DrTus.

com 73
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

NÜKLEOTİD METABOLİZMASI
• Ribonükleozid ve deoksiribonükleozid fosfatlar (nükleotidler) bütün hücreler için “mutlaka gerekli (esansiyel)”
olan maddelerdir.
• Bunlar olmadan ne DNA ne de RNA sentezlenebilir. Bunun sonucunda da proteinler sentezlenemez ve hücreler
prolifere olamazlar.
• Ayrıca bazı karbonhidratların, lipidlerin ve proteinlerin sentezinde de nükleotidler aktifleştirilmiş ara bileşiklerin
taşıyıcıları olarak görev yaparlar (UDP-glukoz, CDP-diaçilgliserol v.b.).
• Koenzim A, FAD, NAD+ ve NADP+ gibi bazı esansiyel koenzimlerin yapısal bileşenleridir.
• Bunlara ek olarak, hücre içinde nükleotidler enerji taşıyıcısıdırlar. ATP (adenin nükleotid) tüm hücreler için ortak
basit enerji bileşiğidir.
Bir de ara metabolizmadaki metabolik yolların çoğunda anahtar görevi olan enzimleri aktive veya inhibe ederek
düzenleyici rol oynarlar. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

Nükleotid Yapısı
Nükleotidlerin yapısında bir azotlu baz, bir monosakkarid (pentoz) ve bir, iki veya üç tane fosfat grubu
bulunur. Azot içeren bazlar; ikiye ayrılabilir: Pürinler ve pirimidinler.

Pürin ve Pirimidinlerin Yapısı

Hem DNA, hem de RNA’da bulunan pürin bazları aynıdır: Adenin (A) ve Guanin (G), pirimidin
bazlarından ise Sitozin (C) hem DNA hem de RNA da bulunur. Ama ikinci pirimidin bazları farklıdır: DNA
da Timin (T) bulunurken, RNA’da Urasil (U) bulunur.

Nükleozidler
Bir bazla pentoz birleşince bir “nükleozid” meydana gelir. A, G, C, T ve U ribonükleozidlerine sırasıyla;
adenozin, guanozin, sitidin, timidin ve üridin denir. Eğer şeker birimi ribozsa, bir “ribonükleozid”, eğer bu
şeker 2-deoksiriboz’sa bir “deoksiribonükleozid” meydana gelir.
 DrTus.com 74
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Nükleotidler
Nükleotidler, nükleozidlerin mono, di veya trifosfat esterlerdir. Eğer pentozun 5’ karbonuna bu fosfat grubu
eklenmişse nükleotid monofosfat (ör: AMP veya CMP) iki fosfat grubu eklenmişse nükleozid difosfat (ör: ADP) veya
üç fosfat grubu eklenmişse de nükleozid trifosfat (ör: ATP)’lar meydana gelir. (Not: Bu fosfat grupları nükleotid ve
nükleik asitlerin negatif yüklerini sağlarlar).

NÜKLEOSİD
BAZ NÜKLEOTİD (BAZ+ŞEKER FOSFAT)
(BAZ+ŞEKER)
Pürin
Adenin Adenosin AMP veya adenilik asit
Deoksiadenozin dAMP (deoksiadenozin monofosfat)
Guanin Guanosin GMP
Deoksiguanozin dGMP
Hipoksantin (hücrede serbest
İnosin IMP
formda bulunur)
Deoksiinozin dIMP
Ksantin (hücrede serbest formda
Ksantosin XMP
bulunur)
Pirimidin
Sitozin Sitidin CMP

Deoksisitidin dCMP

Timin Timidin TMP

Urasil Uridin UMP

Serbest nükleotitler:
1. Adenozin türevleri: ATP, ADP, AMP, SAM, cAMP, PAPS
2. Guanozin türevleri: GTP, GDP, GMP, cGMP
3. Hipoksantin türevleri: XMP
4. Urasil türevleri: UTP, UDP, UMP; glikoprotein ve proteogliken sentezinde yer alır
5. Sitozin türevleri: CTP ve CDP; fosfogliserat sentezinde ve sfingozin sentezinde yer alır.

