Translated from English to Turkish - www.onlinedoctranslator.

com

İNSAN KULLANIMI İÇİN İLAÇ KAYDI İÇİN TEKNİK GEREKLİLİKLERİN UYUMLANMASI

HAKKINDA ULUSLARARASI KONFERANS

ICH HARMONİZETRİPARTİTGUIDELINE

STABLOTTESPİTİ
NEWDKİLİMSMADDELER VEPÜRÜNLER
Q1A(R2)

Akım4. Adım6 Şubat

2003 tarihli versiyon

Bu Kılavuz, uygun ICH Uzman Çalışma Grubu tarafından geliştirilmiştir ve ICH Sürecine
uygun olarak düzenleyici taraflarca istişareye tabi tutulmuştur. Sürecin 4. Adımında nihai
taslağın Avrupa Birliği, Japonya ve ABD'nin düzenleyici kurumlarına kabul edilmesi
önerilir.
 Q1A(R2)
belge geçmişi

Birinci Tarih Tarih Yeni

kodlama kodlama
Kasım
2005

Q1 Yönlendirme Komitesi tarafından onaylanmasıAdım 2 16 Q1

ve halkın katılımı için serbest bırakın. Eylül
1992

Q1A Yönlendirme Komitesi tarafından onaylanması4. 27 Ekim Q1A

Adım ve üç ICH düzenleyici kuruma benimsenmesi 1993
için tavsiye.

Q1, Q1A olarak yeniden adlandırıldı.

Q1A(R) İlk revizyonun Yönlendirme Komitesi tarafından 7 Ekim Q1A(R1)

onaylanmasıAdım 2ve halkın katılımı için serbest 1999
bırakın.

Q1A(R) İlk revizyonun Yönlendirme Komitesi tarafından 8 Q1A(R1)

onaylanması4. Adımve üç ICH düzenleyici kuruma Kasım
benimsenmesi için tavsiye. 2000

Akım4. Adımversiyon

Q1A(R2) Direkt olarak aşağıdaki ikinci revizyonun Yönlendirme 6 Şubat Q1A(R2)

Komitesi tarafından onaylanması4. AdımQ1F'nin (İklim 2003
Bölgeleri III ve IV'te Kayıt Başvuruları için Stabilite Veri
Paketi) benimsenmesinin sonuçlarını ve üç ICH
düzenleyici kuruma kabul edilmesi için tavsiyeyi dahil
etmek için daha fazla kamuoyu istişaresine gerek
kalmadan.
 CÜZERİNDENOTE İÇİNRVİZYONUQ1A(R)
STABLOTTESPİTİ
NEWDKİLİMSMADDELER VEPÜRÜNLER

Bu notun amacı, ICH Q1F “İklim Bölgeleri III ve IV'te Tescil Başvuruları için Stabilite
Veri Paketi”nin kabul edilmesinden kaynaklanan Q1A(R)'de yapılan değişiklikleri
özetlemektir. Bu değişiklikler şunlardır:

1. Ara saklama koşulu, aşağıdaki bölümlerde 30°C ± 2°C/60 BN ± %5 BN'den 30°C ±

2°C/65 BN ± %5 BN'ye değiştirilmiştir:
- 2.1.7.1 İlaç Maddesi - Saklama Koşulları - Genel Durum
- 2.2.7.1 İlaç Ürünü - Saklama Koşulları - Genel Durum
- 2.2.7.3 Yarı geçirgen kaplarda paketlenmiş ilaç ürünleri 3
- Sözlük - "Orta seviye testler"

2. 30°C ± 2°C/65 RH ± %5 RH, aşağıdaki bölümlerde 25°C ± 2°C/60 RH ± %5'e uygun

bir alternatif uzun süreli saklama koşulu olabilir:
- 2.1.7.1 İlaç Maddesi - Saklama Koşulları - Genel Durum
- 2.2.7.1 İlaç Ürünü - Saklama Koşulları - Genel Durum

3. 30°C ± 2°C/35 BN ± %5 BN, 25°C ± 2°C/%40 BN ± %5'e uygun bir alternatif uzun
süreli saklama koşulu olarak eklenmiştir ve buna karşılık gelen örnek, su kaybı
oranları aşağıdaki bölüme dahil edilmiştir:

- 2.2.7.3 Yarı geçirgen kaplarda paketlenmiş ilaç ürünleri

Ara depolama koşulunun orta akış anahtarı 30°C ± 2°C/%60 RH ± %5 RH ila 30°C ± 2°C/65
% RH ± %5 RH ilgili depolama koşullarının sağlanması koşuluyla uygun olabilir ve geçiş
tarihi açıkça belgelenir ve kayıt başvurusunda belirtilir.

Tescil başvurularının 30°C ± 2°C/%65 RH ± %5 RH, eğer uygunsa, bu revize kılavuzun ilgili
belgede yayınlandığı tarihten üç yıl sonrasına kadar ara saklama koşulunda tam
çalışmalardan elde edilen verileri içermesi tavsiye edilir. ICH üçlü bölge.
 STABLOTTESPİTİ
NEWDKİLİMSMADDELER VEPÜRÜNLER
ICH Uyumlaştırılmış Üçlü Yönerge
Evlat Edinmek İçin İlk Tavsiye Edilen Tarih:4. AdımICH Sürecinin 27 Ekim 1993'te
altında revize edildiAdım 27 Ekim 1999'da ICH Sürecinin
Evlat edinme4. AdımICH Sürecinin 8 Kasım 2000'de
Bu kılavuz ikinci kez revize edilmiş ve4. AdımICH'nin
6 Şubat 2003 tarihli ICH Yönlendirme Komitesi toplantısındaki süreç.
ICH'nin üç düzenleyici tarafına kabul edilmesi önerilir

İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ............................................... ................................................................ .. 1
1.1. Kılavuzun Amaçları ................................................................. ................................................ 1
1.2. Kılavuzun Kapsamı ................................................................ ................................................................ 1

1.3. Genel İlkeler................................................ ................................................................ .. 1

2. YÖNERGELER .....................................................................................................1

2.1. uyuşturucu madde .....................................................................................................1

2.1.1. Genel .....................................................................................................1

2.1.2. Stres testi ................................................ ................................................................ 2

2.1.3. Partilerin Seçimi ..................................................... ...................................................... 2
2.1.4. Kap kapatma sistemi ............................................... ................................................ 2
2.1.5. Şartname ................................................. ................................................................ 2
2.1.6. Test Sıklığı................................................................ ................................................................ 3

2.1.7. Depolama koşulları................................................ ................................................ 3

2.1.8. İstikrar Taahhüdü ................................................................ ................................................ 5

2.1.9. Değerlendirme ................................................. ................................................................ .. 5

2.1.10. Açıklamalar/Etiketleme ................................................................. ................................................ 6

ben
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

2.2. Uyuşturucu ürünü .....................................................................................................6

2.2.1. Genel .....................................................................................................6

2.2.2. Fotostabilite Testi ................................................................ ................................................6

2.2.3. Partilerin Seçimi ................................................................ ................................................6

2.2.4. Kap kapatma sistemi............................................... ................................7

2.2.5. Şartname................................................. ................................................................ 7
2.2.6. Test Sıklığı ................................................................ ................................................7
2.2.7. Depolama koşulları ................................................ ................................................8
2.2.8. İstikrar Taahhüdü ................................................................ ................................................12

2.2.9. Değerlendirme ................................................. ................................................................ 12

2.2.10. Açıklamalar/Etiketleme ................................................................. ................................................13

3. SÖZLÜK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

4. REFERANSLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ii
 STABLOTTESPİTİNEWDKİLİMSMADDELER VEPÜRÜNLER
1. GİRİŞ

1.1. Kılavuzun Amaçları

Aşağıdaki kılavuz, ICH Q1A kılavuzunun gözden geçirilmiş bir versiyonudur ve EC, Japonya
ve Amerika Birleşik Devletleri'nin üç bölgesinde bir kayıt başvurusu için yeterli olan yeni
bir ilaç maddesi veya ilaç ürünü için stabilite veri paketini tanımlar. Dünyanın diğer
bölgelerine kayıt veya ihracat için testleri mutlaka kapsamayı amaçlamaz.

Kılavuz, yeni ilaç maddeleri ve ürünleri için temel stabilite veri paketini örneklendirmeyi
amaçlar, ancak değerlendirilen malzemelerin belirli bilimsel hususlar ve özellikleri
nedeniyle karşılaşılabilecek çeşitli farklı pratik durumları kapsamak için yeterli esneklik
sağlar. Bilimsel olarak haklı nedenler olduğunda alternatif yaklaşımlar kullanılabilir.

