ENDOKRİN SİSTEM

FARMAKOLOJİSİ
Doç. Dr. F. AYDINOĞLU
14 Şubat 2024
Endokrin Sistem

Endokrin
Sistem Vücut
fonksiyonlarının
düzenlenmesi ve
Sinir
Sistemi kontrolünü
Endokrin bez

hormon

Hücre Farmakolojik
veya
Salgı bezleri Fizyolojik etki
Ekzokrin bez

vezikül
Kan

ekzositoz

Salgı
dokusu İyon taşınımı

Kese

İyonların geri emilimi

Salgı kanalı

Endokrin bez
Endokrin bezler

Kan
ekzositoz

endokrin dokusu
vezikül
Parakrin Salgılandıkları hücrelerin yakınındaki
Otokrin Kendi salındıkları dokuların fonksiyon ve
büyümelerini
 Endokrin sistem vücudun çeşitli kısımlarına
yerleşmiş bilinen birkaç bezden oluşmaktadır:

Erkek Kadın

Hipofiz bezi Pineal bez

Tiroid bezi
Timus

Adrenal medulla
Pankreas

Over
Testis
 ENDOKRİN SİSTEM

Hipotalamus
Hipofiz
 Hipofiz bezi

Ön Hipofiz

• Tiroid stimüle edici hormon (TSH)

• Büyüme hormonu (GH) Arka Hipofiz Bezi
• Adrenokortikotropin
• Folikül stimüle edici hormon (FSH)
• Prolaktin • Oksitosin
• Luteinize edici hormon (LH) • Antidiüretik Hormon (ADH)
 PANKREAS HORMONLARI

• İnsülin

ADRENAL BEZ HORMONLARI

• Somatostatin
• Glukagon

• Mineralokortikoidler • Norepinefrin, epinefrin, dopamin

• Glukokortikoidler
 Kimyasal
Yapılarına Göre

Peptid Steroid Amino asid

Hormonlar Hormonlar Hormonlar
• Hipotalamik hormonlar  Tiroid
 Glukokortikoidler-kortizol
Hormonları
• ön, arka hipofiz hormonları
 Aldosteron  Katekolaminler
• İnsülin (Adrenalin ve
 Testosteron Noradrenalin
• Glukagon
 Adrenal Androjenler
• Paratiroid hormon
 Estrojenler
• Kalsitonin
 Projesteron
 HORMONLAR

Suda Çözünenler Yağda Çözünenler

1. Peptidler 1. Steroidler
2. Katekolaminler 2. Tiroid Hormonları
 ELİMİNASYON

• KARACİĞ ER
• BÖ BREKLER
HORMONLARIN FARMAKOLOJİK UYGULANMALARI:

 Hormon yetersizliklerinde yerine koyma tedavisi (Replesman ted.; insülin,

troid)

 Fizyolojik miktarlarının üstünde yüksek dozlarda ilaç olarak uygulama

(glukokort.-antiinf)

 Tanı amaçlı olarak kullanımları (TRH, TSH)

 Sentez veya fonksiyon inhibitörleri

 İnsülin
Oral Antidiyabetik
İlaçlar ve Glukagon
 Dersin Amacı:
Kan glukoz düzeyinin düzenlenmesinde
kullanılan ilaçların tanımlanması
 Dersin Hedefleri:
Kan glukoz düzeyinin düzenlenmesinde
kullanılan ilaçların;
i)Sınıflandırılması
ii)Farmakokinetik özellikleri
iii)Uygulama yolları
iv)Etki mekanizmaları
v)Yan tesir ve kontrendikasyonları
vi)Etkileşimlerinin açıklanması
Carbon - Red Oxygen – Green
Nitrogen - Blue Sulfur - Pink
 Pankreastan 3 hormon salgılanır.

1. İnsü lin 2- Glukagon 3-Somatostatin

4. Pankreatik polipeptid
F hü creleri

A Langerhans D hü creleri
hü creleri Adacıkları

AGlukagon salgılar Somatostatin salgı

β hü creleri

İnsülin
 İnsü lin,

--- Molekü l ağ ırlığ ı: 5.8 kDa

---- A (21aa) ve B (30aa) olmak üzere iki sıra peptid zinciri

---Polipeptit yapısında

---Karbonhidrat metabolizmasının dü zenlenmesi

---Pankreasın hormonal salgı birimleri olan Langerhans
adacıkları
--- İnü la; adacık…
İnsülin Sentezi

 Ribozomlarda pre - proinsü lin olarak sentezlenir.

 Granü llü E. retikulumda pro - insü lin meydana gelir

 Golgi aparatında proteazların etkisi ile C peptid

segmentini kaybederek insü lin’e dö nü şü r.

 Çinko iyonu ile vezikü llerde depolanır.

 Kan glukoz Kan glukoz
düzeyi düşük düzeyi yüksek

Pankreas α hücrelerinden Pankreas β hücrelerinden

glukagon salınımı insülin salınımı

Karaciğerden glukoz Yağ hücreleri glukozu

salıverilir. kandan alır.
Pankreastan insülin salıverilmesi

 İnsü lin pankreastaki Langerhans adacıklarının orta kısmında toplanmış

bulunan beta hücrelerinden, bu hü crelerin çevresindeki kapillerler
içine salgılanır.
 Beta hü cresi stimü lasyonu ile insü lin salıverilmesi ara­sındaki keneti Ca2+
sağlar.
 Siklik AMP’nin ve fosfoinozitid hidrolizi sonucu hü crede oluşan inozitol
trifosfatın (İP3’ün) de bu olayda katkısı vardır.
 Ca2+ hü cre içinde kalmodü lin ve kalmoduline-bağ ımlı protein kinaz
aracılığ ı ile, insü lin vezikü llerinin hü crenin içinden membranın iç
yü zü ne taşınmalarım ve ekzositoza uğ ramak ü zere oraya yapışmalarını
sağlar.
 Beta hü crelerinin doğ al uyaranı, alınan besinlerdir.

 Besin Ö ğ eleri içinde beta hü crelerinin en duyarlı olduğu uyaran

glukozdur.