Pürin nükleotid sentezi:

Nükleotid sentezinde basit yapısal moleküllerin kullanımı (de novo sentez) ve bazların tekrar kullanımı (salvaj yollar)
olmak üzere iki temel yol karşımıza çıkar.

De novo sentez:
İnsanda de novo pürin nüklrotid sentezinin başlangıç noktası riboz fosfatlardır.

İnsanda riboz-5-fosfatlar temel olarak:

1. HMY (major kaynak özellikle KC ve Kİ’de)
2. Üronik asit yolu
3. Glikolizden (glikolitik ara ürünlerden) sağlanır.

Birinci basamak 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) sentezidir

 DrTus.com 75
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

De novo sentez özellikle karaciğer ve plasentada aktiftir. Nonhepatik dokularda ise daha çok karaciğer
kaynaklı pürinler kullanılır
Pürin ve pirimidin nükleotidlerin riboz fosfat kısmı PRPP’dan sağlanır. PRPP nükleotid sentezindeki anahtar
bileşiktir. PRPP pürin ve pirimidinlerin hem de novo sentezinde hem de salvage yollarda kullanılır. PRPP
riboz fosfattan ATP varlığında sentezlenir. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

• Sentezde oluşan bileşik IMP’dir. AMP ve GMP IMP’den sentezlenir..

• Sentezin birinci ve düzenleyici basamağı PRPP sentaz ve glutaminden 5-fosforibozilaminin oluştuğu
amidofosforibozil transferaz enzimi ile katalizlenen basamaktır.
• Pürin halkasının C-4 - C-5 ve N-7 atomları glisinden, N-1 atomu aspartattan, N-3 ve N-9
atomları glutaminden, C-2 ve C-8 atomları N10 formil tetrahidrofolattan, C-6 atomuda
CO2’den kaynaklanır.
Salvage yollar:
Pürin bazlarının tekrar kullanımını ifade eder. Özellikle ekstrahepatik dokularda önemlidir. Pürinler nükleotid
katabolizmasından, polinükleotid yıkımından ve diyetten alınır.
Temel reaksiyon:
Baz + PRPP Baz-riboz-fosfat + PP
Fosforibozil
transferaz
 DrTus.com 76
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA
 DrTus.com 77
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA
 DrTus.com 78
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

İnsanda iki adet fosforibozil transferaz enzimi vardır. Adenin fosforibozil transferaz (APRT) adeninden
AMP oluşumunu katalizler. Hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz (HGPRT), hipoksantin ve
guaninden sırası ile IMP ve GMP oluşumunu katalizler.

Salvage yollarda AMP veya GMP, IMP sentezi için 2 adet yüksek enerjili fosfat bağı kullanılırken,
de novo sentezde her biri için 6 yüksek enerjili fosfat bağı kullanılmaktadır.
Pürin biyosentezinin regülasyonu:
1. PRPP sentetaz enzimi yüksek pürin nükleotid düzeyleriyle inhibe olur. Bu enzim pürin düzeyleri fazla
olduğu zaman bile tamamen inhibe edilemez çünkü PRPP pirimidin ve histidin sentezi içinde
gereklidir.
2. Pürin nükleotid sentezinin birleştirici basamağı olan glutamin-PRPP amidotransferaz basamağı (PRPP’I
fosforibozilamine çevirir), pürin nükleotidlerce inhibe edilir.
3. IMP’den AMP oluşumu AMP artışı ile, IMP’den GMP oluşumuda GMP artışı ile inhibe edilir.
4. GTP’nin AMP sentezinin substratı olması, ATP’nin de GMP sentezinin substratı olması adenin ve guanin
ribonükleotid sentezini dengeleyen diğer bir faktördür.