1.2. Kılavuzun Kapsamı

Kılavuz, yeni moleküler varlıklar ve ilgili ilaç ürünleri için kayıt başvurularında sunulacak
bilgileri ele almaktadır. Bu kılavuz şu anda kısaltılmış veya kısaltılmış başvurular,
varyasyonlar, klinik araştırma başvuruları vb. için sunulacak bilgileri kapsamamaktadır.

Önerilen kap kapaklarında belirli dozaj formları için numune alma ve test etme ile ilgili
özel ayrıntılar bu kılavuzda yer almamaktadır.
Yeni dozaj formları ve biyoteknolojik/biyolojik ürünler hakkında daha fazla bilgi sırasıyla
ICH kılavuzları Q1C ve Q5C'de bulunabilir.

1.3. Genel İlkeler

Stabilite testinin amacı, sıcaklık, nem ve ışık gibi çeşitli çevresel faktörlerin etkisi altında
bir etkin maddenin veya ilaç ürününün kalitesinin zamanla nasıl değiştiğine dair kanıt
sağlamak ve bunun için bir yeniden test süresi oluşturmaktır. etkin madde veya ilaç
ürününün raf ömrü ve önerilen saklama koşulları.

Bu kılavuzda tanımlanan test koşullarının seçimi, AT, Japonya ve Amerika Birleşik

Devletleri'nin üç bölgesindeki iklim koşullarının etkilerinin analizine dayanmaktadır.
Dünyanın herhangi bir yerindeki ortalama kinetik sıcaklık, iklim verilerinden elde edilebilir
ve dünya, I-IV olmak üzere dört iklim bölgesine ayrılabilir. Bu kılavuz, iklim bölgeleri I ve
II'yi ele almaktadır. AT, Japonya ve Amerika Birleşik Devletleri'nin üç bölgesinden
herhangi birinde üretilen stabilite bilgilerinin, bilgilerin bu kılavuzla tutarlı olması ve
etiketlemenin aşağıdakilerle uyumlu olması koşuluyla diğer iki bölge tarafından karşılıklı
olarak kabul edilebileceği ilkesi oluşturulmuştur. ulusal/bölgesel gereksinimler.

2. KILAVUZLAR

2.1. uyuşturucu madde

2.1.1. Genel
Etkin maddenin stabilitesine ilişkin bilgiler, stabilite değerlendirmesine yönelik sistematik
yaklaşımın ayrılmaz bir parçasıdır.

1
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

2.1.2. Stres testi

İlaç maddesinin stres testi, muhtemel bozunma ürünlerinin belirlenmesine yardımcı
olabilir, bu da sırasıyla bozunma yollarının ve molekülün içsel stabilitesinin
belirlenmesine yardımcı olabilir ve kullanılan analitik prosedürlerin stabilite gösteren
gücünü doğrulayabilir. Stres testinin doğası, bireysel ilaç maddesine ve ilgili ilaç
ürününün tipine bağlı olacaktır.
Stres testinin, ilaç maddesinin tek bir partisi üzerinde yapılması muhtemeldir. Bu,
sıcaklıkların etkisini (10°C'lik artışlarla (örn., 50°C, 60°C, vb.), hızlandırılmış test için olanın
üzerindeki), uygun olan yerlerde, nemin (örn., %75 RH veya daha yüksek), oksidasyonu ve
ilaç maddesi üzerinde fotoliz. Test ayrıca, çözelti veya süspansiyon halindeyken, etkin
maddenin geniş bir pH değeri aralığında hidrolize duyarlılığını da değerlendirmelidir.
Fotostabilite testi, stres testinin ayrılmaz bir parçası olmalıdır. Fotostabilite testi için
standart koşullar ICH Q1B'de açıklanmıştır.

Bozunma ürünlerinin stres koşulları altında incelenmesi, bozunma yollarının

oluşturulmasında ve uygun analitik prosedürlerin geliştirilmesinde ve doğrulanmasında
faydalıdır. Bununla birlikte, hızlandırılmış veya uzun süreli depolama koşulları altında
oluşmadıkları kanıtlandıysa, belirli bozunma ürünleri için özel olarak inceleme yapılması
gerekli olmayabilir.
Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar, düzenleyici makamlara sağlanan bilgilerin ayrılmaz bir
parçasını oluşturacaktır.

2.1.3. Partilerin Seçimi

Resmi stabilite çalışmalarından elde edilen veriler, etkin maddenin en az üç ana serisine
ilişkin sağlanmalıdır. Seriler, üretim serileri ile aynı sentetik yolla ve nihai prosesi simüle
eden bir üretim yöntemi ve prosedür kullanılarak minimum pilot ölçekte üretilmelidir.
Resmi stabilite çalışmalarına yerleştirilen etkin madde serilerinin genel kalitesi, üretim
ölçeğinde yapılacak malzemenin kalitesini temsil etmelidir.

Diğer destekleyici veriler sağlanabilir.

2.1.4. Kap kapatma sistemi

Stabilite çalışmaları, depolama ve dağıtım için önerilen ambalajla aynı veya onu simüle
eden bir kap kapatma sistemi içinde paketlenmiş etkin madde üzerinde yapılmalıdır.

2.1.5. Şartname
Testlerin bir listesi, analitik prosedürlere referans ve önerilen kabul kriterleri olan
spesifikasyon, ICH Q6A ve Q6B'de ele alınmaktadır. Ek olarak, bir ilaç maddesindeki
bozunma ürünleri için spesifikasyon, Q3A'da tartışılmaktadır.
Stabilite çalışmaları, depolama sırasında değişime duyarlı olan ve kalite, güvenlik ve/veya
etkililiği etkilemesi muhtemel olan etkin maddenin bu özelliklerinin test edilmesini
içermelidir. Test, uygun olduğu şekilde, fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik
özellikleri kapsamalıdır. Doğrulanmış stabiliteyi gösteren analitik prosedürler
uygulanmalıdır. Tekrarlamanın yapılıp yapılmaması ve ne ölçüde yapılması gerektiği,
doğrulama çalışmalarının sonuçlarına bağlı olacaktır.

2
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

2.1.6. Test Sıklığı

Uzun süreli çalışmalarda, etkin maddenin stabilite profilini oluşturmak için test sıklığı
yeterli olmalıdır. Önerilen yeniden test süresi en az 12 aylık olan ilaç maddeleri için, uzun
süreli saklama koşulunda test sıklığı normal olarak ilk yıl boyunca her 3 ayda bir, ikinci yıl
boyunca 6 ayda bir ve sonrasında yıllık olarak olmalıdır. önerilen yeniden test süresi

Hızlandırılmış saklama koşulunda, 6 aylık bir çalışmadan başlangıç ve son zaman noktaları
(örn. 0, 3 ve 6 ay) dahil olmak üzere en az üç zaman noktası önerilir. Hızlandırılmış
çalışmalardan elde edilen sonuçların önemli değişiklik kriterlerine yaklaşmasının muhtemel
olduğu bir beklentinin (geliştirme deneyimine dayalı olarak) mevcut olduğu durumlarda, ya
son zaman noktasında örnekler eklenerek ya da çalışma tasarımına dördüncü bir zaman
noktası dahil edilerek artırılmış testler yapılmalıdır.
Hızlandırılmış saklama koşulundaki önemli bir değişikliğin bir sonucu olarak ara
depolama koşulunda test yapılması istendiğinde, başlangıç ve son zaman noktaları (örn.
0, 6, 9, 12 ay) dahil olmak üzere en az dört zaman noktası, 12 aylık bir çalışma önerilir.

2.1.7. Depolama koşulları

Genel olarak, bir ilaç maddesi, termal stabilitesini ve uygulanabilirse neme karşı
duyarlılığını test eden saklama koşulları altında (uygun toleranslarla) değerlendirilmelidir.
Saklama koşulları ve seçilen çalışmaların uzunlukları, saklama, nakliye ve sonraki
kullanımı kapsayacak şekilde yeterli olmalıdır.
Uzun vadeli testler, sunum sırasında en az üç ana seri üzerinde minimum 12 aylık bir
süreyi kapsamalı ve önerilen yeniden test süresini kapsayacak kadar yeterli bir süre
boyunca sürdürülmelidir. Kayıt başvurusunun değerlendirme süresi boyunca toplanan ek
veriler, talep edilmesi halinde yetkililere sunulmalıdır. Hızlandırılmış saklama koşulundan
ve uygunsa ara saklama koşulundan elde edilen veriler, etiket saklama koşulları dışındaki
kısa süreli sapmaların (nakliye sırasında meydana gelebilecek gibi) etkisini
değerlendirmek için kullanılabilir.

