第29 卷第10 期 精 细 化 工 Vol． 29 ，No． 10

2 012 年10 月 FINE CHEMICALS Oct． 2 0 1 2

医药与日化原料

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的合成
*
张亮亮，付时雨 ，谢传龙，黄 腾，詹怀宇
( 华南理工大学 制浆造纸工程国家重点实验室，广东 广州 510640)

摘要: 以羟丙基甲基纤维素( HPMC) 为原料，琥珀酸酐、乙酸酐为酯化剂，在醋酸中进行酯化反应制备了醋酸羟

丙基甲基纤维素琥珀酸酯( HPMCAS) 。通过改变影响基团质量分数的各种因素条件，得到了不同取代度的产
物。采用滴定法测定了琥珀酰基、乙酰基的质量分数，并对产品结构进行表征和性能测试。结果表明，该反应体
系在 105 ℃ 反应 6. 5 h，反应后选用去离子水为沉淀剂，机械搅拌( 750 r / min) 使产物沉析，可得到琥珀酰基和乙
酰基质量分数分别为 13% 和 8% 左右的产品。获得的产品 HPMCAS 多分散系数为 1. 06，相对分子质量( 简称分
子量，下同) 分布较窄，在丙酮、甲醇等溶剂中表现出良好的溶解性能，并在 200 ℃ 前对热稳定。
关键词: 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯; 羟丙基甲基纤维素; 医药与日化原料
中图分类号: TQ352. 713 文献标识码: A 文章编号: 1003 － 5214( 2012) 10 － 0980 － 05

Synthesis of Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate

ZHANG Liang-liang，FU Shi-yu * ，XIE Chuan-long，HUANG Teng，ZHAN Huai-yu

( State Key Laboratory of Pulp and Paper Engineering，South China University of Technology，Guangzhou 510640，
Guangdong，China)

Abstract: Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate ( HPMCAS ) was successfully synthesized

from hydroxypropyl methylcellulose( HPMC) ，during the process of which succinic anhydride and acetic
anhydride were used as esterifying agent and acetic acid as organic solvent． By varying the amount of
factors，HPMCAS with different contents of succinyl groups and acetyl groups was prepared． The
contents were determined by titration，and the structure of the product was characterized and tested． The
results show that the reaction system was heated at 105 ℃ for 6. 5 h，and after reaction deionized water
was used as the precipitation agent to make the products precipitate at 750 r / min speed． The products
with the contents of succinyl groups and acetyl groups being about 13% and 8% respectively were
obtained． The obtained HPMCAS product has the polydispersity index of 1. 06 and its molecular weight
distribution is narrow． The product exhibits good solubility in acetone，methanol and other solvents and
its thermal stability is excellent before 200 ℃ ．
Key words: hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate; hydroxypropyl methylcellulose; drug and
cosmetic materials
Foundation items: Supported by the National Natural Science Foundation of China ( 31170549 ) ;
National 973 Project( 2010CB732206)

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯( HPMCAS) 是 此纤维素衍生物被认为是最具前景的肠溶性包

一种纤维素基的功能材料，是由纤维素醚羟丙基甲 衣材料，其本身具有可塑性，且成膜性能好，在小肠
基纤维素 ( HPMC) 经混合酯化而得到的混合醚双 上段溶解性好，能够改善片剂外观，提高片剂强度的
［1 － 3］
酯 ，并于 2005 年收载于美国国家处方集［4］。 优点
［5 － 6］
。它的应用十分广泛，是我国亟待开发应

收稿日期: 2012 － 05 － 04; 定用日期: 2012 － 07 － 13

基金项目: 国家自然科学基金( 31170549) ; 国家 973 项目( 2010CB732206)
作者简介: 张亮亮( 1988 － ) ，女，硕士研究生 。联系人: 付时雨，教授，E － mail: shyfu@ scut． edu． cn。
 第 10 期 张亮亮，等: 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的合成 · 981·

