File Download PDF

Genetics
1
สารบัญ
1. อณูพนั ธุศาสตร์ลำ�้ สมัยกับเวชปฏิบตั ิ ของกุมารแพทย์ 5
(Advanced Molecular Genetics to Pediatric Practice)
ศ.พญ.ดร.กัญญา ศุภปีตพิ ร
ศ.นพ.วรศักดิ ์ โชติเลอศักดิ ์
2. แบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรม 11
(Patterns of Genetic Transmission)
อ.นพ.กุณฑล วิชาจารย์
3. เซลล์พนั ธุศาสตร์และโรคพันธุกรรมที่เกิดจากโครโมโซมผิดปกติ 21
(Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)
ผศ.พญ.อัจฉรา เสถียรกิจการชัย
4. พันธุศาสตร์ของโรคที่พบบ่อย 39
(Genetics of Common Disorders)
5. โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก 48
(Inherited metabolic disorders)
ศ.พญ.พรสวรรค์ วสันต์
6. โรคบกพร่องทางเมตาบอลิสมของคาร์โบไฮเดรต 62
ผศ.นพ. นิธวิ ชั ร์ วัฒนวิจารณ์
7. โรคที่บกพร่องในเมตาบอลิสมของกรดอะมิโน 77
(Defects in Metabolism of Amino Acids)
รศ.คลินิก นพ.สุทธิพงษ์ ปงั คานนท์
2
8. โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมัน 90
นิธวิ ชั ร์ วัฒนวิจารณ์
9. ความผิดปกติแต่กำ� เนิดของข้อ 101

(Arthrogryposis)
รศ.คลินิก นพ.สุทธิพงษ์ ปงั คานนท์
10. Approach to Dysmorphic Children 106

รศ.ดร.พญ.กัญญา ศุภปีตพิ ร
11. ความพิการแต่กำ� เนิดและสารก่อวิรปู 116

(Birth Defects & Teratogenesis)
พ.อ.รศ.มหัทธนา กมลศิลป์
12. การตรวจกรองทารกแรกเกิด (Newborn Screening) 128

ศาสตราจารย์แพทย์หญิงพรสวรรค์ วสันต์
13. การประเมินทางพันธุศาสตร์ในเด็กที่มีพฒั นาการช้า/ปัญญาอ่อน 141

(Genetic Evaluation of Developmental Delay/Mental Retardation)
พ.ญ.กิตวิ รรณ โรจนเนืองนิตย์
ศ.พญ.ดวงฤดี วัฒนศิรชิ ยั กุล
14. ความพิการบนใบหน้ าและกะโหลกศีรษะ 152

รศ.พญ.ดร.กัญญา ศุภปีตพิ ร
15. โรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด 157

(Craniosynostosis)
ศ.พญ.พรสวรรค์ วสันต์
3
16. การวินิจฉัยก่อนคลอด(Prenatal diagnosis) 170
พ.อ.รศ. มหัทธนา กมลศิลป์
17. Genetic Aspects of Growth Failure 180

4
อณูพนั ธุศาสตร์ลำ�้ สมัยกับ
เวชปฏิบตั ิ ของกุมารแพทย์
(Advanced Molecular
Genetics in Pediatric Practice)
1
กัญญา ศุภปี ติพร
วรศักด์ ิ โชติเลอศักด์ ิ
บทน�ำ
ความก้าวหน้าทัง้ ทางด้านพันธุศาสตร์ชวี โมเลกุล การจัดการข้อมูลด้านชีวภาพ และชีวสถิติ ได้ทำ� ให้
การประยุกต์ใช้ความรูต้ า่ งๆ ด้านพันธุศาสตร์ในทางการแพทย์เป็นไปได้มากขึน้ ข้อมูลมหาศาลและเทคโนโลยี
ทีไ่ ด้จากโครงการถอดรหัสพันธุกรรมของมนุษย์ น�ำไปสูว่ ทิ ยาการทางด้านจีโนมซึง่ ได้เริม่ เคลือ่ นย้ายจากการ
วิจยั ในห้องปฏิบตั กิ ารมาสูก่ ารดูแลผูป้ ว่ ยในเวชปฏิบตั ิ การทดสอบทางพันธุกรรมเพือ่ วินจิ ฉัยโรค ตรวจพาหะ
ท�ำนายโอกาสเสีย่ งต่อการเกิดโรค ได้ถกู น�ำมาใช้ในหลายประเทศเพือ่ เพิม่ ประสิทธิภาพในการดูแลรักษาผูป้ ว่ ย
นอกจากนี้ องค์ความรูท้ างด้านการแพทย์ได้รบั การปรับเปลีย่ นและพัฒนาไปสูแ่ นวทางการป้องกันโรค และ
การดูแลรักษาแบบเฉพาะบุคคลมากขึน้ และมีความเป็ นไปได้วา่ อีกไม่นาน การรักษาด้วยวิธกี ารทางพันธุ
ศาสตร์ เช่น วิธกี ารด้านยีนบ�ำบัด การดัดแปลงแก้ไขพันธุกรรมในเซลล์ตน้ ก�ำเนิด เป็ นต้น อาจจะถูกน�ำมาใช้
จริงในทางคลินิก
องค์ความรูใ้ หม่ทางพันธุศาสตร์ทก่ี ำ� ลังมีผลกระทบอันเป็ นประโยชน์ต่อเวชปฏิบตั ขิ องกุมารแพทย์ใน
ปจั จุบนั หรือในอนาคตอันใกล้ สามารถสรุปได้ดงั นี้
1. การวินิจฉัย เทคนิคทางอณูพนั ธุศาสตร์ได้มกี ารพัฒนาอย่างต่อเนื่องและก้าวหน้าไปอย่างรวดเร็ว
โดยในปี ค.ศ. 1970s เทคนิคหลักทีใ่ ช้ คือ Southern blot and restriction enzyme digestion; ปี 1980s:
Polymerase chain reaction (PCR); ปี 1990s: DNA sequencing; ปี 2000s: Microarray และในปี ค.ศ.
2010 มีเทคนิคใหม่คอื Next-Generation Sequencing (NGS) ซึง่ ประกอบด้วย exome sequencing(1) และ
genome sequencing(2)
Exome sequencing หมายถึงการหาล�ำดับเบสใน exon ทัง้ หมดของทุกยีน ทัง้ นี้มนุษย์มลี ำ� ดับเบสใน
exon ทัง้ หมดประมาณร้อยละ 2 ของ genome นันคื ่ อ human exome มีขนาดประมาณ 60 ล้านคูเ่ บส ส่วน
genome sequencing หมายถึงการหาล�ำดับเบสทัง้ หมดในจีโนม โดยจีโนมมนุษย์มปี ระมาณ 3 พันล้านคูเ่ บส
เทคนิค NGS นี้สามารถน�ำมาใช้ในการหาปจั จัยทางพันธุกรรมทีเ่ กีย่ วข้องกับโรคได้ โดยเฉพาะอย่างยิง่ โรค
5
อณูพนั ธุศาสตร์ล้ำ� สมัยกับเวชปฏิบตั ขิ องกุมารแพทย์
กัญญา ศุภปีตพิ ร, วรศักดิ ์ โชติเลอศักดิ ์ (Advanced Molecular Genetics in Pediatric Practice)
พันธุกรรมทีเ่ กิดจากยีนเดียว (single gene disorders) ไม่วา่ โรคนัน้ จะ พบน้อยเพียงใด หรือองค์ความรูเ้ กีย่ ว
กับพยาธิกำ� เนิดยังไม่ทราบแน่ชดั
นอกจากนี้ เทคนิคนี้ยงั อาจน�ำมาใช้กบั การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เพือ่ หาโรคพันธุกรรมทีเ่ กิดจากยีน
เดียวทีไ่ ม่มสี มาชิกอืน่ ในครอบครัวเป็ นมาก่อน [เทียบได้กบั การตรวจโครโมโซม (karyotyping) เพือ่ หาโรคที่
เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม (chromosomal disorders) ทีท่ ำ� กันอยูใ่ นปจั จุบนั
ความส�ำเร็จในการน�ำเทคนิค whole genome sequencing (การหาล�ำดับเบสทัง้ จีโนม) และ exome
sequencing (การหาล�ำดับเบสเฉพาะส่วนทีส่ ร้างโปรตีน) มาใช้ในการศึกษาโรคทางพันธุกรรม ซึง่ น�ำไปสูก่ าร
ค้นหายีนใหม่ทม่ี สี ว่ นเกีย่ วข้องกับการเกิดโรคทางพันธุกรรมบางชนิดได้สำ� เร็จ ยกตัวอย่างเช่น กลุม่ อาการ
Miller(3) กลุม่ อาการ Kabuki(4) โรคกระดูกหักง่าย osteogenesis imperfect(5) ภาวะทีพ่ บว่ามีหนิ ปูนเกาะที่
เส้นเลือดแดง(6) เป็ นต้น
ยังมีโรคหรือความผิดปกติอกี มากมายทีม่ สี าเหตุหรือเกิดจากปจั จัยทางพันธุกรรมทีจ่ ำ� เป็ นต้องได้รบั
การศึกษาวิจยั เพือ่ หายีนทีเ่ กีย่ วข้อง โดยเฉพาะโรคหรือความผิดปกติทพ่ี บบ่อย ได้แก่ โรคเบาหวาน ความผิด
ปกติของระดับไขมันในเลือด โรคภูมติ า้ นทานตนเอง โรคมะเร็ง และโรคทางจิตเวช เป็ นต้น เทคโนโลยีดา้ นจี
โนมโดยการศึกษา whole genome association สามารถน�ำมาใช้หายีนทีเ่ กีย่ วข้องได้(7) การค้นพบยีนทีเ่ ป็ น
สาเหตุของโรคและการศึกษาต่อเนื่องถึงกลไกการเกิดโรค จะช่วยน�ำทางให้สามารถพัฒนาการดูแลรักษาผู้
ปว่ ยเหล่านี้ได้
อย่างไรก็ตาม ยังมีขอ้ จ�ำกัดในด้านค่าใช้จา่ ย ซึง่ ในปจั จุบนั ราคาอยูใ่ นหลักหลายหมืน่ บาทต่อ 1 exome
นอกจากนี้ยงั มีขอ้ จ�ำกัดในการพยากรณ์ความรุนแรงของโรคจากเพียงข้อมูลการกลายพันธุ์ และการประยุกต์
ใช้กบั โรคในกลุม่ พหุปจั จัย (multifactorial disorders) ยิง่ มีขอ้ จ�ำกัด
2. การป้ องกัน นอกจากการวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal Diagnosis) หรือการคัดเลือก ตัวอ่อน
(Preimplantation Genetic Diagnosis: PGD) ด้วยเทคนิคทางอณูพนั ธุศาสตร์ ตลอดจนการป้องกันความพิการ
แต่กำ� เนิดด้วยวิตามินโฟลิกแล้ว ความก้าวหน้าอีกด้านหนึ่งคือ เภสัชพันธุศาสตร์ (Pharmacogenetics) การ
ศึกษาวิจยั ทีผ่ า่ นมาพบว่า ปจั จัยทางพันธุกรรมมีสว่ นเกีย่ วข้องอย่างส�ำคัญในการท�ำนายการเกิดผลข้างเคียง
หรือประสิทธิภาพของยาในการรักษา ความแตกต่างของยีนทีส่ ร้างเอนไซม์ซง่ึ ท�ำหน้าทีใ่ นกระบวนการเมตา
บอลิสมของยา (drug-metabolizing enzymes) อาจจะท�ำให้ยาหรือสารเมตาบอไลต์ (reactive metabolite) มี
ระดับทีแ่ ตกต่างกันในแต่ละบุคคล นอกจากนี้ยนี ทีส่ ร้างโปรตีนทีท่ ำ� หน้าทีใ่ นระบบภูมคิ มุ้ กันของร่างกาย โดย
เฉพาะยีนในกลุม่ major histocompatibility complex class I มีความเกีย่ วข้องกับการเกิดผลข้างเคียงจาก
การใช้ยาบางชนิด(8) ตัวอย่างของปจั จัยทางพันธุกรรมดังกล่าวทีไ่ ด้รบั การศึกษาวิจยั มาอย่างต่อเนื่องและมี
ประโยชน์ทจ่ี ะน�ำมาใช้ในทางคลินิก ดังแสดงในตารางที่ 1
6
ตารางที่ 1 ลักษณะทางพันธุกรรมที่น�ำมาใช้ในการท�ำนายการเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยา8
ยีนหรือแอลลีล ยาที่เกี่ยวข้อง
TPMT (thiopurine S-methyltransferase) 6-Mercaptopurine
UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransferase) Irinotecan
HLA-B*5701 Abacavir
HLA-B*1502 Carbamazepine
HLA-B*5801 Allopurinol
ในปจั จุบนั มียาหลายตัวทีอ่ งค์การอาหารและยาของหลายประเทศได้ก�ำหนดหรือแนะน�ำให้มกี ารตรวจยีน

ก่อนการให้ยา เพือ่ เป็ นข้อมูลในการป้องกันการเกิดผลข้างเคียงทีร่ นุ แรง โดยตัวอย่างยาทีส่ ำ� คัญ ได้แก่ carba-
mazepine(9) และ allopurinol ข้อจ�ำกัดเป็ นเรือ่ งของค่าใช้จา่ ยและระยะเวลาในการตรวจยีนก่อนการให้ยา
3. การรักษา ความรูท้ างพันธุศาสตร์ได้ถูกน�ำมาประยุกต์ใช้กบั การดูแลรักษาผูป้ ว่ ยมากขึน้ เรือ่ ยๆ
ตัวอย่างทีเ่ ห็นได้ชดั คือ การทดสอบทางพันธุกรรม ไม่วา่ จะเป็ นการยืนยันการวินิจฉัยโรคทางพันธุกรรมที่
ปรากฏในทารก เด็ก หรือผูใ้ หญ่ การประเมินความเสีย่ งของการมีบุตรทีม่ คี วามผิดปกติทางพันธุกรรม การ
บ่งชีถ้ งึ ความเสีย่ งต่อการเกิดโรคบางอย่างในอนาคต และการท�ำนายการตอบสนองต่อยาในแต่ละบุคคล(9-12)
เป้าหมายหลักอีกประการหนึ่งของการน�ำความรูท้ างด้านพันธุศาสตร์มาประยุกต์ใช้ใน ทางการแพทย์
คือ การรักษาโรค กลยุทธ์ทางพันธุศาสตร์การแพทย์ทไ่ี ด้รบั การศึกษาวิจยั และมีความเป็นไปได้ในการน�ำมาใช้
ในการรักษาโรคทีเ่ กิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรม ประกอบด้วย การใช้เซลล์ตน้ ก�ำเนิดจากเซลล์รา่ งกาย
(somatic stem cells) เทคนิคการส่งถ่ายยีน (gene transfer) หรือยีนบ�ำบัด การดัดแปลงแก้ไขพันธุกรรม
ดีเอนเอ (DNA modification) การดัดแปลงสารอาร์เอนเอ (RNA modification) และการใช้เซลล์ตน้ ก�ำเนิดจาก
เซลล์ตวั อ่อน (embryonic stem cells) เป็ นต้น(13)
โรคทางพันธุกรรม เกิดจากความผิดปกติของสารพันธุกรรมซึง่ อาจจะได้รบั การถ่ายทอดจากรุน่ สูร่ ุน่
หรือเกิดขึน้ ทันทีหลังจากการปฏิสนธิ ดังนัน้ การป้องกันการเกิดโรคทางพันธุกรรมชนิดนี้อย่างได้ผลจึงมีความ
เป็ นไปได้น้อย การพัฒนาการรักษาโรคหรือความผิดปกติทางพันธุกรรมจึงมีความส�ำคัญและจ�ำเป็ น การน�ำ
ความรูแ้ ละเทคโนโลยีทางพันธุศาสตร์และชีวโมเลกุลรวมทัง้ เซลล์ตน้ ก�ำเนิดมาประยุกต์ใช้ในการดูแลรักษาผู้
ปว่ ย อาจจะเป็ นหนทางหนึ่งทีน่ �ำไปสูก่ ารรักษาหรือบรรเทาอาการของโรคหรือความผิดปกติทางพันธุกรรมที่
ยังไม่มหี นทางรักษาได้
ความส�ำเร็จของการรักษาโรคทางพันธุกรรมบางชนิดสามารถกระท�ำได้โดยการปลูกถ่ายไขกระดูก
อย่างไรก็ตามปจั จัยจ�ำกัดทีส่ ำ� คัญคือการหาผูใ้ ห้เซลล์ตน้ ก�ำเนิดเม็ดเลือดซึง่ มีลกั ษณะทางพันธุกรรมทีเ่ ข้ากัน
ได้กบั ผูป้ ว่ ย การพัฒนาเทคโนโลยีทางด้านการสร้างเซลล์ตน้ ก�ำเนิดจากเซลล์รา่ งกายได้เปิ ดโอกาสให้มกี าร
สร้างแหล่งเซลล์ตน้ ก�ำเนิดทีส่ ามารถถูกน�ำมาใช้เพือ่ ลดข้อจ�ำกัดดังกล่าว
การศึกษาวิจยั ทีผ่ า่ นมาได้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพของเทคโนโลยีการสร้างเซลล์ตน้ ก�ำเนิด และการ
ดัดแปลงแก้ไขพันธุกรรมทีจ่ ะน�ำมาใช้ในการรักษาโรคในอนาคตได้โดยเฉพาะโรคทางพันธุกรรมทีร่ นุ แรงและ
จ�ำเป็นต้องได้รบั การรักษาโดยการปลูกถ่ายไขกระดูก เช่น โรค Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) เป็นโรคทาง
7
พันธุกรรมทีถ่ า่ ยทอดในลักษณะยีนด้อยทีอ่ ยูบ่ นโครโมโซม X ผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น WAS จะมีภาวะภูมคิ มุ้ กันบกพร่อง
ระดับเกร็ดเลือดต�่ำ ผืน่ คัน และมีแนวโน้มทีจ่ ะเกิดภาวะภูมติ า้ นทานตนเองและมะเร็งบางชนิด ถ้าผูป้ ว่ ยไม่ได้
รับการรักษาโดยการปลูกถ่ายไขกระดูก ผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่จะเสียชีวติ ภายในอายุ 10 ปีจากภาวะการติดเชือ้ ที่
เป็ นบ่อยครัง้ เลือดออกง่าย หรือจากภาวะภูมติ า้ นทานตนเอง(14) หรือโรค X-linked adrenoleukodystrophy
(X-ALD) เป็ นโรคทางพันธุกรรมทีม่ กี ารถ่ายทอดในลักษณะด้อยบนโครโมโซม X (X-linked recessive) เกิด
จากการกลายพันธุข์ องยีน ABCD1 ซึง่ ท�ำหน้าทีส่ ร้างโปรตีนทีอ่ ยูบ่ นเยือ่ หุม้ เพอร์ออกซิโซม (peroxisomal
membrane) เป็ นโปรตีนทีอ่ ยูใ่ นกลุม่ ของ ATP-binding cassette transporter superfamily(15) การกลายพันธุ์
ดังกล่าวท�ำให้โปรตีนไม่สามารถท�ำหน้าทีไ่ ด้ตามปกติ ลักษณะอาการทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ ในเด็กทีเ่ ป็ น X-ALD คือ
อาการทางสมองทีเ่ รียกว่า cerebral adrenoleukodystrophy อายุทเ่ี ริม่ แสดงอาการอยูใ่ นช่วง 4 ถึง 8 ปี อาการ
เริม่ แรกมักจะมาด้วยลักษณะอาการคล้ายคลึงกับสมาธิสนั ้ (attention deficit hyperactivity disorder) หรือพบ
มีปญั หาการเรียนในด้านอืน่ ๆ ความผิดปกติทางระบบประสาทจะเป็ นรุนแรงมากขึน้ เรือ่ ยๆ จนกระทังผู ่ ป้ ว่ ย
ไม่สามารถช่วยเหลือตนเองได้ ส่วนใหญ่ภายใน 3 ปีนบั จากทีเ่ ริม่ มีอาการ(16)
การพัฒนาความรูแ้ ละเทคโนโลยีการแก้ไขดัดแปลงสารพันธุกรรมอย่างต่อเนื่องได้น�ำไปสู่การสร้าง
นวัตกรรมการตัดต่อพันธุกรรม และท�ำให้เพิม่ โอกาสและความเป็ นไปได้ของการรักษาโรคทางพันธุกรรมโดย
ยีนบ�ำบัด (gene therapy) เทคโนโลยีทเ่ี ริม่ เข้ามามีบทบาทส�ำคัญและได้รบั ความสนใจเพิม่ ขึน้ เป็ นอย่างมาก
เนื่องจากมีศกั ยภาพทีจ่ ะน�ำมาประยุกต์ใช้ในการแก้ไขความผิดปกติทางพันธุกรรมได้อย่างมีประสิทธิภาพและ
ปลอดภัย คือ เทคโนโลยีดา้ น zinc finger nucleases (ZFNs)(17-18) ZFNs เกิดจากการน�ำส่วนของ DNA-binding
domain ของ zinc finger proteins (ZFPs) ทีไ่ ด้รบั การดัดแปลงมาเชือ่ มต่อกับส่วนของ nonspecific cleavage
domain ของ restriction enzyme FoxI ZFPs สามารถตัดส่วนของสารพันธุกรรม ดีเอนเอ ในต�ำแหน่งทีต่ อ้ งการ
ได้โดยอาศัยคุณสมบัตขิ อง zinc finger domain ทีถ่ กู ออกแบบให้สามารถจับส่วนของ ดีเอนเอ ในต�ำแหน่ง
เฉพาะ (sequence specific) และสามารถตัดส่วนของ ดีเอนเอ ท�ำให้เกิด DNA double-strand breaks (DSBs)
โดยอาศัยส่วนของ FoxI cleavage domain การเกิด DSBs จะกระตุน้ ขบวนการ homologous recombination
(HR) ซึง่ เป็ นขบวนการปกติของเซลล์ทใ่ี ช้ในการซ่อมแซมสารพันธุกรรม ดีเอนเอ (DNA repair) เมือ่ มีการ
ท�ำลายสารพันธุกรรมเกิดขึน้ ในเซลล์ (DNA damage) ดังนัน้ ZFNs สามารถถูกออกแบบให้ตดั ส่วนของ ดี
เอนเอ ในบริเวณเป้าหมายทีต่ อ้ งการ (gene targeting) ท�ำให้เกิด DSBs ซึง่ จะกระตุน้ ให้เซลล์เกิดขบวนการ
HR ระหว่างต�ำแหน่งเป้าหมายทีม่ ี DSBs ดังกล่าวกับ donor DNA ซึง่ เป็ นส่วนของ homologous DNA ทีไ่ ด้
รับการใส่เข้าไปในเซลล์พร้อมกับ ZFNs ท�ำให้เกิดการแก้ไขความผิดปกติทางพันธุกรรมตามทีต่ อ้ งการได้
ความรูแ้ ละวิทยาการด้านเซลล์ตน้ ก�ำเนิด (stem cells) ก็ได้รบั การพัฒนามาอย่างต่อเนื่องเช่นกัน ซึง่
การสร้างเซลล์กำ� เนิดเป็ นความหวังอย่างหนึ่งของมนุ ษยชาติทส่ี ามารถน�ำไปสูก่ ารรักษาโรคเรือ้ รังทีป่ จั จุบนั
ยังไม่มวี ธิ รี กั ษาให้หายได้ การพัฒนาศาสตร์แขนงนี้ได้น�ำไปสูน่ วัตกรรมใหม่ คือ การสร้างเซลล์ตน้ ก�ำเนิดจาก
เซลล์รา่ งกาย (somatic cells) ของผูป้ ว่ ย เรียกเซลล์ดงั กล่าวนี้วา่ induced pluripotent stem (iPS) cells
Induced Pluripotent Stem cells หรือ iPS cells เป็ นเซลล์ตน้ ก�ำเนิดชนิดหนึ่งทีส่ ร้างขึน้ จากเซลล์
ร่างกาย (adult somatic cells) โดยการท�ำให้มคี ณ ุ สมบัติ pluripotency คล้ายคลึงกับ ES cells (self-renewal
และ differentiation) ในปจั จุบนั ความก้าวหน้าในการ reprogramming จาก somatic cells ให้มคี ณ ุ สมบัตเิ ข้า
8
ใกล้ pluripotent stem cells นัน้ สามารถท�ำในเซลล์รา่ งกายของมนุษย์ (human somatic cells) ได้สำ� เร็จ(19)
เทคโนโลยีการสร้าง iPS cells จากเซลล์รา่ งกายมนุษย์ได้เปิดโอกาสให้มกี ารพัฒนาการวิจยั เพือ่ สร้างเซลล์
ต้นก�ำเนิดทีเ่ ฉพาะกับผูป้ ว่ ย (disease or patient-specific) นอกจากนี้ การสร้าง iPS cells ไม่ตอ้ งใช้ตวั อ่อน
(embryos) จึงมีความเหมาะสมทีจ่ ะน�ำมาใช้ในอนาคตเมือ่ ค�ำนึงถึงข้อก�ำหนดทางกฎหมายและจริยธรรม
ดังนัน้ ความคิดในการประยุกต์ใช้การแก้ไขการกลายพันธุใ์ นการรักษาโรคทีม่ คี วามผิดปกติทางพันธุกรรม
ในมนุษย์โดยวิธเี ซลล์บำ� บัด (cell therapy) ร่วมกับวิทยาการด้าน stem cells มีความเป็ นไปได้ ซึง่ ได้รบั การ
พิสจู น์ในเวลาต่อมาโดยงานศึกษาวิจยั ในโรค Fanconi anemia ซึง่ เป็นโรคทางพันธุกรรมทีเ่ กิดจากยีนด้อยบนออ
โตโซม เป็ นตัวอย่างของการสร้างเซลล์ตน้ ก�ำเนิดทีเ่ ฉพาะกับผูป้ ว่ ยและเป็ นเซลล์ทไ่ี ด้รบั การแก้ไขหรือดัดแปลง
ทางพันธุกรรมให้สามารถสร้างโปรตีนทีข่ าดหายไปได้ (disease-corrected and patient-specific)(20)
มีโรคทางพันธุกรรมหลายโรคทีใ่ นปจั จุบนั ยังไม่มหี นทางรักษา หรือมีขอ้ จ�ำกัด ท�ำให้การรักษาไม่ม ี
ประสิทธิภาพเท่าทีค่ วร การน�ำเทคโนโลยีทงั ้ ทางด้านการดัดแปลงแก้ไขทางพันธุกรรม เช่น เทคนิคการแก้ไข
การกลายพันธุโ์ ดยวิธี zinc finger nuclease เป็ นต้น และเซลล์ตน้ ก�ำเนิดมาใช้เพือ่ ศึกษาและพัฒนาวิธกี าร
รักษาโรคดังกล่าวให้ได้ผล อาจจะน� ำไปสู่การพัฒนาองค์ความรูแ้ ละเทคโนโลยีทางด้านการดัดแปลงแก้ไข
พันธุกรรมในเซลล์ทไ่ี ด้จากผูป้ ว่ ย ตลอดจนถึงการเหนี่ยวน�ำเซลล์รา่ งกายทีไ่ ด้รบั การแก้ไขการกลายพันธุแ์ ล้ว
ให้กลายเป็น iPS cells ซึง่ มีคณ ุ สมบัตใิ นการเจริญพัฒนาเป็ นเซลล์หรือเนื้อเยือ่ ทีต่ อ้ งการ และสามารถน�ำกลับ
มาใช้รกั ษาผูป้ ว่ ยได้
บทสรุป
การก�ำเนิดของนวัตกรรมในด้านการวินจิ ฉัย การรักษาโรคทางพันธุกรรม ทัง้ การตัดต่อแก้ไขพันธุกรรม
และการสร้างเซลล์ตน้ ก�ำเนิด และการป้องกัน เป็นตัวอย่างของการประสบความส�ำเร็จในการผสมผสานศาสตร์
แขนงต่างๆ ให้เกิดความเชือ่ มโยงและต่อยอด เทคโนโลยีดงั กล่าวนี้เป็ นความหวังอย่างหนึ่งของมนุษยชาติท่ี
สามารถน�ำไปสูก่ ารวินิจฉัย การป้องกันทีม่ ปี ระสิทธิภาพมากขึน้ รวมทัง้ การรักษาโรคเรือ้ รังทีป่ จั จุบนั ยังไม่ม ี
วิธรี กั ษาให้หายได้ ซึง่ จะมีประโยชน์อย่างยิง่ ต่อสังคมและประเทศชาติ ไม่วา่ จะเป็ นในด้านการศึกษาและการ
สาธารณสุข รวมทัง้ ส่งผลต่อเศรษฐศาสตร์ของประเทศอย่างมากทัง้ ทางตรงและทางอ้อม และมีความเป็ น
ไปได้ทจ่ี ะได้รบั การพัฒนาต่อยอดให้ได้เทคโนโลยีทเ่ี หมาะสมเพือ่ รักษาโรคอื่นๆ ต่อไปในอนาคตได้อย่างมี
ประสิทธิภาพมากขึน้
9
เอกสารอ้างอิ ง
1. Ng SB, Buckingham KJ, Lee C, et al. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nat Genet 2010;42:30-5.
2. Lupski JR, Reid JG, Gonzaga-Jauregui C, et al. Whole-genome sequencing in a patient with Charcot-Marie-Tooth neuropathy.
N Engl J Med 2010;362:1181-91.
3. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, et al. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome.
Nat Genet 2010;42:790-3.
4. Becker J, Semler O, Gilissen C, et al. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autoso-
mal-recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet 2011;88:362-71.
5. St Hilaire C, Ziegler SG, Markello TC, et al. NT5E mutations and arterial calcifications. N Engl J Med 2011;364:432-42.
6. Lander ES. Initial impact of the sequencing of the human genome. Nature 2011;470:187-97.
7. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers for prediction of severe adverse drug reactions. N Engl J Med
2008;358:637-9.
8. Locharernkul C, Loplumlert J, Limotai C, et al. Carbamazepine and phenytoin induced Stevens-Johnson syndrome is asso-
ciated with HLA-B*1502 allele in Thai population. Epilepsia 2008;49:2087-91.
9. Suphapeetiporn K, Kongkam P, Tantivatana J, Sinthuwiwat T, Tongkobpetch S, Shotelersuk V. PTEN c.511C>T nonsense
mutation in a BRRS family disrupts a potential exonic splicing enhancer and causes exon skipping. Jap J Clin Oncol
2006;36:814-21.
10. Supornsilchai V, Sahakitrungruang T, Wongjitrat N, Wacharasindhu S, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Expanding clinical
spectrum of non-autoimmune hyperthyroidism due to an activating germline mutation, p.M453T, in the thyrotropin receptor
gene. Clin endocrin 2009;70:623-8.
11. Tammachote R, Tongkobpetch S, Desudchit T, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Prenatal diagnosis of a novel mutation,
c.529C>T (p.Q177X), in the BCKDHA gene in a family with maple syrup urine disease. JIMD 2009.
12. O’Connor TP, Crystal RG. Genetic medicines: treatment strategies for hereditary disorders. Nat Rev Genet 2006;7:261-76.
13. Notarangelo LD, Miao CH, Ochs HD. Wiskott-Aldrich syndrome. Current opinion in hematology 2008;15:30-6.
14. Mosser J, Douar AM, Sarde CO, et al. Putative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC
transporters. Nature 1993;361:726-30.
15. Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nature clinical practice 2007;3:140-51.
16. Durai S, Mani M, Kandavelou K, Wu J, Porteus MH, Chandrasegaran S. Zinc finger nucleases: custom-designed molecular
scissors for genome engineering of plant and mammalian cells. Nucleic acids research 2005;33:5978-90.
17. Porteus MH, Carroll D. Gene targeting using zinc finger nucleases. Nature biotechnology 2005;23:967-73.
18. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined
factors. Cell 2006;126:663-76.
19. Raya A, Rodriguez-Piza I, Guenechea G, et al. Disease-corrected haematopoietic progenitors from Fanconi anaemia induced
pluripotent stem cells. Nature 2009;460:53-9.
10
แบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรม
(Patterns of Genetic Transmission) 2
กุณฑล วิชาจารย์
บทน�ำ
โรคพันธุกรรมในมนุษย์โดยเฉพาะโรคทีเ่ กิดจากการกลายพันธุข์ องยีนเดียว มีแบบแผนในการถ่ายทอด
โรคแตกต่างกันออกไป ซึง่ แบบแผนในการถ่ายทอดโรคเหล่านี้ลว้ นมีความส�ำคัญอย่างยิง่ ในการให้คำ� ปรึกษา
ทางพันธุศาสตร์ กุมารแพทย์ต้องมีความรูค้ วามเข้าใจในหลักการ เพื่อให้ค�ำแนะน� ำโอกาสเกิดโรคซ�้ำใน
ครอบครัวแก่ผทู้ ม่ี ารับค�ำปรึกษา ซึง่ จะเป็ นส่วนส�ำคัญในการวางแผนครอบครัว การเตรียมความพร้อมในการ
ดูแลสมาชิกใหม่ทจ่ี ะเกิดขึน้ ในอนาคตของครอบครัวผูป้ ว่ ย ในบทนี้จะกล่าวถึงการเขียนพงศาวลี (pedigree)
แบบแผนการถ่ายทอดโรคทางพันธุกรรมทีถ่ ูกก�ำหนดด้วยยีนเดียว และการถ่ายทอดโรคทางพันธุกรรมแบ
บอืน่ ๆทีพ่ บได้ในมนุษย์
พงศาวลี (pedigree)
ประวัตคิ รอบครัวเป็ นสิง่ ส�ำคัญทีไ่ ด้จากการซักประวัตซิ ง่ึ น�ำไปสูก่ ารวินิจฉัยโรคทางพันธุกรรม กุมาร
แพทย์ควรมีความเข้าใจในหลักการและสามารถเขียนพงศาวลีได้อย่างถูกต้อง สัญลักษณ์ทใ่ี ช้ในการเขียน
พงศาวลีมกี ารก�ำหนดเป็ นมาตรฐานเดียวกันทัวโลก ่ เพือ่ ให้เข้าใจได้งา่ ย และสามารถถ่ายทอดข้อมูลประวัติ
ครอบครัวของผูป้ ว่ ยได้อย่างละเอียดและเป็ นมาตรฐานเดียวกัน สัญลักษณ์ทใ่ี ช้ในการเขียนพงศาวลีแสดงใน
ตารางที่ 11 การเขียนพงศาวลีควรบันทึกอย่างน้อยสามรุน่ หรือมากทีส่ ดุ เท่าทีจ่ ะสืบค้นได้ ควรระบุชอ่ื ผูท้ เ่ี ป็ น
โรคและมาพบแพทย์เป็ นคนแรกของครอบครัว (proband) หรือผูท้ ม่ี ารับค�ำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ ชือ่ ตระกูล
ผูเ้ ขียนบันทึกพงศาวลี วันทีบ่ นั ทึกหรือปรับปรุง เหตุผลทีบ่ นั ทึกพงศาวลีเช่น ตรวจพบสิง่ ผิดปกติ โรคมะเร็ง
ในครอบครัว พัฒนาการช้า เป็ นต้น พงศาวลีควรมีรายละเอียดของเชือ้ ชาติทงั ้ จากทางฝา่ ยพ่อและแม่ ข้อมูล
อืน่ ๆ เช่น อายุ ปีเกิด หรือปีทเ่ี สียชีวติ ให้เขียนก�ำกับด้านล่างของสัญลักษณ์และต้องมีหมายเลขก�ำกับ ใน
แต่ละรุน่ จะใช้เลขโรมันก�ำกับ ส่วนล�ำดับของคนในครอบครัวใช้เลขอารบิกเช่น I-1, I-2, II-1 เป็ นต้น การเขียน
พงศาวลีนยิ มให้คแู่ ต่งงานเพศชายอยูท่ างด้านซ้าย และเรียงล�ำดับบุตรตามล�ำดับการเกิดจากซ้ายไปขวา ผูท้ ม่ี ี
11
กุณฑล วิชาจารย์ แบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Patterns of Genetic Transmission)
คูค่ รองหลายคนในอดีตอาจไม่จำ� เป็ นต้องแสดงในพงศาวลีทงั ้ หมด ถ้าไม่มคี วามเกีย่ วข้องกับลักษณะหรือโรค

ทางพันธุกรรมทีต่ อ้ งพิจารณา กุมารแพทย์ควรตระหนักเสมอว่าพงศาวลีเป็นข้อมูลทีส่ ำ� คัญของผูป้ ว่ ยควรต้อง
เก็บเป็ นความลับ1
ตารางที
ญลักษณ์่ 1.ที่ใแสดงสั
ตารางที่ 1. แสดงสั ญลักษณ์
ช้ บอ่ ยในการเขี ที่ใช้บ1อ่ ยในการเขียนพงศาวลี
ยนพงศาวลี
1
เพศชาย แต่งงาน
เพศหญิง แต่งงานในเครื อญาติ
ไม่ทราบเพศ หย่าร้ าง
1 2
ตัวเลขในสัญลักษณ์แทนจานวน I พ่อ แม่ และลูกที่เกี่ยวเนื่องกัน
5 n
คน ถ้ าไม่ทราบจานวนใส่ n II
1 2 3
โดยสายเลือด
ผู้ที่เป็ นโรค แฝดร่วมไข่
ผู้ที่มียีนผิดปกติ แต่ยงั ไม่แสดง

แฝดต่างไข่
อาการ
Asymptomatic/presymptomatic
? แฝดไม่ทราบประเภท
carrier
ผู้ที่เป็ นพาหะของโรค ไม่มีบตุ ร
ผู้ที่มารับคาปรึกษาทางพันธุ P P P
ทารกในครรภ์ เขียนอายุครรภ์
ศาสตร์ 20 wk
47,XY,+21 และ แคริ โอไทป์ กากับด้ านล่าง
ผู้ที่เป็ นโรคและมาพบแพทย์คน ยกให้ เป็ นบุตรบุญธรรม
P แรก (proband) ครอบครัวอื่น
65 y
เสียชีวิต (Adopt out of family)
แท้ ง รับมาเป็ นบุตรบุญธรรม
ครอบครัวนี ้
ยุตกิ ารตังครรภ์
้
(Adopt into family)
SB ตายคลอด มีคคู่ รองหลายคน

34 wk
ลักษณะทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดโดยยีนเดียว (Single Gene Inheritance)

ลักษณะทางพันธุกรรมที่ ถูกควบคุมโดยยีนเพียงยีนเดียวจะมีลักษณะการถ่ายทอดที่มีแบบแผน
จาเพาะตามแบบของเมนเดล (Mendelian Inheritance) โดยมีปัจจัยสาคัญที่นามาใช้ ในการพิจารณาการ
ถ่ายทอด ได้ แก่ ลักษณะที่แสดงออก และ โครโมโซมที12 ่ ยีนนัน้ อยู่ ลักษณะที่แสดงออกแบ่งเป็ นลักษณะ
เด่ น (dominant) ซึ่งจะแสดงออกแม้ ว่าการกลายพันธุ์เกิดเพียงอัลลีล (allele) เดียว ในขณะที่อีกอัลลีลหนึ่ง
ลักษณะทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดโดยยีนเดียว (Single Gene Inheritance)

ลักษณะทางพันธุกรรมทีถ่ กู ควบคุมโดยยีนเพียงยีนเดียวจะมีลกั ษณะการถ่ายทอดทีม่ แี บบแผนจ�ำเพาะ
ตามแบบของเมนเดล (Mendelian Inheritance) โดยมีปจจั ั ยส�ำคัญทีน่ �ำมาใช้ในการพิจารณาการถ่ายทอด ได้แก่
ลักษณะที่แสดงออก และ โครโมโซมที่ยีนนัน้ อยู่ ลักษณะที่แสดงออกแบ่งเป็ นลักษณะเด่น (dominant)
ซึง่ จะแสดงออกแม้วา่ การกลายพันธุเ์ กิดเพียงอัลลีล (allele) เดียว ในขณะทีอ่ กี อัลลีลหนึ่งปกติ และลักษณะ
ด้อย (recessive) จะแสดงออกก็ต่อเมือ่ มีการกลายพันธุเ์ กิดขึน้ ทัง้ สองอัลลีล ในส่วนของโครโมโซมทีย่ นี นัน้
อยูอ่ าจจะเป็ นออโตโซม (autosome) ได้แก่โครโมโซมคูท่ ่ี 1 – 22 หรือ โครโมโซมเพศ (X, Y) แบบแผนการ
ถ่ายทอดทางพันธุกรรมทีถ่ กู ก�ำหนดโดยยีนเดียวจึงแบ่งได้ 5 ลักษณะพืน้ ฐานดังนี้
• Autosomal dominant inheritance
• Autosomal recessive inheritance
• X-linked dominant inheritance
• X-linked recessive inheritance
• Y-linked inheritance
Autosomal Dominant Inheritance

โรคทางพันธุกรรมทีถ่ ่ายทอดโดยยีนเดียวมากกว่าครึง่ หนึ่งเป็ นการถ่ายทอดแบบลักษณะเด่นบนออ
โตโซม คือมีการกลายพันธุข์ องยีนบนออโตโซมเพียงอัลลีลเดียว (heterozygous) ก็เพียงพอให้แสดงอาการ
ได้ โรคทีเ่ ป็ นลักษณะเด่นในมนุษย์สว่ นใหญ่เป็ นชนิด heterozygous ส่วนผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารกลายพันธุข์ องยีนทัง้
2 อัลลีลเรียกว่า homozygous ซึง่ อาการมักจะรุนแรงกว่าผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น heterozygous ลักษณะแบบนี้เรียกว่า
incompletely dominant หรือ semidominant ส่วนภาวะทีผ่ ปู้ ว่ ยชนิด heterozygous และ homozygous มี
อาการรุนแรงเท่ากันจะเรียกว่า complete dominant ซึง่ พบได้น้อยมากเช่น Huntington disease บางครัง้ อาจ
พบลักษณะเด่นร่วมในต�ำแหน่งเดียวกันหรือทีเ่ รียกว่า codominant ตัวอย่างเช่นหมูเ่ ลือด ABO ซึง่ ทัง้ อัลลีลที่
ควบคุมลักษณะหมูเ่ ลือด A และ B ต่างก็เป็ นลักษณะเด่นทัง้ คู่ จึงมีหมูเ่ ลือด AB ขึน้ มา แบบแผนการถ่ายทอด
โรคทางพันธุกรรมแบบลักษณะเด่นบนออโตโซมมีลกั ษณะทีส่ ำ� คัญคือ
1. พบการแสดงออกในทุกรุน่ ของครอบครัว ผูท้ เ่ี ป็นโรคจะได้รบั การถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่ทเ่ี ป็น
โรค (vertical transmission) ยกเว้นในบางกรณีทไ่ี ม่พบการแสดงออกในทุกรุน่ ดังต่อไปนี้
1.1 เกิดการกลายพันธุใ์ หม่ (new mutation) ในเซลล์สบื พันธุข์ องพ่อหรือแม่ทป่ี กติ จึงพบผูป้ ว่ ย
เป็ นโรคเพียงคนเดียวในครอบครัว ส่วนคนอืน่ ๆปกติ เช่น achondroplasia พบว่าเกิดจากการกลายพันธุใ์ หม่
ได้ถงึ ร้อยละ 752 จึงมักพบผูท้ เ่ี ป็ นโรคมีพอ่ แม่ปกติ การกลายพันธุใ์ หม่ในโรคยีนเดียวมักสัมพันธ์กบั บิดาที่
อายุมาก (ตัง้ แต่ 40 ปีขน้ึ ไป)3 โรคทีม่ คี วามรุนแรงมากจนเสียชีวติ ตัง้ แต่วยั เด็กหรือไม่สามารถมีลกู ได้จะพบ
ว่ามีสาเหตุจากการกลายพันธุใ์ หม่ทงั ้ หมด ในบางครัง้ เราอาจพบพ่อแม่ทป่ี กติให้กำ� เนิดลูกทีเ่ ป็นโรคพันธุกรรม
แบบลักษณะเด่นบนออโตโซมได้มากกว่าหนึ่งคน ซึง่ โอกาสเกิดการกลายพันธุใ์ หม่ในยีนเดียวกันถึงสองครัง้
นัน้ น้อยมาก ปรากฏการณ์น้ีบง่ บอกว่ามีภาวะทีเ่ รียกว่า germline mosaicism ของเซลล์สบื พันธุข์ องพ่อหรือ
แม่
13
1.2 ผูท้ เ่ี ป็ นโรคบางรายไม่แสดงอาการ (nonpenetrance) แต่สามารถถ่ายทอดโรคได้ และมา

แสดงอาการในรุน่ ลูก จึงอาจพบการถ่ายทอดโรคข้ามรุน่ (skip generation)
1.3 โรคพันธุกรรมบางโรคมีอาการแสดงทีห่ ลากหลาย (variable expression) บางรายมีอาการ
แสดงน้อยมากจนไม่ได้รบั การวินิจฉัย ท�ำให้มกี ารเขียนพงศาวลีผดิ พลาดไปได้
2. ผูท้ เ่ี ป็ นโรคมีโอกาสถ่ายทอดโรคให้กบั ลูกได้รอ้ ยละ 50 ในทุกๆการตัง้ ครรภ์
3. ผูท้ ไ่ี ม่เป็ นโรคจะไม่สามารถถ่ายทอดโรคให้กบั ลูก ยกเว้นผูท้ เ่ี ป็ นโรคนัน้ ไม่แสดงอาการ (nonpen-
etrance)
4. ชายและหญิงมีโอกาสเกิดโรคเท่ากัน และสามารถถ่ายทอดโรคไปยังลูกได้เท่าๆกันโดยไม่ขน้ึ กับ
เพศของลูก ยกเว้น sex-limited phenotype เช่น male-limited precocious puberty ทีถ่ ่ายทอดแบบลักษณะ
เด่นบนออโตโซม แต่แสดงอาการเฉพาะในเพศชายเท่านัน้ เป็ นต้น
5. พ่อสามารถถ่ายทอดโรคให้ลกู ชายได้ (male to male transmission)
นอกจากลักษณะดังกล่าวข้างต้น ยังมีปจั จัยอื่นทีส่ ง่ ผลต่อลักษณะของพงศาวลี ได้แก่
• Penetrance คือความน่าจะเป็ นทีผ่ ทู้ ม่ี ยี นี กลายพันธุจ์ ะแสดงลักษณะนัน้ ๆออกมา ถ้าความถีข่ อง
การแสดงออกนัน้ น้อยกว่าร้อยละ 100 เรียกว่า reduced penetrance ผูท้ ม่ี ยี นี ผิดปกติแต่ไม่แสดงออกเรียก
ว่า nonpenetrance สาเหตุอาจเกิดจากปจั จัยด้านสิง่ แวดล้อม หรือมียนี อืน่ ทีม่ อี ทิ ธิพลต่อการแสดงออกของ
ยีนกลายพันธุน์ นั ้
• Variable expressivity คือความหลากหลายในการแสดงออกท�ำให้ผปู้ ว่ ยมีอาการของโรคทีร่ นุ แรง
ไม่เท่ากันในผูท้ ม่ี ี genotype เหมือนกัน ตัวอย่างเช่น neurofibromatosis type I ผูท้ เ่ี ป็ นโรคในครอบครัว
เดียวกันอาจแสดงอาการรุนแรงต่างกันได้มาก บางรายมีแค่ café au lait spot บางรายมีอาการรุนแรงมีเนื้อ
งอกกดทับไขสันหลังเป็ นต้น2
• Pleiotropy ยีนเพียงยีนเดียวอาจให้ลกั ษณะทีแ่ สดงออกมากกว่า 1 ลักษณะทีไ่ ม่สมั พันธ์กนั ได้
เช่น tuberous sclerosis ผูป้ ว่ ยเป็ นโรคชัก และมีผน่ื บนในหน้าทีเ่ รียกว่า adenoma sebaceum เป็ นต้น
• Age at onset บางครังในครอบครั
้ วทีม่ โี รคพันธุกรรมแบบลักษณะเด่นบนออโตโซมอาจแสดงอาการ
ให้เห็นได้ชา้ เช่น Huntington disease ผูท้ ม่ี ยี นี กลายพันธุน์ นั ้ เสียชีวติ ด้วยสาเหตุอน่ื ไปก่อนทีจ่ ะมีอาการ และ
ลูกของผูเ้ สียชีวติ อาจยังไม่ถงึ อายุทแ่ี สดงอาการได้ทงั ้ ๆทีม่ ยี นี กลายพันธุน์ นั ้ อยู่ จึงถูกเข้าใจผิดว่าไม่มยี นี กลาย
พันธุ์ เป็ นต้น
ตัวอย่างโรคทีถ่ ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบลักษณะเด่นบนออโตโซม ได้แก่ achondroplasia, Marfan
syndrome, neurofibromatosis type I, Noonan syndrome
Autosomal Recessive Inheritance

การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซมจะพบแสดงอาการเฉพาะในผูท้ เ่ี ป็ น homo-
zygous หรือ compound heterozygous เท่านัน้ เกิดจากการทีผ่ ทู้ เ่ี ป็ นพาหะมียนี กลายพันธุแ์ ฝงอยูม่ าแต่งงาน
กันและทัง้ คูส่ ง่ ต่อยีนกลายพันธุน์ นั ้ ให้ลกู อาจได้ประวัตกิ ารแต่งงานในเครือญาติ (consanguineous) แต่บาง
ครัง้ ความเกีย่ วข้องเป็นญาติกนั ทางสายเลือดอาจต้องสืบสาวย้อนไปไกลหลายรุน่ ท�ำให้รนุ่ หลังๆอาจไม่ทราบ
14
ได้วา่ เคยเป็นเครือญาติกนั มาก่อน การทีพ่ อ่ และแม่อยูใ่ นภูมลิ ำ� เนาเดียวกันเช่นหมูบ่ า้ นหรือต�ำบลเดียวกันโดย

ไม่มกี ารย้ายถิน่ ฐาน อาจมีบรรพบุรษุ ร่วมกันก็เป็ นได้ โอกาสเกิดโรคจึงสูงขึน้ ลักษณะทีส่ ำ� คัญของโรคทาง
พันธุกรรมแบบลักษณะด้อยบนออโตโซมคือ
1. ถ้ามีคนเป็ นโรคมากกว่าหนึ่งคนในครอบครัว มักเป็ นพีน่ ้องท้องเดียวกันกับ proband ไม่พบว่าพ่อ
แม่ หรือลูกของ proband หรือญาติคนอืน่ ๆเป็ นโรคด้วย (horizontal transmission)
2. ชายและหญิงมีโอกาสเกิดโรคเท่าๆกัน
3. พ่อแม่ของผูท้ เ่ี ป็ นโรคจะเป็ นพาหะและไม่แสดงอาการ
4. อาจพบว่าพ่อและแม่ของผูท้ เ่ี ป็ นโรคเป็ นเครือญาติกนั โดยเฉพาะถ้าหากว่าโรคนัน้ เป็ นโรคทีพ่ บ
ได้น้อยมากในประชากร
5. พ่อแม่ทม่ี ลี กู เป็ นโรคมีโอกาสมีลกู เป็ นโรคซ�้ำร้อยละ 25 ในทุกๆการตัง้ ครรภ์ และมีโอกาสทีล่ กู จะ
ไม่เป็ นโรคร้อยละ 75 (เป็ นพาหะร้อยละ 50 ไม่เป็ นพาหะร้อยละ 25)
โรคทีถ่ ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบลักษณะด้อยบนออโตโซมในบางครัง้ อาจพบลักษณะพงศาวลีคล้าย
กับลักษณะเด่น (pseudodominance) ภาวะเช่นนี้พบได้ในโรคพันธุกรรมด้อยทีม่ อี ุบตั กิ ารณ์สงู ในประชากร
ท�ำให้มโี อกาสทีผ่ เู้ ป็ นโรค (homozygous) แต่งงานกันคนทีเ่ ป็ นพาหะ (heterozygous) และมีลกู เป็ นโรคเช่น
ธาลัสซีเมีย (Thalassemia) ซึง่ มีความชุกสูงมากในประเทศไทย ตัวอย่างโรคพันธุกรรมแบบลักษณะด้อยบน
ออโตโซมได้แก่ ธาลัสซีเมีย โรคส่วนใหญ่ของ inborn errors of metabolism เช่น phenylketonuria เป็ นต้น
X-linked dominant Inheritance

ร้อยละ 30 ของโรคทีถ่ ่ายทอดทางพันธุกรรมบนโครโมโซม X เป็ นการถ่ายทอดแบบลักษณะเด่น ซึง่
พบได้น้อยกว่าการถ่ายทอดแบบลักษณะด้อย4 ลักษณะของโรคทีม่ กี ารถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่นบน
โครโมโซม X ทีส่ ำ� คัญมีดงั นี้
1. ชายทีเ่ ป็ นโรคแต่งงานกับหญิงปกติจะไม่สามารถถ่ายทอดโรคให้ลกู ชายได้
2. ลูกสาวของชายทีเ่ ป็ นโรคทุกคนจะเป็ นโรคด้วย
3. ลูกของหญิงทีเ่ ป็ นโรคไม่วา่ เพศใด มีโอกาสเป็ นโรคร้อยละ 50 ของทุกการตัง้ ครรภ์
4. ลักษณะของพงศาวลีจะคล้ายคลึงกับใน autosomal dominant แต่สดั ส่วนของหญิงทีเ่ ป็ นโรคใน
ครอบครัวจะพบมากกว่าชายทีเ่ ป็ นโรคประมาณสองเท่า เนื่องจากผูช้ ายทีเ่ ป็ นโรค (hemizygous) นัน้ จะมี
อาการรุนแรงมากกว่าหญิงทีเ่ ป็ นโรค (heterozygous)
5. ถ้าหากโรคนัน้ มีความรุนแรงมาก ผูป้ ว่ ยเพศชายมักจะเสียชีวติ อาจพบลักษณะพงศาวลีทม่ี เี หลือ
แต่ผหู้ ญิงทีเ่ ป็ นโรคส่วนผูช้ ายเสียชีวติ ไปหมด
ตัวอย่างโรคทีถ่ ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่นบนโครโมโซม X ได้แก่ Incontinentia pigmenti, Rett
syndrome, X-linked hypophosphatemic rickets
15
X-linked recessive Inheritance

ลักษณะของโรคทีม่ กี ารถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบลักษณะด้อยบนโครโมโซม X
1. พบผูช้ ายเป็ นโรคมากกว่าผูห้ ญิง
2. หญิงทีเ่ ป็ น heterozygous จะไม่แสดงอาการ ยกเว้นบางรายอาจแสดงอาการแต่ไม่รนุ แรง อธิบาย
จากการเกิด skewed X inactivation
3. ชายทีเ่ ป็ นโรคจะส่งต่ออัลลีลทีผ่ ดิ ปกติให้ลกู สาวทุกคนซึง่ จะกลายเป็ นพาหะของโรค
4. ลูกชายของหญิงทีเ่ ป็ นพาหะของโรคมีโอกาสเกิดโรคร้อยละ 50 ส่วนลูกสาวของหญิงเหล่านัน้ มี
โอกาสเป็ นพาหะเหมือนแม่รอ้ ยละ 50
5. ไม่มกี ารถ่ายทอดโรคจากพ่อสูล่ กู ชาย
โดยปกติแล้วโรคพันธุกรรมด้อยบนโครโมโซม X มักพบในเพศชาย อย่างไรก็ตามพบว่าเพศหญิง
สามารถเกิดโรคได้ดว้ ยกลไกต่างๆดังนี้3
• หญิงนัน้ ได้รบั อัลลีลทีผ่ ดิ ปกติมาจากทัง้ พ่อและแม่ (homozygous) คือมีพอ่ เป็ นโรค และมีแม่เป็ น
พาหะ หรือมีประวัตแิ ต่งงานในเครือญาติ
• Skewed X inactivation ปกติแล้วโครโมโซม X จะท�ำงานเพียงโครโมโซมเดียว ส่วนอีกโครโมโซม
จะถูกระงับการแสดงออกไว้ โดยทีก่ ระบวนการนี้จะเกิดแบบสุม่ ไม่ได้ขน้ึ กับว่าโครโมโซมนัน้ มาจากฝา่ ยพ่อ
หรือแม่ กระบวนการนี้จะเกิดขึน้ ในช่วงตัวอ่อน ถ้าหากมีการระงับการแสดงออกของโครโมโซม X ทีม่ ยี นี ปกติ
ในสัดส่วนทีม่ ากกว่าโครโมโซม X ทีม่ ยี นี กลายพันธุอ์ ยู่ หญิงคนนัน้ อาจแสดงอาการของโรคได้ แต่ไม่รนุ แรง
• หญิงคนนัน้ เป็ น Turner syndrome ทีม่ โี ครโมโซม X เพียงแท่งเดียว และเป็ นโครโมโซมทีม่ ยี นี
กลายพันธุ์
• X-autosome translocation คือมีการแลกเปลีย่ นชิน้ ส่วนกัน ท�ำให้มบี างส่วนของยีนบนโครโมโซม X
ขาดหายเนื่องจากตรงกับ break-point พอดี ซึง่ ท�ำให้ยนี ไม่สามารถท�ำงานได้ เมือ่ เกิดการแลกเปลีย่ นชิน้ ส่วน
ระหว่างโครโมโซม X กับออโตโซม ร่างกายจะมีการปรับตัวโดยเลือกทีจ่ ะระงับการแสดงออกของโครโมโซม
X ทีป่ กติ เพือ่ ป้องกันไม่ให้ไปยับยัง้ ยีนของออโตโซมทีแ่ ลกเปลีย่ นชิน้ ส่วนมาอยูบ่ นโครโมโซม X อีกแท่งหนึ่ง
เลยท�ำให้หญิงนัน้ แสดงอาการ เนื่องจากเหลือเพียงโครโมโซม X ทีม่ กี ารแลกเปลีย่ นชิน้ ส่วนท�ำงานอยูเ่ ท่านัน้ 3
จากประวัตคิ รอบครัวและพงศาวลี แพทย์จำ� เป็ นต้องระบุให้ได้วา่ ใครในครอบครัวทีจ่ ะเป็ นพาหะ เพือ่
ให้คำ� ปรึกษาทางพันธุศาสตร์ โดยหญิงทีเ่ ป็ นพาหะของโรคทีถ่ ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบลักษณะด้อยบน
โครโมโซม X อย่างแน่นอน หรือ obligate carrier ได้แก่
• ลูกสาวทุกคนของชายทีเ่ ป็ นโรค
• หญิงทีม่ ลี กู ชายเป็ นโรคตัง้ แต่สองคนขึน้ ไป
• หญิงทีม่ ลี กู ชายเป็ นโรค 1 คน ร่วมกับมีพช่ี าย หรือน้องชาย หรือญาติทางแม่เป็ นโรคอีก 1 คน
ตัวอย่างโรคทีถ่ ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนโครโมโซม X ได้แก่ Hemophilia A, Duchenne
muscular dystrophy, ornithine transcarbamylase deficiency, Hunter syndrome
16
Y-linked Inheritance
การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมบนโครโมโซม Y มีลกั ษณะเฉพาะคือพบในผูช้ ายและถ่ายทอด
จากบิดาสูล่ กู ชายเท่านัน้ ยีนทีอ่ ยูบ่ นโครโมโซม Y มีน้อยมาก ส่วนใหญ่เกีย่ วข้องกับการเจริญพัฒนาและการ
สืบพันธุข์ องเพศชาย ผูป้ ว่ ยโรคพันธุกรรมบนโครโมโซม Y ส่วนใหญ่จงึ มักจะเป็ นหมัน เช่นภาวะ azoosper-
mia แต่เนื่องด้วยเทคโนโลยีชว่ ยเจริญพันธุใ์ นปจั จุบนั มีความรุดหน้าไปมาก การท�ำ intracytoplasmic sperm
injection (ICSI) ช่วยให้ตงั ้ ครรภ์ได้ แต่จะพบว่าถ้าได้ลกู ชาย ลูกชายก็จะเป็ นหมันเหมือนกับพ่อ3
แบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบอื่นๆ
นอกจากแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมดังกล่าวข้างต้นแล้ว ยังการถ่ายทอดลักษณะหรือโรค
ทางพันธุกรรมแบบอืน่ ๆทีแ่ ตกต่างออกไป ไม่เป็ นไปตามลักษณะของเมนเดล เช่น
Pseudoautosomal inheritance
คือการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมของยีนที่อยู่บนต�ำแหน่ ง pseudoautosomal region บน
โครโมโซม X หรือ Y ซึง่ สามารถเกิดการแลกเปลีย่ นกัน (crossing over) ระหว่างโครโมโซมทัง้ สองในช่วง
การสร้างเซลล์สบื พันธุเ์ พศชายได้ ท�ำให้พบการถ่ายทอดจากพ่อสูล่ กู ชายเหมือนในลักษณะของการถ่ายทอด
บนออโตโซม ตัวอย่างเช่น dyschondrosteosis
Genomic imprinting
โดยทัวไปยี
่ นบนออโตโซมจะแสดงออกเท่าๆกันทัง้ สองอัลลีล แต่ในความเป็ นจริงแล้วพบว่าบาง
ต�ำแหน่งของโครโมโซมจะมีบางยีนทีเ่ ลือกแสดงออกเพียงอัลลีลเดียวเท่านัน้ โดยทีอ่ กี อัลลีลหนึ่งจะถูกยับยัง้
ไม่ให้แสดงออกด้วยกระบวนการ methylation ซึง่ ปจั จัยทีม่ ผี ลต่อการแสดงออกนัน้ ขึน้ กับเพศ หรืออีกนัย
หนึ่งคือ บางยีนเลือกทีจ่ ะแสดงออกเฉพาะอัลลีลทีไ่ ด้รบั มาจากพ่อ หรือแสดงออกเฉพาะยีนทีไ่ ด้รบั มาจาก
แม่ ปรากฏการณ์น้ีเรียกว่า genomic imprinting ตัวอย่างโรคเช่น Prader-Willi syndrome หรือ Angelman
syndrome ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั โครโมโซมคูท่ ่ี 15 มาจากพ่อทัง้ สองแท่งหรือ paternal uniparental disomy ท�ำให้
เกิด Angelman syndrome ในทางกลับกันผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั โครโมโซมคูท่ ่ี 15 ทัง้ สองแท่งมาจากแม่จะเกิดโรค
Prader-Willi syndrome
Unstable repeat expansions
โรคทางพันธุกรรมบางโรคเกิดจากการกลายพันธุท์ ม่ี กี ารเพิม่ จ�ำนวนของชิน้ ส่วนดีเอ็นเอในยีน โดยการ
เพิม่ ขึน้ นัน้ เป็นการเพิม่ ขึน้ แบบเป็นชุดๆซ�้ำๆกัน อาจจะเพิม่ ขึน้ ครัง้ ละ 3 นิวคลีโอไทด์ซ้ำ� ๆกัน เช่นCGGCGG-
CGGCGG… (CGG)n ในคนปกติจะมีการซ�้ำกันของชุดนิวคลีโอไทด์ปริมาณไม่มาก เมือ่ ใดก็ตามทีม่ กี ารเพิม่
ขึน้ มากกว่าปกติ (premutation) จะมีโอกาสถ่ายทอดจากรุน่ สูร่ นุ่ และจ�ำนวนชุดซ�้ำก็จะเพิม่ ขึน้ ในแต่ละ่ รุน่ จน
เมือ่ ถึงจุดหนึ่งก็จะแสดงอาการของโรคออกมา ตัวอย่างเช่น fragile X syndrome
Fragile X syndrome เป็ นโรคทางพันธุกรรมทีเ่ ป็ นสาเหตุของภาวะสติปญั ญาบกพร่องในครอบครัวที่
พบมากทีส่ ดุ ในเพศชาย และพบเป็นอันดับสองรองจากกลุม่ อาการดาวน์ เกิดจากการกลายพันธุข์ องยีน FMR1
ในคนปกติจะมีลำ� ดับเบส CGG ทีต่ ำ� แหน่ง 5’ untranslated region ของ FMR1 ซ�้ำกันอยูร่ ะหว่าง 5-40 ชุด
เมือ่ มีลกู ก็จะถ่ายทอดยีนนี้ให้โดยมีจำ� นวนชุดของ CGG ซ�้ำกันเท่ากับในพ่อแม่ แต่ถา้ หากหญิงทีม่ ี CGG ซ�้ำ
17
กันอยูร่ ะหว่าง 55-200 ชุด ซึง่ อยูใ่ นช่วง premutation หญิงนัน้ จะไม่แสดงอาการของ fragile X syndrome
จะไม่แสดงอาการ แต่สามารถถ่ายทอดจ�ำนวนชุดทีซ่ ้ำ� กันของ CGG ให้ลกู เพิม่ ขึน้ มากกว่าของตนเอง ซึง่ การ
เพิม่ จ�ำนวนชุดของ CGG เกิดในช่วงของการสร้างเซลล์สบื พันธุเ์ พศหญิง เมือ่ ใดทีล่ กู ชายได้รบั ยีน FMR1 มา
จากแม่ และโดยมีจำ� นวนชุดของ CGG ซ�้ำกันเพิม่ ขึน้ จนเกิน 200 ชุดก็จะท�ำให้เกิดโรค fragile X syndrome
ในทางกลับกันชายทีม่ จี ำ� นวนชุดของ CGG ซ�้ำกันอยูใ่ นช่วง premutation จะถ่ายทอดยีน FMR1 ให้ลกู โดย
มีจำ� นวนชุดของ CGG เท่าเดิมกับทีช่ ายผูน้ นั ้ มีอยู5่
Mitochondrial inheritance
โรคทางพันธุกรรมของมนุษย์ ไม่ได้เกิดจากการกลายพันธุข์ องยีนบนโครโมโซมในนิวเคลียสเพียงอย่าง
เดียว มนุ ษย์ยงั มียนี ทีอ่ ยู่ในไมโตคอนเดรียอีกด้วย โดยปกติในแต่ละเซลล์จะมีไมโตคอนเดรียอยู่ประมาณ
1,000 ไมโตคอนเดรีย จีโนมของไมโตคอนเดรียมีลกั ษณะเป็ นวงขนาดประมาณ 16.5 กิโลเบส ประกอบไป
ด้วยยีน 37 การกลายพันธุข์ องยีนในไมโตคอนเดรียมีรายงานมากกว่า 100 แบบทีท่ ำ� ให้เกิดโรคในมนุษย์ ซึง่
โดยส่วนใหญ่มกั เกีย่ วข้องกับอวัยวะทีต่ อ้ งใช้พลังงานเป็ นหลัก เช่น ระบบประสาทส่วนกลางและกล้ามเนื้อ
เซลล์ทม่ี ไี มโตคอนเดรียทีม่ กี ารกลายพันธุท์ งั ้ หมด หรือไมโตคอนเดรียปกติทงั ้ หมดเรียกว่า homoplasmy แต่
ถ้ามีไมโตคอนเดรียทัง้ ปกติและทีม่ กี ารกลายพันธุป์ ะปนกันในเซลล์เดียวเรียกว่า heteroplasmy มนุษย์ได้รบั
การถ่ายทอดไมโตคอนเดรียมาจากแม่ผา่ นเซลล์ไข่ ในเซลล์สบื พันธุเ์ พศชายมีไมโตคอนเดรียน้อย และจะถูก
ก�ำจัดออกเมือ่ มีการปฏิสนธิ ดังนัน้ ในแม่ทเ่ี ป็นโรคพันธุกรรมไมโตคอนเดรียจะถ่ายทอดให้ลกู ทุกคน ในขณะที่
พ่อทีเ่ ป็นโรคจะไม่ถา่ ยทอดโรคให้ลกู จึงอาจเรียกแบบแผนการถ่ายทอดแบบนี้ได้อกี ว่า maternal inheritance
อย่างไรก็ตามยังมีเอนไซม์ทท่ี ำ� งานในไมโตคอนเดรียแต่ถกู สร้างขึน้ จากยีนในนิวเคลียสอยูด่ ว้ ย ดังนัน้ ความ
ผิดปกติในการท�ำงานของไมโตคอนเดรียอาจมีการถ่ายทอดแบบ Mendelian Inheritance หรือถ่ายทอดแบบ
maternal inheritance ก็ได้ ลักษณะของการถ่ายทอดแบบ maternal inheritance มีดงั นี้2
1. ลูกทุกคนของหญิงทีเ่ ป็ นโรคชนิด homoplasmy จะได้รบั การถ่ายทอดโรคนัน้ มาด้วย แต่ลกู ของ
ชายทีเ่ ป็ นโรคจะไม่ได้รบั การถ่ายทอด
2. หญิงทีเ่ ป็ นโรคชนิด heteroplasmy ของการกลายพันธุช์ นิด point mutation และ duplication จะ
ถ่ายทอดโรคให้ลกู ทุกคน แต่ความรุนแรงอาจจะแตกต่างกันขึน้ กับสัดส่วนของไมโตคอนเดรียทีก่ ลายพันธุต์ อ่
ไมโตคอนเดรียทีป่ กติในแต่ละเซลล์
3. การกลายพันธุข์ องไมโตคอนเดรียชนิด deletion จะไม่ถ่ายทอด
4. สัดส่วนของไมโตคอนเดรียทีม่ กี ารกลายพันธุจ์ ะแตกต่างกันไปในแต่ละเซลล์ ท�ำให้ในครอบครัวที่
มีการกลายพันธุใ์ นไมโตคอนเดรียแบบ heteroplasmy แสดงออกได้อย่างหลากหลาย และมีความรุนแรงแตก
ต่างกันไปแม้จะเป็ นสมาชิกในครอบครัวเดียวกัน2
ตัวอย่างโรคพันธุกรรมไมโตคอนเดรียได้แก่ MELAS (Mitochondrial, Encephalomyopathy, Lactic
Acidosis, and Stroke-like episode), MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers), Kearns-Sayre
syndrome
18
Multifactorial inheritance
โรคพหุปจั จัยประกอบไปด้วยปจั จัยทางพันธุกรรม ทีม่ ยี นี ทีเ่ กีย่ วข้องมากกว่าหนึ่งยีน และปจั จัยด้านสิง่
แวดล้อมเช่น อาหาร ยา สารเคมี รังสี ความเครียด เป็ นต้น ลักษณะทีม่ สี าเหตุแบบพหุปจั จัยอาจแบ่งได้เป็ นก
ลุม่ ใหญ่ๆ 2 กลุม่ ได้แก่ ลักษณะแบบต่อเนื่องเช่น ความดันโลหิต เส้นรอบศีรษะ และลักษณะแบบไม่ต่อเนื่อง
เช่น ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (neural tube defect) ปากแหว่งเพดานโหว่ (cleft lip, cleft palate) หรืออาจ
แบ่งเป็ นกลุม่ ทีพ่ บเป็ นความพิการแต่กำ� เนิดเช่น ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (neural tube defect) ปากแหว่ง
เพดานโหว่ (cleft lip, cleft palate) โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด กับกลุม่ โรคเรือ้ รังทีพ่ บในภายหลังเมือ่ เป็ นผูใ้ หญ่
เช่น โรคหลอดเลือดหัวใจ เบาหวาน ความดันโลหิตสูง เป็ นต้น ลักษณะทีส่ ำ� คัญของโรคพหุปจั จัยคือ
1. โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำเป็ นความเสีย่ งเฉลีย่ ซึง่ แตกต่างกันไปแต่ละครอบครัว
2. โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในครอบครัวทีม่ ผี เู้ ป็ นโรครุนแรงมาก จะสูงกว่าในครอบครัวทีม่ ผี เู้ ป็ นโรค
ทีร่ นุ แรงน้อยกว่า ตัวอย่างเช่น ครอบครัวทีม่ ลี กู คนแรกเป็ นปากแหว่งเพดานโหว่สองข้าง (bilateral cleft lip
and palate) มีโอกาสเสีย่ งทีจ่ ะมีลกู คนถัดไปเป็นโรคเช่นเดียวกันสูงกว่าครอบครัวทีม่ ลี กู คนแรกเป็นปากแหว่ง
ข้างเดียว (unilateral cleft lip)
3. โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในญาติทม่ี คี วามใกล้ชดิ ทางสายเลือดกับผูเ้ ป็ นโรค มากกว่าญาติทค่ี วาม
สัมพันธ์ทางสายเลือดห่างออกไป
4. ถ้าหากมีญาติใกล้ชดิ เป็ นโรคมากกว่าหนึ่งคนในครอบครัว โอกาสเกิดโรคซ�้ำก็จะสูงขึน้ กว่ามีญาติ
เป็ นโรคเพียงคนเดียว
่ ง โอกาสเสีย่ งของการเกิดโรคซ�้ำในญาติของผูป้ ว่ ยจะน้อย
5. โรคทีม่ อี ุบตั กิ ารณ์ในประชากรทัวไปสู
กว่าในโรคทีม่ อี ุบตั กิ ารณ์ต่ำ�
6. โรคทีม่ อี บุ ตั กิ ารณ์แตกต่างกันระหว่างเพศ โอกาสเกิดซ�้ำในครอบครัวของผูป้ ว่ ยเพศทีม่ อี บุ ตั กิ ารณ์
น้อยกว่าจะสูงกว่าในเพศตรงข้าม ตัวอย่างเช่น pyloric stenosis พบเพศชายเป็ นโรคมากกว่าเพศหญิง ดังนัน้
ครอบครัวทีม่ ลี กู คนแรกเป็ นผูห้ ญิงทีเ่ ป็ น pyloric stenosis มีโอกาสทีล่ กู คนถัดไปจะเป็ นโรคสูงกว่าครอบครัว
ทีม่ ลี กู ชายคนแรกเป็ นโรค
สรุป
โรคทางพันธุกรรมสามารถถ่ายทอดจากรุน่ สูร่ นุ่ ได้ ดังนัน้ ความเข้าใจเกีย่ วกับแบบแผนการถ่ายทอดโรค
ทางพันธุกรรมจึงมีความส�ำคัญส�ำหรับกุมารแพทย์ในการให้คำ� ปรึกษาทางพันธุศาสตร์ทเ่ี หมาะสมโดยเฉพาะ
โอกาสเกิดโรคซ�้ำในครอบครัว กุมารแพทย์ควรเขียนพงศาวลีของครอบครัวผูป้ ว่ ยทุกครัง้ เนื่องจากเป็นเครือ่ ง
มือทีส่ ำ� คัญทีช่ ว่ ยให้กุมารแพทย์ทราบถึงแบบแผนการถ่ายทอดโรค และสามารถให้คำ� แนะน�ำกับครอบครัวผู้
ปว่ ยได้
19
1. Bennett RL, French KS, Resta RG, Doyle DL. Standardized Human Pedigree Nomenclature Update and Assessment of the
Recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2008; 17(5): 424-33.
2. Trotter TL, Hall JG; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health supervision for children with achondro-
plasia. Pediatrics. 2005; 116(3): 771-83.
3. Cook J, Lam WWK, Mueller RF. Mendelian Inheritance. In: Rimoin DL, Conner JM, Pyeritz RE, Korf BR, editors. Emery and
Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2007. p. 129-43.
4. Nussbaum, RL, McInnes RR, Willard HF. Patterns of Single-Gene Inheritance. In: Nussbaum, RL, McInnes RR, Willard HF,
editors. Thompson &. Thompson Genetics in Medicine. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. p. 107-32.
5. Hersh JH, Saul RA; Committee on Genetics. Health supervision for children with fragile X syndrome. Pediatrics. 2011;
127(5): 994-1006.
20
เซลล์พนั ธุศาสตร์และโรคพันธุกรรม
ที่เกิดจากโครโมโซมผิดปกติ
(Cytogenetics และ Chromosomal
Disorders)
3
อัจฉรา เสถียรกิจการชัย
เซลล์พนั ธุศาสตร์ (Cytogenetics)

โครโมโซม (Chromosome) เกิดจากสายดีเอนเอ (DNA) ทีอ่ ดั แน่นจนเป็นแท่งพันธุกรรมท�ำให้สามารถ
บรรจุสายดีเอนเอ ทีย่ าวถึง 1.8 เมตรหรือ 6,000 million base pairs ลงในเซลล์หนึ่งเซลล์ได้(1) การทีส่ าย DNA
สามารถขดอัดแน่นในเซลล์ได้นนั ้ อาศัยโปรตีนทีเ่ รียกว่า histones ซึง่ ประกอบด้วยแปดโมเลกุล (octomer)
เรียงตัวกันเป็ นแกนเพือ่ ให้สายดีเอนเอขดพันรอบเป็ นโครมาติน (chromatin) และจากโครมาติน จะอัดแน่น
กันจนเป็ นแท่งโครโมโซม
ในปี ค.ศ.1953 Dr.James D Watson และ Dr.Francis Crick เป็ นผูค้ น้ พบโครงสร้างของดีเอ็นเอว่ามี
ลักษณะเป็ นแบบเกลียวคู่ (double helix) เป็ นครัง้ แรก ต่อมาในปี ค.ศ.1956 มีการค้นพบโดย Tijo และ Levan
ว่าโครโมโซมในมนุษย์ม ี 46 แท่งไม่ใช่ 48 แท่งอย่างทีเ่ คยเข้าใจมาก่อนหน้านัน้
ในหนึ่งเซลล์รา่ งกายมนุษย์มโี ครโมโซม 46 แท่งหรือ 23 คู่ ประกอบด้วยออโตโซม (autosome) 22
คู่ และโครโมโซมเพศ (sex chromosome) 1 คู่ โครโมโซมแต่ละคูจ่ ะได้มาจากบิดาและมารดาอย่าง ละแท่ง
ออโตโซมทีเ่ ป็ นคูก่ นั เรียกว่า homologous หรือ homolog ในแต่ละแท่งโครโมโซมประกอบด้วยแขนสัน้ (short
arm, p มาจาก petit ในภาษาฝรังเศส) ่ และ long arm (q) โดยมีสว่ นตรงกลางทีแ่ คบเชือ่ มต่อแขนสัน้ และแขน
ยาวของโครโมโซมเรียกว่า centromere การแยกว่าโครโมโซมเป็ นคูใ่ ดแยกได้จากขนาดและแถบสีเข้มจางที่
ย้อมบนโครโมโซม (banding pattern) แถบสีเหล่านี้จะมีแบบแผนทีแ่ น่นอนบนโครโมโซมแต่ละคู่ ส่วนการ
ย้อมโครโมโซมนัน้ มีหลายเทคนิค แต่ทน่ี ิยมใช้ในปจั จุบนั คือ Giemsa stain ถ้ามีการส่งตรวจโครโมโซมจะได้
ผลกลับมาเป็ นภาพถ่ายโครโมโซมทีเ่ รียงล�ำดับจากคูท่ ่ี 1-22 และคูส่ ดุ ท้ายเป็ นโครโมโซมเพศ ภาพถ่ายชุด
โครโมโซมนี้เรียกว่า ‘karyotype’ ท�ำให้บางครัง้ หลายๆ ต�ำราและแพทย์เองใช้คำ� ว่า karyotype แทนสลับไป
มากับค�ำว่า chromosome (รูปภาพที่ 1)
สามารถแบ่งโครโมโซมเป็นกลุม่ ตามขนาดของแท่งโครโมโซมได้ 7 กลุม่ ตัง้ แต่กลุม่ A ถึง G(2) เนื่องจาก
ในสมัยก่อนยังไม่มกี ารย้อมแท่งโครโมโซมให้เห็นแถบสีเข้มและแถบสีจาง จะมีการย้อมแบบสีทบึ (solid
21
เซลล์พนั ธุศาสตร์และโรคพันธุกรรมทีเ่ กิดจากโครโมโซมผิดปกติ
อัจฉรา เสถียรกิจการชัย (Cytogenetics และ Chromosomal Disorders)
staining) เท่านัน้ ท�ำให้แยกแท่งโครโมโซมทีข่ นาดใกล้เคียงกันออกจากกันได้ยาก ดังตัวอย่างในรูปภาพที่ 1

จะเห็นว่าโครโมโซมกลุม่ A คือ คูท่ ่ี 1-3 จะมีขนาดใกล้กนั เคียงกันมาก นอกจากนี้ยงั สามารถแบ่งโครโมโซม
ออกตามขนาดความยาวของแขนสัน้ และแขนยาวได้ 3 แบบดังนี้(3)
รูปภาพที่ 1 แสดง Normal male karyotype และชนิดของแท่งโครโมโซม (Courtesy of Siriraj Cen-

tral Cytogenetic Laboratory, Faculty of Medicine Siriraj Hospital, Mahidol University)
1. Metacentric chromosome จะมีแขนสัน้ และแขนยาวยาวเกือบเท่ากันและ centromere อยู ่ ตรง

กึง่ กลาง ได้แก่ โครโมโซมคูท่ ่ี 1-3 (กลุม่ A) และคูท่ ่ี 19-20 (กลุม่ F)
2. Submetacentric chromosome จะมีแขนสัน้ สัน้ กว่าแขนยาวชัดเจน ได้แก่ โครโมโซมคูท่ ่ี 4-5
(กลุม่ B) คูท่ ่ี 6-12 (กลุม่ C) คูท่ ่ี 16-18 (กลุม่ E) และโครโมโซม X
3. Acrocentric chromosome จะมีแขนสัน้ ขนาดเล็กมากยืน่ เป็ นติง่ ทีเ่ รียกว่ satellite ซึง่ ไม่ได้ บรรจุ
ยีนทีส่ ำ� คัญ จะมีแต่ยนี ทีแ่ ปลรหัส ribosomal RNA ได้แก่ โครโมโซมคูท่ ่ี 13-15 (กลุม่ D) คูท่ ่ี 21-22 (กลุม่ G)
และโครโมโซม Y
ความส�ำคัญของ Acrocentric chromosome ก็คอื เมือ่ มีการแตกหักย้ายทีก่ นั ของแท่งโครโมโซมภายใน
กลุม่ acrocentric นี้ทเ่ี รียกว่า Robertsonian translocation เช่นระหว่างโครโมโซมคูท่ ่ี 21 กับคูท่ ่ี 13 หรือ
14 หรือ 15 เช่นทีพ่ บในบุคคลทีเ่ ป็ น Balanced translocation carrier ของ Down syndrome รอยแตกหักจะ
เกิดใกล้ centromere มากท�ำให้แขนสัน้ ทีม่ ขี นาดเล็กมากนี้จะหลุดหายไปและแขนยาวของโครโมโซมแท่งที่ 21
และแท่งที่ 13 มาเชือ่ มต่อกันเอง ท�ำให้บุคคลนัน้ มีแท่งโครโมโซมเหลืออยูใ่ นตัว 45 แท่ง [45,XX,der(13;21)]
แต่รา่ งกายและสมองยังปกติ แต่เมือ่ บุคคลนัน้ สร้างเซลล์สบื พันธุเ์ พือ่ มี บุตรจะได้เซลล์สบื พันธุท์ ผ่ี ดิ ปกติจน
เกิดลูกทีเ่ ป็ น Down syndrome ได้
22
จากการทีก่ ล่าวมาข้างต้นว่าหนึ่งแท่งของโครโมโซมประกอบขึน้ จากสายดีเอนเอจ�ำนวนมากทีอ่ ดั แน่น

รวมกัน ดังนัน้ ถ้ามีความผิดปกติของโครโมโซม เช่น ขาดหายไปหรือเกินมาทัง้ แท่ง หรือแม้แต่ขาดหายหรือ
เกินมาเพียงบางส่วนของแท่ง จะท�ำให้ม ี DNA หรือข้อมูลพันธุกรรมผิดเพีย้ นไปเป็ นจ�ำนวนมาก ส่งผลให้เด็ก
ทารกทีม่ คี วามผิดปกติของโครโมโซมจะมีความพิการของร่างกายทีร่ นุ แรง ปญั ญาอ่อน หรือแม้แต่แท้งและ
ตายคลอดได้
รูปภาพที่ 2: แสดงภาพ Mitosis
อนึ่ งเป็ นที่น่าสังเกตว่าความผิดปกติของออโตโซมนัน้ ก่อให้เกิดความพิการที่รนุ แรงมากกว่า

ความผิดปกติของโครโมโซมเพศเป็ นอย่างมาก เนื่องจากยีนทีอ่ ยูใ่ นออโตโซมมีจำ� นวนมากกว่าและส�ำคัญ
ต่อการด�ำรงอยูข่ องชีวติ มากกว่ายีนทีอ่ ยูบ่ นโครโมโซมเพศ ความผิดปกติของออโตโซมชนิดทีข่ าดหายไปทัง้
แท่งนัน้ จะไม่สามารถท�ำให้ตวั อ่อนในครรภ์เติบโตได้และมักจบลงด้วยการแท้งหรือตายคลอด ในขณะทีก่ าร
ขาดหายไปของโครโมโซมเพศยังท�ำให้ทารกในครรภ์สามารถเติบโตจนคลอดได้ ตัวอย่างเช่นกลุม่ อาการเท
อร์เนอร์ (Turner syndrome) ซึง่ เกิดจากโครโมโซม X หายไปหนึ่งแท่ง ส่วนการทีม่ โี ครโมโซมเกินมาทัง้ แท่ง
จ�ำนวนตัง้ แต่หนึ่งแท่งขึน้ ไปนัน้ สามารถท�ำให้ทารกในครรภ์แท้งไป อีกจ�ำนวนหนึ่งเติบโตจนคลอด หากยิง่ มี
จ�ำนวนแท่งเกินมากเท่าไหร่ความพิการทางร่างกายและสติปญั ญาก็จะมากตามไปด้วย และการทีแ่ ท่งออโต
โซมเกินนัน้ ย่อมมีอาการทีร่ นุ แรงกว่าแท่งโครโมโซมเพศเกิน ยกตัวอย่างเช่น trisomy 21 มีอาการทีร่ นุ แรง
กว่า 47,XXY (Klinefelter syndrome)
23
MITOSIS และ MEIOSIS

การแบ่งตัวเพิม่ จ�ำนวนเซลล์สามารถแบ่งได้สองชนิด ได้แก่ (รูปภาพที่ 2 และ 3)
1. Mitosis เป็ นการแบ่งตัวของเซลล์รา่ งกายทีไ่ ม่ใช่เซลล์สบื พันธุ์ (somatic cell) การแบ่งตัวชนิดนี้
จะได้เซลล์ลกู สองเซลล์ทเ่ี หมือนกันและมีโครโมโซมในแต่ละเซลล์จำ� นวน 46 แท่ง
2. Meiosis เป็ นการแบ่งตัวของเซลล์สบื พันธุ์ (germ cell) การแบ่งตัวชนิดนี้จะได้เซลล์สบื พันธุท์ ม่ี ี
โครโมโซม 23 แท่ง
Mitosis (รูปภาพที่ 2) แบ่งได้เป็ น 4 ระยะ ได้แก่ prophase, metaphase, anaphase, และ telo-
phase ส่วน interphase เป็ นระยะเซลล์พกั รอระหว่างการแบ่งตัวของเซลล์ในรอบถัดไป จะเห็นว่าระยะทีแ่ ท่ง
โครโมโซมหดตัวสัน้ จนเห็นเป็ นแท่งชัดทีส่ ดุ นัน้ คือระยะ metaphase เพราะระยะ interphase นัน้ โครโมโซม
จะยืดยาวเหมือนเส้นด้ายพาดกันไปมาอยูใ่ นนิวเคลียสของเซลล์ ซึง่ ไม่เหมาะสมต่อการดูแท่งโครโมโซม
รูปภาพที่ 3: แสดงภาพ Meiosis
Meiosis แบ่งเป็ น Meiosis I และ Meiosis II (รูปภาพที่ 3) ข้อส�ำคัญทีท่ ำ� ให้ meiosis แตกต่างจาก
mitosis ได้แก่
มีการเข้าคู่เคียงกันของ homologous chromosome ในระยะ prophase ของ meiosis I ซึง่ ในการ
แบ่งเซลล์แบบ mitosis นัน้ จะไม่มกี ารเข้าคูก่ นั ของ homologous chromosome
มี ‘genetic recombination’ หรือการแลกเปลีย่ นสารพันธุกรรมระหว่างแท่ง homologous chromo-
some ใน meiosis I จากการทีม่ ี ‘meiotic crossing over’ ซึง่ การทีม่ กี ารแลกเปลีย่ นสารพันธุกรรมนี้ทำ� ให้
แต่ละแท่ง sister chromatid ทีส่ ง่ ต่อไปในแต่ละเซลล์ gamete หลังสิน้ สุด meiosis II นัน้ มีความแตกต่างของ
สารพันธุกรรมบ้างเล็กน้อย น�ำไปสูค่ วามหลายหลายทางพันธุกรรมในเผ่าพันธุม์ นุษย์ในรุน่ ลูกหลานต่อไป
จ�ำนวนแท่งพันธุกรรมมีการลดจ�ำนวนลงครึ่งหนึ่ งเหลือ 23 แท่ง
24
การแบ่งตัวของเซลล์สบื พันธุแ์ บบ meiosis นัน้ เรียกว่า gametogenesis ซึง่ ในเพศหญิงมีขอ้ แตกต่าง

จากเพศชายก็คอื ในเพศหญิง meiosis I เกิดขึน้ ตัง้ แต่ยงั เป็ นทารกในครรภ์และหยุดทีร่ ะยะ prophase ของ
meiosis I เมือ่ ทารกในครรภ์อายุประมาณสีส่ ปั ดาห์กอ่ นคลอด จะได้เป็ น primary oocyte และจะหยุดอยูร่ ะยะ
นี้ตอ่ เนื่องไปจนกว่าทารกหญิงนัน้ เติบโตเข้าสูว่ ยั รุน่ จนมีประจ�ำเดือนและมีการตกไข่ในแต่ละรอบประจ�ำเดือน
ดังนัน้ primary oocyte ทีห่ ยุดค้างอยูใ่ นระยะ prophase ของ meiosis I อยูน่ านหลายสิบปี ก่อให้เกิดการไม่
แยกตัวของแท่งโครโมโซมทีเ่ ข้าคูก่ นั ทีเ่ รียกว่า ‘meiotic nondisjunction’ จนได้ oocyte ทีม่ แี ท่งโครโมโซม
เกินมา (aneuploidy) และความเสีย่ งนี้จะยิง่ มากขึน้ เมือ่ หญิงตัง้ ครรภ์ทอ่ี ายุทม่ี ากขึน้ ตัวอย่างเช่น การตัง้
ครรภ์ในหญิงทีอ่ ายุมากกว่า 35 ปี มีความเสีย่ งมากขึน้ ต่อการได้ทารกในครรภ์เป็ น trisomy 13, 18, 21 และ
Klinefelter syndrome
ความรูเ้ รือ่ งการแบ่งตัวแบบ mitosis นี้น�ำไปสูเ่ ทคนิคการตรวจโครโมโซมในห้องปฏิบตั กิ ารในปจั จุบนั
(chromosome study)(2-3) โดยมีการใส่สาร (phytohemagglutinin, PHA) เพือ่ กระตุน้ ให้เซลล์เม็ดเลือดขาว
ในเลือดทีเ่ จาะจากคนไข้มกี ารแบ่งตัวแบบ mitosis ซึง่ ใช้เวลาประมาณ 72 ชัวโมง ่ เซลล์เม็ดเลือดขาวจะเข้า
สูร่ ะยะ metaphase ซึง่ เป็ นระยะทีเ่ หมาะสมในการดูแท่งโครโมโซม จากนัน้ ใส่สาร colchicine เพือ่ ยับยัง้ การ
สร้าง spindle fiber ท�ำให้เซลล์ไม่ดำ� เนินเข้าสูร่ ะยะ anaphase หลังจากนัน้ เก็บเซลล์เม็ดเลือดขาวมาหยดบน
สไลด์และผ่านขบวน การย้อมเพือ่ ดูแท่งโครโมโซมภายใต้กล้องจุลทรรศน์ขยาย 1,000 เท่าต่อไป โดยทัวไป ่
ทางห้องปฏิบตั กิ ารจะตรวจดูแท่งโครโมโซมจ�ำนวน 20-25 metaphases จึงจะรายงานผลทีน่ ่าเชือ่ ถือได้ จะเห็น
ได้วา่ หลังจากเจาะเลือดคนไข้เพือ่ ส่งตรวจโครโมโซมนัน้ ต้องใช้ เวลาอย่างน้อย 3-4 วันถึงจะได้ผลโครโมโซม
ทีส่ มบูรณ์ซง่ึ เป็นข้อจ�ำกัดของการตรวจโครโมโซม แต่โดยทัวไปใช้ ่ เวลาประมาณ 2-3 สัปดาห์ถงึ จะรายงานผล
ทีส่ มบูรณ์ได้ ดังนัน้ จึงมีการคิดค้นเทคนิคการตรวจวิธอี ่นื ทีส่ ามารถบอกผลได้เร็วมากขึน้ แต่อาจไม่เทีย่ งตรง
ทัง้ หมด ซึง่ จะมีการกล่าวรายละเอียดต่อไป
การย้อมโครโมโซมนัน้ มีหลายเทคนิค แต่ทน่ี ิยมใช้ในปจั จุบนั คือ Giemsa stain ซึง่ การย้อมโครโมโซม
ในระยะ metaphase นี้จะท�ำให้เกิด band ทีจ่ ำ� เพาะบนแท่งโครโมโซมรวมกันประมาณ 300-550 bands ซึง่ จะ
ท�ำให้แยกได้วา่ เป็นโครโมโซมคูใ่ ดและมีการแหว่งหายหรือเกินมาบางส่วนของแท่งโครโมโซมหรือไม่ โดยทัวไป ่
วิธกี ารตรวจโครโมโซมโดยการย้อมแบบนี้ จะบอกความผิดปกติได้เมือ่ มีการขาดหรือเกินของแท่งโครโมโซม
ทีใ่ หญ่เกิน 3-5 million base pairs ข้อจ�ำกัดของการตรวจโครโมโซมก็คอื วิธนี ้ีไม่สามารถตรวจความผิด
ปกติของแท่งโครโมโซมขนาดทีเ่ ล็กกว่าตามนุษย์มองเห็นผ่านกล้องจุลทรรศน์ขยาย 1,000 เท่าได้ นันก็ ่ คอื
ขนาดความผิดปกติทเ่ี ล็กกว่า 3-5 million base pairs จะไม่สามารถตรวจพบได้ดว้ ย routine chromosome
study ดังนัน้ การตรวจโครโมโซมแล้วได้ผลปกติ ไม่สามารถบอกได้ว่าคนไข้จะไม่เป็ นโรคพันธุกรรม
หรือไม่มีความผิดปกติของแท่งพันธุกรรมได้
โรคพันธุกรรม (Genetic Disorders)
25
โดยทัวไปการแบ่
่ งโรคทางพันธุกรรมสามารถแบ่งคร่าวๆ ได้ดงั นี้ (รูปภาพที่ 4)
1. Chromosomal disorders (โรคทีม่ คี วามผิดปกติของโครโมโซม)
- พบได้ประมาณร้อยละ 0.5-1 ของทารกเกิดมีชพี
- ทารกหรือเด็กทีม่ คี วามผิดปกติของโครโมโซม จะมีความผิดปกติในร่างกาย (major anomaly)
มากกว่า 2 อย่าง เช่น Down syndrome ทารกจะมีพฒ ั นาการสมองล่าช้าร่วมกับโรคหัวใจพิการ แต่กำ� เนิด
- ถ้าเป็ นชนิด aneuploidy จะสัมพันธ์กบั advanced maternal age (อายุมารดาทีม่ ากเกิน 35
ปี ณ วันครบก�ำหนดคลอด)
- การวินิจฉัยยืนยันโรควิธที ง่ี า่ ยท�ำได้โดยเจาะเลือดปริมาณ 3-5 ซีซี ใส่หลอดเลือดทีม่ สี าร lithium
heparin เพือ่ ส่งตรวจโครโมโซม
รูปภาพที่ 4: การแบ่งกลุ่มโรคพันธุกรรม
2. Single gene disorders (Mendelian inheritance disorders) (โรคทีม่ คี วามผิดปกติของยีนเดีย่ ว)

