SAETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Tritace tablete, 2,5 mg

Tritace tablete, 5 mg
Ime leka, oblik, jaina i pakovanje

Proizvoa: Sanofi-Aventis S.p.A.

Strada Statale N 17, km 22
Adresa: 67019 Scoppito, Italija

Podnosilac zahteva: SANOFI-AVENTIS d.o.o.

Bulevar AVNOJ-a 64a
Adresa: 11070 Beograd, Srbija

Str. 1
1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZATIENO IME LEKA (INN)

Tritace tablete, 2,5 mg

Tritace tablete, 5 mg
INN: Ramipril

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tritace tablete 2.5 mg:
Jedna tableta sadri 2,5 mg ramiprila

Tritace tablete 5 mg
Jedna tableta sadri 5 mg ramiprila

Pomone materije su navedene u odeljku 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tablete sa podeonom crtom.

4. KLINIKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije

Esencijalna hipertenzija

Blaga do umerena srana insuficijencija (NYHA II i III) posle akutnog (2 do 9 dana posle preleanog)
infarkta miokarda

Nedijabetika ili dijabetika glomerularna nefropatija (klirens kreatinina <70 ml/min/1,73 m, proteinurija
>1g/dan) pogotovo ako je praena arterijskom hipertenzijom

Smanjivanje verovatnoe nastanka infarkta miokarda, modanog udara ili kardiovaskularne smrti kod
pacijenata sa povienim kardiovaskularnim rizikom, npr. manifestnom koronarnom sranom boleu, diabetes
mellitusom sa najmanje jednim faktorom rizika, okluzivnom boleu perifernih arterija ili preleanim modanim
udarom.

4.2. Doziranje i nain primene

Napomene:

Na poetku terapije ramiprilom1 moe da doe do preteranog pada krvnog pritiska, pogotovo kod pacijenata sa
osiromaenim rezervama soli i/ili tenosti (npr. kao posledice povraanja/dijareje, terapijske primene diuretika),
sranom insuficijencijom pogotovo posle akutnog infarkta miokarda ili tekim oblikom hipertenzije.
Osiromaene rezerve soli i/ili tenosti treba, ako je mogue, nadoknaditi ili aktuelnu dozu diuretika smanjiti ili
potpuno iskljuiti najmanje 2 do 3 dana pre poetka terapije ramiprilom (u sluaju pacijenata sa sranom
insuficijencijom, ovaj postupak treba odmeriti u odnosu na rizik od volumenskog preoptereenja.
Kod ovih pacijenata terapiju treba zapoeti najniom dozom od 1,25 mg ramiprila, koja se uzima ujutro.

1 Sve informacije koje se iznose za ramipril odnose se na Tritace tablete 2,5 mg i Tritace tablete 5 mg

Str. 2
Posle uzimanja prve doze, ali i prilikom poveavanja doziranja ramiprila i/ili diuretika Henleove petlje, ovi
pacijenti moraju biti pod strogim medicinskim nadzorom, i to najmanje osam sati, kako bi se izbegla
nekontrolisana hipotenzivna reakcija.
Kad su u pitanju stariji pacijenti (stariji od 65 godina), reakcija na ACE inhibitor moe da bude izrazitija nego
kod mlaih pacijenata. Za starije pacijente, kao i za pacijente koji bi bili posebno ugroeni neeljenim velikim
padom krvnog pritiska (npr. pacijente sa stenozom koronarnih krvnih sudova ili krvnih sudova koji snabdevaju
mozak), treba, stoga, raunati sa najmanjom inicijalnom dozom (1,25 mg ramiprila dnevno).
Kod pacijenata sa malignom hipertenzijom ili u sluaju srane insuficijencije pogotovo posle akutnog infarkta
miokarda prilagoavanje na terapiju ramiprilom treba da se sprovodi u uslovima hospitalizacije.
Ukoliko nije drugaije propisano, za pacijente sa normalnom renalnom funkcijom vae sledee smernice za
doziranje.

Esencijalna hipertenzija
Inicijalna doza je, obino, 2,5 mg ramiprila ujutro. Ova doza je, obino, i doza odravanja. Ukoliko se ovom
dozom krvni pritisak ne normalizuje, lekar moe da povea dozu na 5 mg ramiprila dnevno, ali tek posle
najmanje tri nedelje. Maksimalna dnevna doza ramiprila iznosi 10 mg.
Ukoliko efekat doze od 5 mg na sniavanje krvnog pritiska nije dovoljan, moe se razmotriti dodavanje npr.
diuretika ili antagonista kalcijuma. Na taj nain se antihipertenzivni efekat ramiprila moe dodatno pojaati.

