Eikozanoidlerin Metabolizması

Prof. Dr. Ferruh Kemal İşman

Medeniyet Üniv. Tıp Fak. Biyokimya AD
 Eikozanoidler

• Prostaglandinler(PG)

• Lökotrienlerler(LT)

• Lipoksin(LX)
• Eikozanoidler lokal etkilidirler

• Depolanmazlar ve yarı ömürleri çok kısadır

• Parakrin (komşu hücre) veya otokrin

(sentezlendikleri hücre üzerine) etkilidir.
Etkileri bakımından hormonlara benzetilmelerine
karşın bazı özellikler açısından hormonlardan
farklıdırlar:

1. Hormonlar özgün bezlerden salınırken

prostaglandinler hemen her dokuda üretilirler.
2. Hormonlar gibi kan yoluyla uzak bölgelere
iletilmezler daha çok lokal etki gösterirler.
3. Hormonlardan farklı olarak da sentez
bölgelerinde inaktif ürünlere dönüştürürler ve
depolanmazlar.
• Eikozanoidler yirmi karbon atomlu yağ
asidlerinden türeyen ve güçlü hormon benzeri
etkinlik gösteren endojen maddelerdir.
 Eikosanoidler C20 çoklu doymamış yağ
asidlerinden üretilirler

1. Linoleik asit
2. α-linolenik asit
Diyet
3. Eikosatrienoik asit
4. Eikosapentaenoik asit
5. Araşidonik asit Membran fosfolipidlerinden
• Eikozanoidler sentezlendikleri öncül yağ
asidine göre üç gruba ayrılır

– Grup 1: Linoleik asitten

– Grup 2: Araşidonik asitten Sentezlenirler
– Grup 3: α-linolenik asitten
 Eikosanoidler
1-serisinden prostaglandinlerin öncülü eikozatrienoik asit,
2-serisinden prostaglandinlerin öncülü araşidonik asit,
3-serisinden prostaglandinlerin öncülü eikozapentaenoik
asittir.
Memeli hücreleri tarafından yapılan prostaglandinlerin
çoğu araşidonik asitten sentezlenen 2-serisindendir (PGE2,
PGI2, TXA2 ve diğerleri).

9
Araşidonattan eikozanoid sentezi için üç yol vardır:
-Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler ve
tromboksanlar oluşur.
-Lipoksijenaz yolunda lökotrienler,
hidrosieikozatetraenoik asitler (HETE) ve lipoksinler
oluşur.
-Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda epoksitler ve dioller
oluşur.

11
 Fosfolipaz A2
Yağ asiti

Yağ asiti
Gliserol

Araşidonik asit

Gliserol
Araşidonik asit
PO4 Alkol

PO4 Alkol
• Memeli hücresinde bulunan; Fosfolipaz A2

anjiotensin II
bradikinin
adrenalin
trombin
gibi diğer uyaranlara yanıt olarak membran fosfolipitlerine etki eder ve
gliserolün ortadaki karbon atomundan araşidonatı (20:4, Δ5,8,11,14)
koparır.

• Fosfolipaz A2 kortizol tarafından inhibe edilir.

 Membran fosfolipidleri
Anjiyotensin II
Bradikinin
Fosfolipaz A2
Adrenalin
Trombin
Epoksijenaz
(Sitokrom P450)
Epoksid Araşidonik Asid

Lipoksijenaz Siklooksijenaz

Lökotrienler Prostaglandinler
Lipoksinler Tromboksanlar
 Siklooksijenaz
(COX)
Araşidonik asid PGG2 İlk oluşan siklik endoperoksit

2O2

Prostaglandin Endoperoksit Sentaz kompleksi Peroksidaz

(PGH sentaz)

PGI Sentaz PG öncüsü; Prostanoid öncüsü

PGI2 PGH2
Endotel İzomeraz
Tromboksan PGE2
6-Keto PGF1α İzomeraz
sentaz
Redüktaz

Trombosit TXA2 PGD2 PGF2α

Mast hücresi

TXB2
(İnaktif)
 PGH2’nin sentezi

• PG sentezinde ilk basamak araşidonik asidin

PGG2 ve PGH2 oluşturmak üzere prostaglandin
endoperoksit sentaz kompleksi(PGH sentaz)
ile oksitlenmesi ve çembersel şekil almasıdır.
• Prostaglandin Endoperoksit Sentaz kompleksi
(PGH sentaz) 2 katalitik aktiviteye sahip ER
membranına bağlı bir proteindir.
– 1. Yağ asidi siklooksijenaz(COX): Oksijen gerektirir ve
ürün olarak PgG2 oluşur.
– 2. Glutatyon (GSH) peroksidaz sistemi: İndirgenmiş
glutatyon gerektirir
PGH sentazın COX-1 ve COX-2 olarak ifade edilen iki
izoenzimi vardır.

