Факултет медицинских наука Универзитета у Крагујевцу

Интегрисане академске студије фармације

Испитни рад из предмета Д05 Фармаковигиланца

Олмесартаном индукована ентеропатија

Професор Студент

проф. др Марко Фолић Мерсада Јусић 18/2017Б

Крагујевац, март 2022.

Садржај

Сажетак.....................................................................................................................................3

Увод...........................................................................................................................................4

Артеријска хипертензија.....................................................................................................4

Блокатори рецептора за ангиотензин Ⅱ (АРБ)..................................................................5

Олмесартан...........................................................................................................................8

Ентеропатија.......................................................................................................................13

Циљ..........................................................................................................................................14

Материјал и метод..................................................................................................................15

Резултати.................................................................................................................................17

Процена опсежности документације................................................................................17

Веродостојност документације.........................................................................................18

Број описаних случајева нежељеног дејства у студији..................................................18

Процена каузалности према Нарањо скору.....................................................................19

Екстракција података.........................................................................................................20

Дискусија................................................................................................................................22

Закључак.................................................................................................................................34

Референце................................................................................................................................35
Сажетак

Увод: Олмесартан је антагониста рецептора за ангиотензин Ⅱ који има ефекте сличне

ефектима лосартана. Користи се у терапији хипертензије. Овај лек се примењује
орално као про-лек олмесартан медоксомил. Након примене хипотензиван ефекат траје
24 часа. Већи део хипотензивног ефекта се уочава током прве две недеље терапије а
максимум се потиже након 8 недеља. Код хипертензије, олмесартан медоксомил се
примењује у стандардној дози од 20мг једном дневно. Доза се може повећати на 40 мг
једном дневно, уколико је то неопходно. Олмесартан се селективно везују за рецептор
ангиотензина 1 (АТ1) и спречава везивање ангиотензина и испољавање његовог
хипертензивног ефекта. Ентеропатија је трајно оштећење или иритација и оток танког
црева. Клиничка слика обично укључује тешку хроничну дијареју која доводи до
губитка тежине, различитог степена дехидратације, умора као и мучнину и повраћање,
бол у стомаку, надимање и, ређе, симптоме рефлукса и губитак апетита. Чини се да
овај поремећај утиче на цео гастроинтестинални тракт.

Циљ: Циљ овог рада је да се анализом валидне литературе утврди узрочно-последична

веза између примене олмесартана и појаве ентеропатије.

Метод: У циљу проналажења и одабира најрелевантнијих и методолошки

највалиднијих студија, у јануару 2022. године је претражена медицинска база података
„PubMed“. Кључне речи које су том приликом коришћене биле су „olmesartan AND
enteropathy“.

Резултати: У овом итраживању резултати су приказани табеларно. Свака студија је

појединачно анализирана и на основу броја описаних случајева по студији, опсежности
докуметације и веродостојности података којима се оцењују, се вршила процена
квалитета. Затим смо искористили Нарањо скор за процену каузалности појдиначних
студија. На самом крају је приказана збирна табела која обухвата све студије које су
искоришћене у овом раду.

Закључак: Резултати селектованих студија, као и употреба Нарањо скора указују на

вероватну повезаност између ентеропатије и употребе олмесартана у лечењу
хипертензије. Уочено је да се то нежељено дејство може јавити неколико месеци па чак
и неколико година након почетка примене лека. Када се прописује олмесартан, треба
имати у виду да он потенцијално изазива ентеропатију.
Увод

Артеријска хипертензија

Дијагноза артеријске хипертензије се поставља након поновљених мерења крвног

притиска од стране лекара при чему се добијају вредности веће од 140/90 mmHg.
Дијагноза се потврђује 24-часовним амбулаторним мерењем крвног притиска и
мерењем у кућним условима.(1) Већина пацијената нема јасну етиологију па кажемо да
болују од есенцијалне хипертензије. Међутим, 5-10% пацијената може имати
секундарну хипертензију што указује на постојање основног и потенцијално
реверзибилног узрока.(2) Есенцијална артеријска хипертензија један је од водећих
фактора ризика за развој кардиоваскуларних болести. Према важећим европским
смерницама циљна вредност крвног притиска за све пацијенте, укључујући и оне са
дијабетесом, је мања од 140/90 mmHg. Главна нефармаколошка мера у борби против
хипертензије јесте редукција уноса соли, избегавање конзумирања алкохола и
цигарета, физичка активност и губитак килограма. Прва линија у терапији
хипертензије укључује примену дугоделујућих блокатора калцијумових канала
(дихидропиридини), блокатора ангиотензин-конвертујућег ензима (АЦЕ инхибитори),
блокатора рецептора за ангиотензин Ⅱ (АРБ) и тиазидима-сличних диуретика.
Блокатори минералокортикоидних рецептора су ефикасни код оних пацијената чији се
крвни притисак није могао контролисати лековима прве линије. СЗО процењује да је
54% можданих удара као и 47% исхемијских болести срца директна последица високог
крвног притиска.

Код оних пацијената који су резистенти на антихипертензивну терапију крвни

притисак се не може контролисати ни онда када пацијент узима прописане лекове на
адекватан начин.

Важно је указати на феномен „хипертензије белог мантила“ који се јавља код око 13%
пацијената. Супротно њима имамо пацијенте са нормалним крвним притиском у
ординацији лекара а повећаним притиском код куће. Инциденца кардиоваскуларних
догађаја код ових пацијената је слична као код особа са константно повећаним крвним
притиском.

Повећан крвни притисак је последица повећаног минутног волумена или повећаног

периферног васкуларног отпора, или комбинације оба. Сваки од ових механизама је
регулисан хемодинамским, неуралним, хуморалним и бубрежним процесима, који
варирају у свом доприносу од појединца до појединца.

Лечење треба да буде усмерено против два главна патофизиолошка механизма:

прекомерне активности симпатичког нервног система и повећања волумена услед
задржавања натријума, смањене активности бубрега или претерано високог нивоа
алдостерона. Терапијом се крвни притисак нормализује код 58% пацијената. (1)

Блокатори рецептора за ангиотензин Ⅱ (АРБ)

Први блокатор рецептора за ангиотензин Ⅱ који је ушао у употребу био је лосартан у
касним 90-тим, убрзо након тога добијени су кандесартан, епросартан, ирбесартан,
валсартан, телмисартан и олмесартан.

Механизам деловања:ова група лекова антагонизује ефекат ангиотензина Ⅱ на нивоу

рецептора за ангиотензин Ⅱ тип 1 (АТ1). Сви АРБ имају висок афинитет за АТ1
рецептор, а који је у великом броју присутан у различитим ткивима, пре свега у
глатким мишићним ћелијама, срцу, бубрезима и аорти. АРБ који се користе у
клиничкој пракси се компетативно везују за АТ1 рецепторе, након чега долази до
веома споре дисоцијације комплекса лек-рецептор чиме се објашњава дужи
антихипертензивни ефекат од оног који се предвиђа на основу фармакокинетских
параметара ових лекова. Ови лекови се још популарно називају и „сартани“.
Активација АТ1 рецептора ангиотензином Ⅱ доводи до раста ћелија, њихове
пролиферације и контракције, што је феномен који се јавља не само на месту глатких
мишићних ћелија малих артерија ( што је главни ефекат АРБ), већ и на месту глатких
мишићних ћелија великих артерија, фибробласта и срчаних миоцита.

АРБ су развијени са циљем превазилажења одређених недостатака које је са собом

носила примена АЦЕ инхибитора. АЦЕ инхибитори не супримирају синтезу
ангиотензина Ⅱ алтернативним ензимским путевима, што се може одразити на њихов
дугорочан ефекат и смањити им антихипертензивно дејство. Додатно, употреба АЦЕ
инхибитора је повезана са повећаном плазма концентрацијом брадикинина, што
повећава ризик од ангиоедема. Због тога је блокада рецептора за ангиотензин Ⅱ
ефикасна стратегија за побољшање антихипертензивног ефекта.

Хемодинамски ефекти ових лекова су слични ефектима АЦЕ инхибитора. С обзиром

на то да је ангиотензин Ⅱ потентан вазоконстриктор, блокадом његовог дејства на АТ1
рецепторе постиже се вазодилатација, смањење укупног периферног отпора и смањење
крвног притиска. Минутни волумен остаје непромењен. И поред смањења крвног
притиска срчани рад остаје непромењен, не јавља се постурална хипотензија јер АРБ
ресетују функцију барорецептора.

