Mục lục

PHẦN 1: NGHIÊN CỨU ĐỊNH TÍNH LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TD CỦA THUỐC ............................................... 3
PHẦN 2: CHIẾN LƯỢC HỒI XUÂN CHO CÁC THUỐC SẮP HẾT HẠN BẢN QUYỀN ......................................... 7
PHẦN 3: CÁC PHƯƠNG PHÁP THIẾT KẾ CẤU TRÚC (THÚY) ............................................................................. 10
1. Thay đổi nhóm thế ........................................................................................................................................................ 10
1.1 Nhóm thế alkyl ...................................................................................................................................................... 10
1.2 Nhóm thế trên vòng thơm ..................................................................................................................................... 12
2. Mở rộng cấu trúc ........................................................................................................................................................... 12
3. Kéo dài, thu ngắn mạch liên kết .................................................................................................................................... 13
5. Thay đổi vòng .................................................................................................................................................................. 19
6. Tạo vòng mới .................................................................................................................................................................... 20
7. Thay thế bằng các nhóm đẳng cấu điện tử ........................................................................................................................ 21
VD:........................................................................................................................................................................................ 21
8. Đơn giản hóa cấu trúc ....................................................................................................................................................... 26
9. Phức tạp hóa cấu trúc ........................................................................................................................................................ 28
10. Cố định cấu hình/cấu dạng .............................................................................................................................................. 30
PHẦN 4: DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ THIẾT KẾ CẤU TRÚC ................................................................................... 31
I. DƯỢC ĐỘNG HỌC ........................................................................................................................................................ 31
1. Độ bền hóa học ................................................................................................................................................................. 31
2. Độ bền với chuyển hóa ..................................................................................................................................................... 31
3. Cân bằng giữa tính thân dầu/nước .................................................................................................................................... 31
4. Sự ion hóa ......................................................................................................................................................................... 31
5. Kích thước và khối lượng phân tử .................................................................................................................................... 31
6. Số tương tác hydro ............................................................................................................................................................ 32
7. Quy tắc 5 của Lipinsky ..................................................................................................................................................... 32
II. THIẾT KẾ CẤU TRÚC ................................................................................................................................................ 32
1. Thay đổi độ tan và độ thấm............................................................................................................................................... 32
1.1. Thay đổi/gắn thêm nhóm alkyl/acyl -> tăng thấm ......................................................................................................... 32
1.2. Thay đổi nhóm chức -> thay đổi độ phân cực ............................................................................................................... 33
1.3. Thay đổi nhóm chức -> thay đổi pKa ............................................................................................................................. 34
2. Thay đổi chuyển hóa ......................................................................................................................................................... 34
2.1. Kháng lại thủy phân/chuyển hóa ................................................................................................................................... 34
2.1.1. Cản trở không gian ..................................................................................................................................................... 34

1
2.1.2. Hiệu ứng điện tử ......................................................................................................................................................... 35
2.1.3. Kết hợp cản trở không gian và hiệu ứng điện tử......................................................................................................... 35
2.1.4. Khóa chuyển hóa......................................................................................................................................................... 36
2.1.5. Bỏ các nhóm nhạy cảm với chuyển hóa ...................................................................................................................... 37
2.1.6. Chuyển nhóm chức ...................................................................................................................................................... 38
2.2. Tăng thủy phân/chuyển hóa ........................................................................................................................................... 40
3. Hạ độc tính ........................................................................................................................................................................ 41
4. Đưa thuốc chọn lọc đến vị trí tác dụng ............................................................................................................................. 42
4.1. Đưa thuốc chọn lọc đến khối u ...................................................................................................................................... 42
4.2. Đưa thuốc chọn lọc đến hệ tiêu hóa............................................................................................................................... 42
5. Tăng độ bền hóa học ......................................................................................................................................................... 43
PHẦN 5: TIỀN THUỐC VÀ THIẾT KẾ TIỀN THUỐC .................................................................................................... 44
I. Khái niệm, yêu cầu và mục đích của tiền thuốc........................................................................................................ 44
II. Các loại tiền thuốc cụ thể .......................................................................................................................................... 44
1. Tiền thuốc cải thiện độ thấm/vận chuyển qua màng ................................................................................................. 44
2. Tiền thuốc để kéo dài tác dụng ................................................................................................................................. 45
3. Tiền thuốc làm tăng độ bền hoá học của thuốc ......................................................................................................... 46
4. Tiền thuốc để dẫn thuốc đến vị trí tác dụng .............................................................................................................. 47
5. Tiền thuốc để giảm độc tính và tác dụng phụ ........................................................................................................... 48
6. Tiền thuốc để làm thay đổi độ tan trong nước ......................................................................................................... 49
7. Tiền thuốc cải thiện mùi, vị ...................................................................................................................................... 51
III. CÁC LOẠI TIỀN THUỐC (2 NHÓM) .................................................................................................................. 52
A, Tiền thuốc gắn với chất mang (Carrier-linked Prodrug):........................................................................................ 52
B, Tiền chất sinh học (Bioprecursor Prodrug): .............................................................................................................. 55
Phần 6: TỔNG HỢP PHA RẮN (KO THI- THAM KHẢO) ............................................................................................... 63

2
 PHẦN 1: NGHIÊN CỨU ĐỊNH TÍNH LIÊN QUAN CẤU TRÚC – TD CỦA THUỐC

Cần xác định: nhóm chức, phần cấu tạo nào cần cho hoạt tính. Bản chất là xác định các bộ phận
cấu tạo của hoạt chất liên kết như thế nào (liên kết loại gì: LK Hydro, Liên kết vandewal, LK
thân dầu) với thụ thể.

Phương pháp:

+ Tổng hợp lần lượt các dẫn chất tương tự với chất dẫn đường, mỗi chất thiếu đi một nhóm
chức hoặc một phần cấu trúc cần nghiên cứu

+ Thay thế các nhóm chức bằng các nhóm tương tự để nhận xét đánh giá liên quan giữa cấu trúc
và tác dụng sinh học

Vai trò của một số nhóm chức trong tương tác với mục tiêu sinh học

1. Nhóm Hydroxyl (OH): tham gia vào liên kết hydro. Phương pháp hóa học để thay đổi
nhóm hydrõyl trong nghiên cứu SAR: chuyển về nhóm ete (OCH3), este (OCOCH3)
hoặc bỏ đi nguyên tử O (Chuyển ROH => RH)

Ví dụ:

Nhóm OH có thể tạo 2 loại LK Hydro: (Nguyên tử của nhóm O-H: Trung tâm cho)
(Nguyên tử O của nhóm O-H trung tâm nhận)

 Ete hóa và ester hóa nhằm mục đích để thay đổi khả năng tạo liên kết hydro của -OH.
2. Nhóm amin: tham gia hai loại liên kết: hydro và ion (do N có thể bị proton hóa). Phương
pháp khảo sát vai trò amin
+ amid hóa với amin bậc 1 và bậc 2
3
 + dealkyl sau đó amid hóa với amin bậc 3
R1(CH3)-N- R2=> R1-NH-R2 => R1-N(COCH3)-R2
3. Nhân thơm: tham gia vào tương tác van der waals với phần cấu trúc phẳng thân dầu tại
trung tâm liên kết. Để khảo sát vai trò nhân thơm thường phải khử hoặc thay thế nhân
thơm bằng nhóm alkyl

4. Nhóm olefin (lk đôi): tham gia tương tác van der waals tương tự như vòng thơm. Khử
hóa nối đôi để khảo sát vai trò ???

4
5. Nhóm keton (C=O): tham gia liên kết hydro, khử hóa để khảo sát vai trò trong tương tác
với mục tiêu phân tử

6. Nhóm amid: tham gia vào liên kết hydro. Khử hóa hoặc thủy phân để khảo sát vai trò
nhóm amid trong tương tác với mục tiêu phân tử

5
Ví dụ: Chỉ ra các loại liên kết trong hình dưới

So sánh tác dụng của hai dạng đối quang:

6
 PHẦN 2: CHIẾN LƯỢC HỒI XUÂN CHO CÁC THUỐC SẮP HẾT HẠN BẢN
QUYỀN

Có 4 cách để “hồi xuân”:

1. Mở rộng thêm chỉ định khác cho thuốc sắp hết hạn bản quyền
2. Đưa ra các dạng bào chế đặc biệt: Giải phóng kéo dài , giải phóng theo nhịp
3. Đưa ra dạng phối hợp với thuốc khác: dựa trên nền tảng dược lý , bệnh học: VD: Điều trị
tăng HA thì thường kết hợp với các thuốc lợi tiểu.
4. Đưa ra dạng cải tiến (đồng phân): Áp dụng khi có C bất đối

Giải:

Hướng 1: Phối hợp

Diltiazem có thể được sử dụng an toàn đồng thời với các thuốc chẹn beta, lợi tiểu,
thuốc ức chế enzym chuyển và các thuốc trị tăng huyết áp khác; nhưng khi dùng
phối hợp các thuốc này, người bệnh cần phải được theo dõi thường xuyên.