• COX-1(bazal düzeyde prostanoid oluşumundan sorumlu)

– Çoğu dokuda üretilir

– Gastrik dokunun korunması

– Böbrek homeostazisi ve trombosit agregasyonu için gereklidir.

• COX-2 (uyarıldığında aktiflenir)

– Sınırlı sayıda dokuda , aktive olmuş immun ve enflamatuar hücrelere

yanıt olarak indüklenir

– Enflamasyondaki ağrı, ısı, kızarıklık, şişmeden ve ateşten sorumludur.

• Siklooksijenaz yolunun ürünü olan bir endoperoksit
(PGH2), prostaglandin D, E ve F ile

tromboksan (TXA2) ve prostasikline (PGI2) çevrilir.

• Her hücre tipi sadece bir tek tip prostanoid oluşturur.

 PGF Tromboksan A2
PGE 2α
Siklooksijenaz
2
• Aktive trombositlerde (COX) COX-1 aracılığı ile yapılır
•• Araşidonik
Bir çok
Özellikle doku
böbrek
asid tarafından
olmak üzere PGG2
Trombosit agregasyonunu kolaylaştırır
İlk oluşan siklik endoperoksit
ve vasküler düz kasların
bir çok doku
üretilir tarafından PGD
üretilir.
2O2 trombüs 2
kasılmasını sağlayarak oluşumunu kolaylaştırır.
Hızla inaktif• bir
•• Vazodilatasyon
• Vazokonstriksiyon Güçlü uyku
metabolit olanartırıcı
yapar bir maddedir
TXBPeroksidaz
2’ye dönüştürülür.
•• Düz kasları gevşetir
Vazokonstriksiyon yapar, hücre içi kalsiyumu mobilize eder
•• Düz kas kasılması yapar
Doğumu indüklemek için
• kullanılır
UterusPGI2 kasılmalarını
PGI Sentaz
PGH2 PGI2(Prostasiklin)
Endotel İzomeraz
uyarırkasılmalarınıTromboksan
• Uterus uyarır – Vasküler endotel hücreleri
PGE2
İzomeraz
• Ateş
6-Keto PGF1α
için gereklidir sentaz tarafından üretilir
Redüktaz
– Trombosit agregasyonunu
Trombosit TXA2 PGD2 engelleyerekPGF2α
ve
vazodilatasyon yaparak
Mast hücresi
trombüs oluşumunu sınırlar
TXB2
(İnaktif) – Vazodilatasyon yapar

Tromboksan ve prostasklin antagonisttir.

 Siklooksijenaz
(COX)
Araşidonik asid PGG2 İlk oluşan siklik endoperoksit

2O2

Peroksidaz

PGI Sentaz
PGI2 PGH2
Endotel İzomeraz
Tromboksan İzomeraz PGE2
6-Keto PGF1α sentaz
Redüktaz

Trombosit TXA2 PGD2 PGF2α

Mast hücresi

TXB2
(İnaktif)
Endotel hücresinden salınan temel ürün PGI2 iken,
trombositlerden salınan temel ürün TXA2’dir.

23
 Prostaglandin Sentezinin İnhibisyonu

Kortizol(steroid yapılı anti-enflamatuvar ajan)

– Fosfolipaz A2 inhibe eder(COX-2 nin transkripsiyonunu
baskılar.)
• NSAİD(Aspirin indometazin fenilbütazon)
– COX-1 ve COX-2 inhibisyonu yapar. Mide, böbrek hasarı ve
pıhtılaşma bozukluğu yapar.
– Aspirin COX enziminin aktif bölgesindeki serin kalıntılarını
asetilleyerek irreversible olarak inhibisyon yapar.
– indometazin ve ibuprofen araşidonik asit ile yarışarak inhibisyon
yapar.

• Spesifik COX-2
inhibitörleri(celecoxib)
enflamasyonu baskılar
COX-1 in fizyolojik
fonksiyonlarını korur.
Aspirin serin
amino asidini
asetilleyerek,
enzimin aktif
bölgesini kapatır
ve geri dönüşsüz
olarak
inaktifleştirirler.
COX, endoplazmik retikulumda ve çekirdek zarında zara
bağlı bir enzimdir. Yapısal (COX-1) ve uyarılan (COX-2)
olmak üzere iki şekli vardır.
Aspirin, COX-2 inhibisyonu yaparak antiinflamatuvar
etki, COX-1 inhibisyonu yaparak gastrointesinal hasar
oluşturur.

