T.C.

GÜMÜŞHANE ÜNİVERSİTESİ
ŞİRAN MESLEK YÜKSEK OKULU
TIBBİ LABARATUVAR TEKNİKERLİĞİ BÖLÜMÜ
YIL SONU FİNAL ÖDEVİ

ENFEKSİYON HASTALIKLARINDA GENETİK

YATKINLIK VAR MIDIR?

HAZIRLAYAN
Goncagül BAĞ

DANIŞMAN
Öğr. Gör. Merve BEKTAŞ

2020
İÇİNDEKİLER
1. Özet
2. Anahtar kelimeler
3. Enfeksiyon hastalıklar
4. Genetik yatkınlık nedir?
5. SNP?
6. Gen Tanımlamaya yaklaşımlar
7. GWAS?
8. MHC?
9. Kısa Tarihi
10. İkiz çalışmaları
11. Amerikan Bulaşıcı hastalıklar derneği
 ÖZET

Enfeksiyon hastalıkları çeşitli mikroorganizmaların sebep olduğu

hastalıklardır. Bu hastalıklarda genetik yatkınlık var mıdır? Sorusunun cevabını
bulmaya yönelik geçmişten günümüze yapılan çalışmaları ele alarak genetik
yatkınlık araştırmalarını sizinle paylaşmaktayım. Aday gen çalışmalarında, insan
genom çalışmalarına kadar olan birçok araştırma konusunu ele alarak enfeksiyon
hastalıklarının genetik yatkınlığına birçok cevap bulunmuştur.

Çağdaş tıbbi uygulamada, bulaşıcı hastalık yönetimine yönelik yaklaşımlar

öncelikle patojen merkezli bir modelde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, konak
genetik, bulaşıcı hastalık yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur. Biyoenformatik
tekniklerin hızlı genişlemesi ve son on yıllarda genom çapında birliktelik
çalışmasının (GWAS) popülerleştirilmesi hızlı ve uygun fiyatlı yüksek verimli
genomik analizlere olanak sağlamıştır. Bu derleme, gözlenen bulaşıcı hastalık
yatkınlığının altında yatan genetik varyasyonlara özellikle vurgu yapılarak konakçı
bulaşıcı hastalık modeline odaklanmaktadır. İlk olarak, konakçı genetiğinin önemli
rolünü gösteren poliomyelit, tüberküloz ve hepatit gibi hastalıkların gözlemsel ikiz-
ikiz uyum çalışmalarını sunuluyor. Gelecekteki büyük ölçekli genomik çalışmalar,
immünoloji-patojen bağlantılarına ilişkin içgörü sağlama konusunda ümit vaat
etmektedir ve bulaşıcı hastalıkların önlenmesi ve tedavisine yönelik kişiselleştirilmiş
genomik yaklaşımların geliştirilmesine izin verebilir. 

Modern GWAS çalışmalarının getirdiği ve büyük histo-uyumluluk

kompleksindeki (MHC) immünolojik varyasyonun genetik bulaşıcı hastalık
duyarlılığına ev sahipliği yapmasına güçlü katkısını öneren yeni bulguları
tartıştık. Gelecekteki büyük ölçekli genomik çalışmalar, immünoloji-patojen
bağlantılarına ilişkin içgörü sağlama konusunda ümit vaat etmektedir ve bulaşıcı
hastalıkların önlenmesi ve tedavisine yönelik kişiselleştirilmiş genomik
yaklaşımların geliştirilmesine izin verebilir.