Biệt dược: Teczem® (containing Diltiazem, Enalapril)

Hướng 2: Bào chế dạng giải phóng đặc biệt
Dạng giải phóng kéo dài: Nguyên nhân: Sinh khả dụng của Diltiazem khoảng 40%,
thời gian bán thải của thuốc 6-8 giờ nên bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần
trong ngày, gây khó khăn cho việc tuân thủ điều trị. Từ những vấn đề này, cần thiết

phải bào chế viên nang giải phóng kéo dài Diltiazem.

Hướng 4: Đối quang do có các trung tâm bất đối.

7
plendil plus: Thuốc kháng canxi felodipine 5 mg và thuốc chẹn bêta metoprolol 50
mg. Plendil Plus là một chế phẩm điều trị tăng huyết áp, kết hợp giữa
felodipine, thuốc đối kháng canxi có tác động chọn lọc trên sức cản mạch máu ngoại
biên và metoprolol, thuốc chẹn chọn lọc thụ thể bêta1
5.

Dược chất có thời gian bán thải ngắn (2,8-7,4 giờ) khiến cho bệnh nhân phải uống thuốc
nhiều lần trong ngày. Do đó việc bào chế dạng giải phóng kéo dài của verapamil rất có
ý nghĩa trong điều trị.

Hướng 2: Đồng phân đối quang

8
Verapamil được sử dụng như một hỗn hợp raxemic chứa một lượng bằng nhau của đồng
phân đối ảnh S và R, mỗi chất đều khác biệt về mặt dược lý - đồng phân đối quang S
mang hiệu lực cao hơn xấp xỉ 20 lần so với đồng phân đối quang R, nhưng được chuyển
hóa với tốc độ cao hơn . => Sử dụng dạng đồng phân S

9
 PHẦN 3: CÁC PHƯƠNG PHÁP THIẾT KẾ CẤU TRÚC (THÚY)

Mục đích của thiết kế cấu trúc:

- Tối ưu hóa tương tác với mục tiêu phân tử
- Tổng hợp dẫn chất để nghiên cứu liên quan cấu trúc tác dụng sinh học
- Tối ưu dược động học
Có tất cả 10 phương pháp thiết kế cấu trúc:

1. Thay đổi nhóm thế

1.1 Nhóm thế alkyl

2 Mục đích:

- Tăng ái lực với thụ thể: ví dụ như một thuốc có nhóm thế metyl nằm lọt trong túi thân dầu
của TTLK với thụ thể. Túi thân dầu có kích thước khá lớn còn nhóm methyl có kích thước nhỏ
nên tương tác van der waals giữa nhóm metyl và túi thân dầu này là khá yếu. => Thay methyl
bằng nhóm tert-butyl với kích thước lớn vừa khít với túi thân dầu sẽ làm cho tương tác mạnh
lên => tăng hoạt tính

10
- Thay đổi để tạo ra tương tác chọn lọc trong tương tác với thụ thể:

VD: Sự khác nhau giữa nhóm thế của adrenalin và isoprenalin để tạo ra tác dụng chọn lọc

Adrenalin tác dụng trên cả hai thụ thể alpha và beta adrenergic. Dẫn chất isoprenalin có tác
dụng chọn lọc trên thụ thể alpha.

Thay nhóm metyl trong adrenalin bằng nhóm isopropyl có kích thước cồng kềnh hơn thu
được isoprenalin. Nguyên nhân dẫn đến tác dụng này là do thụ thể alpha có kích thước lớn hơn
beta, nhóm metyl hoặc isopropyl đều có thể tương tác với thụ thể alpha, còn thụ thể beta nhỏ
hơn nên chỉ có thể tương tác với nhóm metyl. Chính vì vậy mà isoprenalin chỉ có thể gắn vào
thụ thể alpha và gây tác dụng chọn lọc.

11
 1.2 Nhóm thế trên vòng thơm

Mục đích:
- Thay đổi vị trí nhóm thế để tăng tương tác giữa thuốc và mục tiêu sinh học
- Thay đổi bản chất nhóm thế để khảo sát hoạt tính sinh học
Một số nhóm thế hay sử dụng trên vòng thơm

2. Mở rộng cấu trúc

- Mục đích: Khi cấu trúc của thuốc được mở rộng bằng cách gắn thêm một nhóm chức vào
một vị trí nào đó của chất dẫn đường, tương tác của thuốc với mục tiêu phân tử có thể được
tăng cường dẫn đến tăng tác dụng của thuốc
12
- các nhóm chức được gắn thêm thường là nhóm chức thân dầu để khảo sát khả năng tương
tác với các túi thân dầu ở trung tâm liên kết:

+ nhóm phenyl: khảo sát lk van der waal

+ nhóm –OH, -NH2, - C=O, N(CH3)2… để khảo sát khả năng lk hydro

VD: trong qt nghiên cứu thuốc ức chế men chuyển ACE, người ta tìm được chất A. Bằng
cách đưa thêm nhóm phenethyl vào cấu trúc A người ta thu được chất B với tác dụng ức chế
ez mạnh hơn 1000 lần chất A. Nguyên nhân là do nhóm phenethyl nằm lọt vào một túi thân
dầu tại trung tâm liên kết của ez vs thụ thể

3. Kéo dài, thu ngắn mạch liên kết

- Nhiều trường hợp một thuốc có nhiều nhóm liên kết với thụ thể được nối với nhau qua một
cầu nối. Độ dài của cầu nối có thể ảnh hưởng tới tương tác giữa thuốc và thụ thể - tức là ảnh
hưởng đến TD SH của thuốc

13
Áp dụng trong NCPT thuốc kháng H2

Đối với thụ thể H2 được đề xuất, các nghiên cứu SAR đã được thực hiện bằng thực nghiệm
bằng cách xác định liệu các chất tương tự histamine có thể kích thích giải phóng axit dạ dày
trong mô dạ dày hay không. Các yêu cầu thiết yếu về SAR cũng giống như đối với thụ thể
H1 ngoại trừ dị tố

Chuỗi bên phải có một nguyên tử nitơ tích điện dương với ít nhất một proton. Các muối
amoni bậc bốn thiếu proton như vậy cực kỳ yếu trong hoạt tính;

• Phải có một chuỗi linh động nối giữa cation trên và một dị vòng;

• Dị Vòng không nhất thiết phải là imidazole, nhưng nó phải chứa nitơ nguyên tử với một
cặp electron duy nhất, ở vị trí ortho với chuỗi bên.

vòng phải chứa một đơn vị amid (HN - CH = N :). Kết quả cho thấy nhóm α-amino tận cùng
tham gia vào tương tác liên kết với cả hai loại thụ thể thông qua ion và / hoặc liên kết hydro,
trong khi (các) nguyên tử nitơ trong dị vòng tương tác với (các trung tâm) liên kết hydro.

14
Sau khi có được kiến thức về SAR đối với histamine, nhiệm vụ bây giờ là thiết kế một phân
tử sẽ được nhận biết bởi thụ thể H2 được đề xuất, nhưng không hoạt hóa nó. Nói cách khác,
một chất chủ vận phải được chuyển đổi thành chất đối kháng. Điều này có nghĩa là thay đổi
cách thức phân tử liên kết với thụ thể.

Trước hết, người ta có thể giả định histamine phù hợp với vị trí liên kết của nó và khung cấu
trúc của Histamin được giữ ổn định trong quá trình tìm kiếm đối kháng với thụ thể H2. Một
trong số các chiến lược đã được thử nghiệm đó là:

bằng cách thêm một nhóm chức liên kết với một vùng liên kết bổ sung trong vị trí liên kết
và ngăn cản sự thay đổi cấu dạng để trở thành dạng hoạt hóa

Kết hợp một vòng thơm với noradrenaline là một chiến thuật thành công được sử dụng trong
việc thiết kế thuốc đối kháng adrenergic. Th là chiến thuật tương tự đã được thử với
histamine để tạo ra các chất tương tự như được hiển thị bên dưới, nhưng không hợp chất nào
trong số này chứng minh được có tác dụng đối kháng.

15
Một cách tiếp cận khác đã được sử dụng thành công trong việc phát triển thuốc kháng
cholinergic các tác nhân là việc thêm các nhóm thế không phân cực, kỵ nước. Các chất thay thế
tương tự là được gắn vào các vị trí khác nhau của bộ khung histamine, nhưng không có chất nào
được chứng minh là chất đối kháng.
Tuy nhiên, có một kết quả thú vị được chứng minh là có liên quan đến các nghiên cứu sau này.
Nó đã phát hiện ra rằng 4-metylhistamine là một chất chủ vận H2 có tính chọn lọc cao. Nói cách
khác, nó kích thích giải phóng axit dạ dày trong thử nghiệm, nhưng có hoạt tính yếu đối với tất
cả các hoạt tính khác của histamine. Làm sao chuyện này có thể? 4-Methylhistamine (cũng như
histamine) là một chất rất linh hoạt phân tử vì chuỗi bên của nó, nhưng các nghiên cứu cấu trúc
cho thấy rằng một số cấu trúc của nó kém ổn định hơn những cấu trúc khác. Chuyển đổi tôi
không được ưa chuộng vì tương tác steric lớn giữa nhóm 4-metyl và mạch bên. Điều này có
nghĩa là nhóm 4-metyl đang hoạt động như một trình chặn tuân thủ. Tính chọn lọc được quan
sát cho thấy rằng 4-metylhistamine (và bởi suy luận histamine) phải áp dụng hai quy định khác
nhau để phù hợp với H1 và gợi ý thụ thể H2. Vì 4-metylhistamine hoạt động mạnh hơn tại thụ
thể H2 giả định, nó ngụ ý rằng cấu trúc II là cần thiết cho thụ thể H2 và cấu trúc I là cần thiết
cho thụ thể H1.