 Bu hü crelerin membranı ü zerinde glukoza özgü reseptörler

(glukoreseptörler) bulunur.

 Ayrı­ca, glukozun, membranın dış yü zü nden iç yü zü ne taşınma­sını sağlayan
glukoz transportörü 2 (GLUT-2) bulunur. Tip 2 diabetlilerde azalır.
 Tip 2 diyabetlilerde beta hü crelerinde GLUT-2 miktarı azalır.

 Beta hü cresi içine giren glukozun yaptığ ı insü lin salgılanması bifaziktir.

 Glukoreseptö rler, kal­siyum kanallarını açarak bu kanallardan hü cre içine

giren Ca2+’un aracılığ ı ile glukoza bağlı hızlı insü lin salıveril­mesini
başlatırlar. Salıverilmesinin bu başlangıç dönemi kısa sü rer.
 Salıverilme hızı bunun ardından azalır; fakat da­ha sonra hızda uzun sü reli
bir yü kselme olur. Glukozun yaptığ ı salıverilmenin bu ikinci döneminde,
beta hü crele­rinin içine giren glukozdan, glukokinazın yardımıyla olu­şan
metabolitler de rol oynarlar.

 Glukokinaz, beta hü crele­rinin insü lin salgılanmasını dü zenleyen anahtar
enzimdir ve glukoz sensor’ü gibi çalışır. Bu dö nemde insü lin’in sentez hızı
da artmıştır. Başlangıç dö neminde, sadece de­polanmış insü lin salıverildiğ i
halde, ikinci dö nemde hem depolanmış, hem de yeni sentez edilmiş insü lin
salıverilir.
 1. Faz 2. Faz

Normal
Tip II Diabet
İnsülin t1/2- 5-6 dk
mg/ml

Tip I Diabet

30-45 dk Zaman (dk)

- Tip II diabette 1. fazın olmamasına dikkat; Glut-2 miktarı az

- İlk fazda insülin salınımını, aminoasidler, yağ asidleri, parasempatik sinir

sistemi, Sulfonilüreler, glukagon ve GIK hormonları da tetikler.
- (Gastrin, sekretin, kolesistokinin, gastrik inhibitör polipeptid)
İnsülin Salınımı

İnsülin salınımı bifazik’dir.

Önce hızlı, kısa süren depo insülin salınımı

Sonra salınım hızı azalır

Uzun süreli yeni sentezlenen insülin salınımı

 Glukozun yaptığ ı bifazik insü lin salgılanmasının ikinci fazına, membranda
fosfoinozitid hidrolizinin artması ile protein kinaz C’nin aktivasyonu, İP3 ile
hü cre içindeki de­polardan kalsiyum salıverilmesini artırarak Ca2+ aracılığ ı
ile de etkili olur.

 Ayrıca, beta hü crelerinde glukozun meta­bolize edilmesi, intraselü ler ATP
dü zeyini yü ksel­tir; ATP’ye-duyarlı K+ kanalları kapanarak
depolarizasyona neden olur
 Depolarizasyon membrandaki voltaja-bağımlı kalsiyum kanallarını
açarak dı­şardan içeri giren Ca2+ aracılığ ı ile insü lin salgılanmasını artırır.

 Bu olay, ikinci fazdaki insü lin salıverilmesinin diğ er bir mekanizmasını

teşkil eder.

 Sö zkonusu kanallar ü zerin­de sü lfonilü re tü revi ilaçlarm yü ksek afınite ile
bağlandığ ı sülfonilüre reseptörleri vardır.
 İnsü linin salınımı;

- Gıdalarla
- Hormonlarla
- Sinirsel uyarılarla düzenlenir

- İnsülinin etki mekanizması monosakkaridlerin ve

aminoasitlerin insüline duyarlı hücrelere girmesini
kolaylaştırır.

- - İnsülin olmadığı zaman bu maddeler hücrelere geçemezler

Bu hücrelerin plazma membranlarında insüline duyarlı

reseptörler bulunur. İnsülin reseptörleri, hedef hücrelerin
stoplazma membranında yerleşmişlerdir.
İnsü linin salınımı;
 Beta hücresi KATP bloke olur; depolarizasyon

ATP
Glukokinaz
Voltaja duyarlı Ca 2+
kanalları açılır
Glut-2
İntraselüler Ca2+ artışı
Glukoz

İnsülin salınımı
İnsülin hedef hücre membranında insülin reseptörlerini
aktive ederek hücreleri etkiler.

Etkileri:

1- Hedef hücreye glikoz girişi, kan glukoz düzeyini düşürüyor.

2-Yağ dokusu hücrelerinde lipolizi inhibe eder, trigliserid

sentezinin düzeyi artırır.

3- Protein sentezini artırır.

Glukagon: Glukoz homeostasisinde insüline karşıt gibi görünen

etkisi ile hipoglisemi tehlikeli sınırlara yaklaştığında bu olayı
engeller.
İnsülinin Etkileri

KARACİĞER KAS YAĞ DOKUSU

Etkisi: 1- Yemek sonrası glukoz

amina asid
yağların
hücrelere up-take’ini ve
depolanmasını sağlayarak vücut için gerekli yakıtı korumaktır.

2- Akut olarak kan şekerini düşürür.

3- Sonradan plazma insülin düzeyi düşer ve kan glukoz düzeyi

yükselir.
 İnsülin hedef hücre membranında insülin reseptörlerini aktive ederek
hücreleri etkiler 2 alfa ve 2 beta subuniti olan transmembranal reseptörlerdir
bunlar.

Etkileri:

1- Hedef hücreye glukoz girişini arttırıyor, dolayısıyla kan glukoz düzeyini

düşürüyor.

2- Yağ dokusu hücrelerinde lipolizi inhibe eder, trigliserid sentezinin düzeyi

arttırır

3- KC de protein katabolizmasını ve amino asid oksidasyonunu azaltır

 • Glikojen sentezini (+)
• Glikoliz (+)
• Aminoasid uptake
• Protein sentezi

İnsülin • Glut-4 ile alınır.