PRPP’ın artmış düzeyleri de novo pürin biyosentezini aktive eder. örneğin HGPRT eksikliği olan
hastalarda fibroblastlar yüksek düzeyde pürin nükleotid sentezi gösterirler.
 DrTus.com 79
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Riboz 5-P + IM
Ө Ө Ө Ө
⊕
PRPP XMP
AS
Ө ⊕
AMP GMP
5-

ADP GDP

ATP GTP
IM

AMP GMP

ADP GDP

ATP GTP

Ribonükleotid
redüktaz
Ribonükleotid 2’-
difosfat deoksiribonükleotid

İndirgenmiş Oksitlenmiş
tioredoksin tioredoksin

NADP NADPH+H
 DrTus.com 80
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Nükleotid difosfatları deoksinükleotid difosfatlara çevrimi:

Nükleotidlerin deoksiformlarına çevrimi sadece difosfat formlarında oluşur. Enzim “ribonükleotid redüktaz”dır.
Enzim sayesinde nükleotid difosfatlar 2’-karbonunun indirgenmesiyle deoksi nükleotid difosfatlar (dNDP)oluşur.
Enzim sadece hücre bölünmesine hazırlık aşamasında, hücreler DNA sentezlerken aktiftir. İndirgenme
tiyoredoksin, tiyoredoksin redüktaz ve NADPH gerektirir. Tiyoredoksin aynı zamanda glutatyon benzeri
önemli bir antioksidan maddedir.

Diet pürinleri:
• Dietle alınan pürinler temel olarak salvage yollarda kullanılmaz. Genelde ürik asite çevrilerek
atılırlar.
• Diet nükleik asitleri genellikle nükleoproteinler şeklinde yer alır. İnce barsak kökenli polinükleotidazlar
sayesinde nükleik asitler ve proteinler olacak şekilde parçalanır.
• Serbest nükleik asitler, pankreatik nükleazlar (ribonükleaz ve deoksiribonükleazlar) ve fosfodiesteraz yardımı
ile nükleotidlere polimerize olur.
• Nükleotidlerde enterosit kökenli nükleotidazlar ve fosfatazlar yardımı ile nükleoidlere dönüşürler.
• Nükleozidlerde enterosit kökenli nükleozidazlar yardımı ile pürin ve pirimidin bazlarına çevrilirler.
• Nükleozidler absorbe edilebilir veya serbest bazlarına parçalanabilirler. Serbest bazlarda ksantin oksidazla ürik
asite çevrilebilir. Nükleozid fosforilaz ve ksantin oksidaz ib’larda oldukça aktiftir. Ürik asit ib’larda
absorbe edilip idrarla atılabilir veya kolonda daha ileri yıkıma uğrayabilir.

Pürin nükleotid katabolizması:

• Pürin nükleozid fosfatların yıkımı (AMP, IMP, GMP ve XMP) 5’-nükleotidaz enzimiyle yapılan hidroliz reaksiyonu
ile başlar. Sonuçta adenosin, inosin, guanosin ve xantosin ve fosfatlar oluşmaktadır.
• Adenosin ADA (adenozin deaminaz=adenozin aminohidrolaz) ile inosine döner.
• Bir sonraki basamakta inosin, guanozin ve ksantozin pürin nükleozid fosforilazla tepkimeye girerek, riboz-1-
fosfatların ayrılması ile sırasıyla hipoksantin, guanin ve ksantin oluştururlar. Bu oluşan pentoz şekerler ya daha
ileri yıkıma uğrarlar veya atılırlar.
• Bir sonraki basamakta ise hipoksantin ve guanin sırası ile ksantin oksidaz ve aminohidrolazla ksantine
çevrilirler.
• Tüm pürin nükleotidlerin yıkımının ortak ara ürünü ksantindir. Ksantin oksidaz bir çok dokuda
bulunmasına rağmen özellikle karaciğer ve ince barsaklarda oldukça aktiftir. Ksantin oksidaz
reaksiyonunun ürünleri ürik asit ve hidrojen peroksittir.
• İnsan ürik asit, üre ve kreatinin nitrojen metabolizmasının son ürünleridir. Üçüde idrarla atılır ve
primer son ürün üredir.

