ALERGIJSKE REAKCIJE IZAZVANE HRANOM

Sanvila Rašković

 Reakcije preosetljivosti na hranu mogu da budu posredovane imunološkim i neimunološkim

mehanizmima (intolerancija).
 Alergeni hrane su glikoproteini. Najčešće su alergijske reakcije na mleko, jaja, školjke, soju i kikiriki.
 Alergija na hranu se javlja u oko 5% dečje populacije i u oko 3% odraslih. Ima trend porasta.
 Klinička slika može da se manifestuje gastrointestinalnim, kožnim i/ili respiratornim simptomima ili
sistemskom anafilaksom.
 Dijagnoza, osim anamneze i kliničkog pregleda, obuhvata „prick“ testove na nutricione alergene,
određivanje specifičnih antitela imunoglobulina E u serumu, testove oralne provokacije na hranu, kao i
ispitivanja digestivnog trakta.
 Intolerancija na aditive i konzervanse se potvrđuje oralnim dozno-provokacionim testovima.
 U lečenju alergije na hranu, osim izbegavanja alergena, koriste se H1 i H2 antihistaminski lekovi,
stabilizatori membrane mastocita, antagonisti leukotrienskih receptora i glikokortikoidni lekovi.

DEFINICIJA

Hrana može da uzrokuje mnogobrojne neželjene reakcije koje imaju različitu kliničku sliku, ponekad izuzetno tešku.
Neke od ovih reakcija su toksične i imaju efekat na sve osobe, dok su netoksične reakcije uslovljene određenom
predispozicijom prema nekoj hrani koja je za ostale neškodljiva. U netoksične reakcije spadaju alergijske reakcije,
izazvane nekim od imunoloških mehanizama imunoglobulina E (IgE) ili drugim imunološkim mehanizmima (non-
IgE). Ukoliko nema dokaza da je u pitanju imunološki mehanizam, radi se o takozvanoj nealergijskoj preosetljivosti,
tj. intoleranciji na hranu. Evropska akademija za alergologiju i imunologiju napravila je 1995. godine klasifikaciju
neželjenih reakcija na hranu (tabela 1).

Tabela 1. Neželjene reakcije na hranu

I Toksične reakcije
II Netoksične reakcije - preosetljivost na hranu:
1. Alergijska hipersenzitivnost (imunološki mehanizmi)
a) posredovana IgE
b) posredovana drugim imunološkim mehanizmima (non-IgE)
2. Nealergijska preosetljivost - intolerancija (odsutni imunološki mehanizmi)
a) enzimska
b) farmakološka

1
 c) nedefinisana – odnosi se na aditive

EPIDEMIOLOGIJA

Neželjene reakcije na hranu javljaju se u oko 5% dečje populacije i u oko 3-4% odraslih u zapadnim zemljama i
imaju trend porasta. Prevalencija alergije na kikiriki je u porastu i negde obuhvata 1% školske dece. Opisane su
fatalne anafilakse prvenstveno na kikiriki i orahe, najviše kod mlađih bolesnika sa astmom i već zabeleženom
alergijom na hranu. Fatalne anafilakse se pripisuju i zakasneloj primeni adrenalina. Zapaženo je da se alergije na
hranu u dečjem uzrastu nekad povlače u toku života (80% alergija na mleko i jaje povuče se do 16. godine). Za trend
porasta alergije na hranu odgovorne su promene u načinu ishrane (antioksidanti, masnoće, nutrijenti), primena
anatacida (izlaganje slabije prerađenom proteinu iz hrane) i mogućnost da se senzibilizacija desi topikalno preko
kože (ulja sa kikirikijem).

ETIOLOGIJA

Za većinu alergijskih reakcija na hranu odgovorni su alergeni mleka, jaja, kikirikija, orašastog voća, ribe, školjki,
soje i brašna. Većina alergena hrane su glikoproteini, rastvorljivi u vodi, veličine 10 do 70 kd i relativno stabilni na
toplotu i proteaze. Oko 70% dece alergične na mleko i jaja toleriše kuvanu formu hrane, što znači da oni prave IgE
antitela na konformacione epitope alergena i predstavljaju grupu koja će “prerasti” alergiju. Dokazana je i uloga
ugljenohidratnih grupa nekih glikoproteina hrane u nastanku alergijskih reakcija.