• Glikoliz (+)
• Son ü rü n gliserol
• Y.a. Sentezini , lipoliz (-)
• Gliserol+y.a.= trigliserid
• Adrenalin, bü yü me hormonu
un lipoliz etkisini (-)

• Glukojenolizi (-)
• Glukoneogenezi (-)
Hepatik glukojen depoları
• Glikoliz (+)
• Yağ sentezini (+)
Pankreas insü lini kan glukoz dü zeyine bağlı olarak
devamlı salgılar.

Kan glukoz dü zeyi: 70-110mg/100ml

KC, bö brek ve kaslarda insü linaz ile parçalanır.

t1/2 = 10 dak
 İnsülin Reseptörleri

 Reseptö rü , hü crenin stoplazma membranında…

 İnsü lin R: Tirozin kinaz ö zelliğ indedir. cAMP

• İnsü lin hedef hü crelerde glukoz kullanımım artı­rır; hedef hü cre içine
glukoz girişini artırarak
• Hü crelere glukoz girişi kolaylaştırılmış difüzyon
• Bu olayın insü lin tarafından hızlandırılması
i. Hü cre membranında glukoz transportör mole­küllerinin
(GLUT’ların) sayısının artırılması
ii. hü c­re içine giren glukozun fosforilasyonunun aktive edilmesi sonucu
int­raselü ler serbest glukoz dü zeyinin dü şü rü lmesi, ve bö yle­ce hü cre
dışı ile içi arasındaki “yokuş aşağ ı” glukoz kon­santrasyon gradiyentinin
yü kseltilmesi suretiyle yapılır.
• Çizgili kaslar, myokard, yağ dokusu hü creleri, meme bezi
hü creleri ve fıbroblastların membranında insülinle
uyarılan glukoz transportö rleri olan GLUT-1 ve GLUT-4
bulunur.
• GLUT-1 damar endo­tel hü crelerinde de bulunur;
• beyinde kapillerden doku içi­ne glukoz girişi GLUT-1
aracılığ ı ile olur.
• Besinsel glukozun barsak epitelinin apikal membranından sitoplazmaya
girmesi ve böbrekte proksimal tübüllerde reabsorpsiyonu, sodyuma-
bağımlı glukoz transportörü (SGLTl)’nun yaptığ ı Na+-glukoz kotrans- portu
ile olur (hü cre içinin yaklaşık -50 mV negatif olma­ sı barsak lumeninden
hü creye Na+ ve onun yanında glukoz girmesini kolaylaştırır). Sitoplazmadaki
glukoz, bazolateral membrandaki GLUT-2’nin yaptığ ı kolaylaştırılmış
difiizyonla kapiller kanına transfer edilir.
İNSÜ LİNİN UZUN DÖ NEM ETKİLERİ

- Ö zellikle fetal dö nemde anabolik bir hormondur.

- Hü cre proliferasyonunu stimü le eder; somatik ve viseral

gelişimde ö nem arz eder.
Glukagon:

Glukoz homeostazi

İnsülin glukagon
 Glukagon:

Yü ksek protein içeren diyet Glukagon sentezini uyarır.

Kalp ü zerinde hız ve kasılma gü cü nü arttırıcı etkisi adrenalinden
daha hafif
Adrenalin ve noradrenalin

Glukagon (+)
Kan glukoz dü zeyi

Glukoneogenezi
Glikojen sentezini ve glukoz oksidasyonunu (-)
Yağ ve protein yıkımını
Adrenalin ve noradrenalin
2 İnsülin (-)
β2 Kan glukoz dü zeyi

Glikojenolizi (-)
Normal:

Diabetes mellitus
Tip 2 Diyabet:
• İnsülin rezistansı
Tip 1 Diyabet • Beta hücre sekretuvar
Otoimmünite bozukluğu
Tip 1 Diyabet:
Pankreasın β hü creleri harap
20 yaşından küçük (Juvenil
diyabet)
Tip 2 Diyabet:
İnsü linin azlığ ı/insü line karşı
direnç
Pankreasın β hü crelerinden
insü lin √
İnsülin reseptör sıklığında azalma
Postreseptör düzeyde insülin
etkinliğinin azalması
Direnç gelişmesi
40 Yaş üzeri
Özel Diyabet tipleri: Gebelik Diyabeti:

Pankreas hastalıkları Gebelikte başlayan

(alkolizme bağ lı veya
pankreatit)
Diyabetojenik hormonların
salgılanması halleri (cushing
sendromu)
Diyabetojenik ilaçlar
(glukokortikoidler, oral
kontraseptifler, insü lin
salıverilmesini azaltan tiazidler,
beta-blokö rler, kalsiyum
antagonistleri ve fenitoin)
İlk kez gebelik sırasında fark
edilen
İnsülin duyarlılığının azalması
Geçici diyabet
Glukoza toleransın bozulması ve
diğer belirtiler gebelik sonrası
devam ederse kalıcı bir diyabet

İnsülin geni, insülin reseptör geni ve

glukokinaz geni mutasyonlarına bağlı kalıtlsal
diyabet
 Deneysel Diabetes Mellitus

Streptozosin
Pentamidin
Alloxan

 Selektif olarak Langerhans β hü crelerini parçalarlar.

 Tip I Diabet tedavisi

• Endü striyel olarak ü retilmiş olan insü lin,

• Tip I şeker hastalığ ında ve başka ilaçların yetersiz
kaldığ ı Tip II şeker hastalığ ı vakalarında
• İnsü linin karbonhidrat metabolizması ü zerindeki
dü zenleyici işlevinin etkinliğ i de insandan insana
değ işkenlik gö sterebilmektedir.
İnsülin Tedavisi ve Yan Etkileri
Diabetes Mellitus
 Islet b-cell

Decreased
Incretin Effect Increased
Impaired Lipolysis
Insulin Secretion

Islet a-cell

Increased Increased Glucose

Glucagon Secretion Reabsorption

Increased
HGP
Neurotransmitter Decreased Glucose
Dysfunction Uptake
İnsülin Tedavisi ve Yan Etkileri
Gü nde pankreastan salgılanan insü lin miktarı
50 Ü = 2 mg kadardır
24 ü nite = 1 mg
 İnsülin
- Sığ ır, domuz ve insandan elde edilen preparatlar

- Protein yapısında olduğ undan oral kullanımı x

- Esas olarak s.c, (ACİL; iv, im)
- KC ve bö brekte enzimatik olarak yıkılır.
- Bö brek yetmezliğ inde insü lin gereksinimi azalır

- t1/2 =10 dk; Gebelikte B kategorisinde

 İnsülin Preparatlarının Etki
Sürelerine Göre
Sınıflandırılması:

Kısa etkili Orta etkili Uzun etkili

• Nö tral regü ler • İzofan insü lin • Protamin
insü lin • Karma lente çinko insü lin
• Semilente insü lin • Ultralente
insü lin insü lin
 Kısa etkili insülin preparatları

- Etkileri en geç 30 dk sonra başlar

- 5-16 saat devam eder.