Као и АЦЕ инхибитори и АРБ штите циљне органе код пацијената са хипертензијом.
Шта више, дуготрајна примена АРБ је повезана са смањењем хипертрофије леве
коморе, побољшањем ендотелне функције и ремоделовањем малих артерија.
Релаксација великих артерија доводи до мање рефлексије таласа притиска и њиховог
споријег ширења дуж аорте, па на тај начин долази до пада централног систолног и
пулсног притиска. Ренопротективност је испитивана у раној фази нефропатије код
дијабетес мелитуса тип 2, а протеинурија се смањује независно од смањења крвног
притзиска. Није јасно утврђено да ли су АРБ ефикаснији од АЦЕ инхибитора у
смањењу протеинурије код дијабетичке нефропатије. Прва студија директног поређења
АРБ (телмисартан) и АЦЕ инхибитора (еналаприл) код пацијената са дијабетесом тип2
и раном нефропатијом није показала значајне разлике у редукцији стопе гломерулске
филтрације између ова два лека. У студији са много већим бројем пацијената, стопа
гломеруларне филтрације је најмање значајно смањена код рамиприла у поређењу са
телмисартаном. У истој студији је је доказано и то да је повећање албуминурије мање
код пацијената који су узимали телмисартан у односу на оне који су узимали
рамиприл.
Протективан ефекат на циљне органе највећим делом је последица смањења крвног
притиска, међутим, велики број доказа указује на директан ефекат АРБ на срце,
бубреге и артерије. Неколико мета анализа и системских прегледних радова је
означило АРБ као најефикасније антихипертензивне лекове за смањење хипертрофије
леве коморе и ремоделовање малих артерија. АРБ су ефикасни антихипертензиви код
укочености артерија, углавном кроз то ремоделовање артерија и редукције фиброзе у
зиду крвних судова.

АРБ су лекови који се релативно добро подносе. За разлику од АЦЕ инхибитора кашаљ
и ангиоедем се ређе јављају с обзиром на то да они не делују на киназу Ⅱ или друге
супстанце које су укључене у метабиолизам супстанце П, или других пептида.
Функционална бубрежна инсуфицијенција се јавља као и код АЦЕ инхибитора, с
обзиром на то да има исти механизам настанка. Због сличних разлога, АРБ, исто као и
АЦЕ инхибитори, су контраиндиковани током другог и трећег триместра трудноће.
Хиперкалемија се не јавља често, осим код оних пацијената са хроничном бубрежном
болешћу, срчаном слабошћу или дијабетесом, као и код пацијанта који користе
диуретике који штеде калијум или врше суплементацију овог елемента.

АРБ су контраиндиковани у трудноћи, код пацијената са претходном хиперкалемијом

и код пацијената са билатералном стенозом реналне артерије. (3)

Искуства са антагонистима АТ1 су мања него са инхибиторима ангиотензин-

конвертујућег ензима и не може се претпоставити да ће ове две групе лекова бити
једнако ефикасне. Многи клиничари их резервишу за пацијенте са хипертензијом код
којих су индиковани АЦЕ инхибитори, али који не могу да их поднесу због сувог
кашља (АРБ немају ово нежељено дејство). (4)
Олмесартан

Олмесартан је антагониста рецептора за ангиотензин Ⅱ који има ефекте сличне

ефектима лосартана. Користи се у терапији хипертензије. Овај лек се примењује
орално као про-лек олмесартан медоксомил. Након примене хипотензиван ефекат траје
24 часа. Већи део хипотензивног ефекта се уочава током прве две недеље терапије а
максимум се потиже након 8 недеља. Код хипертензије, олмесартан медоксомил се
примењује у стандардној дози од 20мг једном дневно. Доза се може повећати на 40 мг
једном дневно, уколико је то неопходно. (5)

Механизам деловања
Ефекти које изазива ангиотензин Ⅱ након везивања за своје рецепторе имају кључну
улогу у патофизиологији хипертензије. Блокатори АТ1 рецептора врше ефективну
инхибицију дејства ангиотензина Ⅱ. Ови орално доступни агенси су развијени око
заједничког структурног језгра заснованог на имидазолу. Најскорији члан ове групе
лекова који је од стране ФДА одобрен за клиничку употребу јесте управо олмесартан
медоксомил, он поседује јединствене карактеристике којима се може објаснити његова
ефикасност. Кључни структурни елементи олмесартана су хидроксиалкил група и
естарска група која може да хидролизује, ови супституенти се налазе на позицијама 4 и
5 имидазолског прстена. Интра и интермолекуларне водоничне везе могу да
потенцирају антагонистичко дејство. Олмесартан се селективно везују за рецептор
ангиотензина 1 (АТ1) и спречава везивање ангиотензина и испољавање његовог
хипертензивног ефекта. Као главни агенс система ренин-ангиотензин, ангиотензин Ⅱ
изазива вазоконстрикцију, стимулацију синтезе и ослобађања алдостерона,
стимулацију срца и бубрежну реапсорпцију натријума. Олмесартан блокира
вазоконстрикторне ефекте ангиотензина Ⅱ тако што селективно блокира везивање
ангиотензина Ⅱ за АТ1 рецептор у глатким мишићима крвних судова. Његово
деловање је, дакле, независно од путева синтезе ангиотензина Ⅱ. Све у свему,
физиолошки ефекти олмесартана доводе до смањења крвног притиска, нижих нивоа
алдостерона, смањене срчане активности и повећаног излучивања натријума.
Олмесартан такође утиче на ренин-ангиотензин алдостерон систем (РААС), игра важну
улогу у хемостази и регулацији бубрежних, васкуларних и срчаних функција.
Фармаколошка блокада РААС преко блокаде АТ1 рецептора инхибира негативну
повратну спрегу унутар РААС, што је фактор који доприноси патогенези и прогресији
кардиоваскуларних болести, срчаној инсуфицијенцији и болести бубрега. Посебно,
срчана инсуфицијенција је повезана са хроничном активацијом РААС-а, што доводи до
неодговарајућег задржавања течности, вазоконстрикције и на крају даљег слабљења
функције леве коморе. (5)

Фармакодинамика
Физиолошки ефекти олмесартана доводе до смањења крвног притиска, снижења нивоа
алдостерона, смањења срчане активности и повећања екскреције натријума. Код
пацијената са активираним ренин-ангиотензин алдостерон системом, као што су
пацијенти са смањеним волуменом (нпр. они који се лече високим дозама диуретика),
симптоматска хипотензија се може очекивати након почетка лечења олмесартаном.
Уколико се хипотензија јави пацијента је потребно поставити у одговарајући положај и
ако је неопходно администрирати интравенску инфузију физиолошког раствора. Такав
одговор није контраиндикација за наставак терапије након стабилизације притиска.
Као последица инхибиције система ренин-ангиотензин-алдостерон, могу се очекивати
промене у функцији бубрега код осетљивих особа које се лече олмесартаном. Код
пацијената чија функција бубрега зависи од активности ренин-ангиотензин-алдостерон
система (нпр. код пацијената са тешком конгестивном срчаном инсуфицијенцијом),
лечење олмесартаном може бити повезано са олигуријом и/или прогресивном
азотемијом и ретко са акутном бубрежном инсуфицијенцијом и/или смрћу. Показало се
да АРБ имају заштитни ефекат на срце побољшањем срчане функције, смањењем
накнадног оптерећења, повећањем минутног волумена срца и спречавањем
вентрикуларне хипертрофије и ремоделирања. Антихипертензивна активност
олмесартана последица је јединствене фармаколошке интеракције између лека и АТ1
рецептора, што резултира потентном, дуготрајном као и дозно-зависном блокадом
дејства ангиотензина Ⅱ.(6)

Фармакокинетика
Олмесартан медоксомил јесте естарски пролек који приликом апсорпције у
гастроинтестиналном тракту хидролизује до активне форме олмесартана. Орално
примењен олмесартан медоксомил се веома брзо апсорбује и конвертује у
гастроинтестиналном тракту. Настали олмесартан се елиминише без накнадног
метаболизма, док се медоксомил ослобађа као диацетил који се брзо елиминише даљим
метаболизмом и излучивањем. Апсолутна биорасположивост је 26%. Максимална
плазма концентрација лека се јавља 1-2 часа након оралне примене. Олмесартан се
везује за протеине плазме у великом проценту, чак 99% лека. Волумен дистрибуције је
низак са ограниченом екстраваскуларном дистрибуцијом у ткива и износи 17литара.
Биоискористљивост се повећава са повећањем дозе. Елиминише се путем урина и жучи
као непромењен лек, од тога око 35-50% апсорбованог лека се реапсорбује у бубрезима
а остатак се елиминише путем урина и фецеса.Терминално време полуелиминације је
између 10 и 15часова. Равнотежна концентрација се постиже у првих неколико дана
терапије. Олмесартан медоксомил се такође веома брзо апсорбује и конвертује и код
старијих пацијената, као и код пацијената са реналном и/или хепатичком
дисфункцијом. Код старијих пацијената (65-75година), након администрације 80мг
олмесартан медоксомила једном дневно, вредности максималне концентрације лека су
за 44% веће у поређењу са млађим пацијентима ( <46 година). Време полуелиминације
је дуже код старијих особа и износи 12,8-16,5часова, у поређењу са млађим особама
где се вредности крећу од 10,6-12,3часова.
Након примене 10мг лека дневно код особа са реналном дисфункцијом долази до
повећања вредности максималне концентрације лека због смањења реналног клиренса
и клиренса креатинина. Вредности код благе и умерене реналне дисфункције су за
39%-82% веће него код пацијената без тог стања. Код особа са благом хепатичком
дисфункцијом вредности максималне концентрације се не разликују у великој мери у
поређењу са вредностима код пацијената без овог обољења. Сматра се да у овим
групама пацијената није неопходно вршити прилагођавање дозе. Међутим, код
пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом треба применити мању ударну
дозу, и дневна доза не би требало да прелази 20мг. (5)
Дозирање
Уобичајена препоручена почетна доза олмесартана је 20мг дневно. Доза се може
повећати до 40мг након две недеље терапије уколико је неопходно даље снижавање
вредности крвног притиска. Чини се да дозе изнад 40мг немају већи ефекат као ни
подела једне дневне дозе у две појединачно примењене дозе у току дана. Треба бити
обазрив код пацијената са смањеним интраваскуларним волуменом, препорука је да би
требало у тим случајевима смањити почетну дозу лека. Уколико се контрола крвног
притиска не постиже олмесартаном могуће је у терапију увести и диуретик. Генерално,
олмесартан се може комбиновати са другим антихипертензивима и може се узимати са
и без хране. Доступан је у облику таблета у дозама од 5, 20 и 40мг. Обично није
неопходно прилагодити дозу олмесартана према старости, као ни у случајевима благе и
умерене реналне и благе хепатичке дисфункције. Код особа са тешком реналном
инсуфицијенцијом и умереном хепатичком дисфункцијом терапију треба започети
мањом дозом и постепено је повећавати до 20мг дневно. (5)