16
17
4. Mở rộng, thu hẹp vòng

18
 - Ví dụ: Trong quá trình nghiên cứu thuốc điều trị cao huyết áp nhóm ức chế men chuyển,
người ta tìm được cilazapril, một chất ức chế ACE có cấu trúc 2 vòng với hoạt tính khá
mạnh dựa trên sự mở vòng của chất dẫn đường

5. Thay đổi vòng

- Với những chất dẫn đường có chứa cấu trúc vòng, đặc biệt là vòng thơm, hoạt tính thường
rất nhạy cảm với sự thay đổi vòng.

- Với những dị vòng sự thay đổi vòng có thể dẫn đến sự thay đổi hoạt tính

VD: Các chất chống viêm NSAID, một nhóm lớn các thuốc các thuốc thuộc nhóm này đều
có hai vòng thơm gắn trên 1 vòng ở chính giữa

- Các dẫn chất heterocombrestatin

- Nevirapin cũng được tìm ra nhờ pp thay đổi vòng

19
6. Tạo vòng mới
Việc tạo vòng mới cho cấu trúc hoặc liên hợp vòng trong rất nhiều trường hợp làm thay đổi
đáng kể đến hoạt tính sinh học của thuốc . Do các chất tạo thành có cấu hình thường cố định
hơn nên có tương tác mạnh hơn với trung tâm liên kết hoặc có tương tác chọn lọc với mục tiêu
sinh học.

VD: tạo vòng liên hợp trong cấu trúc adrenalin và noradrenalin.

Cả hai đều là chất ức chế không chọn lọc hai thụ thể beta và anpha, trong qt nghiên cứu
thuốc chọn lọc beta, dựa trên pp tạo vòng liên hợp ngta thiết kế được pronethalol (chất có nhóm
naphtalen thay thế cho phần 3,4 dihydroxy benzene) với hoạt tính ức chế chọn lọc beta. Nguyên
nhân có thể do 1 trong 2 lí do: vùng tương tác van der waal của thụ thể beta lớn hơn alpha=> ái
lực của pronethalol với thụ thể beta mạnh hơn hoặc khung naphatalen quá lớn so với thụ thể
alpha xong vẫn vừa với thụ thể beta.

20
7. Thay thế bằng các nhóm đẳng cấu điện tử
- Nhóm đằng cấu điện tử là các nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử mà lớp điện tử ngoài cùng có
thể coi là giống nhau hoặc những nhóm có cùng số điện tử pi

VD:

-SH, NH2 và CH3: Là các nhóm đẳng cấu điện tử của –OH

- S, NH, CH2 được coi là các nhóm đẳng cấu điện tử của O

- Benzen, pyridine, thiophen, pyrol, furan… đều có 6 đt pi nên cũng là các nhóm đẳng cấu đt

- Sự thay đổi các nhóm đẳng cấu điện tử thường đem lại tác dụng sinh học khá tương tự nhau
(nhưng khác nhau về tính chất lý hóa)

- Đẳng cấu sinh học: là các nhóm cho hoạt tính tương tự nhau và có tính chất lý hóa tương tự
nhau hoặc có vai trò quyết định nên 1 hoạt tính sinh học tương tự

* Thay thế các nguyên tử hoặc nhóm có hóa trị I: Các halogen thường được thay bằng các nhóm
hút e khác: -CF3, -SO2CH3, ..

21
* Thay thế các nguyên tử hoặc nhóm có hóa trị II: -O-, -S-, -NH-, -CH2-.

Câu 14: Cho biết phương pháp thiết kế và mục đích thiết kế:

Câu 15: COX

Hoạt tính của nhóm N-SAIDs được biết thông qua khả năng ức chế enzyme một enzyme đóng
vai trò quan trọng trong việc tổng hợp hợp các chất trung gian gây viêm. Hãy mô tả cơ chế tác
dụng của Aspirin ở cấp độ phân tử qua hình dưới đây:

Cho biết phương pháp thiết kế và so sánh tác dụng

Trên thực nghiệm chỉ ra rằng 3 dẫn chất sau mất hẳn tác dụng kháng viêm. Hãy giải thích lý do?

22
* Thay thế các nguyên tử hoặc nhóm có hóa trị III: Thường thay thế -CH- bằng –N= trong vòng
thơm hoặc thay thế R1NR2R3 bằng R1CHR2R3

* Thay thế bằng các vòng tương đương (đẳng cấu điện tử): thường thay -CH- bằng –N= hoặc -
CH- bằng –S- trong các vòng thơm.

23
Giải thích sự khác nhau trong đường dùng giữa Tioconazol và Fluconazol

24
Câu 10: SI-p-Tyr là một hoạt chất thuộc nhóm ức chế Src được dụng trong điều trị ung thư. Tuy
nhiên có nhược điểm dễ bị thủy phân. Để khắc phục nhược điểm này các nhà khoa học đã
nghiên cứu và tìm kiếm được 3 dẫn chất khác là SI-paTyr ; SI-mpTyr và SI-F2mpTyr . Hãy giải
thích cơ sở của việc thiết kế đó.

Câu 11: Cho biết phương pháp thiết kế cấu trúc? Giải thích sự khác nhau trong chỉ định của 2
hoạt chất này ?

Câu 10: Physotigmin là hoạt chất thuộc nhóm ức chế AChE được sử dụng khi quá liều atropine
, thuốc chống trầm cảm ba vòng và phenothiazine. Hãy giả thích cơ chế của hoạt chất này
thông qua hình ảnh dưới đây:

25
8. Đơn giản hóa cấu trúc
- Sau khi pharmacophore và SAR đã thiết lập được thì đơn giản hóa cấu trúc sẽ tạo ra các dẫn
chất dễ tổng hợp, giá thành rẻ hơn nếu thành thuốc và loại bỏ các nhóm gây tác dụng phụ
(morphin)

- Cho dù một số nhóm được coi là không quan trọng đối với tác dụng sinh học song chúng vẫn
có thể ảnh hưởng đến các tính chất khác nhau của phân tử như độ bền hóa học, độ tan trong
nước, sự hấp thu, chuyển hóa, phân bố và thải trừ… và do đó ảnh hưởng đến tác dụng in vivo
của thuốc. Việc thực hiện đơn giản hóa cấu trúc cần tiến hành theo từng bước để thăm dò
những ảnh hưởng này.

Ví dụ 1: Glipin, sau khi đã nghiên cứu được liên quan cấu trúc tác dụng và xác định
pharmacophore, các dẫn chất A,B,C,D đã lần lượt được thiết kế và tổng hợp để thử TDSH

Ví dụ 2: đơn giản hóa cấu trúc cocain thu được procain: vẫn giữ nguyên tác dụng gây tê nhưng
làm mất tác dụng gây nghiện

26
Ví dụ 3: đơn giản hóa CT morphin

Ví dụ 4: Đơn giản hóa cấu trúc asperlicin

Asperlicin là một chất chuyển hóa được phân lập từ vsv, đối kháng thụ thể cholescystokinin
(CCK), một chất dẫn truyền thần kinh có bản chất peptid. Sự gắn kết của CCK với thụ thể
tương ứng của nó được coi là nguyên nhân gây các cơn hoảng loạn. Vì vậy các chất đối kháng
CCK như asperlicin được coi là có triển vọng điều trị bệnh này, tuy nhiên do cấu trúc asperlicin
tương đối phức tạp (có 3 C bất đối) nên việc tổng hợp hợp chất gặp nhiều khó khăn. Từng bước
nghiên cứu đưa đến dẫn chất devazepid MK329 với cấu trúc đơn giản hơn

27
9. Phức tạp hóa cấu trúc
- được sử dụng khá nhiều trong thiết kế cấu trúc thuốc làm tăng tác dụng hoặc tăng tính chọn
lọc của thuốc. Nhược điểm là việc tổng hợp có thể phức tạp hơn

Ví dụ 1:

Một chất dẫn truyền thần kinh có cấu trúc như hình I A – đây là 1 phân tử khá đơn giản với cấu
trúc linh động, mạch nhánh có thể quay quanh liên kết C1-C2. Cấu hình A và B là hai trong số
hàng nghìn cấu hình có thể tồn tại của chất dẫn truyền thần kinh này. Nghiên cứu tương tác với
thụ thể thì cấu hình A gắn với thụ thể A cho tác dụng mong muốn, còn cấu dạng B gắn thụ thể
B lại gây tác dụng phụ

Để khắc phục được nhược điểm này, tiến hành khóa cấu dạng I ở dạng C bằng cách tạo vòng
pyrolidin giữa C1-C2 và N. Cấu dạng C tương tự như A và tạo tác dụng sinh học tương đương

VD2: khóa sự linh động của nhánh amin trong cấu trúc dopamin

28
29
10. Cố định cấu hình/cấu dạng
Trong các ví dụ về phức tạp hóa cấu trúc, đều dẫn đến việc cố định cấu dạng tuy nhiên
cấu trúc trở nên quá phức tạp => khó khăn cho tổng hợp/ tăng giá thành thuốc. Một kĩ thuật đơn
giản hơn có thể đưa đến cùng tác dụng tạo ra hiệu ứng cố định cấu hình nhưng k làm phức tạp
hóa cấu trúc là việc thêm vai nhóm thế đơn giản vào các phần của cấu trúc

VD: trong quá trình thiết kế tổng hợp chất đối kháng thụ thể dopamine D3 người ta tìm ra
dẫn chất NVT –I , tuy nhiên dẫn chất này ngoài đối kháng D3 còn đk cả D2 gây tdkmm. Bằng
cách thêm nhóm CH3 vào vị trí othor trên vòng phenyl người ta thu được NVT-II có tác dụng
đối kháng chọn lọc trên D2.