Anahtar Kelimeler: Enfeksiyon hastalıkları, Gen, SNP, GWAS, MHC,

Tüberküloz, Sıtma, İkiz Çalışmaları, Genom Çalışmaları.
 ENFEKSİYON HASTALIKLARINDA GENETİK YATKINLIK VAR
MIDIR?
Enfeksiyon Hastalıkları
Enfeksiyon hastalıkları, Health Organization (WHO)’ nunda belirttiği gibi
bakteriler, virüsler, parazitler veya mantarlar gibi çeşitli patojenik
mikroorganizmaların sebep olduğu hastalıklardır. Bir kişiden bir diğerine direkt veya
indirekt olarak yayılabilir. Enfeksiyon hastalıklarına bulaşıcı hastalıklar, salgın
hastalıklar da denilmektedir. Patojen mikroorganizmaların bir konakta var olmaları
ve büyümeye başlamaları ile hastalık meydana gelir.
Enfeksiyon hastalıklarının teşhisinde çeşitli yöntemler bulunmaktadır.
Bunlardan bazıları biyokimyasal yöntemler, serolojik yöntemler, kültür yöntemleri
ve nükleik asit çoğaltılmasına dayalı yöntemlerdir. Bunlardan nükleik asit
çoğaltılmasına dayalı yöntemler çok daha hızlı, etkili ve klinik için yol gösterici
olduklarından daha fazla tercih edilmektedirler. Aynı zamanda diğer testler
uygulansa da  DNA/RNA temelli testler doğrulama testleri olarak kullanılabilmekte
ve tedavinin takibi için yardımcı olmaktadır.(1)
Bunların yanı sıra enfeksiyon hastalıklarında genetik yatkınlık var mıdır?
Sorusuna da çeşitli araştırmalar yapılarak cevap bulunmaya çalışılmıştır.

Genetik Yatkınlık Nedir ?

Genetik yatkınlık, birçok hastalığın sebebi olarak gösteriliyor. Hastalığa
eğimli olma veya belirli bir genetik özellik taşıma anlamına gelir.(2) Gen, kalıtımın
temel fiziksel ve işlevsel birimidir. Genler DNA’dan oluşur. Aleller, DNA baz
dizilimlerinde küçük farklar bulunan aynı genlerdir. Bu küçük farklılıklar her bireyin
benzersiz fiziksel ve davranışsal özelliklerine katkıda bulunur. Her insanda, her bir
ebeveynden birer adet gelen, aynı genin iki kopyası vardır. Bu iki kopya geni aynı
alel olabileceği gibi, farklı aleller de olabilirler.