- พบได้ประมาณร้อยละ 1-2 ของทารกเกิดมีชพี
- ทารกหรือเด็กทีม่ คี วามผิดปกติของยีนเดีย่ ว จะมีความผิดปกติในร่างกาย (major anomaly)
มากกว่า 2 อย่าง
- โรคทีถ่ ่ายทอดแบบยีนเด่น (autosomal dominant disorders) ทีต่ รวจพบในทารกหรือเด็กทีไ่ ม่
มีประวัตวิ า่ บิดาและมารดาเป็ นโรคเดียวกันหรือมีอาการแบบผูป้ ว่ ย โรคนัน้ มักจะเกิดจากการ กลายพัน ธุ์
(new mutation) และสัมพันธ์กบั advanced paternal age
- การวินิจฉัยยืนยันโรควิธที ง่ี า่ ยท�ำได้โดยเจาะเลือดปริมาณ 3-5 ซีซี ใส่หลอดเลือดทีม่ สี าร EDTA
เพือ่ ส่งตรวจยีนของโรคนัน้ ๆ
26
3. Multifactorial disorders (โรคทีเ่ กิดจากหลายปจั จัย)

- พบได้ประมาณร้อยละ 2-5 ของทารกเกิดมีชพี
- มีสาเหตุจากพันธุกรรมกระท�ำร่วมกับสิง่ แวดล้อม มักมีความผิดปกติเดีย่ วๆ หรือเพียง อย่าง
เดียวในร่างกายเท่านัน้ เช่น neural tube defects, isolated cleft lip and palate, congenital pyloric
stenosis, congenital hip dislocation, isolated congenital heart disease, congenital club foot เป็ นต้น
- โอกาสเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไปโดยเฉลีย่ ประมาณร้อยละ 3-5
- การส่งตรวจโครโมโซมและยีนจะไม่ได้ชว่ ยในการวินิจฉัยโรค และผลมักจะปกติ
4. Somatic cell mutation ได้แก่ กลุม่ โรคมะเร็งต่างๆ (malignancy)
5. Other ตัวอย่างเช่น Microdeletion syndrome (contiguous gene syndrome), mitochondrial
disorders, imprinting disorders เป็ นต้น
รูปภาพที่ 5: ภาพแสดง Structural abnormalities ของโครโมโซม
โรคที่มีความผิดปกติของโครโมโซม (Chromosomal Disorders)

พบได้รอ้ ยละ 0.5-1 ของทารกเกิดมีชพี อุบตั กิ ารณ์ของการเกิดสามารถดูรายละเอียดได้ในตาราง ที่ 1
ความผิดปกติของโครโมโซมสามารถแบ่งได้เป็ น 2 กลุม่ หลัก (2-6) ได้แก่
1. Structural abnormalities คือมีความผิดปกติในโครงสร้างของแท่งโครโมโซม อาจมีขาดหรือเกิน
มาและต้องมีขนาดทีใ่ หญ่พอจนสามารถตรวจพบได้ดว้ ย routine chromosome study ซึง่ หมายความว่าถ้า
เป็ นความผิดปกติแบบ deletion หรือ duplication นัน้ ขนาดทีผ่ ดิ ปกติตอ้ งมากกว่า 3-5 million base pairs
ของ DNA จึงจะเห็นได้ดว้ ยการตรวจโครโมโซมธรรมดาได้ ดังนัน้ ควรระลึกไว้เสมอว่า การตรวจโครโมโซม
นัน้ ไม่สามารถตรวจพบความผิดปกติของแท่งโครโมโซมขนาดเล็กได้ซง่ึ เป็ นข้อจ�ำกัดอย่างหนึ่งของการตรวจ
โครโมโซม ตัวอย่างของโครงสร้างผิดปกติ เช่น deletion, duplication, insertion, ring chromosome, trans-
location, inversion, isochromosome เป็ นต้น (รูปภาพที่ 5)
การเกิดโครงสร้างผิดปกติของโครโมโซมนัน้ อาจเกิดขึน้ เองหรือถูกกระตุน้ ให้เกิดขึน้ โดยสารรังสี เชือ้
ไวรัส สารเคมี หรือยาบางชนิด ถ้าโครงสร้างทีผ่ ดิ ปกติน้ีมบี างส่วนของโครโมโซมขาดหรือเกินมาจากปกติ
เรียกว่า Unbalanced rearrangement ซึง่ ผูป้ ว่ ยทีม่ โี ครงสร้างโครโมโซมผิดปกติแบบ unbalanced นี้มกั มีสติ
27
ปญั ญาอ่อน พัฒนาการล่าช้า หรือมีความผิดปกติของอวัยวะในร่างกายหลายระบบ แต่ถา้ โครงสร้างโครโมโซม

ทีผ่ ดิ ปกตินนั ้ เป็นแบบ Balanced rearrangement เช่น Reciprocal translocation บุคคลนัน้ จะไม่มรี า่ งกายหรือ
สมองทีผ่ ดิ ปกติ แต่เมือ่ สร้างเซลล์สบื พันธุเ์ พือ่ มีบตุ รจะได้เซลล์สบื พันธุบ์ างเซลล์ทผ่ี ดิ ปกติและมี unbalanced
ของสารพันธุกรรม ก่อให้เกิดการตัง้ ครรภ์ทแ่ี ท้ง ตายคลอด หรือทารกในครรภ์ผดิ ปกติได้
2. Numerical abnormalities คือการทีม่ แี ท่งโครโมโซมขาดหรือเกินเป็ นแท่ง ซึง่ สาเหตุมกั เกิดจาก
meiotic nondisjunction และ anaphase lag ในการสร้างเซลล์สบื พันธุ์ สามารถแบ่งได้เป็ น
2.1 Aneuploidy คือภาวะทีม่ แี ท่งโครโมโซมขาดหรือเกินโดยไม่สามารถหารด้วย 23 ลงตัวได้ เช่น
trisomy 13, 18, 21, Turner syndrome (45,X), Klinefelter syndrome (47,XXY), Triple X
28
ตารางที่ 1: Incidence of chromosomal abnormalities in newborn surveys(6)

Type of Abnormality Number Approximate Incidence
Sex chromosome aneuploidy (68,159 newborns)
• Males (43,612 newborns)
47,XXY 45 1/1,000 male births
47,XYY 45 1/1,000 male births
Other X or Y aneuploidy 32 1/1,350 male births
Total 122 1/360 male births
• Females (24,547 newborns)
45,X 6 1/4,000 female births
47,XXX 27 1/900 female births
Other X aneuploidy 9 1/2,700 female births
Total 42 1/580 female births
Autosomal aneuploidy (68,159 newborns)
Trisomy 21 82 1/830
Trisomy 18 9 1/7,500
Trisomy 13 3 1/22,700
Other aneuploidy 2 1/34,000
Total 96 1/700 live births
Structural abnormalities (68,159 newborns)
• Balanced rearrangements
Robertsonian 62 1/1,100
Other 77 1/885
• Unbalanced rearrangements
Robertsonian 5 1/13,600
Other 38 1/1,800
Total 182 1/375 live births
All chromosome abnormalities 442 1/154 live births
syndrome (47,XXX) เป็ นต้น ทารกทีม่ ภี าวะนี้สมั พันธ์กบั meiotic nondisjunction ในมารดา (แต่ไม่
เสมอไป ส่วนน้อยอาจเกิดจาก meiotic nondisjunction ในบิดาได้) และเสีย่ งมากขึน้ ในมารดาทีอ่ ายุมาก ความ
ผิดปกติทพ่ี บบ่อยทีส่ ดุ ของการตัง้ ครรภ์คอื Trisomy 16 แต่ทารกในครรภ์ทม่ี ี trisomy 16 จะแท้งไปทัง้ หมด
และไม่มชี วี ติ รอดจนครบก�ำหนดคลอด ดังนัน้ Trisomy 21 หรือ Down syndrome จึงเป็ นความผิดปกติของ
โครโมโซมทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ ในทารกเกิดมีชพี
2.2 Polyploidy คือภาวะทีม่ แี ท่งโครโมโซมเกินแบบทีห่ ารด้วย 23 (haploid) ลงตัว เช่น triploidy
(69,XXX), tetraploidy (92,XXYY) ส่วนใหญ่ทารกในครรภ์ทม่ี ี polyploidy ไม่สามารถมีชวี ติ อยูไ่ ด้จะแท้งไป
หรือตายคลอด ส่วนน้อยทีอ่ ยูใ่ นครรภ์จนคลอดซึง่ กลุม่ นี้ทารกมักเป็ น mosaic polyploidy
29
ข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจโครโมโซม
• child with multiple congenital anomalies (major anomalies ≥ 2)
• cchild with mental retardation or developmental delay of unknown origin
• cchild with clinically diagnosed chromosomal disorder e.g. Down syndrome, trisomy 18
• cchild with ambiguous genitalia
• cfemale with short stature or delayed puberty
• cstillbirth with unknown cause
• cfetus of a pregnant woman with advanced maternal age ( ≥ 35 years old at the time of
delivery)
• cfetus of a woman with previous pregnancy diagnosed with chromosomal disorder
• cfirst-degree relative with a known or suspected structural chromosome abnormality
• ccouple with multiple unexplained spontaneous abortions or infertility problems
• cpatient with hematological malignant neoplasm e.g. leukemia
ตัวอย่างความผิดปกติของโครโมโซมที่พบบ่อย
กลุ่มอาการดาวน์ (Down Syndrome) (5,7-8)
รายงานครัง้ แรกโดย Dr.Langdon Down เมือ่ ปี ค.ศ.1866 อุบตั กิ ารณ์พบได้ประมาณ 1:700-800 ของ
ทารกเกิดมีชพี เป็ นความผิดปกติของโครโมโซมทีพ่ บได้บอ่ ยทีส่ ดุ ในทารกเกิดมีชพี
ลักษณะของเด็กกลุม่ อาการดาวน์ ได้แก่ hypotonia (100%), brachycephaly, upslanting palpebral fissure,
depressed nasal bridge, low-set ears, loose folds in posterior neck, protruding tongue, clinodactyly
of 5th finger(50%), hypoplasia of midphalanx of 5th finger, simian crease (50%), wide gap between
1st and 2nd toes, congenital heart disease (40-50%), hypothyroidism (15%), eye problems (50-60%),
hearing problem (50-60%), gastrointestinal abnormalities (15%)
การตรวจโครโมโซมพบความผิดปกติได้ 3 แบบคือ
1. Trisomy 21 (47,XX or XY,+21) พบประมาณร้อยละ 95 ของเด็กกลุม่ อาการดาวน์ทงั ้ หมด
2. Robertsonian translocation พบประมาณร้อยละ 4 ผลโครโมโซมจะออกมาในรูปแบบใด
แบบหนึ่งต่อไปนี้ 46,XX or XY,der(13;21 or 14;21 or 15;21 or 21;21),+21
3. Mosaic trisomy 21 พบประมาณร้อยละ 1 ของเด็กกลุม่ อาการดาวน์ทงั ้ หมด ซึง่ เด็กกลุม่ นี้ ระดับ
IQ อาจดีกว่าในสองกลุม่ แรกขึน้ กับเปอร์เซนต์ของเซลล์ปกติทม่ี ใี นตัว
ถ้าเด็กกลุม่ อาการดาวน์ตรวจโครโมโซมพบเป็ นชนิด Robertsonian translocation ความส�ำคัญก็คอื
จ�ำเป็ นต้องส่งตรวจโครโมโซมในบิดาและมารดาด้วยเสมอ เพราะบิดาหรือมารดามีโอกาสเป็ น Balanced
translocation carrier ได้ 1 ใน 3 ถึง 1 ใน 4 ซึง่ ถ้าบิดาหรือมารดาเป็ น carrier จะมีโอกาสได้ลกู เป็ นกลุม่ อาการ
ดาวน์ซ้ำ� ในครรภ์ถดั ไปได้รอ้ ยละ 10-15 ในกรณีทม่ี ารดาเป็ น carrier และร้อยละ 5 ถ้าบิดาเป็ น carrier แต่
ถ้าเด็กกลุ่มอาการดาวน์ รายนัน้ ผลโครโมโซมเป็ นชนิด trisomy 21 ไม่จำ� เป็ นต้องตรวจโครโมโซมใน
30
บิดาและมารดา ซึง่ กรณีทม่ี ลี กู เป็ นกลุม่ อาการดาวน์ชนิด trisomy 21 แล้วหนึ่งคน อัตราเสีย่ งทีจ่ ะมีลกู เป็ นก
ลุม่ อาการดาวน์อกี ในครรภ์ถดั ไปคือร้อยละ 1 บวกกับอัตราเสีย่ งการได้ลกู เป็ นกลุม่ อาการดาวน์ทม่ี ารดาตัง้
ครรภ์ขณะอายุนนั ้ ตัวอย่างเช่น มารดาทีม่ ลี กู เป็ นกลุม่ อาการดาวน์แล้วหนึ่งคน จะตัง้ ครรภ์ใหม่ทอ่ี ายุ 45 ปี
ซึง่ มีโอกาสได้ลกู เป็ นกลุม่ อาการดาวน์ทอ่ี ายุ 45 ปีเท่ากับ 1 ใน 25 ดังนัน้ มารดารายนี้มอี ตั ราเสีย่ งทีจ่ ะมีลกู
เป็ นกลุม่ อาการดาวน์อกี ในครรภ์ถดั ไปเท่ากับร้อยละ 1 บวก 1 ใน 25 ซึง่ บวกกันเท่ากับร้อยละ 5 เป็ นต้น
การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดที่ noninvasive ท�ำได้โดย การตรวจเลือดมารดาทีเ่ รียกว่า maternal se-
rum screening โดยมีการตรวจสองช่วง คือใน first trimester ทีอ่ ายุครรภ์ 9-12 สัปดาห์ จะตรวจ β-hCG
และ PAPP-A จากเลือดมารดาร่วมกับตรวจอัลตราซาวด์ดคู วามหนาของเนื้อหลังคอ (nuchal translucency)
และใน second trimester ทีอ่ ายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ จะตรวจเลือดมารดาทีเ่ รียกว่า quad screen หาสาร AFP,
estriol, β-hCG และ Inhibin-A ร่วมกับการอัลตราซาวนด์ดู nuchal thickening โดยถ้าเด็กในครรภ์เป็ นกลุม่
อาการดาวน์จะพบความหนาของเนื้อหลังคอเพิม่ ขึน้ กว่าปกติ และ AFP, estriol , β-hCG และ Inhibin-A
ในต่างประเทศพบว่าการใช้ขอ้ มูลการตรวจรวมกันของ first trimester และ quad screen ใน second trimester
ร่วมกับอัลตราซาวนด์ สามารถตรวจวินิจฉัยทารกในครรภ์ทเ่ี ป็ นกลุม่ อาการดาวน์ได้สงู โดยมี sensitivity ถึง
รัอยละ 88-95 และ false-positive rate ร้อยละ 5
การตรวจวินจิ ฉัยก่อนคลอดที่ invasive ได้แก่ การเจาะเนื้อรก (chorionic villus sampling) ทีอ่ ายุครรภ์
10-11 สัปดาห์ และการเจาะน�้ำคร�่ำ (amniocentesis) ทีอ่ ายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ ซึง่ ทัง้ สองวิธนี ้ีจะมีความ
เสีย่ งต่อการแท้ง การติดเชือ้ และการตกเลือดได้ 1 ใน 200-300 ซึง่ เป็ นสิง่ ทีต่ อ้ งบอกบิดาและมารดาก่อน
เสมอ เมือ่ ได้เซลล์จากเนื้อรกหรือเซลล์ในน�้ำคร�่ำ สามารถน�ำมาตรวจด้วยวิธกี ารตรวจโครโมโซม หรือน�ำมา
ตรวจ interphase FISH (fluorescent in situ hybridization) ซึง่ สามารถได้ผลทีร่ วดเร็วและยังสามารถตรวจ
หา trisomy 13, 18, 21 และดูโครโมโซมเพศ X และ Y ได้อกี ด้วย
การดูแลรักษาคนไข้โรคนี้จะเน้นการตรวจหาความผิดปกติทพ่ี บได้ในโรคนี้และให้การรักษาไปตามระบบ
เช่น การดูแลรักษาโรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด การรักษาภาวะไทรอยด์บกพร่อง เป็ นต้น ร่วมกับเน้นการฝึก
กระตุน้ พัฒนาการตัง้ แต่อายุ 1-2 เดือน (early stimulation) โดยทัวไป ่ IQ เฉลีย่ ประมาณ 25-50 กุมารแพทย์
สามารถให้การดูแลรักษาเด็กกลุม่ อาการดาวน์ โดยปรับจาก guideline ทีแ่ นะน�ำโดย American Academy
of Pediatrics ในปี 2001 เรือ่ ง Health supervision for children with Down syndrome(9) นอกจากนี้ควรให้
ค�ำแนะน�ำทางพันธุศาสตร์แก่บดิ าและมารดารวมถึงการวางแผนครอบครัวทีเ่ หมาะสม ให้ทางเลือกการตรวจ
วินิจฉัยก่อนคลอดในครรภ์ถดั ไป
กลุ่มอาการ Trisomy 13 (Patau syndrome หรือ D1 trisomy syndrome)(5,7-8)

อุบตั กิ ารณ์พบได้ประมาณ 1:5,000-10,000 ของทารกเกิดมีชพี เด็กกลุม่ นี้จะมีหน้าตาทีค่ อ่ นข้างจ�ำเพาะ
ได้แก่ microphthalmia (60-70%), holoprosencephaly (60%), microcephaly, bulbous nose, cleft lip/
palate (60-70%), cutis aplasia at scalp (15%), congenital heart defect (80%), postaxial polydactyly
(60-70%), omphalocele, clenched hand, rocker-bottom feet, severe to profound mental retardation,
seizures, deafness
31
อายุเฉลีย่ ของทารกกลุม่ นี้ประมาณ 7 วัน และมีเพียงร้อยละ 5-10 เท่านัน้ ทีม่ อี ายุเกิน 1 ปี ส่วนใหญ่
มักเสียชีวติ จาก central apnea และโรคหัวใจ ถ้าทารกมีชวี ติ รอดเกิน 1 ปีจะมีปญั ญาอ่อนรุนแรงมาก พูดไม่
ได้และช่วยเหลือตนเองไม่ได้
1. Trisomy 13 (47,XX or XY,+13) พบประมาณร้อยละ 75 ของเด็กกลุม่ นี้ทงั ้ หมด อัตราเสีย่ งที ่
จะมีลกู เป็ น trisomy อีกในครรภ์ถดั ไปคือร้อยละ 0.5-1
2. Translocation พบประมาณร้อยละ 20 ซึง่ ทารกกลุม่ นี้จำ� เป็ นต้องแนะน�ำตรวจโครโมโซมใน บิดา
และมารดาเพือ่ ดูวา่ บิดาหรือมารดาเป็ น balanced translocation carrier หรือไม่ ซึง่ พบ ได้รอ้ ยละ 5 ของ
ทารกกลุม่ นี้ การจะบอกอัตราการเสีย่ งซ�้ำในครรภ์ถดั ไปขึน้ กับผลการตรวจ
โครโมโซมในบิดาและมารดาว่าเป็ น carrier หรือไม่
3. Mosaic trisomy 13 พบประมาณร้อยละ 5 ของเด็กกลุม่ นี้ทงั ้ หมด
การตรวจวินจิ ฉัยก่อนคลอดที่ invasive ได้แก่ การเจาะเนื้อรก (chorionic villus sampling) ทีอ่ ายุครรภ์
10-11 สัปดาห์ และการเจาะน�้ำคร�่ำ (amniocentesis) ทีอ่ ายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ ซึง่ ทัง้ สองวิธนี ้ีจะมีความ
เสีย่ งต่อการแท้ง การติดเชือ้ และการตกเลือดได้ 1 ใน 200-300 ซึง่ เป็นสิง่ ทีต่ อ้ งบอกบิดาและมารดาก่อนเสมอ
กลุ่มอาการ Trisomy 18 (Edward syndrome หรือ E1 trisomy syndrome) (5,7-8)
อุบตั กิ ารณ์พบได้ประมาณ 1:3,000-8,000 ของทารกเกิดมีชพี พบในเพศหญิงมากกว่าเพศชายถึง 3:1
เด็กกลุม่ นี้จะมีหน้าตาทีค่ อ่ นข้างจ�ำเพาะ ได้แก่ SGA, microcephaly, prominent occiput, micrognathia,
short sternum, congenital heart defect (80-90%), clenched hand, rocker-bottom feet, nail hypoplasia,
dorsiflexed short hallux, severe to profound mental retardation (รูปภาพที่ 6)
อายุเฉลีย่ ของทารกกลุม่ นี้ประมาณ 4 วัน และมีเพียงรัอยละ 5 เท่านัน้ ทีม่ อี ายุเกิน 1 ปี ส่วนใหญ่มกั
เสียชีวติ จาก central apnea และโรคหัวใจ
32
รูปภาพที่ 6: แสดงภาพผูป้ ่ วย Trisomy 18 ซึ่งมีลกั ษณะหน้ าตาที่จำ� เพาะ micrognathia, prominent

occiput, clenched hand, rocker-bottom feet, short sternum
1. Trisomy 18 (47,XX or XY,+18) พบประมาณร้อยละ 90 ของเด็กกลุม่ นี้ทงั ้ หมด อัตราเสีย่ งที ่
จะมีลกู เป็ น trisomy อีกในครรภ์ถดั ไปคือร้อยละ 0.55
2. Translocation และอืน่ ๆ พบได้น้อยมาก ซึง่ ทารกกลุม่ นี้จำ� เป็ นต้องแนะน�ำตรวจโครโมโซมใน
บิดาและมารดาเพือ่ ดูวา่ บิดาหรือมารดาเป็ น balanced translocation carrier หรือไม่ การจะ บอกอัตรา
การเสีย่ งซ�้ำในครรภ์ถดั ไปขึน้ กับผลการตรวจโครโมโซมในบิดาและมารดาว่าเป็ น carrier หรือไม่
3. Mosaic trisomy 18 และอืน่ ๆ พบประมาณร้อยละ 10 ของเด็กกลุม่ นี้ทงั ้ หมด
การวินิจฉัยก่อนคลอดท�ำได้โดยการตรวจเลือดมารดาทีเ่ รียกว่า maternal serum screening หาสาร AFP,
estriol, และ β-hCG ใน second trimester ร่วมกับการอัลตราซาวด์ดคู วามผิดปกติของร่างกายและหัวใจ โดย
จะพบ AFP, estriol, และ β-hCG โดยในต่างประเทศพบว่าสามารถตรวจวินจิ ฉัยก่อนคลอดของทารกใน
ครรภ์ดว้ ยวิธเี จาะเลือดมารดาและการอัลตราซาวนด์ได้ถงึ ร้อยละ 80 นอก จากนี้การตรวจด้วยวิธี Chorionic
villus sampling และ Amniocentesis ก็เป็ นวิธวี นิ ิจฉัยก่อนคลอดทีด่ เี ช่นเดียวกัน

33
รูปกาพที่ 7: แสดงภาพผูป้ ่ วย Turner syndrome ซึ่งมีลกั ษณะหน้ าตาที่จำ� เพาะ webbed neck,
swelling at dorsum of hands and feet
กลุ่มอาการเทอร์เนอร์ (Turner Syndrome)(5,7-8)

อุบตั กิ ารณ์พบได้ประมาณ 1:2,000-5,000 ของทารกเพศหญิงเกิดมีชพี ส่วนใหญ่ของทารกในครรภ์มกั
แท้งไปเองได้สงู ถึงร้อยละ 99 โครโมโซมทีผ่ ดิ ปกติพบเป็ นชนิด 45,X ประมาณร้อยละ 50-60 ทีเ่ หลือพบเป็ น
ความผิดปกติแบบอืน่ ๆ เช่น mosaic 45,X/46,XX หรือ 45,X/46,XY เป็ นต้น
ลักษณะของเด็กทีเ่ ป็นกลุม่ อาการเทอร์เนอร์ มีได้หลากหลายมากตัง้ แต่ผดิ ปกติอย่างชัดเจนตัง้ แต่หลังค
ลอดไปจนถึงดูเหมือนเด็กผูห้ ญิงปกติแล้วมาพบแพทย์ดว้ ยเรือ่ ง delayed puberty ลักษณะภาย นอกทีส่ ำ� คัญ
ได้แก่ webbed neck, lymphedema at dorsum of hands and feet, short stature, ptosis, broad-shield
chest, short of 4th and 5th metacarpal and metatarsal bones, coarctation of aorta และ bicuspid aortic
valve (30-50%), horseshoe kidney, delayed puberty, infertility, recurrent otitis media (60%), sensori-
neural hearing loss, autoimmune thyroiditis พบว่า 1/3 ของคนไข้ถกู วินิจฉัยในช่วง neonatal period อีก
1/3 ถูกวินิจฉัยในช่วงวัยเด็ก และอีก 1/3 ถูกวินิจฉัยตอนเป็ นผูใ้ หญ่ (รูปภาพที่ 7)
การดูแลรักษาคนไข้โรคนี้จะเน้นการตรวจหาความผิดปกติทพ่ี บได้ในโรคนี้ไปตามระบบ(10) เช่น echo-
cardiography, ultrasound kidneys ส่งปรึกษา endocrinologist ในแง่การรักษาด้วย estrogen replacement
therapy เพือ่ ให้เข้า puberty การตรวจ thyroid function test ทุกปีหลังอายุ 4 ปีเนื่องจากเกิด autoimmune
thyroiditis ได้ การส่งตรวจ hearing test นอกจากนี้ในเด็กทีเ่ ป็ นกลุม่ อาการเทอร์เนอร์ชนิดทีม่ โี ครโมโซม Y
อยูใ่ นตัว เช่น mosaic 45,X/46,XY จะมีความเสีย่ งต่อการเกิด gonadoblastoma ได้ดงั นัน้ อาจต้องพิจารณา
ถึงประโยชน์จากการท�ำ gonadectomy และคุยกับบิดามารดาของเด็กต่อไป
34
กลุ่มอาการไคลน์ เฟลเตอร์ (Klinefelter Syndrome)(5,7)

อุบตั กิ ารณ์พบได้ประมาณ 1:500-1,000 ของทารกเพศชายเกิดมีชพี ส่วนใหญ่ของคนไข้กลุม่ นี้เป็นการ
ตรวจพบโดยบังเอิญจากการเจาะน�้ ำคร�่ำตรวจในหญิงตัง้ ครรภ์ทอ่ี ายุมาก อีกส่วนหนึ่งมาตรวจพบตอนเป็ น
ผูใ้ หญ่เนื่องจากมีปญั หา infertility ทารกทีเ่ กิดมามีรปู ร่างหน้าตาทีป่ กติ ส่วนหนึ่งอาจมีลกั ษณะสูงผอม แขนขา
ยาว เมือ่ เข้าสูว่ ยั รุน่ อาจมีเต้านมโตได้ (transient gynecomastia) การเข้าสูว่ ยั รุน่ ตามอายุปกติ แต่มลี กั ษณะ
hypogonadism ซึง่ มีการสร้าง testosterone จากอัณฑะได้น้อยกว่าปกติ ท�ำให้ลกั ษณะภายนอกของวัยรุน่ ชาย
ไม่วา่ การขึน้ ของขน เสียงแตกหนุ่ม และการกระจายตัวของไขมันนัน้ น้อยกว่าวัยรุน่ ชายวัยเดียวกัน นอกจาก
นี้ยงั มีขนาดอัณฑะเล็กกว่าปกติ (hypogenitalism) มักเป็ นหมัน (infertility) อาจมีปญั หาการเรียน พบว่า IQ
ต�่ำกว่าพีน่ ้อง 10-15 จุด IQ เฉลีย่ ประมาณ 85-90
การตรวจโครโมโซมพบเป็ นชนิด 47,XXY ประมาณร้อยละ 85 ทีเ่ หลือพบเป็ นความผิดปกติแบบอืน่ ๆ
เช่น mosaicism (46,XY/47,XXY)
Microdeletion Syndromes (Contiguous Gene Syndromes)

เป็นการแหว่งหายของโครโมโซมเพียงเล็กน้อยในระดับทีไ่ ม่สามารถตรวจพบด้วยการตรวจโครโมโซม
วิธธี รรมดา (ขนาดเล็กกว่า 3-5 million base pairs of DNA) จ�ำเป็ นต้องใช้เทคนิคพิเศษทีเ่ รียกว่า FISH
(fluorescent in situ hybridization) ในการตรวจวินิจฉัยโรค FISH ถือว่าเป็ นวิธกี ารตรวจแบบ Molecular
cytogenetics วิธหี นึ่งเพือ่ ตรวจหา small chromosomal rearrangement(3) โดยเป็ นการน�ำ probe ทีม่ สี าร
เรืองแสงติดอยูแ่ ละสามารถจับจ�ำเพาะกับโครโมโซมในต�ำแหน่งทีส่ นใจ แล้วน�ำ probe นัน้ มา hybridize กับ
โครโมโซมทีอ่ ยูใ่ นเซลล์ทไ่ี ด้จากผูป้ ว่ ย เช่น เซลล์เม็ดเลือดขาวทีไ่ ด้จากการเจาะเลือดผูป้ ว่ ย ซึง่ การ hybridize
เกิดขึน้ บนสไลด์ หลังจากนัน้ น�ำมาดูโดยใช้กล้องจุลทรรศน์พเิ ศษ เพือ่ ดูวา่ probe ทีม่ สี ารเรืองแสงติดอยูน่ นั ้ ๆ
อยูค่ รบคูห่ รือไม่ (รูปภาพที่ 8) ดังนัน้ คนไข้โรคกลุม่ นี้ถา้ ส่งตรวจโครโมโซมธรรมดาจะได้ผลปกติ
โรคกลุ่มนี้ไม่ได้จดั อยูใ่ น chromosomal disorders แต่จะขอน�ำมาพูดในทีน่ ้ีคร่าวๆ เนื่องจากโรคในกลุ่มนี้
มีความส�ำคัญและเป็ นทีร่ จู้ กั มากขึน้ ส�ำหรับแพทย์และกุมารแพทย์ทวไป ั ่ ตัวอย่างโรคทีพ่ บบ่อยในกลุ่ม Mi-
crodeletion syndromes ได้แก่
22q11.2 DELETION SYNDROME

(Velocardiofacial syndrome (VCFS), or DiGeorge syndrome)
มีอุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:4,000 ของทารกเกิดมีชพี เกิดจากการแหว่งหายของโครโมโซม 22q11
ลักษณะส�ำคัญได้แก่ dysmorphic facies, congenital heart defects (75%) โดยเฉพาะ conotruncal heart
disease, developmental delay (68%), IQ เฉลีย่ ประมาณ 70-90, velopharyngeal insufficiency (32%) or
cleft palate (9%), hypocalcemia (60%) และ T-cell defect
35
รูปภาพที่ 8: แสดงภาพถ่ายการตรวจ FISH ในคนไข้ที่เป็ น 22q11.2 deletion syndrome จากภาพวงกลม

หมายเลข 1 มี probe ที่มีสารเรืองแสงสีแดงติดอยู่ที่จบั จ�ำเพาะกับต�ำแหน่ ง 22q11 แต่วงกลมหมายเลข 2 ไม่มี
probe ที่มีสารเรืองแสงสีแดง แสดงว่าผูป้ ่ วยมีการแหว่งหายไปของโครโมโซมต�ำแหน่ ง 22q11.2 (Courtesy of
Siriraj Central Cytogenetic Laboratory, Faculty of Medicine Siriraj Hospital, Mahidol University)
จากสถิตพิ บว่าร้อยละ 6 ของบิดาหรือมารดาของผูป้ ว่ ยโรคนี้จะมี 22q11.2 deletion ด้วยแต่อาจมีอาการ

แสดงทีน่ ้อยมาก จึงเป็ นข้อแนะน�ำว่าควรส่งตรวจ FISH analysis ในบิดาและมารดาของผูป้ ว่ ยโรคนี้ดว้ ยเสมอ
ถ้าพบว่าบิดาหรือมารดาคนใดคนหนึ่งมี 22q11.2 deletion ด้วย โอกาสเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไปจะเป็ นร้อยละ 50
ในทุกๆการตัง้ ครรภ์
PRADER-WILLI SYNDROME (PWS)

มีอุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:10,000-1:15,000 ของทารกเกิดมีชพี ส่วนใหญ่รอ้ ยละ 75 เกิดจากการแหว่ง
หายของโครโมโซม 15q11-13 แท่งทีไ่ ด้มาจากบิดา อีกร้อยละ 20 เกิดจากทีไ่ ด้แท่งโครโมโซมคูท่ ่ี 15 มาจาก
มารดาทัง้ สองแท่ง (maternal uniparental disomy) และประมาณน้อยกว่าร้อยละ 5 เกิดจาก mutation ของ
imprinting center
ลักษณะส�ำคัญได้แก่ hypotonia, hypopigmentation of skin and hair, feeding difficulties น�้ำหนัก
ขึน้ น้อยในช่วงสองปีแรกของชีวติ หลังจากนัน้ จะมีน้�ำหนักขึน้ อย่างรวดเร็วจนเกิด severe or morbid obesity
ตามมา มีปํญหาพฤติกรรมในการกินคือไม่สามารถควบคุมการกินได้ IQ เฉลีย่ ประมาณ 60 นอกจากนี้ผปู้ ว่ ยมี
ลักษณะหน้าตาทีจ่ ำ� เพาะ เช่น almond-shaped eyes, small hands and feet (micromelia), tapering fingers,
small genitalia, short stature และ truncal obesity
36
ANGELMAN SYNDROME (AS)

มีอุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:12,000-1:40,000 ของทารกเกิดมีชพี ส่วนใหญ่เกิดจากการแหว่งหายของ
โครโมโซม 15q11-13 ต�ำแหน่งเดียวกับทีแ่ หว่งหายในโรค PWS แต่ใน AS เป็นการแหว่งหายทีแ่ ท่งโครโมโซม
ทีไ่ ด้มาจากมารดา
ลักษณะส�ำคัญได้แก่ wide-smiling mouth ท�ำให้ดคู ล้าย happy puppet, prominent chin, deep-set
eyes, severe mental retardation, profound speech impairment, jerky gait มากกว่าร้อยละ 90 ของคนไข้
จะมีชกั ก่อนอายุ 4 ปี
รูปภาพที่ 9: Phenotypes in patients with Williams syndrome แสดงให้เห็น hyptelorism,

puffiness of upper eyelids, full-thick lips, full cheeks
WILLIAMS SYNDROME (WS)

มีอุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:7,500 ของทารกเกิดมีชพี เกิดจากการแหว่งหายของโครโมโซม 7q11.23
ลักษณะส�ำคัญได้แก่ failure to thrive, developmental delay, supravalvular aortic stenosis (75%), renal
artery stenosis (40%), infantile hypercalcemia (15%), nephrocalcinosis, diverticulum of bladder หน้าตา
ทีจ่ ำ� เพาะ ได้แก่ full-thick lips, wide mouth, periorbital fullness, full cheeks (รูปภาพที่ 9)
37
บรรณานุกรม
1. Korf BR, Sathienkijkanchai A. Introduction to human genetics. In: Robertson D, Williams GH, editors. Clinical and translational
science: principles of human research. 1st ed. London: Elsevier. 2009, 265-87.
2. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson&Thompson Genetics in Medicine, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders.
2007.
3. Passage E. Color atlas of genetics. New York:Thieme. 2007.
4. Korf BR. Human Genetics and Genomics. 3rd ed. Malden, MA:Blackwell. 2007.
5. Firth HV, Hurst JA. Oxford desk reference: clinical genetics. 1st ed. Oxford: Oxford University Press. 2005.
6. Hsu LYF. Prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities through amniocentesis. In: Milunsky A, ed. Genetic disorders and
the fetus: diagnosis, prevention, and treatment. 4th ed. Baltimore, MD:Johns Hopkins University Press. 1998, 179.
7. Jones KL. Smith’s Recognizable Pattern of Human Malformation, 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2005.
8. Cassidy SB, Allanson JE, eds. Management of genetic syndromes. 2nd ed. New Jersy: Wiley-Liss. 2005.
9. Committee on genetics, American academy of pediatrics. Health supervision for children with Down syndrome. Pediatrics
2001;107(2):442-9.
10. Committee on genetics, American academy of pediatrics. Health supervision for children with Turner syndrome. Pediatrics
2003;111(3):692-702.
38
พันธุศาสตร์ของโรคที่พบบ่อย
(Genetics of Common Disorders) 4
บทน�ำ
โรคเรือ้ รังและความพิการแต่กำ� เนิดเป็ นปญั หาสาธารณสุขทีพ่ บบ่อยและส�ำคัญของประเทศไทยในอัน
ดับต้นๆ เช่นโรคเบาหวาน โรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด ปาก
แหว่ง/เพดานโหว่ ฯลฯ ซึง่ ล้วนแล้วแต่มสี าเหตุมาจากปจั จัยทีห่ ลากหลาย จึงอาจเรียกโรคกลุม่ นี้ได้วา่ โรคพหุ
ปจั จัย (multifactorial หรือ complex disorder) การเกิดโรคประกอบไปด้วยสองปจั จัยหลักได้แก่ ปจั จัยด้าน
พันธุกรรมซึง่ มียนี ทีเ่ กีย่ วข้องมากกว่าหนึ่งยีน และอีกปจั จัยหนึ่งทีส่ ำ� คัญคือสิง่ แวดล้อมเช่น อาหาร สารเคมี
รังสี ความเครียดพฤติกรรมการใช้ชวี ติ การออกก�ำลังกาย ซึง่ เป็ นปจั จัยทีม่ อี ทิ ธิพลต่อการแสดงออกของยีน
นัน้ ๆ (gene-environment interaction) นอกจากนี้แล้วความซับซ้อนของการแสดงออก อาจไม่ได้ขน้ึ กับความ
สัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิง่ แวดล้อมเพียงอย่างเดียว ยังได้รบั อิทธิพลจากยีนอืน่ อีกหลายๆยีนทีเ่ ข้ามาเกีย่ วข้อง
อีกด้วย (gene-gene interaction)
โรคพหุปจั จัยพบได้บอ่ ยกว่าโรคยีนเดียว และส่วนใหญ่ให้ผลในการรักษาทีด่ กี ว่า ลักษณะทีส่ ำ� คัญของ
โรคพหุปจั จัยคือ ครอบครัวทีม่ คี นเป็นโรคจะมีโอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�ำ ้ (recurrence risk) สูงกว่าประชากรทัวไป
่
โดยทีแ่ บบแผนการถ่ายทอดของโรคพหุปจั จัยจะไม่เป็ นไปตามกฎของเมนเดล ผูท้ ม่ี กี ารกลายพันธุข์ องยีนที่
เป็ นปจั จัยสัมพันธ์กบั การเกิดโรคอาจไม่จำ� เป็ นต้องมีการแสดงออกของโรคเสมอไป และความรุนแรงในการ
แสดงออกของโรคในแต่ละบุคคลก็จะแตกต่างกันออกไปขึน้ กับอิทธิพลของสิง่ แวดล้อม การกลายพันธุข์ องยีน
ทีเ่ กีย่ วข้องกับโรคพหุปจั จัย อาจเป็นได้ทงั ้ ปจั จัยเสีย่ ง หรือปจั จัยป้องกันเช่นเดียวกับปจั จัยจากสิง่ แวดล้อม ซึง่
เป็ นลักษณะทีแ่ ตกต่างไปจากโรคยีนเดียว ตัวอย่างโรคพหุปจั จัย ดังแสดงในตารางที่ 1
39
กุณฑล วิชาจารย์ พันธุศาสตร์ของโรคทีพ่ บบ่อย (Genetics of Common Disorders)
ตารางที่ 1. แสดงตัวอย่างโรคพหุปัจจัย
ความพิ การแต่กำ� เนิ ด โรคเรือ้ รังในผูใ้ หญ่
• ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด • โรคเบาหวาน
• ปากแหว่ง/เพดานโหว่ • โรคหลอดเลือดหัวใจ
• โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด • ความดันโลหิตสูง
• โรคข้อสะโพกหลุด • โรคหอบหืด
• กระเพาะส่วนปลายตีบ • โรคจิตเภท
(congenital pyloric stenosis) • Alzheimer disease
โรคพหุปจั จัยสามารถแบ่งได้เป็ นสองกลุม่ หลักได้แก่ quantitative และ qualitative traits

1. Quantitative trait คือลักษณะทีว่ ดั ได้เป็ นค่าตัวเลขทัง้ ทางกายภาพและทางชีวเคมี เช่น ส่วนสูง
ความดันโลหิต ระดับสติปญั ญา ระดับคอเลสเตอรอลในเลือด เป็ นต้น อาจเรียกได้อกี อย่างว่าลักษณะแบบต่อ
เนื่อง (continuous variation) โรคหรือภาวะทีม่ ยี นี เกีย่ วข้องหลายยีน (polygene) ในหลายต�ำแหน่งยิง่ มากจะ
ยิง่ ท�ำให้การกระจายของโรคมีลกั ษณะเป็ นเส้นโค้งปกติ (normal distribution curve) มากขึน้ อย่างไรก็ตาม
ยังมีปจั จัยด้านสิง่ แวดล้อมเข้ามามีอทิ ธิพลต่อการแสดงออกอีกด้วย ตัวอย่างเช่น ส่วนสูง พบว่าพ่อแม่ทม่ี สี ว่ น
สูงมากกว่าค่าเฉลีย่ ของประชากรทัวไป ่ มักจะมีลกู ทีม่ สี ว่ นสูงน้อยกว่าค่าเฉลีย่ ของพ่อแม่ แต่มากกว่าค่าเฉลีย่
ของประชากร ในทางกลับกันพ่อแม่ทเ่ี ตีย้ มักจะมีลกู ทีส่ งู กว่าค่าเฉลีย่ ของพ่อแม่ แต่กย็ งั น้อยกว่าประชากรปกติ
ทัวไป่ ปรากฏการณ์น้ีเรียกว่า “regression to the mean”1 ลักษณะแบบต่อเนื่องนี้จะถือว่าผูป้ ว่ ยมีความผิด
ปกติเมือ่ วัดค่าของลักษณะนัน้ ๆได้แตกต่างจากค่าเฉลีย่ เกินกว่า 2 เท่าของค่าเบีย่ งเบนมาตรฐาน
2. Qualitative trait คือลักษณะพหุปจั จัยทีไ่ ม่อาจจ�ำแนกหรือวัดค่าออกมาได้เป็ นตัวเลข หรืออาจ
เรียกได้วา่ ลักษณะแบบไม่ตอ่ เนื่อง (discontinuous variation) ซึง่ โรคส่วนใหญ่มกั จะเป็นความพิการแต่กำ� เนิด
เช่น ปากแหว่งเพดานโหว่ ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิดเป็ นต้น ทฤษฎีในการเกิดโรค
จะใช้ threshold model คือประชากรทีม่ คี วามโน้มเอียงทางพันธุกรรม (genetic liability) สูงกว่า threshold
จึงจะเกิดโรค ดังแสดงในรูปที่ 1
รูปที่ 1. แสดง threshold model ภาพบน ในประชากรทัวไปพบว่ ่ ากลุม่ ทีเ่ กิน threshold (ระบายสีทบึ ) คือ
ประชากรทีเ่ สีย่ งเกิดโรค ภาพล่าง ญาติของผูท้ เ่ี ป็ นโรคมีความโน้มเอียงทางพันธุกรรมมากขึน้ ลักษณะของ
กราฟจะเลือ่ นไปทางขวา ในขณะทีเ่ ส้น threshold อยูท่ ต่ี ำ� แหน่งเดิม ท�ำให้พน้ื ทีใ่ ต้กราฟของกลุม่ เสีย่ งทีจ่ ะ
เกิดโรคมีมากขึน้
40
จากสมมติฐานตาม threshold model ท�ำให้พบข้อสังเกตของลักษณะการถ่ายทอดโรคพหุปจั จัยได้ดงั นี้

1. โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำเป็ นความเสีย่ งเฉลีย่ ซึง่ แตกต่างกันไปแต่ละครอบครัว
2. โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในครอบครัวทีม่ ผี เู้ ป็ นโรครุนแรงมาก จะสูงกว่าในครอบครัวทีม่ ผี เู้ ป็ นโรค
ทีร่ นุ แรงน้อยกว่า ตัวอย่างเช่น ครอบครัวทีม่ ลี กู คนแรกเป็ นปากแหว่งเพดานโหว่สองข้าง (bilateral cleft lip
and palate) มีโอกาสเสีย่ งทีจ่ ะมีลกู คนถัดไปเป็นโรคเช่นเดียวกันสูงกว่าครอบครัวทีม่ ลี กู คนแรกเป็นปากแหว่ง
ข้างเดียว (unilateral cleft lip)
3. โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในญาติทม่ี คี วามใกล้ชดิ ทางสายเลือดกับผูเ้ ป็ นโรค มากกว่าญาติทค่ี วาม
สัมพันธ์ทางสายเลือดห่างออกไป
4. ถ้าหากมีญาติใกล้ชดิ เป็ นโรคมากกว่าหนึ่งคนในครอบครัว โอกาสเกิดโรคซ�้ำก็จะสูงขึน้ กว่ามีญาติ
เป็ นโรคเพียงคนเดียว
่ ง โอกาสเสีย่ งของการเกิดโรคซ�้ำในญาติของผูป้ ว่ ยจะน้อย
5. โรคทีม่ อี ุบตั กิ ารณ์ในประชากรทัวไปสู
กว่าในโรคทีม่ อี ุบตั กิ ารณ์ต่ำ�
6. โรคทีม่ อี บุ ตั กิ ารณ์แตกต่างกันระหว่างเพศ โอกาสเกิดซ�้ำในครอบครัวของผูป้ ว่ ยเพศทีม่ อี บุ ตั กิ ารณ์
น้อยกว่าจะสูงกว่าในเพศตรงข้าม ตัวอย่างเช่น pyloric stenosis พบเพศชายเป็ นโรคมากกว่าเพศหญิง ดังนัน้
ครอบครัวทีม่ ลี กู คนแรกเป็ นผูห้ ญิงทีเ่ ป็ น pyloric stenosis มีโอกาสทีล่ กู คนถัดไปจะเป็ นโรคสูงกว่าครอบครัว
ทีม่ ลี กู ชายคนแรกเป็ นโรค1
ในบทนี้จะยกตัวอย่างความพิการแต่กำ� เนิดและโรคเรือ้ รังซึง่ เป็ นโรคพหุปจั จัยทีพ่ บบ่อยได้แก่ ภาวะ
หลอดประสาทไม่ปิด ปากแหว่งเพดานโหว่ โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด โรคเบาหวาน
ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (Neural tube defect)

ภาวะหลอดประสาทไม่ปิดเป็ นความพิการแต่กำ� เนิดอย่างรุนแรงทีพ่ บได้บอ่ ยในมนุษย์ โดยปกติหลอด
ประสาท (neural tube) จะปิดสนิทภายใน 28 วันหลังจากปฏิสนธิ อุบตั กิ ารณ์ของภาวะนี้ทวโลกแตกต่ ั่ างกัน
ไปตามแต่ละเชือ้ ชาติ ภูมปิ ระเทศ เศรษฐานะ และอายุของมารดา2 โดยทัวไปอยู ่ ร่ ะหว่างประมาณ 1 ถึง 10
ต่อ 1000 การเกิด3 ในหลายๆประเทศพบว่าอุบตั กิ ารณ์และความชุกของโรคลดลงหลังจากมีการรณรงค์เสริ
มกรดโฟลิก (folic acid) ในอาหารอย่างกว้างขวาง ภาวะหลอดประสาทไม่ปิดแบ่งเป็ นสองกลุม่ ใหญ่ๆคือ an-
encephaly ซึง่ มีความรุนแรงมากทีส่ ดุ ผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่จะเสียชีวติ ภายในไม่กว่ี นั หลังคลอด และ spina bifida
ซึง่ มีความรุนแรงแตกต่างกันออกไปตัง้ แต่ spina bifida occulta ซึง่ พบเพียงความผิดปกติของกระดูกสันหลัง
เท่านัน้ ไปจนถึง spina bifida aperta ทีม่ ี meningocele หรือ myelomeningocele ร่วมด้วย4
ภาวะหลอดประสาทไม่ปิดส่วนใหญ่ไม่ทราบสาเหตุ และเชือ่ ว่าเกิดจากพหุปจั จัย ส่วนน้อยเท่านัน้ ทีพ่ บ
สาเหตุทจ่ี ำ� เพาะเช่น amniotic bands sequence สาเหตุจากโรคยีนเดียวเช่น Meckel-Gruber syndrome2
โรคความผิดปกติของโครโมโซมเช่น trisomy 13, 18 สารก่อวิรปู ได้แก่ carbamazepine, valproaic acid,
trimethoprim มารดาทีเ่ ป็ นเบาหวานและควบคุมระดับน�้ำตาลได้ไม่ดี หรือขาดสารอาหารเช่น กรดโฟลิก วิตา
มินบี12 สังกะสี เป็ นต้น2,5-6
ปจั จัยด้านพันธุกรรมมีผลต่อการเกิดภาวะหลอดประสาทไม่ปิดโดยมีหลักฐานทีส่ นับสนุนคือมีคนเป็ น
41
โรคหลายคนในครอบครัว (familial aggregation) ความเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในครอบครัว (recurrence risk) อยู่

ระหว่างร้อยละ 2 ถึง 5 ซึง่ สูงกว่าประชากรทัวไป ่ 2 ปจั จุบนั มีการศึกษาถึงยีนทีเ่ กีย่ วข้องกับการเกิดภาวะหลอด
ประสาทไม่ปิดทัง้ ในสัตว์ทดลองและในมนุษย์มากกว่า 200 ยีน7-8 ส่วนใหญ่มงุ่ ศึกษายีนทีเ่ กีย่ วข้องกับการเม
ตาบอลิสมของกรดโฟลิก โดยเฉพาะยีน MTHFR ทีม่ กี ารศึกษากันอย่างกว้างขวาง การกลายพันธุข์ องยีน
MTHFR ท�ำให้ระดับการท�ำงานของเอนไซม์ 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) ลดลง
ส่งผลให้ไม่สามารถน�ำ tetrahydrofolate กลับมาใช้ใหม่และรบกวนกระบวนการเปลีย่ น homocysteine ไปเป็น
methionine ความแตกต่างทางพันธุกรรม (genetic variation) ของยีน MTHFR ทีพ่ บบ่อยชนิดหนึ่งคือ C677T
ซึง่ พบได้ประมาณร้อยละ 1 ถึง 20 ของประชากรพบว่าจะเพิม่ ความเสีย่ งต่อการเกิดภาวะหลอดประสาทไม่ปิด9
นอกจากนี้ยงั มีการศึกษาในอดีตเกีย่ วกับปจั จัยด้านสิง่ แวดล้อมต่อการเกิดภาวะหลอดประสาทไม่ปิด พบว่า
ระดับกรดโฟลิกในซีรมที ั ่ น่ ้อยกว่า 200 ไมโครกรัมต่อลิตรในหญิงตัง้ ครรภ์จะเพิม่ ความเสีย่ งต่อการเกิดภาวะ
หลอดประสาทไม่ปิดในลูก4
จากความรูเ้ รื่องความสัมพันธ์ของระดับกรดโฟลิกในซีรมของมารดากั ั่ บการเกิดภาวะหลอดประสาท
ไม่ปิดในลูก ท�ำให้มกี ารน�ำกรดโฟลิกมาใช้ในการป้องกันภาวะหลอดประสาทไม่ปิดอย่างกว้างขวาง พบว่า
ในหลายๆประเทศทีม่ กี ารผสมกรดโฟลิกในอาหารมีความชุกของภาวะหลอดประสาทไม่ปิดลดลง แต่ใน
ประเทศไทยยังไม่มขี อ้ ก�ำหนดหรือกฎหมายทีบ่ งั คับให้มกี ารเติมกรดโฟลิกลงในอาหาร การให้กรดโฟลิกเสริม
ในขนาด 400 ไมโครกรัมต่อวันในหญิงวัยเจริญพันธุก์ อ่ นตัง้ ครรภ์อย่างน้อย 1 เดือนจนสิน้ สุดไตรมาสแรก (12
สัปดาห์) สามารถลดอุบตั กิ ารณ์การเกิดภาวะหลอดประสาทไม่ปิดได้ แต่ถา้ หากมีลกู เป็ นโรคหนึ่งคนแล้วการ
ป้องกันการเกิดซ�้ำแนะน�ำให้เสริมกรดโฟลิก 4 มิลลิกรัมก่อนตัง้ ครรภ์อย่างน้อย 3 เดือนจนสิน้ สุดไตรมาสแรก10
การวินิจฉัยภาวะหลอดประสาทไม่ปิดก่อนคลอด สามารถท�ำได้โดยการตรวจระดับ alpha-fetoprotein
ในซีรมของมารดา
ั่ หรือในน�้ำคร�่ำ แต่ปจั จุบนั ไม่เป็นทีน่ ยิ มเนื่องจากไม่มคี วามจ�ำเพาะ การตรวจด้วยคลืน่ เสียง
ความถีส่ งู (ultrasonography) สามารถท�ำได้ในหลายโรงพยาบาล และมีความแม่นย�ำมากขึน้ โดยเฉพาะ an-
encephaly สามารถตรวจพบได้ตงั ้ แต่อายุครรภ์ 13 สัปดาห์ และมากกว่าร้อยละ 90 ของ spina bifida ตรวจ
พบได้ในไตรมาสทีส่ อง หากพบความผิดปกติทร่ี นุ แรงเช่น anencephaly สามารถพิจารณายุตกิ ารตัง้ ครรภ์
ได้ ส่วนความผิดปกติทไ่ี ม่รนุ แรงถึงชีวติ กุมารแพทย์ควรส่งตัวมารดาเพือ่ มาคลอดในสถาบันทีม่ คี วามพร้อม
ในการดูแลทารกอย่างต่อเนื่องหลังคลอด ทารกทีค่ ลอดมาและมีภาวะ myelomeningocele ต้องได้รบั การ
ดูแลเป็ นพิเศษโดยเฉพาะการดูแลหลังคลอดเน้นป้องกันการแตกของถุงหุม้ ก้อน ป้องกันการติดเชือ้ ปรึกษา
ศัลยแพทย์ระบบประสาทเพือ่ ผ่าตัดแก้ไขโดยเร็วทีส่ ดุ
ภาวะแทรกซ้อนทีพ่ บได้บอ่ ยในผูป้ ว่ ยทีม่ ี myelomeningocele ได้แก่ hydrocephalus, Chiari II mal-
formation, neurogenic bowel/bladder การติดเชือ้ ทางเดินปสั สาวะ และข้อผิดรูป ซึง่ รวมถึงเท้าปุก (club
foot)11 เป็นต้น ผูป้ ว่ ยควรได้รบั การติดตามพัฒนาการ และดูแลโดยแพทย์สหสาขาวิชาได้แก่ กุมารแพทย์ทารก
แรกเกิด กุมารแพทย์ระบบประสาท กุมารแพทย์สาขาเวชพันธุศาสตร์ กุมารแพทย์โรคระบบทางเดินปสั สาวะ
ศัลยแพทย์ระบบประสาท ศัลยแพทย์ระบบทางเดินปสั สาวะ แพทย์ออร์โธปิดกิ ส์ แพทย์เวชศาสตร์ฟ้ืนฟู ฯลฯ
สิง่ ส�ำคัญในการดูแลรักษาผูป้ ว่ ยคือการให้คำ� แนะน�ำในการป้องกันการเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไป
42
ปากแหว่งเพดานโหว่ (cleft lip/cleft palate)

ปากแหว่งเพดานโหว่เป็นหนึ่งในความพิการแต่กำ� เนิดทีพ่ บได้บอ่ ย มักพบในกลุม่ ประเทศก�ำลังพัฒนา
มากกว่าประเทศทีพ่ ฒั นาแล้ว มีความส�ำคัญต่อคุณภาพชีวติ ของผูป้ ว่ ย เพราะไม่เพียงแค่ความเจ็บปว่ ยทางกาย
ทีจ่ ำ� เป็ นต้องได้รบั การผ่าตัดแก้ไข และฟื้นฟูหลายครัง้ แต่ยงั รวมไปถึงภาพลักษณ์ของผูป้ ว่ ยและครอบครัวที่
เปิดเผยต่อสังคมทัวไป ่ จึงส่งผลต่อสภาพจิตใจทัง้ ของตัวผูป้ ว่ ยเองและครอบครัวเป็นอย่างมาก การเจริญพัฒนา
ของริมฝีปากเกิดตัง้ แต่ระยะเอ็มบริโอซึง่ เป็นระยะทีต่ วั อ่อนเริม่ มีการสร้างอวัยวะ ช่วงทีต่ วั อ่อนอายุได้ประมาณ
4-8 สัปดาห์หลังปฏิสนธิจะเริม่ มีการพัฒนาของใบหน้าโดยเฉพาะช่องปากและจมูกอย่างรวดเร็ว เนื้อเยือ่ ส่วน
frontonasal prominence ทีอ่ ยูบ่ ริเวณกึง่ กลางซึง่ ประกอบด้วยส่วนย่อยคือ medial และ lateral nasal process
ซึง่ จะเจริญไปเป็ นจมูกและ philtrum ส่วน maxillary process บริเวณด้านข้างทัง้ 2 ข้างจะเจริญเป็ นส่วนบน
ของแก้มและส่วนใหญ่ของริมฝีปากบน ในขณะทีร่ มิ ฝีปากล่างและแก้มส่วนล่างจะเจริญมาจาก mandibular
process ทัง้ 2 ข้าง การเจริญของเพดานปากจะเกิดช้ากว่าเล็กน้อยโดยมีตน้ ก�ำเนิดมาจาก primary palate
หรือ median palatine process ทีอ่ ยูใ่ นแนวกึง่ กลาง และ secondary palate ซึง่ เกิดจาก lateral palatine
process ทัง้ 2 ข้างซึง่ จะยืน่ มาบรรจบกันในแนวกึง่ กลางและเชือ่ มต่อกับ nasal septum และส่วนหลังของ
primary palate เกิดเป็ นทัง้ ส่วนของเพดานแข็งและเพดานอ่อน การเจริญของเพดานปากจะเริม่ ขึน้ ประมาณ
ปลายสัปดาห์ท่ี 5 จนถึงสัปดาห์ท่ี 12 โดยเฉพาะช่วงสัปดาห์ท่ี 6-9 จะเป็ นช่วงทีส่ ำ� คัญทีส่ ดุ 12-13 ปากแหว่งเกิด
จากการที่ medial nasal process ไม่สามารถเชือ่ มต่อกับ maxillary process อาจเกิดเพียงข้างเดียวหรือทัง้
2 ข้างก็ได้ ถ้าหากมีปากแหว่งทัง้ สองข้างจะพบ intermaxillary segment ยืน่ ออกมาทางด้านหน้า ปากแหว่ง
ตรงกึง่ กลางพบได้น้อยมากเกิดจาก medial nasal process ไม่เชือ่ มกันตรงกึง่ กลาง ส่วนเพดานโหว่เกิดจาก
การไม่เชือ่ มกันของ lateral palatine process อาจเกิดเฉพาะเพดานอ่อนหรือทัง้ เพดานอ่อนและเพดานแข็ง
ก็ได้ ปากแหว่งเพดานโหว่มคี วามรุนแรงได้หลายระดับ อาจพบปากแหว่ง หรือเพดานโหว่เพียงอย่างใดอย่าง
หนึ่ง หรือพบร่วมกัน อาจเป็ นข้างเดียว (unilateral) หรือ 2 ข้าง (bilateral) ก็ได้ ปากแหว่งแบ่งเป็ นปากแหว่ง
สมบูรณ์ (complete cleft lip) รอยแหว่งจะต่อเนื่องถึงรูจมูก หรือปากแหว่งไม่สมบูรณ์ (incomplete cleft lip)
รอยแหว่งอยูเ่ ฉพาะริมฝีปาก ส่วนเพดานโหว่แบ่งเป็ นเพดานโหว่ชนิดสมบูรณ์ (complete cleft palate) รอย
แหว่งเกิดทัง้ เพดานแข็งและเพดานอ่อน เพดานโหว่ชนิดไม่สมบูรณ์ (complete cleft palate) ส่วนใหญ่รอย
แหว่งจะเกิดเฉพาะเพดานอ่อน14
ข้อมูลจากองค์การอนามัยโลกพบว่า ปากแหว่งทัง้ ทีม่ แี ละไม่มเี พดานโหว่รว่ มด้วยโดยเฉลีย่ พบอุบตั ิ
การณ์ประมาณ 1 ต่อ 700 การเกิดมีชพี 15 ในประเทศไทยบวรศิลป์และคณะเคยท�ำการศึกษาอุบตั กิ ารณ์ของ
ปากแหว่งเพดานโหว่ใน 6 จังหวัดของประเทศไทยพบเฉลีย่ 1.62 ต่อ 1,000 การเกิดมีชพี 16 ผูป้ ว่ ยปากแหว่ง
เพดานโหว่มกั เป็ นเพศชายมากกว่าเพศหญิงระหว่างร้อยละ 60 ถึง 80 ในขณะทีเ่ พดานโหว่เพียงอย่างเดียว
พบในเพศหญิงมากกว่า ปากแหว่งทีเ่ ป็ นข้างเดียวหรือ unilateral cleft lip พบเป็ นข้างซ้ายมากกว่าข้างขวา17
สาเหตุสว่ นใหญ่ของปากแหว่งเพดานโหว่มกั จะเกิดขึน้ เองไม่เป็ นส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการ (isolated
or non-syndromic cleft lip/palate) มีเพียงส่วนน้อยทีพ่ บเป็ นส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการ (syndromic cleft
lip-palate) ปจั จัยทีท่ ำ� ให้เกิดปากแหว่งเพดานโหว่มที งั ้ ปจั จัยด้านพันธุกรรมซึง่ มียนี ทีเ่ กีย่ วข้องมากมาย เช่น
TGFA, TGFB3, IRF6, MSX1, MTHFR เป็ นต้น18 และอิทธิพลจากสิง่ แวดล้อมซึง่ ส่งผลต่อการแสดงออกของ
43
ยีน ได้แก่ มารดาสูบบุหรี่ หรือดืม่ แอลกอฮอล์ ภาวะทีม่ ารดามีอุณหภูมกิ ายสูงระหว่างตัง้ ครรภ์ ภาวะขาดสาร
อาหารบางชนิดเช่นวิตามินกรดโฟลิก สังกะสี วิตามินบี6 ยาทีม่ ารดาใช้ระหว่างตัง้ ครรภ์ เช่น ยาสเตียรอยด์
ยารักษาสิวทีม่ สี ว่ นประกอบของ retinoid ยากันชักเช่น phenytoin, phenobarbital, benzodiazepine หรือยา
เคมีบำ� บัด methotrexate เป็ นต้น19-22
การดูแลผูป้ ว่ ยปากแหว่งเพดานโหว่ไม่ได้สน้ิ สุดแค่การผ่าตัดแก้ไข ผูด้ แู ลไม่สามารถท�ำได้เพียงสาขา
วิชาชีพใดเพียงวิชาชีพเดียวเท่านัน้ จ�ำเป็นต้องมีทมี สหสาขาวิชาชีพ ประกอบด้วยแพทย์เฉพาะทางเช่น กุมาร
แพทย์ แพทย์เวชพันธุศาสตร์ ศัลยแพทย์ตกแต่ง แพทย์โสตศอนาสิก จิตแพทย์ แพทย์เวชศาสตร์ฟ้ืนฟู นอก
เหนือจากแพทย์แล้ว ยังต้องอาศัยความร่วมมือจากทีมสหสาขาวิชาอื่นๆ ได้แก่ ทันตแพทย์จดั ฟนั พยาบาล
นักอรรถบ�ำบัด นักสังคมสงเคราะห์ เป็ นต้น การดูแลผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้ตอ้ งติดตามอย่างต่อเนื่องในระยะยาว สิง่
ส�ำคัญในการดูแลผูป้ ว่ ยปากแหว่งเพดานโหว่คอื การให้คำ� ปรึกษาทางพันธุศาสตร์ โดยเฉพาะโอกาสเกิดซ�้ำ
ในบุตรคนถัดไป ครอบครัวควรได้รบั ข้อมูลและค�ำแนะน�ำทีเ่ หมาะสม เพือ่ วางแผนครอบครัว เตรียมพร้อม
ส�ำหรับโอกาสเสีย่ งทีจ่ ะมีบุตรปากแหว่งเพดานโหว่เกิดขึน้ อีก โอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำดังแสดงในตารางที่ 222
ตารางที่ 2 แสดงโอกาสเสี่ยงเกิดปากแหว่งเพดานโหว่ หรือเพดานโหว่เพียงอย่างเดียวซ�ำ้ ใน

ครอบครัว ดัดแปลงจาก เอกสารอ้างอิงที่ 32
ความสัมพันธ์ ร้อยละของโอกาสเสี่ยงเกิ ดซ�ำ้
ปากแหว่งที่พบหรือไม่พบร่วมกับเพดานโหว่
• ลูกคนแรกเป็ นปากแหว่งข้างเดียว 2-3
• ลูกคนแรกเป็ นปากแหว่งเพดานโหว่ขา้ งเดียว 4
• ลูกคนแรกเป็ นปากแหว่งเพดานโหว่ 2 ข้าง 5-6
• มีลกู เป็ นปากแหว่งเพดานโหว่ 2 คน 10
• พ่อหรือแม่ทเ่ี ป็ นปากแหว่งเพดานโหว่ และมีลกู คนแรกเป็ น
10
ปากแหว่งเพดานโหว่ดว้ ย
• พ่อหรือแม่เป็ นปากแหว่งเพดานโหว่ 4
เพดานโหว่เพียงอย่างเดียว
• ลูกคนแรกเป็ นเพดานโหว่ 2-3
• พ่อหรือแม่เป็ นเพดานโหว่ 4
โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด Congenital heart diseases

โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิดเป็ นความพิการแต่กำ� เนิดทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ และเป็ นสาเหตุอนั ดับต้นๆ ของการ
เสียชีวติ ในเด็กอายุน้อยกว่า 1 ปี โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิดแบ่งได้เป็ นสองกลุม่ กลุม่ ทีเ่ ป็ นส่วนหนึ่งของกลุม่
อาการ หรือ syndromic congenital heart disease และกลุม่ ทีพ่ บเพียงความผิดปกติของหัวใจเพียงอย่าง
เดียวหรือ non-syndromic congenital heart disease ปจั จัยด้านสิง่ แวดล้อมทีท่ ำ� ให้เกิดโรคหัวใจพิการแต่
44
ก�ำเนิด เช่น การติดเชือ้ หัดเยอรมันตัง้ แต่ในครรภ์ทำ� ให้เกิด patent ductus arteriosus มารดาได้รบั สารก่อ
วิรปู เช่น lithium ท�ำให้เกิด Ebstein’s anomaly มารดาได้รบั ยาหรือสารทีเ่ ป็นอนุพนั ธ์ของวิตามินเอ หรือยากัน
ชักเช่น dilantin มารดาทีเ่ ป็ นเบาหวาน หรือ SLE เป็ นต้น ส่วนปจั จัยด้านพันธุกรรมพบว่ามียนี ทีเ่ กีย่ วข้องกับ
กระบวนการเจริญพัฒนาของหัวใจมากมาย มีรายงานการศึกษาอย่างน้อย 40 ยีนทีเ่ กีย่ วข้องกับความพิการแต่
ก�ำเนิดของหัวใจ ซึง่ จะถูกปรับแต่งการแสดงออกด้วยปจั จัยจากสิง่ แวดล้อมดังเช่น MTHFR polymorphisms
อาจเป็ นสาเหตุให้เกิดหัวใจพิการแต่ก�ำเนิด ถ้ามีปจั จัยเสีย่ งอื่นเช่นมารดาทีส่ บู บุหรี่ ภาวะ hyperhomocys-
teinemia หรือภาวะขาดสารอาหารบางชนิดเป็ นต้น23 กลไกความผิดปกติทเ่ี กีย่ วข้องกับยีนเหล่านี้ได้แก่ 1)
ectomesenchymal tissue migration abnormalities ท�ำให้เกิดความผิดปกติชนิด conotruncal malformations
และความผิดปกติของ aortic arch 2) intracardiac blood flow defects เป็ นสาเหตุของความผิดปกติของ
ผนังกัน้ ห้องหัวใจ และการอุดกัน้ ทางออกของหัวใจทัง้ ซ้ายและขวา 3) cell death abnormalities เกิดความ
ผิดปกติของผนังกัน้ ห้องหัวใจและลิน้ หัวใจ 4) extracellular matrix abnormalities ส่งผลให้เกิดความผิดปกติ
ของ atrioventricular canal 5) abnormal targeted growth เป็ นสาเหตุของ partial หรือ total anomalous
pulmonary venous return และ cor triatriatum 6) ความผิดปกติของ situs และ looping เกิดการกลับด้าน
ซ้ายขวาของหัวใจ24 โดยทีค่ วามผิดปกติของหัวใจจาก intracardiac blood flow defects นัน้ พบโอกาสเกิดซ�้ำ
สูงกว่าความผิดปกติชนิดอืน่ ๆ24
โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิดชนิด non-syndromic มีโอกาสเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในครอบครัวสูงกว่าประชากร
ทัวไป
่ ประมาณร้อยละ 2 และยังพบอีกว่ามารดาทีเ่ ป็ นโรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิดมีความเสีย่ งทีจ่ ะมีลกู เป็ นโรค
มากกว่าบิดาทีเ่ ป็ นโรคซึง่ อาจเป็ นผลจาก maternal inheritance, imprinting หรือปจั จัยด้านสิง่ แวดล้อมของ
มารดาระหว่างตัง้ ครรภ์ แต่ยงั ขาดข้อมูลทีย่ นื ยันชัดเจน23
โรคเบาหวาน (Diabetes Mellitus)

โรคเบาหวานชนิดพึง่ อินซูลนิ หรื อ type 1 diabetes mellitus เป็ นโรคพหุปัจจัยที่พบบ่อยในคน ผิวขาว
ส่วนในคนเอเชียพบค่อนข้ างน้ อย มีปัจจัยทางพันธุกรรมมาเกี่ยวข้ องอย่างมาก โอกาสเสีย่ งเกิดเบาหวานชนิดพึง่
อินซูลนิ ในแฝดไข่ใบเดียวกัน (monozygotic twins) ประมาณร้ อยละ 40 ส่วนแฝดต่างไข่ (dizygotic twins) นัน้
พบได้ น้อยกว่า โอกาสเกิดซ� ้ำของโรคเบาหวานชนิดพึง่ อินซูลนิ ในครอบครัวโดยเฉลี่ยประมาณร้ อยละ 7 สาเหตุ
ส่วนใหญ่เกิดจากภาวะภูมิค้ มุ กันท�ำลาย β cell ในตับอ่อนซึง่ มีความเกี่ยวข้ องกับ HLA class II ที่มีการศึกษา
อย่างกว้ างขวางได้ แก่ HLA DR และ DQ พบว่าใน heterozygote DR3/DR4 จะเพิม่ ความเสีย่ งมากขึ ้น ส่วน HLA
DQ พบว่าที่กรดอะมิโนต�ำแหน่งที่ 57 หากเป็ น aspartic acid (แทนที่จะเป็ น alanine, valine หรื อ serine) จะ
เป็ นปั จจัยป้องกันท�ำให้ ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคลดลง4 ในคนเอเชียพบว่ามีความสมดุลกันระหว่าง DRB1 ซึง่
เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคและ DQB1 ที่เป็ นปั จจัยป้องกันการเกิดโรค จึงท�ำให้ พบอุบตั กิ ารณ์ของเบาหวาน
ชนิดพึง่ อินซูลนิ น้ อยกว่าคนผิวขาว25
นอกจากปั จจัยทางด้ านพันธุกรรมที่เกี่ยวข้ องกับการเกิดเบาหวานชนิดพึ่งอินซูลินแล้ ว ปั จจัยด้ านสิ่ง
แวดล้ อมที่มีผลต่อการเกิดภูมิค้ มุ กันท�ำลาย β cell ในตับอ่อน และเกิดภาวะขาดอินซูลนิ ตามมาได้ แก่ การติด
เชื ้อไวรัส เช่น หัดเยอรมัน enterovirus การได้ รับ gluten ไนเตรต (nitrate) ภาวะขาดวิตามินดี เป็ นต้ น26
45
โรคเบาหวานชนิดไม่พงึ่ อินซูลนิ หรื อ type 2 diabetes mellitus เกิดจากการหลัง่ หรื อการตอบสนองต่อ

อินซูลนิ ที่ผิดปกติไป พบมากกว่าชนิดพึง่ อินซูลนิ ถึงร้ อยละ 90 และพบภาวะนี ้สูงขึ ้นในเด็กอ้ วน เชื่อว่ามีสาเหตุ
จากพหุปัจจัยเช่นเดียวกันกับเบาหวานชนิดพึง่ อินซูลนิ ปั จจุบนั พบว่ามียีนที่เกี่ยวข้ องมากมายเกือบ 40 ยีน ยีนที่
มีความสัมพันธ์กบั โรคอย่างชัดเจนและมีการศึกษามากมายก่อนหน้ านี ้คือ TCF7L2 พบว่าผู้ที่มี polymorphism
ของ TCF7L2 ชนิดที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดเบาหวานชนิดไม่พงึ่ อินซูลนิ นัน้ มีความเสี่ยงเกิดโรคมากกว่าคน
ทัว่ ไปประมาณ 1.5 ถึง 2.5 เท่า นอกจากนี ้ยังมียีนที่เกี่ยวข้ องอื่นๆอีกเช่น PPARG, KCNJ11 อย่างไรก็ตามยังมี
ปั จจัยอื่นที่มาเกี่ยวข้ องได้ แก่ เพศ พบผู้ป่วยเบาหวานชนิดนี ้ในเพศหญิงมากกว่าเพศชาย ปั จจัยด้ านสิง่ แวดล้ อม
เช่น อาหาร การออกก�ำลังกาย และความอ้ วน ก็ล้วนมีสว่ นท�ำให้ เกิดโรคเช่นเดียวกัน4,27
สรุป
โรคพหุปัจจัยเป็ นโรคทีพ่ บบ่อย และเป็ นปั ญหาสาธารณสุขทีส่ ำ� คัญในปั จจุบนั เนื่องจากเป็ นโรคเรือ้ รัง โดย
มีสาเหตุจากปั จจัยด้ านพันธุกรรมร่วมกับสิง่ แวดล้ อม ซึง่ อาจจะเป็ นปั จจัยป้องกัน หรื อปั จจัยเสีย่ งต่อการเกิดโรค
ก็ได้ โดยทีค่ วามรุนแรงของโรคจะแตกต่างกันออกไป และโอกาสเกิดโรคซ� ้ำในครอบครัวจะสูงขึ ้นเนือ่ งจากมีปัจจัย
ด้ านพันธุกรรมเข้ ามาเกี่ยวข้ องด้ วย
46
เอกสารอ้ างอิง
1. Turnpenny PD, Ellard S. Polygenic and multifactorial inheritance. In: Turnpenny PD, Ellard S, Editors. Emery’s Elements of
Medical Genetics, 12th ed. London: Churchill Livingstone; 2005, p. 137-46.
2. Padmanabhan R. Etiology, pathogenesis and prevention of neural tube defects. Congenit Anom (Kyoto). 2006; 46(2): 55-67.
3. Au KS, Ashley-Koch A, Northrup H. Epidemiologic and genetic aspects of spina bifida and other neural tube defects. Dev
Disabil Res Rev. 2010; 16(1): 6-15.
4. Nussbaum, RL, McInnes RR, Willard HF. Genetics of Common Disorders with Complex Inheritance. In: Nussbaum, RL, McInnes
RR, Willard HF, Editors. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2007. p. 151-74.
5. Copp AJ, Greene ND. Genetics and development of neural tube defects. J Pathol. 2010; 220(2): 217-30.
6. De Marco P, Merello E, Mascelli S, Capra V. Current perspectives on the genetic causes of neural tube defects. Neuroge-
netics. 2006; 7(4): 201-21.
7. Bassuk AG, Kibar Z. Genetic basis of neural tube defects. Semin Pediatr Neurol. 2009; 16(3): 101-10.
8. Greene ND, Stanier P, Copp AJ. Genetics of human neural tube defects. Hum Mol Genet. 2009; 18(R2): R113-29.
9. Botto LD, Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am
J Epidemiol. 2000; 151(9): 862-77.
10. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, Peña-Rosas JP. Effects and safety of periconceptional folate supplemen-
tation for preventing birth defects. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 10. Art. No.: CD007950. DOI:
10.1002/14651858. CD007950.pub2.
11. Wichajarn K, Kiatchoosakun P, Jirapradittha J, Ratanasiri T, Saksiriwuttho P. Long-term outcome of patients with myelome-
ningocele in a tertiary care center in northeastern Thailand. Thai J Pediatr. 2016; 55: 42-9.
12. Moore KL, Persaud TVN. The pharyngeal Apparatus. In: Moore KL, Persaud TVN, editors. The Developing Human: Clinical
Oriented Embryology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p. 159-95.
13. Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC. Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nat
Rev Genet. 2011; 12(3): 167-78.
14. Muenke M. The pit, the cleft and the web. Nat Genet. 2002; 32(2): 219-20.
15. Mossey P, Castillia E. Global registry and database on craniofacial anomalies. Geneva: World Health Organization, 2003.
p. 85-9.
16. บวรศิลป์ เชาวน์ชน่ื , ผกาพรรณ เกียรติชสู กุล บรรณาธิการ. คูม่ อื อุบตั กิ ารณ์ สาเหตุ การป้องกัน ภาวะปากแหว่ง เพดานโหว่ และความ
พิการแต่กำ� เนิดของศีรษะและใบหน้า: ท�ำความรูจ้ กั ทราบสาเหตุ อุบตั กิ ารณ์ และการป้องกัน. ขอนแก่น: โรงพิมพ์คลังนานาวิทยา; 2554.
17. Fraser FC. The genetics of cleft lip and cleft palate. Am J Hum Genet. 1970; 22(3): 336-52.
18. Mossey PA, Little J, Munger RG, Dixon MJ, Shaw WC. Cleft lip and palate. Lancet. 2009; 374(9703): 1773-85.
19. Little J, Cardy A, Munger RG. Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis. Bull World Health Organ. 2004; 82(3): 213-8.
20. Leite IC, Paumgartten FJ, Koifman S. Chemical exposure during pregnancy and oral clefts in newborns. Cad Saude Publica.
2002; 18(1): 17-31.
21. Wehby GL, Murray JC. Folic acid and orofacial clefts: a review of the evidence. Oral Dis. 2010; 16(1): 11-9.
22. Firth HV, Hurst JA. Cleft lip and palate. In: Firth HV, Hurst JA, editors. Oxford Desk Reference Clinical Genetics. New York:
Oxford University Press, 2005. p. 74-7.
23. Wessels MW, Willems PJ. Genetic factors in non-syndromic congenital heart malformations. Clin Genet. 2010; 78(2): 103-23.
24. Huang JB, Liu YL, Sun PW, Lv XD, Du M, Fan XM. Molecular mechanisms of congenital heart disease. Cardiovasc Pathol.
2010; 19(5): e183-93.
25. Park Y, Eisenbarth GS. Genetic susceptibility factors of Type 1 diabetes in Asians. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17(1): 2-11.
26. Akerblom HK, Vaarala O, Hyöty H, Ilonen J, Knip M. Environmental factors in the etiology of type 1 diabetes. Am J Med
Genet. 2002; 115(1): 18-29.
27. Imamura M, Maeda S. Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives. Endocr J. 2011; 58(9): 723-39.
47
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก
(Inherited Metabolic
Disorders)
5
พรสวรรค์ วสันต์
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกนัน้ มีผปู้ ระเมินไว้วา่ มีหลายร้อยโรคด้วยกัน และเป็ นทีย่ อมรับว่าอุบตั กิ ารณ์

ของโรคกลุม่ นี้มกั จะน้อยกว่าความเป็ นจริง เนื่องจากการวินิจฉัยโรคท�ำได้ดว้ ยความยากล�ำบาก แพทย์ทวไป ั่
มักรูจ้ กั ค่อนข้างน้อย หรือให้การวินิจฉัยไม่ถกู ต้อง ด้วยเหตุผลหลายประการ
1). การวินจิ ฉัยท�ำได้คอ่ นข้างยาก เนื่องจากแต่ละโรคพบได้น้อยคือ จัดเป็น rare disease ท�ำให้แพทย์
ไม่คอ่ ยนึกถึงเมือ่ พบผูป้ ว่ ย จนอาการค่อนข้างมาก หรือเมือ่ ได้แยกโรคทีพ่ บได้บอ่ ยออกไปแล้ว
2). การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารโดยเฉพาะการตรวจเลือดและปสั สาวะเบือ้ งต้น มักไม่คอ่ ยบอกโรค
ชัดเจน ยกเว้นส่งตรวจพิเศษบางอย่างเช่นการวิเคราะห์กรดอะมิโนในเลือด หรือ กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ
3). ในทารกแรกเกิดซึง่ มีโอกาสพบโรคกลุม่ นี้ได้บอ่ ย มักจะมีการตอบสนองต่อ severe overwhelming
illness อย่างมีขดี จ�ำกัด หรือแสดงอาการอย่าง nonspecific เช่น poor feeding, lethargy เป็ นต้น
4). กุมารแพทย์คดิ ถึงโรคกลุม่ นี้ในบางภาวะเท่านัน้ เช่นภาวะปญั ญาอ่อน หรือชักทีค่ มุ ได้ยาก และมอง
ข้ามอาการแสดงบางอย่างทีอ่ าจเป็ นเงือ่ นง�ำส�ำคัญในการวินิจฉัยโรค
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก ทีเ่ รียกว่า inherited metabolic disorders หรือ inborn errors of metabolism
(IEM) เป็นโรคพันธุกรรมกลุม่ หนึ่งทีเ่ กิดจากความผิดปกติของยีนเดีย่ ว ทีม่ คี วามผิดปกติของการเรียงล�ำดับของ
เบสหรือสายดีเอนเอ (DNA) ก่อให้เกิดความผิดปกติของเอนไซม์ receptors, transport proteins, structural
proteins หรือส่วนประกอบอืน่ ของเซลล์แล้วส่งผลให้เกิดความผิดปกติของขบวนการย่อยสลาย (catabolism)
หรือขบวนการสังเคราะห์ (anabolism) ของสารอาหาร การเปลีย่ นแปลงทีร่ ะดับดีเอนเอ ของโรคกลุม่ นี้อาจ
เกิดจากการกลายพันธุข์ องยีนทีส่ ร้างเอนไซม์ หรือ ยีนทีส่ ร้างสารควบคุมหรือส่งเสริมการท�ำงานของเอนไซม์
เช่น cofactor การท�ำงานทีผ่ ดิ ปกติของเอนไซม์ จะท�ำให้เกิดการคังของสารตั
่ ง้ ต้นและการขาดของผลิตภัณฑ์
ส่งผลให้การท�ำงานของเซลล์ผดิ ปกติและเกิดอาการทางคลินิกขึน้ (1-5)
อาการและอาการแสดงของโรคทางเมตาบอลิก สามารถเลียนแบบโรคในเด็กได้เกือบทุกโรคโดยท�ำให้
เกิดอาการในระบบเดียวหรือหลายระบบก็ได้ อาการทีพ่ บบ่อยจะเป็ นอาการทางระบบประสาท ระบบทางเดิน
48
พรสวรรค์ วสันต์ โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก (Inherited Metabolic Disorders)
อาหารและหัวใจ ผูป้ ว่ ยในกลุม่ โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก จะเริม่ มีอาการครัง้ แรกเมือ่ อายุใดก็ได้ แม้จะเป็ นโรค
เดียวกัน ทัง้ นี้ขน้ึ กับระดับเอนไซม์ทเ่ี หลือและปจั จัยเสริม ถ้าการกลายพันธุ์ (mutation) ท�ำให้ไม่เหลือเอนไซม์
ทีป่ กติเลย ผูป้ ว่ ยอาจเกิดอาการเร็วภายในไม่กช่ี วโมงหลั
ั่ งคลอด แต่ถา้ การกลายพันธ์ทำ� ให้ระดับเอนไซม์ลด
ลงแต่ยงั มีอยูบ่ า้ ง ผูป้ ว่ ยอาจไม่แสดงอาการเลยจนกว่าจะมีปจั จัยมาเสริม อาการและอาการแสดงทางคลินิก
ในผูป้ ว่ ยพันธุกรรมเมตาบอลิก มีดงั นี้
1. Acute metabolic illness(1-5,8) ผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการปว่ ยเฉียบพลัน แพทย์ควรวินิจฉัยแยกโรคกลุ่ม
พันธุกรรมเมตาบอลิก ในกรณีทผ่ี ปู้ ว่ ยมีลกั ษณะทางคลินิกดังต่อไปนี้
1.1 ประวัติและตรวจร่างกาย
1. มีอาการคล้ายภาวะติดเชือ้ (sepsis) โดยอาการเกิดขึน้ หลังคลอดไม่นาน มักเป็ นชัวโมงหรื ่ อวัน
และมีช่วงเวลาทีป่ กติมาก่อน โดยเฉพาะอย่างยิง่ ในกรณีทผ่ี ลการเพาะเชือ้ ไม่พบเชือ้ ใดๆ การทีผ่ ปู้ ว่ ยไม่ม ี
อาการก่อนคลอดและระยะแรกหลังคลอดนัน้ เนื่องจากสาร intermediates เหล่านี้มกั มีโมเลกุลเล็กสามารถ
ผ่านรกไปสูม่ ารดาและถูกก�ำจัดไปได้
2. การเจ็บป่วยเกิดในช่วงอายุอ่นื แต่ความรุนแรงของการเจ็บป่วยและผลทางห้องปฏิบตั กิ าร ไม่
สัมพันธ์กบั สาเหตุ เช่นผูป้ ว่ ยเป็ นไข้หวัด แต่หอบมาก ซึม ตรวจเลือดพบ metabolic acidosis with high
anion gap เป็ นต้น
3. ผูป้ ว่ ยมีอาการหอบ ซึมหรืออาเจียนซ�้ำๆ โดยเฉพาะเมือ่ มีประวัตเิ ป็ นไข้หวัดหรือได้อาหารโปรตีน
สูงก่อนเกิดอาการ ในช่วงทีผ่ ปู้ ว่ ยมีอาการเจ็บปว่ ยจะเป็ นช่วงทีผ่ ปู้ ว่ ยได้รบั สารอาหารจาก การรับประทานไม่
เพียงพอ เนื่องจากเบือ่ อาหารหรืออาเจียน แต่รา่ งกายกลับต้องการพลังงานเพิม่ ขึน้ เพือ่ ก�ำจัดเชือ้ โรค จึงท�ำให้
ร่างกายต้องย่อยสลายเนื้อเยือ่ ของตนเองเพือ่ ใช้เป็นพลังงาน เนื้อเยือ่ ทีน่ �ำมาใช้น้มี ที งั ้ คาร์โบไฮเดรท ไขมันและ
โปรตีน ดังนัน้ เอนไซม์ทเ่ี หลืออยูซ่ ง่ึ ท�ำหน้าทีไ่ ด้เพียงพอในภาวะปกติไม่สามารถย่อยสลายสารอาหารเหล่านี้
ได้หมดในภาวะวิกฤต จึงท�ำให้เกิดการสะสมของสารพิษ (toxic metabolites) และเกิดอาการทางคลินิกขึน้
4. ในขณะเจ็บป่วยผูป้ ่วยมีกลิน่ ตัวและกลิน่ ปสั สาวะผิดปกติ ทัง้ นี้เนื่องจากสารที่คงใน ั ่ organic
acidopathies หลายโรคระเหยได้งา่ ย เช่น ใน isovaleric acidemia มีกลิน่ ของถุงเท้าอับเหงือ่ ใน maple syrup
urine disease มีกลิน่ คล้ายน�้ำตาลไหม้
5. ประวัตคิ รอบครัวทีพ่ บว่ามีพน่ี ้องมีอาการคล้ายผูป้ ว่ ย หรือได้ประวัตบิ ดิ ามารดาเป็ นญาติกนั ทัง้ นี้
เนื่องจากโรคในกลุม่ พันธุกรรมเมตาบอลิก ส่วนมากมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย (autosomal
recessive)
1.2 การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การเบือ้ งต้น(5-8) การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารเบือ้ งต้นในผูป้ ่วยทีม่ ี
ประวัตขิ า้ งต้น ผลการตรวจทีผ่ ดิ ปกตินอกจากจะช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยโรคแล้ว ยังช่วยแยกกลุม่ โรคเพือ่
การส่งตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพิเศษทีเ่ หมาะสมต่อไป อย่างไรก็ตามผูป้ ว่ ยในกลุม่ พันธุกรรมเมตาบอลิก อาจ
ไม่มปี ระวัตบิ ง่ ชีด้ งั กล่าว แพทย์จงึ ควรค�ำนึงถึงโรคกลุม่ นี้ถา้ พบความผิดปกติของการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร
เบือ้ งต้นต่อไปนี้
1. CBC: ภาวะ neutropenia ทีเ่ ป็ นอย่างต่อเนื่องหรือเป็ นซ�้ำๆโดยไม่ทราบสาเหตุ อาจมีสาเหตุจาก
ไขกระดูกถูกกดในผูป้ ว่ ย methylmalonic academia (MMA) และ propionic acidemia (PA)
49
2. Glucose: ภาวะน�้ำตาลในเลือดต�่ำเกิดได้บ่อยใน organic acidemias เนื่องจากสารพิษทีส่ ะสม

(toxic metabolites) ทีเ่ กิดขึน้ ไปยับยัง้ ขบวนการ gluconeogenesis
3. Electrolytes และ pH: ภาวะเลือดเป็ นกรดทีม่ ี anion gap สูงร่วมด้วย ในขณะทีผ่ ปู้ ว่ ยไม่ได้อยู่
ในภาวะขาดออกซิเจน (hypoxia) เป็ นหลักฐานส�ำคัญบ่งชีถ้ งึ โรคในกลุม่ organic acidopathies(6-7) (ภาวะ
hypoxia ไม่วา่ เกิดจากสาเหตุใด จะท�ำให้เกิดการคังของกรดแลคติ
่ ก (lactic acid) เกิดภาวะเลือดเป็ นกรดทีม่ ี
anion gap สูง) ในกรณีทผ่ี ปู้ ว่ ยมีอาการเฉียบพลันและเกิดภาวะเลือดเป็ นด่าง (metabolic alkalosis) โดยไม่
สัมพันธ์กบั การอาเจียน แพทย์ควรค�ำนึงถึงโรคในกลุม่ urea cycle defects ซึง่ เป็ นความผิดปกติในขบวนการ
เปลีย่ น แอมโมเนีย (NH3) ให้เป็ น ยูเรีย ท�ำให้มแี อมโมเนียคัง่ แอมโมเนียจะจับ free hydrogen ion (H+) กลาย
เป็ นammonium ion (NH4+) NH4+ ทีค่ งน้ ั ่ อยๆจะกระตุน้ สมองให้มกี ารหายใจเร็วจึงเกิดภาวะ respiratory al-
kalosisในช่วงแรกได้ ต่อมาในระยะท้าย แอมโมเนียทีส่ งู มากจะกดการท�ำงานของเซลล์สมองโดยทัวไปท� ่ ำให้
ผูป้ ว่ ยซึม/โคม่า และไม่มอี าการหายใจเร็วอีกต่อไป (รูปที่ 1)
รูปที่ 1 ความผิดปกติในการย่อยสลายกรดอะมิโน ท�ำให้เกิดโรคทางเมตาบอลิก 3 กลุ่มคือ amino

acidopathies (1) ไม่พบความผิดปกติของภาวะกรดด่าง, organic acidopathies (2) ท�ำให้เกิดภาวะ
เลือดเป็ นกรดและ anion gap กว้าง และ urea cycle defects (3) ท�ำให้เกิดภาวะเลือดเป็ นด่างและ
ระดับแอมโมเนี ยในเลือดสูง(1-5)
3 O
+
1 NH4 NH2 –C– NH2
NH3+ ammonia (basic) urea
R- CH – COO- O 2
amino acid (neutral) R- CH – COO- CO2 + H2O
organic acid (acidic)
รู ป ที่ 1 ความผิ
4. ระดัดบปกติBUNใ นการย่
ต�่ำพบในผู อ ยสลายกรดอะมิ
ป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดโปกติ
น ทขาให้ เกิ ด โรคทางเมตาบอลิ
องวงจรยู เรีย (urea cycle defects)ก 3 กลุเนื
่ ม ่คืองจากตั
อ amino บไม่
acidopathies
สามารถเปลีย่(1)นแอมโมเนี
ไม่ พ บความผิ
ยให้เป็ดนปกติ ยูเรียข องภาวะกรดด่ า ง, organic acidopathies (2) ท าให้ เกิ ด ภาวะ
เลื อ ดเป็ นกรดและ anion gap
5. ระดับแอมโมเนี ยทีกว้ส่ งู ผิาดง ปกติ
และระดั urea cycle defects
บแอมโมเนี ยทีส่ งู ขึน้ (3)10-100
ท าให้เท่ ภาวะเลืµM)
เกิาด(>1000 อ ดเป็พบใน ผูป้ ว่ ยที่
นด่า งและ
ระดัมีบคแอมโมเนี
วามผิดปกติยในเลื อดสูง(1-5)เรีย ส่วนระดับแอมโมเนีย ทีส่ งู ขึน้ 2-3 เท่า (>100 µM) บ่งถึง organic acidemias
ของวงจรยู
อย่างไรก็ตามเนื่องจากตับเป็ นอวัยวะทีท่ ำ� หน้าทีเ่ ปลีย่ นแอมโมเนีย ให้เป็ นยูเรีย ในภาวะทีต่ บั ท�ำงานผิดปกติ
จากสาเหตุ ใดก็ตาม ก็สและ
3. Electrolytes ามารถพบระดั
pH: ภาวะเลื บแอมโมเนี ยทีส่ งู ขึ่ มน้ ี ได้
อดเป็ นกรดที anion gap สูงร่ วมด้ วย ในขณะที่ผ้ ปู ่ วยไม่ได้
6. อยูการตรวจหน้ าทีต่ บั ผูป้ ว่ เยที
่ ใ นภาวะขาดออกซิ จนม่ ี(hypoxia)
transaminaase
เป็ นหลั สูงขึกน้ ฐานส
และมีอาคั าการซึ
ญ บ่มง ชีโดยการตรวจน�
ถ้ ึ ง โรคในกลุ้ำ่ มไขสัorganic
นหลังไม่
พบเซลล์มากผิดปกติ (Reye-like syndrome) ทีเ่ กิดในวัยทารก หรือเป็ นซ�้ำๆในวัยเด็ก/ผูใ้ หญ่หรือมีบุคคลอืน่
acidopathies(6-7) (ภาวะ hypoxia ไม่ว่าเกิดจากสาเหตุใด จะทาให้ เกิดการคัง่ ของกรดแลคติก
50
(lactic acid) เกิดภาวะเลือดเป็ นกรดที่มี anion gap สูง) ในกรณี ที่ผ้ ูป่วยมีอาการเฉี ยบพลัน
ในครอบครัวมีอาการเช่นเดียวกัน อาจเป็ นโรคทางพันธุกรรมเมตาบอลิก ควรได้รบั การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ

การพิเศษต่อไป
7. การตรวจคาร์นิทนี ในพลาสมา (Plasma carnitine) การตรวจหาระดับคาร์นิทนี ในพลาสมา เป็ น
ประโยชน์ในการช่วยการวินิจฉัยโรคในกลุม่ organic acidemias และ primary carnitine deficiency เด็กเล็ก
และทารกจะได้คาร์นทิ นี จากอาหารจ�ำพวกเนื้อสัตว์และนม ส่วนเด็กโตและผูใ้ หญ่สร้างคาร์นทิ นี เองได้ คาร์นทิ ี
นมีหน้าทีน่ �ำกรดไขมันผ่าน inner mitochondrial membrane เข้าไปเพือ่ สลายเป็นพลังงาน และยังเป็นสารทีจ่ บั
กับกรดอินทรีย์ ผ่าน mitochondrial membrane ออกมาแล้ว ขับออกทางปสั สาวะ ในโรค organic acidemias
จะเกิด secondary carnitine deficiency ท�ำให้ใช้พลังงานจากไขมันไม่ได้เต็มที่ และลดประสิทธิภาพในการขับ
กรดอินทรียท์ ม่ี ากเกินไปในไมโตคอนเดรีย ซึง่ มีผลเสียหลายประการรวมทัง้ ยับยัง้ ขบวนการเปลีย่ นแอมโมเนีย
เป็ นยูเรีย และขบวนการสร้างกลูโคส ท�ำให้แอมโมเนียสูงและกลูโคสต�่ำ ผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้จะมี free carnitine ต�่ำ (<
20 µM) และ acylcarnitine/free carnitine ratio สูงขึน้ (>0.4)
8. การตรวจพบคีโตนในปสั สาวะ ในขณะทีน่ ้�ำตาลในเลือดปกติหรือพบในปสั สาวะของทารกแรกเกิด
อาจเป็ นผลบวกเทียมจากสารอืน่ เช่น propionic acid ส่วนในภาวะทีน่ ้�ำตาลในเลือดต�่ำและตรวจไม่พบคีโตน
ในปสั สาวะ ควรนึกถึงโรคในกลุม่ fatty acid oxidation defects ภาวะทีน่ ้�ำตาลในเลือดต�่ำและตรวจพบคีโตน
ในปสั สาวะ ควรนึกถึงโรคในกลุม่ organic acidemias
9. การตรวจกรองทางเมตาบอลิกในปสสาวะ ั (urine metabolic screen): การตรวจ 2,4-Dinitrophenyl-
hydrazine test (DNPH) ถ้าให้ตะกอนขุน่ พบในโรคปสั สาวะหอม (maple syrup urine disease) ส่วนการ
ตรวจ p-Nitroaniline test ถ้าให้สเี ขียวพบในโรค methylmalonic acidemia
1.3 การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การพิเศษ(5-8) ผูป้ ว่ ยทีม่ ปี ระวัตแิ ละพบการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารเบือ้ ง

ต้นทีผ่ ดิ ปกติดงั กล่าว อาจเป็ นโรคในกลุม่ ทีม่ คี วามบกพร่องของกรดอินทรีย์ (organic acidopathies) หรือโรค
ทีม่ คี วามผิดปกติของวงจรยูเรีย ควรส่งตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพิเศษดังนี้
1. การตรวจวิเคราะห์กรดอะมิโนในพลาสมา (plasma amino acid analysis) การตรวจพบชนิดและ
ปริมาณของกรดอะมิโนทีผ่ ดิ ปกติ จะบ่งชีถ้ งึ โรคในกลุม่ ทีม่ คี วามผิดปกติของวงจรยูเรีย การตรวจอาศัยเครือ่ ง
Amino Acid Analyser (AAA) ซึง่ อาศัยหลักของ liquid chromatography การตรวจกรดอะมิโนไม่สามารถใช้
Gas chromatography/Mass spectrometry ได้เนื่องจากกรดอะมิโนไม่ระเหย
51
ตารางที่ 1 ข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจวิ เคราะห์กรดอิ นทรียใ์ นปัสสาวะ(6-8,15,16,19,20)

1. ภาวะเลือดเป็ นกรดแบบเฉียบพลัน เรือ้ รัง หรือเป็ นๆหายๆ โดยเฉพาะเมือ่ พบร่วมกับ ภาวะ anion gap กว้าง ภาวะ
ั ยเสริม
น�้ำตาลในเลือดต�่ำ หรือระดับแอมโมเนียในเลือดสูง และพบว่าการติดเชือ้ หรือการได้รบั อาหารโปรตีนสูงเป็นปจจั
2. ภาวะเม็ดเลือดขาวหรือเกร็ดเลือดต�่ำเป็ นช่วงๆโดยเฉพาะเมือ่ พบภาวะ ketoacidosis ร่วมด้วย
3. มีกลิน่ ตัวหรือกลิน่ ปสั สาวะผิดปกติ
4. progressive extrapyramidal disease ทีเ่ ริม่ มีอาการตัง้ แต่ในวัยเด็ก
5. Reye syndrome เมือ่ เป็ นซ�้ำซาก หรือเป็ นในวัยทารก หรือมีประวัตใิ นครอบครัว
6. มีอาการทางระบบประสาทร่วมกับมีผมร่วงและผืน่ (Biotinidase deficiency)
2. การตรวจวิเคราะห์กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ (urine organic acid analysis) ซึง่ มีขอ้ บ่งชีใ้ นการส่ง
ตรวจดังตารางที่ 1 การตรวจอาศัยเครือ่ ง Gas chromatography/Mass Spectrometry (GC/MS) ซึง่ สามารถ
ให้การวินจิ ฉัยโรคในกลุม่ ทีม่ คี วามบกพร่องของกรดอินทรีย์ จากการตรวจพบกรดอินทรียช์ นิดต่างๆ นอกจาก
นัน้ ยังมีประโยชน์ในการวินิจฉัยโรคในกลุ่มทีม่ คี วามผิดปกติของวงจรยูเรีย (ซึง่ อาจตรวจพบ orotic acid)
และ โรคทีม่ คี วามบกพร่องในไมโตคอนเดรีย (mitochondrial disorders) ซึง่ อาจตรวจพบ metabolites ของ
Kreb’s cycle
3. การเพาะเลีย้ งเซลล์ โดยการท�ำ skin fibroblast culture สามารถวิเคราะห์ระดับเอนไซม์หรือการ
คังของสารพิ
่ ษ และวินิจฉัยโรคได้อย่างแม่นย�ำ
1.4 การเก็บปัสสาวะ
ให้เก็บปสั สาวะในขณะทีม่ ี metabolic derangement โดยเลือกเก็บวิธใี ดวิธหี นึ่งดังต่อไปนี้
1. เก็บปสั สาวะ 8-10 มล. ในขวดแก้วปลอดเชือ้ (sterile) เช่นขวดทีเ่ ก็บน�้ำไขสันหลัง แล้วรีบน�ำเข้า
ช่องแช่แข็ง เมือ่ ปสั สาวะแข็งแล้วสามารถเก็บไว้ได้นานหลายสัปดาห์ การน�ำส่งห้องปฎิบตั กิ ารต้องน�ำขวดเก็บ
ปสั สาวะใส่ในกระติกน�้ำแข็ง
2. เก็บปสั สาวะ 24 ชัวโมง
่ ตัง้ ทิง้ ไว้ในตูเ้ ย็นจนตกตะกอน เทน�้ำปสั สาวะส่วนบนทิง้ ให้เทปสั สาวะที่
เหลือ 50 มล. ลงในกระดาษกรองทีใ่ ช้ในห้องปฎิบตั กิ ารขนาด 4x4 นิ้ว ให้ชมุ่ ปล่อยให้แห้งแล้วใส่เพิม่ อีก 2-3
รอบ
1.5 การเก็บเลือด
แนะน�ำให้เก็บเลือดเพือ่ ตรวจกรดอะมิโน (เลือกวิธที ่ี 1 หรือ 2) และแยกดีเอนเอ (วิธที ่ี 3)
1. เก็บ heparinized blood 3 มล. ปนแยกทั ั่ นทีแล้วเก็บ plasma ในช่องแช่แข็ง เพือ่ ส่งตรวจกรดอะ
มิโน
2. เก็บเลือด 1-3 มล. ใส่ในกระดาษกรอง S&S 903 (ชนิดเดียวกับทีใ่ ช้ตรวจกรองทารกแรกเกิด) ให้
ชุม่ ทัง้ ด้านหน้าและหลัง แล้วผึง่ ให้แห้ง เพือ่ ส่งตรวจกรดอะมิโน หรือ การตรวจพิเศษอืน่ ๆต่อไป
3. เก็บ EDTA blood (ขวดทีใ่ ช้สง่ CBC ) 5 มล. เพือ่ ส่งแยกดีเอนเอ
1.6 การรักษาในภาวะฉุกเฉิน (Emergency management)(1-5,8)
1. การให้น้�ำให้เพียงพอ (adequate hydration) เนื่องจากผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้มกั มีภาวะขาดน�้ำอย่างรุนแรง
อย่างไรก็ตามควรพิจารณาตามสภาวะของผูป้ ว่ ย
52
2. แก้ไขภาวะเลือดเป็ นกรด โดยการให้ NaHCO3

3. หยุดการย่อยสลายสารอาหาร (catabolic state) โดยการให้สารอาหารทีม่ พี ลังงานอย่างน้อย 50-
60 kcal/kg/day ด้วยการให้ 10-12.5% glucose ในน�้ำเกลือ แต่ไม่ให้โปรตีนใน 24-48 ชัวโมงแรก่ เนื่องจาก
ผูป้ ว่ ยอาจมีปญั หาในการใช้โปรตีน
4. หลังจาก stabilize ผูป้ ว่ ยแล้ว ควรพิจารณาส่งต่อผูป้ ว่ ยภายใน 24 ชัวโมง
่
2. อาการทางระบบประสาท ผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการทางระบบประสาท โดยไม่พบว่าเกิดจากการติดเชือ้

ความผิดปกติทางโครงสร้าง (เช่นเนื้องอก) หรือภาวะสมองขาดออกซิเจน แพทย์ควรวินิจฉัยแยกโรคในกลุม่
พันธุกรรมเมตาบอลิก โดยเฉพาะอย่างยิง่ ในกรณีต่อไปนี้(1-5)
2.1 ผปู้ ว่ ยเริม่ มีอาการทางระบบประสาทเช่นซึมลงหรือ ชัก ในช่วงทีม่ ารดาเริม่ งดนมผูป้ ว่ ยมือ้ กลางคืน
และการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารเบือ้ งต้นพบ nonketotic hypoglycemia แพทย์ตอ้ งวินิจฉัยแยกโรคในกลุม่
fatty acid oxidation defects เช่น medium-chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency ผูป้ ว่ ยจะ
เริม่ มีอาการเมือ่ ไม่ได้รบั อาหารจากภายนอกเป็ นเวลานาน หลังจากใช้ไกลโคเจน (glycogen) หมด ร่างกาย
จ�ำเป็ นต้องได้พลังงานจากการสลายไขมัน ผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้ไม่สามารถสลายไขมันได้ตามปกติ จึงเกิดอาการขึน้
การวินิจฉัยแน่ชดั อาจได้จากการวิเคราะห์กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ ซึง่ จะพบ dicarboxylic acids เช่น adipic
acid, suberic acid, sebacic acid การรักษาท�ำได้งา่ ยโดยการให้อาหารบ่อยๆ ซึง่ ได้ผลดีมาก(13-17)
2.2 ผปู้ ว่ ยทีม่ พี ฒ ั นาการช้า โดยไม่สามารถอธิบายได้จากประวัตกิ ่อนคลอด ระหว่างคลอดหรือหลังค
ลอด การตรวจร่างกายถ้าพบ hypopigmentation ควรนึกถึงเฟนนิลคีโตนยูเรีย (phenylketonuria) ถ้าพบ
marfanoid habitus ควรนึกถึง homocystinuria การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารเบือ้ งต้นทีเ่ ป็ นประโยชน์คอื การ
ตรวจ urine FeCl3 test ซึง่ ให้สนี ้�ำเงินเขียวในเฟนนิลคีโตนยูเรีย (phenylketonuria) และการตรวจ cyanide-ni-
troprusside ซึง่ ให้สมี ว่ งใน homocystinuria การวินจิ ฉัยทีแ่ น่นอนของทัง้ 2 โรค ได้จากการตรวจวิเคราะห์กรด
อะมิโนในพลาสมา การรักษาผูป้ ว่ ยเฟนนิลคีโตนยูเรีย ท�ำได้โดยการให้ phenylalanine ในปริมาณต�่ำ ส่วนผู้
ปว่ ย homocystinuria ครึง่ หนึ่งจะรักษาได้ดว้ ยการให้วติ ามิน B6 เพียงอย่างเดียว ในกรณีผปู้ ว่ ยพัฒนาการ
ช้าหาสาเหตุไม่ได้ แพทย์ควรส่งตรวจการท�ำงานของต่อมไทรอยด์ (thyroid function test) ด้วย เนื่องจาก
เป็ นโรคทีร่ กั ษาง่ายและได้ผลดี ในกรณีเป็ นเพศชาย ควรส่งตรวจกลุม่ อาการโครโมโซมเอ๊กซ์เปราะ (fragile
X syndrome) ด้วย
2.3 ผปู้ ว่ ยทีม่ าด้วยอาการชักภายในอายุ 1-2 วันแรก หรือ 1-2 เดือนและไม่สามารถอธิบายได้จาก
ประวัตกิ ่อนคลอด ระหว่างคลอดหรือหลังคลอด การตรวจร่างกายไม่พบ dysmorphic features ทีเ่ ข้าได้กบั
กลุม่ อาการใด การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารเบือ้ งต้นเช่นระดับน�้ำตาล ภาวะกรดด่างในเลือด ไม่พบสิง่ ผิดปกติ
ปกติ CT หรือ MRI อาจปกติหรือพบ agenesis of corpus callosum, EEG พบ burst suppression pattern
และผูป้ ว่ ยดือ้ ต่อการรักษาด้วยยากันชัก แพทย์ควรคิดถึงโรค nonketotic hyperglycinemia (NKH) การวินจิ ฉัย
ท�ำได้โดยการตรวจ plasma และ CSF amino acid analysis ซึง่ จะพบ CSF/plasma glycine ratio สูงมากกว่า
0.08 การรักษาโรคนี้ยงั ไม่ได้ผลเป็ นทีน่ ่าพอใจ ผูป้ ว่ ยมักเสียชีวติ ภายใน 1-2 สัปดาห์แรก ผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการชัก
ร่วมกับมีผมร่วงและผืน่ ให้นึกถึง Biotinidase deficiency
53
2.4 ในผูป้ ว่ ยทีร่ ะดับความรูส้ กึ ตัวผิดปกติ มีระดับ transaminase และแอมโมเนียมทีส่ งู ขึน้ (Reye
syndrome) ทีเ่ ป็ นซ�้ำ เป็ นในวัยทารก หรือมีประวัตคิ นอืน่ ในครอบครัวเป็ นด้วย ควรได้รบั การตรวจเพิม่ เติม
ทางเมตาบอลิก รวมทัง้ การวิเคราะห์กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะและกรดอะมิโนในพลาสมา(18)
2.5 ในทารกทีป่ กติเมือ่ แรกคลอดและมีพฒ ั นาการตามปกติไประยะหนึ่ง แล้วจึงเริม่ มีการถดถอยของ
พัฒนาการ สูญเสียสิง่ ทีเ่ คยท�ำได้ การตรวจร่างกายพบ coarse facies กล่าวคือ ผมดก คิว้ ดก จมูกและ ริม
ฝีปากหนา แพทย์จะต้องวินจิ ฉัยแยกโรคในกลุม่ ทีม่ กี ารสะสมในไลโซโมม (lysosomal storage disorders) กลุม่
ทีพ่ บบ่อยคือ mucopolysaccharidoses(20-21) ซึง่ เกิดจากการขาดเอนไซม์ในไลโซโมม (lysosomal enzymes)
ทีท่ ำ� หน้าทีย่ อ่ ยสลาย mucopolysaccharide สารนี้จะสะสมมากขึน้ ตามกาลเวลา อาการจึงเป็ นมากขึน้ เมือ่
อายุมากขึน้ การส่งเอ็กซเรย์เป็ นการตรวจกรองทีด่ มี าก เอ็กซเรย์ทค่ี วรส่งคือ กะโหลก ทรวงอก เชิงกราน
กระดูกสันหลัง มือและเท้า ลักษณะเฉพาะของเอ็กซเรย์ในผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้เรียกว่า multiplex dysostosis คือพบ
J-shaped sella turcica กระดูกซีโ่ ครงกว้างขึน้ ในส่วนปลายท�ำให้มลี กั ษณะคล้ายใบพาย กระดูกสันหลังส่วน
หน้ายุบตัวลงท�ำให้หลังหักงอเป็ นมุม metacarpals ส่วนต้นเรียวเล็กลงเป็ นตะขอในขณะทีส่ ว่ นปลายกว้างขึน้
proximal and middle phalanges หนาขึน้ และมีลกั ษณะคล้ายกระสุนปืน การตรวจกรองทางเมตาบอลิกใน
ปสั สาวะด้วยวิธี cetyltrimethylammonium bromide test จะให้ตะกอนขุน่ การวินิจฉัยทีแ่ น่นอนได้จากการ
ตรวจระดับเอนไซม์ในไลโซโซม ซึง่ อาศัยเครือ่ งมือ spectrofluorometer การรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูก
อาจมีประโยชน์ในผูป้ ว่ ยบางกลุม่ หรือบางราย(12,20-21)
2.6 ในเด็กทีเ่ ริม่ มีการถดถอยของพัฒนาการในช่วงอายุประมาณ 1 ปี มี involuntary movement และ
พฤติกรรมท�ำร้ายตัวเอง การตรวจร่างกายพบ hyperreflexia การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพบ กรดยูรคิ (uric
acid) สูงในเลือด แพทย์ตอ้ งนึกถึงกลุม่ อาการ Lesch-Nyhan ซึง่ การวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั ได้จากการตรวจระดับ
เอนไซม์ hypoxanthine-gaunine phosphoribosyl transferase
2.7 เด็กชายทีเ่ ริม่ มีพฤติกรรมเปลีย่ นแปลงในช่วงประถมต้น และต่อมามีการถดถอยของพัฒนาการ
เช่นเดินแล้วล้มบ่อย พูดล�ำบาก การมองเห็นและการได้ยนิ เสือ่ มลง อาจได้ประวัตญ ิ าติผชู้ ายทางฝา่ ยแม่ มี
อาการคล้ายคลึงกัน การตรวจร่างกายอาจพบ hyperreflexia, MRI พบ leukodystrophy แพทย์ควรนึกถึง
โรค X-linked adrenoleukodystrophy ซึง่ เป็ นโรคหนึ่งในกลุม่ peroxisomal storage disorder การวินิจฉัย ที่
แน่ชดั ได้จากการตรวจระดับของ very long chain fatty acids การรักษาด้วยการปลูกถ่ายไขกระดูกในขณะ
เริม่ มีอาการอาจได้ผลดีในบางราย
3. อาการทางระบบทางเดินอาหาร(9,10,13,16)
3.1 ผปู้ ่วยทีม่ าด้วยอาการตัวเหลืองและตับโตในขวบปี แรก มีสาเหตุได้จากโรคหลายกลุ่ม โรคทาง
เมตาบอลิกทีส่ ำ� คัญและต้องการการวินิจฉัยเร่งด่วนเนื่องจากมีการรักษาทีไ่ ด้ผลดีแต่ถา้ ไม่รกั ษาผูป้ ว่ ย อาจ
เสียชีวติ คือ galactosemia, hereditary fructose intolerance และ hepatorenal tyrosinemia (tyrosinemia
type I) ถ้าผูป้ ว่ ยมีประวัตกิ ารติดเชือ้ ในกระแสเลือดจากเชือ้ E. coli หรือตรวจร่างกายพบต้อกระจกให้นึกถึง
galactosemia ถ้าตรวจร่างกายพบลักษณะของ rickets เช่น rachitic rosary ข้อมือโปง่ α-fetoprotein สูง
มาก (100,000–400,000 ng/ml) และพบ glycosuria, phosphaturia, aminoaciduria ให้นึกถึง hepatorenal
54
tyrosinemia การตรวจกรองทางเมตาบอลิกในปสสาวะที ั ม่ ปี ระโยชน์คอื การตรวจหา reducing substance โดย

ใช้ เม็ด Clinitest หรือ ปฏิกริ ยิ า Benedict การตรวจหากลูโคส ด้วยแถบสีซง่ึ อาศัย glucose oxidase, urine
FeCl3, และ Nitrosonaphthal test. Clinitest สามารถตรวจ reducing substance ได้ทกุ ตัวรวมทัง้ glucose,
fructose, และ galactose ส่วนแถบสีจะตรวจได้แต่กลูโคส การได้ผลบวกจาก Clinitest และได้ผลลบจากแถบ
ตรวจปสั สาวะ แสดงว่ามี reducing substance ทีไ่ ม่ใช่กลูโคสให้นึกถึง galactosemia หรือ hereditary fruc-
tose intolerance ไว้ก่อนจนกว่าจะพิสจู น์ได้วา่ เป็ นโรคอืน่ การวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั ได้จากการตรวจระดับเอนไซม์
galactose-1-phosphate uridyltransferase อย่างไรก็ตามแพทย์ควรให้การรักษาเร่งด่วนไปโดยไม่ตอ้ งรอผล
การตรวจระดับเอนไซม์ โดยการเปลีย่ นนมเป็ นนมทีไ่ ม่ม ี lactose และ sucrose เช่น Prosobee และ Olac
ใน tyrosinemia ferric chloride จะให้สเี ขียวทีจ่ างหายไปเร็วและ nitrosonaphthol test ให้สแี ดงสดใส การ
วินิจฉัยทีแ่ น่ชดั ได้จากการตรวจวิเคราะห์กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ พบ succinylacetone การรักษาด้วยการให้
อาหารทีม่ ี phenylalanine และ tyrosine ต�่ำอาจมีประโยชน์ต่อไต แต่มกั ไม่มปี ระโยชน์ต่อตับ เมือ่ ไม่นานมา
นี้พบว่าการใช้ยา NTBC (2(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione) ได้ผลดีมากในการ
รักษา tyrosinemia
3.2 ผปู้ ว่ ยทีม่ ตี บั โตโดยหน้าทีข่ องตับปกติและไม่เหลือง ถ้าพบภาวะน�้ำตาลในเลือดต�่ำร่วมด้วย แพทย์
ต้องนึกถึงโรคทีม่ กี ารสะสมของไกลโคเจน (glycogen storage disorders) (GSD) จนกว่าจะพิสจู น์ได้วา่ เป็ น
โรคอื่น การตรวจพบ hyperlipidemia, hyperuricemia และ lactic acidemia สนับสนุนการวินิจฉัย GSD type
1A ซึง่ เป็ นส่วนใหญ่ของผูป้ ว่ ยในกลุม่ นี้ การท�ำ liver biopsy และพบไกลโคเจน เป็ นการวินิจฉัยเบือ้ งต้น การ
วินิจฉัยแน่นอนได้จากการตรวจระดับเอนไซม์จากชิน้ เนื้อตับเท่านัน้ ไม่สามารถตรวจจากเนื้อเยือ่ อืน่ ได้ ทัง้ นี้
เนื่องจาก glucose-6-phosphatase ซึง่ เป็ นเอนไซม์ทผ่ี ดิ ปกติ ใน GSD IA แสดงออกใน hepatocytes เท่านัน้
ดังนัน้ เมือ่ ท�ำ liver biopsy ควรเก็บชิน้ เนื้อตับส่วนหนึ่งแช่แข็ง (-70 C) ไว้ดว้ ยเพือ่ การตรวจหาระดับเอนไซม์
ต่อไป การรักษาหลักท�ำโดยให้แป้งข้าวโพดดิบ 2 กรัมต่อน�้ำหนักตัว 1 กิโลกรัมต่อครัง้ ทุก 6 ชัวโมง ่ โดยผสม
ในน�้ำเปล่า แป้งข้าวโพดจะค่อยๆถูกย่อยท�ำให้ผปู้ ว่ ยได้น้�ำตาลตลอดเวลา ส่วนเด็กเล็กให้ใส่สายยางแล้วหยด
นมตลอดช่วงกลางคืน
3.3 ผปู้ ว่ ยทีม่ ตี บั และม้ามโตเริม่ ในช่วงปลายขวบปีแรกถึงวัยเด็ก นอกจากการติดเชือ้ และ malignancies
แล้ว ควรนึกถึง Gaucher disease ด้วย โดยเฉพาะอย่างยิง่ ถ้าม้ามโตกว่าตับและมี pancytopenia การพบ
ระดับ acid phosphatase ทีส่ งู ขึน้ พบความผิดปกติของ femur จากเอ็กซเรย์ (Erlenmeyer flask appearance)
และพบ Gaucher cell จากการท�ำการจาะไขกระดูก (bone marrow aspiration) จะช่วยการวินิจฉัยโรค การ
วินิจฉัยทีแ่ น่นอนได้จากการตรวจระดับเอนไซม์ β-glucosidase ในต่างประเทศถ้าสงสัย Gaucher disease
แพทย์จะส่งตรวจระดับเอนไซม์เลย โดยไม่ทำ� การเจาะไขกระดูก เนื่องจากการเจาะดูดไขกระดูกเป็ นหัตถการ
ที่ invasive แต่ในประเทศไทยยังตรวจวิเคราะห์เอนไซม์ไม่ได้(12,13,16,21)
3.4 ผปู้ ว่ ยทีอ่ าเจียนเป็ นๆหายๆ (recurrent vomiting) อาจมีสาเหตุจากความผิดปกติทางโครงสร้าง
ของระบบทางเดินอาหารหรือ gastroesophageal reflux ความผิดปกติของระบบประสาทเช่น โรคลมชัก แพ้
อาหาร สาเหตุจากจิตใจหรือเป็ นอาการแสดงของโรคพันธุกรรมเมตาบอลิก ผูป้ ว่ ยควรได้รบั การประเมินทาง
เมตาบอลิก เช่นเดียวกับผูป้ ว่ ย acute metabolic illness (ข้อ 1)
55
3.5 ผปู้ ว่ ยทีเ่ ริม่ มีอาการทางตับไม่วา่ ลักษณะใดหลังอายุ 4 ปี Wilson disease ควรต้องอยูใ่ นการวินจิ ฉัย
แยกโรค
4. Cardiomyopathy(5-8) ลักษณะของหัวใจมักจะไม่จำ� เพาะพอทีจ่ ะใช้แยกว่าสาเหตุของ cardiomy-

opathy เกิดจากพันธุกรรมเมตาบอลิก หรือกลุม่ โรคอืน่ เช่นการติดเชือ้ หรือการได้รบั สารพิษ นอกจากนัน้ โรค
พันธุกรรมเมตาบอลิกต่างโรคกันก็อาจให้ลกั ษณะของหัวใจต่างกัน เช่น หัวใจทีโ่ ตขึน้ ใน systemic carnitine
deficiency เป็ นผลมาจากการขยาย (dilatation) เป็ นหลัก ในขณะทีห่ วั ใจโตในโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกอืน่ ๆ
มักเกิดจากการหนาตัวขึน้ ของผนังหัวใจด้านซ้าย (hypertrophy) ดังนัน้ ลักษณะส�ำคัญทางคลินิกทีบ่ ่งชีว้ ่า
cardiomyopathy เป็ นอาการแสดงของพันธุกรรมเมตาบอลิก คืออาการและอาการแสดงของระบบอืน่ ทีไ่ ม่ใช่
หัวใจ
4.1 skeletal myopathy หัวใจเป็นกล้ามเนื้อชนิดหนึ่ง โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกทีม่ ผี ลกับเมตาบอลิสม
ของหัวใจมักมีผลกับกล้ามเนื้อลายด้วย ดังนัน้ การพบ skeletal myopathy จึงเป็ นข้อบ่งชีท้ ส่ี ำ� คัญว่า car-
diomyopathy อาจมีสาเหตุจากพันธุกรรมเมตาบอลิก ในบางโรคเช่น Pompe disease อาการทางกล้ามเนื้อ
ลายรุนแรงมาก ในขณะทีโ่ รคอืน่ เช่น long chain 3 OH acyl CoA dehydrogenase (LCHAD) deficiency
อาการทางกล้ามเนื้อลาย มีเพียงเล็กน้อยและอาจแยกไม่ได้กบั การอ่อนล้าทีไ่ ม่จำ� เพาะ การท�ำ muscle biopsy
(LM&EM) มีประโยชน์มากและอาจให้การวินิจฉัยทีแ่ น่นอนได้
4.2 ตบั โต นอกจากจะเกิดจากภาวะหัวใจวายแล้ว ยังอาจเป็ นอาการแสดงของ glycogen storage
disorder และ fatty acid oxidation defect(13,14)
4.3 ตบั และม้ามโต ควรนึกถึง storage disorders เช่น มิวโคโพลีแซคคาริโดซิส (mucopoly- saccha-
ridosis)(12,21)
4.4 หน้าทีต่ บั ทีเ่ สียอย่างรุนแรงเป็ นลักษณะของผูป้ ว่ ย carnitine deficiency, long chain acyl CoA
dehydrogenase (LCAD) deficiency และ LCHAD deficiency การเก็บปสั สาวะในขณะปว่ ยแล้วน�ำไปตรวจ
วิเคราะห์กรดอินทรีย์ จะพบ dicarboxylic acids(13,14)
4.5 อาการทางระบบประสาทร่วมกับ skeletal myopathy เป็ นลักษณะของโรคทีม่ คี วามผิดปกติของ
ไมโตคอนเดรีย ลักษณะของหัวใจในผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้จะเป็ น hypertrophy และบ่อยครัง้ พบการเต้นของหัวใจผิด
ปกติรว่ มด้วย
4.6 ประวัตญ ิ าติพน่ี ้องมีอาการคล้ายผูป้ ว่ ย ควรท�ำให้แพทย์คดิ ถึงโรคในกลุม่ พันธุกรรมเมตาบอลิก
5. Thromboembolism อาจเป็นอาการน�ำของ homocystinuria ผูป้ ว่ ยมักมีประวัตพิ ฒ

ั นาการช้า ตรวจ
ร่างกายอาจพบ marfanoid habitus, ectopia lentis การตรวจกรองท�ำได้โดยการตรวจ nitroprusside ใน
ปสั สาวะ ซึง่ ให้สมี ว่ ง
6. Renal calculi ผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการปวดท้อง และตรวจพบว่าอาการเกิดจากนิว่ ในระบบทางเดินปสั สาวะ

โดยเป็ นนิว่ ทึบแสงรังสีทไ่ี ม่ใช่แคลเซียม ให้นกึ ถึงโรค cystinuria การวินิจฉัยท�ำได้โดยการตรวจวิเคราะห์กรด
56
อะมิโนในปสั สาวะ
7. Dysmorphic features มีโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกหลายกลุ่มทีม่ าพบแพทย์ดว้ ยโรคอื่นๆ ทีม่ ี

ลักษณะทางกายผิดปกติดไู ด้จากตารางที่ 2
ตารางที่ 2 โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก ที่มีลกั ษณะทางกายผิดปกติ(1-5,8)

ลักษณะ, อาการและอาการแสดง โรคที่ควรนึ กถึง การตรวจทางห้องปฏิ บตั ิ
การเบือ้ งต้น
Coarse facies ตับม้ามโต Lysosomal storage disorders Skeletal survey
พัฒนาการช้า ตัวสูง แขนขายาว Homocystinuria Cyanide-nitroprusside
(marfanoid habitus) test
พัฒนาการช้า hypotonia หน้าผากสูง หน้าแบนหู Peroxisomal disorders เช่น X-Ray เข่า
หนวก ตาบอด Zellweger syndrome
พัฒนาการช้า นิ้วเท้าที่ 2 และ 3 ติดกัน hypospa- Smith-Lemli-Opitz syndrome ระดับ cholesterol
dias ในเลือดต�่ำ
พัฒนาการช้า หัวนมบอด lipodystrophy Carbohydrate-deficient Glyco- ปรึกษาแพทย์เฉพาะทาง
protein syndrome
57
ตารางที่ 3 โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกที่พบบ่อย(1-5,8)
กลุ่มโรค โรคพันธุกรรมเมตาบอลิ ก
1. Amino acid disorders - phenylketonuria , maple syrup urine disease,
nonketotic hyperglycinemia , homocystinuria
2. Urea cycle disorders - ornithine transcarbamylase deficiency (OTC),
argininosuccinic acid lyase deficiency (ALD),
argininosuccinic acid synthase deficiency (ASD)
3. Organic acid disorders - isovaleric acidemia, methylmalonic acidemia ,
propionic acidemia, multiple carboxylase deficiency,
biotinidase deficiency, alcaptonuria
4. Glycogen storage disorders - Pompe’s disease, Von Gierke’s disease
5. Peroxisomal disorders - Zellweger, Rhizomelic chondrodysplasia punctata,
primary hyperoxaluria type I
6. Mitochondrial fatty acid medium-chain acyl CoA dehydrogenase deficiency ,
oxidation disorders carnitine / acylcarnitine translocase deficiency,
systemic carnitine deficiency
7. Lysosomal storage disorders - mucopolysaccharidosis : Hurler , Hunter, Maroteaux-Lamy,
Morquio, Sly, Scheie และ lipidosis : Gaucher, Niemann-
Pick, Sandhoff, GM1 gangliosidosis, mucolipidosis II
8. Disorders of Purine metabolism - Lesch-Nyhan syndrome
9. Neurodegenerative disorders - neuronal ceroid lipofuscinosis, Krabbe’s leucodystrophy
แนวทางการรักษาโรคพันธุกรรมเมตาบอลิก(1-5,8,11,14-15,16-18,19)
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกทีพ่ บบ่อย (ตารางที่ 3)
1. การรักษาโดยการควบคุมอาหาร (Dietary therapy) โดยจ�ำกัดสารอาหารโปรตีนในโรคทีม่ คี วาม
ผิดปกติของวงจรยูเรีย, เฟนนิลคีโตนยูเรีย, MSUD , homocystinuria เป็ นต้น
2. หลีกเลีย่ งสารและยาทีท่ ำ� ให้เกิดโรค เช่น G-6-PD deficiency หรือ acute intermittent porphyria
3. ก�ำจัดสารพิษทีส่ ะสมในร่างกาย เช่น โรคทีม่ คี วามผิดปกติของวงจรยูเรีย โดยใช้ sodium benzoate
เพือ่ ก�ำจัดไนโตรเจน โดยรวมกับ glycine เป็ น hippurate และขับออกจากร่างกายทางปสั สาวะ
4. Depletion of store substance เช่น ใน Wilson disease ทองแดง (copper) จะถูกจับ โดย D-pen-
icillamine สามารถก�ำจัดออกไปจากร่างกายท�ำให้โรคทุเลาได้ หรือ isovaleric acidemia ซึง่ isovaleric acid
รวมกับ excess carnitine สามารถขับออกจากร่างกายในรูป carnitine ester ของกรดอินทรียไ์ ด้
5. การให้สารทีร่ า่ งกายขาด เช่น ไทรอยด์ฮอร์โมนแก่ผปู้ ว่ ยทีม่ ภี าวะต่อมไทรอยด์บกพร่อง
58
ตารางที่ 4 โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกที่รกั ษาด้วยการให้วิตามิน(1-5,8,11,13-15,16-20)

Vitamin Enzyme Disorder
B6 Cystathionine-B-synthase Homocystinuria
Cystathionase Cystathioninuria
Glyocylase : alpha ketoglutarate carboligase, Hyperoxaluria
Ornithine aminotransferase Gyrate atrophy
Biopterin Dihydropteridine reductase Hyperphenylalaninemia Type IV
Biopterin synthesis Hyperphenylalninemia Type V
Biotin Pyruvate carboxylase Congenital lactic acidosis
Propionyl CoA carboxylase Propionic acidemia
B-Methylcrotonyl CoA carboxlase B-methylcrotonylglycinuria
Holocarboxylase synthetase Multiple carboxylase deficiency
Biotinidase Multiple carboxylase deficiency
Thiamine Branch chain ketoacid decarboxylase Maple syrup urine disease
Pyruvate decarboxylase Congenital lactic acidosis
Riboflavin Electron transport flavoprotein dehydrogenase Glutaric acidemia type II
Methylmalonyl CoA mutase
B12 Methylmalonic acidemia
จาก Gahl WA. Inborn Errors of Metabolism. In : Medical Genetics.The Foundation for Advanced
Education in the Sciences, Inc. at the National Institutes of Health, USA 1987,243.
6. การให้วติ ามินหรือ cofactor บางโรครักษาได้โดยการให้วติ ามิน ซึง่ เป็ น cofactor หรือ coenzyme
ท�ำงานร่วมกับ apoenzyme ช่วยย่อย substrate เช่น homocystinuria รักษาด้วยวิตามิน B6 (ตารางที่ 4)
7. การใช้สารยับยัง้ ทางเมตาบอลิก (metabolic inhibitor) เช่นโรค Gout มีการคังของกรดยู
่ รคิ (uric
acid) ต้องให้ allopurinol เพือ่ ลดกรดยูรคิ หรือการให้ Clofibrate เพือ่ ลดไขมันในโรค familial hyperlipopro-
teinemia type II
8. การให้เอนไซม์/โปรตีนทีข่ าด เช่น การให้เอนไซม์ทดแทน (enzyme replacement) ใน Gaucher
disease
9. การปลูกถ่ายอวัยวะ (organ transplantation) เช่น bone marrow transplantation ในกลุม่ โรคมิว
โคโพลีแซคคาริโดซิส
10. การรักษาด้วยยีน (gene therapy) โดยกระบวนการน�ำสารพันธุกรรม ทีข่ าดหายไปใส่ในเซลล์เพือ่
แก้ไขความผิดปกติของยีน
59
การป้ องกัน
1. การให้คำ� ปรึกษาทางพันธุศาสตร์ (genetic counseling) โรคทีถ่ ่ายทอดแบบยีนด้อย (autosomal
recessive) ในการตัง้ ครรภ์แต่ละครัง้ จะมีโอกาสได้ทารกผิดปกติถงึ ร้อยละ 25 แพทย์จงึ มีหน้าทีแ่ นะน�ำผูป้ ว่ ย
และครอบครัวให้หลีกเลีย่ งการเกิดโรคซ�้ำ
2. การวินิจฉัยก่อนคลอด (prenatal diagnosis) การตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดจะบอกได้วา่ ทารกใน
ครรภ์เป็ นโรคพันธุกรรมนัน้ ๆ หรือไม่ เพือ่ ให้คสู่ ามีภรรยาพิจารณายุตกิ ารตัง้ ครรภ์ (elective abortion) ต่อ
ไป ส�ำหรับในประเทศไทยยังตรวจวิเคราะห์เอนไซม์ของโรคกลุม่ นี้ไม่ได้
บทสรุป
การวินิจฉัยโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกนี้มกั ต้องอาศัยความตระหนัก (awareness) ในกุมารแพทย์ ทีม่ ี
high index of suspicion ร่วมกับความสามารถหรือ availability ทีจ่ ะส่งตรวจเลือดหรือปสสาวะไปยัั งห้องปฏิบตั ิ
การทีม่ คี วามช�ำนาญพิเศษ (expert laboratory) และจ�ำเป็ นต้องประสานกับแพทย์ผเู้ ชีย่ วชาญโรคพันธุกรรม
เมตาบอลิก จึงจะให้การดูแลผูป้ ว่ ยได้อย่างมีประสิทธิภาพ
แม้วา่ โรคในกลุม่ นี้รวมๆ กันแล้วจะมีผปู้ ว่ ยจ�ำนวนไม่น้อย แต่จำ� เป็นต้องอาศัยการตรวจทาง ห้องปฏิบตั ิ
การให้ได้การวินิจฉัยทีแ่ น่นอนในแต่ละโรค ต้องการการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพิเศษเฉพาะ การไม่มหี อ้ ง
ปฏิบตั กิ ารในประเทศไทยจะท�ำให้วนิ ิจฉัยผูป้ ว่ ยไม่ได้ แพทย์ไม่คดิ วินิจฉัยแยกโรค เกิดปฏิกริยาลูกโซ่ทไ่ี ม่ดี
ต่อไป ในทางกลับกันการตัง้ ห้องปฏิบตั กิ ารแบบเดียวกันหลายแห่งในประเทศไทยย่อมไม่คมุ้ ค่า การร่วมมือกัน
ของสถาบันต่างๆ เพือ่ จัดตัง้ ห้องปฏิบตั กิ ารขึน้ มาเพียง 1-2 แห่งในประเทศ ให้แพทย์ ส่งเลือด ปสั สาวะ หรือ
สารน�้ำและเนื้อเยือ่ อื่นๆไปยังห้องปฏิบตั กิ ารนัน้ เพือ่ ไม่ให้เกิดความซ�้ำซ้อน ย่อมท�ำให้เกิดความเชีย่ วชาญ
และเป็ นผลดีต่อทุกฝา่ ย ในขณะนี้ได้มกี ารจัดตัง้ ศูนย์โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก เพือ่ การวิเคราะห์และรักษา
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกขึน้ แล้วในประเทศไทย และมีการรวมกลุม่ ผูเ้ ชีย่ วชาญทางพันธุกรรมเมตาบอลิกใน
สถาบันต่างๆ และจัดตัง้ เป็ นชมรมเวชพันธุศาสตร์ กุมารขึน้ เมือ่ ต้นปี 2000 ในอนาคตกุมารแพทย์จะสามารถ
วินิจฉัยโรคกลุม่ นี้ในผูป้ ว่ ยเด็กทารกได้มากขึน้ และจะเป็ นการลดอัตราการเจ็บปว่ ย การตาย ความพิการทาง
สมองและปญั ญาอ่อนให้ลดลงต่อไป
60
1. Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, Sly WS, Child B, Kinzler KW, and Vogelstein B, editors. The Metabolic & Molecular Bases
of Inherited Disease. 8th ed. New York, McGraw-Hill Companies, Inc; 2001.
2. Nyhan WL, Barshop BA and Ozand PT, editors. Atlas of Metabolic Diseases. 2nd ed. Oxford University Press, 2005.
3. Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, (Eds). Inborn Metabolic Diseases - Diagnosis and treatment. 3rd ed. Berlin,
Springer – Verlag, 2000.
4. พรสวรรค์ วสันต์. โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก (inherited metabolic disorders) กุมารเวชปฏิบตั ทิ นั ยุค ใน กิตติ อังศุสงิ ห์ , นวลอนงค์ วิศษิ ฏ
สุนทร, อัจฉรา สัมบุณณานนท์ , วาณี วิสทุ ธิ ์เสรีวงศ์ , กฤตย์วกิ รม ดุรงค์พศิ ษิ ฎ์กุล , บรรณาธิการ กรุงเทพฯ ชวนพิมพ์, 2542 : 233-49.
5. Clarke JTR. Cardiac Syndromes. In: Clarke JTR, A clinical guide to inherited metabolic diseases. Cambridge University
Press, 1996:73-101.
6. Goodman SI. Organic acid metabolism. In : Rimoin DL, et al. (eds): Emery and Rimoin’s principles and practice of medical
genetics. Churchill Livingstone, 1996:1977-89.
7. Nyhan WL, Ozand PT. Organic Acidemias. In Nyhan WL, et al. (eds): Atlas of Metabolic Diseases, 1st ed. Spain, Chap-
man&Hall Medical, 1998:1-94.
8. Saudubray JM, Charpentier C. Clinical Phenotypes: Diagnosis/Algorithms. In: Scriver CR, et al. (eds): The Metabolic and
Molecular Bases of Inherited Disease, 7th ed. New York, McGraw-Hill, 1995:327-400.
9. Wasant P. Inborn errors of metabolism, Siriraj Hospital Medical School, Bangkok, Thai J Pediatrics 1993 ; 32:155-9.
10. Wasant P. Inborn errors of metabolism, Siriraj Hospital Medical School, Bangkok, Thailand. In : Takasugi N, Naruse H, eds.
New trends in neonatal screening. Hokkaido University Press, Sapporo, Japan 1994:95-8.
11. Wasant P, Jirapinyo P, Ruenwongsa P et al. Maple syrup urine disease (MSUD) classical type in a Thai infant: case report
and review of literature. Siriraj Hosp Gaz 1995;47:140-8.
12. Wasant P, Wattanaweradej S, Raksadawan N, Kolodny EH. Lysosomal Storage Disorders-Siriraj Experience. Southeast
Asian J Trop Med and Public Health ; vol.26 suppl 1,1995;54-8.
13. Wasant P , Liammongkolkul S, Srisomsap C, Svasti J, Naylor EW, Matsumoto I. Inherited Metabolic Disorders in Thailand-Siriraj
Experience : Proceedings , 3rd Asia-Pacific Regional Meeting of the International Society of Neonatal Screen. Southeast Asian
J Trop Med Public Health 1999 ; vol 30, suppl 2 : 124-37.
14. Wasant P , Naylor EW, Liammongkolkul S. Detection of Inherited Metabolic Disorders via Tandem Mass Spectrometry in Thai
Infants; Proceedings , 3rd Asia-Pacific Regional Meeting of the International Society of Neonatal Screen. Southeast Asian J
Trop Med Public Health 1999 ; vol 30, suppl 2 : 154-9.
15. Wasant P , Matsumoto I, Liammongkolkul S. Detection of Inborn Errors of Metabolism in Thai Infants via Gas Chromatography
and Mass Spectrometry. Proceedings , 3rd Asia-Pacific Regional Meeting of the International Society of Neonatal Screen.
Southeast Asian J Trop Med Public Health 1999 ; vol 30, suppl 2 : 160-5.
16. Wasant P , Svasti J , Srisomsap C , Liammongkolkul S. Inherited Metabolic Disorders in Thailand. J Med Assoc Thai 2002
; 85 (Suppl 2) : S700-S709
17. Wasant P, Naylor E , Matsumoto I , Liammongkolkul S. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Disorders in Thai Infants : A
Report of 3 Cases. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 2) : S710-S719.
18. Wasant P , Srisomsap C , Liammongkolkul S , Svasti J. Urea Cycle Disorders in Thai Infants: A Report of 5 Cases. J Med
assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 2) : S720-S731.
19. Wasant P, Liammongkolkul S, Kuptanon C, Vatanavicharn N, Sathienkijkanchai A, Shinka T. Organic Acid Disorders De-
tected by Urine Organic Acid Analysis: Twelve Cases in Thailand over Three-Year Experience. Clinica Chimica Acta, 2008
Vol 392, Issue 1-2, 63-8.
20. Wasant P. Organizing Services for IMD in Thailand-Twenty Years Experience. Annals of the Academy of Medicine, Singapore
Vol 37 (Supplement), No 12, APRM supplement. December 2008, 117-9.
21. Wasant P, Sathienkijkanchai A, Vattanavicharn N, Liammonekolkul1 S, Keeratichamroen S, R Ketudat-Cairns J, Svasti J, H
Kolodny E. Mucopolysaccharidoses in Thailand: Siriraj Experience, Japanese Journal for Inherited Metabolic Diseases 2011,
Vol.27, No.1; 22-6.
61
โรคบกพร่องทางเมตาบอลิสม
ของคาร์โบไฮเดรต 6
นิธิวชั ร์ วัฒนวิจารณ์
บทน�ำ
การสังเคราะห์และย่อยสลายคาร์โบไฮเดรตมีบทบาทส�ำคัญในการท�ำงานของเซลล์ โดยเป็ นสารอาหาร
หลักทีใ่ ห้พลังงาน ความผิดปกติในกระบวนการเมตาบอลิสมของคาร์โบไฮเดรตซึง่ ท�ำให้เกิดโรคในมนุษย์ มีทงั ้ โรค
ของน�้ำตาลโมเลกุลเดีย่ ว (monosaccharides) เช่น กลูโคส กาแลกโตส และฟรุกโตส ส่วนคาร์โบไฮเดรตเชิงซ้อน
(polysaccharides) ได้แก่ ไกลโคเจน กระบวนการเมตาบอลิสมของคาร์โบไฮเดรตเหล่านี้แสดงในรูปที่ 1
กระบวนการเมตาบอลิสมของกลูโคสซึ่งเป็ นน�้ ำตาลที่ส�ำคัญที่สุดในการสร้างพลังงานให้แก่เซลล์
ประกอบด้วยกระบวนการย่อยดังนี้
• การเปลีย่ นกลูโคสเป็ น pyruvate ก่อนเข้าสู่ Krebs cycle (glycolysis)
• การสังเคราะห์กลูโคสจากสารอาหารประเภทอืน่ เช่น กรดอะมิโน (gluconeogenesis)
• การย่อยสลายไกลโคเจนไปเป็ นกลูโคส (glycogenolysis)
ทัง้ glycogenolysis และ gluconeogenesis เป็ นกระบวนการทีร่ า่ งกายใช้รกั ษาระดับกลูโคส ในเลือด
ในช่วงทีร่ า่ งกายไม่ได้รบั อาหาร (fasting) ส่วนกาแลกโตสและฟรุกโตสจะต้องถูกเปลีย่ นเป็ นกลูโคสก่อนทีจ่ ะ
น�ำไปสร้างเป็ นพลังงาน ในบทนี้จะกล่าวถึงกลุม่ โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของคาร์โบไฮเดรตซึง่ แบ่งเป็ นโรค
สะสมไกลโคเจน (glycogen storage diseases, GSD) และโรคของน�้ำตาลโมเลกุลเดีย่ วคือ กาแลกโตสและ
ฟรุกโตส
62
นิธวิ ชั ร์ วัฒนวิจารณ์, กุณฑล วิชาจารย์ โรคบกพร่องทางเมตาบอลิสมของคาร์โบไฮเดรต
รูปที่ 1 แสดง pathway ที่เกี่ยวข้องกับคาร์โบไฮเดรตเมตาบอลิสม GSa, active glycogen synthe-

tase; GSb, inactive glycogen synthetase; Pa, active phosphorylase; Pb, inactive phosphory-
lase; PaP, phosphorylase a phosphatase; PbKa, active phosphorylase b kinase; PbKb, inac-
tive phosphorylase b kinase; G, glycogen, the primer for glycogen synthesis; UDP, uridine
diphosphate; GLUT-2, glucose transporter 2; NAD/NADH, nicotinamide-adenine dinucleo-
tide. (ดัดแปลงจาก Kishnani PS, Chen YT. Defects in Metabolism of Carbohydrates. In Klieg-
man RM, Stanton BF, St. Geme III JW, Schor NF, Behrman RE, editors: Nelson Textbook of
Pediatrics, 19th ed, Philadelphia, 2011)
63
โรคสะสมไกลโคเจน (Glycogen storage diseases, GSD)

สาเหตุและพยาธิกำ� เนิด
เซลล์ของมนุษย์และสัตว์สะสมกลูโคสในรูปของไกลโคเจนเพือ่ น�ำมาใช้เป็นพลังงานในสถานการณ์ตา่ งๆ
กัน เช่น ไกลโคเจนทีอ่ ยูใ่ นกล้ามเนื้อจะถูกน�ำมาใช้เป็นพลังงานให้กบั กล้ามเนื้อเมือ่ ออกแรงอย่างหนักในระยะ
เวลาสันๆ้ แต่ไกลโคเจนทีอ่ ยูใ่ นตับจะถูกย่อยสลายเป็นกลูโคสและปล่อยสูก่ ระแสเลือดเพือ่ น�ำไปใช้เป็นพลังงาน
ให้กบั อวัยวะอืน่ เช่น สมองหรือเม็ดเลือดแดง กระบวนย่อยสลายและสังเคราะห์ไกลโคเจนต้องอาศัยเอนไซม์
ในหลายขันตอน ้ (รูปที่ 1)(1) ความผิดปกติของแต่ละเอนไซม์ทำ� ให้เกิดโรคสะสมไกลโคเจนซึง่ มีทงั ้ หมด 12 ชนิด
เรียงตามล�ำดับเวลาการค้นพบเอนไซม์ทเ่ี ป็นสาเหตุของแต่ละโรค(2) กลุม่ โรคสะสมไกลโคเจนสามารถแบ่งตาม
อวัยวะหลักทีม่ กี ารสะสมของไกลโคเจนคือ โรคสะสมไกลโคเจนในตับ (hepatic glycogenoses) ซึง่ จะมีอาการ
ของภาวะน�้ำตาลในเลือดต�่ำและตับโต และโรคสะสมไกลโคเจนในกล้ามเนื้อ (muscle glycogenoses) ซึง่ จะมี
อาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงหรือเป็นตะคริว (muscle cramp) อุบตั กิ ารณ์ของโรคสะสมไกลโคเจนทุกชนิดรวมกัน
จะเท่ากับ 1 ใน 10,000 รายของการเกิดมีชพี (3) โรคสะสมไกลโคเจนชนิดทีพ่ บบ่อยในเด็กได้แก่ ชนิดที่ 1, 2,
3 และ 9 ส่วนชนิดทีพ่ บบ่อยในผูใ้ หญ่ คือ ชนิดที่ 5 โรคสะสมไกลโคเจนส่วนใหญ่จะถ่ายทอดทางพันธุกรรม
แบบยีนด้อย (autosomal recessive) ยกเว้นชนิดที่ 9 ซึง่ ถ่ายทอดแบบ X-linked recessive
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 (von Gierke disease)(4) สามารถแบ่งเป็ นชนิดย่อยได้อกี เป็ นชนิด
ที่ 1a และ 1b โดยเกิดจากความผิดปกติของเอนไซม์ glucose-6-phosphatase และ glucose-6-phosphate
translocase ตามล�ำดับ ยีน glucose-6-phosphatase (G6PC) อยูบ่ นโครโมโซม 17q21 และแสดงออกในบาง
อวัยวะคือ ตับ ไต และล�ำไส้ ส่วนยีน glucose-6-phosphate translocase (G6PT) อยูบ่ นโครโมโซม 11q23
และแสดงออกในอวัยวะและเนื้อเยือ่ ทีห่ ลากหลายกว่ารวมทัง้ เซลล์เม็ดเลือดขาว ความผิดปกติรว่ มทางชีวเคมี
ของทัง้ ชนิดที่ 1a และ 1b เกิดจากความบกพร่องของตับซึง่ ขาดเอนไซม์ทไ่ี ปเปลีย่ น glucose-6-phosphate
เป็ นกลูโคส ดังนัน้ จึงท�ำให้ไม่สามารถสร้างกลูโคสได้จากทัง้ ไกลโคเจน (glycogenolysis) และจากสารอาหาร
อืน่ (gluconeogenesis) ผูป้ ว่ ยจึงเกิดภาวะน�้ำตาลในเลือดต�่ำภายในเวลารวดเร็ว (2-3 ชัวโมง) ่ หลังมือ้ นมหรือ
อาหาร ร่วมกับมีกรดแลกติกคังในเลื ่ อด
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 2 (Pompe disease)(5) เกิดจากการสะสมไกลโคเจนในไลโซโซม (ly-
sosome) ซึง่ ต่างจากชนิดอืน่ ซึง่ สะสมในซัยโตพลาสม (cytoplasm) เพราะเกิดจากการขาดเอนไซม์ในไลโซ
โซมคือ acid-1,4- glucosidase ดังนัน้ โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 2 จึงอาจจัดอยูใ่ นกลุม่ โรคสะสมในไลโซโซม
(lysosomal storage disease, LSD) ก็ได้ อวัยวะทีผ่ ดิ ปกติคอื กล้ามเนื้อหัวใจ กล้ามเนื้อลาย และกล้ามเนื้อ
เรียบ ยีนทีเ่ ป็ นสาเหตุคอื ยีน GAA ซึง่ อยูบ่ นโครโมโซม 17q25.2 ต�ำแหน่งการกลายพันธุ์ (mutation) ของยีน
GAA ทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ ในผูป้ ว่ ยไทยและจีนคือ Asp645Glu(6)
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 3 (Cori/Forbes disease)(3) เกิดจากการขาดเอนไซม์ debranching ซึง่ ท�ำ
หน้าทีย่ อ่ ยสลายไกลโคเจนตรงต�ำแหน่งทีแ่ ตกเป็นกิง่ ก้านสาขา ดังนัน้ ลักษณะไกลโคเจนทีส่ ะสมในผูป้ ว่ ยโรคนี้จะเป็น
ไกลโคเจนทีม่ กี งิ่ สัน้ ๆ คล้าย limit dextrin ยีนทีเ่ ป็ นสาเหตุของการเกิดโรคคือยีน GDE ซึง่ อยูบ่ นโครโมโซม 1p21
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 4 (Andersen disease)(3) เกิดจากการขาดเอนไซม์ branching ท�ำให้
ไกลโคเจนทีส่ ะสมมีโครงสร้างผิดปกติต่อเป็ นสายยาวและไม่คอ่ ยมีกงิ่ ก้านสาขา คล้ายกับโครงสร้างโมเลกุล
64
ของ amylopectin ยีนทีเ่ ป็ นสาเหตุของโรคคือยีน GBE ซึง่ อยูบ่ นโครโมโซม 3p14

โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 5 (McArdle disease)(7) เกิดจากการขาดเอนไซม์ muscle phosphor-
ylase ท�ำให้ไม่สามารถย่อยสลายโมเลกุลกลูโคสออกมาจากสายไกลโคเจนในกล้ามเนื้อ และท�ำให้กล้ามเนื้อ
ขาดพลังงาน เนื่องจากยีน PYGM ทีม่ คี วามผิดปกติในโรคนี้แสดงออกเฉพาะในเซลล์กล้ามเนื้อ และไม่ได้ทำ�
หน้าทีย่ อ่ ยสลายไกลโคเจนในตับ ผูป้ ว่ ยจึงไม่มอี าการทางตับ
อาการทางคลินิก
สามารถแบ่งเป็ น 2 กลุม่ ตามอาการเด่นคือ โรคสะสมไกลโคเจนในตับ (hepatic glycogenoses) และ
โรคสะสมไกลโคเจนในกล้ามเนื้อ (muscle glycogenoses)
1. โรคสะสมไกลโคเจนในตับ (Hepatic glycogenoses)(3)
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 ผูป้ ว่ ยเริม่ แสดงอาการได้ตงั ้ แต่ในช่วงทารกแรกเกิด แต่อายุทม่ี กั เริม่ แสดง
อาการคือ 3-4 เดือน โดยทารกจะมีอาการจากน�้ำตาลในเลือดต�่ำเช่น ซึม ชัก ร่วมกับท้องโตขึน้ เนื่องจากตับโต
ผูป้ ว่ ยอาจจะไม่แสดงอาการของน�้ำตาลในเลือดต�่ำ เนื่องจากสามารถใช้กรดแลกติกเป็นพลังงานให้กบั สมองได้
จากประสบการณ์ของผูเ้ ขียน ผูป้ ว่ ยอาจไม่มอี าการของน�้ำตาลในเลือดต�่ำ ถึงแม้ระดับกลูโคสจะลดลงเหลือ 30
mg/dl อาการแสดงภายนอกของผูป้ ว่ ยจะพบลักษณะเฉพาะคือ ตัวเตีย้ ท้องโต ใบหน้ากลม แก้มยุย้ เหมือน
ตุ๊กตา (doll-like face) ผลการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารจะพบน�้ำตาลในเลือดต�่ำ กรดแลกติกและกรดยูรกิ ใน
เลือดสูง ไขมันในเลือดสูงโดยเฉพาะไตรกลีเซอไรด์ ส่วนค่าเอนไซม์ของตับมักปกติหรือสูงเล็กน้อยเมือ่ เทียบ
กับชนิดที่ 3 ผูป้ ว่ ยชนิดที่ 1b จะพบจ�ำนวนเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลต�่ำ (neutropenia) นอกจากนี้ผปู้ ว่ ยชนิด
ที่ 1 อาจมีการท�ำงานของเกร็ดเลือดผิดปกติได้ ลักษณะทางพยาธิวทิ ยาของชิน้ เนื้อตับจะพบว่ามีไขมันและ
ไกลโคเจนสะสมอยูใ่ นตับมากผิดปกติ ภาวะแทรกซ้อนในระยะยาวได้แก่ hepatic adenoma จะเริม่ ตรวจพบได้
ตัง้ แต่อายุ 10-20 ปี ซึง่ ส่วนหนึ่งอาจกลายไปเป็ นมะเร็งตับ (hepatocellular carcinoma) ได้ ภาวะแทรกซ้อน
ทางไตอาจมีโปรตีนรัวออกมาในป
่ สั สาวะ (proteinuria) และ แคลเซียมสะสมในไต (nephrocalcinosis) กรด
ยูรกิ ในเลือดสูงท�ำให้เกิดนิ่วในไต และโรคเกาต์ ไขมันในเลือดสูง (hypertriglyceridemia) จะท�ำให้ผปู้ ว่ ยเสีย่ ง
ต่อการเกิดตับอ่อนอักเสบ ภาวะแทรกซ้อนทีพ่ บเฉพาะในผูป้ ว่ ยชนิดที่ 1b เกิดจาก neutropenia เช่น การติด
เชือ้ ซ�้ำซาก ล�ำไส้อกั เสบท�ำให้มที อ้ งเสียเรือ้ รัง (รูปที่ 2)
65
รูปที่ 2 แสดงลักษณะท้องป่ องจากตับโต ใบหน้ ากลม แก้มยุ้ยเหมือนตุก๊ ตา (doll-like face) และใส่

สายให้อาหารทางจมูกเพื่อให้นมในช่วงกลางคืน ในผูป้ ่ วยโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 3a จะมีอาการทัง้ ทางตับและกล้ามเนื้อ แต่ชนิดที่ 3b จะมีเฉพาะอาการ

ทางตับ อาการทางตับในชนิดที่ 3 แยกค่อนข้างยากจากชนิดที่ 1 คือมีทงั ้ น�้ำตาลในเลือดต�่ำ ตับโต และไขมัน
ในเลือดสูง แต่กรดแลกติก และกรดยูรกิ ปกติ ผลการตรวจพยาธิในชิน้ เนื้อตับนอกจากจะพบการสะสมของ
ไกลโคเจนแล้วจะพบการเกิดพังผืด (fibrosis) และไม่พบการสะสมของไขมันในตับเหมือนทีพ่ บในชนิดที่ 1 โดย
ทัวไปอาการทางตั
่ บของโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 3 จะไม่รนุ แรงเท่าชนิดที่ 1 ผูป้ ว่ ยมักทนต่อการอดอาหาร
(fasting tolerance) ได้ดกี ว่าเนื่องจากไม่มคี วามบกพร่องของ gluconeogenesis เหมือนชนิดที่ 1 อาการทาง
ตับจะค่อยๆ ดีขน้ึ จนหายไปเอง อาการทางกล้ามเนื้อเป็ นลักษณะของ myopathy ทัง้ กล้ามเนื้อส่วนต้นและ
ส่วนปลาย ส่วนอาการทางกล้ามเนื้อหัวใจพบไม่มาก แต่กม็ รี ายงานผูป้ ว่ ยทีม่ ี cardiomyopathy ทีร่ นุ แรงจน
ต้องท�ำการปลูกถ่ายหัวใจ
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 4 มีอาการทางคลินกิ หลากหลายมาก ทัง้ อาการทางตับ (hepatic form) และ
อาการทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อ (neuromuscular form) ในผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่จะมีอาการทางตับซึง่ จะต่าง
จากชนิดที่ 1 และชนิดที่ 3 ตรงทีไ่ ม่มอี าการน�้ำตาลในเลือดต�่ำเป็นอาการเด่น แต่จะเป็นอาการจากภาวะตับแข็ง
(cirrhosis) ภายในอายุ 18 เดือน เช่น ตับม้ามโต การเจริญเติบโตล้มเหลว และเมือ่ ภาวะตับแข็งรุนแรงมากขึน้
จนเกิดภาวะ portal hypertension ผูป้ ว่ ยอาจมี ascites หรือเส้นเลือดโปง่ พองในหลอดอาหาร (esophageal
varices) หรือในบางรายกลายเป็ นมะเร็งตับ (hepatocellerlar carcinoma) ผูป้ ว่ ยถ้าไม่ได้รบั การปลูกถ่ายตับ
มักจะเสียชีวติ ภายในอายุ 5 ปี แต่ในผูป้ ว่ ยบางรายอาการทางตับไม่รนุ แรง ผูป้ ว่ ยจะมีเฉพาะอาการตับโตและ
เอนไซม์ในตับสูง โดยไม่กลายเป็นภาวะตับแข็ง ส่วนผูป้ ว่ ยอีกกลุม่ จะมีอาการทางระบบประสาทและกล้ามเนื้อ
ซึง่ มีอาการทางคลินิกและอายุทเ่ี ริม่ แสดงอาการหลากหลายกว่าอาการทางตับ ถ้ามีอาการตัง้ แต่ในครรภ์จะ
66
รุนแรงมาก มีอาการของข้อติดยึดแต่กำ� เนิด (arthrogryposis) อาการบวมน�้ำทัง้ ตัวในทารกในครรภ์ (hydrops

fetalis) และเสียชีวติ หลังคลอด ถ้ามีอาการตอนช่วงทารกแรกเกิด จะมีอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรง hypotonia และ
cardiomyopathy หรืออาจเริม่ มีอาการตอนช่วงในวัยเด็กจนไปถึงวัยผูใ้ หญ่ ซึง่ มีอาการทัง้ ทางระบบส่วนกลาง
และส่วนปลาย (central and peripheral nervoue system) เรียกว่า “adult polyglucosan body disease”
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 9 ข้อมูลจากต่างประเทศพบว่าชนิดนี้เป็ นชนิดทีม่ อี าการทางตับทีพ่ บบ่อย
ทีส่ ดุ แต่ในประเทศไทยยังไม่มรี ายงาน ซึง่ อาจเกิดจากข้อจ�ำกัดในการยืนยันการวินจิ ฉัยในระดับเอนไซม์หรือ
อณูพนั ธุศาสตร์ อาการของโรคนี้คล้ายกับชนิดที่ 1 และ 3 แต่ความรุนแรงน้อยกว่ามาก โดยผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่
มักมีเพียงแค่ตบั โต ร่วมกับการเจริญเติบโตช้า ส่วนน�้ำตาลในเลือดมักไม่ต่ำ� และไขมันในเลือดอาจสูงเล็กน้อย
ส่วนใหญ่ผปู้ ว่ ยมักหายเป็ นปกติเองเมือ่ โตขึน้
2. โรคสะสมไกลโคเจนในกล้ามเนื้ อ (Muscle glycogenoses)(5,7)
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 2 สามารถแบ่งได้เป็ น 2 กลุม่ ตามอายุทเ่ี ริม่ แสดงอาการ อวัยวะทีแ่ สดง
อาการ และความรุนแรงของโรค กลุม่ แรกคือ Infantile Pompe disease เป็ นชนิดทีพ่ บบ่อยในผูป้ ว่ ยไทยและ
เอเชีย ผูป้ ว่ ยจะเริม่ แสดงอาการตัวอ่อนปวกเปียก (floppy infant) ตัง้ แต่ 2-3 เดือนแรก (รูปที่ 3) ดูดนมล�ำบาก
กล้ามเนื้ออ่อนแรง และมักมาพบแพทย์ดว้ ยอาการของภาวะหัวใจล้มเหลวจาก hypertrophic cardiomyopathy
ผูป้ ว่ ยมักเสียชีวติ จากภาวะหัวใจหรือหายใจล้มเหลวภายใน 1 ปีแรก กลุม่ ที่ 2 late-onset Pompe disease
ไม่มอี าการทางหัวใจมีเฉพาะอาการทางกล้ามเนื้อลาย อาการเริม่ หลัง 1 ปีจนถึงวัยผูใ้ หญ่ ผูป้ ว่ ยจะมีอาการ
ค่อยๆอ่อนแรงของกล้ามเนื้อส่วนต้น (proximal muscle weakness) กล้ามเนื้อหลัง (truncal involvement)
และกล้ามเนื้อกระบังลม ดังนัน้ สุดท้ายแล้วผูป้ ว่ ยมักจะต้องนังรถเข็
่ นและเสียชีวติ จากภาวะหายใจล้มเหลว ใน
Infantile Pompe disease ซึง่ มี cardiomyopathy จะพบขนาดหัวใจโตมากในเอ็กซเรย์ ส่วนคลืน่ ไฟฟ้าหัวใจ
พบลักษณะเฉพาะคือ high-voltage QRS complex และ shortened PR interval (รูปที่ 4) การตรวจ echo-
cardiogram จะพบกล้ามเนื้อหัวใจหนาและการอุดกัน้ ventricular outflow tract การตรวจทางพยาธิสามารถ
ท�ำในกล้ามเนื้อหรือตับ โดยจะพบไกลโคเจนเพิม่ ขึน้ และสะสมอยูใ่ น vacuoles ถ้าดูจากกล้องจุลทรรศน์อเิ ลก
ตรอนจะพบว่า vacuoles นัน้ เป็ นถุงทีม่ ี single membrane ล้อมรอบซึง่ ก็คอื ไลโซโซม ในผูป้ ว่ ย late-onset
จะพบลักษณะเฉพาะของ myopathy จากการตรวจ electromyography (EMG)
67
รูปที่ 3 แสดงอาการตัวอ่อนปวกเปี ยก (floppy infant)

และต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ ในผูป้ ่ วย infantile Pompe disease
รูปที่ 4 แสดงลักษณะ high-voltage QRS complex และ shortened PR interval ในคลื่นไฟฟ้ าหัวใจ
ของ ผูป้ ่ วย infantile Pompe disease
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 5 ผูป้ ว่ ยจะเริม่ มีอาการตอนวัยรุ่นหรือผูใ้ หญ่โดยมีอาการกล้ามเนื้อเป็ น

ตะคริว (muscle cramp) และปวดกล้ามเนื้อมากหลังออกก�ำลังกาย โดยเฉพาะการออกก�ำลังกายทีห่ นักๆ ใน
ช่วงเวลาสัน้ ๆ เช่น วิง่ แข่งระยะสัน้ ๆ หรือยกน�้ำหนัก หรืออาจเป็ นการออกแรงทีไ่ ม่หนักมากแต่ทำ� อยูน่ านๆ
เช่น เดินขึน้ เขา ลักษณะอาการทีจ่ ำ� เพาะส�ำหรับโรคนี้คอื ปรากฏการณ์ “second wind” คือ หลังจากมีอาการ
ถ้าผูป้ ว่ ยหยุดพักจะสามารถออกก�ำลังต่อได้เนื่องจากกล้ามเนื้อสามารถสร้างกลูโคสจาก gluconeogenesis
แทนการย่อยสลายไกลโคเจน ครึง่ หนึ่งของผูป้ ว่ ยมีกล้ามเนื้อสลายตัว (rhabdomyolysis) และมี myoglobinuria
หลังจากออกก�ำลังกายซึง่ ท�ำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันได้ ระดับเอนไซม์กล้ามเนื้อ (creatine kinase) ใน
เลือดจะสูงมากหลังจากมีอาการและไม่ลดลงมาถึงระดับปกติ ถึงแม้จะไม่ออกก�ำลังกาย
โรคสะสมไกลโคเจนชนิดอื่นนอกจากทีก่ ล่าวมาแล้วพบน้อยมากและยังไม่สามารถยืนยันการวินิจฉัย
68
ได้ในประเทศไทย จึงจะไม่กล่าวถึงในทีน่ ้ี ผูอ้ า่ นสามารถหาอ่านรายละเอียดได้จากเอกสารอ้างอิง
การวินิจฉัย
เนื่องจากโรคสะสมไกลโคเจนจะมาด้วยอาการของตับหรือกล้ามเนื้อ ดังนัน้ จะวินจิ ฉัยแยกโรคตามอาการ
ของอวัยวะ 2 ระบบนี้
1. อาการทางตับ(8) จะมาด้วยอาการของน�้ำตาลในเลือดต�่ำและตับโต ดังนัน้ จึงเป็ นต้องแยกจากโรค
พันธุกรรมเมตาบอลิกกลุม่ อืน่ ทีม่ อี าการคล้ายกัน เช่น fatty acid oxidation disorders (FAOD) โรคกลุม่ นี้
จะมีลกั ษณะส�ำคัญ คือ nonketotic hypoglycemia และตับโตจากการทีไ่ ขมันสะสมในตับ (liver steatosis)
ประสบการณ์ของผูเ้ ขียนพบผูป้ ว่ ยโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 ซึง่ มี nonketotic hypoglycemia และไขมัน
สะสมในตับคล้ายกับ FAOD แต่สามารถแยกโรคได้จากผล acylcarnitines ทีป่ กติ ภาวะ nonketotic hypo-
glycemia ในโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 สามารถอธิบายได้จาก gluconeogenesis ทีบ่ กพร่องท�ำให้ acetyl
CoA ในเซลล์สงู ขึน้ และน�ำไปใช้สงั เคราะห์ malonyl CoA ซึง่ เป็ นสารทีไ่ ปยับยัง้ fatty acid oxidation การ
วินิจฉัยแยกชนิดของโรคสะสมไกลโคเจนในตับอาศัยอาการแสดงทางคลินิก การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร
และการตรวจทางพยาธิของชิน้ เนื้อตับเป็ นหลัก การแยกชนิดที่ 1 จากชนิดที่ 3 สามารถใช้การตรวจทางห้อง
ปฏิบตั กิ ารเช่น กรดแลกติกและกรดยูรกิ ในเลือดจะสูงในชนิดที่ 1 แต่จะปกติในชนิดที่ 3 นอกจากนี้โรคสะสม
ไกลโคเจนชนิดที่ 3a จะพบ creatine kinase ในเลือดสูงได้ การทดสอบโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 ท�ำโดย
การฉีด glucagon จะไม่พบระดับน�้ำตาลสูงขึน้ แต่จะท�ำให้กรดแลกติกในเลือดเพิม่ มากขึน้ การวินิจฉัยโรค
สะสมไกลโคเจนชนิดที่ 4 อาศัยการตรวจทางพยาธิพบ amylopectin ซึง่ ย้อมติด PAS และทนต่อการย่อย
สลายด้วย diastase สะสมอยูใ่ นอวัยวะต่างๆ ส่วนการวินิจฉัยในระดับเอนไซม์ และอณูพนั ธุศาสตร์ขณะนี้ยงั
ท�ำได้จำ� กัดในประเทศไทย
2. อาการทางกล้ามเนื้อหัวใจจาก hypertrophic cardiomyopathy ใน Pompe disease(5) จะต้องแยก
จากโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกกลุม่ อืน่ เช่น FAOD ซึง่ สามารถแยกโดยการตรวจ tandem mass spectrom-
etry เพือ่ ดู acylcarnitines หรือใช้การตรวจทางพยาธิของตับหรือกล้ามเนื้อ จะพบไขมันสะสมแทนทีจ่ ะเป็ น
ไกลโคเจน ส่วน mitochondrial oxidative phosphorylation defects จะพบกรดแลกติกสูงในเลือด และมักมี
อาการของสมองและระบบประสาทร่วมด้วย การวินจิ ฉัย Pompe disease สามารถท�ำได้โดยการตรวจเอนไซม์
acid–glucosidase ในเม็ดเลือดขาวหรือหยดเลือดบนกระดาษซับเลือด (Guthrie’s card) หรือการตรวจหา
การกลายพันธุใ์ นยีน GAA
3. อาการของกล้ามเนื้อลายจะแบ่งเป็ นกลุ่มอาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อ(9) และ rhabdomyolysis

จากการออกก�ำลังกาย อาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อใน late-onset Pompe disease จะต้องแยกจากกลุ่ม
โรคกล้ามเนื้อเสือ่ มพันธุกรรม (muscular dystrophies) เช่นโรคกล้ามเนื้อเสือ่ มดูเชน (Duchenne muscular
dystrophy) สามารถแยกโรคได้โดยผูป้ ว่ ย Pompe disease จะมีอาการอ่อนแรงของกล้ามเนื้อล�ำตัวมากกว่า
แต่ควรใช้การตรวจทางพยาธิของกล้ามเนื้อเพือ่ แยกโรค 2 กลุม่ นี้ได้ชดั เจน ส่วน rhabdomyolysis หลังการ
ออกก�ำลังกาย ซึง่ พบในโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 5 จะต้องแยกจากโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกอื่น ได้แก่
69
carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) deficiency และ AMP-deaminase deficiency การทดสอบทีใ่ ช้

ช่วยแยกโรคเหล่านี้คอื forearm ischemic test ซึง่ กรดแลกติกและแอมโนเนียในเลือดหลังท�ำการทดสอบจะ
แตกต่างกันในแต่ละโรค นอกจากนี้ประวัตอิ าการทีส่ มั พันธ์กบั ลักษณะการออกก�ำลังกายจะสามารถแยกโรค
ได้คร่าวๆ เช่นหลังจากหยุดออกก�ำลังกายชัวครู
่ แ่ ล้วอาการตะคริวดีขน้ึ จนสามารถออกก�ำลังกายต่อได้พบ
ในโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 5 ส่วนอาการตะคริวหลังจากออกก�ำลังกายเป็ นเวลานาน เช่นวิง่ มาราธอน หรือ
หลังจากการติดเชือ้ อาจต้องนึกถึง CPT2 deficiency มากกว่า
การรักษา(10)
การรักษาหลักในโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1 คือการรักษาด้วยอาหารเพือ่ รักษาระดับน�้ำตาลในเลือด
ให้ปกติมากทีส่ ดุ ซึง่ ในกรณีเด็กเล็กจะใช้วธิ ใี ห้นมทุก 2-3 ชัวโมง
่ ส่วนในเวลากลางคืนจะให้นมหรือกลูโคสโพลี
เมอร์ทางสายให้อาหาร (nasogastric หรือ gastrostomy tube) ตลอดทัง้ คืน (continuous nocturnal infusion)
ซึง่ ท�ำได้ลำ� บากถ้าครอบครัวผูป้ ว่ ยไม่มเี ครือ่ ง infusion pump ดังนัน้ จึงมีการให้ผปู้ ว่ ยทานแป้งข้าวโพดดิบ
(uncooked carnstonch) เพือ่ ให้น้�ำย่อย amylase ค่อยๆ ย่อยสลายโมเลกุลน�้ำตาลออกมาและรักษาระดับ
น�้ำตาลในเลือดได้นาน 4 ชัวโมงส�
่ ำหรับเด็กเล็กและ 6 ชัวโมงส�่ ำหรับผูใ้ หญ่ อายุของผูป้ ว่ ยทีจ่ ะเริม่ ให้แป้ง
ข้าวโพดดิบได้ควรจะมากกว่า 9 เดือนขึน้ ไป เพือ่ ให้ลำ� ไส้มนี ้�ำย่อย amylase มากพอทีจ่ ะย่อยแป้งข้าวโพด
ดิบได้ ขนาดของแป้งข้าวโพดดิบให้เริม่ ทีข่ นาดน้อยๆ 0.5 กรัม/กก.ทุก 4 ชัวโมง ่ แล้วค่อยๆเพิม่ ขึน้ เป็ น 1.5-
2 กรัม/กก. ทุก 4 ชัวโมง่ ผูป้ ว่ ยควรหลีกเลีย่ งอาหารทีม่ ซี โู ครส ฟรุกโตส และแลกโตส เนื่องจากน�้ำตาลเหล่า
นี้ไม่สามารถเปลีย่ นเป็ นกลูโคสได้โดยตรงต้องเปลีย่ นเป็ น glucose -6- phosphate ก่อนซึง่ ท�ำให้ความผิด
ปกติทางชีวเคมีของผูป้ ว่ ยรุนแรงขึน้ ดังนัน้ จึงแนะน�ำให้ใช้นมถัวเหลื ่ อง (soy-based formulas) หรือนมทีไ่ ม่ม ี
น�้ำตาลแลกโตส ในกรณีทต่ี อ้ งงดอาหารหรือผูป้ ว่ ยไม่สามารถทานนมหรืออาหารได้เนื่องจากไม่สบายจะต้องให้
สารน�้ำทีม่ ี 10% dextrose การติดตามอาการทางคลินิกประกอบด้วยการเจริญเติบโต ขนาดของตับ ความดัน
โลหิต การติดตามโดยอาศัยการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร ได้แก่ การเจาะดูระดับน�้ำตาลก่อนอาหารทีบ่ า้ นโดย
เครือ่ งวัดระดับน�้ำตาล (glucometer) เป็ นระยะ การเจาะเลือดดูระดับกรดแลกติก ไขมัน กรดยูรกิ และโปรตีน
ในปสั สาวะเมือ่ มาพบแพทย์ นอกจากนี้เนื่องจากผูป้ ว่ ยมักต้องจ�ำกัดอาหารบางประเภทเช่น นมวัว และผล
ไม้ จึงจ�ำเป็ นต้องเสริมแคลเซียมและไวตามินรวมร่วมด้วย ในผูป้ ว่ ยโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 1b ซึง่ มีภาวะ
neutropenia ร่วมด้วย สามารถใช้ granulocyte-colony stimulating factors (G-CSF) แก้ไขภาวะนี้ได้ การ
ปลูกถ่ายตับสามารถรักษาความผิดปกติทางชีวเคมีของผูป้ ว่ ยให้หายขาด แต่มขี อ้ บ่งชีเ้ ฉพาะในกรณีทผ่ี ปู้ ว่ ย
เป็ นมะเร็งตับ หรือ hepatic adenomas หลายก้อน หรือการรักษาด้วยอาหารและยาไม่ได้ผล การรักษาโรค
สะสมไกลโคเจนชนิดที่ 3 คล้ายคลึงกับชนิดที่ 1 แต่ไม่ยงุ่ ยากเท่า เนื่องจากชนิดที่ 3 ไม่มคี วามบกพร่องของ
gluconeogenesis จึงไม่จำ� เป็ นต้องจ�ำกัดฟรุกโตสหรือกาแลกโตส นอกจากนี้การให้อาหารทีม่ โี ปรตีนสูงจะ
ท�ำให้รกั ษาระดับน�้ำตาลในเลือดได้ดขี น้ึ จากกรดอะมิโนสามารถถูกน�ำไปเปลีย่ นเป็ นกลูโคส โดยกระบวนการ
gluconeogenesis โรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 4 ยังไม่มกี ารรักษาจ�ำเพาะ การให้แป้งข้าวโพดดิบไม่ได้ทำ� ให้
อาการทางตับดีขน้ึ การปลูกถ่ายตับมีขอ้ บ่งชีส้ ำ� หรับผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะตับวาย
การรักษา Pompe disease ในประเทศไทย ยังคงเป็ นการรักษาประดับประคองได้แก่ การให้ยารักษา
70
ภาวะหัวใจล้มเหลว การใช้เครื่องช่วยหายใจ และการท�ำกายภาพบ�ำบัด แต่ในประเทศทีพ่ ฒ ั นาแล้วมีการ