İlaç maddeleri için uzun süreli, hızlandırılmış ve uygun olduğunda ara saklama koşulları
aşağıdaki bölümlerde detaylandırılmıştır. Genel durum, etkin maddenin sonraki bölümde
özel olarak kapsanmaması durumunda geçerlidir. Gerektiği takdirde alternatif saklama
koşulları kullanılabilir.
2.1.7.1. Genel dava

Çalışmak
Depolama koşulu Gönderim sırasında verilerin
kapsadığı minimum süre

25°C ± 2°C/%60 Bağıl Nem ± %5 Bağıl Nem veya 12 ay

Uzun vadeli*
30°C ± 2°C/%65 BN ± %5 BN

Orta düzey** 30°C ± 2°C/%65 BN ± %5 BN 6 ay

hızlandırılmış 40°C ± 2°C/%75 BN ± %5 BN 6 ay

* Uzun süreli stabilite çalışmalarının %25 - 2°C/%60 RH - %5 RH veya 30°C - 2°C/65 RH - %5 RH'de
gerçekleştirilip gerçekleştirilmediğine karar vermek başvuru sahibine bağlıdır.

3
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

* * 30°C - 2°C/%65 RH - %5 RH uzun süreli koşul ise, ara koşul yoktur.

Uzun süreli çalışmalar 25°C ± 2°C/%60 BN ± %5 BN'de gerçekleştirilirse ve hızlandırılmış

saklama koşulunda 6 aylık test sırasında herhangi bir zamanda "önemli değişiklik"
meydana gelirse, ara saklama koşulunda ek testler önemli değişiklik kriterlerine göre
yürütülmeli ve değerlendirilmelidir. Ara depolama koşulunda yapılan testler, aksi
gerekçelendirilmedikçe tüm testleri içermelidir. İlk başvuru, ara saklama koşulunda 12
aylık bir çalışmadan en az 6 aylık verileri içermelidir.

Bir etkin madde için "önemli değişiklik", spesifikasyonunu karşılamaması olarak

tanımlanır.
2.1.7.2. Buzdolabında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri

Çalışmak Depolama koşulu Gönderim sırasında verilerin

kapsadığı minimum süre

uzun vadeli 5°C ± 3°C 12 ay

hızlandırılmış 25°C ± 2°C/%60 Bağıl Nem ± %5 Bağıl Nem 6 ay

Aşağıda açıkça belirtilmediği sürece, soğuk depolamadan elde edilen veriler bu kılavuzun
değerlendirme bölümüne göre değerlendirilmelidir.
Hızlandırılmış saklama koşulunda 3 ila 6 aylık testler arasında önemli bir değişiklik
meydana gelirse, önerilen yeniden test süresi, uzun vadeli saklama koşulunda mevcut
olan gerçek zamanlı verilere dayanmalıdır.
Hızlandırılmış saklama koşulundaki ilk 3 aylık testte önemli bir değişiklik meydana gelirse,
örneğin nakliye veya elleçleme sırasında etiket saklama koşulu dışındaki kısa süreli
sapmaların etkisini ele almak için bir tartışma sağlanmalıdır. Bu tartışma, eğer uygunsa, 3
aydan daha kısa bir süre boyunca, ancak normalden daha sık testlerle etkin maddenin tek
bir partisi üzerinde ilave testler yapılarak desteklenebilir. İlk 3 ay içinde önemli bir
değişiklik meydana geldiğinde, bir etkin maddenin testine 6 ay boyunca devam edilmesi
gereksiz kabul edilir.
2.1.7.3. Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç maddeleri

Çalışmak Depolama koşulu Gönderim sırasında verilerin

kapsadığı minimum süre

uzun vadeli - 20°C ± 5°C 12 ay

Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç maddeleri için yeniden test süresi, uzun süreli
saklama koşullarında elde edilen gerçek zamanlı verilere dayanmalıdır. Dondurucuda
saklanması amaçlanan ilaç maddeleri için hızlandırılmış bir saklama koşulunun
yokluğunda, tek bir parti üzerinde yüksek bir sıcaklıkta (örneğin, 5°C ± 3°C veya 25°C ±
2°C) uygun bir test Önerilen etiket saklama koşulu dışındaki kısa süreli gezilerin, örneğin
nakliye veya elleçleme sırasındaki etkisini ele almak için bir zaman aralığı yürütülmelidir.

4
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

2.1.7.4. -20°C'nin altında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri

-20°C'nin altında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri, vaka bazında muamele
edilmelidir.

2.1.8. İstikrar Taahhüdü

Birincil partilere ilişkin mevcut uzun vadeli stabilite verileri, onay sırasında verilen
önerilen yeniden test süresini kapsamadığında, yeniden test süresini kesin olarak
belirlemek için onay sonrası stabilite çalışmalarına devam edileceğine dair bir taahhütte
bulunulmalıdır.
Sunumun önerilen yeniden test süresini kapsayan üç üretim serisine ilişkin uzun vadeli
stabilite verilerini içermesi durumunda, onay sonrası taahhüt gereksiz kabul edilir. Aksi
takdirde, aşağıdaki taahhütlerden biri yapılmalıdır:
1. Gönderim, en az üç üretim serisine ilişkin stabilite çalışmalarından elde edilen verileri içeriyorsa,
önerilen yeniden test süresi boyunca bu çalışmalara devam edileceğine dair bir taahhütte
bulunulmalıdır.

2. Başvuru, üçten daha az üretim serisine ilişkin stabilite çalışmalarından elde edilen verileri
içeriyorsa, bu çalışmalara önerilen yeniden test süresi boyunca devam edileceği ve uzun
süre boyunca toplamda en az üç olmak üzere ek üretim serileri yerleştirileceğine dair bir
taahhütte bulunulmalıdır. önerilen yeniden test süresi boyunca dönem stabilite
çalışmaları.
3. Sunum, üretim serilerine ilişkin stabilite verilerini içermiyorsa, ilk üç üretim serisinin
önerilen yeniden test süresi boyunca uzun vadeli stabilite çalışmalarına
yerleştirilmesi için bir taahhütte bulunulmalıdır.
Stabilite taahhüdü için uzun vadeli çalışmalarda kullanılan stabilite protokolü, aksi
bilimsel olarak doğrulanmadıkça, birincil serilerle aynı olmalıdır.

2.1.9. Değerlendirme
Stabilite çalışmasının amacı, etkin maddenin en az üç serisinin test edilmesine ve stabilite
bilgilerinin (uygun olduğu şekilde, fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik testlerin
sonuçları dahil) değerlendirilmesine dayalı olarak, yeniden benzer koşullar altında
üretilen etkin maddenin gelecekteki tüm serileri için geçerli olan test süresi. Bireysel
serilerin değişkenlik derecesi, gelecekteki bir üretim serisinin atanan yeniden test süresi
boyunca spesifikasyon dahilinde kalacağına olan güveni etkiler.

Veriler o kadar az bozulma ve o kadar az değişkenlik gösterebilir ki, verilere bakıldığında

talep edilen yeniden test süresinin verileceği açıktır. Bu koşullar altında, resmi istatistiksel
analizden geçmek normalde gereksizdir; ihmal için bir gerekçe sağlamak yeterli olmalıdır.

Zamanla değişmesi beklenen nicel bir nitelik hakkındaki verileri analiz etmeye yönelik bir
yaklaşım, ortalama eğri için %95 tek taraflı güven sınırının kabul kriteriyle kesiştiği zamanı
belirlemektir. Analiz, partiden partiye değişkenliğin küçük olduğunu gösteriyorsa, verileri
tek bir genel tahminde birleştirmek avantajlıdır. Bu, ilk olarak uygun istatistiksel testler
(örn., 0,25'ten fazla reddedilmenin anlamlılık düzeyi için p değerleri) regresyon çizgilerinin
eğimlerine ve bireysel partiler için sıfır zaman kesişimlerine uygulanarak yapılabilir.
Birkaç seriden elde edilen verilerin birleştirilmesi uygun değilse, genel yeniden test
süresi, bir serinin kabul kriterleri dahilinde kalması beklenebilecek minimum süreye
dayanmalıdır.

