1

นิพนธ์ ต้นฉบับ

การพัฒนาสู ตรตำรับยาเม็ด Ibuprofen 400 mg

สุ ภาพรรณ จูงเจริ ญวัฒนา นริ นทร์ กิจเกรี ยงไกรกุล และ ศิริศกั ดิ์ ดำรงพิศุทธิ กลุ

ภาควิชาเภสัชอุตสาหกรรม คณะเภสัชศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

บทคัดย่ อ: ศึกษาการพัฒนาสูตรตำรับของยาเม็ด Ibuprofen 400 mg ให้มีคุณสมบัติทางกายภาพที่เหมาะ

สมก่อนนำไปเคลือบจำนวน 9 สูตรตำรับ พบว่าสู ตรตำรับที่ 1, 3, 4 และ 8 เกิดปั ญหา capping ซึ่ งมีสาเหตุ
จากการใช้ binder ชนิดและปริ มาณที่ไม่เหมาะสมซึ่ งจะให้แกรนูลที่มีแรงยึดเกาะไม่เพียงพอ และยังอาจ
เกิดจากการใช้ความเร็ วในการตอกมากเกินไป จากการพัฒนาสามารถแก้ไขปั ญหา capping ได้โดยการใช้
starch 1500 และ corn starch เป็ น binder ในปริ มาณที่เหมาะสมและผสมในรู ปผงแห้งโดยไม่ตอ้ งเตรี ยม
เป็ น binding solution ส่ วนปัญหา sticking ยังคงเกิดขึ้นในทุกตำรับโดยจะพบเมื่อทำการตอกไปได้ระยะ
หนึ่ง วิธีแก้ไขคือควรทดลองเพิ่มปริ มาณ talcum และลดปริ มาณ corn starch หรื อ starch 1500 ที่ใช้ลงเล็ก
น้อย และควรเพิ่มเวลาที่ใช้ในการอบแกรนูลเพื่อลดปริ มาณความชื้ นของแกรนูลที่คาดว่าจะมีผลต่อการ
เกิด sticking จากการประเมินคุณสมบัติทางกายภาพของสู ตรตำรับที่ 9 พบว่ามีคา่ hardness เฉลี่ย 6.97 kg
ซึ่ งแข็งเพียงพอที่จะนำไปเคลือบได้ สารช่วยแตกตัวที่ใช้ได้แก่ Explotab และสารลดแรงตึงผิวคือ sodium
lauryl sulphate ช่วยให้มีการแตกตัวที่ดี โดยเมื่อเก็บยาเม็ดไว้เป็ นเวลา 1 สัปดาห์และ 2 สัปดาห์พบว่ายัง
สามารถแตกตัวได้รวดเร็ วคือภายใน 38.3 และ 47.5 วินาทีตามลำดับ