Ksantin oksidaz reaksiyonu:

• Ksantin oksidaz molibden, Fe (hem dışı) ve labil sülfür içeren bir flavoproteindir.
• Ksantin, ksantin oksidaz reaksiyonu için hem ürün hemde substrattır. Molibden eksikliği
ksantinüriye neden olur.
• Ksantin oksidaz reaksiyonunda süperoksit radikali oluşur. Bu radikal daha sonra SOD ile hidrojen
peroksite çevrilir. Hidrojen peroksitte katalaz veya peroksidazla inaktive edilir. Süperoksit üretimi nedeni ile
reperfüzyon hasarında ksantin oksidaz reaksiyonununda katkısı vardır.
• Ksantin oksidaz allopurinolle (gut tedavisi) inhibe edilir.
 DrTus.com 81
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Pürin nükleotid metabolizması hastalıkları:

GUT
• Gut, kanda üratların (hiperürisemi) ve idrarda ürikasitin arttığı kalıtsal veya kazanılmış olabilen bir grup
hastalıktır. Tüm klinik semptomlar üratların biyolojik sıvılarda düşük çözünürlüğü nedeni ile görülür.
• Üratlar bir solüsyonda yüksek konsantrasyonda bulunduğu zaman hızla monosodyum ürat monohidrat
oluştururlar.
• Tofüs olarak bilinen kristal birikitilerinin eklemler ve etrafında çökelmesi dokuda steril bir inflamasyon gelişimine
neden olur. Bu reaksiyon ağrı, kızarıklık, şişlik ve ısı artışına neden olurlar. Hastalık akut ataklar şeklinde gider ve
akut atakta özellikle ayak baş parmağı metatarsofalengeal eklemi tutulur. Tofüsler aynı zamanda
subkutan dokuda, kartilajda, kemikte ve böbreklertde de oluşmaktadır. Hastalarda böbreklerde ürat taşları
oluşumu ve ürolitiazisde sıktır.
Primer gut: Genellikle erkeklerde görülen pürin metabolizmasının genetik geçişli bir hastalığıdır. Kadınlarda
oldukça nadirdir fakat bulunursa daima postmenapozal dönemde izlenmektedir. Çocuk ve adölesanlarda
oldukça nadirdir.
Primer gut ya fazla üretime veya eksik atılıma veya her ikisine bağlı olarak oluşmaktadır. Primer renal
gutta problem ürik asit transportundaki renal tübüler defekte bağlı olarak düşük ürik asit atılım hızıdır. Primer
metabolik gutta ise problem fazla üretimdedir. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.
 DrTus.com 82
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Sekonder gut: Lösemi, kronik nefrit veya polisitemi gibi hastalıklara sekonder olarak gelişir. Bu tip hiperürisemi
genellikle pürin nükletid turnover hızı artışına bağlıdır. Adölesan ve çocukta seyrekde olsa görülen gut bu
tiptir.

Hiperürisemi nedenleri:
1. PRPP fazla üretimi:

• Gut hastalığı olan çoğu hiperürisemik hastada hastalık nedeni bilinmemektedir.

• Hiperüriseminin nedeni PRPP artışı olabilir. PRPP’ın fazla sentezinin nedeni PRPP sentetaz enziminde
görülen X’e bağlı olarak kalıtılan bir mutasyona bağlı olabilir.
• PRPP miktarının artışı pürin nükleotid sentezinde salvage yolların eksik çalışmasına bağlı olabilir. HGPRT
eksikliği (Parsiye, tam) hiperürisemi nedenidir. XR kalıtılır.

