ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ

Συγγραφείς: Παπαδημητρίου Δήμητρα, Παπαδημητρίου Χρήστος, Παπαδόπουλος Παναγιώτης-

Πρόδρομος, Πανώργιας Γεώργιος, Σχοινοχωρίτη Αναστασία, Τζιώτης Ανδρέας

Ορισμός

Η πρώιμη ήβη στις γυναίκες ορίζεται ως η εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου
δηλαδή εμφάνιση τριχοφυΐας στην περιοχή των γεννητικών οργάνων και στις μασχάλες, η ανάπτυξη
του στήθους και η έναρξη της εμμήνου ρύσεως πριν από την ηλικία των 8 ετών σε λευκά κορίτσια,
των 6.8 ετών σε ισπανόφωνα κορίτσι και των των 6.6 ετών σε μαύρα κορίτσια. Η ηλικία αυτή
αντιστοιχεί σε περισσότερο από 2 σταθερές αποκλίσεις νωρίτερα από την μέση ηλικία εμφάνισης
της ήβης.

Εικ.1: Ορισμός πρώιμης ήβης, Partsch CJ, Sippell WG. Pathogenesis and epidemiology of precocious puberty

Επιδημιολογικά Χαρακτηριστικά

Η πρώιμη ήβη εκτιμάται ότι εμφανίζεται σε 1:5,000 με 1:10,000 παιδιά με την αναλογία να είναι 10:1
μεταξύ κοριτσιών και αγοριών.

Η συχνότητα εμφάνισης πρώιμης ήβης σε κορίτσια από επιδημιολογικής άποψης εξαρτάται από τα
μελετώμενα χαρακτηριστικά

● της αύξησης του στήθους

● της εμφάνισης ηβικών τριχών
● τον ορισμό του τι θεωρείται πρώιμο

Το 1969, οι Marshall και Tanner δημοσίευσαν τα αποτελέσματα της μελέτης τους σε 192 λευκά
βρετανικά κορίτσια. Οι ερευνητές δήλωσαν ότι η μέση ηλικία όπου ξεκινάει η ανάπτυξη του στήθους
ήταν τα 11 έτη και καθόρισαν την πρώιμη εφηβεία στα κορίτσια ως εκείνη που ξεκίνησε πριν από την
ηλικία των 8 ετών.
Δεν υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα για να επιβεβαιωθεί αυτή η διατύπωση μέχρι το 1997, όταν οι
Herman-Giddens et al ανέφεραν την επίπτωση ανάπτυξης τριχών στο στήθος και την ηβική ανά
ηλικία και φυλή σε 17.000 κορίτσια των ΗΠΑ ηλικίας 3-12 ετών. Χρησιμοποίησαν τον καθιερωμένο
ορισμό ότι η ανάπτυξη του στήθους ή της ηβικής τριχοφυΐας στα κορίτσια θεωρούνταν πρώιμη εάν
εμφανίζονταν πριν από την ηλικία των 8 ετών και υπολόγισε ότι περίπου το 8% των λευκών και το
25% των μαύρων κοριτσιών στις ΗΠΑ εμφάνισαν στοιχεία πρώιμης ήβης.

Εικ. 2,3: Ηλικία εμφάνισης της ήβης σε Λευκές και Αφροαμερικανές γυναίκες, Marshall WA, Tanner JM.
Variations in pattern of pubertal changes in girls

Το 2010, μια νέα μελέτη από τους Biro et al ανέφερε ότι σε μια ομάδα 1239 κοριτσιών ηλικίας 7-7,99
ετών από 3 αστικά κέντρα των ΗΠΑ, το ποσοστό που είχε εμφανίσει ανάπτυξη μαστού Tanner 2
ήταν 10,4% των λευκών κοριτσιών, 23,4% των μαύρων κοριτσιών, και 14,9% των ισπανοφώνων
κοριτσιών. Ενώ αυτή ήταν μια συγχρονική μελέτη δεν ήταν σαφές ποιο ποσοστό αυτών των
κοριτσιών είχαν προοδευτική πρόωρη εφηβεία αλλά επιβεβαίωσε ότι στις ΗΠΑ, η εμφάνιση της
ανάπτυξης του μαστού πριν από την ηλικία των 8 ετών είναι αρκετά συχνή.

Παγκοσμίως υπάρχει τάση μείωσης της μέσης ηλικίας εμμηναρχής. Μια ανασκόπηση των τάσεων
στο χρονοδιάγραμμα της εφηβείας σε όλο τον κόσμο έχει αποκαλύψει ότι υπάρχει μια μείωση της
μέση ηλικίας εμμηναρχής σε ορισμένες χώρες της Νότιας Ευρώπης και σε άλλα θερμότερα μέρη του
κόσμου. Μια έκθεση από τη Δανία έδειξε ότι για μια περίοδο 15 ετών (1991-1993 έως 2000-2008), η
μέση ηλικία στην οποία παρουσιάστηκε ανάπτυξη του μαστού στα κορίτσια μειώθηκε από την ηλικία
των 10,88 ετών σε 9,86 έτη, με πολύ μικρότερη μείωση η μέση ηλικία στην εμμηνόρροια (ηλικία
13,42 ετών έναντι 13,13 ετών). Επιπρόσθετα:
 ● Μια μελέτη πάνω από 20.000 κοριτσιών από την αστική Κίνα που πραγματοποιήθηκε από
το 2003-2005 δείχνει ότι η μέση ηλικία ανάπτυξης του μαστού ήταν 9,2 έτη, με τη μέση
ηλικία στην εμμηνόρροια να μειώνεται στα 12,27 έτη. περίπου το 20% των 8χρονων
κοριτσιών είχαν ήδη στοιχεία για ανάπτυξη μαστού.
● Ομοίως, μια βιβλιογραφική ανασκόπηση από τους Eckert-Lind et al έδειξε ότι παγκοσμίως,
από το 1977 έως το 2013, η ηλικία όπου ξεκινάει η ανάπτυξη του μαστού μειώθηκε κατά
μέσο όρο σχεδόν 3 μήνες ανά δεκαετία.
● Έτσι έχει διατυπωθεί το συμπέρασμα ότι τουλάχιστον σε ορισμένα μέρη του κόσμου,
πρέπει να επαναπροσδιοριστεί ο ορισμός της πρώιμης εφηβείας.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ-ΑΙΤΙΑ

Φυσιολογικά ο άξονας Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Γονάδων (Υ-Υ-Γ) λειτουργεί σε τρία στάδια της ζωής

ενός ανθρώπου. Αρχικά είναι ενεργοποιημένος κατά την ενδομήτριο ζωή και στη πρώτη εβδομάδα
μετά τη γέννηση. Στη παιδική ηλικία, γίνεται πιο ενεργός και εμφανίζει μία αιχμή μεταξύ του 1 ου και
του 3ου μήνα 4, με τα επίπεδα των στεροειδών ορμονών να είναι ανάλογα αυτών στην αρχή της ήβης
χωρίς όμως περιφερική επίδραση και άγνωστη βιολογική σημασία (mini-puberty of infancy). Στη
συνέχεια παρατηρείται μία πτώση των επιπέδων της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) κατά τον 6 ο με 9ο
μήνα, με τη θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) να παραμένει σταθερή μέχρι τα 2 χρόνια πριν επίσης
μειωθεί. Ο άξονας Υ-Υ-Γ βρίσκεται έπειτα σε καταστολή. Σύμφωνα με τους Marshall και Tanner, οι
οποίοι όρισαν τα περίφημα στάδια της ανάπτυξης, φυσιολογικά ο άξονας επαναλειτουργεί μεταξύ
των 9 και 14 ετών και έτσι έχουμε την έναρξη της ήβης, με πρώτη εκδήλωση την αύξηση του μαζικού
αδένα5.

Εικ. 4: Ο άξονας Υποθαλάμου-Υπόφυσης-Γονάδων

 Η εμφάνιση πρώιμης ήβης, δηλαδή πριν την ηλικία των 9 ετών, πρέπει πάντα να διερευνάται. Πέρα
από το αυξημένο σωματικό βάρος, την Αφρικανική καταγωγή αλλά και το οικογενειακό ιστορικό 6,7,
παράγοντες που έχουν συσχετιστεί με πρώιμη ενήβωση, η αιτιολογία της ήβης είναι:

Α) Κεντρική (Central Precocious Puberty ή CPP)

Η Κεντρική ή αληθής ή εξαρτημένη από γοναδοτροπίνες ήβη σχετίζεται με την πρώιμη κινητοποίηση
των κεντρικών δομών του άξονα, η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε πρώιμη κινητοποίηση των
στεροειδών. Στο 70-75% των κοριτσιών χαρακτηρίζεται ως ιδιοπαθής αλλά ένα ποσοστό 20%
παρουσιάζει κάποια παθολογία, ένα οργανικό αίτιο 8,9. Ενδεικτικά, μπορεί να πρόκειται για:

● Χωροκατακτητικές βλάβες, ενδοκράνιους όγκους ( αμαρτώματα του φαιού φύματος,

αστροκυττώματα, επενδυμώματα, γλοιώματα, υδροκέφαλο, κύστες)
● Συγγενείς ανωμαλίες, διαμαρτίες
● Τραύμα
● Λοιμώξεις
● Διηθητικά νοσήματα
● Ακτινοβολία, νευροϊνωμάτωση

Κάποιες περιπτώσεις ιδιοπαθούς κεντρικής ήβης, ειδικά όταν αυτή παρατηρείται σε άτομα της
ίδιας οικογένειας, μπορεί να οφείλονται σε γονιδιακές παραλλαγές. Συγκεκριμένες μεταλλάξεις
φαίνεται πως συσχετίζονται με την πρώιμη ήβη, αν και εμφανίζονται σε πολύ περιορισμένο αριθμό
περιπτώσεων. Τα γονίδια KISS1 (kisseptin 1) και KISS1R (υποδοχέας της αντίστοιχης G-πρωτεΐνης)
φαίνεται πως είναι απαραίτητα στη φυσιολογία της GnRH και κατά συνέπεια για την εφηβαρχή,
καθώς μεταλλάξεις στο πρώτο προκαλούν κεντρικού τύπου πρώιμη ήβη, ενώ στο δεύτερο
υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό. Επιπρόσθετα, το γονίδιο MKRN3 (το γονίδιο για τη makorin ring
finger protein 3) που βρίσκεται στη περιοχή 15q11-q13, φαίνεται πως συμβάλλει στη καταστολή την
εφηβαρχής, με αποτέλεσμα μεταλλάξεις που οδηγούν σε απώλεια των λειτουργιών του να
επιφέρουν πρώιμη ήβη. Μάλιστα φαίνεται πώς σε αυτού του τύπου τις μεταλλάξεις οφείλονται το
10% τωνν περιπτώσεων ιδιοπαθούς πρώιμης ήβης. Τέλος, μελετάται η σημασία του γονιδίου DLK1
(delta-like 1 homolog) για την ήβη, καθώς πρόκειται για ένα γονίδιο που εκφράζεται στον
επινεφριδιακό και ωοθηκικό ιστό και μεταλλάξεις του έχουν συσχετιστεί με 5 περιπτώσεις CPP στην
ίδια οικογένεια.