30
 PHẦN 4: DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ THIẾT KẾ CẤU TRÚC
I. DƯỢC ĐỘNG HỌC

1. Độ bền hóa học

- Phải bền để không bị phân hủy trong môi trường nước.

- Uống: bền với acid dịch vị dạ dày (pH 1,5 – 2)

- 1 số thuốc không bền trong acid dịch vị: β-lactam, 1 số thuốc cholinergic chứa nhóm ester dễ
bị thủy phân, PPI

2. Độ bền với chuyển hóa

- Bền với enzyme tiêu hóa, enzyme chuyển hóa

• Esterase, phosphatase
• Cytochrom P450
3. Cân bằng giữa tính thân dầu/nước

- Quá phân cực -> dễ bị đào thải qua nước tiểu, khó thấm qua màng tế bào -> tác dụng ngắn,
yếu

- Quá thân dầu -> ít tan trong dịch sinh học, khó hấp thu qua đường tiêu hóa, kết tụ thành khối
khó hấp thu, tích lũy trong mô mỡ -> giảm tác dụng, tang tác dụng phụ

- LogP < 5

• Uống, tiêm: thấp (đặc biệt thuốc tiêm ≤ 0,5)

• Bôi ngoài: cao (4 – 5)
4. Sự ion hóa

- Không ion hóa là tốt nhất (pKa = 6 – 8)

- Dạng ion hóa -> tạo tính thân nước, tang độ tan, đóng vai trò quan trọng trong tương tác với
thụ thể

- Dạng không ion hóa -> dễ qua màng

5. Kích thước và khối lượng phân tử

- MW ≤ 500 -> dễ hấp thu

- MW lớn -> qua màng theo cơ chế:

31
 • Pinocytosis
• Vận chuyển tích cực
6. Số tương tác hydro

- Trung tâm nhận (O, N) ≤ 10

- Trung tâm cho (OH, NH) ≤ 5
7. Quy tắc 5 của Lipinsky

- LogP < 5
- MW ≤ 500
- (O, N) ≤ 10
- (OH, NH) ≤ 5
II. THIẾT KẾ CẤU TRÚC

1. Thay đổi độ tan và độ thấm

1.1. Thay đổi/gắn thêm nhóm alkyl/acyl -> tăng thấm

- Nhóm chức phân cực: -OH, amin, -COOH… -> khó hấp thu-> alkyl/acyl hóa

• -OH (alcol, phenol) -> tạo ether/ester

• Diol liền kề -> tạo cetonid
• Amin -> tang bậc/tạo amid NR-CO
• -COOH -> tạo ester/amid

- Quá thân dầu -> thay thế mạch alkyl/acyl bằng mạch ngắn hơn hoặc bỏ đi.

- Một số ví dụ trong slide:

32
+ Slide 80: Cefuroxim có nhóm –COOH (pKa~ 3,5) xuống ruột non sẽ chuyển sang dạng ion
hóa -> tăng phân cực -> khó thấm qua niêm mạc ruột -> khó hấp thu.

=>Acetyl hóa -> xuống ruột không bị ion hóa -> dễ thấm -> tăng hấp thu.

+ Slide 82: Triamcinolon, Fluocinolon có nhiều nhóm –OH -> phân cực -> khó thấm -> khó
hấp thu.

=> Tạo cetonid ở 2 nhóm –OH liền kề -> giảm độ phân cực, tăng tính thân dầu -> tăng tính
thấm -> tăng hấp thu.

1.2. Thay đổi nhóm chức -> thay đổi độ phân cực

-Slide 85: Podophyllotoxin rất ít tan trong nước nên khó bào chế các dạng thuốc tiêm -> gắn
them đường vào phân tử -> tăng độ phân cực

-Slide 86: Tioconazol có vòng imidazole và 2 nguyên tử Clo -> thân dầu -> chỉ có thể dùng
ngoài.

=> Thay nhóm imidazole và thiophen bằng 2 nhóm triazol, thay 2 nguyên tử clo bằng flo có
kích thước nhỏ hơn -> tăng phân cực (giá trị logP giảm từ 4,28 xuống 0,99) -> dùng được toàn
thân
33
-Slide 87: Pentobarbital có tác dụng khởi phát chậm -> chỉ dùng làm thuốc an thần, gây ngủ

=> Thay O bằng S có kích thước lớn hơn -> tăng giá trị logP -> thấm qua hàng rào máu não tốt
hơn -> tác dụng nhanh hơn -> dùng gây mê cho phẫu thuật ngắn.

=> Để dùng đường tiêm -> tạo muối Na dễ tan trong nước. Do thiopental có
pKa~ 7,6 -> vào máu sẽ chuyển dịch giữa dạng ion hóa và dạng không ion hóa, dạng không ion
hóa sẽ thấm qua hàng rào máu não và màng tế bào thần kinh.

1.3. Thay đổi nhóm chức -> thay đổi pKa

- Nhóm amin -> gắn thêm nhóm alkyl -> tăng tính base, cản trở không gian -> giảm solvat hóa -
> dạng ion kém bền

- Amin thơm, dẫn chất acid benzoic -> thay đổi nhóm thế trên nhân thơm:

• Nhóm hút e -> giảm tính base của amin thơm, tăng tính acid của –COOH
• Nhóm đẩy e -> tăng tính base của amin thơm, giảm tính acid của –COOH
2. Thay đổi chuyển hóa

2.1. Kháng lại thủy phân/chuyển hóa

2.1.1. Cản trở không gian

- Giảm phản ứng OXH-khử trong chuyển hóa pha I do ngăn thuốc gắn vào trung tâm xúc tác
của enzyme

- Một số ví dụ trong slide:

Slide 89, 90: Hormon steroid có nhóm 17β-OH rất dễ bị enzyme cytochrome P450 ở gan OXH
thành dẫn chất oxo -> giảm/mất hoạt tính.

=> Đưa thêm nhóm thế methyl/ethinyl vào vị trí này -> tạo cản trở không gian
->ngăn thuốc gắn vào trung tâm xúc tác của enzyme -> ngăn cản chuyển hóa.

34
2.1.2. Hiệu ứng điện tử

- Làm tăng độ bền của nhóm chức

- Ester không bền với esterase:

• Thay –CH3 trong este bằng –NH2 tạo carbamat

• Thay ester bằng amid
- Một số ví dụ trong slide:

Slide 93: Cephalosporin thường có chứa nhóm ester -> dễ bị thủy phân bởi enzyme esterase.

=> Thay nhóm –CH3 trong este bằng –NH2 tạo carbamat -> bền với enzyme esterase.

2.1.3. Kết hợp cản trở không gian và hiệu ứng điện tử

Slide 94: Procain có nhóm chức ester -> dễ bị phân hủy -> tác dụng ngắn.

=> Thay ester bằng amid vì nhóm amid thường bền hơn ester do đôi điện tử tự do của nitơ đẩy
về phía nhóm carbonyl, làm giảm tính ái điện tử của C nhóm carbonyl và trong máu enzyme
amidase ít hơn nhiều so với esterase.
35
 Nhưng amid vẫn có thể bị thủy phân bởi amidase => gắn thêm 2 nhóm –CH3 vào nhân thơm
-> cản trở không gian -> bảo vệ nhóm chức amid.

Câu 3: Khi nghiên cứu phát triển thuốc điều trị viêm thấp khớp mạn tính người ta tìm được hoạt
chất DU0935 có triển vọng phát triển tiếp. Tuy nhiên khi đưa vào thử nghiệm trên người lại cho
thấy không chứng minh được hiệu quả điều trị tốt do thời gian bán thải ngắn. Để khắc phục
nhược điểm này người ta tiếp tục cải thiện cấu trúc và thu được DU1927 triển vọng hơn. Hãy
giải thích các dữ kiện và cho biết mục đích của biện pháp đã dùng.