รักษาด้วยการให้เอนไซม์ทดแทน (enzyme replacement therapy, ERT) คือการให้ alglucosidase alfa ทาง
หลอดเลือดด�ำทุก 2 อาทิตย์ อย่างไรก็ตาม ERT ในประเทศไทยยังมีขอ้ จ�ำกัด คือ ค่าใช้จา่ ยต่อปีสงู มากและ
ต้องให้ไปตลอดชีวติ นอกจากนี้การรักษาให้ได้ผลดีผปู้ ว่ ยจ�ำเป็ นต้องได้รบั การวินิจฉัยและรักษาแต่เนิ่นๆ ซึง่
ประสบการณ์การรักษาผูป้ ว่ ย infantile Pompe disease 2 รายที่ โรงพยาบาลศิรริ าช ซึง่ ได้รบั การวินจิ ฉัยค่อน
ข้างช้า และผูป้ ว่ ยต้องใช้เครือ่ งช่วยหายใจแล้วขณะทีเ่ ริม่ รักษา ถึงแม้ขนาดของหัวใจจะเล็กลงหลังให้เอนไซม์
แต่ผปู้ ว่ ยไม่สามารถหายใจได้เองและเสียชีวติ ก่อนอายุ 3 ปี การรักษาโรคสะสมไกลโคเจนชนิดที่ 5 ผูป้ ว่ ยควร
หลีกเลีย่ งการออกก�ำลังกายหนักๆ แต่สามารถออกก�ำลังกายเบาๆ ถึงปานกลางได้ ก่อนออกก�ำลังกายควรรับ
ประทานน�้ำหวาน การรับประทานอาหารทีม่ โี ปรตีนสูงหรือเสริมด้วย creatine จะท�ำให้ผปู้ ว่ ยออกก�ำลังกายได้
นานขึน้
โรคเหตุบกพร่องทางเมตาบอลิสมของกาแลกโตส
กาแลกโตส (galactose) เป็ นน�้ำตาลโมเลกุลเดีย่ ว ได้จากการย่อยสลายน�้ำตาลแลกโตส (lactose) ใน
นม กาแลกโตสส่วนใหญ่จะผ่านกระบวนการเมตาบอลิสมอย่างรวดเร็วผ่าน Leloir pathway ได้เป็ น glucose
1-phosphate เอนไซม์ทส่ี ำ� คัญในกระบวนการนี้คอื galactokinase (GALK), galactose 1-phosphate urid-
yltransferase (GALT) และ UDP-galactose-4’-epimerase (GALE) ซึง่ ท�ำหน้าทีต่ ามล�ำดับดังนี้ GALK จะ
เปลีย่ นกาแลกโตสเป็ น galactose 1-phosphate หลังจากนัน้ GALT จะท�ำการแลกเปลีย่ นระหว่าง galactose
1-phosphate กับ UDP glucose ท�ำให้ได้ UDP galactose และ glucose 1-phosphate ซึง่ จะน�ำเข้าสู่ Krebs
cycle ต่อไป ส่วน UDP galactose จะถูกเปลีย่ นกลับเป็ น UDP glucose ด้วย GALE(11) ดังแสดงในรูปที่ 1
นอกจากนี้ยงั มี pathway อืน่ ทีเ่ กีย่ วข้องกับกาแลกโตสได้แก่ 1) pyrophosphorylase pathway เปลีย่ น
galactose 1-phosphate เป็ น UDP galactose ซึง่ จะน�ำไปใช้ในการสังเคราะห์ glycoprotein และ glycolipid
2) polyol pathway อาศัยเอนไซม์ aldose reductase เปลีย่ นกาแลกโตสเป็ น galactitol และ 3) pentose
phosphate pathway จะย่อยสลายกาแลกโตสได้เป็ น galactonate(11,12)
ความผิดปกติในกระบวนการเมตาบอลิสมกาแลกโตสเกิดจากการพร่องเอนไซม์ทส่ี ำ� คัญ 3 เอนไซม์คอื
1. Galactose 1-phosphate uridyltransferase (GALT) deficiency
2. Galactokinase (GALK) deficiency
3. UDP-galactose-4’-epimerase (GALE) deficiency
1. Galactose 1-phosphate uridyltransferase (GALT) deficiency
Classical galactosemia เกิดจากการพร่องเอนไซม์ galactose 1-phosphate uridyltransferase
(GALT) อย่างรุนแรง มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย (autosomal recessive) พบการกลายพันธุไ์ ด้
มากกว่า 230 แบบและมีความรุนแรงแตกต่างกันออกไป(8) อุบตั กิ ารณ์ในประเทศแถบทวีปยุโรปอยูท่ ป่ี ระมาณ
1:23,000-1:44,000 การศึกษาในประเทศญีป่ นุ่ พบอุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:1,000,000(11)
ทารกจะแสดงอาการภายใน 1–2 สัปดาห์แรกของชีวติ หลังได้รบั นมแม่หรืออาหารทีม่ แี ลกโตส ทารกจะ
71
เริม่ มีปญั หาการดูดกลืน อาเจียน ถ่ายเหลว ซึม กล้ามเนื้ออ่อนนิ่ม ตัวเหลือง ตับโต บวมน�้ำ มีการแข็งตัวของ
เลือดผิดปกติจากตับวาย กระหม่อมโปง่ จากภาวะ pseudotumor cerebri ตรวจตาพบต้อกระจก (cataract)
จากการสะสมของ galactitol ในเลนส์ตา ทารกอาจเสียชีวติ จากการติดเชือ้ รุนแรง โดยเฉพาะ E. coli หากไม่
ได้รบั การรักษาระยะยาวจะพบอาการทางระบบประสาทได้แก่ ataxia, tremor, apraxia และเกิดสมองพิการ(8)
ผูป้ ว่ ยหญิงมีความเสีย่ งทีจ่ ะเกิด premature ovarian failure ได้แต่ไม่พบความผิดปกติในการเจริญของต่อม
เพศในชาย(13) ทารกทีไ่ ด้รบั การวินิจฉัยตัง้ แต่ระยะเริม่ แรกเมือ่ งดนมและให้อาหารประเภทอื่นทดแทนจะลด
อาการทางคลินิกลงได้ มีการตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดในบางประเทศ ความผิดปกติทางห้องปฏิบตั กิ ารที่
ตรวจพบได้แก่ ระดับบิลริ บู นิ และเอนไซม์ transaminase สูงขึน้ ค่าการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ระดับน�้ำตาล
ในเลือดต�่ำ renal tubular dysfunction, metabolic acidosis, galactosuria, phosphaturia, amino aciduria
ตรวจพบ galactose 1-phosphate, galactitol และ galactonate ในปสั สาวะ(11)
การวินิจฉัยโรค
- การตรวจหา reducing substance ในปสั สาวะ บ่งบอกว่ามีน้�ำตาลโมเลกุลเดีย่ วได้แก่กลูโคส ฟรุก
โตส และกาแลกโตส ดังนัน้ การตรวจ reducing substance ทีใ่ ห้ผลบวกร่วมกับตรวจไม่พบกลูโคสในปสั สาวะ
ด้วย glucose dipstick test ช่วยให้นึกถึงโรคนี้มากขึน้
- การวัดปริมาณกาแลกโตส และ galactitol ในปสั สาวะด้วยวิธี gas chromatography
- การวิเคราะห์เอนไซม์ galactose 1-phosphate uridyltransferase ในเม็ดเลือดแดงพบ activity
น้อยกว่าร้อยละ 5 ของคนปกติ ควรเก็บตัวอย่างก่อนได้รบั เลือด หากทารกได้รบั เลือดไปแล้วควรเลือ่ นการ
ตรวจวิเคราะห์ออกไปประมาณ 3 เดือน(8)
การรักษา
การรักษาเบือ้ งต้นคือหยุดอาหารทีม่ กี าแลกโตสเป็ นส่วนประกอบทันทีทส่ี งสัย โดยไม่ตอ้ งรอผลการ
ตรวจยืนยันทางห้องปฏิบตั กิ าร อาการทางคลินิกทัง้ เรื่องเหลือง การท�ำงานของตับ และต้อกระจกจะดีขน้ึ
หลังจากงดอาหารทีม่ กี าแลกโตส หลักส�ำคัญในการรักษาคืองดนมและอาหารทีม่ นี มหรือกาแลกโตสเป็ นส่วน
ประกอบไปตลอดชีวติ แพทย์ตอ้ งให้คำ� แนะน�ำอาหารทีค่ วรหลีกเลีย่ งให้กบั ผูป้ ว่ ยและผูป้ กครอง(14)
2. Galactokinase (GALK) deficiency
Galactokinase (GALK) เป็ นเอนไซม์แรกในกระบวนการเมตาบอลิสมของกาแลกโตส มีการถ่ายทอด
ทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย อาการไม่รนุ แรง พบได้บอ่ ยกว่าภาวะพร่องเอนไซม์ GALT อุบตั กิ ารณ์อยูร่ ะหว่าง
1:40,000 ถึง 1:50,000(15)
ต้อกระจกเป็ นอาการทางคลินิกทีพ่ บได้บอ่ ยทีส่ ดุ ถึงร้อยละ 75 ความผิดปกติทางระบบประสาทส่วนกลางพบ
ได้ประมาณร้อยละ 18 เช่นปญั ญาอ่อน ชัก pseudotumor cerebri เป็ นต้น ความผิดปกติอน่ื ทีพ่ บน้อยได้แก่
คลอดก่อนก�ำหนด น�้ำหนักแรกเกิดน้อย เลีย้ งไม่โต ตับม้ามโต เป็ นต้น(15)
ยืนยันการวินิจฉัยโดยการตรวจวิเคราะห์เอนไซม์ galactokinase
72
งดนมและอาหารทีม่ นี มหรือแลกโตสเป็นส่วนประกอบ ถ้าเริม่ รักษาเร็วต้อกระจกอาจหายไปได้เองโดย
ไม่ตอ้ งผ่าตัด
3. UDP-galactose-4’-epimerase (GALE) deficiency
UDP-galactose-4’-epimerase (GALE) deficiency เป็ นภาวะพร่องเอนไซม์ในกระบวนการเมตาบอ
ลิสมกาแลกโตสทีพ่ บได้น้อยทีส่ ุด มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย พบความผิดปกติได้ 3 แบบ
peripheral form พบความผิดปกติเฉพาะในเม็ดเลือดแดงและเม็ดเลือดขาว ตรวจพบจากการตรวจคัดกรอง
ทารกแรกเกิด อาการไม่รนุ แรง intermediate form ตรวจพบเอนไซม์พร่องในเม็ดเลือดแดง และเม็ดเลือดขาว
ส่วนเซลล์อน่ื ๆจะพบ activity ของเอนไซม์ต่ำ� กว่าร้อยละ 50 และ generalized form เกิดภาวะพร่องเอนไซม์
อย่างรุนแรงในทุกเซลล์ของร่างกาย อาการจะคล้ายกับใน classical galactosemia(12)
ทารกทีพ่ ร่องเอนไซม์รนุ แรงจะซึม ไม่คอ่ ยดูดนม อาเจียน น�้ำหนักลด ตัวเหลือง กล้ามเนื้ออ่อนนิ่ม ตับ
โต ตาเป็ นต้อกระจก การท�ำงานของตับผิดปกติและมีกรดอะมิโนออกมาทางปสั สาวะ
ยืนยันการวินิจฉัยโดยการตรวจวิเคราะห์เอนไซม์ UDP-galactose epimerase
ในทารกทีม่ อี าการรุนแรงยังมีความต้องการกาแลกโตสในปริมาณน้อย ต่างจากผูป้ ว่ ย classical galac-
tosemia เนื่องจากผูป้ ว่ ยไม่สามารถสังเคราะห์กาแลกโตสเองได้ทำ� ให้ขาด galactoprotein และ galactolipid
แต่ถา้ หากผูป้ ว่ ยได้รบั กาแลกโตสมากเกินไปก็จะเกิดอาการ อย่างไรก็ตามยังไม่ทราบแน่ ชดั ว่าปริมาณการ
แลกโตสทีค่ วรได้รบั เป็ นเท่าใด จึงเป็ นการยากทีจ่ ะให้การรักษาอย่างเหมาะสม ทารกทีอ่ าการไม่รนุ แรงอาจ
ไม่จำ� เป็ นต้องได้รบั การรักษา แต่ตอ้ งติดตามและประเมินพัฒนาการเป็ นระยะ(14)
โรคเหตุบกพร่องทางเมตาบอลิสมของฟรุกโตส
ฟรุกโตส (fructose) เป็ นน�้ำตาลโมเลกุลเดีย่ ว เป็ นสารให้ความหวาน พบมากในน�้ำผึง้ ผลไม้ ผัก ฟรุก
โตสจับคูก่ บั กลูโคสได้น้�ำตาลซูโครส ซึง่ ใช้ประกอบอาหารและในเครือ่ งดืม่ หลายชนิด sorbitol พบได้ในผักผล
ไม้ และจะถูกเปลีย่ นเป็นฟรุกโตสด้วยเอนไซม์ sorbitol dehydrogenase ในตับ เนื้อเยือ่ ทีม่ กี าร เมตาบอลิสมฟ
รุกโตสได้แก่ตบั ไตส่วนนอก และเยือ่ บุลำ� ไส้เล็ก โดยมีเอนไซม์ fructokinase, aldolase B และ triokinase ท�ำ
หน้าทีเ่ ปลีย่ นฟรุกโตสไปเป็ นสารตัวกลางใน glycolytic และ gluconeogenic pathway นอกจากนี้ยงั มีเอนไซม์
fructose1, 6-bisphosphatase ทีม่ กี ารท�ำงานในเนื้อเยือ่ ตับทีม่ ี gluconeogenesis สูง และไตส่วนนอก(16)
เมตาบอลิสมของฟรุกโตสแสดงดังรูปที่ 1
ความผิดปกติของเมตาบอลิสมของฟรุกโตสทีพ่ บมีสาเหตุจาก 3 เอนไซม์ได้แก่
1. Essential fructosuria จากภาวะพร่องเอนไซม์ fructokinase
2. Hereditary fructose intolerance จากภาวะพร่องเอนไซม์ aldolase B
3. Fructose 1,6-bisphosphatase (FBP) deficiency
73
1. Essential fructosuria
เป็ นภาวะทีพ่ บได้น้อยไม่ถกู จัดเป็ นโรค เกิดจากภาวะพร่องเอนไซม์ fructokinase ตรวจพบระดับฟ
รุกโตสสูงในเลือดและในปสั สาวะ (benign fructosuria) อุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:130,000 มีการถ่ายทอดทาง
พันธุกรรมแบบยีนด้อย มักตรวจพบโดยบังเอิญจากการตรวจพบ reducing substance ในปสั สาวะ ฟรุกโตส
ทีค่ งจะถู
ั ่ กเอนไซม์ hexokinase ในเนื้อเยือ่ ไขมันและกล้ามเนื้อเปลีย่ นเป็ น fructose 6-phosphate(16,17) ผูท้ ม่ี ี
ภาวะนี้ไม่มคี วามจ�ำเป็ นต้องให้การรักษาด้วยการจ�ำกัดอาหาร(8)
2. Hereditary fructose intolerance
Aldolase B เป็นเอนไซม์ทท่ี ำ� หน้าทีเ่ ปลีย่ น fructose 1-phosphate เป็น dihydroxyacetone phosphate
และ glyceraldehydes หากมีภาวะพร่องเอนไซม์น้ี จะพบการคังของ ่ fructose 1-phosphate อุบตั กิ ารณ์อยู่
ระหว่าง 1:20,000 ถึง 1:30,000 ในทวีปยุโรป(17) มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย
ทารกทีไ่ ด้รบั นมแม่จะยังไม่แสดงอาการเนื่องจากในนมแม่ไม่มฟี รุกโตส อาการจะเริม่ ปรากฏเมือ่ ได้
รับนมผสม อาหารอืน่ ทีม่ ซี โู ครส หรือเมือ่ เริม่ ให้ผกั ผลไม้ ทารกจะมีอาการไม่สขุ สบายท้อง คลืน่ ไส้ อาเจียน
ซีด เหงือ่ แตก ตัวสัน่ ซึม ชัก บางครัง้ มารดาอาจให้ประวัตวิ า่ ทารกมักจะมีอาการเมือ่ ได้อาหารบางอย่าง และ
อาการจะหายไปเมือ่ หลีกเลีย่ งอาหารเหล่านัน้ หากไม่ได้รบั การรักษาจะมีการเจริญเติบโตล้มเหลว proximal
renal tubular acidosis การท�ำงานของตับผิดปกติ ตับโต ตัวเหลือง การแข็งตัวของเลือดผิดปกติ บวม ascites
ในเด็กโตอาจเกิดปญั หาทางจิตใจและอารมณ์เนื่องจากการปฏิเสธอาหารทีม่ ฟี รุกโตส ปกติมนุษย์จะได้รบั ฟรุก
โตสประมาณ 1-2 ก./กก.น�้ำหนักตัว/วัน ผูป้ ว่ ยจะมีความไวต่อการได้รบั ฟรุกโตสทีแ่ ตกต่างกันบางรายอาจจะ
ไวมาก หรือบางรายสามารถทนต่อการได้รบั ฟรุกโตสถึง 250 มก./กก.น�้ำหนักตัว/วัน(16)
Fructose 1-phosphate ทีค่ งในเซลล์
ั่ ตบั ท�ำให้เกิดน�้ำตาลในเลือดต�่ำได้ 3 กลไกคือขัดขวางกระบวนการ
glycogenolysis ยับยัง้ gluconeogenesis และเพิม่ การน�ำกลูโคสเข้าสูเ่ ซลล์ตบั เกิดภาวะ fructose-induced
hypoglycemia ซึง่ ไม่ตอบสนองต่อการให้ glucagon นอกจากนี้ยงั เกิดการขาดฟอสเฟต และ ATP ซึง่ เป็ น
แหล่งพลังงานท�ำให้เซลล์เสียหน้าทีไ่ ป มีการคังของแมกนี ่ เซียมและกรดยูรกิ fructose 1-phosphate ในปริ
มาณสูงๆท�ำให้เกิดตับวายและไตวายได้(16,18)
- Fructose tolerance test งดอาหารทีม่ ฟี รุกโตสอย่างน้อย 6-8 สัปดาห์ก่อนตรวจ ให้สารละลาย
ฟรุกโตสความเข้มข้นร้อยละ 20 ขนาด 200 มก./กก.น�้ำหนักตัวทางหลอดเลือดใน 2 นาที ไม่ให้สารละลายฟ
รุกโตสทางปากเพราะผลทีไ่ ด้มกั ไม่น่าเชือ่ ถือ เจาะเลือดส่งตรวจกลูโคส และฟอสเฟตก่อนให้และที่ 5, 10, 15,
30, 45, 60 และ 90 นาทีหลังให้ฟรุกโตส คนปกติจะพบกลูโคสในเลือดสูงขึน้ เล็กน้อยไม่เกินร้อยละ 40 ส่วน
ในผูป้ ว่ ยระดับกลูโคสและฟอสเฟตในเลือดจะลดต�่ำลงอย่างรวดเร็วใน 10-20 นาที การท�ำการทดสอบต้องท�ำ
โดยผูเ้ ชีย่ วชาญเท่านัน้ เพราะอาจเกิดผลข้างเคียงรุนแรงได้(16,19)
- การยืนยันการวินจิ ฉัยโดยการตรวจวิเคราะห์เอนไซม์ aldolase B จากตับ ไตส่วนนอก และล�ำไส้เล็ก
อย่างไรก็ตามการน�ำชิน้ เนื้อมาตรวจเป็นหัตถการทีค่ อ่ นข้างเสีย่ งต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อน การตรวจวิเคราะห์
ดีเอ็นเอจากเม็ดเลือดขาวจึงเป็ นอีกวิธหี นึ่งทีป่ ลอดภัยกว่า
74
หยุดอาหารทีม่ ฟี รุกโตส ซูโครส หรือ sorbitol เป็ นส่วนประกอบ แพทย์ควรแนะน�ำผูป้ ว่ ยและผูป้ กครอง
ว่ามีอาหารอะไรทีส่ ามารถทานได้บา้ ง ต้องระมัดระวังยาและนมผสมซึง่ อาจมีฟรุกโตสเป็นส่วนประกอบ ผูป้ ว่ ย
อาจมีตบั โตได้หลายเดือนหรือเป็ นปีหลังได้รบั การรักษา หากไม่ได้รบั การควบคุมอาหารผูป้ ว่ ยจะมีการเจริญ
เติบโตล้มเหลว
3. Fructose 1,6-bisphosphatase (FBP) deficiency
Fructose 1,6-bisphosphatase เป็ นเอนไซม์ทส่ี ำ� คัญใน gluconeogenesis พบในตับ ไต และล�ำไส้เล็ก
ส่วน jejunum(16) ท�ำหน้าทีเ่ ปลีย่ น fructose 1,6-bisphosphate เป็น fructose 6-phosphate ภาวะพร่องเอนไซม์
ท�ำให้เกิดน�้ำตาลในเลือดต�่ำโดยเฉพาะผูท้ ม่ี ไี กลโคเจนสะสมน้อยเช่นในทารก หรืออยูใ่ นภาวะอดอาหาร โรค
นี้มกี ารถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย อุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1 ต่อ 350,000(8)
ผูป้ ว่ ยจะมีอาการรุนแรงโดยเฉพาะในทารกแรกเกิด ครึง่ หนึ่งของผูป้ ว่ ยจะแสดงอาการภายใน 2-3 วัน
หลังเกิดด้วยอาการหอบจากกรดแลกติกคังและน� ่ ้ ำตาลในเลือดต�่ำ เด็กทีแ่ สดงอาการภายหลังพบว่า มีชว่ งทีม่ ี
อาการสลับกับช่วงปกติ ภาวะไข้ อาเจียน กินได้ลดลง หรือได้รบั ฟรุกโตสปริมาณมากหลังจาก งดอาหารจะ
กระตุน้ ให้เกิดอาการขึน้ อาการได้แก่กระสับกระส่าย ซึม หายใจหอบ หัวใจเต้นเร็ว กล้ามเนื้ออ่อนปวกเปียก
ตับโต ผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้ต่างจาก Hereditary fructose intolerance เนื่องจากสามารถทนต่อการได้รบั ฟรุกโตสและ
ซูโครสปริมาณปกติในอาหารได้(16,19)
การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารช่วงทีม่ อี าการจะพบกลูโคสในเลือดต�่ำ น้อยกว่า 40 มก./ดล. กรดแลกติก
คังอาจสู
่ งได้ถงึ 20 มิลลิโมล มีภาวะเลือดเป็ นกรด pH น้อยกว่า 7.1 สัดส่วนแลกเตทต่อไพรูเวทสูงขึน้ ได้ถงึ
30 เท่า ตรวจพบคีโตน กรดยูรกิ และ alanine สูงขึน้ ทัง้ ในเลือดและในปสั สาวะ(16)
การตรวจวิเคราะห์เอนไซม์จากเม็ดเลือดขาวไม่ชว่ ยในการวินจิ ฉัย เพราะความผิดปกติอยูท่ ต่ี บั ไตส่วน
นอก และเยือ่ บุลำ� ไส้เล็ก การตรวจเอนไซม์จากเนื้อเยือ่ ตับจึงให้ผลแม่นย�ำกว่า การทดสอบ fructose loading
test ไม่ควรท�ำในช่วงทีม่ อี าการเนื่องจากอาจท�ำให้เกิดอาการรุนแรงถึงเสียชีวติ ได้
ช่วงทีม่ อี าการให้การรักษาโดยให้กลูโคสทางปาก หรือทางหลอดเลือด ถ้าอาการรุนแรงให้ 20%กลูโคส
ทางหลอดเลือดตามด้วยกลูโคสด้วยอัตรา 10-12มก./กก./นาที และให้การแก้ไขภาวะเลือดเป็ นกรดด้วยไบ
คาร์บอเนต ระยะยาวหลีกเลีย่ งการอดอาหารโดยเฉพาะช่วงทีเ่ จ็บปว่ ย ให้ผปู้ ว่ ยทานบ่อยๆ หรือใช้แป้งข้าวโพด
ดิบซึง่ ดูดซึมช้าให้ผา่ นทางสายยางถ้าจ�ำเป็ น เด็กเล็กควรจ�ำกัดอาหารทีม่ ฟี รุกโตส ซูโครส และ sorbitol ใน
ปริมาณเท่ากับไขมัน (15-20% ของพลังงานทีต่ อ้ งการในแต่ละวัน)(8)
75
1. Kishnani PS, Chen YT. Defects in metabolism of carbohydrates. In: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF,
Behrman RE, eds. Nelson Textbook of Pediatrics 19th ed. Philadelphia: Elsevier. 2011, 492-509.
2. Smit GPA, Rake JP, Akman HO, DiMauro S. The glycogen storage diseases and related disorders. In: Fernandes J, Saudu-
bray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn Metabolic Diseases, 4th ed. Heidelberg: Springer. 2006, 101-19.
3. Kishnani PS, Koerberl D, Chen YT. Glycogen storage diseases. In: Valle D, et al, eds. Metabolic and Molecular Bases of
Inherited Diseases, 8th ed. New York: McGraw-Hill. 2009. www.ommbid.com
4. Froissart R, Piraud M, Boudjemline AM, et al. Glucose-6-phosphatase deficiency. Orphanet J Rare Dis 2011;6:27. www.ojrd.com
5. Bembi B, Cerini E, Danesino C, et al. Diagnosis of glycogenosis type II. Neurology 2008;71:S4-11.
6. Amarinthnukrowh P, Tongkobpetch S, Kongpatanayothin A, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. p.D645E of acid α-glucosidase
is the most common mutation in thai patients with infantile-onset pompe disease. Genet Test Mol Biomarkers 2010;14:835-7.
7. Gordon N. Glycogenosis type V or McArdle’s disease. Dev Med Child Neurol 2003;45:640.
8. Mayatepek E, Hoffmann B. Inborn errors of carbohydrate metabolism. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:607-18.
9. Burr ML, Roos JC, Ostor AJK. Metabolic myopathies: a guide and update for clinicians. Curr Opin Rheumatol 2008;20:639-47.
10. Weinstein DA, Roth KS, Wolfsdorf JI. Glycogen storage diseases. In: Sarafoglou K, Hoffmann GF, Roth KS. Pediatric Endo-
crinology and Inborn Errors of Metabolism. New York: McGraw-Hill. 2009, 71-82.
11. Bosch AM. Classical galactosaemia revisited. J Inherit Metab Dis. 2006;29:516-25.
12. Leslie ND. Insights into the pathogenesis of galactosemia. Annu Rev Nutr. 2003;23:59-80.
13. Rubio-Gozalbo ME, Gubbels CS, Bakker JA, Menheere PP, Wodzig WK, Land JA. Gonadal function in male and female pa-
tients with classic galactosemia. Hum Reprod Update. 2010;16:177-88.
14. พรสวรรค์ วสันต์. โรคเหตุบกพร่ องทางเมตาบอลิสมของกาแลกโตส (Disorders of Galactose Metabolism). ใน: พรสวรรค์ วสันต์.
(บรรณาธิการ) ต�ำรากุมารเวชศาสตร์ พันธุกรรมเมตาบอลิกในเด็ก เล่ม 1 พิมพ์ครัง้ ที่ 1. กรุงเทพมหานคร: พี.เอ.ลีฟวิ่ง; 2546. หน้ า 167-78.
15. Bosch AM, Bakker HD, van Gennip AH, van Kempen JV, Wanders RJ, Wijburg FA. Clinical features of galactokinase deficiency:
a review of the literature. J Inherit Metab Dis. 2002;25:629-34.
16. Van den Berghe G. Inborn errors of fructose metabolism. Annu Rev Nutr. 1994;14:41-58.
17. Hommes FA. Inborn errors of fructose metabolism. Am J Clin Nutr. 1993;58(5 Suppl):788S-795S.
18. Bouteldja N, Timson DJ. The biochemical basis of hereditary fructose intolerance. J Inherit Metab Dis. 2010;33:105-12.
19. Steinmann B, Santer R, Van den Berghe G. Disorders of Fructose Metabolism In: Fernandes J, Saudubray JM, Van den Ber-
ghe G, Walter JH, editors. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th revised ed. Heidelberg: Springer-Verlag;
2006. p. 135-42.
76
โรคที่บกพร่องในเมตาบอลิสม
ของกรดอะมิโน
(Defects in Metabolism
of Amino Acids)
7
สุทธิพงษ์ ปังคานนท์
บทน�ำ
โปรตีนทุกชนิดประกอบไปด้วยกรดอะมิโนจ�ำนวน 20 ชนิด ซึง่ โปรตีนชนิดต่างๆ จะมีสดั ส่วนของกรด
อะมิโนแต่ละชนิดแตกต่างกันไป ในจ�ำนวนกรดอะมิโน 20 ชนิดนี้พบว่า 9 ชนิด เป็ นกรดอะมิโนชนิดจ�ำเป็ นซึง่
ได้แก่ histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan และ valine
ซึง่ กรดอะมิโนเหล่านี้รา่ งกายไม่สามารถสร้างขึน้ มาเองได้จำ� เป็นต้องได้รบั จากสารอาหารทีก่ นิ เข้าไป ส่วนกรด
อะมิโนอีก 11 ชนิดเป็ นชนิดไม่จำ� เป็ นซึง่ ร่างกายสามารถสร้างขึน้ มาเองได้ กรดอะมิโนชนิดไม่จำ� เป็ นนี้ได้แก่
alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, proline, serine
และ tyrosine สารอาหารโปรตีนทีร่ บั ประทานเข้าไปจะถูกย่อยสลายทีก่ ระเพาะอาหารและล�ำไส้เล็กส่วนต้น
โดยเอนไซม์ทห่ี ลังมาจากตั
่ บอ่อนจะได้ผลผลิตเป็ นกรดอะมิโนซึง่ จะถูกดูดซึมเข้าสูร่ า่ งกายเพือ่ ใช้ในการเจริญ
เติบโต ซ่อมแซมส่วนทีส่ กึ หรอ และเป็ นแหล่งพลังงานของร่างกาย กรดอะมิโนประกอบด้วย 2 ส่วนคือ amino
group และโครงสร้างคาร์บอน เมือ่ กรดอะมิโนถูกย่อยสลายส่วนของ amino group จะถูกย่อยสลายผ่านวงจร
ยูเรียได้เป็ นพลังงานและสารแอมโมเนีย ส่วนของกรดอะมิโนทีเ่ ป็ นโครงสร้างคาร์บอนเมือ่ ถูกย่อยสลายจะได้
ผลผลิตทีเ่ ข้าสูว่ งจรเครบ (Kreb’s cycle) เพือ่ สร้างเป็ นพลังงานให้แก่รา่ งกาย นอกจากนี้กรดอะมิโนบางตัว
ร่างกายสามารถน�ำไปสร้างเป็ นน�้ำตาล (gluconeogenesis) และกรดอะมิโนบางตัวร่างกายยังสามารถน�ำไป
สร้างเป็ นสารคีโตนได้ดว้ ย (ketogenesis) กระบวนการย่อยสลายกรดอะมิโนแต่ละชนิดมีวธิ กี ารย่อยสลายที่
แตกต่างกัน ความผิดปกติในกระบวนการเมตาบอลิสมของกรดอะมิโนมีหลายอย่างและท�ำให้เกิดโรคทีม่ อี าการ
และอาการแสดง รวมถึงวิธกี ารรักษาทีแ่ ตกต่างกัน โรคในกลุม่ นี้มหี ลากหลาย ในบทความนี้แบ่งเนื้อหา ตาม
ชนิดของกรดอะมิโน กรดอะมิโนชนิดหนึ่งสามารถท�ำให้เกิดโรคมากกว่า 1 โรคได้เนื่องจากในกระบวนการเม
ตาบอลิสมของกรดอะมิโนบางชนิดอาจมีความผิดปกติของเอนไซม์ทใ่ี ช้ในการย่อยสลายมากกว่า 1 ชนิด
77
สุทธิพงษ์ ปงั คานนท์ โรคทีบ่ กพร่องในเมตาบอลิสมของกรดอะมิโน (Defects in Metabolism of Amino Acids)
1. เฟ็ นนิลอะลานี น (Phenylalanine)

เฟ็ นนิลอะลานีน (Phenylalanine) เป็ นกรดอะมิโนชนิดจ�ำเป็ นซึง่ ร่ างกายไม่สามารถสร้ างเองได้ เป็ น
ส่วนประกอบประมาณร้ อยละ 5 ของสารโปรตีน เฟ็ นนิลอะลานีนถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ phenylalanine
hydroxylase (PAH ) ได้ เป็ นไทโรซีน (tyrosine) การขาดเอ็นไซม์ PAH หรื อ tetrahydrobiopterin (BH4) ซึง่
เป็ น cofactor ของเอ็นไซม์ PAH จะท�ำให้ เกิดการสะสมของสาร เฟ็ นนิลอะลานีนในร่างกายเรี ยกว่าภาวะ hy-
perphenylalaninemia การขาดเอนไซม์ PAH เป็ นสาเหตุที่พบบ่อยที่สดุ ของภาวะ hyperphenylalaninemia
(ประมาณร้ อยละ 98 ของผู้ป่วย) ส่วนที่เหลือเกิดจากความผิดปกติของ BH4 ภาวะ hyperphenylalaninemia ที่
มีสาเหตุมาจากการขาดเอนไซม์ PAH ชนิดรุนแรงโดยมีระดับของ phenylalanine มากกว่า 20 mg/dL (1200
µmol/L) เรี ยกว่า classic phenylketonuria (PKU) ภาวะ hyperphenylalaninemia เป็ นโรคทางพันธุกรรมที่มี
การถ่ายทอดแบบยีนด้ อย ยีนที่ควบคุมการท�ำงานของ PAH อยูบ่ นโครโมโซมคูท่ ี่ 12q24.1 ปั จจุบนั พบว่ายีนดัง
กล่าวมีการกลายพันธุ์มากกว่า 500 ต�ำแหน่ง(1) อุบตั กิ ารณ์พบในคนผิวขาว 1:15,000 คนญี่ปนุ่ 1:60,000 คน
ฟิ นแลนด์ 1:1,000,000(2,3)
อาการแสดงทางคลินิก
เด็กทีเ่ ป็นโรค PKU แรกเกิดจะปกติ ในเด็กทีไ่ ม่ได้รบั การรักษาจะมีพฒ ั
ั นาการช้า ปญญาอ่ อน ขันรุ
้ นแรง
ศีรษะเล็ก ชัก มีผน่ื ทีค่ ล้ายกับ eczema สีของผิวหนังและเส้นผมจางกว่าปกติ กลิน่ ปสั สาวะผิดปกติ ถ้าอาศัย
อาการทางคลินิกมักจะให้การวินิจฉัยได้หลังอายุ 6 เดือนไปแล้ว(1,4) ในเด็กโตพบว่ามีปญั หาทางพฤติกรรม
ได้บอ่ ย โดยมี hyperactivity, destructiveness, self-injury, autistic features ความผิดปกติทางระบบประสา
ทอืน่ ๆ ได้แก่ pyramidal signs, tremor, parkinson, abnormal gait, tics และ athetosis โดยทัวไปความผิ
่ ด
ปกติจะคงทีห่ ลังช่วง early childhood ไปแล้ว แต่หลังจากนี้อาจจะยังมี intellectual regression และ neuro-
logical deterioration ได้
ความผิดปกติทางเมตาบอลิสม
เฟ็ นนิลอะลานีนจะถูกเปลีย่ นไปเป็ น ไทโรซีนในตับ โดยเอนไซม์ PAH (ดูรปู ที่ 1) ซึง่ ต้องการ tetra-
hydrobiopterin (BH4) เป็ น cofactor ซึง่ BH4 จะถูกเปลีย่ นไปเป็ น tetrahydropterin carbinolamine ซึง่ จะ
ถูกน�ำกลับมาใช้ใหม่โดยเปลีย่ นไปเป็ น quinonoid dihydrobiopterin ก่อนทีจ่ ะเปลีย่ นเป็ น BH4 โดยอาศัยเอ็น
ไซม์ dihydropteridine reductase (DHPR) ความผิดปกติในขัน้ ตอนต่างๆ ใน pathway นี้จะส่งผลให้ระดับ
ของเฟ็ นนิลอะลานีนในเลือดสูงขึน้ ซึง่ เฟ็ นนิลอะลานีนทีส่ งู ผิดปกติจะถูกเปลีย่ นไปเป็ น phenylpyruvate และ
ถูกขับออกทางปสั สาวะต่อไป ระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนทีส่ งู จะไปยับยัง้ การผ่าน blood brain barrier ของก
รดอะมิโนชนิด neutral (tyrosine และ trytophan) และมีผลต่อ dendritic proliferation และ myelination ของ
เซลล์ประสาท นอกจากนี้ยงั ไปยับยัง้ การสร้าง dopamine และ serotonin อีกด้วย
78
รูปที่ 1 แสดงเมตาบอลิสมของ phenylalanine และ tyrosine

Guanosine triphosphate

Dihydroneopterin triphosphate Neopterins


6-Pyruvoyl-tetrahydropterin
BH4 Phenylalanine Phenylpyruvate

  Tyrosine
q-BH2 PH4C 1
4-Hydroxyphenylpyruvate
Biopterins Primapterin 2
Homogentisic acid
3
Maleylacetoacetate
succinylacetoacetate
Fumarylacetoacetate
4 Succinylacetone
Fumarate Acetoacetate 5-ALA Porphobilinogen
ค�ำย่อรูปBH
ที่ 14: แสดงเมตาบอลิ
tetrahydrobiopterin; PH4C:tetrahydropterin
สมของ phenylalanine และ tyrosine carbinolamine; q-BH2:quinonoid dihydrobiopterin;
คาย่อ BH4: tetrahydrobiopterin;
guanosine PH4C:tetrahydropterin
triphosphate cyclohydrolase; carbinolamine; q-BH2:quinonoid synthase;
6-pyruvoyltetrahydropterin dihydrobiopterin;
phenylalanine
guanosine triphosphate cyclohydrolase; 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase; phenylalanine
hydroxylase;pterin
hydroxylase; carbinolamine
pterin carbinolamine dehydratase;
dehydratase; dihydropteridine
dihydropteridine reductasereductase
1:Tyrosine
1:Tyrosineaminotransferase (ท�ำเกิให้ด เtyrosinemia
aminotransferase (ท าให้ กิด tyrosinemia type II); 2:4-hydroxyphenylpyruvate
type II); 2:4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (ท าให้dioxygen-
เกิ ด tyrosinemia type III แ ล ะ hawkinsinuria); 3:homogentisic acid dioxygenase (ท า ใ ห้ เกิ ด alcaptonuria);
ase (ท� ำให้เกิด tyrosinemia
4:fumarylacetoacetate type III
hydroxylase (ทาให้และ tyrosinemia type I) 3:homogentisic acid dioxygenase (ท�ำให้เกิด
เกิดhawkinsinuria);
alcaptonuria);
(ดั ด แปลงจาก 4:fumarylacetoacetate
Walter JH, Lee PJ, Burgard hydroxylase (ท�ำให้เกิด tyrosinemia
P. Hyperphenylalaninemia. Chakrapani A,type
HolmeI)E. Disorders of
tyrosine metabolism. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn metabolic
(ดัดแปลงจาก Walter JH, Lee PJ, Burgard P. Hyperphenylalaninemia. Chakrapani A, Holme E. Dis-
diseases: diagnosis and treatment. 4th ed. Berlin: Springer, 2006, 222-34)
orders of tyrosine metabolism. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds.
Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th ed. Berlin: Springer, 2006, 222-34)
79
6
ปจั จุบนั ผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่ได้รบั การวินิจฉัยจากการตรวจกรองทารกแรกเกิด (newborn screening) การ
ตรวจกรองดังกล่าวเป็นการตรวจหาเด็กทีม่ ภี าวะ hyperphenylalaninemia โดยการเก็บตัวอย่างเลือดแล้วหยด
ลงบนกระดาษซับกรอง วิธที ดสอบทีใ่ ช้กนั มาดัง้ เดิมคือ Guthrie test ซึง่ ในปจั จุบนั ถูกแทนทีด่ ว้ ยวิธี fluoro-
metry หรือ tandem mass spectrometry(MS/MS) ถ้า newborn screening test ให้ผลบวก จะท�ำการตรวจ
ยืนยันซ�้ำ โดยใช้วธิ ี HPLC (high performance liquid chromatography)
ถ้ าค่าเฟ็ นนิลอะลานีนสูงมากกว่า 20 mg/dL ก็วินิจฉัยว่าเป็ นโรค PKU ถ้ าระดับของ เฟ็ นนิลอะลานีน
น้ อยกว่า 20 mg/dL เรี ยกว่า hyperphenylalaninemia ซึง่ แนะน�ำให้ การรักษาถ้ าระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนใน
เลือดสูงมากกว่า 6 mg/dL (360 µmol/L)(5,6,7,8)
การรั กษาโรค
จุดประสงค์ของการรักษาเพื่อลดระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนและเมตาบอไลท์ของมันเพื่อป้องกันความเสีย
หายต่อเซลล์สมอง ควรเริ่ มต้ นให้ การรักษาทันทีหลังการวินิจฉัย โดยควบคุมให้ ระดับของ เฟ็ นนิลอะลานีนอยูใ่ น
ช่วงที่เหมาะสมคือ 2-6 mg/dL ในช่วงทารกแรกเกิดจนถึงอายุ 12 ปี และ 2-15 mg/dL ในเด็กที่อายุมากกว่า 15
ปี (1,5) เนือ่ งจากเฟ็ นนิลอะลานีนเป็ นกรดอะมิโนชนิดจ�ำเป็ น เพราะฉะนันการจ� ้ ำกัดปริมาณของเฟ็ นนิลอะลานีนมาก
เกินไปจะท�ำให้ การเจริ ญเติบโตและพัฒนาการผิดปกติได้ โดยผู้ป่วยจะมีอาการแสดงทางคลินิกคือมีอาการซึม
เบื่ออาหาร มีอาการซีด ถ่ายเหลว ผื่นตามร่างกาย และอาจท�ำให้ เสียชีวิตได้ เพราะฉะนันควรควบคุ ้ มระดับของ
เฟ็ นนิลอะลานีน ไม่ให้ ต�่ำกว่า 2 mg/dL ในเด็กที่โตขึ ้นมักจะมีความยากล�ำบากในการควบคุมอาหาร เนื่องจาก
อาหารที่มีเฟ็ นนิลอะลานีนต�ำ่ มักจะมีกลิน่ และรสชาติที่ไม่นา่ รับประทาน ปั จจุบนั มีการน�ำเอายา Sapropterin ซึง่
เป็ น tetrahydrobiopterin (BH4) มาใช้ ในการรักษาภาวะ hyperphenylalaninemia พบว่าได้ ผลในผู้ป่วยที่เกิด
จากการขาดเอนไซม์ PAH ชนิดที่ไม่รุนแรงโดยระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนลดลงจนไม่ต้องควบคุมอาหารอย่างเข้ ม
งวดเหมือนเดิม ก่อนหน้ านี ้เคยเชื่อกันว่าสามารถทีจ่ ะหยุดการควบคุมอาหารได้ หลังจากเด็กอายุ 6 ขวบซึง่ เป็ นช่วง
ที่สมองเจริ ญเติบโตเต็มที่แล้ ว พบว่าเด็กที่ไม่ได้ ควบคุมระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนต่อเนื่องมีระดับของสติปัญญา
ลดลงและมีปัญหาทางพฤติกรรมเพิ่มขึ ้นด้ วย ข้ อแนะน�ำในขณะนี ้คือให้ ควบคุมอาหารไปตลอดชีวิต(1,2,5,6)
Maternal Phenylketonuria
พบว่ามากกว่าร้ อยละ 90 ของทารกทีค่ ลอดจากมารดาทีเ่ ป็ นโรค PKU โดยทีม่ ารดาไม่ได้ ควบคุมระดับของ
เฟ็ นนิลอะลานีนในระหว่างการตังครรภ์ ้ จะท�ำให้ ลกู ทีเ่ กิดมามีศรี ษะเล็ก ปั ญญาอ่อน โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิดและ
น� ้ำหนักแรกเกิดน้ อย รูปลักษณะของใบหน้ าผิดปกติโดยมี short palpebral fissures, epicanthal folds, long
philtrum, thin upper lip(1,6,9) โอกาสเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติของทารกจะเป็ นสัดส่วนกับระดับของเฟ็ นนิล
อะลานีนในเลือดแม่ โดยเฉพาะในช่วงไตรมาสแรกของการตังครรภ์ ้ จากการศึกษาพบว่าเฟ็ นนิลอะลานีน จะผ่าน
จากแม่ไปสูล่ กู แบบ active transport ดังนันความเข้ ้ มข้ นของ เฟ็ นนิลอะลานีนของทารกในครรภ์จะสูงเป็ น 1.5
เท่าของมารดา สามารถป้องกันภาวะดังกล่าวได้ โดยการควบคุมอาหาร โดยให้ สารอาหารที่มีเฟ็ นนิลอะลานีน
ต�่ำตังแต่
้ ก่อนการตังครรภ์ ้ ไปจนกระทัง่ คลอด โดยควบคุมให้ ระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนให้ อยูใ่ นช่วง 2-6 mg/dL
(120-360 µmol/L)(10) จะลดโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติดงั กล่าวข้ างต้ นได้ การให้ ค�ำปรึกษาแนะน�ำ
ควรจะเริ่ มตังแต่ ้ ทารกเพศหญิงที่เกิดมาเป็ นโรค PKU โดยให้ ค�ำปรึกษาแนะน�ำกับบิดา มารดา เมื่อเด็กโตขึ ้นโดย
80
เฉพาะเมื่อเด็กเข้ าสูว่ ยั รุ่น ควรให้ คำ� ปรึกษากับผู้ป่วยโดยตรง โดยเน้ นให้ เห็นถึงโอกาสเสีย่ งต่อความผิดปกติของ
ทารกที่จะคลอดออกมาถ้ าไม่ได้ ทำ� การควบคุมอาหารตังแต่ ้ ก่อนการตังครรภ์
้ ในผู้ป่วยที่หยุดการควบคุมอาหาร
ไปหลายปี การที่จะให้ ผ้ ปู ่ วยกลับมาควบคุมอาหารอีกครัง้ เป็ นเรื่ องที่ยาก เนื่องจากผู้ป่วยที่เคยได้ อาหารปกติ
แล้ วจะเปลี่ยนกลับมารับประทานอาหารที่มีเฟ็ นนิลอะลานีนต�่ำซึง่ มีรสชาติและกลิน่ ที่ไม่ชวนรับประทานเป็ นสิง่
ที่ปฎิบตั ิได้ ยาก ในบางรายอาจต้ องควบคุมอาหารอย่างใกล้ ชิดหรื ออาจต้ องให้ อยูใ่ นโรงพยาบาล เพื่อให้ แน่ใจ
ว่าจะได้ รับสารอาหารที่มีเฟ็ นนิลอะลานีนในระดับที่ต้องการ
Tetrahydrobiopterin (BH4) Deficiency
มีผปู้ ว่ ย hyperphenylalaninemia จ�ำนวนหนึ่งหลังจากทีใ่ ห้การรักษาแบบโรค PKU แล้ว แต่ผปู้ ว่ ย
เหล่านี้ยงั คงมี progressive neurologic deterioration ซึง่ จากการศึกษาต่อมาพบว่าเกิดจากความผิดปกติ
ของ tetrahydrobiopterin ซึง่ ท�ำหน้าทีเ่ ป็ น cofactor ของเอนไซม์ phenylalanine hydroxylase ความผิดปกติ
ดังกล่าวพบได้นอ้ ย อุบตั กิ ารณ์พบประมาณร้อยละ 1-3 ของภาวะ hyperphenylalaninemia(2,5)
ความผิดปกติของ tetrahydrobiopterin (BH4) มีสาเหตุมาจาก (ดูรปู ที่ 1)
1. ความผิดปกติของการสร้าง BH4 เกิดจาก
Guanosine triphosphate cyclohydrolase (GTPCH) deficiency
6-Pyruvoytetrahydropterin synthase (PTPS) deficiency
2. ความผิดปกติของการน�ำ BH4 กลับมาใช้ใหม่ เกิดจาก
Dihydropteridine reductase (DHPR) deficiency
Pterin carbinolamine dehydratase (PCD) deficiency
ความผิดปกติของการสร้างและการน�ำ BH4 กลับมาใช้ใหม่เป็ นสาเหตุทำ� ให้เกิดภาวะ hyperphenylal-
aninemia แต่เนื่องจาก BH4 นอกจากท�ำหน้าทีเ่ ป็ น cofactor ของเอนไซม์ PAH แล้วยังเป็ น cofactor ของ
เอนไซม์ tyrosine hydroxylase และ trytophan hydroxylase อีกด้วย ซึง่ เอนไซม์ทงั ้ 2 ชนิดนี้เป็ นเอนไซม์ท่ี
ใช้ในการสร้าง neurotransmitters (dopamine และ serotonin) เพราะฉะนัน้ ผูป้ ว่ ยนอกจากจะมีภาวะ hyper-
phenylalaninemia แล้ว ยังมีความผิดปกติของระบบประสาททีเ่ กิดจากการขาด neurotransmitters ร่วมด้วย
ในรายทีร่ นุ แรงจะมีพฒ ั นาการช้า ปญั ญาอ่อนขัน้ รุนแรง มี progressive neurological deterioration ซึง่
อาจท�ำให้เสียชีวติ ในวัยเด็ก ลักษณะของความผิดปกติทางระบบประสาทค่อนข้างมีลกั ษณะเฉพาะได้แก่อาการ
ของ parkinsonism (hypokinesis, drooling, difficult swallowing, gastro-esophageal reflux, sweating, pin-
point pupils, oculogyric crises, truncal hypotonia, increased limb tone, myoclonus, choreic or dystonic
limb movements, very brisk tendon jerks และอาจพบ infantile spasms, grandmal fits, hyperpyrexia
และ disturbance of sleep pattern ได้ อาการแสดงดังกล่าวมักจะพบหลังอายุ 2-3 เดือนไปแล้ว ในรายทีไ่ ม่
รุนแรงอาจมีเพียงพัฒนาการช้าเล็กน้อย หรือมีการเคลือ่ นไหวทีผ่ ดิ ปกติ
ผูป้ ว่ ยทีเ่ กิดจากความผิดปกติของ tetrahydrobiopterin อาจมีระดับของ phenylalanine ทีอ่ ยูใ่ นเกณฑ์
ปกติหรือสูงเทียบเท่ากับผูป้ ว่ ย classic PKU ก็ได้ ซึง่ จากระดับของ phenylalanine เพียงอย่างเดียว ไม่สามารถ
81
แยกผูป้ ว่ ยเหล่านี้ออกจากผูป้ ว่ ย PKU ได้ ต้องอาศัยการตรวจอย่างอื่นๆ ประกอบคือการตรวจหา neopterin

และ biopterine ในปสั สาวะ ร่วมกับการวัดระดับการท�ำงานของเอ็นไซม์ DHPR ในเลือด(6,11,12) จะสามารถ
แยกความผิดปกติชนิดต่าง ๆ ดังกล่าวได้ (ดูตารางที่ 1) การตรวจหาสารดังกล่าวข้างต้นปจั จุบนั สามารถ
ตรวจจากกระดาษซับกรองได้ นอกจากนี้การตรวจน�้ำไขสันหลังจะพบว่าระดับของ dopamine, serotonin
และ neurotransmitter metabolites ซึง่ ได้แก่ 5-hydroxyindoleacetic acid (5 HIAA) และ homovanillic acid
(HVA) จะต�่ำทัง้ หมด
การตรวจอีกวิธหี นึ่งทีส่ ามารถใช้ในการทดสอบว่าภาวะ hyperphenylalaninemia เกิดจากการขาด BH4
หรือไม่คอื BH4 loading test(1,5,6) โดยให้ผปู้ ว่ ยรับประทาน BH4 ขนาด 20 mg/kg ถ้าระดับของเฟ็ นนิลอะลา
นีน กลับมาเป็ นปกติได้ภายในเวลา 4-8 ชัวโมงแสดงว่
่ าเกิดจากการขาด BH4 ในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น BH4-responsive
PKU ทีเ่ กิดจากการขาดเอนไซม์ PAH ระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนในเลือดอาจจะลดลงในระหว่างการทดสอบ
แต่หลังจากนัน้ จะเพิม่ สูงขึน้ ในเวลาต่อมาถึงแม้วา่ จะให้ BH4 ต่อก็ตาม
ตารางที่ 1 การแปลผลความผิดปกติทางเมตาบอลิสมของ biopterins

Deficiency Blood PHE Blood or urine Blood or urine Bloo DHPR CSF 5HIAA and
Umol/L biopterin neopterin activity HVA
PAH >120 N N
GTPCH 90-1200 N
PTPS 240-2500 N
DHPR 180-2500 N or
PCD 180-1200 N
ค�ำย่อ CSF: cerebrospinal fluid; DHPR: dihydropterin reductase; GTPCH: guanosine triphosphate cyclohydro-
lase; 5HIAA: 5-hydroxy
indole acetic acids; HVA: homovanelic acid; N: normal; PAH: phenylalanine hydroxylase; PCD: pterin-4a-car-
binolamine dehydratase;
PHE: phenylalanine; PTPS: 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,
(ดัดแปลงจาก Walter JH, Lee PJ, Burgard P. Hyperphenylalaninemia. In: Fernandes J, Saudubray
JM, van den Berghe G, Walter JH, eds. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th ed.
Berlin: Springer, 2006, 230)
การรักษาโรค
การรักษาผูป้ ว่ ย hyperphenylalaninemia ทีม่ สี าเหตุจากความผิดปกติของ BH4 deficiency นอกจากให้การ
รักษาโดยการควบคุมอาหารแบบเดียวกับทีใ่ ช้ในการรักษาผูป้ ว่ ย PKU แล้วยังต้องแก้ไขเรือ่ งความผิดปกติของ
neurotransmitters ด้วย โดยให้ L-dopa และ 5-hydroxytryptophan (5HT) ซึง่ สามารถแก้ไขความผิดปกติของ
neurotransmitters ในน�้ำไขสันหลังให้กลับมาเป็ นปกติและสามารถควบคุมความผิดปกติทางระบบประสาทได้
82
2. ไทโรซีน (Tyrosine)
ไทโรซีน (Tyrosine) เป็ นกรดอะมิโนทีไ่ ด้จากอาหารและได้จากการเปลีย่ นเฟ็ นนิลอะลานีนเป็ น ไทโร
ซีน ขบวนการย่อยสลายของไทโรซีนเกิดขึน้ ในซัยโตพลาสม ซึง่ ส่วนใหญ่เกิดทีเ่ ซลล์ของตับ ไทโรซีนเป็ นสาร
ตัง้ ต้นของการสร้าง dopamine, norepinephrine, epinephrine, melanin pigment และ thyroxine
ภาวะ hypertyrosinemia เกิดจากการขาดเอนไซม์หลายชนิดในขบวนการย่อยสลายของไทโรซีนได้แก่
(ดูรปู ที่ 1)
1. ขาดเอนไซม์ fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) ท�ำให้เกิดโรค tyrosinemia type I
2. ขาดเอนไซม์ tyrosine aminotransferase ท�ำให้เกิดโรค tyrosinemia type II
3. ขาดเอนไซม์ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (4-HPPD) ท�ำให้เกิดโรค tyrosinemia
type III และ hawkinsinuria
4. ขาดเอนไซม์ homogentisic acid dioxygenase ท�ำให้เกิดโรค alcaptonuria
Tyrosinemia type I
โรค tyrosinemia type I หรือ hepatorenal tyrosinemia เป็ นโรคทีม่ กี ารถ่ายทอดแบบยีนด้อยเกิดจาก
ความผิดปกติของเอนไซม์ fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) ยีน FAH อยูบ่ นโครโมโซม ที่ 15q23-25
ปจั จุบนั พบการกลายพันธ์ (mutation) มากกว่า 40 ต�ำแหน่ง อุบตั กิ ารณ์พบ 1:100,000 พบบ่อยในรัฐ Quebec
ของประเทศแคนาดาซึง่ พบอุบตั กิ ารณ์สงู ถึง 1:1,846 ของทารกแรกเกิด(13,14)
อาการแสดงของโรคนี้คอ่ นข้างกว้างมากและผูป้ ว่ ยอาจจะมีอาการขณะอายุเท่าใดก็ได้ ตัง้ แต่ แรกเกิด
ไปจนถึงผูใ้ หญ่ ซึง่ สามารถแบ่งตามอาการแสดงได้เป็ น 2 ชนิดด้วยกันคือ
1. อาการชนิดเฉี ยบพลัน (acute form): ผูป้ ว่ ยจะมีอาการผิดปกติตงั ้ แต่สปั ดาห์แรกๆ หลังคลอด
หรือมักมีอาการก่อนอายุ 6 เดือน โดยจะมีอาการของภาวะตับวายได้แก่ อาการกระสับกระส่าย อาเจียน ถ่าย
เหลว ตับโต ตัวเหลือง ascites และ hemorrhage (melena, hematemesis, hematuria) เอนไซม์ transam-
inasesสูง ผูป้ ว่ ยอาจจะมีอาการของ hypophosphatemic rickets ขัน้ เริม่ ต้น อันเป็ น ผลเนื่องมาจาก renal
tubular dysfunction ผูป้ ว่ ยในช่วงวัยเด็กอาจมาด้วยอาการของตับ ม้ามโต ภาวะตับวาย rickets, bleeding
tendency หรือ การเจริญเติบโตช้า โดยมีลกั ษณะส�ำคัญคือ
- ภาวะตับวายในผูป้ ว่ ยเหล่านี้มกั จะมีอาการตัวเหลืองไม่มากถึงแม้วา่ โรคจะมีอาการรุนแรงก็ตามและ
พบน้อยทีจ่ ะมีภาวะตัวเหลืองในระยะแรกๆ ของโรค เอนไซม์ transaminases มักจะปกติ หรือเพิม่ ขึน้ เพียง
เล็กน้อยพบน้อยรายทีจ่ ะมีระดับทีส่ งู มากๆ ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดเป็ นลักษณะเด่นของโรค
นี้ ผูป้ ว่ ยมักจะมีความผิดปกติมากถึงแม้วา่ จะมีอาการแสดงของโรคตับเพียงเล็กน้อยก็ตาม ค่า prothrombin
time (PT) และ partial prothrombin time (PTT) จะผิดปกติ ซึง่ ไม่สามารถ แก้ได้ดว้ ยการให้ vitamin K
- ผูป้ ว่ ยเกือบทุกรายมักจะมีความผิดปกติของไตร่วมด้วย อาจมีอาการตัง้ แต่ mild tubular dysfunc-
tion ไปจนถึง renal failure อาจเกิดได้ทงั ้ tubular และ glomerular dysfunction ความผิดปกติของ proximal
tubular dysfunction ท�ำให้เกิด hypophosphatemic rickets (vitamin D-resistant rickets), hyperphospha-
83
turia, hypophosphatemia, generalized aminoaciduria และ glucosuria (renal Fanconi syndrome)

- ผูป้ ว่ ยบางรายมีภาวะ neurological crisis ความผิดปกติของระบบประสาทในโรคนี้จะคล้ายกับ
อาการทีพ่ บใน acute porphyria โดยมีอาการปวดท้องและอาการของ peripheral neuropathy ประมาณร้อย
ละ 30 ของผูป้ ว่ ยพบร่วมกับอาการ weakness หรือ paralysis ถ้ามี paralysis ของระบบทางเดินหายใจอาจ
ท�ำให้ผปู้ ว่ ยเสียชีวติ ได้
2. อาการชนิดเรือ้ รัง (chronic form): อาการและอาการแสดงจะน้อยกว่าชนิดเฉียบพลันโดยผูป้ ว่ ย
อาจมีตบั โตเพียงเล็กน้อย การเจริญเติบโตช้า และมีอาการของโรคกระดูกอ่อน (rickets) ชนิดทีไ่ ม่รนุ แรง บาง
รายอาจมีอาการของโรคตับเพียงเล็กน้อย โดยตรวจพบเฉพาะความผิดปกติทางชีวเคมีหรือภาพทางรังสี เช่น
จาก CT scan หรืออัลตราซาวนด์ ผูป้ ว่ ยในกลุม่ นี้สว่ นใหญ่มกั จะมี renal tubular dysfunction และ rickets
ร่วมด้วย อาจพบว่าไตมีขนาดโตผิดปกติและพบ nephrocalcinosis ได้ บางรายอาจมีภาวะไตวายร่วมด้วย
ภาวะแทรกซ้อนส�ำคัญทีพ่ บในผูป้ ว่ ยโรค tyrosinemia type I ไม่วา่ จะมีอาการแบบเฉียบพลันหรือแบบ
เรือ้ รังได้แก่การเกิด hepatocellular carcinoma ถึงแม้วา่ ผูป้ ว่ ยจะมีอาการและอาการแสดงของโรคตับเพียง
เล็กน้อยก็ตาม อาจเกิดได้ตงั ้ แต่ในวัยทารกแต่ทพ่ี บบ่อยคือเกิดในช่วงเด็กโตและวัยรุน่
โรคนี้เกิดจากการขาดเอนไซม์ fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) ท�ำให้เกิดการสะสมของ
fumarylacetoacetate (FAA) และ maleylacetoacetate (MAA) ซึง่ ทัง้ คูเ่ ป็ น alkylating agents ซึง่ คิดว่าเป็ น
สาเหตุทท่ี ำ� ให้เกิดความเสียหายทีต่ บั และไต นอกจากนี้ทงั ้ คูย่ งั เป็ นสารตัง้ ต้นของ succinylacetone ซึง่ เป็ น
potent inhibitor ของ 5-aminolevulinic acid dehydratase ซึง่ จะมีผลท�ำให้ระดับของ 5-aminolevulinic acid
(5-ALA) เพิม่ สูงขึน้ 5-ALA เป็ น neurotoxic ท�ำให้เกิดอาการของ porphyria-like ในผูป้ ว่ ยโรคนี้
จากการตรวจกรดอะมิโนในพลาสมาจะพบว่าระดับของไทโรซีนสูง อาจพบว่า methionine สูงร่วมด้ วย
การตรวจพบ succinylacetone ในพลาสมาหรื อในปั สสาวะเป็ นลักษณะที่เฉพาะของโรคนี ้ ในกรณีที่ มี renal
tubular dysfunction ร่วมด้ วยอาจพบภาวะ renal Fanconi syndrome (generalized aminoaciduria, glucos-
uria และ hyperphosphaturia) จากการตรวจทางชีวเคมีดกู ารท�ำงานของตับ มักพบว่า vitamin K dependent
coagulopathy จะผิดปกติมากในผู้ป่วยที่มีอาการเฉียบพลันและผิดปกติเกือบทุกรายในผู้ป่วยที่มีอาการแบบ
เรื อ้ รัง ระดับของ α-fetoprotein มักจะสูงในผู้ป่วยที่มีอาการแบบเฉียบพลันแต่อาจจะปกติในผู้ป่วยที่มีอาการ
แบบเรื อ้ รัง ตรวจยืนยันการวินิจฉัยโรคโดยการตรวจ วัดระดับการท�ำงานของเอนไซม์ FAH หรื อตรวจหาการก
ลายพันธุ์
โรคนี้สามารถให้การรักษาด้วยวิธดี งั นี้
1. NTBC treatment
2-(2-nitro-4-trifluoro-methylbenzoyl)–1,3-cyclohexanedione (NTBC) เป็ น potent inhibitor ของ
เอนไซม์ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxigenase (4-HPPD) โดย NTBC ไป inhibit 4-HPPD ท�ำให้ เมตา
บอไลท์ทอ่ี ยูถ่ ดั ไป เช่น succinylacetone, 5-ALA, MAA และ FAA ลดลง ในปี ค.ศ.1992 ได้เริม่ มีการน�ำเอา
84
NTBC มาใช้ซง่ึ พบว่าได้ผลดี(15) ปจั จุบนั มีรายงานผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั การรักษาด้วย NTBC จากประเทศต่างๆ ทัว่
โลกจ�ำนวนกว่า 300 ราย(16) โดยให้ NTBC ในขนาด 1 mg/kg/day และอาจเพิม่ ขนาดของยาได้ถา้ ยังตรวจ
พบ succinylacetone ในปสั สาวะ จากการศึกษาผลของการรักษาในเด็กทารกทีเ่ ป็ นโรคชนิดเฉียบพลันพบ
ว่าได้ผลประมาณร้อยละ 90 ดังนัน้ จึงท�ำให้ความจ�ำเป็ นในการเปลีย่ นถ่ายตับลดลงมาก นอกจากนี้ NTB-
Cยังใช้ได้ผลในการรักษา porphyria-like symptoms และ renal tubular dysfunction จากการศึกษาจนถึง
ปจั จุบนั พบว่าโอกาสเสีย่ งต่อการเกิด hepatocellular carcinoma ลดลงถ้าเริม่ ให้การรักษาแต่เนิ่น ๆ ผลข้าง
เคียงของ NTBC พบได้น้อยได้แก่ transient thrombocytopenia, neutropenia, transient eye symptoms
(burning, photophobia, corneal erosion และ corneal clouding) อย่างไรก็ตามแม้ให้การรักษาด้วย NTBC
แต่ยงั ต้องควบคุมระดับของ tyrosine ในเลือดให้อยูใ่ นเกณฑ์ปกติโดยการให้อาหารทีม่ ไี ทโรซีนและเฟ็นนิลอะ
ลานีนต�่ำ เพือ่ ป้องกันความผิดปกติทเ่ี กิดจากภาวะไทโรซีนสูงซึง่ จะท�ำให้เกิดโรค tyrosinemia type II(17)
2. Dietary therapy
การรักษาด้วยการจ�ำกัดไทโรซีนและเฟ็นนิลอะลานีนในอาหาร พบว่าท�ำให้อาการแสดงแบบเฉียบพลัน
ของผูป้ ว่ ยดีขน้ึ และสามารถแก้ไขความผิดปกติของ renal tubular dysfunction ได้อย่างสมบูรณ์ ท�ำให้การ
ด�ำเนินของโรคช้าลงแต่ไม่ได้ป้องกัน acute หรือ chronic complication รวมทัง้ การเกิด hepatocellular carci-
noma ผลการรักษาในระยะยาวไม่คอ่ ยเปลีย่ นแปลงการด�ำเนินโรค โดยพบว่าผูป้ ว่ ยยังอาจเกิดภาวะ cirrhosis
ได้ แม้วา่ จะควบคุมให้ระดับของไทโรซีนอยูใ่ นเกณฑ์ปกติกต็ ามปจั จุบนั การรักษาโรคนี้มกั ใช้วธิ กี ารควบคุม
อาหารร่วมกับการให้ NTBC
3. Liver transplantation
การเปลีย่ นถ่ายตับเพือ่ รักษาโรคนี้มกี ารท�ำกันมานานกว่า 20 ปี การผ่าตัดดังกล่าวมีอตั ราการตาย
ร้อยละ 5-10 หลังการเปลีย่ นถ่ายตับต้องให้ยากดภูมคิ มุ้ กันไปตลอดชีวติ หลังจากท�ำการเปลีย่ น ถ่ายตับแล้ว
จะไม่มคี วามผิดปกติของเอนไซม์ FAH ทีต่ บั ดังนัน้ ความผิดปกติทางชีวเคมีในเลือดจะหายไปรวมทัง้ ความ
ผิดปกติของ renal tubule ดังนัน้ ผูป้ ว่ ยจึงไม่จำ� เป็ นต้องจ�ำกัดอาหารทีม่ เี ฟ็ นนิลอะลานีนและ ไทโรซีนต�่ำอีก
ต่อไป สามารถรักษาภาวะแทรกซ้อนของตับและความผิดปกติของระบบประสาทให้หายขาดได้ แต่พบว่าใน
ผูป้ ว่ ยบางรายยังมี succinylacetone ถูกขับออกมาในปสั สาวะ หลังจากทีม่ กี ารน�ำเอา NTBC มาใช้ทำ� ให้ลด
ความจ�ำเป็ นของการเปลีย่ นถ่ายตับลงไปมาก ข้อบ่งชีใ้ นปจั จุบนั เหลือเพียงผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการเฉียบพลันทีไ่ ม่
ตอบสนองต่อการรักษาด้วย NTBC และผูป้ ว่ ยทีส่ งสัยว่าจะเป็ น hepatocellular carcinoma
4. การพยากรณ์โรค
อายุทผ่ี ปู้ ว่ ยเริม่ มีอาการเป็ นตัวบ่งชีท้ ส่ี ำ� คัญ ยิง่ มีอาการแสดงเร็วเท่าใดพยากรณ์โรคยิง่ ไม่ดี พบว่าผู้
ปว่ ยทีม่ อี าการแสดงก่อนอายุ 2 เดือนจะมีอตั ราตายประมาณร้อยละ 60 ผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการแสดงหลังอายุ 6 เดือน
จะมีอตั ราตายประมาณร้อยละ 4 สาเหตุการเสียชีวติ พบว่าร้อยละ 69 ของผูป้ ว่ ยเสียชีวติ จากภาวะตับวายและ
ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด ส่วนผูป้ ว่ ยทีเ่ สียชีวติ จาก hepatocellular carcinoma พบร้อยละ16(18)
แต่เดิมผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่มกั จะเสียชีวติ ตัง้ แต่อายุน้อย ๆ หลังจากทีม่ กี ารตรวจกรองทารกแรกเกิดท�ำให้เริม่ การ
รักษาได้แต่เนิ่น ๆ ด้วยการจ�ำกัดไทโรซีนและเฟ็ นนิลอะลานีนในอาหารท�ำให้อตั ราการตายลดลง โดยเฉพาะ
เมือ่ มีการรักษาด้วยการเปลีย่ นถ่ายตับและการรักษาด้วย NTBC
85
Tyrosinemia type II
โรค tyrosinemia type II หรือ oculocutaneous tyrosinemia เป็ นโรคทีม่ กี ารถ่ายทอดแบบยีนด้อย
ปจั จุบนั มีรายงานมากกว่า 50 ราย ประมาณครึง่ หนึ่งของผูป้ ว่ ยมีเชือ้ สายอิตาเลียน โรคนี้เกิดจากความผิด
ปกติของยีนของเอนไซม์ tyrosine aminotransferase ซึง่ อยูบ่ นโครโมโซม 16q22.1-q22.3 ปจั จุบนั พบการก
ลายพันธุม์ ากกว่า 12 ต�ำแหน่ง(16)
โรคนี้ทำ� ให้เกิดอาการทาง ตา ผิวหนัง และ อาการทางระบบประสาท ผูป้ ว่ ยบางรายอาจพบอาการดัง
กล่าวร่วมกันได้ อาการแสดงมักพบตัง้ แต่ในช่วงทารกแต่อาจมีอาการแสดงของโรคเมือ่ ใดก็ได้ ความผิดปกติ
ทางตามักเป็ นปญั หาทีพ่ บแต่แรกเริม่ โดยอาจมีอาการแสดงตัง้ แต่เดือนแรกๆ หลังคลอด ผูป้ ว่ ยจะมีอาการ
กลัวแสง น�้ำตาไหล ตาแดง และมีอาการเจ็บตาร่วมด้วย จากการตรวจด้วย split-lamp จะพบ herpetic-like
corneal ulceration แต่มลี กั ษณะทีต่ ่างจาก herpetic ulcers ตรงทีม่ กั เป็ นทีต่ าข้างเดียว แต่ในโรค tyrosin-
emia จะเป็ นทัง้ 2 ข้าง ถ้าไม่ได้รบั การรักษาจะท�ำให้เกิด corneal scar, visual impairment, nystagnus และ
glaucoma ตามมาได้ อาการทางผิวหนังจะจ�ำกัดอยูเ่ ฉพาะบริเวณฝา่ มือและฝา่ เท้าโดยเริม่ ต้นจาก blisters
หรือ erosions with crusts ต่อมาจะกลายเป็ น hyperkeratotic with erythematous rim อาจมีอาการเจ็บร่วม
ด้วย อาการแสดงของระบบประสาทมีความหลากหลายมาก ผูป้ ว่ ยบางคนอาจจะปกติ บางคนมีความผิดปกติ
ของ fine co-ordination และทางด้านภาษา ในรายทีเ่ ป็ นรุนแรงอาจมีภาวะปญั ญาอ่อนได้ พบน้อยรายทีจ่ ะมี
อาการชักและศีรษะเล็กร่วมด้วย
โรค tyrosinemia type II เกิดจากความผิดปกติของเอนไซม์ tyrosine aminotransferase (TAT) ท�ำให้
ระดับของไทโรซีนในพลาสมา น�้ำไขสันหลังและในปสั สาวะสูงมาก ส่วนกรดอะมิโนชนิดอืน่ ๆ ปกติ การท�ำงาน
ของตับและไตปกติ ความผิดปกติของตาและผิวหนังอาจเกิดเนื่องมาจากการเกิด tyrosine crystals ในเซลล์
ซึง่ ความผิดปกติดงั กล่าวจะหายไปหลังจากทีร่ ะดับของไทโรซีนในพลาสมาลดลง ส่วนความผิดปกติของระบบ
ประสาทยังไม่ทราบกลไกทีท่ ำ� ให้เกิดแต่คาดว่าอาจเกิดจากระดับของไทโรซีนทีส่ งู มากผิดปกติ
การวินจิ ฉัยอาศัยอาการทางคลินกิ ดังกล่าวข้ างต้ น ร่วมกับตรวจพบว่าระดับของไทโรซีนใน พลาสมาสูงเกิน
กว่า 1,200 µmo/L ระดับของเฟ็ นนิลอะลานีนปกติและพบเมตาบอไลท์ของไทโรซีน ถูกขับออกมาทางปั สสาวะ
ตรวจยืนยันโดยการตรวจวัดระดับการท�ำงานของเอนไซม์ TAT หรื อตรวจหาการกลายพันธุ์
ให้ การรักษาโดยการจ�ำกัดไทโรซีน และเฟ็ นนิลอะลานีนในอาหาร ซึง่ จะท�ำให้ ความผิดปกติของตาและ
อาการทางผิวหนังดีขึ ้นภายในเวลา 2-3 สัปดาห์ โดยทัว่ ไปถ้ าสามารถควบคุมไม่ให้ ระดับของไทโรซีน สูงกว่า 800
µmo/L จะไม่ท�ำให้ เกิดอาการทางตาและทางผิวหนัง ถ้ าเริ่ มให้ การรักษาแต่เนิ่นๆ อาจป้องกันความผิดปกติทาง
ระบบประสาทได้
86
Tyrosinemia type III

Tyrosinemia type III เป็ นโรคทางพันธุกรรมทีพ่ บได้น้อย โรคนี้มกี ารถ่ายทอดแบบยีนด้อย จนถึง
ปจั จุบนั มีรายงานผูป้ ว่ ยเพียง 13 ราย(16) อาการของโรคนี้ได้แก่ พัฒนาการช้า ชัก ataxia และมีพฤติกรรม
ท�ำร้ายตัวเอง ผูป้ ว่ ยทุกรายไม่พบว่ามีอาการแสดงของโรคตับและไต
โรคนี้เกิดจากความผิดปกติของเอนไซม์ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (4-HPPD) ซึง่ มี
อยูท่ ต่ี บั และไต ยีน 4-HPPD ซึง่ อยูบ่ นโครโมโซมที่ 12q24-qter เกิดการกลายพันธุช์ นิด homozygous (ถ้า
เป็ นการกลายพันธุแ์ บบ heterozygous ท�ำให้เกิดโรค Hawkinsinuria)(19) จากการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร
จะพบว่าระดับของไทโรซีนในพลาสมาสูง พบ 4-hydroxyphenylpyruvate, 4-hydroxyphenyllactate, และ
4-hydroxyphenylacetate ในปสั สาวะ ตรวจยืนยันโดยวัดการท�ำงานของเอนไซม์ 4-HPPD หรือโดยการตรวจ
หาการกลายพันธุ์ (mutation) โรคนี้ให้การรักษาโดยการจ�ำกัด ไทโรซีนและเฟ็นนิลอะลานีนในอาหาร อาจลอง
ให้การรักษาด้วยวิตามินซี ซึง่ เป็ น cofactor ของ 4-HPPD แต่ผลการรักษายังไม่ทราบชัดเจน
Hawkinsinuria
โรค Hawkinsinuria เป็ นโรคทางพันธุกรรมทีพ่ บได้น้อย มีการถ่ายทอดแบบยีนเด่น มีรายงานโรคนี้
เพียง 4 ครอบครัว(16) โดยผูป้ ว่ ยมีอาการของ failure to thrive ร่วมกับภาวะกรดคัง่ (metabolic acidosis) ใน
ช่วงทารก แต่หลังจากอายุ 1 ปี ไปแล้วจะไม่มอี าการผิดปกติ การหยุดกินนมแม่จะเป็ นตัวกระตุน้ ท�ำให้เกิด
อาการ ในเด็กทีไ่ ด้รบั นมแม่จะไม่มอี าการของโรคนี้
โรคนี้เกิดจากความผิดปกติของเอนไซม์ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (4-HPPD) ซึง่ ไม่
สามารถเปลีย่ น 4-hydroxyphenylpyruvate ไปเป็ น homogentisic acid ได้อย่างสมบูรณ์ การตรวจทางห้อง
ปฏิบตั กิ ารจะพบว่าระดับของไทโรซีนในเลือดมักจะปกติรว่ มกับพบ 4-hydroxycyclo-hexylacetate ในปสสาวะ ั
ความผิดปกติดงั กล่าวจะพบเฉพาะในช่วงขวบปีแรก โรคนี้ให้การรักษาโดย ให้ทารกกินนมแม่หรือให้อาหารที่
มีโปรตีนต�่ำร่วมกับการให้วติ ามินซีขนาดสูง หลังจากอายุ 1 ปีไปแล้วโรคนี้จะหายเองโดยไม่พบว่ามีพฒ ั นาการ
ผิดปกติ
Alcaptonuria
โรค Alcaptonuria อาจตรวจพบได้ในช่วงวัยทารกเนื่องจากปสสาวะเปลีั ย่ นเป็นสีดำ� เมือ่ สัมผัสกับอากาศ
แต่อาการแสดงของโรคจะเริม่ ปรากฏในผูใ้ หญ่ โดย sclera จะมีสเี ทา เรียกว่า ochronosis ซึง่ เป็นค�ำทีใ่ ช้อธิบาย
เนื้อเยือ่ ทีเ่ ป็นสีดำ� คล�ำ้ เนื่องจากการสะสมของ homogentisic acid ต่อมาสีของผิวหนังจะคล�ำ ้ โดยเฉพาะบริเวณ
จมูก แก้ม รักแร้และหัวเหน่า ต่อมาจะมีอาการข้ออักเสบ ซึง่ อาจจะเป็ นรุนแรงจนท�ำให้เคลือ่ นไหวล�ำบาก มัก
เป็นทีข่ อ้ ใหญ่ ๆ เช่น ข้อสะโพก และ ข้อเข่า เป็นต้น อาการมักจะเป็นรุนแรงในผูช้ ายมากกว่าผูห้ ญิง โรคนี้เกิด
จากความผิดปกติของเอนไซม์ homogentisic acid dioxygenase ซึง่ เป็ นเอนไซม์ทม่ี อี ยูใ่ นตับและไต ท�ำให้
เกิดการคังของ ่ homogentisic acid เมือ่ ถูก oxidised จะกลาย เป็ น benzoquinone acetic acid ซึง่ เป็ นสาร
ตัง้ ต้นทีท่ ำ� ให้เกิด dark pigment ไปเกาะตามเนื้อเยือ้ ต่าง ๆ ซึง่ คิดว่าเป็ นสาเหตุทท่ี ำ� ให้เกิดข้ออักเสบ
การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร การท�ำให้ปสั สาวะของผูป้ ว่ ยเป็ นด่างจะท�ำให้สขี องปสั สาวะเปลีย่ นเป็ น
87
สีน้�ำตาลคล�้ำ การตรวจปสั สาวะด้วยวิธี gas chromatography and mass spectrometry (GC/MS) จะพบ
homogentisic acid ในระดับทีส่ งู ส่วนระดับของไทโรซีนปกติ ข้ออักเสบในโรคนี้ยงั ไม่มวี ธิ กี ารรักษาทีไ่ ด้ผล
การให้วติ ามินซีในขนาดทีส่ งู อาจท�ำให้การอักเสบของข้อเกิดได้ชา้ ลง(20) โรคนี้มกี ารถ่ายทอดแบบยีนด้อย ยีน
อยูบ่ นโครโมโซมคูท่ ่ี 3q2 อุบตั กิ ารณ์พบ 1:250,000 พบบ่อยในคนโดมินิกนั และสโลวาเกีย(14)
88
1. Schwahn BC. Hyperphenylalaninemias. In: Rudolph CD, Rudolph AM, Lister GE, First LR, Gershon AA, eds. Rudolph’s
Pediatrics. 22nded. New York: McGraw-Hill, 2011,561-3.
2. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
et al, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8thed. New York: McGraw-Hill. 2001,1667-724.
3. Pangkanon S, Charoensiriwatana W, Janejai N, Boonwanich W, Chaisomchit S. Detection of phenylketonuria by the newborn
screening program in Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2009;40(3):525-9.
4. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. Newborn screening fact sheets. Pediatrics 1996;98:473-501.
Reaffirmed January 2011. Pediatrics 2011;127:e857.
5. Rezvani I, Melvin JJ. Phenylalanine. In: Kliegman RM, Stanton BF, St.Geme JW, Schor NF, Berhrman RE, eds. Nelson
textbook of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2011, 418-21.
6. Walter JH, Lee PJ, Burgard P. Hyperphenylalaninemia. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH, eds.
Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th ed. Heidelberg: Springer. 2006, 221-32.
7. Report of Medical Research Council Working Party on Phenylketonuria. Recommendations on the dietary management of
phenylketonuria. Arch Dis Child 1993;68:426-7.
8. NIH Concensus Statement on Phenylketonuria: Practice Guidelines. Am Fam Physician 2001;63:1430-2.
9. Rouse Bobbye, Matalon R, Koch R, et al. Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and
developmental outcomes. J Pediatr 2000;136:57-61. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics. Maternal
phenylketonuria. Pediatrics 2008;122:445-9.
10. Blau N, Thony B, Cotton RGH, Hyland K. Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines. In: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8thed. New York: McGraw-Hill
2001, 1725-76.
11. Giovannini M, Biasucci G, Brioschi M, et al. Cofactor defects and PKU: diagnosis and treatment. Int Pediatr 1991;6:26-31.
12. Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, eds. The
metabolic and molecular bases of inherited disease. 8thed. New York: Mc Graw-Hill. 2001, 1777-805.
13. Mitchell GA, Rezvani I. Tyrosine. In: Kliegman RM, Stanton BF, St.Geme JW, Schor NF, Berhrman RE, eds. Nelson textbook
of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2011, 422-3.
14. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, et al. Treatment of hereditary tyrosinemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate
dioxygenase. Lancet 1992;340:813-7.
15. Chakrapani A, Holme E. Disorders of tyrosine metabolism. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH,
eds. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th ed. Heidelberg: Springer. 2006, 233-43.
16. Hoffmann GF, Engelmann G. Liver disease. In: Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL, eds.Inherited metabolic diseases: a
clinical approach. Berlin: Springer. 2010, 97-9.
17. van Spronsen FJ, Thomasse Y, Smit GPA, et al. Hereditary tyrosinemia type I: a new clinical classification with difference in
prognosis on dietary treatment. Hepatology 1994;20:187-91.www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
18. Holme E. Disorders of tyrosine degradation. In: Blau N, Hoffmann GF, Leonard J, Clarke
19. JTR, eds. Physician’s guide to the treatment and follow-up of metabolic diseases. Berlin:
20. Springer. 2006, 49-4.
89
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก
ของกรดไขมัน 8
นิธิวชั ร์ วัฒนวิจารณ์
บทน�ำ
กรดไขมันเป็ นแหล่งพลังงานทีส่ ำ� คัญของเซลล์ โดยเฉพาะช่วงทีร่ า่ งกายอดอาหาร จะใช้พลังงานจาก
กรดไขมันถึงร้อยละ 80 สมองเป็ นอวัยวะทีถ่ งึ แม้จะไม่สามารถใช้พลังงานจากกรดไขมันได้โดยตรง แต่ใน
ช่วงอดอาหารซึง่ ไม่สามารถใช้พลังงานจากกลูโคสได้ เซลล์สมองจะได้พลังงานจากคีโตนซึง่ เป็ นผลผลิตจาก
กระบวนการเผาผลาญกรดไขมัน กระบวนการเผาผลาญกรดไขมันเกิดขึน้ ใน 2 organelles คือ ไมโตคอนเดรีย
(mitochondria) และ เพอร์ออกซิโซม (peroxisome) แต่สว่ นใหญ่เกิดขึน้ ในไมโตคอนเดรีย โดยกระบวนการ
เผาผลาญกรดไขมันในไมโตคอนเดรีย (mitochondrial fatty acid oxidation) แสดงในรูปที่ 11
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันในไมโตคอนเดรีย ประกอบด้วย
1. ความผิดปกติของการน�ำพากรดไขมันเข้าสูไ่ มโตคอนเดรียซึง่ ต้องอาศัยคาร์นิทนี (carnitine)
2. ความผิดปกติของกระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า (β–oxidation)
3. ความผิดปกติของการน�ำพาอิเลกตรอน (electron transport defect)
4. ความผิดปกติของการสร้างคีโตน
เมือ่ เซลล์มคี วามผิดปกติในขัน้ ตอนเหล่านี้ จะท�ำให้เซลล์หรืออวัยวะนัน้ ขาดพลังงานและสูญเสียการท�ำ
หน้าทีไ่ ปในทีส่ ดุ ผูป้ ว่ ยโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันจึงมีอาการผิดปกติของอวัยวะทีต่ อ้ งใช้พลังงาน
มาก เช่น สมอง กล้ามเนื้อหัวใจ และกล้ามเนื้อลาย เป็ นต้น โดยเฉพาะช่วงทีร่ า่ งกายขาดพลังงานหรือต้องใช้
พลังงานมากกว่าปกติ เช่น อดอาหาร ภาวะเจ็บปว่ ย การออกก�ำลังกาย เป็ นต้น ซึง่ จะกระตุน้ ให้เกิดอาการทีผ่ ดิ
ปกติ แต่ความผิดปกติของกระบวนการเผาผลาญกรดไขมันในเพอร์ออกซิโซม ท�ำให้เกิดอาการทางคลินกิ ทีแ่ ตก
ต่างออกไป ผูป้ ว่ ยโรคเพอร์ออกซิโซมไม่มอี าการของเซลล์ขาดพลังงาน เนื่องจากกรดไขมันสายยาวมาก (very
long-chain fatty acids) ไม่ได้เป็นแหล่งพลังงานทีส่ ำ� คัญของเซลล์ แต่การคังของกรดไขมั
่ นสายยาวมากในอวัยวะ
ต่างๆ เช่น white matter หรือ ต่อมหมวกไต (adrenal gland) เป็ นต้น จะท�ำให้อวัยวะนัน้ ๆ เกิดการอักเสบหรือ
ความผิดปกติของการสร้างฮอร์โมน อาการแสดงทางคลินิกจึงไม่สมั พันธ์กบั ภาวะขาดพลังงาน2
90
นิธวิ ชั ร์ วัฒนวิจารณ์ โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมัน
ความบกพร่องของกระบวนการเผาผลาญกรดไขมันในไมโตคอนเดรีย (Mitochondrial fatty

acid oxidation defects, MFAOD)
ถึงแม้โรคกลุม่ นี้จะมีประมาณสิบกว่าโรค แต่อาการทางคลินกิ การวินจิ ฉัย และหลักการรักษาคล้ายคลึง
กัน ส่วนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของทุกโรคเป็ นแบบยีนด้อย (autosomal recessive)
ผูป้ ว่ ยมักแสดงอาการภายใน 2 ปีแรก และประมาณร้อยละ 25 จะแสดงอาการภายในสัปดาห์แรก อาการ
ทีแ่ สดงในช่วงทารกแรกเกิดได้แก่ หัวใจเต้นผิดปกติ (cardiac arrhythmia) และเสียชีวติ กะทันหัน ทารกอาจ
มีความผิดปกติแต่กำ� เนิด เช่น ลักษณะใบหน้าผิดปกติ (facial dysmorphism) ไตเป็ นถุงน�้ำ (renal cystic
dysplasia) เป็ นต้น อาการทีแ่ สดงในวัยทารกหรือเด็กเล็กจะมีอาการทางตับ หัวใจ หรือกล้ามเนื้อ อาการทาง
ตับได้แก่ ภาวะน�้ำตาลต�่ำในเลือดโดยไม่พบคีโตน (nonketotic hypoglycemia) หลังอดอาหารเป็ นเวลานาน
หรือมีการติดเชือ้ หรืออาการคล้ายกับกลุม่ อาการ Reye (Reye-like symptoms) อาการทางหัวใจได้แก่ หัวใจ
เต้นผิดจังหวะ กล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ (cardiomyopathy) ทัง้ ชนิดหนาตัว (hypertrophic) หรือชนิดขยายตัว
(dilated) อาการทางกล้ามเนื้อได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรง หรือกล้ามเนื้อสลายตัว (rhabdomyolysis) หลังการ
ออกก�ำลังกายหรืออดอาหาร
การวินิจฉัยโรค3
การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารทีส่ ำ� คัญคือ การตรวจน�้ำตาลในเลือด ถ้าระดับน�้ำตาลต�่ำในเลือด ควรส่ง
ตรวจคีโตนในเลือดหรือปสั สาวะ จะไม่พบคีโตนหรือพบคีโตนต�่ำ นอกจากนี้อาจพบแอมโมเนีย แลกเตท และ
เอนไซม์ creatine kinase (ซึง่ เป็ นเอนไซม์ในกล้ามเนื้อ) สูงได้ จากการตรวจทางพยาธิของอวัยวะทีผ่ ดิ ปกติ
มักจะพบไขมันสะสมมากผิดปกติในตับหรือกล้ามเนื้อ การยืนยันการวินิจฉัยโรคในกลุม่ MFAOD ส่วนใหญ่
ต้องอาศัยการตรวจ acylcarnitine esters ในเลือดด้วยเครือ่ งมือ tandem mass spectrometry (TMS) ซึง่
ขณะนี้ยงั ไม่มใี นประเทศไทย ดังนัน้ จึงต้องส่งเลือดไปต่างประเทศ เพือ่ ยืนยันการวินิจฉัยโรคกลุม่ นี้
Acylcarnitine esters เกิดจากการทีก่ รดไขมัน หรือกรดอินทรียซ์ ง่ึ มีความยาวของคาร์บอนและมวลที่
แตกต่างกัน จับกับคาร์นทิ นี ทีร่ า่ งกายสร้างขึน้ มา ดังนัน้ ความผิดปกติของการเผาผลาญกรดไขมันซึง่ มักมีความ
จ�ำเพาะกับขนาดของกรดไขมัน จะท�ำให้มลี กั ษณะ acylcarnitine esters ทีผ่ ดิ ปกติจำ� เพาะต่อโรคนัน้ ๆ หรือที่
เรียกว่า “acylcarnitine profile” การตรวจทางพันธุกรรมเมตาบอลิกด้วยวิธอี น่ื เช่น การตรวจกรดอินทรียใ์ น
ปสั สาวะ (urine organic acids) เป็ นต้น อาจบ่งชีถ้ งึ โรคกลุม่ นี้ได้คร่าวๆ ถ้าพบ dicarboxylic acids นอกจาก
นี้อาจมีการตรวจยืนยันโดยการตรวจวิเคราะห์เอนไซม์ หรือการตรวจยีนทีส่ งสัย
การรักษา4
ในระยะฉุกเฉินส�ำหรับผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการทางสมองแบบเฉียบพลัน (acute encephalopathy) จาก hypoketotic
hypoglycemia รักษาด้วยการให้สารน�้ำกลูโคส ความเข้มข้นอย่างน้อยร้อยละ 10 และคาร์นิทนี หลีกเลีย่ ง
การให้ไขมันทางหลอดเลือดด�ำ การรักษาในระยะยาวประกอบด้วยการให้คาร์นิทนี และป้องกันการเกิดภาวะ
น�้ำตาลต�่ำในเลือด ด้วยการให้นมและอาหารบ่อยๆ หรือการให้แป้งข้าวโพดดิบ
รายละเอียดของอาการทางคลินิกและการดูแลรักษาในแต่ละโรคมีดงั นี้
91
ความผิดปกติของการดูดซึมกลับของคาร์นิทีน (Carnitine uptake defect)5

ความผิดปกติของการดูดซึมกลับของคาร์นทิ นี หรือเรียกอีกอย่างว่า primary carnitine deficiency เป็น
ความผิดปกติของโปรตีนขนส่ง (transporter) ทีอ่ ยูบ่ นผิวเซลล์ (plasma membrane) ท�ำหน้าทีน่ �ำพาคาร์นิ
ทีนเข้าสูเ่ ซลล์หวั ใจ กล้ามเนื้อและไต ดังนัน้ จึงสามารถรักษาระดับคาร์นทิ นี ในเซลล์ให้สงู กว่าระดับคาร์นทิ นี ใน
เลือดได้ถงึ 20-50 เท่า และท�ำให้ไตสามารถดูดซึมคาร์นิทนี กลับเข้าสูร่ า่ งกาย ไม่รวออกมาในป
ั่ สั สาวะ ผูป้ ว่ ย
ทีม่ ภี าวะขาดคาร์นทิ นี แบบปฐมภูม ิ (primary carnitine deficiency) ซึง่ เกิดจากการกลายพันธุข์ องยีน OCTN2
จะมีการขาดคาร์นทิ นี ในร่างกายอย่างรุนแรง และไม่มคี าร์นทิ นี ทีจ่ ะน�ำพากรดไขมันชนิดสายยาว (long-chain
fatty acids) เข้าสูไ่ มโตคอนเดรีย ท�ำให้ไม่สามารถสร้างพลังงานจากเมตาบอลิซมึ ของกรดไขมันได้
อาการทางคลินิกส่วนใหญ่มกั เป็ นอาการของภาวะกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ เริม่ มีอาการตอนอายุ 1-4
ปี อาการระบบอืน่ ได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรง และภาวะน�้ำตาลต�่ำในเลือดโดยไม่พบคีโตน ในช่วงอายุ 1 ปีแรก
การวินิจฉัยด้วย acylcarnitine profile จะพบระดับคาร์นิทนี อิสระ (free carnitine) ต�่ำมากคือร้อยละ 1-2 ของ
ค่าปกติ การรักษาด้วยการให้คาร์นิทนี ขนาดสูง (100-200 มก./กก./วัน) ตลอดชีวติ สามารถแก้ไขภาวะกล้าม
เนื้อหัวใจผิดปกติ และภาวะน�้ำตาลต�่ำในเลือด ให้กลับมาเป็ นปกติ และมีการพยากรณ์โรคดี
ความผิดปกติของวงจรคาร์นิทีน (Carnitine cycle defects)5

วงจรคาร์นิ ทีน มีห น้ า ที่ห ลัก ในการน� ำ พากรดไขมัน ชนิ ด สายยาวเข้า สู่ไ มโตคอนเดรีย เพื่อ เข้า สู่
กระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า ส่วนกรดไขมันชนิดสายกึง่ กลาง (medium-chain fatty acids) สามารถเข้า
สูไ่ มโตคอนเดรียได้โดยตรง ไม่ตอ้ งอาศัยวงจรคาร์นิทนี วงจรคาร์นิทนี ประกอบด้วยการท�ำงานของเอนไซม์
3 ชนิดคือ carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), carnitine/acylcarnitine translocase (CACT) และ
carnitine palmitoyltransferase 2 (CPT2) (รูปที่ 1)
92
รูปที่ 1 กระบวนการเผาผลาญกรดไขมันในไมโตคอนเดรีย ประกอบด้วย 1) การน�ำพากรดไขมัน

เข้าสู่ไมโตคอนเดรียซึ่งต้องอาศัยคาร์นิทีน (carnitine cycle); 2) กระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า
(–oxidation); 3) การน�ำพาอิเลกตรอน (electron transport defect); และ 4) การสร้างคีโตน
ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที่ 1
CPT1 ท�ำหน้าทีเ่ ปลีย่ น CoA ester ของกรดไขมันชนิดสายยาว (long-chain acyl-CoA esters) เป็ น
สารประกอบคาร์นิทนี (long-chain acylcarnitines) เอนไซม์ CPT1 มี 3 isoforms ตามแต่ละอวัยวะทีม่ กี าร
ท�ำงานของเอนไซม์คอื CPT1A ในตับและไต CPT1B ในหัวใจและกล้ามเนื้อ และ CPT1C ในสมอง ปจั จุบนั
มีรายงานเฉพาะผูป้ ว่ ยทีข่ าดเอนไซม์ CPT1A แต่ยงั ไม่มรี ายงานความผิดปกติของเอนไซม์ในอวัยวะอืน่ ดัง
นัน้ ผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์ CPT1A จึงมีอาการเฉพาะทางตับและไตเท่านัน้ อาการทางตับคือน�้ำตาลต�่ำ
ในเลือด ตับโตในช่วงทีผ่ ปู้ ว่ ยอดอาหารหรือติดเชือ้ ส่วนอาการทางไตจะเป็ น renal tubular acidosis (RTA)
ลักษณะ acylcarnitine profile จะมีลกั ษณะเฉพาะคือ ระดับคาร์นิทนี อิสระและคาร์นิทนี รวมในเลือดสูงกว่า
ปกติ ดังนัน้ การรักษาโรคนี้จงึ ไม่จำ� เป็ นต้องเสริมคาร์นิทนี
CACT ท�ำหน้าทีน่ �ำ long-chain acylcarnitines เข้าสูไ่ มโตดอนเดรีย และน�ำคาร์นิทนี ทีแ่ ยกออกจาก
long-chain acyl CoA esters ออกมานอกไมโตดอนเดรีย อาการทางคลินิกของผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์
CACT มักจะรุนแรงมาก คือ แสดงอาการตัง้ แต่แรกเกิด มีภาวะน�้ำตาลต�่ำในเลือด ซึม โคม่า และหัวใจหยุด
เต้นจากกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติหรือหัวใจเต้นผิดจังหวะ ผูป้ ว่ ยมักเสียชีวติ ภายในอายุ 3 เดือนแรก
93
CPT2 ท�ำหน้าทีแ่ ยกคาร์นิทนี ออกมาจากกรดไขมัน เพือ่ ท�ำให้กลับเป็ น long-chain acyl-CoA esters

ดังเดิม ก่อนเข้ากระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า อาการทางคลินกิ ของผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์ CPT2 ค่อน
ข้างหลากหลาย ชนิดทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ คือ อาการทีป่ รากฏในวัยผูใ้ หญ่ ซึง่ จะมีอาการทางกล้ามเนื้อลายเท่านัน้
ผูป้ ว่ ยจะมีอาการกล้ามเนื้อสลายตัวหลังออกก�ำลังกายนานๆ การอดอาหารหรือการติดเชือ้ ท�ำให้กล้ามเนื้อ
เป็ นตะคริว ปวดกล้ามเนื้อ และปสั สาวะเป็ นสีน้�ำปลาจาก myoglobinuria ซึง่ ท�ำให้เกิดภาวะไตวายได้ ระดับ
เอนไซม์ creatine kinase สูงมากกว่า 100 เท่าของค่าปกติ ผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์ CPT2 ชนิดทีร่ นุ แรง
ทีส่ ดุ จะมีอาการตัง้ แต่แรกเกิด เช่น ตัวเย็นจากการทีไ่ ขมันสีน้�ำตาล (brown fat) ไม่สามารถสร้างความร้อนจาก
การเผาผลาญกรดไขมันให้แก่รา่ งกายทารก เป็ นต้น รวมถึงอาการอืน่ ๆ ทีค่ ล้ายกับภาวะขาดเอนไซม์ CACT
บางครัง้ อาจพบภาวะรูปพิการแต่กำ� เนิด (congenital malformation) ของสมองหรือไตได้ ผูป้ ว่ ยมักเสียชีวติ
ภายในเวลารวดเร็วเช่นเดียวกัน ผูป้ ว่ ยบางรายอาจมีอาการไม่รนุ แรงเท่าชนิดทีม่ อี าการตัง้ แต่แรกเกิด แต่จะ
มีอาการทางตับและหัวใจภายในอายุ 1 ปีแรก ลักษณะ acylcarnitine profile ของภาวะขาดเอนไซม์ CACT
และ CPT2 ไม่สามารถแยกจากกันได้ เพราะมีการเพิม่ ขึน้ ของ long-chain acylcarnitines (C16,C18,C18:1)
และมีการลดลงของคาร์นิทนี อิสระ (C0)
การรักษาในระยะฉุกเฉิน คล้ายกับหลักการรักษาทัวไป ่ ร่วมกับการให้น้�ำมันชนิด medium-chain tri-
glycerides (MCT) เพราะไม่ตอ้ งใช้คาร์นิทนี ในการน�ำพาเข้าเซลล์ ในกรณีทผ่ี ปู้ ว่ ยมีภาวะกล้ามเนื้อสลายตัว
จะต้องให้ปริมาณสารน�้ำในปริมาณมาก รวมทัง้ ท�ำให้ปสั สาวะเป็ นด่างด้วยการเติมไบคาร์บอเนต เพือ่ ป้องกัน
ไม่ให้ myoglobin ตกตะกอนในไตและเกิดภาวะไตวาย
ความผิดปกติของกระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า (Mitochondrial β–oxidation defects)1

ความผิดปกติของกระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า มีหลายโรค เนื่องจากในกระบวนการเผาผลาญชนิด
เบต้า จะมีเอนไซม์จำ� เพาะส�ำหรับการย่อยสลายกรดไขมันทีม่ คี วามยาวแตกต่างกัน
- Very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) deficiency จริงๆ แล้ว โรคนี้เป็ นความ
ผิดปกติของเอนไซม์ทใ่ี ช้ยอ่ ยกรดไขมันชนิดสายยาว ผูป้ ว่ ยมีอาการหลากหลายคล้ายกับ ภาวะขาดเอนไซม์
CPT2 แต่ไม่มภี าวะรูปพิการแต่กำ� เนิด ลักษณะ acylcarnitine profile พบ C14:1 สูง
- Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency เป็ นโรคพันธุกรรมเมตาบอลิก
ของกรดไขมันทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ ในประเทศทางตะวันตก มีอุบตั กิ ารณ์ 1 ใน 10,000 ของการเกิดมีชพี และเป็ น
เหตุผลส�ำคัญทีท่ ำ� ให้มกี ารตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดด้วยวิธี TMS ในประเทศทางตะวันตก ในประเทศแถบ
เอเชีย มีรายงานผูป้ ว่ ยโรคนี้ แต่อาจพบไม่บอ่ ยเท่าประเทศทางตะวันตก
อาการทางคลินกิ จะมีเฉพาะอาการทางตับเหมือนผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์ CPT1A อาการทางคลินกิ
ของโรคนี้เริม่ เมือ่ ผูป้ ว่ ยดูดนมห่างขึน้ และนอนหลับตลอดคืน โดยไม่ตอ้ งลุกขึน้ มาดูดนมกลางดึก หรือผูป้ ว่ ย
เริม่ มีการติดเชือ้ ซึง่ บางครัง้ เป็ นการติดเชือ้ ไวรัสทีไ่ ม่รนุ แรง แต่ทำ� ให้ผปู้ ว่ ยเบือ่ อาหาร อาเจียน และไม่ยอม
ดูดนม เมือ่ ผูป้ ว่ ยไม่ได้รบั นมหรืออาหารนานกว่า 12 ชัวโมง ่ จะเริม่ สลายกรดไขมัน เพือ่ น�ำมาสร้างคีโตนเป็ น
พลังงานให้แก่สมอง แต่เนื่องจากความผิดปกติของเอนไซม์ทำ� ให้ไม่สามารถน�ำกรดไขมันมาใช้เป็ นพลังงาน
และสร้างคีโตนได้ ผูป้ ว่ ยจึงมีอาการทางสมอง เช่น ซึม ชัก และโคม่า เป็ นต้น ในเวลารวดเร็ว 1-2 ชัวโมง ่
94
จนเสียชีวติ บางครัง้ อาการรวดเร็วจนผูป้ ว่ ยเสียชีวติ กระทันหันเหมือนผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะ sudden infant death
syndrome (SIDS)
การตรวจกรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ จะพบกรด dicarboxylic เช่น กรด adipic และ suberic เป็ นต้น และ
พบ suberylglycine และ hexanoylglycine ส่วน acylcarnitine profile จะพบระดับ C8 และ C6 สูงขึน้
- Short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD) deficiency เป็ นโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของ
กรดไขมันทีอ่ าการรุนแรงน้อยทีส่ ดุ ผูป้ ว่ ยทีไ่ ด้รบั การวินจิ ฉัยจากการตรวจกรองทารกแรกเกิดพบว่า ส่วนใหญ่
ไม่มอี าการผิดปกติ ดังนัน้ จึงเป็ นไปได้วา่ จะต้องมีปจั จัยจากยีนอืน่ ทีท่ ำ� ให้ผปู้ ว่ ยบางรายมีอาการผิดปกติ เช่น
การเจริญเติบโตล้มเหลว เลือดเป็ นกรด หรือน�้ำตาลต�่ำในเลือด เป็ นต้น การตรวจกรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ จะ
พบกรด ethylmalonic และ acylcarnitine profile พบระดับ C4 สูงขึน้
- Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) และ mitochondrial trifunctional
protein (TFP) deficiency เอนไซม์ TFP เป็ นเอนไซม์เชิงซ้อน (complex enzyme) ซึง่ ประกอบด้วย หน่วย
ย่อย (subunit) หลายหน่วยและท�ำหน้าทีข่ องเอนไซม์ 3 ชนิดคือ long-chain enoyl-CoA hydratase, LCHAD
และ long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase (LKAT) ผูป้ ว่ ยมีทงั ้ ภาวะขาดเฉพาะเอนไซม์ LCHAD หรือขาด
ทัง้ 3 เอนไซม์จะเรียกว่า trifunctional protein deficiency แต่ผปู้ ว่ ยทัง้ 2 กลุม่ มีอาการคล้ายกัน โดยมีอาการ
หลากหลายตัง้ แต่อาการทางตับคล้ายภาวะขาดเอนไซม์ MCAD หรืออาการทางหัวใจคล้ายภาวะขาดเอนไซม์
VLCAD แต่อาการทีพ่ บเฉพาะในโรคนี้ คือจอประสาทตาเสือ่ ม (retinal degeneration) และประสาทส่วนปลาย
ผิดปกติ (peripheral neuropathy) ซึง่ เป็ นผลจากการสะสมกรดไขมันทีผ่ ดิ ปกติและเป็ นพิษต่อเซลล์ การตรวจ
กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะพบ 3-hydroxydecanedioic acid หรือ 3-hydroxy adipic acid ส่วน acylcarnitine
profile จะพบ 3-hydroxyacid derivatives ของ C16, C18 และ C18:1
- Short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (SCHAD) deficiency เป็ นโรคพันธุกรรมเม
ตาบอลิกของกรดไขมันทีพ่ บน้อย แต่อาการหลากหลาย และอาการบางอย่างจะไม่พบในโรคพันธุกรรมเมตา
บอลิกของกรดไขมันโรคอื่น ผูป้ ว่ ยอาจมีอาการกล้ามเนื้อสลายตัว น�้ำตาลต�่ำในเลือด โดยพบว่าบางรายมีค ี
โตนสูงร่วมด้วย หรือบางรายสัมพันธ์กบั ภาวะอินซูลนิ สูง (hyperinsulinism)
การรักษาผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปกติของกระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า ส่วนใหญ่จะคล้ายกับการรักษา
โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันกลุม่ อืน่ แต่การให้คาร์นทิ นี ยังมีขอ้ โต้แย้งว่า จะมีประโยชน์ในผูป้ ว่ ยที่
มีภาวะขาดเอนไซม์ MCAD หรือ SCAD หรือไม่ หรือการให้คาร์นิทนี ในผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์ LCHAD
มีรายงานว่า ท�ำให้อาการทางหัวใจเลวลงจาก long-chain 3-hydroxyacylcarnitine ทีเ่ ป็นพิษต่อเซลล์ นอกจาก
นี้ถา้ เป็ นความผิดปกติของกระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้าของกรดไขมันชนิดสายยาว ควรจ�ำกัดไขมันใน
อาหาร และเสริมด้วยน�้ำมัน MCT แต่การรักษาภาวะขาดเอนไซม์ MCAD หรือ SCAD จะเน้นการหลีกเลีย่ ง
การอดอาหารเป็ นหลัก และไม่จำ� เป็ นต้องเสริมน�้ำมัน MCT
95
ความผิดปกติของการถ่ายทอดอิเล็กตรอน (Electron transfer defects)7

ความผิดปกติทางชีวเคมีของโรคกลุม่ นี้ อยูท่ ก่ี ระบวนการรับอิเล็กตรอนจากเอนไซม์ acyl-CoA dehy-
drogenase ในกระบวนการเผาผลาญชนิดเบต้า ส่งไปที่ electron transport chain โดยมีเอนไซม์ทเ่ี กีย่ วข้อง
2 เอนไซม์ คือ electron transport flavoprotein (ETF) และ ETF dehydrogenase (ETF-DH) เนื่องจาก
เอนไซม์ทงั ้ 2 ตัวนี้มหี น้าทีร่ บั ส่งอิเล็กตรอนในเมตาบอลิซมึ ของกรดอะมิโนชนิด branched chain และไลซีน
กรดอินทรียท์ อ่ี อกมาในปสั สาวะของผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ นโรคนี้คอื กรด glutaric ดังนัน้ โรคนี้จงึ มีชอ่ื เรียกอีกอย่างว่า
glutaric aciduria type 2 หรือ multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency ผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้มกั พบการกลาย
พันธุใ์ นยีน ETFDH8
โรคนี้มอี าการทางคลินิกหลากหลายคล้ายกับภาวะขาดเอนไซม์ CPT2 คือมีภาวะรูปพิการแต่กำ� เนิด
และเสียชีวติ ตัง้ แต่วยั ทารกแรกเกิด จนถึงอาการแสดงออกตอนเป็ นเด็กโต หรือวัยผูใ้ หญ่ ซึง่ จะมาด้วยอาการ
กล้ามเนื้ออ่อนแรง จากกล้ามเนื้อสลายตัวหลังการติดเชือ้ ซึง่ ในบางครัง้ อาการจะคล้ายกับกล้ามเนื้ออักเสบ
จากเชือ้ ไวรัส (polymyositis) การวินิจฉัยผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้อาศัยการตรวจกรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ ซึง่ จะพบ 2-hy-
droxy glutarate, isovalerate, ethylmalonate, adipate และ suberate ส่วน acylcarnitine profile จะพบ
acylcarnitines ขนาดต่างๆ ทัง้ short-, medium- และ long-chain
การรักษาโดยทัวไปคล้
่ ายกับการรักษาโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันอืน่ ๆ ทัง้ การให้ คาร์นิ
ทีน หลีกเลีย่ งการอดอาหาร และจ�ำกัดอาหารไขมัน ในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ นโรคนี้บางราย มีการตอบสนองทีด่ ตี ่อการ
ให้วติ ามินบี 2 (riboflavin) ซึง่ เป็ น cofactor ของเอนไซม์ โดยเฉพาะผูป้ ว่ ยทีแ่ สดงอาการตอนโตและอาการ
ไม่รนุ แรง
กลุ่มความผิดปกติของเมตาบอลิซึมของคีโตน (รูปที่ 2)9

ดังทีไ่ ด้กล่าวในตอนต้นแล้วว่า คีโตนเป็ นแหล่งพลังงานทีส่ ำ� คัญโดยเฉพาะสมองในช่วงทีร่ า่ งกายอด
อาหาร คีโตนส่วนใหญ่ถูกสังเคราะห์โดยกระบวนการเผาผลาญกรดไขมันซึง่ เกีย่ วข้องกับกระบวนการเผา
ผลาญในไมโตคอนเดรีย แต่บางส่วนถูกสังเคราะห์จากกรดอะมิโนซึง่ ได้แก่ ลิวซีน (leucine) และไอโซลิว
ซีน (isoleucine) (รูปที่ 2) คีโตนทีถ่ กู สังเคราะห์จากตับจะถูกเปลีย่ นเป็ น acetyl-CoA ในเซลล์ของอวัยวะอืน่
เพือ่ น�ำไปใช้สร้างพลังงานต่อไป ดังนัน้ โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของคีโตนจึงรวมทัง้ ความบกพร่องของการ
สังเคราะห์และย่อยสลายคีโตน ในบทนี้จะกล่าวเฉพาะโรคทีส่ ำ� คัญและพบบ่อย ได้แก่
96
รูปที่ 2 เมตาบอลิซึมของคีโตนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์และย่อยสลายคีโตน
1) HMG-CoA synthase; 2) HMG-CoA lyase; 3) SCOT; 4) mitochondrial acetoacetyl-CoA thio-
lase; 5) 3-hydroxybutyrate dehydrogenase
HMG-CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A; SCOT, succinyl-CoA 3-oxoacid-CoA
transferase
ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที่ 9
- 3-Hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA lyase deficiency เอนไซม์ HMG-CoA lyase ท�ำหน้าที่

เปลีย่ น HMG-CoA ไปเป็ น acetyl-CoA และ acetoacetate ซึง่ เป็ นคีโตนตัวหนึ่ง ดังนัน้ โรคนี้จงึ เป็ นความผิด
ปกติของการสังเคราะห์คโี ตน ตัว HMG-CoA ถูกสังเคราะห์มาจาก กระบวนการเผาผลาญกรดไขมันในไมโต
คอนเดรีย และกรดอินทรียข์ องลิวซีน ซึง่ คือ 3-methylglutaconyl-CoA ดังนัน้ อาการทางคลินิกของผูป้ ว่ ยที่
เป็ นโรคนี้ จึงคล้ายกับอาการของโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันรวมกับโรคพันธุกรรมเมตาบอลิก
ของกรดอินทรีย์ ผูป้ ว่ ยมักเริม่ มีอาการภายในอายุ 1 เดือน ด้วยอาการอาเจียน ซึม ตับโต ระดับน�้ำตาลต�่ำใน
เลือด เลือดเป็นกรด และแอมโมเนียสูงในเลือด ซึง่ เป็นอาการของโรคกรดอินทรีย์ แต่คโี ตนกลับต�่ำร่วมกับกรด
แลกติกสูง ซึง่ เป็ นลักษณะของกรดไขมัน บางครัง้ ผูป้ ว่ ยได้รบั การวินิจฉัยเป็ นกลุม่ อาการ Reye การวินิจฉัย
97
อาศัยการตรวจกรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ โดยพบ กรด 3-hydroxy-3-methylglutarate, 3-hydroxyisovalerate

และ 3-methylglutaconate
- Succinyl-CoA 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT) deficiency เอนไซม์ SCOT มีหน้าทีเ่ ปลีย่ น
acetoacetate ไปเป็ น acetoacetyl-CoA โดยการแลกเปลีย่ น coenzyme A กับ succinate ดังนัน้ ความผิด
ปกติของโรคนี้คอื การย่อยสลายคีโตน อาการทางคลินิกของผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ นโรคนี้จงึ เกิดจากการมีเลือดเป็ นกรด
และคีโตนซ�้ำซาก (recurrent ketoacidosis) ท�ำให้ผปู้ ว่ ยมีอาการซึม หอบ อาเจียน เป็ นพักๆ จนบางครัง้ ถูก
วินิจฉัยเป็ นกลุม่ อาการ cyclic vomiting แต่ระดับน�้ำตาล กรดแลกติก และแอมโมเนียในเลือดปกติ ลักษณะ
ทีช่ ว่ ยวินิจฉัยโรคนี้แยกจากโรคอืน่ ๆ คือ ถึงแม้ผปู้ ว่ ยจะสบายดีแล้ว แต่คโี ตนในเลือดและปสั สาวะจะยังสูงอยู่
ส่วนการตรวจกรดอินทรียจ์ ะพบแค่คโี ตน โดยไม่พบกรดอินทรียท์ ผ่ี ดิ ปกติตวั อืน่
- Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (MAT) หรือ β-ketothiolase deficiency เอนไซม์
MAT เกีย่ วข้องกับเมตาบอลิซมึ ของคีโตน 2 ขัน้ ตอน คือ 1) ย่อยสลาย 2-methylacetoacetyl-CoA ซึง่
เป็ นกรดอินทรียข์ องไอโซลิวซีนไปเป็ น propionyl-CoA และ acetyl-CoA 2) เปลีย่ น acetoacetyl-CoA เป็ น
acetyl-CoA ซึง่ เป็นขันตอนของการย่
้ อยสลายคีโตนต่อจากขันของเอนไซม์
้ SCOT ดังนัน้ โดยรวมแล้วเอนไซม์
MAT เกีย่ วข้องกับการย่อยสลายหรือใช้คโี ตนมากกว่าการสร้างคีโตน และเกีย่ วข้องกับเมตาบอลิซมึ ของไอ
โซลิวซีน อาการทางคลินิกคล้ายกับผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ นโรคขาดเอนไซม์ SCOT คือมีกรดคีโตนคังซ� ่ ้ำซาก และระดับ
น�้ำตาลแอมโมเนีย กรดแลกติกในเลือดปกติ การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารทีใ่ ช้แยกจากภาวะขาดเอนไซม์ SCOT
คือ การตรวจกรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ โดยจะพบกรดอินทรียข์ องไอโซลิวซีน ได้แก่ 2-methylacetoacetate,
2-methyl-3-hydroxy-butyrate และ tiglylglycine นอกเหนือจากคีโตน
ผูป้ ว่ ยกลุ่มทีม่ คี วามผิดปกติของเมตาบอลิซมึ ของคีโตนมักมีอาการรุนแรงตอนช่วงแรก ซึง่ ต้องได้รบั
การรักษาในโรงพยาบาล โดยให้สารน�้ำทีม่ คี วามเข้มข้นของกลูโคสอย่างน้อยร้อยละ 10 และแก้ไขภาวะเลือด
เป็นกรดรุนแรง (pH น้อยกว่า 7.1) ด้วยไบคาร์บอเนต ซึง่ ต้องระวังภาวะโซเดียมเกินทีท่ ำ� ให้สมองบวมและเสีย
ชีวติ ได้ การให้คาร์นิทนี อาจมีประโยชน์ในการแก้ไขภาวะขาดคาร์นิทนี แบบทุตยิ ภูม ิ (secondary carnitine
deficiency) หลังจากผูป้ ว่ ยพันจากภาวะวิกฤติแล้ว ควรหลีกเลีย่ งการอดอาหาร และให้อาหารพลังงานสูงจาก
คาร์โบไฮเดรต โดยเฉพาะช่วงภาวะ catabolic stress เช่น การติดเชือ้ เป็ นต้น ผูป้ ว่ ยควรจ�ำกัดปริมาณโปรตีน
ในอาหาร แต่ไม่ตอ้ งจ�ำกัดมากเหมือนกลุม่ โรคกรดอินทรีย์ ผูป้ ว่ ยทีม่ ภี าวะขาดเอนไซม์ β-ketothiolase บาง
รายมีภาวะวิกฤติทางเมตาบอลิก (metabolic crisis) เพียงครัง้ เดียว แล้วไม่เป็ นอีกเลย จึงท�ำให้การพยากรณ์
โรคในกลุม่ นี้ดี ถ้าภาวะวิกฤติครัง้ แรกไม่กระทบต่อสมอง
แนวทางการวินิจฉัยและดูแลรักษาโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันในประเทศไทย10
เนื่องจากในประเทศไทยยังไม่มเี ครือ่ ง tandem mass spectrometry ไว้ตรวจวินจิ ฉัยโรคกลุม่ นี้และไม่ม ี
การตรวจคัดกรองโรคกลุม่ นี้ในทารกแรกเกิด ในอดีตผูป้ ว่ ยโรคกลุม่ นี้จงึ ไม่ได้รบั การวินิจฉัย ทีถ่ กู ต้อง แพทย์
มักให้การวินิจฉัยเป็ นกลุม่ อาการ Reye หรือ SIDS หรือกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ แต่จากประสบการณ์ทส่ี ถาบัน
ของผูเ้ ขียน ได้วนิ ิจฉัยผูป้ ว่ ยใหม่โรคกลุม่ นี้ปีละ 2-3 ราย11 ซึง่ น่าจะเป็ นส่วนน้อยของผูป้ ว่ ยทัง้ ประเทศ เพราะ
98
ส่วนใหญ่จะไม่ได้รบั การวินิจฉัย และเสียชีวติ ก่อนถูกส่งตัวมาโรงเรียนแพทย์

ดังนัน้ ควรนึกถึงโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันในผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการต่อไปนี้ เช่น ผูป้ ว่ ยทีม่ ี
อาการทางสมองเช่น ซึมหรือชักแล้วตรวจพบว่ามีน้� ำตาลต�่ำในเลือด เป็ นต้น ควรตรวจคีโตนในเลือดหรือ
ปสั สาวะ ซึง่ ถ้าไม่พบคีโตนหรือพบคีโตนต�่ำ จะต้องนึกถึง 2 กลุม่ โรคคือ ภาวะอินซูลนิ สูง และโรคพันธุกรรม
เมบอลิกของกรดไขมัน ซึง่ ถ้าตรวจร่างกายพบตับโตหรือภาพรังสีพบหัวใจโต อาจท�ำให้นึกถึงโรคพันธุกรรม
เมตาบอลิกของกรดไขมัน ผูป้ ว่ ยทีส่ งสัยโรคกลุม่ นี้ควรได้รบั การตรวจบันทึกภาพหัวใจด้วยคลืน่ เสียงความถี่
สูง (echocardiogram) เพือ่ ตรวจหาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ
ถ้าผูป้ ว่ ยมาด้วยภาวะหัวใจล้มเหลวและพบภาวะกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ ควรจะต้องนึกถึง 3 กลุม่ โรค
คือ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ (myocarditis) โรคกล้ามเนื้อหัวใจทีถ่ ่ายทอดในครอบครัว (familial cardiomyopa-
thy) และโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมัน การแยกโรคทัง้ 3 กลุม่ นี้ อาศัยการตรวจหาเชือ้ ไวรัสทีเ่ ป็ น
สาเหตุของกล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ การซักประวัตคิ รอบครัว และการตรวจหาความผิดปกติของอวัยวะระบบอืน่
เนื่องจากโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันมักมีผลกระทบต่ออวัยวะระบบอื่นด้วย เช่น สมอง
ท�ำให้มพี ฒ ั นาการช้า กล้ามเนื้อลายท�ำให้มกี ล้ามเนื้ออ่อนแรง หรือตับท�ำให้มภี าวะน�้ำตาลต�่ำในเลือด หรือการ
ตรวจการท�ำงานของตับ (liver function test) ผิดปกติ เป็ นต้น ดังนัน้ ควรตรวจหาความผิดปกติของอวัยวะ
เหล่านี้ นอกจากนี้ในทารกทีเ่ ป็ นโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกของกรดไขมันชนิดสายยาวอาจได้ประวัตมิ ารดามี
ภาวะแทรกซ้อนระหว่างตัง้ ครรภ์ เช่น acute fatty liver of pregnancy (AFLP) หรือกลุม่ อาการ hemolysis,
elevated liver enzymes and low platelet count (HELLP)
ส่วนการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร นอกจากการตรวจระดับน�้ำตาลและคีโตนแล้ว ควรตรวจการท�ำงาน
ของตับ เอนไซม์ creatine kinase แอมโมเนีย และกรดแลกติก ซึง่ อาจพบความผิดปกติได้ การตรวจทางพยาธิ
ถึงแม้จะค่อนข้าง invasive เพราะต้องตัดชิน้ เนื้อตับหรือกล้ามเนื้อ แต่มกั ช่วยในการวินิจฉัยโรคพันธุกรรมเม
ตาบอลิกของกรดไขมันถ้าพบไขมันสะสมในเนื้อเยือ่ ส่วนการตรวจทางพันธุกรรมเมตาบอลิก เช่น การตรวจ
กรดอินทรียใ์ นปสั สาวะ เป็ นต้น อาจพบกรด dicarboxylic แต่ในบางโรคก็อาจไม่พบกรดเหล่านี้ ดังนัน้ การ
วินิจฉัยขัน้ สุดท้ายคือ การตรวจ acylcarnitine profile ด้วยวิธี TMS ซึง่ ต้องส่งตรวจต่างประเทศ
ระหว่างทีร่ อการยืนยันการวินิจฉัย ควรให้การดูแลรักษาเบือ้ งต้นไปก่อน เช่น ในระยะฉุกเฉิน ให้สาร
น�้ำทีม่ กี ลูโคสทีม่ คี วามเข้มข้นร้อยละ 10 หลีกเลีย่ งการให้ไขมันทางหลอดเลือดด�ำ และให้คาร์นิทนี ขนาด 100
มก./กก./วัน แบ่งให้ทกุ 8 ชัวโมง ่ ถึงแม้ในปจั จุบนั คาร์นทิ นี จะยังไม่เข้าบัญชียาหลัก แต่รา้ นขายยาใหญ่ๆ หรือ
ร้านขายผลิตภัณฑ์เสริมสุขภาพมักมีคาร์นทิ นี ขายในราคาทีไ่ ม่แพงมาก หลังจากผูป้ ว่ ยพ้นภาวะวิกฤติแล้ว ควร
ป้องกันภาวะน�้ำตาลต�่ำในเลือด โดยให้นมทุก 3-4 ชัวโมงในเด็ ่ กเล็ก และทุก 4-6 ชัวโมงในเด็
่ กโต ร่วมกับให้
อาหารไขมันต�่ำ เช่น นมไขมันต�่ำ หรือนมทีม่ นี ้�ำมัน MCT สูง เช่น Pregestimil® เป็ นต้น หลังจากได้รบั การ
วินิจฉัยแล้ว ผูป้ ว่ ยจ�ำเป็ นต้องได้รบั การดูแลรักษาและติดตามโดยแพทย์พนั ธุกรรมและโภชนาการตลอดชีวติ
และควรให้คาร์นิทนี ต่อเนื่อง จนกว่าจะได้การวินิจฉัย
99
เอกสารอ้างอิง
1. Stanley CA, Bennett MJ, Mayatepek E. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related Metabolic Pathways. In:
Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G, Walter JH, editors. Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th
revised ed. Heidelberg: Springer-Verlag. 2006, 177-88.
2. Wanders RJA. Inborn errors of Peroxisome Biogenesis and Function. In: Sarafogou K, Hoffmann GF, Roth KS, editors. Pe-
diatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism. New York: McGraw-Hill Companies. 2009, 323-38.
3. Nyhan WL. Metabolic Emergencies. In: Hoffmann GF, Zschocke J, Nyhan WL, editors. Inherited Metabolic Diseases: A
Clinical Approach. Heidelberg: Springer-Verlag. 2010, 25-60.
4. De Baulny HO, Superti-Furga A. Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Ketone Body Metabolism. In: Blau N,
Hoffmann GF, Leonard J, Clarke JTR, editors. Physician’s Guide to the Treatment and Follow-up of Metabolic Diseases.
Heidelberg: Springer-Verlag. 2006, 147-60.
5. Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M. Disorders of carnitine transport and the carnitine cycle. Am J Med Genet C
Semin Med Genet 2006;142C:77-85.
6. Inborn errors of Peroxisome Biogenesis and Function. In: Sarafogou K, Hoffmann GF, Roth KS, editors. Pediatric Endocri-
nology and Inborn Errors of Metabolism. New York: McGraw-Hill Companies. 2009, 323-38.
7. Strauss AW, Andresen BS, Bennett MJ. Mitochondrial Fatty Acid Oxidation Defects. In: Sarafogou K, Hoffmann GF, Roth
KS, editors. Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism. New York: McGraw-Hill Companies; 2009, 51-70.
8. Wasant P, Kuptanon C, Vattanavicharn N, et al. Glutaric aciduria type 2, late onset type in Thai siblings with myopathy.
Pediatr Neurol 2010;43:279-82.
9. Morris AAM. Disorders of Ketogenesis and Ketolysis. In: Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G, Walter JH, editors.
Inborn metabolic diseases: diagnosis and treatment. 4th revised ed. Heidelberg: Springer-Verlag. 2006, 191-6.
10. คณะอนุสาขาวิชาพันธุศาสตร์ ราชวิทยาลัยกุมารแพทย์แห่งประเทศไทย. โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก (inherited metabolic disorders). ใน: อุไร
วรรณ โชติเกียรติ, รัตโนทัย พลับรูก้ าร, อุษา ทิสยากร บรรณาธิการ. แนวทางเวชปฏิบตั กิ ุมารแพทย์ไทย เล่มที่ 3. กรุงเทพฯ: บริษทั
ฮัวน�
่ ้ ำ พริน้ ติง้ จ�ำกัด, 2545; 74-96.
11. Wasant P, Naylor E, Liammongkolkul S, et al. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders in Thai infants: A report of 3 cases.
J Med Assoc Thai 2002;85 Suppl 2:S710-9.
100
ความผิดปกติแต่กำ� เนิด
ของข้อ
(Arthrogryposis)
9
สุทธิพงษ์ ปังคานนท์
บทน�ำ
Arthrogryposis หรือ arthrogryposis multiplex congenita (AMC) หรือ multiple congenital joint
contractures ทัง้ 3 ค�ำเป็ นค�ำทีม่ คี วามหมายเดียวกัน (ศัพท์บญ
ั ญัตริ าชบัณฑิตยสถานหมายถึง ข้องอค้าง)
Arthrogryposis เป็นค�ำซึง่ อธิบายลักษณะของความผิดปกติแต่กำ� เนิดของข้อซึง่ พบตัง้ แต่ 2 ข้อขึน้ ไปในส่วนที่
ต่างกันของร่างกาย เป็ นความผิดปกติซง่ึ ตรวจพบทางคลินกิ ไม่ใช่เป็ นการวินจิ ฉัยโรค เป็ นความผิดปกติทพ่ี บ
ได้บอ่ ย อุบตั กิ ารณ์ประมาณ 1:3,000 ของทารกแรกเกิด(1,2,3) เพศชายและเพศหญิงพบเท่าๆ กัน ประมาณร้อย
ละ 50-60 ของทารกทีม่ ี arthrogryposis จะมีความผิดปกติของแขน-ขา ทัง้ 4 ข้าง ร้อยละ 30-40 จะมีความผิด
ปกติของขาเพียงอย่างเดียว และร้อยละ 10-15 จะมีความผิดปกติของแขนเพียงอย่างเดียว(4) arthrogryposis
พบว่าเป็ นส่วนหนึ่งของโรคกว่า 300 ชนิด(1,2) ซึง่ แต่ละโรคมีการด�ำเนินโรค ความเสีย่ งในการเกิดโรคซ�้ำและ
การดูแลรักษาแตกต่างกัน ชนิดทีพ่ บบ่อยทีส่ ดุ คือ amyoplasia ทีพ่ บรองลงมาคือ distal arthrogryposis
สาเหตุการเกิด
ความผิดปกติดงั กล่าวจะเกิดขึน้ ได้ตอ่ เมือ่ การเคลือ่ นไหวของทารกในครรภ์ลดน้อยลง ไม่วา่ จะมีสาเหตุ
จากตัวทารกเองหรือเกิดจากความผิดปกติของมารดา(5,6) การเคลือ่ นไหวของทารกขณะอยูใ่ นครรภ์ ทีย่ งิ่ น้อย
ร่วมกับมีระยะเวลาทีย่ าวนานยิง่ ขึน้ เท่าใดก็จะเพิม่ ความรุนแรงมากขึน้ เท่านัน้ arthrogryposis อาจไม่ได้เกิด
ขึน้ ในช่วงแรกของการตัง้ ครรภ์ แต่อาจเกิดขึน้ ในช่วงไตรมาสที่ 3 ของการตัง้ ครรภ์กไ็ ด้ขน้ึ อยูก่ บั สาเหตุการ
เกิดของโรคและความผิดปกติดงั กล่าวอาจเกิดขึน้ หลังจากทีเ่ ด็กคลอดออกมาแล้วก็ได้ เช่นในเด็กทีม่ กี ระดูก
หักต้องใส่เฝือกโดยไม่มกี ารเคลือ่ นไหวของข้อเป็ นเวลานาน 6-8 สัปดาห์ หลังจากทีถ่ อดเฝือกแล้วจะพบว่า
มีภาวะข้อติดซึง่ ต้องท�ำกายภาพบ�ำบัดเพือ่ ให้ขอ้ กลับมามีการเคลือ่ นไหวตามปกติอกี ครัง้ ซึง่ คล้ายกับภาวะ
contracture ทีเ่ กิดขึน้ ในทารกทีอ่ ยูใ่ นครรภ์ซง่ึ ไม่มกี ารเคลือ่ นไหวของข้อ
101
สุทธิพงษ์ ปงั คานนท์ ความผิดปกติแต่กำ� เนิดของข้อ (Arthrogryposis)
สาเหตุที่ทำ� ให้ทารกในครรภ์มีการเคลื่อนไหวลดลงได้แก่(1,4,5)
1. ความผิดปกติของกล้ามเนื้อ ซึง่ อาจเกิดจากไม่มกี ารสร้างกล้ามเนื้อหรือกล้ามเนื้อไม่ท�ำงานตาม
ปกติเช่น congenital muscular dystrophies, congenital myopathies และ mitochondrial disorders
2. ความผิดปกติของระบบประสาท อาจเป็ นความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง (central
nervous system) หรือระบบประสาทส่วนปลาย (peripheral nervous system) เช่น meningomyelocele,
anencephaly, hydranencephaly, holoprosencephaly และ spinal muscular atrophy ซึง่ มีผลท�ำให้ทารก
ในครรภ์ลดการเคลือ่ นไหวของแขน-ขาท�ำให้เกิดภาวะ contracture ขึน้ มาได้
3. ความผิดปกติของเนื้อเยือ่ เกีย่ วพัน (connective tissue disorders) ซึง่ อาจเป็ นโรคทีเ่ กิดจากความ
ผิดปกติของกระดูกเช่น diastrophic dysplasia, osteochondroplasia หรือเนื้อเยือ่ เกีย่ วพันทีห่ อ่ หุม้ ข้อซึง่
สามารถท�ำให้เกิด arthrogryposis ในทารกทีอ่ ยูใ่ นครรภ์ได้เช่น multiple pterygium syndrome
4. ทารกในครรภ์อยูใ่ นทีค่ บั แคบไม่มที เ่ี คลือ่ นไหว สาเหตุทท่ี ำ� ให้เกิดภาวะดังกล่าวเช่น oligo-hydram-
nios, chronic amniotic fluid leakage, multiple births และ abnormal uterine shape เป็ นต้น
5. ภาวะทีท่ ำ� ให้ขาดเลือดไปเลีย้ ง โดยเฉพาะถ้าขาดเลือดไปเลีย้ งทีร่ ะบบประสาทส่วนกลางของทารก
อาจท�ำให้เกิด arthrogryposis ได้ เช่น การท�ำแท้งหรือแม่ทป่ี ระสบอุบตั เิ หตุขณะอายุครรภ์ระหว่าง 8-14
สัปดาห์ ซึง่ เป็ นช่วงทีเ่ สีย่ งต่อการเกิดภาวะดังกล่าวมากทีส่ ดุ
6. Teratogenic exposures แม่ทไ่ี ด้รบั สารบางอย่างขณะตัง้ ครรภ์เช่น alcohol, curare, methocar-
bamol, phenytoin หรือยาคลายกล้ามเนื้อ ซึง่ อาจก่อให้เกิดภาวะ arthrogryposis ในทารกได้ แม่ทม่ี ไี ข้สงู
มากกว่า 39°C หรือภาวะ hyperthermia ขณะตัง้ ครรภ์อาจท�ำให้การเจริญเติบโตและพัฒนาการของระบบ
ประสาทผิดปกติได้ มารดาทีม่ กี ารติดเชือ้ ในระหว่างการตัง้ ครรภ์เช่น rubella และ coxsackievirus อาจเป็ น
ปจั จัยเสีย่ งต่อการเกิด arthrogryposis ได้
7. ความเจ็บปว่ ยของมารดา โรคทีม่ ารดาเป็ นเช่น myotonic dystrophy, diabetes mellitus, myas-
thenia gravis และ multiple sclerosis อาจท�ำให้ทารกในครรภ์เกิด arthrogryposis ได้
การวินิจฉัย arthrogryposis สามารถให้การวินิจฉัยจากการตรวจร่างกายได้ทนั ทีหลังคลอด ปจั จุบนั
สามารถให้การวินิจฉัยก่อนคลอดได้โดยวิธกี ารตรวจอัลตราซาวนด์ มีความผิดปกติกว่า 300 ชนิดทีพ่ บ ar-
throgryposis เป็ นส่วนหนึ่งของโรค ในทางคลินิกสามารถแบ่ง arthrogryposis เป็ น 3 กลุม่ ใหญ่ๆ คือ(1)
1. เด็กทีม่ คี วามผิดปกติเฉพาะแขน-ขาเพียงอย่างเดียวเช่น amyoplasia, distal arthrogryposis type
1 และ popliteal pterygium syndrome เป็ นต้น
2. เด็กทีม่ คี วามผิดปกติของแขน-ขาร่วมกับความผิดปกติของร่างกายส่วนอื่นๆ เช่น myotonic
dystrophies, congenital myopathies, myasthenia gravis, connective tissue disorders (เช่น Larsen
syndrome และ Marfan syndrome), distal arthrogryposis type 2A (Freeman Sheldon syndrome) และ
type 3 (Gordon syndrome) เป็ นต้น
3. เด็กทีม่ คี วามผิดปกติของแขน-ขาร่วมกับความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) เช่น
102
Trisomy 18, congenital muscular dystrophies, lethal multiple pterygium syndrome, Miller-Dieker (lis-
sencephaly) syndrome และ Zellweger syndrome เป็ นต้น
อย่างไรก็ตามประมาณร้อยละ 30 ของ arthrogryposis จะไม่สามารถให้การวินิจฉัยทีแ่ น่นอนได้ในวัย
ทารกแรกเกิด(4)
ในอดีตเด็กทีม่ ี arthrogryposis มักจะถูกใส่เฝือกเพือ่ แก้ไขความผิดปกติของข้อ แต่พบว่ายิง่ ท�ำให้ขอ้
ติดและท�ำให้กล้ามเนื้อลีบมากยิง่ ขึน้ ต่อมาพบว่าการท�ำกายภาพบ�ำบัดอย่างจริงจังตัง้ แต่แรกเกิดเพือ่ ป้องกัน
ภาวะข้อติดและกล้ามเนื้อฝอ่ ให้ผลการรักษาทีด่ ี โดยเฉพาะในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น amyoplasia และ distal arthrogry-
posis ยกเว้นในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น diastrophic dysplasia (เพราะอาจท�ำให้กระดูกอ่อนภายในข้อเกิดความเสียหาย
และข้อเกิด ankylosis ได้ซง่ึ ผูป้ ว่ ยโรคนี้มกั ต้องได้รบั การรักษาด้วยการผ่าตัดแก้ไข) เด็กทีต่ อบสนองต่อการ
รักษาด้วยการท�ำกายภาพบ�ำบัดมักจะเห็นผลภายในเวลา 4-6 เดือนหลังคลอด หลังจากนี้แล้วการรักษาโดย
การท�ำกายภาพบ�ำบัดมักจะไม่คอ่ ยได้ผล1,4 อาจต้องให้การรักษาต่อด้วยการผ่าตัดแก้ไขหรือการใส่เฝือก เป้า
หมายในระยะยาวของการรักษาคือเพิม่ การเคลือ่ นไหวของข้อและเพิม่ ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อเพือ่ ให้ผปู้ ว่ ย
สามารถเคลือ่ นไหว และช่วยเหลือตัวเองในการปฎิบตั กิ จิ วัตรประจ�ำวันได้ ในรายทีส่ ามารถให้การวินิจฉัยได้
ตัง้ แต่ก่อนคลอด การเพิม่ การเคลือ่ นไหวของทารกในครรภ์ไม่วา่ จะโดยให้มารดาเพิม่ การออกก�ำลังกาย หรือ
การกินยาหรือสารกระตุน้ เพือ่ เพิม่ การเคลือ่ นไหวของทารกในครรภ์ ซึง่ อาจช่วยท�ำให้ภาวะ arthrogryposis
ของทารกในครรภ์ดขี น้ึ ได้ การดูแลรักษาเด็กทีเ่ ป็ นโรคนี้ควรเป็ นแบบสหวิชาชีพ (multidisciplinary team)
ซึง่ ประกอบด้วยกุมารแพทย์ นักพันธุศาสตร์ แพทย์ศลั ยกรรมกระดูกและข้อ นักกายภาพบ�ำบัด นักกิจกรรม
บ�ำบัดและนักจิตวิทยา
การพยากรณ์โรค
โดยทัวไปการพยากรณ์
่ โรคขึน้ กับสาเหตุการเกิดและความรุนแรงของโรค ประมาณ 1 ใน 3 ของทารก
ทีม่ ภี าวะ arthrogryposis จะมีความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางร่วมด้วย ซึง่ ผูป้ ว่ ยในกลุม่ นี้พยากรณ์
โรคไม่ดี กว่าร้อยละ 50 ของผูป้ ว่ ยในกลุม่ นี้จะเสียชีวติ ตัง้ แต่แรกเกิด(4,6) ในขณะทีเ่ ด็กทีเ่ ป็ น arthrogryposis
ชนิดทีไ่ ม่มคี วามผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางร่วมด้วยมักไม่คอ่ ยเสียชีวติ อัตรารอดของผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น
amyoplasia ทีอ่ ายุ 20 ปีเท่ากับร้อยละ 94 ส่วน distal arthrogryposis มีอายุยนื ยาวเท่ากับคนทัวไป ่ ร้อยละ
70 ของผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น amyoplasia สามารถมี functional ambulation ในขณะทีผ่ ปู้ ว่ ยเกือบทัง้ หมดของ distal
arthrogryposis สามารถท�ำได้ ถ้าได้รบั การรักษาทีเ่ หมาะสมจากการท�ำกายภาพบ�ำบัด กิจกรรมบ�ำบัดและ
ได้รบั การผ่าตัดแก้ไขในช่วงเวลาทีเ่ หมาะสมร่วมกัน(2,6,7)
โอกาสเสี่ยงต่อการเกิดโรคซ�้ำขึ้นอยู่กบั ว่า arthrogryposis เกิดจากสาเหตุ ใดถ้าเป็ น amyopla-
siaมักพบเพียงรายเดียวในครอบครัว แต่ถา้ เป็ น distal arthrogryposis ซึง่ ถ่ายทอดแบบยีนเด่น โอกาสเกิดซ�้ำ
เท่ากับร้อยละ 50 แต่มผี ปู้ ว่ ย arthrogryposis ประมาณร้อยละ 20 จะไม่ทราบว่าสาเหตุของโรคเกิด จากอะไร
ซึง่ ผูป้ ว่ ยในกลุม่ นี้โอกาสเสีย่ งต่อการเกิดซ�ำ้ โดยอาศัยข้อมูลทางสถิติ (empirical risk) มีเสีย่ งเท่ากับร้อยละ 3-5(4)
103
Amyoplasia
เป็ นความผิดปกติชนิดทีพ่ บบ่อยคิดเป็ น 1 ใน 3 ของผูป้ ว่ ย arthrogryposis ทัง้ หมด พบอุบตั กิ ารณ์
1:10,000 ของทารกแรกเกิด(3) ผูป้ ว่ ยเกือบทัง้ หมดมักพบเพียงรายเดียวในครอบครัว (sporadic case) โดย
มีลกั ษณะความผิดปกติทเ่ี ฉพาะคือ บริเวณหัวไหล่จะลีบเล็กและบิดเข้าด้านใน ข้อศอกเหยียดตรง ข้อมือพับ
และบิดออกด้านข้าง ข้อเข่ามักจะเหยียดตรงและพบเท้าปุกร่วมด้วย อาจพบว่ามีขอ้ สะโพกหลุดในบางราย ผู้
ปว่ ยส่วนใหญ่มกั พบว่ามีปานแดงบริเวณส่วนกลางของใบหน้า สติปญั ญามักจะปกติ ร้อยละ 10 ของผูป้ ว่ ยพบ
ว่ามีความผิดปกติของร่างกายส่วนท้องเช่น gastroschisis หรือล�ำไส้อุดตันได้ 2 ร้อยละ 84 ของผูป้ ว่ ยมีความ
ผิดปกติของทัง้ แขนและขาเท่ากันทัง้ 2 ข้าง ร้อยละ 11 ของผูป้ ว่ ยมีความผิดปกติของขาเพียงอย่างเดียว และ
ร้อยละ 5 ของผูป้ ว่ ยพบว่ามีความผิดปกติของแขนเพียงอย่างเดียว(6)
Distal arthrogryposis
ความผิดปกติชนิดนี้ไม่ใช่หมายถึงโรคเพียงโรคเดียว แต่เป็นกลุม่ ของโรคซึง่ มีขอ้ มือและข้อเท้าทีผ่ ดิ ปกติ
พบร่วมเป็ นส่วนหนึ่งของโรค โรคในกลุม่ นี้แบ่งย่อยเป็ นชนิดต่างๆ กว่า 10 ชนิดด้วยกัน (ตาม classification
ของ Hall หรือ Bamshad)(8,9) ซึง่ ความผิดปกติดงั กล่าวจะพบเฉพาะบริเวณข้อมือและเท้าส่วนข้ออืน่ ๆมักจะ
ปกติ ลักษณะของมือทีผ่ ดิ ปกติมกั มีลกั ษณะของนิ้วมือทีก่ ำ� และบิดออกด้านข้างร่วมกับข้อเท้าทีผ่ ดิ ปกติซง่ึ อาจ
เป็ น clubfoot ชนิดต่างๆ เช่น talipes equinovarus, calcaneovalgus หรือ metatarsus adductus ความผิด
ปกติชนิดนี้ถ่ายทอดแบบยีนเด่น สติปญั ญามักจะปกติ
104
1. Hall JG. Arthogryposis. In: Cassidy SB, Allanson JE, eds. Management of Genetic Syndromes. 3rd ed. New Jersey: Wi-
ley-Blackwell. 2010, 81-96.
2. Bamshad M, Van Heest AE, Pleasure D. Arthrogryposis: A review and update. J Bone Joint Surg Am 2009;91:40-4.
3. Herring JA. Arthrogryposis (arthrogryposis multiplex congenita). In: Herring JA, ed. Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics. 4th
ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2008, 1,871-1,91.
4. Hall JG. Arthrogryposis (multiple congenital contractures). In: Stevenson RE, Hall JG, eds. Human Malformations and Related
Anomalies. 2nd ed. New York: Oxford University Press. 2006, 925-33.
5. Hall JG. Arthrogryposes (multiple congenital contractures). In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, eds. Emery and Rimoin’s
Principles and Practice of Medical Genetics. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone Inc. 1997, 2,869-915.
6. Bevan WP, Hall JG, Bamshad M, Staheli LT, Jaffe KM, Song K. Arthrogryposis multiplex congenita (amyoplasia): An ortho-
paedic perspective. J Pediatr Orthop 2007;27:594-600.
7. Alman BA, Goldberg MJ. Syndromes of orthopaedic importance. In: Morrissy RT, Weinstein SL, eds. Lovell and Winter’s
Pediatric Orthopaedics. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2006, 251-313.
8. Hall JG, Reed SD, Greene G. The distal arthrogryposes: delineation of new entities-new view and nosologic discussion.
Am J Med Genet 1982;11:185-239.
9. Bamshad M, Jorde LB, Carey JC. A revised and extended classification of the distal arthrogryposes. Am J Med Genet
1996;65:277-81.
105
Approach to Dysmorphic
Children 10
บทน�ำ
ความผิดปกติทางรูปร่างหรือความผิดรูปแต่กำ� เนิด เป็ นปญั หาทีพ่ บบ่อยในเด็กทุกเชือ้ ชาติ วัฒนธรรม
และสังคม โดยมีอบุ ตั กิ ารณ์การเกิดสูง ถ้าพิจารณาความผิดปกติทางรูปร่างแต่กำ� เนิดชนิดหลัก (major anom-
alies) ทารกแรกเกิด 100 คน ประมาณ 2 ถึง 3 คน จะพบมีความผิดปกติดงั กล่าว ซึง่ มีผลกระทบต่อร่างกาย
และจิตใจของผูป้ ว่ ยและครอบครัวเป็ นอย่างมาก จากการพัฒนาองค์ความรูท้ างด้านนี้อย่างต่อเนื่อง ร่วมกับ
ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีและความสะดวกรวดเร็วในการเข้าถึงข้อมูล ท�ำให้แพทย์มคี วามรู้ ความเข้าใจ
เกีย่ วกับสาเหตุ กลไกการเกิดโรค และการพยากรณ์โรคในกลุม่ นี้มากขึน้ น�ำไปสูก่ ารค้นหาวิธกี ารดูแลรักษา
การป้องกันความผิดปกติและภาวะแทรกซ้อนทีอ่ าจจะเกิดขึน้ อย่างมีประสิทธิภาพ ช่วยให้ผปู้ ว่ ยมีคณ ุ ภาพชีวติ
ทีด่ ขี น้ึ สามารถได้รบั การพัฒนาตามศักยภาพทีเ่ ป็ นไปได้มากทีส่ ดุ และอยูร่ ว่ มในสังคมได้อย่างมีความสุข ซึง่
มีผลกระทบอย่างส�ำคัญต่อสมาชิกอืน่ ๆ ในครอบครัว บุคลากรทางการแพทย์จงึ มีความจ�ำเป็ นทีจ่ ะต้องทราบ
หลักในการประเมิน และแนวทางการดูแลรักษาผูป้ ว่ ยในกลุม่ นี้แบบองค์รวม
Dysmorphology
Dysmorphology เป็ นแขนงวิชาทางพันธุศาสตร์คลินิกทีศ่ กึ ษาเกีย่ วกับลักษณะการเจริญเติบโตของ
มนุษย์และความผิดปกติทางโครงสร้าง ทีเ่ กิดขึน้ จากการทีข่ บวนการดังกล่าวไม่สามารถท�ำหน้าทีไ่ ด้ตามปกติ
การพัฒนาศาสตร์แขนงนี้ น�ำไปสูก่ ารวินิจฉัย การดูแลรักษาและการป้องกันความผิดรูปหรือความพิการแต่
ก�ำเนิดได้อย่างถูกต้องเหมาะสม
ความผิดรูปหรือความพิการแต่กำ� เนิดแบ่งได้เป็น 2 ประเภท คือ ความพิการแต่กำ� เนิดชนิดหลัก (major
anomalies) หมายถึง ความพิการทีม่ ผี ลกระทบอย่างส�ำคัญต่อการท�ำหน้าทีข่ องอวัยวะนัน้ ๆ รวมถึงความ
สวยงามของผูท้ ม่ี คี วามผิดปกติซง่ึ มีผลต่อการเข้าสังคม จ�ำเป็ นต้องได้รบั การรักษา เช่น ภาวะทีม่ รี อยต่อของ
กะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด ปากแหว่ง เพดานโหว่ และการไม่มรี กู น้ เป็ นต้น พบอุบตั กิ ารณ์ในทารกแรก
106
กัญญา ศุภปีตพิ ร, วรศักดิ ์ โชติเลอศักดิ ์ Approach to Dysmorphic Children
เกิดประมาณร้อยละ 2-3 ส�ำหรับความผิดรูปทีไ่ ม่ได้มผี ลกระทบอย่างส�ำคัญต่ออวัยวะในร่างกาย หรือความ

สวยงาม เรียกว่า ความพิการแต่กำ� เนิดชนิดรอง (minor anomalies) เช่น รูทห่ี น้าหู รอยบุ๋มทีบ่ ริเวณก้นกบ
และนิ้วก้อยคด เป็ นต้น พบอุบตั กิ ารณ์ในทารกแรกเกิดประมาณร้อยละ 10(1) อย่างไรก็ตามการรูจ้ กั และการ
ตรวจหา minor anomalies ในทารกแรกเกิด มีความส�ำคัญเช่นกัน ดังจะเห็นได้จากกลุม่ อาการหรือโรคทาง
พันธุกรรมหลายโรคประกอบด้วยความผิดรูปชนิดรองทีพ่ บร่วมกันเป็ นลักษณะเฉพาะของกลุ่มอาการนัน้ ๆ
น�ำไปสูก่ ารวินิจฉัยโรคได้ เช่น ความผิดรูปชนิดรองทีพ่ บบริเวณใบหน้า และมือในกลุม่ อาการดาวน์ เป็ นต้น
สาเหตุ
ความผิดรูปหรือความพิการแต่กำ� เนิด อาจจะพบเป็ นลักษณะเดียวหรือเป็ นเพียงอวัยวะใดอวัยวะหนึ่ง
ไม่เป็ นกลุม่ อาการ (isolated anomalies) หรือ เป็ นส่วนหนึ่งของกลุม่ อาการซึง่ มีความผิดปกติในหลายอวัยวะ
ในรูปแบบทีจ่ ำ� เพาะ (syndrome) ความผิดรูปหรือความพิการแต่กำ� เนิดมีสาเหตุจากปจั จัยทางพันธุกรรม และ/
หรือสิง่ แวดล้อม เช่น ยา สารเคมีและโรคติดเชือ้ ส�ำหรับความพิการแต่กำ� เนิดทีเ่ กิดจากปจั จัยทางพันธุกรรม
สามารถแบ่งตามสาเหตุได้เป็ น 3 กลุม่ หลัก ดังนี้
1. ความผิดปกติของโครโมโซม
เป็ นผลมาจากการเพิม่ ขึน้ หรือการขาดหายไปของโครโมโซมทัง้ โครโมโซมหรือเพียงบางส่วนของโครโมโซม
เนื่องจากโครโมโซมแต่ละโครโมโซมประกอบไปด้วยยีนหลายร้อยถึงหลายพันยีน ดังนัน้ ลักษณะทางคลินิก
ของผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้สว่ นใหญ่ประกอบด้วยความผิดปกติทร่ี นุ แรง ผูป้ ว่ ยมักจะมีการเจริญ เติบโตทางร่างกายช้า
พัฒนาการช้า และมีความผิดรูปทีช่ ดั เจนหลายอวัยวะ ตัวอย่างทีส่ ำ� คัญของโรคในกลุม่ นี้ ได้แก่ กลุม่ อาการ
ดาวน์ กลุม่ อาการ trisomy 18 กลุม่ อาการ trisomy 13 กลุม่ อาการ Turner กลุม่ อาการ Williams และกลุม่
อาการทีเ่ กิดจาก del22q11 เป็ นต้น
2. ความผิดปกติของยีนเดียว
เกิดจากการกลายพันธุข์ องยีนใดยีนหนึ่ง โรคในกลุ่มนี้มมี ากกว่า1,000โรค ถึงแม้ว่าในแต่ละโรคจะ
พบได้น้อย ถ้าพิจารณาทัง้ หมดจะพบว่ามีอุบตั กิ ารณ์คอ่ นข้างสูง และมีบางโรคทีพ่ บได้บ่อยและเป็ นปญั หา
สาธารณสุขทีส่ ำ� คัญ ตัวอย่างโรคพันธุกรรมทีเ่ กิดจากความผิดปกติของยีนเดียวทีพ่ บได้บอ่ ยในประเทศไทย
ได้แก่ โรคโลหิตจาง thalassemia ซึง่ มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมในลักษณะด้อยบนออโตโซม เป็นต้น ส�ำหรับ
กลุม่ อาการทีท่ ำ� ให้เกิดความผิดรูปทีเ่ กิดจากความผิดปกติของยีนเดียว ได้แก่ กลุม่ อาการ achondroplasia
กลุม่ อาการ Van der Woude(2) เป็ นต้น
3. ความผิดปกติชนิดพหุปัจจัย
เกิดจากความผิดปกติของยีนหลายยีนร่วมกับปจั จัยทางสิง่ แวดล้อม ตัวอย่างของความพิการแต่กำ� เนิด
ทีเ่ กิดจากความผิดปกติชนิดพหุปจั จัย ได้แก่ โรคหัวใจแต่ก�ำเนิด โรคทีม่ คี วามผิดปกติของหลอดประสาท
(neural tube defects) และโรคปากแหว่ง เพดานโหว่ เป็ นต้น
สิง่ แวดล้อมทีห่ ญิงตัง้ ครรภ์ได้รบั โดยเฉพาะในช่วงสามเดือนของการตัง้ ครรภ์ เป็นสาเหตุสำ� คัญอีกอย่าง
หนึ่งของการเกิดภาวะผิดรูปหรือพิการแต่กำ� เนิด สารก่อวิรปู (teratogen) มีผลกระทบต่อการเจริญเติบโตและ
พัฒนาการของตัวอ่อนทีอ่ ยูใ่ นครรภ์ ท�ำให้ได้โครงสร้างทีไ่ ม่สมบูรณ์หรือผิดปกติ สารก่อวิรปู ทีเ่ ป็ นสาเหตุของ
107
ความพิการแต่กำ� เนิดทีพ่ บได้บอ่ ย สรุปได้ดงั ในตารางที่ 1(3)

ถึงแม้วา่ ยังมีโรคหรือกลุม่ ความผิดปกติแต่กำ� เนิดจ�ำนวนหนึ่ง ทีไ่ ม่ทราบสาเหตุแน่ชดั ความพยายาม
อย่างดีทส่ี ดุ ของบุคลากรทางการแพทย์ ในการให้การวินจิ ฉัยกลุม่ ความผิดปกติแต่กำ� เนิดได้อย่างถูกต้องเหมาะ
สมมีความจ�ำเป็นอย่างยิง่ ในยุคข่าวสารข้อมูลทีม่ กี ารพัฒนาไปอย่างรวดเร็วทัง้ การเข้าถึง ปริมาณและคุณภาพ
แพทย์สามารถน�ำความรู้ ประสบการณ์ทไ่ี ด้รบั จากการดูแลผูป้ ว่ ยในกลุม่ โรคเดียวกัน และข้อมูลต่างๆจากการ
ศึกษาวิจยั ของผูเ้ ชีย่ วชาญ มาช่วยในการดูแลรักษา ป้องกันภาวะแทรกซ้อนทีอ่ าจจะเกิดขึน้ รวมทัง้ การให้คำ�
ปรึกษาทางพันธุกรรมแก่ผปู้ ว่ ยและครอบครัวได้
แนวทางการวินิจฉัย
1. การซักประวัติ
ประวัตทิ ค่ี รบถ้วนและถูกต้องเป็นสิง่ ทีส่ ำ� คัญมาก ในขันตอนการวิ
้ นจิ ฉัยผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามพิการแต่กำ� เนิด
ประวัตทิ ด่ี คี วรครอบคลุมตัง้ แต่พงศาวลี อายุบดิ าและมารดาขณะให้ก�ำเนิดบุตร บิดาอายุมากท�ำให้บุตรมี
อัตราเสีย่ งทีส่ งู ขึน้ ต่อการเป็ นโรคพันธุกรรมทีถ่ ่ายทอดแบบยีนเด่นบนออโตโซมหลายโรค เช่น กลุ่มอาการ
achondroplasia(4), Apert(5), Crouzon และ Pfeiffer(6) เป็ นต้น ส่วนมารดาอายุมากท�ำให้บุตรมีโอกาสเสีย่ งต่อ
การเป็ นโรคพันธุกรรมทีเ่ กิดจากความผิดปกติของโครโมโซมสูงขึน้ เช่น trisomy 21, trisomy 18 และ trisomy
13 เป็นต้น ประวัตกิ ารแต่งงานในเครือญาติ การทีบ่ ดิ ามารดาเกีย่ วดองกัน ทางสายเลือดจะท�ำให้บตุ รมีโอกาส
เสีย่ งต่อการเกิดโรคพันธุกรรมทีถ่ า่ ยทอดแบบยีนด้อยบนออโตโซมสูงขึน้ เช่น โรคส่วนใหญ่ในกลุม่ พันธุกรรม
เมตาบอลิก(7) ประวัตกิ ารเจ็บปว่ ยของญาติลำ� ดับที่ 1 (first degree relatives) ซึง่ หมายถึงญาติทม่ี ยี นี ร้อยละ 50
เหมือนผูป้ ว่ ยอันได้แก่ บิดามารดา พีน่ ้อง และบุตร การตรวจร่างกายญาติทใ่ี กล้ชดิ เหล่านี้โดยแพทย์มคี วาม
จ�ำเป็ นในกลุม่ โรคบางอย่างทีอ่ าการแสดงมีความรุนแรงได้แตกต่างกัน บิดาหรือมารดาอาจจะมีอาการแสดง
ทีน่ ้อยจนไม่เป็ นทีส่ งั เกต ในขณะทีบ่ ุตรมีอาการทีร่ นุ แรง เช่น กลุม่ อาการ tuberous sclerosis(8) กลุม่ อาการ
neurofibromatosis ชนิดที่ 1(9) ประวัตแิ ท้งของมารดา ประวัตภิ าวะแทรกซ้อนระหว่างการตัง้ ครรภ์ เช่น ภาวะ
เบาหวานในหญิงตัง้ ครรภ์ การติดเชือ้ การได้รบั สารเคมีหรือยา สารก่อวิรปู และเครือ่ งดืม่ ทีม่ แี อลกอฮอล์ เหล่า
นี้อาจส่งผลให้ผปู้ ว่ ยเด็กมีความพิการแต่กำ� เนิดได้ เช่น กลุม่ อาการ fetal hydantoin (10) และกลุม่ อาการ fetal
alcohol(11) ประวัตชิ ว่ งคลอดและระยะแรกหลังคลอด เด็กทีม่ คี วามพิการแต่กำ� เนิดอาจจะมีปญั หาในระหว่าง
คลอดและ มีภาวะแทรกซ้อนหลังคลอดได้
2. การเขียนพงศาวลี
การเขียนพงศาวลี ช่วยท�ำให้การบรรยายลักษณะและจ�ำนวนบุคคลในครอบครัวเป็ นไปได้สะดวกและ
แปลผลได้งา่ ย ในแต่ละพงศาวลีควรจะเขียนอย่างน้อย 3 รุน่ ขึน้ ไป พงศาวลีทด่ี สี ามารถช่วยแพทย์ในการ
วินิจฉัยโรค การบอกลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรม และการหาบุคคลอืน่ ๆ ในครอบครัวทีม่ คี วามเสีย่ ง
ต่อการเกิดโรคหรือในการให้กำ� เนิดบุตรทีม่ คี วามผิดปกติ(12)
108
ตารางที่ 1 แสดงตัวอย่างสารก่อวิรปู ที่พบได้บอ่ ยและความพิการแต่กำ� เนิดที่พบ

สารก่อวิ รปู ความพิ การแต่กำ� เนิ ดที่พบ
ยา
- Phenytoin - Cleft lip/palate, cardiac defects, nail
hypoplasia
- Valproic acid - Microcephaly, septo-optic dysplasia,
hypertelorism, cleft lip/palate, limb defects
- Retinoids - Brain malformation, eye and ear anomalies, cleft lip/
palate, cardiac defects
- Warfarin - Eye anomalies, nasal hypoplasia,
hypoplastic phalanges
เชื้อก่อโรค
- Rubella - Microcephaly, microophthalmia, cataract,
cardiac defects
- Varicella zoster - Microcephaly, limb hypoplasia
โรคที่พบในมารดา
- Diabetes - Cardiac defects, neural tube defects,
caudal regression syndrome
- Phenylketonuria - Microcephaly, maxillary and mandibular
hypoplasia, cleft lip/palate, cardiac defects
3. การตรวจร่างกาย
การตรวจร่างกายอย่างละเอียดเป็ นส่วนทีจ่ ำ� เป็ นและส�ำคัญในการประเมินผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปกติทาง
รูปร่างแต่กำ� เนิด ถึงแม้การตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบตั กิ ารทางพันธุศาสตร์ เช่น การตรวจหาการกลายพันธุ์
ของยีนต่าง ๆ จะก้าวหน้าไปอย่างรวดเร็ว สามารถน�ำมาประยุกต์ใช้ในทางคลินกิ เพือ่ ให้การวินจิ ฉัยโรคได้อย่าง
แน่นอนในโรคพันธุกรรมหลายโรค และมีแนวโน้มเพิม่ ขึน้ ในอนาคต การวินจิ ฉัยโรคพันธุกรรมจ�ำนวนหนึ่ง เช่น
กลุม่ อาการ neurofibromatosis ชนิดที่ 1(13), tuberous sclerosis(8) และ Marfan(14) ยังคงต้องอาศัยลักษณะ
ทางคลินิกเป็ นหลัก ลักษณะทางคลินิกทีส่ ำ� คัญทีจ่ ะน�ำไปสูก่ ารวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั อาจได้จากการสังเกตหาความ
ผิดปกติของอวัยวะต่าง ๆ ตัง้ แต่เส้นผมจนถึงฝา่ เท้า รวมทัง้ น�้ำหนัก ความยาวหรือส่วนสูง และความยาวรอบ
ศีรษะ เช่น ผูป้ ว่ ยทารกเพศชายทีม่ ภี าวะกล้ามเนื้อตึง ตัวน้อย (hypotonia) มีปญั หาในการดูดกลืน มีองคชาต
ขนาดเล็ก (micropenis) หรือ อัณฑะค้าง (cryptorchidism) เส้นผมและผิวหนังมีสจี าง (hypopigmentation)
นิ้วมือและนิ้วเท้ามีขนาดเล็ก ท�ำให้นึกถึงโรคกลุม่ อาการ Prader-Wili หรือผูป้ ว่ ยเด็กทีพ่ บมีปากแหว่ง และ/
หรือเพดานโหว่ และรอยบุ๋มบนริมฝีปาก (lip pit) ท�ำให้นึกถึงกลุม่ อาการ Van der Woude เป็ นต้น อย่างไร
ก็ตามการแปลผลลักษณะทางคลินิกเหล่านี้ตอ้ งระลึกอยูเ่ สมอว่าโรคหนึ่ง ๆ อาจมีการแสดงออกทีแ่ ตกต่างกัน
ได้ (variable expression) ขึน้ อยูก่ บั อายุ เชือ้ ชาติ และปจั จัยอื่นๆทีย่ งั ไม่ทราบแน่ชดั นอกจากนี้ ลักษณะทาง
คลินกิ ของผูป้ ว่ ยควรต้องเปรียบเทียบกับลักษณะของบิดามารดา พีน่ ้อง และญาติคนอืน่ ๆตามความเหมาะสม
109
การถ่ายรูปผูป้ ว่ ยเด็กทีม่ คี วามพิการทางรูปร่างเป็ นระยะๆ มีความส�ำคัญในการให้การวินิจฉัย เปรียบ

เทียบ ประเมินและติดตามอาการ บางครัง้ ลักษณะความผิดปกติยงั ไม่ชดั เจนในทารกหรือเด็กเล็ก เมือ่ เวลา
ผ่านไป หน้าตาและรูปร่างมีการเปลีย่ นแปลงและลักษณะบางอย่างเริม่ ปรากฏชัดขึน้ ท�ำให้แพทย์สามารถ
ให้การวินิจฉัยและให้การดูแลรักษาทีถ่ กู ต้องเหมาะสมต่อไปได้ นอกจากนี้แพทย์ผดู้ แู ลสามารถน�ำภาพถ่าย
ไปสอบถามผูร้ ู้ หรือผูเ้ ชีย่ วชาญ และแลกเปลีย่ นความรูแ้ ละประสบการณ์ แพทย์จงึ ควรให้คำ� อธิบายแก่ผปู้ ว่ ย
หรือผูป้ กครองถึงความจ�ำเป็ นและความส�ำคัญของการถ่ายรูปเป็ นระยะๆ และผูป้ ว่ ยหรือผูป้ กครองยินยอมให้
ความร่วมมือก่อนทีจ่ ะท�ำการถ่ายรูป
ในกรณีทค่ี วามผิดรูปหรือความผิดปกติทางรูปร่างของผูป้ ว่ ยไม่เข้ากับกลุม่ อาการทีร่ จู้ กั หรือคุน้ เคยมา
ก่อน แพทย์สามารถค้นหาจากแหล่งข้อมูลในเว็บไซต์ตา่ งๆซึง่ เก็บรวบรวมกลุม่ อาการต่างๆทีไ่ ด้มกี ารรายงาน
จากทัวโลก
่ เว็บไซต์ทท่ี นั สมัย มีขอ้ มูลเป็นจ�ำนวนมากและมีการปรับปรุงเพิม่ เติมข้อมูลใหม่ อย่างสม�่ำเสมอ ไม่
เสียค่าใช้จา่ ยและใช้งา่ ย โดยผูใ้ ช้พมิ พ์ลกั ษณะทีส่ ำ� คัญของผูป้ ว่ ยลงไป โปรแกรมจะหากลุม่ อาการทีม่ ลี กั ษณะ
ความผิดปกติทใ่ี กล้เคียงกับข้อมูลทีป่ ้ อนเข้าไปให้มากทีส่ ดุ เว็บไซต์ดงั กล่าวนี้คอื OMIM(Online Mendelian
Inheritance in Man) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim
ดังนัน้ แพทย์จำ� เป็ นต้องบรรยายลักษณะและใช้คำ� ศัพท์ทางการแพทย์ให้ถกู ต้อง เพือ่ ทีจ่ ะได้กลุม่ อาการหรือ
ความผิดปกติทใ่ี กล้เคียงทีส่ ดุ
4. การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การ
การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารได้ถกู น�ำมาใช้มากขึน้ เรือ่ ยๆ ในการช่วยยืนยันการวินิจฉัยกลุม่ ความผิด
ปกติทางรูปร่างทีม่ สี าเหตุจากปจั จัยทางพันธุกรรม อย่างไรก็ตามควรเลือกตรวจเฉพาะทีจ่ �ำเป็ นเพือ่ ช่วยใน
การวินิจฉัยแยกโรคหรือช่วยในการดูแลรักษา เพือ่ ให้เกิดประโยชน์สงู สุดต่อผูป้ ว่ ย
4.1 การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การทัวไป ่
การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารทัวไปอาจช่ ่ วยในการวินิจฉัยโรคบางอย่างได้ เช่น
- การตรวจเม็ดเลือด (CBC) ผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปกติของแขนและนิ้วหัวแม่มอื ตัวเล็ก มี
พัฒนาการทางสมองช้า กลุม่ อาการ Fanconi anemia ควรอยูใ่ นการวินิจฉัยแยกโรค การตรวจเม็ดเลือดพบ
ลักษณะ macrocytic anemia จะช่วยในการวินิจฉัย
- การตรวจปสั สาวะ ในผูป้ ว่ ยชายทีม่ พี ฒ ั นาการช้าและต้อกระจก การตรวจพบปสั สาวะ
มีสภาวะเป็ นด่าง มีโปรตีนและเกลือแร่ต่างๆในปสั สาวะจะช่วยในการวินิจฉัยโรคกลุม่ อาการ Lowe
- การตรวจทางรังสี ในผูป้ ว่ ยทีเ่ ตีย้ หรือสูงทีม่ สี ดั ส่วนผิดปกติ การตรวจทางรังสีมปี ระโยชน์
มาก และอาจให้การวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั ได้ เช่น ผูป้ ว่ ยเตีย้ ทีม่ ชี ว่ งต้นแขนสัน้ (rhizomelia) ควรส่งตรวจทางรังสี
ของกระดูกสันหลังบริเวณเอว (lumbar spine) ในกรณีทพ่ี บว่าระยะห่างระหว่าง peduncle ของกระดูกสันหลัง
(interpeduncular distance) แคบลงเรือ่ ยๆ (caudal narrowing) จะสนับสนุนการวินิจฉัยโรค achondroplasia
4.2 การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การพิเศษทางพันธุศาสตร์
การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพิเศษทางพันธุศาสตร์แบ่งได้เป็ น 3 กลุม่
4.2.1 การตรวจโครโมโซม (chromosomal analysis) เนื้อเยือ่ ทีน่ ยิ มน�ำมาตรวจโครโมโซม
ได้แก่ เม็ดเลือดขาว การตรวจโครโมโซมแบบดัง้ เดิมนี้สามารถตรวจพบความผิดปกติทเ่ี กิดจากการเพิม่ ขึน้
110
หรือการขาดหายไปของโครโมโซม การสับเปลีย่ นโครโมโซม (translocation) ซึง่ ท�ำให้ลกั ษณะของขีดบน

โครโมโซมเปลีย่ นแปลงไป
FISH (Fluorescence in situ hybridization) เป็นนวัตกรรมทีต่ อ่ เนื่องของวิธที าง cytogenetics เป็นการ
น� ำ probe มาจับ (hybridize) กับโครโมโซมเฉพาะจุดทีเ่ ราสนใจ วิธกี ารนี้น�ำมาใช้กนั มากในการวินิจฉัย
กลุ่มอาการทีเ่ กิดจากการขาดหายไปของบางส่วนของโครโมโซมทีไ่ ม่สามารถตรวจพบได้โดยวิธกี ารตรวจ
โครโมโซมแบบดัง้ เดิม เช่น การยืนยันการวินิจฉัยผูป้ ว่ ยทีม่ อี าการทางคลินิกเข้าได้กบั กลุม่ อาการ Williams
กลุม่ อาการ del22q11 เป็ นต้น
4.2.2 การตรวจทางชีวเคมี การตรวจทางชีวเคมีมกั เป็ นการตรวจหาระดับเอนไซม์ หรือ
การตรวจหาระดับสารตัง้ ต้น (substrate) หรือผลิตภัณฑ์ (product) เช่น ผูป้ ว่ ยทีม่ พี ฒ ั นาการช้า การเจริญ
ของอวัยวะเพศไม่สมบูรณ์ และมีน้ิวเท้าที่ 2 และ 3 ติดกัน การตรวจพบระดับ cholesterol ทีต่ ่ำ� ลงช่วยในการ
วินิจฉัยโรคกลุม่ อาการ Smith-Lemli-Opitz เป็ นต้น
4.2.3 การตรวจทางอณูพนั ธุศาสตร์ การตรวจทางอณูพนั ธุศาสตร์ชว่ ยในการยืนยันการ
วินิจฉัยโรคพันธุกรรมบางโรคและสามารถใช้เป็ นวิธกี ารตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดได้ เช่น ผูป้ ว่ ยเด็กเล็กทีม่ ี
พัฒนาการช้า ศีรษะโต แก้วตาขุน่ ตับและม้ามโต กระดูกสันหลังโก่ง (kyphosis) แพทย์ควรนึกถึงโรคกลุม่
อาการ mucopolysaccharidosis ซึง่ สามารถยืนยันการวินิจฉัยได้โดยวิธกี ารตรวจทางอณูพนั ธุศาสตร์(15) ผู้
ปว่ ยเด็กทารกทีพ่ บมีการบวมของขา หรือ แขน เป็ นข้างเดียวหรือ 2 ข้างก็ได้ ลักษณะอาการคล้ายกับ การ
ติดเชือ้ แต่ภาพทางรังสีเข้าได้กบั cortical hyperostosis อาการดังกล่าวมักจะหายไปได้เอง เด็กอาจจะมีแขน
หรือขาผิดรูปได้ มักจะพบสมาชิกอืน่ ๆ ในครอบครัวมีประวัตกิ ารเจ็บปว่ ยในลักษณะเดียวกัน แพทย์ควรนึกถึง
กลุม่ อาการ infantile cortical hyperostosis หรือ Caffey ซึง่ สามารถยืนยันการวินิจฉัยโดยวิธกี ารตรวจทาง
อณูชวี วิทยาเพือ่ หาการกลายพันธุใ์ นยีน COL1A1(16-17) อย่างไรก็ตาม ภาวะ infantile cortical hyperostosis
อาจจะเกิดจากการได้รบั ยา prostaglandin E เป็ นระยะเวลานานในการรักษาโรคหัวใจพิการแต่ก�ำเนิดบาง
อย่าง โดยทีผ่ ปู้ ว่ ยไม่มกี ารกลายพันธุข์ องยีน COL1A1(18) ดังนัน้ ประวัตกิ ารได้รบั ยามีความส�ำคัญและช่วย
ในการวินิจฉัยแยกโรคในผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้
แนวทางการดูแลรักษาและการป้ องกันความพิการแต่กำ� เนิด

ผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้มคี วามจ�ำเป็ นทีจ่ ะต้องได้รบั การดูแลรักษาจากทีมแพทย์ทป่ี ระกอบด้วยผูเ้ ชีย่ วชาญหลาย
สาขา ซึง่ ขึน้ อยูก่ บั ความผิดปกติทพ่ี บ การดูแลรักษาและการติดตามอย่างต่อเนื่องมีความจ�ำเป็ นในการเฝ้า
ระวังภาวะแทรกซ้อนทีอ่ าจจะพบร่วมด้วยได้ การอธิบายให้ผปู้ ว่ ยและผูป้ กครองเกิดความรู้ ความเข้าใจเกีย่ ว
กับโรค การด�ำเนินโรคและการดูแลรักษา เป็ นหัวใจส�ำคัญเช่นเดียวกับการดูแลรักษาโรคอืน่ ๆ
โดยทัวไปแล้
่ ว ผูป้ ว่ ยทีม่ คี วามผิดปกติทางรูปร่างหรือพิการแต่กำ� เนิดจะถูกส่งมาให้แพทย์ทางพันธุกรรม
เพือ่ รับการดูแลรักษาเพิม่ เติม นอกจากการช่วยยืนยันการวินิจฉัย การให้คำ� ปรึกษาทางพันธุกรรม และการ
ช่วยประสานการดูแลรักษาของทีมแพทย์เพือ่ ให้เกิดประโยชน์สงู สุดต่อผูป้ ว่ ยแล้ว การช่วยเหลือสมาชิกคน
อื่นๆในครอบครัว ค้นหาสมาชิกทีม่ คี วามเสีย่ ง การดูแลสภาวะจิตใจของสมาชิกทุกคนในครอบครัว การหา
แหล่งหรือองค์กรทีค่ รอบครัวของผูป้ ว่ ยสามารถไปรับความช่วยเหลือได้ไม่วา่ จะเป็นทางด้านสังคม การศึกษา
111
และการเงิน มีความส�ำคัญอย่างยิง่ โดยสรุปแล้วขัน้ ตอนการให้คำ� ปรึกษาทางพันธุกรรม ประกอบด้วย

1. การให้การวินิจฉัยโรคหรือความผิดปกติทพ่ี บ
2. การประเมินอัตราเสีย่ งของการเกิดโรคซ�้ำในครอบครัว
3. การให้ขอ้ มูลเกีย่ วกับโรค การพยากรณ์ของโรค การดูแลรักษา ลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรม
และโอกาสการเกิดซ�้ำ
4. การพูดคุยเกีย่ วกับทางเลือกต่างๆ ทัง้ ทางด้านการดูแลรักษา และแนวทางการป้องกันการเกิดซ�้ำ
ในครอบครัว โดยผูป้ ว่ ยหรือผูป้ กครองเป็ นผูต้ ดั สินใจเพือ่ ให้เหมาะสมกับสภาวะของครอบครัวนัน้ ๆ
5. การติดตามให้ความช่วยเหลือเป็ นระยะๆ การส่งผูป้ ว่ ยไปยังแหล่งหรือองค์กรทีใ่ ห้ความช่วยเหลือ
ต่างๆ เช่น กลุม่ ครอบครัวทีม่ สี มาชิกมีความผิดปกติในลักษณะเดียวกัน ได้แก่ กลุม่ ผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น Prader-Willi
เป็ นต้น ส�ำนักงานส่งเสริมและพิทกั ษ์คนพิการ เพื่อส่งเสริมให้คนพิการได้รบั สิทธิและโอกาสในการฟื้ นฟู
สมรรถภาพทางด้านการแพทย์ การศึกษา อาชีพ และสังคม ผูป้ ว่ ยทีจ่ ดทะเบียนคนพิการแล้วจะได้รบั สมุด
ประจ�ำตัวคนพิการ ซึง่ สามารถน�ำไปแสดงเพือ่ รับการช่วยเหลือต่างๆ รวมทัง้ การดูแลรักษาในโรงพยาบาล
ของรัฐโดยไม่ตอ้ งเสียค่าใช้จา่ ย
ดังทีไ่ ด้กล่าวแล้วว่า ความพิการแต่กำ� เนิดมีมากมายหลายโรค และมีสาเหตุได้หลายประการ ในจ�ำนวน
นี้มไี ม่น้อยทีส่ ามารถป้องกันได้ เช่น
1. เมือ่ คูส่ มรสวางแผนจะมีบตุ ร ควรปรับเปลีย่ นพฤติกรรมเพือ่ ลดอัตราเสีย่ งทีบ่ ตุ รจะมีความพิการแต่
ก�ำเนิด เช่น งดดืม่ เหล้า ฉีดวัคซีนเพือ่ ป้องกันโรคทีอ่ าจก่อให้เกิดความพิการแต่กำ� เนิด เช่น วัคซีนป้องกันโรค
หัดเยอรมัน และตรวจกรองภาวะพาหะของโรคเลือด thalassemia ซึง่ เป็ นโรคเลือดทีเ่ กิดจากความผิดปกติ
ทางพันธุกรรมทีพ่ บบ่อยในประเทศไทย
112
แผนภูมิกำรตรวจวินิจฉัย และกำรดูแลรักษำ
ผู้ป่วยที่มีภำวะผิดรูป
หรือพิกำรแต่ กำเนิด
 ประวัตโิ ดยละเอียดรวมทัง้ ประวัติ

ครอบครัวและพงศำวลี
 กำรตรวจร่ ำงกำยโดยละเอียด
พบควำมผิดรู ปในหลำยอวัยวะ
พบควำมผิดรู ปเพียง
(Multiple birth defects)
1 อวัยวะ
(Single birth defect) เข้ ำได้ กับกลุ่มอำกำร
หรือให้ กำรวินิจฉัย ไม่ เข้ ำกับกลุ่ม
เบือ้ งต้ นได้ อำกำรที่มีกำร
รำยงำนมำก่ อน
กำรทดสอบทำง*
ห้ องปฏิบัตกิ ำรที่
หำข้ อมูล/ควำมรู้
เหมำะสม
* กำรวินิจฉัยโดยกำรทดสอบทำง เพิ่มเติม
ห้ องปฏิบัตกิ ำร ประกอบด้ วย
 กำรตรวจทำงห้ องปฏิบัตกิ ำรทั่วไป เช่ น ยืนยันกำรวินิจฉัย
กำรทดสอบทำง*
กำรตรวจทำงรั งสี
ห้ องปฏิบัตกิ ำรที่
 กำรตรวจทำงห้ องปฏิบัตกิ ำรพันธุศำสตร์
เหมำะสม
- กำรตรวจโครโมโซม  กำรให้ กำรดูแลรักษำ
- กำรตรวจทำงชีวเคมี โดยทีมแพทย์ สหสำขำ
- กำรตรวจทำงอณูพันธุศำสตร์  กำรให้ คำปรึกษำทำง ไม่ ทรำบกำรวินิจฉัยโรค
พันธุกรรม ที่แน่ นอน
 กำรให้ กำรดูแลรักษำตำมอำกำร
 กำรให้ คำแนะนำ
 ติดตำมและประเมินลักษณะทำงคลินิกเป็ นระยะๆ
8
113
2. การทีฝ่ า่ ยหญิงรับประทานกรดโฟลิกวันละ 400 ไมโครกรัม เป็ นเวลา 1 เดือนก่อนตัง้ ครรภ์ไปจน

สิน้ สุดไตรมาสแรกของการตัง้ ครรภ์ สามารถลดอุบตั กิ ารณ์ของความผิดปกติของหลอดประสาทลงได้มากถึง
ร้อยละ70(19)และอาจสามารถลดโอกาสการเกิดโรคปากแหว่งเพดานโหว่ลงได้ดว้ ย(20)
3. เมือ่ ทราบว่าตัง้ ครรภ์ควรรีบฝากครรภ์ เพือ่ ทีจ่ ะได้รบั การตรวจสุขภาพทัง้ มารดาและทารกในครรภ์
ควรระวังไม่ให้เกิดการติดเชือ้ โดยเฉพาะช่วงต้นๆของการตัง้ ครรภ์
4. เมือ่ ตัง้ ครรภ์ได้ประมาณ 16 สัปดาห์ สูตแิ พทย์อาจแนะน�ำมารดาเกีย่ วกับการตรวจทารกในครรภ์
ว่าเป็ นกลุม่ อาการดาวน์หรือไม่ โดยถ้ามารดาอายุมากกว่า 35 ปี แพทย์จะแนะน�ำให้เจาะตรวจน�้ำคร�่ำ แต่ถา้
มารดาอายุน้อยกว่า 35 ปี แพทย์อาจแนะน�ำให้ตรวจเลือดในมารดา เพือ่ ประเมินอัตราเสีย่ งทีท่ ารกในครรภ์
จะเป็ นกลุม่ อาการดาวน์
5. ในกรณีทค่ี สู่ มรสมีประวัตคิ รอบครัวของโรคพันธุกรรมหรือความพิการแต่กำ� เนิด ควรปรึกษาแพทย์
ก่อนตัง้ ครรภ์ เพือ่ รับค�ำแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ ให้ทราบถึงโอกาสเสีย่ งทางเลือก การป้องกันและข้อมูลอืน่ ๆ
เพือ่ ใช้ประกอบการตัดสินใจในการมีบุตร
114
1. Turnpenny PD, Ellard S. Congenital abnormalities and dysmorphic syndromes. 12 ed. Philadelphia: Elsevier. 2005, 247-8.
2. Yeetong P, Mahatumarat C, Siriwan P, Rojvachiranonda N, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Three novel mutations of the IRF6
gene with one associated with an unusual feature in Van der Woude syndrome. Am J Med Genet A 2009 Nov;149A:2489-92.
3. Holmes LB.Human teratogens:Update 2010. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011 Jan 6.
4. Wilkin DJ, Szabo JK, Cameron R, Henderson S, Bellus GA, Mack ML, et al. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in
sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. Am J Hum Genet 1998;63:711-6.
5. Moloney DM, Slaney SF, Oldridge M, Wall SA, Sahlin P, Stenman G, et al. Exclusive paternal origin of new mutations in
Apert syndrome. Nat Genet 1996;13:48-53.
6. Glaser RL, Jiang W, Boyadjiev SA, Tran AK, Zachary AA, Van Maldergem L, et al. Paternal origin of FGFR2 mutations in
sporadic cases of Crouzon syndrome and Pfeiffer syndrome. Am J Hum Genet 2000;66:768-77.
7. Tammachote R, Tongkobpetch S, Desudchit T, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Prenatal diagnosis of a novel mutation,
c.529C>T (p.Q177X), in the BCKDHA gene in a family with maple syrup urine disease. J Inherit Metab Dis 2009 Feb 24.
8. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet. 2008;372:657-68.
9. Carey JC, Viskochil DH. Neurofibromatosis type 1: A model condition for the study of the molecular basis of variable expres-
sivity in human disorders. Am J Med Genet 1999;89:7-13.
10. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, Huntington KB, Khoshbin S, Hayes AM, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs.
N Engl J Med 2001;344:1132-38.
11. Spohr HL, Willms J, Steinhausen HC. Prenatal alcohol exposure and long-term developmental consequences. Lancet
1993;341:907-10.
12. Supornsilchai V, Hiranras Y, Wacharasindhu S, Mahayosnond A, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Two siblings with a novel
nonsense mutation, p.R50X, in the vitamin D receptor gene. Endocrine 2011 Mar 18.
13. Hersh JH, Committee on G. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis. Pediatrics 2008;121:633-42.
14. Pyeritz RE. The Marfan syndrome. Ann Rev Med 2000;51:481-510.
15. Prommajan K, Ausavarat S, Srichomthong C, Puangsricharern V, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. A novel p.E276K IDUA
mutation decreasing alpha-L-iduronidase activity causes mucopolysaccharidosis type I. Mol Vis 2011;17:456-60.
16. Gensure RC, Makitie O, Barclay C, Chan C, Depalma SR, Bastepe M, et al. A novel COL1A1 mutation in infantile cortical
hyperostosis (Caffey disease) expands the spectrum of collagen-related disorders. J Clin Invest 2005;115:1250-7.
17. Suphapeetiporn K, Tongkobpetch S, Mahayosnond A, Shotelersuk V. Expanding the phenotypic spectrum of Caffey disease.
Clin Genet 2007;71:280-4.
18. Suphapeetiporn K, Tongkobpetch S, Mahayosnond A, Shotelersuk V. Reversible prostaglandin-induced cortical hyperostosis
in an infant without 3040C>T mutation in COL1A1. Asian Biomedicine 2008;2:67-70.
19. Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, et al. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. Chi-
na-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention. N Engl J Med 1999;341:1485-90.
20. Shotelersuk V, Ittiwut C, Siriwan P, Angspatt A. Maternal 677CT/1298AC genotype of the MTHFR gene as a risk factor for
cleft lip. J Med Genet 2003;40:e64.
115
ความพิการแต่กำ� เนิด
และสารก่อวิรปู
(Birth Defects & Teratogenesis)
11
มหัทธนา กมลศิลป์
บทน�ำ
ความพิการแต่กำ� เนิด หมายถึง ความผิดปกติของโครงสร้างร่างกาย หน้าทีข่ องอวัยวะ และความผิดปกติของ
เมตาบอลิสม ทีม่ มี าแต่กำ� เนิด ความพิการแต่กำ� เนิดของอวัยวะต่างๆทีเ่ ห็นชัดแต่แรกเกิดจะพบประมาณร้อย
ละ 2-3 ของทารกคลอดมีชวี ติ อีกประมาณร้อยละ 2-3 จะพบความพิการเพิม่ ภายในอายุ 5 ปี (1)
อุบตั กิ ารณ์ในประเทศไทย ได้มผี รู้ ายงานอุบตั กิ ารณ์ความพิการแต่ก�ำเนิดในประเทศไทยตัง้ แต่อดีต
จนถึงปจั จุบนั ประมาณร้อยละ1-2 ของทารกคลอดมีชวี ติ โดยมีรายละเอียดตามตารางที่ 1 , 2 และ 3
ตารางที่ 1 แสดงอุบตั ิ การณ์ความพิการแต่กำ� เนิดในประเทศไทย

จากโรงพยาบาลขนาดใหญ่หลายแห่ง ตัง้ แต่ปี พ.ศ.2501-2547 (2,3,4,5,6,7,8,9)
โรงพยาบาล/สถาบัน ปี ที่รายงาน จ�ำนวนทารกแรกคลอดมีชีวิต จ�ำนวนความพิ การ ร้อยละ
รพ.หญิง (2) 2501 43,142 400 0.9
รพ.รามาธิบดี (3)
2519 15,187 371 2.4
รพ.เด็ก (4)
2530 45,989 437 1
รพ.ศิรริ าช (5)
2536 18,958 161 0.9
รพ.ภูมพิ ล (6)
2538 8,725 87 1
รพ.สงขลานครินทร์ (7)
2546 27,061 337 1.2
รพ.ศรีนครินทร์ (8)
2547 5,420 120 2.2
สถาบัน สุ ข ภาพเด็ก แห่ ง
2556 67,813 1,772 2.6
ชาติมหาราชินี(9)
116
ความพิการแต่กำ� เนิดและสารก่อวิรปู
มหัทธนา กมลศิลป์ (Birth Defects & Teratogenesis)
ตารางที่ 2 ความพิการแต่กำ� เนิดในประเทศไทยที่พบบ่อยเรียงจากมากไปน้ อยตามล�ำดับ

(ตามเกณฑ์การจ�ำแนกโรคของสถาบันที่ทำ� การศึกษา โดยมีความสัมพันธ์กบั ตารางที่ 1)
สถาบันสุขภาพเด็ก
รพ.สังกัดกระทรวง รพ.ศิ ริราช รพ.สงขลานคริ นทร์ รพ.ศรีนคริ นทร์
แห่งชาติ มหาราชิ นี
สาธารณสุข 17 แห่ง รายงาน ปี พ.ศ.2536 รายงาน ปี พ.ศ.2546 รายงานปี พ.ศ.
รายงานปี พ.ศ.
รายงาน ปี พ.ศ.2530 (4) (5) (7)
2547 (8)
2556(9)
1.พิการระบบกล้ามเนื้อ 1.พิการระบบกล้ามเนื้อ 1.ความผิ ด ปกติ ข อง 1.พิการระบบทางเดิน 1.พิการของหัวใจ
และกระดูก และกระดูก โครโมโซม อาหาร
2.ปากแหว่ง เพดานโหว่ 2.พิการระบบสมองและ 2.พิการระบบกล้ามเนื้อ 2.พิก ารระบบหัว ใจ 2.ความพิ ก ารของ
ประสาท และกระดูก และหลอดเลือด แขนขา
3.พิการระบบประสาท 3.พิการระบบทางเดิน 3.พิการใบหน้า 3.ความผิดปกติของ 3.ภาวะปากแหว่ ง -
อาหาร โครโมโซม เพดานโหว่
4.พิ ก ารแบบ minor 4.ความผิ ด ปกติ ข อง 4.กลุม่ อาการ 4.พิก ารระบบกล้า ม 4.โรคกลุ่ ม อาการ
anomalies โครโมโซม เนื้อและกระดูก ดาวน์
5.พิการเดีย่ ว 5.พิ ก ารระบบตา หู 5.พิก ารระบบอวัย วะ 5.พิก ารระบบสมอง 5.ภาวะน�้ำคังในสมอง
่
จมูก คอ เพศ และประสาท แต่กำ� เนิด
6.พิการระบบทางเดิน 6.พิการระบบหัวใจและ 6.พิการสมองและระบบ 6.พิการระบบผิวหนัง 6 . ผ นั ง ห น้ า ท้ อ ง มี
อาหาร หลอดเลือด ประสาท ล�ำไส้โผล่ยน่ื
7.ความผิ ด ปกติ ข อง 7.พิการระบบทางเดิน 7.พิการระบบทางเดิน 7.พิการระบบ ตา หู 7.ปลายท่ อ ป สั สาวะ
โครโมโซม ั
ปสสาวะและอวัยวะเพศ อาหาร คอ จมูก เปิดต�่ำ
8.พิการระบบทางเดิน 8.กลุม่ อาการ 8.พิการระบบหัวใจและ 8.พิการระบบทางเดิน 8.รูทวารหนักไม่เปิ ด/
ปสั สาวะและอวัยวะเพศ หลอดเลือด ป สั สาวะและอวัย วะ ตีบ
เพศ
9.พิการระบบหัวใจและ 9.ความพิการผิวหนัง 9.พิการผนังหน้าท้อง 9.ระบบอืน่ ๆ 9. หลอดประสาทไม่
หลอดเลือด ปิด
10.ความพิ ก ารร่ ว ม 10.พิการทรวงอกและ 10.พิการระบบทางเดิน 10.ล�ำ ไส้เ ล็ก ตีบ /อุ ด
หลายอย่าง ปอด ปสั สาวะและไต ตัน
ความพิการแต่ก�ำเนิดของโครงสร้างร่างกายทีพ่ บบ่อยในโรงพยาบาลขนาดใหญ่ของประเทศได้แก่
ความพิการของระบบกล้ามเนื้อและกระดูก ความพิการระบบทางเดินอาหาร (ซึง่ รวมภาวะปากแหว่ง เพดาน
โหว่ ด้วย) ความพิการของระบบหัวใจและหลอดเลือด ความผิดปกติของโครโมโซม และความพิการของระบบ
ประสาท เป็ นต้น
ความพิการในหน้าทีข่ องอวัยวะ เช่น ภาวะปญั ญาอ่อน โรคออทิสติก ภาวะหูตงึ หูหนวก ภาวะตาบอด
แต่ก�ำเนิด โรคธาลัสซีเมีย โรคฮีโมฟี เลีย เป็ นต้น ภาวะปญั ญาอ่อนประมาณว่ามีประมาณร้อยละ 1 ของ
ประชากร ประเทศไทยเรามีคนปญั ญาอ่อนประมาณ 6 แสนคน (10) ในจ�ำนวนนี้ ส่วนใหญ่เป็ นระดับน้อย โดย
มีบุคคลปญั ญาอ่อนระดับปานกลางและรุนแรงมีรอ้ ยละ 0.4 ของประชากรทัง้ ประเทศ ส่วนภาวะ
117
ตารางที่ 3 ความผิดปกติทางเมตาบอลิสมที่รวบรวมจาก รพ.ศิริราช รพ.จุฬาลงกรณ์ รพ.รามาธิบดี

รพ.พระมงกุฎเกล้า และ รพ.เด็ก ระหว่าง ปี 2544-2547 โดย ศาสตราจารย์แพทย์หญิง พรสวรรค์
วสันต์ สาขาเวชพันธุศาสตร์ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
กลุ่มโรค จ�ำนวนผูป้ ่ วย
ความผิดปกติของคาร์โบไฮเดรต (GSD , galactosemia) 13
ความผิดปกติโปรตีน (PKU ,MSUD , tyrosinemia) 44
ความผิดปกติการสร้างยูเรีย 9
ความผิดปกติสารออร์กานิก 14
โรคไมโตคอนเดรีย 3
โรค peroxisome 4
โรคลิปิโดซิส (Lipidosis) 17
มิวโคโพลีแซคคาริโดซิส (Mucopolysaccharidosis) 39
โรคความผิดปกติของสารพิวรีน 1
ความผิดปกติของสารทองแดง 4
โรคสมองเสือ่ มพันธุกรรม (Leucodystrophy) 17
หูหนวก หูตงึ แต่กำ� เนิดในประเทศไทยยังไม่มรี ายงานอุบตั กิ ารณ์ทแ่ี น่ชดั แต่ทม่ี สี าเหตุจากพันธุกรรม