Πρέπει, τέλος, να αναφερθούμε στην νευρογενή κεντρική πρώιμη ήβη, μία κατάσταση που
οφείλεται σε βλάβες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Εξαιτίας αυτής συστήνεται μαγνητική
τομογραφία με ενίσχυση της αντίθεσης στα κορίτσια με ιδιοπαθή πρώιμη ήβη, αν και η μικρή
επίπτωση της, ειδικά στα κορίτσια που εμφανίζουν ήβη μετά τα έξι τους χρόνια, θέτει τη
συγκεκριμένη πρακτική υπό αμφισβήτηση.

Β) Περιφερική
Η Περιφερική ή ανεξάρτητη των γοναδοτροπινών πρώιμη ήβη προκαλείται από ανεξάρτητη του
άξονα Υ-Υ-Γ έκκριση στεροειδών ορμονών του φύλου. Για αυτό το λόγο είναι ορθότερο να την
αναφέρουμε ως πρόωρη ανάπτυξη και όχι ήβη. Τα στεροειδή μπορεί να λαμβάνονται εξωγενώς ή να
εκκρίνονται από:

● Τα επινεφρίδια ( συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων, όγκοι)

● Τις γονάδες (ωοθηκικές κύστεις, όγκοι είτε των κοκκωδών κυττάρων, γοναδοβλαστώματα,
όγκοι που παράγουν ανδρογόνα)
● Όγκους που εκκρίνουν hCG
Επιπρόσθετα, αναφέρεται πως παιδιά με πρωτοπαθή υποθυρεοειδισμό μπορεί να εμφανίσουν
πρώιμη ανάπτυξη του στήθους, γαλακτόρροια και κολπική αιμορραγία, σημεία που υποχωρούν με
τη λήψη θυροξίνης. Άλλη αιτία αποτελεί το σύνδρομο McCune-Albright, στο οποίο εμφανίζεται η
κλασσική τριάδα πρώιμης ήβης (με κολπική αιμορραγία ή κηλίδες αίματος και πρώιμη ανάπτυξη
μαστών), ινώδους δυσπλασίας των οστών και café-au-lait κηλίδων του δέρματος. Η νόσος δεν είναι
κληρονομική αλλά οφείλεται σε σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου Gnas, και πιο συγκεκριμένα της
πρωτεΐνης Gs-alpha που ρυθμίζει το cAMP.

Γενικά στη περιφερική πρώιμη ήβη, μπορεί το παιδί να αναπτύξει τα δευτερογενή χαρακτηριστικά
του φύλου του (isosexual) ή πιο σπάνια τα κορίτσια να οδηγηθούν σε αρρενοποίηση και τα αγόρια
σε θηλεοποίηση (heterosexual). Για παράδειγμα, η συγγενής επινεφριδιακή υπερπλασία λόγω
ανεπάρκειας της 21-υδροξυλάσης οδηγεί σε υπεραρρενοποίηση, ενώ το σύνδρομο απρόσφορης
αρωματάσης σε υπερθηλεοποίηση.

Τέλος, αναφέρεται ότι υπάρχουν και καλοήθεις, μη εξελισσόμενες παραλλαγές της ήβης οι οποίες
αναδεικνύονται με την επαναλαμβανόμενη φυσική εξέταση, καθώς εμφανίζουν πολύ βραδύ χρόνο
εξέλιξης και ιδιαίτερα χαρακτηριστικά.

Ειδικότερα:

Στις φυσιολογικές παραλλαγές της ήβης περιλαμβάνονται:

● Η λιπομαστία
● Η μη προϊούσα πρώιμη ήβη
● Η μεμονωμένη πρώιμη αδρεναρχή
● Η μεμονωμένη πρώιμη θηλαρχή
● Η προ-ηβική μηνορραγία

Συμπτώματα και σημεία

Είναι ιδιαίτερα σημαντικό να μπορέσει ο κλινικός ιατρός να αναγνωρίσει την πρώιμη ήβη και τις
διάφορες εκδοχές της παρατηρώντας τα βασικά συμπτώματα και σημεία με τα οποία αυτή
εμφανίζεται. Παρακάτω θα γίνει αναφορά στα συχνότερα συμπτώματα και σημεία αναλόγως του
είδους και της αιτίας της πρώιμης ήβης:

Η πρώτη κατηγορία της πρώιμης ήβης είναι η προοδευτική κεντρική ή εξαρτώμενη από την
γοναδοτροπίνη πρώιμη ήβη. Γενικά η κεντρική πρώιμη ήβη χαρακτηρίζεται από πρώιμη ανάπτυξη
των μαστών με ή χωρίς ανάπτυξη τριχοφυΐας του εφηβαίου, αυξημένη ταχύτητα ανάπτυξης,
πιθανώς εμφάνιση ακμής και αλλαγές στο θυμικό του κοριτσιού. Ειδικότερα, αναλόγως της
αιτιολογίας μπορεί να παρατηρηθούν τα εξής:

Εάν υπάρχει βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα 16-19:

Σε ανεύρεση αμαρτώματος του υποθαλάμου είναι πιθανή η εμφάνιση εστιακών ή τονικοκλονικών
σπασμών καθώς και της εξαιρετικά σπάνιας υποθαλαμικής γελαστικής επιληψίας.
Η ύπαρξη άλλων υποθαλαμικών όγκων (π.χ. γλοίωμα που περιλαμβάνει τον υποθάλαμο ή το οπτικό
χίασμα, αστροκύττωμα, επενδύμωμα, επιφυσίωμα ή όγκος από βλαστικά κύτταρα) ενδέχεται να
συνοδεύεται από πονοκεφάλους, οπτικές αλλαγές, γνωστικές δυσλειτουργίες, συμπτώματα ή σημεία
ανεπάρκειας πρόσθιας ή οπίσθιας υπόφυσης (π.χ. μειωμένη ταχύτητα ανάπτυξης, πολυουρία ή
πολυδιψία),κούραση και οπτικές διαταραχές. Επιπροσθέτως, εάν το νεόπλασμα του κεντρικού
νευρικού συστήματος σχετίζεται με νευροϊνωμάτωση, δύναται να παρατηρηθούν τα αντίστοιχα
χαρακτηριστικά της ασθένειας (βλ. δερματικό νευρίνωμα, κηλίδες café-au-lait, οζίδια Lisch).
Σε περίπτωση ύπαρξης εγκεφαλικών δυσπλασιών που περιλαμβάνουν τον υποθάλαμο (π.χ.
υδροκέφαλος, μυελομηνιγγοκήλη, έκτοπος νευροϋπόφυση, αραχνοειδής κύστη ύπερθεν του
τουρκικού εφιππίου) είναι πιθανό να παρατηρηθούν νευροαναπτυξιακά ελλείμματα, μακροκρανία,
οπτικές διαταραχές, νυσταγμός, παχυσαρκία, πολυουρία ή πολυδιψία και μειωμένη ταχύτητα
ανάπτυξης.
Η βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα μπορεί να οφείλεται σε τραυματισμό (π.χ. κρανιακή
ακτινοβολία, κρανιακό τραύμα, λοίμωξη, περιγεννητική βλάβη) και για τον λόγο αυτό είναι
σημαντικό να αναζητηθεί ατομικό ιστορικό σχετικό με τραυματισμό. Τα συμπτώματα που μπορεί να
συνοδεύουν βλάβη από τραυματισμό είναι συνήθως σχετιζόμενα με ανεπάρκεια της πρόσθιας ή
οπίσθιας υπόφυσης.

Εάν δεν υπάρχει βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα 16-19:

Σε αυτές τις περιπτώσεις η πρώιμη ήβη έχει μόνο τα τυπικά χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν
προηγουμένως. Πρέπει να αναζητηθεί πιθανό οικογενειακό ιστορικό πρώιμης ήβης, ενώ σε απουσία
του εγείρεται η υποψία για περίπτωση υιοθεσίας. Συνήθως δεν εντοπίζεται βλάβη στο κεντρικό
νευρικό σύστημα σε περίπου 92% των κοριτσιών. Η κεντρική πρώιμη ήβη σε αυτή την περίπτωση
μπορεί να αποτελεί μέρος ενός αναπτυξιακού συνδρόμου όπως το Williams-Beuren ή να οφείλεται
σε μητρική μονογονεϊκή δισωμία του χρωμοσώματος 14.

Σε περιπτώσεις πρώιμης ήβης με τυπικά χαρακτηριστικά πρέπει πάντα να αναζητηθεί η περίπτωση

πρώιμης έκθεσης σε στεροειδείς ορμόνες (μετά από θεραπεία πρώιμης ήβης ανεξάρτητης από την
γοναδοτροπίνη) καθώς και η περίπτωση ιδιοπαθούς πρώιμης ήβης. 17

Η δεύτερη κατηγορία της πρώιμης ήβης είναι η περιφερική ή ανεξάρτητη από την γοναδοτροπίνη
πρώιμη ήβη. Γενικά, παρατηρούνται ποικίλα τυπικά συμπτώματα της εφηβείας αναλόγως με το
είδος των στεροειδών ορμονών που παράγονται (ανδρογόνα ή οιστρογόνα). Ειδικότερα, αναλόγως
της αιτιολογίας μπορεί να παρατηρηθούν τα εξής:

Περιπτώσεις αυτόνομης γοναδικής ενεργοποίησης 16-19:

Σε σύνδρομο McCune-Albright και σε υποτροπιάζουσες αυτόνομες κύστεις ωοθήκης λόγω

σωματικών ενεργοποιητικών μεταλλάξεων του γονιδίου GNAS (με αποτέλεσμα την αυξημένη
μεταγωγή σήματος από το μονοπάτι Gs) χαρακτηριστικά παρατηρείται ταχεία πρόοδος στην
ανάπτυξη του μαστού και πρώιμη εμμηναρχή (πριν ή λίγους μήνες μετά την έναρξη ανάπτυξης των
μαστών). Επίσης, μπορεί να εμφανιστεί πρώιμη αυτόνομη ήβη με ή χωρίς δερματικές κηλίδες café au
lait ή πόνος στα οστά λόγω πολυοστεϊκής ινώδους δυσπλασίας. Σε σπάνιες περιπτώσεις
εμφανίζονται και σημεία ενδοκρινικής υπερλειτουργίας (π.χ. υπερκορτιζολαιμία,
υπερθυρεοειδισμός), ηπατική χολόσταση ή καρδιακές αρρυθμίες.
Σε μετάλλαξη βλαστικής προέλευσης του γονιδίου GNAS παρατηρούνται στοιχεία πρώιμης ήβης
εξαρτώμενης από την γοναδοτροπίνη.