2.1.4. Khóa chuyển hóa

- Khóa các vị trí liên quan đến chuyển hóa

- Một số ví dụ trong slide:

+ Slide 95: Megestrol acetat có liên kết đôi ở vị trí số 6 rất dễ bị OXH thành 6-OH -> giảm tác
dụng

=> Gắn thêm nhóm –CH3 vào vị trị này -> bản chất là cản trở không gian ->ngăn thuốc gắn vào
trung tâm xúc tác của enzyme -> ngăn cản chuyển hóa.

36
+ Slide 96: Artemisinin có nhóm lacton dễ bị thủy phân nên tác dụng ngắn -> tạo chất chuyển
hóa dihydroartemisinin có nhóm –OH cũng rất dễ bị OXH -> ether hóa nhưng do mật độ điện tử
trên C vẫn cao nên vẫn dễ bị OXH.

=> Gắn thêm Flo vào để giảm điện tử trên C

2.1.5. Bỏ các nhóm nhạy cảm với chuyển hóa

- Nhóm –CH3 trên nhân thơm dễ bị OXH thành –COOH (nhanh bị đào thải do tính phân
cực cao và dễ bị chuyển hóa bởi các phản ứng liên hợp pha II)
- Hydroxyl hóa ở C trên nhân thơm (nhanh bị đào thải)
- OXH ở S, N.
- O-, S- dealkyl hóa
- Deamin hóa
- Một số ví dụ trong slide:

+ Slide 98: Tolbutamid có nhóm –CH3 dễ bị chuyển hóa thành –COOH (nhanh bị đào thải) nên
tác dụng rất ngắn. Mặt khác do nhân thơm giàu điện tử nên cũng dễ bị OXH

=> Thay –CH3 bằng Cl -> không bị chuyển hóa và Cl có tác dụng hút điện tử làm nhân thơm trơ
hơn.

37
+ Slide 99: Cimetidin có nhóm –CH3 gắn trên vòng imidazole rất dễ bị OXH thành –COOH
(nhanh bị đào thải) và vị trị C2 dễ bị hydroxyl hóa (nhanh bị đào thải) nên tác dụng ngắn.

=> Bỏ nhóm –CH3 và gắn thêm nhóm thế vào vị trí C2 (bản chất là khóa chuyển hóa và cản trở
không gian) -> không bị chuyển hóa.

2.1.6. Chuyển nhóm chức

- Trong trường hợp nhóm nhạy cảm với chuyển hóa có vai trò trong tương tác vs thụ thể -> tìm
nhóm tương đồng thay thế.

Slide 100: Adrenalin/Noradrenalin có nhóm –OH phenol dễ bị methyl hóa bởi Catechol O-
methyl transferase thành –OCH3 -> mất tương tác hydro -> giảm ái lực với thụ thể.

=> Thay nhóm –OH thành –CH2OH -> k bị methyl hóa và vẫn đảm bảo tương tác hydro.

Câu 4: Enzym MAO-B có vai trò chuyển hóa nhóm amin thành adehid và tác động chọn lọc
trên cơ chất Dopamin:

38
Selegiline là một hoạt chất được sử dụng cùng với levodopa để điều trị bệnh Parkinson. Hãy
giải thích vai trò của Selegiline.

Câu 4: Giải thích cơ chế enzyme betalactamase phá vỡ cấu trúc kháng sinh Penicillin. Dẫn đến
việc làm mất tác dụng của một số thuốc kháng sinh trong nhóm này.

Để khắc phục nhược điểm này một số hãng dược phẩm lớn đã phối hợp sử dụng kháng sinh
cùng chất ức chế men betalactamase. Điển hình trong biệt dược Augmentin của hãng GSK đã
kết hợp kháng sinh Amoxicillin cùng với Acid Clavulanic . Hãy giải thích cơ chế kháng men
của Acid Clavulanic theo hình dưới:

39
Phân tích những ưu điểm của Ertapenem so với Thieamycin; Meropenem với Imipenem

2.2. Tăng thủy phân/chuyển hóa

- Trong trường hợp các chất chỉ dùng cắt cơn, không muốn tồn tại trong cơ thể và các thuốc bền
với chuyển hóa, có thời gian bán thải rất dài -> nguy cơ ngộ độc

• Gắn methyl trên nhân thơm

• Tạo nhóm chức ester
• Gắn –OH vào nhân thơm
- Slide 101:

+ L787527 quá bền với chuyển hóa -> thgian bán thải dài -> độc tính.

=> Gắn nhóm –CH3 vào vòng pyridine -> tăng chuyển hóa
40
+ Cromakalim

• UK143220 có nhóm ester -> nhanh chóng bị thủy phân thành –COOH nhanh bị đào thải
• UK157147 có nhóm –OH phenol -> nhanh chóng bị liên hợp và đào thải ra ngoài.

3. Hạ độc tính

- Thuốc chứa polycloro, hydrazine, bromoaren, amin thơm, azo… -> chuyển hóa thành sp độc

Slide 102: UK47265 có nhóm diclorophenyl -> độc với gan => Thay diclorophenyl bằng
difluorophenyl -> không độc.

41
4. Đưa thuốc chọn lọc đến vị trí tác dụng

4.1. Đưa thuốc chọn lọc đến khối u

- Gắn thuốc với amino acid hoặc base nucleic

- Gắn thuốc với kháng thể đơn dòng

4.2. Đưa thuốc chọn lọc đến hệ tiêu hóa

- Dùng thuốc ion hóa: Sulfaguanidin có pKa~ 10 nên ở dạ dày, ruột non tồn tại hoàn toàn dưới
dạng ion hóa -> k được hấp thu.

- Gắn thuốc với các chất cao phân tử k hấp thu ở đường tiêu hóa (dextran):

Slide 103: gắn MP vs Dextran -> k hấp thu ở đường tiêu hóa -> xuống đại tràng mới giải phóng
MP.

42
5. Tăng độ bền hóa học

Slide 91: Thienamycin là 1 kháng sinh nhóm carbapenem có vòng β-lactam đóng vai trò quan
trọng với tác dụng kháng khuẩn, nếu vòng này bị mở thì thienamycin sẽ mất hoạt tính. Vòng β-
lactamdễ bị mở vòng bởi acid, kiềm, enzyme β-lactamase, nhóm alcol và amin. Trong cấu trúc
thienamycin có nhóm amin ở mạch nhánh -> dễ mở vòng β-lactamtheo cơ chế amin phân nội
phân tử hoặc liên phân tử -> làm mất hoạt tính.

=> Thay thế nhóm amin bằng các nhóm khác như imin…

43
 PHẦN 5: TIỀN THUỐC VÀ THIẾT KẾ TIỀN THUỐC

I. Khái niệm, yêu cầu và mục đích của tiền thuốc

- Khái niệm tiền thuốc: là những chất bản thân không có tác dụng dược lý nhưng chuyển thành dạng có
tác dụng dược lý mong muốn sau khi vào cơ thể (hấp thu vào máu)
- Yêu cầu của tiền thuốc:
+ Phải chuyển thành dạng có tác dụng dược lý sau khi hấp thu vào máu
+ Các thành phần khác tạo thành không được độc
- Mục đích của thiết kế tiền thuốc:
1. Tiền thuốc cải thiện độ thấm/vận chuyển qua màng
2. Tiền thuốc để kéo dài tác dụng
3. Tiền thuốc làm tăng độ bền hoá học của thuốc
4. Tiền thuốc để dẫn thuốc đến vị trí tác dụng
5. Tiền thuốc để giảm độc tính và tác dụng phụ
6. Tiền thuốc làm thay đổi độ tan trong nước
7. Tiền thuốc để thay đổi mùi, vị
- Nhận diện các tiền thuốc có thể thấy ngay: Dạng muối, acid, base của thuốc
II. Các loại tiền thuốc cụ thể

1. Tiền thuốc cải thiện độ thấm/vận chuyển qua màng

- Với các nhóm phân cực ( -OH, -SH, -NH2, - COOH, -N(CH3)..):
+ Cần Giảm phân cực -> Tăng độ thấm qua màng.
+ Dùng este hoặc amin làm tiền thuốc nếu trong thuốc có nhóm phân cực ( -OH, -NH2, -COOH…)
- Vai trò: Giảm liều, giảm tác dụng phụ, giảm độc tính.
- Ví dụ:
* Beclomethason – Beclomethason dipropionat ( Tiền thuốc của Beclomethason):
+ Beclomethason: Có nhóm - OH, và - CH2-OH: Là 2 nhóm phân cực, thân nước, khó thấm qua
màng. Hơn nữa –OH dễ bị hydroxyl hoá, không bền
+ Beclomethason dipropionat: Thay 2 nhóm phân cực của Beclomethason: Giảm phân cực ->
Tăng tính thấm.
* Enalaprilat – Enalapril ( Tiền thuốc của Enalaprilat):
+ Enalaprilat: Có nhóm –COOH: tính phân cực mạnh, tính acid, khó thấm qua màng

44
 + Enalapril: chuyển –COOH -> -CO-OC2H5: Giảm phân cực -> Tăng tính thấm.