Blaga do umerena srana insuficijencija (NYHA II i III) posle akutnog (2 do 9 dana od preleanog) infarkta
miokarda
Napomena:
U ovoj indikaciji se, kod hemodinamski stabilnih pacijenata, prilagoavanje na terapiju ramiprilom moe
sprovesti iskljuivo u bolnikim uslovima.
Da bi se izbegao preterani pad krvnog pritiska, pacijenti koji istovremeno uzimaju drugu antihipertenzivnu
terapiju moraju biti pod veoma paljivim nadzorom.
Inicijalna dnevna doza je, obino, po 2,5 mg ramiprila ujutro i uvee (5 mg ramiprila dnevno). Ako pacijent ne
podnosi ovu dozu (npr. zbog prevelikog smanjenja krvnog pritiska), doza se mora smanjiti na po 1,25 mg
ramiprila ujutro i uvee (ukupno 2,5 mg ramiprila dnevno).
Doza se, zatim, moe poveati, zavisno od stanja pacijenta. Moe se udvostruiti u intervalima od 1 do 2 dana,
do maksimalne doze od po 5 mg ramiprila ujutro i uvee (ukupno 10 mg ramiprila dnevno).

Ne-dijabetika ili dijabetika glomerularna nefropatija

Preporuuje se inicijalna doza od 1,25 mg ramiprila, jednom dnevno.
Doza se poveava u zavisnosti od toga kako pacijent podnosi lek. Preporuuje se da se doza udvostruava u
intervalima od 2 do 3 nedelje.
Poto do sada nema dovoljno terapijskog iskustva sa viim dozama, uobiajena doza odravanja je 5 mg
ramiprila dnevno. Maksimalna doza od 5 mg ramiprila se kod pacijenata sa klirensom kreatinina <60 ml/min ne
sme prekoraiti.
U cilju smanjivanja verovatnoe infarkta miokarda, modanog udara ili kardiovaskularne smrti kod pacijenata
sa povienim kardiovaskularnim rizikom
Preporuuje se inicijalna doza od 2,5 mg ramiprila jednom dnevno. U zavisnosti od toga kako pacijent podnosi
lek, doza se postepeno poveava. Preporuuje se da se doza udvostrui posle jedne nedelje, a da se poveava do

Str. 3
10 mg ramiprila dnevno tek posle isteka perioda od 3 nedelje. Uobiajena doza odravanja je 10 mg ramiprila
dnevno.

Doziranje za pacijente sa renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina <60 ml/min)

Inicijalna doza je 1,25 mg ramiprila ujutro. Doza odravanja je, obino, 2,5 mg ramiprila dnevno. Maksimalna
doza od 5 mg ramiprila dnevno se ne sme prekoraiti.

Tritace se, sa dosta tenosti, moe uzimati pre, u toku ili posle obroka. Nain ishrane ne utie znaajnije na
resorpciju aktivne supstance ramiprila.
Posle akutnog infarkta miokarda, pacijenti sa sranom insuficijencijom moraju, u poetku, da uzimaju propisanu
dnevnu dozu podeljenu u dve doze (ujutro i uvee). U drugim sluajevima se dnevna doza moe uzeti u obliku
jedne dnevne doze, ujutro.
Kod pacijenata kod kojih srana insuficijencija nastupi posle akutnog infarkta miokarda, terapija ramiprilom se
nikako ne sme zapoeti pre isteka puna dva dana posle infarkta, ali se mora zapoeti najkasnije desetog dana
posle infarkta. Takoe se preporuuje da se ramipril upotrebljava najmanje 15 meseci.

4.3. Kontraindikacije
Ramipril se ne sme upotrebljavati u sledeim okolnostima:
alergijska senzibilizacija na ramipril, neki drugi ACE inhibitor ili neki od sastojaka leka
kod pacijenata sa istorijom angioedema (nasledni ili idiopatski, npr. kao posledica prethodne terapije
ACE inhibitorom)
stenoza renalne arterije (obostrana ili jednostrana ukoliko pacijent ima jedan bubreg)
posle transplantacije bubrega
hemodinamski znaajna stenoza aorte ili mitralnog zaliska ili hipertrofina opstruktivna
kardiomiopatija
primarni hiperaldosteronizam
trudnoa (mora se iskljuiti pre uvoenja terapije, a u toku terapije moraju se sprovoditi mere
kontracepcije)
dojenje (dojenje se mora prkinuti)
Kad se ramipril upotrebljava za leenje blage do umerene srane insuficijencije posle akutnog infarkta
miokarda, mora se voditi rauna i o sledeim dodatnim kontraindikacijama:
perzistentna hipotenzija (sistolni pritisan ispod 90 mmHg)
ortostatska hipotenzija
teka dekompenzacija srca (NYHA IV)
nestabilna angina pektoris
ventrikularne aritmije opasne po ivot
cor pulmonale.

S obzirom na nedovoljno terapijsko iskustvo, ramipril ne sme da se upotrebljava u sledeim okolnostima:

nefropatija leena steroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, imuno-modulatorima i/ili
citotoksinim jedinjenjima
dijaliza
primarna bolest jetre ili oslabljena funkcija jetre

Str. 4
 neleena, dekompenzovana srana insuficijencija
kod dece.