ทีเ่ กิดจากยีนมีประมาณ 70 ยีนทีเ่ กีย่ วข้อง ซึง่ มีการถ่ายทอดทัง้ แบบยีนเด่น ยีนด้อย(พบเป็ นส่วนใหญ่) และ
ยีนทีอ่ ยูบ่ นโครโมโซมเพศ
ความผิดปกติของเมตาบอลิสมในประเทศไทยโดยรวมยังไม่ทราบอุบตั กิ ารณ์ทแ่ี ท้จริง แต่มผี รู้ วบรวม
การตรวจพบโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกในประเทศไทยตามตารางที่ 3
การจ�ำแนกความพิการแต่กำ� เนิด
ความพิการแต่กำ� เนิดแบ่งตามลักษณะความพิการออกเป็ น 4 แบบ
1. Malformation หมายถึงอวัยวะหรือส่วนของร่างกายผิดรูป เนื่องมาจากความผิดปกติในกระบวน
การสร้าง โดยส่วนใหญ่มสี าเหตุเกิดขึน้ ระหว่างกระบวนการสร้างอวัยวะของร่างกาย ช่วงเป็ นทารกในครรภ์
มารดาในสัปดาห์ท่ี 3-8
2. Deformation หมายถึงส่วนของร่างกายเปลีย่ นรูปไปจากปกติ เนื่องจากมีแรงจากภายนอกมากระ
ท�ำต่อทารกเป็นเวลานาน โดยเกิดภายหลังจากระยะทีม่ กี ารสร้างอวัยวะของร่างกายเสร็จเรียบร้อยแล้ว มักพบ
ในการตัง้ ครรภ์แรกหรือในภาวะทีม่ นี ้�ำคร�่ำน้อย การเปลีย่ นรูปมักเกิดทีบ่ ริเวณกะโหลก ข้อเท้าและสะโพก
3. Disruption เป็ นความพิการทีเ่ ป็ นผลจากขบวนการท�ำลาย ท�ำให้อวัยวะหรือส่วนของร่างกายซึง่
เดิมมีขบวนการสร้างได้ปกติเกิดความไม่สมบูรณ์หรือขาดหายไป เช่น amniotic band disruption
4. Dysplasia เป็ นความพิการแต่ก�ำเนิดทีเ่ กิดจากการสร้างระดับเซลล์ภายในเนื้อเยือ่ ผิดปกติ เช่น
skeletal dysplasia, chrondroectodermal dysplasia
118
ความหมายอื่นๆที่เกี่ยวกับความพิการแต่กำ� เนิด
Malformation sequence เป็ นความพิการหลายอย่างทีเ่ กิดตามมาจากความพิการทีเ่ กิดแต่แรก เช่น
Poland anomaly sequence , Pierre Robin sequence , Klippel-Feil sequence
Malformation syndrome เป็ นความพิการหลายอย่างทีพ่ บเป็ นแบบแผนและมีสาเหตุทช่ี ดั เจน เช่น
Down syndrome , Turner syndrome , Klinefelter syndrome
Malformation association เป็ นความพิการมากกว่า 2 อย่างขึน้ ไปทีเ่ กิดร่วมกันโดยบังเอิญ แต่มกั พบ
ร่วมกันได้บอ่ ย เช่น CHARGE association , VATER association
Major anomaly หมายถึงความพิการทีม่ คี วามส�ำคัญหรือรุนแรง มีความจ�ำเป็ นต้องได้รบั การแก้ไขรักษา
ทางการแพทย์ มิฉะนัน้ จะเกิดผลกระทบทางสังคมในด้านความสวยงาม เช่น ปากแหว่ง เพดานโหว่ ผนัง
หัวใจรัว่ นิ้วเกิน
Minor anomaly หมายถึงความผิดปกติทไ่ี ม่มคี วามส�ำคัญต่อสุขภาพ ไม่คอ่ ยมีผลต่อความสวยงาม
ไม่มผี ลกระทบทางสังคม เช่น ไรผมต�่ำ ตาเฉียงขึน้ เส้นลายมือขาด
สาเหตุของความพิการแต่กำ� เนิด
สาเหตุของความพิการแต่กำ� เนิดประมาณร้อยละ 40-60 ไม่สามารถหาสาเหตุได้ ร้อยละ 15 มีสาเหตุ
จากความผิดปกติของพันธุกรรม ร้อยละ 10 เกิดจากภัยจากสิง่ แวดล้อม ร้อยละ 20-25 เกิดจากหลายปจั จัย
และร้อยละ 0.5-1 เกิดจากการตัง้ ครรภ์แฝด (10)
สาเหตุทางพันธุกรรม
สาเหตุทางพันธุกรรมแบ่งจากลักษณะความพิการได้ 2 อย่าง
1. ความพิการทีเ่ กิดอย่างเดียว (single malformation) เช่น neural tube defect , cleft lip/palate ,
congenital heart disease , club feet , congenital hip dislocation , congenital megacolon, congenital
pyrolic stenosis เป็ นสาเหตุจาก multifactorial inheritance พบได้รอ้ ยละ 20-25
2. ความพิการหลายอย่าง (multiple malformation) อาจมีสาเหตุจาก single gene inheritance ตาม
ตารางที่ 4 หรือ chromosomal abnormality สาเหตุทงั ้ 2 ประการพบได้รอ้ ยละ 15 หรือมีสาเหตุจากสิง่ แวดล้อม
(การติดเชือ้ หรือสารก่อความพิการ)
119
ตารางที่ 4 ตัวอย่างของความผิดปกติของยีนที่เป็ นสาเหตุของโรคที่มีโครงสร้างร่างกายผิดปกติ (11)

ความผิดปกติ ของยีน ต�ำแหน่ งยีน โรคที่มีโครงสร้างร่างกายผิดปกติ
FGFR1 8p12 Pfeiffer syndrome
FGFR2 10q26 Apert syndrome, Crouzon syndrome, Pfeiffer syndrome
FGFR3 4p16 Achondroplasia ,Thanatophoric dysplasia,
Hypochondroplasia
Fibrillin (FBN) 15q15-21 Marfan syndrome
EPHRIN-B1 Xq12 Craniofrontonasal dysplasia syndrome
EDA หรือ EDAR Hypohidrotic ectodermal dysplasia
HOXA 13 7p15.2 Hand-foot-genital syndrome
HOXD13 2q31 Synpolydactyly
MSX2 5q35 Boston-type craniosynostosis
RUNX 2 Cleidocranial dysplasia
SOX 9 17q23 Campomelic dysplasia
TBX 5 12q24.1 Upper limb and heart defects
FGFR: fibroblast growth factor receptor EDA : ectodysplasin EDAR: ectodysplasin receptor HOX
: homeobox genes MSX : muscle segment homeobox RUNX = Transcription factor SOX : sry-box
TBX= T- box transcription factor
สาเหตุจากสิ่งแวดล้อม
สาเหตุจากสิง่ แวดล้อม (การติดเชือ้ หรือสารก่อความพิการ) ท�ำให้เกิดความพิการขึน้ อยูก่ บั
1. พันธุกรรมของตัวอ่อนมีความตอบสนองต่อการติดเชือ้ โรคหรือสารก่อความพิการมากน้อยเพียงใด
2. ช่วงเวลาทีต่ วั อ่อนก�ำลังพัฒนา เป็ นระยะทีก่ ำ� ลังสร้างอวัยวะใด สร้างมากน้อยเพียงใด
3. ปริมาณของเชือ้ หรือปริมาณสารก่อความพิการ และ ความยาวนานในการสัมผัส(ยิง่ มีปริมาณมาก
และยาวนาน ยิง่ ก่อให้เกิดความพิการมาก หรือ รุนแรง)
4. เชือ้ โรคหรือสารก่อความพิการมีความจ�ำเพาะต่อเซลล์ เนื้อเยือ่ หรืออวัยวะ
5. ผลของการกระท�ำจากการติดเชือ้ หรือสารก่อความพิการ อาจก่อให้เกิดการตาย พิการ หรือเซลล์
เนื้อเยือ่ อวัยวะ เกิดการเจริญเติบโตช้าลง
120
ตารางที่ 5 สรุปสารก่อความพิการแต่กำ� เนิดและผลต่อความพิการในทารก (10)

สารก่อความพิการ ความพิการ
Infectious agents
Rubella virus Cataracts, glaucoma, heart defects, deafness, tooth abnormalities
Cytomegalovirus Microcephaly, cerebral periventricular calcifications , blindness, mental retardation,
fetal death
Herpes simplex virus Microphthalmia, microcephaly, retinal dysplasia
Varicella virus Limb hypoplasia, mental retardation, muscle atrophy
HIV Microcephaly, growth retardation
Toxoplasmosis Hydrocephalus, cerebral calcifications, microphthalmia
Syphilis Mental retardation, deafness
Physical agents
X-rays Microcephaly, spina bifida, cleft palate, limb defects
Hyperthermia Anencephaly, spina bifida, mental retardation, facila defects, cardiac abnormalities,
omphalocele , limb defects
Chemical agents
Thalidomide Limb defects, heart malformation
Aminopterin Anencephaly, hydrocephaly , cleft lip and palate
Diphenylhydantoin Fetal hydantoin syndrome : facial defects, mental retardation
Vaproic acid Neural tube defects ; heart , craniofacial and limb anomalies
Trimethadione Cleft palate, heart defects, urogenital and skeletal abnormalities
Lithium Heart malformations
Amphetamines Cleft lip and palate, heart defects
Warfarin Chondrodysplasia, microcephaly
ACE inhibitors Growth retardation, fetal death
Cocaine Growth retardation, microcephaly, behavioral abnormalities, gastroschisis
Alcohol Fetal alcohol syndrome : short palpebral fissures, maxillary hypoplasia heart de-
fects,mental retardation
Isotretinoin (vitamin A) Vitamin A embryopathy : small, abnormally shaped ears, mandibular hypoplasia,
Industrial solvents cleft palate,heart defects
Organic mercury Low birth weight, craniofacial and neural tube defects
Lead Neurological symptoms similar to cerebral palsy
Growth retardation, neurological disorders
Hormones
Androgenic agents Musculinization of female genitalia : fused labia, clitoral hypertrophy
Diethylstilbestrol Malformation of uterus , uterine tubes and upper vagina ; vaginal cancer; mal-
formed testes
Maternal diabetes Various malformations; heart and neural tube defects most common
Maternal obesity Heart defects, omphalocele ,neural tube defects
121
ตารางทีตารางที
่ 6 แสดงระยะของการตั ง้ ครรภ์
่ 6 แสดงระยะของการตั ้ ทที่เี่เสีสี่ย่ยงต่
งครรภ์ งต่ออการก่
การก่ กิดเอักนิ ดตรายต่
อให้อเให้ อันตรายต่
อตัวอ่ออนหรื
ตัวออ่ทารกในครรภ์
อนหรือทารกในครรภ์
ระยะก่อน ระยะตัวอ่อน (สัปดาห์) ระยะทารก (สัปดาห์)

สร้ างอวัยวะ
( สัปดาห์ )
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 20 38
ระบบประสาทส่ วนกลาง
ระบบหัวใจ
หู
แขน
ขา
ริ มฝี ปาก
เพดานปาก
อวัยวะเพศภายนอก
ตาย เกิดความพิการของอวัยวะ เสียหน้ าที่ของอวัยวะ

( จาก Sadler TW, Langman’s Medical Embryologyth 6th ed.Lippincott & Wilkins ,Baltimore1989 )
(จาก Sadler TW, Langman’s Medical Embryology 6 ed.Lippincott & Wilkins ,Baltimore1989)
แนวทางการปฏิบัติต่อครอบครั วที่มีทารกหรือผู้ป่วยพิการแต่ กาเนิด
แนวทางการปฏ1.การซัิ บตั ิ ตก่อประวั
ครอบครั
ติ ที่สาคัญวประกอบด้
ที่มีทารกหรื วย อผูป ้ ่ วยพิการแต่กำ� เนิด
1. การซักประวัประวัตกิ ทีารตั ่สำ� งครรภ์
้ คัญประกอบด้
ในอดีต : มีวแยท้ งติดต่อกันหลายท้ องหรื อไม่ ถ้ ามีควรนึกถึงความผิดปกติ
ประวั ตกิ ารตัง้ ครรภ์ในอดี
ของโครโมโซมในทารกซึ ง่ อาจได้ ต ร: ับมีการถ่
แท้งายทอดมาจากบิ
ติดต่อกันหลายท้ ดาหรืองหรื อไม่่มีโครโมโซมผิ
มารดาที ถ้ามีควรนึดปกติ
กถึงแความผิ
บบแฝง ดปกติของ
โครโมโซมในทารกซึประวั ตคิ รอบครั
ง่ อาจได้ รบั การถ่ ว : าดูยทอดมาจากบิ
พนั ธุประวัติ (pedigree) ว่าลักษณะการถ่
ดาหรือมารดาที ายทอดพัดนธุปกติ
ม่ โี ครโมโซมผิ กรรมเป็ นแบบใด
แบบแฝง
มีการแต่
ประวั งงานในเครื
ตคิ รอบครั ว :อญาติดูพนั หธุรืปอไม่ระวัติ (pedigree) ว่าลักษณะการถ่ายทอดพันธุกรรมเป็ นแบบใด มีการ
แต่งงานในเครือญาติสุหขรืภาพของมารดาขณะตั
อไม่ งครรภ์
้ : เป็ นโรคเบาหวาน SLE ลมชัก โรคหัวใจพิการ โรคเส้ น
สุเลื อดในสมองตีบ มีไข้ สงู มาก
ขภาพของมารดาขณะตั ไข้ ออกผื
ง้ ครรภ์ : เป็ น่น โรคเบาหวาน
ดื่มเครื่ องดื่มแอลกอฮอล์
SLE ลมชัสูกบโรคหั บุหรี่ วและมี
ใจพิกอาราการในช่
โรคเส้วนงใดของ
เลือดในสมอง
การตังครรภ์
้ ได้ รับการรักษาด้ วยยาอะไร
ตีบ มีไข้สงู มาก ไข้ออกผืน่ ดืม่ เครือ่ งดืม่ แอลกอฮอล์ สูบบุหรี่ และมีอาการในช่วงใดของการตัง้ ครรภ์ ได้รบั การ
รักษาด้วยยาอะไร
ประวัตกิ ารตรวจพบความผิดปกติระหว่างตัง้ ครรภ์ ปริมาณน�้ำคร�่ำผิดปกติ การตรวจพบความผิ 7 ดปกติ
122
จากการวินิจฉัยก่อนคลอด
- ท่าทางและก�ำลังกล้ามเนื้อ :กล้ามเนื้ออ่อนแรง เช่น พบในโรคกลุม่ อาการดาวน์ , Prader Willi
syndrome: กล้ามเนื้อเกร็ง พบใน trisomy 18
- การเคลือ่ นไหวและพฤติกรรม เช่น เด็กหญิงมีการเคลือ่ นไหวของมือซ�้ำๆ ลักษณะเข้าได้กบั Rett
syndrome กอดรัดตัวเอง เข้าได้กบั Smith-Magenis syndrome
- การแสดงออกของใบหน้า : mask-like face นึกถึงโรค myotonic dystrophy ใบหน้ายิม้ ตลอดเวลา
นึกถึง Angelman syndrome
- บุคลิก อุปนิสยั : เป็ นมิตรและพูดเก่ง นึกถึง Williams syndrome
- สัดส่วนร่างกาย : ส่วนสูง น�้ำหนัก ให้เปรียบเทียบกับค่ามาตรฐานและดูแนวโน้มการเจริญเติบโต
ต่อเนื่อง
: upper / lower ratioและ arm span บอกเกีย่ วกับกลุม่ โรค skeletal dysplasia
- Major / minor anomalies : การตรวจพบ major anomaliesให้น�ำมาจัดล�ำดับความผิดปกติเพือ่
เทียบหาว่าเข้าได้กบั โรคกลุม่ อาการหรือไม่ ถ้าพบ minor anomalies ให้พจิ ารณาว่าเป็ น ความผันแปรตาม
ปกติหรือเป็ นส่วนหนึ่งของโรคกลุม่ อาการ อาจเทียบกับบิดามารดาว่ามีหรือไม่
- การถ่ายรูป : ให้เปรียบเทียบรูปตัง้ แต่เกิดจนถึงปจั จุบนั เพือ่ ดูความเปลีย่ นแปลงร่างกาย
- ตรวจร่างกายบิดา มารดา : เพื่อดูว่าเป็ นลักษณะประจ�ำครอบครัวหรือเป็ นความผิดปกติทเ่ี กิด
เฉพาะผูป้ ว่ ย
3. การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การ อาจท�ำอย่างใดอย่างหนึ่งหรือหลายอย่างดังนี้
- ตรวจโครโมโซม : ในกรณีผปู้ ว่ ยมีความพิการแต่กำ� เนิดหลายอวัยวะ มีภาวะปญั ญาอ่อนไม่ทราบ
สาเหตุ อวัยวะเพศก�ำกวม มีประวัตแิ ท้งหรือตายคลอดซ�้ำๆ มีประวัตใิ นครอบครัวมีโครโมโซมผิดปกติ เป็ น
หมัน ในกรณีมลี กั ษณะเข้าได้กบั ความผิดปกติแบบ microdeletion syndrome เช่น Prader Willi syndrome ,
Angelman syndrome , DiGeorge syndrome เป็ นต้น ต้องส่งตรวจแบบ fluorescence in situ hybridization
(FISH)
- Molecular genetic testing : ปจั จุบนั สามารถตรวจได้หลายโรค เช่น fragile X syndrome ,
Duchenne /Becker muscular dystrophy, spinal muscular atrophy เป็ นต้น
- ตรวจกรองการติดเชือ้ ในครรภ์ (TORCH infection) : ในกรณีทม่ี ลี กั ษณะเข้าได้กบั การติดเชือ้ ใน
ครรภ์ เช่น ศีรษะเล็ก มีhydrocephalus มีแคลเซียมสะสมในสมอง ตามีตอ้ กระจกหรือต้อหินแต่กำ� เนิด หูหนวก
แต่กำ� เนิด มีหวั ใจพิการ พัฒนาการช้า เป็ นต้น เพือ่ หาสาเหตุความพิการทีแ่ น่ชดั และการให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำ
- การตรวจทางรังสี : ในกรณีทเ่ี ข้าได้กบั skeletal dysplasia การติดเชือ้ ในครรภ์ เป็นต้น
4. การให้การดูแลรักษา
การให้การดูแลและแนะน�ำทางเวชพันธุศาสตร์ ให้คำ� นึงถึงความรูส้ กึ ของครอบครัวทีย่ งั มีภาวะ shock
denial หรือ guilt ซึง่ ครอบครัวจะแสดงอาการตกใจ สับสน เครียด โกรธ ดังนัน้ แพทย์ตอ้ งแสดงความเห็นใจ
แก่ครอบครัวทีเ่ กีย่ วข้องทุกคน แจ้งการวินิจฉัยโรค สาเหตุ และแนวทางการรักษาเบือ้ งต้นให้ทราบ
123
การให้การรักษาต้องจัดล�ำดับความเร่งด่วนให้เหมาะสม และครอบคลุมทัง้ ร่างกาย จิตใจ ในกรณีท่ี

มีความพิการหลายอย่าง ต้องอาศัยแพทย์เฉพาะทางหลายสาขา จะต้องมีแพทย์ทด่ี แู ลผูป้ ว่ ยเป็ นหลักอย่าง
น้อยหนึ่งท่านทีจ่ ะเฝ้าติดตามการรักษาและส่งต่อให้แพทย์อน่ื ทีเ่ กีย่ วข้อง
การศึกษา บางกรณีผปู้ ว่ ยสามารถเรียนร่วมกับเด็กปกติได้กค็ วรท�ำ แต่บางกรณีทผ่ี ปู้ ว่ ยมีขอ้ จ�ำกัด
มากๆ การเข้าโรงเรียนพิเศษทีต่ รงกับโรคอาจเป็ นการดีกว่า
ข้อแนะน�ำเกี่ยวกับการป้ องกันความพิการแต่กำ� เนิด

1. การมีบุตรในช่วงวัยเจริญพันธ์โดยเฉพาะบิดาและมารดาอายุไม่เกิน 35 ปี จะช่วยลดความเสีย่ ง
การกลายพันธ์ของพันธุกรรมและความผิดปกติของจ�ำนวนโครโมโซมในบุตร ส�ำหรับบิดาและหรือมารดา ที่
มีอายุมากกว่า 35 ปี ควรได้รบั การการให้คำ� ปรึกษาทางเวชพันธุศาสตร์และการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดอย่าง
เหมาะสม เช่น การตรวจ maternal serum screening test หรือ ultrasonography หรือ amniocentesis
2. ในกรณีทค่ี รอบครัวมีความเสีย่ งต่อความผิดปกติของพันธุกรรม ทัง้ แบบ multifactorial inheritance
single gene inheritance และ chromosomal disorder ครอบครัวควรได้รบั ค�ำปรึกษาอย่างใกล้ชดิ จากแพทย์
พันธุศาสตร์และสูตแิ พทย์เพือ่ วางแนวทางการลดความเสีย่ ง
3. หญิงทีต่ อ้ งการมีบุตรควรมีการเตรียมตัวก่อนตัง้ ครรภ์ โดยพบแพทย์พนั ธุศาสตร์หรือสูตแิ พทย์
เพือ่ การตรวจเลือดหาพาหะโรคธาลัสซีเมีย หรือตรวจพันธุกรรมของโรคทีม่ คี นในครอบครัวเป็ น และ ควรได้
รับวัคซีนป้องกันโรคหัดเยอรมันก่อนการตัง้ ครรภ์
4. การได้รบั ยา สัมผัสสารเคมี รังสี หรือ มีความเจ็บปว่ ยในหญิงตัง้ ครรภ์ ต้องได้รบั ค�ำปรึกษาและ
ดูแลอย่างใกล้ชดิ จากสูตแิ พทย์ตลอดการตัง้ ครรภ์
5. การเตรียมการเพือ่ ลดความพิการของบุตรในครรภ์ กระทรวงสาธารณสุข ประเทศไทย แนะน�ำให้ผู้
หญิงได้รบั สารโฟเลต สารไอโอดีน และธาตุเหล็ก ตามตารางที ่ 8 เนื่องจาก โฟเลต จะลดโอกาสเสีย่ งต่อการเกิด
ความผิดปกติของหลอดประสาทของทารกในครรภ์รอ้ ยละ 50-75 ลดภาวะปากแหว่ง เพดานโหว่ ได้ประมาณ
1 ใน 3 ลดโรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด ร้อยละ 25-50 ลดความผิดปกติของแขนขาประมาณร้อยละ 50 และยังลด
ความพิการของระบบทางเดินปสสาวะ ั ภาวะไม่มหี รู ดู ทวารหนัก โดยรวมแล้วสามารถลดความพิการแต่กำ� เนิดได้
ร้อยละ 25-50(13) ช่วงเวลาการเสริมกรดโฟลิกให้ได้ผลต้องให้อย่างน้อย 1 เดือน ก่อนปฏิสนธิจะเป็นช่วงทีด่ ที ส่ี ดุ
ไปจนตลอดช่วงเวลาการตัง้ ครรภ์ รับประทานวิตามินรวมหรือวิตามินเสริม Folic Acid จ�ำนวน 400 ไมโครกรัม
(0.4 มิลลิกรัม) รับประทานอาหารทีอ่ ดุ มด้วยกรดโฟลิกเช่น ผักใบเขียว ผักขม และรับประทานอาหารทีม่ โี ฟเลต
สูง(14,15) ไอโอดีนมีบทบาทในการควบคุมการเจริญเติบโตและพัฒนาการ ของสมองและประสาท ตัง้ แต่ปฏิสนธิ
จนถึงคลอด ส่วนธาตุเหล็กหากหญิงตัง้ ครรภ์มภี าวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก จะเกิดความเสีย่ งขณะตัง้
ครรภ์และการคลอดของมารดา ท�ำให้ทารกทีค่ ลอดมีน้�ำหนักต�่ำกว่าเกณฑ์ (13)
124
ตารางที่ 7 ยาที่อาจท�ำให้เด็กในครรภ์พิการ (12)

ชือ่ ยา ผลเสียต่อเด็ก
1. แอนตีฮ้ สี ตามิน หรือ ยาแก้แพ้
ท�ำให้เกิดความพิการแต่กำ� เนิดในหนู ในคนยังไม่มรี ายงาน แต่กไ็ ม่ควร
กลุม่ บีเปอราซีน (Piperazine) และ กลุม่ ซัยคลิซนี
ใช้ยากลุม่ ดังกล่าวในหญิงมีครรภ์
(Cyclizine)
มารดาทีส่ บู บุหรีม่ าก Nicotine สามารถซึมผ่านรกเข้าสูก่ ระแสโลหิตของ
เด็ก จะท�ำให้แท้ง และคลอดก่อนก�ำหนด ลูกทีอ่ อกมาตัวเล็ก น�้ำหนัก
2. สาร Nicotine ในบุหรี่
น้อย หัวใจเต้นเร็วกว่าเด็กปกติ บางครัง้ อาจท�ำให้เกิดความพิการที่
รุนแรงได้
แม้จะพบว่ามีอนั ตรายต่อเด็กน้อย แต่ถา้ หญิงแต่งงานทีย่ งั ไม่ตงั ้ ครรภ์
3. วัคซีนทีท่ ำ� จากเชือ้ ไวรัสทีย่ งั มีชวี ติ แต่ออ่ นแรง จะต้องคุมก�ำเนิด 3 เดือน หลังจากได้รบั วัคซีนเหล่านี้ โดยเฉพาะวัคซีน
(Lived Virus Vaccine) เช่น วัคซีนป้องกันฝีดาษ ป้องกันหัด-เยอรมัน และวัคซีนบางอย่างอาจท�ำให้มโี อกาสแท้ง
คางทูม หัด และ หัดเยอรมัน สูงขึน้ หรืออาจท�ำให้เด็กเกิดอาการ Congenital Rubella Syndrome คือ
มีลน้ิ หัวใจรัว่ ตาบอด หูหนวก
เด็กในครรภ์มโี อกาสพิการตัง้ แต่กำ� เนิด โดยเฉพาะระบบหลอดเลือดและ
4. แอมเฟตามีน (Amphetamine)
หัวใจ ทางเดินน�้ำดี
5. ยารักษาโรคเบาหวาน เช่น อินซูลนิ ถ้ามารดาใช้ในจ�ำนวนทีม่ ากเกินไป จนเกิดอาการช็อค หรือน�้ำตาลใน
หรือ พวกซัลโฟนิลยูเรีย (Sulfonylurea) เลือดต�่ำมาก จะท�ำให้เกิดพิการแต่กำ� เนิดได้
6. ยาต้านการแข็งตัวของเลือด ในระยะ 3 เดือนแรกของการตัง้ ครรภ์ ไม่ควรใช้ยาพวกนี้ เพราะอาจ
(Anticoagulants) เช่น เฟนินไดโอน ท�ำให้เกิดความพิการ เช่น การเจริญของจมูกน้อยลง แต่ยงั ไม่มขี อ้ ยืนยัน
(Phenindione), อินดานิดโิ อน แน่นอน นอกจากนี้ยาบางกลุม่ อาจไปท�ำให้เด็กในครรภ์หรือเด็กแรก
(Indanidione) และคูมาริน (Coumarin) คลอดมีเลือดออกในระหว่างการคลอด
7. สเตียรอยด์ (Steroid) เช่น เพร็ดนิโซโลน, เดก ท�ำให้โอกาสแท้งเพิม่ มากขึน้ หรือเด็กในครรภ์มคี วามพิการแต่กำ� เนิด
ซาเมทาโซน, กลูโคติคอย์ เช่น เพดานโหว่
8. ฟูโรซีไมด์ (Furosemide) เช่น ลาซิกซ์ (Lasix)
ในสัตว์ทดลองท�ำให้เกิดความพิการแต่กำ� เนิด โดยเฉพาะเส้นเลือดและ
ยาขับปสั สาวะลิเธีย่ ม-คาร์โบเนท (lithiumcarbon-
หัวใจ ยาพวกนี้หา้ มใช้ในคนตัง้ ครรภ์ 3 เดือนแรก
ate)
ถ้าใช้ในปริมาณมากจะเกิดความพิการของไตและระบบขับถ่ายปสั สาวะ,
9. วิตามิน เอ และ บี
ระบบประสาทแต่กำ� เนิดไม่ควรให้มากกว่าจ�ำนวนทีแ่ พทย์สงั ่
ถ้าให้มากเกินไป จะท�ำให้เด็กในครรภ์คลอดออกมาแล้วเป็ นโรคเลือด
10. วิตามิน ซี ออกตามไรฟนั หรือทีเ่ รียกว่าโรคลักปิดลักเปิด ในบางรายอาจท�ำให้เด็ก
ในครรภ์มโี อกาสพิการตัง้ แต่เกิด
ถ้ามารดาได้รบั มากเกินไป จะท�ำให้เกิดความผิดปกติในระบบหลอดเลือด
11. วิตามิน ดี
ของทารก และอาจท�ำให้เด็กปญั ญาอ่อนได้
12. วิตามิน เค โดยเฉพาะวิตามิน เค3 ถ้าให้ก่อนคลอดจะเกิดเลือดออกในเด็กแรกคลอดท�ำให้เกิดอาการซีดและ
เช่น มานาดีน (Manadine) เหลืองมาก และท�ำให้หน้าทีข่ องตับผิดปกติ
อาจพบความพิการของหลอดเลือดใหญ่ และแขนขากุดในทารกได้
13. ยาคุมก�ำเนิดชนิดกิน
มากกว่าปกติเล็กน้อย
14. คาเฟอีน (Caffeine) ในกาแฟ, น�้ำชา,โคล่า,
อาจท�ำให้ทารกน�้ำหนักน้อยกว่าปกติ, คลอดก่อนก�ำหนดได้
น�้ำอัดลม
125
ตารางที่ 8 ความต้องการ โฟเลต ไอโอดีน และธาตุเหล็ก ต่อวัน(13)

ปริ มาณความต้องการ / วัน
กลุ่มบุคคล
โฟเลต (ไมโครกรัม/วัน) ไอโอดีน (ไมโครกรัม/วัน) ธาตุเหล็ก (มิ ลลิ กรัม)
หญิ งวัยเจริ ญพันธุ์ 400 150 60 มิลลิกรัม
สัปดาห์ละ 1 ครัง้
หญิ งตัง้ ครรภ์ 600 250 60 มิลลิกรัม
126
1. Birth defects and prenatal diagnosis. In Sadler TW, ed. Langman’ Medical Embryology 11th ed. Philadelphia:Lippincott &
Wilkins 2010 : 116-20.
2. เสม พริง้ พวงแก้ว. Congenital anomalies among the Thai children. แพทยสารทหารอากาศ 2501 7: 241-314.
3. Siripoonya P, Tejavej A.Congenital anomalies in early neonatal period.J Med Ass Thailand 1976;59:444-7.
4. ประมวล สุนากร, อนันต์ สุวฒ ั น์วโิ รจน์.Epidemiology of congenital malformation in Thailand. วารสารสมาคมกุมารแพทย์แห่ง
ประเทศไทย 2532 ; 28 : 36-49.
5. พรสวรรค์ วสันต์ , มหัทธนา กมลศิลป์ การศึกษาความพิการแต่กำ� เนิดในทารกแรกเกิดของโรงพยาบาล ศิรริ าช พ.ศ.2533-2534 สาร
ศิรริ าช 2536 ; 45 : 11 : 749 -58.
6. สมจิตต์ จิตไพฑูรย์, อุทารณิน บวรรัตนเวช. อุบตั กิ ารณ์การเกิดทารกทีม่ คี วามพิการแต่กำ� เนิดในโรงพยาบาลภูมพิ ล.แพทยสารทหาร
อากาศ 2538 ; 4 : 1-6.
7. สุภาภรณ์ ดิสนีเวทย์, สมจิตร์ จารุรตั นศิรกิ ลุ , ประสิน จันทร์วทิ นั และคณะ. ความพิการแต่กำ� เนิดของทารกแรกเกิดในโรงพยาบาลสงขลา
นครินทร์. สงขลานครินทร์เวชสาร. 2546 ; 21 : 4 : 267-76.
8. ถวัลย์วงค์ รัตนสิ ริ. ความชุกของความพิการแต่กำ� เนิดทีโ่ รงพยาบาลศรีนครินทร์ (Prevalence of congenital anomalies at Srinagarind
hospital.) ศรีนคริ นทร์เวชสาร. 2004 ;19: 4 : 205-14.
9. สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี โครงการจดทะเบียนความพิการแต่ก�ำเนิด.สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี กรุงเทพฯ;
2556 : 14-15
10. วรวุฒ ิ เจริญสิร.ิ ความพิการแต่กำ� เนิด ศูนย์ขอ้ มูลสุขภาพกรุงเทพ 2011.
[ อ้างถึง 5 ก.ค. 2011 ]. ทีม่ า: health.com /index .
11. Principles and mechanisms of morphogenesis and dysmorphogenesis. In Schoenwolf GC, Bleyl SB, BrauerPR et al. ed.
Larsen’s Human Embryology 4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier 2009: 133-62.
12. ส�ำนักคณะกรรมการอาหารและยา. ยาทีอ่ าจท�ำให้เด็กในครรภ์พกิ าร
[ อินเทอร์เน็ต]. นนทบุร:ี ส�ำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา, 2010.
[ อ้างถึง 5 ก.ค. 2011 ]. ทีม่ า: http://www.fda.moph.go.th/fda- net/html/product/drug/drug2.htm.
13. Kondomelo ลูกครบ 32 สมองดีดว้ ยโฟเลท ไอโอดีนและธาตุเหล็ก
[ อินเทอร์เน็ต]. ฉะเชิงเทรา: ส�ำนักงานสาธารณสุขจังหวัดฉะเชิงเทรา; 2011.
[ อ้างถึง 5 ก.ค. 2011 ]. ทีม่ า: www.cco.moph.go.th/hp_group/article/ kondomelo/32.html.
14. Scoop@ nacwna.com. ผ่าวิกฤติทารกเสีย่ งพิการในครรภ์เสริมโฟเลท ไอโอดีน ให้แม่ก่อนตัง้ ท้อง 6 สัปดาห์
[ อินเทอร์เน็ต]. [กรุงเทพฯ]: Spidayday.com; [2011].
[ อ้างถึง 5 ก.ค. 2011 ]. ทีม่ า: http:// ealth.spiceday.com/redirect.php?tid=158875&goto=lastpost&sid...
15. กรดโฟลิกช่วยป้องกันความพิการแต่กำ� เนิด
[ อินเทอร์เน็ต]. [กรุงเทพฯ]:Thaiparents.com; 2000.
[ อ้างถึง 5 ก.ค. 2011 ]. ทีม่ า: www.thaiparents.com/ news002.html.
127
การตรวจกรองทารกแรกเกิด
(Newborn Screening) 12
บทน�ำ
การตรวจกรองโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกในทารกแรกเกิด เป็ นแนวทางการดูแลสุขภาพในเด็ก/ทารกที่
ส�ำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิง่ เป็นนโยบายของกระทรวงสาธารณสุขในนานาประเทศทัวโลก ่ มากกว่า 50 ประเทศ
เป็ นเวลาร่วม 40 ปี ซึง่ นับเป็ นมาตรฐานสากล เนื่องจากโรคทีท่ ำ� การตรวจคัดกรองนัน้ เป็ นโรคทีพ่ บได้บอ่ ย
ในประชากร เช่นภาวะต่อมไทรอยด์บกพร่องแต่กำ� เนิดหรือแม้แต่โรคทีอ่ าจพบได้ไม่บอ่ ยเท่าโรคดังกล่าวเช่น
เฟ็นนิลคีโตนยูเรีย แต่โรคเหล่านี้สามารถก่อให้เกิดอันตรายร้ายแรงต่อระบบสมองประสาทของทารกแรกเกิด
ั
ท�ำให้มภี าวะปญญาอ่ อน สมองพิการจนถึงแก่เสียชีวติ ได้ ซึง่ เป็นภาระอันหนักยิง่ ต่อผูป้ ว่ ย ครอบครัวของผูป้ ว่ ย
ตลอดจนสังคมและประเทศชาติ ในอันทีจ่ ะต้องรับภาระดูแลและสร้างสถานสงเคราะห์หรือศูนย์บริการส�ำหรับ
เด็กเหล่านี้ นับเป็ นการสูญเสียทางทรัพยากรบุคคลและทรัพย์สนิ ของประเทศชาติ เป็ นอย่างมาก แต่ในทาง
ตรงกันข้ามถ้าทารกแรกเกิดเหล่านี้ได้รบั การวินิจฉัยอย่างรวดเร็วและได้รบั การรักษาตัง้ แต่ในช่วงทารกแรก
เกิด จะท�ำให้การรักษาได้ผลดีและสามารถป้องกันภาวะปญั ญาอ่อนและสมองพิการได้ นอกจากนี้การตรวจ
คัดกรองทารกแรกเกิด เป็ นวิธกี ารตรวจทีง่ า่ ย ได้ผลแม่นย�ำ ราคาไม่แพง สามารถตรวจได้แต่เนิ่นๆก่อนทีจ่ ะ
มีอาการแสดงของโรค เมือ่ พบว่าเป็ นโรคก็มกี ารรักษาทีไ่ ด้ผลอย่างชัดเจน ซึง่ ในต่างประเทศได้มกี ารศึกษา
เปรียบเทียบค่าใช้จา่ ยในการตรวจกับค่าใช้จา่ ยของรัฐในการดูแลรักษาภาวะปญั ญาอ่อน พบว่าการตรวจคัด
กรองให้ประโยชน์มากกว่าและสามารถลดภาระของรัฐได้อย่างชัดเจน
ในสหรัฐอเมริกาการตรวจกรองเฟ็ นนิลคีโตนยูเรียหรือ พี.เค.ยู. ซึง่ เป็ นโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกโรค
แรกทีม่ กี ารตรวจกรองและน�ำไปสูก่ ารวินิจฉัยทีร่ วดเร็ว ตามมาด้วยการรักษาด้วยอาหาร/นมพิเศษเฉพาะโรค
ตัง้ แต่ปี ค.ศ. 1963 เป็นต้นมา หลังจาก Dr.Robert Guthrie ซึง่ เป็นแพทย์คนแรกทีไ่ ด้พฒ ั นางานด้านการตรวจ
วิเคราะห์ bacterial inhibition assay (BIA) เพือ่ ตรวจหาระดับ phenylalanine จากหยดเลือดทีเ่ จาะจากส้นเท้า
ของทารกแรกเกิดใส่กระดาษซับ (filter paper)(1,4,10) ต่อมาการตรวจกรองทารกแรกเกิดได้ขยายออกไป โดยมี
การตรวจภาวะไทรอยด์บกพร่อง (congenital hypothyroidism) และโรคพันธุกรรมเมตาบอลิกอืน่ ๆ ในประเทศ
128
พรสวรรค์ วสันต์ การตรวจกรองทารกแรกเกิด (Newborn Screening)
ทีพ่ ฒ
ั นาแล้วหลายประเทศทัวโลก ่ โดยเฉพาะทวีปอเมริกาเหนือ ทวีปยุโรป และออสเตรเลีย ส�ำหรับในทวีป
อาเซีย ประเทศญีป่ นุ่ เป็นประเทศแรกทีไ่ ด้เริม่ มีการตรวจกรองทารกแรกเกิดโดยเป็นนโยบายระดับประเทศใน
ปี ค.ศ. 1977 ต่อมาประเทศจีนและประเทศอืน่ ๆ ในทวีปอาเซียก็ได้มกี ารตรวจกรองทารกแรกเกิด จุดประสงค์
หลักก็คอื การป้องกันภาวะปญั ญาอ่อนและสมองพิการในเด็ก/ทารกแรกเกิด ส�ำหรับอุบตั กิ ารณ์ของเฟ็ นนิล
คีโตนยูเรีย ในประเทศจีน 1 ต่อ 15,000 ทารกเกิดมีชพี ซึง่ คล้ายคลึงกับสหรัฐอเมริกา ส�ำหรับประเทศไทย
ยังไม่ทราบอุบตั กิ ารณ์ ส่วนอุบตั กิ ารณ์ของ congenital hypothyroidism 1 ต่อ 3,000- 4,000 ทารกเกิดมีชพี
(2,3,5-9,13-15)
ส�ำหรับประเทศไทย กระทรวงสาธารณสุขได้มกี ารตรวจคัดกรองทารกแรกเกิดตัง้ แต่ปีพ.ศ. 2536 โดย

เป็นโครงการน�ำร่องในหลายจังหวัดทัวประเทศ
่ และได้พฒ
ั นาเป็นนโยบายระดับชาติตงั ้ แต่ปีพ.ศ. 2539 เป็นต้น
มา โดยเป็นการให้บริการประชาชนแบบไม่ตอ้ งเสียค่าใช้จา่ ย ทัง้ นี้เป็นไปตามนโยบายของรัฐบาลทีเ่ น้นคุณภาพ
ประชากรเป็ นหลัก และเพือ่ ลดภาระของรัฐในระยะยาวตามแผนพัฒนาเศรษฐกิจแห่งชาติฉบับ ที่ 8 (ปี พ.ศ.
2539-2545) ทัง้ นี้ทางกระทรวงสาธารณสุขได้ดำ� เนินการตรวจคัดกรองจ�ำนวน 2 โรค คือ ภาวะต่อมไทรอยด์
บกพร่องแต่กำ� เนิดและเฟ็ นนิลคีโตนยูเรีย(20)
หลักการของการตรวจกรองทารกแรกเกิด
การตรวจกรองทารกแรกเกิด (newborn screening) เป็ นกระบวนการทางสาธารณสุขของประเทศ
ในปจั จุบนั ทารกแรกเกิดทุกคนทีเ่ กิดมาในประเทศทีพ่ ฒ ั นาแล้วเช่น ในประเทศสหรัฐอเมริกา จะได้รบั การ
ตรวจกรองหลังคลอดได้เพียง 2-3 วัน โดยการเจาะเลือดส้นเท้าเพือ่ ตรวจวิเคราะห์โรคพันธุกรรมเมตาบอลิ
กรวมทัง้ การตรวจกรองการได้ยนิ มีการพัฒนาโครงการตรวจกรองทารกแรกเกิดและการรักษาภายในแต่ละ
รัฐ เนื่องจากเป็ นโครงการในความรับผิดชอบของกระทรวงสาธารณสุข จะมีการด�ำเนินงานทีเ่ ป็ นระบบ โดยมี
การตรวจวิเคราะห์ การติดตาม การวินิจฉัยและการรักษา โดยมีการประเมินเป็ นระยะ ดังนัน้ การตรวจกรอง
ทารกแรกเกิดจึงไม่ใช่การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารทีพ่ บความผิดปกติจากเลือดของทารกเท่านัน้ แต่มคี วาม
ส�ำคัญทีจ่ ะต้องมีการยืนยันการวินจิ ฉัยโรคและส่งต่อให้ผเู้ ชีย่ วชาญเพือ่ การรักษาทีถ่ กู ต้องเหมาะสมต่อไป(3,5-9)
การตรวจกรองทารกแรกเกิดมีองค์ประกอบที่สำ� คัญ 5 ส่วนด้วยกันและกุมารแพทย์มีบทบาท
ส�ำคัญอย่างยิ่ง(5-9)
1. Newborn testing
2. Follow-up of abnormal screening results to facilitate timely diagnostic testing and man-
agement
3. Diagnostic testing
4. Disease management which requires coordination with the medical team and genetic
counseling
5. Continuous evaluation and improvement of the newborn screening system
129
1. Testing of Newborn infants (การตรวจวิเคราะห์ในทารกแรกเกิด)

กุมารแพทย์และสูตแิ พทย์มบี ทบาทส�ำคัญในการให้ความรูแ้ ก่บดิ ามารดาของทารกแรกเกิดเกีย่ วกับการ
ตรวจกรอง ผลประโยชน์ทท่ี ารกจะได้รบั หากได้รบั การวินจิ ฉัยรวดเร็ว และผลเสียร้ายแรงทีท่ ารกได้รบั จากการ
ตรวจกรองล่าช้า รวมทัง้ กระบวนการของการตรวจกรองและการติดตาม กุมารแพทย์มหี น้าทีอ่ ธิบายให้พอ่ แม่
เข้าใจและเห็นความส�ำคัญของ consent form โดยปกติการตรวจกรองมักกระท�ำภายใน 2-3 วันหลังคลอดใน
เด็กทารกคลอดครบก�ำหนดทีส่ บายดี กุมารแพทย์ควรตระหนักถึงปจั จัยต่างๆทีเ่ กีย่ วข้องหรือมีผลกระทบต่อ
ผลของการตรวจกรอง เช่น อายุของทารกแรกเกิดคลอดครบหรือก่อนก�ำหนด การจ�ำหน่ายทารกเร็วกว่าปกติ
อาหารหรือนมทีไ่ ด้รบั การให้เลือดและการให้อาหารทางหลอดเลือด ปจั จัยต่างๆเหล่านี้ควรได้รบั การบันทึก
ซึง่ บางครัง้ อาจมีปญั หาได้ในบางโรงพยาบาลทีม่ ที ารกแรกเกิดจ�ำนวนมาก หรือมีบคุ ลากรทางการแพทย์และ
พยาบาลไม่เพียงพอ และขาดการสนับสนุนทางด้านเทคนิคเพียงพอ
2. Follow-up (การติดตาม)
การติดตามทารกแรกเกิดทีม่ ผี ลของการตรวจกรองที่ “ไม่ปกติ” มีความส�ำคัญอย่างยิง่ ยวด หากเรา
ต้องการหลีกเลีย่ งไม่ให้เกิดความพิการทางสมอง ภาวะปญั ญาอ่อนหรือเสียชีวติ หน้าทีอ่ นั ส�ำคัญของกุมาร
แพทย์คอื การติดตามทารกแรกเกิดเหล่านี้เพือ่ น�ำมาสูก่ ารวินิจฉัยยืนยันโรค และการรักษาทีถ่ ูกต้องเหมาะ
สมต่อไป ระยะเวลาทีเ่ หมาะสมจะแตกต่างกันในแต่ละโรคและความรุนแรงของผลการตรวจกรอง ตัวอย่างเช่น
Maple syrup urine disease, congenital adrenal hyperplasia และ galactosemia เป็ น 3 โรคทีท่ ำ� ให้ทารก
เสียชีวติ ได้อย่างรวดเร็ว เว้นแต่ได้รบั การรักษาอย่างทันท่วงที กุมารแพทย์ควรเป็ นบุคคลแรกหรือด่านแรก ที่
ทารกแรกเกิดทีม่ ผี ลการตรวจกรองทีผ่ ดิ ปกติมาพบเพือ่ ด�ำเนินการตรวจวินิจฉัยยืนยันและรักษาต่อไป กุมาร
แพทย์ควรมีความรูใ้ นการรักษาเบือ้ งต้นและทราบว่าจะส่งต่อผูป้ ว่ ยไปทีใ่ ด รวมทัง้ ติดตามการวินิจฉัยยืนยัน
โรคในทารกนัน้ ๆด้วย กุมารแพทย์ควรมีความพร้อมทีจ่ ะอธิบายให้ครอบครัวของทารกทราบถึงผลการตรวจ
กรองทีใ่ ห้ผลผิดปกติ ตลอดจนผลบวกลวง (false-positive) และขัน้ ตอนทีจ่ ะด�ำเนินการต่อไป
3. Diagnostic Testing (การตรวจวินิจฉัยยืนยันโรค)
มีหลายโรคทีต่ รวจพบโดยการตรวจกรองทารกแรกเกิด และมีความหลากหลาย (heterogeneous)
ความหลากหลายนี้เองทีท่ ำ� ให้ตอ้ งมีการตรวจในห้องปฏิบตั กิ ารทีม่ คี วามช�ำนาญพิเศษ (specialized laboratory
testing) รวมทัง้ การแปลผลและการรักษา กุมารแพทย์ควรท�ำงานร่วมกับห้องปฏิบตั กิ ารดังกล่าวและแพทย์ท่ี
ให้การรักษาในเบือ้ งต้น โดยติดตามประสานงานเกีย่ วกับการดูแลทารก เมือ่ ได้การวินิจฉัยยืนยันโรคแล้ว
4. Disease Management (การรักษาโรค)
โดยปกติทารกทีเ่ ป็ นโรคทีต่ รวจพบจากการตรวจกรองทารกแรกเกิด มักต้องการการรักษาตลอดชีวติ
เด็กทุกคนควรได้รบั การประสานงานในการรักษา โดยต้องมีความต่อเนื่องและโดยแพทย์ทม่ี คี วามช�่ำชองและ
เชีย่ วชาญเฉพาะทาง มีการประสานงานทีด่ ี มีความเข้าอกเข้าใจครอบครัวเป็ นอย่างดี โดยค�ำนึงถึงวัฒนธรรม
ท้องถิน่ เป็นหลัก กุมารแพทย์มบี ทบาทเป็นศูนย์กลางในการพัฒนาครอบครัวให้มคี วามรูเ้ กีย่ วกับโรคทีล่ กู เป็น
หรือได้รบั การวินจิ ฉัยจากแพทย์ จ�ำเป็นต้องมีผเู้ ชีย่ วชาญเฉพาะโรคซึง่ เข้าใจสาเหตุของโรคนัน้ ๆ เข้าใจพยาธิ
วิทยาและสรีรวิทยาของโรค รวมทัง้ มีความรูเ้ กีย่ วกับความหลากหลายของโรค และประเด็นทีเ่ กีย่ วกับด้าน
จิตใจอารมณ์และสังคมเกีย่ วกับโรคนัน้ ๆ การให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ รวมทัง้ การตรวจหาพาหะ
130
ของโรคในสมาชิกในครอบครัว ตลอดจนการวินิจฉัยก่อนคลอดในครรภ์ต่อไปด้วย
5. Evaluation (การประเมิน)
การตรวจกรองทารกแรกเกิดควรเป็ นระบบ และได้รบั ความร่วมมือจากองค์ประกอบต่างๆ ทีเ่ กีย่ วข้อง
ซึง่ หมายความว่าจะต้องมีความสม�่ำเสมอ การสือ่ สารทีด่ แี ละรวดเร็วระหว่างห้องเด็ก (nursery) ห้องปฏิบตั กิ าร
หน่วยงานของกระทรวงสาธารณสุข กุมารแพทย์และแพทย์ผเู้ ชีย่ วชาญ เพือ่ จะให้ระบบดังกล่าวท�ำงานได้อย่าง
มีประสิทธิภาพ ทุกส่วนทีเ่ กีย่ วข้องสมควรได้รบั การประเมินอย่างต่อเนื่อง โดยการรวบรวมและวิเคราะห์ขอ้ มูล
รวมทัง้ ผลลัพธ์ของโครงการทัง้ หมด กุมารแพทย์ควรเป็ นศูนย์กลางในการด�ำเนินงาน (implementation)
และสามารถให้ข้อมูลเกี่ยวกับผลของโครงการตรวจกรองอย่างครบวงจร
กฎเกณฑ์ในการตรวจกรองทารกแรกเกิด(14,18,19,20-22)
1. ต้องมีการรักษาทีไ่ ด้ผลอย่างชัดเจน
2. หากไม่ได้รบั การรักษาอย่างถูกต้องและทันท่วงทีจะเกิดผลเสียอย่างร้ายแรงต่อทารก
3. อุบตั กิ ารณ์ของโรคค่อนข้างสูง ถึงแม้สว่ นใหญ่จะเป็ นกลุม่ โรคทีค่ อ่ นข้างพบได้น้อย
4. สามารถตรวจพบได้แต่เนิ่นๆ ก่อนทีจ่ ะมีอาการแสดงของโรค
5. วิธกี ารตรวจต้องง่าย แม่นย�ำและราคาไม่แพง
6. การตรวจวินิจฉัยและการรักษาต้องกระท�ำโดยเร็ว
7. จะต้องมีการติดตามผลของการรักษาและประเมินผลทัง้ ระหว่างและหลังการรักษา
การตรวจกรองทารกแรกเกิดในสหรัฐอเมริกา(1-10,14-19,20-22)
เนื่องจากการตรวจกรองทารกแรกเกิดเริม่ ต้นทีส่ หรัฐอเมริกาเป็ นประเทศแรกในโลก จึงสมควรเล่า
ประวัตคิ วามเป็ นมา โดยแบ่งได้เป็ น 3 ระยะ
ระยะแรก (early phase : establishing newborn screening in the public health sector)
ในปี ค.ศ. 1934 Dr.Ashborn Folling ได้รายงาน phenylketonuria (PKU) เป็ นสาเหตุของภาวะ
ปญั ญาอ่อนในเด็กคนหนึ่งซึง่ มารดายืนยันให้หาสาเหตุของภาวะปญั ญาอ่อน ต่อมาในปี ค.ศ. 1954 Dr. Horst
Bickel พบว่าโรคนี้สามารถให้การรักษาได้ดว้ ยการให้อาหารทีม่ ี phenylalanine ต�่ำ ถ้าให้การรักษาก่อนทีผ่ ปู้ ว่ ย
มีอาการจะสามารถป้องกันภาวะปญั ญาอ่อนได้ ในปี ค.ศ. 1962 Dr.Robert Guthrie (ซึง่ มีบตุ รชายปญั ญาอ่อน
และหลานสาวเป็ น PKU) ค้นพบวิธกี ารตรวจโรค phenylketonuria โดยใช้เลือดหยดลงบนกระดาษซับกรอง
และน�ำไปตรวจหาระดับของ phenylalanine ด้วยวิธี bacterial inhibition assay (BIA) ซึง่ เป็ นวิธกี ารตรวจที่
ท�ำได้งา่ ย ราคาถูก การเก็บตัวอย่างส่งตรวจใช้เลือดเพียงไม่กห่ี ยด และตัวอย่างเลือดก็มคี วามคงตัวสามารถ
ส่งไปตรวจยังห้องปฏิบตั กิ ารทีอ่ ยูห่ า่ งไกลได้ ซึง่ ต่อมาวิธกี ารดังกล่าวก็ได้แพร่หลายในหลายประเทศทัวโลก
่
ในปี ค.ศ. 1965 American Academy of Pediatrics Committee on the Fetus and Newborn ได้
แนะน�ำการตรวจกรองทารกแรกเกิดส�ำหรับ PKU ในทารกแรกเกิดทุกราย (ภายใน 24 ชัวโมงหลั ่ งได้รบั นม
และก่อนกลับบ้าน) รัฐบาลสหรัฐอเมริกาให้การสนับสนุนโดยผ่าน Children’s Health Bureau ซึง่ ต่อมาเรียก
Maternal and Child Health Bureau (MCHB) ในช่วงแรกมีความหลากหลายมากในการตรวจกรองทารกแรก
131
เกิด ต่อมามีการพัฒนาเป็ นห้องปฏิบตั กิ ารใน 3 ภาคของประเทศสหรัฐอเมริกา ได้แก่ รัฐแมสซาชูเซตต์ รัฐ

โคโลราโดและรัฐโอเรกอน หลายปีต่อมามีการรวมกันในระดับห้องปฏิบตั กิ ารในหลายรัฐ เช่น รัฐนอร์ธดาโก
ต้าและรัฐไอโอวา รัฐมิสซิสซิปปีและรัฐเทนเนสซี่ และรัฐเดลาแวร์กบั รัฐแมรีแ่ ลนด์ เป็ นต้น บางรัฐมีหอ้ งปฎิบตั ิ
การเอกชน เช่น รัฐเพนซิลเวเนียและกรุงวอชิงตันดีซี เป็ นต้น ส�ำหรับโรคทีม่ กี ารตรวจกรอง นอกจาก PKU
และ congenital hypothyroidism แล้วก็ยงั มีการตรวจกรอง sickle cell disease และ hemoglobinopathies
อืน่ ๆ รวมทัง้ ธาลัสซีเมีย ต่อมา ในปี ค.ศ. 1997 บางรัฐมีการตรวจ cystic fibrosis
ในระยะแรกนี้ การตรวจกรองทารกแรกเกิดยังไม่เป็ นระบบ (fragmented) โดยแต่ละรัฐจะท�ำกันเอง
และมีความหลากหลายในโรคทีต่ รวจกรอง โรงพยาบาลบางแห่งคัดกรองเอง รวมทัง้ มีตรวจทีห่ อ้ งปฎิบตั กิ าร
เอกชนด้วย ส�ำหรับห้องปฏิบตั กิ ารของรัฐก็มปี ญั หาไม่เป็ นรูปแบบเดียวกัน ต่อมาได้มกี ารรวมกลุม่ ห้องปฎิบตั ิ
การให้เป็ นระบบมากขึน้ (consolidated newborn screening laboratory testing centers) โดยสรุปในระยะ
แรกนี้มกี ารตรวจกรองโดยเน้นที่ PKU เพียงโรคเดียว จากการเจาะเลือดส้นเท้าทารกแรกเกิดโดยส่ง ไปห้อง
ปฏิบตั กิ ารกลาง ต่อมามีการพัฒนาระบบบริการและติดตามของกระทรวงสาธารณสุขในแต่ละรัฐ ดังนัน้ ในระยะ
นี้เมือ่ พูดถึงการตรวจกรองทารกแรกเกิด แพทย์และผูเ้ กีย่ วข้องจะมีเฉพาะ PKU เท่านัน้
ระยะที่สอง (Middle phase : expansion of newborn screening testing panels)
เริม่ ในราวกลางปี ค.ศ. 1970 จนถึง ค.ศ. 1990 เป็ นเวลาประมาณ 20 ปี ได้มกี ารขยายการตรวจกรอง
ออกไป โดยรวมโรคอืน่ ๆ เข้าไปด้วย เช่น congenital hypothyroidism (CH) ซึง่ พบได้บอ่ ยกว่า PKU ถึง
5 เท่า สืบเนื่องจากมีความก้าวหน้าทางเทคโนโลยี ทีท่ ำ� ให้การตรวจ CH sensitivity ดีขน้ึ ในขณะทีค่ า่ ตรวจ
ราคาถูก และเทคโนโลยีของการตรวจกรองโดยอัตโนมัติ (automated blood spot sample preparation)
การตรวจกรองCH นี้ตอ้ งใช้เทคโนโลยีใหม่ๆเช่น immuno/radiochemical methods น�ำไปสูก่ ารตรวจด้วย
radioimmunoassays (RIAs) และ enzyme–linked immunosorbent assays (ELISAs) การตรวจกรองส่วน
ใหญ่ในสหรัฐอเมริกาในระยะนี้จะเลือกตรวจ T4 ก่อน แล้วจึงตามด้วย TSH เนื่องจากทารกแรกเกิดในสหรัฐฯ
ได้รบั การตรวจกรองรวดเร็วภายใน 24-48 ชัวโมงหลั
่ งคลอด แต่กจ็ ะมีปญั หาการตรวจกรอง TSH ทีใ่ ห้ผลบวก
สูงเกินความเป็ นจริง เนื่องจาก physiologic TSH surge ดังนัน้ การตรวจ TSH เพียงอย่างเดียว อาจท�ำให้ไม่
สามารถตรวจพบ secondary hypothyroidism ได้
โดยทีก่ ารตรวจกรองในระยะทีส่ องนี้สามารถตรวจโรคได้มากขึน้ ไม่เพียงแค่ PKU และ CH เท่านัน้ แต่
มีการตรวจกรอง hemoglobinopathy และ sickle cell disease เพิม่ เติมด้วย ในปี ค.ศ.1987 ได้มกี ารประชุม
ของ NIH Consensus Development Conference on Newborn Screening for Sickle Cell Disease and
other Hemoglobinopathies ดังนัน้ บางโครงการก็จะมีการตัง้ expert advisory committee ขึน้ เพือ่ พิจารณา
เพิม่ เติมโรค ต่างๆ ทีจ่ ะตรวจในแต่ละรัฐ โดยยึดพืน้ ฐานและข้อมูลทางวิทยาศาสตร์การแพทย์ บางโครงการ
เพิม่ เติมโรคโดยอิทธิพลและความคิดเห็นของประชากรและเจ้าหน้าทีข่ องรัฐ จึงท�ำให้มกี ารตรวจกรองทีห่ ลาก
หลายมาก
ในช่วง ค.ศ.1980 เป็ นต้นมา มีการตรวจ DNA ใน sickle cell disease ต่อมาในโรค cystic fibrosis,
congenital adrenal hyperplasia และ medium chain acyl CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency เป็นต้น
ในราวปี ค.ศ.1990 ได้มกี ารพัฒนาเทคโนโลยีใหม่ๆ เกิดขึน้ ได้แก่ molecular genetic methodologies และ
132
tandem mass spectrometry (MS/MS) นอกจากนัน้ ยังมีการตรวจกรองการได้ยนิ (hearing testing technol-

ogies) ซึง่ ในปจั จุบนั มีการตรวจกรองการได้ยนิ ในทารกแรกเกิดอย่างแพร่หลาย
ระยะที่สาม (Most recent phase: broader expansion of diseases and technologies) (16-19)
การขยายและเพิม่ เติมจ�ำนวนโรคทีต่ รวจกรองเกิดขึน้ ในช่วงปี ค.ศ.1990 ถึงปจั จุบนั มีความเกีย่ วโยงกับ
ระบบสาธารณสุข (Public health system) ในแต่ละรัฐ ปัจจุบนั ทุกรัฐในสหรัฐอเมริกาตรวจ PKU และ
CH เนื่องจากโรคทัง้ สองได้มวี วิ ฒ
ั นาการมาตัง้ แต่ในระยะแรกของการตรวจกรองทารกแรกเกิดอย่างไรก็ตาม
เนื่องจากยังไม่มนี โยบายในระดับรัฐบาลกลาง (federal government) จึงมีความหลากหลายมาก พบว่าบางรัฐ
ตรวจ 3 โรค แต่บางรัฐตรวจถึง 30 โรคด้วยกัน โดยทีบ่ างรัฐยังใช้วธิ ี BIA ซึง่ พัฒนาโดย Dr.Robert Guthrie
เมือ่ 40 ปีก่อน ในขณะทีบ่ างรัฐใช้เทคโนโลยีทท่ี นั สมัยทีส่ ดุ คือ tandem mass spectrometry
ในปี ค.ศ.1999 American Academy of Pediatrics (AAP) และ Health Resources and Services
Administration (HRSA) ให้การสนับสนุนให้มกี ารประชุม Newborn Screening Task Force เพือ่ พิจารณา
ความแตกต่างและหลากหลายดังกล่าวและตีพมิ พ์ใน ปี ค.ศ.2000 โดยมีสาระส�ำคัญ คือ การตรวจกรองทารก
แรกเกิดจะต้องเป็ นระบบทีม่ กี ารประสานงานกันเป็ นอย่างดี (integrated system) โดยมี ระยะ preanalytic
(education, informed decision making, sample collection) ระยะ analytic (laboratory testing) และ ระยะ
postanalytic (follow-up confirmation, diagnosis, treatment/management, counseling, program evalu-
ation) ต่อมา March of Dimes Birth Defects Foundation (MOD) ตอบสนองต่อข้อเรียกร้องของ Newborn
Screening Task Force Report โดยแนะน�ำให้มกี ารพัฒนางานด้านการตรวจกรองให้มคี วามรวดเร็วขึน้ โดย
เน้นผลประโยชน์ทท่ี ารกแรกเกิดจะได้รบั เป็ นหลัก โดยมีองค์กรต่าง ๆ เช่น National Coalition For PKU
and Allied Disorder ได้เรียกร้องสิทธิของผูป้ ว่ ยและครอบครัวในหลายรัฐ ร่วมกับ HRSA และ American
College of Medical Genetics และหลายองค์กรได้รว่ มกันพัฒนาประเด็นต่างๆทีส่ ำ� คัญของการตรวจกรอง
ทารกแรกเกิดในประเทศสหรัฐอเมริกา โดยเรียกร้องให้มกี ารตรวจอย่างน้อย 8 โรคด้วยกันได้แก่ PKU, con-
genital hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia, galactosemia, sickle cell disease, biotinidase
deficiency, maple syrup urine disease และ homocystinuria ในปี ค.ศ. 2000 ประเทศสหรัฐอเมริกา โดย
National Newborn Screening and Genetics Resource Center (NNSGRC) ร่วมกับ HRSA และ CDC
ทบทวนการตรวจกรองทารกแรกเกิดโดย tandem mass spectrometry (MS/MS) เพือ่ ขยายการตรวจกรอง
โรคกลุม่ พันธุกรรมเมตาบอลิกออกไป(21,22)
ในปี ค.ศ.2006 American Academy of Pediatrics แนะน�ำให้ตรวจกรองโรคดังต่อไปนี้ biotinidase
deficiency, congenital adrenal hyperplasia, congenital hearing loss, congenital hypothyroidism, cystic
fibrosis, galactosemia, homocystinuria, maple syrup urine disease, medium-chain acyl-coenzyme A
dehydrogenase deficiency, phenylketonuria, sickle cell disease/other hemogolbinopathies และ tyrosinemia.
(www.pediatrics.org/cgi/content/full/118/3e934) ต่อมามีการพัฒนาเทคโนโลยีใหม่ๆโดยเฉพาะ tandem mass
spectrometry ซึง่ ลดค่าใช้จา่ ยลง ตรวจได้ 50-60 โรค แต่เนื่องจากการลงทุนเครือ่ งมือทีม่ รี าคาสูงในตอนแรก
และขาดแคลนบุคลากรทีม่ คี วามเชีย่ วชาญในการแปลผลทางห้องปฏิบตั กิ าร ท�ำให้มปี ญั หาและเป็ นอุปสรรค
ในการพัฒนางานตรวจกรองทารกแรกเกิดในหลายรัฐของสหรัฐอเมริกา ส่วนใหญ่หอ้ งปฏิบตั กิ ารเอกชนซึง่ มี
133
ศักยภาพมากกว่าในด้านการลงทุนทีม่ รี าคาสูง (มากกว่าห้องปฏิบตั กิ ารของรัฐ) จึงเป็ นทีน่ ่ากังวลพอสมควร

เนื่องจากห้องปฏิบตั กิ ารเอกชนดังกล่าวมักด�ำเนินการเพือ่ แสวงหาก�ำไร และก่อให้เกิดความไม่เท่าเทียมกัน
บนพืน้ ฐานของฐานะทางสังคมและเศรษฐกิจทีแ่ ตกต่างกันมาก(14-19,20-22)
โดยสรุปวิวฒ ั นาการของการตรวจกรองทารกแรกเกิดในประเทศสหรัฐอเมริกา ได้เปลีย่ นแปลงจากการ
เริม่ ต้นเมือ่ 40 ปีก่อนทีต่ รวจเพียงโรคเดียว (PKU) จนถึงปจั จุบนั ทีม่ กี ารตรวจโดยเทคโนโลยีทท่ี นั สมัย (MS/
MS) และตรวจได้ถงึ 50-60 โรค รวมทัง้ molecular genetics ซึง่ จ�ำเป็ นต้องอาศัยเครือ่ งมือทีม่ คี วามช�่ำชอง
สูงและบุคลากรทีไ่ ด้รบั การอบรมมาเป็ นอย่างดี อย่างไรก็ตามก็ยงั มีคำ� ถามอีกมากมาย ดังนัน้ การตรวจกรอง
ทารกแรกเกิดในสหรัฐอเมริกายังนับเป็ นการท้าทาย ทีเ่ ปรียบเสมือนเริม่ ต้นจากการตรวจในทารกแรกเกิด ต่อ
มาพัฒนาไปสูว่ ยั เตาะแตะ/วัยรุน่ และก�ำลังจะเข้าสูว่ ยั ผูใ้ หญ่ ซึง่ การตรวจทางพันธุกรรม (Genetic Medicine)
สามารถน�ำไปสูก่ ารวินิจฉัยและการรักษาโรคพันธุกรรมได้อย่างกว้างขวางต่อไปในอนาคต(16-19,20-22)
Newborn Screening in the Asia-Pacific Countries

Country Newborn Screening
JAPAN Phenylketonuria, MSUD, homocystinuria, galactosemia,
congenital hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia
KOREA Phenylketonuria, congenital hypothyroidism
PHILIPPINES Congenital hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia,
phenylketonuria, galactosemia, homocystinuria
CHINA Phenylketonuria, congenital hypothyroidism
INDIA Phenylketonuria, tyrosinemia, MSUD
HONG KONG G6PD deficiency, congenital hypothyroidism
SINGAPORE G6PD deficiency, congenital hypothyroidism
TAIWAN Congenital hypothyroidism, phenylketonuria, homocystinuria,
galactosemia, G6PD
NEW ZEALAND PKU, MSUD, Biotinidase deficiency, galactosemia, congenital
hypothyroidism, congenital adrenal hyperplasia, cystic fibrosis
THAILAND Phenylketonuria, congenital hypothyroidism
จาก Proceeding, 3rd Asia-Pacific Regional Meeting of the International Society for Neonatal Screening
“Neonatal Screening in the 21st Century” , November 15-18, 1998, Chiang Mai, Thailand. Southeast
Asian Journal of Tropical Medicine and Public Health Volume 30 Supplement 2, 1999.
134
การตรวจกรองทารกแรกเกิดในทวีปอาเซีย(11,12)
ในปี ค.ศ. 1993 Dr.Hiroshi Naruse ซึง่ เป็ นหนึ่งในผูบ้ ุกเบิกการตรวจกรองทารกแรกเกิดในประเทศ
ญีป่ นุ่ และเป็ น President, International Society for Neonatal Screen (ISNS) ได้จดั ให้มกี ารประชุม First
Asia-Pacific Regional Meeting of the International Society for Neonatal Screen (APRM of ISNS) ที่
เมือง Sapporo ประเทศญีป่ นุ่ เมือ่ วันที่ 20-23 เดือนมิถุนายน ค.ศ. 1993 (พ.ศ. 2536) เพือ่ กระตุน้ ให้แพทย์
และนักวิทยาศาสตร์ในประเทศต่างๆในทวีปอาเซีย สนใจและด�ำเนินการตรวจกรองทารกแรกเกิดให้แพร่หลาย
ออกไป ผูช้ ว่ ยศาสตราจารย์แพทย์หญิงพรสวรรค์ วสันต์ ได้รบั เชิญให้เข้าร่วมประชุมครัง้ นี้ดว้ ย และได้รบั
ความรูจ้ ากการประชุมดังกล่าวมากมาย ทีส่ ำ� คัญก็คอื ได้พบปะแพทย์และนักวิทยาศาสตร์จากนานาประเทศ
ในทวีปอาเซีย อาทิเช่น ประเทศฟิลปิ ปินส์, ฮ่องกง, จีน, ญีป่ นุ่ , ออสเตรเลีย หลายประเทศจากทวีปยุโรป และ
สหรัฐอเมริกา อันเป็ นจุดเริม่ ต้นให้ดำ� เนินการตรวจกรองทารกแรกเกิดทีโ่ รงพยาบาลศิรริ าช โดยจัดท�ำเป็ น
โครงการวิจยั น�ำร่องในปีต่อมา และได้รบั การสนับสนุนจากมหาวิทยาลัยมหิดลเป็ นเวลา 3 ปี
ต่อมาการประชุม Asia-Pacific Regional Meeting of International Society on Neonatal Screen
(ISNS) ครัง้ ที่ 2 จัดให้มขี น้ึ ที่ Hong Kong เมือ่ เดือนพฤศจิกายน ค.ศ.1995 (พ.ศ. 2538) ซึง่ รองศาสตราจารย์
แพทย์หญิงพรสวรรค์ วสันต์ ได้เข้าร่วมประชุมและได้ตอบรับเป็ นเจ้าภาพจัดการประชุม 3rdAsia-Pacific Re-
gional Meeting of International Society on Neonatal Screen ทีป่ ระเทศไทย เมือ่ วันที่ 15-18 พฤศจิกายน
พ.ศ. 2541 ณ โรงแรมโลตัสปางสวนแก้ว จังหวัดเชียงใหม่ โดยสมาคมเวชศาสตร์ปริกำ� เนิดแห่งประเทศไทย
และชมรมตรวจกรองทารกแรกเกิดแห่งประเทศไทย National Center for Genetic Engineering and Bio-
technology (Thailand) และ The Japanese Society for Mass Screening (Japan) ร่วมเป็ นเจ้าภาพ มีผู้
เข้าร่วมประชุม ทัง้ หมดประมาณกว่า 200 คน ได้แก่ กุมารแพทย์และสูตแิ พทย์ นักวิทยาศาสตร์ นักเทคนิค
การแพทย์ทงั ้ ในประเทศไทยและนานาชาติ ท�ำให้แพทย์และนักวิทยาศาสตร์ไทยมีความรูแ้ ละให้ความสนใจ
การตรวจกรองทารกแรกเกิดมากขึน้ นับว่าประสบความส�ำเร็จเป็ นอย่างดี19,20 การประชุมครัง้ ที่ 4 ประเทศ
ฟิลปิ ปินส์ได้รบั เป็นเจ้าภาพ เมือ่ เดือนตุลาคม พ.ศ. 2544 การประชุมครัง้ ที่ 5 จัดทีเ่ มือง Shanghai ประเทศจีน
เมือ่ เดือนกันยายน พ.ศ. 2547 การประชุมครัง้ ที่ 6 ของ ISNS จัดทีเ่ มือง Awaji Island, Hyogo & Tokushima
ประเทศญีป่ นุ่ เมือ่ วันที่ 16-19 กันยายน พ.ศ. 2549 ซึง่ ศาสตราจารย์แพทย์หญิงพรสวรรค์ วสันต์ ได้รบั เชิญ
เป็ นวิทยากรและตัวแทนจากประเทศไทยในหัวข้อเรือ่ ง “Newborn Screening in Thailand : Challenges and
Opportunities” 40
การตรวจกรองทารกแรกเกิดของโรงพยาบาลศิริราช(12)
ความคิดทีจ่ ะให้มกี ารตรวจกรองทารกแรกเกิด เพือ่ ป้องกันภาวะปญั ญาอ่อน (ต่อมไทรอยด์บกพร่อง)
และเฟ็นนิลคีโตนยูเรีย)เกิดขึน้ ในประเทศไทยนัน้ เริม่ ขึน้ ขณะทีผ่ ปู้ ระพันธ์ได้รบั การอบรมเพือ่ เป็นผูเ้ ชีย่ วชาญ
กุมารเวชศาสตร์ ณ ประเทศสหรัฐอเมริกาในราวปี ค.ศ.1972-1975 โดยได้เห็นว่าทารกแรกเกิดทุกคนได้รบั การ
ตรวจกรองทารกแรกเกิด และสามารถป้องกันภาวะปญั ญาอ่อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ต่อมาเมือ่ ผูป้ ระพันธ์ได้
เดินทางกลับมารับราชการในประเทศไทย ณ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศริ ริ าชพยาบาล เมือ่
ปี พ.ศ. 2530 ก็ได้พยายามริเริม่ งานตรวจกรองทารกแรกเกิดขึน้ ในปี พ.ศ. 2531 ผูป้ ระพันธ์ ได้เขียนโครงการ
135
เพือ่ ขอการสนับสนุนจากองค์การอนามัยโลกโดยผ่านกระทรวงสาธารณสุข แต่ไม่ได้รบั การสนับสนุน ต่อมา

ได้มโี อกาสพบ Dr.Toshiaki Oura ซึง่ เป็ นหนึ่งในผูบ้ ุกเบิกการตรวจกรองทารกแรกเกิดในประเทศญีป่ นุ่ โดย
เฉพาะ PKU ในการประชุม Federation of Mental Retardation (FMRS) Societies ในปี พ.ศ. 2532 และได้
มีโอกาสปรึกษาหารือ ท่านได้แจ้งให้ทราบว่าองค์กร JICA (Japan Intergovernmental Corporation Agency)
ให้ทนุ แก่แพทย์และนักวิทยาศาสตร์ในประเทศทีก่ ำ� ลังพัฒนา ไปอบรมทางด้านการตรวจกรองทารกแรกเกิด
ณ เมือง Sapporo ประเทศญีป่ นุ่ จึงได้สง่ นายแพทย์ชชั วาลย์ ศรีสวัสดิ ์ จากภาควิชาชีวเคมีไปแทน ต่อมาในปี
พ.ศ. 2533 ได้เขียนโครงการวิจยั เพือ่ ขอการสนับสนุนจากสภาวิจยั แห่งชาติ สาขาวิทยาศาสตร์การแพทย์ แต่
ไม่ได้รบั การสนับสนุน ในปี พ.ศ. 2534 ขอการสนับสนุนจาก Agency for International Development Office
of the Science Advisor (USAID) แต่ไม่ได้รบั การสนับสนุน (เนื่องจากมีการปฏิวตั เิ กิดขึน้ ในประเทศไทย)
ต่อมาจึงได้รบั ทุนวิจยั จากมหาวิทยาลัยมหิดล (พ.ศ. 2536,2538,2540) และมูลนิธิช่วยคนปัญญาอ่อน
แห่งประเทศไทย (2537-2539) เป็ นเวลา 3 ปี (11-12)
136
137
สาขาเวชพันธุศาสตร์ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศริ ริ าชพยาบาล ได้รเิ ริม่ งานวิจยั

น�ำร่องโดยได้รบั เงินสนับสนุนจากมหาวิทยาลัยมหิดล ในปี พ.ศ. 2536, 2538 และ 2540 ผลการวิจยั น�ำร่อง
ในทารกแรกเกิดของโรงพยาบาลศิรริ าช จ�ำนวน 18,739 ราย (จากทารกแรกเกิดทัง้ หมด 85,150 ราย) พบ
congenital hypothyroidism (CH) 3 ราย แต่ไม่พบเฟ็ นนิลคีโตนยูเรีย การวิจยั น�ำร่องเป็ นโครงการแบบสมัคร
ใจ (voluntary program) โดยเน้นความส�ำคัญของ parental education และ consent รวมทัง้ การติดตามผู้
ปว่ ยและส่งต่อยังผูเ้ ชีย่ วชาญเฉพาะโรคเพือ่ การรักษาและ counseling จากการวิจยั น�ำร่องท�ำให้เราเรียนรู้
ปัญหา และอุปสรรคหลายอย่าง เช่น การเลือกชนิดของน�้ำยาที่ใช้ตรวจกรองมีความส�ำคัญเกี่ยวข้อง
กับ sensitivity และ specificity ของโรคที่ต้องการตรวจกรอง recall rate ที่สงู หมายถึงการตรวจกรอง
ที่ไม่มีประสิทธิภาพเท่าที่ควร และปัญหาของการติดตามผูป้ ่ วยที่ผลการตรวจกรองให้ผลบวก น�้ำยาที่
ใช้เป็ น enzyme linked immunosorbent (ELISA) และ fluoroimmunoassay โดยใช้ cut-off ของ TSH ที่ >
20 µIU/ml และมี recall rate 0.24 % ส�ำหรับการตรวจกรอง PKU ใช้ cut-off ที่ > 4 mg/dl โดยมี recall rate
0.13 %19,20 ต่อมาในปี พ.ศ. 2548 สาขาเวชพันธุศาสตร์ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ ได้เสนอคณะแพทยศาสตร์
ศิรริ าชพยาบาล ให้โครงการดังกล่าวเป็น routine โดยทารกแรกเกิดทุกรายทีเ่ กิด ณ โรงพยาบาล ศิรริ าช จะได้
รับการตรวจกรองโดยวิธี dried blood spot และได้รบั อนุมตั โิ ดยคณะแพทยศาสตร์ศริ ริ าชพยาบาล ตัง้ แต่วนั
ที่ 17 พฤษภาคม 2548 โดยภาควิชากุมารเวชศาสตร์และภาควิชาสูตศิ าสตร์ จัดประชุมร่วมกันระหว่างแพทย์
พยาบาลและสาขาทีเ่ กีย่ วข้อง ได้แก่สาขาทารกแรกเกิด สาขาต่อมไร้ทอ่ และสาขาเวชพันธุศาสตร์ทงั ้ หมด 5
ครัง้ และได้เริม่ ด�ำเนินการเมือ่ วันที่ 21 ตุลาคม 2548 เป็ นต้นมา
หลังจากทีด่ ำ� เนินการตรวจกรองได้ 1 ปี (ตรวจกรองทารกแรกเกิด 8,500 ราย) ได้มกี ารประเมินการ
ด�ำเนินงาน พบผลการตรวจกรองภาวะต่อมไทรอยด์บกพร่องสูงกว่าปกติทงั ้ หมด 6 ราย ติดตามไป 3-6 เดือน
ผลกลับมาปกติ สรุปพบทารกแรกเกิดเป็ นภาวะต่อมธัยรอยด์บกพร่อง 2 ราย ส�ำหรับเฟ็นนิลคีโตนยูเรีย พบ 1
ราย (จากทารกมี hyperphenylalamine ทัง้ หมด 3 ราย) ได้ให้การวินิจฉัยยืนยันภายในอายุ 12 วัน โดยการ
วิเคราะห์กรดอะมิโน (plasma amino acids) ให้การรักษาด้วย low-protein diet และนมพิเศษ มีการติดตาม
ระดับ phenylalanine ในพลาสมาทุก 2 สัปดาห์ ใน 3 เดือนแรก และทุก 4 สัปดาห์ใน 3 เดือนต่อมา ปจั จุบนั
เด็กอายุได้ 9 เดือน มีการเจริญเติบโต (height , weight และ head circumference) ในเกณฑ์ปกติ และมี
พัฒนาการปกติ แต่ยงั ไม่สามารถสรุปอุบตั กิ ารณ์ของทัง้ 2 โรคได้ เนื่องจากจ�ำนวน ทารกแรกเกิดทีไ่ ด้รบั การ
ตรวจกรองไม่มากพอ(11,12)
ต่อมาในเดือนมกราคม พ.ศ. 2549 ส�ำนักงานหลักประกันสุขภาพแห่งชาติ ได้มกี ารพิจารณาทบทวน
และประเมินการด�ำเนินงานโครงการตรวจกรองทารกแรกเกิดแห่งชาติ โดยแต่งตัง้ คณะกรรมการตรวจคัด
กรองทารกแรกเกิดแห่งชาติขน้ึ คณะหนึ่ง มีหน้าทีด่ แู ลให้เป็นไปตามนโยบายและวัตถุประสงค์ทก่ี ำ� หนด และมี
ประสิทธิภาพมากยิง่ ขึน้ โดยมีนายแพทย์วนิ ยั สวัสดิวร เป็ นทีป่ รึกษา นายแพทย์ปญั ญา กีรติหตั ถยากร เป็ น
ประธานคณะท�ำงาน โดยมีตวั แทนคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยมหิดล จุฬาลงกรณ์ ขอนแก่น เชียงใหม่
สงขลานครินทร์ วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า ผูแ้ ทนส�ำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข รองอธิบดี
กรมอนามัย รองอธิบดีกรมสุขภาพจิต รองอธิบดีกรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ รองอธิบดีกรมการแพทย์ ประธาน
ชมรมสาธารณสุขจังหวัดแห่งประเทศไทย ประธานชมรมโรงพยาบาลศูนย์/โรงพยาบาลทัวไป ่ และส�ำนักงาน
138
หลักประกันสุขภาพแห่งชาติ เป็ นคณะท�ำงาน ร่วมจัดท�ำข้อเสนอทางเลือกและสรุปแบบแนวทางการด�ำเนิน

งานโครงการตรวจกรองทารกแรกเกิด ด�ำเนินการพัฒนาระบบโครงการตรวจกรองทารกแรกเกิดควบคุม ก�ำกับ
ตรวจสอบและประเมินผลโครงการตรวจกรองทารกแรกเกิด ซึง่ น่ าจะท�ำให้การตรวจกรองทารกแรกเกิดใน
ประเทศไทยมีประสิทธิภาพดีขน้ึ
สรุป
1. การตรวจภาวะทารกแรกเกิดเพื่อป้ องกันภาวะปัญญาอ่อน (ภาวะต่อมไทรอยด์บกพร่อง
และเฟ็ นนิลคีโตนยูเรีย) เป็ นแนวทางป้ องกันและดูแลของสุขภาพเด็ก/ทารกที่สำ� คัญ และเป็ นนโยบาย
ของกระทรวงสาธารณสุขในนานาประเทศทัวโลกมากว่ ่ า 40 ปี และนับเป็ นมาตรฐานสากล เนื่องจาก
โรคทีท่ ำ� การตรวจคัดกรองนัน้ เป็ นโรคทีพ่ บบ่อยในประชากร และก่อให้เกิดอันตรายร้ายแรงต่อระบบสมอง
ประสาทของทารกแรกเกิด ท�ำให้มภี าวะปญั ญาอ่อน สมองพิการจนถึงแก่เสียชีวติ ได้ ในทางตรงกันข้าม ถ้า
ทารกแรกเกิดได้รบั การวินิจฉัยอย่างรวดเร็วและได้รบั การรักษาตัง้ แต่แรกเกิด จะท�ำให้การรักษาได้ผลดีและ
ป้องกันภาวะปญั ญาอ่อนและสมองพิการได้
2. ในต่างประเทศได้มกี ารเปรียบเทียบค่าใช้จา่ ยในการตรวจกรองกับค่าใช้จา่ ยของรัฐในการดูแลรักษา
ภาวะปญั ญาอ่อน พบว่าการตรวจคัดกรองให้ประโยชน์ มากกว่าและสามารถลดภาระของรัฐได้อย่าง
ชัดเจน
3. การตรวจกรองทารกแรกเกิดต้องท�ำเป็ นระบบ โดยเริม่ จากการตรวจวิเคราะห์ การติดตาม
ผลบวกจากการตรวจกรอง โดยส่งต่อห้องปฏิบตั กิ ารทีม่ คี วามสามารถวินิจฉัยยืนยันด้วยความแม่นย�ำและ
ให้การรักษาได้อย่างทันท่วงที มีการประสานงานทางการแพทย์ พยาบาล และบุคลากรสาธารณสุข ให้คำ�
ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ มีการประเมินอย่างต่อเนื่อง และพัฒนาระบบการตรวจกรองทารกแรกเกิดให้
มีประสิทธิภาพ โดยค�ำนึงถึงสภาพทางเศรษฐกิจ สังคมของแต่ละประเทศเป็ นส�ำคัญ
139
1. Guthrie R. Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants.
Pediatrics 32:338-43, 1963.
2. World Health Organization Scientific Group on Screening for Inborn Errors of Metabolism. Screening for inborn errors of
metabolism. World Health Org Techn Rep Ser 401:1-57, 1968.
3. Committee for the Study of Inborn Errors of Metabolism, National Research Council. Genetic Screening: Programs, Principles,
and Research. Washington. DC: Natl Acad Sci. 1975.
4. Guthrie R. The origin of newborn screening. Screening 1:5-15,1992.
5. Therrell BL, Panny SR, Davidson A, Eckman J, Hannon WH, Henson MA, Hillard M, Klilng S, Levy HL, Meaney FJ, McCabe
ERB, Mordaunt V, Pass K, Shapira E, Tuerck J. U.S. newborn screening system guidelines: Statement of the Council of
Regional Networks for Genetic Services. Screening (CORN) 1:135-47, 1992.
6. Irons M. Screening for metabolic disorders. Pediatr Clin North Am 1993;40:1073-85.
7. Chace DH, Millington DS, Terada N, Kahler SG, Roe CR, Hofman LF. Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative
analysis for phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry. Clin Chem 39:66-71, 1993.
8. American Academy of Pediatrics. Committee on Genetics : Newborn screening fact sheets. Pediatrics 1996;98:473-501.
9. Erbe RW, Levy HL. Neonatal screening. In: Rimoin DL, Conner JM, Pyeritz RE, editors. Emery and Rimoin’s principles and
practice of medical genetics, 3rd ed. New York: Churchill Livingstone; 1997:581-92.
10. Koch JH, Robert Guthrie – The PKU Story: Crusade against Mental Retardation. Pasadena. CA: Hope Publishing House, 1997.
11. Wasant P, Svasti J, Fucharoen S, Chaturachinda K (Editors). Neonatal Screening in the 21st Century. Proceedings of the
3rd Asia-Pacific Regional Meeting of the International Society for Neonatal Screening. November 15-18, 1998, Chiang Mai,
Thailand. Southeast Asian J of Trop Med Public Health Vol 30 Suppl 2, 1999.
12. Wasant P , Liammongkolkul S, Srisawat C. Neonatal Screening for congenital hypothyroidism and phenylketonuria at Siriraj
hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand-A Pilot Study. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1999; Vol 30,
suppl 2 : 33-7.
13. Smith I, Lee P. The hyperphenylalaninemias. In : Inborn Metabolic Diseases : Diagnosis and treatment. 3rd ed. Berlin Hei-
delberg : Springer-Verlag ; 2000:169-84.
14. Howse JL, Katz M. The importance of newborn screening. Pediatrics 106:595, 2000.
15. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia : phenylalanine hydroxylase deficiency. In : Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,
Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York : McGraw-Hill ; 2001:1667-724.
16. Therrell BL, U.S. Newborn Screening Policy Dilemmas for the Twenty – First Century, Minireview. Molecular Genetics and
Metabolism 74, (2001): 64-74.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Using tandem mass spectrometry for metabolic disease screening among new-
borns: A report of a work group. Morbid Mortal Weekly Rep 50(No, RR-3): 1-34, 2001.
18. National Newborn Screening and Genetics Resource Center. National Newborn Screening Report-1997. Washington, DC:
Health Resources and Services Administration: 31-3, 2001.
19. McCabe LL, Therrell BL, McCabe ERB. Minireview. Newborn Screening : rationale for a comprehensive, fully integrated public
health system. Molecular Genetics and Metabolism 77(2002), 267-73.
20. Charoensiriwatana W, Janejai N, Boonwanich W, Krasao P, Chaisomchit S, Waiyasilp S. Neonatal screening program in
Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2003;34 Suppl 3:94-100.
21. Watson MS, Mann My, Lloyd-Puryear MA, Rinaldo Piero and Howell RR. American College of Medical Genetics Newborn
Screening Expert Group. Genetics in Medicine. Vol 8, No 5, supplement, May 2006,p1S-11S.
22. Pollitt RJ. International perspectives on newborn screening. SSIEM Symposium 2005. J Inherit Metab Dis (2006) 29:390-6.
140
การประเมินทางพันธุศาสตร์ใน
เด็กที่มีพฒ
ั นาการช้า/ปัญญาอ่อน
(Genetic Evaluation of
Developmental
Delay/Intellectual disability)
13
กิติวรรณ โรจนเนื องนิตย์
ดวงฤดี วัฒนศิริชยั กุล
ภาวะพัฒนาการช้า (Developmental Delay; DD) หมายถึง ภาวะทีม่ คี วามผิดปกติในการท�ำงาน
ของสมอง ท�ำให้เกิดความบกพร่องทางการเรียนรู้ ใช้กบั เด็กอายุต่ำ� กว่า 5 ปี ส่วนภาวะสติปญั ญาบกพร่อง
(Intellectual disability; ID) ใช้กบั เด็กอายุมากกว่า 5 ปีทม่ี คี วามบกพร่องในการเรียนรูแ้ ละการปรับตัว ซึง่ 2
ภาวะนี้อาจไม่จำ� เป็นต้องพบไปด้วยกัน(1) เด็กทีม่ ภี าวะพัฒนาการช้าเมือ่ โตขึน้ อาจไม่มภี าวะสติปญญาบกพร่ั อง
ก็ได้โดยภาวะสติปญั ญาบกพร่อง ตามค�ำนิยามของ DSM V หมายถึงภาวะทีม่ คี วามบกพร่องในการเรียนรู้
การใช้เหตุผล การแก้ไขปญั หา การตัดสินใจ และความคิดเชิงนามธรรม ร่วมกับการขาดทักษะในการปรับ
ตัวในการด�ำรงชีวติ เช่น การสือ่ สาร การเข้าใจกฎเกณฑ์ของสังคม รวมทัง้ การด�ำเนินชีวติ ประจ�ำวัน และมี
อาการในช่วงวัยเด็กซึง่ ทัวไปจะหมายถึ
่ งก่อนอายุ 18 ปี(1-3) โดยความสามารถในการปรับตัวนี้เป็ นสิง่ ส�ำคัญ
ในการแบ่งระดับความรุนแรงของสติปญั ญาบกพร่อง ดังนี้ 1.) สติปญั ญาบกพร่องระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง
(mild to moderate ID) 2.) สติปญั ญาบกพร่องระดับรุนแรง (severe ID)3.) สติปญั ญาบกพร่องระดับรุนแรง
มาก (profound ID) ส่วนการวัดระดับสติปญั ญาหรือไอคิวนัน้ เป็ นเพียงเครือ่ งมือทีใ่ ช้ประกอบการวินิจฉัย แต่
ไม่ได้ใช้เพือ่ แบ่งระดับความรุนแรง โดยระดับสติปญั ญาทีต่ ่ำ� กว่าปกติ 2SD จะเท่ากับค่าทีต่ ่ำ� กว่า 70 (65-75)
ถ้าหากเด็กคนใดมีระดับไอคิวต�่ำกว่า 70 แต่ไม่มคี วามบกพร่องในการปรับตัวก็ไม่เข้าเกณฑ์ว่าสติปญั ญา
บกพร่อง ในทางกลับกันถ้ามีความบกพร่องในการปรับตัว ถึงแม้ระดับไอคิวจะมากกว่า 70 ก็จดั ว่ามีภาวะสติ
ปญั ญาบกพร่อง ในปจั จุบนั มีคำ� แนะน�ำให้มกี ารตรวจคัดกรองภาวะพัฒนาการช้าในเด็กทุกรายทีค่ ลินิกเด็ก
สุขภาพดี เพือ่ จะได้วนิ ิจฉัยและให้การรักษาตัง้ แต่เนิ่นๆ
ภาวะพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่องพบได้ประมาณร้อยละ 1-3 (1, 4-6)ซึง่ สาเหตุอาจเกิดขึน้ ได้ทกุ ระยะ
ตัง้ แต่ในครรภ์ ระหว่างเกิด หลังเกิด หรือไม่สามารถบอกได้วา่ เกิดขึน้ เมือ่ ใด แต่เมือ่ เกิดขึน้ แล้วส่งผลต่อการเจริญ
เติบโตของสมองสาเหตุของพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่อง มีหลายประเภท ถ้าเป็นมากหรืออาการรุนแรงก็มกั
สังเกตได้ตงั ้ แต่อายุน้อยๆ แต่ถา้ เป็ นไม่รนุ แรง มักเห็นอาการเมือ่ เด็กโตขึน้ เช่น มาตรวจด้วยเรือ่ งพูดช้า หรือมี
ปญั หาด้านการเรียน ส่วนใหญ่ของภาวะสติปญั ญาบกพร่องมักเป็ นแบบเล็กน้อย (mild ID)(2)
141
ั นาการช้า/ปญั ญาอ่อน
การประเมินทางพันธุศาสตร์ในเด็กทีม่ พี ฒ
กิตวิ รรณ โรจนเนืองนิตย์, ดวงฤดี วัฒนศิรชิ ยั กุล (Genetic Evaluation of Developmental Delay/Intellectual disability)
ในอดีตสามารถตรวจพบสาเหตุได้เพียงร้อยละ 10-81 ของผูป้ ว่ ย(4, 7-10) เหตุทต่ี วั เลขร้อยละของการตรวจ