5
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Herhangi bir bozulma ilişkisinin doğası, verilerin doğrusal regresyon analizi için
dönüştürülüp dönüştürülmeyeceğini belirleyecektir. Genellikle ilişki, aritmetik veya
logaritmik bir ölçekte doğrusal, ikinci dereceden veya kübik bir fonksiyonla temsil
edilebilir. Tüm seriler ve kombine seriler (uygun olduğunda) üzerindeki verilerin
varsayılan bozulma çizgisine veya eğrisine uygunluğunun iyiliğini test etmek için
istatistiksel yöntemler kullanılmalıdır.
Yeniden test süresini uzatmak için gözlemlenen aralığın ötesinde uzun süreli saklama
koşulundan elde edilen gerçek zamanlı verilerin sınırlı ekstrapolasyonu,
gerekçelendirildiği takdirde onay zamanında gerçekleştirilebilir. Bu gerekçe, bozunma
mekanizması, hızlandırılmış koşullar altında test sonuçları, herhangi bir matematiksel
modelin uygunluğu, parti boyutu, destekleyici stabilite verilerinin varlığı vb. hakkında
bilinenlere dayanmalıdır. Ancak, bu ekstrapolasyon, aynı bozulma ilişkisi, gözlemlenen
verilerin ötesinde uygulanmaya devam edecektir.
Herhangi bir değerlendirme, yalnızca tahlili değil, aynı zamanda bozunma ürünlerinin seviyelerini
ve diğer uygun nitelikleri de kapsamalıdır.

2.1.10. Açıklamalar/Etiketleme
İlgili ulusal/bölgesel gerekliliklere uygun olarak etiketleme için bir saklama beyanı
oluşturulmalıdır. Açıklama, etkin maddenin stabilite değerlendirmesine dayanmalıdır.
Uygulanabilir olduğunda, özellikle donmaya tahammül edemeyen ilaç maddeleri için özel
talimatlar sağlanmalıdır. “Ortam koşulları” veya “oda sıcaklığı” gibi terimlerden
kaçınılmalıdır.
Stabilite bilgisinden bir yeniden test süresi türetilmeli ve uygunsa kap etiketinde bir
yeniden test tarihi görüntülenmelidir.

2.2. Uyuşturucu ürünü

2.2.1. Genel
İlaç ürünü için resmi stabilite çalışmalarının tasarımı, etkin maddenin davranış ve
özelliklerine ilişkin bilgilere ve etkin madde üzerindeki stabilite çalışmalarından ve klinik
formülasyon çalışmalarından elde edilen deneyime dayanmalıdır. Depolamadaki olası
değişiklikler ve resmi stabilite çalışmalarında test edilecek özniteliklerin seçiminin mantığı
belirtilmelidir.

2.2.2. Fotostabilite Testi

Fotostabilite testi, eğer uygunsa, ilaç ürününün en az bir birincil serisi üzerinde
yapılmalıdır. Fotostabilite testi için standart koşullar ICH Q1B'de açıklanmıştır.

2.2.3. Partilerin Seçimi

Stabilite çalışmalarından elde edilen veriler, ilaç ürününün en az üç ana serisinde
sağlanmalıdır. Birincil partiler, pazarlama için önerildiği gibi aynı formülasyona sahip
olmalı ve aynı kap kapama sisteminde ambalajlanmalıdır. Birincil partiler için kullanılan
üretim süreci, üretim serilerine uygulanacak olanın simülasyonunu yapmalı ve pazarlama
için amaçlanan ile aynı kalitede ve aynı spesifikasyonu karşılayan ürün sağlamalıdır. Üç
seriden ikisi en azından pilot ölçekli seriler olmalıdır ve üçüncüsü, gerekçelendirildiği
takdirde daha küçük olabilir. Mümkünse, etkin maddenin serileri, etkin maddenin farklı
serileri kullanılarak üretilmelidir.

6
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Parantezleme veya matrisleme uygulanmadıkça, ilaç ürününün her bir bireysel gücü ve
kap boyutu üzerinde stabilite çalışmaları yapılmalıdır.
Diğer destekleyici veriler sağlanabilir.

2.2.4. Kap kapatma sistemi

Stabilite testi, pazarlama için önerilen kap kapatma sisteminde paketlenmiş dozaj formu
üzerinde yapılmalıdır (uygun olduğu şekilde herhangi bir ikincil ambalaj ve kap etiketi
dahil). İlaç ürünü üzerinde, kendi kabı dışında veya diğer ambalaj malzemeleri içinde
gerçekleştirilen herhangi bir mevcut çalışma, sırasıyla, dozaj formunun stres testinin
faydalı bir bölümünü oluşturabilir veya sırasıyla destekleyici bilgi olarak kabul edilebilir.

2.2.5. Şartname
Bir testler listesi, analitik prosedürlere referans ve serbest bırakma ve raf ömrü
spesifikasyonları için farklı kabul kriterleri kavramı da dahil olmak üzere önerilen kabul
kriterleri olan spesifikasyon, ICH Q6A ve Q6B'de ele alınmaktadır. Ek olarak, bir ilaç
ürünündeki bozunma ürünlerine ilişkin spesifikasyon, Q3B'de ele alınmaktadır.
Stabilite çalışmaları, depolama sırasında değişime açık olan ve kalite, güvenlik ve/veya
etkinliği etkilemesi muhtemel olan ilaç ürününün bu özelliklerinin test edilmesini
içermelidir. Test, uygun olduğu şekilde, fiziksel, kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik
özellikleri, koruyucu içeriği (örneğin, antioksidan, antimikrobiyal koruyucu) ve işlevsellik
testlerini (örneğin, bir doz dağıtım sistemi için) kapsamalıdır. Analitik prosedürler
tamamen valide edilmeli ve stabilite belirtilmelidir. Tekrarlamanın yapılıp yapılmaması ve
ne ölçüde yapılması gerektiği, doğrulama çalışmalarının sonuçlarına bağlı olacaktır.

Raf ömrü kabul kriterleri, mevcut tüm stabilite bilgilerinin değerlendirilmesinden

türetilmelidir. Stabilite değerlendirmesine ve depolamada gözlenen değişikliklere dayalı
olarak raf ömrü ve serbest bırakma kabul kriterleri arasında haklı farklılıklar olması uygun
olabilir. Antimikrobiyal koruyucu içerik için serbest bırakma ve raf ömrü kabul kriterleri
arasındaki herhangi bir farklılık, pazarlama amaçlı nihai formülasyonunda (koruyucu
konsantrasyonu hariç) ürün üzerinde ilaç geliştirme sırasında gösterilen kimyasal içerik
ve koruyucu etkinliğin doğrulanmış bir korelasyonuyla desteklenmelidir. İlaç ürününün
tek bir birincil stabilite serisi, doğrulama amacıyla önerilen raf ömründe antimikrobiyal
koruyucu etkinliği (koruyucu içeriğine ek olarak) açısından test edilmelidir,

2.2.6. Test Sıklığı

Uzun süreli çalışmalarda, ilaç ürününün stabilite profilini oluşturmak için test sıklığı yeterli
olmalıdır. Önerilen raf ömrü en az 12 ay olan ürünler için, uzun süreli saklama koşulunda
test sıklığı normal olarak ilk yıl boyunca her 3 ayda bir, ikinci yıl boyunca her 6 ayda bir ve
daha sonra önerilen raf ömrü boyunca yılda bir olmalıdır. .

Hızlandırılmış saklama koşulunda, 6 aylık bir çalışmadan başlangıç ve son zaman noktaları
(örn. 0, 3 ve 6 ay) dahil olmak üzere en az üç zaman noktası önerilir. Hızlandırılmış testlerden
kaynaklanan bir beklentinin (geliştirme deneyimine dayalı olarak) mevcut olması durumunda,
önemli değişiklik kriterlerine yaklaşması muhtemeldir,

7
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

artırılmış testler, ya son zaman noktasında numuneler eklenerek ya da çalışma tasarımına

dördüncü bir zaman noktası dahil edilerek yapılmalıdır.
Hızlandırılmış saklama koşulundaki önemli bir değişikliğin bir sonucu olarak ara
depolama koşulunda test yapılması istendiğinde, başlangıç ve son zaman noktaları (örn.
0, 6, 9, 12 ay) dahil olmak üzere en az dört zaman noktası, 12 aylık bir çalışma önerilir.

Test sıklığının azaltıldığı veya belirli faktör kombinasyonlarının hiç test edilmediği, örneğin matrisleme
veya parantezleme gibi indirgenmiş tasarımlar, gerekçelendirildiği takdirde uygulanabilir.