28
• Aspirinin antitrombotik etkisi vardır.
– Trombositlerde COX-1(TXA2)
– Endotel hücrelerinde COX-2(PGI2) geri dönüşümsüz
asetilasyon ile inhibe eder.
– Trombositlerde COX-1 inhibisyonu telafi edilemez.
(çekirdeği yok)
– Endotel hücrelerinde COX-2 inhibisyonu telafi
edilir(çekirdeği var) ve daha fazla enzim üretilebilir
– Bu durum Kalp krizi riskini azaltır
• Prostaglandinlerin çeşitli hücre tiplerinde 10
farklı Reseptörü bulunur. Bunlar G protein –
eşleşimli reseptörler sınıfındandır.

• Hücre içi etkilerini cAMP artışı, fosfatidil

inozitol metabolizma aktivasyonu veya hücre
içi kalsiyum artışı ile yapar
 Prostaglandin Yıkımı
• Siklooksijenaz: İntihar enzimidir (kendi yıkımını
katalizler)

• Prostaglandin inaktivasyonunda yer alan

enzim: 15 hidroksiprostaglandin dehidrojenaz
 Membran fosfolipidleri
Anjiyotensin II
Bradikinin
Fosfolipaz A2
Adrenalin
Trombin
Epoksijenaz
(Sitokrom P450)
Epoksid Araşidonik Asid

Lipoksijenaz Siklooksijenaz

Lökotrienler Prostaglandinler
Lipoksinler Tromboksanlar
 LİPOOKSİJENAZ YOLU
• Lökotrienler, kemotaksisi, inflamasyonu ve allerjik
tepkimeyi kolaylaştırırlar.

• Lökotrienler, lökositler, mastositoma

hücreleri(mast hücre tümörü), trombositler ve
makrofajlarda lipoksigenaz yolu ile eikozanoik
asitlerden üretilen bir konjüge trien ailesidir Halkalı
yapı içermezler
• Üç ayrı lipooksijenaz, oksijeni araşidonik asidin 5., 12.
ve 15. karbon atomlarına ekleyerek hidroperoksitleri
(HPETE) yapar.

• Sadece 5-lipooksijenaz lökotrienleri üretir.

• İlk oluşan lökotrien A4, lökotrien B4 ve glutatyon

eklenmesi ile lökotrien C4’e dönüşür.

• Lökotrien C4 den glutamat ve glisinin uzaklaştırılması

ile sırayla lökotrien D4 ve lökotrien E4 meydana gelir.

 LTB4
• Lökositlerin kemotaksisini artırır
• Lizozomal enzimlerin salınmasını sağlar
• Beyaz kan hücrelerinin adezyonunu sağlar LTC4, LTD4, LTE4
• Düz kas kasılması
• Bronkokonstriksiyon
• VazokonstriksiyonLTA4
• Artmış damar geçirgenliği
Lökositler, trombositler, mast
• SRS-A anaflaksinin yavaş reaksiyon veren
hücreleri, kalpoluşturur
maddelerini ve akciğer vasküler
dokularında üretilir
• Astımın fizyopatolojisinde yer alır
• Lökotrienlerin sentezi NSAİD kullanımından
etkilenmez
• Aspirine bağlı astım NSAİD kullanımına bağlı
olarak lökotrienlerin aşırı üretimi ile oluşur
• NSAİD anti-inflamatuvar etkili lipid mediatörü
olan lipoksinlerin sentezini destekler
• 5-lipoksijenaz ve lökotrien reseptör
antagonistleri astım tedavisinde kullanılırlar
Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz inhibitörleri
astım tedavisinde kullanılırlar. Zileuton bunlardan biridir.

39
• Anafilaksinin yavaş tepkili maddesi (SRS-A), bir lökotrien C4,

D4 ve E4 karışımıdır.

• SRS-A, bronşiyal hava yolu kas kasıcısı olarak histamin veya

prostaglandinlerden 100-1000 kat daha güçlüdür. Lökotrien
B4 ile birlikte vasküler geçirgenliğe ve kemotaksise yol açar

• SRS-A, Astım gibi ani aşırı duyarlık veya enflamasyon

tepkimeleri içeren birçok hastalığın önemli düzenleyicileridir.
• Lipoksinler, lökositlerde lökotrienlere benzer
şekilde üretilirler (LXA4’den LXE4’e kadar).

• Bunların etkileri tam olarak bilinmemekle

birlikte antinflamatuvar, vazoaktif ve bağışıklık
düzenleyici etkileri olduğu düşünülmektedir.
Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle araşidonik
asidin ardışık oksidasyonu sonucu oluşurlar.

42