กุญแจคำ: ibuprofen, ยาเม็ด, การพัฒนาสูตรตำรับ, capping, sticking

บทนำ จะมีขอ้ เสี ยคือมีกระบวนการผลิตหลายขั้นตอน

รู ปแบบยาเตรี ยมชนิดของแข็งเป็ นรู ป
แบบยาเตรี ยมที่นิยมใช้กนั มากที่สุด เนื่องจาก
ง่ายในการผลิต สะดวกต่อผูใ้ ช้ และมีความคงตัว
ดีกว่ายาเตรี ยมชนิดของเหลวและชนิดกึ่งแข็ง
โดยในการผลิตยาเม็ดโดยทัว่ ไปสามารถแบ่ง
ออกได้เป็ น 3 วิธี คือ
1. Direct compression
2. Dry granulation (slugging)
3. Wet granulation
ซึ่ งแต่ละวิธีต่างก็มีขอ้ ดีและข้อเสี ยแตก
ต่างกันไป สำหรับวิธี wet granulation นั้นแม้วา่
็ ให้ได้แกรนูลที่มีคุณสมบัติที่เหมาะ
แต่กทำ
สมในการตอกยาเม็ดและนิยมใช้กบั ยากลุ่ม
controlled release
Ibuprofen เป็ นตัวยาในกลุ่ม NSAIDs ที่
มักจะพบปั ญหาการเกิด capping และปั ญหาการ
แตกตัวช้าโดยเฉพาะเมื่อเก็บยาเม็ดไว้เป็ นเวลา
นานๆ ทั้งนี้เนื่องจาก ibuprofen เป็ นตัวยาที่มี
คุณสมบัติยดึ เกาะที่ไม่ดี เมื่อแก้ปัญหา capping
โดยการเติมสารยึดเกาะที่มีประสิ ทธิ ภาพสู งจึง
มักทำให้เกิดปั ญหาการแตกตัวของยาเม็ดตามมา
A. Nokhodchi และคณะได้ศึกษาผลของ
ความชื้นต่อคุณสมบัติของยาเม็ด Ibuprofen พบ
ว่า แนวโน้มการเกิด capping จะเพิ่มขึ้นเมื่อเพิ่ม

แรงที่ใช้ในการตอกอัดหรื อเพิ่มความเร็วในการ
ตอก โดยถ้าใช้ความเร็วในการตอก 240 mm/s
จะเกิด capping ขึ้นใน die โดยเฉพาะถ้ามีแรง
ตอกอัดและความชื้นสูง ส่ วนการใช้แรงตอกอัด
ที่ความดันสูงคือ 40 kN จะได้เม็ดยาที่ไม่ดีถึงแม้
จะใช้ความเร็ วในการตอกช้า โดยแรงตอกอัดที่
สู งจะทำให้เกิดลักษณะ laminating และ sticking
โดยจะสังเกตเห็นฟิ ลม์สีขาวบางๆ อยูท่ ี่ punch
ตัวบนและตัวล่าง และยังอาจเกิดจากการ
หลอมเหลวของตัวยาเนื่องจากตัวยามี
จุดหลอมเหลวที่ 76OC
ส่ วน A. J. Romero และคณะได้ศึกษาผล
ของการใช้ Ibuprofen จากแหล่งต่างๆ ที่มีต่อ
คุณภาพยาเม็ดโดยใช้สูตรตำรับดังนี้
Ibuprofen 57 %
Fast flow lactose 36 %
Plasdone 6%
Explotab 1%
Lubricant 1%
Granulating fluid (water) q.s.
จากการทดลองสรุ ปได้วา่ Ibuprofen ที่มา
จากแหล่งต่างกันจะมีความแตกต่างในด้าน
ขนาดอนุภาค ปริ มาณความชื้น พื้นที่ผวิ และ