2.2.7. Depolama koşulları

Genel olarak, bir ilaç ürünü, termal stabilitesini ve uygulanabilirse neme duyarlılığını veya
solvent kaybı potansiyelini test eden saklama koşulları altında (uygun toleranslarla)
değerlendirilmelidir. Saklama koşulları ve seçilen çalışmaların uzunlukları, saklama,
nakliye ve sonraki kullanımı kapsayacak şekilde yeterli olmalıdır.
İlaç ürününün, oluşturulduktan veya seyreltildikten sonra stabilite testi, uygunsa,
hazırlanan veya seyreltilmiş ürünün hazırlanması, saklama koşulu ve kullanım süresi
hakkında etiketleme için bilgi sağlamak için yapılmalıdır. Bu test, ilk ve son zaman
noktalarında resmi stabilite çalışmalarının bir parçası olarak birincil seriler üzerinde
önerilen kullanım süresi boyunca oluşturulmuş veya seyreltilmiş ürün üzerinde ve tam raf
ömrü uzun vadeli veriler sunulmadan önce mevcut olmayacaksa, 12'de yapılmalıdır. aylar
veya verilerin mevcut olacağı son zaman noktası. Genel olarak, bu testin taahhüt
partilerinde tekrarlanması gerekmez.
Uzun vadeli testler, sunum sırasında en az üç birincil seri üzerinde minimum 12 aylık bir
süreyi kapsamalı ve önerilen raf ömrünü kapsayacak kadar yeterli bir süre boyunca
sürdürülmelidir. Kayıt başvurusunun değerlendirme süresi boyunca toplanan ek veriler,
talep edilmesi halinde yetkililere sunulmalıdır. Hızlandırılmış saklama koşulundan ve
uygunsa ara saklama koşulundan elde edilen veriler, etiket saklama koşulları dışındaki
kısa süreli sapmaların (nakliye sırasında meydana gelebilecek gibi) etkisini
değerlendirmek için kullanılabilir.

İlaç ürünleri için uzun süreli, hızlandırılmış ve uygun olduğunda ara saklama koşulları
aşağıdaki bölümlerde detaylandırılmıştır. Genel durum, eğer ilaç ürünü sonraki bölümde
özel olarak kapsanmıyorsa geçerlidir. Gerektiği takdirde alternatif saklama koşulları
kullanılabilir.
2.2.7.1. Genel dava

Çalışmak Depolama koşulu Asgari süre

Gönderim sırasındaki veriler

tarafından kapsanan

Uzun vadeli* 25°C ± 2°C/%60 Bağıl Nem ± %5 Bağıl Nem 12 ay

veya
30°C ± 2°C/%65 BN ± %5 BN

Orta düzey** 30°C ± 2°C/%65 BN ± %5 BN 6 ay

hızlandırılmış 40°C ± 2°C/%75 BN ± %5 BN 6 ay

* Uzun süreli stabilite çalışmalarının %25 - 2°C/%60 RH - %5 RH veya 30°C - 2°C/65 RH - %5 RH'de
gerçekleştirilip gerçekleştirilmediğine karar vermek başvuru sahibine bağlıdır.

8
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

* * 30°C - 2°C/%65 RH - %5 RH uzun süreli koşul ise, ara koşul yoktur.

Uzun süreli çalışmalar 25°C ± 2°C/%60 BN ± %5 BN'de gerçekleştirilirse ve hızlandırılmış

saklama koşulunda 6 aylık test sırasında herhangi bir zamanda "önemli değişiklik"
meydana gelirse, ara saklama koşulunda ek testler önemli değişiklik kriterlerine göre
yürütülmeli ve değerlendirilmelidir. İlk başvuru, ara saklama koşulunda 12 aylık bir
çalışmadan en az 6 aylık verileri içermelidir.

Genel olarak, bir ilaç ürünü için "önemli değişiklik" şu şekilde tanımlanır:

1. Testte başlangıç değerinden %5'lik bir değişiklik; veya biyolojik veya immünolojik
prosedürleri kullanırken potens için kabul kriterlerini karşılamama;
2. Herhangi bir bozunma ürününün kabul kriterini aşması;
3. Görünüm, fiziksel nitelikler ve işlevsellik testi için kabul kriterlerinin karşılanmaması
(örneğin, renk, faz ayrımı, yeniden süspanse edilebilirlik, kekleşme, sertlik, çalıştırma
başına doz dağıtımı); bununla birlikte, hızlandırılmış koşullar altında fiziksel
özelliklerde (örneğin fitillerin yumuşaması, kremlerin erimesi) bazı değişiklikler
beklenebilir;
ve dozaj formuna uygun olarak:
4. pH için kabul kriterinin sağlanamaması; veya
5. 12 dozaj birimi için çözünme için kabul kriterlerini karşılamama.

2.2.7.2. Geçirimsiz kaplarda paketlenmiş ilaç ürünleri

Neme karşı hassasiyet veya solvent kaybı potansiyeli, nem veya solvent geçişine karşı
kalıcı bir bariyer sağlayan geçirimsiz kaplarda paketlenmiş ilaç ürünleri için bir endişe
kaynağı değildir. Böylece, geçirimsiz kaplarda depolanan ürünler için stabilite çalışmaları
her türlü kontrollü veya ortam nemi koşulunda yapılabilir.
2.2.7.3. Yarı geçirgen kaplarda paketlenmiş ilaç ürünleri
Yarı geçirgen kaplarda paketlenmiş su bazlı ürünler, fiziksel, kimyasal, biyolojik ve
mikrobiyolojik stabilitenin yanı sıra potansiyel su kaybı açısından değerlendirilmelidir. Bu
değerlendirme, aşağıda tartışıldığı gibi düşük bağıl nem koşulları altında
gerçekleştirilebilir. Sonuç olarak, yarı geçirgen kaplarda saklanan su bazlı ilaç ürünlerinin
düşük bağıl nemli ortamlara dayanabileceği gösterilmelidir.

Susuz, solvent bazlı ürünler için diğer karşılaştırılabilir yaklaşımlar geliştirilebilir ve

raporlanabilir.

Çalışmak Depolama koşulu Asgari süre

Gönderim sırasındaki veriler

tarafından kapsanan

Uzun vadeli* 25°C ± 2°C/%40 Bağıl Nem ± %5 Bağıl Nem veya 12 ay

30°C ± 2°C/%35 BN ± %5 BN

9
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Orta düzey** 30°C ± 2°C/%65 BN ± %5 BN 6 ay

hızlandırılmış 40°C ± 2°C/en fazla (NMT) %25 RH 6 ay

* Uzun süreli stabilite çalışmalarının %25 - 2°C/%40 BN - %5 BN veya 30°C - 2°C/35 BN - %5 BN'de
gerçekleştirilip gerçekleştirilmediğine karar vermek başvuru sahibine bağlıdır.

* * 30°C - 2°C/%35 RH - %5 RH uzun süreli koşul ise, ara koşul yoktur.

25°C ± 2°C/%40 Bağıl Nem ± %5 Bağıl Nem'de yürütülen uzun süreli çalışmalar için, eğer
önemliyse 30°C'de sıcaklık etkisini değerlendirmek için genel durum altında açıklandığı
gibi ara depolama koşulunda ek testler yapılmalıdır. hızlandırılmış saklama koşulunda 6
aylık testler sırasında su kaybı dışındaki değişiklikler meydana gelir. Hızlandırılmış
depolama koşulunda tek başına su kaybındaki önemli bir değişiklik, ara depolama
koşulunda test yapılmasını gerektirmez. Bununla birlikte, 25°C'de ve referans bağıl nem
%40 bağıl nemde saklandığında, ilaç ürününün önerilen raf ömrü boyunca önemli su
kaybı olmayacağını gösteren veriler sağlanmalıdır.

40°C/NMT %25 RH'de 3 aylık depolamaya eşdeğer bir depolamadan sonra yarı geçirgen
bir kapta paketlenmiş bir ürün için başlangıç değerinden %5'lik bir su kaybı önemli bir
değişiklik olarak kabul edilir. Ancak, küçük kaplar (1 mL veya daha az) veya birim dozlu
ürünler için, haklıysa, 40°C/NMT %25 RH'de 3 aylık eşdeğer depolamadan sonra %5 veya
daha fazla su kaybı uygun olabilir.
Yukarıdaki tabloda tavsiye edildiği gibi referans bağıl nemde çalışmaya alternatif bir
yaklaşım (uzun süreli veya hızlandırılmış test için), stabilite çalışmalarını daha yüksek bağıl
nem altında gerçekleştirmek ve hesaplama yoluyla referans bağıl nemde su kaybını
türetmek. Bu, konteyner kapatma sistemi için geçirgenlik katsayısının deneysel olarak
belirlenmesiyle veya aşağıdaki örnekte gösterildiği gibi, aynı sıcaklıktaki iki nem koşulu
arasında hesaplanan su kaybı oranları oranı kullanılarak gerçekleştirilebilir. Bir kap
kapatma sistemi için geçirgenlik katsayısı, önerilen ilaç ürünü için en kötü durum
senaryosu (örneğin, bir dizi konsantrasyondan en seyreltilmiş olanı) kullanılarak deneysel
olarak belirlenebilir.

