Sveučilište J. J.

Strossmayera u Osijeku
Medicinski fakultet Osijek

Seminarski rad iz kolegija Medicinska biologija

COVID ANOSMIJA JE IZAZVANA PROMJENOM STRUKTURE KROMATINA U
OLFAKTORNIM NEURONIMA

U Osijeku,31.10.2021. Lana Zorić

COVID anosmija je izazvana promjenom Lana Zorić
strukture kromatina u olfaktornim neuronima

COVID-19 zarazna je bolest koju uzrokuje virus SARS-CoV-2.Većina oboljelih ima umjerene
simptome koji uključuju kašalj,curenje nosa,vrućicu,anosmiju 1 ili hiposmiju2 što često dovodi i do
ageuzije3.Pokazalo se da je gotovo 40% oboljelih od COVID-a razvilo anosmiju ili hiposmiju,uključujući
inficirane,ali inače asimptomatske osobe.Može se reći kako je upravo anosmija postala najprepoznatljiviji
simptom ove bolesti.Iako mehanizam kojim SARS-CoV-2 dovodi do ansomije još uvijek nije u
potpunosti razjašnjen,u svrhu toga provedena su istraživanja na olfaktornim epitelima ljudi i modela
hrčka oboljelih od SARS-CoV-2,te utjecaj SARS-CoV-2 na olfaktorne senzorne neurone.

Miris prvo ulazi u gornji dio dišnog puta gdje se nalazi olfaktorni epitel. Informacije o mirisu
prenose se od olfaktornog epitela(OE) do mozga pomoću aksona zrelih olfaktornih senzornih
neurona(mOSN), koji probijaju kribriformnu ploču na bazi lubanje i završavaju u olfaktornoj žarulji (OB)
gdje se informacija obrađuje te se šalje u više moždane centre (Slika 1). Prolazno oštećenje njuha može
biti uzrokovano s dvije različite vrste procesa: upalom u olfaktornom epitelu ili oštećenjem neurona
olfaktornih receptora.Kod bolesnika s gornjim respiratornim infekcijama česta je pojava anosmije ili
hiposmije kao rezultat rinoreje i začepljenja nosa,što onemogućava protok mirisnih čestica iz zraka do
olfatkornih epitela u nosu.Istraživanja su pokazala kako kod COVID pacijenata nije takva situacija tj. do
anosmije dolazi bez ikakvih naznaka opstrukcije nosa(1).“ Gubitak mirisa toliko je čest kod ljudi s tom
bolešću da su neki istraživači preporučili njegovu upotrebu kao dijagnostički test jer može biti pouzdaniji
marker od groznice ili drugih simptoma.“(2) SARS-CoV-2 je jednolančani RNA virus koji na sebi ima
Spike protein.Mehanizam ulaska virusa u tijelo uključuje vezanje Spike proteina na enzim za pretvaranje
angiotenzina 2(ACE2).Nakon što se virus veže,stanična proteaza TMPRSS2 cijepa Spike protein virusa
što omogućava ulazak virusne RNA u stanicu domaćina (Slika 2).Stanice s visokom ekspresijom ACE2 i
TMPRSS2 imaju jak kapacitet vezanja virusa i posebno su osjetljive na infekciju (3,4).U olfaktornom
epitelu postoji barem pet tipova stanica:olfaktorni senzorni neuroni (OSN), sustentakularne stanice,
mikrovilarne stanice, stanice olfaktornih (Bowmanovih) žlijezda i bazalne stanice.Provedena su razna
istraživanja olfaktornih epitela kako bi se utvrdilo izražavaju li i olfaktorni senzorni neuroni i potporne
stanice potrebne receptore, ACE2 i TMPRSS2,na koje se virus veže.Važno je napomenuti kako se oko
ovih pitanja još uvijek raspravlja te dobiveni rezultati vrlo vjerojatno nisu konačni (1). Na temelju analize
RNA-Seq pronađen je genom RNA u olfaktornom epitelu oboljelih osoba.Rezultatima provedene
fluorescentne in situ RNA hibridizacije(RNA FISH) dalo se zaključiti kako se virus replicira većinom u
sustentakularnim stanicicama(potporne stanice) koje služe kao glavna potpora olfaktornim
neuronima,dakle ne utječe direktno na olfaktorne senzorne neurone. Iako olfaktorni senzorni neuroni ne