• Nö tral regü ler insü lin

• Semilente insü lin
 Kısa etkili insülin preparatları

NÖ TRAL REGÜ LER İNSÜ LİN (Solü bl İnsü lin)

Hızlı etki gö sterirler. Kısa etki sü releri vardır.

Modifiye edilmemiş (regü ler) insü lin genellikle s.c

kullanılır

- Acil durumda iv uygulanabilir. (Etki 5-7 saat).

Solü syon pH: 7 dir.

- iv kullanıma uygun olan tek insü lin preparatıdır.

 Kısa etkili insülin preparatları

SEMİLENTE İNSÜ LİN

• Amorf lente insü lin preparatı
• Etki sü resi diğ er kısa etki sü relilere gö re uzun
• Sadece lente insü lin ve regü ler insü lin ile
karıştırılabilir.
 Orta etkili insülin preparatları

- Etkileri injeksiyondan 2 saat sonra başlar

- 18-24 saat devam eder.

• İzofan insü lin

• Karma lente insü lin
 Orta etkili insülin preparatları

İZOFAN İNSÜLİN (NPH; Nötral Protamin Lagedorn)

•İnsülini nötralize etmeye yetecek kadar protamin
•Protamin çinkoya göre daha az çinko içeren insülin
preparatı
•Serbest protamin içermediği için, nötral regüle insülin
ile karıştırılabilir.
•En sık kullanılan modifiye insülin türü
 Orta etkili insülin preparatları

KARMA LENTE İNSÜLİN

•Lente insü linlerin iki tü rü nü n karışımı
•% 70 oranında ultralente ve % 30 amorf semilente
insü lin
 Uzun etkili insülin preparatları

- Etkileri geç başlar

- Yaklaşık 36 saat kadar devam eder.

• Protamin çinko insü lin

• Ultralente insü lin
 Uzun etkili insülin preparatları

PROTAMİN ÇİNKO İNSÜLİN

• Oldukça fazla çinko (100Ü için 0.25 mg)
• Serbest protamin içerir.
• Regü ler insü linle karışımı bekletildiğ inde, protaminle
birleşir ve regü ler insü lin’in hızlı etkisi gerçekleşmez.

• Etkisi injeksiyondan 7 saat sonra başlar.

• Etki sü resinin uzun olması pratikte sakıncalı
• Fazla kullanılmaz
 Uzun etkili insülin preparatları

ULTRA LENTE İNSÜLİN

• En uzun etkili kristal lente insü lin sü spansiyonu
• İnsü linden başka protein içermez.
• Bu nedenle, kombine insü lin preparatlarına gö re
allerjenliğ i daha az.
• Semilente ve kısa etki sü relilerle karıştırılabilir.
 Farklı Formlarda Hazırlanmış
İnsülin Preparatları
İnsülin Lispro
• Lisine+Proline rezidü lerinin
kombinasyonu
• Daha hızlı fakat natü rel
insü linden daha kısa etki sü reli
• Yemek ö ncesi hemen injeksiyon
İnsülin Glargine
• Sabit bazal insü lin salgısı
• Absorpsiyon sonrası
fizyolojik salgılamayı taklit
• Partikü lü oldukça az bir
solü syon
• Bu nedenle subkü tan
uygulama ile absorpsiyonu
uzatılmış
 Pik etki
süresi (sa)
Etki süresi (saat)

İns. Prep Etki Pik etki süresi Süre(sa)

(sa)

Regüler Hızlı 1-3 5-7

Semilente Hızlı 3-4 10-16

Nötral Orta 6-14 18-28

Protamin
Hagedon
(NPH)
Lente Orta 6-14 18-28

Ultralente Uzun 18-24 30-40

 İnsülin’in Yan Tesirleri

Hipoglisemi

Allerjik Yüzde ve ayakta

reaksiyonlar ödem

Lipodistrofi

Uzun süreli tedavi

Görme bozukluğu,
sonra insülin etkisine
Kilo alımı direnç
İnsülinin Yan Tesirleri:
Hipoglisemi

-Hafif olgularda ağ ızdan şeker

-Ağ ır olgularda iv hipertonik glukoz sol.

-Glukagon (im)
- Rebound hiperglisemi gelişebilir.
Oral Antibiyotikler ve İnsülin-dışı
Diğer İlaçlar ?
 Oral Antibiyotikler ve
İnsülin-dışı Diğer
İlaçlar

İnsülin İnsüline
Salgılatıcılar Duyarlılaştırıcılar İnkretin-
mimetikler
Sulfonilüre türevi ilaçlar Biguanidler
Meglitinidler Tiazolidindionlar
Glukagon benzeri peptid-1
Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörler
Oral Antibiyotikler ve İnsülin-dışı
Diğer İlaçlar

İnsülin Salgılatıcılar
(Sekretagoglar)

1.Sulfonilüre türevi ilaçlar

2. Meglitinidler
1- Sulfonilüreler:

• Yapıca antibakteriyel sulfonamidlere benzer.