Su kaybını belirlemek için bir yaklaşım örneği:

Belirli bir kap kapatma sistemindeki, kap boyutundaki ve dolgudaki bir ürün için, referans
bağıl nemde su kaybı oranını elde etmek için uygun bir yaklaşım, aynı sıcaklıkta alternatif
bir bağıl nemde ölçülen su kayıp oranını bir su ile çarpmaktır. Aşağıdaki tabloda
gösterilen kayıp oranı oranı. Depolama süresi boyunca alternatif bağıl nemde doğrusal
bir su kaybı oranı gösterilmelidir.

Örneğin, belirli bir sıcaklıkta, örneğin, 40°C'de, NMT %25 RH'de depolama sırasında
hesaplanan su kaybı oranı, karşılık gelen su kaybı oranı oranı olan 3.0 ile çarpılan %75
RH'de ölçülen su kaybı oranıdır.
alternatif akraba referans akrabası Su kaybı oranlarının oranı
nem nem belirli bir sıcaklık

10
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

%60 bağıl nem %25 BN 1.9

%60 bağıl nem %40 BN 1.5
%65 BN %35 BN 1.9
%75 bağıl nem %25 BN 3.0

Yukarıdaki tabloda gösterilenler dışındaki bağıl nem koşullarında geçerli su kaybı oranı
oranları da kullanılabilir.

2.2.7.4. Buzdolabında saklanması amaçlanan ilaç ürünleri

Çalışmak Depolama koşulu Gönderim sırasında verilerin

kapsadığı minimum süre

uzun vadeli 5°C ± 3°C 12 ay

hızlandırılmış 25°C ± 2°C/%60 Bağıl Nem ± %5 Bağıl Nem 6 ay

İlaç ürünü yarı geçirgen bir kap içinde paketlenmişse, su kaybının boyutunu
değerlendirmek için uygun bilgiler sağlanmalıdır.
Aşağıda açıkça belirtilmediği sürece, soğuk depolamadan elde edilen veriler bu kılavuzun
değerlendirme bölümüne göre değerlendirilmelidir.
Hızlandırılmış saklama koşulunda 3 ila 6 aylık testler arasında önemli bir değişiklik
meydana gelirse, önerilen raf ömrü, uzun vadeli saklama koşulundan elde edilen gerçek
zamanlı verilere dayanmalıdır.
Hızlandırılmış saklama koşulunda ilk 3 aylık testte önemli bir değişiklik meydana gelirse,
örneğin nakliye ve taşıma sırasında etiket saklama koşulu dışındaki kısa süreli sapmaların
etkisini ele almak için bir tartışma sağlanmalıdır. Bu tartışma, eğer uygunsa, 3 aydan
daha kısa bir süre için, ancak normalden daha sık testlerle, tek bir ilaç ürünü partisi
üzerinde daha fazla test yapılarak desteklenebilir. İlk 3 ayda önemli bir değişiklik
meydana geldiğinde, bir ürünü 6 ay boyunca test etmeye devam etmek gereksiz kabul
edilir.
2.2.7.5. Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç ürünleri

Çalışmak Depolama koşulu Gönderim sırasında verilerin

kapsadığı minimum süre

uzun vadeli - 20°C ± 5°C 12 ay

Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç ürünleri için raf ömrü, uzun süreli saklama
koşullarında elde edilen gerçek zamanlı verilere dayanmalıdır. Bir dondurucuda
saklanması amaçlanan ilaç ürünleri için hızlandırılmış bir saklama koşulunun yokluğunda,
uygun bir ortam için yüksek bir sıcaklıkta (örneğin, 5°C ± 3°C veya 25°C ± 2°C) tek bir parti
üzerinde test edilir. Önerilen etiket saklama koşulunun dışındaki kısa süreli gezilerin
etkisini ele almak için bir zaman aralığı yürütülmelidir.

11
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

2.2.7.6. -20°C'nin altında saklanması amaçlanan ilaç ürünleri

-20°C'nin altında saklanması amaçlanan ilaç ürünleri, vaka bazında tedavi edilmelidir.

2.2.8. İstikrar Taahhüdü

Birincil partilere ilişkin mevcut uzun vadeli stabilite verileri, onay sırasında verilen
önerilen raf ömrünü kapsamadığında, raf ömrünü kesin olarak belirlemek için onay
sonrası stabilite çalışmalarına devam edileceğine dair bir taahhütte bulunulmalıdır.
Başvurunun, önerilen raf ömrünü kapsayan üç üretim serisinden uzun vadeli stabilite
verilerini içermesi durumunda, onay sonrası taahhüt gereksiz kabul edilir. Aksi takdirde,
aşağıdaki taahhütlerden biri yapılmalıdır:
1. Sunum, en az üç üretim serisine ilişkin stabilite çalışmalarından elde edilen verileri
içeriyorsa, önerilen raf ömrü boyunca uzun vadeli çalışmaların ve 6 ay boyunca
hızlandırılmış çalışmaların devam ettirileceğine dair bir taahhütte bulunulmalıdır.
2. Başvuru, üçten daha az üretim serisine ilişkin stabilite çalışmalarından elde edilen
verileri içeriyorsa, önerilen raf ömrü ve hızlandırılmış çalışmalar boyunca uzun vadeli
çalışmaların 6 ay süreyle devam ettirileceği ve ek üretim serilerinin, önerilen raf ömrü
boyunca uzun vadeli stabilite çalışmalarında ve 6 aylık hızlandırılmış çalışmalarda
toplam en az üç.

3. Sunum, üretim serilerine ilişkin stabilite verilerini içermiyorsa, ilk üç üretim serisinin
önerilen raf ömrü boyunca uzun vadeli stabilite çalışmalarına ve 6 ay boyunca
hızlandırılmış çalışmalara yerleştirileceğine dair bir taahhütte bulunulmalıdır.

Taahhüt serileri üzerinde yapılan çalışmalarda kullanılan stabilite protokolü, aksi bilimsel
olarak gerekçelendirilmediği sürece, birincil serilerle aynı olmalıdır.
Birincil seriler için hızlandırılmış saklama koşulunda önemli bir değişiklik nedeniyle ara
test yapılması gerektiğinde, taahhüt serileri üzerinde test, ara veya hızlandırılmış saklama
koşulunda gerçekleştirilebilir. Ancak taahhüt serilerinde hızlandırılmış depolama
koşulunda önemli bir değişiklik meydana gelirse, ara depolama koşulunda da test
yapılmalıdır.

2.2.9. Değerlendirme
Stabilite bilgilerinin sunumunda ve değerlendirilmesinde, uygun olduğu şekilde, dozaj
formunun belirli nitelikleri (örneğin, katı oral dozaj formları).

Stabilite çalışmasının amacı, ilaç ürününün en az üç serisinin test edilmesine dayalı

olarak, benzer koşullar altında üretilen ve ambalajlanan ilaç ürününün gelecekteki tüm
serilerine uygulanabilir bir raf ömrü ve etiket saklama talimatları oluşturmaktır. Bireysel
serilerin değişkenlik derecesi, gelecekteki bir üretim serisinin raf ömrü boyunca
spesifikasyon dahilinde kalacağına olan güveni etkiler.

Verilerin çok az bozulma ve çok az değişkenlik gösterdiği ve verilere bakıldığında talep

edilen raf ömrünün verileceğinin açıkça görüldüğü durumlarda, normalde resmi
istatistiksel analizden geçmek gereksizdir; ihmal için bir gerekçe sağlamak yeterli
olmalıdır.

12
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Zamanla değişmesi beklenen nicel bir özelliğin verilerini analiz etmeye yönelik bir
yaklaşım, ortalama eğri için 95 tek taraflı güven sınırının kabul kriteriyle kesiştiği zamanı
belirlemektir. Analiz, partiden partiye değişkenliğin küçük olduğunu gösteriyorsa, verileri
tek bir genel tahminde birleştirmek avantajlıdır. Bu, ilk olarak uygun istatistiksel testler
(örn., 0,25'ten fazla reddedilmenin anlamlılık düzeyi için p değerleri) regresyon çizgilerinin
eğimlerine ve bireysel partiler için sıfır zaman kesişimlerine uygulanarak yapılabilir.
Birkaç seriden elde edilen verilerin birleştirilmesi uygun değilse, genel raf ömrü, bir
serinin kabul kriterleri dahilinde kalması beklenebilecek minimum süreye dayanmalıdır.

