‫חיסוניות והשתלות ‪3 -‬‬

‫מבוא להשתלות ‪ -‬מרגלית‬

‫● השתלות ‪ -‬הבעיה העיקרית בהשתלות איברים אינה כירורגית אלא אימונולוגית‪.‬‬
‫○ השתלה אורתוטופית ‪ -‬איבר מושתל באותו מקום שנמצא האיבר המקורי (למשל לב)‪.‬‬
‫○ השתלה הטרוטופית ‪ -‬איבר מושתל במיקום אנטומי שונה‪( .‬למשל‪ ,‬כליות)‪.‬‬
‫● ‪ - tolerance‬ע"מ שהתשל יתקבל בגוף צריך התאמה כמה שיותר גבוהה (‪ gold standard‬זה ‪ 95%‬התאמה)‪.‬‬
‫○ ‪ - MHC‬רצוי שה‪ MHC-‬מהתורם לנתרם יהיה זהה כמה שיותר (‪ HLA‬בבני אדם‪ H2 ,‬בעכבר‪ SLA ,‬בחזיר)‪.‬‬
‫○ מחקר ‪ -‬עכבר (ערום) ללא תימוס יכול לקבל השתלת איברים מכל סוג‪ .‬מוכיח שלתאי ‪ T‬תפקיד חשוב בדחיית השתל‪.‬‬
‫● סוגי השתלות ‪-‬‬
‫○ ‪ - Autograft‬השתלה בין אתרים שונים על אותו אורגניזם (השתל לא ידחה)‪.‬‬
‫○ ‪ - Isograft‬השתלה בין תאומים זהים (נקרא גם ‪.)synergic graft‬‬
‫○ ‪ - Allograft‬השתלה בין אורגניזמים מאותו מין‪( .‬הכי נפוץ)‪.‬‬
‫■ בעיות עיקריות ‪ -‬טרומבוזיס בכלי הדם המחוברים לשתל‪ ,‬דלקת הנגרמת ע"י תאי ‪.CD4‬‬
‫○ ‪ - Xenograft‬השתלה בין אורגניזמים ממינים שונים‪.‬‬
‫● איברים מושתלים ‪ -‬סיכוי ההישרדות טובים יותר כאשר ההתשלה היא מתורם חי‪.‬‬
‫○ כליה ‪ -‬האיבר המושתל ביותר‪.‬‬
‫○ לב ‪ -‬יש לשמור על הלב חי באופן מלאכותי עד שהלב המושתל יגיע למקום‪ 80% .‬סיכוי הישרדות למשך שנה‪.‬‬
‫○ ריאה ‪ -‬השתלתה מורכבת‪ 60% .‬סיכוי הישרדות למשך שנה‪.‬‬
‫○ כבד ‪ -‬תורם חי יכול לתרום אונה‪.‬‬
‫● ‪( - Graft Vs Host Disease‬נדיר)‪ .‬תאי ‪ T‬של השתל תוקפים את הגוף‪ .‬יכול לגרום למוות (מחלה סיסטמית)‪.‬‬
‫○ הערה ‪ -‬מבחינה אימונית התאים של השתל תקינים‪.‬‬
‫○ מניעה ‪ -‬ביצוע הקרנות על האיבר המושתל ומתן תרופות אימונוסופרסיביות במהלך הניתוח‪.‬‬
‫○ תסמינים ‪ -‬חום‪ ,‬פנציטופניה‪ ,‬ירידה במשקל‪ ,‬פריחה‪ ,‬שלשול‪ ,‬טחול וכבד מוגדלים‪.‬‬
‫○ ‪ GVHD‬אקוטי ‪ -‬מופיע עד כמה ימים אחרי ניתוח‪ ,‬תאי ‪ T‬גורמים לפגיעה באנדותל‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬פריחה בעור (‪ ,)palmar erythema‬שלשול (מעי)‪ ,‬צהבת (כבד)‪.‬‬
‫○ ‪ GVHD‬כרוני ‪ -‬התחלה של פיברוזיס שיכול לגרום למוות של האיבר (ייתכן שנצטרך להסיר את השתל)‪.‬‬
‫● ‪( - Host Vs Graft Disease‬שכיח)‪ .‬תאי חיסון של החולה תוקפים את האיבר המושתל‪( .‬מחלה של האיבר‪ ,‬לא סיסטמית)‪.‬‬
‫○ ‪ - hyperacute rejection‬דחייה מיידית בגלל נוגדנים הנמצאים בגוף נגד השתל (בהמשך מצטרפת מע' המשלים)‪.‬‬
‫■ פתוגנזה ‪ -‬נוגדנים מתחילים טרומבוזיס שממשיך ע"י מערכת המשלים וגורם לחסימה של כלי דם לשתל‪.‬‬
‫● ‪ - white graft response‬בגלל חוסר זרימת דם לאיבר הוא הופך ללבן‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬מתן נוגדי קרישה (מדללי דם) לצד תרופות אימונוסופרסיביות‪.‬‬
‫■ מניעה ‪ -‬התאמת סוג דם ולבדוק האם יש נוגדנים נגד ה‪ HLA-‬של השתל ונגד תאי האנדותל של השתל‪.‬‬
‫○ ‪ - acute rejection‬דחייה לאחר מספר ימים לרוב בגלל תגובה של תאי ‪ T‬הגורמים לתהליך דלקתי בכלי הדם‪.‬‬
‫○ ‪ - chronic rejection‬דחייה לאחר מספר חודשים‪( .‬אין פתרון וצריך להחליף את השתל)‪.‬‬
‫■ סיבות ‪ -‬בעיקר אי הקפדה על תרופות מדכאות חיסון‪.‬‬
‫■ פתוגנזה ‪ -‬א‪ .‬טרומבוזיס בכלי דם גורם לפיברוזיס ב‪ .‬דלקת בכלי דם גורמת להתעבות וחסימה‪.‬‬
‫■ אבחנה ‪ -‬חשוב להבין את הפתוגנזה ע"מ לבחור טיפול ולכן משווים בין פיברוזיס לבין כמות תאי ‪ T‬ו‪.APC-‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬ניתן לטפל רק אם הפתוגנזה נובעת מתהליך דלקתי (ולא בגלל פיברוזיס)‪.‬‬
‫● טיפולים למניעת דחיית שתל ‪ -‬סיכום של סוגי הטיפולים במחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫○ ‪ - Tissue typing‬בדיקת התאמה בין השתל למושתל ע"י בדיקת סוג הדם‪ ,‬נוגדנים ו‪ HLA-‬בין השתל למושתל‪.‬‬
‫■ הערה ‪ -‬המרצה הדגישה שנעשה רק פעם אחת בחיים לכל מי שנכנס למאגר מבקשי תרומת איברים‪.‬‬
‫○ אימונוסופרסיבי ‪ -‬מונע מתאים מציגי אנטיגן (‪ )APCs‬להציג לתאי ‪( T‬בקיצור מעכב את מערכת החיסון)‪.‬‬
‫○ דברים שהמורה לא אמרה אבל הופיעו בשחזורים ‪ -‬מעכבי שעתוק של ‪ ,NFAT‬גם אם ‪ HLA‬מתאים צריך טיפול‪.‬‬
‫השתלות לב‬
‫● השתלות לב ‪-‬‬
‫○ סיבות עיקריות לצורך בהשתלה ‪( CAD -‬מחלת לב איסכמית) ומיופתיה (לרוב בגיל צעיר)‪.‬‬
‫○ הגבלת גיל ‪ -‬בישראל אין‪ .‬יש מדינות שלא משתלים אחרי גיל ‪.70‬‬
‫○ השתלה בילדים ‪ -‬הילד יצטרך לקבל תרופות אימונוסופרסיביות כל החיים‪.‬‬
‫○ הישרדות ‪ -‬ניתוח‪ 90-95% :‬שורדים‪ 5 .‬שנים‪ 75% :‬שורדים‪ 10 .‬שנים‪ 65-70% :‬שורדים‪.‬‬
‫● דחייה כרונית ‪ -‬תהליך בו מתחילה היצרות איטית של כלי דם המספקים דם ללב וגורמים לאוטם‪.‬‬
‫○ בדיקה ‪ -‬ע"מ לבדוק האם מתחיל תהליך דחייה נבצע ביופסיה ונבדוק האם יש חדירה של לימפוציטים אל הלב‪.‬‬
‫● תורם לב אידיאלי ‪-‬‬
‫○ התאמה ‪ -‬א‪ .‬סוג דם זהה (אין השפעה ל‪ )Rh-‬ב‪ .‬התאמה בגודל של הלב של המושתל לגוף של החולה‪.‬‬
‫○ לב תקין ‪ -‬לב כמה שיותר צעיר‪ ,‬ללא זיהומים (‪ ,)HIV, HCV, HBV‬ללא ספסיס‪ ,‬ללא ממאירות‪.‬‬
‫● תהליך ההשתלה ‪-‬‬
‫○ הנצלה‪/‬קצירה (מהתורם) ‪-‬‬
‫■ הסרת כלי דם ‪ -‬מסירים את כלי הדם כדי לאפשר הוצאה של הלב (אורטה‪ vena cava ,‬ועורק הריאה)‪.‬‬
‫■ תמיסה ‪ -‬כדי לשמור על הלב פעיל מזריקים תמיסה קריסטלואידית ב‪ 4-‬מעלות בריכוז אשלגן גבוה‪.‬‬
‫■ שימור הלב ‪ -‬טכנולוגיה חדשה שמזרימה את הלב באופן מכני בטמפרטורת הגוף עד להשתלה‪.‬‬
‫גלעבינה®‬ ‫‪1‬‬
 ‫○ השתלה (לנתרם) ‪-‬‬
‫■ הסרת לב ‪ -‬מסירים את הלב החולה מהמטופל ומחברים אותו למכונת לב‪-‬ריאה‪.‬‬
‫■ השתלה ‪ -‬משתילים את הלב החדש ומסירים את הקליפסים מהאאורטה שמזרימה כעת דם‪.‬‬
‫○ זמן איסכמיה ‪ -‬הזמן בין הקצירה להשתלה בו הלב נמצא ללא אספקת דם‪( .‬מעל ‪ 4‬שעות מגביר תמותה)‪.‬‬
‫● לב מכני ‪ -‬תחליף להשתלת לב‪.‬‬
‫○ ‪ - Bi-VAD‬משאבה חוץ גופית המחליפה את הלב‪ .‬מעלה סיכון לזיהום וטרומבוזיס‪.‬‬
‫○ ‪ - HeartMate LVAD‬משאבה תוך גופית המופעלת ע"י סוללות‪.‬‬
‫■ דור ראשון ‪ -‬מכשיר גדול‪ ,‬סוללה שמחזיקה ‪ 3-4‬שעות‪.‬‬
‫■ דור שני ‪ -‬משאבה אוטומטית וקטנה עם זמן חיי סוללה ארוכים יותר‪.‬‬
‫■ דור שלישי ‪ -‬משאבה המופעלת ע"י שדה אלקטרומגנטי‪ .‬מפחית סיכון לזיהום וטרומבוזיס‪.‬‬
‫○ חזון עתידי ‪ -‬שימוש בטכנולוגית ‪ TET‬המאפשרת הזרמת חשמל דרך העור ללא צורך בחוט חשמל‪.‬‬
‫● סין ‪ -‬לפי החוק בסין כל עוד אין דורש לגופה מותר להשתמש בגופות או איברים של פושעים שנידונו למוות‪.‬‬
‫● חוק השתלת איברים (ישראל) ‪( -‬לא ברור האם הוא דיבר על זה)‪.‬‬
‫○ כסף ‪ -‬אסור לשלם עבור איבר שנתרם ואסור לקבל על כך כסף‪.‬‬
‫○ השתלה בחו"ל ‪ -‬מותר בהתאם לחוק באותה מדינה בתנאי שבאותה מדינה יש איסור סחר באיברים‪.‬‬
‫○ קדימות ‪-‬‬
‫■ דרגה ראשונה ‪ -‬חולה שמקבל תרומה מקרוב משפחה או חולה שתרם בעבר איבר‪.‬‬
‫■ דרגה שנייה ‪ -‬חולה שחתם על כרטיס אדי לפני ‪ 3‬שנים לפחות‪.‬‬
‫השתלת ריאות‬
‫● השתלות ריאה ‪ -‬עם השנים כמות השתלות הריאה עולות (בעיקר השתלת שתי ריאות) כאשר המגבלה היא כמות התרומים‪.‬‬
‫○ השתלת ריאה אחת ‪ -‬מחליפים את אחת הריאות של המטופל בשתל ואת הריאה השנייה משאירים‪.‬‬
‫■ יתרונות ‪ -‬ניתוח קצר‪ ,‬מאפשר לבצע השתלה ליותר חולים‪ ,‬שיעור תמותה נמוך‪ ,‬תוצאה פיזיולוגית טובה‪.‬‬
‫■ חסרונות ‪ -‬הריאה של המטופל שמשאירים יכולה לפתח מחלות כמו ממאירות‪.‬‬
‫○ השתלה שתי ריאות ‪ -‬משתלים ריאה אחת ואח"כ את הריאה השניה‪.‬‬
‫■ יתרונות ‪ -‬הישרדות לטווח ארוך‪ ,‬יכולת לבצע פעילות גופנית‪ ,‬פחות סיבוכים (הדבקה‪ ,‬פנאומוטורקס‪ ,‬סרטן)‪.‬‬
‫● השתלה מתורם חי ‪ -‬מצריך שני תורמים כאשר לוקחים מכל אחד מהם את האונה התחתונה של ריאה ימין \ שמאל‪.‬‬
‫○ חסרונות ‪ -‬התרומה יכולה לגרום לתחלואה נלוות אצל התורם‪.‬‬
‫● גורמים להשתלת ריאה ‪-‬‬
‫○ ‪ - Idiopathic Pulmonary Fibrosis‬מחלה פרוגרסיבית עם ‪ 20-30%‬הישרדות‪.‬‬
‫■ אפידמיולוגיה ‪ -‬בעיקר גברים מעשנים בעשור ה‪ 6-‬בחייהם‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬שיעול יבש‪ ,clubbing ,‬קוצר נשימה במאמץ‪.‬‬
