Hidrosolubilne podloge

• Rastvaraju se na mestu primene

• Problem  mala količina telesnih tečnosti za rastvaranje
(moguć laksantni efekat nakon primene supozitorija)
• Predstavnici:
– Smeše makrogola (Polietilenglikoli, skr. PEG-ovi)
– Glicerol-želatinske podloge
• Glicerol-želatinske podloge – uglavnom za izradu
vagitorija
• Supozitorije sa glicerolom (Glyceroli suppositoria; različiti
propisi za izradu) imaju lokalno delovanje (laksantno)

53

Hidrosolubilne podloge

Makrogoli
(Polietilenglikoli, skr. PEG-ovi; Carbowax-i)

• Polimerizacioni proizvodi etilenoksida, opšte formule:

HOCH2 ( CH2OCH2 )n CH2 OH
n = prosečan broj etilenoksidnih jedinica
• Različiti makrogoli imaju različite fizičke karakteristike
(agregatno stanje, rastvorljivost u vodi, t topljenja)
• Kombinovanjem različitih makrogola dobijaju se podloge
željenih karakteristika

54

1
 Ph. Eur. 10.

55

Makrogoli
Tabela 1. Prosečan broj oksietilenskih grupa (n) i prosečna relativna
molekulska masa (Mr) različitih makrogola

Makrogol 200 300 400 600 1000 1500 1540 2000 3000 4000 6000 8000 20000

n 3 5-6 8-10 11-13 20-24 30-36 28-36 40-50 60-75 69-84 158 do 204

190- 285- 380- 570- 950- 1400- 1300- 1800- 2700- 3000- 5400- 7000- 15000 -
Mr 210 315 420 613 1050 1600 1600 2200 3300 4800 6600 9000 20000

Tabela 2. Fizičke karakteristike različitih makrogola

Makrogol 200 400 600 1000 1500 1540 2000 3000 4000 6000 8000 20000

Temperatura
- 15-25 11-13 37-40 44-48 40-48 45-50 48-54 50-58 55-63 60-63 60-63
topljenja

Rastvorljivost
100 100 100 70 70 70 - - 62 50 - -
u vodi (%)

56

2
 Primeri podloga sa makrogolima

Sastav i osobine različitih makrogolnih podloga

Podloga A Podloga B
Makrogol 1000 95% 75%
Makrogol 4000 5% 25%
Niska temperatura Viša temperatura
Osobine topljenja, brzo topljenja, usporeno
oslobađanje a.s. oslobađanje a.s.
Nedostaci makrogolnih podloga:
 higroskopne, privlače vodu nakon primene  neprijatan osećaj za
pacijenta (može se smanjiti dodavanjem najmanje 20% vode
podlozi, ili kvašenjem supozitorije pre primene)
 izražen osmotski efekat  izbacivanje supozitorije
 zbog solubilizirajućeg karaktera podloge, aktivna supstanca može
ostati u podlozi  sporo oslobađanje
 moguće inkompatibilije (određene aktivne supstance; određene
57
vrste plastičnih materijala)

Hidrosolubilne podloge
Glicerol-želatinska podloga
Primeri sastava glicerol-želatinskih Princip izrade podloge je sledeći:
podloga (odnos glicerola, želatine i vode) • Želatina se prelije propisanom
GLICEROL količinom hladne vode i bubri oko
ŽELATINA VODA 15 minuta
(85%)
• Uz zagrevanje (na vodenom
7 1 2 kupatilu, odnosno u duplikatorima)
5 1 2 vrši se rastvaranje i zagrevanje
7 1,4 1,6
želatine
• Masi se dodaje glicerol (ili glicerol
sa rastvorenom aktivnom
supstancom), zagrejan na istu
temperaturu
• Ukoliko nije dodata, aktivna
supstanca se dodaje
homogenizovanoj masi
• Podloga (preparat) se izmeri i
(ukoliko je potrebno) dopuni
toplom vodm do propisane mase
• Homogenizovana masa se izliva u
(prethodno podmazane) kalupe
58

