SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

PREXANIL® 10 mg, film tablete

Pakovanje sa 30 tableta

Proizvoñač: Les Laboratoires Servier Industrie

Adresa: 905, route de Saran, 45520 Gidy, Francuska

Podnosilac zahteva: Predstavništvo Les Laboratoires Servier

Adresa: Bulevar dr Zorana ðinñića 87/2, 11070 Novi Beograd, Srbija

1. IME LEKA
PREXANIL® 10 mg film tablete
INN: perindopril

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 10 mg perindopril-arginina (što odgovara 6,790 mg perindoprila).

Pomoćne supstance : 145.16 mg laktoza monohidrat.

Za spisak pomoćnih supstanci videti odeljak 6. 1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tablete.
Okrugle, bikonveksne film tablete, zelene boje sa utisnutom oznakom sa jedne strane i oznakom proizvoñača
sa druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Hipertenzija
Stabilna koronarna arterijska bolest: redukcija rizika od kardiovaskularnih dogañaja kod pacijenata sa istorijom
infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom

4.2. Doziranje i način primene

PREXANIL ® 10 mg film tablete treba uzimati jednom dnevno ujutru pre obroka.
Dozu treba podesiti prema profilu pacijenta (videti odeljak 4.4 <Upozorenja i mere opreza pri upotrebi> ) i
vrednostima krvnog pritiska.

Hipertenzija:

PREXANIL® 10 mg se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Preporučena početna doza je 5 mg jednom dnevno, ujutro.
Pacijenti sa izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (posebno, renovaskularnom
hipertenzijom sa gubitkom soli i\ili smanjenim volumenom, srčanom dekompenzacijom ili ozbiljnom
hipertenzijom) mogu doživeti izražen pad krvnog pritiska nakon početne doze. Kod takvih pacijenata,
preporučena početna doza je 2.5 mg, i terapiju treba započeti pod lekarskim nadzorom.
Doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno posle mesec dana terapije.
Simptomatska hipotenzija može nastupiti posle započinjanja terapije lekom PREXANIL® 5 mg; to se češće
dešava kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji diureticima. Kod ovih pacijenata treba biti obazriv jer
postoji mogućnost da im je smanjen volumen cirkulišuće tečnosti i\ili nivo soli.
Ukoliko je moguće, diuretik treba ukinuti 2 do 3 dana pre započinjanja terapije lekom PREXANIL®. (videti
odeljak 4.4 “Upozorenja i predostrožnosti pri upotrebi”).
U hipertenzivnih pacijenata kojima se ne može ukinuti diuretik, terapija lekom PREXANIL® 5mg se započinje
dozom od 2.5 mg. Treba pratiti renalnu funkciju i serumski kalijum. Doziranje leka PREXANIL®5mg treba
uskladiti sa odgovorom krvnog pritiska. Ukoliko je potrebno, terapiju diuretikom treba nastaviti.

Kod starijih pacijenata, terapija se započinje dozom od 2.5 mg, koja se može povećati na 5 mg posle mesec dana
terapije, zatim do 10 mg ukoliko je neophodno, u zavisnosti od renalne funkcije ( videti tabelu ispod).

Stabilna koronarna arterijska bolest

Početna doza leka PREXANIL® je 5 mg jednom dnevno. Posle dve nedelje povećati na 10 mg jednom dnevno,
u zavisnosti od renalne funkcije i ukoliko se doza od 5 mg dobro podnosi.
Starijim pacijentima davati 2.5 mg jednom dnevno nedelju dana, zatim 5 mg jednom dnevno nedelju dana tek
potom uvesti dozu od 10 mg jednom dnevno u zavisnosti od renalne funkcije ( Videti tabelu 1 »Doziranje kod
pacijenata sa renalnom insuficijencijom »). Dozu povećati samo ukoliko je prethodna doza dobro tolerisana.