• Antibakteriyel etkinlik (-)
• İlk bulunan karbutamid
 1- Sulfonilüreler:

Birinci kuşak Sulfonilüre türevleri

Tolbutamid,
klorpropamid,
tolazamid ve
asetoheksamid
İkinci kuşak Sulfonilüre türevleri

Gliburid (glibenklamid),
Glipizid, Glibornurid,
Gliklazid, Glikidon,
Glimeperid
1- Sulfonilüreler:

Farmakolojik etki:
 Pankreasın β hücrelerindeki veziküllerde
depo edilmiş insülinin salıverilmesini
Etki mekanizmaları:
 β hücresi membranındaki ATP’ye duyarlı K+ kanallarını
kapatmalarına (inhibe etmelerine)
 bağlı olarak depolarizasyon sonucu Ca2+ girişini
arttırırlar; salgı artışı buna bağlıdır.
-kanal proteininin yanıbaşında Sulfonilüreler için
bağlanma yeri Sulfonilüre reseptör (SUR) bölgesi bulunur.
Etki mekanizmaları:

1
v

4 3
 Sulfonilürelerle birkaç aylık tedavi sonrasında, bu
ilaçların bazal ve stimüle edilmiş insülin salgılanmasında
yaptıkları artma ortadan kalkar.
 Beta hücre membranındaki Sulfonilüre reseptör
sıklığının azalması nedeniyle..
 Hedef hücrelerdeki insülin etkinliğinin artması
 Tedavinin başlangıcında insülin salgılanmasını artırmak
suretiyle terapötik etki
 Bu etkiye toleransın oluştuğu ileri dönemlerde ise
hedef hücrelerin insüline duyarlılığını artırmak suretiyle
antidiyabetik etkinlik oluştururlar.
Farmakokinetik özellikleri:
 İkinci kuşak ilaçların absorpsiyonları tam veya tama
yakın; en hızlı Glipizid
 Birinci kuşakların absorpsiyonları daha yavaş
 Yemeklerden yarım saat önce
 Plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar.
Farmakokinetik özellikleri:
 Fenilbutazon, varfarin ve uzun etkili sulfanomidler gibi
anyonik ilaçlar, tolbutamid ve birinci kuşakları albümine
bağlanma yerlerinden ayırır.
 Klorpropamid dışında diğer Sulfonilüreler karaciğerde
önemli ölçüde metabolize edilirler.
 Metabolitler genellikle inaktif veya daha az etkin
Farmakokinetik özellikleri:
 MAO inhibitörleri, Sulfonilürelerin metabolizmasını inhibe
ederek etkinliklerini
 Birinci kuşak Sulfonilürelerin değişmemiş kısmı ve metabolitleri
böbreklerden itrah
 Klorpropamid plazma albümine yüksek oran ve sıkı bağlandığı
için itrahı yavaş
 Yüksek doz aspirin, klorpropamid’in itrahını azaltarak etkisini
potansiyalize eder ve hipoglisemi oluşabilir.
Farmakokinetik özellikleri:
 Alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol ve
propranolol da Sulfonilürelerin yaptığı hipoglisemik etkiyi
artırabilirler.
 Glipizid, gliburid ve glibornurid karaciğerde metabolize
 Glipizidin metabolitleri inaktif, gliburidin ve glibornuridin çok az
aktif
 Glipizid, böbrek yetmezliğinde birinci kuşağa tercih edilir.
Farmakokinetik özellikleri:
 Gliklazidin %20 si böbreklerden değişmemiş olarak atılır.
 Ağır karaciğer yetmezliği olgularında Sulfonilürelerin çoğunun
dozu azaltılmalı
 Tolbutamid
 En kısa etki süreli ve tedaviye ilk giren ilaç
 Karaciğer CYP2C9 ile eliminasyon
 Eliminasyon hızı bireyler arası değişken
Klorpropamid

 Etki süresi en uzun Sulfonilüre

 Karaciğerden yavaş olarak oksitlenmek suretiyle bireyler
arasında fazla değişiklik gösteren bir oranda inaktive edilir.
 Yaklaşık %6-60 oranında böbreklerden değişmeden atılır.
 Eliminasyon yarılanma ömrü 33 saat , bazı kişilerde 60 saat
 Maksimum hipoglisemik etki ağızdan alımdan 10 saat sonra
belirir; tek dozun etkisi 60 saat kadar devam eder.
Klorpropamid

 Vücutta birikir.
 Bu nedenle diğer Sulfonilürelere göre az da olsa daha sık
hipoglisemi nöbeti
 Çok yaşlı hastalarda, yemek zamanı düzensiz olanlarda,
karaciğer ve böbrek yetmezliği olanlarda kullanılmamalı
 Su retansiyonuna ve hiponatremiye
 Genetik yatkınlığı olanlarda disülfiram benzeri etki
Gliburid (Glibenklamid)

 İkinci kuşak oral antidiyabetik

 İntrinsik hipoglisemik etkinliği en yüksek olan en uzun etkili
iki Sulfonilüreden biri (diğeri glimeprid)
 M-B kanalından %80-85 oranında absorpsiyon
 %99 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
 Karaciğer metabolitleri çok az da olsa hipolisemik etkinlik
gösterir.
 Metabolize edilmemiş ana bileşiğin yarılanma ömrü 1-2 saat
 Glisemi üzerindeki etkisi 16-24 saat kadar
Gliburid (Glibenklamid)

 İlacın beta-hücreleri içerisinde toplanması ve

metabolitlerinin de etkili olması nedeniyle,
 Yapıca tiazid grubu diüretiklere benzer ve diüretik etkileri var
 Etki süresi uzun olduğundan hipoglisemi yapma potansiyeli
göreceli yüksek
 Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kontrendike
 Yatkınlığı olanlarda disülfiram-benzeri reaksiyon
 Yaşlılarda dikkat idrarla atılıyor
Glipizid

 Orta etki süreli ikinci kuşak oral antidiyabetik

 Besinler absorpsiyonunu , yemekten 30 dk önce verilmeli
 Karaciğerde %90 metabolize, %10 böbreklerden değişmeden
 Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda
kontrendike
Glibornurid
 Orta etki süreli
 Glpizid’e göre daha sık hipoglisemi
Gliklazid