Istovremenu primenu ramiprila ili drugih ACE inhibitora i ekstrakoroporalnih terapijskih metoda, tokom
kojih krv dolazi u dodir sa negativno naelektrisanim povrinama, treba izbegavati zbog rizika za pojavu
tekih anafilaktoidnih reakcija do po ivot opasnog oka (v. sledee primere):

U toku terapijske upotrebe ramiprila ne sme da se obavlja dijaliza ili hemofiltracija sa poli(akrilonitril,
natrijum2metalil sulfonat) visoko fluksnim membranama (npr. AN69), kao ni afereza LDL
(lipoproteina male gustine) sa dekstran sulfatom.

Ukoliko je neophodna hitna dijaliza, hemofiltracija ili afereza LDL, prvo se iz terapije mora iskljuiti
ACE inhibitor, a umesto njega uvesti drugi podesan lek za odgovarajuu indikaciju ili se mora upotrebiti
druga vrsta membrane za dijalizu.

Terapija desenzibilizacije protiv otrova insekata (npr. pele ili ose) i istovremena upotreba ACE inhibitora
mogu da pokrenu alergijske reakcije koje su, ponekad, opasne po ivot (npr. pad krvnog pritiska,
zadihanost, povraanje, alergijske kone reakcije). Alergijske reakcije mogu da se ispolje i posle uboda
insekata (npr. uboda pele ili ose).

Ukoliko je neophodna desenzibilizaciona terapija zbog otrova insekata, ACE inhibitor se mora,
privremeno, zameniti odgovarajuim lekom iz druge klase supstanci.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Upozorenje
Ukoliko se u toku terapije pojavi angioneurotiki edem, upotreba ramiprila se mora odmah prekinuti.
Angioneurotiki edem koji se pojavi pod dejstvom ACE inhibitora moe da zahvati dunik, jednjak i/ili
jezik (v. odeljak 4.9). Mogu se pojaviti i angioneurotiki edemi koji zahvataju usne, lice i ekstremitete.
Kod pacijenata koji su primali terapiju ACE inhibitorima registrovani su sluajevi intestinalnog
angioedema. Simptomi (sa simptomom bolova u abdomenu, sa ili bez munine i povraanja) su se
povlaili po prestanku uzimanja ACE inhibitora.
U sledeim sluajevima, ramipril moe da se koristi samo ako je korist od primene terapije vea od rizika,
a i tada uz redovno praenje karakteristinih, klinikih i laboratorijskih parametara:
kliniki znaajnih poremeaja elektrolita
poremeaja imunolokog odgovora ili bolest vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus, skleroderma)
istovremene sistemska terapija lekovima koji suprimiu imunoloki odgovor (npr. kortikosteroidima,
citostaticima, antimetabolitima), alopurinolom, prokainamidom ili litijumom.
Kod pacijenata sa intenzivnijom aktivnou sistema reninangiotenzin, postoji rizik za pojavu naglog,
izrazitog pada krvnog pritiska i poremeaja funkcije bubrega kao posledice ACE inhibicije. U takvim
sluajevima, ako se lek koristi prvi put ili u veim dozama, neophodno je paljivo praenje krvnog pritiska
sve dok se vie ne moe oekivati dalji otar pad krvnog pritiska.

Intenzivnija aktivnost sistema reninangiotenzin moe se oekivati kod, na primer:

bolesnika koji su prethodno uzimali diuretike
bolesnika sa osiromaenim rezervama soli i/ili tenosti

Str. 5
 bolesnika sa tekom hipertenzijom
bolesnika sa istovremenom insuficijencijom srca, pogotovo posle infarkta miokarda
bolesnika sa opstrukcijom protoka kroz levu komoru (npr. stenozom aorte ili mitralnom stenozom,
hipertrofinom kardiomiopatijom)
bolesnika sa hemodinamski znaajnom stenozom renalne arterije (moe biti neophodno da se prekine
postojea terapija diureticima)

Sledee bolesnike treba na poetku terapije posebno paljivo pratiti:

starije bolesnike (preko 65 godina)
bolesnike koji je prisutan poseban rizik za neeljeni veliki pad krvnog pritiska (npr. bolesnici sa
stenozom koronarnih krvnih sudova ili krvnih sudova koji snabdevaju mozak).

Pre nego to se ramipril uvede u terapiju mora se izvriti provera funkcije bubrega. Praenje funkcije
bubrega se posebno preporuuje tokom prvih nedelja terapije. Ovo se odnosi posebno na:
bolesnike sa sranom insuficijencijom
bolesnike sa jednostranom stenozom renalne arterije (u ovom sluaju, ak i blago povean nivo
serumskog kreatinina moe da ukae na insuficijenciju ugroenog bubrega)
bolesnike sa poremeajem funkcije bubrega.
Kod bolesnika sa poremeajem funkcije bubrega esto se mora vriti provera koncentracije kalijuma u
serumu.

Kratkorona provera koncentracija serumskih elektrolita i serumskog kreatinina, kao i provera krvne slike
(pogotovo broja belih krvnih elija) preporuuje se posebno na poetku terapije, kao i u sluaju pacijenata
pod rizikom (pacijenata sa renalnom insuficijencijom, bolestima vezivnog tkiva) ili pacijenata koji
dobijaju druge lekove koji mogu da izazovu promene krvne slike (npr. imunosupresive, citostatike,
alopurinol ili prokainamid).