PATOFIZIOLOGIJA

Oralna tolerancija

Gastrointestinalni trakt je najveća površina u telu. Sastoji se iz jednostrukog sloja intestinalnih ćelija koji unutrašnju
sterilnu sredinu deli od spoljnog sveta, razgrađuje svarenu hranu i apsorbuje je, istovremeno je štiteći od patogenih
mikroorganizama i alergena. Mukoznu barijeru čini sloj epitelnih ćelija, povezanih čvrstim vezama i pokrivenih
slojem mukusa. Enzimi, žučne soli i ekstremni pH služe da eliminišu patogene i da smanje imunogenost alergena.

Imunološke komponente mukozne barijere sastoje se od elemenata urođenog imuniteta: polimorfonukleara,

makrofaga, ćelja prirodnih ubica (engl. natural cell killer, NK) i epitela, kao i od elemenata adoptivnog imuniteta:
limfocita u epitelu i lamini propriji i Pajerovih (Peyer) ploča, koji čine limfoidno tkivo creva (engl. gut-associated
lymphoid tissue, GALT), zatim sekretornih imunoglobulina A (IgA) i citokina. Efikasnost ove barijere kod dece nije
optimalna i njena nezrelost ima ulogu u alergijama na hranu u mlađem uzrastu. Primena antacida i promenjena
intestinalna permeabilnost imaju značaj u nastanku alergije na hranu u bilo kom uzrastu.

Antigen prezentujuće ćelije, uključujući intestinalni epitel i dendritične ćelije, kao i regulatorne T-ćelije (Treg),
imaju značajnu ulogu u razvoju oralne tolerancije. U intestinalnom imunitetu opisano je nekoliko tipova regulatornih
T-ćelija: pomoćne T3 ćelije (Th3), populacija CD4+ ćelija, regulatorne T1 ćelije, CD4+CD25+ regulatorne T-ćelije,

2
CD8+ supresorske T-ćelije i  T-ćelije. Osim toga, intestinalne epitelne ćelije mogu da menjaju luminalni antigen i
povezuju ga sa T-ćelijama, ali bez sekundarnog signala, što vodi do anergije. Njihova uloga “neprofesionalnih”
antigen prezentujućih ćelija je važna za održavanje oralne tolerancije. Komensalna flora je značajna zbog povećane
mogućnosti senzibilizacije na hranu u sterilnoj sredini ili u toku antibiotske terapije, pri čemu su neke studije
pokazale korist od uzimanja probiotika.

Preosetljivost na alergene hrane posredovana IgE odnosi se na generisanje Th2 ćelija koje proizvode sledeće
citokine: IL-4 (koji je ključan za sintezu IgE u B-ćelijama), IL-5 i IL-13. Oralna tolerancija može da bude
”zaobiđena” tako što se alergen manifestuje alternativnim putem, preko respiratornog trakta ili preko kože. Sindrom
oralne alergije (engl. oral-allergy syndrome, OAS) primer je za “bypass” tolerancije. U ovom slučaju, senzibilizacija
na polen breze nastaje inhalacijom, nakon čega može doći do svraba usne duplje pri konzumiranju nekog voća, kao
što je jabuka, jer su antigenski epitopi breze i jabuke ukršteno reaktivni.

Patofiziologija alergije na hranu koja nije posredovana IgE antitelima (engl. non-IgE) ispitivana je kod dece sa
enterokolitisom indukovanim proteinom. Pretpostavlja se da deficit transformišućeg faktora rasta beta (engl.
transforming growth factor beta, TGF-, uz povećanu proizvodnju faktora nekroze tumora alfa (engl. tumor necrosis
factor alfa, TNF-α), doprinosi pojavi preosetljivosti. Treba naglasiti i da zdrave osobe imaju niske koncentracije
specifičnih imunoglobulina iz klasa IgA, IgM i IgG na alergene iz hrane. Ova antitela mogu da budu povišena kod
obolelih od inflamacionih bolesti creva (engl. inflamatory bowel disease, IBD), celijakije i alergije na hranu, ali
nema jasnog dokaza o njihovoj patogenosti.