Doziranje kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom

Doziranje kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom se zasniva na klirensu kreatinina, kao što je prikazano u
tabeli 1.
Tabela 1: prilagoñavanje doza kod oštećenja bubrega

Klirens kreatinina (ml/min) Preporučena doza

ClCR ≥ 60 5 mg dnevno
30 < ClCR < 60 2.5 mg dnevno
15 < ClCR < 30 2.5 mg svaki drugi dan
Pacijenti na hemodijalizi*
ClCR < 15 2.5 mg na dan dijalize
* dijalizni klirens perindoprilata je 70 ml/min.
Pacijenti koji su na dijalizi dozu treba da uzimaju posle dijalize.

Doziranje kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ( videti odeljak « Upozorenja i mere
opreza » i Farmakokinetički podaci »)
Upotreba kod dece
Efikasnost i bezbednost nije ispitivana kod dece pa se upotreba leka PREXANIL® ne preporučuje.

4.3. Kontraindikacije
 • Preosetljivost na perindopril i ostale ACE inhibitore ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka;
• Ranije pojave angioedema (Quincke-ov edem) posle uzimanja ACE inhibitora;
• Nasledni ili idiopatski angioedem;
• Trudnoća u 2. i 3. trimestru.
4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Stabilna koronarna arterijska bolest

Ukoliko se epizoda nestabilne angine pectoris (značajna ili ne) održava u toku prvog meseca terapije
perindoprilom, pažljivo proceniti korist u odnosu na rizik pre nastavka terapije.

Hipotenzija
ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se retko viña u nekomplikovanih
hipertenzivnih pacijenata i češće nastaje kod pacijenata sa poremećajem volumena izazvanim terapijom
diureticima, dijetom ili restrikcijom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili pacijenta sa ozbiljnom renin-
zavisnom hipertenzijom ( videti odeljak “ Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija ”i “ Neželjena
dejstva ”). Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene renalne
insuficijencije, moze doći do simptomatske hipotenzije. Simptomatska hipotenzija češće nastaje kod težih
stadijuma srčane insuficijencije, kao odraz upotrebe visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremije ili
funkcionalne renalne insuficijencije. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije,
započinjanje terapije i podešavanje doza treba da bude propraćeno od strane lekara ( Videti odeljak “ Doziranje i
način primene ” i “ Neželjena dejstva ”).
Ovo isto se odnosi na pacijente sa ishemijskom bolešću srca ili cerebrovaskularnim bolestima kod kojih
ekstenzivan pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.
Ukoliko se hipotenzija javi, pacijenta postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama, i ukoliko je neophodno,
dati mu infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za dalju terapiju, koja
se može nastaviti nakon podizanja krvnog pritiska posle rehidracije – povećanja volumena.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak,
PREXANIL® 10 mg može dovesti do dodatnog smanjenja sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat je očekivan i
obično nije razlog ukidanju terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, smanjenje doze ili prekidanje
terapije može biti neophodno.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska\hipertrofična kardiomiopatija

Kao i drugi ACE inhibitori i PREXANIL® 10mg treba dati uz oprez, pacijentima sa stenozom mitralnog
zalistka, i opstrukcijom na izlazu iz leve komore (stenozom aortnog zalistka i hipertrofičnom kardiomiopatijom).

Renalna insuficijencija
Kod renalne insuficijencije (klirens kreatinina < 60 ml\min) početnu dozu perindoprila treba podesiti u skladu sa
pacijentovim klirensom kreatinina ( Videti odeljak ” Doziranje i način primene ”) a zatim sa odgovorom na
terapiju. Praćenje kalijuma i kreatinina su deo normalne medicinske prakse za ove pacijente (Videti odeljak: ”
Neželjena dejstva ”).
Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, hipotenzija u početku terapije sa ACE inhibitorima
može dovesti do daljeg oštećenja renalne funkcije. Akutna renalna insuficijencija, obično reverzibilna,
prijavljena je u ovakvoj situaciji.
Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom renalne arterije samo jednog bubrega, koji
su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećena su povećanja uree u krvi i povećanje serumskog kreatinina,
obično reverzibilna posle prekida terapije, naročito kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Kod
renovaskularne hipertenzije postoji rizik od ozbiljne hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod ovih pacijenata,
terapiju treba započeti pod bliskim nadzorom lekara sa malim dozama i pažljivim titriranjem doze. Upotreba
diuretika u navedenom slučaju treba isključiti ukoliko se uvodi perindopril, a renalnu funkciju treba pratiti u
prvim nedeljama terapije PREXANIL® - om 10mg.
Odreñeni pacijenti sa prethodno neprepoznatom renalnom vaskularnom bolešću mogu razviti povećanje uree u
krvi i povećanje serumskog kreatinina, obično blago i prolazno, posebno kada se PREXANIL® 10mg daje u
kombinaciji sa diureticima. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa prethodno postojećom renalnom
insuficijencijom. U ovom slučaju treba smanjiti dozu i\ili isključiti diuretik i\ili PREXANIL® 10mg.

Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi sa membranama sa velikim fluksom koji su na terapiji ACE inhibitorima, prijavljene
su anafilaktoidne reakcije. Kod tih pacijenata treba uzeti u obzir promenu antihipertenzivnog leka ili promenu
tipa dijalizne membrane.

Transplantacija bubrega
Nema iskustva u upotrebi leka PREXANIL® 10 mg kod pacijenata kod kojih je urañena transplantacija
bubrega.

Hipersenzitivnost/Angioedem
Angioedemi lica, ekstremiteta, usana, jezika, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili larinksa se mogu javiti
tokom primene ACE inhibitora, pa i perindoprila (Videti odeljak ” Neželjena dejstva ”). Edemi se mogu javiti u
bilo koje vreme u toku terapije. U takvim slučajevima, perindopril treba odmah obustaviti i pacijenta pratiti sve
dok edem ne nestane. Edemi samo lica i usana obično prolaze bez terapije, mada se antihistaminici daju za
ublažavanje simptoma.
Edemi larinksa mogu biti fatalni. Kod edema jezika, glotisa i/ili larinksa koji mogu dovesti do opstrukcije
disajnih puteva, treba bez odlaganja dati adrenalin i obezbediti prohodnost disajnih puteva.
Pacijent treba da bude pod konstantnim lekarskim nadzorom sve dok se simptomi ne povuku.
ACE inhibitori izazivaju veći procenat angioedema kod crnačke populacije nego u ljudi bele rase.
Bolesnici sa anamnezom angioedema nevezanog za ACE inhibitore, imaju povećani rizik da dobiju angioedem u
toku terapije nekim ACE inhibitorom (videti odeljak „Kontraindikacije”).

Anafilaktoidne reakcije u toku LDL afereze

Retko, pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima u toku LDL afereze sa dekstran sulfatom, su doživeli
životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije.Ove reakcije se mogu izbeći blagovremenim ukidanjem terapije
ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktičke reakcije u toku desenzitizacije

Pacijenti na terapiji ACE inhibitorima u toku desenzitizacije na otrov ose ili pčele mogu doživeti anafilaktoidne
reakcije. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim prestankom davanja ACE inhibitora u toku desenzitizacije,
ali mogu ponovo nastati pri nenamernom izlaganju otrovu.

Oštećenje jetre
Retko, davanje ACE inhibitora je udruženo sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom koja prelazi u
fulminantnu hepatičku nekrozu i ponekad smrt. Mehanizam ove reakcije je nepoznat. Pacijenti koji su na terapiji
ACE inhibitorima a kod kojih je došlo do holestaze ili do povećanja jetrinih enzima treba da prestanu sa
uzimanjem ACE inhibitora i da budu izloženi odgovarajućem medicinskom tretmanu (videti odeljak „Neželjena
dejstva“).

