Ćelijska dilema –priča o ćelijskoj smrti (zabava u tri čina)

uvod

[postava zauzima pozornicu i stoje u mestu. U toku pripovedanja neki se savijaju i/bivaju obgrljeni od
strane drugih i tako napuštaju pozornicu]

Narator: Ćelije. One se udružuju, rastu i sarađuju i grade organizam, jednostavan ili složen. I, kao i
svaki živi organizam, one umiru iznenada, okolnosti mogu da ih sabotiraju, ili se uklanjaju jer dobijaju
signale spolja ili iznutra da treba da umru. Svaki mali život prati smrti, na korist ili štetu celine. Naša
priča, ovde, nije o tome kako se smrt javlja, već umesto toga, o našem stalnom naporu da razumemo
ove male smrti, da jednog dana uspemo da sa njima manipulišemo i da ih kontrolišemo.

Čin I- Prošlost

[Ulaze nekroza i apoptoza. Nekroza je u dronjcima, Apoptoza je skladno obucena. Obe drže balone]

Nekroza: ja sam nekroza, moje postojanje i moje ime je dato u veku pre sadasnjeg, i ja sam ćelijska
smrt. Ja sam katastrofa, ja sam poremećaj, ja sam eksplozija! Probuši ćeliju (on probusi balon) Ja
punim ćeliju sa vodom i onda je bušim.

Apoptoza: Dosadjujes nam nekrozo.

Nekroza: Dosadjujem? Ja sam opasnost, ja izazivam zapaljenje tkiva. Ja sam bolest.

Apoptoza: [sa omalovažavanjem] da, da. Slušaj vamo. Više od 100 godina nam je poznato da postoje
ćelijske smrti koji nisu nekroza [1], već nešto drugo. Pre više od 40 godina, meni je dato ime
apoptoza [2], i ja sam većina smrti celija koje se javljaju u živoj životinji. Ja sam miroljubiva, tiha i
moćna [ona ispumpava balon] i ja sam aktivna. Ćelija me angažuje i reguliše me. Ja sam molekularni
proces, i i to veoma kul proces. Odlazi, nekrozo, i bolje se ne vraćaj ako nemas bolju priču. Briši.

Nekroza [ljutito] Ja ću se vratiti. Ti si kreten.[izlazi]

Apoptoza: Dobro. Sada možemo da radimo. Ja sam molekularni proces, ali koji proces? Trebaju mi
komponente. Znam da sam aktivna smrt - možete me zvati samoubilačkom tendencijom. Kada sam
imenovana, dobila sam markere: kondenzaciju hromatina, segmentovanje membrane,
očuvaneorganele. Zatim biohemijske markerie prvo fragmentaciju DNK, a zatim izlaganje
fosfatidilserina na spoljašnjoj strani plazmaleme. PS Flip, ili je to flop? Ali nijedan mehanizam. Neko
vreme tamo, u ludim 80-tim, moj mehanizam jebio aktivacija nukleaza, ali ispostavilo se da je to bila
samo fantazija pod uticajem droge. Zatim, krajem te decenije ...

[Bcl-2 ulazi]

Bcl-2: Ćao. Ja sam bcl-2.

Apoptoza: Hm, zdravo.

Bcl-2: Znam. Nemam baš dobro ime. Ja sam pronadjena na hromozomalnim prekidima u nekim B
ćelijskim limfomima, abila sam drugi gen koji su pronašli na taj način [3]. Ali se ispostavilo da sam
interesantna. Mogu da dovedem do opstanka ćelija bez faktora rasta. I ...

[Mik ulazi]

Mik: Zdravo. Ja sam Mik. M-y-c. Ne M I-C-K, ali šta god [stavlja ruku oko Bcl-2]. Možemo da
sarađujemo I da zajedno izazovemo rak [4].
Apoptoza: Osećam uzbuđenje molekularne kontrole. Prvo, saznali smo da povlačenje faktora rasta
zapravo izaziva apoptozu [5]. Prema tome ...

Bcl-2: Da. Ja sam protein koji može da blokira apoptozu [6].

Mik: A ja ne samo da izazivam proliferaciju ćelija, nego dovodim i do apoptoze! Tako sarađujemo!
[7,8]

Apoptoza: Ja sam pod kontrolom! Ali kako vas dvoje radite to što radite?