Нежељена дејства
Нежељени ефекти су ретки и могу укључивати главобољу, вртоглавицу, умор, кашаљ,
гастроинтестиналне сметње и феталну токсичност. Поред тога, олмесартан је повезан
са случајевима тешке ентеропатије која се јавља након месеци или година терапије и
која се манифестује хроничном дијарејом, губитком тежине и нелагодношћу у стомаку.
Биопсија црева показује спљоштење и атрофију ресица, слично целијакији. Међутим,
дијета која подразумева рестрикцију уноса глутена није довела до побољшања
симптома, као и ни употреба кортикостероида. Уочено је повлачење симптома тек по
престанку узимања олмесартана. Сличан синдром је повезан са употребом других АРБ
укључујући валсартан и лосартан. Доступни су ограничени подаци у вези са
предозирањем лека код људи. Највероватније манифестације предозирања
олмесартаном укључују хипотензију и тахикардију; брадикардија би се могла јавити
ако дође до парасимпатичке (вагалне) стимулације. Иако се олмесартан може
користити код деце са хипертензијом, није одобрен за употребу код деце млађе од
једне године. Лекови који делују директно на систем ренин-ангиотензин (РАС) могу
утицати на развој незрелих бубрега. Употреба олмесартана у трудноћи је такође
контраиндикована. Док употреба током првог тромесечја не указује на ризик од
великих аномалија, употреба током другог и трећег триместра може изазвати
тератогеност и тешку феталну и неонаталну токсичност. Токсични ефекти на фетус
могу укључивати анурију, олигохидрамнион, феталну хипокалварију, интраутерино
ограничење раста, превремени порођај и отворени дуктус артериосус. Олмесартан је
повезан са ниском стопом повећања аминотрансферазе у серуму (<2%) која у
контролисаним студијама није била већа него код плацебо терапије. Ова повишења су
била пролазна и ретко су захтевала модификацију дозе. Нису пријављени специфични
случајеви клинички очигледног акутног оштећења јетре у вези са терапијом
олмесартаном, али као и други АРБ може бити повезан са ретким случајевима
симптоматске хепатотоксичности. Код већине АРБ-а, почетак оштећења јетре је у
периоду од 1. до 8. недеље од почетка терапије, а серумски ензимски узорак је типично
хепатоцелуларан са акутним клиничким синдромом сличним хепатитису. У неким
случајевима се развила холестаза која може бити продужена и повратна, али терапија
АРБ-ом није повезана са синдромом нестајања жучних канала или хроничним
оштећењем јетре. Имуноалергијске манифестације (осип, грозница, еозинофилија)
нису честе, као ни формирање аутоантитела. Пацијенти који развију тешку
ентеропатију због олмесартана могу имати пратећу болест масне јетре и
стеатохепатитис са повишењем серумске аминотрансферазе који се, као и дијареја,
повлаче прекидом терапије. Узрок мањег повећања аминотрансферазе у серуму није
познат. Чини се да се олмесартан не метаболише у јетри и има минималне интеракције
са другим лековима. Оштећење јетре које прати ентеропатију повезану са
олмесартаном вероватно је последица болести масне јетре узроковане дијарејом и
неухрањеношћу.(6)

Интеракције
Избегавати истовремену примену алискирена и олмесартана код пацијената са
дијабетесом. Такође, избегавати истовремену примену ова два лека код пацијената са
смањеном бубрежном функцијом (ГФР <60 мЛ/мин). Двострука блокада ренин-
ангиотензинског система (РАС) блокаторима ангиотензинских рецептора, АЦЕ
инхибиторима или алискиреном повезана је са повећаним ризицима од хипотензије,
хиперкалемије и променама у функцији бубрега (укључујући акутну бубрежну
инсуфицијенцију) у поређењу са монотерапијом. Већина пацијената који примају
комбинацију два инхибитора РАС не добијају никакву додатну корист у поређењу са
монотерапијом. Генерално, избегавати комбиновану употребу инхибитора РАС.
Пажљиво пратити крвни притисак, функцију бубрега и електролите код пацијената
који узимају олмесартан и друге лекове који утичу на РАС. Пријављени су пораст
концентрације литијума у серуму и токсичност литијума током истовремене примене
литијума са антагонистима рецептора ангиотензина Ⅱ, укључујући
олмесартан.Потребно је пратити нивое литијума у серуму током истовремене употребе.
Постоји потенцијална фармаколошка интеракција (ослабљен хипотензивни ефекат)
када се антагонисти рецептора за ангиотензин Ⅱ користе истовремено са нестероидним
антиинфламаторним агенсима (НСАИЛ), укључујући селективне инхибиторе
циклооксигеназе-2 (COX-2). Такође је могуће погоршање бубрежне функције,
укључујући могућу акутну бубрежну инсуфицијенцију. Функцију бубрега треба
периодично пратити код геријатријских пацијената са смањеним волуменом
(укључујући оне који истовремено примају диуретичку терапију) или код пацијената са
оштећењем бубрега, као и код пацијената који примају истовремену терапију
олмесартана и НСАИЛ, укључујући селективне инхибиторе COX-2. Фармакокинетичка
интеракција између олмесартана и колесевелама (смањена максимална концентрације
олмесартана у плазми). Примена олмесартана најмање 4 сата пре колесевелама смањује
степен ове интеракције и треба је размотрити. Пошто олмесартан смањује производњу
алдостерона, диуретике који штеде калијум или суплементе калијума треба давати
само за документовану хипокалемију и уз често праћење калијума у серуму. Замене
соли које садрже калијум такође треба користити са опрезом. Пацијенти који узимају
диуретике, а посебно они код којих је тек недавно уведена диуретичка терапија, могу
повремено да доживе прекомерно смањење крвног притиска након почетка терапије
олмесартаном. Могућност симптоматске хипотензије уз употребу олмесартана може се
минимизирати прекидом примене диуретика пре почетка лечења. Није идентификована
интеракција од клиничког значаја са тиазидним диуретицима.(6)

Ентеропатија
Ентеропатија је трајно оштећење или иритација и оток танког црева. Целијакија (ЦД) је
најчешћи узрок ентеропатије у западним земљама. Вилозна атрофија односно атрофија
цревних ресица (ВА) је начин на који се ентеропатија приказује када се посматра под
микроскопом. ВА је типично повезана са интраепителијалном лимфоцитозом (ИЕЛ)
код ЦД-а. Постоје стања у којима крвна слика не указује на целијакију или нема
значајног повећања ИЕЛ (<30 ИЕЛ/100 ентероцита) на врху ресица, или је додатном
биопсијом утврђено да се ради о нецелијакалној ентеропатији (НЦЕ). И ЦД и НЦЕ
могу бити клинички „нечујне“. Међутим, класични симптоми за ЦД укључујући
дијареју, губитак тежине, бол у стомаку и умор, као и недостатак витамина Б12 и
фолата, који се могу јавити у оба случаја. Ови симптоми су од мале користи у
разликовању поремећаја и постављању дијагнозе. Многа стања могу да изазову
нецелијачну ентеропатију, нека од њих јесу честа варијабилна имунодефицијенција,
Кронова болест, аутоимуна ентеропатија, поствирална ентеропатија као и неки лекови.
Потврђено је да је употреба олмесартана и неких нестероидних антиинфламаторних
лекова попут ибупрофена и аспирина повезана са појавом ентеропатије. Симптоми се
побољшавају када се престане са применом лека. (7)

Клиничка слика обично укључује тешку хроничну дијареју која доводи до губитка
тежине, различитог степена дехидратације, умора као и мучнину и повраћање, бол у
стомаку, надимање и, ређе, симптоме рефлукса и губитак апетита. Чини се да овај
поремећај утиче на цео гастроинтестинални тракт. Лабораторијска процена обично
указује на малапсорпцију са нормоцитном анемијом, хипоалбуминемијом и
вишеструким абнормалностима електролита. Дехидрација и акутна бубрежна
инсуфицијенција су најчешћи узроци хоспитализације. Хистолошка испитивања се
најчешће обављају у дванаестопалачном цреву и указују на делимичну или тоталну
атрофију ресица, повећање интраепителних лимфоцита и упалу у ламини проприји.
Такође је описана захваћеност слузокоже желуца и грла. Повезаност између употребе
олмесартана и појаве ентеропатије први пут је описана 2012.године. Међутим, постоје
прикази случајева у којима се наводи и веза између примене других блокатора АТ1
рецептора и развоја овог стања. Патофизиологија ентеропатије индукване
олмесартаном још увек није у потпуности јасна. Међутим, скорашње студије наводе
улогу IL-15 у сигнализацији и дисрупцији тесних спојева протеина ZO-1 у патогенези
болести и показују преклапања између промена уочених код пацијената са
олмесартаном индукваном ентеропатијом и оних код пацијената са активном и
рефракторном целијакијом. Познавање насталих промена је од суштинског значаја за
правилну идентификацију пацијената и спровођење врло једноставних а опет моћних
интервенција, а то би била само замена антихипертензивних лекова. (8)

Циљ
Циљ овог рада је да се анализом валидне литературе утврди узрочно-последична веза
између примене олмесартана и појаве ентеропатије.
Материјал и метод
У циљу проналажења и одабира најрелевантнијих и методолошки највалиднијих
студија, у јануару 2022. године је претражена медицинска база података „PubMed“.
Кључне речи које су том приликом коришћене биле су „olmesartan AND enteropathy“.
Број добијених студија у бази података „PubMed“ првим претраживањем је био 162.
Укључивањем филтера „full text“, „case reports“ и „humans“ тај број је износио 62
студијe. Детаљним прегледом је одабрано 10 студија које испуњавају наше
критеријуме. Те студије ће даље бити анализиране у делу „резултати“.

