Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

BEŞERİ İLAÇLARIN RUHSATLANDIRILMASINA İLİŞKİN TEKNİK ŞARTLARIN

UYUMLAŞTIRILMASI ULUSLARARASI KONFERANSI

ICH UYUMLAŞTIRILMIŞ ÜÇLÜ KILAVUZ

STABILITE VERILERI IÇIN DEĞERLENDIRME

Q1E

6 Şubat 2003 tarihli

güncel Adım 4
versiyonu

Bu Kılavuz, ilgili ICH Uzman Çalışma Grubu tarafından geliştirilmiş ve ICH

Sürecine uygun olarak düzenleyici tarafların görüşüne sunulmuştur. Sürecin 4.
Adımında nihai taslak Avrupa Birliği, Japonya ve ABD'nin düzenleyici kurumlarına
kabul edilmek üzere tavsiye edilmiştir.
 Q1E
Belge Geçmişi

Yeni
İlk Kodifikasyo
Tarih Tarih
Kodifikasyon n Kasım
2005
Q1E Adım 2 kapsamında Yönlendirme Komitesi tarafından 6 Şubat Q1E
onaylanması ve kamuoyu görüşüne açılması. 2002

Mevcut Adım 4 sürümü

Q1E Adım 4 kapsamında Yönlendirme Komitesi tarafından 6 Şubat Q1E
onaylanması ve üç ICH düzenleyici kurumuna 2003
benimsenmesi için tavsiye edilmesi.

ii
 STABILITE VERILERI IÇIN DEĞERLENDIRME
ICH Uyumlaştırılmış Üçlü Kılavuz
ICH Yönlendirme Komitesi'nin 6 Şubat 2003 tarihli toplantısında ICH Sürecinin 4.
Adımına ulaşan bu kılavuz aşağıdaki hususlar için tavsiye edilmektedir
ICH'nin üç düzenleyici tarafına kabul edilmesi

İÇİNDEKİLER

1. GİRİŞ.......................................................................................................................................1
1.1 Kılavuzun Hedefleri ................................................................................................................1
1.2 Arka plan..................................................................................................................................1
1.3 Kılavuzun Kapsamı .................................................................................................................1
2. KILAVUZLAR.....................................................................................................................1
2.1 Genel Prensipler .....................................................................................................................1
2.2 Veri sunumu ...........................................................................................................................3
2.3 Ekstrapolasyon........................................................................................................................3
2.4 İlaç için Yeniden Test Süresi veya Raf Ömrü Tahmini için Veri Değerlendirmesi
Oda Sıcaklığında Depolanması Amaçlanan Maddeler veya Ürünler.........................3
2.4.1 Hızlandırılmış koşullarda önemli bir değişiklik yok......................................................3
2.4.2 Hızlandırılmış koşullarda önemli değişiklik ....................................................................5
2.5 İlaç için Yeniden Test Süresi veya Raf Ömrü Tahmini için Veri Değerlendirmesi
Oda Sıcaklığının Altında Depolanması Amaçlanan Maddeler veya Ürünler...........5
2.5.1 Buzdolabında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünleri ...........................5
2.5.2 Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünleri............................6
2.5.3 20°C'nin altında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünleri .......................7
2.6 Genel İstatistiksel Yaklaşımlar ...........................................................................................7
3. EKLER....................................................................................................................................8
Ek A: İlaç Maddeleri veya Ürünleri için Yeniden Test Süresi veya Raf Ömrü
Tahmini için Veri Değerlendirme Karar Ağacı (Dondurulmuş Ü r ü n l e r hariç) 8 .....................
Ek B: Kararlılık Verilerinin Analizine Yönelik İstatistiksel Yaklaşım Örnekleri..................8

i
 STABILITE VERILERININ DEĞERLENDIRILMESI

1. GİRİŞ

1.1 Kılavuzun Hedefleri

Bu kılavuz, bir ruhsat başvurusunda yeniden test süresi veya raf ömrü önermek için
ICH kılavuzu "Q1A(R) Yeni İlaç Maddeleri ve Ürünlerinin Stabilite Testi "nde
(bundan sonra ana kılavuz olarak anılacaktır) ayrıntılı olarak açıklanan ilkelere uygun
olarak oluşturulan stabilite verilerinin nasıl kullanılacağına ilişkin öneriler sunmayı
amaçlamaktadır. Bu kılavuz, bir ilaç maddesi için yeniden test süresi veya bir ilaç
ürünü için "uzun süreli saklama koşulu altında stabilite çalışmasından elde edilen
mevcut veriler" (bundan böyle uzun süreli veriler olarak anılacaktır) tarafından
kapsanan sürenin ötesine uzanan bir raf ömrü önerirken ekstrapolasyonun ne zaman ve
nasıl dikkate alınabileceğini açıklamaktadır.

1.2 Arka plan

Ana kılavuzda sağlanan stabilite verilerinin değerlendirilmesi ve istatistiksel
analizine ilişkin kılavuz kısa ve sınırlı kapsamlıdır. Ana kılavuz, regresyon
analizinin yeniden test süresi veya raf ömrü tahmini için kantitatif stabilite
verilerini analiz etmek için uygun bir yaklaşım olduğunu belirtmekte ve 0,25
anlamlılık düzeyi kullanılarak parti havuzlanabilirliği için istatistiksel bir test
yapılmasını önermektedir. Bununla birlikte, ana kılavuz çok az ayrıntı içermekte
ve tam veya indirgenmiş tasarım çalışmasında birden fazla faktörün yer aldığı
durumları kapsamamaktadır.
Bu kılavuz, ana kılavuzun Değerlendirme bölümlerinde sunulan rehberliğin
genişletilmiş halidir.

1.3 Kılavuzun Kapsamı

Bu kılavuz, yeni moleküler varlıklar ve ilgili ilaç ürünleri için ruhsat başvurularında
sunulması gereken stabilite verilerinin değerlendirilmesini ele almaktadır. Kılavuz,
"oda sıcaklığında "* veya altında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri ve ilaç ürünleri
için yeniden test sürelerinin ve raf ömürlerinin belirlenmesine ilişkin tavsiyeler
sunmaktadır. Tek veya çok faktörlü tasarımlar ve tam veya indirgenmiş tasarımlar
kullanılarak yapılan stabilite çalışmalarını kapsar.
*Not: "Oda sıcaklığı" terimi genel alışılmış ortamı ifade eder ve etiketleme için
depolama beyanı olarak çıkarılmamalıdır.
Kabul kriterlerinin belirlenmesi ve gerekçelendirilmesine ilişkin tavsiyeler için ICH
Q6A ve Q6B'ye başvurulmalı ve tam ve indirgenmiş tasarım çalışmalarının
kullanımına ilişkin tavsiyeler için ICH Q1D'ye başvurulmalıdır.

2. KILAVUZLAR

2.1 Genel Prensipler

Resmi stabilite çalışmalarının tasarımı ve yürütülmesi ana kılavuzda belirtilen ilkeleri
takip etmelidir. Bir stabilite çalışmasının amacı, ilaç maddesinin veya ürünün en az üç
partisinin test edilmesine dayanarak, benzer koşullar altında üretilen ve ambalajlanan
gelecekteki tüm partiler için geçerli bir yeniden test süresi veya raf ömrü ve etiket
saklama talimatları oluşturmaktır. Bireysel partilerin değişkenlik derecesi, gelecekteki
bir üretim partisinin yeniden test süresi veya raf ömrü boyunca kabul kriterleri
dahilinde kalacağına dair güveni etkiler.