Neutropenija / Agranulocitoza/Trombocitopenija/Anemija
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljeni su kod pacijenta posle primene ACE
inhibitora. Kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija retko
nastaje. Perindopril treba davati sa izuzetnom predostrožnošću kod pacijenata sa multisistemskim bolestima
(kolagenoze kao lupus eritematozus, ili sklerodermija), kod bolesnika koji dobijaju imunosupresive, kod
pacijenata na terapiji alopurinolom ili prokainamidom, ili kada postoji kombinacija ovih faktora, posebno
ukoliko postoji oštećenje bubrega. Neki od ovih pacijenata razviju ozbiljne infekcije, koje ponekad ne
odgovaraju na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril daje u ovih pacijenata, periodično treba
pratiti leukocite, i pacijentu treba reći da prijavi bilo kakav znak infekcije.

Rasa
ACE inhibitori u vecem procentu dovode do nastanka angioedema u pacijenata crne rase.
Kao i ostali ACE inhibitori, perindopril je manje efikasan u smanjenju krvnog pritiska kod crne populacije, u
odnosu na belu populaciju, najverovatnije zbog veće prevalence niskog nivoa renina kod crne populacije.

Kašalj
Kašalj je prijavljen pri upotrebi svih ACE inhibitora. Kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon
ukidanja terapije ACE inhibitora. Kašalj usled upotrebe ACE inhibitora treba uvrstiti u diferencijalnu dijagnozu
kašlja.

Operacija/anestezija
Kod pacijenata koji će se operisati, ili biti podvrgnuti anesteziji sa anesteticima koji izazivaju hipotenziju,
PREXANIL® 10mg može da blokira stvaranje angiotenzina II usled kompenzatornog oslobañanja renina.
Terapiju treba prekinuti dan pre operacije. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je to zbog pomenutog
mehanizma, može biti korigovana nadoknadom volumena.

Hiperkalijemija
Kod pacijenata koji upoterbaljavaju ACE inhibitore, pa i perindopril, može doći do povećanja serumskog
kalijuma. Pacijenti kod kojih postoji rizik od hiperkalijemije, uključujući pacijente sa renalnom insuficijencijom,
nekontrolisanim dijabetes melitusom, ili one koji uporedo koriste diuretike koji štede kalijum, suplemente
kalijuma ili derivate soli koje sadrže kalijum; ili one pacijente koji koriste druge lekove koji dovode do povišenja
serumskog kalijuma npr. heparin. Ukoliko je upotreba navedenih supstanci neophodna, treba pratiti nivo
serumskog kalijuma.

Dijabetes
Kod dijabetičara lečenih oralnim antidijabeticima ili insulinom, pazljivo pratiti vrednosti glikemije u toku prvih
meseci terapije ACE inhibitorima.( Videti poglavlje “ Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija ”,
Antidijabetici).

Litijum
Kombinacija litijuma i perindoprila se ne preporučuje. ( videti odeljak 4.10 “ Interakcije sa drugim lekovima i
druge vrste interakcija ”)

Diuretici koji štede kalijum, dodaci kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum
Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalijum, kalijumovih suplemenata ili soli se generalno ne
preporučuje ( videti odeljak 4.5 “ Interakcije sa drugim lekovima i drugi vidovi interakcija”).

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti koji imaju naslednu netoleranciju za galaktozu, nedostatak Lapp laktaze ili
probleme sa resorpcijom glukoze i galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Diuretici:
Pacijenti koji dobijaju diuretike, posebno oni čija je zapremina cirkulišuće tečnosti i/ili soli smanjena, mogu
doživeti izrazito smanjenje krvnog pritiska nakon početka lečenja ACE inhibitorom. Mogućnost hipotenzivnog
dejstva može se smanjiti prekidom davanja diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli pre uzimanja leka ili
smanjenjem početne doze ACE inhibitora. Treba obratiti posebnu pažnju uvek kada se doza povećava.

Diuretici koji štede kalijum, dodaci kalijuma, ili zamene za so koje sadrže kalijum:
Ukoliko je nivo serumskog kalijuma u granicama normalnih vrednosti, hiperkalijemija se može javiti kod nekih
pacijenata lečenih perindoprilom. Diuretici koji štede kalijum (kao što je spironolakton, triamteren, ili amilorid),
dodaci kalijuma, ili zamene za so koje sadrže kalijum, mogu dovesti do značajnog povećanja serumskog
kalijuma. Ne davati nadoknadu kalijuma ili diuretike koji štede kalijum u kombinaciji sa ACE inhibitorima,(
videti odeljak 4.4.) osim u slučaju hipokalemije kada se takoñe moraju davati sa oprezom i uz redovno praćenje
serumskog kalijuma.