SNP
Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP) insanlar arasında en yaygın görülen
genetik çeşitliliktir. SNP, insan DNA'sında, belirli bir pozisyonda, tek nükleotid
farklılığını ifade eder.
 Bu farklılığın, ilişkili olduğu gen fonksiyonuna tesir eden durumlar, gen ile
ilişkili metabolik süreçleri, dolayasıyla kişinin davranış ve fiziksel özelliklerini
etkilemektedir. Uzun yıllar süren bilimsel araştırmalar, bazı SNP’lerin beslenme
bozukluğu, obezite’ye yatkınlık, atletik performans, kas hasarına yatkınlık ve
duygusal davranış ile tepki biçimlerini yönlendirmede çevresel faktörler kadar etkili
olduğunu kanıtlamıştır. (3)
Bulaşıcı patojenler uzun zamandır insan genetik çeşitliliğini etkileyen
potansiyel, güçlü ajanlar olarak bilinmektedir. Büyük ölçekli vaka kontrol
çalışmalarının analizi, şu anda belirli bulaşıcı hastalıklara duyarlılığı etkileyen insan
genetik varyantlarını tanımlamanın en doğru yollarından birini sunmaktadır.
 50 yılı aşkın bir süredir aday gen çalışmaları sıtma, tüberküloz, HIV,
edinilmiş immün yetmezlik sendromu, bakteriyel pnömoni ve hepatit dahil olmak
üzere insan bulaşıcı hastalıklarının ana nedenleri için lokusları (allel genlerin
bulundukları bölge) tanımlamada kullanılmıştır. Ancak genom çapında yapılan
çalışmaların ortaya çıkmasıyla, çeşitli popülasyonlarda birçok yeni lokus tespit
edilmiştir. 
İnsanlarda bulaşıcı hastalıklara genetik yatkınlık çalışmaları, kan grupları ve
diğer fenotipik belirteçlerden başlayarak uzun bir geçmişe sahiptir. 1950'lerin
başlarında sıtmanın ana direnç faktörü olarak orak hemoglobin varyantının
tanımlanmasıyla çarpıcı bir başarı elde edilmiştir. Bugün, ikiz çalışmalarından tüm
genom disiplinlerine kadar çeşitli yaklaşımlar kullanılmaktadır. Bu yapılan
çalışmaların birkaç hedefi vardır. En başta, bu durumun zaman içinde bulaşıcı
hastalık morbidite ve mortalitesinin büyük küresel yükünü önlemek veya hafifletmek
adına daha iyi ilaçlar veya aşılar ile hastalık patogenezi ve direncinin daha anlaşılır
kılmaya çalışmaktır.
Bulaşıcı hastalıklardan yılda 10 milyondan fazla ölüm ve yeni salgın hastalık
tehdidi nedeniyle, insan genetik araştırmalarının yeni ilaç ve aşıların geliştirilmesini
desteklediği açık örnekler vardır. Günümüzde Covid-19 için yapılan ilaç ve aşı
çalışmalarını örnek olarak verebiliriz. Son zamanlarda düşük frekanslı büyük etkili
varyantların birçok hastalığa yatkınlıkta bireyler arası genetik varyasyona büyük
katkı sağlayabileceği bilinci yaşamın başlarında, bireyin kalıtımını içeren potansiyel
olarak zararlı değişkenlerin tanımlanmasına olan ilgiyi arttırmıştır.
 Enfeksiyon hastalıklarına yatkınlıkta genetik varvasyonun evrimsel önemi ve
bu hastalıkların genomlarımızda kolayca tanımlayabildiğimiz büyük çeşitliliğin
üretilmesinde ve korunmasında önemi gibi sorular uzun zamandır tartışma konuları
olmuştur.
Gen Tanımlamaya Yaklaşımlar
Genom çapında yapılan teknolojik çalışmalardan önce, bağlantı haritalaması yöntemi
ile yaygın bulaşıcı hastalıkların ana genleri haritalamaya çalışılmıştır. Bu yöntem,
birden fazla vakaya sahip genellikle kardeş çiftlerini etkileyen ailelerin toplanmasını
ve hastalık ile ayrılan kromozomal segmentleri tanımlamak için kullanılan zahmetli
mikrosatellit işaretleyicilerinin kullanılmasını içeren bir yöntemdir.
Yapılan bu tür çalışmaların basitliği ve genotipleme maliyetinin azalması
kendi sorunlarını yaratmıştır. Anlamlı sonuçlarla yapılan çalışmaların çoğalması
istatistiksel önemi iddia etmek için eşiklere daha fazla odaklanılmasına yol
açmıştır. Daha yakın zamanlarda, tüm genom birleştirme dizilerinin ortaya çıkması
ve genom dizileme çalışmaları ile, 'istatistiksel anlamlılık' kriterleri tekrar
değerlendirilmektedir. 
Enfeksiyon, insan ölümünün ve morbiditesinin (Belirli bir nüfusta belirli bir
zaman dilimi içerisinde hastalığa tutulanların sayısının sağlıklı kalmış nüfusa
oranıdır.) önde gelen nedenlerinden biridir ve yükün çoğu çocuklara düşmektedir.
Bulaşıcı hastalıklar önemli bir seçici basınçtır, ve bağışıklık tepkisinde yer alan
genler, insan genomunda birçok sayıda çeşitli şekillerde bulunmaktadırlar.(4)
Bulaşıcı hastalıklar önemli selektif bir basınçtır. Örneğin, tüm sınıf II HLA
alellerinin heterozigot olduğu bireylerin hepatit B enfeksiyonunu temizleme olasılığı
daha yüksektir. Enfeksiyona ve diğer birçok insan hastalıklarına karşı duyarlılık,
çevresel ve konak genetik faktörlerin karmaşık etkileşimlerinden kaynaklanır.
Bununla birlikte, 300'den fazla primer immün yetmezlik ile bağışıklık
fonksiyonunu etkileyen birçok tek gen bozukluğu vardır. Genellikle nadir olmasına
rağmen, bu derin immün yetmezlikler, tek genlerdeki büyük fonksiyonel
sapmalardan kaynaklanır ve immünolojik mekanizmalar ile spesifik enfeksiyonlara
karşı koruma hakkında oldukça bilgilendirici olabilirler.(5)
Günümüz tıbbi uygulamalarında, bulaşıcı hastalıklara yönelik yaklaşımlar
öncelikle patojen merkezli bir modelde ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte, konak
genetik, bulaşıcı hastalık yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur. Biyoenformatik
tekniklerin hızlı genişlemesi ve son yıllarda genom çapında birliktelik çalışmalarının
(GWAS) yaygınlaştırılması hızlı ve uygun fiyatlı, yüksek verimli genomik analizlere
olanak sağlamıştır.(6)