Prema mehanizmu nastanka, imunološke reakcije na hranu mogu se podeliti na one koje su posredovane ili nisu
posredovane IgE mehanizmima, što je prikazano u tabeli broj 2.

Tabela 2. Reakcije preosetljivosti na hranu prema mehanizmu nastanka

I Posredovane imunoglobulinom E
Gastrointestinalne: sindrom oralne alergije, gastrointestinalna anafilaksa
Kožne: urtikarija, angioedem, raš, eritem lica
Respiratorne: rinokonjunktivitis, bronhospazam
Generalizovane: anafilaktički šok
II Mešovite, koje su posredovane IgE i ćelijama
Gastrointestinalne: alergijski eozinofilni ezofagitis i gastroenteritis
Kožne: atopijski dermatitis
Respiratorne: bronhijalna astma
III Ćelijski posredovane alergijske reakcije na hranu
Gastrointestinalne: enterokolitis indukovan proteinom, proktokolitis i enteropatija,
celijačna bolest
Kožne: kontaktni dermatitis, dermatitis herpetiformis
Respiratorne: hemosideroza pluća izazvana hranom (Hajnerov sindrom)

3
DIJAGNOZA

KLINIČKA SLIKA

U zavisnosti od zahvaćenog sistema, alergijske reakcije na hranu klinički mogu da se podele na gastrointestinalne,
kožne i respiratorne manifestacije.

I Gastrointestinalne reakcije preosetljivosti na hranu

Sindrom oralne alergije: neki proteini iz voća i povrća (jabuka, kruška, celer, kivi) ukršteno reaguju sa polenima
breze ili ambrozije, izazivajući svrab i otok u usnoj duplji. Sindrom lateks-voće javlja se kod ukrštene preosetljivosti
na lateks (vrsta gumenog materijala) i voće (banana, kivi). Gastrointestinalna anafilaksa tipično se manifestuje
nauzejom, kolikama i vomitusom i najčešće je udružena sa alergijskim tegobama ostalih sistema.

Alergijski eozinofilni ezofagitis (AEE) i alergijski eozinofilni gastritis (AEG) karakterišu infiltracija ezofagusa,
želuca i/ili creva eozinofilima, sa perifernom eozinofilijom u 50% slučajeva. Alergijski eozinofilni ezofagitis je
tipičan za decu i adolescente. Manifestuje se simptomima gastroezofagusnog refluksa, ali se pretežno dijagnostikuje
kod odraslih, zbog češćih endoskopija. Porast učestalosti AEE pripisuje se primeni antacida. Alergijski eozinofilni
gastritis može da se razvije u svakoj starosnoj dobi. Manifestuje se abdominalnim bolom, vomitusom, dijarejom i
ponekad pojavom krvi u stolici.

Proktokolitis i enterokolitis izazvani hranom javljaju se u dečjem uzrastu, delovanjem antigena kravljeg mleka. Ovaj
sindrom kod odraslih može da bude izazvan konzumiranjem školjki i rakova. Praćen je povraćanjem, grčevima u
stomaku i dijarejom.

Enteropatija indukovana proteinom (isključujući celijakiju) češća je u pedijatrijskom uzrastu. Praćena je dijarejama i
slabim napredovanjem deteta.

II Kožne reakcije preosetljivosti na hranu

Najčešće su akutna urtikarija i angioedem. Ređe se javlja kontaktna ili hronična urtikarija koja traje više od 6
nedelja.

Atopijski dermatitis koji počinje u ranom detinjstvu, kao indikator atopijske konstitucije, pogoršava se (svrab, raš,
papule, vezikule) uticajem alergena iz hrane.

Kontaktni dermatitis se viđa kod radnika koji se bave preradom sirove hrane (riba, morski plodovi).

Dermatitis herpetiformis je hronična dermatoza, koja može da bude udružena sa glutenskom enteropatijom, a
karakteriše se svrabom i simetričnim papulovezikulama.

4
III Respiratorne reakcije preosetljivosti na hranu

Kao respiratorne reakcije preosetljivosti na hranu mogu da se jave akutni rinokonjunktivitis i/ili bronhijalna astma. U
generalizovanoj anafilaksi češća je pojava bronhospazma. U literaturi su opisani napad astme ili anafilaksa izazvani
isparenjima pri kuvanju hrane (riba).