‫■ בדיקת תפקוד ריאות ‪ -‬מחלה מסוג ‪ restrictive‬ולכן יש ירידה ב‪ FEV1-‬וגם ב‪.FEC-‬‬
‫■ אבחון ‪ -‬ביצוע ביופסיה (‪ ,)gold standard‬עם זאת כיום עושים בעיקר ברונכוסקופיה‪.‬‬
‫■ טיפול ‪-‬‬
‫● תרופות אנטי פיברוטיות ‪ Pirfenidone, Nintedanib -‬מונעות את התקדמות המחלה‪.‬‬
‫● מניעה ‪ -‬הפסקת עישון‪ ,‬טיפול נוגד חומצה (במידה ויש ‪.)GERD‬‬
‫● השתלת ריאות ‪ -‬הטיפול העיקרי‪.‬‬
‫○ ‪ - COPD‬הסיבה הנפוצה ביותר לצורך בהשתלת ריאה (עם זאת‪ ,‬בשנים האחרונות יש ירידה)‪.‬‬
‫■ גורמים ‪ -‬עישון (המחלה ניתנת למניעה!)‪ ,‬גנטיקה‪ ,‬חשיפה לאוויר מזוהם‪.‬‬
‫■ אבחון ‪ -‬בדיקת תפקודי ריאות (‪ )FEV1/FVC<0.7‬לצד בחינה של התסמינים‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬חזה חביתי‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬עייפות‪ ,‬ירידה במשקל ובתיאבון‪ ,‬ירידה במסת שריר (סרקופניה)‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬הפסקת עישון‪ ,‬הנשמה‪ ,‬השתלת ריאות‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬הפחתת נפח בית החזה בניתוח‪.‬‬
‫○ ‪ - CF‬עם השנים הטיפול במחלה משתפר והצורך בהשתלה יורד‪[ .‬המחלה ניתנת למניעה]‪.‬‬
‫■ אפידמיולוגיה ‪ -‬מחלה אוטוזומלית רצסיבית המופיעה בגיל צעיר בעיקר בלבנים‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬מחלה רב מערכתית משפיעה על הזרע‪ ,‬חסימות מעי‪ ,‬הפרעה בשמיעה ועוד‪.‬‬
‫■ אבחון ‪ -‬תבחין זיעה או בדיקה גנטית של המוטציה‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬פיזיותרפיה‪ ,‬אנטיביוטיקה‪ ,‬טיפול גנטי‪ ,‬השתלת ריאות‪.‬‬
‫● גשר להשתלה ‪ -‬מכונת אקמו (‪ )ECLS‬המאפשרת לעזור למטופל שלא יכול לנשום עד שהוא מקבל השתלת ריאה‪.‬‬
‫● ‪- Lung allocation‬‬
‫○ בעבר ‪ -‬התעדוף בוצע לפי סדר ההרשמה (‪.)FIFO‬‬
‫■ חיסרון ‪ COPD -‬חולים הרבה זמן לפני שהם מתים ולכן הרבה חולי ‪ CF‬מתו לפני ההשתלה‪.‬‬
‫○ כיום ‪ -‬מחשבון שלוקח בחשבון מספר מדדים כמו סיכויי החלמה‪ ,‬סיכויי הישרדות‪ ,‬גובה‪ ,‬משקל ועוד‪.‬‬
‫● התווית נגד השתלה ‪-‬‬
‫○ סרטן ‪ -‬בשביל לבצע השתלה מדכאים את מערכת החיסון כך שהסיכון לסרטן עולה‪.‬‬
‫○ כשל של איבר נוסף ‪ -‬לרוב לא נבצע השתלות משולבות של שני איברים‪.‬‬
‫○ היענות לטיפול ‪ -‬רצון של המטופל לקחת את התרופות ולא לקחת סמים‪.‬‬
‫● גורמי סיכון להשתלה ‪ -‬גיל‪ ,‬השמנת יתר‪ ,‬מחלות פסיכיאטריות‪ ,‬תת משקל‪ ,‬יכולת תפקודית‪ ,HIV, HBV, HCV ,‬קרישיות יתר‪.‬‬
‫● סיבוכים אחרי השתלה ‪ ,PGD -‬דחייה אקוטית‪ ,‬דחייה כרונית‪ ,‬בעייה בהשקה של כלי הדם עם השתל‪ ,‬זיהומים‪ ,‬סוכרת‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪2‬‬
 ‫השתלת מח עצם ‪ -‬ג'רי (איפה תום?)‬
‫● תכונות תאי גזע ‪-‬‬
‫○ מולטיפוטנטי ‪ -‬יכול להתמיין לכל סוגי התאים‪.‬‬
‫○ מיטוזה אסימטרית ‪ -‬עובר מיטוזה אסימטרית בה אחד התאים מתמיין חזרה לתא גזע‪.‬‬
‫○ רגנרטיבי ‪ -‬יכול להתמיין לכל התאים בגוף‪ ,‬כך שיש לו יכולת שיקום וחידוש רקמות‪.‬‬
‫○ שימור הגנום ‪ -‬לא עובר הרבה חלוקות תאיות וכך נמנע ממוטציות‪.‬‬
‫● רכיבים בתאי גזע ‪-‬‬
‫○ ‪ - aldehyde dehydrogenase‬אנזים המשמש להפחתת סטרס חמצוני‪ ,‬מצוי ברמות גבוהות בתא גזע‪.‬‬
‫○ ‪ - CD34‬גליקופרוטאין על תאי גזע (לא רק‪ ,‬אבל נמצא שם הרבה)‪.‬‬
‫● היררכיה ‪-‬‬
‫○ תא טוטיפוטנטי ‪ -‬תא שנוצר במפגש זרע וביצית‪ ,‬מתמיין לתא פלוריפוטנטי‪.‬‬
‫○ תא פלוריפוטנטי ‪ -‬יכול להתמיין לכל סוגי התאים (מח עצם‪ ,‬שריר‪ ,‬עצב‪ ,‬עצם ועוד)‪.‬‬
‫○ תא המטופואטי ‪ -‬מתמיין ל‪( CLP-‬מתמיין לתאי ‪ T‬ו‪ )B-‬ו‪( CMP-‬מתמיין לכל תאי דם אחרים)‪.‬‬
‫■ תאי ‪ - NK‬מתמיינים מתא המטופואטי אך לא ידוע מאיזו זרוע‪.‬‬
‫● ‪- GVHD‬‬
‫○ גורם ‪-‬‬
‫■ דוגמה מרכזית ‪ -‬תא ‪ APC‬של המושתל מציג אנטיגן של המושתל לתא ‪ T‬של השתל‪.‬‬
‫■ אפשרות אחרת ‪ -‬יתכן שתאי ‪ T‬של המושתל ששרדו את ההשתלה גורמים לתגובה חיסונית‪.‬‬
‫■ ניסוי ‪ -‬לקחו חולים ב‪ GVHD-‬וראו שבדם שלהם יש תאי ‪ T‬של השתל‪ ,‬וברקמה יש תאי ‪ T‬של המושתל‪.‬‬
‫○ מניעה ‪ -‬א‪ .‬מתן ציקלוספורין ב‪ .‬מתן ציקלופוספמיד (אחרי השתלה) ג‪ .‬מתן נוגדנים ד‪ .‬הנדסת השתל‪.‬‬
‫○ טיפול ‪ -‬א‪ .‬סטרואידים ב‪ .‬מעכבי ‪ JAK1/2‬ג‪ .‬מעכבי תאי ‪.B‬‬
‫● אלוראקטיביות ‪ -‬התנגדות דו‪-‬כיוונית (‪ HVGD‬ו‪ )GVHD-‬של מערכת החיסון להשתלות ‪.Allograft‬‬
‫● ‪ - Mixed Lymphocyte Reaction‬שיטה המאפשרת לבדוק מראש האם תהיה דחייה של השתל‪.‬‬
‫○ שיטה ‪ -‬שמים לימפוציטים של התורם והנתרם יחד ובודקים את התגובה שלהם‪ .‬אם יש חוסר התאמה של ‪HLA‬‬
‫בין שני תורמים‪ ,‬תאי ‪ T‬מתורם אחד יתרבו בנוכחות ‪ APC‬מתורם אחר (פרוליפרציה = אלוראקטיביות)‪.‬‬
‫● גורמים לאלוראקטיביות ‪-‬‬
‫○ ‪ - HLA‬אלוראקטיביות של ‪ HLA‬היא הגורם הקובע העיקרי של ‪ tolerance‬לאחר השתלת תאי גזע‪.‬‬
‫○ ‪ - INF-γ‬ציטוקין המופרש כאשר יש תגובה אלוריאקטיבית אחרי השתלה‪( .‬מופרש רק אם יש תאי ‪.)APCs‬‬
‫○ ‪ - NK‬על תא ‪ NK‬יש קולטנים מעכבים ומפעילים‪ .‬כאשר קולטנים מעכבים מזהים ‪ HLA I‬עצמי הם לא תוקפים‪.‬‬
‫במצב בו ‪ HLA I‬של התורם והנתרם שונים‪ NK ,‬לא יזהה אותו ולכן יתקוף (ע"'י הפרשת פרפורין)‪.‬‬
‫○ תאי ‪- T‬‬
‫■ ‪ - CD45 RA‬מתבטא על תא ‪ T‬נאיבי בעל תפקיד חשוב ב‪.GVHD-‬‬
‫■ ‪ - CD45 RO‬מתבטא על תאי זיכרון [לא פירט]‪.‬‬
‫○ תאי ‪ - B‬ככל הנראה בעלי תפקיד ב‪.GVHD-‬‬
‫■ ‪ - PRA‬פרופיל הנוגדנים כנגד השתל‪ .‬בודקים לפני ביצוע השתלה‪.‬‬
‫■ ‪ - BAFF‬נוכחות גבוהה של החלבון לאחר השתלה מעידה על דחיית השתל (מטפלים ע"י ‪.)anti-CD20‬‬
‫● מניעת אלוראקטיביות ‪-‬‬
‫○ דיכוי חיסוני ‪ -‬של המושתל ושל השתל‪.‬‬
‫○ ‪ - Veto cell‬תאי גזע עם ‪ CD34‬מטילים וטו על הדחייה של השתל‪ .‬אם משתילים המון תאי גזע‪ ,‬זה מאפשר‬
‫להתגבר על היכולת של המושתל לדחות את השתל (עניין של מאזן כוחות בין כמות ‪ CD34‬וכמות תאי ‪.)T‬‬
‫● מחלות בהן עושים השתלת מח עצם ‪-‬‬
‫○ ‪ - AML‬לוקמיה בה בתאים בלסטים ממאירים יש ‪ .Auer Rods‬עושים השתלה כדי להחליף תאים אלו‪.‬‬
‫○ ‪ - ALL‬לוקמיה‪ ,‬יכולה להיות עם תימוס מוגדל‪ .‬חולים שמגיבים לאט לכימותרפיה עושים להם השתלת מח עצם‪.‬‬
‫○ אנמיה חרמשית ‪ -‬השתלת מח עצם יכולה לגרום ליצירה של תאי דם תקינים‪.‬‬
‫○ ‪ - Fanconi’s anemia‬כשל מח עצם בגלל גן פגום לתיקון דנ"א‪ .‬השתלה של תאי גזע פותרת את הבעיה‪.‬‬
‫○ ‪ - SCID‬אין מערכת חיסון מתפקדת‪ ,‬לדוגמא ילדי הבועה‪.‬‬
‫● קצירת מח עצם להשתלה ‪-‬‬
‫○ ישיר ‪ -‬לקחת את מח העצם ישירות מהעצם של התורם (דרך קלה אבל כואבת)‪.‬‬
‫○ עקיף ‪ -‬זריקת ‪ GCSF‬גורמת לעלייה בנויטרופילים שגורמת לתאי מח העצם לצאת אל הדם‪.‬‬
‫○ דם טבורי ‪ -‬היתרון הוא שהתאים פחות אוטוריאקטיביים (יקר‪ ,‬צריך יותר ממנה אחת)‪.‬‬
‫● מציאת תורם ‪-‬‬
‫○ מקורות ראשיים ‪ -‬משפחה‪ ,‬קבוצות אתניות זהות (בד"כ ‪ HLA‬שלהם דומה)‪ ,‬מאגרי תורמים‪.‬‬
‫■ התאמה ‪ -‬צריכה להיות ‪ 10\10‬או ‪ .9\10‬האפקט הטיפולי של שניהם זהה‪.‬‬
‫● התאמה ‪ - 9\10‬צריך לוודא שאין נוגדנים נגד ה‪ 1-‬שלא תואם‪.‬‬
‫○ דם טבורי ‪ -‬משתמשים כשלא נמצא תורם אחר‪.‬‬
‫■ יתרונות ‪ -‬פחות מחלות‪ ,‬אפשר גם התאמה של ‪.8\10‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪3‬‬
 ‫■ חסרונות ‪ -‬מעט תאים‪ ,‬אין תאי ‪ ,veto‬אין זיכרון חיסוני‪ ,‬יכול לגרום ל‪.GVHD-‬‬
‫○ ‪ - Haploidentical donor‬תרומה ממישהו עם התאמה חלקית (רק כשלא נמצא אף תורם בשום דרך אחרת)‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ - I‬מתן ‪ ,CD34‬דיכוי חיסוני של מושתל וטיפול בשתל (מוציאים תאים שיכולים לגרום ל‪.)GVHD-‬‬
‫● תאי שתל ‪ -‬מוציאים תאי ‪ T‬מסוג ‪ ,α\β‬תאי ‪ T‬נאיביים (‪ ,)+CD45 RA‬ותאי ‪.B‬‬
‫● הערה ‪ -‬אצל רוב האנשים יש תאי ‪ B‬נגועים ב‪ .EBV-‬המחלה לא פורצת כי תאי ‪ T‬מדכאים את‬
‫תאי ‪ B‬נגועים‪ .‬אם מוציאים את תאי ‪ T‬בלבד המחלה תפרוץ‪ ,‬לכן מוציאים גם תאי ‪.B‬‬
‫■ טיפול ‪ - II‬נותנים ציקלופוספמיד לאחר ההשתלה‪ .‬התרופה הורגת רק תאי ‪ T‬אלוראקטיביים‪.‬‬