3
Pomoćne supstance u izradi/proizvodnji supozitorija

• Veliki izbor podloga (naročito iz grupe čvrstih masti)

omogućava izradu/proizvodnju, uz odgovarajući
tehnološki postupak, supozitorija (i vagitorija) dobrih
osobina bez upotrebe drugih pomoćnih supstanci
• U nekim slučajevima, potrebno je dodati određene
pomoćne supstance kako bi proizvod bio
zadovoljavajućeg kvaliteta
• Pomoćne supstance se grupišu prema nameni

59

1. Pomoćne supstance za korekciju temperature

topljenja
Dodaju se:
• da bi se postigle odgovarajuće karakteristike topljenja
gotovog proizvoda u slučajevima kada inkorporirane
supstance povećavaju ili snižavaju temperaturu topljenja
• kada se supozitorije izrađuju i čuvaju u toplijim krajevima

Predstavnici:
 ugljovodonici (čvrsti parafin)
 masne kiseline i derivati masnih kiselina (stearinska
kiselina, etoksilirani parcijalni gliceridi masnih kiselina,
glicerilmonostearat)
 smeše zasićenih glicerida
 masni alkoholi (cetilalkohol)
 voskovi (pčelinji vosak, karnauba vosak)
60

4
 2. Pomoćne supstance za korekciju viskoziteta
Dodaju se da se uspori (spreči) sedimentacija i/ili omogući
bolja ujednačenost raspodele aktivne supstance
Za povećanje viskoziteta koriste se:
 aluminijum mono-, di- i tristearat
 glicerilmonostearat
 magnezijumstearat
 stearinska kiselina
 cetilalkohol
 miristilalkohol
 bentonit
 silicijum-dioksid
Za smanjenje viskoziteta koriste se:
 hidrirano ricinusovo ulje
 soja lecitin ulje
 trigliceridi srednje dužine lanaca
61

3. Pomoćne supstance koje poboljšavaju plastičnost

* Lomljene supozitorija  čest problem!
* Pomoćne supstance koje daju određenu plastičnost 
omogućavaju lakšu izradu (posebno vađenje iz kalupa) i
obezbeđuju lep izgled gotovog proizvoda
Predstavnici:
 cetil- i miristilalkohol
 propilenglikol
 polisorbat 80 i 85
 stearinska kiselina
 monogliceridi masnih kiselina
4. Lubrikansi
Koriste se za premazivanje kalupa, da bi se sprečilo lepljenje
supozitorija za zidove kalupa, čime se olakšava vađenje
supozitorija.
Najčešće se koriste: mineralna ulja, različita silikonska ulja i alkoholi
62

5
5. Površinski aktivne materije

Površinski aktivne materije (PAM) mogu da omoguće:

 u toku izrade/proizvodnje preparata:
• bolje kvašenje suspendovanih čestica podlogom
• emulgovanje tečnih komponenti
 nakon primene preparata:
• povećanje kapaciteta rasprostiranja
• poboljšanje procesa oslobadjanja aktivne supstance (bolje
kvašenje i rastvaranje u rektalnoj/vaginalnoj tečnosti)
Preporučuju se nejonske PAM
Treba uvek proveriti da li podloga već sadrži PAM!

63

6. Pomoćne supstance za stabilizaciju

supozitorija

Za postizanje odgovarajuće (fizičko-hemijske i

mikrobiološke) stabilnosti, supozitorijama se mogu
dodavati i:
→ konzervansi i
→ antioksidansi

64

6
 Tehnologija izrade/proizvodnje supozitorija i
vagitorija
Ph. Eur. 10:
 Supozitorije: komprimovanje ili izlivanje
 Vagitorije: izlivanje
 Aktivna/e supstanca/e se prethodno usitni/e i proseje/u
kroz odgovarajuće sito
 Kada se izrađuju izlivanjem, masa u kojoj se nalazi aktivna/e
supstanca/e i koja je prethodno otopljena zagrevanjem, izliva
se u pogodne kalupe. Pri hlađenju supozitorije/vagitorije u
kalupima očvršćavaju
 Kao osnovne mase za izradu supozitorija/vagitorija mogu da
se koriste čvrste masti, makrogoli, kakaovo maslo,
različite smeše koje sadrže kombinaciju želatine, vode i
glicerola
 Pri proizvodnji, pakovanju, čuvanju i distribuciji moraju se
preduzeti mere da se obezbedi mikrobiološka čistoća
preparata 65