* Ampicilin – Baccampicillin ( tiền thuốc của Ampicillin):

+ Ampicilin: Có nhóm –COOH: tính phân cực mạnh, tính acid, khó thấm qua màng, sinh khả
dụng kém.
+ Baccampicillin : chuyển – COOH -> -CO-OCH3O-COOC2H5: Giảm phân cực -> Tăng tính
thấm, tăng thời gian tác dụng: -CO-OCH3O-COOC2H5 bị enzym cơ thể thuỷ phân từ từ.

* Tương tự có thể giải thích được: Gabapentin – Gabapentin enacarbil (tiền thuốc của Gabapentin)

2. Tiền thuốc để kéo dài tác dụng

- Các thuốc tác dụng ngắn: có thể do trong cấu trúc có các nhóm dễ bị enzym thuỷ phân: -OH, -NH2, -
COOH
- Tăng tác dụng bằng cách: Tạo este, amid với mạch alkyl dài qua các nhóm -OH, -NH2, -COOH -> -
OOR, -NH-OR, -CO-OR, -CO-NHR (R= nhóm alkyl khác nhau)
- Ví dụ:
* Testosteron – Testosteron propionat (tiền thuốc của Testosteron) – Testosteron pivaloat
(Testosteron):
+ Testosteron: Thời gian td ngắn, dễ bị thuỷ phân bởi enzym hydroxyl do có nhóm –OH.

45
 + Testosteron propionat - Testosteron pivaloat: Kéo dài tác dụng, do chuyển nhóm –OH ->
este: -OOC2H5 / -OOC4H9: k bị hydroxyl hoá, thuỷ phân từ từ bởi enzym esterase

* Tương tự: Haloperidol – Haloperidol decanoat (tiền chất của Haloperidol): Chuyển –OH -> este: -
OOR.

3. Tiền thuốc làm tăng độ bền hoá học của thuốc

- Tiền thuốc giúp tăng thấm qua màng và kéo dài tác dụng của thuốc cũng làm tăng độ bền của thuốc:
- Ví dụ:
* Ampicilli – Hetacillin (tiền thuốc của Ampicillin):
+ Ampicillin: có nhóm –NH2 tính phân cực + Nhóm –CO ở vòng 4 cạnh (nhóm hút mạnh) : 2
nhóm này ở vị trí gần nhau: -CO hút –NH2 về phía mình làm độ bền của cấu trúc bị giảm, khó
thấm qua màng.

+ Hetacillin: Thay đổi –NH2, tạo vòng -> Làm kéo dài tác dụng, tăng độ bền của hoạt chất.

46
* Camptothecin – Camptothecin pivaloat (tiền thuốc của Camptothecin) :
+ Camptothecin: có nhóm –OH phân cực ->Giảm tính thấm của màng, có nhóm – COO dễ bị
este hoá, gây mở vòng, phá huỷ thuốc, giảm tác dụng, giảm độ bền
+ Camptothecin pivaloat: Chuyển –OH -> -OOC5H9: thuốc dễ thấm qua màng, và nhóm tạo hiệu
ứng cản trở không gian làm cho – COO khó este hoá -> Thuốc bên hơn.

4. Tiền thuốc để dẫn thuốc đến vị trí tác dụng

- Thường: Thuốc + Chất mang phù hợp ( Chất mang: được chọn lọc bởi tế bào gây bệnh hoặc VSV gây
bệnh)
- Gắn thuốc với chất cao phân tử để không hấp thu qua tiêu hoá, mà có td ngay tại đường tiêu hoá.
- Tác dụng: giảm độc tính
- Ví dụ: Thuốc điều trị ung thư gắn antibody, liposom, lyzozym
Thuốc trị nấm amphotericin B gắn cholesterol
Thuốc chống viêm steroid gắn polymer (dextran)..
Methylprednisolon gắn với dextran: Tạo khối lượng phân tử lớn, khó hấp thu tại tiêu hoá.

* Tiền thuốc của diethylbestrol đưa thuốc tới các tế bào carcinoma tiền liệt tuyến:
+ Các Tb carcinoma: có chứa nhiều enzym phosphatase và amidase hơn tb thường. Mà cấu trúc
của tiền thuốc có chứa nhiều nhóm phosphat -> có tính chọn lọc cao trên tb Carcinoma.

47
5. Tiền thuốc để giảm độc tính và tác dụng phụ
- Các tiền thuốc thiết kế làm tăng độ thấm qua màng, kéo dài tác dụng, tăng độ bền, đưa thuốc đến đích
tác dụng đều làm giảm độc tính của thuốc. Do vậy, áp dụng, tổng hợp các phân tích của các nhóm trên
vào phần này.
- Ví dụ:
* Acid salicylic – Aspirin (tiền thuốc của Acid salicylic) – Tiền thuốc của Aspirin
+ Acid salicylic: Có 2 nhóm phân cực mạnh –OH, -COOH, dễ bị hydroxyl hoá và carboxyl
hoá -> Giảm tính thấm của màng, GP nhanh -> giảm độ bền.
+ Aspirin: Chuyển –OH -> -OCOCH3: giảm độ phân cực, tăng tính thấm, kéo dài tác dụng
+ Tiền thuốc của Aspirin: Chuyển cả 2 nhóm –OH, -COOH: giảm độ phân cực, tăng tính
thấm, kéo dài tác dụng hơn, tạo hiệu ứng cản trở không gian, enzym khó thuỷ phân.

* Cyclophosphamid (tiền thuốc của Phosphamid mù tạc) – Phosphamid mù tạc

+ Cyclophosphamid là tác nhân alkyl hóa chống ung thư, là do trong cấu trúc của
Cyclophosphamid có chứa nhóm phosphat (đúng hay sai??). Trong TB ung thư lại chứa nhiều
Phosphoramidase -> có td chọn lọc trên TB ung thư

Cơ chế tác dụng:

48
6. Tiền thuốc để làm thay đổi độ tan trong nước
- Bản thân các hoạt chất, tiền thuốc có chứa nhóm phân cực –OH, -COOH, -NH2: đã có thể làm tăng
độ tan.
- Amid thường khó giải phóng ngược hoạt chất. Nên khắc phục bằng amid vs aminoacid.
- Tăng độ tan hơn nữa: Ester với a.amin, phosphat, succinat. Các tiền chất có chứa nhóm này, làm tăng
độ tan nhưng chưa có tác dụng, vào cơ thể phải nhờ các enzym esterase, phosphatase thuỷ phân để tạo
thuốc có td.
- Giảm độ tan: tạo ester với các acid no mạch thẳng 2-15 C.
- Ví dụ:
* Dexamethason – Dexamethason phosphat dinatri (tiền thuốc Dexamethason)
+ Dexamethason phosphat dinatri: chuyển –OH-> muối phosphat dinatri: dễ tan trong nước,
tăng độ hoà tan.

49
* Diazepam:

Avizafone => là dạng tiền-tiền thuốc của diazepam.

* Parecoxib – Parecoxib sodium (tiền thuốc Parecoxib) – Vadecoxib.

Parecoxib sodium: dạng muối nên tăng độ tan

Cơ chế để giải thích sự chọn lọc của nhóm coxib

+ Vadecoxib: Bỏ nhóm amid ( nhóm tăng độ thấm của màng) -> NH2: -> Tăng độ tan

50
7. Tiền thuốc cải thiện mùi, vị
- Ví dụ:
* Clindamycin – Clindamycin phosphat: Clindamycin phosphat tiêm k đau là do tạo phosphat dinatri:
dễ tan trong nước, pH trung tính.

Giải thích:
- Nếu ở dạng clindamycin bình thường sẽ ở tạo muối HCl với nguyên tử Nito, nhưng dạng này sẽ
tạo pH thấp => khi tiêm sẽ gây đau. Còn dạng muối phosphat => khi hòa tan thì sẽ tạo pH
khoảng 7 => tiêm sẽ không đau.
- Nếu tạo dạng ester palmitat => dẫn chất này hoàng toàn không tan trong nước => sẽ không tan
trong nước bọt => do đó không cảm thấy đắng ở miệng.