Hitna provera bele krvne loze mora se izvriti ukoliko se u toku terapije ramiprilom ispolje simptomi, npr.
poviena temperatura, otok limfnih vorova i/ili guobolja.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

U toku istovremene primene ramiprila ili drugih ACE inhibitora i navedenih lekova i/ili supstanci, mogu
da se jave sledee interakcije:
kalijumove soli, diuretici koji tede kalijum (npr. amilorid, triamteren, spironolakton): izrazitiji porast
koncentracije kalijuma u serumu (ako je indikovana istovremena terapija sa navedenim lekovima,
neophodno je paljivo praenje koncentracije serumskog kalijuma)
antihipertenzivi (posebno diuretici) i druge supstance sa hipotenzivnim potencijalom (nitrati, triciklini
antidepresivi): pojaavaju hipotenzivni efekat ramiprila (u toku istovremene primene diuretika
preporuuje se redovno kontrolisanje serumskih koncentracija natrijuma)
hipnotici, narkotici, anestetici: izrazitije sniavanje krvnog pritiska (u sluaju potrebe, anesteziologa
treba upozoriti da bolesnik uzima ramipril u terapiji)
vazopresorni simpatikomimetici (npr. adrenalin): hipotenzivni efekat ramiprila moe da oslabi
(preporuuje se paljivo praenje krvnog pritiska)
alopurinol, prokainamid, citostatici, imunosupresivi, sistemski kortikosteroidi i drugi lekovi koji mogu
da izazovu promene krvne slike: poveana verovatnoa za pojavu hematolokih reakcija, a posebno za

Str. 6
 opadanje broja leukocita u krvi, leukopenija
litijum: poviene koncentracije litijuma u serumu imaju za posledicu pojaanu kardio- i
neurotoksinost litijuma (neophodno je redovno praenje koncentracije litijuma u serumu)
oralni antidijabetici (npr. sulfonilureje, bigvanidi), insulin: zbog mogueg smanjenja insulinske
rezistencije, ramipril dovodi do pojaavanja hipoglikemijskog efekta praenog rizikom za
hipoglikemiju (na poetku terapije preporuuje se izuzetno paljivo praenje nivoa eera u krvi)
nesteroidni antiinflamatorni lekovi, analgetici (npr. indometacin, acetilsalicilna kiselina): mogue je
slabljenje antihipertenzivnog efekta ramiprila; mogu je i povean rizik za slabljenje funkcije bubrega i
poveanje koncentracije kalijuma u serumu.
heparin: mogu je porast koncentracije kalijuma u serumu
natrijum hlorid: slabljenje antihipertenzivnog efekta i umanjenje efekta na simptome srane slabosti
alkohol: intenziviranje pada pritiska i pojaavanje efekta alkohola.

4.6. Primena u periodu trudnoe i dojenja

Trudnoa
Iskustva u pogledu sigurnosti upotrebe ramiprila u trudnoi kod ljudi su nedovoljna. Kad su u pitanju
ACE inhibitori, poslednjih godina su opisani sluajevi fetalnog sindroma, koji karakteriu teka
hipoplazija kranijalnih kostiju, zaostajanje rasta u materici, pomanjkanje plodove vode na poroaju i
neonatalna anurija, i koji moe da dovede do smrti novoroeneta. Pretpostavlja se da je uzrok
hipotenzivni efekat na fetus u toku 2. i 3. trimestra trudnoe. Nije poznato da li upotreba ramiprila,
ograniena na prvi trimestar trudnoe, moe da oteti fetus.

Pre nego to se enama u generativnom dobu propie ramipril, trudnoa se mora iskljuiti. U toku terapije
ramiprilom, ove ene moraju da preduzimaju odgovarajue mere kontracepcije. Ukoliko ena, ipak, u toku
terapije ramiprilom zatrudni, mora to pre, nakon konsultacije s lekarom, da pree na drugu vrstu terapije,
manje rizinu za dete.

Dojenje
U ispitivanjima na ivotinjama naeno je da se ramipril izluuje u majino mleko. S obzirom na to da nije
poznato da li se ramipril izluuje u humano mleko i kod odojeta izaziva neeljene efekte, upotreba
ramiprila u toku laktacije je kontraindikovana. Ako je primena terapije u toku dojenja neophodna, dojenje
se mora prekinuti.

4.7. Uticaj na psihofizike sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mainama
Terapija ovim lekom zahteva redovne provere zdravstvenog stanja. Individualne reakcije se razlikuju, a
sposobnost reagovanja nekih pacijenata moe da bude toliko izmenjena da moe da bitno utie na smanjenje
njihove sposobnosti da upravljaju vozilom, koriste maine, rade bez zatitne ograde ili odravaju bezbedno
uporite. Ovo se, u veoj meri, odnosi na poetak terapije, na svako poveanje doze ili promenu leka, kao i na
interakciju s alkoholom.