Tehnologija izrade/proizvodnje supozitorija i vagitorija

Metode bez zagrevanja

a) Ručna izrada
b) Izrada istiskivanjem (iz šprica)
c) Komprimovanje
Metode izlivanja u kalupe
a) Ručno izlivanje
b) Poluautomatska izrada
c) Automatska proizvodnja

66

7
 Metode bez zagrevanja
Ručna izrada i izrada istiskivanjem iz šprica danas
nemaju praktičan značaj
Komprimovanje
• u industriji
• postupak pogodan za termolabilne supstance
• masa koja sadrži aktivnu supstancu se suvo granulira ili
se aktivna supstanca dodaje pre komprimovanja
granuliranoj podlozi
Primer: Pentasa® komprimovane supozitorije
(Ferring international center SA, Švajcarska)
1 supozitorija sadrži 1g mesalazina
Pomoćne supstance:
povidon, makrogol 6000,
magnezijum-stearat, talk
67
Pentasa® komprimovane supozitorije

Metoda izlivanja u kalupe

• Danas - najvažniji način izrade/proizvodnje

supozitorija i vagitorija
• Može se izvesti korektno i bez većih teškoća i u apoteci
i industriji
• Pri ovom postupku podloga se topi, meša sa aktivnim i
pomoćnih supstancama i izliva u odgovarajuće kalupe
• Lekovita supstanca može biti rastvorena ili
suspendovana u podlozi
• Pri ovom postupku mogući su gubici mase, pa se na
račun gubitaka („rastura“) uzima 10-20% više svih
komponenti

68

8
 Kalupi za izlivanje
• Supozitorije i vagitorije izrađene
metodom izlivanja imaće oblik
kalupa u koji se izliva masa
• U apoteci - kalupi od različitih
materijala
Metalni kalupi (od mesinga,
nerđajućeg čelika, kalaja i dr.):
 sastoje iz dva ili više uzdužno
izrađenih delova koji su jedan u
odnosu na drugi kao slika u
ogledalu
 delovi kalupa su povezani vijcima ili
drugim podesnim mehanizmom koji
omogućava zatvaranje i otvaranje
kalupa
 šupljine kalupa mogu imati različite
oblike, koji odgovaraju supozitorijama
ili vagitorijama 69

Kalupi za izlivanje

• U industriji i u galenskim
laboratorijama se najčešće
koriste plastični kalupi
(“supo-forme”)
• U njih se direktno izliva
masa za supozitorije,
hermetički se zatvaraju i
predstavljaju i unutrašnje
pakovanje

70

9
 Materijali za pakovanje
Dobar materijal za pakovanje – zahtevi:
→ inertan
→ štiti od uticaja svetlosti
→ ne sme da propušta kiseonik, vlagu,
mikroorganizme, isparljive
komponente
→ postojanog oblika Vrste materijala za pakovanje:
→ lepog izgleda • celofan
• polipropilen visoke gustine
(HDPE)
• polipropilen niske gustine (LDPE)
• polipropilen (PP)
• polistiren (PS)
• polivinilhlorid (PVC)
• aluminijum
• kombinacije ovih materijala

71

Metoda izlivanja u kalupe

a) Postupak ručnog izlivanja
Izrada supozitorija (tipa suspenzije) sa Witepsol® podlogom u uslovima
apoteke:

72

10
 Metoda izlivanja u kalupe
b) Poluautomatska izrada

Topljenje podloge i
homogenizacija sa
aktivnim i pomoćnim
supstancama obavlja se u
posudi većeg kapaciteta
(uobičajeno sa duplim
zidovima), koja ima uređaj
za doziranje (izlivanje)
supozitorija

https://www.youtube.com/watch?v=EdcEKE8dLGA 73

Poluautomatska izrada u galenskim laboratorijama

Kapacitet posude za izlivanje 1,5 - 3,0 l  2000 – 4000 supozitorija/h

Zagrevanje posude reguliše termostat (20 - 100°C)
Mešanje mase mešalicom  i u toku izlivanja supozitorija!
Pri dnu posude je cevčica za izlivanje