Litijum:
Zapaženo je reverzibilno povišenje koncentracije litijuma do toksičnih nivoa, zbog smanjenog klirensa litijuma.
Istovremeno korišćenje ACE inhibitora i tiazidnih diuretika može dodatno povećati koncentraciju litijuma u
serumu i rizik od njegovih toksičnih dejstava. Ne preporučuje se istovremeno korišćenje perindoprila sa
litijumom. Ako je primena ACE inhibitora neophodna, nivoe litijuma u krvi treba često kontrolisati i podešavati
dozu perindoprila.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi ( NSAIL ), uključući aspirin ≥ 3 g / dan:

Upotreba NSAIL moze smanjiti efekat ACE inhibitora. Upotrebljivani zajedno, ACE inhibitori i NSAIL dovode
do povećanja serumskog kalijuma i mogu dovesti do pogoršanja renalne funkcije. Ovi efekti su obično
reverzibilni. Retko, može nastati akutna bubrežna insuficijencija, posebno kod pacijenata sa već oštećenom
bubrežnom funkcijom, kao i kod starijih i dehidriranih pacijenata.

Antihipertenzivni lekovi i vazodilatatori:

Uporedna upotreba ovih lekova moze povećati hipotenzivni efekat perindoprila. Uporedna upotreba sa
nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim vazodilatatorima, može jos više da smanji krvni pritisak.

Antidijabetici
Epidemioloske studije su pokazale da uporedna upotreba ACE inhibitora i antidijabetika ( insulini, oralni
hipoglikemici) moze dovesti do pojačanja hipoglikemijskog efekta. Navedeni efekat je izraženiji u toku prvih
nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.

Triciklični antidepresivi / antipsihotici / anestetici:

Istovremena upotreba odreñenih anestetičkih medicinskih proizvoda, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa
ACE inhibitorima može izazvati sniženje krvnog pritiska ( videti odeljak 4. 4 ).

Simpatikomimetici:
Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati:

Perindopril se može uporedo koristiti sa acetilsalicilnom kiselinom ( u kardioliškim dozama), tromboliticima,
beta blokatorima i/ili nitratima.
4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća:
PREXANIL® 10 mg se ne sme koristiti u toku prvog trimestra trudnoće.
Kada se planira trudnoća ili je već ustanovljena, treba preći na alternativni lek u što kraćem roku.
Kontrolisane studije sa ACE inhibitorima nisu rañene u ljudi, u ograničenom broju slučajeva u kojima je došlo
do izlaganja delovanju perindoprila u prvom tromesečju, ispostavilo se da nije bilo nikakvih malformacija
vezanih za toksična dejstva na fetus, kakva su opisana dole.
Primena perindoprila u 2. i 3. trimestru je kontraindikovana.
Dugotrajna upotreba ACE inhibitora u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće dovodi do nastanka
fetotoksičnosti koje se manifestuje kao:
- smanjenje renalne funkcije fetusa sa mogućim oligoamnionom ( abnormalno mala količina
amnionske tečnosti, ispod 300ml),
- renalna insuficijencija novoroñenčeta sa hipotenzijom i hiperkalemijom čak i anurijom
(reverzibilnom ili ne)
- abnormalnosti luka lobanje,
- I neonatalne intoksikacije ( oštećenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) ( videti odeljak 5.3)
Ukoliko se perindopril upotrebljava u drugom trimestru, ultrazvučno treba pratiti razvoj luka lobanje i funkciju
bubrega.
Dojenje:
Nije potvrñeno da li se perindopril izlučuje putem mleka, samim tim se upotreba u toku dojenja ne preporučuje.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu rañene studije kojima se odreñuje uticaj na sposobnost vožnje i upravljanja mašinama.
Posebnu pažnju treba da obrate vozači i osobe koje upravljaju mašinama, zbog opasnosti od vrtoglavice.