Περιπτώσεις όγκων 18:

Σε όγκο εκ κοκκωδών κυττάρων της ωοθήκης μπορεί να εμφανιστεί ταχεία ανάπτυξη των μαστών και
πιθανώς κοιλιακός πόνος,ενώ ο όγκος είναι δυνατόν να είναι ψηλαφητός στην κλινική εξέταση.Σε
όγκο της ωοθήκης που παράγει ανδρογόνα παρατηρείται προϊούσα αρρενοποίηση, ενώ σε όγκο που
παράγει β-χοριακή γοναδοτροπίνη(hCG) δεν παρατηρείται πρώιμη ήβη στα κορίτσια.

Περιπτώσεις διαταραχής των επινεφριδίων 18:

Σε συγγενή επινεφριδιακή υπερπλασία εμφανίζεται αυξημένη παραγωγή ανδρογόνων με

αποτέλεσμα την αρρενοποίηση των κοριτσιών. Ειδικότερα, παρατηρείται ηβική και μασχαλιαία
τριχοφυΐα, πιθανώς ακμή και κλειτοριδομεγαλία. Το ίδιο (αρρενοποίηση των κοριτσιών)
παρατηρείται και σε περιπτώσεις όγκου του επινεφριδίου καθώς συνήθως παράγονται αυξημένα
ανδρογόνα.

Η περιφερική πρώιμη ήβη μπορεί να εμφανιστεί και σε σοβαρό, μη θεραπευμένο πρωτοπαθή

υποθυρεοειδισμό, όπου οι ασθενείς εμφανίζονται κυρίως με συμπτώματα υποθυρεοειδισμού ή
ανάπτυξη των μαστών αλλά χωρίς αύξηση στην ταχύτητα ανάπτυξης. Επιπλέον, σε περιπτώσεις
εξωγενούς χορήγησης στεροειδών ορμονών (π.χ. αντισυλληπτικά) παρατηρούνται τα τυπικά
συμπτώματα της ήβης.

Τέλος, μια ειδική κατηγορία αποτελούν οι φυσιολογικές παραλλαγές της πρώιμης ήβης δηλαδή
καλοήθεις καταστάσεις που μιμούνται την ήβη. Ειδικότερα, στις καταστάσεις αυτές συνήθως
εμφανίζεται ένα μεμονωμένο δευτερεύων χαρακτηριστικό του φύλου ενώ μπορεί να υπάρχει ή όχι
μια μικρή αύξηση στην ταχύτητα ανάπτυξης. Συγκεκριμένα αναφέρονται:

● Η λιπομαστία, δηλαδή η ύπαρξη λιπώδους ιστού χωρίς αδενικό μαζικό ιστό στην ψηλάφηση. Η
κατάσταση αυτή σχετίζεται άμεσα με την παχυσαρκία. 10
● Η μη προϊούσα πρώιμη ήβη, όπου παρατηρείται πρώιμη ήβη αλλά σταθεροποίηση ή
υποχώρηση των σημείων ενήβωσης και φυσιολογική ταχύτητα ανάπτυξης. 11
● Η μεμονωμένη πρώιμη αδρεναρχή κατά την οποία ανευρίσκεται ηβική και μασχαλιαία τριχοφυΐα
πριν την ηλικία των 8 ετών για τα κορίτσια, εφίδρωση, οσμή σώματος ή/και
ακμή.Επιπλέον,ενδέχεται να ανευρεθούν μετρίως αυξημένα επίπεδα θειικής
δεϋδροεπιανδροστερόνης αλλά φυσιολογικά επίπεδα FSH, LH, 17-υδροξυπρογεστερόνης,
οιστραδιόλης και τεστοστερόνης. Συνήθως δεν παρατηρείται αλλαγή στην ταχύτητα επιμήκους
ανάπτυξης, μαστών, ωοθηκών ή κλειτορίδας. 15
● Η μεμονωμένη πρώιμη θηλαρχή που χαρακτηρίζεται από μεμονωμένη ανάπτυξη των μαστών
(μονόπλευρα ή αμφοτερόπλευρα), χωρίς ανάπτυξη δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου. Η
ανάπτυξη των οστών και το ύψος παραμένουν φυσιολογικά για την ηλικία. Είναι ιδιαίτερα συχνή σε
ηλικίες <2 ετών. 15
● Η προ-ηβική μηνορραγία χαρακτηρίζεται από μεμονωμένη μηνορραγία, χωρίς ανάπτυξη των
μαστών και τριχοφυΐας του εφηβαίου και απουσία τραύματος της περιοχής των γεννητικών οργάνων
ή κακοποίησης, ξένου σώματος, λοίμωξης ή απόδειξης για σύνδρομο McCune-Albright.
Επιπροσθέτως, πιθανώς να εμφανίζεται ωοθηκική μεγέθυνση στο υπερηχογράφημα. 10-12

ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Ένα κορίτσι που εμφανίζεται με δευτερεύοντα χαρακτηριστικά του φύλου (σχετική έλλειψη
τριχοφυΐας στο σώμα εκτός του εφηβαίου και της μασχαλιαίας περιοχής,στρογγυλοποίηση των
γοφών, μειωμένη δύναμη κορμού και άνω άκρων, ανάπτυξη των μαστών και αυξημένη εναπόθεση
λίπους) σε ηλικία μικρότερη των 8 ετών πρέπει να εξεταστεί για πρώιμη ήβη. Σκοπός είναι να γίνει
διαφορική διάγνωση μεταξύ των τριών κύριων κατηγοριών της, δηλαδή της κεντρικής ήβης, της
περιφερικής ήβης και των φυσιολογικών παραλλαγών της ήβης καθώς και των υποκατηγοριών τους.

Η αρχική διερεύνηση στηρίζεται στην λήψη ιστορικού, στη κλινική εξέταση , την αξιολόγηση της
σεξουαλικής ωρίμανσης και τον καθορισμό της οστικής ηλικίας. Απαραίτητη προϋπόθεση για την
διάγνωση της πρώιμης ήβης, αποτελεί η κατανόηση σημαντικών αρχών τεσσάρων βασικών
ερωτημάτων: 1. Ποια άτομα πρέπει να διερευνηθούν; 2. Είναι κεντρικής ή περιφερικής αιτιολογίας;
3. Πόσο γρήγορα αναπτύσσεται η ήβη; 4. Η πρωιμότητα οφείλεται σε περίσσεια οιστρογόνων ή
ανδρογόνων;

Ιστορικό
Κατά τη λήψη ιστορικού είναι απαραίτητο να απαντηθούν οι εξής ερωτήσεις:

● Πότε έγινε αντιληπτή η εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτηριστικών;

● Πότε εμφανίστηκαν τα δευτερογενή χαρακτηριστικά στους γονείς των παιδιών;(για τη
διάγνωση της ιδιοπαθούς πρώιμης ήβης)
● Έχει γίνει λήψη εξωγενών στεροειδών ορμονών ή παραγόντων τους, από τη μητέρα στο
παρελθόν ;
● Υπήρχαν συμπτώματα κεντρικής αιτιολογίας (π.χ. πονοκέφαλος, επιληπτικές κρίσεις,
αλλαγές συμπεριφοράς) ή περιφερικής αιτιολογίας (π.χ. κοιλιακό άλγος); 15,16

Κλινική εξέταση
Με τη κλινική εξέταση, αρχικά, αξιολογείται το ύψος, το βάρος και η ταχύτητα ύψους(cm/χρόνο)
του παιδιού. Οι πληροφορίες των μετρήσεων συγκρίνονται με συγκεκριμένους πίνακες ανάπτυξης,
που ορίζουν την αναμενόμενη ανάπτυξη του παιδιού σε συνάρτηση με την ηλικία του. Δεδομένου
ότι οι ορμόνες του φύλου συμμετέχουν στην ωρίμανση των επιφυσιακών πλακών, παιδιά με πρώιμη
ήβη παρουσιάζουν σχετικά υψηλή σωματοδομή. 17

Στη συνέχεια, υπολογίζεται η βαθμολογία σεξουαλικής ωριμότητας SMR (Sexual Maturity Rating ) ή
αλλιώς κλίμακα Tanner (πίνακες 1,2). Με την κλίμακα αυτή, γίνεται αντικειμενική ταξινόμηση της
ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου. Επισκοπούνται το στήθος (εικόνα 1) και
οι τρίχες της ηβικής περιοχής (εικόνα 2).Πρώιμη ήβη επιβεβαιώνεται όταν η πρόοδος και η ανάπτυξη
των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου, σύμφωνα με την κλίμακα Tanner,συμβαίνει
νωρίτερα από το 95% των παιδιών σε εκείνη την ηλικία (<8 ετών για κορίτσια). 10-14
Εικ.5 Στάδια ανάπτυξης στήθους στα κορίτσια Εικ.6 Στάδια ανάπτυξης στήθους και τριχών

ηβικής χώρας

Πέρα από την επισκόπηση των γεννητικών οργάνων και του στήθους , πραγματοποιείται
νευρολογική εξέταση για την ύπαρξη κάποιας ενδοκράνιας παθολογίας(π.χ. διαταραχές
οπτικών πεδίων σε όγκο υπόφυσης). Η εξέταση της κοιλιακής χώρας είναι απαραίτητη για
την ψηλάφηση κάποιου όγκου ,ενώ είναι αναγκαία η διερεύνηση ύπαρξης σημείων
υποθυρεοειδισμού που αποτελεί αίτιο πρώιμης ήβης. Τέλος, δ ιερευνάται η ύπαρξη σημείων
16
που θα υποδείκνυαν νευροινωμάτωση ή το σύνδρομο McCune-Albright.

