Fabry disease

201811026 김성하

1. 특징

Fabry disease 는 독일의 Johann Fabry 그리고 영국의 Williams Anderson 이라는 두
피부과 의사에 의해서 처음 보고되었다. 발생 빈도는 약 12 만명당 1 명 정도로 나타나며
인종 또는 민족에 대한 영향은 없다. α -galactosidase A 의 활성에 따라서 Fabry disease 의
type 이 나뉘어진다.

Classical type(전형성 Fabry disease) : α -galactosidase A 의 활성이 전혀 없는 형태로

유년기나 청소년기에 증상이 나타나고 심장 질환이나 뇌혈관 질환으로 4,50 대에 사망한다.

Atypical type(비정형성 Fabry disease) : 정상인보다 낮은 α -galactosidase A 활성이

나타난다. 가벼운 단백뇨증, 심장비대증, 심근경색 등의 증상이 나타난다. 증상의 정도에
따라 생존 연령의 차이가 나타난다.

Heterozygote(여성 이형접합자) : 정상인의 50% 정도만 α -galactosidase A 의 활성이

나타난다. 주로 증상이 거의 없거나 손발에 약간의 통증을 느끼는 경미한 증상만 나타나며
늦은 나이에 발병한다.

2. 원인

Fabry disease 는 lysosomal storage disorder 중 하나이다. 그 원인은 α -galactosidase A

를 만드는 GLA 유전자에 돌연변이가 일어나 α -galactosidase A 의 activity 가 떨어지거나
완전히 존재하지 않는 것이다. α -galactosidase A 의 activity 가 부족함으로써
globotriaosylceramide(Gb3)와 deacylated Gb3 analog globotriaosylsphingosine(lyso-Gb3)
가 축적되게 된다. 이러한 glycosphingolipid 의 축적으로 인하여 세포의 기능 장애를
일으키고 이로 인해서 신장, 심장, 피부와 같은 조직에 점진적인 손상을 일으키게 된다.

3. 치료 전략

(1) Enzyme replacement therapy (ERT)

ERT 의 경우 α -galactosidase A 를 직접 주사를 통해 몸으로 주사하는 치료법이다.

유전병인 Fabry disease 를 근본적으로 치료할 수는 없지만 활성이 떨어지거나 없는 α -
galactosidase A 를 직접 넣어 줌으로써 증상을 완화할 수 있다. 하지만 근본적인 원인을
해결하지 못하였기 때문에 계속적인 주사가 필요하다.

(2) mRNA therapy (Zhu, Xuling et al, 2019)

mRNA therapy 에서는 human alpha galactosidase A(h-α-Gal A)를 encoding 하고 있는

mRNA 를 lipid nanoparticle(LNP)를 이용하여 원하는 표적세포로 이동시키는 방법을
이용하고 있다. Fabry mice 를 이용한 실험에서 mRNA in LNPs 를 정맥을 통해 주사하여
주었을 때 Fabry disease 의 원인이 되는 Lyso-Gb3 의 축적되는 정도가 현저히 줄어든 것을
확인할 수 있다. 주사한지 35 일이 지난 이후에는 다시 그 농도가 상승하는 모습을 보이지만
주사 이전 만큼 완벽히 회복하지는 못하는 모습을 통해 충분히 효과가 있음을 확인할 수
있다. 또한 원숭이에게 mRNA in LNPs 를 정맥 주사한 결과 α-Gal A 가 tissue 에서 많은
활성을 나타내고 있음을 IHC(Immunohistochemistry)를 통해서 확인하였다.
 (3) AVROBIO gene therapy (lentiviral vector + plato® platform)

Fabry disease 를 포함한 다른 lysosomal disorder 에 대한 치료법을 개발하는 회사 중

하나인 AVROBIO 는 lentiviral vector 를 이용한 gene therapy 를 통해 임상시험을 진행중에
있다. 이 치료법을 통해서 환자들의 lyso-Gb3 가 평균 70 퍼센트 감소함을 확인하였고 100%
가깝게 감소한 사례도 보고되었다. AVROBIO 의 경우 plato®라는 platform 을 이용하여
치료제를 설계하였다고 알려져 있는데 이 platform 은 lentiviral 치료제가 환자 개개인에게
가장 높은 효율을 낼 수 있도록 자동으로 ex vivo 과정을 설계해 치료제를 제작하는
platform 이라고 한다.

Fabry disease 의 경우 유전병이기 때문에 ERT 와 같이 단순히 enzyme 을 주입해주는 방법으로는

꾸준한 효과를 볼 수 없다는 것이 중요한 점이다. 따라서 mRNA 를 이용하거나 gene editing 을
이용해 영구적인 효과를 줄 수 있는 치료방법이 효과적이다. 자료 조사에서 발견한 AVROBIO 의
lentivirus 를 이용한 치료법이 큰 부작용이 없다면 빠른 시일 내에 가장 좋은 치료제가 될 수 있을
것으로 보인다.

Reference

Zhu, Xuling et al. “Systemic mRNA Therapy for the Treatment of Fabry Disease: Preclinical
Studies in Wild-Type Mice, Fabry Mouse Model, and Wild-Type Non-human Primates.” American
journal of human genetics vol. 104,4 (2019): 625-637. doi:10.1016/j.ajhg.2019.02.003

아브로, 파브리병 유전자치료제 2 상 "Gb3 완전제거 나와", 바이오스펙테이터 운소영, (2021).

http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=12492

파브리병, 질환백과, 서울아산병원.

https://www.amc.seoul.kr/asan/healthinfo/disease/diseaseDetail.do?contentId=32357

AVROBIO investigational gene therapies for lysosomal storage disorders. (2019).

https://www.fabrydisease.org/images/support-orgs/docs/AVROBIO_GeneTherapyBrochure.pdf