พบสาเหตุแตกต่างกันมากในแต่ละรายงานขึน้ กับหลายปจั จัย เช่น กลุม่ ประชากร โดยเป็ นการศึกษาในชุมชน
หรือเป็นการศึกษาในโรงพยาบาลซึง่ ความครบถ้วนของข้อมูลจะแตกต่างกันมาก ช่วงเวลาและเทคโนโลยีการ
ตรวจหาสาเหตุทแ่ี ตกต่างกันมีผลต่อการตรวจพบสาเหตุ ด้วยความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีทด่ี ขี น้ึ ในปจั จุบนั
สามารถตรวจพบว่าความผิดปกติทางพันธุกรรมเป็ นสาเหตุของภาวะพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่องสูงถึง
ร้อยละ 40-50(6, 11-13)ได้แก่ ความผิดปกติทร่ี ะดับโครโมโซม โดยมีจำ� นวนหรือโครงสร้างโครโมโซมผิดปกติ
ความผิดปกติทร่ี ะดับยีนโดยมีการขาดหาย เกิน หรือเปลีย่ นแปลงการท�ำงานของยีน ส่วนปจั จัยภายนอกที่
เป็ นสาเหตุของภาวะพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่องได้แก่ การติดเชือ้ ยา สารเคมี สารพิษหรือรังสีทท่ี ารก
ได้รบั ตัง้ แต่อยูใ่ นครรภ์ การขาดอากาศในช่วงแรกเกิด ภาวะพร่องฮอร์โมนไทรอยด์ ภาวะขาดสารอาหาร การ
ติดเชือ้ หรือได้รบั อุบตั เิ หตุต่อสมองในช่วงหลังเกิดพบได้รอ้ ยละ 14-17(13) ดังแสดงในภาพที่ 1
ในการวินิจฉัยว่าเด็กมีพฒ ั นาการช้า/สติปญั ญาบกพร่องนัน้ เป็ นการวินิจฉัยจากอาการทีป่ รากฏ แต่
ไม่ได้วนิ ิจฉัยถึงสาเหตุ ซึง่ การตรวจหาสาเหตุน้ีมคี วามส�ำคัญและควรท�ำในเด็กกลุม่ นี้ทกุ ราย เนื่องจากภาวะ
นี้กอ่ ให้เกิดภาระระยะยาวตลอดชีวติ ของผูป้ ว่ ยและครอบครัว ก่อให้เกิดความกังวลและค�ำถามว่าเกิดจากอะไร
มีทางรักษาและมีโอกาสทีจ่ ะเกิดซ�้ำอีกหรือไม่ หากสามารถทราบสาเหตุและป้องกันไม่ให้เกิดซ�้ำในครอบครัว
ได้จงึ เป็ นสิง่ ทีค่ วรกระท�ำ ดังนัน้ จึงแนะน�ำให้เด็กทีม่ พี ฒ
ั นาการช้าทีย่ งั ไม่ทราบสาเหตุทกุ คน ได้รบั การตรวจ
ประเมินทางพันธุกรรมอย่างน้อยหนึ่งครัง้ (4, 6, 14) และในรายทีไ่ ม่พบสาเหตุแนะน�ำให้มกี ารตรวจติดตามเป็ น
ระยะต่อไป ซึง่ ในทางปฏิบตั สิ ำ� หรับประเทศไทยแล้วอาจยังเป็นไปได้ยาก เนื่องจากข้อจ�ำกัดด้านจ�ำนวนแพทย์
เวชพันธุศาสตร์ ดังนัน้ จึงต้องอาศัยกุมารแพทย์เป็ นผูป้ ระเมินทางพันธุกรรมเบือ้ งต้น ก่อนส่งปรึกษาแพทย์
เฉพาะทางด้านเวชพันธุศาสตร์ต่อไปตามความเหมาะสม
การประเมินหาสาเหตุทางพันธุกรรม มีประโยชน์ ดังนี้ (6, 7, 13)
• ทราบการวินจิ ฉัยทีช่ ดั เจน เพือ่ ประโยชน์ในการรักษาจ�ำเพาะ (ในบางโรค) แต่ถงึ แม้สว่ นใหญ่จะยัง
ไม่มกี ารรักษาจ�ำเพาะ การทราบการวินิจฉัย ก็ยงั มีประโยชน์เพือ่ ช่วยในการตัดสินใจ การวางแผนการรักษา
การเลือกวิธรี กั ษาบางครัง้ อาจช่วยยับยัง้ หรือชะลอไม่ให้โรคก�ำเริบ
• ทราบว่ามีปญั หาอืน่ ๆทีอ่ าจเกิดขึน้ และต้องร่วมดูแลรักษา เช่น อาจมีความผิดปกติทางไต หัวใจ
เพือ่ ป้องกันภาวะแทรกซ้อนทีอ่ าจเกิดขึน้
• ทราบการพยากรณ์โรค
• ลดค่าใช้จา่ ยและความเสีย่ งในการตรวจอืน่ ๆ ทีไ่ ม่จำ� เป็ น
• ทราบความเสีย่ งของการเกิดโรคซ�้ำอีกในครอบครัวและแนวทางป้องกันรวมทัง้ การวางแผนครอบครัว
• จัดกลุม่ ผูป้ ว่ ยโรคเดียวกัน (patient support group) ช่วยให้คำ� แนะน�ำ และเป็ นก�ำลังใจซึง่ กันและกัน
• ช่วยลดความกังวล หรือความเข้าใจผิดให้มารดาหรือบิดา โดยช่วยยืนยันว่าไม่ได้เกิดจากความ
บกพร่องในการดูแลตนเองของมารดาในขณะตัง้ ครรภ์
• เพือ่ การวิจยั ค้นคว้าหาวิธกี ารรักษาจ�ำเพาะส�ำหรับแต่ละโรคต่อไป
142
รูปที่ 1 สาเหตุของพัฒนาการช้า (ดัดแปลงข้อมูลจาก(1, 4, 7, 9, 14))
Developmental delay/Intellectual disability
History&Physical examination Review previous laboratory investigations
Assess risk of IEMs, severity, progressivity
Low risk of IEMs
yes no
abnormal
Chromosomal
- no dysmorphic - dysmorphic - dysmorphic
disorders - no congenital - abnormal behavior - congenital
malformation malformation
- hx of perinatal
events
Chromosome
No further microarray
work-up
negative
positive
negative
positive
positive Gene panel test
Established
syndrome positive negative
รูปที่ 2 แนวทางประเมินทางพันธุกรรมในเด็กที่มีพฒ
ั นาการช้า/ปัญญาอ่อน (ดัดแปลงจาก(6, 10, 27))
143
ขัน้ ตอนการตรวจประเมินทางพันธุกรรมในผูป้ ่ วยพัฒนาการช้า/สติปัญญาบกพร่อง

ประกอบด้วยการซักประวัตติ รวจร่างกาย และการส่งตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร ดังแสดงในรูปที่ 2 และ
มีรายละเอียด ดังนี้
• ช่วงมารดาตัง้ ครรภ์มกี ารติดเชือ้ การได้รบั ยา ได้รบั สารพิษ รังสีตา่ งๆ หรือไม่มกี ารตรวจพบความ
ผิดปกติใดบ้างหรือไม่ ประวัตกิ ารแท้ง เนื่องจากสาเหตุจากพันธุกรรมส่วนมากมักมีผลต่อทารกตัง้ แต่อยูใ่ น
ครรภ์มารดา และกว่าครึง่ ของการแท้งในไตรมาสแรกมีผลจากโครโมโซมผิดปกติของทารกในครรภ์
• ประวัตคิ ลอดและแรกเกิด มีปญั หาคลอดยาก ส�ำลักน�้ำคร�่ำ ขาดอากาศ ชัก ติดเชือ้ ตัวเหลืองหรือ
ไม่
• อายุทเ่ี ริม่ สังเกตว่ามีพฒั นาการช้า ลักษณะอาการดีขน้ึ เรือ่ ยๆ หรือมีพฒ ั นาการถดถอยพัฒนาการ
ช้าเป็นเฉพาะด้านหรือเป็นทุกด้าน หากมีประวัตพิ ฒ ั นาการถดถอย อาการทางสมองเปลีย่ นแปลงความรูส้ กึ ตัว/
โคม่า ร่วมกับการเจ็บปว่ ยรุนแรงโดยไม่ทราบสาเหตุทเ่ี ป็นซ�้ำๆ จะเป็นข้อบ่งชีใ้ นการตรวจหาโรคพันธุกรรมเม
แทบอลิก (Inborn errors of metabolism)
• ประวัตคิ รอบครัว เป็ นสิง่ ทีส่ ำ� คัญและจ�ำเป็ นมาก เพือ่ ช่วยทัง้ ในการวินิจฉัยโรคและเพือ่ ดูวา่ มีคน
อืน่ ในครอบครัวเป็ น หรือมีความเสีย่ งด้วยหรือไม่ ต้องถามพงศาวลี (pedigree) มากกว่าหรือเท่ากับ 3 รุน่ นับ
จากผูป้ ว่ ยโดยต้องถามประวัตพิ ฒ ั นาการช้า สติปญั ญาบกพร่อง โรคทางจิตเวช ความพิการแต่กำ� เนิด ประวัติ
หญิงทีแ่ ท้งหรือตายคลอดรวมกันตัง้ แต่ 3 ครรภ์ขน้ึ ไป รวมทัง้ ประวัตกิ ารแต่งงานในเครือญาติดว้ ย
• ประวัตคิ วามผิดปกติของระบบอืน่ ๆ เช่น อาการชัก ขนาดร่างกายใหญ่หรือเล็กผิดปกติ พฤติกรรม
ผิดปกติตา่ งๆ เช่นออทิสทิก ซนสมาธิสนั ้ ปํญหาการกิน ปญหาการรูั ้ ซึมเศร้า ท�ำร้ายตัวเอง หรือการเคลือ่ นไหว
ทีผ่ ดิ ปกติพบว่าร้อยละ 30-70(1)ของเด็กทีม่ พี ฒ ั นาการล่าช้า/สติปญั ญาบกพร่องมักมีปญั หาพฤติกรรมผิดปกติ
ร่วมด้วย
• วัดการเจริญเติบโต น�้ำหนัก ส่วนสูง ขนาดรอบศีรษะ
• ตรวจร่างกายทัวไป ่ หัวใจ ปอด ช่องท้อง สันหลัง อวัยวะเพศ
• ตรวจทางระบบประสาทอย่างละเอียดเพือ่ ดูระดับความรูส้ กึ ตัว การตอบสนองต่อสิง่ กระตุน้ ความ
ตึงตัวของกล้ามเนื้อว่ามีเกร็งหรืออ่อน (spasticity or hypotonia) อัมพฤกษ์ อัมพาต ศีรษะเล็กหรือโตผิดปกติ
(microcephaly or macrocephaly) ซึง่ พบว่าประมาณครึง่ หนึ่งของเด็กทีม่ พี ฒั นาการช้าพบความผิดปกติทาง
ระบบประสาทร่วมด้วย
• ตรวจหาลักษณะของหน้าตาหรือร่างกายทีแ่ ตกต่างไปจากพ่อแม่ (minor dysmorphic features) ซึง่
ลักษณะดังกล่าวนี้ ไม่รบกวนการท�ำงานของร่างกายแต่อย่างใด เช่น ศีรษะยาวจากด้านหน้าไปหลัง (dolicho-
cephaly) ศีรษะแบนกว้างด้านหน้า (brachycephaly) ใบหน้ายาว (long face) ใบหน้าสามเหลีย่ ม (triangular
face) ตาห่าง (telecanthus) ตาตีแ่ คบ (narrow palpebral fissures) ดัง้ จมูกแบน (flat nasal root) หูเกาะต�่ำ
(low set ears) ใบหูกาง (cup shaped ears) ปากกว้าง (macrostomia) เพดานปากสูง (high arched palate)
144
ริมฝีปากล่างมีรอยบุ๋ม (lip pits) คอสัน้ (short neck) มีแผงผิวหนังทีด่ า้ นหลังคอ (webbed neck) หน้าอกโปง่
(pectus carinatum) หัวนมบุ๋ม (inverted nipples)และลักษณะผิดปกติของแขน ขา มือ เท้า นิ้วมือ นิ้วเท้า
ลายมือ และเล็บ โดยพบว่าเกือบครึง่ หนึ่งของเด็กทีม่ พี ฒ ั นาการช้ามี minor anomalies ตัง้ แต่ 3 อย่างขึน้ ไป
ในขณะทีเ่ ด็กทัวไปไม่
่ พบความผิดปกติดงั กล่าวหรือพบเพียง 1-2 อย่างเท่านัน้ (15) มีการศึกษาพบว่า การซัก
ประวัตแิ ละตรวจร่างกายโดยแพทย์ผเู้ ชีย่ วชาญด้านเวชพันธุศาสตร์ สามารถให้การวินิจฉัยสาเหตุหรือพบ
แนวทางในการตรวจเพิม่ เติมได้กว่าครึง่ ของผูป้ ว่ ยทีต่ รวจพบสาเหตุจากพันธุกรรม(9) และทีเ่ หลือจ�ำเป็ นต้อง
อาศัยการส่งตรวจเพิม่ เติม
3. การส่งตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การและการตรวจเพิ่มเติมอื่นๆเพือ่ วินจิ ฉัยสาเหตุและประกอบการ

ดูแลรักษา มีดงั นี้
3.1 โครโมโซม (chromosomal or cytogenetic karyotype analysis) เด็กพัฒนาการช้าไม่ทราบ
สาเหตุทกุ คนควรได้รบั การตรวจโครโมโซม ซึง่ การตรวจด้วยวิธมี าตรฐาน metaphase G-banding สามารถ
พบความผิดปกติได้รอ้ ยละ 3-11 ของผูป้ ว่ ย(4, 7-9, 16)ทัง้ ขึน้ อยูก่ บั ความละเอียดของแถบโครโมโซมทีต่ รวจได้
ในห้องปฏิบตั กิ ารนัน้ โดยทัวไปวิ่ ธมี าตรฐานจะเห็นแถบโครโมโซมได้ 450 แถบ (bands) ขึน้ ไป และถ้าเป็ น
ชนิดทีม่ คี วามละเอียดสูง (high resolution) ตัง้ แต่ 650 แถบขึน้ ไป จะมีโอกาสตรวจพบความผิดปกติได้มาก
ขึน้ (7, 17)
3.2 ฟิช (fluorescence in situ hybridization, FISH)เพือ่ ตรวจหาการขาดหายหรือเกินขนาดเล็ก
ของชิน้ ส่วนโครโมโซม (microdeletion/microduplication) พบ microdeletion จากการตรวจด้วยวิธี FISH เป็น
สาเหตุในร้อยละ 6-8 ของผูป้ ว่ ยพัฒนาการช้าและสติปญั ญาบกพร่อง
1) Microdeletion syndromes ได้แก่ Prader-Willi, Angelman, Williams, Velocardiofacial, Lis-
sencephaly เป็ นต้นในการสังตรวจ ่ แพทย์ตอ้ งระบุวา่ สงสัยโรคใด ทางเจ้าหน้าทีห่ อ้ งปฏิบตั กิ ารจึงจะเลือก
โพรบ (probe) ส�ำหรับโรคนัน้ ๆ ได้ถกู ต้อง
2) Subtelomeric deletion การตรวจโดยใช้ subtelomeric FISH เป็ นการตรวจโดยใช้โพรบมาจับ
ทีบ่ ริเวณถัดจากส่วนปลายของโครโมโซม ใช้การตรวจนี้สำ� หรับผูป้ ว่ ยพัฒนาการช้าและสติปญั ญาบกพร่อง
รุนแรงทีม่ หี น้าตาผิดปกติและความพิการแต่กำ� เนิดร่วมด้วย โดยลักษณะหน้าตาและความพิการไม่เข้ากลุ่ม
อาการใดทีเ่ ป็นทีร่ จู้ กั (unrecognized syndrome) และมีผลตรวจโครโมโซมตามวิธมี าตรฐานเป็นปกติ พบเป็น
สาเหตุของพัฒนาการช้าสติปญั ญาบกพร่องรุนแรงในร้อยละ 5 ของผูป้ ว่ ยทีม่ ผี ลตรวจวิธมี าตรฐานเป็ นปกติ
ปจั จุบนั วิธี subtelomeric FISH ไม่เป็ นทีน่ ิยมแล้วเนื่องจากใช้แรงงานคนมากกว่า และค่าตรวจแพงพอๆ กับ
วิธี chromosomal microarray (CMA) ในขณะที่ CMA ตรวจพบตรวจชิน้ ส่วนโครโมโซมเกินหรือขาดหายได้
ละเอียดกว่า
3.3 โครโมโซมไมโครอะเรย์(chromosomal or cytogenetic microarray, CMA)
เป็ นวิธกี ารตรวจหาชิน้ ส่วนของโครโมโซมทีข่ าดหายไปหรือเกินมาได้ทวทั ั ่ ง้ จีโนมและได้อย่างละเอียดกว่าวิธี
โครโมโซมแบบมาตรฐานและวิธฟี ิช
หลักการตรวจด้วยวิธโี ครโมโซมไมโครอะเรย์ หรือทีเ่ รียกว่า molecular karyotype เป็ นการตรวจโดย
145
ใช้โพรบหรือดีเอ็นเอไปจับกับต�ำแหน่ งต่างๆทัวจี ่ โนม เพือ่ ตรวจวัดปริมาณสารพันธุกรรมในแต่ละต�ำแหน่ ง

แล้วน�ำค่าทีไ่ ด้เปรียบเทียบกับค่ามาตรฐานในแต่ละต�ำแหน่งด้วยโปรแกรมทางคอมพิวเตอร์ เนื่องจากจีโนม
ของมนุษย์ในแต่ละต�ำแหน่งมีจำ� นวนไม่เท่ากันซึง่ เรียกว่า copy number variants (CNV) ความเชือ่ เดิมทีว่ า่
ในคนปกติจะมีปริมาณของสารพันธุกรรมต่อหน่วยยีนเท่ากับ 2 ชุด (copies) โดยได้มาจากพ่อและแม่อย่างละ
1 ชุดนัน้ พบว่าไม่เป็ นจริงทัง้ หมด เนื่องจากในบางต�ำแหน่ง บางคนมีCNV2 ชุด บางคนมี 3 ชุดหรือมากกว่า
หรืออาจมีเพียง1 ชุดโดยจะมียนี หลายยีนอยูใ่ นท่อนดีเอ็นเอบริเวณนัน้ ปริมาณของ CNV คิดเป็ นอย่างน้อย
ร้อยละ 12 ของจีโนมของมนุษย์ (18) ซึง่ CNV ส่วนใหญ่ (มากกว่า 50,000 ชนิด) ไม่ก่อให้เกิดโรค เรียกว่า
เป็ น benign CNV (CNV polymorphism) แต่มบี างต�ำแหน่งของจีโนมเป็ นสาเหตุของการเกิดโรคพันธุกรรม
ได้ เรียกว่า pathogenic CNV พบได้น้อยกว่าร้อยละ 1 ในประชากรทัวไป ่
ซึง่ การตรวจด้วยวิธนี ้ี ท�ำให้สามารถตรวจพบความผิดปกติของโครโมโซมได้ละเอียดกว่าการตรวจ
ด้วยวิธมี าตรฐานเป็ น 10-500 เท่า ขึน้ กับชนิดของดีเอ็นเอน�ำจับทีใ่ ช้ ซึง่ มี 3 ชนิด ได้แก่แบค อะเรย์ (BAC
array) โอลิโกอะเรย์ (oligo array) และ สนิปอะเรย์ (SNP array) ท�ำให้สามารถตรวจหาส่วนของโครโมโซมที่
ขาดหายไปหรือเกินมา ได้ตงั ้ แต่ขนาดเล็กเพียง 20 กิโลเบสขึน้ ไป ส�ำหรับสนิปอะเรย์จะสามารถวินิจฉัยภาวะ
ทีโ่ ครโมโซมคูใ่ ดคูห่ นึ่งเหมือนกัน(homozygosity) ทัง้ แท่งหรือบางส่วน ซึง่ อาจเกิดจากการมีบรรพบุรษุ ร่วม
กัน หรือภาวะทีไ่ ด้รบั โครโมโซมทัง้ คูม่ าจากพ่อหรือแม่เพียงฝา่ ยเดียว (uniparental isodisomy) ซึง่ อาจเป็ น
สาเหตุของพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่องได้ ทัง้ นี้เนื่องจากความผิดปกติอนั เนื่องมาจากโรคยีนเดีย่ วหรือ
ยีนทีเ่ กีย่ วข้องกับ imprinting ได้
ดังนัน้ จากการทีA่ merican Academy of Medical Genetics (ACMG) ได้ออกแนวปฏิบตั ติ งั ้ แต่ปลายปี
ค.ศ. 2010 ให้ใช้เป็ นการตรวจขัน้ แรก (first-line test) เพือ่ หาสาเหตุในผูท้ ม่ี ภี าวะต่อไปนี้(19)
1) พัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่องโดยทีไ่ ม่เข้ากับกลุ่มอาการใด (Apparently non-syndromic
developmental delay/intellectual disability)
2) มีความพิการแต่กำ� เนิดหลายอย่างทีไ่ ม่เข้ากับกลุม่ อาการใด (Multiple anomalies not specific to
a well-delineated genetic syndrome)
3) กลุม่ อาการออทิซมึ สเปคตรัม (autism spectrum disorders)
พบว่าในช่วงทีผ่ า่ นมาจนถึงปจจุ ั บนั การตรวจโครโมโซมไมโครอะเรย์น้ี ได้มกี ารใช้อย่างแพร่หลาย ท�ำให้
สามารถวินจิ ฉัยหาสาเหตุได้รอ้ ยละ 12-19 (13, 19-24)ของเด็กทีม่ พี ฒั นาการช้า/สติปญั ญาบกพร่อง อย่างไรก็ตาม
การตรวจด้วยวิธโี ครโมโซมไมโครอะเรย์กม็ ขี อ้ จ�ำกัดทีไ่ ม่สามารถวินิจฉัยภาวะเหล่านี้ ได้แก่
1) ภาวะทีม่ กี ารสลับทีก่ นั แบบสมดุลของโครโมโซม (balanced translocation)
2) ภาวะทีม่ กี ารเพิม่ ขึน้ /ลดลงของโครโมโซมเป็ นจ�ำนวนเท่า เช่น ภาวะทีม่ โี ครโมโซม 3 ชุด (triploidy)
3) ภาวะ mosaicismทีน่ ้อยกว่าร้อยละ 20
4) การขาดหายหรือเกินของชิน้ ส่วนโครโมโซม ณ ต�ำแหน่งทีไ่ ม่มโี พรบ
นอกจากนี้การแปลผลทางคลินกิ ของ CNV ทีต่ รวจพบ มีขอ้ จ�ำกัดคือ บางกรณีไม่สามารถสรุปได้ชดั เจน
ว่า CNV ทีพ่ บนัน้ เป็นสาเหตุกอ่ โรคหรือไม่ เนื่องจากในปจจุ ั บนั ยังมีฐานข้อมูลจ�ำกัดทัง้ จากกลุม่ ผูป้ ว่ ยและกลุม่
ควบคุม ท�ำให้บางครัง้ ต้องรายงานผลว่าเป็ น CNV ทีไ่ ม่ทราบความส�ำคัญทางคลินิก(variants of unknown
146
significant, VUS) ซึง่ พบได้ถงึ ประมาณร้อยละ 12-25 ของผลการตรวจ(21, 25, 26)ดังนัน้ การแปลผลทางคลินิก
ต้องอาศัยความเชีย่ วชาญ การเปรียบเทียบกับฐานข้อมูลต่างๆ และจากการศึกษาอืน่ ๆ ร่วมด้วย
3.4ตรวจระดับยีน ใช้สำ� หรับตรวจเพือ่ ยืนยันการวินิจฉัยในรายทีส่ งสัยโรคทีจ่ ำ� เพาะ
1) FMR1ส�ำหรับกลุม่ อาการโครโมโซมเอกซ์เปราะ (Fragile X syndrome) ซึง่ เป็ นสาเหตุในร้อยละ
2-4(4, 9, 16) ของเด็กพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่อง พบอาการได้ทงั ้ ในเพศชายและหญิง โดยเพศชายมักมี
อาการรุนแรงและสังเกตเห็นได้งา่ ยกว่า อาจมีประวัตคิ นอื่นในครอบครัวเป็ นด้วยดังนัน้ จึงแนะน�ำให้ตรวจใน
เด็กทัง้ หญิงและชายทีม่ พี ฒ ั นาการช้าทีไ่ ม่พบสาเหตุและมีประวัตพิ ฒ ั นาการช้าในครอบครัวประมาณครึง่ หนึ่ง
ของผูป้ ว่ ยกลุม่ อาการโครโมโซมเอกซ์เปราะมีอาการออทิซมึ ร่วมด้วย ในรายทีส่ ง่ ตรวจยีนFMR1ควรส่งตรวจ
โครโมโซมร่วมด้วยเสมอ เนื่องจากความผิดปกติของโครโมโซมพบเป็นสาเหตุของพัฒนาการช้าและสติปญญา ั
บกพร่องได้บอ่ ยกว่าและผูป้ ว่ ยบางรายอาจจะเป็ นทัง้ 2 โรค
2) MECP2ส่งตรวจในรายทีส่ งสัย Rett syndrome ได้แก่ในเด็กหญิงทีม่ พี ฒ ั นาการช้าหรือถดถอย
โดยจะมีพฒ ั นาการเป็ นปกติในช่วง 6 เดือนแรก หลังจากนัน้ พัฒนาการจะหยุดนิ่ง ก่อนจะถดถอยเมือ่ อายุ 1-2
ปี ร่วมกับมีขนาดศีรษะเล็กซึง่ เกิดขึน้ ภายหลังเกิด และมีการเคลือ่ นไหวของมือเป็ นจังหวะอย่างไร้เป้าหมาย
(hand wringing) พบได้รอ้ ยละ 1.5 ของเด็กหญิงทีม่ พี ฒ ั นาการช้าปานกลางถึงรุนแรง(6)
3) PTENในกรณีทม่ี พี ฒ ั นาการช้าหรือออทิซมึ ร่วมกับตรวจร่างกายมีขนาดศีรษะโต ซึง่ อาจพบใน
เพศหญิงหรือชายก็ได้ พบได้สงู ถึงร้อยละ 5(27)อาจพบลักษณะของกลุม่ อาการ Cowden หรือ PTEN-related
ซึง่ มีอาการหลากหลาย และความเสีย่ งต่อการเกิดเนื้องอกชนิดต่างๆ เพิม่ ขึน้ ได้
4) ส่งตรวจยีนอื่นๆ ตามกลุม่ อาการทีส่ งสัยเช่น SNRPNmethylation-specific PCR ส�ำหรับโรค Prad-
er-Willi และ Angelman syndrome, การกลายพันธุข์ องยีนARXชนิด polyalanine expansion ส�ำหรับรายทีส่ งสัย
West syndrome, การกลายพันธุข์ องยีนRSK2ในรายทีส่ งสัย Coffin-Lowry syndrome เป็ นต้น(10)
3.5 ตรวจยีนครัง้ ละหลายยีนพร้อมกันด้วยการตรวจด้วยวิธี next generation sequencing
(NGS) เนื่องจากในปจจุ ั บนั พบว่ามีกว่า 140-400(28, 29)ยีนทีอ่ าจเป็นสาเหตุของพัฒนาการช้าทีไ่ ม่เป็นกลุม่ อาการ
(non-syndromic) ซึง่ ยีนเหล่านี้มกี ารถ่ายทอดได้ทงั ้ แบบยีนเด่น (autosomal dominant) ยีนด้อย (autosomal
recessive) หรือยีนทีอ่ ยูบ่ นโครโมโซมเอกซ์ ซึง่ มากกว่า 70-90 ยีน(6, 30)พบว่าเป็ นสาเหตุของพัฒนาการช้า
หากใช้วธิ กี ารตรวจทีละยีน ต้องใช้เวลานานและค่าใช้จา่ ยสูงมาก แต่เนื่องจากการตรวจด้วยวิธี NGS นี้ ท�ำให้
สามารถตรวจได้หลายร้อยหรือหลายพันยีนในเวลาพร้อมๆ กัน ท�ำให้ประหยัดได้ทงั ้ เวลาและค่าใช้จา่ ย อาจ
ตรวจได้ในรูปแบบทีเ่ ลือกเฉพาะยีนทีม่ คี วามเกีย่ วข้องกับภาวะนัน้ ๆ เรียกว่า ‘gene panel’หรือเป็ นการตรวจ
หายีนเกือบทัง้ หมดเฉพาะส่วนทีม่ กี ารถอดรหัส(exon) ซึง่ จะครอบคลุมมากกว่าร้อยละ 85 ของยีนทีก่ อ่ โรค(31)
เรียกว่า ‘whole exome sequencing (WES)’นอกไปจากนัน้ อาจเป็ นการตรวจหายีนเกือบทัง้ หมดในจีโนม ที่
เรียกว่า ‘whole genome sequencing (WGS)’การตรวจด้วยวิธี NGS นี้เริม่ มีการน�ำมาใช้ในทางคลินิกในช่วง
5 ปีทผ่ี า่ นมา ซึง่ มีรายงานว่าท�ำให้สามารถวินิจฉัยสาเหตุของพัฒนาการช้า/สติปญั ญาบกพร่อง ได้ประมาณ
ร้อยละ 25-40 (32, 33)จากทัง้ การตรวจแบบ gene panel และ WES
147
3.6 Brain imaging (CT, MRI) ไม่ใช่การตรวจทีต่ อ้ งท�ำในทุกราย(4, 8)เนื่องจากมักพบ ‘cerebral atro-
phy’ หรือ ‘CNS dysgenesis’ ซึง่ ไม่ชว่ ยในบ่งชีส้ าเหตุของพัฒนาการช้า ดังนัน้ ให้สง่ ตรวจเฉพาะรายทีต่ รวจ
ร่างกายทางระบบประสาทพบผิดปกติ ทัง้ นี้เพือ่ ช่วยในการวินิจฉัยหรือตรวจหาภาวะแทรกซ้อน และแนะน�ำ
ตรวจคลืน่ สมอง (EEG) ในรายทีม่ อี าการชัก(4)
3.7 Metabolic testing เนื่องจากทีผ่ า่ นมาภาวะพันธุกรรมเมแทบอลิกพบเป็ นสาเหตุไม่ถงึ ร้อยละ 1
ของเด็กพัฒนาการช้า(4, 7, 9, 16)ดังนัน้ จึงไม่แนะน�ำให้ตรวจคัดกรอง plasma amino acid และ urine organic acid
ั นาการช้า แต่ให้พจิ ารณาส่งตรวจเป็นรายๆ ไป เช่น มีการเจ็บปว่ ยซ�้ำๆทีห่ าสาเหตุไม่ชดั เจน
ในทุกรายทีม่ พี ฒ
มีพฒ ั นาการถดถอย มีอาการชัก มีตบั ม้ามโต มีภาวะเลือดเป็ นกรด มีอาการหมดสติ มีกลิน่ ตัว กลิน่ ปสั สาวะ
ผิดปกติ อย่างไรก็ตามความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีในการตรวจ ท�ำให้มกี ารค้นพบโรคในกลุม่ นี้มากขึน้ ร่วม
กับมีการค้นพบวิธรี กั ษาทีจ่ ำ� เพาะมากกว่า 81 โรค (treatable intellectual disability) ทัง้ โดยการปรับอาหาร
และการให้วติ ามิน/โคแฟคเตอร์ เอนไซม์ทดแทน หรือการปลูกถ่ายไขกระดูก ดังนัน้ จึงมีหลายการศึกษาทีพ่ บ
ว่าการตรวจคัดกรองโรคในกลุม่ พันธุกรรมเมแทบอลิกทีร่ กั ษาได้น้ีมคี วามคุม้ ค่า เพราะถึงแม้จะเป็ นสาเหตุท่ี
พบไม่บอ่ ยแต่ถา้ พบแล้วสามารถให้การรักษาจ�ำเพาะได้ (6, 34, 35) อย่างไรก็ตามการตรวจดังกล่าวยังมีขอ้ จ�ำกัด
อยูม่ ากส�ำหรับประเทศไทย
3.8 Thyroid study (TSH, T4) ควรตรวจเด็กทุกรายทีม่ พี ฒ ั นาการช้าถึงแม้ในประเทศไทยจะมีการ
ตรวจคัดกรองแรกเกิดแล้วก็ตาม เนื่องจากบางครัง้ ผูป้ ว่ ยไม่ได้รบั ทราบผลการตรวจ และภาวะพร่องฮอร์โมน
ไทรอยด์อาจเป็ นแบบ secondary (central) hypothyroidism ซึง่ การตรวจกรองทารกแรกเกิดไม่สามารถตรวจ
พบได้ (newborn screening for hypothyroidism ตรวจเฉพาะ TSH) นอกจากนี้ภาวะพร่องไธรอยด์เป็นสาเหตุ
ของพัฒนาการช้าทีร่ กั ษาและป้องกันได้
3.9 ตรวจคัดกรองการได้ยิน (Hearing screening) และการมองเห็น (Vision screening)
เนื่องจากพบว่าเด็กทีม่ พี ฒ
ั นาการช้ามีรอ้ ยละ 13-50 ทีม่ คี วามผิดปกติในการมองเห็น และร้อยละ 18 ทีม่ คี วาม
ผิดปกติในการได้ยนิ ร่วมด้วย ซึง่ เป็ นอุปสรรคต่อการเรียนรูแ้ ละขัดขวางการกระตุน้ พัฒนาการของเด็ก ท�ำให้
พัฒนาการช้ารุนแรงขึน้ ดังนัน้ จึงจ�ำเป็ นต้องตรวจคัดกรองการได้ยนิ และการมองเห็นในเด็กทีม่ พี ฒ ั นาการช้า
ทุกราย(4, 11)
การดูแลรักษา
ในรายทีส่ ามารถให้การวินิจฉัยสาเหตุจำ� เพาะได้ ก็สามารถอธิบายพ่อแม่ให้เข้าใจถึงสาเหตุของโรค
การด�ำเนินและการพยากรณ์โรค การวางแผนการรักษา การช่วยเหลือกระตุน้ ต่างๆ สามารถให้คำ� แนะน�ำใน
การป้องกันการเกิดโรคซ�้ำในครอบครัว สืบค้นพาหะ หรือผูท้ ม่ี คี วามเสีย่ งในการเกิดโรค ในขณะเดียวกันกุมาร
แพทย์ทด่ี แู ลก็จะได้มคี วามเข้าใจ และให้การดูแลรักษาผูป้ ว่ ยได้ครอบคลุมมากขึน้ ส�ำหรับรายทีย่ งั ไม่สามารถ
ให้การวินิจฉัยจ�ำเพาะได้ ก็ควรแจ้งพ่อแม่ให้เข้าใจ ดูแลตรวจค้นภาวะทีอ่ าจผิดปกติ เช่นหัวใจ ไต และมีนดั
ติดตามเป็ นระยะ เนื่องจากบางรายอาจมีอาการ อาการแสดงทีช่ ดั เจนขึน้ เมือ่ อายุมากขึน้ หรือวิทยาการที่
ก้าวหน้ามากขึน้ ท�ำให้ตรวจวินิจฉัยได้มากขึน้
148
บทสรุป
จะเห็นว่าการตรวจทางพันธุกรรมในผูป้ ว่ ยพัฒนาการช้าได้มกี ารพัฒนาเปลีย่ นแปลงไปอย่างมาก มี
เทคโนโลยีการตรวจโครโมโซมและยีนทีร่ ดุ หน้าไปอย่างรวดเร็ว ซึง่ ล้วนแต่มคี วามละเอียดแม่นย�ำสูงขึน้ ซับ
ซ้อนมากขึน้ และต้องเลือกใช้อย่างเหมาะสม แม้วา่ American Collage of Medical Genetics จะออกแนวปฏิบตั ิ
ดังกล่าวข้างต้น ก็ยงั ได้เขียนทิง้ ท้ายไว้วา่ แม้การตรวจโครโมโซมไมโครอะเรย์จะเป็นวิธกี ารตรวจโครโมโซมที่
มีความแม่นย�ำและเป็นประโยชน์สงู มากเมือ่ เทียบกับวิธอี น่ื ทีม่ ใี ช้กนั มาดัง้ เดิม แต่กไ็ ม่ควรใช้โครโมโซมไมโคร
อะเรย์เป็ นการตรวจขัน้ แรกให้สน้ิ เปลืองโดยไม่จำ� เป็ น ในกรณีทม่ี โี รคทีส่ งสัยชัดเจนซึง่ สามารถยืนยันได้ดว้ ย
วิธตี รวจโครโมโซมมาตรฐานหรือด้วยวิธฟี ิช เช่น กลุม่ อาการดาวน์ กลุม่ อาการ Williams เป็ นต้น(19)หรือใน
กรณีทไ่ี ม่สามารถตรวจด้วยโครโมโซมไมโครอะเรย์ เช่นปญั หาเรื่องค่าใช้จ่าย การตรวจโครโมโซมด้วยวิธี
มาตรฐานก็ยงั เป็ นค�ำแนะน�ำให้ทำ� ในขัน้ ตอนแรกแทนทีจ่ ะไม่ตรวจใดๆเลย (27)
ในช่วง 5 ปีทผ่ี า่ นมา ประเทศไทยมีการน�ำโครโมโซมไมโครอะเรย์เข้ามาใช้ตรวจวิเคราะห์ในงานวิจยั
และงานบริการ ซึง่ เชือ่ ว่าคงจะมีการใช้แพร่หลายขึน้ ในเวลาไม่นานนี้ ค่าตรวจโดยประมาณในประเทศไทย
30,000-40,000 บาทหรือประมาณ 10 เท่าเมือ่ เทียบกับค่าตรวจโครโมโซมมาตรฐาน 3,000 บาท ในประเทศ
สหรัฐอเมริการาคาค่าตรวจโครโมโซมไมโครอะเรย์ประมาณ 1,300-1,700 เหรียญสหรัฐ (ขึน้ กับระดับความ
ละเอียดของโพรบทีใ่ ช้) หรือประมาณ 40,000 – 50,000 บาท เปรียบเทียบกับค่าตรวจโครโมโซมมาตรฐาน
750 เหรียญสหรัฐหรือประมาณ 22,000 บาท ซึง่ ต่างกันเพียง 2 เท่า เนื่องจากการตรวจโครโมโซมเป็ นการ
ตรวจทีต่ อ้ งใช้เวลาและใช้แรงงานคนมากเมือ่ เทียบกับการตรวจด้วยวิธโี ครโมโซมอะเรย์ และค่าแรงในสหรัฐ
อาเมริกาแพงมาก ส่วนการตรวจด้วยหายีนทัง้ หมดในส่วน exon (WES) ก็เริม่ มีการใช้ในการวินิจฉัยผูป้ ว่ ย
ในประเทศไทยในช่วง 2-3 ปีทผ่ี า่ นมา แต่ยงั มีขอ้ จ�ำกัดในด้านราคาค่าตรวจ และการแปลผลข้อมูล ดังนัน้ จึง
อาจยังไม่เป็นทีแ่ พร่หลายในทางเวชปฏิบตั ิ ดังนัน้ กุมารแพทย์ไทยจ�ำเป็ นทีจ่ ะต้องเรียนรูห้ ลักการ ข้อดีและข้อ
จ�ำกัดของการส่งตรวจใหม่ๆ เพือ่ เลือกส่งตรวจและแปลผล หรือส่งต่อแพทย์เวชพันธุศาสตร์ได้อย่างถูกต้อง
และเหมาะสมกับบริบทของผูป้ ว่ ยแต่ละรายต่อไป
149
1. Pivalizza P, Lalani SR. Intellectual disability in children: Definition, diagnosis, and assessment of needs 2016 [updated Aug
15, 2016; cited 2017 April 12,]. Available from: http://www.uptodate.com.
2. Committee to Evaluate the Supplemental Security Income Disability Program for Children with Mental Disorders; Board on
the Health of Select Populations; Board on Children, Youth, and Families; Institute of Medicine; Division of Behavioral and
Social Sciences and Education; The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine; Boat TF, Wu JT, editors.
Mental Disorders and Disabilities Among Low-Income Children. Washington (DC): National Academies Press (US); 2015
Oct 28. 9, Clinical Characteristics of Intellectual Disabilities. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK332877/
3. AAIDD (American Association on Intellectual Developmental Disabilities) Intellectual disability: Definition of Intellectual disability
2013. Available from: https://aaidd.org/intellectual-disability/definition#.WPq3rKL-vv8.
4. Shevell M, Ashwal S, Donley D, Flint J, Gingold M, Hirtz D, et al. Practice parameter: evaluation of the child with global de-
velopmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and The Practice
Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2003;60:367-80.
5. McKenzie K, Milton M, Smith G, Ouellette-Kuntz H. Systematic Review of the Prevalence and Incidence of Intellectual Dis-
abilities: Current Trends and Issues. Current Developmental Disorders Reports. 2016;3:104-15.
6. Moeschler JB, Shevell M. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays.
Pediatrics. 2014;134:e903-18.
7. Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cassidy S, et al. Evaluation of mental retardation: recommendations
of a Consensus Conference: American College of Medical Genetics. Am J Med Genet. 1997;72:468-77.
8. Moeschler JB. Medical genetics diagnostic evaluation of the child with global developmental delay or intellectual disability.
Curr Opin Neurol. 2008;21:117-22.
9. van Karnebeek CD, Scheper FY, Abeling NG, Alders M, Barth PG, Hoovers JM, et al. Etiology of mental retardation in chil-
dren referred to a tertiary care center: a prospective study. Am J Ment Retard. 2005;110:253-67.
10. ดวงฤดี วัฒนศิรชิ ยั กุล. Common syndromes with delayed development and mental retardationใน สุพร ตรีพงษ์-กรุณา นงนุช สิรชิ ยั
นันท์ สามารถ ภคกษมา ประชา นันท์นฤมิต บรรณาธิการ. กุมารเวชปฏิบตั กิ า้ วหน้า 4กรุงเทพฯ. บียอนด์ เอ็นเทอร์ไพรซ์, 2549: 219-234
11. Pivalizza P, Lalani SR. Intellectual disability in children: Evaluation for a cause 2016 [updated May 26, 2016; cited 2017 April
12,]. Available from: www.uptodate.com.
12. Miclea D, Peca L, Cuzmici Z, Pop IV. Genetic testing in patients with global developmental delay / intellectual disabilities. A
review. Clujul Medical. 2015;88:288-92.
13. Willemsen MH, Kleefstra T. Making headway with genetic diagnostics of intellectual disabilities. Clin Genet. 2014;85:101-10.
14. Moeschler JB, Shevell M. Clinical genetic evaluation of the child with mental retardation or developmental delays. Pediatrics.
2006;117:2304-16.
15. Smith DW, Bostian KE. Congenital Anomalies Associated with Idiopathic Mental Retardation. J Pediatr. 1964;65:189-96.
16. van Karnebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, Offringa M, Hennekam RC. Diagnostic investigations in individuals with
mental retardation: a systematic literature review of their usefulness. Eur J Hum Genet. 2005;13:6-25.
17. Graham SM, Selikowitz M. Chromosome testing in children with developmental delay in whom the aetiology is not evident
clinically. J Paediatr Child Health. 1993;29:360-2.
18. Redon R, Ishikawa S, Fitch KR, Feuk L, Perry GH, Andrews TD, et al. Global variation in copy number in the human genome.
Nature. 2006;444:444-54.
19. Manning M, Hudgins L. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection
of chromosomal abnormalities. Genet Med. 2010;12:742-5.
20. Morrow EM. Genomic copy number variation in disorders of cognitive development. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2010;49:1091-104.
21. Di Gregorio E, Riberi E, Belligni EF, Biamino E, Spielmann M, Ala U, et al. CNVs analysis in a cohort of isolated and syn-
dromic DD/ID reveals novel genomic disorders, position effects and candidate disease genes. 2017.
22. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal mi-
croarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J
Hum Genet. 2010;86:749-64.
150
23. Shoukier M, Klein N, Auber B, Wickert J, Schroder J, Zoll B, et al. Array CGH in patients with developmental delay or intel-
lectual disability: are there phenotypic clues to pathogenic copy number variants? Clin Genet. 2013;83:53-65.
24. Hochstenbach R, van Binsbergen E, Engelen J, Nieuwint A, Polstra A, Poddighe P, et al. Array analysis and karyotyping:
workflow consequences based on a retrospective study of 36,325 patients with idiopathic developmental delay in the Neth-
erlands. Eur J Med Genet. 2009;52:161-9.
25. Battaglia A, Doccini V, Bernardini L, Novelli A, Loddo S, Capalbo A, et al. Confirmation of chromosomal microarray as a
first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental delay, intellectual disability, autism spectrum disorders and
dysmorphic features. Eur J Paediatr Neurol. 2013;17:589-99.
26. Pfundt R, Kwiatkowski K, Roter A, Shukla A, Thorland E, Hockett R, et al. Clinical performance of the CytoScan Dx Assay
in diagnosing developmental delay/intellectual disability. Genet Med. 2016;18:168-73.
27. Schaefer GB, Mendelsohn NJ. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013
guideline revisions. Genet Med. 2013;15:399-407.
28. registry Gt. Non-Specific Intellectual Disability Panel 2016 [updated 17 October, 2016; cited 2017 April, 26]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/500162/.
29. Fulgent. Intellectual Disability NGS Panel 2016 [cited 2017 April, 26]. Available from: https://www.fulgentgenetics.com/Intel-
lectual-Disability.
30. Raymond FL. Monogenic Causes of Mental Retardation. 2010. In: Genetics of Mental Retardation [Internet]. Karker; [89-100].
31. Rabbani B, Tekin M, Mahdieh N. The promise of whole-exome sequencing in medical genetics. J Hum Genet. 2014;59:5-15.
32. de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, Kleefstra T, Yntema HG, Kroes T, et al. Diagnostic exome sequencing in persons
with severe intellectual disability. N Engl J Med. 2012;367:1921-9.
33. Anazi S, Maddirevula S, Faqeih E, Alsedairy H, Alzahrani F, Shamseldin HE, et al. Clinical genomics expands the morbid
genome of intellectual disability and offers a high diagnostic yield. Mol Psychiatry. 2017;22:615-24.
34. van Karnebeek CD. [Inborn errors of metabolism are not hopeless; early identification of treatable conditions in children with
intellectual disability]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A8042.
35. van Karnebeek CD, Stockler S. Treatable inborn errors of metabolism causing intellectual disability: a systematic literature
review. Mol Genet Metab. 2012;105:368-81.
151
ความพิการบนใบหน้ าและ
กะโหลกศีรษะ 14
บทน�ำ
ใบหน้าและกะโหลกศีรษะของมนุ ษย์เป็ นอวัยวะทีม่ โี ครงสร้างซับซ้อนทีส่ ดุ ระบบหนึ่ง เฉพาะกะโหลก
ศีรษะประกอบไปด้วยกระดูก 22 ชิน้ ร่วมกับฟนั น�้ำนม 20 ซีแ่ ละฟนั แท้อกี 32 ซี่ นันหมายถึ
่ งการเจริญเติบโต
และพัฒนาการต้องอาศัยการประสานงานของปจั จัยทางพันธุกรรมและปจั จัยทางสิง่ แวดล้อมจ�ำนวนมาก ส่ง
ผลให้โอกาสเกิดความผิดพลาดมากตามไปด้วย ความพิการบนใบหน้าและกะโหลกศีรษะจึงมีอุบตั กิ ารณ์สงู
ทีส่ ดุ กลุ่มหนึ่งของความพิการในมนุ ษย์ อย่างไรก็ตาม อุบตั กิ ารณ์และสถานการณ์ของความพิการกลุ่มนี้ใน
ประชากรไทยยังไม่เป็ นทีท่ ราบแน่ ชดั ท�ำให้การประเมินขนาดของปญั หาและการติดตามประสิทธิผลของ
โครงการป้องกันความพิการแต่กำ� เนิดท�ำได้ยาก จึงมีความจ�ำเป็ นทีป่ ระเทศไทยต้องมีระบบฐานข้อมูลความ
พิการแต่กำ� เนิดระดับชาติทค่ี รอบคลุม ถูกต้องและเชือ่ ถือได้
นอกจากอุบตั กิ ารณ์จะสูงแล้ว ผลกระทบทีต่ ามมาก็มากด้วย ความพิการบนใบหน้าและกะโหลกศีรษะ
ั
เป็นกลุม่ โรคทีก่ อ่ ให้เกิดปญหาทางสุ ั
ขภาพกาย สุขภาพจิตและปญหาทางสั งคมอย่างมาก ถึงแม้วา่ การรักษาได้
รับการพัฒนาไปอย่างต่อเนื่อง แต่ในหลายโรคความผิดปกติกย็ งั หลงเหลืออยูห่ ลังการรักษา ดังนัน้ การป้องกัน
จึงเป็ นอีกแนวทางหนึ่งในการดูแลผูป้ ว่ ยและครอบครัว อย่างไรก็ตามการป้องกันจะมีประสิทธิภาพได้ จ�ำเป็ น
ต้องทราบสาเหตุและเข้าใจพยาธิกำ� เนิดให้ถ่องแท้ก่อน
ประเภท
กลุม่ โรคความพิการบนใบหน้าและกะโหลกศีรษะทีไ่ ด้รบั การศึกษาและสามารถน�ำองค์ความรูท้ ไ่ี ด้กลับ
ไปประยุกต์ใช้กบั ผูป้ ว่ ยไทยได้อย่างเป็ นรูปธรรมแล้วมีหลายกลุม่ อาทิ กลุม่ โรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อน
ก�ำหนด โรคปากแหว่งเพดานโหว่ และโรคงวงช้าง
152
กัญญา ศุภปีตพิ ร, วรศักดิ ์ โชติเลอศักดิ ์ ความพิการบนใบหน้าและกะโหลกศีรษะ
1. กลุ่มโรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด
พบในทารกแรกเกิดประมาณ 1 ใน 3,000 ราย มีทงั ้ ชนิดทีม่ แี ละไม่มคี วามพิการอื่นร่วมด้วย ชนิดทีม่ ี
ความพิการแต่กำ� เนิดอืน่ ร่วม เรียกว่า กลุม่ อาการ (syndrome) ทีพ่ บบ่อยคือ กลุม่ อาการ Crouzon(1-3) กลุม่
อาการ Apert(2) และกลุม่ อาการ Pfeiffer(4) ซึง่ รายละเอียดจะได้กล่าวถึงในบทแยกเฉพาะ
2. โรคปากแหว่ง เพดานโหว่
เป็ นความพิการแต่ก�ำเนิดบนใบหน้าและกะโหลกศีรษะทีพ่ บบ่อยทีส่ ุดในประเทศไทย มีอุบตั กิ ารณ์
ของโรคนี้ประมาณ 1:600 ของทารกแรกเกิด มีทงั ้ ชนิดทีม่ แี ละไม่มคี วามพิการอื่นร่วมด้วย โดยกลุม่ อาการที่
มีปากแหว่งหรือเพดานโหว่รว่ มด้วย มีมากกว่า 300 กลุม่ อาการ เช่น Kabuki syndrome(5), Van der Woude
syndrome(6-7), Rapp Hodgkin syndrome(8), craniofrontonasal syndrome(9), Goltz syndrome(10) เป็ นต้น
ปัจจัยที่ทำ� ให้เกิดโรค
โรคปากแหว่ง เพดานโหว่ ทัง้ ชนิดทีม่ แี ละไม่มคี วามพิการอื่นร่วมด้วย มีสาเหตุทซ่ี บั ซ้อนและหลาก
หลาย มีทงั ้ ปจั จัยทางพันธุกรรมและสิง่ แวดล้อม ยีนทีพ่ บว่ามีสว่ นเกีย่ วข้องกับการเกิดโรคปากแหว่ง เพดาน
โหว่ในคนไทยมีมากมาย เช่น MTHFR (11), IRF6 (6-7,12), p63 (8,13), IRF6 (7,12), EFNB1 (9), MSX1 (14), SATB2
(15)
, TBX22 (16), PORCN (10), และ PVRL1 (17) เป็ นต้น ส่วนปจั จัยทางสิง่ แวดล้อมทีม่ สี ว่ นในการเกิดโรค เช่น
การขาดสารอาหารหรือวิตามินบางชนิดในขณะตัง้ ครรภ์ โรคติดเชือ้ ระหว่างตัง้ ครรภ์บางชนิด การรับประทาน
ยาบางชนิดขณะตัง้ ครรภ์ เช่น ยาขับประจ�ำเดือน อาจเข้าไปรบกวนการสร้างอวัยวะ ตลอดจนการสูบบุหรีก่ ม็ ี
หลักฐานว่าเป็ นปจั จัยเสีย่ งของการเกิดความพิการนี้
ผลกระทบกับเด็ก
ความพิการนี้มผี ลกระทบทัง้ ทางด้านร่างกายและจิตใจ เด็กอาจมีปญั หาด้านการดูดกลืน ท�ำให้เด็กได้
รับสารอาหารไม่เพียงพอ อาจติดเชือ้ ในระบบทางเดินหายใจง่าย เนื่องจากขณะทีเ่ ด็กดูดอาจส�ำลักน�้ำนมเข้า
ทางเดินหายใจ ท�ำให้เกิดโรคปอดบวม นอกจากนี้ยงั ติดเชือ้ ในหูชนั ้ กลางได้งา่ ย เพราะกล้ามเนื้อทีท่ ำ� หน้าที่
เปิด-ปิดท่อทีต่ ่อระหว่างจมูกและหูไม่สามารถท�ำหน้าทีไ่ ด้อย่างปกติ เด็กอาจมีความผิดปกติดา้ นการพูด เด็ก
จะออกเสียงสระและพยัญชนะไม่ชดั เวลาพูดเสียงมักขึน้ จมูก และเด็กอาจมีโครงสร้างของใบหน้าผิดรูป การ
เรียงตัวของฟนั และการสบฟนั จะผิดปกติ สุขภาพอนามัยช่องปากไม่ดี รวมทัง้ การเจริญเติบโตของกระดูกขา
กรรไกรผิดปกติดว้ ย
ส่วนผลด้านจิตใจ จะพบว่า เมือ่ ผูป้ ว่ ยโตขึน้ อาจรูส้ กึ ว่าตัวเองมีปมด้อย ไม่กล้าไปโรงเรียนหรือเล่นกับ
เพือ่ นๆ กลัวถูกเพือ่ นล้อ ถ้าไม่ได้รบั การดูแลทีถ่ กู ต้องอาจท�ำให้มปี ญั หาด้านอืน่ ตามมา เช่น เป็ นโรคซึมเศร้า
รูส้ กึ น้อยเนื้อต�่ำใจ ขาดความเชือ่ มันในตนเอง
่
153
การป้ องกัน
โรคนี้มวี ธิ ปี ้ องกันทีม่ ปี ระสิทธิภาพ แต่ตอ้ งวางแผนการตัง้ ครรภ์ไว้ลว่ งหน้าอย่างน้อย 1 เดือน เพือ่ หญิง
ตัง้ ครรภ์จะได้เตรียมความพร้อม ด้วยการบ�ำรุงร่างกายให้ได้รบั สารอาหารครบถ้วนอยูเ่ สมอ โดยเฉพาะกรด
โฟลิก(11,18) ซึง่ การได้รบั กรดโฟลิกจากอาหารมักไม่เพียงพอต่อความต้องการ จึงควรรับประทานกรดโฟลิกเม็ด
เพือ่ เสริมด้วย ขนาดทีแ่ นะน�ำ คือ 400 ไมโครกรัมต่อวัน
กรดโฟลิกเป็ นวิตามินบีชนิดหนึ่งทีล่ ะลายได้ในน�้ ำ ถ้าร่างกายได้รบั มากเกินไปจะถูกขับออกทางปสั สาวะจึง
ไม่สง่ ผลเสียต่อร่างกาย กรดโฟลิกช่วยในการสร้างสารพันธุกรรม จึงมีผลกับการสร้างอวัยวะทุกชนิด ดังนัน้
การเสริมกรดโฟลิกไม่ได้ป้องกันโรคปากแหว่ง เพดานโหว่เพียงอย่างเดียว แต่ยงั มีสว่ นป้องกันความพิการ
แต่กำ� เนิดอืน่ ๆ ได้อกี ด้วย
ระหว่างตัง้ ครรภ์ หญิงตัง้ ครรภ์ควรหลีกเลีย่ งการสูบบุหรี่ และการใช้ยาชนิดต่างๆ โดยเฉพาะยาขับประจ�ำ
เดือน ลดความวิตกกังวลและความเครียด เพราะสิง่ เหล่านี้อาจส่งผลให้เกิดความพิการกับลูกได้เช่นกัน
การรักษาต้องอาศัยทีมแพทย์ทเ่ี ชีย่ วชาญจากหลายสาขา ทัง้ ศัลยแพทย์ชอ่ งปากและใบหน้า ศัลยแพทย์
ตกแต่ง ทันตแพทย์จดั ฟนั ทันตแพทย์เด็ก วิสญ ั ญีแพทย์ รวมทัง้ กุมารแพทย์ จิตแพทย์ นักอรรถบ�ำบัด และ
นักสังคมสงเคราะห์ ทีต่ อ้ งเข้ามาดูแลในเรือ่ งจิตใจให้กบั เด็กด้วย
ในทีน่ ้ีจะขอยกตัวอย่างบทบาทของกุมารแพทย์ซง่ึ มี 3 ประการส�ำคัญ ได้แก่
1. การให้การวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั ร้อยละ 70 ของผูป้ ว่ ยโรคปากแหว่ง เพดานโหว่ ไม่มคี วามพิการแต่
ก�ำเนิดร่วมด้วย (non-syndromic clefts) แต่อกี ร้อยละ 30 จะมีความพิการอืน่ ร่วมด้วย นันคื่ อปากแหว่งเพดาน
โหว่เป็ นเพียงส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการ (syndromic clefts) ดังทีไ่ ด้กล่าวแล้วว่า กลุ่มอาการทีม่ ปี ากแหว่ง
เพดานโหว่รว่ มด้วยมีมากกว่า 300 กลุม่ อาการ แต่ละกลุม่ อาการก็มสี าเหตุ ลักษณะอาการ ความพิการร่วม
การด�ำเนินโรค การพยากรณ์โรค และการป้องกันทีแ่ ตกต่างกัน
2. การติดตามการเจริญเติบโตและพัฒนาการ
3. การให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์และการป้องกันการเกิดซ�้ำ ซึง่ ขึน้ กับการวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั
เช่น โอกาสการเกิด non-syndromic cleft lip จะลดลงประมาณ 1 ใน 3 ถ้ามารดาได้รบั กรดโฟลิก อย่างเพียง
พอตัง้ แต่ 1 เดือนก่อนปฏิสนธิ(11)
ส�ำหรับการรักษาโดยผูเ้ ชีย่ วชาญอืน่ จะมีหลายช่วงอายุดงั นี้ ช่วงแรกเกิดแก้ปญั หาการดูดและกลืนด้วย
การท�ำเพดานเทียม อายุ 3 เดือนผ่าตัดเย็บปากแหว่ง อายุ 1 ปีเย็บเพดานปาก หลังการผ่าตัดเพดานเด็กจะ
ได้รบั การฝึกพูด อายุ 6 ปีผา่ ตัดตกแต่งปีกจมูกและจัดฟนั อายุ 10 ปีผา่ ตัดแก้ไขเหงือกแหว่ง
3. โรคงวงช้าง
โรคงวงช้างหรือ frontoethmoidal encephalomeningocele (FEEM) เป็ นความพิการบนใบหน้าและ
กะโหลกศีรษะทีเ่ ป็นมาแต่กำ� เนิด ซึง่ เกิดจากการยืน่ ของบางส่วนของเยือ่ หุม้ สมองและเนื้อสมองผ่านทางรูเปิดที่
ผิดปกติมาแต่กำ� เนิดของฐานกะโหลกศีรษะส่วนหน้า ซึง่ อยูร่ อยต่อระหว่างกระดูก frontal และกระดูก ethmoid
154
โรคงวงช้างพบบ่อยทีส่ ุดในกลุ่มประเทศแถบเอเชียตะวันออกเฉียงใต้โดยเฉพาะอย่างยิง่ ประเทศไทย พม่า

กัมพูชา อินโดนีเซีย ฟิลปิ ปินส์และมาเลเซีย นอกจากนี้ยงั มีประเทศรัสเซีย บางพืน้ ทีข่ องอินเดีย แอฟริกากลาง
ฟิจิ ในขณะทีป่ ระเทศแถบยุโรปตะวันตก สหรัฐอเมริกา ญีป่ นุ่ ฮ่องกง อินเดียทางตอนใต้และออสเตรเลียพบ
อุบตั กิ ารณ์ของโรคนี้น้อยกว่ามาก ในประเทศแถบซีกโลกตะวันตก ส่วนใหญ่จะพบ spinal และ occipital en-
cephalomeningocele มากกว่า ในแถบเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ความชุกของโรคงวงช้างพบประมาณ 1 ต่อ
3,500 ถึง 6,000 ของเด็กเกิดมีชพี ต่อปี (19-20)
สาเหตุของโรคงวงช้างยังไม่เป็ นที่ทราบแน่ ชดั เป็ นโรคในกลุ่มพหุปจั จัย มีทงั ้ ปจั จัยเสีย่ งทัง้ ทาง
พันธุกรรมและสิง่ แวดล้อม เช่น พีน่ ้องของผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ นโรคงวงช้างจะมีความเสีย่ งต่อการเกิดโรคงวงช้างเพิม่
สูงขึน้ แสดงให้เห็นถึงการมีปจั จัยทางครอบครัว (familial aggregation) อาจจะเป็ นไปได้วา่ มีการร่วมกันของ
ปจั จัยบางอย่าง ไม่วา่ จะเป็นยีนและ/หรือสิง่ แวดล้อม นอกจากนี้ พบว่า อายุมารดาทีม่ าก ล�ำดับบุตรทีอ่ ยูห่ ลังๆ
และระยะห่างของการมีบตุ รทีย่ าวนาน มีสว่ นเกีย่ วข้องกับการเกิดโรคงวงช้าง(20) ความเข้าใจเกีย่ วกับกลไกการ
เกิดโรคนี้ทด่ี ขี น้ึ ในระยะไม่กป่ี ีมานี้ น�ำไปสูก่ ารให้คำ� แนะน�ำทางพันธุศาสตร์ และการป้องกันทีม่ ปี ระสิทธิภาพ
มากยิง่ ขึน้
สรุป
ความพิการบนใบหน้าและกะโหลกศีรษะเป็ นกลุม่ โรคทีม่ อี ุบตั กิ ารณ์สงู ผลกระทบมาก และการรักษา
ซับซ้อน จ�ำเป็นต้องอาศัยผูเ้ ชีย่ วชาญจากหลายสาขา ประเด็นส�ำคัญจึงอยูท่ ก่ี ารป้องกันในระดับประชากรเพือ่
ลดอุบตั กิ ารณ์ ส�ำหรับผูท้ เ่ี ป็นแล้ว ต้องได้รบั การวินจิ ฉัยและการรักษาทีถ่ กู ต้องอย่างรวดเร็วเพือ่ ลดผลกระทบ
ของความพิการต่อการด�ำรงชีวติ ให้เหลือน้อยทีส่ ดุ ตลอดจนการให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ทเ่ี หมาะ
สมเพือ่ ลดโอกาสการเกิดซ�้ำในครอบครัว ดังนัน้ การรณรงค์องค์ความรูเ้ กีย่ วกับการป้องกันและการประเมิน
ผลทีไ่ ด้อย่างมีประสิทธิภาพ การพัฒนาฐานข้อมูลผูป้ ว่ ยความพิการแต่ก�ำเนิดระดับชาติ และการเข้าถึงการ
ให้บริการทางการแพทย์จงึ เป็ นสิง่ ส�ำคัญ
155
1. Phupong V, Srichomthong C, Shotelersuk V. Prenatal exclusion of Crouzon syndrome by mutation analysis of FGFR2.
Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004;35:977-9.
2. Shotelersuk V, Mahatumarat C, Ittiwut C, et al. FGFR2 mutations among Thai children with Crouzon and Apert syndromes.
J Craniofac Surg 2003;14:101-4; discussion 105-7.
3. Shotelersuk V, Ittiwut C, Srivuthana S, Mahatumarat C, Lerdlum S, Wacharasindhu S. Distinct craniofacial-skeletal-derma-
tological dysplasia in a patient with W290C mutation in FGFR2. Am J Med Genet 2002;113:4-8.
4. Shotelersuk V, Srivuthana S, Ittiwut C, Theamboonlers A, Mahatumarat C, Poovorawan Y. A case of Pfeiffer syndrome type
1 with an A344P mutation in the FGFR2 gene. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2001;32:425-8.
5. Shotelersuk V, Punyashthiti R, Srivuthana S, Wacharasindhu S. Kabuki syndrome: report of six Thai children and further
phenotypic and genetic delineation. Am J Med Genet 2002;110:384-90.
6. Shotelersuk V, Srichomthong C, Yoshiura K, Niikawa N. A novel mutation, 1234del(C), of the IRF6 in a Thai family with Van
der Woude syndrome. Int J Mol Med 2003;11:505-7.
7. Yeetong P, Mahatumarat C, Siriwan P, Rojvachiranonda N, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Three novel mutations of the
IRF6 gene with one associated with an unusual feature in Van der Woude syndrome. Am J Med Genet A 2009;149A:2489-92.
8. Shotelersuk V, Janklat S, Siriwan P, Tongkobpetch S. De novo missense mutation, S541Y, in the p63 gene underlying
Rapp-Hodgkin ectodermal dysplasia syndrome. Clin Exp Dermatol 2005;30:282-5.
9. Suphapeetiporn K, Kongkam P, Tantivatana J, Sinthuwiwat T, Tongkobpetch S, Shotelersuk V. PTEN c.511C>T nonsense
mutation in a BRRS family disrupts a potential exonic splicing enhancer and causes exon skipping. Jpn J Clin Oncol
2006;36:814-21.
10. Leoyklang P, Suphapeetiporn K, Wananukul S, Shotelersuk V. Three novel mutations in the PORCN gene underlying focal
dermal hypoplasia. Clin Genet 2008;73:373-9.
11. Shotelersuk V, Ittiwut C, Siriwan P, Angspatt A. Maternal 677CT/1298AC genotype of the MTHFR gene as a risk factor for
cleft lip. J Med Genet 2003;40:e64.
12. Srichomthong C, Siriwan P, Shotelersuk V. Significant association between IRF6 820G->A and non-syndromic cleft lip with
or without cleft palate in the Thai population. J Med Genet 2005;42:e46.
13. Leoyklang P, Siriwan P, Shotelersuk V. A mutation of the p63 gene in non-syndromic cleft lip. J Med Genet 2006;43:e28.
14. Tongkobpetch S, Siriwan P, Shotelersuk V. MSX1 mutations contribute to nonsyndromic cleft lip in a Thai population. J Hum
Genet 2006;51:671-6.
15. Leoyklang P, Suphapeetiporn K, Siriwan P, et al. Heterozygous nonsense mutation SATB2 associated with cleft palate,
osteoporosis, and cognitive defects. Hum Mutat 2007;28:732-8.
16. Suphapeetiporn K, Tongkobpetch S, Siriwan P, Shotelersuk V. TBX22 mutations are a frequent cause of non-syndromic cleft
palate in the Thai population.Clin Genet 2007;72:478-3.
17. Tongkobpetch S, Suphapeetiporn K, Siriwan P, Shotelersuk V. Study of the poliovirus receptor related-1 gene in Thai patients
with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate. Int J Oral Maxillofac Surg 2008;37:550-3.
18. Vilaiphan P, Suphapeetiporn K, Phupong V, Shotelersuk V. An exceptionally low percentage of Thai expectant mothers and
medical personnel with folic acid knowledge and peri-conceptional consumption urges an urgent education program and/or
food fortification. Int J Food Sci Nutr 2007;58:297-303.
19. Suwanwela C, Sukabote C, Suwanwela N. Frontoethmoidal encephalomeningocele. Surgery 1971;69:617-25.
20. Suphapeetiporn K, Mahatumarat C, Rojvachiranonda N, et al. Risk factors associated with the occurrence of frontoethmoidal
encephalomeningocele. Eur J Paediatr Neurol 2008;12:102-7.
156
โรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิด
ก่อนก�ำหนด
(Craniosynostosis)
15
บทน�ำ
ความรูค้ วามก้าวหน้าในสาขาวิชาโมเลกุลพันธุศาสตร์ มีบทบาทส�ำคัญมากขึน้ ในการวินิจฉัยโรคหรือ
กลุม่ อาการทีเ่ ราเรียก “dysmorphic syndromes” ต่างๆ ตัวอย่างเช่น Noonan syndrome สามารถตรวจยืนยัน
โรคโดยการตรวจ molecular analysis ของยีน PTPN11 ซึง่ ยีนนี้เพิง่ ถูกค้นพบในปี ค.ศ.2002 การตรวจทาง
โมเลกุลพันธุศาสตร์ทำ� ให้แพทย์สามารถให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ได้อย่างมีประสิทธิภาพและบอก
อัตราเสีย่ งของการเกิดซ�้ำ (recurrence risk) ได้ดขี น้ึ แต่ถงึ แม้จะมีความก้าวหน้าทางโมเลกุลพันธุศาสตร์
อย่างมาก โรคหรือกลุม่ อาการหลายกลุม่ ก็ยงั จ�ำเป็ นต้องอาศัยความเชีย่ วชาญ หรือทักษะทางคลินิก (clinical
recognition) เป็ นหลักโดยเฉพาะโรคทีม่ คี วามผิดปกติของกะโหลกศีรษะและใบหน้า หากแพทย์รจู้ กั หรือมี
ความรูท้ างคลินิกจะน�ำไปสูค่ วามสงสัยว่าคนไข้อาจจะเป็ นโรคพันธุกรรมและเริม่ ค้นคว้าหาข้อมูลเพิม่ เติมซึง่
จะน�ำไปสูก่ ารวินิจฉัยโรคทีแ่ ม่นย�ำต่อไปได้
สาเหตุ
Craniosynostosis (โรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด) หมายถึง ภาวะทีม่ รี อยต่อกะโหลก
ศีรษะมากกว่าหรือเท่ากับหนึ่งรอยต่อ (suture) ปิดเร็วกว่าปกติโดยเป็ นมาแต่กำ� เนิด(1) อุบตั กิ ารณ์ของโรคพบ
ประมาณ 1 ต่อ 2,500 ของประชากรเด็กทัวไป ่ (2)
กะโหลกศีรษะของมนุษย์ประกอบด้วยกระดูก 22 ชิน้ ซึง่ การเจริญเติบโตของกระดูกของกะโหลกศีรษะ
นัน้ ถูกก�ำหนดด้วย
1. ปจั จัยทางพันธุกรรม ได้แก่ ยีนต่างๆ หลายยีนทีอ่ ยูใ่ นตัวอ่อนในครรภ์มารดา เช่น ยีน FGFR
(fibroblast growth factor receptor), TWIST1 (twist homolog 1), MSX2 (msh homeobox 2)
2. ปจั จัยแรงดันทีเ่ กิดจากการเจริญเติบโตขยายตัวของสมองทีอ่ ยูภ่ ายในกะโหลก
3. ปจั จัยสิง่ แวดล้อมต่างๆ ไม่วา่ ปริมาณน�้ำคร�่ำ พืน้ ทีภ่ ายในโพรงมดลูก จนถึงสารก่อวิรปู ต่างๆ
157
อัจฉรา เสถียรกิจการชัย, พรสวรรค์ วสันต์ โรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด (Craniosynostosis)
ปจั จัยทัง้ สามอย่างข้างต้นจะท�ำให้กะโหลกศีรษะของมนุ ษย์มกี ารเติบโตและมีรปู ร่างทีป่ กติเหมาะสม

สมบูรณ์ ถ้ามีความผิดปกติของปจั จัยใดปจั จัยหนึ่งข้างต้นจะท�ำให้รปู ร่างของกะโหลกศีรษะผิดรูปได้

รูปที่ 1 แสดงให้เห็นความผิดปกติของรอยต่อกะโหลกศีรษะต�ำแหน่ งต่างๆ ที่ปิดเร็วก่อนก�ำหนด

น�ำไปสู่รปู ร่างของกะโหลกศีรษะที่ผิดปกติในแบบต่างๆ(1)
โดยปกติการเจริญของกระดูกกะโหลกศีรษะจะเริม่ ต้นเจริญขยายจากบริเวณรอยต่อ (suture) ของ

กะโหลกศีรษะ ซึง่ มี 5 รอยต่อหลักๆ อันได้แก่ coronal, lambdoid, squamosal, sagittal และ metopic โดยการ
เจริญของกะโหลกศีรษะจะเกิดในทิศทางตัง้ ฉากกับแต่ละ suture(1-2) ดังรูปที่ 1 การเจริญของกะโหลกศีรษะใน
ทุกๆ suture อย่างสมส่วน จะท�ำให้กะโหลกศีรษะเจริญขยายออกไปทุกทิศทุกทางอย่างสมมาตรและได้รปู ถ้า
มีรอยต่อใดปิดก่อนก�ำหนดจะท�ำให้ไม่มกี ารเจริญของกะโหลกศีรษะในแนวตัง้ ฉากกับรอยต่อทีป่ ิดเร็วนัน้ ๆ แต่
ในเมือ่ สมองยังต้องมีการเจริญเติบโต จะเกิดการดันรอยต่ออืน่ ๆ ทีเ่ หลือให้เจริญขยายตัวมากเกินปกติเป็นการ
ชดเชย จนส่งผลให้รปู ร่างของกะโหลกศีรษะผิดปกติไป ตัวอย่างเช่น ถ้า sagittal suture ปิดก่อนก�ำหนดจะ
ท�ำให้ไม่มกี ารเจริญของกะโหลกศีรษะในแนวตัง้ ฉากกับ sagittal suture ก็จะท�ำให้มกี ารชดเชยโดยท�ำให้ม ี
การเจริญของกะโหลกศีรษะรอบ coronal และ lambdoid suture มากขึน้ แทน จนเกิดรูปร่างกะโหลกศีรษะ
ผิดปกติยดื ยาวในแนว anteroposterior ทีเ่ รียกว่า Dolichocephaly หรือ Scaphocephaly ขึน้ มา ถ้า coronal
suture ปิดเร็วทัง้ สองข้างจะส่งผลให้เกิดรูปร่างกะโหลกศีรษะผิดปกติทเ่ี รียกว่า Brachycephaly ตามมา (รูป
ที่ 1) ดังนัน้ การตรวจดูรปู ร่างของกะโหลกศีรษะทีผ่ ดิ ปกติในผูป้ ว่ ยสามารถท�ำนายคร่าวๆ ว่ารอยต่อกะโหลก
ศีรษะใดทีน่ ่าจะปิดก่อนก�ำหนดได้ นอกจากนี้การทีร่ อยต่อของกะโหลกศีรษะปิดเร็วก่อนก�ำหนด จะส่งผลให้
กระดูกใบหน้าและกระดูกบริเวณฐานกะโหลกศีรษะเจริญผิดปกติไปด้วย

158
รูปที่ 2 แสดงแนวทางการ approach craniosynostosis
Craniosynostosis สามารถแบ่งออกคร่าวๆ ได้เป็ น (รูปที่ 2)

1. Primary craniosynostosis มีสาเหตุจากความผิดปกติทร่ี อยต่อของกะโหลกศีรษะเป็ นหลัก ที่
ท�ำให้มกี ารเชือ่ มต่อปิดเร็วของรอยต่อกะโหลกศีรษะก่อนก�ำหนด ซึง่ โรคในกลุม่ นี้สว่ นใหญ่มกั เกิดจากความ
ผิดปกติของยีนทีค่ วบคุมการเจริญและการเชือ่ มต่อปิดของรอยต่อกะโหลกศีรษะ (single gene disorders) มี
ส่วนน้อยทีเ่ กิดจากสารก่อวิรปู หรือความผิดปกติของโครโมโซม ยังสามารถแบ่งได้เป็ น
1.1 Isolated craniosynostosis ภาวะนี้คนไข้มแี ต่กะโหลกศีรษะผิดปกติจากรอยต่อปิดเร็ว โดย
ไม่มคี วามผิดปกติของร่างกายระบบอืน่ ๆ
1.2 Syndromic craniosynostosis ภาวะนี้คนไข้จะมีกะโหลกศีรษะผิดปกติจากรอยต่อปิดเร็ว ร่วม
กับความผิดปกติของร่างกายระบบอืน่ ๆ
2. Secondary craniosynostosis เกิดจากความผิดปกติทต่ี วั เนื้อสมองทีไ่ ม่คอ่ ยเจริญเติบโต ส่งผล
ให้ไม่มแี รงดันมาขยายรอยต่อของกะโหลกศีรษะ ท�ำให้ตามมาด้วยรอยต่อกะโหลกศีรษะปิดเร็วก่อนก�ำหนด
การจะแยกว่าเป็ นภาวะนี้หรือไม่ทำ� ได้โดยการตรวจวินิจฉัยภาพทางระบบประสาท เช่น CT หรือ MRI เพือ่ ดู
ว่าเนื้อสมองผิดปกติหรือไม่
การทีแ่ บ่ง craniosynostosis ออกเป็นสองกลุม่ ดังกล่าวข้างต้น จะท�ำให้สามารถวางแนวทางการสืบค้น
และการรักษาต่อไปได้ โดยถ้าเป็ นกลุม่ Primary craniosynostosis นัน้ จ�ำเป็ นต้องมีการส่งต่อให้ผเู้ ชีย่ วชาญ
โดยเฉพาะศัลยแพทย์ระบบสมองประสาทประเมินโดยเร็วในช่วงอายุก่อน 1 ปีแรกของชีวติ เพือ่ พิจารณาว่า
จ�ำเป็ นต้องผ่าตัดขยายรอยต่อของกะโหลกศีรษะหรือไม่ เนื่องจากสมองของเด็กวัยนี้ยงั ต้องการพืน้ ทีภ่ ายใน
กะโหลกศีรษะในการเจริญเติบโตขยายขนาด ถ้าสมองไม่สามารถเจริญได้เพราะถูกกะโหลกทีม่ รี อยต่อปิ ด
เร็วกดเอาไว้ จะส่งผลเสียกับสมองและเชาวน์ปญั ญาของเด็กในทีส่ ดุ ในทางตรงกันข้ามถ้าผูป้ ว่ ยจัดอยูใ่ นกลุม่
Secondary craniosynostosis การผ่าตัดขยายรอยต่อของกะโหลกศีรษะจะไม่ได้ชว่ ยเรือ่ งการเจริญเติบโตของ
สมอง และในกลุม่ นี้หลังจากผ่าตัดก็มกั จะมีรอยต่อของกะโหลกศีรษะกลับมาเชือ่ มติดกันใหม่ เพราะไม่มแี รง
159
ดันจากการขยายตัวของสมอง จึงท�ำให้ผปู้ ว่ ยเสีย่ งและเจ็บตัวจากการผ่าตัดโดยไม่จำ� เป็ น
ตารางที่ 1 ตัวอย่างอาการและอาการแสดงของ FGFR-related craniosynostosis syndromes(7)

Disorders Hands Feet Thumbs Great toes
Crouzon syndrome Normal Normal Normal Normal
Crouzon syndrome with acan- Normal Normal Normal Normal
thosis nigricans (AN)
Apert syndrome syndactyly syndactyly Occasionally Occasionally
fused to fingers fused to toes
Pfeiffer syndrome Variable brachy- Variable brachy- Broad, medially Broad, medially
dactyly dactyly deviated deviated
Muenke syndrome ± Carpal fusion ± Tarsal fusion Normal ± Broad
Jackson-Weiss syndrome Variable Abnormal tarsals Normal Broad, medially
deviated
Beare-Stevenson syndrome Normal Normal Normal Normal
FGFR2-related isolated coronal Normal Normal Normal Normal
synostosis
จากการศึกษาในต่างประเทศ โดยภาพรวมของ craniosynostosis ทัง้ หมด พบว่า sagittal synostosis

(ท�ำให้เกิด dolichocephaly) พบได้บอ่ ยทีส่ ดุ ประมาณร้อยละ 50-60 รองลงมาเป็ น unilateral coronal synos-
tosis (ท�ำให้เกิด plagiocephaly) พบร้อยละ 10-15 Bicoronal synostosis (ท�ำให้เกิด brachycephaly) พบ
ร้อยละ 5-10 Metopic synostosis (ท�ำให้เกิด trigonocephaly) พบร้อยละ 5-10 และ Lambdoid synostosis
พบร้อยละ 1(2) มีบางกรณีทม่ี รี อยต่อของกะโหลกศีรษะหลายๆ ต�ำแหน่ง ปิดก่อนก�ำหนดจนเกิดรูปร่างกะโหลก
ศีรษะทีผ่ ดิ รูปมากทีเ่ รียกว่า Cloverleaf skull หรือ Kleeblattschädel ซึง่ มีพยากรณ์โรคทีไ่ ม่ดี (รูปที่ 4) ใน
กรณีน้ีสมองจะถูกกดเบียดอย่างมากรวมถึงเบ้าตาจะตืน้ มากจนลูกตาหลุดออกจากเบ้าตาได้(3)
Syndromic craniosynostosis มีรายงานมากกว่า 70 syndromes ส่วนใหญ๋มสี าเหตุจาก single gene
disorders โดยเฉพาะชนิด autosomal dominant และมักพบความพิการในระบบอืน่ ๆ ร่วมด้วย เช่น limb
defects , ear anomalies , cardiovascular malformations ซึง่ ในกลุม่ นี้ทพ่ี บได้บอ่ ยทีส่ ดุ คือกลุม่ FGFR-re-
lated craniosynostosis ทีเ่ กิดจากความผิดปกติของ FGFR gene (ตารางที่ 1 และ 2) แต่กม็ ี syndromic
craniosynostosis ทีเ่ กิดจากการกลายพันธุข์ องยีนอืน่ อีกหลายยีนเช่น TWIST1, MSX2 gene ส่วน Isolated
craniosynostosis มักเป็ น sporadic case โดยพบว่าร้อยละ 30 ของผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น isolated craniosynostosis
มี mutations ของ FGFR3 gene (ชนิด 749C>G; Pro250Arg)(2)
160
ตารางที่ 2 Molecular basis ของ FGFR-related craniosynostosis syndromes(7)

Proportion of FGFR-related craniosynostosis phenotypes attributed to
Phenotype mutation in this gene
FGFR1 FGFR2 FGFR3
Crouzon syndrome 100%
Crouzon syndrome with acan- 100%
thosis nigricans (AN)
Apert syndrome 100%
Pfeiffer syndrome
- Type 1 5% 95%
- Type 2 100%
- Type 3 100%
Muenke syndrome 100%
Jackson-Weiss syndrome 100%
Beare-Stevenson syndrome < 100%
ผูป้ ว่ ยทีม่ โี รครอยต่อกะโหลกศีรษะปิ ดก่อนก�ำหนด อาจตรวจพบได้ตงั ้ แต่เป็ นทารกในครรภ์ โดยวิธี
อัลตราซาวนด์ถา้ มีอาการทีร่ นุ แรงมากพอ แต่สว่ นใหญ่มกั วินิจฉัยได้หลังเกิด โดยตรวจพบลักษณะ abnor-
mal skull shape โดยอาจจะ symmetry หรือ asymmetry ก็ได้ นอกจากนี้ผปู้ ว่ ยมักมีกระดูกใบหน้าทีผ่ ดิ รูป
โดยเฉพาะ midface hypoplasia ท�ำให้มลี กั ษณะดัง้ จมูกแบน จมูกเล็กและเชิดขึน้ หลายรายมีอาการหายใจ
ล�ำบากจาก midface hypoplasia ท�ำให้ตอ้ งหายใจทางปากช่วย (mouth breathing) จนน�ำไปสูก่ ารดูดนมที่
ล�ำบาก หลายรายต้องใส่สายยางให้อาหารช่วย ผูป้ ว่ ยอาจมีกระดูกเบ้าตาตืน้ (shallow orbit) ท�ำให้มตี าโปน
(proptosis) และหลับตาไม่สนิท ถ้ารุนแรงมากอาจท�ำให้เกิดตาแห้งและแผลทีก่ ระจกตาได้ นอกจากนี้รอยต่อ
กะโหลกศีรษะทีป่ ิดเร็วจะท�ำให้สมองเจริญเติบโตไม่ได้อย่างเต็มที่ อาจท�ำให้ม ี increased intracranial pressure
ถ้าสมองถูกกดนานมากพอจะท�ำให้มพี ฒ ั นาการล่าช้าปญั ญาอ่อน optic atrophy หรือ hearing loss ได้
Craniosynostosis syndromes(3-6) ทีพ่ บบ่อยได้แก่ Apert syndrome (acrocephalosyndactyly)
(รูปที่ 3), Crouzon syndrome (craniofacial dyostosis), Pfeiffer syndrome, Saethre-Chotzen syndrome,
Jackson-Weiss syndrome, Antley-Bixler syndrome, Baller - Gerold syndrome,
161
รูปที่ 3 คนไข้ Apert syndrome แสดงให้เห็นรูปร่างกะโหลกที่แบน (brachycephaly) และมี syndac-

tyly ของนิ้วมือและนิ้วเท้า
Cloverleaf skull (Kleeblattschädel) (รูปที่ 4) และ Carpenter syndrome (acrocephalopolysyndac-

tyly) เป็ นต้น ลักษณะทางคลินิกทีส่ ำ� คัญของกลุม่ นี้มดี งั ต่อไปนี้
- Apert syndrome (Acrocephalosyndactyly) เป็ นกลุม่ อาการทีม่ ี craniosynostosis, mid fa-
cial malformations, symmetric syndactyly ของมือและเท้า โดยมักเป็ นทีน่ ้ิว 2,3,4 กระดูกนิ้วมือมักมีน้ิวละ
2 phalanx พบได้ 1 ต่อ 100,000 - 160,000 ถ่ายทอดแบบยีนเด่น โดยมี complete penetrance ส่วนใหญ่
เกิดจากการกลายพันธุ์ เกิดจากความผิดปกติของ FGFR2 gene มักมี coronal suture ปิดตัง้ แต่เกิด ศีรษะ
จะมีลกั ษณะทีเ่ รียก hyperacrobrachycephaly เนื่องจาก occiput จะแบน (flat occiput) หน้าผากสูง (tall
forehead) มีเบ้าตาตืน้ (shallow orbits) ท�ำให้ม ี proptosis และ horizontal groove เหนือ supraorbital ridge
ตาห่าง (hypertelorism) beaked nose mandibular prognathism และ midface hypoplasia ผูป้ ว่ ยส่วนใหญ่
มักมีภาวะปญั ญาอ่อน IQ เฉลีย่ ประมาณ 74 (ระหว่าง 52-89) มีผปู้ ว่ ยจ�ำนวนหนึ่งทีม่ ี CNS anomalies เช่น
agenesis of corpus callosum, absent septum pellucidum(6) (รูปที่ 3)
- Crouzon syndrome (craniofacial dysostosis) มี craniosynostosis, maxillary hypoplasia,
shallowed orbits และ ocular proptosis ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเด่น เกิดจากความผิดปกติของ
FGFR2 gene อุบตั กิ ารณ์ 1 ต่อ 25,000 ลักษณะความผิดปกติของศีรษะมักเป็ นแบบ brachycephaly ลักษณะ
จะเห็นเด่นชัดภายในขวบปีแรกและด�ำเนินต่อไปจนอายุ 2-3 ปี การวินจิ ฉัยอาจท�ำได้ตงั ้ แต่แรกเกิดหรือภายใน
อายุ 1 ปี ผูป้ ว่ ยบางรายมีอาการแสดงน้อยมาก (minor stigmata) และจะทราบว่าเป็ นโรคนี้กต็ ่อเมือ่ มีลกู ที่
เป็ น full-blown manifestation ของ Crouzon syndrome พบ ocular proptosis เป็ นลักษณะส�ำคัญของโรคนี้
เนื่องจากมีเบ้าตาตืน้ มากท�ำให้มปี ญั หาทางสายตาได้ มีความบกพร่องของเชาวน์ปญั ญาได้ นอกจากนัน้ พบ
การได้ยนิ บกพร่องและอาการทางระบบสมองประสาทได้
162
รูปที่ 4 ผูป้ ่ วยที่มี craniosynostosis ชนิด Cloverleaf skull (Kleeblattschadel) แสดงให้เห็น

กะโหลกศีรษะที่มีลกั ษณะเหมือนดอกจิก
- Pfeiffer syndrome เป็ นกลุม่ อาการทีม่ ี craniosynostosis, broad thumbs, broad great toes
และ partial soft tissue syndactyly ของมือ ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเด่น เกิดจากความผิดปกติของ
FGFR1 และ FGFR2 gene ลักษณะกะโหลกศีรษะเรียก turribrachycephaly มี craniofacial asymmetry ได้
maxillary hypoplasia hypertelorism, ocular proptosis และ strabismus บางรายมีภาวะปญั ญาอ่อนได้ พบ
hydrocephaly, Arnold-Chiari malformation และชักได้ นอกจากนัน้ อาจพบร่วมกับ cloverleaf skull anomaly
อีกด้วย
- Saethre - Chotzen syndrome เกิดจากความผิดปกติของ TWIST1 gene พบ brachycephaly
หรือ acrocephaly โดยมี coronal sutural synostosis ซึง่ พบได้บอ่ ยและมักมี asymmetry ของกะโหลกศีรษะ
ท�ำให้เกิด plagiocephaly และ facial asymmetry อาจพบ trigonocephaly อายุทแ่ี สดงอาการและความรุนแรง
ของโรคนี้มคี วามหลากหลายมาก ลักษณะส�ำคัญอีกอย่างคือ low-set frontal hairline, ptosis, hypertelorism
และ strabismus เชาวน์ปญั ญาในเกณฑ์ปกติ แต่อาจพบบางรายมีภาวะปญั ญาอ่อน พบ brachydactyly ได้
ร่วมกับ partial cutaneous syndactyly
- Cloverleaf skull (Kleeblattschädel) ลักษณะจ�ำเพาะคือ trilobular skull และ multiple suture
synostosis ได้แก่ coronal, lambdoidal และ metopic sutures หรืออาจพบ complete synostosis ของ cranial
sutures ทุกต�ำแหน่งก็ได้ ถ้าเป็ นรุนแรงมากลูกตาจะโปนออกจนหลุดจากเบ้าตาทีต่ น้ื ได้โดยเฉพาะถ้าเบ่งหรือ
ร้องไห้ พบ midface hypoplasia และ mandibular prognathism ได้บอ่ ย ดัง้ จมูกแบนมาก ตาห่างและเฉียงลง
ภาพถ่ายทางรังสีของกะโหลกพบ trilobular contour โดยมี marked convolutional impressions และ thin,
distorted vault ท�ำให้มลี กั ษณะทีเ่ รียก honeycomb appearance และ thumb printing sign ได้ posterior
cranial fossa จะเล็กมาก และพบ hydrocephalus ได้บอ่ ย ส่วนใหญ่ผปู้ ว่ ยมักเสียชีวติ หรือมีภาวะปญั ญาอ่อน
163
อย่างรุนแรง พบมีความพิการของสมอง ตา หู และอวัยวะอืน่ ร่วมด้วย โรคนี้มคี วามหลากหลายทัง้ สาเหตุและ

พยาธิวทิ ยา และอาจเกิดร่วมในคนไข้ทเ่ี ป็ น Pfeiffer syndrome หรือ Crouzon syndrome ได้ (รูปที่ 4)
แนวทางการวินิจฉัยแยกโรค
เหมือนกับในหลายสาขาของวิชาการแพทย์ จ�ำเป็นต้องเริม่ จากการซักประวัตทิ ด่ี แี ละมีการตรวจร่างกาย
ทีล่ ะเอียดถีถ่ ว้ น โดยมีหลักการดังต่อไปนี้
1. การซักประวัติและการเขียนพงศาวลี
การซักประวัตทิ ค่ี รบถ้วนและถูกต้องเป็ นขัน้ ตอนพืน้ ฐานทีส่ �ำคัญในการวินิจฉัยโรค ประวัตคิ วรซัก
ตัง้ แต่ประวัตกิ ารตัง้ ครรภ์รวมถึงยาต่างๆ ทีไ่ ด้รบั และสารก่อวิรปู ตัวอย่างเช่น มารดาทีไ่ ด้รบั ยา Valproic
acid ขณะตัง้ ครรภ์สามารถท�ำให้เกิด Metopic synostosis ได้(2) ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการตัง้ ครรภ์ เช่นการ
ติดเชือ้ มีไข้ออกผืน่ ประวัตกิ ารแท้งในมารดาโรคประจ�ำตัวของมารดา การดิน้ ของทารกในครรภ์ ปริมาณน�้ำ
คร�่ำมากหรือน้อยกว่าเกณฑ์ ประวัตกิ ารคลอดและอายุครรภ์ทค่ี ลอด ภาวะแทรกซ้อนของการคลอด ประวัติ
หลังคลอดอย่างละเอียด ประวัตคิ วามผิดปกติของร่างกายทีม่ มี าทัง้ หมดรวมถึงการรักษาหรือการผ่าตัดทีไ่ ด้
รับ ประวัตกิ ารเจริญเติบโต ประวัตกิ ารตรวจวินิจฉัยก่อนคลอด เช่น การเจาะรก (chorionic villus sampling
หรือ CVS) อาจเกีย่ วข้องกับ limb หรือ craniofacial defects ได้ เนื่องจากเป็ น invasive procedures ทีท่ ำ�
ในช่วงระยะแรกของการตัง้ ครรภ์ ประวัตกิ ารตรวจหาสาเหตุทผ่ี า่ นมาจากสถานพยาบาลอืน่ ๆ
ประวัตขิ องผูป้ ว่ ย ควรเริม่ ตัง้ แต่การคลอดว่ามีปญั หาหรือไม่ การเจริญเติบโตรวมถึงพัฒนาการโดย
เฉพาะพัฒนาการทีล่ า่ ช้า การรักษาทีไ่ ด้รบั มาจากสถานพยาบาลอืน่ ๆ
ประวัตคิ รอบครัว ควรซักประวัตอิ ย่างน้อย 3–4 ชัวคน ่ ควรให้ความสนใจเป็ นพิเศษในสมาชิกใน
ครอบครัวทีม่ คี วามพิการแต่กำ� เนิด หรือมีภาวะปญั ญาอ่อน/พัฒนาการล่าช้า ถึงแม้จะมีลกั ษณะทีไ่ ม่เหมือน
ในผูป้ ว่ ยก็ตาม ประวัตคิ วามผิดปกติของร่างกายแบบเดียวกับผูป้ ว่ ยในบุคคลอื่นๆในครอบครัว การซักอายุ
บิดามารดาขณะให้กำ� เนิดบุตรก็มคี วามส�ำคัญเช่นเดียวกัน บิดาทีอ่ ายุมากมีความเสีย่ งสูงขึน้ ทีจ่ ะได้บตุ รทีเ่ ป็น
โรคพันธุกรรมถ่ายทอดแบบยีนเด่น จากการกลายพันธุข์ องยีนเด่นนัน้ (2) ส่วนมารดาทีอ่ ายุมากมีความเสีย่ งสูง
ขึน้ ทีจ่ ะได้บุตรทีม่ คี วามผิดปกติของแท่งโครโมโซมเกิน ประวัติ ความเป็ นเครือญาติกนั ในบิดามารดาท�ำให้ม ี
ความเสีย่ งสูงขึน้ ทีจ่ ะได้ลกู ทีเ่ ป็ นโรคพันธุกรรมแบบยีนด้อย
นอกจากนี้การขอดูภาพถ่ายของผูป้ ว่ ยเองตัง้ แต่หลังเกิดจนถึงปจั จุบนั รวมถึงภาพถ่ายครอบครัวก็ม ี
ความส�ำคัญในการวินิจฉัยโรคทางพันธุกรรมโดยเฉพาะในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ นเด็กโตหรือเข้าสูว่ ยั รุน่ แล้ว
2. การตรวจร่างกายอย่างละเอียด
การตรวจร่างกายทีด่ เี ริม่ ตัง้ แต่น้�ำหนัก ส่วนสูง และเส้นรอบศีรษะ ทัง้ นี้ควรจุดบนกราฟการเจริญเติบโต
ของแต่ละเพศ โดยเริม่ จุดค่าไล่ลำ� ดับมาตัง้ แต่แรกเกิดจนถึงปจั จุบนั เพือ่ ช่วยวินิจฉัยแยกโรคของแพทย์ต่อไป
และควรวัดเส้นรอบศีรษะบิดามารดาและบันทึกด้วยในกรณีทเ่ี ส้นรอบศีรษะของลูกผิดปกติ การทีร่ วู้ า่ ผูป้ ว่ ย
microcephaly หรือ macrocephaly สามารถช่วยในการวินิจฉัยแยกโรคและบอก
164
รูปที่ 6 ผูป้ ่ วยที่มี Sagittal synostosis จนเกิดรูปร่างศีรษะที่เรียกว่า Dolichocephaly รวมถึง