1
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

Normal üretim ve analitik varyasyonlar beklenmekle birlikte, ilaç ürününün, seri

serbest bırakma sırasında ilaç maddesinin etiketli miktarının yüzde 100'ü n ü
sağlamak amacıyla formüle edilmesi önemlidir. Ruhsat başvurusunu desteklemek için
kullanılan serilerin tahlil değerleri, üretim ve analitik varyasyonlar dikkate alındıktan
sonra, seri serbest bırakma sırasında etiket talebinin yüzde 100'ünden daha yüksekse,
başvuruda önerilen raf ömrü fazla tahmin edilebilir. Öte yandan, bir partinin tahlil
değeri, partinin piyasaya sürülmesi sırasında etiket iddiasının yüzde 100'ünden
düşükse, önerilen raf ömrünün bitiminden önce alt kabul kriterinin altına düşebilir.
Stabilite bilgilerinin sunumunda ve değerlendirilmesinde sistematik bir yaklaşım
benimsenmelidir. Stabilite bilgileri, dozaj formunun belirli özellikleriyle ilgili olanlar
da dahil olmak üzere (örneğin, katı oral dozaj formları için çözünme hızı) fiziksel,
kimyasal, biyolojik ve mikrobiyolojik testlerden elde edilen sonuçları uygun şekilde
içermelidir. Kütle dengesinin yeterliliği değerlendirilmelidir. Örneğin bozunma
mekanizmaları ve analitik prosedürlerin kararlılık gösterme kabiliyeti ve doğal
değişkenliği dahil olmak üzere, kütle dengesinde belirgin bir eksikliğe neden
olabilecek faktörler dikkate alınmalıdır.
Stabilite verilerinin değerlendirilmesine ilişkin temel kavramlar tek faktörlü ve çok
faktörlü çalışmalar ve tam tasarımlı ve azaltılmış tasarımlı çalışmalar için aynıdır.
Resmi stabilite çalışmalarından elde edilen veriler ve uygun olduğunda destekleyici
veriler, ilaç maddesinin veya ürünün kalitesini ve performansını etkilemesi muhtemel
kritik kalite niteliklerini belirlemek için değerlendirilmelidir. Her bir özellik ayrı ayrı
değerlendirilmeli ve bir yeniden test süresi veya raf ömrü önermek amacıyla bulguların
genel bir değerlendirmesi yapılmalıdır. Önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü
herhangi bir özellik için öngörülen süreyi aşmamalıdır.
Ek A'daki karar ağacı, stabilite verilerinin değerlendirilmesine yönelik aşamalı bir
yaklaşımı ve önerilen bir yeniden test süresi veya raf ömrü için ne zaman ve ne
kadar ekstrapolasyonun dikkate alınabileceğini özetlemektedir. Ek B (1) çok
faktörlü, tam veya indirgenmiş tasarımlı bir çalışmadan elde edilen uygun nicel
test özellikleri için uzun vadeli verilerin nasıl analiz edileceğine dair bilgi, (2)
yeniden test süresi veya raf ömrü tahmini için regresyon analizinin nasıl
kullanılacağına dair bilgi ve (3) farklı partilerden veya diğer faktörlerden elde
edilen verilerin bir araya getirilebilirliğini belirlemek için istatistiksel prosedür
örnekleri sağlar. Listelenen referanslarda ek rehberlik bulunabilir; ancak örnekler ve
referanslar uygulanabilir tüm istatistiksel yaklaşımları kapsamamaktadır.
Genel olarak, bir ilaç maddesi veya ürünü için belirli kantitatif kimyasal özelliklerin
(örn. tahlil, bozunma ürünleri, koruyucu içeriği) uzun süreli depolama sırasında
sıfırıncı dereceden kinetiği izlediği varsayılabilir1. Bu nedenle bu niteliklere ilişkin veriler,
doğrusal regresyon ve havuzlanabilirlik testleri dahil olmak üzere Ek B'de açıklanan
istatistiksel analiz türüne uygundur. Diğer kantitatif ö z e l l i k l e r i n (örn. pH,
çözünme) kinetiği genellikle bilinmese de, uygun olması halinde aynı istatistiksel
analiz uygulanabilir. Kalitatif nitelikler ve mikrobiyolojik n i t e l i k l e r bu tür
istatistiksel analizlere uygun değildir.
Bu kılavuzdaki istatistiksel yaklaşımlara ilişkin tavsiyeler, gereksiz olduğu
gerekçelendirilebildiğinde istatistiksel değerlendirme kullanımının tercih edildiği
anlamına gelmemektedir. Bununla birlikte, istatistiksel analiz belirli durumlarda
yeniden test sürelerinin veya raf ömürlerinin ekstrapolasyonunu desteklemede faydalı
olabilir ve diğer durumlarda önerilen yeniden test sürelerini veya raf ömürlerini
doğrulamak için çağrılabilir.

2
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

2.2 Veri sunumu

Tüm niteliklere ilişkin veriler uygun bir formatta (örn. tablo, grafik, anlatım)
sunulmalı ve bu verilerin bir değerlendirmesi başvuruya dahil edilmelidir. Tüm zaman
noktalarındaki kantitatif özelliklerin değerleri ölçüldüğü şekilde raporlanmalıdır
(örneğin, etiket iddiasının yüzdesi olarak tahlil). İstatistiksel bir analiz yapılmışsa,
kullanılan prosedür ve modelin altında yatan varsayımlar belirtilmeli ve
gerekçelendirilmelidir. İstatistiksel analizin sonucunun tablolaştırılmış bir özeti
ve/veya uzun vadeli verilerin grafiksel sunumu dahil edilmelidir.

2.3 Ekstrapolasyon
Ekstrapolasyon, gelecekteki veriler hakkında bilgi çıkarmak için bilinen bir veri
setini kullanma uygulamasıdır. Yeniden test süresini veya raf ömrünü uzun vadeli
verilerin kapsadığı sürenin ötesine uzatmak için ekstrapolasyon, özellikle
hızlandırılmış koşulda önemli bir değişiklik gözlenmiyorsa, uygulamada
önerilebilir. Stabilite verilerinin ekstrapolasyonunun uygun olup olmadığı, değişim
modeli hakkındaki bilginin derecesine, herhangi bir matematiksel modelin uyum
iyiliğine ve ilgili destekleyici verilerin varlığına bağlıdır. Herhangi bir
ekstrapolasyon, uzatılmış yeniden test süresi veya raf ömrü, serbest bırakma kabul
kriterlerine yakın test sonuçları ile serbest bırakılan gelecekteki bir parti için
geçerli olacak şekilde yapılmalıdır.
Stabilite verilerinin ekstrapolasyonu, aynı değişim modelinin uzun vadeli verilerin
kapsadığı dönemin ötesinde de geçerli olmaya devam edeceğini varsayar.
Ekstrapolasyon düşünüldüğünde varsayılan değişim modelinin doğruluğu kritik
önem taşır. Uzun vadeli verilere uyacak bir regresyon çizgisi veya eğrisi tahmin
edilirken, verilerin kendisi varsayılan değişim modelinin doğruluğuna dair bir
kontrol sağlar ve verilerin varsayılan çizgi veya eğriye uyumunun iyiliğini test
etmek için istatistiksel yöntemler uygulanabilir. Uzun vadeli verilerin kapsadığı
dönemin ötesinde böyle bir iç kontrol mümkün değildir. Bu nedenle,
ekstrapolasyona dayalı olarak verilen bir yeniden test süresi veya raf ömrü, bu
veriler elde edilir edilmez her zaman ek uzun vadeli stabilite verileriyle
doğrulanmalıdır. Taahhüt partileri için protokole, ekstrapole edilen yeniden test
süresinin veya raf ömrünün sonuna karşılık gelen bir zaman noktasının dahil
edilmesine dikkat edilmelidir.