2. ATP tüketiminin, sentezinden çok daha hızlı olduğu durumlarda veya ATP sentez
bozukluklarında dokularda yüksek oranda ADP ve AMP birikir. Bu metabolitlerinde
daha ileri yıkımı ile ürik asit artışı izlenir.
• Yani hiperürisemi hücresel enerji krizinin bir göstergesi olarak da kullanılabilir. Ethanol toksisitesi ATP’nin AMP
yıkımını artırarak hiperürisemiye neden olur. Tüm bu durumlar ksantin oksidaz aracılığı ile ürik asit üretiminde
artışa neden olurlar. Buna bağlı olarakda hücrede süperoksit ve hidrojen peroksit radikali oluşumuda
artmaktadır.
3. Hiperürisemi aynı zamanda adult respiratuar distres sendromu gibi hipoksik
koşullarda
4. Glukoz-6-fosfataz eksikliğinde: Glukoz-6-fosfataz eksikliği olan hastlar infant dönemden itibaren
hiperürisemi gösterirler ve bazılarında ileriki dönemlerde gut gelişir. Hiperürisemi artmış ürik asit üretimine ve
azalmış atılımına bağlıdır. Hastalarda hipoglisemiye bağlı olarak laktik asit düzeyleri artar. Artan laktik asitte
tübüler sekresyonu azaltarak ürik asitin renal klirensini azaltmaktadır. Glukoz-6-fosfataz eksikliğinde ürik asit
artımı artmış ATP turnoverına ve pürin nükleotidlerin artmış de novo sentezine bağlıdır (HMY’na giriş artar,
riboz-5-fosfatlar artar ve de novo pürin nükleotid sentezi artar). Benzer mekanizmalar İV fruktoz
uygulanmasına bağlı görülen gut içinde geçerlidir.
5. Şiddetli hemorajik şok gibi akut hastalıklarda da oluşur.
Atılım bozuklukları: Üratın renal atılımı kompleks bir süreçtir ve glomerüler filtrasyon, tübüler
reabsorbsiyon ve tübüler sekresyonu içerir. İdrarda izlenen ürat genelde tübüler sekresyonla atılan
ürattır.Organik asidlerin fazla üretimide ürik asitin yüksekliğine yol açar. Laktat, asetoasetat ve β-OH bütirat ürik
asitin böbrek tübüllerinden sekresyonu için yarışırlar. Laktik asidemi glukoz-6-fosfataz eksikliğinde ve alkol
toksisitesinde oluşur. Ketonemi ve ketonüride tedavi edilmemiş DM, açlık ve glukoz-6-fosfataz
eksikliğinde ve diğer bazı nedenlere bağlı olarak oluşmaktadır. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.
6.

Tedavi:
Kolşisin: Mikrotübülleri depolimerize eder. Ağrının giderilmesinde ve atakların azaltılmasında etkilidir.
Allopurinol: Hipoksantin analoğudur. Ksantin oksidazı inhibe eder veb ksantin ve ürik asit oluşumunu azaltır.
Allopürinol aynı zamanda HGPRT ile allopurinol ribonükleotide çevrilir. Allopurinol ribonükleotid PRPP-
amidotransferazı inhibe eder ve PRPP oluşumuda azalır.
 DrTus.com 83
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Probenesid ve sülfinpirazon: Bu ilaçlar ürik asit atılımını artırırlar. Hiperürisemi regülasyonunda, tofüslerin
oluşumunun engellenmesinde ve oluşmuş tofüslerin rezolüsyonunda önemlidirler.
Gut hastaları aynı zamanda sakatat gibi yüksek pürinli yiyeceklerden kaçınmalı, sınırlı alkol almalı ve enerji
dengelerini çok iyi korumalıdırlar.