Bozulma ilişkisinin doğası, verilerin doğrusal regresyon analizi için dönüştürülüp

dönüştürülmeyeceğini belirleyecektir. Genellikle ilişki, aritmetik veya logaritmik bir
ölçekte doğrusal, ikinci dereceden veya kübik bir fonksiyonla temsil edilebilir. Tüm
serilerde ve kombine serilerde (uygun olduğunda) varsayılan bozulma çizgisine veya
eğrisine uygunluğunun iyiliğini test etmek için istatistiksel yöntemler kullanılmalıdır.
Raf ömrünü uzatmak için gözlemlenen aralığın ötesinde uzun süreli saklama
koşullarından elde edilen gerçek zamanlı verilerin sınırlı ekstrapolasyonu,
gerekçelendirildiği takdirde onay zamanında gerçekleştirilebilir. Bu gerekçe, bozunma
mekanizmaları, hızlandırılmış koşullar altında test sonuçları, herhangi bir matematiksel
modelin uygunluğu, parti boyutu, destekleyici stabilite verilerinin varlığı vb. hakkında
bilinenlere dayanmalıdır. Ancak, bu ekstrapolasyon, aynı bozulma ilişkisi, gözlemlenen
verilerin ötesinde uygulanmaya devam edecektir.
Herhangi bir değerlendirme, yalnızca tahlili değil, bozunma ürünlerini ve diğer uygun
nitelikleri de dikkate almalıdır. Uygun olduğunda, kütle dengesinin yeterliliğinin ve farklı
stabilite ve bozunma performansının gözden geçirilmesine dikkat edilmelidir.

2.2.10. Açıklamalar/Etiketleme
İlgili ulusal/bölgesel gerekliliklere uygun olarak etiketleme için bir saklama beyanı
oluşturulmalıdır. Açıklama, ilaç ürününün stabilite değerlendirmesine dayanmalıdır.
Uygulanabilir olduğunda, özellikle donmaya tahammül edemeyen ilaç ürünleri için özel
talimat sağlanmalıdır. “Ortam koşulları” veya “oda sıcaklığı” gibi terimlerden
kaçınılmalıdır.
Etiket saklama beyanı ile ilaç ürününün kanıtlanmış stabilitesi arasında doğrudan bir
bağlantı olmalıdır. Kap etiketinde bir son kullanma tarihi gösterilmelidir.

3. SÖZLÜK
Kılavuzun yorumlanmasını kolaylaştırmak için aşağıdaki tanımlar verilmiştir.

Hızlandırılmış test
Resmi stabilite çalışmalarının bir parçası olarak abartılı saklama koşulları kullanılarak bir etkin
maddenin veya ilaç ürününün kimyasal bozunma veya fiziksel değişim hızını artırmak için
tasarlanmış çalışmalar. Bu çalışmalardan elde edilen veriler, uzun vadeli stabilite çalışmalarına
ek olarak, hızlandırılmamış koşullarda daha uzun vadeli kimyasal etkileri değerlendirmek ve
nakliye sırasında oluşabilecek gibi etiket saklama koşulları dışındaki kısa vadeli sapmaların
etkisini değerlendirmek için kullanılabilir. Hızlandırılmış test çalışmalarından elde edilen
sonuçlar her zaman fiziksel değişiklikleri öngörmez.

13
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

basamaklama
Yalnızca belirli tasarım faktörlerinin uç noktalarındaki numunelerin, örneğin dayanıklılık,
ambalaj boyutu, tam bir tasarımda olduğu gibi tüm zaman noktalarında test edildiği bir
kararlılık çizelgesi tasarımı. Tasarım, herhangi bir ara düzeyin kararlılığının, test edilen
aşırı uçların kararlılığıyla temsil edildiğini varsayar. Kuvvetler aralığı test edilecek
olduğunda, kuvvetler bileşimde aynı veya çok yakından ilişkiliyse (örneğin, benzer bir
temel granülasyonun farklı sıkıştırma ağırlıklarıyla yapılan bir tablet aralığı veya farklı
doldurularak yapılan bir kapsül aralığı için) parantezleme uygulanabilir. aynı temel
bileşimin dolum ağırlıklarını farklı boyuttaki kapsül kabuklarına takın). Braketleme, aynı
konteyner kapatma sisteminde farklı konteyner boyutlarına veya farklı dolumlara
uygulanabilir.

iklim bölgeleri
Dünyadaki karakteristik yaygın yıllık iklim koşulları ile ayırt edilen dört bölge. Bu, W.
Grimm (Almanya'da Üretilen İlaçlar, 28:196-202, 1985 ve 29:39-47, 1986).

Taahhüt grupları
Ruhsat başvurusunda verilen bir taahhütle stabilite çalışmalarının başlatıldığı veya onay
sonrasında tamamlanan bir etkin maddenin veya ilaç ürününün üretim serileri.

Kap kapatma sistemi

Dozaj formunu içeren ve koruyan ambalaj bileşenlerinin toplamı. Bu, ilaç ürününe ek
koruma sağlaması amaçlanıyorsa, birincil paketleme bileşenlerini ve ikincil paketleme
bileşenlerini içerir. Bir paketleme sistemi, bir kap kapatma sistemine eşdeğerdir.

Dozaj formu
Yardımcı maddelerle birlikte genel olarak ancak zorunlu olmamakla birlikte bir ilaç
maddesi içeren farmasötik bir ürün tipi (örn. tablet, kapsül, solüsyon, krem).

Uyuşturucu ürünü

Pazarlama amaçlı nihai acil ambalajdaki dozaj formu.

ilaç maddesi
Dozaj formunu üretmek için daha sonra eksipiyanlarla formüle edilebilen formüle
edilmemiş ilaç maddesi.

yardımcı madde

Dozaj formundaki ilaç maddesi dışında herhangi bir şey.

Son kullanma tarihi

Bir ilaç ürününün kap etiketine yerleştirilmiş, ürünün bir serisinin, tanımlanmış koşullar
altında saklandığında onaylanmış raf ömrü spesifikasyonu içinde kalması beklenen ve
bundan sonra kullanılmaması gereken süreyi belirten tarih.

14
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Resmi stabilite çalışmaları

Bir etkin maddenin yeniden test süresini veya bir ilaç ürününün raf ömrünü belirlemek veya
doğrulamak için, öngörülen bir stabilite protokolüne göre birincil ve/veya taahhüt serileri
üzerinde gerçekleştirilen uzun vadeli ve hızlandırılmış (ve ara) çalışmalar.

geçirimsiz kaplar
Gazların veya çözücülerin geçişine kalıcı bir engel sağlayan kaplar, örneğin yarı katılar için
sızdırmaz alüminyum tüpler, çözeltiler için sızdırmaz cam ampuller.

orta seviye testler

30°C/65 RH'de yürütülen ve 25°C'de uzun süreli depolanması amaçlanan bir ilaç maddesi
veya ilaç ürünü için kimyasal bozunma veya fiziksel değişim oranını orta derecede
artırmak üzere tasarlanmış çalışmalar.

Uzun süreli test

Yeniden test süresi veya etiketleme için önerilen (veya onaylanan) raf ömrü için önerilen
saklama koşulu altında stabilite çalışmaları.

Kütle dengesi
Analitik hata payı dikkate alınarak, bunların başlangıç değerinin %100'üne ne kadar
yakın olduğunu görmek için tahlil değeri ve bozunma ürünlerinin düzeylerini bir araya
getirme süreci.

matrisleme
Tüm faktör kombinasyonları için olası toplam örnek sayısının seçilmiş bir alt kümesinin
belirli bir zaman noktasında test edileceği şekilde bir kararlılık çizelgesi tasarımı. Daha
sonraki bir zaman noktasında, tüm faktör kombinasyonları için başka bir numune alt
kümesi test edilir. Tasarım, test edilen her numune alt kümesinin stabilitesinin, belirli bir
zaman noktasında tüm numunelerin stabilitesini temsil ettiğini varsayar. Aynı ilaç ürünü
için numunelerdeki farklılıklar, örneğin farklı serileri, farklı dozları, aynı kap kapama
sisteminin farklı boyutlarını ve muhtemelen bazı durumlarda farklı kap kapama
sistemlerini kapsayarak tanımlanmalıdır.