1
Anosmija-potpuni gubitak osjeta mirisa
2
Hiposmija-djelomični gubitak osjeta mirisa
3
Ageuzija- potpuni gubitak osjetila okusa

Stranica 2 od 7
COVID anosmija je izazvana promjenom Lana Zorić
strukture kromatina u olfaktornim neuronima

eksprimiraju glavne receptore ACE2 i TMPRSS2 ,treba obratiti pozornost na to kako oni eksprimiraju
neuropilinom-1 koji također može djelovati kao receptor za SARS-CoV-2 virus,ali prema rezultatima
navedenim u članku(5) smatra se kako replikacija virusa u olfaktornim senzornim neuronima i prijenos
preko njihovih aksona do njušne lukovice nije uzrok anosmije. Također za razliku od olfaktornih neurona
gdje većinom nema ekspresije receptora,na potpornim stanicama je otkrivena visoka ekspresija već
spomenutih potrebnih receptora ACE2 i TMPRSS2 te upravo njihovo oštećenje može dovesti do
olfaktornog deficita.Nalazi upućuju na to da infekcija ne-neuronskim tipovima stanica SARS-CoV-2
dovodi do anosmije i povezanih poremećaja u percepciji mirisa kod pacijenata s COVID-19. Otkriveno je
i da virus mijenja ekspresiju zrelih olfaktornih neurona koji su,kako je prije spomenuto, odgovorni za
detektiranje mirisa te prijenos podražaja do mozga.Na to se nadovezuje podatak da su geni s ključnom
ulogom u signalizaciji olfaktornih receptora,te promet olfaktornim receptorima značajno smanjeni u
zaraženim olfaktornim epitelima (5)(Slika 3). Za daljnje razumijevanje SARS-CoV-2 virusa u
istraživanju je upotrijebljen model Mesocricetus auratus4 koji je vrlo pogodan zbog velike sličnosti
receptora ACE2 čovjeka i hrčka, te sličnosti u patogenezi i imunološkim odgovorima. SARS-CoV-2 je i
kod hrčaka uzrokovao anosmiju i ageuziju,koje su trajale sve dok je virus ostao u olfaktornom epitelu i
njušnoj lukovici. SARS-CoV-2 otkriven je u olfaktornoj žaruljici te u udaljenijim područjima mozga
zaraženih hrčaka, kao što su cerebralni korteks i moždano deblo.Praćene su tanskripcijske promjene
olfaktornog epitela te je otkriveno veliko opterećenje olfaktornog epitela hrčka jer je virus unesen izravno
u nosnu šupljinu.Istraživanje je dovelo do zaključka kako SARS-CoV-2 potiče stanična oštećenja u
olfaktornom epitelu.Infekcija neuroepitela je povezana s gubitkom cilija olfaktornih senzornih neurona
gdje se nakupljaju receptori mirisa.Zbog toga se anosmija kod oboljelih od COVID-19 može objasniti
staničnom smrću olfaktornih neurona izazvane infekcijom,a također i poremećajem njihove cilijarne
strukture.Nakon što se cilije obnove u kasnoj fazi infekcije,njuh se ponovno vraća.Uočena je značajna
redukcija transkripcije olfaktornih receptora i njihovih signalnih molekula.Kako bi se odgovorilo na
pitanje utječe li COVID-19 na nuklearnu arhitekturu(promjenu strukture kromatina) olfaktornih senzornih
neurona izolirane su jezgre olfaktornih senzornih neurona čovjeka i hrčka.Kod ljudi je otkrivena
smanjenua genomska kompartmentalizacija.Rezultati jezgre hrčka su pokazali smanjenje broja
predviđenih genomskih odjeljaka u jezgri olfaktornih senzornih neurona iz zaraženog olfaktornog epitela
te između ostalog smanjenu učestalost specifičnih genomskih interakcija i povećanje pozadinskih
interakcija na svim kromosomima,kako kod ljudi,tako i kod hrčaka.Kod hrčka je također uočeno kako se
područja neuroepitela koja sadrže inficirane stanice neorganizirana u usporedbi s područjima bez SARS-
CoV-2,koja su ostala morfološki nepromijenjena.Reorganizacija nuklearne arhitekture izazvana
infekcijom SARS-CoV-2 osim što utječe izravno na olfaktorne receptore, utječe i na druge gene koji su