2.4 Oda Sıcaklığında Depolanması Amaçlanan İlaç Maddeleri veya

Ürünleri için Yeniden Test Süresi veya Raf Ömrü Tahmini için Veri
Değerlendirmesi
Resmi stabilite çalışmalarından elde edilen verilerin sistematik bir değerlendirmesi bu
bölümde gösterildiği şekilde yapılmalıdır. Her bir özellik için stabilite verileri sırayla
değerlendirilmelidir. Oda sıcaklığında depolanması amaçlanan ilaç maddeleri veya
ürünler için, değerlendirme hızlandırılmış koşuldaki ve uygunsa ara koşuldaki
herhangi bir önemli değişiklikle başlamalı ve uzun vadeli verilerin eğilimleri ve
değişkenliği ile ilerlemelidir. Uzun vadeli verilerin kapsadığı sürenin ötesinde yeniden
test süresinin veya raf ömrünün ekstrapolasyonunun uygun olabileceği koşullar
tanımlanmıştır. Yardımcı olması amacıyla Ek A'da bir karar ağacı verilmiştir.

2.4.1 Hızlandırılmış koşullarda önemli bir değişiklik yok

Hızlandırılmış koşulda önemli bir değişikliğin meydana gelmediği durumlarda,
yeniden test süresi veya raf ömrü uzun vadeli ve hızlandırılmış verilerin niteliğine
bağlı olacaktır.

3
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

2.4.1.1 Zaman içinde çok az değişiklik gösteren veya hiç değişiklik

göstermeyen ve çok az değişkenlik gösteren veya hiç değişkenlik
göstermeyen uzun vadeli ve hızlandırılmış veriler
Bir özellik için uzun vadeli verilerin ve hızlandırılmış verilerin zaman içinde çok az
değişiklik gösterdiği veya hiç değişiklik göstermediği ve değişkenliğin çok az olduğu
veya hiç olmadığı durumlarda, ilaç maddesinin veya ürünün önerilen yeniden test
süresi veya raf ömrü boyunca bu özellik için kabul kriterleri dahilinde kalacağı açık
olabilir. Bu durumlarda, istatistiksel bir analizin normalde gereksiz olduğu düşünülür,
ancak ihmal için gerekçe sunulmalıdır. Gerekçe, değişim modelinin veya değişim
eksikliğinin tartışılmasını, hızlandırılmış verilerin uygunluğunu, kütle dengesini
ve/veya ana kılavuzda açıklandığı gibi diğer destekleyici verileri içerebilir. Yeniden
test süresinin veya raf ömrünün uzun vadeli verilerin kapsadığı sürenin ötesine
ekstrapolasyonu önerilebilir. Önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü, uzun vadeli
verilerin kapsadığı sürenin iki katına kadar olabilir, ancak 12 aydan fazla olmamalıdır.

2.4.1.2 Zaman içindeki değişimi ve/veya değişkenliği gösteren uzun

vadeli veya hızlandırılmış veriler
Bir özellik için uzun vadeli veya hızlandırılmış veriler zaman içinde değişim ve/veya
bir faktör içinde veya faktörler arasında değişkenlik gösteriyorsa, uzun vadeli verilerin
istatistiksel analizi bir yeniden test süresi veya raf ömrü belirlemede faydalı olabilir.
Partiler arasında veya diğer faktörler (örneğin mukavemet, kap boyutu ve/veya dolum)
veya faktör kombinasyonları (örneğin mukavemet-kap boyutu ve/veya dolum)
arasında verilerin birleştirilmesini engelleyen stabilite farklılıkları gözlemlendiğinde,
önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü herhangi bir parti, diğer faktör veya faktör
kombinasyonu tarafından desteklenen en kısa süreyi aşmamalıdır. Alternatif olarak,
farklılıkların belirli bir faktöre (örneğin, mukavemet) kolayca atfedilebildiği
durumlarda, faktör içindeki farklı seviyelere (örneğin, farklı mukavemetler) farklı raf
ömürleri atanabilir. Farklılıkların nedenini ve bu farklılıkların ürün üzerindeki genel
önemini ele alan bir tartışma sunulmalıdır. Uzun vadeli verilerin kapsadığı dönemin
ötesine ekstrapolasyon önerilebilir; ancak ekstrapolasyonun kapsamı, özellik için uzun
vadeli verilerin istatistiksel analize uygun olup olmadığına bağlı olacaktır.
• İstatistiksel analize uygun olmayan veriler
Uzun vadeli verilerin istatistiksel analize uygun olmadığı, ancak ilgili destekleyici
verilerin sağlandığı durumlarda, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü, uzun
vadeli verilerin kapsadığı sürenin bir buçuk katına kadar olabilir, ancak 6 aydan fazla
olmamalıdır. İlgili destekleyici veriler, (1) birincil stabilite serileriyle yakından
ilişkili bir formülasyonla yapılan, (2) bunlardan daha küçük ölçekte üretilen veya
(3) bunlara benzer bir kap kapatma sisteminde paketlenen geliştirme serilerinden
elde edilen tatmin edici uzun vadeli verileri içerir.
• İstatistiksel analize uygun veriler
Uzun vadeli veriler istatistiksel analize uygunsa ancak analiz yapılmamışsa,
ekstrapolasyonun kapsamı verilerin istatistiksel analize uygun olmadığı durumlarla
aynı olmalıdır. Bununla birlikte, istatistiksel bir analiz yapılırsa, analizin sonucu ve
ilgili destekleyici verilerle desteklendiğinde, uzun vadeli verilerin kapsadığı sürenin
iki katına kadar, ancak 12 aydan fazla olmayan bir yeniden test süresi veya raf ömrü
önermek uygun olabilir.

4
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

2.4.2 Hızlandırılmış koşullarda önemli değişiklik

Hızlandırılmış koşulda önemli değişiklik* meydana geldiğinde, yeniden test süresi
veya raf ömrü, ara koşulda ve uzun vadeli koşulda stabilite testinin sonucuna bağlı
olacaktır.
*Not: Aşağıdaki fiziksel değişikliklerin hızlandırılmış koşulda meydana gelmesi
beklenebilir ve başka önemli bir değişiklik yoksa ara test gerektiren önemli bir
değişiklik olarak kabul edilmeyecektir:
• 37ºC'de erimek üzere tasarlanmış bir fitilin yumuşatılması, erime noktasının
açıkça gösterilmesi halinde,
• Başarısızlık kesin olarak çapraz bağlanmaya atfedilebiliyorsa, 12 birim jelatin
kapsül veya jel kaplı tablet için çözünme kabul kriterlerini karşılayamama.
Bununla birlikte, hızlandırılmış koşulda yarı katı bir dozaj formunda faz ayrılması
meydana gelirse, ara koşulda test yapılmalıdır. Potansiyel etkileşim etkileri de
başka önemli bir değişiklik olmadığının tespitinde dikkate alınmalıdır.

2.4.2.1 Ara koşulda önemli bir değişiklik yok

Ara durumda önemli bir değişiklik yoksa, uzun vadeli verilerin kapsadığı dönemin
ötesine ekstrapolasyon önerilebilir; ancak ekstrapolasyonun kapsamı, nitelik için
uzun vadeli verilerin istatistiksel analize uygun olup olmadığına bağlı olacaktır.
• İstatistiksel analize uygun olmayan veriler
Bir özelliğe ilişkin uzun vadeli verilerin istatistiksel analize uygun olmadığı
durumlarda, ilgili destekleyici verilerle desteklenmesi halinde, önerilen yeniden test
süresi veya raf ömrü uzun vadeli verilerin kapsadığı sürenin 3 ay ötesine kadar
olabilir.
• İstatistiksel analize uygun veriler
Bir özelliğe ilişkin uzun vadeli verilerin istatistiksel analize uygun olduğu ancak
analiz yapılmadığı durumlarda, ekstrapolasyonun kapsamı verilerin istatistiksel
analize uygun olmadığı durumlarla aynı olmalıdır. Bununla birlikte, istatistiksel bir
analiz yapılırsa, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü, istatistiksel analiz ve
ilgili destekleyici verilerle desteklendiğinde, uzun vadeli verilerin kapsadığı
sürenin bir buçuk katına kadar olabilir, ancak 6 aydan fazla olmamalıdır.