4.8. Neeljena dejstva

U toku terapije ramiprilom ili drugim ACE inhibitorima mogu se javiti sledei neeljeni efekti.
Pri navoenju neeljenih efekata koriena su sledea merila uestalosti javljanja:

vrlo esto 10%

Str. 7
 esto 1%; <10%
povremeno 0,1%;<1%
retko 0,01%; <0,1%
vrlo retko <0,01% ukljuujui izlovane sluajeve

Nervni sistem
Neeljeni efekti, koji se javljaju povremeno, obuhvataju glavobolje, poremeaj ravnotee. Retko se javljaju
dremljivost i sanjivost, depresivna raspoloenja, poremeaji spavanja, impotencija, gubitak libida, konfuzija,
oseanja napetosti, nervoza, motorni nemir, tremor, sluni poremeaji (npr. tinitus), zamagljen vid, poremeaji
ula mirisa i ukusa ili prolazni gubitak ula ukusa. U vrlo retkim sluajevima moe da se javi parestezija.

Kardiovaskularni
Povremeno, a posebno na poetku terapijske primene ramiprila, kao i kod bolesnika sa osiromaenim rezervama
soli i/ili tenosti (npr. zbog prethodne terapije diureticima), sranom insuficijencijom posebno posle akutnog
infarkta miokarda, tekom hipertenzijom, ali i pri poveavanju doziranja ramiprila i/ili diuretika, moe doi do
prevelikog pada krvnog pritiska (hipotenzija, ortostatika reakcija), sa simptomima, npr. omaglicom, oseajem
praznine u glavi (u nekim sluajevima sa gubitkom koncen-tracije), znojenjem, slabou, vizuelnim
poremeajima, a koji prelaze u ok. Omaglica, oseaj praznine u glavi (u nekim sluajevima praen gubitkom
koncentracije), znojenje, slabost, poremeaji vida i, u retkim sluajevima, gubitak svesti (sinkopa).

Izraziti pad krvnog pritiska mogu da prate sledei neeljeni efekti: tahikardija relativno retko, u retkim
sluajevima palpitacije i angina pektoris, a u izolovanim sluajevima infarkt miokarda, TIA, ishemijski udar. U
retkim sluajevima mogu da se jave ili intenziviraju srane aritmije. U vrlo retkim sluajevima, tokom terapijske
primene ramiprila moe da doe do pogoravanja poremeaja cirkulacije, koji su posledica vaskularne stenoze.

Respiratorni trakt
Suvi, neproduktivni kaalj se esto javlja. Mogu se, iako retko, javiti i bronhospazam, dispnoja, bronhitis,
sinuzitis ili rinitis.

U retkim sluajevima, angioneurotiki edem pod dejstvom ACE inhibitora, moe da se proiri i zahvati dunik,
jednjak i/ili jezik (v. odeljak 4.9).

Prema zapaanjima, uestalost pojave angioedema u toku terapijske primene ACE inhibitora, vea je meu
pripadnicima crne rase nego meu pripadnicima drugih rasa.

Gastrointestinalni trakt
Povremeno se mogu javiti muka i gubitak apetita. Neeljeni efekti kao to su bol u elucu, epigastrine smetnje
(u retkim sluajevima praene povienim vrednostima enzima pankreasa), poremeaji varenja, povraanje,
dijareja, opstipacije javljaju se retko.

Vrlo retko se sree pojava intestinalnog angioedema.

Neeljeni efekti koji se retko javljaju su upala sluznice usta, jezika ili gastrointestinalnog trakta, suvoa usta i
oseaj ei.

U vrlo retkim sluajevima opisani su pankreatitis i (sub)ileus.

Str. 8
Jetra
Tokom terapije ACE inhibitorima registrovani su izolovani sluajevi sindroma koji poinje sa holestatskom
uticom, a progredira do nekroze jetre (ponekad sa fatalnim ishodom).

Opisani su izolovani sluajevi disfunkcije jetre (ukljuujui i akutnu insuficijenciju jetre) i hepatitisa.

Terapija ramiprilom mora da se prekine u sluaju da se pojavi utica ili da vrednosti jetrinih enzima upadljivo
porastu, a bolesnik treba da bude pod strogom medicinskom kontrolom.

Koa, alergijske reakcije

Povremeno (npr. kao manifestacija alergijske reakcije) mogu da se jave neeljene reakcije na koi i
sluznicama,koje zahtevaju prekid terapije ramiprilom, i to: ospa koe, urtikarija i pruritus ili angioneurotiki
edem koji zahvata usne, lice i/ili ekstremitete. Mogua je, takoe, i pojava blaeg neangioneurotikog edema,
npr. oko zglobova lanaka na nogama.

Povremeno se javlja konjunktivitis, dok se crvenilo lica javlja retko. Iako vrlo retki, registrovani su sluajevi
pojave ozbiljnih reakcija na koi, npr eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson ili toksina epidermalna
nekroliza. Registrovani su i, vrlo retko, sluajevi makopapularnog egzantema ili enantema, pemfigus,
egzacerbacija psorijaze, psorijaziformne ili pemfigoidne lezije na koi ili sluznicama, fotosenzitivnost, alopecija,
oniholiza, vaskulitis, pogoranje ili indukovanje Rejnoovog fenomena.