Οστική ηλικία
Η ακτινογραφία για την εκτίμηση της οστικής ηλικίας αποτελεί την πρώτη απεικονιστική μέθοδο που
είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθεί. Η πιο γνωστή
μέθοδος βασίζεται στην ακτινογραφία της αριστερής άνω
άκρας χείρας,των δακτύλων και του καρπού τα οποία
συγκρίνονται με βάση τα οστά ενός άτλα, συνήθως των
"Greulich and Pyle".64,65 Η βαθμολογία ηλικίας των οστών
είναι μια διαδικασία κατάλληλη για αυτοματοποίηση μέσω
υπολογιστή. Το κύριο πλεονέκτημα είναι η εξάλειψη της
μεταβλητότητας της βαθμολογίας μεταξύ διαφορετικών
ανθρώπινων βαθμολογητών . Η μέθοδος BoneXpert είναι το
πιο εμφανές παράδειγμα μιας πλήρως αυτοματοποιημένης
μεθόδου(εικόνα 3). Ανάπτυξη οστών μεγαλύτερη από 2
μονάδες σταθερών αποκλίσεων συνηγορεί υπέρ κεντρικής ή
περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη και λιγότερο των
φυσιολογικών παραλλαγών της ήβης. Ωστόσο στο 30% των
παιδιών με πρώιμη αδρεναρχή παρουσιάζεται αύξηση
οστικής ηλικίας περισσότερο από 2 χρόνια. Για τον λόγο αυτό
η εργαστηριακές εξετάσεις καθιστούν πιο αξιόπιστο μέσο για
67
την διάγνωση της πρώιμης ήβης.
Εικ.7: Μέθοδος BoneXpert

Εργαστηριακή διερεύνηση
Από τις εργαστηριακές εξετάσεις Ο συνδυασμός ιστορικού και κλινικής εξέτασης θέτουν μεγάλες
υποψίες για την πρώιμη ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτηριστικών.Η εργαστηριακή διερεύνηση και
τα απεικονιστικά ευρήματα επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της πρώιμης ήβης ,δίνοντας σημαντικές
πληροφορίες για την αιτιολογία της.

Η διαφοροποίηση κεντρικής, περιφερικής και καλοήθους ή μη εξελικτικων παραλλαγών

αιτιολογίας πρώιμης ήβης, εξετάζεται αρχικά με την μέτρηση των συγκεντρώσεων ορού τεσσάρων
βασικών ορμονών: ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης FSH (Follicle-Stimulating Hormone), ωχρινοτρόπου
ορμόνης LH (Luteinizing hormone), οιστραδιόλης και τεστοστερόνης.

❖ Επίπεδα LH ορού:
● LH<0,2 mlU/mL υποδηλώνουν περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη ή κάποια
μορφή καλοήθους πρώιμης ήβης
● LH 0,2-0,3 mlU/mL υποδηλώνουν κεντρικής αιτιολογίας προοδευτική πρώιμη ήβη
● LH >0,3 mlU/mL αποτελέι την πιο αξιόπιστη τιμή που επιβεβαιώνει την κεντρικής
αιτιολογίας πρώιμη ήβη
❖ Επίπεδα FSH ορού. Όπως συμβαίνει με την LH, χαμηλά επίπεδα FSH υποδηλώνουν
περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη. Επιπλέον αξιολόγηση των τιμών της FSH δεν μπορεί
να πραγματοποιηθεί καθώς η κεντρικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη με την καλοήθη έχουν
παρόμοιες τιμές.
❖ Επίπεδα οιστραδιόλης ορού. Οι τιμές οιστραδιόλης ορού προεφηβείας και εφηβείας κατά
την έναρξη, δεν μπορούν να διαχωριστούν από τα εργαστηριακές δοκιμασίες καθώς είναι
πολύ χαμηλές και έχουν μικρές διαφορές. 64
❖ Επίπεδα τεστοστερόνης ορού. Παρόμοια με τις τιμές οιστραδιόλης, δεν μπορεί να γίνει
ακριβής αξιολόγηση. Αν τεστοστερόνη ορού > 35ng/dL μπορούν να αξιολογηθούν για τη
διαφοροποιήση της πρώιμης αδρεναρχής από πρώιμη ήβη περιφερικής αιτιολογίας.

Σε περιπτώσεις όπου οι τιμές των LH, FSH, οιστραδιόλης και τεστοστερόνης δεν βοηθούν στην
διάκριση της πρώιμης ήβης μεταξύ κεντρικής, περιφερικής αιτιολογίας και φυσιολογικών
παρεκκλίσεων, πραγματοποιείται η δοκιμασία διέγερσης με αγωνιστή GnRH (Gonadotropin-realising
hormon). Αυτή η δοκιμασία ,μάλιστα, αποτελεί εξέταση εκλογής της κεντρικής αιτιολογίας πρώιμης
ήβης και πραγματοποιείται με τον εξής τρόπο:28,29

I. Υπολογισμός επιπέδων ορού LH, FSH, οιστραδιόλης.

II. Χορήγηση 100mcg GnRH ή GnRH αγωνιστή σε δόση 20mcg/kg.
III. Μέτρηση των επιπέδων ορού LH,FSH ύστερα από 30-40 λεπτά σε χορήγηση GnRH ή ύστερα
από 60 λεπτά σε χορήγηση GnRH αγωνιστή. Μέτρηση επιπέδων οιστραδιόλης ύστερα από
24 ώρες.

Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας ερμηνεύονται ως εξής:

● Στη πλειοψηφία των εργαστηριακών δοκιμασιών ,επίπεδα ορού LH 3,3-5mlU/Ml

συνηγορούν υπέρ της κεντρικής αιτιολογίας πρώιμης ήβης.
● Η αναλογία LH:FSH >0,66 υποδηλώνει κεντρικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη, ενώ
αναλογία LH:FSH <0,66 υποδηλώνει καλοήθους μορφή πρώιμη ήβη. 69
● Υψηλές συγκεντρώσεις οιστραδιόλης > 100 pg per mL σε συνδυασμό με μειωμένες
τιμές FSH και LH υποδηλώνουν περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη. 70

Για την διαφοροποίηση καλοηθών καταστάσεων , όπως η πρώιμη αδρεναρχή, με την περιφερικής
αιτιολογίας πρώιμη ήβη, αξιολογούνται τα επίπεδα των επινεφριδιακών ορμονών, όπως της DHEAS
και της 17-υδροξυπρογεστερόνης. Πιο συγκεκριμένα:
 ● Επίπεδα DHEAS>135 mcg/dL ( σε συνδυασμό με τα επίπεδα τεστοστερόνης >35ng/dL)
υποδηλώνουν περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη ,συμπεριλαμβανομένης της συγγενούς
υπερπλασίας των επινεφριδίων
● Επίπεδα DHEAS< 135 mcg/dL ( σε συνδυασμό με τα επίπεδα τεστοστερόνης <35ng/dL)
υποδηλώνουν πρώιμη αδρεναρχή.71
● Επίπεδα ορού 17-υδροξυπρογεστερόνης >1500 ng/dl υποδηλώνουν συγγενή υπερπλασία
των επινεφριδίων.
● Επίπεδα ορού 17-υδροξυπρογεστερόνης 115-200 ng/dl υποδηλώνουν, πιο πιθανόν, πρώιμη
αδρεναρχή.72

Τέλος, είναι αναγκαίο να αξιολογούνται τα επίπεδα ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης hCG και
της TSH ,για την ανίχνευση hCG-παραγόμενου όγκου και πρωτοπαθούς υποθυρεοειδισμού,
αντίστοιχα. 73

Απεικονιστικές εξετάσεις
Βασιζόμενοι στα εργαστηριακά ευρήματα, γίνεται κατανοητό αν η πρώιμη ήβη είναι κεντρικής ή
περιφερικής αιτιολογίας. Σε κάθε περίπτωση, πραγματοποιούνται οι αντίστοιχες απεικονιστικές
εξετάσεις. 29,30

❖ Κεντρικής αιτιολογίας.
● Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ενισχυμένη με σκιαγραφικό πραγματοποιείται
για την ανίχνευση ανωμαλιών κεντρικού νευρικού συστήματος.
● Υπερηχογράφημα πυέλου, μπορεί να διαχωρίσει κεντρικής από καλοήθους
αιτιολογίας πρώιμης ήβης. Στα κορίτσια με κεντρικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη
,παρατηρούνται μεγαλύτεροι σε μέγεθος μήτρα και ωοθήκες , σε αντίθεση με
καλοήθεις καταστάσεις.(Όγκος μήτρας >2.0 ml ή μήκος >34 mm υπέρ κεντρικής
αιτιολογίας πρώιμη ήβη).Ωστόσο, το ακριβές μέγεθος δεν είναι καθορισμένο
καθώς σε ορισμένες περιπτώσεις σε καλοήθη αιτιολογία ,τα μεγέθη μήτρας και
ωοθηκών φτάνουν αυτά της κεντρικής αιτιολογίας.15

Εικ. 8: Αμάρτωμα υποθαλάμου σε Μαγνητική Τομογραφία Εγκεφάλου

❖ Περιφερικής αιτιολογίας.
 ● Υπερηχογράφημα πυέλου, πραγματοποιείται σε κορίτσια για ανίχνευση
ωοθηκικής κύστης ή όγκου, που αποτελούν αιτίες περιφερικής πρώιμης ήβης.
● Υπερηχογράφημα άνω κοιλίας ή/και Αξονική τομογραφία άνω κοιλίας
πραγματοποιείται επί υποψίας επινεφριδιακού όγκου.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Όπως αναφέρεται στα ανωτέρω, η αιτιολογία της πρώιμης ήβης μπορεί να ταξινομηθεί ανάλογα με
την υποκείμενη παθογένεια σε 3 κατηγορίες:

● Κεντρική πρώιμη ήβη, γνωστή και ως γοναδοτροπινο-εξαρτώμενη πρώιμη ήβη ή αληθής

πρώιμη ήβη.
● Περιφερική πρώιμη ήβη, γνωστή και ως γοναδοτροπινο-ανεξάρτητη πρώιμη ήβη
● Καλοήθεις ή φυσιολογικές παρεκκλίσεις της πρώιμης ήβης

Στο παρόν κεφάλαιο θα αναλυθεί η θεραπεία κάθε κατηγορίας της πρώιμης ήβης, οι στόχοι αυτής,
καθώς και τα κριτήρια βάση των οποίων χορηγείται.