2.4.2.2 Ara koşulda önemli değişiklik

Ara koşullarda önemli değişikliklerin meydana geldiği durumlarda, önerilen yeniden
test süresi veya raf ömrü uzun vadeli verilerin kapsadığı süreyi aşmamalıdır. Ayrıca,
uzun vadeli verilerin kapsadığı süreden daha kısa bir yeniden test süresi veya raf ömrü
istenebilir.

2.5 Oda Sıcaklığının Altında Depolanması Amaçlanan İlaç Maddeleri veya

Ürünleri için Yeniden Test Süresi veya Raf Ömrü Tahmini için Veri
Değerlendirmesi

2.5.1 Buzdolabında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünleri

Buzdolabında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünlerinden elde edilen
veriler, Bölüm 2.4'te ilaç maddeleri için açıklanan aynı ilkelere göre
değerlendirilmelidir.

5
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

Aşağıdaki bölümde açıkça belirtilmediği sürece, oda sıcaklığında depolanması

amaçlanan maddeler veya ürünler. Ek A'daki karar ağacı yardımcı olarak
kullanılabilir.

2.5.1.1 Hızlandırılmış koşullarda önemli bir değişiklik yok

Hızlandırılmış koşulda önemli bir değişiklik meydana gelmediği durumlarda,
yeniden test süresinin veya raf ömrünün uzun vadeli verilerin kapsadığı sürenin
ötesine ekstrapolasyonu, ekstrapolasyon kapsamının daha sınırlı olması dışında,
Bölüm 2.4.1'de özetlenen ilkelere dayalı olarak önerilebilir.
Uzun vadeli ve hızlandırılmış veriler zaman içinde çok az değişiklik ve az değişkenlik
gösteriyorsa, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü bir buçuk kata kadar olabilir,
ancak istatistiksel analiz desteği olmadan normalde uzun vadeli verilerin kapsadığı
sürenin 6 aydan fazla ötesinde olmamalıdır.
Uzun vadeli veya hızlandırılmış verilerin zaman içinde değişim ve/veya değişkenlik
gösterdiği durumlarda, (1) uzun vadeli verilerin istatistiksel analize uygun olması
ancak istatistiksel bir analiz yapılmaması veya (2) uzun vadeli verilerin istatistiksel
analize uygun olmaması ancak ilgili destekleyici verilerin sağlanması halinde,
önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü uzun vadeli verilerin kapsadığı sürenin 3 ay
ötesine kadar olabilir.
Uzun vadeli veya hızlandırılmış verilerin zaman içinde değişim ve/veya değişkenlik
gösterdiği durumlarda, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü, (1) uzun vadeli
verilerin istatistiksel analize uygun olması ve istatistiksel bir analiz yapılması ve (2)
teklifin analiz sonucu ve ilgili destekleyici verilerle desteklenmesi halinde, uzun
vadeli verilerin kapsadığı sürenin bir buçuk katına kadar olabilir, ancak 6 aydan fazla
olmamalıdır.

2.5.1.2 Hızlandırılmış koşullarda önemli değişiklik

Hızlandırılmış depolama koşulunda 3 ila 6 aylık testler arasında önemli bir
değişiklik meydana gelirse, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü uzun vadeli
verilere dayanmalıdır. Ekstrapolasyon uygun görülmemektedir. Ayrıca, uzun vadeli
verilerin kapsadığı süreden daha kısa bir yeniden test süresi veya raf ömrü
istenebilir. Uzun vadeli veriler değişkenlik gösteriyorsa, önerilen yeniden test süresinin
veya raf ömrünün istatistiksel analizle doğrulanması uygun olabilir.
Hızlandırılmış depolama koşulunda ilk 3 aylık testte önemli bir değişiklik meydana
gelirse, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü uzun vadeli verilere dayanmalıdır.
Ekstrapolasyon uygun görülmemektedir. Uzun vadeli verilerin kapsadığı süreden
daha kısa bir yeniden test süresi veya raf ömrü istenebilir. Uzun vadeli veriler
değişkenlik gösteriyorsa, önerilen yeniden test süresinin veya raf ömrünün
istatistiksel analizle doğrulanması uygun olabilir. Buna ek olarak, etiket saklama
koşullarının dışındaki kısa süreli sapmaların (örneğin, nakliye veya taşıma
sırasında) etkisini ele almak için bir tartışma sağlanmalıdır. Bu tartışma, eğer
uygunsa, ilaç maddesinin veya ürünün tek bir partisi üzerinde hızlandırılmış
koşullarda 3 aydan daha kısa bir süre için daha fazla test yapılarak desteklenebilir.

2.5.2 Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünleri

Dondurucuda saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünler için, yeniden test
süresi veya raf ömrü uzun vadeli verilere dayanmalıdır. Dondurucuda saklanması
amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünler için hızlandırılmış bir saklama koşulunun
olmaması durumunda, tek bir parti üzerinde yüksek bir sıcaklıkta (örn. 5°C ± 3°C

6
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi
veya 25°C ± 2°C) bir

6
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

önerilen etiket depolama koşulunun dışındaki kısa süreli gezintilerin etkisini ele almak
için uygun bir süre yürütülmelidir (örneğin, nakliye veya taşıma sırasında).

2.5.3 20°C'nin altında saklanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünleri

20°C'nin altında depolanması amaçlanan ilaç maddeleri veya ürünler için, yeniden test
süresi veya raf ömrü uzun vadeli verilere dayanmalı ve duruma göre
değerlendirilmelidir.

2.6 Genel İstatistiksel Yaklaşımlar

Uygulanabildiği durumlarda, orijinal bir uygulamadaki uzun vadeli birincil stabilite
verilerini analiz etmek için uygun bir istatistiksel yöntem kullanılmalıdır. Bu analizin
amacı, nicel bir özelliğin benzer koşullar altında üretilen, paketlenen ve depolanan
gelecekteki tüm partiler için kabul kriterleri dahilinde kalacağı bir yeniden test
süresini veya raf ömrünü yüksek bir güven derecesiyle belirlemektir.
Zaman içindeki değişim ve/veya değişkenlik nedeniyle uzun vadeli verileri
değerlendirmek için istatistiksel bir analizin kullanıldığı durumlarda, aynı istatistiksel
yöntem, başlangıçta onaylanan yeniden test süresini veya raf ömrünü doğrulamak
veya uzatmak için taahhüt partilerinden elde edilen verileri analiz etmek için de
kullanılmalıdır.
Regresyon analizi, nicel bir özellik için stabilite verilerini değerlendirmek ve bir
yeniden test süresi veya raf ömrü belirlemek için uygun bir yaklaşım olarak kabul
edilir. Bir nitelik ile zaman arasındaki ilişkinin niteliği, verilerin doğrusal
regresyon analizi için dönüştürülüp dönüştürülmeyeceğini belirleyecektir. İlişki,
aritmetik veya logaritmik ölçekte doğrusal veya doğrusal olmayan bir fonksiyonla
temsil edilebilir. Bazı durumlarda, doğrusal olmayan bir regresyon gerçek ilişkiyi
daha iyi yansıtabilir.
Yeniden test süresi veya raf ömrü tahmini için uygun bir yaklaşım, ortalama için
yüzde 95 güven sınırının önerilen kabul kriteriyle kesiştiği en erken zamanı
belirleyerek nicel bir özelliği (örneğin, tahlil, bozunma ürünleri) analiz etmektir.
Zamanla azaldığı bilinen bir özellik için, alt tek taraflı yüzde 95 güven sınırı kabul
kriteriyle karşılaştırılmalıdır. Zamanla arttığı bilinen bir özellik için, üst tek taraflı
yüzde 95 güven sınırı kabul kriteriyle karşılaştırılmalıdır. Artabilen veya azalabilen ya
da değişim yönü bilinmeyen bir özellik için iki taraflı yüzde 95 güven sınırları
hesaplanmalı ve üst ve alt kabul kriterleriyle karşılaştırılmalıdır.
Veri analizi için kullanılan istatistiksel yöntem, tahmini yeniden test süresi veya raf
ömrü için geçerli bir istatistiksel çıkarım sağlamak üzere stabilite çalışması tasarımını
dikkate almalıdır. Yukarıda açıklanan yaklaşım, uygun bir istatistiksel testten sonra
veriler birleştirildiğinde tek bir parti veya birden fazla parti için yeniden test süresini
veya raf ömrünü tahmin etmek için kullanılabilir. Tek veya çok faktörlü, tam veya
indirgenmiş tasarım çalışmalarından elde edilen stabilite verilerinin analizine yönelik
istatistiksel yaklaşım örnekleri Ek B'de yer almaktadır. Güncel literatür kaynaklarına
referanslar Ek B.6'da bulunabilir.