ความหนาแน่น ซึ่ งไม่มีผลต่อ dissolution
pattern หรื อ content uniformity แต่จะมีผลต่อ
liquid requirements for end point และส่ งผลไป
ถึงความแข็งของยาเม็ด ซึ่ งความยากง่ายในการ
เคลือบยาเม็ดจะมีความสัมพันธ์กบั friability
และ hardness ดังนั้นการใช้แหล่งวัตถุดิบที่แตก
ต่างกันอาจมีผลต่อการเคลือบ ในการผลิตจึง
ควรเลือกใช้วตั ถุดิบที่มาจากแหล่งเดียวกันเสมอ
สำหรับการศึกษาวิจยั นี้ จะใช้วิธี wet
granulation ในการพัฒนาสูตรตำรับ core tablet
ของยาเม็ด Ibuprofen ขนาด 400 mg เพื่อแก้
ปัญหา capping และปัญหาการแตกตัวของยา
เม็ดโดยให้มีความแข็งในระดับที่สามารถนำไป
เคลือบเป็ น enteric coated ได้
2
วิธีดำเนินการวิจัย
1.การกำหนดสู ตรตำรับของยาเม็ด
Ibuprofen 400 mg
สู ตรตำรับยาเม็ด Ibuprofen 400 mg
มีส่วนประกอบต่างๆ ดังแสดงในตารางที่ 1-
3 โดยผลิตจำนวน 200 เม็ดต่อตำรับ
2.ก า ร เ ต ร ีย ม แ ก ร น ูล โ ด ย ว ธิ ี Wet
granulation
ชัง่ น้ำหนักสารต่างๆ ตามปริ มาณใน
สู ตรตำรับ นำมาผสมแห้งในโกร่ ง (ยกเว้น
glidant และ lubricant) เป็ นเวลาประมาณ 10
นาที จากนั้นเตรี ยม binding solution โดยนำ
binder มากระจายตัวในน้ำโดยใช้ความเข้มข้น
10% ค่อยๆ เติม binding solution ลงในส่ วน
ผสมของผงยา บดผสมจนได้ wet mass ที่พอ
เหมาะแล้วนำมาผ่านแร่ งเบอร์ 12 อบแกรนูล
เปี ยกที่ได้ในตูอ้ บโดยใช้อุณหภูมิ 50OC จนแห้ง
(ประมาณ 2 ชัว่ โมง) จากนั้นนำแกรนูลแห้งมา
ผ่านแร่ งเบอร์ 16 แล้วผสมกับ glidant และ
lubricant ตามปริ มาณที่กำหนดในสู ตรตำรับ
เป็ นเวลา 5 นาทีจนเข้ากันดี
3.การนำแกรนูลไปตอกเป็ นยาเม็ด
ตอกแกรนูลเป็ นยาเม็ดด้วยเครื่ องตอก
อัตโนมัติแบบ single punch โดยใช้ punch
ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 3/8 นิ้ว ควบคุมความ
แข็งของเม็ดยาให้ได้ประมาณ 6-8 กิโลกรัม
4.การประเมินคุณสมบัตทิ างกายภาพของ
ยาเม็ด Ibuprofen
4.1 น ้ำ ห น ัก แ ป ร ผ นั (Weight
variation) ประเมิน ตามวิธี ท ี่กำ หนดใน USP
XX โดยสุ่ ม ตัว อย่า งมาสู ต รละ 20 เม็ด ชัง่ น้ำ
หนักของยาแต่ละเม็ดด้วย analytical balance นำ
น้ำหนักที่ได้มาหาค่าเฉลี่ยและเปอร์เ ซ็น ต์การ
แปรผันของน้ำหนัก
 3