 Görece uzun etkili ikinci kuşak

 M-B %90 absorpsiyon
 Karaciğerde kısmen metabolize, %20 oranında böbreklerden
değişmeden
 Eliminasyon ömrü kadınlarda 11 saat, erkeklerde 8 saat
 Antiagregant etki
 Diğerlerine göre daha seyrek hipoglisemi
 Retinopatiyi geciktir.
Sodyum glimidin (Glikodiazin)

 Sülfonilpirimidin türevi
 Etki süresi kısa
 Diğer Sulfonilürelerle arasında çapraz-allerji ilişkisi (-)
Glimepirid
Uzun etki
Hepatik ve hematolojik yan tesirler yapabilir
Glikidon
Görece orta etki süreli
 Sulfonilüreler

Gliburid Gliklazid
 Dianorm  Betanorm
Glipizid
 Diyaben  Diamicron
 Glucotrol XL
 Minidiab
Glimepirid
Glikuidon
 Amaryl
 Glurenorm
 Glimax
 Sulfonilürelerin Kullanılışları

Diabetes mellitus
 Tip 1 diyabette etkisiz
 Tip 2 de kullanılabilir.

Diabetes insipidus

 Klorpropamid
 Nefrojenik diabetes insipidusa etkisiz.
 Sulfonilürelerin Yan tesirleri

En sık Görece sık

 Bulantı, kusma, mide  Ciltte oluşan alerjik

ekşimesi, karın ağrısı, döküntü

diyare
 Kilo alma
Kemik iliği deprese
 Hipoglisemi ve koma
 Lökopeni,  Klorpropamid
yüksek dozda
trombositopeni, ve  Su tutulması
konfüzyon,
agranülositoz  Alkole duyarlılık halsizlik ve
* Asetaldehid sendromu ataksi
 Kontrendike
 Tip 1 diyabette,
 Belirgin böbrek ve karaciğer yetmezliği
 Laktasyon sırasında
 Teratojenik etki nedeniyle gebelikte
 Tüm gebelik süresince kullanılmamaları

Etkileşmeler
 Plazma albüminden kovan ilaçlar
 Aspirin ve sulfanomidler hipoglisemik etkinliği
 Alkol hipoglisemi yapıcı etkiyi potansiyalize
Oral Antibiyotikler ve İnsülin-dışı
Diğer İlaçlar

İnsülin Salgılatıcılar
(Sekretagoglar)

1.Sulfonilüre türevi ilaçlar

2. Meglitinidler
 Meglitinidler (Glinidler,
Sulfonilüre benzerleri)

 İlki repaglinid, nateglinid

 Farmakolojik etki profili, etkilerinin kısa sürmesi dışında
Sulfonilürelere benzer.
 Kısa etki süreli olması nedeniyle her öğün yemekten önce
alınır ve yemek-sonrası glisemi yükselmesini baskılamak
Etki mekanizmaları
 Pankreas beta-hücresini SUR1 reseptörler aracılığıyla etkilerler.
 Bu hücrelerden insülin salgılnmasını
 Repaglinid

 Çok çabuk absorpsiyon etki çabuk başlar.

 Hızlıca karaciğerde metabolitlerine dönüşür.
 Böbrek işlevi azalmış hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
 Eliminasyon yarılanma ömrü bir saatten daha kısa
 Hafif tip 2 diyabet olguları
 Metforminle kombine edilebilir.
 Sulfonilürelerle sinerjizma beklenmez.
 Yemeklerden 15-20 dk önce
 Repaglinid

 Akut etkisi esas olarak postprandiyal (yemek sonrası)

hiperglisemiye kısıtlı
 Ağır böbrek ve karaciğer yetmezliğinde, 75 yaş üzerinde,
gebelik ve emzirme durumunda kontrendike
 Başlıca yan tesirler; kusma, bulantı, karın ağrısı, ishal, duruma
göre kabızlık ve ciltte döküntü, ürtiker ve benzeri alerjik
reaksiyonlar
 Serum karaciğer enzim düzeyini yükseltebilir.
 Nateglinid

 Çabuk ve tama yakın absorpsiyon

 Etkisi 15-30 dakikada
 Maksimum etki 30-60 dakikada
 Plazma insülin düzeyi 3-4 saat sonra normale döner.
 %80 idrarla itrah
 Genellikle metforminin yetersiz kaldığı durumlarda birlikte
kullanım
 Hafif-orta düze kc yetmezliği farmakokinetiği etkilemez.
 Meglitinidler
(Glinidler, Sulfonilüre benzerleri)

Repaglinid Nateglinid
 Diafree  İncuria
 Novonorm  Starlix
 Oral Antibiyotikler ve
İnsülin-dışı Diğer
İlaçlar

İnsülin İnsüline
Salgılatıcılar Duyarlılaştırıcılar İnkretin-
mimetikler
Sulfonilüre türevi ilaçlar Biguanidler
Meglitinidler Tiazolidindionlar
Glukagon benzeri peptid-1
Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörler
Oral Antibiyotikler ve İnsülin-dışı
Diğer İlaçlar

İnsüline
Duyarlaştırıcılar

Biguanidler
Tiazolidindionlar
Biguanid Tü revleri:
 Birbiriyle birleşmiş iki guanidin grubu içerirler.
 Diyabetli hastalarda hiperglisemiyi
 Hipoglisemi yapmazlar.
 Tek kullanımda olan metformin, Sulfonilü relerle
kombin kullanım
Biguanid Tü revleri:

Farmakoloji etkileri
Beta hü crelerini ve insü lin salgılanmasını
etkilemezler .
Etkilerinin pankreas dışındaki yapılar ü zerinde
olduğ u sanılmakta,
Etki mekanizmaları:
 Periferik dokularda insü linin etkinliğ ini reseptö r
sonrası dü zeyde
-Anaerobik glikolizi hızlandırmak suretiyle glukoz
ü tilizasyonunu Laktik asid oluşumu hızlanır.
 Barsaktan glukoz absorbsiyonunu azalttıkları
dü şü nü lü yor.
 Glukoneogenezi azaltarak, KCden glukoz çıkışını
azaltırlar. Bu insü lini potansiyelize ederek olabilir.
 Metformin
 Çabuk absorbe ve elimine
 Etki sü resi kısa
 Plazma proteinlerine dü şü k bağ lanır.
 Şişman hastalarda tercih edilir.
En sık akut yan tesirleri; diyare, dispepsi, iştahsızlık,
bulantı ve metalik tat

Barsaktan B12 ve folik asid absorpsiyonunu azaltır.