7
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

3. EKLER

Ek A: İlaç Maddeleri veya Ürünleri için Yeniden Test Süresi veya Raf
Ömrü Tahmini için Veri Değerlendirme Karar Ağacı (Dondurulmuş
Ürünler hariç)

Tüm stabilite verilerini Ekstrapolasyon yok; daha

tablolayın ve/veya çizin kısa yeniden test süresi veya
raf ömrü ve sapmaları
tüm depolama Evet
koşullarındaki nitelikler kapsayan veriler istenebilir;
ve her bir niteliğin ayrı uzun vadeli veriler
ayrı değerlendirilmesi değişkenlik gösteriyorsa
istatistiksel analiz

Önemli
hızlandırılmış değişim Hayır
içinde durum
3 ay mı?

Evet

Hızlandırılmış Önemli Ekstrapolasyon yok; daha

önemli değişiklik Eve Amaçlanan Hayır değişim Evet kısa yeniden test süresi
6 ay içinde t buzdolabında mı veya raf ömrü istenebilir;
ara durumda
durumunuz saklanmalı? uzun vadeli veriler
mı? değişkenlik gösteriyorsa
ne olacak?
istatistiksel analiz

Hayır
Hayır

(1) Uzun vadeli

Uzun vadeli veriler Hayır (1) İlgili destekleyici
veriler: (1) zaman (1)'e hayır aşağıdakilere verilerle
içinde çok az veya uygundur veya (2) destekleniyorsa:
değişiklik olduğunu istatistiksel analiz ve Y = X + 3 aya kadar
veya hiç değişiklik (2) veya her (2) istatistiksel analiz
olmadığını ve (2) çok ikisi
az değişkenlik yapıldı mı?
olduğunu veya hiç
değişkenlik
olmadığını gösteriyor
mu?

İkisine de
İkisine de evet
evet

Hızlandırılmış (1) Uzun vadeli İstatistiksel analiz ve

veriler: (1) zaman (1)'e hayır veriler Hayır (1) ilgili destekleyici
içinde çok az veya aşağıdakilere verilerle
uygundur veya (2) destekleniyorsa: Y = 1,5
değişiklik olduğunu
veya hiç değişiklik istatistiksel analiz ve kata k a d a r , ancak X
(2) veya her (2) istatistiksel analiz + 6 ayı geçmeyecek
olmadığını ve (2) çok ikisi
az değişkenlik yapıldı mı? şekilde
olduğunu veya hiç
değişkenlik olmadığını
gösteriyor mu?
İkisine de
evet
İkisine de
evet

İstatistiksel analiz Y = Önerilen yeniden test süresi veya

normalde raf ömrü X = Uzun vadeli verilerin
gereksizdir kapsadığı süre

8
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

İstatistiksel analiz ve ilgili

Y= 2 kata kadar, ancak X destekleyici verilerle İlgili destekleyici
+ 12 ayı geçmeyecek destekleniyorsa: Y = 2 verilerle destekleniyorsa:
şekilde; veya katına kadar, ancak X + 12 Y = 1,5 kata k a d a r ,
soğutulmuşsa, ayı geçmeyecek şekilde; veya ancak X + 6 ayı
Y = 1,5 katına kadar, soğutulmuşsa, Y = 1,5 geçmeyecek şekilde;
ancak X + 6 ayı katına kadar, ancak X + 6 veya soğutulmuşsa, Y =
geçmeyecek şekilde ayı geçmeyecek şekilde X + 3 aya k a d a r

8
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

Ek B: Kararlılık Verilerinin Analizine Yönelik İstatistiksel Yaklaşım Örnekleri

Aşağıda açıklanan doğrusal regresyon, havuzlanabilirlik testleri ve istatistiksel
modelleme, önerilen bir kabul kriterinin bulunduğu nicel bir özellik için
istatistiksel analize uygun olan stabilite verilerinin analizinde kullanılabilecek
istatistiksel yöntem ve prosedürlere örnektir.

B.1 Tek Parti için Veri Analizi

Genel olarak, belirli nicel özellikler ile zaman arasındaki ilişkinin doğrusal olduğu
varsayılır1. Şekil 1, 12 aylık uzun vadeli veriler ve 24 aylık önerilen raf ömrü ile etiket

talebinin sırasıyla yüzde 105 ve yüzde 95 üst ve alt kabul kriterlerine sahip bir ilaç
ürününün tahlili için regresyon çizgisini göstermektedir. Bu örnekte, ortalama için iki
taraflı yüzde 95 güven sınırları uygulanmıştır çünkü tahlilin zamanla artıp artmayacağı
önceden bilinmemektedir (örneğin, yarı geçirgen bir kapta ambalajlanmış sulu bazlı
bir ürün söz konusu olduğunda). Alt güven sınırı 30 ayda alt kabul kriteri ile
kesişirken, üst güven sınırı daha sonrasına kadar üst kabul kriteri ile kesişmez. Bu
nedenle, Bölüm 2.4 ve 2.5'teki tavsiyelere uyulması koşuluyla, önerilen 24 aylık raf
ömrü tahlilin istatistiksel analizi ile desteklenebilir.
Yalnızca üst veya alt kabul kriterine sahip bir özelliğe ilişkin veriler analiz
edildiğinde, ortalama için karşılık gelen tek taraflı yüzde 95 güven sınırı önerilir. Şekil
2, 12 aylık uzun vadeli verilere ve 24 aylık önerilen raf ömrüne sahip, kabul kriterinin
yüzde 1,4'ten fazla olmadığı bir ilaç ürünündeki bozunma ürünü için regresyon
çizgisini göstermektedir. Ortalama için üst tek taraflı yüzde 95 güven sınırı 31 ayda
kabul kriteriyle kesişir. Bu nedenle, Bölüm 2.4 ve 2.5'teki tavsiyelere uyulması
koşuluyla, önerilen 24 aylık raf ömrü, bozunma ürünü verilerinin istatistiksel analizi
ile desteklenebilir.
Yukarıdaki yaklaşım kullanılırsa, nicel özelliğin (örneğin, tahlil, bozunma ürünleri)
ortalama değerinin, yüzde 95'lik bir güven düzeyinde, yeniden test süresinin veya
raf ömrünün sonuna kadar kabul kriterleri dahilinde kalması beklenebilir.
Yukarıda açıklanan yaklaşım, Bölüm B.2 ila B.5'te açıklanan uygun istatistiksel
testlerden sonra birleştirildiğinde tek bir parti, ayrı partiler veya birden fazla parti için
yeniden test süresini veya raf ömrünü tahmin etmek için kullanılabilir.