4.2 ความแข็งเม็ดยา (Hardness) ใช้
Schleuniger ห ร ื อ Heberlin tablet hardness
tester หาค่าความแข็งของตัวอย่างยาเม็ดสู ตรละ
10 เม็ด
4.3 ค่าเปอร์ เ ซ็น ต์ การสึกกร่ อนของ
เม็ดยา (Percent friability) ทดสอบโดยการสุ่ ม
ตัว อย่า งยาเม็ด สูต รละ 20 เม็ด ใส่ ใ นเครื่ อ ง
Erweka abrasion tester (Erweka friabilator)
เปิ ดให้เครื่ องหมุนนาน 4 นาที ชัง่ น้ำหนักยาเม็ด
ที่เ หลือ แล้ว คำนวณหาค่า เปอร์เ ซ็น ต์ก ารสึ ก
กร่ อน
4.4 เ ว ล า แ ต ก ต ัว ข อ ง เ ม ็ด ย า
(Disintegration time) ทดสอบตามวิธีที่กำหนด
ใน USP XX โดยสุ่ ม ตัว อย่า งมาสู ต รละ 6 เม็ด
ทดสอบด้วยเครื่ อง tablet disintegration tester

ตารางที่ 1 สูตรตำรับการเตรี ยมยาเม็ด Ibuprofen 400 mg สู ตรที่ 1-3

Ingredients Each tablet contain (mg)
Formula 1 Formula 2 Formula 3
Ibuprofen 400 * 400 * 400 *
ERA-Gel 60 * - -
Starch 1500 (binder) - 50 * 25 *
ERA-Tab - - 22 (4%) *
Avicel pH 101 50 * 50 * -
Explotab 20 (4%) * 33 (6%) * 22 (4%) *
PVP K-30 (binder) 30 - -
PVP K-90 (binder) - 5 -
Corn starch (binder) - - 25 (4.7%)
Magnesium stearate 5.0 (1%) ** 4.75 (1%) ** 5.4 (1%) **
Cap-O-Sil - 4.75 (1%) ** 5.4 (1%) **
Sodium lauryl sulphate 5.0 (1%) ** 5.5 (1%) * 5.4 (1%) *
Talcum - 9.5 (2%) ** 10.8 (2%) **
 4

Total weight 570 mg 562.5 mg 529 mg

* **
ผสมแห้งก่อนเติม binding solution ผสมกับแกรนูลแห้งก่อนตอก
ตารางที่ 2 สูตรตำรับการเตรี ยมยาเม็ด Ibuprofen 400 mg สู ตรที่ 4-6
Ingredients Each tablet contain (mg)
Formula 4 Formula 5 Formula 6
Ibuprofen 400 * 400 * 400 *
Starch 1500 (binder) 43 * 58 * 40 *
Avicel pH 101 30 * 15 * 35 *
Explotab 20 (4%) ** 20 (4%) ** 20 (4%) **
Corn starch (binder) 29.7 (5.47%) 22 (4.11%) 40 *
Cap-O-Sil 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) ** 10 *
Sodium lauryl sulphate 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) **
Talcum 10 (2%) ** 10 (2%) ** 10 (2%) **
Total weight 542.7 mg 535 mg 560 mg
* **
ผสมแห้งก่อนเติม binding solution ผสมกับแกรนูลแห้งก่อนตอก

ตารางที่ 3 สูตรตำรับการเตรี ยมยาเม็ด Ibuprofen 400 mg สู ตรที่ 7-9

Ingredients Each tablet contain (mg)
Formula 7 Formula 8 Formula 9
Ibuprofen 400 * 400 * 400 *
Starch 1500 (binder) 40 * 35 * 50 *
Avicel pH 101 35 * 35 * -
Explotab 20 (4%) * 20 (4%) * 20 (4%) *
Corn starch (binder) 40 * 35 * 55 *
Cap-O-Sil 10 * 10 * 10 *
5.0 (1%) ** 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) **
Sodium lauryl sulphate 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) **
Magnesium stearate 2.5 (0.5%) ** 5.0 (1%) ** 5.0 (1%) **
Talcum 10 (2%) ** 10 (2%) ** 10 (2%) **
Total weight 567.5 mg 560 mg 560 mg
* **
ผสมแห้งก่อนเติม binding solution ผสมกับแกรนูลแห้งก่อนตอก

ผลการวิจัย ตั้งแต่สูตรตำรับที่ 1 ต่อเนื่องจนถึงสู ตรตำรับที่ 9

ดังแสดงผลการศึกษาในตารางที่ 4
การทดลองผลิต ยาเม็ด Ibuprofen สู ต ร
ตำรับต่างๆ ได้พฒั นาและแก้ไขปัญหาที่เกิดขึ้น
 5