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ (Central Precocious Puberty-PCC)

Η κεντρικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη οφείλεται στην πρόωρη ωρίμανση του άξονα υποθαλάμου-
υπόφυσης μονάδων και χαρακτηρίζεται από διαδοχική ωρίμανση και ανάπτυξη των μαστών και
τρίχωσης του εφηβαίου. Στην κεντρική πρώιμη ήβη, τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου
ταυτίζονται με την ταυτότητα του φύλου του ατόμου, λόγω υπερδραστηριότητας του υποθαλάμιο-
υποφυσιακού άξονα .Όταν η διάγνωση της κεντρικής πρώιμης ήβης έχει τεθεί, η καθυστέρηση της
προόδου αυτής μπορεί να επιτευχθεί με την χορήγηση αγωνιστών της εκλυτικής ορμόνης των
γονοδοτροπινών (GnRH agonists). Ο φαρμακευτικός μηχανισμός δράσης των GnRH αναλόγων
βασίζεται στη συνεχή πρόσδεση αυτών στους GnRH υποδοχείς του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης.
Αναλυτικότερα, τα GnRH ανάλογα, σε αντίθεση με την εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών η
οποία παράγεται κατά ώσεις από τον υποθάλαμο, βρίσκονται διαρκώς σε υψηλή συγκέντρωση στον
ορό του πλάσματος. Τα GnRH ανάλογα είναι σχεδιασμένα ώστε να έχουν παρόμοια χημική δομή με
την φυσιολογική ορμόνη με αποτέλεσμα να προσδένονται με μεγάλη ταχύτητα και ισχυρή χημική
συγγένεια στους ειδικούς GnRH υποδοχείς της υπόφυσης. Η συνεχής διέγερση των GnRH υποδοχέων
από τους GnRH αγωνιστές οδηγεί αρχικά σε παροδική υπερδιέγερση αυτών και συνεπακόλουθη
προοδευτική απευαισθητοποίηση των γοναδοτρόπων κυττάρων με καταστολή των
γοναδοτροπινών.31,32

Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση της παραγωγής των στεροειδών ορμονών του γυναικείου
φύλου, δηλαδή των οιστρογόνων και της προγεστερόνης. Η θεραπεία με GnRH ανάλογα
απευθύνεται σε ασθενείς με ιδιοπαθή ή νευρογενή κεντρική πρώιμη ήβη, καθώς και σε ασθενείς με
δευτεροπαθή ενεργοποίηση αυτής ύστερα από αρχική εκδήλωση περιφερικής πρώιμης ήβης 33.
Κριτήρια για την απόφαση έναρξης της θεραπείας με GnRH αγωνιστές, αποτελούν η ηλικία του θήλυ
παιδιού, τον ρυθμό προόδου της σεξουαλικής ωρίμανσης, την ταχύτητα αύξησης του ύψους και το
εκτιμώμενο ύψος του ενήλικα όπως αυτό καθορίζεται από τον ρυθμό ανάπτυξης της οστικής ηλικίας.

i. ΗΛΙΚΙΑ
 Σύμφωνα με πρόσφατες έρευνες, παιδιά που εμφανίζουν κεντρικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη και
έχουν ταχεία πρόοδο της ωρίμανσης επωφελούνται στο μέγιστο από την θεραπεία. Αυτό
οφείλεται στην πρόωρη σύγκλειση των επιφύσεων των οστών και τη συνεπακόλουθη μείωση
του προβλεπόμενου ύψους ενήλικου ζωής, εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία 34,35.Αντίθετα, θήλεα που
εμφανίζονται με πρώιμη ήβη σε ηλικία με χαμηλή απόκλιση από την φυσιολογική ηλικία ήβης ή
θήλεα με βραδέως αναπτυσσόμενη πρώιμη ήβη συνήθως δεν χρήζουν θεραπείας επειδή το
προβλεπόμενο ύψος ενήλικα χωρίς θεραπεία, είναι παρόμοιο και στις 2 περιπτώσεις 36-39.

o Κορίτσια κάτω των 6 ετών υπό θεραπεία GnRH αγωνιστών φαίνεται να κερδίζουν κατά
μέσο όρο 9-10cm στο τελικό ύψος ενήλικα 35,40.
o Κορίτσια μεταξύ 6-8 ετών υπό θεραπεία GnRH αγωνιστών φαίνεται να κερδίζουν κατά
μέσο όρο 4-7cm στο τελικό ύψος ενήλικα 35,40.

Ο βαθμός ανάπτυξης της οστικής ηλικίας, ωστόσο, πριν την έναρξη της θεραπείας, συμβάλλει
στην διαμόρφωση του τελικού ύψους.

i. ii. ΡΥΘΜΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗΣ ΩΡΙΜΑΝΣΗΣ

Εάν ο ρυθμός ανάπτυξης είναι αργός, δεν συνιστάται θεραπεία διότι το προβλεπόμενο τελικό
ύψος συνήθως δεν επηρεάζεται .Σε μια έρευνα 16 κοριτσιών χωρίς θεραπεία που
παρακολουθήθηκαν για 12 χρόνια, όλα έφτασαν σε φυσιολογικό ύψος ενήλικα 39. Παρά την
πρόωρη ανάπτυξη των μαστών, η εμμηναρχή πραγματοποιήθηκε στη φυσιολογική ηλικία των
11 ετών βάση κλινικής εμπειρίας η εμφάνιση πρώιμης ήβης μετά την ηλικία των 6 ετών
εμφανίζει αργή πρόοδο41.

iii. ΕΚΤΙΜΩΜΕΝΟ ΥΨΟΣ ΕΝΗΛΙΚΑ

Εάν το εκτιμώμενο ύψος ενήλικα είναι πάνω από 150cm, η θεραπεία πιθανώς δεν είναι
απαραίτητη για την επίτευξη φυσιολογικού ύψους ενήλικα και επομένως συνιστάται
συντηρητική προσέγγιση της κατάστασης42. Μια κοινή μέθοδος προσδιορισμού του τελικού
ύψους, αναπτύχθηκε από τους Bayley και Pinneau και βασίζεται στην οστική και χρονολογική
ηλικία του ατόμου.

Βάση των παραπάνω δεδομένων, η χορήγηση GnRH αγωνιστών συνιστάται σε κορίτσια που
παρουσιάζονται με ταχέως προοδευτική κεντρική πρώιμη ήβη πριν την ηλικία των 6 ετών 34,35.
Αντίθετα, σε κορίτσια με βραδέως εξελισσόμενη κεντρική πρώιμη ήβη και ηλικίας 6-8 ετών,
συνιστάται στενή παρακολούθηση για 3 έως 6 μήνες προκειμένου να εξακριβωθεί ο ρυθμός
ανάπτυξης της ήβης πριν την λήψη θεραπευτικών αποφάσεων 38.

Σε παιδιά με κεντρική πρώιμη ήβη, η χορήγηση GnRH αναλόγων οδηγεί σε αρχική παροδική
διέγερση έκκρισης γοναδοτροπινών από την υπόφυση η οποία ακολουθείται από μια πλήρη,
αλλά συγχρόνως αναστρέψιμη καταστολή του υποφυσιο-γοναδικού άξονα. Η αρχική διέγερση
των γοναδοτροπινών είναι η βάση στην οποία στηρίζεται η διαφορική διάγνωση της κεντρικής
από την περιφερικής αιτιολογίας πρώιμης ήβης.

Θεραπευτικές επιλογές GnRH αναλόγων μακράς διάρκειας αποτελούν:

 o η οξική λευπρολίδη (γνωστή και ως λευπρορελίνη) διαθέσιμη για ενδομυϊκή μηνιαία
χορήγηση σε δοσολογίες 3,75-7,5-11,25 και 15 mg και για υποδόρια χορήγηση ανά
εξάμηνο με δοσολογία 45mg
o η οξική ιστρελίνη με δυνατότητα χειρουργικής εμφύτευσης συσκευής στον υποδόριο
ιστό που απελευθερώνει 65mcg ημερησίως για 12 μήνες με τελική συνολική δόση τα
50mg , καθώς και
o η τριπτορελίνη διαθέσιμη για ενδομυϊκή χορήγηση σε δοσολογία 3,75-11,25-22,5 mg
ανά 1,3 και 6 μήνες αντιστοίχως.

Η αναλυτική δοσολογία βάση επικράτειας αναγράφεται στον πίνακα παρακάτω:

Βραχείας διάρκειας σχήματα είναι επίσης διαθέσιμα και περιλαμβάνουν υποδόριες ενέσεις και
ρινικά σπρέι πολλαπλών δόσεων όπως η οξική ναφαρελίνη. Η επιλογή σχήματος GnRH
 αγωνιστή εξαρτάται από την προτίμηση του ιατρού και την επιλογή του ασθενούς ώστε να
επιτευχθεί η μέγιστη δυνατή συμμόρφωση, καθώς και η διαθεσιμότητα του κάθε φαρμάκου
στην χώρα.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ-FOLLOW UP

Μετά την έναρξη των GnRH αγωνιστών συνιστάται παρακολούθηση των ασθενών προκειμένου να
διασφαλιστεί η επίτευξη των στόχων της θεραπείας που θα αναλυθούν αργότερα. Η
παρακολούθηση περιλαμβάνει:

 Αξιολόγηση της ανάπτυξης των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου κάθε 3-6 μήνες
 Περιοδικές μετρήσεις της οστικής ηλικίας κάθε 6-12 μήνες αναζητώντας μείωση του
ρυθμού ανάπτυξής της.32,34

Σε κλινικό επίπεδο η μέτρηση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και των στεροειδών φυλετικών
ορμονών στον ορό του πλάσματος δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας, καθώς έρευνες δεν έχουν δείξει
βελτίωση του τελικού ύψους ενήλικα ύστερα από την ένταξη αυτών στα πλαίσια παρακολούθησης.
Ανεξάρτητα με το αν διενεργείται βιοχημική παρακολούθηση, η προσεκτική κλινική αξιολόγηση του
υπό θεραπεία ασθενούς είναι θεμελιώδους σημασίας. Εάν υπάρχει ένδειξη παρούσας προόδου της
ήβης μετά την έναρξη της θεραπείας και οι βιοχημικές μετρήσεις συνηγορούν υπέρ μη πλήρους
καταστολής του υποφυσιο-γοναδικού άξονα, τότε η δόση των GnRH αγωνιστών πρέπει να αυξηθεί ή
το μεσοδιάστημα μεταξύ 2 συνεχόμενων δόσεων να μειωθεί 43,44. Μέσα στις πρώτες εβδομάδες μετά
από την δόση εφόδου των GnRH αγωνιστών μπορεί να προκύψει κολπική αιμορραγία εξαιτίας της
αρχικής υπερδιέγερσης των GnRH υποδοχέων με συνοδό αύξησης της παραγωγής οιστρογόνων,
πριν επέλθει καταστολή του άξονα. Εάν η κολπική αιμορραγία προκύψει αργότερα κατά την
διάρκεια της θεραπείας αυτό υποδεικνύει είτε ελλιπή καταστολή του άξονα, είτε διαφορετική
διάγνωση από την κεντρική πρώιμη ήβη45.