51
III. CÁC LOẠI TIỀN THUỐC (2 NHÓM)
Tiền thuốc gắn với chất mang
(Carrier-linked Prodrug)
❖ Bipartate Prodrug
❖ Tripartate Prodrug
❖ Mutual Prodrug (tiền thuốc kép)
Tiền chất sinh học
(Bioprecursor Prodrug)
Là các tiền thuốc sau khi vào cơ thể được hoạt hóa
bằng các phản ứng chuyển hóa để tạo thành các chất
có hoạt tính như:
❖ Oxidative Activation (hoạt hóa bằng pư oxi
hóa)
❖ Reductive Activation (Pư khử)
❖ Nucleotide Activation (hoạt hóa nucleotid)
❖ Phosphorylation Activation (phosphoryl hóa)
❖ Decarboxylation Activation (decarboxy hóa)

A, Tiền thuốc gắn với chất mang (Carrier-linked Prodrug):

❖ Bipartate Prodrug: Thuốc được gắn trực tiếp với nhóm chức năng ester, amid, hoặc phosphat.
❖ Tripartate Prodrug: Gồm 3 phần trong đó thuốc được gắn với nhóm chức năng qua một cầu nối =>
Carrier – Linker – Drug:

- Trong Tripartate Prodrug, chất mang (carrier) không được kết nối trực tiếp với thuốc mà là với chất
liên kết (linker), được gắn vào thuốc (scheme 9.9). Điều này cho phép các loại nhóm chức khác nhau
được kết hợp để có độ ổn định khác nhau, và nó cũng dịch chuyển thuốc ra xa vị trí thủy phân hơn, điều
này làm giảm sự can thiệp của chất mang => Ví dụ: Phức hợp methylprednisolon và dextran => phức
hợp này sau khi uống đến đại tràng thì mới bị thủy phân để giải phóng dạng tự do.
- Tuy nhiên, kết nối chất liên kết (linker) - thuốc (drug): phải được thiết kế để nó phân tách một cách tự
nhiên (tức là tự hủy) sau khi chất mang đã được tách ra => lấy ví dụ về tiền thuốc của ampicillin dưới
đây, sau khi esterase thủy phân thì liên kết giữa linker vs ampicillin tự cắt để giải phóng ampicillin +
aldehyd (linker).

52
❖ Mutual Prodrug: Tiền thuốc kép trong đó 2 thuốc có tác dụng tương tự hoặc bổ sung cho nhau sẽ được
gắn với nhau qua một cầu nối: DRUG 1 – Linker – DRUG 2. Dạng tiền thuốc này áp kungj khi muốn
đưa hai thuốc đến cùng vị trí tác dụng cùng thời điểm.
- Ví dụ: phức hợp Camptothecin (CPT) và clorambucil (CLR)

Quá trình giải phóng 2 thuốc từ phức hợp này như sau: trước tiên Esterase sẽ thủy phân để giải
phóng hai phân tử thuốc CLR trước, esterase không thể thủy phân nhóm ester để giải phóng
thuốc CPT nguyên nhân là do cấu trúc của CPT có nhánh -C2H5 làm cản trở không gian, ngăn
esterase thủy phân. Phải đến bước tiếp theo, sau khi giải phóng 2 phân tử CLR, phần cầu nối
(linker) có 2 nhóm OH, chính nhóm OH này sẽ đóng vai trò là tác nhân để giải phóng thuốc
CPT:

53
- Ví dụ về tiền thuốc kép của GABA:

- Ví dụ về Sultamacillin :
Là phức hợp của ampicillin vs sulbactam (chất ức chế enzym β-lactamase)

 Nguyên nhân là do ampicillin vẫn bị thủy phân bới β-lactamase, do đó cần kết hợp vs nhóm chất ức chế
enzym => mở rộng tác dụng trên cả các chung vi khuẩn sinh enzym này.

54
  Tiền thuộc sẽ bị thủy phân bởi một esterase sẽ tạo ra ampicillin, penicilanic axit sulfone và
formaldehyde trong một phản ứng.

B, Tiền chất sinh học (Bioprecursor Prodrug):

1. Hoạt hóa bằng phản ứng khử
Khử nhóm azo

Ví dụ 1: Tiền thuốc Sulfasatazine => sau khi vào cơ thể bị khử hóa nhóm azo để giải phóng:
+ Sulfapyridine (có tác dụng kháng khuẩn)

+ 5-aminosalicylic 5-ASA(mesalamine là thành phần có hoạt tính: một trong những thuốc
kháng viêm thường dùng để chống viêm trong các bệnh viêm ruột, đặc biệt là viêm đại tràng).
 Cơ chế tác dụng là do những chất chuyển hoá của sulfasalazine đạt nồng độ trong ruột
cao hơn khi uống chính các chất chuyển hoá này. Hiệu quả điều trị ở ruột có thể do tác
dụng kháng khuẩn của sulfapyridine hoặc tác dụng chống viêm tại chỗ của mesalazine
Khử nhóm sulfoxide

❖ Ví dụ 2: tiền thuốc SULINDAC => khử hóa nhóm sulfoxid tạo nhóm sulfid có hoạt
tính

55
Chuyển hóa sulindac. Prodrug sulindac bị khử thuận nghịch thành dạng sulfide hoạt động
thông qua hoạt động của các enzym gan và vi khuẩn đại tràng. Sulindac sulfide là một chất ức
chế COX không chọn lọc. Bản thân sulindac và một chất chuyển hóa thứ hai là dạng sulfone
được tạo ra bởi quá trình oxy hóa sulfoxide không có hoạt tính chống viêm.

❖ Ví dụ 3: Tiền thuốc Omeprazol (trang số 27, tập slide của thầy Nam)

Khử hóa nhóm disulfid

❖ Ví dụ 4: về tiền thuốc của thiamin:

56
Vì thiamin (vitamin B1 là muối amoni bậc bốn , nó được hấp thu kém vào hệ thần kinh trung
ương và qua đường tiêu hóa. Để tăng tính ưa lipid của nó , thiamin tetrahydrofurfuryl disulfide
được thiết kế như một tiền chất tan trong lipid của thiamin. Tiền chất thấm nhanh qua màng tế
bào, sau đó sẽ phản ứng với glutathione để tạo ra thiamin
VIÊM ĐA DÂY THẦN KINH DO THIẾU VITAMIN B1

❖ Ví dụ 5: về tiền thuốc Primaquine:

Việc thiết kế dạng tiền thuốc phân tử lớn của primaquin với albumin liên kết với lactose => để
cải thiện sự hấp thu ở gan thông qua hệ thống thụ thể asialoglycoprotein, từ đó nhằm làm giảm
độc tính của primaquin và làm tăng khả năng nhắm vào các tế bào chứa ký sinh trùng sốt rét.
Điều này là do nồng độ ở dạng thiol tự do trong máu tương đối thấp, nhưng lại cao trong nội
bào => người ta cho rằng quá trình khử liên kết -S-S- sẽ xảy ra chủ yếu bên trong tế bào.

57
Khử nhóm Keton
Ví dụ 6: loxoprofen

Sau khi vào trong cơ thể sẽ khử hóa liên kết C=O để tạo dạng đồng phân trans-alcohol là
dạng có hoạt tính chống viêm NSAID.

58
2. Hoạt hóa bằng pư oxi hóa
❖ Ví dụ : Clopidogel (thuốc chống huyết khối) => Một tiền chất quan trọng sử dụng quá trình oxy hóa S
làm phương pháp hoạt hóa.

Thuốc này được chuyển hóa bởi microsome (P450) và huyết tương (esterase), chuyển hóa 9.110 thành
axit sulfenic (9.111), sau đó tạo liên kết cộng hóa trị -S-S- với P2Y12 (là một thụ thể kết hợp với
protein G phụ thuộc adenosine diphosphate trong tiểu cầu) có vai trò quan trọng đối với sự kết tập tiểu
cầu. => ức chế thụ thể => chống kết tập tiểu cầu.

3. Hoạt hóa Nucleotid

❖ Ví dụ: 6-Mercaptopurine (Purinethol)

 Đây là thuốc điều trị khỏi 50% bệnh ung thư máu cấp tính ở trẻ em. Purinethol được phosphoryl hóa tạo
thành dạng hoạt tính 9.135, chất này sẽ ức chế hoàng loạt các enzym quan trọng trong quá trình sinh
tổng hợp purin nucleotid trong tế bào đặc biệt là ức chế Glutamine-phosphoribosylpyrophosphate
(PRPP) aminotransferase.

❖ Ví dụ 2: 5-Fluorouracil

59
 Dạng 2'-deoxynucleotid (5.145) của nó ức chế thymidylate synthetase, loại enzym xúc tác chuyển đổi 2'-
deoxyUMP thành 2'-deoxyTMP

AND cấu thình từ nhiều cái NU => 1 P , đường , base N

4. Phosphoryl hóa
❖ Ví dụ: Acyclovir
Bản thân acyclovir không hoạt động, nhưng nó được phosphoryl một cách chọn lọc bởi một thymidine
kinase của virus thành monophosphat tương ứng. Các tế bào không bị nhiễm không phosphoryl hóa
acyclovir, và điều này giải thích cho độc tính chọn lọc của acyclovir đối với các tế bào virus (kể cả
dạng)

Tiếp đó dạng monophosphat tiếp tục được phosphoryl hóa để tạo dạng diphosphat và triphosphat.
Acyclovir triphosphat được sử dụng bởi viral α-DNA polymerase dẫn đến sự tao thành phức hợp chết
nucleotid do thiếu 3’-H => làm gián đoạn hoạt độ của β-DNA polymerase của virus => Virus không
phát triển được.

60
5. Decarboxy hóa
❖ Ví dụ: levodopa => là dạng tiền thuốc của dopamin
Phương pháp điều trị cho bệnh Parkinson là dùng dopamine liều cao (9.145, R = H), nhưng điều này
không hiệu quả vì dopamine không qua được hàng rào máu não. Tuy nhiên, có một hệ thống vận chuyển
tích cực cho các L-acid amin; do đó, L-dopa (levodopa) (9.145, R = COOH) được vận chuyển vào não,
sau đó nó bị decarboxy hóa bởi enzym pyridoxal 5'-phosphat phụ thuộc L-amino axit thơm
Decarboxylase (cũng thế gọi là dopa decarboxylase) thành dopamine.