Hajnerov (Heiner) sindrom je retka forma plućne hemosideroze, izazvana kravljim mlekom.

Sistemska anafilaksa izazvana alergenima hrane čini oko trećinu do polovinu svih hitno hospitalizovanih
anafilaktičnih reakcija. Najviše fatalnih slučajeva izazivaju alergeni kikirikija i oraha. Sistemska anafilaksa, izazvana
udruženim delovanjem hrane i fizičkog napora, ređe se javlja.

Urtikarija, angioedem, povraćanje, dijareja, bronhospazam i anafilaktički šok.

DIJAGNOZA

U dijagnostici su neophodni detaljna anamneza (mogući uzrok, količina ingestirane hrane, vreme nastanka reakcije,
dodatni faktori, vrsta reakcije) i fizički pregled. U slučajevima nedovoljno jasnih podataka o povezanosti simptoma i
određene hrane bolesniku se savetuje da bar 15 dana vodi dnevnik ishrane i simptoma.

Prilikom objektivnog pregleda treba obratiti pažnju na promene po koži, angioedem, mišićnu masu i razvijenost
potkožnog tkiva. Takođe treba uraditi pregled sluznice usne duplje, auskultaciju pluća i pregled abdomena.

Dodatni klinički pregledi, po potrebi, obuhvataju spirometriju, ultrazvučni pregled abdomena, gastroskopiju (sa
testom na hronični opstruktivni bronhitis), kolonoskopiju, ređe test gastrične anafilakse (COLAP) sa biopsijom
sluznice pre i posle lokalne aplikacije alergena.

U cilju otkrivanja atopije korisno je uraditi ukupni IgE u serumu i proveriti eozinofiliju.

U dijagnostičke svrhe nekad se primenjuje eliminaciona dijeta, koja se sastoji u izbacivanju sumnjivih namirnica iz
ishrane. Ova dijeta se sprovodi pre provokacionih testova na hranu.

Kožni „prick“ test, tj. test ubodom (engl. skin prick testing, SPT) na standardne nutricione alergene predstavlja brz
način otkrivanja senzibilizacije za reakcije posredovane IgE. Negativan SPT može da potvrdi odsustvo IgE
senzibilizacije (negativna prediktivna vrednost 90%). Pozitivan SPT ne znači da je hrana 100% uzrok tegoba ali,
udružen sa pozitivnom anamnezom, ovaj test dobija veći značaj. Povremeno se primenjuju i „prick-prick“ testovi sa
svežim ekstraktima voća ili povrća.

Određivanje specifičnih IgE antitela iz seruma je korisno jer visoka koncentracija antitela korelira sa mogućnošću
senzibilizacije na alergen iz hrane. Nizak nivo detektovanih antitela u oko 20% bolesnika može da bude povezan sa

5
reakcijom na hranu. Iako još nije komercijalno dostupno, određivanje specifičnih IgE vezujućih epitopa na alergenu
doprineće dijagnostici.

Poslednjih godina se u slučaju npr. atopijskog dermatitisa, eozinofilnog ezofagitisa ili enterokolitičnih sindroma
ispituje mogućnost korišćenja tzv. „patch“ testa (lepljenje flastera sa alergenom na kožu) za kasne simptome reakcija
na hranu.

Testovi oralne provokacije na hranu koriste se u tri oblika: kao otvorena metoda, jednostruko slepa proba i dvostruko
slepa placebom kontrolisana proba, koja je zlatni standard u dijagnozi alergije na hranu.

Eliminaciona dijeta, određivanje specifičnih imunoglobulin E antitela iz seruma i testovi oralne provokacije
na hranu.

LEČENJE

Izbegavanje sumnjivog alergena predstavlja osnovu lečenja, o čemu bolesnici treba da budu edukovani. Problem su,
međutim, takozvani ”skriveni” alergeni u hrani, kao i pitanje da li se svi potencijalni alergeni deklarišu na pakovanju
prehrambenog proizvoda. Korisno je da ovi bolesnici imaju indentifikacionu informaciju, tj.narukvicu i da su
obučeni za samopomoć u slučaju alergijske reakcije, tj. da primene epinefrin (ANA kit, EpiPen). Simptomi sistemske
anafilakse leče se urgentnom antišok terapijom, što je opisano u poglavlju o anafilaktičkom šoku.