Bcl-2; Pa, evo kako [bcl-2 zalazi iza scene i povlači mitohondriju za ruku]. Ja živim na ovom tipu,
Mitohondriji (mitohondrija maše, i izlaze]. OK, prvo smo mislili da živim u mitohondrijama [6]. Ali ne,
ja živim na njima.

Apoptoza: [klimajuci glavom] Naravno! Ali onda smo se upoznali nekog novog i uzbudljivog, i
zaboravilismo na mitohondrije na neko vreme [bcl-2, mik i Mitohondrije izlaze].

[Kaspaza ulazi]

Kaspaza:Onda smo našli mene. Kaspazu. Na početke me nisu zvali kaspaza.Prvo sam bila gen smrti u
nematodama [9]. Ali sam bila slična proteazi koji obrađuje citokine. I pronašli su više proteaza koji su
kao ja, koje seku proteine na nivou Aspartata. Tako da smo Aspase, ali to zvučalo nepristojno. Onda su
nas nazvani Caspaze, jer smo cistein proteaze. C ASP-ASE. kontaš? Ako bi mogli da provalimo kako da
se aktiviramo, i sta cepamao, shvatili bi mehanizam apoptoze.

[CD95 ulazi]

CD95: Čekaj, čekaj. Zaboravio si na mene! Pre nego što smo znali da Bcl-2 blokira apoptozu, ili da
mikdovodi do apoptoze, ja sam bio tamo [10,11]. JA. Ja sam receptor na površini ćelije. Zvali su me
apo-1 i FAS, ali možete me zvati CD95. Da, znam, imena ne znače mnogo, ali to su samo imena. Ne
zovi me "Fas" zato što će misliti da sam sintetaza masnih kiselina, a to nisam. Ali ako me vežes, ja ću
signalizirati ćeliji da se podvrgne apoptozi. I, kad smo saznali za kaspaze, bio sam ključ za
razumevanje prvog koraka apoptoze.

Apoptoza: U pravu si! FAS, mislim, CD95! Kad se za tebe veže ligand, ti vežeš na svoj intracelularni
deo adapter protein, i to se vezuje za jednu od kaspaza, koju smo nazvali broj 8. I Kaspaze-8 se
aktivira, a zauzvrat cepa broj 3,i aktivira ga [12,13 ].

Kaspaza: Nisam broj!

Apoptoza: Umukni, ja sam na redu. A onda Kaspaza 3 seče nekoliko ključnih substrata,i stvara mene,
apoptozu!

CD95: Ja sam receptor smrti! Čuj moj krik! Ja sam deo jedne velike porodice, ali samo nekolicina nas
su receptori smrti. Ja, moja sestra, TNF receptor jedan, blizanci TRAIL receptori, i nekoliko drugih
[14].

Apoptoza: Gde su?

CD9: Biće ovde kasnije. Ali čekaj, rekla si da postoji ples smrti koji počinje sa mnom. To je tango smrti
receptora, a ide ovako.

(Sl. 1) [igraju]

Apoptoza: Lepo. Receptor smrti vezuje adapter, adapter vezuje i aktivira incijatorske kaspaze, kaspaze
cepaju i aktiviraju efektor kaspaze, efektorske kaspaze cepaju ključne supstrate, i apoptoza nastaje.
Drevni ples. Ples, koji smo možda plesali od kako su se korali pojavili na planeti[15]. Nikad mi ne
dosadi.

[Mitohondrija ulazi]

Mitohondrija: Hm.

Apoptoza: Tako smo sredinom zadnje decenije prošlog veka, shvatili apoptozu.

Mitohondrija: [nedvosmisleno] Hmmm!

Apoptoza: Ok, da, vidim te. Otprilike u isto vreme otkrili smo nesto što je u vezi sa mitohondrijama, i
bcl-2, a takođe reguliše kaspaze [16]. Neki su pokazali da bcl-2 blokira receptorom indukovanu
apoptozu , ali drugi su pokazali da definitivno nije tako[17].

Kaspaza: I ne zaboravite, kod crva, genetičari su našli da me ne aktiviraju kaspaze već nešto drugo.

Apoptoza: Nešto iz mitohondrije bi moglo aktivirati kaspaze, i nekako je pod kontrolom Bcl-2. I onda,
samo napred, Mito.