Tuy nhiên hơn 95% levodopa dùng đường uống bị khử carboxyl qua gan và thận do dopa decarboxylase
cũng có ở ngoại vi . Có thể chỉ 1% levodopa được dùng thực sự thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương.

 Nếu có thể ức chế enzyme này ở ngoại vi mà không ức chế enzym trong não, thì levodopa sẽ được bảo
vệ khỏi sự chuyển hóa không mong muốn. => Kết hợp levodopa với các chất ức chế enzym dopa
decarboxylase, nhưng chất đó cần tích điện và không được vận chuyển tích cực => chỉ ức chế enzym
dopa decarboxylase ở ngoại vi mà ko ức chế enzym này ở trong não.
 L-dopa (levodopa; Sinemet là sự kết hợp của levodopa và carbidopa (hoặc benserazide); xem bên dưới)
được sử dụng như một tiền chất cho dopamine.

61
62
Phần 6: TỔNG HỢP PHA RẮN (KO THI- THAM KHẢO)
❖ LÝ THUYẾT:
- Thường được dùng trong tổng hợp các chuỗi acid amin.
- Là một chuỗi các phản ứng mà trong đó bắt đầu bằng phức hợp giữa: Resin + acid amin đầu C.
- Resin thường là một polyme trơ với dung môi và trơ với các điều kiện của phản ứng hoặc các phản ứng sử dụng
trong suốt quá trình.
- Resin phải có cầu nói với nhóm chức phù hợp để có thể gắn một trong những chất tham gia phản ứng lên polyme.
- Liên kết giữa các chất phản ứng với resin ở trên phải bền với các điều kiện phản ứng trong quá trình nhưng lại
phải nhạy cảm với một điều kiện đặc hiệu để giúp cho giai đoạn cuối cùng tách sản phẩm ra khổi resin được thực
hiện dễ dàng, cho hiệu suất cao, không làm phân hủy sản phẩm và không tạo sản phẩm phụ lẫn vào sản phẩm.

- Thường sử dụng Wang resin trong tổng hợp pha rắn: do điều kiện để loại bỏ resin sau tổng hợp là sử dụng TFA
5%/DCM. Còn để loại bỏ Merrifield resin phải dùng HF => làm ăn mòn bình thủy tinh, dụng cụ thí nghiệm. (hai
thằng resin còn lại ít dùng nên ko cần care)

❖ VÍ DỤ TRONG SLIDE:
(Lưu ý trong quá trình tổng hợp chuỗi peptid: Đầu tiên nhóm -NH2 của amin tiếp theo phải được bảo vệ bằng các nhóm
chức phù hợp, sau đó mới đem tiến hành phản ứng, sau khi gắn vào chuỗi peptid thì thủy phân để loại bỏ nhóm bảo vệ rồi
mới tiếp tục gắn amino acid tiếp theo)

(Điều kiện để loại bỏ nhóm bảo vệ phải khác so với điều kiện để loại Resin)

- Hai nhóm bảo vệ thường dùng là t-Boc và Fmoc:

Nhóm t-Boc Nhóm Fmoc
Loại Resin sử dụng Merrifield resin Wang resin
Điều kiện tách nhóm bảo vệ TFA 5%/ DCM Piperidin 20 %/DMF
Điều kiện tách loại resin HF TFA/DCM
 Trong bài thi thì dùng nhóm nào cần chọn đúng nhóm bảo vệ, điều kiện như trong bảng trên.
- Ví dụ minh họa:
Bước 1: gắn amino acid đầu tiên vào resin Merrifiled => Nhóm NH2 amino acid này đã được bảo vệ bằng nhóm t-Boc,
điều kiện phản ứng là có xúc tác DCC.

63
Bước 2: Thủy phân nhóm bảo vệ (chọn đúng điều kiện cho từng nhóm).

Bước 3: Gắn aminoacid thứ 2 (nhóm -NH2 của aminoacid này cũng cần phải được bảo vệ) với điều kiện phản ứng là dùng
xúc tác DCC.

Bước 4: Thủy phân nhóm bảo vệ bằng TFA 5%/DCM.

Bước 5,6,7,8…. Tương tự như trên cho đến khi gắn hết các aminoacid.

Bước cuối: thủy phân để loại bỏ Resin => dùng HF.

TƯƠNG TỰ VỚI WANG RESIN => THAY ĐỔI NHÓM BẢO VỆ, ĐIỀU KIỆN LOẠI BỎ NHÓM BẢO VỆ VÀ RESIN.

Chú ý: trong 1 amino acid ngoài nhóm -COOH và -NH2 để tạo liên kết peptid thì còn có thể có các nhóm chức khác như
SH, NH2,COOH, OH,… Các nhóm chức này có thể phản ứng cạnh tranh nên cần phải khóa lại bằng các nhóm bảo vệ.
Sau khi tổng hợp hoàn thành sẽ giải phóng các nhóm bảo vệ này bằng tác nhân acid. Ví dụ:

+ NH2 (trong Lysine): t-Boc

+ Acid aspartic (Asp); acid glutamic (Glu); Tyrosin (Tyr); Serin (Ser); Threonin (Thr); Cystein (Cys) (OH, SH): t-Bu

+ Arginin (Arg): Fmoc-Arg-Pbf-OH

+ Acid aspactic (Asp); acid glutamic (Glu): Allyl (nếu muốn tách riêng để đóng vòng)

64
 ❖ VÍ DỤ TRONG ĐỀ THI
Câu 3. (CH24)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp pentapeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ
điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần).

- Nhìn vào chuỗi peptid => cần gắn 5 amino acid với nhau: Gắn resin với Asp trước, rồi lần lượt
đến Ser, Thr, Lys và Gly, cuối cùng là loại bỏ Resin
- Chọn 1 trong 2 loại resin : chọn Wang resin => chọn phương pháp bảo vệ F-moc.
- Trước khi gắn amino acid => cần chú ý xem trong amino acid đó có nhóm nào cần bảo vệ
không, ví dụ với lysine -> gắn với Wang resin thì sẽ phải dùng dạng Lysine(t-Boc)-Fmoc.

- Bước 1: gắn Wang resin với Asp (dạng bảo vệ Asp(t-Bu)-Fmoc) trong điều kiện là DCC. (Do
Asp còn có thêm 1 nhóm COOH nên cần bảo vệ nhóm này bằng nhóm t-Bu)
- Bước 2: loại bỏ nhóm bảo vệ Fmoc để giải phóng nhóm -NH2 bằng tác nhân Piperidin 20
%/DMF.
- Bước 3: gắn Ser (dạng dùng là Ser(t-Bu)-Fmoc) với xúc tác DCC.
- Bước 4: thủy phâm loại nhóm Fmoc để giải phóng nhóm -NH2 bằng tác nhân Piperidin 20
%/DMF.
- Bước 5 : gắn Thr (dạng dùng là Thr(t-Bu)-Fmoc) với xúc tác DCC.
- Bước 6: thủy phâm loại nhóm F-moc để giải phóng nhóm -NH2 bằng tác nhân Piperidin 20
%/DMF
- Bước 7: gắn Lys (dạng dùng là Lys(t-Boc)-Fmoc )
- Bước 8: thủy phâm loại nhóm Fmoc để giải phóng nhóm -NH2 bằng tác nhân Piperidin 20
%/DMF
- Bước 9: gắn Gly (dạng dùng Gly-Fmoc)
- Bước 10: thủy phâm loại nhóm Fmoc để giải phóng nhóm -NH2 bằng tác nhân Piperidin 20
%/DMF
- Bước 11: Loại bỏ resin và các nhóm t-Boc để thu sản phẩm bằng TFA 5%/DCM

65
Câu 3. (CH24)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp pentapeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn. Ghi
rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần).

- Loại resin => Wang resin => phương pháp F-moc là hợp lí => sơ đồ tổng hợp tương tự như câu trên.
- Dạng Glu: HOOC-Glu(t-Bu)-NH-Fmoc
- Dạng Cys: HOOC-Cys(t-Bu)-NH-Fmoc
- Dạng Arg: HOOC-Arg(Pbf)-NH-Fmoc
- Dạng Ser: HOOC-Ser(t-Bu)-NH-Fmoc
- Dạng Ala: HOOC-Ala-NH-Fmoc

Câu 3. (CH24)

66
 Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp pentapeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn.
Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu
cần).

- Loại resin => Wang resin => phương pháp F-moc là hợp lí => sơ đồ tổng hợp tương tự như câu trên.
- Dạng Glu: Glu(t-Bu)-Fmoc
- Dạng Cys: Cys(t-Bu)-Fmoc
- Dạng Lys: Lys(t-Boc)-Fmoc
- Dạng Arg: Arg(Pbf)-Fmoc
- Dạng Tyr: Tyr(t-Bu)-Fmoc

Câu 3. (2,0 điểm)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp cyclopeptid sau bằng phương pháp tổng hợp trên pha rắn.
Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu
cần).

67