Укључујући критеријуми:

 студије типа приказ случајева,

 да је у студији описана појава нежељеног дејства,
 да је студија доступна у целости,
 да је писана на српском или енглеском језику и
 да је рађена на људима.

Искључујући критеријуми:

 опсервационе и експерименталне студије које нису типа „case report“,

 студије које су имале више од два приказа случаја,
 студије које се нису бавиле ентеропатијом изазваном олмесартаном и
 студије које су поред овог описивале и друга нежељена дејства.

У циљу одређивања квалитета студија коришћени су критеријуми који су дати у

табелама:

Број присутних елемената Оцена

>4 3
2-4 2
1 1
0 0
Табела 1 - Процена опсежности документације.
Оцењује се на основу присуства елемената који су потребни за утврђивање узрочно-
последичне везе.
 Број присутних елемената Оцена
3 3
2 2
1 1
0 0
Табела 2 - Веродостојност документације.
Оцењује се на основу података о месту и времену дешавања нежељеног дејства као и
на основу присуства података о здравственом раднику који га је документовао.

Број присутних елемената Оцена

1 1
>1 2
Табела 3 - Број приказаних случајева у студији.

Нарањо скор каузалности

Да Не Не знам
1. Да ли је ова нежељена реакција већ пријављена? +1 0 0
2. Да ли се нежељени догађај појавио после примене сумњивог +2 -1 0
лека?
3. Да ли је нежељена реакција почела да се повлачи после прекида +1 0 0
примене лека или на примену специфичног антагонисте?
4. Да ли се нежељена реакција поново јавила када је лек поново +2 -1 0
уведен у терапију?
5. Да ли постоје алтернативни узроци (осим лека) који би -1 +2 0
самостално могли да изазову описану реакцију?
6. Да ли се реакција јавила и после примене плацеба? -1 +1 0
7. Да ли су у крви измерене токсичне концентрације сумњивог +1 0 0
лека?
8. Да ли је реакција добила тежи облик са повећањем дозе или +1 0 0
постала блажа после смањења дозе?
9. Да ли је пацијент раније имао сличну реакцију на исти или +1 0 0
сличан лек?
10. Да ли је ова нежељена реакција објективно евидентирана? +1 0 0
Табела 4 – Коришћењем Нарањо скора извршена је процена каузалности.

Резултати

У овом делу рада ће претходно одабраних 10 студија бити детаљно обрађене.

Процена опсежности документације – извршена је са циљем да се утврди да ли

постоји довољан број елемената за утврђивање узрочно-последичне везе између
примене олмесартана и појаве ентеропатије. Резултати су представљени у Табели 5.
Као модел је коришћена Табела 1.

узроци (осим лека) нежељеног

Да ли постоји лабораторијска

настанка нежељеног дејства?

шта се дешава после поновне
интервал од примене лека до

Да ли је описан Dechallenge-

Да ли је описан Rechallenge-
шта се дешава по престанку

Да ли постоје алтернативни
Да ли је описан временски

Да ли постоји рационално
појаве нежељеног дејства

Да ли је такво нежељено

објашњење механизма
дејство већ описано?
примене лека?

примене лека?

О
Студије

потврда?
дејства?
Ц
лека?

Е
Н
А

1 Да Да Да Да Не Да Да 3

2 Да Да Не Да Не Да Да 3

3 Не Да Не Да Не Да Да 2

4 Да Да Не Да Не Да Да 3

5 Не Да Не Да Не Да Да 2

6 Да Да Не Да Не Да Да 3

7 Да Да Не Да Не Не Да 2

8 Да Да Не Да Не Не Да 2

9 Да Да Не Да Не Да Да 3

10 Да Да Не Да Не Не Да 2

Табела 5- Процена опсежности информација.

Податке о Dechalleng-u смо имали у свим студијама, док податке о поновном увођењу
истог лека имамо у само једној студији. Лабораторијску потврду имамо у свим
студијама.

Студије Да ли постоје Да ли постоје подаци о Да ли постоје подаци о Оцена

подаци о месту догађања здравственом раднику
времену? нежељеног дејства? који га је документовао?
1 Да Да Да 3
2 Да Да Да 3
3 Да Да Да 3
4 Да Да Да 3
5 Да Да Да 3
6 Да Да Да 3
7 Да Да Да 3
8 Да Да Да 3
9 Да Да Да 3
10 Да Да Да 3
Веродостојност документације - можемо је оценити на основу присуства елемената
који нам пружају информације о времену, месту пријаве, здравственом раднику који је
пријавио нежељено дејство. Резултати су представљени у Табели 6. Као модел је
коришћена Табела 2.

Табела 6- Веродостојност информација.

Број описаних случајева нежељеног дејства у студији – представљен је у Табели 7.

Као модел је коришћена Табела 3.

Студије Број описаних случајева Оцена

1 1 1
2 1 1
3 1 1
4 1 1
5 1 1
6 1 1
7 1 1
8 1 1
9 1 1
 10 1 1
Табела 7- Број описаних случајева.

Процена каузалности према Нарањо скору- овај скор представља алгоритам за

процену каузалности. Тај алгоритам се састоји од десет питања која су фокусирана на
временску и доза-одговор повезаност, претходну појаву нежељене реакције, повлачење
по прекиду примене и поновне појаве на увођење лека, токсичне концентрације лека у
крви, одговор на плацебо, посотјање алтернативних узрока и на објективно
евидентирање нежељеног дејства лека. Нарањо скор каузалности је приказан у Табели
4, а процена каузалности обрађених приказа случајева приказана је у Табели 8.

Питања
Студије Оцена
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
Не Не Не Не
Студија 1 Да Да Да Да Да Да 9
знам знам знам знам
Не Не Не Не
Студија 2 Да Да Да Не Да Да 8
знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 3 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 4 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 5 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 6 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 7 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 8 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Не Не Не Не Не
Студија 9 Да Да Да Не Да 7
знам знам знам знам знам
Студија Не Не Не Не Не
Да Да Да Не Да 7
10 знам знам знам знам знам
Табела 8 – Процена каузалности према Нарањо скору.
Упитник се састоји од 10 питања и могући одговори су: ДА, НЕ или НЕ ЗНАМ.
Просечна вредност Нарањо скора за све студије укупно износи 7,3 што указује на
вероватну повезаност између примене oлмесартана и појаве ентеропатије.

Оцена Број
Оцена Оцена
Студије веродостојнос случајева по
опсежности квалитета
ти студији
Студија 1 3 3 1 7
Студија 2 3 3 1 7
Студија 3 2 3 1 6
Студија 4 3 3 1 7
Студија 5 2 3 1 6
Студија 6 3 3 1 7
Студија 7 2 3 1 6
Студија 8 2 3 1 6
Студија 9 3 3 1 7
Студија 10 2 3 1 6

Екстракција података
У следећој табели су представљени подаци за сваку обрађену студију појединачно, и
то:

- подаци о квалитету студија

- подаци о пацијенту
- подаци о интервенцији
- подаци о исходу нежељеног дејства

Назив студије и Оцена Студијска Интервен Исход Дужи Нара

Студија

аутор квалитет популациј ција на њо

а студије а праће скор
ња
Olmesartan-induced Пацијент Олмесартан
enteropathy женског Левотирокси
1 7 опорава 5 9
Onteddu NK, пола, н
к месеци
Pulivarthi VSKK, старост- 68 Витамински
Ginnavaram M, et al. година суплементи
2 Olmesartan 7 Пацијент Олмесартан опорава 9 8
enteropathy:an женског к месеци
important cause of пола, старост
malabsorption and 60 година
diarrhoea. Cook DR
 Olmesartan Метопролол
Associated сукцинат
Enteropathy: A Rare Пацијент
Амлодипин
3 Underdiagnosed 6 мушког пола, Опорава 6 месец 7
Лансопразол
Cause of Diarrhea старост 59 к и
Олмесартан
and Weight Loss година
Левотирокси
н
Олмесартан
Olmesartan- Пацијент
Амлодипин
associated sprue-like женског
4 7 Бисопролол Опорава 3 7
enteropathy пола,
Хидрохлорти к месеца
Stanich PP, Yearsley сгтарост 57
азид
M, Meyer MM. година
Омепразол
Case of olmesartan-
associated
enteropathy and
Пацијент
transiet positive Олмесартан
5 6 женског Опорава 3 7
antitissue Калцијум
пола, старост к месеца
transglutaminase Витамин Д
62 године
serology
Ghaith J, Raslan IA,
Szilagyi A, et al.
Olmesartan
Associated
Enteropathy:
Usefulness of Video
Пацијент
Capsule Endoscopy Олмесартан
6 7 мушког пола, опорава 9 7
in a Case With Хидрохлорти
старост 81 к месеци
Doubtful Upper азид
година
Endoscopic/Histologi
cal Picture
Abbruzzi F, Loconte
I, Carparelli S, et al.
Olmesartan-induced Олмесартан
enteropathy treated Калцијум/
Пацијент
with budesonide холекалцифе
7 6 мушког пола, Опорава 6 7
Kempenaers S, рал
старост 57 к месеци
Bogaert J, De Maeyer Фолна
година
M et al. киселина
Пантопразол
Significant Weight
Loss in a Patient
Пацијент Олмесартан
Taking Olmesartan:
женског Амлодипин
8 An Unusual Case 6 Опорава 5 7
пола, Амитриптили
Report к месеци
Старост 71 н Дулоксетин
Makri A, Florentin
година Клоразепат
M, Elisaf MS, et al.

Olmesartan-Induced
Enteropathy: An
Unusual Cause of Пацијент
Олмесартан
9 Villous Atrophy 7 мушког пола, Опорава 6 7
Хидрохлорти
Eusébio M, Caldeira старост 63 к месеци
азид
P, Antunes AG, et al. године

1 An atypical case of 6 Пацијент Опорава 4 7

chronic diarrhoea: женског Олмесартан к месеца
 olmesartan-induced
sprue-like
Калијум
0 enteropathy пола, старост
хлорид и
Naik DK, Martelli 84 године
Биматопрост
MG, Gonzalo DH, et
al.
Табела 9. – Екстракција података

Дискусија

1.Olmesartan-induced enteropathy (9)

Пацијент женског пола старости 68 година, са дијагнозом хипертензије и са

хипотиреозом, је примљен у болницу са мучнином, повраћањем, некрвавим и
воденастим проливом без присуства слузи и са повременим болом у стомаку.
Симптоми су почели две недеље пре јављања лекару. Пацијент негира претходно
узимање антибиотика, као и путовања и болесне контакте. Историја лекова укључује
олмесартан (40мг) од 2009.године, левотироксин (75µg) и витаминске суплементе. На
пријему је била афебрилна, пулс 97/минути, крвни притисак 115/74mmHg и са
фреквенцијом дисања од 18/минути. На прегледу је уочена дехидратација.
Дијагностикован је акутни гастроентеритис и након симптоматске надокнаде течности,
примене антиеметика и антибиотика, пуштена је кући. Уредно је наставила са
узимањем свих лекова, укључујући и олмесартан. Недељу дана након отпуста,
пацијенткиња се јавља са тешком дијарејом која је довела до акутног оштећења
бубрега. Извршен је лабораторијски преглед. Култура столице није дала значајне
резултате и узорак је био негативан на присуство испитиваних патогена. ЦТ абдомена
је пооказао колитис десног и трансверзалног колона. Пацијенткиња је имала епизоду
акутне дијареје и пре 3 године, али је сматрала да је то повезано са конзумирањем
куркуме. Ниво тироидних хормона као и друга испитивања су били нормални. Након
другог јављања лекару обустављено је узимање олмесартана а
езофагогастродуоденоскопија и биопсија дуоденума указују на дисторзију цревних
ресица, повећање интраепителних лимфоцита, задебљање субепителног колагена,
апоптозу крипти до хроничне упале ламије проприје. То се поклапа са литературним
подацима о симптоматологији олмесартаном индуковане ентеропатије. Пацијенткиња
је пребачена на алтернативни антихипертензивни лек – амлодипин. Пет месеци након
обуставе примене олмесартана постигнута је потпуна клиничка ремисија, али је
пацијенткиња одбила додатно спровођење инвазивних метода због, како је сама навела,
свог доброг стања. Необјашњиво побољшање током хоспитализације а одмах потом и
поновно јављање симптома након поновног узимања олмесартана не може бити
случајност. Управо то је и навело на сумњу у ову повезаност. У студији Rubio-Tapia et
al, многи пацијенти на олмесартану су развили дијареју и имали последичан губитак
тежине. Сви су имали негативну серологију на целијакију, али је примећено да имају
атрофију цревних ресица, упалу слузокоже и субепително таложење колагена, и све се
вратило у потпуну нормалност када је лек обустављен. У тој студији као и у
анализираној имамо забележену тешку дехидратацију, неравнотежу електролита и
акутну бубрежну инсуфицијенцију која захтева хоспитализацију. (10) Код пацијената
са дијарејом је историја болести и примењиваних лекова од велике важности, на тај
начин се могу избећи непотребна спровођења различитих врста инвазивних метода и
испитивања. Лекари који се сусрећу са пацијентима са дијарејом треба да узму у обзир
лекове као узрок тог стања. (9)

2.Olmesartan enteropathy: an important cause of malabsorption and diarrhoea (11)

У овој студији имамо случај 60-годишње пацијенткиње која је примљена због

воденасте дијареје која траје 6 недеља, са учесталошћу од 12столица на дан. Пре седам
година подвргнута је гастроскопији због надимања, у том периоду пацијенткиња је
узимала кандесартан. Биопсија дуоденума је показала повећање интраепителних
лимфоцита и даља испитивања нису извршена. Пацијенткиња је већ 5 година на
терапији олмесартаном, а разлог промене лека јој није познат. На прегледу је уочена
дехидратација и акутно оштећење бубрега па је извршена парентерална надокнада
течности и обустављена је примена олмесартана. Култура столице није показала знаке
инфекције. Пацијенткиња је узимала глутен и у породичној анамнези нема целијачне
болести. Гастроскопија такође није показала промене карактеристичне за целијакију, а
она је дефинитивно отписана након значајног побољшања стања пацијенткиње у
наредних 6 дана хоспитализације иако глутен није избачен из исхране. Биопсија
дуоденума је показала проширење ресица са хиперплазијом крипти и повећањем
интраепителних лимфоцита. Постављена је дијагноза олмесартаном индуковане
ентеропатије, олмесартан је дефинитивно обустављен и пацијенткиња је отпуштена
кући. Након 9 месеци урађена је гастроскопија која је показала нормалне резултате.
Дуоденална биопсија је показала рестаурацију структуре ресица. У 2013.години је
обајвљено неколико случајева олмесартаном индуковане ентеропатије која се повукла
након прекида примене лека. (10) Ово нежељено дејство се може јавити и годинама
након почетка примене лека као пто је то случај у овој студији. (11)

3. Olmesartan Associated Enteropathy: A Rare Underdiagnosed Cause of Diarrhea and

Weight Loss (13)

59-годишњи пацијент је примљен у болницу због дијареје, повраћања и значајног

губитка килограма. Симптоми су почели пре 3 недеље и временом су се погоршавали
до те мере да је повраћао све што је јео и пио, уз то је имао у просеку 10 пражњења
црева у току једног дана. Историја болести је значајна због хипертензије, хипотиреозе
и рефлуксне болести, а његови кућни лекови укључивали су метопролол сукцинат,
амлодипин, лансопразол, олмесартан и левотироксин. Испитивања су показала да није
реч о инфекцији или целијакији. У болници су ординирани антиеметици и
парентерална надокнада течности, међутим, није било значајног побољшања стања па
је пацијент упућен код гастроентеролога. До побољшања није дошло ни након увођења
антидијаројика у терапију. Извршена је колоноскопија и биопсијом је утврђен колитис.
Због негативног серолошког теста за целијакију а након сазнања о историји болести,
олемсартаном индукована ентеропатије је узета у разматрање. Олмесартан је
обустављен и симптоми су се значајно поправили. Неколико месеци након тога поново
је извршена гастроинтестинална ендоскопија и биопсија дуоденума које су показале
нормализацију интестиналне мукозе. У студији Rubio-Tapia et al, многи пацијенти на
олмесартану су развили дијареју и губитак тежине. Сви су имали негативну серологију
на целијакију, али је примећено да су имали атрофију цревних ресица, упалу слузокоже
и субепително таложење колагена који су се у потпуности вратили у нормалу након
што је лек обустављен. (10) Ово је довело до тога да ФДА изда безбедносно упозорење
о ентеропатији код пацијената који користе олмесартан. Као одговор на ову
публицирану студију, друга велика студија је разматрала повезаност ентеропатије са
употребом олмесартана (ROADMAP) која је пријавила да нема повезаности између
олмесартана и ентеропатије (12) . Упркос овим контрадикторним извештајима, многе
једноцентричне студије случаја и велика истраживања широм земље спроведена у
Европи наставили су да извештавају о налазима сличним Rubio-Tapia et al. (13)