Mitohondrije: Citohrom c, nadjen samo u prostoru između moje unutrašnje i spoljašnje membrane,
aktivira kaspaze [19]. Novi put, potpuno drugačija igra: citohrom c aktivira adapter koji aktivira
kaspaze koja aktivira egzekutorske kaspaze, i apoptoza nastaje [20,21].

Apoptoza: Predivno, i ...

[Bcl-2 uleti]

Bcl-2: Sačekajte! Ne zaboravite na mene! Ja kontrolišem oslobađanje citohroma c! [22,23]. Da bi

citohrom c mogao izaći iz Mitohondrije, članovi moje porodice moraju da prionu na posao. Hajde,
momci [Bcl-2 porodica ulazi]. Neki od mojih rođaka mogu izazvati oštećenje na spoljašnjoj membrani
mitohondrija, Bak i Bak [oni iskorače napred i poklone se]. Neki od nas sprečavaju to, uključujući i
mene [pokloni se], Bcl-Xl, MCL-1 i A1 [svi se poklone]. I sve nas kontroliše gomila naših rođaka, BH3-
proteini [24] [uzvici i aplauz sakrila pozornice].

Mitohondrija: Zajedno donosite odluku da li da se oslobodi citohrom c, preko permabilizacije

spoljašnje membrane mitohondrija [uzvici "MOMP; MOMP " iz Bcl-2 familije].

Apoptoza: Tako imamo drugi ples, mambo mitohondrija.

Apoptoza: Otkriveno je i da su, uz citohrom c, i drugi mitohondrijalni proteini uključeni u

mitohondrijalnu apoptozu. Oni neutrališu IAP- proteine koji inhibiraju apoptozu, dovode do aktivacije
kaspaza i smrti, kako se ples dalje odvija. Kao i put preko receptora smrti, i ovaj put preko
mitohondirja, je drevni put, star barem koliko i pljosnate gliste, a verovatno i stariji od njih. Dva plesa
smrti, i naznake drugih puteva sa drugim kaspazama, sve dovode do apoptoze. Kad bi ih samo mogli
kontrolisati, koliko bi mogli da uradimo! Decenije špekulacija, i većina molekularne karakterizacije je
završena krajem prošlog veka. I mnogi istraživači su okrenuli leđa ćelijskoj smrti i bavili se drugim
važnim pitanjima. Kraj.

[Svetla se gase. Kraj prvog čina]

Čin II- Približavanje sadašnjosti

[Sastavljena postava kao i u prvom činuponavljaju svoje pokrete iz uvoda dok se čuje glas naratora]
Narator: Do kraja poslednje decenije prošlog veka, polje ćelijske smrti imalo je razjašnjena najmanje
dva puta apoptoze na molekularnom nivou. Ovaj uspeh je obeležio kraj jedne ere, kakosu se
strastveni istražitelji počeli baviti drugim pitanjima.Oblastje presla u fazu prečišćavanjai revidiranja
podataka.

[Mitohondrije i CD95 ulaze, rukuju se]

CD95: Znali smo da u nekim ćelijama, receptori smrti izazivaju ćelijsku smrt koju inhibiraju članovi
anti-apoptotske bcl2 familije. Sada znamo zašto. Kada se jedan od nas pokrene, aktiviramo kaspazu-8,
koja zauzvrat cepa i aktivira egzekutorske kaspaze.Ali XIAP vezuje i inhibira egzekutore i obeležava ih
za degradaciju. Apoptoza ne nastupa.

Mitohondrija: Ali kaspaza-8 i cepa i aktivira Bid, a Bid Dovodi do MOMP –a, permeabilizacije
spoljašnje mitohondrijalne memrane i oslobađanja antagonista IAP.

CD95: Tačno. XIAP je blokiran, što omogućava aktivacijuegzekutorske kaspaze, i dobijamo apoptozu.
Ligand za CD95 ubija ćelije jetre in vivo i ubija životinje, ali miševi bez Bid-a su otporni i u njima nema
ćelijske smrti.

Mitohondrija: [tapse, i CD95 plese] Ali miševi kojima nedostaje Bid i XIAP su osetljivi kao i divlji tip
životinja [27] [Mitohondrija se pridružuje plesu].