74

11
 Poluautomatska proizvodnja u industrijskim pogonima
Kapacitet: do 24 000 supozitorija/h
Topljenje podloge u sudu sa mešalicom 
filtriranje podlode  u (termostatirani)
sud sa aktivnim i pomoćnim
supstancama  mešanje i
homogenizovanje mase  izlivanje
supozitorija:
 izlivanje mase za 500-1000
supozitorija
 kontinuirano (rotirajući automatski
uređaj)
Nedostatak: supozitorije se do pakovanja
moraju čuvati u posebnim spremištima
(zaštita od kontaminacije i vlage)

Rotirajuća mašina za industrijsku 75

proizvodnju supozitorija

Poluautomatska proizvodnja u industrijskim pogonima

1. Izlivanje mase
Pripremljena masa se sipa u tzv. hranilicu gde se kontinuirano meša;
održava se konstantna temperatura. Kalupi su postavljeni radijalno na
rashladnom okretnom stolu. Svaki kalup se puni malo više nego što je
potrebno, zbog kontrakcije volumena.
2. Hlađenje kalupa
Hlađenje se podešava zavisno od osobina mase za supozitorije,
podešavanjem brzine rotiranja rashladnog stola. Očvrsle supozitorije se
prenose do delova uređaja koji vrši dalju obradu.
3. Struganje viška očvrsle mase
Na jednom delu se nalazi nož koji skida višak mase. Višak mase se
sakuplja za ponovnu upotrebu.
4. Vađenje gotovih supozitorija
Kada kalupi stignu do dela uređaja za vađenje supozitorija, otvaraju se, a
supozitorije istiskuju čeličnim štapićem. Do procesa pakovanja moraju se
čuvati u posebnim spremištima (zaštitia od kontaminacije i vlage) na
temperaturi 4 -10°C, kako bi se olakšao prenos supozitorija na mašine za
pakovanje.
5. Pranje, četkanje i podmazivanje kalupa
Po završenom procesu vađenja supozitorija, kalup se zatvara i prenosi na
stanicu (deo mašine) za pranje, četkanje i podmazivanje kalupa.
Vazdušni mlaz oduvava komadiće otpale sa supozitorija i tako se skraćuje
vreme potrebno za čišćenje. 76

12

Metoda izlivanja u kalupe
c) Automatska proizvodnja
Princip rada potpuno automatizovane
mašine Servac 300S
Ceo proizvodni proces, uključujući i
unutrašnje pakovanje je jedna faza
Druga faza je pakovanje u
spoljašnju ambalažu (kutije)
1. S obe ploče se, u obliku traka izvlači
folija
2. Paralelno izvučene trake folija se u delu
za sečenje označavaju vertikalnim
rezom, čime se sprečava da se folija
pocepa pri oblikovanju
3. Folija (najčešće alufolija prevučena
polietilenom) se oblikuje
4. Obe formirane trake folije se zatapaju
do šupljine otvora
5. Otopljena masa se puni u šupljine
formiranih folija uz pomoć
odgovarajućih pumpi
6. Otvori šupljina folija se zatapaju
7. Na zatvoreno pakovanje utiskuju se
dodatne oznake (npr. otisak šarže)
8. Zaustavljanje toka folije
9. Parovi klešta preuzimaju transportnu
traku folija. Makaze seku trake folija na
delove (najčešće24 ili 30 supozitorija)
10. Isečeni delovi prenose se na deo za
sečenje i seku na delove (“pruge”)
željene dužine, odnosno broja
supozitorija za predviđeno pakovanje
(najčešće 6 ili 10)
11. Prenošenje u deo za hlađenje (traje77
najčešće oko 12 minuta)