 Metformin
 Çok seyrek olsa bile laktik asidoz, nadir ö lü m
 Bö brek yetmezliğ i ile laktik asidoz ilişkili
 Hastalar bö brek yetmezliğ i açısından izlenmeli
 Dehidratasyon, karaciğ er hastalığ ı, ağ ır kalp yetmezliğ i,
KOAH, geçmiş laktik asidoz ö ykü sü , uzun sü recek açlık veya
çok dü şü k kalorili diyet, alkolizim, sepsis, şok, myokard
infarktü sü gibi laktik asidoz eğ ilimi yaratan durumlarda,
gebelerde ve emzirenlerde kontrendike.
 Biguanidler

Metformin
 Diaformin
 Glucophage
 Glukofen
 Gluformin
Oral Antibiyotikler ve İnsülin-dışı
Diğer İlaçlar

İnsüline
Duyarlaştırıcılar

Biguanidler
Tiazolidindionlar
 Tiazolidindionlar

 İnsü line duyarlılığ ı artırıcı ilaçlar

 İlk ü ye troglitazon; ağ ır karaciğ er nekrozu
nedeniyle geri çekilme
 Roziglitazon, kalp yetmezliğ i ve koroner kalp
hastalığ ı açısından geri çekilme
 Tü rkiye’de pioglitazon
 Tiazolidindionlar

 Karaciğ er, çizgili kaslar ve yağ dokusunda glikoz

transportö rü sayısını artırmak suretiyle,
 Adipositlerin glikoz ü tilizasyonunu arttırdıkları,
ö zellikle adipositlerin insü lin rezistansı azalttıkları ve
insü line duyarlılığ ı artırdıkları
 Hiperinsü linemiyi, hiperglisemiyi ve lipid dü zeyini
 Tiazolidindionlar

 Biguanidlere benzer sadece antihiperglisemik etki (+),

hipoglisemik etki (-)
 Normal kimselerde insü lin duyarlılığ ı, etkinliğ i ve
glisemiyi değ iştirmezler.
 İnsü lin salgılanmasını artırmazlar.
 Tiazolidindionlar

 Yağ dokusu hü crelerinde peroksizom proliferatö rü nü aktive eden

reseptö r-gama «PPARɣ» adlı nükleer reseptörü aktive eder.
 Lipid ve KH metabolizmasının dü zenlenmesinde rol alan
genlerin, insü linin başlattığı sinyalleme kaskadı tarafından
transkripsiyonunu hızlandırır.
 PPARɣ etkinliğinin artması yağ depolanması ve şişmanlamaya
 Bu durumda gelişen insülin direnci, belirli bir vücut ağırlığı
sonrası tiazolidindionların terapötik etkisini tersine çevirir.
 Tiazolidindionlar

 GLUT-4 sentezini artırarak yağ ve çizgili kas hü crelerinde glukoz

girişini artırırlar.

 Yağ depolarını artırmaları nedeniyle kanda serbest yağ asidi

dü zeyini ve çizgili kasa sunumunu azaltırlar.
 Tiazolidindionlar

 Rosiglitazon ve Pioglitazon , hepatotoksik etki

potansiyelleri dü şü k
 Hiperinsü lineminin ve insü lin rezistansının eşlik etmesi
nedeniyle sadece Tip 2 Diyabet
 Tip 1 Diyabet ?
 Rosiglitazon piyasadan çekilmiş
 Pioglitazon ve Rosiglitazon

 Oral kullanım
 Her iki ilaç da vü cut ağırlığını
 Vü cutta su tutulumu ve ö dem; kalp yetmezliği ?
 Rosiglitazon’a bağlı az sayıda da olsa ciddi hepatoselü ler hasar
 Rosiglitazon başlama ö ncesi kardiyolojik açıdan değ erlendirilmeli
 Pioglitazon ve Rosiglitazon

 Piaglitazon CYP3A4 enzimini indü kler

 Piaglitazon CYP3A4 tarafından yıkılır;
-Bu enzimi inhibe eden; ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin,
- bu enzimle yıkılan diğer ilaçlarla etkileşir.

* Kırık oluşturabilirler; 70 yaş ü stü kadınlarda daha belirgin

Tiazolidindionlar

Pioglitazon
 Dropia
 Glifix
 Piogtan
 Oral Antibiyotikler ve
İnsülin-dışı Diğer
İlaçlar

İnsülin İnsüline
Salgılatıcılar Duyarlılaştırıcılar İnkretin-
mimetikler
Sulfonilüre türevi ilaçlar Biguanidler
Meglitinidler Tiazolidindionlar
Glukagon benzeri peptid-1
Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörler
Oral Antibiyotikler ve İnsülin-dışı
Diğer İlaçlar

İnkretin-
mimetikler

Glukagon benzeri peptid-1

Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri
 İnkretin-Mimetikler

 İnsü lin salıverilmesinin dü zenlenmesinde inkretinler;

 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)
 Glukoza bağımlı insülinotropik peptid (GİP)

 çok kısa etkili barsak hormonları

 Yarılanma ömürleri birkaç dakika

 Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) adlı enzim tarafından

hızla inhibe edilirler.
 İnkretin-Mimetikler

 İnkretinlerin analoğu
 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)

 Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzim inhibitörleri

 Dipeptidil peptidaz-4 İnhibitörleri

İnkretin-mimetik İlaçlar
 İnkretin-Mimetikler

 Halen kullanıma girmiş eksenatid, sitagliptin ve vildaglipin

 Pankreas beta-hü crelerinden
- insü lin salgılanmasını
-glukagon salgılanmasını
- mide boşalma sü resini geciktirerek besinlerin
sindirimini ve emilimini yavaşlatır.
 İştahı azalttıkları için kilo kaybı yapma potansiyeli
 Kilo artışı yapmamaları benzerlik?
 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)