[Bcl-2 ulazi]

Bcl-2: Moja porodica je porasla. Bak i bak su efektori MOMP-a i kada se aktiviraju ,ogu da
permeabilišu mitohondrije, ili lipidne vezikule [28]. Imamo nekoliko antiapoptoticnih proteina koji se
vezuju različito zaaktivirane BH3 proteine i aktivirane efektore. I drugiBH3 proteini ometaju ove
interakcije i promovišu MOMP i apoptozu. Određivanje ovih interakcija u nekoj ćeliji, kao što je
maligna ćelija, može nam reći da li je ona sklona apoptozi. Ukoliko jeste, možemo predvideti njen
odgovor na terapiju.29].

[Apoptoza ulazi sa rukama podignutim u samo čestitki]

Apoptoza: I da! Mi imamo specifične lekove koji imitiraju BH3-proteine koji u tumorskoj ćeliji izazivaju
apopotozu. Samo ako je sklona apopozi. Godine rada utrošene su na ovo i uskoro će se korisiti za
lečenje raka. Već se pokazalo da radi- To već radi [30] [Apoptoza trči na periferiji pozornici i ostali
aplaudiraju] Pobednicki krug!

[Nekroza ulazi, remeti svečanosti. Zaustavi sve, onda svi izlaze, osim apoptoze]

Nekroza: Rekla sam ti da ću se vratiti.

Apoptoza: Da. Kada postaneš zanimljiva. I?

Nekroza: O, ovo što ćeš čuti biće ti vrlo zanimljivo. Reci ti meni, zašto nokaut miševi za kaspazu-8
umiru tokom embriogeneze?

Apoptoza: Lako. Apoptoza je važna za razvoj!

Nekroza: Ne, ne vrti se sve oko tebe, gospodine savršeni.

Apoptoza: Ok, ok. Jer Kaspaza-8 radi mnoge druge stvari.

Nekroza: Vau! Blizu si. Zato što kaspaza-8 radi jednu zaista važnu stvar. Zajedno sa svojim adapterom,
i drugim kaspaza sličnim molekulom, Flip-om, blokira regulisanu nekrozu.
Apoptoza: Ti si sad regulisana?

Nekroza: [ponosno] O da! Promenila sam se! Dosadilo mi je da me svi znaju samo kao nestabilnu i
neurednu. Pazi sad! Shvatila sam da, u zavisnosti od toga kako se razbesnim, mogu imati nekoliko
izgleda…
Ja sam nekroptoza. Šta misliš kako sam dobila to ime? Nekroza + apoptoza, kontaš, haha. Spolja, to
sam tipična ja, a unutra sam regulisana, kao ti! Dakle, vaš put receptora smrti je blokiran Flipom, koji
zajedno sa kaspazom-8 blokira mene. Ali u slučaju kada je sirota kaspaza-8 neaktivna, ja ću se
ostvariti. Može se reći da sam ja kaspaza-nezavisna ćeijska smrt.
[Apoptoza grokne]

Nekroza: Ha, sad ćeš da vidiš. Spremi se upoznaš moj tim, bez kog danas, ne bih bila to što jesam…
Izađite momci. Predstavite se.

[RIPK1, RIPK3, MLKL ulaze]

RIPK1:Protein kinaza-1 koja intereaguje sa receptorom -Receptor Interacting protein kinaza-1. RIPK1!

RIPK3: RIPK3!

MLKL: Mešanog porekla kinazi sličan-Mixed Lineage Kinase Like-MLKL. Ok, nije baš dobro ime. Ja sam
pseudokinaza, ali ja sam ubica.

Nekroza: Hajde da mu pokažemo koliko smo samo regulisani! Potrebno nam je više. Izađite FADD,
Flip receptori smrti, TNFR1, potrebni ste nam za ples. Fandango nekroptoze! [TNFR1, FADD, i Flip
ulaze i Zajedno igraju]