ผลการทดสอบคุณ สมบัติท างกายภาพ ของยาเม็ดสู ตรตำรับที่ 9 แสดงไว้ในตารางที่ 5

ตารางที่ 4 ผลการเตรี ยมยาเม็ด Ibuprofen 400 mg สู ตรตำรับต่างๆ

Formula ลักษณะยาเม็ดที่ได้ และการแก้ ไขปัญหา
Capping Sticking แนวทางแก้ ไขปัญหา
1   - เปลี่ยนชนิด binder จาก PVP K-30 เป็ น PVP K-90
- เพิ่มปริ มาณและชนิดของ lubricant/ antiadherant
2 -  - เปลี่ยนชนิด binder จาก PVP K-90 เป็ น corn starch และ starch 1500
- ลดปริ มาณ Explotab
3   - เพิ่มปริ มาณ corn starch และ starch 1500
- แยก sodium lauryl sulphate ออกมาผสมแห้งในขั้นตอนสุ ดท้าย
4   - ลดปริ มาณ Avicel pH 101 และเพิม่ ปริ มาณ starch 1500
5 -  - นำ Cab-O-Sil มาผสมแห้งก่อนเติม binding solution
- ปรับเปลี่ยนปริ มาณ corn starch, starch 1500 และผสมในรู ปผงแห้ง
แล้วค่อยเติมน้ำบดผสม
6 -  - เพิม่ ชนิดของ lubricant คือ magnesium stearate
7 -  - ลดปริ มาณ corn starch และ starch 150
- เพิ่มปริ มาณ magnesium stearate
8   - ตัด Avicel pH 101 ออก และเพิ่มปริ มาณ corn starch และ starch 1500
9 -  - เพิ่มปริ มาณ talcum และลดปริ มาณ corn starch และ starch 1500
- เพิม่ เวลาในการอบแกรนูลเพื่อลดปริ มาณความชื้น

ตารางที่ 5 ผลการทดสอบคุณสมบัติทางกายภาพยาเม็ด Ibuprofen 400 mg สู ตรตำรับที่ 9

การทดสอบ ผลการทดสอบ
Average weight 580.3 mg
Percent weight variation +7.88 %, -6.08 %