‫הכנה להשתלה ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ הסכמה מדעת ‪ -‬מהתורם ומהמקבל‪.‬‬
‫○ טיפול מקדים למושתל ‪ -‬נותנים נוגדנים נגד תאי ‪ T‬פעילים ו\או כימותרפיה‪.‬‬
‫■ ‪ - myeloablative conditioning‬מחיקה מלאה של מח העצם ומערכת החיסון של המארח‪ .‬טוקסי‪.‬‬
‫■ ‪ - reduced intensity conditioning‬דיכוי חיסוני‪ .‬פחות טוקסי‪.‬‬
‫השתלה ‪ -‬דרך הוריד‪ :‬תאים מושתלים מגיעים למח העצם ומתרבים‪( .‬לתאי גזע יש ‪ CXCR4‬קולטן ל‪ SDF1-‬במח עצם)‪.‬‬ ‫●‬
‫תופעות לוואי אחרי ההשתלה ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ אנמיה אפלסטית ‪ -‬בהתחלה מח עצם לא מייצר תאים‪ ,‬ולכן המושתל זקוק לתרומת דם‪.‬‬
‫○ שלשולים והקאות ‪ -‬נותנים תרופות ובמקרים חמורים תזונה תוך‪-‬ורידית‪.‬‬
‫○ זיהומים ‪ -‬חשוב אבחון מוקדם וטיפול מונע‪.‬‬
‫○ חולשה ‪ -‬צריך טיפול פיזיותרפי‪.‬‬
‫התאוששות ‪ -‬עלייה בתאי דם‪ ,‬הפסקה של תופעות לוואי‪ ,‬יצירת תאי ‪ NK‬ותאי ‪ T‬ואז קבלה או דחיית השתל‪.‬‬ ‫●‬
‫מניעת זיהומים אחרי השתלת מח עצם ‪ -‬אחרי ההשתלה מערכת החיסון חלשה ויש נטייה מוגברת לזיהומים‪.‬‬ ‫●‬
‫○ בעיה ‪ -‬יקח זמן עד שהשתל עובד ונותן חסינות ועד אז הגוף חשוף לוירוסים כמו ‪.CMV, EBV‬‬
‫○ פתרון ‪ - 1‬לקחת מתורמים נוגדנים נגד זיהומים ספציפיים שנרצה להגן מפניהם‪.‬‬
‫■ חיסרון ‪ -‬הנוגדנים יעזרו רק אם לתורם יש אותו ‪ HLA‬כמו של המטופל‪.‬‬
‫○ פתרון ‪ - 2‬לקחת נוגדנים מהתורם נגד זיהומים ספציפיים שנרצה להגן מפניהם‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪4‬‬
 ‫אוטואימוניות (מרגלית)‬
‫● מחלה אוטואימונית ‪ -‬תהליך דלקתי לא זיהומי‪ ,‬בו הגוף תוקף את עצמו (בגלל שבירה של ה‪.)tolerance-‬‬
‫○ מנגנון ‪ -‬מעורבות של תאי ‪ T‬וגם של ‪ autoantibodies‬נגד הגוף‪.‬‬
‫○ אפידמיולוגיה ‪ -‬רוב המחלות האוטואימוניות נפוצות יותר בנשים (אך אצל גברים מופיע חמור יותר)‪.‬‬
‫○ מערכתי ‪ -‬מערכת החיסון תוקפת מספר מערכות בגוף (סקלרודרמה‪ ,‬תסמונת ‪ ,Sjogren's‬לופוס‪.)RA ,‬‬
‫○ איבר ספציפי ‪ -‬מערכת החיסון תוקפת איבר ספציפי (סוכרת‪ ,MS ,‬השימוטו‪ ,‬גרייבס‪ ,‬תסמונת גודפסצ'ר‪ ,‬ויטיליגו)‪.‬‬
‫● סוגי ‪ - tolerance‬מרכזי‪ :‬תימוס ומח העצם‪ .‬פריפריאלי‪ :‬מערכת הלימפה‪ .‬מקומי‪ :‬ברקמה (אפופטוזיס של תאי ‪.)T‬‬
‫● זיהומים חוזרים ‪ -‬חוסר בתאי ‪ :B‬גורם לזיהומים חיידקיים‪ .‬חוסר בתאי ‪ :T‬גורם לזיהומים ויראלים‪ ,‬טפילים ותולעים‪.‬‬
‫● גורמים למחלה אוטואימונית ‪-‬‬
‫○ גנטיקה ‪ -‬למשל אללים שונים של ‪ HLA‬נמצאים בקורלציה למחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫■ ‪ - HLA-B27‬אלל הקשור למחלות ראומטיות‪.RA, IBD, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis :‬‬
‫○ גורמים סביבתיים ‪ -‬רעלים‪ ,‬תרופות‪ ,‬זיהומים‪ ,‬מתח נפשי‪ .‬דוגמאות‪:‬‬
‫■ ‪ - rheumatic fever‬הגוף מייצר נוגדנים נגד סטרפטוקוקוס ‪ B‬שיודעים לתקוף גם את הלב‪.‬‬
‫■ ‪ - pronestyl‬תרופה להפרעות קצב שיכולה לגרום ללופוס‪.‬‬
‫■ ‪ - toxic oil syndrome‬שמן זית מזוהם גורם לתסמונת דומה ללופוס (טיפול ע"י מעכב של ‪.)IL-6‬‬
‫○ אסטרוגן ‪ -‬מעודד מחלות אוטואימונית‪ :‬בגיל ההתבגרות‪ ,‬הריון‪ ,‬לידה‪ ,‬מנופאוזה (גם לקיחה של אמצעי מניעה)‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬לנשים עם היסטוריה משפחתית ניתן פרוגסטרון ונגיד להם להשתמש באמצעי מניעה רק דרך הפה‪.‬‬
‫○ ‪ - thymoma‬גידול של התימוס‪ ,‬נמצא בקורלציה עם מחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫● נוגדנים עצמיים ‪-‬‬
‫○ נוגדן דיאגנוסטי ‪ -‬נוגדן שמופיע בקורלציה למחלה (מאפשר לעזור באבחון המחלה)‪.‬‬
‫■ דוגמאות ‪.SSB, SSA, ANA, RF, Anti Ro, Anti La -‬‬
‫■ ‪ - R Factor‬נוגדן ‪ IgM‬נגד תאי ‪ IgG‬מקושר למחלה ‪( RA‬אבל מופיע גם בלי קשר בגיל מבוגר)‪.‬‬
‫○ נוגדן פתוגני ‪ -‬נוגדן שידוע מה תפקידו בתהליך הדלקתי‪.‬‬
‫● דוגמאות למחלות אוטואימוניות ‪ -‬חלק נובעות ממוטציה בגן אחד אבל הרוב נובעות ממוטציות בכמה גנים‪.‬‬
‫○ אובאיטיס ‪ -‬תהליך אוטואימוני בו מותקפת ה‪ uvea-‬של העין‪.‬‬
‫○ טרשת נפוצה (‪ - )MS‬תאי ‪ T‬תוקפים את שכבת המיאלין של מערכת העצבים המרכזית‪.‬‬
‫○ פמפיגוס ‪ -‬מחלת עור בה הגוף יוצר נוגדנים נגד חלבונים בשכבת האפידרמיס של העור‪.‬‬
‫○ תסמונת ‪ - Sjogren's‬מחלה אוטואימונית אקסוקרינית‪ :‬לבלב‪ ,‬בלוטות הדמעות‪ ,‬בלוטות הרוק‪ ,‬בלוטות העיכול וכו'‪.‬‬
‫■ ‪ Anti Ro‬ו‪ - Anti La-‬נוגדנים דיאגנוסטים אצל האם‪ ,‬עוברים שליה והופכים לנוגדנים פתוגנים אצל העובר‪.‬‬
‫○ השימוטו ‪ -‬נוגדנים תוקפים את בלוטת התריס‪ .‬גורם להיפותירואידיזם וגויטר‪ .‬אבחנה מבוססת על נוגדנים עצמיים‪.‬‬
‫○ סוכרת סוג ‪ - 1‬מחלה אוטואימונית בו הגוף מייצר נוגדנים שתוקפים את תאי בטא בלבלב‪.‬‬
‫○ תסמונת גודפסצ'ר ‪ -‬מחלה אוטואימונית התוקפת את הריאות (גורם לשיעול דמי)‪.‬‬
‫○ ויטיליגו ‪ -‬מערכת החיסון תוקפת מלנוציטים‪ ,‬גורם לכתמים בהירים על העור‪.‬‬
‫○ ‪ - RA‬מחלה מערכתית (לב‪ ,‬כלי דם‪ ,‬מערכת נשימה‪ ,‬כליות‪ ,‬עיניים)‪ .‬נוגדנים תוקפים את הסינוביום (סינוביטיס)‪.‬‬
‫● ‪ - CRP‬חלבון המסונתז ע"י הכבד ומהווה סמן לתהליכים דלקתיים בגוף‪.‬‬
‫לופוס (ד"ר האוס ומרגלית)‬
‫● לופוס ‪ -‬מחלה אוטואימונית מערכתית (‪ )estrogen dependent‬עם מעורבות גנטית‪.‬‬
‫○ אפידמיולוגיה ‪ -‬שכיח‪ ,‬בעיקר נשים‪ ,‬בעיקר אפרו אמריקאים‪ ,‬בעיקר בגיל ‪.15-45‬‬
‫○ ביטוי קליני ‪ -‬צריך לפחות ‪ 4‬מתוך ‪ 11‬קריטריונים‪:‬‬
‫■ ‪ - 1‬פריחת אדומה בצורת פרפר על הפנים (הפיך)‪[ .‬קשור לחשיפה לשמש]‪.‬‬
‫■ ‪ - 2‬פריחה דיסקואידית (צלקות) על הפנים (בלתי הפיך)‪[ .‬לא קשור לחשיפה לשמש]‪.‬‬
‫■ ‪ - 3‬רגישות לאור‪ ,‬חשיפה ל‪ UVb-‬גורמת להופעת פריחה‪.‬‬
‫■ ‪ - 4‬כיבים בפה‪ .‬בד"כ בחך הקשה‪.‬‬
‫■ ‪ .arthritis - 5‬דלקת מפרקים סימטרית מאופיינת בנוקשות ונפיחות (שכיח בלופוס)‪ .‬הפיך אם מטופל בזמן‪.‬‬
‫■ ‪ - 6‬סרוסיטיס (סרוסה עוטפת את הריאות) יכול להיות לבבי או ראיתי (שניהם מתבטאים בכאבים בחזה)‪.‬‬
‫● סרוסיטיס ריאתי ‪ -‬פלאוריטיס‪ .‬יכול לגרום לפנאומטורקס‪ .‬ייתכן שיעול דמי‪.‬‬
‫○ טיפול ‪ -‬סרוסיטיס בינוני‪ ,NSAIDS :‬סרוסיטיס חמור‪ :‬סטרואידים‪.‬‬
‫● סרוסיטיס לבבי ‪ -‬פריקרדיטיס‪ ,‬מיוקרדיטיס (נדיר)‪( MI ,‬שכיח בצעירים)‪.‬‬
‫■ ‪ - 7‬תסמינים נוירולוגיים‪ :‬כאב ראש‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬פסיכוזה‪ ,‬דיכאון‪ ,‬שבץ (ביטוי של קרישיות יתר או וסקוליטיס)‪.‬‬
‫● הערה ‪ -‬אם נראה שבץ אצל אישה צעירה צריך לבצע בדיקת קרישיות יתר (‪.)APLA‬‬
‫■ ‪ - 8‬כליות‪ :‬נפריטיס בד"כ אסימפטומטי (נזהה ע"י קריאטינין גבוה‪ ,‬יל"ד‪ ,‬פרוטאינוריה‪ ,‬המטוריה‪ ,‬בצקת)‪.‬‬
‫● ביופסיה ‪ -‬חולה עם תסמינים הנ"ל צריך לעבור ביופסיה של הכליה לצורך קלסיפיקציה היסטולוגית‪.‬‬
‫○ קלסיפיקציה היסטולוגית ‪ :Class I -‬הכי קל‪ :Class VI ,‬הכי קשה (גלומרולוסקלרוזיס)‪.‬‬
‫■ ‪ - 9‬הפרעה המטולוגית‪ :‬פנציטופניה‪ :‬לויקופניה‪ ,‬טרומבוציטופניה‪ ,‬אנמיה‪.‬‬
‫■ ‪ - 10‬אימונולוגיה‪( Anti-Sm :‬הכי ספציפי לא הכי רגיש)‪( anti-dsDNA ,‬ספציפי)‪( APLA ,‬לא ספציפי)‪.‬‬
‫● ‪ - Anti-Sm‬קיים רק בלופוס (אבל לא אצל כל חולי לופוס)‪ = anti-SM[ .‬אנטי סטפני מנצור]‪.‬‬
‫● ‪ - anti-dsDNA IgG‬אבחנתי‪ ,‬ניתן למדוד באמצעותו התקדמות של המחלה‪ ,‬חשוב בהריון‪.‬‬
‫● ‪ - APLA‬שכיח בכל המחלות האוטואימוניות (קרישיות יתר)‪.‬‬
‫■ ‪( ANA - 11‬לא ספציפי)‪ .‬מופיע ב‪ 95%-‬ממקרי לופוס‪ ,‬אבל גם בעוד דברים רבים אחרים‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪5‬‬
 ‫○ בדיקות ‪ -‬אלבומין‪ ,‬ספירת דם‪ ,‬בדיקת שתן‪ ,ESR ,‬מערכת המשלים (בעיקר בהריון)‪ ,‬ביופסיה כלייתית (לפי הצורך)‪.‬‬
‫○ הריון ‪ -‬בעבר לופוס הייתה התוויות נגד להריון אך כיום ההמלצה היא להיכנס להריון בשלב ההפוגה של המחלה‪.‬‬
‫○ טיפול ‪-‬‬
‫■ קורטיקוסטרואידים ‪ -‬מהיר אך עם תופעות לוואי לטווח ארוך‪ .‬ניתן רק במצב אקוטי‪.‬‬
‫■ אימונוסופרסיבי ‪ .mycophenolate, azathioprine, cyclophosphamide -‬יכול לפגוע בפוריות‪.‬‬
‫■ טיפול ביולוגי ‪( anti-bliss -‬גולד סטנדרט)‪.‬‬