4.8. Neželjena dejstva

javljanja:
Vrlo česta (>1/10); česta (>1/100, <1/10); povremena (>1/1000, <1/100); retka (>1/10000, <1/1000); veoma
retka (<1/10000), uključujući i izolovane slučajeve.
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Smanjenje vrednosti hemoglobina i hematokrita, trombocitopenija, leukopenija/neutropenija, veoma retko se
javlja agranulocitoza ili pancitopenija. Kod pacijenata sa uroñenim deficitom G-6PDH opisani su veoma retki
slučajevi pojave hemolitičke anemije ( videti odeljak 4. 4 ).
Psihijatrijski poremećaji:
Povremeno: poremećaji raspoloženja ili spavanja.
Poremećaji nervnog sistema:
Česti: glavobolja, vrtoglavica, nesvestica, parestezije.
Veoma retki: konfuzija.
Poremećaji čula vida:
Česti: smetnje vida.

Poremećaji funkcije uha i labirinta:

Česti: tinitus.

Poremećaji vaskularnog sistema:

Česti: hipotenzija i dejstva vezana za hipotenziju.
Veoma retki: moždani udar, moguće usled izrazite hipotenzije kod visoko rizičnih pacijenata ( videti odeljak 4. 4
).

Kardiološki poremećaji:
Veoma retki: aritmija, angina pektoris i infarkt miokarda moguće usled izrazite hipotenzije kod visoko rizičnih
pacijenata ( videti odeljak 4. 4 ).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Česti: kašalj, dispneja.
Povremeni: bronhospazam.
Veoma retki: eozinofilna pneumonija, rinitis.

Gastrointestinalni poremećaji:
Česti: mučnina, povraćanje, stomačni bol, disgeuzija, dispepsija, dijareja, konstipacija.
Povremeni: suva usta.
Veoma retki: pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma retki: hepatitis bilo citolitički, bilo holestazni ( videti odeljak 4. 4 ).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Česti: osip, svrab.
Povremeni: angioedem lica, udova, usana, mukoznih membrana, jezika, glasnica i/ili larinksa, urtikarija ( videti
odeljak 4. 4 ).
Veoma retki: eritema multiforme.

Poremećaji muskuloskeletnog sistema i vezivnog tkiva:

Česti: mišićni grčevi.

Bubrežni i urinarni poremećaji:

Povremeni: renalna insuficijancija.
Veoma retki: akutna bubrežna insuficijencija.

Poremećaji reproduktivnog sistema i funkcije dojke:

Povremeni: impotencija.

Poremećaji opšteg zdravstvenog stanja i poremećaji vezani za mesto davanja leka:

Česti: astenija.
Povremeni: znojenje.
Laboratorijski nalazi:
Povećanje nivoa uree i kreatinina u plazmi, nakon prekida lečenja može doći do hiperkalijemije koja se povlači
nakon obustave primene leka, naročito kod bubrežne isuficijencije, teškog oblika srčane slabosti i
renovaskularne hipertenzije. Retko dolazi do povećanja vrednosti jetrinih enzima i serumskog bilirubina.

Klinička ispitivanja:
Tokom EUROPA studije na slučajnom uzorku, beleženi su samo ozbiljne neželjene reakcije. Nekoliko
pacijenata doživelo je ozbiljna neželjena dejstva : 16 (0.3%) od 6122 pacijenata na perindoprilu i 12 (0.2%) od
6107 placebo pacijenata. Kod pacijenata lečenih perindoprilom, hipotenzija je uočena kod 6 pacijenata,
angioedem kod 3 pacijenta i iznenadni zastoj rada srca (cardiac arrest) kod 1 pacijenta. Više pacijenata se
povuklo iz ispitivanja zbog kašlja, hipotenzije ili drugih vidova nepodnošenja perindoprila nego iz placebo
grupe, 6.0% (n=366) nasuprot 2.1% (n=129) .