GWAS
GWAS, genetik varyasyonları tanımlamak ve bu amaçla SNP gibi
varyasyonların ilişkili belirteçlerini araştırmada hasta ve kontrol gruplarının bütün
genomlarının analiz edilmesini içeren çalışmalardır. İlk GWAS araştırması 2005
yılında gerçekleştirilmiş olup o zamandan beri yüksek bir artış göstererek çeşitli
GWAS araştırmaları yayımlanmıştır. Genom bağlantılı veri setleri biyolojik yolakları
tanımlamayı ve karmaşık hastalıkların altında yatan nedenleri bulmayı, ayrıca ilaç
geliştirme sürecinde bu bilgilerden yaralanmayı hedefler. GWAS'ın bazı sınırlılıkları
olsa da vaka (hasta)-kontrol temelli genetik araştırmalar için en önemli analiz
yöntemlerden birisi olarak yerini korumaktadır.(7)
Gözlenen bulaşıcı hastalıklara yatkınlığının altında yatan genetik
varyasyonlara özellikle vurgu yapılarak konakçı-bulaşıcı hastalık modeline
odaklanılmıştır. Genom çapında yapılan çalışmalar, genetik polimorfizmler ile HIV-
1, hepatit B ve C virüsleri, dang, sıtma, tüberküloz, cüzzam, meningokok hastalığı ve
prion hastalığı gibi yaygın bulaşıcı hastalık fenotiplerine duyarlılık arasında çeşitli
güçlü ilişkiler tespit edilmiştir. Çalışmalar, genel bulaşıcı hastalıkların hepsine
olmasa da çoğuna duyarlılıkta insan lökosit antijeni (HLA) varyasyonunda önemli
bir rol oynadığını kanıtlamıştır.(8)

MHC (Majör histokompatibilite kompleksi )