Diğer pürin nükleotid metabolizması hastalıkları:

Lesc-Nyhan sendromu:
 DrTus.com 84
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

• HGPRT enzimini olmaması nedeni ile ürik asit üretiminde artış ve santral sinir sistemi anomalileri ile giden bir
hastalıktır. Hastalarda mental retardasyon, spastisite, koreatetoz ve self-mutilasyon (kendi kendine zarar verme)
izlenir.
• HGPRT’ın kısmi eksikliğinde hiperürisemi daha hafif olmak şartı ile olur fakat nörolojik belirtiler
bulunmaz. Nörolojik ve davranış problemleri Lesch-Nyhan sendromuna aittir. Her iki tip enzim
eksikliğide X’e bağlı olarak kalıtılır.
• HGPRT yokluğuna bağlı olarak hastalarda hücre içinde PRPP birikimi olur. Artmış PRPP düzeyleri de novo pürin
nükleotid sentezini uyarır ve ürik asit üretimi artar.
• Tanı eritrositlerde enzim eksikliği gösterilerek konulur.

Glukojen

Glukoneogenezis Glukoz-6-fosfat Riboz-5-fosfat

HMY
(1) ATP
(2) PRPP sentetaz
Glukoz
AM
PRPP + Glutamin

Hipoksantin IMP

AMP-S
Guanin GM
AM
(3)
Hipoksantin

Allopürinolle
inhibe edilir
Ksantin

(4)
İdrar ürik asit Ürik

• Hastalarda allopurinol hiperürisemi kontrolü için kulanılır. Santral sinir sistemi problemleri için bilinen ve
uygulanan herhangi bir tedavi yoktur.
 DrTus.com 85
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Adenin fosforiboziltransferaz eksikliği

Eksiklite oluşan esas tablo idrarda insolüble materyal olan 2,8-dihidrooksiadenin artışıdır. Bu madde rutin
analizde üratla karışabilir. Bu hastalarda nörolojik problem izlenmez.

Adenozin deaminaz eksikliği (ADA) ve pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği

• Bu iki OR hastalık immünsistem bozukluklarına yol açar. Her iki enziminde fonksiyonu adenosin ve
deoksiadenozini hipoksantine çevirmektir. PNP aynı zamanda guanozin ve deoksiguanozini guanine de çevirir.
• ADA eksikliğinde hem hücresel hem de humoral immünite bozulur (T ve B lenfosit fonksiyonu) ve
kombine immün yetmezlik tablosu ortaya çıkar.
• PNP eksikliği ise sadece T lenfosit bozukluğu ile beraberdir.
• ADA eksikliğinde T-lenfositlerde dATP birikimi 50-100 kat artar. PNP eksikliğinde ise dGTP artışı izlenir. dATP ve
dGTP ribonükleotid redüktazı inhibe eder ve diğer deoksiribonükleotidlerin (dCTP v.b.) oluşumunu engeller.
DNA sentezi ve hücre bölünmesi engellenir. Ayrıca S-adenozilhomosistein birikimi izlenir.
• ADA eksikliğinde hastalar 2 yaş altında masif enfeksiyon nedeni ile kaybedilirler.
• PNP eksikliği genellikle hipoürisemi ve hipoürikozüri nedenidir. Hastalarda inosini guanosini
deoksiinozin ve deoksiguanozinin idrar atılımları artmıştır.

Ksantin oksidaz eksikliği:

Bu otozomal resesif hastalıkta hipoürisemi ve hipoksantin ve ksantinin artmış üriner atılımı izlenir.
hastalarda sıklıkla ksantin taşları izlenir.

Pirimidin nükleotid biyosentezi:

Pirimidin nükleotidleri, pürin nükleotidleri ile beraber DNA ve RNA sentezi için gerekldir. Aynı zamand ara
metabolizmayada katılırlar. Örneğin pirimidin nükleotidler glikojen ve fosfolipid sentezine katılmaktadır. Sentezleri
de novo veya salvege yollarla olabilir.