4. Olmesartan-associated sprue-like enteropathy (14)

У овој студији је 57-годишња жена примљена у болницу са дијарејом праћеном

мучнином и повраћањем, у трајању од 3 недеље. Симптоми су се развијали
истовремено, и укључивали су 5 случајева повраћања дневно и 5-10 воденастих
столица у току једног дана. Физички преглед је указао на дифузну благу абдоминалну
осетљивост. Нивои укупних протеина и серумског албумина су били ниски.
Хоспитализована је на 15 дана, међутим, није било напретка. Спроведене су различите
анализе столице без потврде присуства инфекције, симптоми су се наставили и након
примене антибиотика (ампицилин, метронидазол и ертапенем). С обзиром на то да је
њена могућност оралног уношења хране била озбиљно лимитирана, пацијенткиња је
прикључена на тоталну парентералну исхрану. Њена медицинска историја укључује
постојање хипертензије ( коришћени лекови су: олмесартан, амлодипин, бисопролол и
хидрохлортиазид) и рефлуксне болести ( која је лечена омепразолом). Због сумње на
интестинални малапсорпциони поремећај извршена је ентероскопија са биопсијом и
аспирацијом течности. Нису откривене ендоскопске абнормалности у дуоденуму или
проксималном јејунуму. Хистолошке анализе су показале улцерозне промене на
дуоденуму и јејунуму, укључујући дифузно затупљивање ресица, хиперплазију крипти
и повећање интраепителних лимфоцита. Значајно, у процесу чекања резултата
спроведених анализа, дошло је до побољшања симптома без спроведеног специфичног
третмана. Због новијих асоцијација између олмесартана и ентеропатије, као и
чињенице да пацијенткиња након пријема у болницу није узимала олмесартан,
посумњало се на олмесартаном индуковану ентеропатију. Симптоми су наставили да
се поправљају без специфичне терапије, дозвољавајући прекид тоталне парентералне
исхране. Ниво протеина је враћен на нормалну вредност. Седам дана након укидања
олемесартана пацијенткиња је била спремна на отпуст. 3 месеца након хоспитализације
пријавила је потпуно повлачење симптома и због тога није пристала на ентероскопију.
Овај случај указује на потребу да се размотри алтернативна етиологија целијачној
болести у оваквим ситуацијама, а нарочито када имамо негативну серологију
целијакије и негативан одговор на дијету без глутена. Овај случај пружа додатне
доказе који потврђују повезаност између употребе олмесартана и ентеропатије која се
хистолошки не разликује од целијакије. Стога, ентеропатију повезану са олмесартаном
треба размотрити код свих пацијената који користе овај лек а имају атрофију цревних
ресица или интраепителијалну лимфоцитозу, а посебно са негативном целијакијом или
изостанком одговора на дијету без глутена. (14)

5. Case of olmesartan-associated enteropathy and transient positive antitissue

transglutaminase serology (15)

62-годишња жена са историјом хипертензије, иритабилним цревним синдромом (IBS),

спиналном стенозом и остеопорозом се јавила гастроентерологу због једногодишње
дијареје. Пацијенткиња редовно узима олмесартан, калцијум и витамин Д. Дијареје
имају учесталост од 6-7 воденастих столица дневно, без присуства слузи или крви.
Постављена је дијагноза IBS-дијареје и пацијенткиња је третирана ниско
ферментабилним олигосахаридима, дисахаридима и моносахаридима, као и
лоперамидом, елуксадолином и рифаксимином, који нису успели да исконтролишу
дијареју. Спроведена су испитивања постојања инфекције која су на крају била
негативна. Нивои антитела против ткивне трансглутаминазе (АТТГ) су били повећани
и HLA DQ8 тест је био позитиван. Ентерографијом је добијен нормалан налаз слузнице
дуоденума, јејунума и колона али је уочено присуство ректокела. Започето је са
дијетом без глутена али је негативан одговор повукао сумњу са целијакије.
Колоноскопија је показала ректални пролапс, али је иначе била нормална. Биопсије
дебелог црева су елиминисале микроскопски колитис. Ендоскопска биопсија је
показала парцијално затупљивање структуре цревних ресица са повећањем
интраепителних лимфоцита на врху ресица. Налази у слузокожи дуоденума у тој фази
подсећају на ЦД у одговарајућем серолошком и клиничком контексту. Коначно се
посумњало на олемсартаном-изазвану ентеропатију и примена тог лека је обустављена.
Симптоми су се значајно побољшали, учесталост воденасте дијареје се значајно
смањила, али није у потпуности престала. Та резидуална дијареја је вероватно била
повезана са основним IBS-ом. Након 3 месеца је поновљена биопсија танког црева која
је показала нормалну структуру цревних ресица. Број интраепителних лимфоцита и
дебљина колагена су били у нормалним вредностима. Упоређујући две биопсије
постоји потпуна хистолошка реверзија слузокоже дуоденума. Тест на АТТГ је био
негативан. Пацијент је имао пролазно повишење нивоа АТТГ на почетку симптома,
који се касније нормализовао. Поред тога, њени симптоми су се побољшали
престанком узимања олмесартана упркос томе што је била на дијети богатој глутеном.
Дијагноза ОАЕ је постављена након изостанка одговори на дијету без глутена и
побољшања симптома и хистопатологије на поновљеним биопсијама. Тестирање на
ХЛА ДК2/ДК8 код пацијента није помогло да се искључи ЦД. Иако лажно позитивни
резултати АТТГ нису неуобичајени, раздвајање ЦД-а и ОАЕ у овом случају је било
тешко с обзиром на одличну осетљивост и специфичност спроведеног теста.
Експресија АТТГ-а је описана као знак повреде црева која одражава атрофију ресица у
не-ЦД, што отежава тумачење позитивног АТТГ с обзиром на скоро идентичну
презентацију ЦД-а и ОАЕ. Дакле, описан је случај ОАЕ са пролазном АТТГ
позитивношћу. Према сазнањима, синдром преклапања између ова два стања није
пријављен, а дефинитивне препоруке о употреби олмесартана код пацијената са ЦД-ом
нису доступне. Стога, избегавање олмесартана код пацијената са дијагнозом ЦД-а
изгледа као разумна мера. (15)

6. Olmesartan Associated Enteropathy: Usefulness of Video Capsule Endoscopy in a Case

With Doubtful Upper Endoscopic/Histological Picture (16)

Мушкарац стар 81 годину је примљен због астеније и хроничне воденасте дијареје

(четири пражњења црева дневно) која траје око 2 године. Једини коморбидитет била је
хипертензија која је лечена комбинацијом олмесартана и хидрохлоротиазида (20/12
мг/дан). Приликом хоспитализације, пацијент је био у анасаркатичном стању (умерени
асцитес, билатерални плеурални излив и едем горњих и доњих екстремитета) са
парадоксалном вредношћу БМИ од 28,6 кг/м2 због масовног задржавања воде.
Лабораторијска испитивања су показала тешку хипоалбуминемију (1,8 г/дЛ),
хипокалемију (2,9 ммол/л) која слабо реагује на спољну суплементацију, умерену
хипернатремију, мултифакторску анемију са смањеним серумским вредностима
гвожђа, фолата и витамина Б12. Испитани су сви могући узрочници инфективне и
инфламаторне хроничне дијареје. Испитивања столице на присуство салмонеле,
шигеле, кампилобалктера, ешерихије и јерсиније су била негативна. Ендоскопија је
била нормална и хистолошки преглед другог дела дуоденума показао је умерену
инфилтрацију лимфоцита на нивоу слузокоже и интраепитела са повременом
делимичном атрофијом ресица. Колоноскопија је открила само некомпликоване
сигмоидне дивертикуле. Хистологија није открила никакву специфичну инфламаторну
промену ни дебелог црева ни терминалног илеума. За процену могућности нежељене
реакције на лек коришћена је Нарањо скала. Коначан резултат је био 7, што указује на
велику вероватноћу ентеропатије повезане са олмесартаном. Због тога је олмесартан
повучен. Међутим, због тешке хипоалбуминемије, анасаркатичног стања и
хидроелектролитичке неравнотеже, одлучено је да се дијагноза поткрепи
истраживањем танког црево избегавајући инвазивну методу као што је ентероскопија.
Дакле, спроведена је видео капсулна ендоскопија. Диуретици (фуросемид и калијум
канреноат) су привремено укључени. Консултован је кардиолог и уведен је нифедипин
са модификованим ослобађањем и то у дози од 20 мг дневно. Постигнут је потпуни
опоравак симптома за десетак дана након прекида терапије сартаном. После 14 дана
хоспитализације, пацијент је отпуштен са потпуним разрешењем анасаркатичног стања
и хидро-електролитичке неравнотеже. Девет месеци касније, горња ендоскопија и
хистологија дисталног дуоденума показали су нормалну слику. Међутим, видео-
капсула танког црева показала је упорну хиперемију слузокоже и мозаични образац чак
и са евидентним побољшањем у поређењу са претходним истраживањем. Ове промене,
чак и ако клинички нису толико значајне, могу указивати на то да олмесартаном
индукованој ентеропатији може бити потребно дуго времена за потпуно зарастање
слузокоже. Први опис олмесартаном-изазване ентеропатије је објављен у студији Rubio
Tapia et al., која описује 22 случаја.(10) Главни дијагностички налаз била је хистолошка
слика дисталног дуоденум коју карактерише атрофија ресица, интраепителна масивна
инфилтрација лимфоцита, појачан субепителни колаген и упала ламине проприје у
одсуству целијакије. (16)
7. Olmesartan-induced enteropathy treated with budesonide (17)