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Η διάρκεια της θεραπείας με GnRH αγωνιστές θα πρέπει να είναι τόση ώστε να επιτευχθεί το
βέλτιστο δυνατό τελικό ύψος ενήλικα, ενώ συγχρόνως να μην παρακωλύεται η ανάπτυξη των
δευτερογενών χαρακτηριστικών του γυναικείου φύλου πέραν του επιθυμητού για την ηλικία. Όταν η
θεραπεία με μηνιαία σχήματα χορήγησης ολοκληρωθεί, ο φυσιολογικός ρυθμός εξέλιξης της
εφηβείας αποκαθιστάται, κατά μέσο όρο, μέσα σε 12-18 μήνες. Σε μια πρόσφατη έρευνα που
πραγματοποιήθηκε η εμμηναρχή προέκυψε σε 17.5±11.2 μήνες από την τελευταία χορήγηση GnRH
αγωνιστών. Εάν χρησιμοποιηθούν εμφυτεύσεις ιστρελίνης, η μέση διάρκεια από την αφαίρεση της
εμφύτευσης ως την επανάληψη των έμμηνων ρύσεων είναι 12 μήνες με ευρεία ποικιλομορφία. 49,50

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Ανεπιθύμητες ενέργειες των μηνιαίων, τριμηνιαίων και εξαμηνιαίων χορηγήσεων συνιστούν άλγος
και τοπικές αντιδράσεις στο σημείο εισόδου των ενέσιμων φαρμάκων καθώς και ,σπάνια,
σχηματισμό στείρου αποστήματος46. Στα εμφυτεύματα ιστρελίνης η διαδικασία εξαγωγής τους
μπορεί να επιπλακεί με σπάσιμο της συσκευής  εάν αφεθεί για περισσότερο από 2 έτη47,48. Έρευνες
αναφορικά στην ασφάλεια μακροχρόνιας χορήγησης των GnRH αγωνιστών δεν καταδεικνύουν
διαταραχές στην συχνότητα ή διάρκεια του καταμήνιου κύκλου, στη φυσιολογική οστική πυκνότητα
ή αύξηση της επίπτωσης για παχυσαρκία και σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών.

ΣΤΟΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
Κύριο στόχο της θεραπείας με GnRH αγωνιστές αποτελεί η επίτευξη φυσιολογικού ύψους ενήλικα,
για αυτό όπως αναφέρεται παραπάνω το εκτιμώμενο ύψος ενήλικα συνιστά το βασικότερο κριτήριο
λήψης απόφασης έναρξης θεραπείας. Ένας εξίσου σημαντικός στόχος της θεραπείας είναι η
ανακούφιση από το ψυχοκοινωνικό στρες που επιφέρει η πρώιμη ήβη. Αν και τα δεδομένα σχετικά
με την ψυχολογική επίδραση του φαινομένου στα παιδιά είναι περιορισμένα, μια έρευνα 19
κοριτσιών με κεντρική πρώιμη ήβη πριν την έναρξη θεραπείας δεν ανέδειξε διαφορά στην ψυχική
υγεία αυτών σε σχέση με κορίτσια φυσιολογικής ανάπτυξης της ήβης 51.

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ (Periferal Precocity)

Η περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη, οφείλεται σε υπέρμετρη έκκριση των φυλετικών ορμονών
(κυρίως οιστρογόνων και προγεστερόνης) προερχόμενα από τις ωοθήκες, τα επινεφρίδια, εξωγενείς
πηγές ή έκτοπη παραγωγή γοναδοτροπινών από έναν όγκο εκ γεννητικών κυττάρων . Τονίζεται ότι η
περιφερική πρώιμη ήβη δεν ανταποκρίνεται στην θεραπεία με GnRH αγωνιστές. Η θεραπεία είναι
ειδική για την εκάστοτε αιτία και στοχεύει στην αναστολή της παραγωγής των στεροειδών ορμονών
του φύλου ή/και σε μείωση της απάντησης των ειδικών για αυτές κυττάρων στόχων. 52,54

Η περιφερικής αιτιολογίας πρώιμη ήβη, οφείλεται σε υπέρμετρη έκκριση των φυλετικών ορμονών
(κυρίως οιστρογόνων και προγεστερόνης) προερχόμενα από τις ωοθήκες, τα επινεφρίδια, εξωγενείς
πηγές ή έκτοπη παραγωγή γοναδοτροπινών από έναν όγκο εκ γεννητικών κυττάρων . Τονίζεται ότι η
περιφερική πρώιμη ήβη δεν ανταποκρίνεται στην θεραπεία με GnRH αγωνιστές. Η θεραπεία είναι
ειδική για την εκάστοτε αιτία  και στοχεύει στην αναστολή της παραγωγής των στεροειδών ορμονών
του φύλου ή/και σε μείωση της απάντησης των ειδικών για αυτές κυττάρων στόχων. 52,54

● Όγκοι στις ωοθήκες και στα επινεφρίδια που οδηγούν σε υπερβολική παραγωγή
οιστρογόνων και ανδρογόνων αντίστοιχα, μπορούν να αντιμετωπιστούν χειρουργικά
ανάλογα με το στάδιο της νόσου και την πρόγνωση. Όγκοι που υπερεκκρίνουν
ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG), συνήθως χρήζουν χημειοθεραπείας και
ακτινοθεραπείας παρά χειρουργικής εξαίρεσης ανάλογα της περιοχής του όγκου και
τον ιστολογικό τύπο.
● Λειτουργικές ωοθηκικές κύστεις συνήθως αναπτύσσονται και υποστρέφουν αυτόματα,
οπότε η συντηρητική αντιμετώπιση αυτών χωρίς χειρουργική παρέμβαση αποτελεί
μέθοδο εκλογής. Η υπερηχογραφική παρακολούθηση των ωοθηκών σε περίπτωση μη
υποστροφής τους σε συνδυασμό με κλινική αξιολόγηση σημείων πρώιμης ήβης,
αποτελούν τα θεμέλια της αντιμετώπισης. Τόσο στις ωοθηκικές κύστεις όσο και στους
ωοθηκικούς όγκους, πρέπει να αξιολογείται το μέγεθος αυτών και η πιθανότητα
συστροφής55.
● Έκθεση σε εξωγενείς στεροειδείς φυλετικές ορμόνες, αντιμετωπίζεται με ταυτοποίηση
του αιτολογικού παράγοντα και απομάκρυνσή του. Μετά την αφαίρεση της δράσης
του, η εμφάνιση πρώιμων εκδηλώσεων της ήβης οφείλει να υποστρέψει 56.
● Διαταραχές στην παραγωγή ανδρογόνων στα επινεφρίδια, όπως οι συγγενείς
υπερπλασία των επινεφριδίων αντιμετωπίζονται με την χορήγηση γλυκοκορτικοειδών 57.
● Το McCune- Albright σύνδρομο ( MAS), ως γενετική διαταραχή θεραπεύεται με
φάρμακα τα οποία αναστέλλουν στεροειδογένεση στις γονάδες ή την δράση αυτών,
παρά με χειρουργείο. Ο κύριος στόχος της θεραπείας είναι η μείωση της πιθανότητας
εμφάνισης περιορισμένου ύψους ενήλικα εξαιτίας της πρόωρης σύγκλισης των
επιφύσεων των οστών από την διαρκή έκθεση στα οιστρογόνα. Ένας ακόμη στόχος,
είναι η ελάττωση της αρνητικής επίδρασης στην ψυχολογία του νέου ατόμου εξαιτίας
των επαναλαμβανόμενων κολπικών αιμορραγιών. Η θεραπεία των κοριτσιών με MAS
περιλαμβάνει αποκλεισμό της σύνθεσης οιστρογόνων με αναστολείς αρωματάσης ή
αποκλεισμό της οιστρογονικής δράσης. Αν και η κλινική εμπειρία στην χρήση της
λετροζόλης είναι περιορισμένη, η λετροζόλη αποτελεί μια από τις συχνότερα
χρησιμοποιούμενες θεραπευτικές επιλογές. Σε μια έρευνα 9 κοριτσιών που
θεραπεύτηκαν με λετροζόλη, τα επεισόδια κολπικής αιμορραγίας μειώθηκαν όπως και
η πρόοδος στην ανάπτυξης της οστικής ηλικίας 58. Μια ασθενής ,ωστόσο, ανέπτυξε μια
μεγάλη ωοθηκική κύστη με κλινικά συμπτώματα ανάλογα που παρέπεμπαν σε
συστροφή ωοθήκης . Σε μια επόμενη τετραετούς παρακολούθησης έρευνας 28
κοριτσιών που τους χορηγήθηκε λετροζόλη, ανέδειξαν επιπλέον βελτίωση στο
προβλεπόμενο ύψος ενήλικα χωρίς την αναφορά περιπτώσεων συστροφής ωοθήκης 59.
Βάση κλινικής εμπειρίας, άλλοι αναστολείς της αρωματάσης, όπως η τεστολακτόνη,
είναι λιγότερο αποτελεσματικοί . Όσον αφορά τους αποκλειστές οιστρογονικης
δράσης , όπως η ταμοξιφαίνη [ένας εκλεκτικός τροποποιητής των οιστρογονικών
υποδοχέων (SERM)], η δράση τους παραμένει φτωχά τεκμηριωμένη 60. Η θεραπεία με
ταμοξιφαίνη, έχει μειώσει τα επεισόδια κολπικής αιμορραγίας, καθώς και τον ρυθμό
αύξησης της οστικής ηλικίας, σύμφωνα με μια έρευνα 28 κοριτσιών 61. Ωστόσο, το
μέγεθος της μήτρας και των ωοθηκών σημειώθηκε αυξημένο στο τέλος της έρευνας,
γεγονός που προξενεί αμφιβολίες για την ασφαλή, μακράς διαρκείας, χορήγησής της.
Τέλος ένα ποσοστό ασθενών με MAS, θα αναπτύξει κεντρική πρώιμη ήβη. Αυτό
πιθανότατα οφείλεται στην παρατεταμένη, διακυμαινόμενη έκθεση στις στεροειδικές
ορμόνες και ανευρίσκεται συχνότερα σε ασθενείς με προχωρημένη ηλικία οστών. Αυτοί
οι ασθενείς είναι πιθανόν να ανταποκριθούν σε επικουρική θεραπεία με έναν GnRH
αγωνιστή62.
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΕΚΚΛΙΣΕΙΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΗΒΗΣ
Η αντιμετώπιση ασθενών που παρουσιάζονται με ιδιοπαθή μεμονωμένη πρώιμη θηλαρχή ή
αδρεναρχή, συνίσταται σε τακτική κλινική επαναξιολόγηση των σημείων και παρακολούθηση
αυτών, ώστε να επιβεβαιωθεί η διάγνωση της καλοήθους μη προοδευτικής παραλλαγής της
ήβης, καθώς ένα ποσοστό αυτών διαγιγνώσκεται τελικά με παθολογική πρώιμη ήβη κεντρικής ή
περιφερικής αιτιολογίας. Σε απουσία ταχείας προόδου της ανάπτυξης των δευτερογενών
φυλετικών χαρακτηριστικών, τα παιδιά αυτά δεν χρήζουν θεραπείας ούτε παρακολούθησης 63.
ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Τα παιδιά με διάγνωση πρώιμης ήβης μπορεί να παρουσιάσουν μακροχρόνιες ιατρικές και