Eksenatid:
 Eksendin-4’ü n sentetik şekli
 GLP-1 İLE %50 benzerlik; DPP-4’e dayanıklı
 Tip 2 diyabet tedavisinde Sulfonilü re ve metformin
yetersiz kaldığ ında onlardan biri veya ikisi ile kombine
 İki ana ö ğ ü nden 1 saat ö nce cilt altına
 İnjeksiyonlar 6 saat aralıklı olmalı
 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)

Eksenatid:
 Başlıca yan tesirleri GIS ilişkili; bulantı, kusma, ishal,
dispepsi, karın ağ rısı, şişkinlik, reflü
 İştah azalması ve nadiren anafilaktik reaksiyon
 Ciddi hemorajik veya nekrotizan pankreatit
 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)

Liraglutid:
 GLP-1 aminoasit dizisinde iki değ işiklik
 Bu değ işiklik kendi kendine birleşmede artış (subkutan
depodan emilimi yavaşlatır)
 Albü min bağ lama ve DPP-4 duyarlılığ ını azaltır.
 Sonuç olarak plazma yarı ö mrü uzar ve etki artar.
 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)

Liraglutid:
 Henü z Tü rkiye’de pazarlanmamış
 Birçok Avrupa ü lkesinde ruhsatlı ve aktif
 Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1)

Eksenatid:
 Dipeptidil Peptidaz-4 (DPP-4) İnhibitörleri

Sitagliptin, vidagliptin ve saxagliptin:

 DPP-4 enzimini gü çlü bir şekilde yıkarak inkretin hormon
etkililiğ ini artırır ve sü resini uzatırlar.
 Peptid yapılı olmadığ ından ağ ız yolundan verilmeleri
 İnkretin reseptö rlerini etkilemediğ inden daha az GİS yan
tesir yö nü nden avantajlı
 Dipeptidil Peptidaz-4 (DPP-4) İnhibitörleri

Sitagliptin, vidagliptin ve saxagliptin:

 GİS bozukluklar, periferik ö dem ve hipoglisemi yaparlar.
 Vildagliptin hepatotoksik etki potansiyeli; karaciğ er işlev
bozukluğ unda kullanılmamalı
 Sitagliptin ve vidagliptin gebelik ve emzirmede
kontrendike
 Saxagliptin Tü rkiye’de çok yeni ruhsatlandırılmış; oral
 Dipeptidil Peptidaz-4 (DPP-4) İnhibitörleri

Sitagliptin, vidagliptin ve saxagliptin:

 DİĞER ANTİDİYABETİK İLAÇLAR

Glukozidaz
İnhibitörleri
Akarboz
Miglitol Guar sakızı

Aldoz redüktaz inhibitörleri

 Glukozidaz İnhibitörleri:

Akarboz ve Miglitol:
 İnce barsak epitel hü crelerinde alfa-glikozidaz enzimi
 Bu enzim; polisakkarid ve disakkaridlerin sindirimini;
monosakkarid
 Monosakkarid halinde barsaklardan emilim

 Akarboz; oligosakkarid analoğ u

 Miglitol ; monosakkarid analogu
 Glukozidaz İnhibitörleri:

Akarboz ve Miglitol:
 Alfa-glikozidaz enzimine diğ erlerine gö re yü ksek afinite ile
bağlanır.
 Kh’ların bağlanmasını kompetetif şekilde inhibe eder.
 Sindirilmeyen KH’lar ise absorbe edilemeden atılır.
 Besin içersinde alınan glukozun ince barsak epitelindeki
sodyum-glukoz transportu ile alınmasına dokunmazlar.
 Glukozidaz İnhibitörleri:

Akarboz ve Miglitol:
 Tek başlarına hipoglisemi oluşturmazlar.
 Sulfonilü re ve repaglinid ile kullanıldıklarında bu ilaçların
hipoglisemi yapma riskini artırırlar.
 Diyet ve egzersizle kontrol altına alınamayan hafif diyabette bu
ö nlemlerle birlikte tek başına
 Oral antidiyabetiklerle birlikte kullanılabilirler.
 Glukozidaz İnhibitörleri:

Akarboz :
 Absorbe edilmediğ i için enterositlerin apikal memranı,
ü zerindeki enzimi lokal etkisi ile inhibe eder.
 Başlangıçta tek doz ve yemeğ e başlamadan alınır.

Miglitol :
 Tamamiyle absorbe edilir ve enterositler içerisinde birikir.
 Alfa-glukozidaza etkinliğ i akarboza gö re 6 kat fazla
 Glukozidaz İnhibitörleri:

 En sık ve ortak yan tesir;

Flantulans (karında gaza bağlık şişlik..)
Gaz, şişkinlik, diyare (yemeğin ilk lokması ile alımı bu
şikayetleri önleyebilir)
Bu şikayetlere bağlı ilacı bırakma oranı %25-45.
 Akarboz nadir de olsa karaciğ er enzim : sarılık ve hepatit
 Akarboz alerjik cilt dö kü ntü sü
 Guar sakızı:

 Galaktoz ve mannozdan zengin bir polisakkarid içeren bitkisel

bir ü rü n
 Barsaktan absorpsiyonu azaltarak postprandiyal glisemiyi
 Aldoz redüktaz inhibitörleri:

 Bu enzim diyabetlilerde glukozdan aşırı miktarda sorbitol

oluşum sonucu
- intraselü ler sorbitol dü zeyinin
- poliol yolağ ı ü zerinden hü crelere glukoz girişi
-membran permeabilitesini, bö brek, retina ve
periferik sinir hü crelerinin fonksiyonlarını bozar.
 Sö z konusu ilaçlar ise glukozun sorbitole dö nü şmesini inhibe
eder.
Aldoz redüktaz inhibitörleri:

 Diyabetin nö ropati, retinopati ve nefropatiyi ö nlemek

amacıyla geliştirilmişlerdir.

Tolrestat, sorbinil alrestatin ve diğ er bazı ilaçlar deneme

dö neminde