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冠状动脉支架后血栓形成的原因及防治进展
冠状动脉支架后血栓形成的原因及防治进展
J West
Chi
na,
Novembe
r 2008,
Vo1
.20,
No 6
冠 状 动 脉 支 架 后 血 栓 形成 的原 因及 防治 进 展
陈 国柱 综述 史 忠 审校
(
第 三 军 医 大学 新 桥 医 院急 救 部 ,
重 庆 400037)
【摘 要 】 支 架 血 栓 形 成 (
Stent
Thrombosi
s,ST)是 冠 心 病 介 入 治 疗 的 严 重 并 发 症 ,可 对 人 体 造 成 灾 难 性 的后 果 。 与
普 通 金 属 支 架 (BM S)比 较 ,药物 洗 脱 支 架 (
DES)可明 显 减 少再 狭 窄 率 和 靶 病 变 的 血 运 重 建 率 。植 入 支架 后 可 发 生 早 期 、
晚期 、极 晚 期 支 架血 栓 形 成 ,其 发 生机 制 并 不 完全 相 同 。抗 血 小板 、抗 凝 、调 脂 治 疗 可 能 降低 ST 的 发 生 率 。个体 化 手 术及
个体化药物治 疗,
在 解 决 冠 脉 血 运 重 建 的 同时 ,可减 少再 狭 窄 率和 降低 ST 的 发 生 率 。ST 高危 病 人 在 植 入 支 架后 应 该 规
律 随访 ,
加 强对患者的健康教育。
【
关 键 词】 冠 状 动 脉 ;
普通金属支架 ;
药物 洗 脱 支架 ;
支 架血 栓 形 成
【中 图 分类 号】 R815
【文 献标 识码 】 A 【文 章 编 号 】 1672-3511(2OO8)O6—1296—03
冠 脉 支 架 植 入 可 显 著 降 低 经 皮 腔 内 冠 状 动 脉 成 形 术 降低病死率【
3]。
(
PTCA)的 再 狭 窄 率 。与 BMS比较 ,
DES可 明显 降 低 再 狭 窄 率 2 植 入冠 脉 支 架后 与血 栓 形 成 的 关 系
和靶病变血运重建 率。自美 国 FDA 于 2
003年 4月批准 DES支 1957年 ,Si
gwart等 首 先 将 BMS用 于 治 疗 PTCA 术 后 的
架 Cyp
her上 市后 ,
DES在全 世 界 得 到 广 泛 使 用 。
但是 ,
ST 具 有 血 管 急 性 闭塞 和再 狭 窄 。 目前 ,已开 发 研 制 了 多 种 BM S,主 要
极大的危 险 ,
可 造 成 灾 难 性 后 果 ,如 冠 脉 急 性 闭 塞 、急 性 心 肌 梗 分 成 自扩 张 式 支 架 和 球 囊 扩 张 式 支 架 两 大 类 。人 体 植 入 BMS
死(
AMI
)或猝 死 等 。随 着 高 压 球 囊 及 双 重 抗 血 小 板 药 物 的广 泛 支 架 的 24小 时 内 ,
血小板 、
纤 维 蛋 白沉 积 在 支 架 上 ,中性 粒 细
应 用 ,S
T 发生 率 已降至 1
.O 左 右 。调 查 发 现 ,
国 内 DES和 胞 渗 入 支 架 周 围 。术 后 早 期 也 能 发 现 慢 性 炎 性 细 胞 浸 润 ,
并 可
BM S的急 性 或 亚 急性 血 栓 发 生 率 ,
分别为 0
.77
和 0
.75
。晚 能 持 续 存 在 。在 两 周 左 右 能 够 发 现 纤 维 蛋 白 沉 积 物 机 化 、出现
期 血栓形成 (
LsT),
经 常(
但不必然 )
发 生 于过 早 停 用 双 重 抗 血 血管平滑肌细胞 (
SMC)
。30天 左 右 出现 致 密 的新 生 内皮 细 胞 。
小 板 治 疗 。虽 然 发 生 率 较 低 ,
但 LST 引 起 的 后 果 非 常 严 重 ,
