Tóm tắt:

·        Mặc dù còn thiếu dữ liệu nhưng việc sử dụng bất kỳ thuốc kháng Histamin H2 nào cho các bà mẹ
đang cho con bú không gây ra nguy cơ đáng kể cho trẻ sơ sinh và không có tác dụng phụ nào được báo
cáo.
·        Ranitidin được sử dụng cho trẻ sơ sinh ở Anh và liều điều trị trong các trường hợp này lớn hơn
nhiều lượng thuốc qua sữa mẹ.
·        Ranitidin và cimetidin tích lũy trong sữa mẹ và có bằng chứng chỉ ra rằng cimetidin được vận
chuyển tích cực vào sữa mẹ.
·        Famotidin và nizatidin vào sữa mẹ với nồng dộ thấp.
·        Tất cả các thuốc kháng Histamin H2 đều có thời gian bán thải ngắn nên làm giảm nguy cơ tích lũy
thuốc ở trẻ sơ sinh.
·        Nói chung, cimetidin không được sử dụng phổ biến vì nó gây ức chế men gan và có nhiều tương tác
thuốc. Điều này sẽ gây ra vấn đề cho trẻ nếu bé đang dùng bất cứ thuốc nào tương tác với cimetidin.
·        Nếu bắt buộc phải dùng thuốc kháng Histamin H2 trong thời kỳ cho con bú nên sử dụng mức liều
thấp nhất trong thời gian ngắn nhất mà vẫn kiểm soát được triệu chứng.
·        Ranitidin là lựa chọn ưu tiên cho phụ nữ cho con bú vì có nhiều bằng chứng sử dụng trên đối tượng
này.
·        Nếu người mẹ cho con bú trong khi đang dùng thuốc kháng Histamin H2 thì cần theo dõi sự phát
triển của trẻ cũng như bất cứ tác dụng không mong muốn nào trên chúng.

Đặt vấn đề
Trào ngược dạ dày thực quản là một vấn đề thường gặp trong suốt thời kì mang thai và thường tự khỏi
sau khi sinh. Tuy nhiên một số phụ nữ vẫn tiếp tục gặp phải vấn đề này sau khi sinh. Liệu pháp điều trị
đầu tay cho phụ nữ cho con bú là thay đổi lối sống và thay đổi chế độ ăn, sau đó là sử dụng các thuốc
kháng acid đơn giản. Nếu không hiệu quả có thể cân nhắc sử dụng một thuốc kháng Histamin H2 hoặc
thuốc ức chế bơm proton (1,2). Có bốn loại thuốc kháng Histamin H2 được cấp phép tại Anh là ranitidin,
cimetidin, famotidin, nizatidin và tất cả đều là thuốc không kê đơn OTC (3). Việc sử dụng thuốc không đê
đơn kháng Histamin H2 không được khuyến cáo trên nhóm bệnh nhân này.

Ranitidin
Trong một nghiên cứu trường hợp một người mẹ đang trong thời kì cho con bú  bắt đầu dùng ranitidin
150 mg hai lần mỗi ngày. Việc cho con bú tạm ngừng 12 giờ sau liều thứ năm. Nồng độ ranitidin trong
sữa mẹ trước liều thứ 5 là 993 nanogam/mL. Nồng độ ranitidin là 722; 2610 và 1569 nanogam/mL
tương ứng sau 1,5; 5,5 và 12 giờ. Tỉ lệ nồng độ thuốc trong sữa so với huyết thanh lần lượt là 6,81; 8,44
và 23,77 tại các thời điểm trên. Các kết quả chỉ ra sự tích lũycủa ranitidin trong sữa mẹ với tỉ lệ nồng độ
thuốc trong sữa so với huyết thanh cao nhất sau khi uống thuốc 12 giờ. Sự khác biệt nồng độ thuốc
trước và sau 12 giờ dùng thuốc cho thấy thuốc vẫn chưa đạt được nồng độ ổn định trong sữa mẹ. Các
tác giả gợi ý rằng để giảm ảnh hưởng tới trẻ sơ sinh, người mẹ có thể cho con bú trong khoảng một đến
hai giờ sau khi uống thuốc để tránh cho con bú vào khoảng thời giangần 12 giờ sau khi dùng thuốc - thời
điểm có tỉ lệ nồng độ thuốc trong sữa so với huyết tương là lớn nhất (4).
Một nghiên cứu khác theo dõi sự bài tiết của ranitidin vào sữa mẹ trên 6 phụ nữ với liều 150 mg mỗi
ngày. Mẫu sữa và máu được lấy tại các thời điểm 2, 4 và 8 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ thuốc trong
sữa mẹ khác nhau giữa các đối tượng và cao hơn nồng độ trong huyết tương. Tỉ lệ nồng độ thuốc trong
sữa so với huyết tương là 1,92 sau 2 giờ, 2,78 sau 4 giờ và 6,70 sau 8 giờ. Tỉ lệ này tăng theo thời gian
sau khi uống vì thuốc bị thải trừ từ máu nhanh hơn so với từ sữa mẹ. Các tác giả nhận thấy rằng tỉ lệ
thuốc trong sữa mẹ so với huyết thanh trong nghiên cứu này có thể không áp dụng cho liều mạn tính khi
thuốc đã đạt được nồng độ ổn định (5).
Ranitidin được phép sử dụng cho trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, đường uống không được phê duyệt cho trẻ
dưới 3 tuổi và đường tiêm không được phê duyệt cho trẻ sơ sinh dưới 6 tháng. Dược động học hấp thu
qua đường uống ở trẻ sơ sinh vẫn chưa rõ ràng (6).