‫וסקוליטיס (מרגלית)‬
‫● וסקוליטיס ‪ -‬מחלה דלקתית רב מערכתית של כלי דם‪ .‬אבחון מוקדם חשוב מאוד‪.‬‬
‫○ תסמינים ‪ -‬חום‪ ,‬ירידה במשקל וכל מני תסמינים לא ספציפיים‪.‬‬
‫■ הערה ‪ -‬כשהמטופל מתלונן על תסמינים לא קשורים אחד לשני צריך לחשוד בוסקוליטיס‪.‬‬
‫○ סימנים קליניים ‪ -‬אנמיה‪ CRP ,‬גבוה‪ ,‬טרומבוציטוזיס‪.‬‬
‫○ אבחון ‪-‬‬
‫■ ביופסיה ‪ gold standard -‬של אבחון המחלה‪ .‬עושים באיבר החולה והנגיש ביותר‪.‬‬
‫■ ‪ - ANCA‬הכי ספציפי (בעיקר דלקת של כלי דם קטנים)‪ .‬בדיקה סרולוגית לנוכחות של נויטרופילים‪.‬‬
‫○ אבחנה מבדלת ‪-‬‬
‫■ שחפת ‪ -‬שיעול דמי יכול להיות מקור של שחפת או וסקוליטיס‪ .‬לעשות בדיקה של הכיח‪.‬‬
‫■ הפטיטיס ‪ C‬ו‪ - B-‬לבדוק נוגדנים להפטיטיס‪ ,‬אם חיובי לעשות ‪( PCR‬רק נוגדנים לא מספיק)‪.‬‬
‫○ טיפול ‪ -‬סטרואידים‪.‬‬
‫● וסקוליטיס של כלי דם גדולים ‪-‬‬
‫○ ‪ - Takayasu arteritis‬דלקת של עורקים גדולים היוצאים מהלב‪ .‬גורם להיצרות עד כדי חסימה של כלי דם‪.‬‬
‫■ אבחון ‪ gold standard -‬זה אנגיוגרפיה‪.‬‬
‫○ ‪ - Giant cell arteritis‬דלקת של העורק הטמפורלי‪ .‬יכולה להוביל לעיוורון או שבץ‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬כאבי ראש חזקים‪ ,‬כאבי פרקים‪ ,‬עורק טמפורלי בולט‪.‬‬
‫■ אבחון ‪ -‬ביופסיה מהעורק הטמפורלי‪.‬‬
‫● וסקוליטיס של כלי דם קטנים ‪ -‬קיים ב‪ SLE-‬ו‪ .RA-‬בד"כ מתבטא בפריחה‪.‬‬
‫○ ‪ - wegener granulomatosis‬דלקת של כלי דם קטנים‪ .‬אבחון ע"י ‪.C-ANCA‬‬
‫● וסקולופתיה ‪ -‬פתולוגיה של כלי דם לא דלקתיים‪.‬‬
‫טיפולים במחלות אוטואימוניות (מרגלית)‬
‫● תרופות אנטי דלקתיות ‪ NSAIDs -‬וסטרואידים (מגיב מהר אך עם תופעות לוואי רבות)‪.‬‬
‫● תרופות אימונוסופרסיביות ‪ -‬תרופות ציטוטוקסיות‪ .‬עדיף לא לתת בגיל הפוריות או לילדים‪.‬‬
‫○ ציקלופוספמיד ‪ -‬יעיל מאוד ללופוס נפריטיס אך מאוד רעיל‪.‬‬
‫● הקרנה ‪ -‬כבר כמעט לא עושים‪.‬‬
‫● פלסמפרזיס ‪ -‬סינון הדם (כמו דיאליזה)‪ .‬לא כל כך ספציפי‪ ,‬יקר ועם מלא תחלואה‪ .‬כמעט לא משתמשים‪.‬‬
‫● תרופות ביולוגיות ‪ -‬הטיפול המועדף היום‪.‬‬
‫○ תרופות מוכוונות תאים ‪ -‬הסרה או מניעה של הפעלה ו‪/‬או התפשטות של תאים המעורבים במחלה‪.‬‬
‫■ אנטי תאי ‪ - B‬יעיל במחלות תלויות בתאי ‪ ,B‬כמו סוגים מסוימים של לימפומות וחלק ממחלות אוטואימוניות‪.‬‬
‫○ ‪ - oral small molecules inhibitors‬חוסמים פעילות תוך תאית של קולטני ‪( JAK‬ציטוקינים שנוצרים במסלול ‪.)JAK‬‬
‫■ שחפת ‪ -‬יש צורך לשלול שחפת לפני שימוש בתרופה (למרות שלא מצאו קשר)‪.‬‬
‫○ אנטי ציטוקין ‪ -‬חוסם קשירת ציטוקין פרו‪-‬דלקתי לקולטן‪ :‬אנטי‪ ,TNF-‬אנטי‪ ,IL1-‬אנטי‪ ,IL6-‬אנטי‪ ,IL17-‬אנטי‪IL12\23-‬‬
‫■ אנטי‪ - TNF-‬לא ספציפי‪ .‬מנגנון‪ :‬חסימת הרצפטור או נוגדן נגד ‪.TNF‬‬
‫● ‪ - TNF‬מופרש בעיקר ע"י מקרופאגים‪ .‬בעל תפקידים רבים ומגוונים‪.‬‬
‫● התוויות נגד ‪-‬‬
‫○ שחפת ‪ anti-TNF -‬מעודד שחפת ולכן עושים מנטו לפני מתן התרופה‪.‬‬
‫○ ממאירות ‪ -‬יכולה להתפתח ממאירות (לא ידוע למה)‪.‬‬
‫○ צהבת ‪ - B‬יכולה להתפתח‪.‬‬
‫■ אנטי‪ - IL6-‬נוגדן מונוקלונלי ל‪.IL6-‬‬
‫● ‪ - IL6‬מופרש ע"י תאי ‪( T‬ומעט מקרופאג)‪ .‬גורם לדלקות קשות (בקורונה גרם למחלה קשה)‪.‬‬
‫● טיפול ב‪ - RA-‬תרופות ביולוגיות נחשבות ל‪( gold standard-‬בעיקר אנטי‪.)TNF-‬‬

‫‪( HIV‬מרגלית)‬
‫● ‪ - HIV‬רטרו‪-‬וירוס עם ‪ ssRNA‬בעל ממברנה עם גליקופרוטאין וקפסיד המכיל אנזימים ויראליים‪.‬‬
‫○ נשא ‪ - HIV‬נשא אסימפטומטי של הנגיף בגוף‪.‬‬
‫○ חולה איידס ‪ -‬מטופל עם ספירת ‪ CD4‬נמוכה מ‪ 200-‬וסימפטומים אופורטוניסטיים‪.‬‬
‫○ תאי מטרה ‪ -‬תאים במערכת החיסון‪ ,‬כגון תאי ‪( T helpers‬בעיקר ‪ ,)CD4‬מקרופאגים ותאים דנדריטים‪.‬‬
‫● הידבקות ‪-‬‬
‫○ מגע מיני ‪ -‬צורת ההדבקה העיקרית‪ .‬הוירוס חוצה את שכבת האפיתל ומדביק את תאי מערכת החיסון‪.‬‬
‫■ הדבקה אנאלית ‪ -‬הרקמה של האנוס היא חד שכבתית ולכן יש סיכוי מוגבר להדבקה (‪ 50‬ל‪.)10,000-‬‬
‫○ מזרק נגוע ‪ -‬נרקומנים משתפים לעיתים מזרקים נגועים אחד עם השני‪.‬‬
‫○ מעבר מהאם לעובר ‪ -‬במידה והאם נושאת את הנגיף‪( .‬יכול לעבור ברחם‪ ,‬במהלך הלידה או בהנקה)‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪6‬‬
 ‫■ הריון ‪ -‬אישה הרה מאוזנת לא מדביקה את העובר (גם אם נדבקה במהלך ההריון ‪ -‬אפשר לטפל!!)‪.‬‬
‫■ בדיקות סקר ‪ -‬בישראל עושים בדיקות סקר לנשים הרות לגילוי נשאות ‪.HIV‬‬
‫○ הערה ‪ - I‬הוירוס לא נמצא ברוק ולכן רוק לא מהווה סיכון להידבקות‪.‬‬
‫○ הערה ‪ - II‬בישראל הרוב נשאים (מעט חולים)‪ :‬א‪ .‬נרקומנים ב‪ MSM .‬ג‪ .‬ילדים (אם לא עשו בדיקת ‪ HIV‬להריוניות)‪.‬‬
‫מחזור הכפלת הנגיף ‪ -‬כנגד כל אחד מהשלבים הללו יש משפחות של תרופות (לא צריך שמות‪ ,‬רק את הקונספט)‪.‬‬ ‫●‬
‫○ ‪ - attachment‬חלבון ‪ gp160‬של הוירוס נקשר לקולטן ‪ CD4‬וגם לקולטן ‪ CCR5‬של המאכסן‪.‬‬
‫■ תא המטרה ‪ -‬חייב נוכחות של שתי קולטנים‪ :‬קולטן ל‪ CD4-‬וקולטן כמוקיני ‪( CCR5‬נקרא גם ‪.)XCR5‬‬
‫■ ‪ - CCR5Δ32‬מוטציה בקולטן גורמת לעמידות נגד הוירוס‪.‬‬
‫○ ‪ - fusion‬לאחר הקישור‪ ,‬הוירוס מחדיר לתוך תא המאכסן קפסיד המכיל את הגנום הנגיפי ואת אנזימי הנגיף‪.‬‬
‫■ אנזימים נגיפיים ‪.reverse transcriptase, integrase, protease -‬‬
‫○ ‪ - reverse transcription‬הופך את ה‪ RNA-‬של הוירוס ל‪.DNA-‬‬
‫○ ‪ -integrase‬מחדיר את ה‪ DNA-‬הויראלי לגנום המאכסן בגרעין (נקודת אל חזור‪ ,‬שלב ההדבקה)‪.‬‬
‫○ ‪ - assembly‬אנזים ‪ protease‬עושה הרכבה של הויריון‪.‬‬
‫שלבי המחלה ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ הערכת מצב המחלה ‪ -‬א‪ .‬בדיקת כמות תאי ה‪ CD4-‬ב‪ .‬בדיקת מספר הוירונים בגנום (ע"י ‪.)PCR‬‬
‫○ שלב ראשוני ‪ -‬הימים הראשונים מרגע ההדבקה בהם הוירוס מתחיל לשכפל את עצמו‪.‬‬
‫○ שלב אקוטי ‪ -‬שבועות ראשונים‪ .‬האדם בעל הפוטנציאל הגבוה ביותר להדביק אחרים‪.‬‬
‫■ ביטוי קליני ‪ -‬ירידה חדה ב‪ CD4-‬ועליה חדה ב‪ RNA-‬הויראלי‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬תסמינים דמויי שפעת ופריחה מקולופפולרית מפוזרת‪.‬‬
‫○ שלב כרוני (ליטי) ‪ -‬יכול להימשך מספר שנים (חולה יכול לשרוד במשך שנים ללא טיפול)‪.‬‬
‫■ תוצאות מעבדה ‪ -‬מספר שבועות אחרי ההדבקה נקבל מעל ‪ 500‬תאי ‪ CD4‬ו‪ 2-‬מיליון וירונים‪.‬‬
‫○ אבחון שלב המחלה ‪ -‬כדי לדעת באיזה שלב המחלה‪ ,‬צריך לבצע ‪ 2‬בדיקות בהפרש של כמה שבועות‪.‬‬
‫חומרת המחלה לפי ספירת ‪- CD4‬‬ ‫●‬
‫○ ‪ - CD4>500‬אסימפטומטי‪.‬‬
‫○ ‪ - 500< CD4<200‬סיכון לפתח זיהומים אופורטוניסטיים (טפילים‪ ,‬וירוסים‪ ,CMV ,‬פטריות‪.)PCP ,‬‬
‫י‬

‫○ ‪ - CD4<200‬מוגדר כחולה איידס‪.‬‬

‫אבחון ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ ‪ - ELISA‬בדיקת נוגדנים‪ .‬חיובית רק לאחר ‪ 3‬שבועות מההדבקה (ישן‪ ,‬כבר לא משתמשים)‪.‬‬
‫○ ‪ ELISA‬דור ‪ - IV‬בדיקת אנטיגן‪+‬נוגדן‪ .‬בדיקת ‪ .gold standard‬מקצר את זמן האבחון (שבועיים מההדבקה)‪.‬‬
‫○ ‪ - PCR‬בדיקת נוכחות ‪ RNA‬של הנגיף‪ .‬ניתן לזהות שבוע מהדבקה (יקר‪ .‬לא עושים לצרכי אבחון‪ ,‬רק במימון פרטי)‪.‬‬
‫■ ‪ - undetectable‬מצב של עומס נגיפי שאינו ניתן לזיהוי באמצעות ‪ ,PCR‬ברמה זו המחלה אינה מדבקת‪.‬‬
‫○ ‪ - Western Blot‬בדיקת נוגדנים‪[ .‬משמש לווידוא תוצאות של ‪ .]ELISA‬כבר לא בשימוש כי יש ‪ ELISA‬דור ‪.IV‬‬
‫○ ‪ - rapid HIV test‬בדיקה מהירה ולא רגישה (כמו בדיקת הריון \ קורונה)‪ ,‬לא קיימת בארץ‪.‬‬
‫○ הערה ‪ ELISA - 1‬שלילי ‪ RNA +‬חיובי = שלב ראשוני או אקוטי של ההדבקה (אמרה שתשאל את זה)‪.‬‬
‫○ הערה ‪ - 2‬יומיים לאחר ההדבקה כל הבדיקות יצאו שליליות‪.‬‬
‫טיפול ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ מטרת הטיפול ‪ -‬להגיע למצב של ‪( undetectable‬ע"י עצירת הכפלת הנגיף)‪.‬‬
‫○ תחילת הטיפול ‪ -‬ההמלצה היא לטפל מוקדם ככל האפשר בכל (!!!) רמה של ‪.CD4‬‬

‫🙂‬ ‫🙁‬ ‫🙁‬

‫■ מחקר ‪ - START‬מצא שאם מחכים לירידה ב‪ CD4-‬כדי להתחיל טיפול זה מסוכן!!!!!! (אמרה שאולי תשאל)‪.‬‬