Bütün omurgalılarda geniş bir gen ailesi tarafından kodlanan bir hücre yüzey
molekülüdür. MHC molekülleri, bağışıklık hücre lökositleri ile diğer lökositler veya
vücut hücreleri arasındaki etkileşimlere arabuluculuk ederler. MHC, organ nakli için
donörlerin uyumluluğunu belirlemenin yanı sıra, kişinin otoimmün hastalıklar için
duyarlılığı hakkında da bilgi vermektedir. İnsanlarda MHC moleküllerine ilk kez
lökositlerde rastlandığı için insan lökosit antijeni HLA (human leukocyte antigen)
ismi de verilir.(9)
 Kısa Tarihi
İnsan genetiğinin bulaşıcı hastalıklara yatkınlık fikri yeni değildir. Hipokrat
(M.Ö.460-370), şu anda tüberküloz olarak bilinen fitozu, ailelerde yaygın olarak
kümelenmiş olduğunu gözlemlediği için bulaşıcı olmaktan ziyade kalıtsal olarak
kabul etmiştir.(10) Yaklaşık beş yüz yıl sonra Galen (MS 129-210) ftalisin bulaşıcı
bir yapıya sahip olabileceğini öne sürdü ve bu hastalığa yakalananlarla yakın temasa
karşı uyarıda bulundu.
18. yüzyılın başlarında enfeksiyona karşı duyarlılığın konağın bir özelliği
olduğu ileri sürülmüş tüberküloz ve cüzzam gibi hastalıkların kalıtsal kusurlar
olduğuna inanılmıştır.(11) Yeni teknolojilerin geliştirilmesi, insan genomu, HapMap
projesi ve insan genetik çeşitliliği hakkında bilgi veren gelişmelerle
birlikte, karmaşık hastalıkların genetiğinin araştırılmasında yeni bir dönemin
başlamasıyla hastalıklarda genetik yatkınlık büyük ölçüde açıklanabilir duruma
gelmiştir.
Enfeksiyon hastalıklarda genetik yatkınlık fikrinin temeli ailesel yatkınlıklara
dayanmaktadır. Diğer fenotipleri gibi bulaşıcı hastalıklar, ailesel özellikler
sergileyebilir. Hastalıkla enfekte olmuş kişilerin akrabalarında hastalığı olmayan
yakınları ile karşılaştırılır. Böylelikle ailesel kümelenme çalışmaları hem çevresel
hem de genetik olarak hastalık duyarlılığında önemlidir. Çalısmalar, genellikle risk
oranı, esas olarak indeks vakaların akrabalarındaki yaygınlığı ile genel
popülasyondaki yaygınlığa oranını kullanılarak değerlendirilir.

İkiz Çalışmaları
İkiz çalışmaları içeren genetik epidemiyoloji , insan popülasyonlarındaki
genetik varyasyonun bulaşıcı hastalığa yatkınlığa katkıda bulunduğuna dair sağlam
kanıtlar oluşmuştur. İkizler üzerinde yapılan araştırmalar, genetik olarak tek yumurta
ikizlerindeki riski, genlerinin sadece yarısını paylaşan çift yumurta ikizlerdeki risk ile
karşılaştırarak, paylaşılan genlerin ve çevrenin hastalık fenotiplerine göreceli
katkılarının bir tahminini sağlayabilir. Enfeksiyöz hastalıkların bazı ikiz çalışmaları
tarihseldir, zigotite ve hastalık fenotipinin belirlenmesi yanlış olabilir. Bunlara
rağmen, bazı enfeksiyonlara duyarlılık belirgin Dizigotik (çift yumurta ikizleri)
kıyasla monozigotik (tek yumurta ikizleri) hastalıklara karşı genetik duyarlılığı
saptanmıştır.(12) İkiziler üzerinden yapılan bu çalışmalar da, bulaşıcı hastalıkların
fenotiplerinin birinci derece yakınlıkla ilgisinin bulunduğunun ayrıca hastalığın
genetik bilgileri benzer kişilerde ki seyrini de anlaşılır kılmaktadır.