B.2 Tek Faktörlü, Tam Tasarımlı Çalışmalar için Veri Analizi

Bir ilaç maddesi veya tek bir güçte ve tek bir kap boyutunda ve/veya dolumunda
mevcut bir ilaç ürünü için, yeniden test süresi veya raf ömrü genellikle en az üç
partiden elde edilen stabilite verilerine dayanarak tahmin edilir. Bu tür tek faktörlü,
sadece parti bazlı, tam tasarımlı çalışmalardan elde edilen veriler analiz edilirken iki
istatistiksel yaklaşım göz önünde bulundurulabilir.
• İlk yaklaşımın amacı, tüm partilerden elde edilen verilerin önerilen yeniden test
süresini veya raf ömrünü destekleyip desteklemediğini belirlemektir.
• İkinci yaklaşım olan havuzlanabilirlik testinin amacı, farklı partilerden elde edilen
verilerin tek bir yeniden test süresi veya raf ömrünün genel bir tahmini için
birleştirilip birleştirilemeyeceğini belirlemektir.

9
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

B.2.1 Tüm partilerin önerilen yeniden test süresini veya raf ömrünü
destekleyip desteklemediğinin değerlendirilmesi
Bu yaklaşımın amacı, tüm partilerden tahmin edilen yeniden test sürelerinin veya
raf ömürlerinin önerilenden daha uzun olup olmadığını değerlendirmektir. Bireysel
partiler için yeniden test süreleri veya raf ömürleri ilk olarak Bölüm B.1'de
açıklanan prosedür kullanılarak bireysel kesişimler, bireysel eğimler ve tüm
partilerden hesaplanan havuzlanmış ortalama kare hata ile tahmin edilmelidir. Her
bir parti için önerilenden daha uzun bir yeniden test süresi veya raf ömrü tahmin
ediliyorsa, Bölüm 2.4 ve Bölüm 2.5'teki ekstrapolasyon kılavuzu dikkate alındığı
sürece, önerilen yeniden test süresi veya raf ömrü genellikle uygun kabul edilecektir.
2.5 takip edilir. Genellikle havuzlanabilirlik testleri yapmaya veya en indirgenmiş
modeli belirlemeye gerek yoktur. Bununla birlikte, tahmin edilen yeniden test
sürelerinden veya raf ömürlerinden bir veya daha fazlası önerilenden daha kısaysa,
partilerin daha uzun bir yeniden test süresi veya raf ömrü tahmin etmek için
birleştirilip birleştirilemeyeceğini belirlemek için havuzlanabilirlik testleri yapılabilir.
Alternatif olarak, yukarıdaki yaklaşım Bölüm B.2.2'de açıklanan havuzlama işlemi
sırasında da uygulanabilir. Partiler için regresyon çizgilerinin ortak bir eğime sahip
olduğu tespit edilirse ve ortak eğime ve bireysel kesişimlere dayanan tahmini yeniden
test süreleri veya raf ömürlerinin tümü önerilen yeniden test süresinden veya raf
ömründen daha uzunsa, genellikle kesişimleri havuzlanabilirlik açısından test etmeye
devam etmeye gerek yoktur.

B.2.2 Partilerin havuzlanabilirliğinin test edilmesi

B.2.2.1 Kovaryans analizi

Yeniden test süresini veya raf ömrünü tahmin etmek için birkaç partiden elde edilen
verileri bir araya getirmeden önce, farklı partilerden elde edilen regresyon çizgilerinin
ortak bir eğime ve ortak bir zaman-sıfır kesişimine sahip olup olmadığını belirlemek
için bir ön istatistiksel test yapılmalıdır. Partiler arasındaki regresyon çizgilerinin eğim
ve kesişimlerindeki farklılıkları test etmek için zamanın ortak değişken olarak kabul
edildiği kovaryans analizi (ANCOVA) kullanılabilir. Bu testlerin her biri, tipik bir
resmi stabilite çalışmasındaki nispeten sınırlı örneklem büyüklüğü nedeniyle tasarımın
beklenen düşük gücünü telafi etmek için 0,25 anlamlılık düzeyi kullanılarak
yapılmalıdır.
Test, eğimlerin eşitliği hipotezini reddederse (yani, partiler arasında eğimlerde önemli
bir fark varsa), tüm partilerden elde edilen verilerin birleştirilmesi uygun görülmez.
Stabilite çalışmasındaki her bir parti için yeniden test süreleri veya raf ömürleri,
bireysel kesişimler ve bireysel eğimler ve tüm partilerden hesaplanan havuzlanmış
ortalama kare hata kullanılarak Bölüm B.1'de açıklanan yaklaşım uygulanarak tahmin
edilebilir. Partiler arasında en kısa tahmin, tüm partiler için yeniden test süresi veya
raf ömrü olarak seçilmelidir.
Test kesişimlerin eşitliği hipotezini reddediyor ancak eğimlerin eşit olduğunu
reddedemiyorsa (yani kesişimlerde önemli bir fark varsa ancak partiler arasında
eğimlerde önemli bir fark yoksa), veriler ortak eğimi tahmin etmek amacıyla
birleştirilebilir. Stabilite çalışmasındaki her bir parti için yeniden test süreleri veya raf
ömürleri, ortak eğim ve bireysel kesişimler kullanılarak Bölüm B.1'de açıklanan
yaklaşım uygulanarak tahmin edilmelidir. Partiler arasında en kısa tahmin, tüm
partiler için yeniden test süresi veya raf ömrü olarak seçilmelidir.
Eğimlerin eşitliği ve kesişimlerin eşitliği için yapılan testler 0,25 anlamlılık düzeyinde
ret ile sonuçlanmazsa (yani, partiler arasında eğim ve kesişimlerde önemli bir fark
10
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi
yoksa), tüm partilerden elde edilen veriler birleştirilebilir. Tek bir yeniden test süresi
veya raf ömrü, birleştirilmiş verilerden aşağıdaki formül kullanılarak tahmin edilebilir

10
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

Bölüm B.1'de açıklanan ve tüm partilere uygulanan yaklaşım. Birleştirilmiş verilerden

elde edilen tahmini yeniden test süresi veya raf ömrü genellikle tek tek partilerden
elde edilenden daha uzundur çünkü partiler birleştirildiğinde veri miktarı arttıkça
ortalama için güven sınırlarının genişliği daralacaktır.
Yukarıda açıklanan havuzlama testleri, eğim terimleri kesişim terimlerinden önce
test edilecek şekilde uygun bir sırada gerçekleştirilmelidir. Yeniden test süresi veya
raf ömrü tahmini için en indirgenmiş model (yani, uygun olduğu şekilde, ayrı
eğimler, ayrı kesişimli ortak eğim veya ortak kesişimli ortak eğim) seçilebilir.

B.2.2.2 Diğer yöntemler

Yukarıda açıklananlar dışındaki istatistiksel prosedürler2-6 yeniden test süresi veya raf
ömrü tahmininde kullanılabilir. Örneğin, partiler arasında eğimde veya ortalama
yeniden test süresinde veya raf ömründe kabul edilebilir farklılığa önceden karar
vermek mümkünse, veri havuzlanabilirliğini belirlemek için eğimde veya ortalama
yeniden test süresinde veya raf ömründe eşdeğerliği değerlendirmek için uygun bir
prosedür kullanılabilir. Bununla birlikte, böyle bir prosedür ileriye dönük olarak
tanımlanmalı, değerlendirilmeli ve gerekçelendirilmeli ve uygun olduğunda
düzenleyici otorite ile görüşülmelidir. Uygun olması halinde, seçilen alternatif
prosedürün istatistiksel özelliklerinin uygun olduğunu göstermek için bir
simülasyon çalışması yararlı olabilir7.