‫○ סוגי טיפולים ‪ :monotherapy -‬לא טוב ( )‪ :dual therapy ,‬לא טוב ( )‪ :triple therapy ,‬טיפול בחירה ( )‪.‬‬
‫○ ריבאונד ‪ -‬שימוש בתרופה אחת מביא לריבאונד‪[ .‬כדי להגיע ל‪ undetectable-‬צריך שילוב של ‪ 3‬תרופות]‪.‬‬
‫○ תרופות ‪ -‬יש משפחות של תרופות נגד כל אחד משלבי הכפלת הנגיף‪.‬‬
‫■ ‪ - gold standard‬שתי תרופות ממעכבי ‪ reverse transcriptase‬ואחת ממעכבי ‪.integrase‬‬
‫■ עמידות ‪ -‬מתבטא בעלייה בעומס הנגיפי‪ .‬כאשר הנגיף עובר מוטציות והטיפול לא מתאים‪ .‬קורה בעיקר‬
‫כאשר המטופל לא לוקח תרופות על פי ההנחיות (למשל מתחיל ומפסיק לסירוגין)‪ .‬נותנים משפחות אחרות‪.‬‬
‫מניעה ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ מניעה לא תרופתית ‪ -‬קונדום‪ ,‬ברית מילה (מוריד ב‪ 80%-‬סיכוי להדבקה)‪ ,‬מזרקים נקיים‪.‬‬
‫○ מניעה תרופתית ‪ -‬מניעה לפני חשיפה או מיד לאחר החשיפה (או חשד לחשיפה)‪.‬‬
‫■ ‪ - PEP‬לאחר חשיפה‪ 3 :‬תרופות ביום לחודש (שעתיים מחשיפה למחט‪ 48 ,‬שעות מסקס לא מוגן)‪.‬‬
‫■ ‪ - PrEP‬טיפול מונע לפני חשיפה שניתן לאנשים בסיכון להדבקה‪.‬‬
‫● סוג התרופה ‪ -‬תרופה אחת המכילה ‪ 2‬מעכבי ‪ reverse transcriptase‬בלבד‪.‬‬
‫● תחילת השפעה ‪ -‬הכדור מתחיל להשפיע לאחר ‪ 48‬שעות‪ ,‬כך שביומיים הראשונים אין הגנה‪.‬‬

‫😏‬
‫● פרוטוקול טיפול קבוע ‪ -‬כדור אחד ביום באופן קבוע (מונע הדבקה ב‪.)90%-‬‬
‫● פרוטוקול העמסה ‪ 2 -‬כדורים ‪ 24‬שעות לפני סקס ‪ ,‬ועוד ‪ 2‬כדורים ‪ 24‬ו‪ 48-‬שעות אחרי חשיפה‪.‬‬
‫● תופעות לוואי ‪ -‬טיפול קבוע יכול לגרום לבעיות בכליות ועצמות‪.‬‬
‫■ הערה ‪ - I‬לפני מתן כל אחד מהטיפולים הנ"ל עושים בדיקת ‪( HIV‬כדי לוודא שהוא לא נשא כבר לפני)‪.‬‬
‫■ הערה ‪ - II‬אנשים הנוטלים ‪ PrEP‬נוטים להפסיק שימוש בקונדום ולכן יש עליה במחלות מין אחרות‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪7‬‬
 ‫אימונודיאגנוסטיקה (מיטל)‬
‫● ‪ - Real time RT PCR‬מאפשר מדידה של כמות רנ"א ספציפי (לפי הסייקל ממנו רואים את הרנ"א ניתן לאמוד את הכמות)‪.‬‬
‫● ‪ - Western blot‬שיטה המאפשרת לבדוק האם אנטיגן\נוגדן ספציפי נמצא בסרום‪.‬‬
‫○ הכנה ‪ -‬הרצת חלבונים באלקטרופורזה עם ג'ל פוליאקרילאמיד בשדה חשמלי לצורך הפרדה לפי גודל ומבנה‪.‬‬
‫○ זיהוי ‪ -‬נעביר את החלבונים לממברנה ונבצע דטקציה ע"י נוגדנים‪.‬‬
‫● ‪ - ELISA‬שיטה המאפשרת לבדוק כמותית נוגדן ספציפי בסרום‪.‬‬
‫○ הכנה ‪ -‬שמים פאנל עם ‪ 96‬באריות שבכל בארית יש אנטיגן (מאפשר לבדוק ‪ 96‬במקביל)‪.‬‬
‫○ ביצוע ‪ -‬שמים את החלבון החשוד בתור נוגדן ושוטפים‪.‬‬
‫○ זיהוי ‪ -‬נשים נוגדן (שניוני מסומן) שיזהה את זרוע ‪ Fc‬של הנוגדן הראשוני ונבדוק האם קיבלנו צבע‪.‬‬
‫● ‪ ELISA‬סנדוויץ ‪ -‬שיטה להגדלת הרגישות של בדיקת ‪ .ELISA‬בודק נוגדנים‪.‬‬
‫○ הכנה ‪ -‬מוסיפים אנטיגן סנדוויץ' שיודע לזהות את הנוגדן הראשוני (באפיטופ שונה) אבל לא את הנוגדן השניוני‪.‬‬
‫● ‪ - RIA‬שיטה המאפשרת זיהוי כמויות קטנות של אנטיגן‪.‬‬
‫○ ביצוע ‪ -‬קישור נוגדן ראשוני לפלטה ← נשפוך על הפלטה את הסרום ← נשפוך על הפלטה אנטיגן רדיואקטיבי‪.‬‬
‫○ זיהוי ‪ -‬ככל שיש פחות רדיואקטיביות ז"א שיש יותר אנטיגן בסרום (ולהפך)‪.‬‬
‫○ הסבר ‪ -‬יש תחרות בין אנטיגן רדיואקטיבי לאנטיגן בסרום על אתר הקישור של הנוגדן‪.‬‬
‫● כרומטוגרפית זיקה ‪ -‬שיטה לניקוי חלבונים‪ .‬שימוש בקולונה עם ג'ל עם ליגנד\נוגדן קושר חלבון ספציפי‪.‬‬
‫● אימונופלורסנציה ‪ -‬שימוש בסמן פלורסנטי מחובר לנוגדן מאפשר זיהוי מדויק של מיקום המולקולה ב‪.live-‬‬
‫● אימונוהיסטוכימיה ‪ -‬צביעה כימית (לא פלורסנטית) ע"י שימוש בנוגדנים‪.‬‬
‫● סוג דם ‪-‬‬
‫○ סיווג ‪ :ABO -‬סוג הסוכרים על כד"א‪ :Rh .‬שייר חלבוני על כד"א‪.‬‬
‫○ המגלוטינציה ‪ -‬נוגדנים הקושרים את כד"א ומנעים שקיעה שלהם‪.‬‬
‫○ בדיקת ‪ - rubella‬נקח סרום ונשפוך אליו את הוירוס‪.‬‬
‫■ אין נוגדנים נגד הוירוס בדם ‪ -‬הוירוס נקשר לכדוריות הדם ונקבל המגלוטינציה (אין שקיעה)‪.‬‬
‫■ אין נוגדנים נגד הוירוס בדם ‪ -‬הנוגדנים נקשרים לוירוס ונקבל שאין המגלוטינציה (יש שקיעה)‪.‬‬
‫■ הערה ‪ -‬ע"מ לקבוע את כמות הנוגדנים נבצע מבחן מיהול עד למבחן האחרון שנקבל עיכוב המגלוטינציה‪.‬‬
‫○ ‪ - Rh‬אם אישה ־‪ Rh‬והתינוק ‪ Rh+‬היא עלולה לפתח נגדו תגובה חיסונית של ‪ IgG‬ולבצע המוליזה לכד"א של העובר‪.‬‬
‫■ בדיקה ‪ -‬נקח כד"א של העובר ונערבב עם הסרום של האמא ונבדוק האם נוצר נוגדנים נגד כד"א של העובר‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬מתן ‪ anti-D‬שהם נוגדנים נגד ‪( Rh‬ניתן לאמא בהריון ולתינוק אחרי הלידה)‪.‬‬
‫■ הערה ‪ -‬התגובה הראשונית של מערכת החיסון היא לייצר נוגדני ‪ IgM‬שלא עוברים את השלייה‪ .‬לכן‪ ,‬בהריון‬
‫הראשון אין חשש לעובר כי האמא עוד לא תייצר נוגדני ‪( IgG‬עוברים שלייה) נגד העובר‪[ .‬לברר]‪.‬‬
‫○ ההבדל בין ‪ ABO‬ל‪ - Rh-‬האנטיגנים של ‪ ABO‬הם סוכריים ונגדם נוצרים נוגדנים מסוג ‪( IgM‬לא עובר שלייה)‪ .‬לעומת‬
‫זאת ‪ Rh‬הם חלבונים ונגדם נוצרים גם נוגדנים מסוג ‪( IgG‬עובר שלייה)‪.‬‬
‫○ דוגמה ‪ -‬מטופל עם ‪ AB‬־‪ Rh‬אם ניתן לו אנטי ‪ A‬או אנטי ‪ B‬יהיה המגלוטינציה ומתן של אנטי ‪ D‬לא ישפיע‪.‬‬
‫● ‪ - FACS‬מאפשר ספירה של תאי מערכת החיסון‪ ,‬זיהוי של מחלות דם‪ ,‬זיהוי חסר חיסוני ועוד‪.‬‬
‫○ שיטה ‪ -‬הכנסת נוגדנים פלורסנטיים ← העברת כל תא בנפרד ← הארה בלייזר ועירור ← מדידת עוצמת אור נפלט‪.‬‬
‫○ תאי ‪ - B‬שימוש בנוגדנים חד שבטיים עבור ‪ CD19‬או ‪.CD25‬‬
‫○ תאי ‪ - T‬נוגדנים חד שבטיים עבור ‪( .CD3‬לברר למה ‪.)CD40‬‬
‫● ‪- HIV‬‬
‫○ ‪ - RT PCR‬בשלב הראשוני של ההדבקה יש בסרום רק רנ"א של הוירוס (אין נוגדנים)‪.‬‬
‫○ ‪ - Western blot‬בשלב הבא של ההדבקה הוירוס מתחיל לבנות את עצמו כך שיש חלבונים של הוירוס בסרום‪.‬‬
‫■ הקדמה ‪ -‬חלבונים חיצונים‪ .gp160, gp120 :‬חלבונים פנימיים‪.p24, p41 :‬‬
‫■ תוצאות ‪ -‬שלילי‪ :‬אין בנד‪ .‬לא ברור‪ :‬בנד אחד של חלבון חיצוני או פנימי‪ .‬חיובי‪ :‬שני בנדים‪ ,‬אחד של חלבון‬
‫חיצוני ואחד של חלבון פנימי‪.‬‬
‫○ הערה ‪ -‬לשים לב שעל פי מרגלית לא עושים אף אחת מהבדיקות הנ"ל לאבחון ‪.HIV‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪8‬‬
 ‫אלרגיות ‪ -‬מיכאל‬
‫● רקע ‪ -‬מי שאשם באלרגיה זה ‪ ,Th2‬בזופילים‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬תאי מאסט‪ ,IgE ,‬קורס היל"ה‪.‬‬
‫● התפתחות אלרגיה ‪-‬‬
‫○ ‪ - hygiene hypothesis‬בסביבה סטרילית מדי אין חשיפה לטפילים יש חוסר איזון בין ‪ Th1‬ל‪ Th2-‬לטובת ‪.Th2‬‬
‫■ ‪ - Th2‬מפריש ‪ IL-4, IL-5‬ו‪ IL-13-‬הגורמים לתגובות אלרגיות‪.‬‬
‫■ טפילים ‪ -‬יודעים לייצר חוסר איזון דומה וגורמים לעמידות לאלרגיות‪.‬‬
‫○ מיקרוביום ‪ -‬משפיע על התפתחות מערכת החיסון‪( .‬עכבר ללא מיקרוביום היה יותר ‪ Th2‬מ‪.)Th1-‬‬
‫■ אנטיביוטיקה ‪ -‬חשיפה מוקדמת פוגעת במיקרוביום ויכולה לגרום לרגישות מוגברת לאסטמה וקוליטיס‪.‬‬
‫○ מחלות מתווכות ‪ - IgE‬מחלות בהן יש יותר ‪ Th2‬שגורם לייצור ‪ IgE‬המעודד התפתחות אלרגיות‪.‬‬
‫■ מחלות ‪ -‬מחלות אטופיות‪ ,‬זיהומים טפיליים‪ ,EBV, HIV ,‬שחפת‪ ,‬דלקות‪ ,‬ממאירות‪ ,‬סיסטיק פיברוזיס‪.‬‬
‫● מהלך האלרגיה ‪ -‬אלרגן גורם לייצור ‪ IgE‬שנקשר לבזופילים ותאי מאסט המפרישים ציטוקינים וכימוקינים‪.‬‬
‫○ תוך שניות ‪ -‬שחרור של היסטמין‪ TNF-a ,‬והפרין (גורם להתכווצות שריר חלק‪ ,‬התעטשות‪ ,‬גודש באף‪ ,‬גירוד‪ ,‬דמע)‪.‬‬
‫○ תוך דקות ‪ -‬שחרור של פרוסטגלנדינים ולויקוטריאנים (גורם לצפצופים והתכווצות הסימפונות)‪.‬‬
‫○ תוך שעות ‪ -‬ייצור ציטוקינים ‪ IL-4‬ו‪ ( IL-13-‬גורם לגיוס אאוזינופילים ויצירת מוקוס)‪.‬‬
‫● זיהוי מחלות מתווכות ‪- IgE‬‬
‫○ ‪ - SPT‬הזרקה של אלרגן מתחת לעור ובדיקה האם יש תגובה של תאי מאסט‪.‬‬
‫○ ‪ - BAT‬בדיקת התגובה של בזופילים לאלרגן (ע"י בדיקת דם)‪.‬‬
‫○ בדיקת ‪ IgE‬בסרום ‪ -‬בדיקת דם שבה מודדים את ריכוז ה‪( IgE-‬באופן כללי או ספציפי לאלרגן ‪.)RAST -‬‬
‫● אימונותרפיה לאלרגיה ‪ -‬מדכא תאי מאסט‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬בזופילים‪ ,‬וייצור ‪.IgE‬‬