Amerika Bulaşıcı Hastalıklar Derneği

Uzmanlara göre, Tüberküloz, sıtma ve diğer mikobakteriyel hastalıkları
içeren yeni genetik çalışmalar, bulaşıcı hastalık riskinin genetik duyarlılıkla ne
ölçüde ilişkili olabileceğini açıklayabileceklerdir. Amerika Bulaşıcı Hastalıklar
Derneği'nin 45. Yıllık Toplantısında, Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar
Enstitüsü'nün klinik bulaşıcı hastalıklar laboratuvar şefi Steven M. Holland, bulaşıcı
hastalıkların genetik yakınlığı hakkında yaptığı çalışmalarını inceleyerek genetik
yatkınlığın bulaşıcı hastalıklarda ki seyrine bakalım.
Nadir hastalıkların incelenmesi, daha yaygın bulaşıcı hastalıklara genetik
yatkınlığı artıran genetik yollar hakkında bilgi sağlayabilir. Örneğin, oto interferon
antikor sendromları en çok Asyalı kadınlarda görülür. 1966'da bilim adamları genetik
ve gelişimsel fenotip ile karakterize edilen Job sendromunu belirlediler; hastalık
yaklaşık 100.000 kişiden birinde görülür. Mutasyonlar, sinyal transdüseri ve
transkripsiyon 3 aktivatörünün yüksek oranda korunmuş iki bölgesinde kümelenir,
bu da düzensiz sitokin üretimi ve sinyalleşmesi ile sonuçlanır. Kontrollerle
karşılaştırıldığında hastalardan alınan transkripsiyonel hücre dizisi incelenip,
hastalarda yüksek seviyelerde proenflamatuar gen transkriptleri gözlemlenmiştir.
İmmün yanıt genlerindeki konakçı değişkenliği ve sıtma duyarlılığı ile ilişkisi
Perkins ve Kenya'daki Kisumu ve Siaya'da bulunan çocuklarda şiddetli sıtma anemisi
üzerine yapılan çalışmaların odak noktasıdır. Çalışmaya çocuklar başlangıçta 1
yaşından küçük olduklarında kaydolmakta ve 36 ay boyunca takip
edilmektedirler. Bugüne kadar aday gen yaklaşımı kullanılarak 800'den fazla çocukta
toplam 22.000 genotip incelenmiştir.
HIV'e maruz kalan çocukların ve HIV enfeksiyonu olan çocukların sıtmaya
maruz kalmayan veya enfekte olmayan çocuklardan çok farklı immünolojik tepkileri
olduğu ortaya çıkmıştır.
Şiddetli sıtmaya duyarlılık, diğer bulaşıcı hastalıklara benzer şekilde
popülasyonlar (belirli bir bölgede yaşayan aynı türe ait bireyler topluluğu) arasında
farklılık gösterir. Şiddetli sıtmada hastalığa yatkınlık, birçok lokusta birçok gen
arasındaki etkileşimlerden kaynaklanır. Şiddetli sıtma anemisinin genetik temeli en
iyi immün yanıt genlerinin çeşitli panellerinin incelenmesi ve haplotiplerin
oluşturulması yoluyla tanımlanır.(13)
KAYNAKÇA

1. http://www.who.int/topics/infectious_diseases/en/
 https://www.google.com/search?q=
%22Glossary+of+Notifiable+Conditions
%22.+Washington+State+Department+of+Health.+Retrieved+2010-02-
03.&client=ms-android-samsung&sourceid=chrome-mobile&ie=UTF-8
2. https://www.google.com/amp/iyiarastir.com/genetik-yatkinlik-
nedir-genetik-yatkinligin-akciger-kanserine-etkisi/amp/
3.
4. http://ivdbiyoteknoloji.com/genovasyon/genetik-yatkinlik-
nedir/
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/
S0140673603137798
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/
S0091674905013576
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6205876/
8. https://tr.m.wikipedia.org/wiki/Genom_%C3%A7ap
%C4%B1nda_ili%C5%9Fkilendirme_%C3%A7al%C4%B1%C5%9Fmalar
%C4
9. https://www.nature.com/articles/nrg3114
10. https://tr.m.wikipedia.org/wiki/Maj
%C3%B6r_histokompatibilite_kompleksi
11. https://search.proquest.com/openview/
c624cac606b056b34dd2503d7c898985/1?pq-origsite=gscholar&cbl=41084
12. https://rupress.org/jem/article/202/12/1617/40191/
Tuberculosis-in-children-and-adults-two-distinct
13. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/
S1473309906706016#bib21
14. https://www.healio.com/news/infectious-disease/20120225/
genetics-play-major-role-in-infectious-disease-susceptibility
https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rstb.2011.0275