Nekroza: Evo, objasniću ti pojednostavljen mehanizam nekroptoze posredstvom TNFR1. TNFR1 je

membranski receptor za koji se vezuje ligand TNF. Vezivanje liganda uslovljava aktivaciju RIPK1 i RIPK3
koji stvaraju proteinski kompleks koji u normalnim uslovima sadži i kaspazu-8 i svi oni dovode do
pokretanja tebe. Hm, ali ne, sad nas ne zanimaš ti. Dakle, već sam napomenula da kada se kaspaza-8
neuspešno aktivira, kreće moj sled događaja, odnosno u tom slučaju nastaje nekrozom koji sadrži
RIPK1, RIPK2 i druge molekule. On će doprineti poremećaju metabolizma mitohondrija. Znamo da su
one glavne elektrane u ćeliji i da njihove izmene dovode do smanjene produkcije energije, tj. ATP-a,
ali i do povećanja količine reaktivnog kiseonika. Na kraju svega ovoga, dobija se kvar čitave ćelije. Ali
pored svega, iznendaiće te činjenica da nekad mogu imati pozitivnu ulogu, kao rezervni mehanizam u
uništavanju ćelija domaćina koje sadrže pametne viruse. Oni inhibiraju kaspazu-8 i uspevale bi da te
nadmudre i šire se, da nije mene kaspaza-nezavisne… i ja sam podložna lekovima, sa brojnim
inhibitorima koji rade.

[Plesačice aplaudiraju sa uzvicima Bravo! Nekroza ceka petaka, koji Apoptoza neodlučno daje]

Apoptoza: OK, OK, ti postaješ interesantan.

Nekroza: Samo se zagrevam. Nekroptozu može indukovati pomenuti TNF, TRAIL, čak i CD95-L, takođe
i Toll-like receptori, putem Trif-a, receptori viralne DNK i RNK, interferon receptori, različiti
genotoksični agenti… Čak i intracelularni receptor, DAI, započinje nekroptozu. Još uvek ne znamo
dokle sve to može da ide!

Apoptoza: U redu, pa nekroptoza te čini zanimljivom.

Nekroza: Ali to nije sve! Ja sam i Partanatos. Mogu biti uključen u proces popravke DNK preko PARP-a
i tako dovesti do potrošnje energije.
Kaspaza: [pored pozornice] Ja mogu da isečem PARP.

Nekroza: Kako god. Ja sam i feroptoza, regulisana na više mesta. Zajedno sa nekroptozom, ja sam
glavni učesnik u oštećenjima tkiva izazvanim ishemijom i perfuzijom. I ja, sam takođe, podložna
lekovima. I mogu se indukovati ili potisnuti po volji i možda jednog dana mogu biti put koji će dovesti
do lečenja raka.

Apoptoza: OK, OK.

Nekroza: Pa, ti si u poređenju sa mnom, neverovatno monoton i neuzbudljiv! Ja sam nekroza! Čuj moj
krik!

Apoptoza: Rekla sam u redu. Ti si zanimljiva. Neću da nastavljam o tome. Ali ti i ja nismo sve što je
ćelijska smrt [gleda sa bine, pokazujući]. Hajdeizađi, ti,da, znaš da pričam o tebi.

[Autofagija ulazi mutavo]

Autofagija: Ja?

Apoptoza: Ti! Drugi oblik ćelijske smrti, ne nekroza i ne apoptoza. Počeli smo da učimo o tebi.

Autofagija: Ne želim da stvaram probleme. Znaš šta se desilo prvi put.

Nekroza: Da. Videli smo ćelijsku smrt sa znacima autofagije i zaključili da si uzrokovala smrt. Ali to
uopšte nije tačno. Ako ništa drugo, pokušavala si da sprečiš smrt.

Autofagija: I ljudi su odlučili da više ne postojim.

Apoptoza: [stavlja ruku oko autofagije]. Ali naravno da postojiš!jasno si dokazana u raličitim ćelijskim
modelima, i postoje jasni dokazi da postojiš i kod sisara. Ne brini, bice sve u redu [37].

Nekroza: Ima mesta za sve nas. Ima još mnogo posla i to nedovršenog!

Čin III Gde idemo?

[Okupljena postavarecituje, prvo tiho, a onda glasno, izvan scene]

Svi: Apoptoza, autofagična ćelijska smrt, autoza, nekroza, paraptoza, piroptoza, okitoza, nekroptoza,
partanatos, pironekroza, feroptoza, entoza, samoubilačka emperipoleza, fagotoza, empertoza, entoza,
metuoza, mitotska katastrofa, autošiza...