‫○ דסנסיטיזציה ‪ -‬הזרקת האלרגן במינון עולה לאט‪ .‬יכול לעזור בטיפול באלרגיה‪.‬‬
‫■ ‪ - SLIT‬כדורים או טיפות ששמים מתחת ללשון (נגד אלרגנים במזון‪ ,‬ארס ואלרגנים בשאיפה)‪.‬‬
‫■ ‪ - SCIT‬תת‪-‬עורי (לא עושים לאלרגנים במזון!)‪[ .‬לשאול את סבינה]‪.‬‬
‫■ ‪ - OIT‬דרך הפה (נגד אלרגיה למזון)‪.‬‬
‫○ תהליך השפעה ‪-‬‬
‫■ שלב ‪ - 1‬ירידה בפירוק תאי מאסט ובזופילים (תוך שעות)‪.‬‬
‫■ שלב ‪ - 2‬יצירת ‪ Tregs‬ספציפיים לאלרגן ודיכוי תאי אפקטור‪.‬‬
‫■ שלב ‪ - 3‬עלייה בנוגדנים חוסמים המונעים מ‪ IgE-‬להיקשר לתאי פיטום‪.‬‬
‫■ שלב ‪ - 4‬ירידה בנוגדני ‪ IgE‬ספציפיים (לוקח חודשים עד שנים)‪.‬‬
‫○ תופעות לוואי ‪ -‬תגובה מקומית‪ ,‬תגובה סיסטמית‪ ,‬אנפילקסיס‪.‬‬
‫○ התוויות לטיפול אימונותרפיה ‪ -‬תגובה ירודה לטיפול תרופתי‪ ,‬חוסר יכולת להימנע מאלרגן‪.‬‬
‫● טיפול ביולוגי ‪-‬‬
‫○ אנטי‪ - IgE-‬קישור של ‪ IgE‬המונע ממנו להפעיל תאי מאסט‪ .‬טיפול יעיל אך יקר‪ ,‬לכל החיים‪.‬‬
‫○ אנטי‪ - IL-5-‬קישור של ‪ IL-5‬המונע ממנו להפעיל אאוזינופילים‪ .‬ניתן באסטמה אאוזינופילית‪.‬‬
‫○ אנטי‪( - IL-4-‬דיפלומב) מוביל לירידה ביצירת ‪ Th2‬ו‪ .IgE-‬ניתן באסטמה‪ ,‬אטופיק דרמטיטיס ופוליפוזיס באף‪.‬‬
‫● נזלת אלרגית ‪ -‬בעיקר בנים‪ .‬מופיע ב‪ 40%-‬ילדים‪ 10-30% ,‬מבוגרים‪ .‬גורם לגודש באף‪ ,‬שיעול‪ ,‬דלקת לחמית‪ ,‬נשימה מהפה‪.‬‬
‫○ גורמים ‪ -‬אלרגנים‪ :‬אבקה‪ ,‬בע"ח‪ ,‬היל"ה‪ .‬חילופי עונות‪ :‬קשור בד"כ לצמחים באותה העונה‪.‬‬
‫■ אלרגיה רב שנתית ‪ -‬קשור לדברים שיש כל השנה (כמו קרדית האבק‪ ,‬היל"ה)‪.‬‬
‫■ דלקת אלרגית ‪ -‬חדירה של תאי דלקת באף גורמת לגודש באף (עלייה של פי ‪ 10‬תאי מאסט באף)‪.‬‬
‫○ טיפול ‪-‬‬
‫■ קורטיקוסטרואידים ‪( -‬אנטי דלקתי)‪ .‬דרך האף (‪( .)1‬במצב קשה ניתן דרך הפה או לוריד)‪.‬‬
‫● ירידה ‪ -‬גורם לירידה בתאי מאסט‪ ,‬אאוזינופילים‪ ,‬מקרופאגים ותאים דנדריטים‪.‬‬
‫● עלייה ‪ -‬גורם לעלייה בקולטני ‪ β2‬על תאי שריר חלק בדרכי הנשימה (גורם להרחבת סימפונות)‪.‬‬
‫■ מעכבי לויקוטריאנים ‪( -‬אנטי דלקתי)‪ .‬מעכב פעולה של לויקוטריאנים כך שהתגובה האלרגיה מופחתת‪.‬‬
‫■ אנטיהיסטמין ‪( -‬טיפול משלים)‪ .‬פועל על הקולטן כדי למנוע השפעת היסטמין (לא מונע שחרור היסטמין)‪.‬‬
‫● סוגים ‪ -‬דור ‪ :I‬חוצה ‪( BBB‬גורם לנמנום)‪ ,‬דור ‪ :II‬לא חוצה ‪.BBB‬‬
‫● אסטמה ‪ -‬מחלה דלקתית של דרכי הנשימה הנגרמת כתוצאה מחסימה בזרימת האוויר (שיעול‪ ,‬צפצופים‪ ,‬קוצר נשימה‪ ,‬נזלת)‪.‬‬
‫○ ‪ - single airway hypothesis‬אסטמה מלווה נזלת בגלל שדרכי נשימה עליונות ותחתונות אותה פיזיולוגיה‪.‬‬
‫○ אבחנה מבדלת ‪ ,CF -‬שעלת‪ ,‬ברונכיוליטיס‪ ,‬שאיפת גוף זר (צפצוף חד צדדי)‪ ,‬הפרעה בתפקוד מיתרי הקול‪ ,‬גידול‪.‬‬
‫○ טריגרים ‪ -‬פעילות גופנית‪ ,‬אוויר קר‪ ,‬וירוסים‪ ,‬סינוסיטיס‪ ,‬אלרגנים‪ ,‬עשן‪ ,‬זיהום‪ ,‬אספירין‪ ,‬שינויי מזג אוויר‪.GERD ,‬‬
‫○ אסטמה ממושכת ‪ -‬אסטמה שמתחילה בגיל צעיר ונמשכת לאחר גיל ‪.6‬‬
‫■ גורמים ‪ -‬מעלה סיכון‪ :‬אסטמה אימהית‪ .‬מוריד סיכון‪ :‬הנקה‪ ,‬חיים כפריים (מי שבצפת מוגן)‪.‬‬
‫○ מהלך ‪ -‬אקוטי‪ :‬הפעלת מקרופאגים‪ ,‬אאוזינופילים ותאי מאסט ב‪ .alveoli-‬כרוני‪ :‬דלקת אלרגית כרונית (פנאומוניה)‪.‬‬
‫○ אבחנה ‪ :x-ray -‬נראה היפראינפלציה של הריאות‪ .‬ביופסיה‪ :‬נמצא אאוזינופילים‪ ,‬לימפוציטים‪.Th2, CD4 ,‬‬
‫○ ספירומטריה ‪ -‬בדיקה המאפשרת לנו למדוד את חומרת האסטמה ולבדוק האם יש שיפור‪.‬‬
‫○ טיפול ‪-‬‬
‫■ משאף סטרואידים ‪ .beclomethasone, budesonide, fluticasone -‬שימוש קבוע מונע אשפוז‪.‬‬
‫■ ‪ - bronchodilators‬אגוניסטים לקולטני ‪ :β2‬אלבוטרול‪/‬סלבוטרול‪ ,‬פורמוטרול‪ ,‬קורטיקוסטרואיד‪.‬‬
‫■ אנטי‪ - IgE-‬מקל על הסימפטומים‪.‬‬
‫○ סיבוכים ‪ -‬אסטמה יכולה לגרום אטלקטזיס (קריסת ריאות עקב הפרשה מוגברת של מוקוזה)‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪9‬‬
 ‫אנפילקסיס ‪ -‬התפרצות חריפה רב מערכתית של תאי מאסט (מתרחש תוך שניות עד דקות ויכול להיות קטלני)‪.‬‬ ‫●‬
‫○ טריגר ‪ -‬תרופות (גורם מוביל לאנפילקסיס קטלני)‪ ,‬חרקים‪ ,‬בצקת‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬מזון‪ ,‬לטקס‪ ,‬אידיופטי‪.‬‬
‫○ מהלך ‪ -‬שחרור מסיבי של תאי מאסט‪ .‬גורם‪:‬‬
‫■ מתווך ‪ - IgE‬אנטיביוטיקה‪ ,‬חלבון זר (כולל לטקס)‪ ,‬דבורים‪ ,‬נוזל זרע‪.‬‬
‫■ לא מתווך ‪ - IgE‬אספירין‪ ,NSAIDs ,‬ונקומיצין‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬חומר ניגוד ורידי‪ ,‬אופיאטים (מורפין וקודאין)‪.‬‬
‫○ ביטוי קליני ‪-‬‬
‫■ קרדיווסקולרי ‪ -‬טכיקרדיה ← ירידה בלחץ דם ← הלם היפוולמי ← ברדיקרדיה ← איסכמיה‪.‬‬
‫■ דרכי נשימה תחתונות ‪ -‬כיווץ סימפונות‪ ,‬צפצופים‪ ,‬שיעול‪ ,‬קוצר נשימה‪.‬‬
‫■ דרכי נשימה עליונות – בצקת בגרון‪ ,‬נזלת‪.‬‬
‫■ עור ‪ -‬פריחה‪ ,‬אורטיקריה‪ ,‬אנגיואדמה‪ ,‬אדמומיות‪.‬‬
‫■ ‪ - GI‬בחילות‪ ,‬הקאות‪ ,‬התכווצויות‪ ,‬שלשולים‪.‬‬
‫■ עיניים ‪ -‬דמעות‪ ,‬אדמומיות‪.‬‬
‫■ גניטואורינרית ‪ -‬דחיפות במתן שתן‪.‬‬
‫○ טיפול מיידי ‪ -‬הפסקת טריגר‪ ,‬אדרנלין לשריר‪ ,‬פתיחת נתיב אוויר‪ ,‬חמצן‪ ,‬אנטיהיסטמין לוריד או שריר‪ ,‬נוזלים לוריד‪.‬‬
‫■ אדרנלין ‪ -‬נותנים כל ‪ 5-15‬דקות‪ .‬מינון ילדים‪ 0.01 :‬מ"ג‪/‬ק"ג‪ ,‬מינון מבוגרים‪ 0.3-0.5 :‬מ"ל‪.‬‬
‫○ טיפול מונע ‪ -‬בדיקת ‪ IgE‬או בדיקת עור‪ ,‬דסנסיטיזציה‪ ,‬הימנעות מאנטיגן וחוסמי בטא‪.EpiPen ,‬‬
‫○ תגובה גרועה ל‪( EpiPen-‬אדרנלין) ‪ -‬מחלת לב כלילית‪ ,‬אי ספיקה של האדרנל‪ ,‬אסטמה‪ ,‬מתן אדרנלין בשלב מאוחר‪.‬‬
‫■ חוסמי בטא ומעכבי ‪ - ACE‬תרופות לטיפול ביל"ד‪ .‬אנשים הנוטלים אותם מגיבים רע לאדרנלין‪.‬‬
‫○ ממצאים לאחר המוות ‪ -‬היפראינפלציה ריאתית‪ ,‬אאוזינופיליה ברקמות‪ ,‬טריפטאז מוגבר בסרום‪ ,‬פגיעה בשריר הלב‪.‬‬
‫■ טריפטאז מוגבר ‪ -‬סמן לדגרנולציה של תאי מאסט‪.‬‬
‫אלרגיה לתרופות ‪ -‬לרוב תופעות הלוואי של התרופות אין בסיס אלרגי אמיתי!‪ .‬במידה והתרופה קריטית נבצע דסנסיטיזציה‪.‬‬ ‫●‬
‫○ סמים אסורים ‪ -‬יש אלרגנים במריחואנה וקוקאין (יכול להיגרם ממגע‪ ,‬משאיפה או צריכה)‪.‬‬
‫○ אנטיביוטיקה ‪ -‬בד"כ אנטיביוטיקה מסוג ‪.beta lactam‬‬
‫■ פסאודואלרגי ‪ -‬הפעלה לא אימונולוגית של אפקטור גורמת לתסמינים הדומים לאלרגיה (אבל זה לא)‪.‬‬
‫■ פניצילין ‪ -‬בתיווך ‪ .IgE‬אפשר לחזות תגובה אלרגית באמצעות בדיקת עור‪ .‬חובה לתעד‪.‬‬
‫○ אימונופתולוגיה ‪ -‬סוג ‪ :I‬תאי מאסט (עם\ללא ‪ ,)IgE‬סוג ‪ :II‬נוגדנים (עם המשלים)‪ ,‬סוג ‪.immune-complex :III‬‬
‫י‬

‫○ סיווג קליני של תופעות לוואי לתרופות ‪-‬‬

‫■ דרמטולוגי ‪ :SCAR -‬תגובה עורית חמורה‪ ,‬בד"כ מתבטא בפריחות (למשל בתסמונת סטיבן‪-‬ג'ונסון)‪.‬‬
‫■ ריאתי ‪ -‬אסטמה‪ ,‬דלקת ריאות‪.‬‬
‫■ המטולוגי ‪ :DRESS -‬תסמונת אאוזינופילית הקשורה לתרופות‪ ,‬לא תלויה ב‪.IgE-‬‬
‫○ אורטיקריה ‪ -‬נגעים אדומים ומגרדים המופיעים באופן פתאומי על העור‪ ,‬ובמקרים מסוימים תהיה גם נפיחות‪.‬‬
‫○ תיעוד רפואי ‪ -‬חשוב לתעד אלרגיות לתרופות אבל לוודא קודם שזה באמת אלרגיה‪.‬‬
‫○ תגובה אלרגית לחיסון ‪ -‬תגובה מיידית מתחילה תוך שעה‪ ,‬מתווכת ‪ IgE‬ואנפילקטית‪ .‬נדיר וקשה לחיזוי‪.‬‬
‫■ רכיבים אלרגניים בחיסונים ‪ -‬ג'לטין (‪ ,)MMR‬ביצים (שפעת)‪ ,‬חלב (‪ ,)DTaP‬פוליאתילן‪-‬גליקול (‪.)COVID19‬‬
‫אלרגיה למזון ‪ -‬לאחרונה‪ ,‬מסיבה לא ידועה יש עלייה בשכיחות של אלרגיות למזון‪[ .‬אנגיואדמה היא הסיבה השכיחה למוות]‪.‬‬ ‫●‬
‫○ סוגים ‪-‬‬
‫■ תלוי ‪ - IgE‬אנפילקסיס‪ ,‬אורטיקריה‪ ,‬תסמונת הפה האלרגי‪.‬‬
‫■ לא תלוי ב‪ - IgE-‬אנטרוקוליטיס (גורם להקאות לאחר צריכת המזון)‪ ,‬דרמטיטיס‪.‬‬
‫● אנטרוקוליטיס ‪ -‬דלקת של המעי הנגרמת מצריכת חלבון במזון (חלבון מוצע ע"י ‪ APC‬לתא ‪.)T‬‬
‫○ אלרגיות שכיחות למזון ‪ -‬חלב‪ ,‬בוטנים‪ ,‬שומשום‪ ,‬ביצים ואגוזים‪ .‬רוב האלרגנים הם חלבונים או גליקופרוטאינים‪.‬‬
‫■ בוטנים ‪( -‬האלרגיה הכי נפוצה בארה"ב)‪ .‬לרוב האלרגיים יש ‪ IgE‬נגד ‪ Arah1‬ו‪( .Arah2-‬קשור לגן פלאגרין)‪.‬‬
‫■ שמן ‪ -‬בניגוד לשמן מזוכך‪ ,‬שמן בכבישה קרה עשוי להכיל אלרגן (שמן שומשום)‪.‬‬
‫● חימום המזון ‪ -‬יכול להפחית את התגובה האלרגית‪.‬‬