Metoda izlivanja u kalupe

c) Automatska proizvodnja

Princip rada potpuno automatizovane mašine

Servac 300S

 Ceo proizvodni proces, uključujući i unutrašnje pakovanje je jedna

faza
 Druga faza je pakovanje u spoljašnju ambalažu (kutije)
78

13
Tačke kontrole u toku automatske proizvodnje (na mašini Servac 300S):
1. Dotok folije
2. Oblikovanje folije
3. Zatapanje traka folije
4. Punjenje
http://koricanmachinery.en.made-in-
5. Rezač china.com/product/BbRQrnlOJNUE/China-HY-ZK-
6. Tunel za hlađenje Suppository-Shell-Making-Machine.html

Prednosti:
- izbegava se mogućnost zamene (preparat je zapakovan i obeležen)
- Izbegava se mogućnost onečišćenja proizvoda
Nedostaci:
- nije moguće izvršiti završnu organoleptičku kontrolu 79

MOGUĆI PROBLEMI, NJIHOVI UZROCI I OTKLANJANJE PRI

IZRADI/PROIZVODNJI SUPOZITORIJA
PROBLEM UZROK UKLANJANJE
Onečišćenje u 1. Prljavi kalupi •Filtrirati podlogu
supozitorijama 2. Nečiste sirovine •Oprati kalupe
Nehomogena 1. Sedimentacija •Podesiti mešanje i temperaturu
otopljena masa •Usitniti lekovitu supstancu
1. Veliki procenat čvrste •Korigovati temperaturu topljenja
Zgušnjavanje supstance •Koristiti supstance bez kristalne
otopljene mase 2. Preniska temperatura vode
topljenja •Dodati PAM
1. Prebrzo mešanje •Podesiti brzinu mešanja
Uklapanje vazduha 2. Loša mešalica •Promeniti mešalicu
3. Previše PAM •Proveriti formulaciju
1. Loše hlađenje •Korigovati način hlađenja
Lepljenje 2. Nepodmazan kalup •Podmazati kalupe
supozitorija za
kalupe 3. Loša podloga •Zameniti podlogu
4. Oštećen kalup •Polirati kalupe
1. Loša podloga •Zameniti podlogu
Stvaranje pukotina i 2. Previsoka temperatura •Kontrolisati temperaturu izlivanja
levka izlivanja •Izbegavati hlađenje
3. Prejako hlađenje
1. Sedimentacija •Konrola brzine mešanja i
Izlomljene 2. Uklopljen vazduh temperature izlivanja
supozitorije •Kontrola kalupa 80
3. Jako lepljenje za kalup

14
 Farmaceutsko-tehnološki aspekti
izrade/proizvodnje supozitorija – značajne faze

pakovanje i
obeleževanje
vađenje iz kalupa izbor podloge


LEKOVITA SUPSTANCA
osobine
otklanjanje viška mešanje lekovite
(stabilnost, polimorfizam,
izlivene mase pseudopolimorfizam, supstance i podloge
rastvorljivost, veličina
čestica, itd.)

hlađenje izlivanje

81

FAKTORI KOJI UTIČU NA TAČNOST DOZIRANJA

AKTIVNIH SUPSTANCI U SUPOZITORIJAMA

Svrstani u tri grupe:

1. UTICAJ BAŽDARNE VREDNOSTI (zapremine)

KALUPA NA TAČNOST DOZIRANJA
2. UTICAJ SEDIMENTACIJE AKTIVNE SUPSTANCE NA
TAČNOST DOZIRANJA
3. UTICAJ RELATIVNE GUSTINE AKTIVNE
SUPSTANCE I PODLOGE NA TAČNOST
DOZIRANJA

82

15
 UTICAJ BAŽDARNE VREDNOSTI KALUPA NA TAČNOST
DOZIRANJA

Baždarna vrednost kalupa treba da se odredi:

• pre formulacije supozitorija
• za određenu vrstu kalupa
• za svaku vrstu podloge
Za određen broj supozitorija n (10 - 20) - izmeri se masa ukupnog broja
supozitorija m i izračuna baždarna vrednost kalupa F:
F = m/n
gde je:
F - baždarna vrednost kalupa
m - masa ukupnog broja supozitorija od čiste podloge
n - broj izrađenih supozitorija
Ukoliko bi se baždarna vrednost kalupa, koji se koriste za proizvodnju
supozitorija jedne serije znatnije razlikovala došlo bi do greške u
doziranju
83