ψυχολογικές επιπλοκές. Για αυτό κρίνονται σκόπιμες τόσο η έγκαιρη διάγνωση όσο και η έναρξη της
θεραπείας.

Απώλεια ύψους
Η πιθανή απώλεια ύψους ενηλίκου που προκαλείται από την ταχεία πρόοδο της σκελετικής
ωρίμανσης είναι η μεγαλύτερη και η πιο διαδεδομένη επιπλοκή.

Προκύπτει από την ταχεία ωρίμανση των οστών και την πρόωρη σύντηξη της επιφύσιας πλάκας
ανάπτυξης. Η επιπλοκή αυτή σχετίζεται κυρίως με την πρώιμη ήβη κεντρικής αιτιολογίας (CPP).
Ωστόσο στην αξιολόγηση αυτών των ασθενών πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν τα παρακάτω :

-Ύπαρξη σοβαρής βλάβης του ΚΝΣ ή άλλες ενδοκρινοπάθειες ,σε ασθενείς που δεν έχουν υποστεί
θεραπεία, τα οποία θα μπορούσαν να επηρεάσουν την φυσιολογική ανάπτυξη. 20

Συμπεριφορικά και ψυχολογικά προβλήματα

Η εφηβεία είναι μια δυναμική διαδικασία που περιλαμβάνει όχι μόνο σωματικές αλλά και
συναισθηματικές αλλαγές καθώς είναι μια περίοδος ζωής με μέγιστη ευπάθεια.

Μέχρι σήμερα, πολύ λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συμπεριφορική και ψυχολογική λειτουργία
των ασθενών με CPP. Τα αποτελέσματα ήταν αντιφατικά καθώς κριτήρια επιλογής και αποκλεισμού
δεν ήταν όμοια σε κάθε μελέτη, το μέγεθος του δείγματος ήταν μικρό με ανομοιογενή
χαρακτηριστικά. Η πλειοψηφία των μελετών έχουν προοπτικό χαρακτήρα και τα καταληκτικά σημεία
της έρευνας δεν μετρώνται πάντα την ίδια χρονική στιγμή με αυτή της διάγνωσης της πρώιμης ήβης.
Υπάρχουν περιορισμένα επιστημονικά στοιχεία που επιβεβαιώνουν ότι οι ασθενείς με CPP
εμφανίζουν περισσότερες συμπεριφορικές αλλαγές και ψυχολογικές διαταραχές από τον υπόλοιπο
πληθυσμό. 21

Παχυσαρκία και καρδιομεταβολικός κίνδυνος

Τα παχύσαρκα κορίτσια τείνουν να ξεκινούν την εφηβεία νωρίτερα από άλλα κορίτσια, ενώ σε βάθος
χρόνου η πρώιμη εμμηνόρροια σχετίζεται με αυξημένο δείκτη μάζας σώματος ενηλίκων. 22

Η μεγαλύτερη προοπτική μελέτη που εξέτασε τη στεφανιαία νόσο, την εγκεφαλοαγγειακή νόσο, και
την υπερτασική νόσο από την εμμηναρχική ηλικία απέδειξε τα παρακάτω. Περιλάμβανε αρχικά 1,2
εκ γυναίκες ηλικίας 50-64 ετών χωρίς ιδιαίτερες παθήσεις στο ιστορικό τους, οι οποίες
παρακολουθήθηκαν μέσο όρο 11,6 έτη.

Διαπιστώθηκε ότι η σχέση ηλικίας αρχής εμμηνόροιας με το καρδιαγγειακό ρίσκο αποτυπώνεται σε

γράφημα με σχήμα U. Συγκεκριμένα, γυναίκες με εμμηναρχική ηλικία κατώτερη των 10 ετών είχαν
μεγαλύτερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Η κλίση της παραβολικής καμπύλης ήταν ασθενέστερη για
τον εγκεφαλοαγγειακή και υπερτασική νόσο. Ακόμα, δείκτες όπως η κοινωνικοοικονομική
κατάσταση, η κατανάλωση εθιστικών ουσιών όπως ο καπνός και ο αυξημένος δείκτης μάζας
σώματος, δεν επηρέασαν τη σχέση της πρώιμης ηλικίας ήβης με τον κίνδυνο εμφάνισης των
παραπάνω νόσων. 23
Μια δανική, προοπτικού επίσης χαρακτήρα, έρευνα αξιολόγησε το μεταβολισμό της γλυκόζης, το
λιπιδικό προφίλ και τη σωματική διάπλαση κοριτσιών που παρουσίασαν πρώιμη ήβη κεντρικής
αιτιολογίας(CPP). Έγινε σύγκριση με ομάδα ελέγχου κοριτσιών που παρουσίασαν φυσιολογική
εμμηνάρχη. Οι ασθενείς με CPP είχαν χειρότερο προφίλ λιπιδίων (αυξημένη LDL) καθώς και
χαμηλότερη ευαισθησία στην ινσουλίνη και υψηλότερο βάρος σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου 24.

Συμπεραίνεται πως ο μεταβολισμός σχετίζεται έντονα με το μηχανισμό της αναπαραγωγής και της
εμμηνάρχης. Ωστόσο είναι δύσκολη η διάκριση αιτίας και αιτιατού. Η ύπαρξη παχυσαρκίας
προμηνύει την πρώιμη ήβη ή η πρόωρη εμμηνάρχη συμβάλλει στην αύξηση του βάρους ; Ομοίως
δεν είναι ακόμα γνωστό αν ο καρδιομεταβολικός κίνδυνος σε μεγαλύτερες ηλικίες ( γυναίκες >50
ετών) οφείλεται αποκλειστικά σε πρόωρη έναρξη της εφηβείας ή αν το αυξημένο βάρος συμβάλλει
με τον ίδιο ή ταυτόχρονο τρόπο στον κίνδυνο αυτό. Γίνονται έρευνες επομένως, για αναζήτηση
γενετικών διαταραχών που μπορούν να συμβάλλουν τόσο στην εφηβική πρόοδο όσο και στις
μεταβολικές μεταβολές.

Κίνδυνος καρκίνου
Τεκμηριώνεται από επιδημιολογικές μελέτες ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της πρώιμης ηλικίας στην
εμμηνόρροια και του καρκίνου του μαστού

Μετανάλυση που πραγματοποιήθηκε το 2012 και δημοσιεύτηκε στο Lancet, έδειξε πως ο κίνδυνος
καρκίνου του μαστού αυξήθηκε κατά 5% όταν η εμμηνόρροια προήλθε 1 έτος νωρίτερα από την
ηλικία των 12 ετών. Αυτή η αιτιώδης σχέση οφείλεται ίσως στην παραγωγή υψηλότερων επιπέδων
οιστρογόνων για μεγαλύτερη περίοδο αυξάνοντας τη διάρκεια της μιτωτικής δραστηριότητας στα
αδενικά κύτταρα του μαστού. 25

Μια άλλη μελέτη του Gong et al έδειξε ότι ο κίνδυνος καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται
σημαντικά σε άτομα με τη χαμηλότερη ηλικία στην εμμηνάρχης εξαιτίας των περισσότερων
ωοθυλακικών κύκλων σε αριθμό και διάρκεια.26

Βιβλιογραφία

1. Partsch CJ, Sippell WG. Pathogenesis and epidemiology of precocious puberty. Effects of exogenous
oestrogens. Hum Reprod Update. 2001 May-Jun;7(3):292-302

2. Leandro Soriano-Guillén, Jesús Argente, Central precocious puberty, functional and tumor-related,
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 33, Issue 3, 2019

3. International Journal of Reproduction, Contraception, Obstetrics and Gynecology Pallavee P et al. Int J
Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2018 Mar;7(3):771-777

4. Kuiri-Hänninen T, Sankilampi U, Dunkel L. Activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in

infancy: minipuberty. Horm Res Paediatr 2014; 82:73.

5. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969;
44:291.

6. Tanner JM, Davies PS. Clinical longitudinal standards for height and height velocity for North American
children. J Pediatr 1985; 107:317.
7. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics and menses in
young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network.
Pediatrics 1997; 99:505.

8. Mogensen SS, Aksglaede L, Mouritsen A, et al. Pathological and incidental findings on brain MRI in a
single-center study of 229 consecutive girls with early or precocious puberty. PLoS One 2012;
7:e29829.

9. Pedicelli S, Alessio P, Scirè G, et al. Routine screening by brain magnetic resonance imaging is not
indicated in every girl with onset of puberty between the ages of 6 and 8 years. J Clin Endocrinol
Metab 2014; 99:4455.

10. Bordini B, Rosenfield RL. Normal pubertal development: part I: the endocrine basis of puberty. Pediatr
Rev. 2011;32(6):223–229

11. Bordini B, Rosenfield RL. Normal pubertal development: part II: clinical aspects of puberty. Pediatr Rev.
2011;32(7):281–292.

12. Chulani VL, Gordon LP. Adolescent growth and development. Prim Care. 2014;41(3):465–487.

13. Holland-Hall C, Burstein GR. Adolescent development. In: Kliegman R, Stanton BF, St. Geme JW III, et
al., eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 20th ed. Philadelphia, Pa.: Elsevier; 2016:926–936.