‫○ חשיפה מוקדמת ‪ -‬מחקר (‪ )LEAP‬מצא כי חשיפה מוקדמת מפחיתה אלרגיה לבוטנים ולחלב‪.‬‬
‫○ בדיקת ‪ - RAST‬טוב לניבוי אלרגיה לביצים‪ ,‬חלב ובוטנים‪( .‬לא טוב לניבוי אלרגיה לדגים‪ ,‬סויה וחיטה)‪.‬‬
‫○ ‪ - EpiPen‬אם יש תגובה אלרגית של שתי מערכות (למשל עור וריאות) ניתן אפיפן‪.‬‬
‫■ מאפיינים של תגובה אלרגית קטלנית ‪ -‬היסטוריה של אסטמה‪ ,‬היסטוריה של אלרגיה למזון‪ ,‬לא נתנו אפיפן‪.‬‬
‫○ טיפול ‪-‬‬
‫■ הימנעות מאלרגנים ‪ -‬לשים לב שלא אוכלים אלרגנים במקרה‪.‬‬
‫■ ‪- OIT‬‬
‫● הנחיות (ספציפית באסף הרופא) ‪ -‬א‪ .‬בדיקה חיובית ל‪ IgE-‬ב‪ .‬מעל גיל ‪ 4‬ג‪ .‬אסטמה יציבה‪.‬‬
‫● השפעה ‪ -‬הטיפול יכול לגרום לאחד מ‪:3-‬‬
‫○ ‪ - desensitization‬כשהטיפול נפסק האלרגיות חוזרות (דסנסיטיזציה)‪.‬‬
‫○ ‪ - sustained unresponsiveness‬חוסר תגובה אלרגית למשך ‪ 1-6‬חודשים‪.‬‬
‫○ ‪ - tolerance‬חשיפה לאלרגן לא גורמת לתסמינים גם לאחר הטיפול (המצב הרצוי)‪.‬‬
‫● פרוטוקול טיפול ‪ -‬להתחיל במינון נמוך ולהגדיל כל חודש‪.‬‬
‫● אמצעי בטיחות ‪ -‬יש לוודא שיש אפינפרין זמין במהלך הטיפול ולתת מיד במידת הצורך‪.‬‬
‫■ ‪ OIT‬עם אנטי‪ - IgE-‬טיפול משולב הוא יעיל מאוד‪.‬‬
‫■ ‪ - epicutaneous‬תרופה בה שמים אלרגנים לבוטנים על העור כדי לייצר תגובה מקומית נגד ‪.IgE‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪10‬‬
 ‫מחלות אוטואימוניות ראשוניות (רז סומך)‬
‫● דברים רנדומליים שהמרצה אמר ‪-‬‬
‫○ קורונה ‪ -‬חסר חיסוני מולד יכול לגרום למחלת קורונה קשה בגלל חוסר גנטי במסלול אינטרפרון או מוטציה ב‪.TLR7-‬‬
‫○ תסמונת ‪ - Evan’s‬תגובה אוטואימונית נגד ‪ RBCs‬וטסיות דם‪ ,‬גנטי ב‪ 65%-‬מהמקרים‪.‬‬
‫● ליקוי במערכת חיסון ‪ -‬מולדת‪ :‬זיהום חוזר מאותו פתוגן‪ .‬נרכשת‪ SCIDs :‬שגורם לזיהומים מפתוגנים שונים בגיל צעיר‪.‬‬
‫● כשל חיסוני במערכת החיסון ‪ -‬יכול להיות ראשוני (‪ )PID‬או משני (‪ .)SID‬יכול להופיע בכל גיל בהתאם לסוג המחלה‪.‬‬
‫○ גורמים ל‪ - SID-‬מממאירות‪ ,‬תת ספיגה‪ ,CF ,‬אובדן טחול‪ ,‬כוויות‪ ,‬פגות‪ ,HIV ,‬טיפול אימונוסופרסיבי ועוד‪.‬‬
‫○ סוגים של ‪ - PID‬נהוג לסווג את סוגי ה‪ PID-‬לקבוצות‪:‬‬
‫■ ‪ - 1‬הפרעה משולבת בתאי ‪ B‬ו‪.T-‬‬
‫■ ‪ - 2‬הפרעה חיסונית כחלק מסינדרום‪.‬‬
‫■ ‪ - 3‬הפרעה בנוגדנים (הסוג השכיח ביותר‪ ,‬מופיע בגיל מבוגר)‪.‬‬
‫■ ‪ - 4‬הפרעה בויסות אימוני הגורמת למחלה אוטואימונית‪.‬‬
‫■ ‪ - 5‬הפרעה בתאים פגוציטים‪.‬‬
‫■ ‪ - 6‬הפרעה במערכת החיסון המולדת‪.‬‬
‫■ ‪ - 7‬הפרעה במערכת הציטוקינים הגורמת למחלה אוטודלקתית‪.‬‬
‫■ ‪ - 8‬הפרעה במערכת המשלים‪.‬‬
‫■ ‪ - 9‬הפרעה במח עצם‪.‬‬
‫■ ‪ - 10‬פנוקופי ‪( PID‬מחלות שמחכות מחלות ‪.)PID‬‬
‫○ סימני אזהרה ל‪ - PID-‬א‪ .‬היסטוריה משפחתית של ‪ PID‬ב‪ .‬נישואי קרובים ג‪ .‬שלשול‬
‫כרוני ד‪ .‬זיהום לאחר חיסון ה‪ .‬הופעה של יותר מ‪ 4-‬דלקות אוזניים בשנה בתינוקות (‪2‬‬
‫אצל ילדים)‪ .‬ו‪ .‬זיהום חריג (זיהום חוזר‪ ,‬זיהום המשלב מספר מערכות בגוף‪ ,‬זיהום‬
‫אופורטוניסטי‪ ,‬זיהום חמור בדרכי הנשימה‪ ,‬זיהום במיקום חריג)‪ ,‬ז‪ .‬אי עלייה במשקל‪.‬‬
‫■ זיהום אופורטוניסטי ‪ -‬זיהום מפתוגן שבד"כ לא גורם למחלה (למשל ‪ )PJP‬תמיד מעיד על כשל חיסוני‪.‬‬
‫○ גיל ‪ -‬זיהומים חוזרים אצל מבוגרים הם יותר מחשידים ל‪( PID-‬מאשר אצל ילדים)‪.‬‬
‫● ‪ - humoral immunodeficiency‬מחלות ‪ PID‬בהן יש הפרעה בנוגדנים‪.‬‬
‫○ אגמגלובולינמיה ‪ -‬מוטציה ב‪ BTK-‬בכרומוזום ‪ X‬גורמת לכך שאין תאי ‪ B‬כך שאין נוגדנים (למעט מעט ‪ IgG‬מהאם)‪.‬‬
‫■ אבחון ‪ -‬אין ‪ CD19‬או ‪( CD20‬אנטיגנים שנמצאים על תאי ‪ B‬ומחסור בהם מרמז על מחסור בתאי ‪.)B‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬מתן ‪.IVIG‬‬
‫■ סיפור מקרה ‪ -‬תינוק שלא עולה במשקל עם דלקת ריאות חוזרת (פנאומוקוק)‪.‬‬
‫● ממצאים ‪ -‬ללא בלוטות לימפה‪ ,‬ללא שקדים‪ .‬בבדיקה נמצא חסר בגאמא גלובולין ומוטציה ב‪.BTK-‬‬
‫○ ‪ - Common Variable Immunodeficiency‬יש תאי ‪ B‬אבל רמת נוגדנים נמוכה ותגובה רעה לחיסונים חיים‪.‬‬
‫■ אפידמיולוגיה ‪ -‬המחלה השכיחה ביותר במבוגרים‪.‬‬
‫■ אבחון ‪ -‬בדיקת איזוהמאגלוטנין (האם יש נוגדנים לסוגי דם שונים משל המטופל)‪.‬‬
‫● הסבר ‪ -‬במצב תקין מערכת החיסון אמורה לייצר נוגדנים נגד כל סוגי הדם חוץ מהסוג שלנו‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬זיהום חוזר בדרכי הנשימה‪ ,‬חדירת לימפוציטים במעי‪ ,‬נטייה למחלות מעי דלקתיות‪ ,‬סינוסיטיס‪.‬‬
‫○ ‪ - Hyper IgM‬אנשים עם מוטציה ב‪ CD40-‬או ‪ CD40L‬לא יבצעו ‪ class switch‬ויהיה רק ‪.IgM‬‬
‫● הפרעה משולבת בתאי ‪ B‬ו‪ - T-‬מחלות ‪.PID‬‬
‫○ ‪( - SCID‬ילד בועה) מחלות של חסר חיסוני חמור משולב‪ .‬מצב חירום שיכול להוביל למוות‪[ .‬שאלה של רז סומך]‪.‬‬
‫■ טיפול ‪ -‬יש לאתר כמה שיותר מהר ואז לבצע בידוד‪ ,‬מניעה‪ ,‬החלפה של מערכת החיסון (השתלת מח עצם)‪.‬‬
‫● הערה ‪ -‬תינוק עם זיהומים אופורטוניסטים נרצה דבר ראשון לברר האם יש ‪ HIV‬או ‪.SCIDs‬‬
‫■ מהלך ‪ -‬תינוק בריא עד בערך גיל חודשיים (בגלל נוגדנים מהאמא)‪ ,‬מתחיל לפתח זיהומים אופורטוניסטים‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬זיהומים אופורטוניסטים עם חוסר עלייה במשקל‪.‬‬
‫● תימוס דיספלסטי ‪ -‬מבנה לא תקין של התימוס עקב חוסר ב‪.Hassall's corpuscle-‬‬
‫● לימפוציטים ‪ -‬ספירת לימפוציטים נמוכה או לימפופניה (ירידה במספר הלימפוציטים בדם)‪.‬‬
‫■ כרומוזום ‪ 50% - X‬מ‪ SCIDs-‬נגרמים ממוטציה בכרומוזום ‪( X‬כאשר בישראל הגן העיקרי הוא ‪.)Artemis‬‬ ‫כ‬

‫■ דוגמאות ‪-‬‬
‫● מוטציה ב‪ - Rag-‬יש פגיעה ברקומבינציה ‪ V(d)J‬ולכן יש פגיעה בתאי ‪ T‬ו‪.B-‬‬
‫● מוטציה ב‪ - gamma common chain-‬פגיעה בתאי ‪ NK‬ותאי ‪.T‬‬
‫● מוטציה ב‪ - CD3-‬פגיעה בתאי ‪ T‬ופגיעה באיכות של תאי ‪.B‬‬
‫■ חולה עם תאי ‪ - T‬יש חולי ‪ SCIDs‬שיש להם תאי ‪ T‬מהסיבות הבאות‪:‬‬
‫● תאי ‪ T‬מהאם ‪ -‬בגלל ה‪ SCID-‬העובר לא דוחה תאי ‪ T‬של האם שיכולים לתקוף אותו (‪.)GVHD‬‬
‫● ‪ - Omenn syndrome‬מוטציה בגן ‪ Rag‬גורמת לכשל חיסוני‪ .‬תא ‪ T‬שמצליח לשרוד (‪T‬‬
‫‪ ,)oligoclonal‬עובד ביתר‪ ,‬גורם לייצור מוגבר של ‪ .IgE‬גורם לתגובה דלקתית בעור‪.‬‬
‫■ בדיקת פרוליפרציה ‪ -‬ע"מ לבדוק האם תאי ‪ T‬מתפקדים עלינו לראות אם הם משתכפלים‪.‬‬
‫● ביצוע ‪ -‬ניתן לתאי ‪ T‬מיטוגנים ונוקלאוטידים עם תימידין מתויג‪ .‬ונבדוק כמה תימידין מתויג נצרך‪.‬‬
‫■ בדיקת ‪ - Trec‬הקדמה‪ :‬במהלך רקומבינציה של תא ‪ T‬יוצא דנ"א מעגלי (‪.)signal joint‬‬
‫● ביצוע ‪ PCR -‬לרצף ‪ Trec‬ע"מ לזהות את כמות ה‪ T-‬שנוצרים בגוף (בלייב)‪.‬‬
‫● הערה ‪ -‬ניתן לבצע את הבדיקה על דם יבש מה שמאפשר לזהות ‪ SCIDs‬לפני שהתינוק חולה‪.‬‬
‫● מבחן ‪ - Guthrie‬בדיקת סקר ילדים לחיפוש ‪ Trec‬בשביל לאתר מחלות ‪.SCIDs‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪11‬‬
 ‫הפרעה בתאים פגוציטים ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ נויטרופניה ‪ -‬הפרעה גרנולוציטית המאופיינת במספר נמוך של נויטרופילים (כמות תקינה של תאי ‪ B, T‬ו‪.)NK-‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬זיהומי עור חוזרים וקנדידה בפה‪.‬‬
‫○ נויטרופיליה ‪ -‬הפרעה גרנולוציטית המאופיינת במספר גבוה של נויטרופילים‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬אומפליטיס (זיהום סביב הטבור)‪ ,‬הנגרם מחוסר הידבקות לויקוציטים‪.‬‬
‫■ ‪ - LAD I‬מוטציה ב‪( CD18-‬אינטגרין)‪ .‬דלקת גורמת לייצור מוגבר של נויטרופילים שלא נכנסים לרקמה‪.‬‬
‫○ ‪ - Chronic Granulomatous Disease‬מוטציה ב‪ NADPH oxidase-‬גורמת לבעיה בפגוציטוזה‪.‬‬
‫■ תסמינים ‪ -‬מורסות חוזרות ונשנות שהן חיוביות לזיהום חיידקי‪.‬‬
‫■ אבחון ‪-‬‬
‫● ‪ - Nitro-blue tetrazolium‬טטרזולין הופך לכחול בבריאים ואדום אצל חולים‪.‬‬
‫● ‪ - DHR‬בדיקת האבחנה‪( .‬סוג של בדיקת ‪.)FACS‬‬
‫הפרעה במערכת המשלים ‪ -‬כאשר נחשוד בבעיה במערכת המשלים נבצע בדיקת המוליזה‪.‬‬ ‫●‬
‫○ מוטציה ב‪ - C1-C4-‬תסמונת כמו ‪.SLE‬‬