Neke reakcije na koi mogu da prate poviena telesna temperatura, mijalgija, artralgija/artritis, vaskulitis,
eozinofilija i/ili poveani titri antinuklearnih antitela (ANA).

Ako se sumnja na ozbiljnu konu reakciju, treba bez odlaganja kontaktirati ordinirajueg lekara i, ukoliko je
potrebno, terapija ramiprilom mora se prekinuti.

U toku terapije ACE inhibitorima vea je verovatnoa za pojavu reakcija preosetljivosti na otrove insekata, koje
imaju znatno tei tok.

Bubrezi
Povremeno se moe javiti ili pojaati insuficijencija bubrega koja, u izolovanim sluajevima, za posledicu ima
akutnu insuficijenciju bubrega. Iako retko, registrovana je pojava proteinurije koju, ponekad, prati slabljenje
funkcije bubrega.

Miinokotani sistem i ostalo

U vrlo retkim sluajevima mogu se javiti miini grevi, mijalgija, artralgija ili poviena telesna temperatura.

Promene krvne slike, laboratorijskih parametara

U retkim sluajevima moe da opadne koncentracija hemoglobina, hematokrit, broj leukocita ili trombocita.
Retko i to posebno kod bolesnika sa poremeajem funkcije bubrega, bolestima vezivnog tkiva ili na
istovremenoj terapiji alopurinolom, prokainamidom ili nekim lekovima koji suprimiu imunoloki odgovor
moe da doe do razvoja anemije, trombocitopenije, leukopenije, neutropenije ili eozinofilije, a u nekim vrlo
retkim sluajevima i do agranulocitoze ili pancitopenije (npr. kao posledice mijelosupresije). Vrlo retko su
registrovani povieni titri ANA.

Vrlo retko su registrovane anemija/hemolitika anemija, povezane sa deficitom glukoza-6-fosfatne

Str. 9
dehidrogenaze.

Povremeno, a posebno kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega, serumske koncentracije uree i kreatinina a u
retkim sluajevima i serumska koncentracija kalijuma - mogu da porastu, a serumske koncentracije natrijuma da
opadnu. Porast koncentracije kalijuma u serumu je uoen kod bolesnika sa diabetes mellitus-om.

Vrlo retko moe da se detektuje pojaano izluivanje proteina u urinu.

Napomena:

Pre poetka terapije ramiprilom, gore navedene laboratorijske parametre treba obavezno proveriti, a potom ih
kontrolisati u pravilnim intervalima tokom terapije.

4.9. Predoziranje
Simptomi trovanja

Mogu se, zavisno od stepena predoziranja, javiti: kritina hipotenzija, bradikardija, cirkulatorni ok, poremeaji
elektrolita, otkazivanje bubrega.

Terapija trovanja

Terapijske mere kod predoziranja ili trovanja odreuje karakter i vreme ingestije leka, kao i vrsta i ozbiljnost
simptoma.

Pored optih mera usmerenih na izbacivanje ramiprila iz organizma (npr. ispiranja eluca, primene adsorbensa i
natrijum sulfata u roku od 30 minuta po unoenju leka), neophodno je praenje i korigovanje vitalnih znakova i
to u uslovima intenzivne nege. Dijalizom se ramipril gotovo i ne eliminie iz organizma.

U sluaju hipotenzije, prvi korak ini preduzimanje mera za nadoknaivanje natrijum hlorida i volumena ali, ako
nema reakcije, treba dati i i.v. kateholamine. Treba uzeti u obzir i primenu terapije angiotenzinom II. U
sluajevima refraktarne bradikardije treba sprovesti terapiju pejsmejkerom.

Neophodna je neprekidna kontrola serumskih koncentracija elektrolita i kreatinina.

Urgentna terapija angioneurotikog edema

U sluaju po ivot opasnog angioneurotikog edema koji zahvata jezik, glasne ice i/ili dunik, preporuuje se
primena sledeih mera:
Supkutana injekcija 0,30,5 mg adrenalina odmah ili spora i.v. infuzija 0,1 mg adrenalina (pridravati se
uputstava za razblaivanje), uz praenje EKG i krvnog pritiska, nakon ega treba dati sistemski glukokortikoid.

Preporuuje se, osim toga, da se intravenski daju antihistaminici (antagonisti H1- i H2-receptora). Pored
adrenalina, u sluajevima u kojima postoji deficit C1 inaktivatora, u obzir se moe uzeti i davanje inaktivatora
C1.

Bolesnika treba otpremiti u bolniku ustanovu i drati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata. Bolesnik se moe
otpustiti iz ustanove tek po potpunom nestanku simptoma.

5. FARMAKOLOKI PODACI

Str. 10
5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori

ATC kod: C09AA05

Ramipril se, u jetri, transformie pod dejstvom esteraza u ramiprilat, inhibitor enzima konverzije angiotenzina.
Enzim konverzije angiotenzina (ACE) je peptidil-dipeptidaza, koja dovodi do konverzije angiotenzina I u
vazokonstriktivnu supstancu, angiotenzin II.
Inhibicija ACE za posledicu ima smanjenje stvaranja vazokonstriktivnog angiotenzina II u tkivima i plazmi, to
dalje dovodi so smanjenja sekrecije aldosterona, a time do poveanja koncentracije kalijuma u serumu.
Eliminacija negativnog povratnog efekta angiotenzina II na luenje renina za posledicu ima poveanje aktivnosti
plazma renina.