4.9. Predoziranje

Malo je podataka o predoziranju kod ljudi. Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu biti hipotenzija,
cirkulatorni šok, elektrolitni disbalans, renalni poremećaj, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija,
vrtoglavica, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ukoliko se hipotenzija nastavi , pacijenta
postaviti u ležeći položaj sa podignutim nogama. Ukoliko je moguće, pacijentu dati infuziju angiotenzina II i /ili
se intravenski mogu dati kateholamini.
Perindoprilat, aktivni oblik perindoprila, može se eliminisati hemodijalizom ( videti odeljak 4. 4 ). Kod
bradikardije rezistentne na terapiju, može se ugraditi pace-maker. Konstantno treba pratiti vitalne znake,
serumske elektrolite i koncentraciju kreatinina.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:
ACE inhibitori, monokomponentni.
ATC kod: C09A A04

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II.
Angiotenzin konvertujući enzim, odnosno kinaza, je egzopeptidaza koja dozvoljava konverziju angitenzina I u
vazokonstriktorni angiotenzin II kao što dovodi do degradacije vazodilatatornog bradikinina u inaktivni
heptapeptid. Inhibicija ACE rezultuje redukcijom angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane plazma
reninske aktivnosti ( inhibicijom negativne povratne sprege oslobañanja renina) i smanjenom sekrecijom
aldosterona. Posto ACE inaktivira bradikinin, sama inhibicija ACE takoñe dovodi do povećane aktivnosti
cirkulišućeg i lokalnog kalikrein-kininskog sistema (samim tim aktivaciju prostaglandinskog sistema). Moguće
je da ovaj mehanizam dovodi do smanjenja krvnog pritiska delovanjem ACE inhibitora i delom je odgovoran za
odreñene neželjene efekte ( npr. kašalj).
Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita, perindoprilata. Drugi metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE
aktivnosti u in vitro uslovima.

Hipertenzija:
 Perindopril je aktivan kod svih oblika hipertenzije: blaga, umerena ili teška. Snižavaju se sistolni i dijastolni
pritisak i u ležećem i u stojećem položaju.
Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, vodeći do smanjenja krvnog pritiska. Kao posledica toga,
dolazi do povećanja periferne cirkulacije, bez efekta na puls.
Protok krvi u bubregu se po pravilu povećava, dok stepen glomerularne filtracije ostaje nepromenjen.
Maksimalni antihipertenzivni efekat postiže se izmeñu 4-6 h nakon pojedinačne doze i održava se najmanje 24
h: minimalna dejstva su oko 87-100% od maksimalnih dejstava.
Do smanjenja krvnog pritiska dolazi veoma brzo. Kod pacijenata koji pozitivno reaguju na terapiju,
normalizacija se postiže u roku od mesec dana i održava se bez nastanka tahifilakse.
Prekid terapije ne izaziva reaktivnu hipertenziju.
Perindopril poseduje vazodilatatorne osobine, obnavlja elastičost velikih arterijskih krvnih sudova i redukuje
hipertrofiju leve komore.
U kombinaciji sa tiazidnim diureticima razvija se sinergizam i smanjuje rizik od hipokalijemije usled davanja
samih diuretika.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću

EUROPA studija je multicentrična, internacionalna, randomizovana, duploslepa, placebo kontrolisana klinička
studija koja je trajala 4 godine.
12218 pacijenata starijih od 18 godina je uključeno u studije, od toga 6110 je dobijalo perindopril-arginin 10
mg, a 6108 placebo.
Pacijenti su imali koronarnu arterijsku bolest bez kliničkih znakova srčane insuficijencije. 90% pacijenata je
imalo infarkt miokarda i/ili prethodnu koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je uz perindopril u terapiji
imala inhibitore zgrušavanja, lekove za smanjenje lipida i beta blokatore.
Glavni kriterijum za praćenje efikasnosti je bio smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta, smanjenje fatalnih
infarkta miokarda i /ili srčanih zastoja sa uspešnim oporavkom. Terapija sa perindopril-argininom od 10 mg
jednom dnevno je dala značajno smanjenje zahteva glavnog cilja od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%,
95%CI[9.4;28.6]-p<0.001).
Kod pacijenata sa istorijom infarkta miokarda i/ili revaskularizacijom, apsolutno smanjenje je iznosilo 2,2% što
odgovara RRR od 22.4%(95%CI[12.0;31.6]-p<0.001) primarnog cilja u odnosu na placebo.