Narator: Stanite! Prestanite! Ne treba to da radimo. Pronalaženje i imenovanje različitih oblika

ćelijske smrti bez obzira na njihovu važnost ili fiziologiju... Nije da neki, ili čak svi nisu zanimljivi -
jesu! Ali napredovali smo, i to umesto deskripcije, nadam se, prema mehanizmima ćelijske smrti, tj
načinu na koji ćelije umiru [38].

[Apoptoza, autofagija, i nekroza ulaze, ruku pod ruku]

Apoptoza: Hej! Stvarno? Mislite da postoji budućnost u pronalaženju mehanizama? Zar nismo
dovoljno pronašli?

Nekroza: Tačno! Da li nam treba više?

Autofagija: [meko] Ja mislim, da.

Apoptoza: Zašto?
Autofagija: [sa porastom poverenja] Znam da ja ne pripadam, u potpunosti ovde, ali ja to vidim
ovako. Apoptozo, ti si ćelijsko samoubistvo. A ponekad, i ti, nekrozo, i ti si ponekad samoubistvokao,
na primer, kada si Nekroptoza. Ponekad čak i ja mogu biti ćelijsko samoubistvo. Ali ponekad ćelije
učestvuju u svojoj sopstvenojsmrti ne zato što je to uređen sistem, već zato što je nešto iz okoline
ćelije sabotiralo taj sistem.

Nekroza: U čemu je razlika?

Autofagija: Ćelije su složene mašine, a mašina se može pokvariti. Ako mašinane radi kada se
pokvari, šteta je minimalna i može da se popravi. Ali, ako mašina radi, ista šteta može da je uništiti.
Da bi se razumelo kako ćelija umire, moramo da razumemo mnogo više o tome kako radi, tj o samoj
mašini. Moramo da integrišemo ćelijsku smrt u ćelijski život.

Apoptoza: Mnogo tražiš

Autofagija: Ima još [zove iza scene]. Svi, dođite i pomozi mi!

[Preostala postavazauzima položaj sa početka predstave,ćelije se udružuju i umiru].

Autofagija: Gledaj, ćelije umiru. Recimo da nešto izaziva smrti, možda neki lek. Jedna po jedna ćelija
umire [ćelije umiru dok ne ostaje samo nekoliko koje ne umiru]. Ali pogledaj ovih nekoliko koje ne
umiru.Ko su one? Zašto nisu umrle?

Apoptoza: Možda su mutanti.

Autofagija: Ne, nisu. Kada ih pustimo da porastu i ponovo udarimo na njih opet će na kraju ostati
nekoliko njih koje ne umiru. Zašto? Kakvo je stanje u ćeliji koja ne umire?

Apoptoza: Hm. Možda oni samo imaju različite nivoe ključnih proteina koji su uključeni u smrt.

Autofagija: Tako je. Ali evo u čemu je stvar. Možemo li predvideti koje bi ćelije to mogle biti?
Unapred?

Nekroza: Misliš da moramo da razumemo, ne samo kako ćelije umiru, već i kako one žive?

Autofagija: O, da! I ne samo to, nego i kako ćelije koje umiru mogu da utiču na ove ćelije koje
preživljavaju kao i na druge ćelije oko njih!

Apoptoza: Treba da razumemo ne samo ćelijsku smrt već i efekte ćelijske smrti!

Autofagija: To je budućnost, a ona je uveliko u toku. Kako smrt utiče na živi organizam;na
proliferaciju, na inflamatorni odgovor, i kod sisara, na stečeni imuni odgovor. Koliko daleko ovo ide?

Nekroza:Daleko.

Apoptoza: Daleko

Autofagija:Ja sam život. Čuj moj krik!

Apoptoza: O bože. Voleo bih da nisam rekla ono o kriku. OK, svi nazad na posao. Očigledno, imamo
puno posla. Muzika! Igrajmo!

[Cela postava igra]

Narator: Oblasti ćelijske smrti, kao i bilo koji fundametalni, centralnifenomen života, je prozor u svet
ćelije i njeno postojanje u organizmu u celini. Kao takva, ona je nužno povezana sa drugim procesima,
i tako složeno povezana u komplikovan sistem, ispreplitana je sa drugim fundamentalnim oblastima.
Da, ima još puno toga da se uradi. Dakle,idite odavde, nismo gotovi. I ne zaboravite zaigrajte
ponekad.