Cimetidin
Trong một nghiên cứu:một người mẹ dùng 400 mg cimetidin và sau hơn 10 giờ lấy 5 mẫu sữa và máu.
Trong 3 ngày sau người mẹ uống 200 mg ba lần một ngày và 400 mg vào buổi tối. Vào ngày thứ 4 lấy
thêm các mẫu máu và sữa. Sau liều đơn 400 mg nồng độ thuốc trong máu cao nhất ở mẫu đầu lấy sau 1
giờ dùng thuốc nhưng nồng độ đỉnh của thuốc trong sữa mẹ xảy ra vào thời điểm từ 1 đến 3 giờ sau khi
dùng thuốc. Ba cặp mẫu cuối cho tỉ lệ nồng độ thuốc trong sữa mẹ so với huyết thanh là 3,04; 3,57 và
3,53. Sau hơn 10 giờ, 325 microgam cimetidin được bài tiết vào 130 ml sữa. Sau liều dùngmạn tính, tại
các thời điểm nồng độ thuốc trong máu nhỏ nhất thì nồng độ thuốc trong sữa mẹ có giá trị cao tương
tựlần lượt là 6; 5,8 và 4,88 microgam/mL. Kết quả này thể hiện tỉ lệ nồng độ thuốc trong sữa so với
huyết thanh khá biến đổi. Nghiên cứu trên liều mạn tính chỉ ra rằng tồn tại một cơ chế vận chuyển tích
cực để nồng độ thuốc trong huyết thanh vẫn trong phạm vi dự đoán nhưng ngược lại nồng độ trong sữa
duy trì ở mức cao. Các tác giả cho rằng ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này không rõ ràng. Họ tính
toán rằng một đứa trẻ có thể hấp thu tối đa xấp xỉ 6mg cimetidin sau khi bú 1 lít sữa một ngày tại thời
điểm nồng độ sữa trong máu là cao nhất. Do đó khuyến cáo nên thận trọng khi sử dụng cimetidin ở phụ
nữ cho con bú (7).
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên cung cấp thêm bằng chứng về cimetidin tích lũy trong sữa mẹ bằng
một cơ chế vận chuyển tích cực. Mười hai phụ nữ đang cho con bú uống liều đơn 100 mg, 600 mg và
1200 mg cimetidin trong một nghiên cứu thử nghiệm bắt chéo (crossover design study) vào 3 ngày khác
nhau. Các tác giả dự đoán tỉ lệ trung bình nồng độ thuốc trong sữa so với huyết thanh là 1,05 ± 0,18 với
mô hình khuếch tán. Trên thực tế tỉ lệ này là 5,77 ± 1,24 cao gấp 5,5 lần so với dự đoán và không khác
biệt đáng kể giữa các liều lượng khác nhau. Nồng độ đỉnh (Tmax) trong sữa đạt được sau 3,3 ± 0,7 giờ,
chậm hơn so với trong huyết thanh đạt được chỉ sau 1,7 ± 0,6 giờ dùng thuốc. Lượng cimetidin trẻ hấp
thu qua sữa mẹ bằng khoảng 6,7% liều của mẹ, dựa trên tỉ lệ trung bình nồng độ thuốc trong sữa so với
huyết thanh. Mặc dù theo cơ chế nồng độ, lượng thuốc vào trẻ qua sữa mẹ vẫn thấp và các tác giả cho
rằng nó vẫn an toàn trong điều kiện bình thường. Liều điều trị cho trẻ sơ sinh của cimetidin khuyến cáo
trong bài viết này là 10-20 mg/kg/ngày, cao hơn nhiều so với lượng thuốc nhận được qua sữa mẹ. Có
thể giảm lượng thuốc trẻ hấp thu qua sữa mẹ bằng cách tránh cho trẻ bú vào thời điểm 3 giờ sau khi
uống thuốc lúc nồng độ thuốc đạt đỉnh trong sữa (8).
Nói chung cimetidin không được sử dụng rộng rãi do có tác dụng ức chế men gan và có các tương tác
thuốc. Điều này có khả năng sẽ gây ra vấn đề khi cho bú nếu trẻ đang dùng bất cứ thuốc nào tương tác
với nó.