14. Styne DM, Grumbach MM. Physiology and disorders of puberty. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR,
Kronenberg H, Williams RH, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Philadelphia, Pa.:
Elsevier; 2016:1074–1218.

15. Kaplowitz P, Bloch C; Section on Endocrinology, American Academy of Pediatrics. Evaluation and
referral of children with signs of early puberty. Pediatrics. 2016;137

16. Carel JC, Léger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med. 2008;358(22):2366–2377

17. DeSalvo, DJ, Mehra R, Vaidyanathan P, Kaplowitz PB. In children with premature adrenarche, bone age
advancement by 2 or more years is common and generally benign. J Pediatr Endocrinolo Metab 2013;
26: 215.

18. Bizzarri C, Spadoni G, Bottaro G et al. The response to gonadotropin releasing hormone (GnRH)
stimulation test does not predict the progression to true precocious puberty in girls with onset of
premature thelarche in the first three years of life. JCEM 2014; 99:433.

19. Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR, et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls
and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:1251.

20. Bereket A. A critical appraisal of the effect of gonadotropin-releasing hormone analog treatment on
adult height of girls with central
a. precocious puberty. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2017

21. Menk TAS, Inacio M, Macedo DB, et al. Assessment of stress levels in girls with central precocious
puberty before and during long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist treatment: a pilot
study. J Pediatr Endocrinol Metab 2017

22. Yoo JH. Effects of early menarche on physical and psychosocial health problems in adolescent girls and
adult women. Korean J Pediatr 2016

23. Canoy D, Beral V, Balkwill A, et al. Age at menarche and risks of coronary heart and other vascular
diseases in a large UK cohort. Circulation 2015

24. Sørensen K, Mouritsen A, Mogensen SS, et al. Insulin sensitivity and lipid profiles in girls with central
precocious puberty before and during gonadal suppression. J Clin Endocrinol Metab 2010

25. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Menarche, menopause, and breast cancer
risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117
epidemiological studies. Lancet Oncol 2012
26. Gong TT, Wang YL, Ma XX. Age at menarche and endometrial cancer risk: a dose-response meta-
analysis of prospective studies. Sci Rep 2015

27. Sørensen K, Main KM, Gideon P, Juul A. Pathological and incidental findings on brain MRI in a single-
center study of 229 consecutive girls with early or precocious puberty. PLoS One. 2012;7(1):e29829
28. Houk CP, Kunselman AR, Lee PA. The diagnostic value of a brief GnRH analogue stimulation test in girls
with central precocious puberty: a single 30-minute post-stimulation LH sample is adequate. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2008 Dec;21(12):1113-8

29. Kandemir N, Demirbilek H, Özön ZA, Gönç N, Alikaşifoğlu A. GnRH stimulation test in precocious
puberty: single sample is adequate for diagnosis and dose adjustment. J Clin Res Pediatr Endocrinol.
2011;3(1):12-7

30. Sultan C, Gaspari L, Maimoun L, Kalfa N, Paris F. Disorders of puberty. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol. 2018 Apr;48:62-89

31. Boepple PA, Mansfield MJ, Wierman ME, et al. Use of a potent, long acting agonist of gonadotropin-
releasing hormone in the treatment of precocious puberty. Endocr Rev 1986; 7:24.

32. Crowley WF Jr, Comite F, Vale W, et al. Therapeutic use of pituitary desensitization with a long-acting
lhrh agonist: a potential new treatment for idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab
1981; 52:370.

33. Carel JC, Léger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med 2008; 358:2366.

34. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing
hormone analogs in children. Pediatrics 2009; 123:e752.

35. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in
Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 2019; 91:357.

36. Palmert MR, Malin HV, Boepple PA. Unsustained or slowly progressive puberty in young girls: initial
presentation and long-term follow-up of 20 untreated patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:415.

37. Fontoura M, Brauner R, Prevot C, Rappaport R. Precocious puberty in girls: early diagnosis of a slowly
progressing variant. Arch Dis Child 1989; 64:1170.

38. Lazar L, Pertzelan A, Weintrob N, et al. Sexual precocity in boys: accelerated versus slowly progressive
puberty gonadotropin-suppressive therapy and final height. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4127.

39. Franzini IA, Yamamoto FM, Bolfi F, et al. GnRH analog is ineffective in increasing adult height in girls
with puberty onset after 7 years of age: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol 2018;
179:381.

40. Lazar L, Padoa A, Phillip M. Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-
suppressive therapy in girls with central sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3483.
41. Mul D, Bertelloni S, Carel JC, et al. Effect of gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in boys
with central precocious puberty: final height results. Horm Res 2002; 58:1.

42. Bar A, Linder B, Sobel EH, et al. Bayley-Pinneau method of height prediction in girls with central
precocious puberty: correlation with adult height. J Pediatr 1995; 126:955.

43. Bhatia S, Neely EK, Wilson DM. Serum luteinizing hormone rises within minutes after depot leuprolide
injection: implications for monitoring therapy. Pediatrics 2002; 109:E30.

44. Demirbilek H, Alikasifoglu A, Gonc NE, et al. Assessment of gonadotrophin suppression in girls treated
with GnRH analogue for central precocious puberty; validity of single luteinizing hormone
measurement after leuprolide acetate injection. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76:126.

45. Wierman ME, Beardsworth DE, Crawford JD, et al. Adrenarche and skeletal maturation during
luteinizing hormone releasing hormone analogue suppression of gonadarche. J Clin Invest 1986;
77:121.
46. Johnson SR, Nolan RC, Grant MT, et al. Sterile abscess formation associated with depot leuprorelin
acetate therapy for central precocious puberty. J Paediatr Child Health 2012; 48:E136.

47. Davis JS, Alkhoury F, Burnweit C. Surgical and anesthetic considerations in histrelin capsule
implantation for the treatment of precocious puberty. J Pediatr Surg 2014; 49:807.

48. Chen M, Eugster EA. Central Precocious Puberty: Update on Diagnosis and Treatment. Paediatr Drugs
2015; 17:273.

49. Lewis KA, Goldyn AK, West KW, Eugster EA. A single histrelin implant is effective for 2 years for
treatment of central precocious puberty. J Pediatr 2013; 163:1214.

50. Fisher MM, Lemay D, Eugster EA. Resumption of puberty in girls and boys following removal of the
histrelin implant. J Pediatr 2014; 164:912.

51. Schoelwer MJ, Donahue KL, Bryk K, et al. Psychological assessment of mothers and their daughters at
the time of diagnosis of precocious puberty. Int J Pediatr Endocrinol 2015; 2015:5.

52. Lee PA, Kerrigan JR. Precocious Puberty. In: Pediatric Endocrinology, Pescovitz OH, Eugster EA (Eds),
Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2004. p.329.

53. Papanikolaou A, Michala L. Autonomous Ovarian Cysts in Prepubertal Girls. How Aggressive Should We
Be? A Review of the Literature. J Pediatr Adolesc Gynecol 2015; 28:292.

54. de Sousa G, Wunsch R, Andler W. Precocious pseudopuberty due to autonomous ovarian cysts: a
report of ten cases and long-term follow-up. Hormones (Athens) 2008; 7:170.

55.  "Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty", section on 'Ovarian cysts'.)

56. "Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty", section on 'Exogenous sex steroids and
endocrine-disrupting chemicals'.)

57. "Genetics and clinical presentation of classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency" and "Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty", section on 'Adrenal
pathology'.)

58. Feuillan P, Calis K, Hill S, et al. Letrozole treatment of precocious puberty in girls with the McCune-
Albright syndrome: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2100.

59. Estrada A, Boyce AM, Brillante BA, et al. Long-term outcomes of letrozole treatment for precocious
puberty in girls with McCune-Albright syndrome. Eur J Endocrinol 2016; 175:477.

60. Eugster EA, Rubin SD, Reiter EO, et al. Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright
syndrome: a multicenter trial. J Pediatr 2003; 143:60.

61. de G Buff Passone C, Kuperman H, Cabral de Menezes-Filho H, et al. Tamoxifen Improves Final Height
Prediction in Girls with McCune-Albright Syndrome: A Long Follow-Up. Horm Res Paediatr 2015;
84:184.

62. Haddad N, Eugster E. An update on the treatment of precocious puberty in McCune-Albright syndrome
and testotoxicosis. J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20:653.

63.  "Definition, etiology, and evaluation of precocious puberty", section on 'Types of benign or
nonprogressive pubertal variants'.

64. DeSalvo DJ, Mehra R, Vaidyanathan P, Kaplowitz PB. In children with premature adrenarche, bone age
advancement by 2 or more years is common and generally benign. J Pediatr Endocrinol Metab.
2013;26(3–4):215–221.

65. Gertych A, Zhang A, Sayre J, Pospiech-Kurkowska S, Huang HK. Bone age assessment of children using
a digital hand atlas. Comput Med Imaging Graph. 2007;31(4-5):322-331.
66. Büken B, Safak AA, Yazici B, Büken E, Mayda AS. Is the assessment of bone age by the Greulich-Pyle
method reliable at forensic age estimation for Turkish children? Forensic Sci Int. 2007 Dec 20;173(2-
3):146-53

67. Hans Henrik Thodberg, An Automated Method for Determination of Bone Age, The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, Volume 94, Issue 7, 1 July 2009, Pages 2239–2244

68. Kumar M, Muk hopadhyay S, Dutta D. Challenges and controversies in diagnosis and management of
gonadotropin dependent precocious puberty: an Indian perspective. Indian J Endocrinol Metab 2015;19:228-
35
69. Menon PS, Vijayakumar M. Precocious puberty-perspectives on diagnosis and management. Indian J Pediatr
2014;81:76-83.

70. Rosenfield RL.Clinical review: Identifying children at risk for polycystic ovary syndrome J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92:787

71. Armengaud JB, Charkaluk ML, Trivin C,et.a;. Precocious pubarche: distinguishing late-onset congenital
adrenal hyperplasia from premature adrenarche J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:2835

72. Englund AT,Geffner ME,Nagel RA, et. Al. Pediatric germ cell and human chorionic gonadotropin-
producing tumors. Clinical and laboratory features. Am J Dis Child 1991; 145:1294

73. de Vries L, Horev G, Schwartz M, Phillip M. Ultrasonographic and clinical parameters for early
differentiation between precocious puberty and premature thelarche. Eur J Endocrinol 2006;154: 891-
8.