［7 － 9］
用的辅料品种之一 ，其结构式如下: 物沉析，常压抽滤，多次洗涤直至洗出液为中性为
止，并于 60 ℃ 烘箱中烘干。
1. 3 红外光谱测定
将样品与 KBr( 质量比 1∶100) 混合研磨，然后压
片。
1. 4 琥珀酰基和乙酰基质量分数的测定
琥珀酰基质量分数的测定: 将 0. 5 g 样品在 105
HPMCAS 在葡萄糖残基上的醇羟基或羟丙基的 ℃ 下烘 2 h，溶于 40 mL 1，
2-二氯乙烷与乙醇的混合
羟 基 上 接 有 甲 氧 基、乙 酰 基、琥 珀 酰 基 3 种 基 溶剂( 体积比 1 ∶1) 中，待完全溶解后，用 0. 1 mol / L
团
［10 － 11］
。其中，乙酰基和琥珀酰基的质量分数对产 的标准 NaOH 溶液进行滴定，采用酚酞作为指示剂。
品的性能尤为重要。乙酰基的存在可以改善包衣膜 通过 NaOH 溶液的消耗量计算琥珀酰基的质量分
的柔韧性，但其溶解性能较差; 而琥珀酰基的存在解 数。乙酰基质量分数的测定参照文献 ［14］ 中方法
决了上述缺点，但耐水性和耐酸性差。 合理的控制 进行。
基团质量分数可以得到不同性能的包衣材料，因此， 1. 5 溶解实验
有必要研究不同的工艺条件来进行控制 。
［12］
取合成产品 HPMCAS 和标准样品 AS － MG 适
目前，日 本 信 越 公 司 是 HPMCAS 的 唯 一 供 应 量，分别加入到有机溶剂中，轻微振荡，观察物质的
［4］
商 ，国 内 没 有 此 化 合 物 的 生 产 供 应。 有 关 溶解情况。
HPMCAS 的合成在专利中有所提及［13 － 14］，论文中也 1. 6 热重分析
［4，
11］
只有零星报道 ，但是并没有系统地指出合成工 将 5 ～ 10 mg 样品放在铂金槽中，在 N2 保护下
艺条件对基团质量分数的影响。 因此，本文在借鉴 ( 流速 10 mL / min) 以 10 ℃ / min 的升温速度从室温
上述合成方法的基础上，系统地研究了不同条件对 升高至 500 ℃ 。
HPMCAS 中基团质量分数的影响，优化了合成工艺， 1. 7 凝胶渗透色谱( GPC) 分析
以期对 HPMCAS 的生产和控制提供有力的理论指 采用安捷伦 PLgel 色谱柱 ( 7. 8 mm × 300 mm ×
导。 5 μm) ，柱温为 25 ℃ ，流动相为四氢呋喃，流速为
1. 0 mL / min，进样体积 20 μL，示差检测器测得样品
1 实验部分
信号流出，使用聚苯乙烯作相对分子质量 ( 简称分
1. 1 材料与试剂 子量，下同) 测得的标样。
医药级羟丙基甲基纤维素 ( 山东赫达股份有限
2 结果与讨论
公司，
60HD100，甲氧基质量分数 28% ～ 30% ，羟丙
氧基质 量 分 数 7% ～ 12% ) ; 日 本 标 准 样 品 AS － 2． 1 酯化剂用量对产物酰基质量分数的影响
MG。琥珀酸酐，CP，上海凌峰化学试剂有限公司; 不同琥珀酸酐用量对琥珀酰基和乙酰基质量分
乙酸酐，AR，广东化学试剂厂; 醋酸，AR，江苏强盛 数的影响曲线如图 1 所示。
功能化学股份有限公司; 醋酸钠，AR，广东光华化学
厂有限公司; 氢氧化钠、质量分数 37% 盐酸、无水乙
醇、二 氯 乙 烷、丙 酮、吡 啶、甲 醇 和 乙 醚 均 为 市 售
AR。
4500 系列 PARR 压力搅拌反应釜，美国 Parr 公
司; NEXUS 670 型 傅 里 叶 变 换 红 外 光 谱 仪，美 国
Nicolet 公司; HP1100 凝胶渗透色谱仪，美国 Agilent
公司; Q500 型热重分析仪，美国 TA 公司。
1. 2 HPMCAS 的制备
将 10 g 羟丙基甲基纤维素加入到反应釜 ( 1 L) 反应条件: HPMC10 g，乙酸酐 40 mL，醋酸 100 mL，醋酸钠 5 g，温度
85 ℃ ，反应时间 2. 5 h
中，然后加入一定量的溶剂醋酸和催化剂醋酸钠，反
图1 琥珀酸酐用量对琥珀酰基和乙酰基质量分数的影响
应物搅拌均匀后，加入适量的琥珀酸酐和乙酸酐。
Fig． 1 Effect of succinic anhydride on the contents of succinyl
在一定温度下反应一段时间后停止加热，冷却至室
groups and acetyl groups
温后加入大量去离子水，在 750 r / min 转速下使产
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由图 1 可以看出，当固定体系中乙酸酐用量为 响。当醋酸钠用量少于 3 g，琥珀酰基和乙酰基的质