U slučaju IgE posredovane kožne reakcije potrebna je primena antihistaminika H1 inverznih agonista (levocetirizin,
desloratadin), nekada u kombinaciji sa H2 antagonistima i kromolinima per os.

Sistemski kortikosteroidi se koriste u slučaju hroničnih reakcija na hranu posredovanih IgE (atopijski dermatitis,
bronhijalna astma), kao i u slučaju gastrointestinalnih poremećaja posredovanih drugim imunološkim mehanizmima
(AEE, AEG, enteropatija indukovana proteinom). U pogledu prevencije ovih poremećaja, postoji mišljenje da
izbegavanje alergena za vreme trudnoće i dojenja može da redukuje pojavu atopijskog dermatitisa kod beba.

Mogućnost postizanja oralne tolerancije pomoću sublingvalne i oralne imunoterapije na alergene hrane intenzivno se
proučava. Modifikovane i peptidne vakcine su takođe u fazi ispitivanja, kao i primena anti-IgE i anticitokinske
terapije (anti-IL-5).

Izbegavanje alergena i primena antihistaminskih i glikokortikoidnih lekova.

INTOLERANCIJA NA ADITIVE I KONZERVANSE

U okviru navedene klasifikacije neželjenih reakcija na hranu, kategorija intolerancije obuhvata tri grupe poremećaja:
metaboličke poremećaje domaćina (intolerancija laktoze, galaktozemija, intolerancija alkohola), reakciju na
farmakološki aktivne komponente hrane (kofein, tiramin iz starih sireva, histamin iz ribljeg mesa), kao i reakcije na
6
aditive i konzervanse. Intolerancija na aditive je dozno zavisna reakcija i može se pojaviti u prvom kontaktu sa
aditivom (za razliku od anafilaktičke reakcije), dok je klinička slika slična anafilaksi.

Aditivi hrane se dele na pojačivače ukusa, antioksidante, konzervanse, stabilizatore, emulgatore i boje. Oko 3.000
aditiva je odobreno za primenu u mnogim zemljama. Izloženost aditivima se evaluira preko dozvoljenog i
procenjenog dnevnog unosa.

Dokazano je da konzumiranje oko 2,5 g mononatrijum-glutamata dnevno u trećine osoba izaziva glavobolju,
malaksalost, palpitacije, senzorne manifestacije u vratu i ekstremitetima (sindrom kineskog restorana). Opisan je
razvoj obliterantnog bronhiolitisa kod radnika u industriji hrane koji su bili izloženi isparenjima pojačivača ukusa.
Zapaženo je da benzoati mogu da izazovu urtikariju i svrab.

Sulfiti i metabisulfiti, kojih ima u vinu, pivu i sokovima, kod osetljivih osoba mogu da izazovu bronhospazam,
uglavnom konverzijom u sumpor-dioksid (SO2), a opisivani su i urtikarija, angioedem i anafilaksa.

Emulgatori takođe mogu da izazovu alergijsku reakciju. Guar guma može da izazove anafilaksu, astmu i alergijski
rinitis. Sintetičke boje, kao što je tartrazin (engl. yellow 5) mogu da izazovu urtikariju, angioedem, anafilaksu, astmu
ili migrenu.

Dijagnoza intolerancije na aditive i konzervanse može se potvrditi pomoću dozno-provokacionih peroralnih testova.

Lečenje intolerancije na aditive obuhvata izbegavanje i edukaciju. Za blaže reakcije (svrab, urtikarija, rinitis)
primenjuju se antihistaminici, a za ozbiljnije kortikosteroidi, bronhodilatatori, EpiPen. U najtežim slučajevima se
primenjuje protokol za anafilaktički šok. Desenzibilizacija na aditive se ne primenjuje.

LITERATURA

1. Rich R, Fleisher T, Shearer W, Shroeder H, Frew A, Weyand C.Clinical Immunology, Principles and Practice
3rd ed, Mosby Elsevier, Philadelphia, 2008. Bohle B. chapter: Food allergy: 43-49