Ortalama kinetik sıcaklık

Tanımlanmış bir süre boyunca muhafaza edilirse, eşdeğer tanımlanmış bir süre boyunca
hem daha yüksek hem de daha düşük sıcaklık aralığında yaşanabilecek bir etkin maddeye
veya ilaç ürününe aynı termal zorlamayı sağlayan tek bir türetilmiş sıcaklık. Ortalama
kinetik sıcaklık, aritmetik ortalama sıcaklıktan daha yüksektir ve Arrhenius denklemini
hesaba katar.
Belirli bir süre için ortalama kinetik sıcaklık belirlenirken, JD Haynes formülü (J. Ecz. bilim.,
60:927-929, 1971) kullanılabilir.

Yeni moleküler varlık

İlgili ulusal veya bölgesel otoriteye kayıtlı herhangi bir ilaç ürününde daha önce
bulunmayan aktif farmasötik madde. Onaylı bir ilaç maddesinin yeni bir tuzu, esteri veya
kovalent olmayan bağ türevi, bu kılavuz kapsamında stabilite testi amacıyla yeni bir
moleküler varlık olarak kabul edilir.

15
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Pilot ölçekli toplu

Tam üretim ölçekli bir seriye uygulanmak üzere, onu tam olarak temsil eden ve bunu
simüle eden bir prosedürle üretilen bir etkin madde veya ilaç ürünü serisi. Katı oral dozaj
formları için, bir pilot ölçek genellikle, en az, tam üretim ölçeğinin veya 100.000 tablet
veya kapsülün (hangisi daha büyükse) onda biridir.

Birincil parti
Bir yeniden test süresi veya raf ömrü oluşturmak amacıyla bir kayıt başvurusunda
stabilite verilerinin sunulduğu, resmi bir stabilite çalışmasında kullanılan bir etkin madde
veya ilaç ürünü partisi. Bir etkin maddenin birincil serisi, en azından pilot ölçekli bir seri
olmalıdır. Bir ilaç ürünü için, üç seriden ikisi en az pilot ölçekli seri olmalıdır ve kritik
üretim adımları açısından temsili ise üçüncü seri daha küçük olabilir. Ancak, birincil parti
bir üretim partisi olabilir.

üretim partisi
Başvuruda belirtilen bir üretim tesisinde üretim ekipmanı kullanılarak üretim ölçeğinde
üretilen bir etkin madde veya ilaç ürünü partisi.

tekrar test tarihi

Malzemenin hala spesifikasyonla uyumlu olduğundan ve dolayısıyla belirli bir ilaç

ürününün imalatında kullanım için uygun olduğundan emin olmak için etkin madde
örneklerinin incelenmesi gereken tarih.

tekrar test süresi

Etkin maddenin spesifikasyonları dahilinde kalması beklenen ve bu nedenle, etkin
maddenin tanımlanan koşullar altında saklanması koşuluyla, belirli bir ilaç ürününün
üretiminde kullanılabileceği süre. Bu süreden sonra, bir ilaç ürününün imalatında
kullanılması hedeflenen bir etkin madde partisi, spesifikasyona uygunluk açısından
yeniden test edilmeli ve ardından hemen kullanılmalıdır. Bir etkin madde serisi,
spesifikasyona uymaya devam ettiği sürece, her yeniden testten sonra birden çok kez
yeniden test edilebilir ve serinin farklı bir kısmı kullanılabilir. Kararsız olduğu bilinen çoğu
biyoteknolojik/biyolojik madde için, tekrar test süresinden ziyade bir raf ömrü belirlemek
daha uygundur. Aynı şey bazı antibiyotikler için de geçerli olabilir.

Yarı geçirgen kaplar

Çözünen madde kaybını önlerken, genellikle su olmak üzere çözücünün geçişine izin
veren kaplar. Çözücünün taşınması için mekanizma, bir kap yüzeyinde absorpsiyon, kap
malzemesinin kütlesi boyunca difüzyon ve diğer yüzeyden desorpsiyon ile gerçekleşir.
Taşıma, kısmi basınç gradyanı ile sağlanır. Yarı geçirgen kapların örnekleri arasında
plastik torbalar ve büyük hacimli parenteraller (LVP'ler) için yarı sert, düşük yoğunluklu
polietilen (LDPE) poşetler ve LDPE ampuller, şişeler ve şişeler bulunur.

Raf ömrü (son kullanma tarihi olarak da adlandırılır)

Bir ilaç ürününün, kap etiketinde belirtilen koşullar altında saklanması koşuluyla,
onaylanmış raf ömrü spesifikasyonu içinde kalması beklenen süre.

16
 Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

Şartname
Bkz. Q6A ve Q6B.

Spesifikasyon – Yayın
Bir ilaç ürününün piyasaya sürüldüğü zamandaki uygunluğunu belirleyen fiziksel,
kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik testler ile kabul kriterlerinin kombinasyonu.

Şartname - Raf ömrü

Bir etkin maddenin yeniden test süresi boyunca uygunluğunu veya bir ilaç ürününün raf
ömrü boyunca karşılaması gerektiğini belirleyen fiziksel, kimyasal, biyolojik ve
mikrobiyolojik testler ile kabul kriterlerinin kombinasyonu.

Depolama koşulu toleransları

Resmi stabilite çalışmaları için depolama tesislerinin sıcaklık ve bağıl nemindeki kabul
edilebilir değişiklikler. Ekipman, bu kılavuzda tanımlanan aralıklar dahilinde depolama
koşullarını kontrol edebilmelidir. Stabilite depolaması sırasında gerçek sıcaklık ve nem
(kontrol edildiğinde) izlenmelidir. Depolama tesisi kapılarının açılmasından kaynaklanan
kısa süreli ani artışlar kaçınılmaz olarak kabul edilmektedir. Ekipman arızasından
kaynaklanan sapmaların etkisi ele alınmalı ve stabilite sonuçlarını etkilediğine karar
verilirse rapor edilmelidir. Tanımlanan toleransları 24 saatten fazla aşan geziler çalışma
raporunda tanımlanmalı ve etkileri değerlendirilmelidir.

Stres testi (ilaç maddesi)

İlaç maddesinin içsel stabilitesini aydınlatmak için gerçekleştirilen çalışmalar. Bu tür
testler, geliştirme stratejisinin bir parçasıdır ve normalde hızlandırılmış testler için
kullanılanlardan daha ağır koşullar altında gerçekleştirilir.

Stres testi (ilaç ürünü)

Ağır koşulların ilaç ürünü üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan çalışmalar. Bu
tür çalışmalar, fotostabilite testini (bkz. ICH Q1B) ve belirli ürünler (örneğin, ölçülü doz
inhalerleri, kremler, emülsiyonlar, soğutulmuş sulu sıvı ürünler) üzerinde spesifik testleri
içerir.

Destekleyici veri
Analitik prosedürleri, önerilen yeniden test süresini veya raf ömrünü ve etiket saklama
beyanlarını destekleyen resmi stabilite çalışmalarından elde edilenler dışındaki veriler. Bu
tür veriler şunları içerir: (1) etkin maddenin erken sentetik yol serileri, küçük ölçekli
malzeme serileri, pazarlama için önerilmeyen araştırma formülasyonları, ilgili
formülasyonlar ve pazarlama için önerilenler dışındaki kaplarda ve kapaklarda sunulan
ürüne ilişkin stabilite verileri; (2) kaplardaki test sonuçlarıyla ilgili bilgiler; ve (3) diğer
bilimsel gerekçeler.

4. REFERANSLAR

ICH Q1B: “Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Fotostabilite Testi”

17
Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi

ICH Q1C: “Yeni Dozaj Formlarının Stabilite Testi”

ICH Q3A: “Yeni İlaç Maddelerindeki Safsızlıklar”
ICH Q3B: “Yeni İlaç Ürünlerindeki Safsızlıklar”
ICH Q5C: “Biyoteknolojik/Biyolojik Ürünlerin Stabilite Testi”
ICH Q6A: “Spesifikasyonlar: Yeni İlaç Maddeleri ve Yeni İlaç Ürünleri için Test
Prosedürleri ve Kabul Kriterleri: Kimyasal Maddeler”
ICH Q6B: “Spesifikasyonlar: Yeni İlaç Maddeleri ve Yeni İlaç Ürünleri için Test
Prosedürleri ve Kabul Kriterleri: Biyoteknolojik/Biyolojik Ürünler”

18