4
Lat.Mesocricetus auratus-zlatni sirijski hrčak

Stranica 3 od 7
COVID anosmija je izazvana promjenom Lana Zorić
strukture kromatina u olfaktornim neuronima

bitni za detekciju mirisa. Prema dobivenim rezultatima vjeruje se kako je poremećaj genomske
kompartmentalizacije vjerojatno uzrok smanjenja regulacije transkripcijskih čimbenika koji su potrebni
za ekspresiju olfaktornih receptora i njihovih signalnih molekula (5,6).

Na temelju dosadašnjih istraživanja pretpostavlja se da je infekcija olfaktornih senzornih neurona

SARS-CoV-2 prerijetka da bi se objasnila anosmija i smanjenje olfaktornih receptora te njihovih
signalnih molekula,iako se treba prisjetiti kako i dalje postoji mogućnost vezanja virusa na receptor
neuropilin-1 kojeg ekpsrimiraju olfaktorni senzorni neuroni.Najvjerojatnije je kako sustentakularne
stanice koje imaju glavne receptore ACE2 i TMPRSS2 za SARS-CoV-2 virus izazivaju signale koji
induciraju poremećaj genomskih odjeljaka te reorganizaciju nuklearne arhitekture olfaktornih senzornih
neurona što onemogućava njihovu sposobnost otkrivanja mirisa i prijenosa tih informacija u mozak
uzrokujući olfaktorne deficite (5).U obzir treba uzeti kako je COVID-19 relativno nedavno otkrivena
bolest te kako načini djelovanja ovog virusa na naše tijelo i dalje nisu u potpunosti jasni.Za razumijevanje
konačnog mehanizma djelovanja SARS-CoV-2 virusa na anosmiju su svakako potrebna daljnja
istraživanja.

Stranica 4 od 7
COVID anosmija je izazvana promjenom Lana Zorić
strukture kromatina u olfaktornim neuronima

SLIKE:

SLIKA 1

https://hms.harvard.edu/news/how-covid-19-causes-loss-smell (učitano 31.10.2021)

SLIKA 2

Stranica 5 od 7
COVID anosmija je izazvana promjenom Lana Zorić
strukture kromatina u olfaktornim neuronima

https://www.sigmaaldrich.com/HR/en/technical-documents/protocol/research-and-disease-areas/
immunology-research/ncov-coronavirus-proteins (učitano 31.10.2021)

SLIKA 3

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acschemneuro.0c00210 (učitano 31.10.2021)

Stranica 6 od 7
COVID anosmija je izazvana promjenom Lana Zorić
strukture kromatina u olfaktornim neuronima

IZVORI

1. Han AY, Mukdad L, Long JJ, Lopez IA. Anosmia in COVID-19: Mechanisms and Significance.
Chemical Senses. 2020;45;423-428
Datum pristupa :31.10.2021
2. Sutherland S. (2020). Mysteries of COVID Smell Loss Finally Yield Some Answers. Dostupno
na: https://www.scientificamerican.com/article/mysteries-of-covid-smell-loss-finally-yield-some-
answers1/
Datum pristupa :31.10.2021
3. Yale School of Medicine. Covid-19: An Illustrated Scientific Summary. Dostupno na:
https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=AaXZflLkB80&t=37
Datum pristupa :31.10.2021
4. Dr.Matt and Dr.Mike. COVID-19 and Loss of Smell Explained. Dostupno na:
https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=h1kDzqpDlY0&t=111
Datum pristupa:31.10.2021
5. Zazhytska M, Kodra A, Hoagland DA, Fullard JF., Shayya H, Omer A,i sur. Disruption of
nuclear architecture as a cause of COVID-19 induced anosmia. Dostupno na:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7885920/
Datum pristupa:31.10.2021
6. Guilherme DDM,Lazarini F,Levallois S,Hautefort C,Michel V,Larrous F,i sur. COVID-19–
related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory
epithelium and brain infection in hamsters. Sci Transl Med 2021;13;14-17
Datum pristupa:1.11.2021.

Stranica 7 od 7