ภาพถ่าย Film skull และ CT skull-3 dimension
complication ของ craniosynostosis ได้ เช่น ถ้ามี hydrocephalus จะมีขนาดศีรษะโตขึน้ เร็วซึง่ พบได้
ในผูป้ ว่ ย Pfeiffer syndromeได้ พึงระลึกไว้วา่ ผูป้ ว่ ยทีม่ ี craniosynostosis ไม่จำ� เป็ นต้องมี microcephaly เสมอ
ไป นอกจากนี้ควรคล�ำดูรอยนูนเป็ นสันบริเวณ suture ต่างๆ ถ้าคล�ำได้เป็ นสัน (ridge) ที่ suture ใดบ่งบอกว่า
suture นัน้ มีการปิดเร็วก่อนก�ำหนด ควรคล�ำดูขนาด fontanel ทัง้ หน้าและหลังและรอยแยกของ suture ต่างๆ
การตรวจหา dysmorphic features ตัง้ แต่ศรี ษะจรดปลายเท้า มีความส�ำคัญเป็นอย่างมากในการวินจิ ฉัย
ความพิการแต่กำ� เนิด แต่สงิ่ ทีส่ ำ� คัญในการบอกว่าผูป้ ว่ ยมีหน้าตาร่างกายผิดปกติไปจากเด็กทัวไปนั ่ น้ ต้อง
ตรวจร่างกายบิดามารดาร่วมด้วยเสมอ หลายครัง้ พบว่าเด็กอาจมีหน้าตาเหมือนบิดามารดาทีป่ กติและไม่เป็ น
โรคแต่อย่างใด หรือในทางกลับกันบิดาหรือมารดาคนใดคนหนึ่งอาจเป็นโรคเดียวกับบุตรและถ่ายทอดโรคนัน้
แก่บตุ ร แต่บดิ าหรือมารดาทีเ่ ป็นโรคเดียวกันนัน้ อาจมีอาการทีร่ นุ แรงน้อยกว่าบุตรเป็นอย่างมาก เช่น Crouzon
syndrome หลายครัง้ พบว่าบิดาหรื อมารดาที่เป็ นโรคนันอาการน้ ้ อยมาก แต่มีบตุ รที่เป็ น Crouzon syndrome
ชนิดที่ชดั เจนได้
การวัดส่วนต่างๆของร่างกายโดยเฉพาะลักษณะบนใบหน้า เช่น hypertelorism ควรใช้ตารางและเทียบ
กับค่ามาตรฐานช่วย ในกลุม่ โรคทีม่ รี อยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด หลายโรคจะมี midface hypoplasia
จนท�ำให้มอี าการหายใจล�ำบาก (upper airway obstruction) จนต้องหายใจทางปากช่วย (mouth breathing) ได้
บางโรคอาจมี cleft palate ร่วมด้วย บางโรคจะมีใบหูเล็กและขอบใบหูหนา เช่น Saethre-Chotzen syndrome
หลายโรคจะมีน้ิวมือนิ้วเท้าผิดปกติรว่ มด้วยได้ เช่น Pfeiffer syndrome, Apert syndrome การดูผวิ หนังอาจ
พบ acanthosis nigricans ได้ในผูป้ ว่ ย Crouzon syndrome with acanthosis nigricans
การถ่ายรูปทารกไว้โดยได้รบั อนุญาตจากบิดามารดา โดยเน้นถ่ายภาพหน้าตรง หน้าด้านข้าง ถ่ายทัง้
ตัว รวมถึงถ่ายให้เห็นส่วนทีผ่ ดิ ปกติให้ชดั เจนทีส่ ดุ เนื่องจากโรคพันธุกรรมหลายโรควินิจฉัยได้ยากจ�ำเป็ น
ต้องมีการปรึกษาแพทย์ผเู้ ชีย่ วชาญทางพันธุศาสตร์ ซึง่ ในหลายๆ ครัง้ ทารกมักเสียชีวติ ไปแล้วก่อนส่งปรึกษา
ดังนัน้ การเก็บรูปถ่ายของผูป้ ว่ ยไว้ อาจท�ำให้ได้การวินิจฉัยโรคในภายหลังจนสามารถให้คำ� แนะน�ำทางพันธุ
ศาสตร์แก่ครอบครัวได้
165
รูปที่ 7 แสดงให้เห็นภาพถ่าย Film skull ใน lateral view ที่มี thumb printing sign หรือ copper beat-
ing sign ซึ่งเกิดจากการกดเบียดเนื้ อสมองบน inner table ของ cranial vault เป็ นระยะเวลานาน
3. การตรวจค้นหาสาเหตุ (investigations) หลายครัง้ มีความจ�ำเป็ นทีจ่ ะต้องตรวจค้นหาสาเหตุ

เพิม่ เติม ไม่วา่ จะเป็ นทางเมตาบอลิก หรือการถ่ายภาพรังสี หรือการวิเคราะห์โครโมโซม หรือการตรวจดีเอน
เอเพือ่ ยืนยันโรค ยิง่ มีรายละเอียดให้แก่หอ้ งปฎิบตั กิ ารมากเท่าใด การตรวจทีเ่ หมาะสมก็จะช่วยในการวินจิ ฉัย
โรคได้ดยี งิ่ ขึน้ เท่านัน้
3.1 การตรวจทางรังสี
- Film skull ในท่า AP และ lateral สามารถบอกคร่าวๆ ได้วา่ suture ใดปิดเร็วก่อนก�ำหนด รวมถึง
เห็นภาพรวมของรูปร่างกะโหลกศีรษะได้คร่าวๆ (รูปที่ 6) ถ้ามี increased intracranial pressure จากสมองถูก
บีบรัด บางครัง้ อาจเห็นรอยกดของ gyrus ของสมองทีก่ ดบน inner table ของ cranial vault ทีเ่ รียกว่า thumb
printing sign หรือ copper beating sign ได้ (รูปที่ 7) นอกจากนี้ถา้ ผูป้ ว่ ยมีสมองไม่เจริญเติบโตจากการติด
เชือ้ TORCH ตัง้ แต่ในครรภ์ อาจเห็น abnormal calcification
- การตรวจวินิจฉัยภาพทางระบบประสาท เช่น CT brain and skull-3 dimension ท�ำให้บอกได้วา่ มีเนื้อสมอง
ทีผ่ ดิ ปกติหรือไม่ นอกจากนี้จะท�ำให้เห็นรอยต่อกะโหลกศีรษะได้อย่างชัดเจน เพือ่ ประกอบการวางแผนการ
รักษาต่อไป
3.2 การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพิเศษทางพันธุศาสตร์ ได้แก่
- Chromosome study และ FISH (fluorescent in situ hybridization) analysis จะท�ำในรายทีส่ งสัย
ความผิดปกติของโครโมโซม หรือ microdeletion syndrome ถ้าผูป้ ว่ ยมี craniosynostosis ร่วมกับความผิด
ปกติของร่างกายระบบอืน่ ๆ ทีไ่ ม่ตรงไปตรงมา ควรส่งตรวจโครโมโซมด้วย นอกจากนี้ยงั มีรายงานพบ cra-
niosynostosis ในผูป้ ว่ ยทีเ่ ป็ น 22q11 deletion syndrome ได้ถงึ ร้อยละ 1(2)
- Molecular or DNA analysis ทีจ่ ำ� เพาะกับโรค craniosynostosis แต่ละโรค ไม่วา่ จะเป็ น FGFR
gene หรือยีนอืน่ ๆ ซึง่ ขณะนี้ประเทศไทยสามารถตรวจได้บางยีนเท่านัน้ ในกรณีทเ่ี ป็น Isolated metopic และ
sagittal synostosis ไม่จำ� เป็ นต้องส่งตรวจ molecular analysis(2)
เมือ่ ได้มกี ารรวบรวมข้อมูลทางคลินิกเพียงพอแล้ว การ approach เพือ่ การวินิจฉัยกลุม่ โรคทีม่ รี อยต่อ
กะโหลกปิดก่อนก�ำหนด มีดงั ต่อไปนี้
166
1. ควรถามตนเองว่าเราสามารถให้การวินจิ ฉัยจากความทรงจ�ำทีเ่ รียก gestalt diagnosis ได้หรือไม่

บางครัง้ ลักษณะใบหน้าในบางกลุม่ อาการสามารถบอกโรคได้ทนั ที โดยรูจ้ กั pattern recognition แต่อย่างไร
ก็ดคี วรระวังความผิดพลาดทีอ่ าจเกิดขึน้ ได้ ถ้าแพทย์มคี วามช�ำนาญไม่เพียงพอ ตัวอย่างเช่น ถ้าลักษณะ
ใบหน้าเข้าได้กบั isolated craniosynostosis แต่มภี าวะปญั ญาอ่อนรุนแรง ก็อาจจ�ำเป็ นต้องพิจารณาทบทวน
การวินิจฉัยโรคเป็ นต้น
2. เลือกลักษณะทีจ่ ำ� เพาะทีส่ ดุ ลักษณะดังกล่าวมักจะไม่พบในประชากร หลังจากนัน้ พยายามค้นหา
ลักษณะเฉพาะเพิม่ เติมอีกประมาณ 3-5 อย่าง ทีอ่ าจเป็นกุญแจส�ำคัญทีจ่ ะน�ำไปค้นคว้าหาข้อมูลต่อในต�ำราหรือ
หนังสือ เช่น Jones Recognizable Pattern of Human Malformation หรือ Syndromes of the Head and
Neck ซึง่ อาจจะใช้เวลามาก หรือใช้ computer databases เพือ่ จะช่วยใน syndrome identification ตัวอย่าง
เช่น London Dysmorphology Database เป็ นต้น
อย่างไรก็ดมี หี ลายโรคทีแ่ ม้แต่ clinical geneticist ไม่สามารถให้การวินิจฉัยได้ ควรเข้าใจว่าแม้แต่
syndromologists ทีม่ ปี ระสบการณ์มากก็ยงั ไม่อาจวินิจฉัยได้ทกุ โรค
การตรวจทางภาพถ่ายรังสีดงั ทีก่ ล่าวไปข้างต้น การตรวจตาอย่างละเอียดโดยจักษุแพทย์ เพือ่ ดูภาวะ
optic disc swelling, optic atrophy, proptosis, lagophthalmos, exposure keratopathy ซึง่ เป็นภาวะแทรกซ้อน
ทีพ่ บได้ในกลุม่ โรคทีม่ รี อยต่อกะโหลกปิดก่อนก�ำหนด การส่งตรวจประเมินทางเดินหายใจ การส่งตรวจการ
ได้ยนิ และหูโดยเฉพาะภาวะ otitis media with effusion และการได้ยนิ บกพร่องพบได้บอ่ ยในโรคกลุม่ นี้
การดูแลเบือ้ งต้นและรักษาตามอาการ เช่น การดูแลระบบหายใจ ดูแลให้ได้รบั นมอย่างพอเพียงอาจ
โดยวิธใี ส่สายยางให้อาหาร และการป้องกันการส�ำลัก นอกจากนี้ยงั จ�ำเป็ นต้องอาศัยการดูแลจากทีมแพทย์
สหสาขา ทัง้ กุมารแพทย์ ศัลยแพทย์ตกแต่ง ศัลยแพทย์ระบบสมองประสาท ศัลยแพทย์ออร์โธปิดกิ ส์ แพทย์
โสต ศอ นาสิก ลาริงซ์ นักฝึกพูด ทันตแพทย์ กุมารแพทย์พฒ ั นาการเด็ก และแพทย์เวชพันธุศาสตร์ ในการ
ดูแลทารกหนึ่งราย
การพิจารณาการผ่าตัด craniotomy และ fronto-orbital advancement หรือไม่ และท�ำในช่วงเวลาใด
ขึน้ อยูก่ บั อาการของผูป้ ว่ ย ต�ำแหน่ง suture ทีป่ ิดเร็ว และการมีภาวะแทรกซ้อนจาก increased intracranial
pressure หรือไม่ ทัง้ นี้ขน้ึ กับการพิจารณาของศัลยแพทย์ระบบสมองประสาทและศัลยแพทย์ตกแต่ง โดย
ทัวไปพบว่
่ าผูป้ ว่ ยในกลุม่ syndromic craniosynostosis มักได้รบั การผ่าตัดทีเ่ ร็วกว่าผูป้ ว่ ยในกลุม่ isolated
craniosynostosis
การให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ (Genetic counseling) และแนะน�ำเรือ่ งการวางแผนครอบครัว
บอกอัตราการเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไป แนะน�ำการตรวจวินจิ ฉัยก่อนคลอด ทางเลือกของการคุมก�ำเนิดและการมี
บุตร โดยพบว่าถ้าเป็ น isolated craniosynostosis และไม่มปี ระวัตบิ ุคคลอืน่ ในครอบครัวมีอาการแบบผูป้ ว่ ย
อัตราการเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไปประมาณร้อยละ 5 ในกรณีทเ่ี ป็ น isolated coronal synostosis และร้อยละ 2
ในกรณีทเ่ี ป็ น isolated synostosis ของ suture อืน่ (2) แต่ถา้ ผูป้ ว่ ยเป็ น Syndromic craniosynostosis อัตรา
การเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไปขึน้ กับว่าบิดาหรือมารดาเป็ นโรคด้วยหรือไม่ ถ้าบิดาหรือมารดาคนใดคนหนึ่งเป็ น
167
โรคเดียวกับผูป้ ว่ ย อัตราการเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไปจะเท่ากับร้อยละ 50
บทสรุป
ความพิการแต่กำ� เนิดของกะโหลกศีรษะพบได้บอ่ ย มีสาเหตุทงั ้ พันธุกรรมและทีไ่ ม่ใช่พนั ธุกรรม การ
วินิจฉัยแยกโรคมีความส�ำคัญเพราะเกีย่ วข้องกับการให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทางพันธุศาสตร์ เพือ่ หลีกเลีย่ งการ
เกิดความพิการซ�้ำ การวางแผนครอบครัวทีเ่ หมาะสม ตลอดจนการรักษาทีม่ ปี ระสิทธิภาพ การดูแลผูป้ ว่ ยที่
มีความพิการแต่ก�ำเนิดดังกล่าวจ�ำเป็ นต้องอาศัยความร่วมมือของสหสาขาวิชาชีพจึงจะประสพความส�ำเร็จ
ได้เป็ นอย่างดี
168
1. Cohen MM, Gorlin RJ, Fraser FC, eds. Craniofacial disorders. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, eds. Emery and Rimoin’s
principles and practice of medical genetics. 3rd ed, New York: Churchchill Livingstone. 1997, 1121–47.
2. Firth HV, Hurst JA. Craniosynostosis. In: Firth HV, Hurst JA, eds. Oxford desk reference clinical genetics. 1st ed Great Britain:
Oxford University Press. 2005, 288-90.
3. Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of the head and neck. 3rd ed, New York: Oxford University Press. 1990.
4. Muenke J, Wilkie AOM. Craniosynostosis syndromes. In: Scriver CR, Sly WS, Childs B, eds. The metabolic and molecular
bases of inherited disease, 8th ed, New York: Mc Graw Hill. 2000, 6117-46.
5. Wiedemann HR, Grosse KR, Dibbern H. An atlas of characteristic syndromes: a visual aid to diagnosis. Stuttgart: Wolf
Medical Publications. 1985.
6. Jones KL. Smith’s recognizable patterns of human malformation. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders. 2006.
7. Robin NH, Falk MJ, Haldeman-Englert CR. FGFR-related craniosynostosis syndromes. 2011 June [internet]. 2011 [cited 2011
Aug 1]. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1455/.
169
การวินิจฉัยก่อนคลอด
(Prenatal Diagnosis) 16
มหัทธนา กมลศิลป์
บทน�ำ
การวินจิ ฉัยก่อนคลอดเป็นวิธกี ารหนึ่งทีจ่ ะช่วยให้คแู่ ต่งงานได้ทราบว่าลูกในครรภ์มารดา มีความพิการ
แต่กำ� เนิด( โครงสร้างร่างกาย การท�ำหน้าทีข่ องอวัยวะ และเมตาบอลิสม)หรือไม่ การวินิจฉัย ก่อนคลอดมี
พัฒนาการมาตัง้ แต่ปี ค.ศ.1966 โดย Mark W. Steele และ W. Roy Bregg สามารถตรวจวิเคราะห์โครโมโซม
จากการเพาะเลีย้ งเซลล์น้�ำคร�่ำจากทารกในครรภ์ ได้ และต่อมาได้น�ำมาใช้ในการบริการทางการแพทย์เพือ่
ตรวจหาโครโมโซมในแม่สงู อายุทม่ี คี วามเสีย่ งต่อกลุ่มอาการดาวน์ นอกจากนัน้ การวินิจฉัยก่อนคลอดยังมี
ขอบเขตกว้างขวางครอบคลุมการตรวจโรคอื่นๆ อีกมากมาย นับตัง้ แต่ การตรวจกรองจากเลือดมารดา การ
ตรวจภาพทารกในครรภ์ การเจาะน�้ำคร�่ำ การเจาะตรวจรก และ การตรวจวินิจฉัยก่อนการฝงตั ั วของไข่ทผ่ี สม
แล้ว
1. วัตถุประสงค์ของการวินิจฉัยก่อนคลอด
1. เพือ่ ให้คสู่ ามี-ภรรยา ทีม่ คี วามเสีย่ งทีจ่ ะมีบุตรพิการ ได้มที างเลือก
2. เพือ่ ให้ความมันใจและลดความวิ
่ ตกกังวลในกลุม่ ผูท้ ม่ี คี วามเสีย่ ง
3. เพือ่ ให้คสู่ ามี-ภรรยาทีเ่ สีย่ งต่อการมีบตุ รผิดปกติ ได้ทราบว่าบุตรในครรภ์ผดิ ปกติหรือไม่เพือ่ ตัดสิน
ใจเกีย่ วกับการตัง้ ครรภ์ได้ถกู ต้อง
ในพวกทีพ่ บว่าทารกมีความผิดปกติแบบรุนแรงจนเกินกว่าทีจ่ ะแก้ไขได้ โดยมากคูส่ ามี-ภรรยามักจะ
เลือกทางแก้ไขโดยการยุตกิ ารตัง้ ครรภ์ ในผูห้ ญิงทีค่ ดิ ว่าจะไม่ตดั สินใจยุตกิ ารตัง้ ครรภ์ แต่อยากท�ำการวินจิ ฉัย
ก่อนคลอดเพือ่ ช่วยลดความวิตกกังวล หรือเพือ่ เตรียมใจถ้าทารกในครรภ์เกิดความผิดปกติ ในปจั จุบนั การ
ตัดสินใจยุตกิ ารตัง้ ครรภ์ยงั เป็ นเรื่องทีค่ วรชังใจอยู
่ ่ เพราะมีขอ้ จ�ำกัดทางกฎหมายแต่ในบางแห่งทีก่ ฎหมาย
อนุ ญาต พบว่าสถิตจิ ากการท�ำแท้งในกรณีพบทารกผิดปกติมปี ระมาณร้อยละ 2 ซึง่ หมายความว่าอีกร้อย
ละ 98 เป็ นพวกทีม่ ที ารกปกติ เมือ่ ยืนยันผลการตรวจเช่นนี้ให้คสู่ ามี-ภรรยาทีม่ คี วามเสีย่ งฟงั แล้วก็จะท�ำให้
170
มหัทธนา กมลศิลป์ การวินิจฉัยก่อนคลอด (Prenatal Diagnosis)
เกิดความสบายใจขึน้ การวินิจฉัยก่อนคลอดต้องอาศัยความร่วมมือหลายๆ ประการ จากสูตแิ พทย์ แพทย์ผู้

เชีย่ วชาญทางพันธุศาสตร์ เพือ่ ร่วมกันประเมิน วินิจฉัย ให้คำ� ปรึกษาแนะน�ำทาง พันธุศาสตร์และต้องอาศัย
ห้องปฏิบตั กิ ารเพือ่ ตรวจทางโครโมโซม ชีวเคมีและดีเอนเอ
นอกจากการวินจิ ฉัยก่อนคลอดแล้ว ยังมีวธิ กี ารตรวจกรองในบางโรค เช่นการตรวจหาระดับ alpha-fe-
toprotein ในเลือดมารดา อาจช่วยเป็ นตัวกรองทีบ่ ง่ บอกความผิดปกติของโรคความพิการของหลอดประสาท
(neural tube defect) หรือความผิดปกติของโครโมโซมและการตรวจโดยใช้คลืน่ เสียงความถีส่ งู ช่วยบอกความ
พิการของอวัยวะรวมทัง้ ประเมินขนาดครรภ์
2. ข้อบ่งชี้ในการวินิจฉัยก่อนคลอด
1. มารดาอายุมาก (advanced maternal age) มารดาทีอ่ ายุมากกว่า 35 ปีขน้ึ ไป พบอุบตั กิ ารณ์ของ
โครโมโซมผิดปกติสงู ขึน้ ชัดเจน ในบางแห่งอาจก�ำหนดอายุต่ำ� กว่านี้ แต่ไม่น้อยกว่าอายุ 30 ปี
2. เคยมีบุตรที่มโี ครโมโซมผิดปกติมาก่อน แม้ตรวจพบว่าบิดา-มารดาของบุตรที่ผดิ ปกติ จะมี
โครโมโซมปกติกต็ าม คูแ่ ต่งงานนัน้ ก็ยงั มีความเสีย่ งทีจ่ ะมีบุตรผิดปกติอกี
3. บิดาหรือมารดาทีม่ โี ครงสร้างโครโมโซมผิดปกติ เช่น balanced translocation
4. มีประวัตคิ นในครอบครัวเป็นโรคพันธุกรรม ซึง่ อาจตรวจวินจิ ฉัยเซลล์น้�ำคร�่ำโดยวิธกี ารทาง ชีวเคมี
หรืออณูพนั ธุศาสตร์
5. มีประวัตคิ นในครอบครัวเป็นโรคพันธุกรรมทีถ่ า่ ยทอดโดยยีนบนโครโมโซม X ( X- linked disorder)
ซึง่ ไม่สามารถตรวจหาความผิดปกติโดยเฉพาะได้ วิธกี ารนี้อาจใช้การตรวจ โครโมโซมเพือ่ ดูเพศ เพือ่ ตัดสินใจ
ตัง้ ครรภ์ตอ่ ถ้ามีบตุ รเพศหญิง หรือตัดสินใจยุตกิ ารตัง้ ครรภ์ถา้ มีบตุ รเป็ นเพศชาย (ซึง่ มีความเสีย่ งต่อการเป็ น
โรคร้อยละ 50) ปจั จุบนั โรคทีถ่ ่ายทอดโดยยีนบนโครโมโซม X สามารถตรวจโดยวิธอี ณูพนั ธุศาสตร์ได้ เช่น
โรค Duchenne muscular dystrophy , hemophilia A และ B ดังนัน้ การวินิจฉัยก่อนคลอดจึงช่วยลดการยุติ
การตัง้ ครรรภ์ทารกในโรคเหล่านี้ได้มาก
6. ในครอบครัวทีม่ คี วามเสีย่ งต่อภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (neural tube defect)
7. ทารกในครรภ์มคี วามเสีย่ งต่อการเป็ นโรคทางพันธุกรรม เช่น ธาลัสซีเมีย
8. ตรวจพบทารกในครรภ์มคี วามผิดปกติจากการตรวจด้วยคลืน่ เสียงความถีส่ งู หรือ ท�ำfetal echo-
cardiogram หรือ MRI
3. สิ่งที่ควรปฏิบตั ิ ก่อนท�ำการวินิจฉัยก่อนคลอด
คูแ่ ต่งงานทีจ่ ะท�ำการวินจิ ฉัยก่อนคลอดหรือได้รบั ค�ำแนะน�ำให้ทำ� การวินจิ ฉัยก่อนคลอด มีความจ�ำเป็น
ต้องได้รบั ทราบข้อมูล เพื่อให้เขาเข้าใจเกีย่ วกับความเสีย่ งต่อการเกิดโรคในบุตรทีเ่ ขาวางแผนจะตัง้ ครรภ์
เข้าใจเกีย่ วกับโรคพันธุกรรมทีจ่ ะตรวจ เข้าใจขัน้ ตอน เวลาทีเ่ หมาะสม การตรวจนัน้ มีความยากง่ายในการ
แปลผลอย่างไร และถ้าผลของการตรวจพบว่าผิดปกติ คู่แต่งงานนัน้ จะพิจารณายุตกิ ารตัง้ ครรภ์หรือไม่ มี
เวลาเท่าไรทีใ่ ช้ในการตัดสินใจ เมือ่ เขาเข้าใจข้อมูลทัง้ หมดโดยถ่องแท้แล้วเขาจะตัดสินใจเซ็นยินยอมเป็นลาย
ลักษณ์อกั ษร หรือปฏิเสธทีจ่ ะท�ำก็สดุ แล้วแต่คสู่ ามี-ภรรยานัน้ ต่อไป
171
4. วิธีการตรวจหาความผิดปกติของทารกในครรภ์
1. วิธกี ารตรวจกรองในมารดา
2. วิธกี ารน�ำเซลล์หรือเนื้อเยือ่ จากทารกมาตรวจ
3. การตรวจดูรปู ร่างของทารกโดยใช้เครือ่ งเสียงความถีส่ งู ( ultrasonography) เอกซ์เรย์ ส่องกล้องตรวจ
4. วิธกี ารน�ำเซลล์หรือน�้ำคร�่ำมาตรวจทางห้องปฏิบตั กิ าร : โครโมโซม ชีวเคมี อณูพนั ธุศาสตร์
ภาพที่ 1 การเจาะน�้ำคร�่ำเพือ่ ตรวจเซลล์หาความผิดปกติทางพันธุกรรมหรือตรวจทางชีวเคมี

(ภาพจาก: www.modernmedicalguide.com/amniocentesis/)
5. วิธีการตรวจกรองในมารดา
เป็ นวิธกี ารขัน้ ต้นทีช่ ว่ ยบ่งบอกว่าหญิงตัง้ ครรภ์คนใด มีความเสีย่ งต่อความผิดปกติของทารกในครรภ์
หรือไม่ การตรวจทีน่ ิยมท�ำกันมากคือ maternal serum alpha-fetoprotein (MSAFP) อันเนื่องจาก alpha-fe-
toprotein( AFP) ซึง่ สร้างจากตับของทารกผ่านรกเข้ามาในกระแสโลหิตของมารดา ซึง่ จะมีคา่ สูงสุดทีอ่ ายุครรภ์
14 สัปดาห์แล้วค่อยๆลดลงหลัง 30 สัปดาห์ 1 ถ้าค่าสูงเกินมาตรฐานจะช่วยบ่งบอกถึงภาวะหลอดประสาทไม่ปิด
( neural tube defect) ผนังหน้าท้องไม่ปิด หรือ ความพิการอืน่ ๆทีเ่ กีย่ วกับระบบห่อหุม้ ร่างกาย( integument
system) ถ้าระดับต�่ำมีแนวโน้มทีท่ ารกในครรภ์จะมีความผิดปกติของโครโมโซม เช่น trisomy 21 trisomy 18
การตรวจอืน่ ๆ เช่น unconjugated estriol (ทีส่ ร้างจากตัวทารกและรก) จะมีคา่ ต�่ำกว่าค่ามาตรฐานในมารดา
ทีม่ บี ุตรในครรภ์เป็ นโรคกลุม่ อาการดาวน์ ( Down syndrome) แต่ถา้ มารดาสูบบุหรีห่ รืออายุครรภ์จริงต�่ำกว่า
ทีป่ ระเมินก็จะพบระดับต�่ำได้เช่นกัน ส่วนระดับ β-hCG (ทีส่ ร้างจากรก) จะมีคา่ สูงกว่ามาตรฐานในมารดาทีม่ ี
บุตรในครรภ์เป็ นโรคกลุม่ อาการดาวน์
การตรวจกรองในไตรมาสแรกของการตัง้ ครรภ์ ( สัปดาห์ท่ี 11-13 ของการตัง้ ครรภ์)ประกอบด้วยการ
ตรวจ fetal nuchal translucency การตรวจ PAPP-A(Pregnancy-associated plasma protein A) และ β-hCG
ร่วมกับอายุมารดา จะช่วยบอกความเสีย่ งของทารกทีเ่ ป็ น trisomy 21 ได้รอ้ ยละ 90 และ trisomy 18 ได้รอ้ ย
ละ 90-953
172
การตรวจกรองในไตรมาสทีส่ องของการตัง้ ครรภ์ (สัปดาห์ท่ี 15-20ของการตัง้ ครรภ์) ใช้การตรวจเลือด

มารดาเพือ่ หาระดับของ alpha fetoprotein, unconjugated estriol และ β-hCG เรียกว่า Triple test และถ้า
รวม Inhibin A ( ฮอร์โมนทีย่ บั ยัง้ การหลัง่ FSH) ด้วย เรียกว่า Quadruple test เพือ่ ตรวจกรองกลุม่ อาการ
ดาวน์และความผิดปกติของโครโมโซม ถ้าผลการตรวจกรองเป็ นบวกจะสัมพันธ์กบั อัตราการตรวจพบความ
ผิดปกติของโครโมโซมประมาณร้อยละ 80 3 และภาวะหลอดประสาทไม่ปิด ร้อยละ 85 อย่างไรก็ตามเมือ่ การ
ตรวจกรองแสดงค่าผิดปกติ จะต้องตรวจคลื่นเสียงทารกในครรภ์วา่ เป็ นการตัง้ ครรภ์แฝดหรือไม่ หรือ อายุ
ครรภ์ถกู ต้องหรือไม่ แม้อายุครรภ์ถกู ต้อง ก็พบว่ามีผลบวกลวงร้อยละ 5 ซึง่ จะต้องตรวจยืนยันโดยการเจาะ
น�้ำคร�่ำต่อไป 2
6. วิธีการน�ำเซลล์หรือเนื้ อเยื่อจากทารกมาตรวจ
6.1 การเจาะเซลล์น้�ำคร�่ำมาตรวจ ( amniocentesis) เป็ นการเจาะโดยใช้กระบอกฉีดยาขนาดใหญ่และ
เข็มยาวเจาะผ่านผนังหน้าท้อง โดยมีการตรวจด้วยเครื่องเสียงความถีส่ งู เป็ นตัวสร้างภาพเพือ่ บอกทิศทาง
ในการเจาะ (ภาพที่ 1) การตรวจสามารถท�ำได้ตงั ้ แต่อายุครรภ์ 14-20 สัปดาห์หรืออาจท�ำได้เร็วกว่านัน้ (12
สัปดาห์ของการตัง้ ครรภ์เป็ นต้นไป) ถ้ามีเครื่องกรองเซลล์น้� ำคร�่ำและสามารถใส่น้� ำคร�่ำกลับคืนสู่ครรภ์ได้
เพือ่ ไม่ให้มผี ลกระทบต่อการเจริญของปอดของทารกในครรภ์ การดูดเอาน�้ำคร�่ำมาตรวจใช้ปริมาณประมาณ
20-30 มิลลิลติ รสามารถดูดเอาน�้ำคร�่ำในครรภ์ซง่ึ มีเซลล์จากทารกหลุดลอยอยู่ (เป็ น เซลล์ trophoblast ร้อย
ั่
ละ 70 epitherial cell ร้อยละ 20 และ fibroblast ร้อยละ 10) แล้วน�ำไปปนจะได้ เซลล์มาเพาะเลีย้ งเพือ่ ตรวจ
โครโมโซม เพือ่ สกัดเอา DNA มาวิเคราะห์ เพือ่ น�ำเซลล์น้�ำคร�่ำมาตรวจหาความบกพร่องของเอนไซม์ หรือน�ำ
น�้ำคร�่ำไปตรวจหาระดับ alpha-fetoprotein , acetylcholinesterase (ACheE) ซึง่ ปริมาณสารทัง้ 2 จะมีคา่ สูง
กว่าค่ามาตรฐานในกรณีทารกเป็ นโรคหลอดประสาทไม่ปิด
ภาพที่ 2 แสดงการเจาะ fetoscope เพือ่ น�ำเนื้อเยือ่ ทารกมาตรวจหาความผิดปกติ

(ภาพจาก: www.bwhct.nhs.uk.../fmc-procedures/fmc-tts.htm)
(neural tube defect) และค่า alpha-fetoproteinจะสูงในกรณีผนังหน้าท้องไม่ปิด (abdominal wall

defect) ผลแทรกซ้อนทีอ่ าจเกิดขึน้ ได้เช่น การแท้งพบน้อยกว่าร้อยละ 1 การติดเชือ้ จากการเจาะ และทารก
173
ได้รบั อันตรายจากการเจาะ มีน้อยมากในมือของแพทย์ผชู้ ำ� นาญ

6.2 การเจาะรก ( chorionic villus sampling) เป็ นการเจาะเอาเนื้อเยือ่ trophoblast จากบริเวณ villi
ของ chorion โดยเจาะผ่านทางผนังหน้าท้อง ( transabdomen) หรือผ่านทางปากมดลูก ( trans-cervix) ซึง่
สามารถตรวจได้เร็วขึน้ กว่าวิธที 1่ี คือ ตัง้ แต่อายุครรภ์ 9-12 สัปดาห์ แต่มขี อ้ เสียคือ เสีย่ งต่อการแท้งสูงขึน้ กว่า
วิธที 1่ี ลักษณะของโครโมโซมอาจยากต่อการวิเคราะห์ และต้องอาศัยผูท้ ม่ี คี วามช�ำนาญสูงจึงจะได้ผลลัพธ์ทด่ี ี
6.3 การเจาะเส้นเลือดจากสายสะดือ ( cordocentesis) เป็นวิธกี ารเจาะเส้นเลือดโดยตรงจากสายสะดือ โดย
อาศัยการดูจากภาพทีใ่ ช้เครือ่ งเสียงความถีส่ งู มักท�ำหลังอายุครรภ์ 18 สัปดาห์ เลือดทีไ่ ด้สามารถน�ำมาเพาะเลีย้ ง
เพือ่ ตรวจโครโมโซม ตรวจทางโลหิตวิทยาหรือน�ำเลือดมาตรวจทางชีวเคมี อาจท�ำหลังจากการเจาะรกเพือ่ ตรวจ
โครโมโซมแล้วได้ผลล้มเหลวจึงเจาะเลือดจากสายสะดืออีกที หรือ อาจท�ำเพือ่ การให้เลือด (blood transfusion)
ในกรณีทารกในครรภ์มภี าวะ hydrop fetalis แต่วธิ กี ารนี้มคี วามเสีย่ งต่อการสูญเสียทารกถึงร้อยละ 2 3
6.4 การตรวจเซลล์ของทารกในครรภ์จากเลือดของมารดา ( fetal cell in maternal circulation) เซลล์
ของทารกในครรภ์มกี ารผ่านรกเข้าสูก่ ระแสโลหิตของมารดาได้ ดังนัน้ การตรวจเซลล์และคัดแยก สามารถน�ำ
เซลล์มาตรวจหาความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น การตรวจแบบ Fluorescence in situ hybridization (FISH)
เพือ่ หาความผิดปกติของโครโมโซมแบบ aneuploidy เช่น trisomy หรือ monosomy และสามารถน�ำมาตรวจ
ั
ยีนเช่น โรคธาลัสซีเมียได้ แต่ปญหาคื อการค้นหาเซลล์ของทารกทีม่ จี ำ� นวนน้อย และอาจมีปริมาณไม่มากพอที่
จะน�ำไปตรวจ
6.5 การตรวจเซลล์ทารกก่อนการฝงตั ั วในครรภ์มารดา ( preimplantation genetic diagnosis) เป็นการ
ตรวจวินิจฉัยโรคทางพันธุกรรม ในตัวอ่อนทีเ่ กิดจากการท�ำผสมเทียมในวันที่ 6 หลังปฏิสนธิ ระยะนี้ตวั อ่อน
พัฒนาไปจนมีเซลล์ 8 เซลล์ เลือกเอาเซลล์มา 1 เซลล์มาตรวจโครโมโซมหรือยีน เซลล์ทเ่ี หลืออยูอ่ กี 7 เซลล์
สามารถใส่กลับเข้าไปในโพรงมดลูกโดยไม่พบว่าท�ำให้เกิดความผิดปกติในการพัฒนาการไปเป็ นทารก ส่วน
ใหญ่เมือ่ น�ำเซลล์ทไ่ี ด้มาเพือ่ สกัด DNA แล้วจะใช้วธิ กี ารPCRเพือ่ การตรวจหาความผิดปกติของพันธุกรรมใน
โรคทีถ่ ่ายทอดโดยยีนเดีย่ ว (single gene disorder) หรือใช้วธิ ี Fluorescence in situ hybridization (FISH)
เพือ่ หาความผิดปกติของโครโมโซม หรือใช้ตรวจเพศ
7. การตรวจดูรปู ร่างของทารก
7.1 ตรวจโดยเครือ่ งเสียงความถีส่ งู ( ultrasonography) เป็ นเครือ่ งมือทีส่ ำ� คัญ ในการท�ำวินิจฉัยก่อน
คลอดเพราะนอกจากช่วยสร้างภาพให้เห็นลักษณะรูปร่างภายนอกและอวัยวะภายในของตัวทารกแล้ว ยัง
สามารถใช้ประกอบกับวิธกี ารวินิจฉัยก่อนคลอดวิธอี ่นื เพือ่ เป็ นตัวชีน้ �ำในการตรวจด้วย ใช้ในการวัดขนาด
ของอวัยวะต่างๆในทารกเพือ่ ประเมินอายุครรภ์ ความผิดปกติของอวัยวะ ดูลกั ษณะเพศ ข้อดีคอื เป็ นวิธกี าร
ตรวจทีไ่ ม่รบกวนมารดาและทารก (non-invasive) สามารถตรวจได้ในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตัง้ ครรภ์ บาง
สถาบันใช้วธิ นี ้ีเป็ นการตรวจกรองหญิงมีครรภ์ทกุ ราย
การตรวจคัดกรองทารกในครรภ์โดยสูตแิ พทย์ มีดงั นี้
1.1 ในไตรมาสแรก วัดอายุครรภ์โดยการวัดความยาวทารกจากศีรษะถึงก้น (Crown Rump Length
: CRL) และดูความหนาของผิวหนังบริเวณคอของทารก( nuchal translucency :NT) รวมถึงตรวจหากระดู
174
กดัง้ จมูก (nasal bone)

1.2 ในไตรมาสทีส่ อง วัดส่วนต่างๆของทารกเทียบกับค่ามาตรฐาน ได้แก่ ความกว้างของกะโหลก
ศีรษะ (biparietal diameter :BPD) เส้นรอบวงของศีรษะ ( head circumference :HC) เส้นรอบท้อง (abdom-
inal circumference : AD) และความยาวกระดูกต้นขา ( femur length :FL)
1.3 การตรวจไตรมาสทีส่ าม เป็ นการตรวจวัดอายุครรภ์เหมือนไตรมาสทีส่ อง โดยมีวตั ถุประสงค์
เพือ่ ติดตามการเจริญเติบโตของทารก ประเมินน�้ำหนักทารก ท่าของทารก ดูรก รวมถึงการเปลีย่ นแปลงความ
ผิดปกติทต่ี รวจพบในไตรมาสแรกๆ
ปจั จุบนั มีการตรวจโดยเครือ่ งเสียงความถีส่ งู ทีท่ ำ� ให้เห็นทารกสามมิติ จึงเห็นรายละเอียดทัง้ ความพิการมาก
และน้อยได้ในทุกไตรมาสของการตัง้ ครรภ์ โดยเฉพาะหัวใจและโครงสร้างร่างกาย 3
7.2 ตรวจโดยการเอกซ์เรย์ ปจั จุบนั มักใช้กนั น้อยลงเพราะมีการตรวจโดยเครื่องเสียงความถีส่ งู มา
แทนทีก่ ารเอกซ์เรย์ทารกในครรภ์มปี ระโยชน์ในการวินิจฉัยความผิดปกติของกระดูก (skeletal anomalies)
การท�ำ amniography โดยใช้สที ล่ี ะลายน�้ำได้ฉดี เข้า amniotic cavity จะท�ำให้เห็นลักษณะรูปร่างทารก และ
ทารกจะกลืนสารทีฉ่ ดี เข้าทางเดินอาหาร ซึง่ จะเห็นรูปร่างทางเดินอาหารด้วย ปจั จุบนั ไม่นิยมใช้เพราะท�ำให้
ทารกต้องถูกรังสีเอกซ์เรย์
7.3 การส่องกล้องดูทารก ( fetoscopy) เป็ นการดูทารกโดยตรง สามารถเจาะเลือดจากเส้นเลือดทีส่ าย
สะดือ สามารถถ่ายเปลีย่ นเลือดจากเลือดในสายสะดือ ตัดผิวหนังมาตรวจ ( skin biopsy) และตัดเนื้อตับมา
ตรวจ ( fetal liver biopsy) กล้องส่องจะเป็ นท่อแข็ง ( rigid endoscope) มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง1.7ม.ม. มี
แหล่งก�ำเนิดแสงและมีเลนซ์ทป่ี รับได้ในตัวเอง สามารถมองเห็นได้เป็นมุมกว้าง 55 หรือ 70 องศา มีกำ� ลังขยาย
และปรับระยะภาพได้ กล้องจะสอดใส่ผา่ นท่อรูปวงรีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 2.7-3 ม.ม. บางแบบจะสามารถ
แยกช่องเพือ่ เจาะเลือดจากสายสะดือเปลีย่ นถ่ายเลือดหรือเจาะ ( biopsy) การตรวจโดยวิธนี ้ีควรท�ำระหว่าง
อายุครรภ์ 17-20 สัปดาห์ โดยตรวจด้วยเครือ่ งเสียงความถีส่ งู ก่อนเพือ่ หาต�ำแหน่งรกและสายสะดือ เพือ่ ดู
ท่าเด็กในครรภ์และหาต�ำแหน่งทีจ่ ะสอดกล้อง
175
โรคที่ตรวจได้โดยเครื่องเสียงความถี่สงู ในระยะไตรมาสที่ 2 ของการตัง้ ครรภ์ 4

Hydrops Renal / GU
Oligohydramnios Cystic kidneys
Polyhydramnios Renal agenesis
Face and neck Hydronephrosis
Brachial cleft cyst Skeletal anomalies
Cleft lip/palate Adactyly
Cystic hygroma Ectrodactyly
Hypotelorism Fracture
Micrognathia Limb reduction
Central nervous system Skeletal dysplasia
Anencephaly Achondrogenesis
Encephalocele Achondroplasia
Holoprosencephaly Asphyxiating thoracic dysplasia
Hydranencephaly Atelosteogenesis
Hydrocephalus Campomelic dysplasia
Lipomeningocele Chondroectodermal dysplasia
Meningomyelocele Diastrophic dysplasia
Microcephaly Dyssegmental dysplasia
Chest Hypophosphatasia, infantile type
Congenital heart disease Kyphomelic dysplasia
Cystic adenomatoid syndrome Melnick-Needles syndrome
Malformation of the lung Osteogenesis imperfecta
Diaphragmatic hernia Roberts syndrome
Pleural effusion Schneckenbecken dysplasia
Pulmonary hypoplasia Short-rib polydactyly type I,II
Small thoracic cavity Spondyloepiphyseal dysplasia
Abdomen / GI Thanatophoric dysplasia
Duodenal atresia Thrombocytopenia-Absent-Radius
Esophageal atresia
Omphalocele
176
โรคที่ตรวจโดยการเจาะเลือดจากสายสะดือ
Coagulation disorders
Fetal infection
Hemoglobinopathies & Thalassemia
Immunological disorders
Metabolic disorders
- Galactosemia
- Homocystinuria
- Mucopolysaccharidoses
- Metachromatic leucodystrophy
- Tay-Sachs disease
Chromosome abnormalities
Fragile -X syndrome
วิธีการตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การ
1. เซลล์พนั ธุศาสตร์ (cytogenetics) เมือ่ ได้เซลล์จากน�้ำคร�่ำจากรกหรือจากเลือดในสายสะดือ ก็จะน�ำ
มาเพาะเลีย้ ง และกระตุน้ ให้เซลล์แบ่งตัวเพือ่ ตรวจโครโมโซมในระยะ metaphase หรือ prome-taphase ข้อบ่ง
ชีใ้ นการตรวจคือมารดาสูงอายุ(มากกว่า 35ปีขน้ึ ไป) บิดา-มารดา เป็ นพาหะของความผิดปกติของโครโมโซม
แบบสมดุล หรือตรวจพบความพิการในทารก เช่น cystic hygroma, limb abnormality , omphalocele ,
hydrocephalus , duodenal stenosis , malformation of face ปญั หาทีอ่ าจพบได้คอื mosaicism ซึง่ ทารก
มีประชากรของเซลล์มากกว่า 1 กลุม่ ในกรณีเช่นนี้มกั สับสนกับ pseudomosaicism ซึง่ จะต้องท�ำการตรวจ
ซ�้ำอีกครัง้ หลังทารกคลอดแล้ว มีเซลล์จากมารดาปน พบได้ในการเจาะรก (CVS) อาจพบโครโมโซม เป็ น
mosaicism ของเพศชายและเพศหญิง ซึง่ จะต้องเจาะน�้ำคร�่ำเพือ่ ตรวจโครโมโซมซ�้ำ
การเพาะเลีย้ งเซลล์ลม้ เหลว ( culture failure) ในการท�ำ CVS ถ้าล้มเหลวยังพอมีเวลาทีจ่ ะเจาะเซลล์
น�้ำคร�่ำซ�้ำได้ แต่ถา้ การเจาะเซลล์น้�ำคร�่ำล้มเหลวแล้วจะไม่มเี วลาในการตรวจซ�้ำ นอกจากเจาะเลือดจากสาย
สะดือมาเพาะเลีย้ งเซลล์แทน
2. การตรวจทางชีวเคมีสำ� หรับโรคทางเมตาบอลิก ปจั จุบนั ในต่างประเทศสามารถตรวจหาความ
บกพร่องทางเมตาบอลิก ได้มากกว่า 100 โรค จาก CVS หรือเซลล์น้�ำคร�่ำ ตัวอย่างเช่น
ความผิดปกติเกีย่ วกับคาร์โบไฮเดรต : galactosemia , glycogen storage
ความผิดปกติเกีย่ วกับกรดอะมิโน : citrullinemia , maple syrup urine disease
ความผิดปกติเกีย่ วกับกรดอินทรีย์ : methylmalonic acidemia
ความผิดปกติเกีย่ วกับ purine และ pyrimidine : adenosine deaminase deficiency
ความผิดปกติของไลโซโซม : Tay-Sachs disease
177
ความบกพร่องของฮอร์โมน : steroid sulfatase deficiency

ความผิดปกติของเนื้อเยือ่ เกีย่ วพัน : hypophosphatasia
3. การวิเคราะห์ยนี ( DNA analysis) โรคหลายโรคสามารถวิเคราะห์ยนี ได้โดยการตรวจยีนทีผ่ า่ เหล่า
โดยตรง ซึง่ ปจั จุบนั มีความก้าวหน้าอย่างมาก มีการค้นพบวิธใี หม่ๆเพิม่ ขึน้ ทุกปี ตัวอย่างเช่น
Duchenne muscular dystrophy ใช้การตรวจโดยวิธี Multiplex ligation-dependent probe
amplification (MLPA) หรือ Multiplex PCR เพือ่ หาลักษณะของยีนทีข่ าดหายไป 5
Thalassemia , hemoglobinopathies ใช้การตรวจโดยวิธี PCR หรือ Reverse dot–blot
hybridization ( แล้วแต่ชนิด) และจะมีการน�ำวิธี Real-time PCR มาใช้
Cystic fibrosis ใช้การตรวจ DNA เพือ่ หาลักษณะยีนทีก่ ลายพันธุ์
Hemophilia A ใช้การตรวจ DNA โดยวิธี Multiplex long distance PCR(LD-PCR) และ
denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC) 6
Phenylketonuria ใช้การตรวจ DNA โดยวิธี PCR และ DNA Sequencing
โดยสรุปการท�ำวินิจฉัยก่อนคลอดควรจะต้องมีการให้ค�ำแนะน� ำทางพันธุศาสตร์โดยแพทย์ก่อนโดย
กุมารแพทย์ อายุรแพทย์ แพทย์สาขาพันธุศาสตร์หรือสูตแิ พทย์ เป็ นต้น เพือ่ ค้นหาความเสีย่ งของครอบครัว
ทีก่ ำ� ลังจะแต่งงาน ก�ำลังจะมีครรภ์ หรือตัง้ ครรภ์ในระยะต้น ( ต้องไม่เกิน 20 สัปดาห์ของการตัง้ ครรภ์) และ
ให้คำ� แนะน�ำแก่ครอบครัวนัน้ เพือ่ มีโอกาสวางแผนส�ำหรับการมีบุตรตามความประสงค์ของครอบครัว ( ไม่วา่
จะเป็นบุตรทีป่ กติหรือผิดปกติกต็ าม) รวมทัง้ ครอบครัวจะต้องยอมรับความเสีย่ งจากภาวะแทรก ซ้อนจากการ
ท�ำหัตถการทีอ่ าจมีได้ในระดับต�่ำ (ในมือของแพทย์ผเู้ ชีย่ วชาญ) มีการวางแผนล่วงหน้าส�ำหรับผลการตรวจ
เมือ่ ทราบว่าบุตรในครรภ์ผดิ ปกติ และทีส่ ำ� คัญคือวิธกี ารตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารจะต้องมีความแม่นย�ำสูงและ
ท�ำได้รวดเร็ว เมือ่ ทราบผลการตรวจแล้วสูตแิ พทย์จะต้องแจ้งผลการตรวจให้แก่ครอบครัวทราบอีกที ในกรณีท่ี
ครอบครัวตัดสินใจว่าหากบุตรผิดปกติกไ็ ม่ทำ� อะไร ก็มกั จะไม่มคี วามจ�ำเป็ นต้องท�ำการวินจิ ฉัยก่อนคลอดเลย
178
1. Birth defects and prenatal diagnosis. In: Sadler TW. Langman’s medical embryology. 11 th ed. Philadelphia: Lippincott Wil-
liams & Wilkins, 2010; 113-24.
2. Prenatal Genetic Evaluation.In Schaaf CP,Zschocke J, Potocki L. Human Genetics: from molecules to medicine. Philadelphia:
Wolters. Kluwer / Lippincott Williams & Wikins Health;c 2012 ; 167-172
ั น์ อรัญญาเกษมสุข. Prenatal diagnosis. ใน: มหัทธนา กมลศิลป์, บรรณาธิการ. เวชพันธุศาสตร์พน้ื ฐาน. กรุงเทพฯ: น�ำอักษร
3. นิวฒ
การพิมพ์, 2553; 106-19.
4. Shulman LP, Elias S. Techniques for prenatal diagnosis. In: Rimoin DL Connor JM, Pyeritz RE, Korf BR, eds. Emery and
Rimoin’s principles and practice of medical genetics. 5 th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone/ Elsevier: 2007; 679-702.
5. Murugan S, Chandramohan A, Lakshmi BR. Use of multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) for Duchenne
muscular dystrophy (DMD) gene mutation analysis. Indian J Med Res, 2010; 132:303-11.
6. Lin SY, Su YN, Hung CC, Tsay W, Chiou SS, Chang CT, et al. Mutation spectrum of 122 hemophilia A families from Taiwanese
population by LD-PCR, DHPLC, multiplex PCR and evaluating the clinical application of HRM. BMC Med Genet, 2008; 9: 53.
179
Genetic Aspects of
Growth Failure 17
Growth failure หมายถึง การเจริญเติบโตหรืออัตราการเจริญเติบโตทีช่ า้ หรือน้อยกว่าปกติ อาจเป็ น

ไปในแง่น้�ำหนักหรือในแง่สว่ นสูง หรือทัง้ 2 กรณี ซึง่ ในบทความนี้จะเน้นและกล่าวถึงเรือ่ ง failure to thrive
และ short stature เป็ นหลัก
1. Failure to thrive (FTT) หมายถึง ภาวะการเจริญเติบโตทีน่ ้อยกว่าเปอร์เซนไทล์ท่ี 3 หรือที่ 5
หรือมีการเปลีย่ นแปลงของการเจริญเติบโตทีม่ กี ารลดลงของเปอร์เซ็นไทล์หลักมากกว่า 2 ช่วง (2 major
percentile lines) เช่นจากเดิมทีเ่ คยอยูเ่ ปอร์เซ็นไทล์ท่ี 75 ลดลงมาเป็ นที่ 25 ในช่วงระยะเวลาหนึ่ง
2. Short stature (ภาวะเตี้ย) หมายถึง ภาวะทีค่ วามสูงน้อยกว่าเปอร์เซ็นต์ไทล์ท่ี 3 หรือ น้อยกว่า -2
standard deviation ของกราฟการเจริญเติบโตมาตรฐานเมือ่ เทียบกับเด็กทีม่ อี ายุเท่ากันและเพศเดียวกันในประ
เทศนัน้ ๆ
ข้อควรจ�ำในการประเมินหาสาเหตุของภาวะ growth failure ในทางปฏิบตั นิ นั ้ ควรแยกว่าเด็กมีปญั หา
ทีน่ ้�ำหนักตกเกณฑ์ หรือปญั หาทีส่ ว่ นสูงตกเกณฑ์เป็ นเรือ่ งเด่น
- ถ้าเด็กมีน้�ำหนักตกเกณฑ์เป็ นเรือ่ งเด่น โดยทีอ่ าจมีหรือไม่มสี ว่ นสูงตกเกณฑ์ สาเหตุมกั มาจาก
malnutrition และจากภาวะการเจ็บปว่ ยทีท่ ำ� ให้รา่ งกายต้องการพลังงานมากขึน้ กว่าปกติหรือท�ำให้รา่ งกาย
รับพลังงานจากอาหารไม่พอเพียง จึงท�ำให้รา่ งกายต้องสลายไขมันสะสมและโปรตีนจากกล้ามเนื้อมาใช้เป็ น
พลังงาน จนท�ำให้น้�ำหนักโดยรวมตกเกณฑ์ก่อน ถ้าภาวะความเจ็บปว่ ยหรือ malnutrition นัน้ ๆ ยังไม่ได้รบั
การแก้ไขจะส่งผลให้สว่ นสูงตกเกณฑ์ตามมาได้
- ถ้าเด็กมีสว่ นสูงตกเกณฑ์เป็ นเรือ่ งเด่น โดยทีน่ ้�ำหนักยังปกติหรือใกล้เคียงปกติ การ approach
จะเป็ นไปตามแนวทางของแผนภูมทิ ่ี 2 คือในด้าน short stature ซึง่ สาเหตุมกั ไม่ใช่เรือ่ งของ malnutrition
เนื่องจากภาวะ malnutrition นัน้ จะท�ำให้น้�ำหนักตกเกณฑ์เด่นและด�ำเนินมาก่อนทีค่ วามสูงจะตกเกณฑ์
โดยทัวไปในการเจริ
่ ญเติบโตของมนุษย์นนั ้ อาศัยทัง้ ปจั จัยภายในร่างกาย ประกอบด้วย
• internal cues ได้แก่ genotype (พันธุกรรม) ทีไ่ ด้รบั จากบิดาและมารดา
180
อัจฉรา เสถียรกิจการชัย Genetic Aspects of Growth Failure
• internal signaling system ได้แก่ hormones และ growth factors ต่างๆ

• internal organ functions ได้แก่ การมีอวัยวะในร่างกายทีส่ มบูรณ์ทำ� หน้าทีไ่ ด้อย่าง ปกติ
และปจั จัยภายนอก ได้แก่
• nutrition ได้แก่ การได้รบั สารอาหารโภชนาการทีพ่ อเพียง
• environmental factors ได้แก่ การเลีย้ งดู การเอาใจใส่ให้ความรักแก่เด็ก
ซึง่ ในแง่ของฮอร์โมนทีผ่ ลต่อการเจริญเติบโตนัน้ ถ้าเป็ นช่วงทีเ่ ป็ นทารกในครรภ์จะอาศัย insulin-like
growth factor 1&2 (IGF-1 และ IGF-2) ส่วนการเจริญเติบโตของทารกหลังเกิดนัน้ อาศัย growth hormone
และ thyroid hormone รวมถึง sex hormone ถ้าเข้าสูช่ ว่ งวัยรุน่ ดังนัน้ ถ้ามีปญั หาทีก่ ระทบต่อปจั จัยใดปจั จัย
หนึ่งทีก่ ล่าวมา จะส่งผลเสียต่อการเจริญเติบโตของเด็กได้
FAILURE TO THRIVE (FTT)1-4

Failure to thrive เป็ นการบ่งบอกถึงอาการทีต่ รวจพบ (symptom) ไม่ใช่การวินิจฉัยโรค (diagnosis)
และยังไม่ได้บอกถึงสาเหตุของปญั หาแต่อย่างใด กุมารแพทย์จำ� เป็นต้องมีความรูแ้ ละสามารถท�ำการสืบค้นหา
สาเหตุของ FTT โดยการซักประวัติ ตรวจร่างกายเบือ้ งต้นได้ โดยทัวไปสามารถแบ่
่ ง FTT เป็ น 2 กลุม่ หลัก
ได้แก่ (แผนภูมทิ ่ี 1)
1. Organic failure to thrive ได้แก่ผปู้ ว่ ยทีม่ โี รคหรือความผิดปกติทางร่างกายทีช่ ดั เจน ได้แก่ โรค
ทางระบบทางเดินอาหาร ไต หัวใจ ปอด หรือมีภาวะความผิดปกติทางสมอง รวมถึงระบบอืน่ ๆ เป็ นต้น ซึง่
สาเหตุเริม่ ต้นทีท่ ำ� ให้มคี วามผิดปกติทางกายนัน้ อาจเป็ นได้จาก
1.1 Genetic causes (ความผิดปกติทางพันธุกรรม) ได้แก่
- ความผิดปกติของโครโมโซม เช่น trisomy 18
- ความผิดปกติของยีนเดีย่ ว เช่น Cornelia de Lange syndrome, Inborn errors of metabolism,
Cardiofaciocutaneous syndrome (CFC)
- ความผิดปกติแบบหลายปจั จัย (multifactorial inheritance) ได้แก่ ทารกทีม่ คี วามผิดปกติเพียง
อย่างเดียวในร่างกาย เช่น isolated congenital heart disease
- ความผิดปกติทางพันธุกรรมแบบอืน่ ๆ เช่น Russell-Silver syndrome, Prader-Willi syndrome
นอกจากนี้ในกลุม่ โรคพันธุกรรมทีม่ ปี ญั หา FTT นัน้ ยังสามารถแยกได้วา่ เป็ นกลุม่ prenatal onset หรือ
postnatal onset growth deficiency4 ตัวอย่างเช่น Russell-Silver syndrome ควรต้องมีน้�ำหนักแรกเกิดต�่ำ
กว่าเกณฑ์เสมอ ในขณะทีผ่ ปู้ ว่ ย inborn errors of metabolism จะมีน้�ำหนักแรกเกิดทีป่ กติ เป็ นต้น
1.2 Non-genetic causes ได้แก่
- โรคติดเชือ้ ได้แก่ การติดเชือ้ ในทางเดินอาหารเรือ้ รัง การติดเชือ้ วัณโรค การติดเชือ้ ขณะอยูใ่ น
ครรภ์มารดา (TORCH infection)
- มารดาได้รบั สารก่อวิรปู ขณะตัง้ ครรภ์ ท�ำให้ทารกในครรภ์มกี ารเจริญเติบโตผิดปกติ เช่น fetal
alcohol syndrome
181
2. Non-organic or psychosocial failure to thrive เป็ นกลุม่ ทีไ่ ม่ทราบสาเหตุชดั เจน มักพบใน
เด็กทีอ่ ายุน้อยกว่า 5 ปี และตรวจไม่พบสาเหตุทช่ี ดั เจนทาง medical condition ทีม่ ผี ลต่อการเจริญเติบโตที่
ผิดปกติ ผูป้ ว่ ยกลุม่ นี้สว่ นใหญ่จะมีปญั หาการได้รบั อาหารไม่พอเพียง ไม่วา่ จากการถูกทอดทิง้ หรือจากภา
วะเศรษฐานะทีไ่ ม่ดี หรือครอบครัวทีแ่ ตกแยก
SHORT STATIRE
หมายถึง ความสูงทีน่ ้อยกว่าความสูงเฉลีย่ ของ standard growth chart คือน้อยกว่า -2 SD หรือต�่ำ
กว่าเปอร์เซ็นไทล์ท่ี 3 ของกราฟการเจริญเติบโตมาตรฐานเมือ่ เทียนกับเด็กทีม่ อี ายุเท่ากันและเพศเดียวกัน
แต่ในบางครัง้ เด็กทีม่ คี วามสูงน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ท่ี 10 ในขณะทีค่ วามสูงของพ่อแลtแม่สงู มากกว่าเกณฑ์
เฉลีย่ ของประชากรนัน้ ๆ ผูเ้ ชีย่ วชาญส่วนใหญ่เห็นว่าเด็กกลุม่ นี้เข้าข่าย short stature เช่นกัน โดยอาศัยหลัก
การค�ำนวณ midparental height (MPH) เมือ่ พบว่าความสูงของเด็กอยูน่ อกเกณฑ์ความสูง MPH กรณีน้ีท่ี
พิจารณาว่าเข้าข่าย short stature ได้เช่นกัน
นอกจากนี้แนวทางการ approach ภาวะ short stature นี้ยงั สามารถแบ่งได้เป็ นสองกลุม่ ดังแผนภูมทิ ่ี 2
• กลุม่ ทีม่ ี proportionate short stature ซึง่ ตรวจร่างกายอาจมีหรือไม่ม ี dysmorphic features ก็ได้
• กลุม่ ทีม่ ี disproportionate short stature ซึง่ ได้แก่ โรคกระดูกพันธุกรรม (skeletal dysplasia)
และ metabolic bone diseases คนไข้ในกลุม่ นี้ยงั สามารถแบ่งย่อยได้เป็ นกลุม่ ทีม่ ี short limb (แขนและขา
สัน้ ) หรือ short trunk (ช่วงตัวสัน้ )
สาเหตุและการแบ่งกลุ่มของ short stature มีดงั นี้ 4 (แผนภูมทิ ่ี 2)
1. Non pathological short stature พบได้สงู ถึงร้อยละ 75 ของผูป้ ว่ ยเด็กทีม่ ี short stature ได้แก่
• familial short stature (FSS)
• constitutional delayed growth and puberty (CDGP)
2. Pathological short stature
2.1 Genetic causes
2.1.1 ความผิดปกติของโครโมโซม พบได้รอ้ ยละ 5 ของผูป้ ว่ ยเด็กทีม่ ี short stature เช่น
- Turner syndrome (45,X )
2.2.2 ความผิดปกติของยีนเดีย่ ว
- Skeletal dysplasia พบได้รอ้ ยละ 1 ของผูป้ ว่ ยเด็กทีม่ ี short stature เช่น Achondro-
plasia, spondyloepiphyseal dysplasia ซึง่ คนไข้กลุม่ นี้มกั เป็ น disproportionate short stature
- Mucopolysaccharidosis
- Noonan syndrome
2.2 Non-genetic causes
- Panhypopituitarism
- Congenital hypothyroidism
- Growth hormone deficiency
182
กลุ่มทีม่ สี าเหตุจากพันธุกรรม มักมีลกั ษณะเฉพาะในแต่ละโรคทีต่ รวจพบได้ ตัวอย่างโรคทีพ่ บบ่อย

ได้แก่ Turner syndrome และ skeletal dysplasia
Turner syndrome(4-7)
อุบตั กิ ารณ์พบได้ประมาณ 1:2,000-5,000 ของทารกเพศหญิงเกิดมีชพี ส่วนใหญ่ของทารกในครรภ์มกั
แท้งไปเองได้สงู ถึงร้อยละ 99 โครโมโซมทีผ่ ดิ ปกติพบเป็ นชนิด 45,X ประมาณร้อยละ 50-60 ทีเ่ หลือพบเป็ น
ความผิดปกติแบบอืน่ ๆ เช่น mosaic 45,X/46,XX หรือ 45,X/46,XY เป็ นต้น การหายไปบางส่วนหรือทัง้ แท่ง
ของโครโมโซม X นัน้ ท�ำให้ growth gene ทีเ่ รียกว่า SHOX gene หายไปด้วยจึงท�ำให้เกิดตัวเตีย้ ในกลุม่ โรคนี้
ลักษณะของเด็กทีเ่ ป็ น Turner syndrome มีได้หลากหลายมากตัง้ แต่ผดิ ปกติอย่างชัดเจนตัง้ แต่หลังค
ลอดไปจนถึงดูเหมือนเด็กผูห้ ญิงปกติแล้วมาพบแพทย์ดว้ ยเรือ่ ง delayed puberty ลักษณะภาย นอกทีส่ ำ� คัญ
ได้แก่ webbed neck, lymphedema at dorsum of hands and feet, short stature, ptosis, broad-shield
chest, short of 4th and 5th metacarpal and metatarsal bones, coarctation of aorta และ bicuspid aortic
valve (30-50%), horseshoe kidney, delayed puberty, infertility, recurrent otitis media (60%), sensori-
neural hearing loss, autoimmune thyroiditis พบว่า 1/3 ของคนไข้ถกู วินิจฉัยในช่วง neonatal period อีก
1/3 ถูกวินิจฉัยในช่วงวัยเด็ก และอีก 1/3 ถูกวินิจฉัยตอนเป็ นผูใ้ หญ่ ทีส่ ำ� คัญก็คอื เด็กทีเ่ ป็ นโรคนี้อาจมาพบ
แพทย์ดว้ ยเรื่องตัวเตีย้ เพียงอย่างเดียว โดยไม่มคี วามผิดปกติทางร่างกายดังทีก่ ล่าวมาข้างต้นเลยก็ได้ ใน
ปจั จุบนั จึงมีการแนะน�ำให้ตรวจ chromosome ในเด็กเพศหญิงทีพ่ บว่าตัวเตีย้ เพือ่ วินิจฉัยแยกโรคในกลุ่มนี้
ทุกราย
การดูแลรักษาคนไข้โรคนี้จะเน้นการตรวจหาความผิดปกติทพ่ี บได้ในโรคนี้ไปตามระบบ(10) เช่น echo-
cardiography, ultrasound kidneys, ส่งปรึกษา endocrinologist ในแง่การรักษาด้วย estrogen replacement
therapy เพือ่ ให้เข้า puberty, การตรวจ thyroid function test ทุกปีหลังอายุ 4 ปีเนื่องจากเกิด autoimmune
thyroiditis ได้ การส่งตรวจ hearing test นอกจากนี้ในเด็กทีเ่ ป็ น Turner syndrome ชนิดทีม่ โี ครโมโซม Y อยู่
ในตัว เช่น mosaic 45,X/46,XY จะมีความเสีย่ งต่อการเกิด gonadoblastoma ได้ดงั นัน้ อาจต้องพิจารณาถึง
ประโยชน์จากการท�ำ gonadectomy และคุยกับบิดามารดาของเด็กต่อไป
Skeletal dysplasia
โรคกระดูกพันธุกรรมเป็นกลุม่ โรคทีว่ นิ จิ ฉัยแยกโรคค่อนข้างยาก คนไข้มกั มาด้วยเรือ่ ง disproportionate
short stature โดยใช้เรือ่ งการวัดสัดส่วน upper/ lower segment ratio เป็ นเกณฑ์ในการนึกถึงภาวะนี้ คนไข้
ในกลุม่ นี้ยงั สามารถแบ่งย่อยได้เป็ น
- กลุม่ ทีม่ ี short limb (แขนและขาสัน้ ) เป็นลักษณะเด่น เกิดจากความผิดปกติในการเจริญของกระดูก
ท่อนยาว ไม่วา่ จะเป็ นที่ metaphysic หรือ epiphysis โรคในกลุม่ นี้ทแ่ี พทย์รจู้ กั เป็ นอย่างดี ได้แก่ achondro-
plasia
- กลุม่ ทีม่ ี short trunk (ช่วงตัวสัน้ ) เป็ นลักษณะเด็ก เกิดจากความผิดปกติในการเจริญของกระดูก
สันหลัง ท�ำให้ชว่ งล�ำตัวดูสนั ้ กว่าปกติโดยทีแ่ ขนขาดูไม่คอ่ ยผิดปกตินกั เช่น spondyloepiphyseal dysplasia
183
เมื่อสงสัยจ�ำเป็ นต้องส่งตรวจทางรังสีคอื skeletal survey เพือ่ วินิจฉัยแยกโรคต่อไป ซึง่ ต้องอาศัย

รังสีแพทย์ทเ่ี ชีย่ วชาญในการอ่านผล โรคในกลุม่ นี้ทพ่ี บบ่อยได้แก่ achondroplasia, osteogenesis imperfecta
ทัง้ นี้ยงั รวมไปถึงภาวะความผิดปกติของแคลเซียม-ฟอสฟอรัส, เมตาบอลิสม vitamin D และ rickets ซึง่ น�ำ
ไปสูค่ วามผิดปกติของกระดูกเช่นกัน
ขันตอนในการว
้ ิ นิจฉัยหาสาเหตุของ failure to thrive และ short stature (แผนภูมิที่ 1 และ 2)
การประเมินหาสาเหตุทางพันธุกรรมในผูป้ ว่ ยทีม่ ี failure to thrive และ short stature นัน้ มีประโยชน์
ในด้านทีผ่ ูป้ ่วยจะได้รบั การวินิจฉัยทีถ่ ูกต้องจนน� ำไปสู่การรักษาทีถ่ ูกต่อไป นอกจากนี้ยงั ท�ำให้ทราบว่ามี
ปญั หาความผิดปกติอน่ื ๆ ของร่างกายทีจ่ ำ� เป็ นต้องตรวจค้นหาเพิม่ เติมหรือไม่ ซึง่ ปญั หาความผิดปกติอน่ื ๆ
ของร่างกายนี้อาจซ�้ำเติมให้การรักษาแย่ลงหรือไม่ได้ผลได้ นอกจากนี้ยงั ช่วยให้ทราบการพยากรณ์โรค รวม
ถึงการให้คำ� แนะน�ำการวางแผนครอบครัวและบอกโอกาสเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไปได้
การซักประวัตทิ ค่ี รบถ้วนและถูกต้องเป็นขันตอนพื
้ น้ ฐานทีส่ ำ� คัญในการวินจิ ฉัยโรคในผูป้ ว่ ยเด็กทีม่ กี าร
เจริญเติบโตล่าช้า
- ประวัตกิ ารตัง้ ครรภ์รวมถึงยาต่างๆทีไ่ ด้รบั และสารก่อนวิรปู โดยเฉพาะแอลกอฮอล์ ภาวะแทรกซ้อน
ระหว่างการตัง้ ครรภ์ เช่นการติดเชือ้ มีไข้ออกผืน่ ซึง่ อาจเกีย่ วข้องกับ TORCH infections ประวัตกิ ารแท้งใน
มารดาโรคประจ�ำตัวของมารดา การดิน้ ของทารกในครรภ์ ปริมาณน�้ำคร�่ำมากหรือน้อยกว่าเกณฑ์ซง่ึ อาจบ่ง
บอกความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารและไต ถ้ามี polyhydramnios อาจสัมพันธ์กบั โรค Cardiofacio-
cutaneous syndrome และ Bartter syndrome
- ประวัตกิ ารคลอดและอายุครรภ์ทค่ี ลอด น�้ ำหนัก/ความยาวตัว/เส้นรอบศีรษะขณะคลอด ภาวะ
แทรกซ้อนของการคลอดโดยเฉพาะทีม่ ผี ลกระทบกับการเจริญเติบโตของสมอง ยกตัวอย่างเช่น ทารกทีม่ นี ้�ำ
หนักแรกเกิดน้อยกว่าอายุครรภ์ (small for gestational age, SGA) จะพบได้ในผูป้ ว่ ยทีม่ กี ารติดเชือ้ ตัง้ แต่
อยูใ่ นครรภ์มารดาและทารกทีม่ คี วามผิดปกติของโครโมโซม รวมถึงภาวะทีเ่ กิดจากสารก่อวิรปู ทีม่ ารดาได้รบั
ขณะตัง้ ครรภ์
- ประวัตหิ ลังคลอดอย่างละเอียด ประวัตคิ วามผิดปกติของร่างกายทีม่ มี าทัง้ หมดรวมถึงการรักษา
หรือการผ่าตัดทีไ่ ด้รบั ประวัตกิ ารเจริญเติบโตทีผ่ า่ นมา อายุทเ่ี ริม่ เห็นการเจริญเติบโตล่าช้า
- ประวัตกิ ารเจ็บปว่ ยและโรคประจ�ำตัว เช่น congenital heart disease
- ประวัตอิ าหาร รวมถึงปริมาณและชนิดของอาหาร ลักษณะนิสยั การรับประทานอาหาร
- ประวัตพิ ฒ ั นาการ มีความส�ำคัญ เนื่องจากโรคพันธุกรรมหลายโรคจะมีพฒ ั นาการล่าช้าด้วย เช่น
Noonan syndrome, Costello syndrome
- ประวัตคิ รอบครัว ความสูงของบิดาและมารดา รวมถึงอายุทเ่ี ริม่ เข้าสูว่ ยั รุน่ ของบิดาและมารดา โดยที่
genetic familial trait จะมีผลต่อรูปร่างของเด็ก ค�ำนวณ midparental height ด้วยเสมอ ประวัตคิ วามเป็ นเครือ
ญาติกนั ในบิดามารดาท�ำให้มคี วามเสีย่ งสูงขึน้ ทีจ่ ะได้ลกู ทีเ่ ป็ นโรคพันธุกรรมแบบ autosomal recessive เช่น
กลุม่ โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก
184
- ประวัตกิ ารตรวจหาสาเหตุทผ่ี า่ นมาจากสถานพยาบาลหรือโรงพยาบาลอืน่ ๆ
การตรวจร่างกายเป็นสิง่ ทีจ่ ำ� เป็นและส�ำคัญอย่างมากในผูป้ ว่ ยเด็กทีม่ กี ารเจริญเติบโตล่าช้า ควรบันทึกสิง่
ทีต่ รวจพบไว้ดว้ ยเสมอทุกครัง้ เนื่องอาการแสดงหลายๆอย่างในเด็กอาจมีการเปลีย่ นแปลง ไปเมือ่ ผูป้ ว่ ยโตขึน้
การตรวจร่างกายพบความผิดปกติบางอย่างอาจเป็ นเงือ่ นง�ำทีน่ �ำไปสูก่ ารวินิจฉัยโรคหรือสาเหตุของ FTT ได้
- การตรวจร่างกายทีด่ เี ริม่ ตัง้ แต่น้�ำหนัก ความยาว/ส่วนสูง และเส้นรอบศีรษะ ทัง้ นี้ควรจุดบนกราฟ
การเจริญเติบโตของแต่ละเพศ โดยเริม่ จุดค่าไล่ลำ� ดับมาตัง้ แต่แรกเกิดจนถึงปจั จุบนั เพือ่ ช่วยวินิจฉัยแยกโรค
ของแพทย์ต่อไป และควรบันทึกความสูงของบิดาและมารดาลงในกราฟการเจริญเติบโตด้วยเสมอ รวมถึงวัด
เส้นรอบศีรษะบิดามารดาในกรณีทเ่ี ส้นรอบศีรษะของลูกผิดปกติ การทีร่ วู้ า่ ผูป้ ว่ ยมี failure to thrive ร่วมกับ
microcephaly หรือไม่ สามารถช่วยในการวินจิ ฉัยแยกโรคและสาเหตุได้ รวมถึงรูถ้ งึ ความรุนแรงและระยะเวลา
ของภาวะทุพโภชนาการว่าเป็ นมานานแล้วเท่าใด
- การวัด upper and lower segment ratio รวมถึง arm span เพือ่ ประเมินว่าผูป้ ว่ ยทีม่ ปี ญั หา short
stature นัน้ เป็ นในกลุม่ proportionate หรือ disproportionate short stature
- การตรวจร่างกายตามระบบทัวไป ่ ตัง้ แต่ศรี ษะจรดเท้า
- การตรวจหาลักษณะร่างกายและหน้าตาทีผ่ ดิ ปกติ (dysmorphic features) ซึง่ อาจเป็ นเงือ่ นง�ำใน
การวินิจฉัยโรคพันธุกรรมได้ การตรวจหา dysmorphic features ตัง้ แต่ศรี ษะจรดปลายเท้า มีความส�ำคัญเป็ น
อย่างมากในการวินจิ ฉัยโรคพันธุกรรม แต่สง่ิ ทีส่ ำ� คัญในการบอกว่าผูป้ ว่ ยมีหน้าตาร่างกายผิดปกติไปจากเด็ก
ทัวไปนั
่ น้ ต้องตรวจร่างกายบิดามารดาร่วมด้วยเสมอ หลายครัง้ พบว่าเด็กอาจมีหน้าตาเหมือนบิดามารดาที่
ปกติและไม่เป็ นโรคแต่อย่างใด หรือในทางกลับกันบิดาหรือมารดาคนใดคนหนึ่งอาจเป็ นโรคเดียวกับบุตรและ
ถ่ายทอดโรคนัน้ แก่บตุ ร แต่บดิ าหรือมารดาทีเ่ ป็ นโรคเดียวกันนัน้ อาจมีอาการทีร่ นุ แรงน้อยกว่าบุตรเป็ นอย่าง
มาก
- การตรวจร่างกายทัง้ สองด้านว่ามีขนาดเท่ากันดีหรือไม่ เช่น Russell-Silver syndrome อาจมีแขน
ขาสองข้างไม่เท่ากันได้
- การตรวจทางผิวหนัง เช่น telangiectasia พบได้ใน Bloom syndrome ปานสีน้�ำตาลอาจพบได้ใน
Russell-Silver syndrome
3. การตรวจทางห้องปฏิบตั ิ การ
3.1 การตรวจพึน้ ฐาน เช่น CBC, urinary analysis, BUN, Cr, electrolytes, Ca, Phosphate, alkaline
phosphatase, albumin, thyroid function test (TFT), ESR โดยจ�ำเป็ นต้องส่งตรวจทุกชนิดหรือต้องท�ำใน
เด็กทุกรายทีม่ ี FTT หรือไม่นนั ้ ขึน้ กับดุลยพินิจของแพทย์
3.2 การตรวจทีจ่ ำ� เพาะ
- การตรวจหน้าทีต่ บั ในกรณีทม่ี ปี ระวัตแิ ละการตรวจร่างกายทีเ่ ข้าได้
- การตรวจทาง endocrine เช่น IGF1, IGF-BP3, GH, cortisol เป็ นต้น
- การตรวจอายุกระดูก (bone age)
185
- การตรวจ Lead level, HIV, TB, etc. ตามประวัตแิ ละอาการแสดงทีพ่ บ

- การตรวจ Echocardiography จะตรวจในรายทีส่ งสัยว่าอาจมีความผิดปกติ
3.3 การตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารพิเศษทางพันธุศาสตร์
ในทีน่ ้ีจะขอกล่าวถึงเฉพาะการตรวจทีเ่ หมาะสมส�ำหรับประเทศไทย เนื่องจากการตรวจพิเศษทาง
พันธุกรรมบางอย่างไม่สามารถท�ำในประเทศไทยได้หรือไม่กม็ รี าคาทีแ่ พงมาก เช่น Telomere analysis,
array-CGH (comparative genomic hybridization)
3.3.1 การตรวจโครโมโซม (Chromosome analysis) เป็ นการตรวจแท่งโครโมโซมจากเซลล์รา่ งกาย ที่
นิยมมากทีส่ ดุ คือการเจาะเลือดเพือ่ ตรวจโครโมโซมจากเซลล์เม็ดเลือดขาว โดยเจาะเลือด heparinized blood
(green top tube) ปริมาณ 2-5 ซีซี พึงระลึกไว้เสมอว่าการตรวจโครโมโซมไม่สามารถน�ำมาใช้ในการวินิจฉัย
โรคพันธุกรรมทีเ่ กิดจากความผิดปกติของยีนเดีย่ ว และ microdeletion syndromes
3.3.2 FISH (Fluorescent in situ hybridization) analysis เป็นการน�ำ probe ทีจ่ บั จ�ำเพาะกับโครโมโซม
ต�ำแหน่งทีส่ นใจมา hybridize กับโครโมโซมทีอ่ ยูใ่ นเซลล์ทไ่ี ด้จากผูป้ ว่ ย แล้วดูวา่ probe นัน้ ๆ อยูค่ รบคูห่ รือ
ไม่ ทีน่ ิยมมักใช้เซลล์เม็ดเลือดขาวทีไ่ ด้จากการเจาะเลือดผูป้ ว่ ยชนิด heparinized blood (green top tube)
ปริมาณ 2-5 ซีซี จะส่งตรวจในผูป้ ว่ ยทีม่ ลี กั ษณะเข้าได้กบั microdeletion syndromes ทีแ่ พทย์สงสัย เช่น
Prader-Willi syndrome, Williams syndrome, 22q11 deletion syndrome
3.3.4 Molecular or DNA analysis อีน่ ๆทีจ่ ำ� เพาะกับโรคพันธุกรรมแต่ละโรคทีก่ ุมารแพทย์สงสัย
3.3.5 การตรวจทางชีวเคมี เช่น plasma amino acids analysis, urine organic acids analysis ใน
รายทีส่ งสัยว่าผูป้ ว่ ยจะเป็ นโรคพันธุกรรมเมตาบอลิก
แนวทางการแก้ไขและรักษา
ในเด็กทีม่ สี าเหตุจาก organic FTT การรักษาโรคทีเ่ ป็ นไปตามระบบไม่วา่ จะโดยวิธกี ารผ่าตัดหรือการ
ให้ยา รวมถึงการให้อาหารทีจ่ ำ� เพาะต่อโรคนัน้ ๆ มีความส�ำคัญเป็ นอย่างยิง่ เช่น เด็กทีเ่ ป็ นโรคหัวใจพิการแต่
ก�ำเนิด การติดตามการเจริญเติบโตทางกาย และการพัฒนาทางอารมณ์และสติปญั ญาในระยะยาวเป็ นสิง่ ที่
จ�ำเป็ นต้องติดตามให้การดูแลรักษาในเด็กทุกคนทีม่ ปี ญั หา FTT
ถ้าทราบสาเหตุวา่ เป็ นจากโรคพันธุกรรม จ�ำเป็ นต้องให้คำ� แนะน�ำทางพันธุศาสตร์แก่บดิ าและมารดา
นอกจากนี้อาจต้องมีการตรวจเฉพาะทางพันธุศาสตร์ในกรณีทม่ี กี ารตรวจได้ เพือ่ เป็ นแนวทางการวางแผน
ครอบครัว รวมถึงบอกถึงโอกาสเกิดซ�้ำในครรภ์ถดั ไป
186
สรุป
ภาวะ growth failure นัน้ เป็ นภาวะทีพ่ บได้บอ่ ยในเด็ก ก่อให้เกิดปญั หาทีต่ ามมาต่อผูป้ ว่ ยไม่วา่ ในแง่
การเจ็บปว่ ยง่าย และยังส่งผลต่อการเจริญเติบโตและพัฒนาการของสมองถ้าไม่ได้รบั การรักษาแก้ไขทีเ่ หมาะ
สม สาเหตุของภาวะนี้มไี ด้หลากหลายทัง้ จากพันธุกรรมและทีไ่ ม่ใช่พนั ธุกรรม กุมารแพทย์ควรพยายามหา
สาเหตุให้ถงึ ทีส่ ดุ หรือส่งต่อให้แพทย์ผเู้ ชีย่ วชาญเพือ่ ให้ได้การวินิจฉัยทีแ่ น่ชดั ต่อไป การซักประวัตแิ ละการ
ตรวจร่างกายอย่างละเอียด รวมถึงการเลือกการตรวจทางห้องปฏิบตั กิ ารอย่างเหมาะสมครบถ้วน จะน�ำไปสู่
การวินิจฉัยทีถ่ กู ต้องและท�ำให้สามารถวางแนวทางการช่วยเหลือรักษา และให้คำ� แนะน�ำทางพันธุศาสตร์แก่
ครอบครัวต่อไป
187
แผนภูมิที่ 1 แนวทางการสืบค้นภาวะ failure to thrive (จัดท�ำโดย รศ.พญ.สุภาวดี ลิขิตมาศ

กุล, พญ.อัจฉรา เสถียรกิจการชัย, พญ.ชนกานต์ กังวานพรศิริ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะ
แพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล)

188
แผนภูมิที่ 2 แนวทางการสืบค้นภาวะ short stature (จัดท�ำโดย รศ.พญ.สุภาวดี ลิขิตมาศ

กุล, พญ.อัจฉรา เสถียรกิจการชัย, พญ.ชนกานต์ กังวานพรศิริ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะ
แพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล)
189
1. Bauchner H. Failure to thrive. In: Behrman RE et al., editors. 16th ed. Nelson textbook of pediatrics. Pensylvania:
W.B. Saunder. 2000, 120-1.
2. Passage E. Color atlas of genetics. New York: Thieme. 2007
3. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson&Thompson Genetics in Medicine, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders.
2007.
4. Firth HV, Hurst JA. Oxford desk reference: clinical genetics. 1st ed. Oxford: Oxford University Press. 2005.
5. Jones KL. Smith’s Recognizable Pattern of Human Malformation, 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2005.
6. Cassidy SB, Allanson JE, eds. Management of genetic syndromes. 2nd ed. New Jersy: Wiley-Liss. 2005.
7. Rappold GA, Fukami M, Niesler B, et al. Deletions in the homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important
cause of growth failure in children with short stature. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1402-6.
190

File Download PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

File Download PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Genetics

9. ความผิดปกติแต่กำ� เนิดของข้อ 101

10. Approach to Dysmorphic Children 106

11. ความพิการแต่กำ� เนิดและสารก่อวิรปู 116

12. การตรวจกรองทารกแรกเกิด (Newborn Screening) 128

13. การประเมินทางพันธุศาสตร์ในเด็กที่มีพฒั นาการช้า/ปัญญาอ่อน 141

14. ความพิการบนใบหน้ าและกะโหลกศีรษะ 152

15. โรครอยต่อกะโหลกศีรษะปิดก่อนก�ำหนด 157

17. Genetic Aspects of Growth Failure 180

ในปจั จุบนั มียาหลายตัวทีอ่ งค์การอาหารและยาของหลายประเทศได้ก�ำหนดหรือแนะน�ำให้มกี ารตรวจยีน

คูค่ รองหลายคนในอดีตอาจไม่จำ� เป็ นต้องแสดงในพงศาวลีทงั ้ หมด ถ้าไม่มคี วามเกีย่ วข้องกับลักษณะหรือโรค

ผู้ที่เป็ นโรค แฝดร่วมไข่

ผู้ที่มียีนผิดปกติ แต่ยงั ไม่แสดง

ผู้ที่เป็ นพาหะของโรค ไม่มีบตุ ร

SB ตายคลอด มีคคู่ รองหลายคน

ลักษณะทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดโดยยีนเดียว (Single Gene Inheritance)

ลักษณะทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดโดยยีนเดียว (Single Gene Inheritance)

Autosomal Dominant Inheritance

1.2 ผูท้ เ่ี ป็ นโรคบางรายไม่แสดงอาการ (nonpenetrance) แต่สามารถถ่ายทอดโรคได้ และมา

Autosomal Recessive Inheritance

X-linked dominant Inheritance

X-linked recessive Inheritance

เซลล์พนั ธุศาสตร์ (Cytogenetics)

staining) เท่านัน้ ท�ำให้แยกแท่งโครโมโซมทีข่ นาดใกล้เคียงกันออกจากกันได้ยาก ดังตัวอย่างในรูปภาพที่ 1

รูปภาพที่ 1 แสดง Normal male karyotype และชนิดของแท่งโครโมโซม (Courtesy of Siriraj Cen-

1. Metacentric chromosome จะมีแขนสัน้ และแขนยาวยาวเกือบเท่ากันและ centromere อยู ่ ตรง

จากการทีก่ ล่าวมาข้างต้นว่าหนึ่งแท่งของโครโมโซมประกอบขึน้ จากสายดีเอนเอจ�ำนวนมากทีอ่ ดั แน่น

รูปภาพที่ 2: แสดงภาพ Mitosis

อนึ่ งเป็ นที่น่าสังเกตว่าความผิดปกติของออโตโซมนัน้ ก่อให้เกิดความพิการที่รนุ แรงมากกว่า

MITOSIS และ MEIOSIS

รูปภาพที่ 3: แสดงภาพ Meiosis

การแบ่งตัวของเซลล์สบื พันธุแ์ บบ meiosis นัน้ เรียกว่า gametogenesis ซึง่ ในเพศหญิงมีขอ้ แตกต่าง

2. Single gene disorders (Mendelian inheritance disorders) (โรคทีม่ คี วามผิดปกติของยีนเดีย่ ว)

3. Multifactorial disorders (โรคทีเ่ กิดจากหลายปจั จัย)

รูปภาพที่ 5: ภาพแสดง Structural abnormalities ของโครโมโซม

โรคที่มีความผิดปกติของโครโมโซม (Chromosomal Disorders)

ปญั ญาอ่อน พัฒนาการล่าช้า หรือมีความผิดปกติของอวัยวะในร่างกายหลายระบบ แต่ถา้ โครงสร้างโครโมโซม

ตารางที่ 1: Incidence of chromosomal abnormalities in newborn surveys(6)

กลุ่มอาการ Trisomy 13 (Patau syndrome หรือ D1 trisomy syndrome)(5,7-8)

รูปภาพที่ 6: แสดงภาพผูป้ ่ วย Trisomy 18 ซึ่งมีลกั ษณะหน้ าตาที่จำ� เพาะ micrognathia, prominent

กลุ่มอาการเทอร์เนอร์ (Turner Syndrome)(5,7-8)

กลุ่มอาการไคลน์ เฟลเตอร์ (Klinefelter Syndrome)(5,7)

Microdeletion Syndromes (Contiguous Gene Syndromes)

22q11.2 DELETION SYNDROME

รูปภาพที่ 8: แสดงภาพถ่ายการตรวจ FISH ในคนไข้ที่เป็ น 22q11.2 deletion syndrome จากภาพวงกลม

จากสถิตพิ บว่าร้อยละ 6 ของบิดาหรือมารดาของผูป้ ว่ ยโรคนี้จะมี 22q11.2 deletion ด้วยแต่อาจมีอาการ

PRADER-WILLI SYNDROME (PWS)

ANGELMAN SYNDROME (AS)

รูปภาพที่ 9: Phenotypes in patients with Williams syndrome แสดงให้เห็น hyptelorism,

WILLIAMS SYNDROME (WS)

โรคพหุปจั จัยสามารถแบ่งได้เป็ นสองกลุม่ หลักได้แก่ quantitative และ qualitative traits

จากสมมติฐานตาม threshold model ท�ำให้พบข้อสังเกตของลักษณะการถ่ายทอดโรคพหุปจั จัยได้ดงั นี้

ภาวะหลอดประสาทไม่ปิด (Neural tube defect)

โรคหลายคนในครอบครัว (familial aggregation) ความเสีย่ งเกิดโรคซ�้ำในครอบครัว (recurrence risk) อยู่

ปากแหว่งเพดานโหว่ (cleft lip/cleft palate)

ตารางที่ 2 แสดงโอกาสเสี่ยงเกิดปากแหว่งเพดานโหว่ หรือเพดานโหว่เพียงอย่างเดียวซ�ำ้ ใน

โรคหัวใจพิการแต่กำ� เนิด Congenital heart diseases

โรคเบาหวาน (Diabetes Mellitus)

โรคเบาหวานชนิดไม่พงึ่ อินซูลนิ หรื อ type 2 diabetes mellitus เกิดจากการหลัง่ หรื อการตอบสนองต่อ

โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกนัน้ มีผปู้ ระเมินไว้วา่ มีหลายร้อยโรคด้วยกัน และเป็ นทีย่ อมรับว่าอุบตั กิ ารณ์

2. Glucose: ภาวะน�้ำตาลในเลือดต�่ำเกิดได้บ่อยใน organic acidemias เนื่องจากสารพิษทีส่ ะสม

รูปที่ 1 ความผิดปกติในการย่อยสลายกรดอะมิโน ท�ำให้เกิดโรคทางเมตาบอลิก 3 กลุ่มคือ amino

organic acid (acidic)