B.3 Çok Faktörlü, Tam Tasarımlı Çalışmalar için Veri Analizi

İlaç ürününün stabilitesi, çok faktörlü, tam tasarımlı bir çalışmada farklı faktör
kombinasyonları arasında belirli bir dereceye kadar farklılık gösterebilir. Bu tür veriler
analiz edilirken iki yaklaşım göz önünde bulundurulabilir.
• İlk yaklaşımın amacı, tüm faktör kombinasyonlarından elde edilen verilerin
önerilen raf ömrünü destekleyip desteklemediğini belirlemektir.
• İkinci yaklaşım olan havuzlanabilirlik testinin amacı, farklı faktör
kombinasyonlarından elde edilen verilerin tek bir raf ömrünün genel bir tahmini
için birleştirilip birleştirilemeyeceğini belirlemektir.

B.3.1 Tüm faktör kombinasyonlarının önerilen raf ömrünü destekleyip

desteklemediğinin değerlendirilmesi
Bu yaklaşımın amacı, tüm faktör kombinasyonlarından elde edilen tahmini raf
ömürlerinin önerilenden daha uzun olup olmadığını değerlendirmektir. Bölüm
B.3.2.2.1'de açıklandığı gibi tüm uygun faktörleri ve faktör kombinasyonlarını içeren
bir istatistiksel model oluşturulmalı ve raf ömrü her bir faktörün ve faktör
kombinasyonunun her seviyesi için tahmin edilmelidir.
Orijinal model tarafından tahmin edilen tüm raf ömürleri önerilen raf ömründen
uzunsa, daha fazla model oluşturmanın gereksiz olduğu düşünülür ve Bölüm 2.4 ve
2.5'teki kılavuz takip edildiği sürece önerilen raf ömrü genellikle uygun olacaktır.
Tahmin edilen raf ömürlerinden bir veya daha fazlası önerilen raf ömrünün altında
kalırsa, Bölüm B.3.2.2.1'de açıklandığı şekilde model oluşturma yoluna gidilebilir.
Ancak, verilerin önerilen raf ömrünü destekleyip desteklemediğini değerlendirmeden
önce nihai modelin belirlenmesinin gereksiz olduğu düşünülmektedir. Raf ömürleri
model oluşturma sürecinin her aşamasında tahmin edilebilir ve herhangi bir aşamadaki
tüm raf ömürleri önerilenden daha uzunsa, modeli azaltmak için daha fazla girişimde
bulunmanın gereksiz olduğu düşünülür.

11
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

Bu yaklaşım, karmaşık bir çok faktörlü stabilite çalışmasının veri analizini Bölüm
B.3.2.2.1'de açıklanan veri analizine kıyasla basitleştirebilir.

B.3.2 Havuzlanabilirlik testi

Farklı faktör kombinasyonlarından elde edilen stabilite verileri, bir araya
getirilebilirlik için istatistiksel testlerle desteklenmedikçe birleştirilmemelidir.

B.3.2.1 Yalnızca parti faktörünün havuzlanabilirliğinin test edilmesi

Her bir faktör kombinasyonu ayrı ayrı ele alınırsa, stabilite verileri sadece partilerin
havuzlanabilirliği açısından test edilebilir ve her bir parti dışı faktör kombinasyonu
için raf ömrü Bölüm B.2'de açıklanan prosedür uygulanarak ayrı ayrı tahmin edilebilir.
Örneğin, iki güçte ve dört kap boyutunda mevcut olan bir ilaç ürünü için, 2x4 güç-
boyut kombinasyonlarından sekiz veri seti analiz edilebilir ve buna göre sekiz ayrı raf
ömrü tahmin edilmelidir. Tek bir raf ömrü isteniyorsa, tüm faktör kombinasyonları
arasında tahmin edilen en kısa raf ömrü ürün için raf ömrü olmalıdır. Ancak, bu
yaklaşım tüm faktör kombinasyonlarından elde edilen mevcut verilerden faydalanmaz,
dolayısıyla genellikle Bölüm B.3.2.2'deki yaklaşımdan daha kısa raf ömürleriyle
sonuçlanır.

B.3.2.2 Tüm faktörlerin ve faktör kombinasyonlarının havuzlanabilirliğinin test

edilmesi
Stabilite verileri tüm faktörlerin ve faktör k o m b i n a s y o n l a r ı n ı n bir araya
getirilebilirliği açısından test edilirse ve sonuçlar verilerin birleştirilebileceğini
gösterirse, genellikle tek tek faktör kombinasyonlarına dayalı olarak tahmin edilenden
d a h a uzun tek bir raf ömrü elde edilebilir. Raf ömrü daha uzundur, çünkü partiler,
güçler, kap boyutları ve/veya dolumlar vb. birleştirildiğinde veri miktarı arttıkça
ortalama için güven sınır(lar)ının genişliği daralacaktır.

B.3.2.2.1 Kovaryans analizi

Kovaryans analizi, faktörler ve faktör kombinasyonları arasındaki regresyon
çizgilerinin eğim ve kesişimlerindeki farklılığı test etmek için kullanılabilir7, 8. Bu
prosedürün amacı, birden fazla faktör kombinasyonundan elde edilen verilerin tek bir
raf ömrü tahmini için birleştirilip birleştirilemeyeceğini belirlemektir.
Tam istatistiksel model, tüm ana etkilerin ve etkileşim etkilerinin kesişme ve eğim
terimlerini ve rastgele ölçüm hatasını yansıtan bir terimi içermelidir. Yüksek
dereceli etkileşimlerin çok küçük olduğu gerekçelendirilebiliyorsa, genellikle bu
terimlerin modele dahil edilmesine gerek yoktur. İlk zaman noktasındaki analitik
sonuçların ambalajlanmadan önce bitmiş dozaj formundan elde edildiği
durumlarda, sonuçlar farklı kap boyutları ve/veya dolumları arasında ortak
olduğundan kap kesişim terimi tam modelden çıkarılabilir.
Havuzlanabilirlik testleri, faktörler ve faktör kombinasyonları arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılıklar olup olmadığını belirlemek için belirlenmelidir. Genel
olarak, havuzlama testleri, eğim terimleri kesişim terimlerinden önce ve etkileşim
etkileri ana etkilerden önce test edilecek şekilde uygun bir sırada gerçekleştirilmelidir.
Örneğin, testler en yüksek dereceli etkileşimin eğim ve ardından kesişim terimleriyle
başlayabilir ve basit ana etkilerin eğim ve ardından kesişim terimlerine geçilebilir.
Kalan tüm terimler istatistiksel olarak anlamlı bulunduğunda elde edilen en
indirgenmiş model, raf ömürlerini tahmin etmek için kullanılabilir.

12
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

Tüm testler uygun anlamlılık düzeyleri kullanılarak yapılmalıdır. Parti ile ilgili
terimler için 0.25, parti ile ilgili olmayan terimler için ise 0.05 anlamlılık düzeyinin
kullanılması tavsiye edilir. Birleştirilebilirlik testleri farklı faktör
kombinasyonlarından elde edilen verilerin birleştirilebileceğini gösteriyorsa, raf ömrü
birleştirilmiş veriler kullanılarak Bölüm B.1'de açıklanan prosedüre göre tahmin
edilebilir.
Havuzlanabilirlik testleri belirli faktörlerden veya faktör kombinasyonlarından elde
edilen verilerin birleştirilmemesi gerektiğini gösteriyorsa, iki alternatiften biri
uygulanabilir: (1) modelde kalan faktörlerin ve faktör kombinasyonlarının her seviyesi
için ayrı bir raf ömrü tahmin edilebilir; veya (2) modelde kalan tüm faktör seviyeleri
ve faktör kombinasyonları arasında tahmin edilen en kısa raf ömrüne dayalı olarak tek
bir raf ömrü tahmin edilebilir.