Hardness
Friability
Disintegration time
- ภายหลังจากเก็บไว้ 1 สัปดาห์
- ภายหลังจากเก็บไว้ 2 สัปดาห์
อภิปรายและสรุปผลการวิจัย
จากการเลือกใช้ binder ชนิดต่างๆ พบว่า
การใช้ PVP K-30 จะให้แกรนูลที่มีแรงยึดเกาะ
ไม่เ พีย งพอและเกิด capping ส่ ว นการใช้ PVP
K-90 จะทำให้เกิดการติดหน้า punch มากซึ่ งอาจ
เนื่องมาจากการดูดความชื้นของ PVP K-90
การเกิด capping ยังอาจมีสาเหตุมาจาก
การใช้ความเร็ วในการตอกมากเกินไป ทำให้
อากาศหนีออกไม่ทนั และเกิดการขยายหนีออก
ทางรอบนอกโดยเฉพาะที่มุมของเม็ดยา เป็ นเหตุ
ให้เกิดการแยกฝา
การใช้ starch 1500 และ corn starch ใน
รู ปผงแห้งแล้วเติมน้ำเพื่อให้เกิดแกรนูลจะได้ผล
ดีกว่าใช้ corn starch ที่เตรี ยมเป็ นรู ปสารละลาย
เนื่องจากสามารถควบคุมปริ มาณที่ใช้ต่อเม็ดได้
ดีกว่าและมีความสะดวกในการผลิตมากขึ้น
รวมทั้งไม่ตอ้ งใช้ปริ มาณของ starch 1500 มาก
เกินไปดังในสูตรตำรับที่ 6-8 ซึ่ งจากการวิจยั นี้
สามารถแก้ไขปัญหา capping ได้โดยการใช้
starch 1500 และ corn starch เป็ น binder
สารช่วยแตกตัวที่ใช้ได้แก่ Explotab,
Avicel pH 101 และสารลดแรงตึงผิวคือ sodium
lauryl sulphate พบว่าช่วยให้มีการแตกตัวที่ดี
แม้ในสู ตรตำรับที่ 9 จะตัด Avicel pH 101 ออก
ไปก็ตาม โดยเมื่อเก็บยาเม็ดไว้เป็ นเวลา 1
สัปดาห์และ 2 สัปดาห์พบว่ายังสามารถแตกตัว
ได้รวดเร็ วคือภายใน 30-55 วินาที แต่กค็ วร
ทำการทดลองเพิ่มโดยการเก็บยาเม็ดไว้เป็ นเวลา
2-6 เดือนเพื่อดูวา่ การใช้ starch 1500 เป็ นสารยึด
เกาะมีผลทำให้ยาเม็ดแข็งตัวเพิม่ ขึ้นมากน้อย
6
6.97 kg
1.3 %
38.3 sec
47.5 sec
เพียงใดและส่ งผลต่อเวลาที่ใช้ในการแตกตัว
หรื อไม่
จากการวัด hardness ของยาเม็ด สู ต ร
ตำรับที่ 9 พบว่ามีค่าเฉลี่ย 6.97 kg ซึ่ งแข็งเพียง
พอที่จะนำไปเคลือบได้
ปั ญหาอื่นๆ ที่พบในการเตรี ยมยาเม็ด
Ibuprofen 400 mg นั้นได้แก่การที่แกรนูลมีการ
ไหลที่ไม่ดีทำให้เกิด weight variation นอกจาก
นี้ยงั พบปั ญหาการติดหน้า punch เมื่อทำการ
ตอกไปได้ระยะหนึ่งซึ่ งมักเกิดขึ้นในทุกๆ สู ตร
ตำรับ แม้วา่ การอบแห้งก่อนตอกเป็ นเวลา 30
นาทีจะช่วยแก้ปัญหาได้แต่กม็ ีผลเพียงเล็กน้อย
วิธีแก้ไขที่ควรศึกษาต่อไปคืออาจทดลองเพิ่ม
ปริ มาณ talcum เป็ น 3% และลดปริ มาณ corn
starch หรื อ starch 1500 ที่ใช้ลงเล็กน้อยเพื่อให้มี
การไหลที่ดีข้ ึนซึ่ งจะช่วยควบคุมน้ำหนักเม็ดยา
ให้อยูใ่ นเกณฑ์ที่กำหนด และควรเพิ่มเวลาที่ใช้
ในการอบแกรนูลที่อุณหภูมิ 50OC จาก 2 ชัว่ โมง
เป็ น 3-4 ชัว่ โมงเพื่อลดความชื้นของแกรนูลที่
คาดว่าอาจมีผลต่อการเกิด sticking
เอกสารอ้ างอิง
1. James E F Reynolds, Martindale The Extra
Pharmacopoeia, Thirty-first Edition, pp. 50-
51, London: Royal Pharmaceutical Society,
1996.
2. Nokhodchi, A., Rubinstein, M. H., Larhrib,
H., and Guyot, J. C., The effect of moisture
on the properties of ibuprofen tablets,
International Journal of Pharmaceutics, 118
(1995) 191-197.

3. Romeo, A. J., Ludas, G., and Rhodes, C. T.,
Influence of different sources on the
processing and biopharmaceutical properties
of high-dose ibuprofen formulations,
Pharmaceutica Acta Helvetiae, 66(2) 34-43
(1991).
4. Walter Lund. The pharmaceutical Codex,
Twelfth Edition, Principles and Practice of
Pharmaceutics, pp. 908-911, London: The
Pharmaceutical Press, 1994.
5. Wade, A. and Weller, P. J. Handbood of
Pharmaceutical Excipients. Second Edition,
7
pp. 84, 280, 392, 424, 448, 462, 483, 491,
519, USA: American Pharmaceutical
Association, 1994.
6. ปราโมทย์ ทิพย์ดวงตา, ยาเม็ด, หน้า 20-241,
เชีย งใหม่: คณะเภสัช ศาสตร์ มหาวิท ยาลัย
เชียงใหม่, 2539.
7. ยุพิน รุ่ งเวชวุฒิว ิท ยา, ปัญหาในการผลิต ยา
เม็ด , เภสัช อุต สาหกรรม 1, หน้า 308-313,
กรุ งเทพฯ: คณะเภสัชศาสตร์ มหาวิท ยาลัย
มหิ ดล, 2525.