5.2. Farmakokinetički podaci

Posle oralne primene perindopril se brzo resorbuje.

Vreme postizanja maksimalne koncentracije perindoprila u plazmi iznosi 1 h.
Stepen biološke raspoloživosti iznosi 65-70%.

Oko 20% ukupnog perindoprila posle resorpcije brzo hidrolizuje u aktivni perindoprilat, aktivni metabolit. Pored
aktivnog perindoprilata, perindopril daje pet metabolita, sve neaktivne.
Poluvreme eliminacije perindoprila je 1 sat. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazma se postižu nakon
3-4 h.

Hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, samim tim i bioraspoloživost, pa iz tog razloga perindopril arginin
treba uzimati oralno u jednoj dozi ujutru pre jela.

Volumen distribucije perindoprila je prosečno 0,2 l/kg za nevezan perindoprilat. Stepen vezivanja perindoprilata
(aktivan metabolit) za proteine plazme je slabo ( vezivanje perindoprilata za ACE je manje od 20%), ali je
zavisno od koncentracije.
Perindoprilat se eliminiše urinom i poluvreme eliminacije nevezanog perindoprilata je prosečno 17 sati.; stanje
ravnoteže se postiže u roku od četiri dana.

Eliminacija perindoprila je smanjena u starijoj populaciji, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
renalnim poremećajima. Neophodno je podešavati dozu kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, u skladu
sa stepenom oštećenja (klirens kreatinina).
Dijalizni klirens je 70 ml/min.
Kinetika perindoprila je promenjena kod pacijenata sa cirozom jetre: hepatični klirens perindoprila je smanjen na
pola. Ali, količina formiranog perindoprilata nije smanjena tako da nema potrebe za podešavanjem doze. ( videti
odeljke 4. 2 i 4. 4 ).

5.3. Predklinički podaci o bezbednosti leka

U studijama oralne toksičnosti na pacovima i majmunima, ciljni organ je bio bubreg, sa reverzibilnim
oštećenjem.
Mutagenost nije primećena ni u in vitro ni u in vivo studijama.
Toksikološke studije reproduktivnosti (miševi, pacovi, zečevi i majmuni) su pokazale da nema znakova
embriotoksičnosti i nema teratogenih efekata. Meñutim, ACE inhibitori kao klasa imaju efekta na kasni fetalni
razvoj, koji dovodi do fetalne smrti i kongenitalnih malformacija u glodara i zečeva: renalne lezije i povećanja
peri i postnatalnog mortaliteta.
Kancerogenost nije primećena u dugoročnim istraživanjima sprovedenim na pacovima i miševima.

6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro:
laktoza, monohidrat
magnezijum – stearat (E470B)
maltodekstrin
silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni
natrijum-skrobglikolat tip A

Film - obloga:
glicerol ( E422a)
hipromeloza ( E464)
bakarni kompleks hlorofilina (E141ii)
makrogol 6000
magnezijum – stearat ( E470B)
titan – dioksid ( E171)

6.2. Inkompatibilnost

Nije poznato.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek čuvati u dobro zaštićenom kontejneru, radi zaštite od vlage.

Lek čuvati van domašaja dece.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

30 tableta u plastičnom kontejneru za tablete od polipropilena, bele boje, opremljenom sa regulatorom protoka
od polietilena niske gustine, bele boje i sa zatvaračem od polietilena niske gustine zelene boje, koji sadrži
integrisani desikant (silkagel).

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Predstavništvo Les Laboratoires Servier Industrie

Bulevar dr Zorana ðinñića 87/2, 11070 Novi Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

5246/2009/12

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

22.09.2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul 2009.