57-годишњи мушкарац са историјом гихта, артеријске хипертензије и злоупотребе

никотина и етила је примљен на гастроентеролошком одељењу са повраћањем и
дијарејом у трајању од најмање 6 месеци која је изазвала велики губитак телесне
тежине од 30 кг. Прегледом крви утврђена је нормохромна нормоцитна анемија,
леукопенија, инфламаторни параметри (висок ЦРП и феритина), недостатак фолне
киселине и хипоалбуминемија. А узорак столице био је негативан на салмонелу,
кампилобактер, јерисинију, шигелу, клостридијум токсин и паразите. На ендоскопији
је забележена изражена атрофија дуоденума док је биопсија показала атрофију цревних
ресица. Налази колоноскопије су били нормалани. Узет је додатни узорак крви и
антитела на трансглутаминазу ИгА су негативна. Претпостављена је дијагноза
серолошки негативне целијакије и пацијент је лечен дијетом без глутена. Три недеље
касније, пацијент се поново јавио са даљом дијарејом и губитком тежине праћеном
умором и слабошћу упркос строгој дијети без глутена. Нова биопсија је показала
непромењену хистопатолошку слику. Пацијент је хоспитализован ради даљег
испитивања. Тренутни лекови су били олмесартан 20 мг, калцијум/ холекалциферал
500/400 мг/ИЕ, фолна киселина 0,4 мг и пантопразол 40 мг дневно. Након пажљивог
прегледа литературе, претпостављена је могућа ентеропатија-изазвана олмесартаном,
који је пацијент узимао више од 4 године. Олмесартан је повучен и пацијент је стављен
на тоталну парентералну исхрану. Забележено је побољшање симптома, али не и
потпуни опоравак. 11. дана хоспитализације је започета терапија будесонидом од 9 мг
дневно. Потпуни опоравак је постигнут и пацијент је отпуштен 18. дана. Будесонид је
настављен са постепеним повлачењем током 15 недеља. Пацијент је примљен на
контролни преглед 2 недеље и 9 недеља након отпуста. Столица је нормализована и
примећено је повећање телесне тежине. 6 месеци након почетка лечења будесонидом
извршена је накнадна горња ендоскопија. Хистопатолошка анализа показала је
делимичан опоравак ресица дуоденума. Када се суочимо са случајем серонегативне
атрофије ресица која се не решава дијетом без глутена, гастроентеролог треба да
прошири диференцијалну дијагнозу на ентеропатију изазваном лековима. Посебну
пажњу треба посветити употреби олмесартана. Како се широм света све више
извештава о случајевима ентеропатије изазване олмесартаном, озбиљности дијареје и
губитаку тежине захтева се хитан прекид примене олмесартана. Такође, овај конкретан
случај би могао предлжити употребу будесонида за убрзање опоравка ентеропатије
изазване олмесартаном. (17)

8. Significant Weight Loss in a Patient Taking Olmesartan: An Unusual Case Report (18)

71-годишња жена је хоспитализована због губитка телесне тежине од 15 кг током

претходних 14 месеци и воденасте дијареје у трајању од 20 дана. Лабораторијске
анализе, укључујући анализе крви и урина, спроведене неколико дана пре пријема биле
су нормалне. Штавише, компјутеризована томографија (ЦТ) абдомена, као и
ендоскопија горњег и доњег гастроинтестиналног тракта, обављена седам месеци и
годину дана пре пријема, нису показале значајне промене. Пацијент у анамнези има
хипертензију у последњих 5 година и депресију од 25. године живота. Њени лекови су
укључивали олмесартан 40 мг и амлодипин 5 мг током претходних 5 година, док је
рааније примењивани венлафаксин 75 мг замењен амитриптилином 50 мг,
дулоксетином 40 мг и клоразепатом 15 мг, и то око 15 дана пре пријема. Међутим, није
било промене у њеним симптомима са овом модификацијом лечења. Она је негирала да
је користила дуван, алкохол или недозвољене дроге. Њен отац је умро у 67. години од
рака плућа, а њена сестра у 47. години од рака дојке, остала породична историја је била
безначајна. На доњим екстремитетима је откривен обострани едем, док су остали
физикални налази били неупадљиви. Електрокардиограм је био нормалан.
Лабораторијски налази су показали продужење ИНР-а, које је кориговано применом
витамина К, хипоалбуминемију без албуминурије и хипокалемију. Столица је била
негативна на клостридијум дифициле, паразите или друге ентеропатогене.
Радиографија грудног коша и ЦТ мозга, грудног коша и абдомена били су нормални.
Остатак испитивања на основне инфекције, ендокринопатије, имунолошке болести и
малигнитет је био негативан. Горња ендоскопија је показала едематозну, црвенкасту
слузницу дуоденума са смањеним мукозним наборима. Биопсије дуоденума су
показале повећано присуство инфламаторних ћелија и пролиферацију ћелија крипте са
значајном атрофијом ресица. Доња ендоскопија је била безначајна. Антитела на ткивну
трансглутаминазу (ИгА) и антитела на деаминовани глијадин пептид (ИгА и ИгГ) су
била негативна, док је исхрана без глутена била неефикасна. Узимајући у обзир
претходно наведене резултате испитивања и скоро са сигурношћу искључивши
целијакију и неоплазију, размотрена је могућност ентеропатије изазване олмесартаном
и укидање олмесартана. Десет дана након укидања лека дијареја је потпуно нестала.
Неколико месеци касније, примећен је потпуни опоравак и повећање телесне тежине уз
нормализацију лабораторијских тестова. Пацијент је одбио нову горњу ендоскопију да
би потврдио резолуцију лезија. Пошто су сви симптоми нестали и пацијенткиња се
вратила у своје уобичајено стање након повлачења олмесартана, одлучено је да се лек
накнадно не уводи, у ствари, замењен је леком за снижавање крвног притиска из друге
класе. Овај случај представља неуобичајену клиничку манифестацију ентеропатије
изазване олмесартаном, где се необјашњиви губитак тежине догодио годину дана пре
него што је почела дијареја. Пацијент је губио тежину више од годину дана без
икаквих других (гастроинтестиналних) симптома, стога је било тешко замисливо да је
управо олмесартан узрок тог стања. Лекари треба да буду опрезни код пацијената који
примају олмесартан и жале се на необјашњиви губитак тежине, посебно ако постоје
индикације малапсорпције, чак и ако немају дијареју. Након искључивања других
болести повезаних са губитком тежине, требало би да размотре рано укидање лека у
свом дијагностичком приступу како би избегли озбиљну малапсорпцију и њене
последице. (18)

9. Olmesartan-Induced Enteropathy: An Unusual Cause of Villous Atrophy (19)

На одељење је примљен је мушкарац стар 63 године са прогресивном дијарејом и

значајаним губитком тежине (12 кг) током годину дана. Пријавио је између 5 и 7
дневних епизода обимне, воденасте и некрваве дијареје. Током претходне две недеље
јавио се тежак умор, анорексија и повраћање. Негирао је бол у стомаку, температуру
или друге симптоме. Није било историје недавних путовања или болесних контаката.
Осим артеријске хипертензије, где је лечен олмесартаном и хидрохлоротиазидом
(20/12,5 мг) током две године, његова досадашња медицинска историја нема
значајнијих података. Пацијент је подвргнут тоталној колоноскопији и
компјутеризованој томографији абдомена без значајних налаза. Испробана је дијета без
глутена и лактозе, но без резултата. Такође није успео ни покушај терапије оралним
антибиотицима због могућег прекомерног раста бактерија у танком цреву. Није било
периферног едема или других релевантних налаза током физичког прегледа.
Спроведена лабораторијска испитивања су показала одступања од референтних
вредности, док су испитивања столице на присуство различитих патогена била
негативна. Колоноскопија је поновљена и, упркос свим напорима, терминални илеум
није могао бити интубиран. Насумичне биопсије дебелог црева искључиле су
микроскопски колитис или друге абнормалности. Горња ендоскопија је показала
дискретну атенуацију дуоденалне ресице без других налаза. Хистопатолошким
прегледом потврђена је делимична атрофија ресица и хронична лимфоцитна
инфилтрација ламине проприје. Урађена је капсуларна ендоскопија и показала је
дифузно спљоштење ресица танког црева. Посумњало се на ентеропатију-изазвану
олмесартаном. Овај лек је стога повучен, извршена је надокнада електролита и
примењен је витамин К. Побољшање је постигнуто у року од неколико дана. Недељу
дана након пријема у болницу, пацијент је отпуштен без дијареје или потребе за
нутритивном/електролитском подршком и почео је да добија на тежини. Олмесартан је
замењен амлодипином. Три месеца касније, уочено је повећање телесне тежине (12,5
кг) уз потпуну нормализацију лабораторијских тестова (хемоглобин, електролити,
албумин, ТП, аПТТ, протеин-Ц реакција и аминотрансферазе). Поново су урађене
горња ендоскопија и ендоскопија капсуле које су показале нормалан изглед танког
црева. Хистопатолошка анализа потврдила је скоро потпуни опоравак ресица
дуоденума и одсуство инфилтрације лимфоцита. У шестом месецу праћења, пацијент је
био без икаквих симптома. У овом случају целијакија, најчешћи узрок атрофије ресица,
искључена је серолошким методама и недостатком клиничког одговора на дијету без
глутена. Након што су искључени други узроци атрофије ресица, размотрена је
ентеропатија повезана са олмесартаном. Потпуно побољшање симптома,
малапсорпције, атрофије цревних ресица без икаквих других терапијских/дијететских
мера осим престанка узимања лека и одсуства других узрока ентеропатије подржава
ову дијагнозу. Накнадно увођење олмесартана за додатну потврду дијагнозе није
извршено због животно угрожавајућег стања до којег би то могло довести. Негативна
серологија целијакије и одсуство одговора на дијету без глутена код пацијената који
узимају олмесартан треба да буде знак клиничарима да узму у разматрање ово
нежељено дејство у разматрање. Све већи број извештаја о оваквим случајевима може
довести до идентификације више случајева, боље карактеризације овог ентитета и
раније дијагнозе, са очигледним користима за пацијенте. (19)