UTICAJ SEDIMENTACIJE AKTIVNE SUPSTANCE NA

TAČNOST DOZIRANJA

Sedimentacija aktivne supstance:

• pre izlivanja
• posle izlivanja
Faktori koji utiču na sedimentaciju:
~ veličina čestica
~ viskozitet podloge
~ razlika u relativnoj gustini aktivne supstance i podloge

84

16
UTICAJ RELATIVNE GUSTINE AKTIVNE SUPSTANCE I
PODLOGE NA TAČNOST DOZIRANJA
a) ρP = ρs b) ρP < ρs c) ρP > ρs
a)
M=n∙F–n∙s
M = n ∙ F – n ∙ (s1 + s2 +… + sn)

b) i c)
Da bi se greške izbegle, preračunavanje potrebne
količine podloge za određen broj supozitorija ne
može se računati prema datoj jednačini, već se
ona transformiše uz korišćenje faktora istiskivanja:

M = n ∙ F - n ∙ s ∙ fp ili
M = n ∙ F - n ∙ s / fs
M = n ∙ F – n ∙ (s1 ∙ fp1 + s2 ∙ fp2 +… + sn ∙ fpn ) ili

M = n ∙ F – n ∙ (s1 / fs1 + s2 / fs2 + ... + sn / fsn)

85

FAKTOR ISTISKIVANJA

Faktor istiskivanja (f) može se definisati na dva načina:

1. fp – broj grama podloge koju istisne 1g aktivne supstance
2. fs – broj grama aktivne supstance koji zamenjuje 1g podloge

Mogu se izračunati jedan iz drugog:

fp = 1/fs

Kako se brojčane vrednosti faktora istiskivanja mogu naći kao

literaturni podaci, značajno je ustanoviti na koju definiciju
(odnosno faktor istiskivanja) se odnose

86

17
 FAKTOR ISTISKIVANJA

Pri određivanju faktora istiskivanja mogu se javiti problemi:

→ u slučajevima kada se aktivna supstanca rastvara u podlozi
→ kada u toku izrade dođe do promene kristalnog oblika ili
veličine čestica aktivne supstance
→ kada u toku izrade dodje do delimičnog rastvaranja aktivne
supstance (zbog povišene temperature) i ponovnog
kristalisanja u toku hlađenja

MF 2008 (Prilog X) - Vrednosti faktora istiskivanja nekih lekovitih

supstanci
Ukoliko nije poznat faktor istiskivanja, često se u praksi koriste
približne vrednosti  za većinu organskih supstanci - faktor
istiskivanja:

fp ~ 0,7 ili

fs ~ 1,4 87

Obeleževanje rektalnih i vaginalnih preparata

Odgovarajuće informacije moraju da budu navedene na
spoljnjem i unutrašnjem pakovanju leka, kao i u uputstvu za
lek  Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (2010),
Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spoljnjeg i
unutrašnjeg pakovanja leka, dodatnom obeležavanju, kao i
o sadržaju uputstva za lek (2011)
Ph. Eur. 10 – zahtevi za obeležavanje:
 Rektalni preparati – ako sadrže konzervans(e), na
signaturi mora biti navedeno njegovo ime
 Praškovi i tablete za rektalne rastvore i suspenzije;
Tablete za vaginalne rastvore i suspenzije:
- Način pripreme rektalnog/vaginalnog rastvora ili
suspenzije
- Uslovi čuvanja i rok upotrebe izrađenog
rektalnog/vaginalnog rastvora ili suspenzije

88

18
 Ispitivanja rektalnih i vaginalnih preparata

Ph. Eur. 10 propisuje sledeća ispitivanja:

• ujednačenost doziranja (pojedinačnih doza)
• ujednačenost sadržaja
• variranje mase
• brzina rastvaranja lekovite supstance iz oblika
(2.9.42. Dissolution test for lipophilic solid dosage forms) –
dokazuje se adekvatno oslobađanje aktivne supstance/i
• raspadljivost (supozitorije, rektalne kapsule, tablete za
rektalne rastvore i suspenzije, vagitorije, vaginalne tablete,
vaginalne kapsule, tablete za vaginalne rastvore i suspenzije)
Supozitorije koje sadrže liposolubilne podloge treba da se
raspadnu za 30 min, a supozitorije koje sadrže hidrosolubilne
podloge za 60 min
Vagitorije treba da se raspadnu za 60 min 89

Ispitivanja rektalnih i vaginalnih preparata

Mikrobiološki kvalitet rektalnih i vaginalnih preparata
(Ph. Eur. 10: Mikrobiološki kvalitet nesterilnih farmaceutskih
preparata i supstanci za farmaceutsku upotrebu (5.1.4.))

Kriterijumi prihvatljivosti za mikrobiološki kvalitet rektalnih i vaginalnih

preparata
Put primene TAMC TYMC Specifični
(CFU/g ili CFU/ml) (CFU/g ili CFU/ml) mikroorganizmi
Rektalna 103 102 /
primena
Odsustvo:
Vaginalna 102 101 Pseudomonas aeruginosa
primena Staphyloccocus aureus
Candida albicans

TAMC – ukupan broj aerobnih mikroorganizama (total aerobic microbial count)

TYMC – ukupan broj gljivica/plesni (total combined yeasts/moulds count)
90

19
 Ispitivanja rektalnih i vaginalnih preparata

Dodatno, ispitivanja supozitorija i vagitorija mogu

da obuhvate i:
• organoleptička ispitivanja (prate se promene u
spoljašnjem izgledu gotovog preparata npr. površinska
tekstura, oblik, boja, miris)
• određivanje tvrdoće
• određivanje kapaciteta rasprostiranja
• ispitivanje stabilnosti (fizičke, hemijske, mikrobiološke)

91

BIOFARMACIJA FARMACEUTSKIH OBLIKA ZA

REKTALNU PRIMENU
Činjenice:
- Udeo rektalnih i vaginalnih preparata u ukupnoj upotrebi
lekova je mali (oko 1%)
- Od rektalnih farmaceutskih oblika, najviše se koriste
supozitorije (oko 98%); od vaginalnih vagitorije
- Oko 80% supozitorija za sistemsko delovanje
- Najveći broj supozitorija koje se primenjuju sadrži 1 ili
više aktivnih supstanci suspendovanih u
liposolubilnoj podlozi
- Uticaj doze na nivo apsorpcije?
- Uticaj podloge na nivo apsorpcije?

92

20
 BIOFARMACIJA FARMACEUTSKIH OBLIKA ZA
REKTALNU PRIMENU

Da bi aktivna supstanca
bila resorbovana, mora
da bude oslobođena iz
supozitorije i
distribuirana pomoću
tečnosti koja je
okružuje, do mesta
apsorpcije

Procesi koji se odvijaju u toku oslobađanja i

resorpcije lekovite supstance iz supozitorija u93
zavisnosti od vrste podloge i tipa preparata

Mehanizam oslobađanja aktivne supstance iz

supozitorija tipa suspenzija
Mehanizam oslobađanja aktivne supstance
koja je suspendovana u liposolubilnoj
podlozi (najčešći slučaj!)
Faze:
1. Približavanje aktivne
supstance međufazi
podloga/rektalna tečnost
(zavisi od izbora podloge i tipa
preparata)
2. Rastvaranje supstance u
rektalnoj tečnosti
3. Transport rastvorene aktivne
supstance prema rektalnoj
sluzokoži i njena repsorpcija
(ključni su biološki faktori)
Opšte pravilo –
(“pravilo suprotnosti”):
Liposolubilne aktivne supstance
se bolje oslobađaju/apsorbuju
iz hidrosolubilnih podloga, a
hidrosolubilne iz liposolubilnih
94
podloga