Poto ACE razlae i bradikinin, vazodepresorni peptid, inhibicija ACE dovodi do pojaavanja aktivnosti
cirkuliueg i lokalnog sistema kalikreinkinin (a time do aktiviranja prostaglandinskog sistema).

Smatra se da bi ovaj mehanizam mogao da igra ulogu u hipotenzivnom i metabolikom dejstvu inhibitora ACE i
da je, delom, odgovoran za odreene neeljene efekte.

Farmakodinamska svojstva

Kod pacijenata sa hipertenzijom ramipril dovodi do pada krvnog pritiska u leeem i stojeem stavu, bez
kompenzatornog ubrzavanja srane radnje.

U hemodinamskim ispitivanjima ramipril je upadljivo smanjivao perifernu arterijsku rezistenciju. Po pravilu, ne

uoavaju se kliniki znaajne promene renalnog protoka plazme ili brzine glomerularne filtracije.

Kod veine bolesnika se nastupanje antihipertenzivnog dejstva uoava priblino 1,5 sat posle peroralnog
uzimanja ramiprila, a maksimalni efekat se dostie posle 5-9 sati. Maksimalni efekat definisane doze ramiprila
na sniavanje krvnog pritiska obino je uoljiv posle 3 do 4 nedelje terapije. Ako se koristi preporuena dnevna
doza, antihipertenzivno dejstvo se odrava ak i tokom dugorone terapije. Kratkotrajni prekid primene
ramiprila nee dovesti do brzog, naglog i preteranog skoka pritiska (ribaund efekat).

Hemodinamska ispitivanja kod pacijenata sa insuficijencijom srca pokazala su da je ramipril izazivao slabljenje
sistemske rezistencije i poveanje venskog kapaciteta. To je za posledicu imalo smanjenje prethodnog i
naknadnog optereenja srca (smanjenja pritisaka punjenja komora). Osim toga, u toku terapije remiprilom
registrovano je poveanje udarnog volumena, indeksa i kapaciteta za fiziku aktivnost.

Placebom kontrolisano ispitivanje (AIRE), u kojem je uestvovalo oko 2000 pacijenata sa blagom do
umerenom insuficijencijom srca posle akutnog infarkta miokarda (2 do 9 dana), pokazalo je da je ukupna
smrtnost u grupi pacijenata koji su uzimali ramipril smanjena za 27% u odnosu na placebo.

U ispitivanju, u kojem su uestvovali uglavnom pacijenti sa ne-dijabetikom glomerularnom nefropatijom

(REIN; n= 292), kombinovana krajnja taka "Neophodnost dijalize ili transplantacije bubrega ili udvostruena
koncentracija serumskog kreatinina" ree je registrovana u grupi pacijenata koji su uzimali ramipril nego meu
pacijentima na placebu.

Ramipril se, u profilaktike svrhe, upotrebljavao uz standardnu terapiju u placebom kontrolisanom ispitivanju
(HOPE) kod preko 9200 pacijenata sa poveanim kardiovaskularnim rizikom zbog vaskularnih poremeaja (npr.

Str. 11
manifestne koronarne bolesti srca, periferne arterijske okluzivne bolesti ili modanog udara) ili diabetes
mellitusa sa najmanje jo jednim dodatnim faktorom rizika (mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povienim
nivoom ukupnog holesterola, smanjenim nivoom HDL holesterola, puenjem). Ovo ispitivanje je pokazalo da
ramipril smanjuje uestalost javljanja infarkta miokarda, modanog udara i kardiovaskularne smrti u visoko
znaajnoj meri.

5.2. Farmakokinetiki podaci

Posle peroralne primene ramipril se brzo resorbuje, a istovremeno konzumiranje hrane gotovo da nema uticaja
na resorpciju. Lek se eliminie brzo i ima poluvreme eliminacije od oko 1 sata.

Posle resorpcije se ramipril gotovo potpuno hidrolizuje u aktivnu supstancu ramiprilat, i to uglavnom u jetri.
Vrni nivoi ramiprilata u plazmi dostiu se 2-4 sata posle peroralnog uzimanja ramiprila. Eliminacija ramiprila
odvija se u nekoliko faza. U fazi distribucije i eliminacije koncentracija ramiprilata opada uz poluvreme od oko 3
sata. Posle ove faze sledi tranziciona faza, u kojoj je poluvreme priblino 15 sati, posle koje nastupa duga
terminalna faza, koju karakteriu vrlo niske koncentracije ramiprilata u plazmi i poluvreme od 4 do 5 dana. Za
dugu terminalnu fazu odgovorno je sporo odvajanje ramiprilata sa bliske i zasienju sklone veze sa enzimom
konverzije. Poluvreme disocijacije, izmeren in vitro, iznosi 10,7 sati. I pored dugog terminalnog poluvremena,
ravnotena koncentracija sa koncentracijama ramiprilata u plazmi koje ostaju nepromenjene tokom viekratne
primene ramiprila u dozi od 2,5 mg i vie ve je dostignuta posle priblino 4 dana. Zato je, posle viekratnog
doziranja tzv. "efektivno" poluvreme od znaaja za doziranje od 13 do 17 sati. Volumen distribucije ramiprila je
priblino 90 litara, dok je relativni volumen distribucije ramiprilata oko 500 litara. Vezivanje ramiprilata za
proteine seruma je oko 73%, a ramiprilata oko 56%.