10. An atypical case of chronic diarrhoea: olmesartan-induced sprue-like enteropathy (20)

Жена од 84 године са синдромом болесних синуса, пост-атријалним пејсмејкером и

хипертензијом, примљена је са 15-20 епизода водених, не-мукоидних, некрвавих
пражњења црева дневно које нису биле повезане са храном или болом у стомаку у
трајању од 15 месеци. Пацијенткиња је имала губитак тежине од 14 кг, уз то негирала
је мучнину, повраћање, грчеве у стомаку, тенезму, мелену или хематохезију. Поред
уградње пејсмејкера, имала је и операције катаракте на оба ока. Узимала је олмесартан
20 мг дневно за хипертензију, калијум хлорид и биматопрост 0,01% офталмолошки
раствор 1 кап сваке ноћи. Није имала познате алергије на лекове. Њена породична
анамнеза била је негативна осим недостатка глукозо-6-фосфат дехидрогеназе (Г6ПД)
код њене ћерке. Пацијенткиња је непушач и није користила алкохол или рекреативне
дроге. Три месеца пре пријема, вратила се са Филипина. Спроведени тестови за
инфекције, инфламаторне болести, исхемијски колитис, малигнитет, малдигестију и
секреторну и осмотску дијареју су били негативни. Колоноскопија није дала значајне
резултате. Такође је имала езофагогастродуоденоскопију (ОГД) са биопсијом, која је
показала атрофију ресица и инфламаторне промене у дванаестопалачном цреву, што
указује на улцерацију. Серологија за ткивну трансглутаминазу (тТГ ИгА и тТГ ИгГ) је
урађена и била је негативна. Пацијенткиња је стављена на дијету без глутена, што није
помогло њеној дијареји. Пошто је недавно путовала на Филипине, дијагноза тропске
улцерације је такође разматрана. Третман доксициклином од 8 недеља није имао
значајан клинички ефекат. Касније је прошла сигмоидоскопију са биопсијама како би
се искључио микроскопски колитис и инфламаторна болест црева. Добила је
будесонид емпиријски док је чекала резултате биопсије. Биопсије нису показале доказе
микроскопског колитиса или инфламаторне болести црева. Такође је емпиријски
лечена октреотидом, али лечење није успело. На пријему је подвргнута поновљеном
ЕГД-у, који је откривена атрофија слузокоже дванаестопалачног црева, а биопсије су
показале хронични активни дуоденитис са тешким дифузним затупљењем ресица,
благим таложењем субепителног колагена, и друге симптоме који указују на
ентеропатију изазвану олмесартаном. Није било значајног повећања интраепителних
лимфоцита. Тест на антитела на целијакију је био негативан. Даљим прегледом
пацијенткињиних лекова, примећено је да је узимала олмесартан за хипертензију. На
основу искључења других горе наведених дијагноза, сматрало се да је ово случај
ентеропатије изазване олмесартаном. Донета је одлука да се избегавају сви лекови из
ове класе. Пацијенткиња је због хипертензије прешла на амлодипин и лизиноприл.
Када је праћена телефонским позивом 2 недеље након отпуштања, пацијенткиња је
изјавила да је њена дијареја у суштини нестала. Четири месеца касније, дијареја је у
потпуности престала и дошло је до повећања телесне тежине. Поновљена ендоскопија
открила је нормалан изглед дуоденума без атрофије ресица. Поновна биопсија је
показала нормалну хистологију и скоро потпуни опоравак структуре ресица.
Пацијенткиња је била на вишеструким емпиријским третманима без побољшања.
Нажалост, олмесартаном индукована ентеропатија није првобитно била укључена у
диференцијалну дијагнозу, што је резултирало значајним непотребним тестирањем и
узнемиреношћу пацијента. Престанак узимања олмесартана је довео до повлачења
дијареје и повећања телесне тежине. Овај случај пружа додатне доказе за ентеропатију
изазвану олмесартаном и наглашава важност њеног препознавања међу
гастроентеролозима и лекарима примарне здравствене заштите. (20)

Закључак

Резултати селектованих студија, као и употреба Нарањо скора указују на вероватну

повезаност између ентеропатије и употребе олмесартана у лечењу хипертензије.
Уочено је да се то нежељено дејство може јавити неколико месеци па чак и неколико
година након почетка примене лека. Када се прописује олмесартан, треба имати у виду
да он потенцијално изазива ентеропатију. Пацијентима треба препоручити да се обрате
здравственом центру у случају појаве описаних симтома како би на време дошло до
прекида терапије олмесартаном.
Референце

(1) Jordan J, Kurschat C, Reuter H. Arterial Hypertension. Dtsch Arztebl Int. 2018 Aug
20;115(33-34):557-568

(2) Charles L, Triscott J, Dobbs B. Secondary Hypertension: Discovering the Underlying

Cause. Am Fam Physician. 2017 Oct 1;96(7):453-461

(3) Laurent S. Antihypertensive drugs. Pharmacol Res. 2017 Oct;124:116-125.

(4) H.P. Rang, M.M. Dale, J.M. Ritter, P.K. Moore (2005) Фармакологија (пето издање).

(5) Al-Majed AA, Bakheit AHH, Abdel Aziz HA, Al-Jallal AAM. Olmesartan. Profiles Drug
Subst Excip Relat Methodol. 2017;42:241-286.

(6) National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID
158781, Olmesartan. 

(7) BIDMC Celiac Center Revision Date: March 26, 2021 Editors: Melinda Dennis, MS, RD,
LDN, and Amelie Therrien, MD

(8) Burbure N, Lebwohl B, Arguelles-Grande C, et al. Olmesartan-associated sprue-like

enteropathy: a systematic review with emphasis on histopathology. Hum Pathol. 2016
Apr;50:127-34. 

(9) Onteddu NK, Pulivarthi VSKK, Ginnavaram M, Kedika R. Olmesartan-induced

enteropathy. BMJ Case Rep. 2018 Oct 2;2018:bcr2018224411

(10) Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, et al. Severe sprue-like enteropathy
associated with olmesartan. Mayo Clin Proc. 2012;8:732–38.

(11) Cook DR. Olmesartan enteropathy: an important cause of malabsorption and diarrhoea.
Intern Med J. 2020 Jan;50(1):130-132.
(12) . Menne J, Haller H. Olmesartan and intestinal adverse effects in the ROADMAP
Study. Mayo Clin Proc. 2012;87:1230–31.

(13) Gonakoti S, Khullar S, Rajkumar A. Olmesartan Associated Enteropathy: A Rare

Underdiagnosed Cause of Diarrhea and Weight Loss. Am J Case Rep. 2019 Jan 26;20:111-
116.

(14) Stanich PP, Yearsley M, Meyer MM. Olmesartan-associated sprue-like enteropathy. J

Clin Gastroenterol. 2013 Nov-Dec;47(10):894-5

(15) Ghaith J, Raslan IA, Szilagyi A, Alameldin M. Case of olmesartan-associated

enteropathy and transient positive antitissue transglutaminase serology. BMJ Case Rep. 2018
Dec 13;11(1):e225518.

(16) Abbruzzi F, Loconte I, Carparelli S, et al. Olmesartan Associated Enteropathy:

Usefulness of Video Capsule Endoscopy in a Case With Doubtful Upper
Endoscopic/Histological Picture. Curr Drug Saf. 2020;15(1):65-68.

(17) Kempenaers S, Bogaert J, De Maeyer M, et al. Olmesartan-induced enteropathy treated

with budesonide. Acta Gastroenterol Belg. 2019 Apr-Jun;82(2):319-321.

(18) Makri A, Florentin M, Elisaf MS, Liamis G. Significant Weight Loss in a Patient Taking
Olmesartan: An Unusual Case Report. Curr Drug Saf. 2019;14(3):238-241.

(19) Eusébio M, Caldeira P, Antunes AG, et al. Olmesartan-Induced Enteropathy: An

Unusual Cause of Villous Atrophy. GE Port J Gastroenterol. 2015 Oct 20;23(2):91-95.

(20) Naik DK, Martelli MG, Gonzalo DH, et al. An atypical case of chronic diarrhoea:
olmesartan-induced sprue-like enteropathy. BMJ Case Rep. 2015 Sep
14;2015:bcr2015212318.