21
 Uticaj podloge na oslobađanje aktivne supstance iz
supozitorija

Koncentracija indometacina u Izlučivanje paracetamola preko

serumu posle primene:
1. kapsule (za peroralnu primenu)
2. supozitorije sa makrogolima
3. supozitorije sa kakaovim maslom
4. supozitorije sa Esteram
podlogama
urina posle primene tableta i
supozitorija
■ - tablete 650 mg
○ - supozitorije 650 mg, podloga
kakaovo maslo
□ - supozitorije 625mg, podloga
kombinacija makrogola (PEG 1)
● - supozitorije 625 mg, podloga
kombinacija makrogola (PEG 2)95

Uticaj veličine čestica i PAM na oslobađanje leka iz

supozitorija

Uticaj veličine čestica na nivo Uticaj koncentracije natrijum-

lekovite supstance u plazmi po
rektalnoj aplikaciji natrijum-
salicilata (1) i paracetamola (2),
za veličine čestica
125-250 m (a) i 20 m (b)
lauril sulfata na brzinu oslobađanja
(a) i resorpcije (b) sulfafurazola iz
supozitorija
(1 - 0%; 2 – 0,5%; 3 - 1%; 4 - 5%)

96

22
 Supozitorije na tržištu RS (NRL 2019)

Zaštićeno ime Aktivna supstanca Pomoćne supstance

5-ASA mesalazin (250mg) čvrsta mast (Witepsol W 45)
Baralgetas pitofenon, fenpiverinijum- lecitin iz soje, Witepsol H15,
bromid, metamizol- Witepsol W35
natrijum (10mg
+0,1mg+1000mg)
Diklofen diklofenak (50mg) čvrsta mast; aluminijum-
monostearat
Dulcolax bisakodil (10mg) čvrsta mast (Witepsol W 45)
Efferalgan paracetamol čvrsta mast (biljnog porekla)
(80mg;150mg)
Faktu cinhokain, polikrezulen bezvodni koloidni silicijum-
(2,5mg/g+10mg/g) dioksid, mikrokristalna
celuloza, tečni lecitin (iz soje),
natrijum-hidroksid, čvrsta mast

97

Supozitorije na tržištu RS (NRL 2019)- nastavak

Zaštićeno ime Aktivna supstanca Pomoćne supstance
Febricet paracetamol (200mg) trigliceridi srednje dužine
lanaca, polisorbat 80,
Witepsol H15
Hepathrombin H heparin-natrijum, trigliceridi srednje dužine
prednizolon, lanaca, silicijum-dioksid,
polidokanolol Novata B, gliceriltristearat
(120i.j.+1,675mg+30mg)
Panlax bisakodil (10mg) glicerol, polisorbat 80,
bezvodni koloidni silicijum-
dioksid, čvrsta mast
(Witepsol W35)
Pentasa mesalazin (1g) povidon, Makrogol 6000,
magnezijum-stearat, talk
Salofalk mesalazin (500mg; 1g) čvrsta mast, dokusat-
natrijum, cetilalkohol

Osim supozitorija, od rektalnih preparata na tržištu RS se nalaze i rektalni

kremovi, rektalne pene i rektalne suspenzije
98

23
 Vagitorije na tržištu RS (NRL 2019 )
Zaštićeno ime Aktivna supstanca Pomoćne supstance
Albothyl polikrezulen (90mg) makrogol 1500, makrogol
4000, edetinska kiselina,
voda
Arilin Rapid metronidazol (1000mg) lecitin, gliceroltrialkanoat
Betadine povidon-jod (200mg) makrogol 1000
Gino-Daktanol mikonazol (200mg) čvrsta mast
Neo-Penotran metronidazol, mikonazol čvrsta mast (Witepsol S 55)
(500mg + 100mg)
Orvagil metronidazol (500mg) sorbitan-stearat, čvrsta mast
(Witepsol H15)
Ovestin estriol (0,5mg) Witepsol S 58
Povidon jod povidon-jod (200mg) glicerol 85%, makrogol 400,
makrogol 6000

Osim vagitorija, od vaginalnih preparata na tržištu RS se nalaze i vaginalni

kremovi, vaginalni gelovi, vaginalne kapsule, vaginalne tablete i granule
za vaginalni rastvor
99

24