40 mL 时，增加琥珀酸酐用量时，结果发现，开始时 量分数都有较大程度的提高，继续增加催化剂用量，
产物中琥珀酰基质量分数随着琥珀酸酐的加入而增 基团质量分数增加减慢，当其用量达到 9 g 后，琥珀
加，
乙酰基质量分数呈下降趋势。 当琥珀酸酐用量 酰基质量分数趋于稳定，乙酰基质量分数变化也变
达到一定值后，产物中的琥珀酰基的质量分数不再 小。为降低体系中副反应的影响以及方便实验后期
增加，并随着琥珀酸酐用量增加而减少。 由于产品 大分子链交联使后处理困难的问题，选取催化剂醋
必须控制合适的基团质量分数，通常琥珀酰基质量 酸钠的用量为 9 g。
分数在 10% ～ 14% ，乙酰基质量分数 7% ～ 11% ，因
此，优选琥珀酸酐用量为 9 ～ 11 g ( 100 mL 溶剂 ) 。
当固定反应体系琥珀酸酐的用量为 9 g( 100 mL 溶
剂) ，基团质量分数的变化趋势如图 2 所示。

反应条件: HPMC10 g，琥珀酸酐 9 g，醋酸 100 mL，醋酸钠 5 g，温度 85

℃ ，反应时间 2. 5 h
图2 乙酸酐用量对琥珀酰基和乙酰基质量分数的影响
Fig． 2 Effect of acetic anhydride on the contents of succinyl
groups and acetyl groups

随着乙酸酐用量的增加，产物中琥珀酰基质量
分数下降，乙酰基质量分数则增加，当乙酸酐用量达
到 60 mL( 100 mL 溶剂) 后，乙酰基质量分数减少。
由以上基团质量分数变化的曲线可以得知，在
一定范围内，增加一种酯化剂的用量，会降低另一种
酯化剂的反应活性，两种基团之间存在着竞争关系。
总的来说，可以调节反应体系琥珀酸酐和乙酸酐的
用量来制备不同基团质量分数的 HPMCAS 产品，从
而实现对药物的控制释放。
2. 2 溶剂醋酸用量的影响
溶剂用量会影响大分子链在其中的伸展性以及
［15］
体系的黏度，从而影响反应体系的酯化程度 。 图
2. 4
反应温度的影响
3 表明，随着溶剂的增加，琥珀酰基和乙酰基质量分
由图 5 可以看出，温度对基团质量分数的影响
数略微增加，当溶剂用量为 70 mL 时，基团质量分数
较为明显。 当温度较低时，催化剂活性并不高，因
达到最高值，随后降低。实验发现，当溶剂用量过低 此，对酯化反应的催化效果并不好。 当温度逐渐升
时，体系黏度较大，反应后处理较困难。故充分考虑 高后，催化剂活性增强，促使反应体系中游离的羧酸
到体系中分子链的伸展以及黏度大小，同时节约成 参与反应，所以，基团质量分数有较大程度的提高。
本，可选定溶剂用量 70 mL。 当温度高于 105 ℃ 后，样品白度下降。 为满足肠溶
2. 3 催化剂醋酸钠用量的影响 性包衣材料基团质量分数的要求，同时考虑到温度
图 4 考察了催化剂用量对基团质量分数的影 的进一步增加会增加反应的动力消耗。 因此，选取
 第 10 期 张亮亮，等: 醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的合成 · 983·