Pirimidin halkasının bileşenleri karbomoil fosfat ve aspartattır. Pirimidin sentezi üre sentezinde olduğu
gibi karbomoil fosfat oluşumu ile başlar. Üre ve pirimidin sentezi farkları şöyle özetlenebilir:
1. Pirimidin sentezinde kullanılan karbomoil fosfatın sentezi sitozolde karbomoil fosfat sentaz II enzimi
ile yapılmaktadır. Üre sentezindeki karbomoil fosfat mitokondride karbomoil fosfat sentaz I ile
sentezlenir.
2. Üre sentezinde nitrojen vericisi NH4+’ken, pirimidin sentezinde glutamindir.
3. Pirimidin sentezinde kullanılan sitozolik CPSII enzimi NAG’dan etkilenmez.

Reaksiyonlar sonucunda oluşan uridylat (UMP) major pirimidin nükleotiddir. CTP’de UTP’den
sentezlenir.

Salvage yollar:
Pirimidinle salvage yollarla diyetten veya endojen kaynaklardan sentezlenebilirler. Pirimidinler önce nükleosid
fosforilazla nükleosidlere dönerler daha sonra fosforilaz kinazlarla nükleotidleri oluştururlar.

• Pürin ve pirimidin nükleotid biyosentezi glutaminin amid nitrojenine ve

karbondioksite gereksinim gösterir. Her ikiside aminoasidler kullanır (pürin için
glisin, pirimidin için aspartat). Her ikiside riboz 5-fosfat kaynağı olarak PRPP
kullanır.
 DrTus.com 86
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

de novo pirimidin sentezinin kontrolü:

• CPSII primer regülatör enzimdir. CPSII UTP ile inhibe, PRPP ve ATP ile aktive edilir.
• Diğer önemli kontrol noktası orotidin-5-fosfat dekarboksilazdır. Bu enzimde UMP, CMP, allopurinol ve
oksipurinolle inhibe edilir.

Pirimidin Nükleotidlerinin Yıkımı

İnsan hücrelerinde pürin halkaları kırılıp açılmaz. Oysa pirimidin halkası açılarak β-alanin ve β-
aminoizobütirat gibi daha kolay çözünen maddelere parçalanabilir. β-alanin’den asetil-KoA, β-
aminoizobütirat’tan ise süksinil-KoA oluşabilir. Ayrıca pirimidinler yan yollara gidebilirler.
Pirimidin halkasının son ürünleri: NH3, CO2, β-aminoizobütirat ve β-alanindir
 DrTus.com 87
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

• İnsanda sadece tRNA’da yer alan psödoüridinin yıkımını sağlayan enzimler

olmadığı için idrarda değişmeden atılır.
Orotik Asitüri
• Tip-1 orotik asidüri: Orotidilat dekarboksilaz ve orotat fosforiboziltransferaz aktivitelerinin az olması
gelişme geriliği, hipokromik eritrositler ve megaloblastik kemik iliğine yol açar. Bu durum Fe, piridoksin, vit.B12
ve folatla düzeltilemez.
• Tip-II orotik asidüride sadece orotidilat dekarboksilaz eksikliği vardır.
• İdrarla da çok miktarda orotat itrah edilir.
• Üridin’den zengin diyetle beslenme sonucu anemi düzelir. Orotat itrahı da azalır.
• Pürin analogları olan allopurinol ve 6-azoüridin, orotidilat dekarboksilazı kısıtlayarak orotikasidüriye neden olur.