‫○ מוטציה ב‪ - C5-C9-‬רגישות לזיהום ‪( Neisseria‬בגלל בעיה בייצור קומפלקס ‪ )MAC‬וזיהומים מנינגוקוקליים‪.‬‬
‫○ מוטציה במסלול החלופי ‪ -‬תסמונת אורמית המוליטית‪.‬‬
‫○ מוטציה במעכב ‪ C1‬אסטראז ‪ -‬הפעלה ביתר של מערכת המשלים גורמת להפרשת ברדיקינין שגורם לאנגיואדמה‪.‬‬
‫הפרעה במערכת המולדת ‪ -‬נראה את אותו הזיהום שוב ושוב‪.‬‬ ‫●‬
‫○ מוטציה ב‪ - TLR3-‬גורם לפתח הרפס אנצפליטיס‪.‬‬
‫○ מוטציה באינטרפרון גמא או ב‪ - IL-12-‬נטייה לפתח מחלה (‪ )BCGitis‬בעקבות חיסון ‪( BCG‬חיסון לשחפת)‪.‬‬
‫○ מוטציה ב‪ - Tic2-‬גורמת לרגישות לשחפת‪.‬‬
‫הפרעה בויסות אימוני ‪ -‬סיכון מוגבר לפתח מחלה אוטואימונית (‪ ,IBD‬ציטופניה‪ ,‬וכו')‪.‬‬ ‫●‬
‫○ מוטציה ב‪ - AIRE-‬גורמת לכך שהתימוס לא מציג פפטידים משאר הרקמות בגוף (פטרת ציפורניים ובפה)‪.‬‬
‫○ מוטציה ב‪ FAS-‬או ‪-FAS‬ליגנד ‪ -‬גורמת לתסמונת ‪.ALPS‬‬
‫■ בדיקת ‪ - FACS‬נקבל הרבה תאי ‪ T‬מסוג ‪.double negative‬‬
‫הפרעה חיסונית כחלק מסינדרום ‪-‬‬ ‫●‬
‫○ תסמונת ‪ - DiGeorge‬מחיקה של כרומוזום ‪ 22q11‬גרומת לבעיה בהתפתחות התימוס ומחסור בתאי ‪.T‬‬
‫○ תסמונת אטקסיה טלנגיאקטזיה ‪ -‬מוטציה ב‪ ATM-‬גורמת טלנגיאקטזיה והליכה אטקסית עם נטייה לסרטן‪.‬‬
‫○ תסמונת ‪ - Wiskott-Aldrich‬מיקרוטרומבוציטופניה (כמות טסיות קטנה וטסיות קטנות מהרגיל)‪( .‬ריבוי פטריות)‪.‬‬
‫○ ‪ - IBD‬חשוב לאבחן מוקדם כי נעשה השתלת מח עצם במקום תרופות אנטי דלקתיות‪.‬‬
‫■ ילדים צעירים ‪ -‬כאשר נראה הופעה של ‪ IBD‬בגיל צעיר נחשוד בגורם גנטי‪.‬‬
‫○ ‪ - AIDS‬מעט תאי ‪ B‬עם ‪ CD4‬נמוך ו‪ CD8-‬גבוה‪.‬‬
‫מדוע חשוב לדעת את הפגם הגנטי ‪ -‬מידע מתאים על המחלה‪ ,‬ייעוץ גנטי למשפחה‪ ,‬טיפול חדשני‪.‬‬ ‫●‬
‫טיפול ב‪- PID-‬‬ ‫●‬
‫○ בידוד ‪ -‬במקרה של ילדי בועה (‪.)SCIDs‬‬
‫○ אנטיביוטיקה מניעתית ‪ -‬בהתאם לסוג המחלה‪( .‬למשל ב‪ SCIDs-‬ניתן אנטיביוטיקה נגד קנדידה ו‪.)PCP-‬‬
‫○ חיסון ‪ -‬ניתן בהתאם לסוג המחלה (פחות שימוש בחיסונים חיים)‪.‬‬
‫○ ‪ - IVIG‬ניתן למטופל עם חוסר בנוגדנים (ניתן לתת הזרקה תת עורית פעם בחודש\שבוע)‪.‬‬
‫○ אימונוסופרסיה ‪ -‬בהתאם לסוג המחלה אפשר לתת תרופה ביולוגית (ההרצאה של מרגלית)‪.‬‬
‫■ דוגמא ‪ -‬חולה עם מוטציה ב‪ CTLA4-‬אפשר לתת אנלוג של ‪ )abatacept ( CTLA4‬או מעכב ‪.JAK‬‬
‫ג‬

‫○ השתלת מח עצם ‪ -‬משמשת לטיפול ב‪ ,SCID :‬חוסר ויסות חיסוני‪ ,‬היפר ‪ ,IgM‬פגמים פגוציטים‪.‬‬
‫■ הערה ‪ - 1‬בפועל משתילים מח עצם אלא תאי גזע המטופויאטיים (עם ‪.)CD34‬‬
‫■ הערה ‪ - 2‬בשביל להכין את הגוף להשתלה צריך לתת תרופות אימונוסופרסיביות כך שצריך להיזהר‪.‬‬
‫○ ריפוי גנטי ‪ -‬השתלה עצמית‪ .‬נסיר תאי גזע ונתקן את המוטציה באמצעות וקטור עם גן מתוקן המשולב בגנום‪.‬‬
‫■ לוקמיה ‪ -‬צריך להיזהר לא להכניס את הווקטור ליד אונקוגן ולגרום ללוקמיה‪.‬‬
‫○ טיפול בציטוקינים ‪ -‬למשל טיפול באינטרפרון כדי לטפל בחסרים חיסוניים‪.‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪12‬‬
 ‫מערכת החיסון המוקוזית (אורלי ‪ -‬ילדים ‪ -‬אבני)‬
‫● שכבת המוקוזה במעי ‪-‬‬
‫○ מערכת החיסון המוקוזית ‪ -‬מכילה כ‪ ¾-‬מכל הלימפוציטים בגוף‪.‬‬
‫○ תא גובלט ‪ -‬מפריש מוקוזה החיונית לפינוי פתוגנים‪.‬‬
‫○ תא ‪ - Tuft‬כימו‪-‬סנסור שמזהה פתוגנים ומפריש בתגובה ‪.IL-25‬‬
‫■ ‪ - IL-25‬נקלט ע"י רצפטור ‪ IL-17RB‬שגורם ללימפוציטים להתמיין ל‪( ILC2-‬מקביל ל‪.)Th2-‬‬
‫■ ‪ - ILC2‬מפריש ‪( IL-5‬מגייס אאוזינופילים) ומפריש ‪( IL-13‬מפעיל תאי גובלט)‪.‬‬
‫■ תולעים ‪ -‬גורמים לעליייה ב‪ Tuft-‬שמוביל לעלייה ב‪ ILC2-‬שמפרישים ‪ IL-13‬שמפעיל גובלט להפריש מוקוס‪.‬‬
‫○ תא פאנט ‪ -‬מצוי בקריפטות‪ .‬מפריש חומרים אנטימיקרוביאליים‪ ,‬פקטורי גדילה וטיפוח תאי גזע במעי‪.‬‬
‫■ הפרשה ‪ -‬חלק מתאי הפאנט מפרישים כל הזמן וחלק מפרישים בתגובה להפעלה של ‪ TLR‬או ‪.NOD2‬‬
‫● ‪ - GALT‬במעי יש ‪ 2‬סוגים עיקריים של בלוטות לימפה‪:‬‬
‫○ ‪ - Peyer's patch‬בעיקר במעי הדק‪ .‬מתחת לשכבת תאי אפיתל‪ .‬נולדים עם זה‪.‬‬
‫■ תאי ‪ - M‬מבצעים אנדוציטוזה ופאגוציטוזה וכך דוגמים ומכניסים חיידקים לתוך בלוטות הלימפה במעי‪.‬‬
‫■ ‪ - FDC‬תאי ‪ APCs‬אשר בתגובה לפתוגנים גורמים לתאי ‪ T‬להתמיין ל‪ Treg-‬שמפרישים ‪.TGF-β‬‬
‫● ‪ - TGF-β‬גורם לתאי ‪ B‬להפריש ‪.IgA‬‬
‫● מחסור ב‪ -Treg-‬מוביל לחוסר היכרות של המעי עם המיקרוביום‪ ,‬מחלות מעי דלקתיות ושלשולים‪.‬‬
‫○ ‪ - Isolated lymphoid follicles‬סוג של ‪ germinal centres‬לתאי ‪ B‬שגורם לייצור ‪( .IgA‬נמצא במעי הגס והדק)‪.‬‬
‫○ מסלול ‪ -‬תאי ‪ B‬ו‪ T-‬מופעלים ב‪ peyer's patch-‬משם הם עוברים במערכת הלימפה (‪ )thoracic duct‬לזרם הדם‪.‬‬
‫■ ‪ - homing receptor‬רצפטור על תאי ‪ B‬ו‪ T-‬שגורם להם לחזור למעי ולבלוטות החלב (לכן בחלב יש ‪.)IgA‬‬
‫○ הערה ‪ -‬קיים מיקרוביום שונה בתינוקות שנולדו בניתוח קיסרי מאשר בלידה נרתיקית‪.‬‬
‫● ‪- IgA‬‬
‫○ אפיניות נמוכה ‪ -‬תאי ‪ B‬מייצרים ‪( IgA‬עם אפיניות נמוכה) שלא צריכים אקטיבציה של תאי ‪.T‬‬
‫○ אפיניות גבוהה ‪ -‬אם חיידק יושב קרוב לתאי אפיתל‪ ,‬תהיה אקטיבציה של תאי ‪ B‬ע"י תאי ‪.T‬‬
‫○ מנגנון ‪ IgA -‬עובר אנדוציטוזה לתאי אפיתל (ע"י קולטן ‪ )poly Ig‬עובר פירוק ומופרש למוקוס‪.‬‬
‫■ קולטן ‪ - poly Ig‬מכניס בעיקר ‪ IgA‬אבל יכול להכניס גם ‪.IgM‬‬
‫○ תפקיד ‪ -‬א‪ .‬דגימת פתוגנים והכנסתם לתאי ‪ .M‬ב‪ .‬נטרול פתוגנים וטוקסינים באופן ישיר‪.‬‬
‫● העברת נוגדנים אל העובר ‪ -‬דרך החלב‪ .IgA :‬דרך השלייה‪( IgG :‬באמצעות רצפטור ‪.)FcRn‬‬
‫● מערכת המשלים ‪ IgM -‬מפעיל את מערכת המשלים יותר טוב מאשר ‪ IgG‬בגלל המבנה הפנטמרי שלו‪.‬‬
‫● דלקת מעי ‪ -‬נראה התמיינות של תאים ל‪ TH17-‬במקום ל‪ Tregs-‬ונקבל דלקת‪.‬‬
‫● קרוהן וקוליטיס ‪ -‬סוגים של ‪.IBD‬‬
‫○ קרוהן ‪ -‬מחלה דלקתית בכל המעי‪ ,‬גורמת להתמיינות ל‪ Th17-‬ו‪.Th1-‬‬
‫○ קוליטיס ‪ -‬מחלה דלקתית במעי הגס‪ ,‬גורמת להתמיינות ל‪ Th17-‬ו‪.Th2-‬‬
‫● גורמים ל‪- IBD-‬‬
‫○ מוטציה ב‪ - NOD2-‬תגרום לכך שיש פחות הפרשה של פפטידים אנטי מיקרוביאליים ופחות הפרשה של מוקוזה‪.‬‬
‫○ מוטציה ב‪ Th17-‬או ב‪ - ILC3-‬תגרום לכך שיהיה פחות הפרשה של ‪ IL-22‬ו‪( IL-23-‬אחראים לחזק את האפיתל)‪.‬‬
‫■ ‪ - IBD‬לאנשים עם ‪ IBD‬יש יותר פולימורפיזם ב‪.IL-23-‬‬
‫○ מוטציה ב‪ - FOXP3-‬תגרום לכך שיהיה פחות הפרשה של ‪ IL-10‬ופחות התמיינות של ‪ Tregs‬כך שיהיה יותר ‪.Th17‬‬
‫○ סביבה ‪ -‬למשל המיקרוביום מושפע ממה שאנו אוכלים (ועל מערכת החיסון)‪ ,‬יכול להיות פרו‪-‬דלקתי‪.‬‬
‫○ גנטיקה ‪ 40% -‬מקרובי המשפחה של חולי קרוהן מראים חדירות לא תקינה באפיתל המעי‪.‬‬
‫○ פגיעה באוטופגיה של תאי ‪ - paneth‬תגרום לכך שיהיה פחות יכולת למנוע כניסה של פתוגנים לציטוזול‪.‬‬
‫○ ‪ - tight junctions‬לחדירות תאי האפיתל (גנטי) השפעה גדולה על כניסת חיידקים והתפתחות דלקת‪.‬‬
‫● צליאק ‪ -‬מחלה אוטואימונית‪ .‬יש תגובה חיסונית לפרולמינים (חלבונים המצויים בדגנים מסוימים)‪.‬‬
‫○ פרולמינים ‪ -‬עשירים בחומצות אמינו פרולין וגלוטמין ואינם מתעכלים היטב ע"י פרוטאזות ופפטאזות במעי‪.‬‬
‫○ רגישות ‪ -‬אצל אנשים מסוימים פרולמינים יספגו כפפטיד ולא כחומצות אמינו בודדות ע"י תאי אפיתל‪.‬‬
‫○ ‪ - HLA‬ל‪ 95%-‬מחולי צליאק יש ‪ HLA-DQ2‬ול‪ 5%-‬יש ‪ .HLA-DQ8‬אללים אלו עם נטייה לקשור גליאדין‪.‬‬
‫○ טרנס‪-‬גלוטמינאז ‪ -‬אנזים שהופך גלוטמין לגלוטמט (הופך את המטען ליותר שלילי)‪.‬‬
‫○ פתוגנזה ‪-‬‬
‫■ שלב ‪ - 1‬תא ‪ )CD4( Th‬מזהה פפטיד על ‪ HLA-DQ2‬או ‪ HLA-DQ8‬ובתגובה מפריש ‪ IL-21‬ו‪.INF-γ-‬‬ ‫י‬

‫■ שלב ‪ - 2‬בתהליך ‪ link recognition‬תאי ‪ T‬מפתחים תגובה חיסונית נגד האנזים טרנס‪-‬גלוטמינאז‪.‬‬
‫■ שלב ‪ - 3‬ציטוקינים מפעילים לימפוציטים שבתגובה הורגים תאי אפיתל שמוביל לאטרופיה של הווילי‪.‬‬
‫● מה נכון לגבי ‪ - Serum sickness‬תגובה סיסטמית להזרקה של כמות גדולה של אנטיגנים ומתווכת ע"י נוגדנים מסוג ‪.IgG‬‬
‫● דברים שהיא לא אמרה אבל כן שאלה ‪-‬‬
‫○ לברר‪.‬‬
‫○ מוטציה ב‪ IPEX-‬מוכיחה שקוליטיס קשור לתאי ‪.Tregs‬‬
‫○ ‪ Type I hypersensitivities‬מתווך ע"י ‪.IgE‬‬

‫גלעבינה ®‬ ‫‪13‬‬