所 支 架 植 入 120天 时 ,
BM S内 皮 细 胞 呈 环 形 生 长 ,并 完 全 覆 盖 支
以越 来 越受 到 临 床 医师 重 视 。最 近 各 个 心脏 协 会 都 发 布 了关 于 架,
形成 完全 内皮化[
4]。植 入 BMS存 在 ST、
抗 凝 后 造 成 的 出
减 少 ST 的 建 议 [
I。]。本 文 主要 就 BMS和 DES支 架 血栓 形 成 及 血 、冠 脉 瘤 、屈 曲性 不 匹 配 及 置 入 支 架 的血 管 发 生 再 狭 窄 等 缺
相 关 可 能 发 生 的 机 制 进 行 综 述 陷 。BMS再 狭 窄 发 生 率 约 为 2O.0 ~ 35.0% 。
1 支 架 血 栓 形 成 2.1
BMS与 早 期 血 栓 形 成 的 关 系 对 于 BMS支 架 ,
大 多 数
1
.1 支 架 内血 栓 的 定 义 美 国学术 研究联合 会 (
ARC)建 议 的 ST 发 生 在 植 入 后 的头 1O天 内 ,植 入 BMS1个 月 后 发 生 ST
对 ST 采 用 新 的 定 义 :① 肯 定 的 ST(Def
ini
te/Conf
irmed):急性 的机 率 很 小 。St
one等 研 究 发 现 ,随访 4年 ,BMS支 架 血 栓 发 生
冠状 动脉综合征 (
ACS)并 经 造 影 证 实 存 在 血 流受 阻 的 血 栓 形 率 分 别 为 0.
6% 和 0
.9%[
5]。ST 的 主 要 原 因 是 由于 血 小 板 的黏
成 ,或 病 理 证 实 血 栓 形 成 。② 可 能 的 ST(
Probabl
e):
术 后 3O天 附和 聚 集 以及 由血 小 板 诱 发 的血 栓 形 成 。植 入 支 架 后 常 导 致 局
内不 能 解 释 的 死 亡 ,
或 未 造 影 证 实靶 血 管 重建 区域 的 AMI。③ 部动 脉损伤 ,
造 成 动 脉 损 伤 处 的 粥 样 硬 化 斑 块 破 裂 ,血 管 内膜
不 能 排 除 的 ST(Pos
sibl
e):
手 术 3O天后 不 能解 释 的死 亡 。根据 甚 至 中膜 损 伤 ,内皮 暴 露 ,释 放 血 管 性 假 血友 病 因 子 (vW F)等
发 生 ST 的 时 间分 为 3类 :
① 支 架 术 后 24小 时 内 发 生 的 ST称 粘 连 蛋 白 ,导 致 血 小 板 黏 附 、聚 集 和 激 活 ,
且 激 活 的 血 小 板 释 放
为 急 性 支 架 血 栓 形 成 (AST)。② 支 架 术 后 24h ̄ 30d内发 生 的 血 栓 素 A2(TxA2)、5一羟 色 胺 、二 磷 酸 腺 苷 (ADP)及 血 小 板 因
ST 称 作 亚 急 性 支 架 血 栓 形 成 (
SAT),前 述 2种 血 栓 形 成 也 统 子,
使 得血小板进一步聚集 ,
形 成 血 栓 。另 一 方 面 ,
血 小 板 活 化
称 为早期血栓形 成 (
EST)。③ 发 生 在 术 后 30~ 3
60d的 血 栓 形 后,
可 激 活 凝 血 系 统 。 同 时血 管 内 膜 的 损 伤 ,
组 织 因子 的 释 放 ,
成 称 为 LST,而 在 360天 后 发 生 的 血 栓 形 成 称 为 极 LST 又 激活 了内、
外 源 性 凝 血途 径 。BM S表 面 生 物 一
血 流 相 容 性 降
(
VLST)。
低 ,易 诱 发 ST。
1.2
支 架 内 血 栓 形 成 的 严 重 后 果 大 量 的 病 例 报 告 说 明 ,
2.2
BMS与 晚 (
极 晚)
期 血 栓 形 成 的 关 系 支 架 再 狭 窄 后 进