B.3.2.2.2 Diğer yöntemler

Yukarıda açıklananlara alternatif istatistiksel prosedürler2-6 uygulanabilir. Örneğin,
eğimde veya ortalama raf ömründe eşdeğerliği değerlendirmek için uygun bir
prosedür veri havuzlanabilirliğini belirlemek için kullanılabilir. Ancak, böyle bir
prosedür ileriye dönük olarak tanımlanmalı, değerlendirilmeli, uygun şekilde
gerekçelendirilmeli ve uygun olduğunda düzenleyici otorite ile görüşülmelidir.
Uygun olması halinde, seçilen alternatif prosedürün istatistiksel özelliklerinin
uygun olduğunu göstermek için bir simülasyon çalışması yararlı olabilir7.

B.4 Parantez Tasarım Çalışmaları İçin Veri Analizi

Bölüm B.3'te açıklanan istatistiksel prosedürler bir parantez tasarım çalışmasından
elde edilen stabilite verilerinin analizine uygulanabilir. Örneğin, üç güçte (S1, S2 ve
S3) ve üç kap boyutunda ( P 1 , P2 ve P3) mevcut olan ve kap boyutlarının sadece iki
uç noktasının (P1 ve P3) test edildiği bir parantez tasarımına göre çalışılan bir ilaç
ürünü için, 3x2 güç-boyut kombinasyonlarından altı veri seti elde edilecektir. Veriler,
Bölüm B.3.2.1'e göre raf ömrü tahmini için altı kombinasyonun her biri için ayrı ayrı
analiz edilebilir veya Bölüm B.3.2.2'ye göre raf ömrü tahmininden önce
havuzlanabilirlik açısından test edilebilir.
Parantez tasarımı, ara mukavemetlerin veya boyutların stabilitesinin uç
noktalardaki stabilite ile temsil edildiğini varsayar. İstatistiksel analiz uç
mukavemetlerin veya boyutların stabilitesinin farklı olduğunu gösteriyorsa, ara
mukavemetlerin veya boyutların en az stabil olan uçtan daha stabil olmadığı
düşünülmelidir. Örneğin, yukarıdaki parantez tasarımından P1'in P3'ten daha az
stabil olduğu tespit edilirse, P2'nin raf ömrü P1'inkini aşmamalıdır. P1 ve P3
arasında herhangi bir enterpolasyon düşünülmemelidir.

B.5 Matrisleme Tasarım Çalışmaları İçin Veri Analizi

Bir matrisleme tasarımı, belirli bir zaman noktasında test edilen toplam numune
sayısının yalnızca bir kısmına sahiptir. Bu nedenle, raf ömrü tahmini üzerinde
etkisi olabilecek tüm faktörlerin ve faktör kombinasyonlarının uygun şekilde test
edildiğinden emin olmak önemlidir. Çalışma sonuçlarının ve raf ömrü tahmininin
anlamlı bir şekilde yorumlanması için belirli varsayımların yapılması ve
gerekçelendirilmesi gerekmektedir. Örneğin, test edilen numunelerin stabilitesinin
tüm numunelerin stabilitesini temsil ettiği varsayımı geçerli olmalıdır. Buna ek
olarak, tasarım dengeli değilse, bazı faktörler veya faktör etkileşimleri tahmin
edilemeyebilir. Ayrıca, farklı seviyelerdeki faktör kombinasyonlarının bir havuzda
toplanabilmesi için, daha yüksek seviyedeki faktörün
13
Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

etkileşimler ihmal edilebilir düzeydedir. Yüksek dereceli terimlerin ihmal

edilebilir olduğu varsayımını istatistiksel olarak test etmek genellikle mümkün
olmadığından, matrisleme tasarımı yalnızca destekleyici verilere dayanarak bu
etkileşimlerin gerçekten çok küçük olduğunu varsaymak makul olduğunda
kullanılmalıdır.
Bölüm B.3'te açıklanan istatistiksel prosedür, bir matrisleme tasarım çalışmasından
elde edilen stabilite verilerinin analizine uygulanabilir. İstatistiksel analiz,
kullanılan prosedürü ve varsayımları açıkça tanımlamalıdır. Örneğin, etkileşim
terimlerinin ihmal edilebilir olduğu modelin altında yatan varsayımlar
belirtilmelidir. Faktör etkileşimlerinin modelden çıkarılması amacıyla bir ön test
yapılmışsa, kullanılan prosedür belirtilmeli ve gerekçelendirilmelidir. Raf ömrü
tahmininin dayandırılacağı nihai model belirtilmelidir. Raf ömrü tahmini, modelde
kalan terimlerin her biri için gerçekleştirilmelidir. Bir matrisleme tasarımının
kullanılması, tam tasarımdan elde edilenden daha kısa bir raf ömrü tahminiyle
sonuçlanabilir.
Paranteze alma ve matrislemenin tek bir tasarımda birleştirildiği durumlarda, Bölüm
B.3'te açıklanan istatistiksel prosedür uygulanabilir.

B.6 Referanslar
1. Carstensen, J.T., "Katı Dozaj Formlarının Stabilitesi ve Tarihlendirilmesi"
Pharmaceutics of Solids and Solid Dosage Forms, Wiley-Interscience, 182-185,
1977

2. Ruberg, S.J. ve Stegeman, J.W., "Kararlılık Çalışmaları için Veri Birleştirme:

Toplu Bozulma Eğimlerinin Eşitliğinin Test Edilmesi"
Biometrics, 47:1059-1069, 1991

3. Ruberg, S.J. ve Hsu, J.C., "Stabilite Çalışmalarında Partilerin

Havuzlanması için Çoklu Karşılaştırma Prosedürleri"
Technometrics, 34:465-472, 1992

4. Shao, J. ve Chow, S.C., "Kararlılık Analizinde İstatistiksel Çıkarım"

Biyometri, 50:753-763, 1994

5. Murphy, J.R. ve Weisman, D., "Raf Ömrünü Tahmin Etmek İçin Rastgele
Eğimlerin Kullanılması"
Amerikan İstatistik Derneği Biyofarmasötik Bölümü Bildirileri, 196-200, 1990

6. Yoshioka, S., Aso, Y, ve Kojima, S., "Farmasötik Ürünlerin Raf Ömrü

Eşdeğerliğinin Değerlendirilmesi"
Chem. Pharm. Bull., 45:1482-1484, 1997

7. Chen, J.J., Ahn, H. ve Tsong, Y., "Çok Faktörlü Stabilite Çalışmaları

için Raf Ömrü Tahmini"
İlaç Enf. Dergisi, 31:573-587, 1997

8. Fairweather, W., Lin, T.D. ve Kelly, R., "Karmaşık Kararlılık

Çalışmalarının Düzenleyici, Tasarım ve Analiz Yönleri"
J. Pharm. Sci., 84:1322-1326, 1995

14
 Stabilite Verilerinin
Değerlendirilmesi

B.7 Şekiller
Şekil 1

'de Tahlile Dayalı Üst ve Alt Kabul Kriterleri ile Raf Ömrü Tahmini
25C/%60 BAĞIL NEM
120

115

110
Tahlil (Etiket İddiasının

105
Ham Veri
100 Üst güven sınırı Alt
95 güven sınırı
Regresyon çizgisi
%'si)

90
Üst kabul kriteri:
85 105

Alt kabul kriteri:

80 %95
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Zaman Noktası (Ay)

Şekil 2

Bozulmaya Dayalı Üst Kabul Kriteri ile Raf Ömrü Tahmini

25C/%60 bağıl nemde ürün
3.0

2.5

2.0
Bozunma Ürünü (%)

1.5 Ham Veri

Üst güven sınırı
1.0
Regresyon çizgisi
Üst kabul kriteri: 1,4
0.5

0.0
0 3 6 9 1215 18 2124 27 30 3336 39 4245
48

Zaman Noktası (Ay)

15