Pürin biyosentez inhibitörleri:

Folat sentez inhibitörleri:
Sülfanamidler: İnsanda sistemik etkili bir antimikrobiyal ajandır. Paba analoglarıdır ve bakterilerde
folat sentezini inhibe ederler.
Metotreksat: folat antagonistidir. Bu ilaçlar folattan DHF oluşumunu ve DHF’dan THF oluşumunu engelleyerek
pürin biyosentezini azaltırlar. Metotreksat aynı zamanda aminoasid metabolizmasını, pirimidin sentezini (timidilat
sentez inhibisyonu) ve DNA, RNA ve protein sentezini engeller. Özellikle akciğer, boyun kanserlerinin,
koryokarsinomun, osteojenik sarkomun ve akut lösemilerin tedavisinde yararlıdır. Yüksek metotreksat tedavisinin
yan etkileri (özellikle Kİ’de lökopeni, trombositopeni) yüksek doz folinik asit tedavisi ile engellenebilir. Metotreksat
ayrıca direkt toksik etki ile gastrointestinal sistem semptomlarını ve karaciğer toksisitesi yapabilir. Psöriazisde
kronik oral metotreksat uygulanması postnekrotik siroz insidansını artırmaktadır.
Azaserin: Glutaminin yapısal analoğudur ve inosinik asit sentezini ve XMP’nin GMP’ye dönüşümünü inhibe eder.

Primetamin: Özellikle malarya benzeri protozoal enfeksiyonlara etkilidir. İnsanda etkisi sınırlı ikne baktriyel
enfeksiyonlara etkili değildir.

Trimetoprim: Bakteri ve protozoalar oldukça etkili iken insanlarda etkisi minimaldir.

AMP ve GMP oluşum inhibitörleri:

Hadacidic: Aspartik asit analoğudur. Adenilosüksinat sentaz reaksiyonunu inhibe eder ve AMP oluşumu
engellenir.
Mycofenolik asit ve ribavarin monofosfat: IMP dehidrogenazı inhibe edip GMP sentezini engeller.
Çok basamakta inhibisyon yapanlar, Pürin analogları:

Vidarabin: (Adenin arabinozid) Pürin biyosentezini değil DNA sentezini engeller. Antilösemik ajan olarak
geliştirilmiştir fakat herpes virus enfeksiyonları içinde kullanışlıdır.
Hidroksiüre: Ribonükleosid difosfatın, deoksiribonükleosid difosfata dönüşümünü inhibe eder. DNA
replikasyonu bloke olur.
6-merkaptopürin (6-MP): Anti tümoral ilaçtır. Tümör hücrelerinde 6-merkaptopürin ribonükleozid 5’-
monofosfat birikir. Bu molekülde PRPP amidotransferazı inhibe eder. Aynı zamanda IMP’den AMP ve GMP
oluşumunu engeller. 6-merkaptopürin ksantin oksidazla 6-tioürikaside çevrilir. Bu nedenle 6-merkaptopürinin
etkisini artırmak amacı ile allopurinol kullanılır.
5-fluorourasil (Fura): Urasilin analoğudur. 5-fluorourasil aktif molekül değildir. Hücresel enzimlerle aktif
moleküller olan 5-fluoro-2’-deoksiüridin-5’-monofosfat (FdUMP) ve 5-fluoroüridin 5’-trifosfat (FTUP) haline çevrilir.
FUTP fonksiyonel mRNA oluşumunu ve 45S rRNA matürasyonunu engeller. FdUMP timidilat sentezı inhibe eder.
 DrTus.com 88
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Sitozin arabinozid (araC): Hücrede sitozinarabinozid 5’-trifosfata (araCTP) çevrilerek etki eder. AraCTP DNA
polmerazla etkileşir ve araCMP DNA’ya girer. Bu DNA zincirinin gelişimini inhibe eder. Antilösemik ilaçtır.

Pirimidin sentez inhibitörleri:

Azauridin ve Azaribin: Orotidilat dekarboksilaz inhibisyonu ile pirimidin sentezini engeller.
Cytarabin ve 3’-Azido-3’deoksitimidin (AZT): Pirimidin analoğudur. Nükleik asit sentezini inhibe eder.
5-Fluorourasil ve flucitozin: Timidilat sentaz inhibitörleri. dUMP analoğudur.
6-azauridin ve azribin: Pirimidin sentez inhibitörleri
5-Azasitidin: DNA sentez inhibitörü