Eliminacija ramiprilata putem bubrega je smanjena kod insuficijencije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min),
a renalni klirens ramiprilata opada proporcionalno klirensu kreatinina. Posledica ovoga su poviene
koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa neoteenom funkcijom bubrega.

Pri visokim dozama leka (10 mg), oteenje funkcije jetre usporava pretvaranje ramiprila u ramiprilat i usporava
eliminaciju ramiprilata.

Kod bolesnika sa sranom insuficijencijom su, posle 2 nedelje terapije sa 5 mg ramiprila, registrovani rast
koncentracija ramiprilata u plazmi za 1,5-1,8 puta, kao i poveanje vrednosti AUC.

Posle peroralne primene radioobeleenog ramiprila, 39% radioaktivnosti je izlueno u stolici, a oko 60% u urinu.
Posle intravenskog davanja ramiprila, 50-60% doze izlueno je u urinu u obliku ramiprila i njegovih metabolita.
Ako se ramiprilat da intravenski, oko 70% doze e se izluiti u urinu u obliku ramiprilata i njegovih metabolita.
Sledstveno tome, posle intravenske primene ramiprila i ramiprilata, znatan deo doze (50%, odnosno 30%)
eliminie se ne-renalnim putem. Kod bolesnika sa bilijarnom drenaom, u roku od 24 sata posle peroralne
primene doze od 5 mg ramiprila, urinom i putem ui se eliminiu gotovo jednaki delovi date doze.

Zbog izraenog efekta prvog prolaza kroz jetru posle peroralne primene, tek male koliine ramiprila se izlue u
urinu u neizmenjenom obliku. Pored toga to se aktivira da bi se dobio ramiprilat, ramipril se konvertuje u
neaktivni diketopiperazin i glukoronizuje. Ramiprilat se, takoe, glukuronizuje i pretvara u diketopiperazinsku
kiselinu. Ramipril i svi njegovi metaboliti, s izuzetkom ramiprilata, farmakoloki su neaktivni.

Bioraspoloivost

Bioraspoloivost ramiprila posle peroralne primene je izmeu 15% za dozu od 2,5 mg ramiprila i 28% za dozu
od 5 mg. Bioraspoloivost ramiprilata, aktivnog metabolita, posle oralne doze od 2,5 i 5 mg ramiprila je oko

Str. 12
45% bioraspoloivosti intravenski primenjenih odgovarajuih doza.

5.3. Predkliniki podaci o bezbednosti leka

Ispitivanja reproduktivne toksinosti ramiprila kod pacova, kunia i majmuna nisu utvrdila postojanje
teratogenih svojstava leka. Primena ramiprila kod pacova tokom fetalnog perioda i tokom laktacije vodi
ireverzibilnom oteenju bubrega (pijeloektaziji) kod potomstva. Plodnost mujaka i enki pacova ostala je
nepromenjena.

Pretkliniki podaci koji se zasnivaju na konvencionalnim ispitivanjima farmakoloke sigurnosti, hronine

toksinosti, genotoksinosti i kancerogenosti ne ukazuju na postojanje daljih rizika po ljude.

6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista ekscipijenasa

Tritace tablete 2,5 mg:
Hipromeloza, preelatinizovani skrob (kukuruzni skrob), mikrokristalna celuloza, natrijum stearil fumarat,
gvoe(III)oksid, uti (E172).

Tritace tablete 5 mg:
Hipromeloza, preelatinizovani skrob (kukuruzni skrob), mikrokristalna celuloza, natrijum stearil fumarat,
gvoe(III)oksid, crveni (E172).

6.2. Inkompatibilnost

Do sada nema poznatih

6.3. Rok upotrebe

Rok upotrebe je 5 godina.

Kad se otvori pakovanje, rok upotrebe tableta je 6 meseci.

6.4. Posebne mere upozorenja pri uvanju

Nema.

6.5. Priroda i sadraj kontaktne ambalae

Tritace tablete 2,5 mg i

Tritace tablete 5 mg

Pakovanja od 28 tableta.

Str. 13
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se unitava u skladu sa vaeim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

SANOFI-AVENTIS D.O.O. - Bulevar AVNOJ-a 64a - 11070 Beograd, Srbija.

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Tritace tablete po 2,5 mg:
2538/2007/12

Tritace tablete po 5 mg:
2537/2007/12

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Tritace tablete po 2,5 mg:
22.10.2007..

Tritace tablete po 5 mg:
22.10.2007.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar 2007.

Str. 14