Famotidin
Một nghiên cứu chỉ ra rằng famotidin có vào sữa mẹ nhưng với lượng ít hơn so với cimetidin hoặc
ranitidin. Tám phụ nữ không cho con bú được uống một liều đơn 40 mg famotidin. Tỉ lệ nồng độ thuốc
trong sữa so với huyết thanh lần lượt là 0,41; 1,78 và 1,33 sau 2, 6 và 24 giờ. Nồng độ famotidin trong
sữa thấp hơn trong máu vào khoảng 2-4 giờ. Nồng độ đỉnh trung bình trong sữa là 72 ± 21 nanogam/ml
sau 6 giờ, không khác biệt so với nồng độ đỉnh trong máu là 75 ± 22 nanogam/ml đạt được sau 2 giờ (9).
Trong một nghiên cứu thứ hai, bảy phụ nữ được dùng 40 mg famotidin mỗi ngày, chia thành 2 hoặc 4
liều trong 3 ngày vào thời điểm 12 đến 16 tuần sau khi sinh. Nồng độ famotidin trong sữa mẹ lần lượt là
53 ± 20 và 55 ± 23 nanogam/ml sau 3 và 6 giờ uống thuốc. Chi tiết về nghiên cứu này vẫn còn thiếu (10).

Nizatidin
Trong một nghiên cứu, 3 người phụ nữ được dùng một liều đơn 150 mg và sau đó dùng 150 mg mỗi 12
giờ với tất cả 5 liều. Trung bình có 96 microgam nizatidin – dưới 0,1% liều dùng vào sữa mẹ sau 12 giờ
dùng đơn liều hoặc đa liều. Thời gian bán thải của nizatidin trong huyết thanh và sữa mẹ nhỏ hơn 2 giờ
cho thấy sự tích lũy thuốc không xảy ra. Các tác giả cũng sử dụng phép phân tích tình huống xấu nhất
(“worst-case” analysis) giả định rằng nizatidin vào sữa mẹ tối đa trong 24 giờ sau khi dùng thuốc. Họ tính
toán rằng không quá 1,1 mg nizatidin được bài tiết vào sữa mẹ trong thời gian này và trẻ sẽ hấp thu ít
hơn 1% liều của mẹ. Các tác giả cho rằng để giảm lượng thuốc trẻ hấp thu người mẹ nên tránh cho con
bú trong 6-8 giờ sau khi uống thuốc – khi nồng độ nizatidin lớn nhất, và nên bỏ toàn bộ sữa trong thời
gian này (11).
Hạn chế:
        ·            Còn thiếu dữ liệu về sự vận chuyển của các thuốc kháng Histamin H vào sữa mẹ.
        ·            Các thông tin trên chỉ áp dụng cho trẻ khỏe mạnh và đủ tháng. Dữ liệu về trẻ sinh non có rất
ít. Với trẻ sinh non, thiếu cân hoặc có các bệnh mắc kèm khác, các chuyên gia khuyên không nên áp
dụng các thông tin trên.

Tài liệu tham khảo

1.      Golightly P. UKMI Q&A 98.4 Proton-pump-inhibitors for treatment of reflux in a breastfeeding
mother: which is preferred?  Accessed via http://www.evidence.nhs.uk/  on 30/08/2015
2.      Richter J.E. Review article: The management of heartburn in pregnancy. Aliment Pharmacol Ther
2005;22:749-757
3.      Joint Formulary Committee. British National Formulary (online) London: BMJ Group and
Pharmaceutical Press  http://www.evidence.nhs.uk/formulary/bnf/current  [Accessed on 30 August
2015]
4.      Kearns GL, McConnell RF, Trang JM et al. Appearance of ranitidine in breast milk following multiple
dosing. Clin Pharm 1985;4:322-324
5.      Riley AJ, Crowley P and Harrison C. Transfer of ranitidine to biological fluids: milk and semen. In
Misiewicz JJ and Wormsley, eds. The clinical use of ranitidine. Oxford: Medicine Publishing Foundation,
1982:78-81.
6.      Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online) London: BMJ Group, Pharmaceutical
Press, and RCPCH Publications http://www.evidence.nhs.uk/formulary/bnfc/current  [Accessed on 30
August 2015]
7.      Somogyi A, Gugler R. Cimetidine excretion into breast milk. Br J Clin Pharmacol 1979;7:627-629.
8.      Oo CY, Kuhn RJ, Desai N et al. Active transport of cimetidine into human milk. Clin Pharmacol Ther
1995;58:548-555.
9.      Courtney TP, Shaw RW, Cedar E et al. Excretion of famotidine in breast milk. Br J Clin Pharmacol
1988;26:639P
10. Wang X, Zhan Y, Hankins GD et al. Pharmacokinetics of famotidine in pregnant women. Am J Obstet
Gynecol 2011;204 (Suppl 1):S72-S73. Abstract 150
11. Obermeyer BD, Bergstrom RF, Callaghan JT et al. Secretion of nizatidine into human breast milk after
single and multiple doses. Clin Pharamacol Ther 1990;47:724-730