反应温度为 105 ℃ 。 2. 6 产物的溶解性

产物在有机溶剂中的溶解情况如表 1 所示。 从
表 1 可见，优化后的合成产品 HPMCAS 和标准样品
AS － MG 具有相类似的溶解性，均可以溶解在丙酮、
甲醇、乙醇 / 二氯乙烷、丙酮 / 乙醇 / 水、丙酮 / 吡啶溶
剂中。因此，其在包衣过程中溶剂选择性较为广泛。
另外，丙酮 / 乙醇 / 水混合溶剂体系中含有水，使包衣
过程更加安全环保。

表1 产品的溶解性能
Table 1 Solubility of samples
溶剂 体积比 合成产品 AS － MG
丙酮 溶解 溶解
甲醇 溶解 溶解
反应条件: HPMC10 g，乙酸酐 40 mL，琥珀酸酐 9 g，醋酸 100 mL，醋
酸钠 5 g，反应时间 2. 5 h 乙醚 不溶 不溶
乙醇 / 二氯乙烷 1∶1 溶解 溶解
图 5 温度对琥珀酰基和乙酰基质量分数的影响
丙酮 / 乙醇 / 水 2∶2∶1 溶解 溶解
Fig． 5 Effect of temperature on the contents of succinyl groups
丙酮 / 吡啶 1∶1 溶解 溶解
and acetyl groups

2. 5 反应时间的影响 2. 7
产物的热稳定性
由图 6 可见，随着时间的延长，琥珀酰基和乙酰 合成产品 HPMCAS 和标准样品 AS － MG 的热
基基团质量分数先增加后逐渐趋于稳定。实验过程 重曲线，见图 7。
中发现，当反应时间低于 2 h 时，反应得率较低，可
说明此时酯化反应还不完全; 当反应时间在 4. 5 ～
6. 5 h 时，基团质量分数增加较快; 反应时间为 6. 5 h
时，基团质量分数到达最高值，随后保持稳定。 因
此， 6. 5 h 是此酯化反应较佳的时间。
取经上述优化条件合成的 HPMCAS 进行红外
－1
光谱测定，合成产物在1 750 cm 处出现较强的尖
锐吸 收 峰，此 峰 为 羰 基 的 特 征 吸 收 峰，与 指 纹 区
1 055 cm － 1 处的吸收峰( C—O 伸缩振动峰) 相印证，
表明产物中含有羟基和酸酐反应生成的酯键。与文
献［11］所述结果一致。
图 7 合成产品 HPMCAS 和标准样品 AS － MG 的热重曲线
Fig． 7 Thermo gravimetric analyses of HPMCAS and AS － MG

由图 7 可以看出，具有相似基团质量分数的优
化合成产品 HPMCAS 与标准样品 AS － MG 具有相
似的热重稳定性，均在 200 ℃ 前对热稳定，从 280 ℃
起，产物开始迅速失重，温度高于 370 ℃ 后，产物炭
化至恒重。产品在 103 ℃ 的质量损失为 2. 5% ，这
部分的损失主要是产品中游离水分所贡献; 在 200
～ 370 ℃ 内，产物的降解占主要因素，其次可能是由
于强结合水和氧化聚合损失的缘故。以上热重分析
表明，产物具有良好的热稳定性能。
反应条件: HPMC10 g，乙酸酐 40 mL，琥珀酸酐 9 g，醋酸 100 mL，醋
2. 8 产物的分子量分布
酸钠 5 g，温度 85 ℃
表 2 为优化合成产品 HPMCAS 和标准样品 AS
图6 反应时间对琥珀酰基和乙酰基质量分数的影响
Fig． 6 Effect of time on the contents of succinyl groups and
－ MG 的重均分子量( M w ) 、数均分子量( M n ) 和多分
acetyl groups 散指数( d = M w / M n ) 的数据。
一般来说，分子量分布越窄，HPMCAS 的流变性
 · 984· 精细化工 FINE CHEMICALS 第 29 卷

能和溶解性能越好， 分子量大小的影响因素也是多方 ［4］ 荀 哲，辛晓莉，王绍宁，等． 羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯的

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