LST可 以发生在植入支架后 的数 月以及数年内。对 6个试验 的 行局部近距离放射疗法 ,
BMS发 生 LST 的 可 能 性 增 加 。在 进 行
荟萃研 究发现 ,
冠 脉 造 影 证 实 的 sT(急 性 和 亚 急 性 ),
病 人 死 亡 1
3-
braehyther
apy治 疗 2~ 15个 月 后 ,晚 期 血 管 闭塞 的 发 生 率 为
和 AMI的发 生 率 是 64
.4% ,
推 测 及 明 确 证 实 与 ST 有 关 的 病 6
.6% ,
这 也 许 和放 射 治 疗 后 引 起 支 架 延 迟 内皮 化 、
持 续 的 纤 维
死率大概是 2
0.0
~ 45
.0 [
2]。I
akov
ou等 报 道 的 病 死 率 是 蛋 白沉 积 引起 连 续 的 血 小 板 募 集 、动 脉 正 性 重 构 所 引 起 的 支 架
45.0 _
3]。 而 国 内 研 究 发 现 ,支 架 内 AST 或 SAT 发 生 率 为 贴 壁 不 良及 动 脉 夹 层 不 愈 合 等 有 关 [
6]。支 架 通 过 边 支 血 管 开
0
.75
,院 内病 死 率 9
。6 。
较 早 的 对 怀 疑 血 栓形 成 的 病 例进 行 口,
支架 附近的不稳定 斑块发 生破裂 ,
支 架 内广 泛 脂 质 脱 出 支
冠 脉造 影 (
CAG)及 进 行 支 架 或 者 冠 脉 内溶 栓 治 疗 ,
可 以大 大 的 架 网眼 ,
支 架 撑 杆 进 入 斑 块 的 脂 质 核 心 等 原 因 能 够 促 使 LST
西部 医 学 2008年 n 月 第 2O卷 第 6期 Med
J W es
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November
2008,
Vol
。20,
No,6
1297
发 生 。 尽 管 新 生 内皮 细 胞 过 度 增 生 可 导 致 再 狭 窄 ,
但 内 皮 化 的 CRUSH 技 术 释 放 的 主 边 支 支 架 和 /或覆 盖 主 边 支 的支 架 。
③ 支
SMC 可 以 封 闭 许 多 促 血 栓 形 成 成 分 :支 架 、脂 质 核 心 、纤 维 蛋 架 植 入 > 6个 月 后 ,与 正 性 重 构 (动 脉 壁 扩 张 )有 关 的 支 架 贴 壁
白等 ,
从 而 防止 发 生 LST。而 内皮 愈 合 延迟 能 够 延 长 LST 发 生 不 全 或 由于 不 理 想 的 支 架 植 入 造 成 的 支 架 贴 壁 不 全 。④ 支 架 再
的 窗 口期 ,
增 加 BMS支 架 发 生 LST 的 机 率 。BM S再 狭 窄 也 是 狭 窄 重 叠 血 栓 形 成 。⑤ 支 架 撑 杆 刺 入 脂 质 核 。
BMS发 生 LST 的原 因之 一 [
4 ]。Tos
hir
o等 报 道 了植 入 BMS 3.3 临床 因素 和冠 脉 造 影 因素 除 上 述 因 素 能 导 致 ST 外 ,冠
1O年 后 发 生 的极 晚期 血 栓 形 成 ,
其 具 体 原 因 尚不 清 楚 [
7]。
脉支架术前 给予高负 荷量氯 吡格 雷 (
600
mg)可 有 效 预 防
2.3
DES与 早 期 血栓 形 成 的 关 系 目前 美 国 FDA 批 准 上 市 SATE
。Ci
ndy
L将 可 能 预测 DES血栓 形 成 的 因 素 分 为 临床 因
的 两 种 药 物 支 架 (SES和 PES),与 BM S比较 ,二 者 支 架 具 有 多 素 和 冠 脉 造 影 因素 ,前 者 包 括 老年 、ACS、DM 、
低 EF、近 距 离 放
聚体涂 层 ,
涂 层 上 有 Ra
pamy
cin或 Pa
cli
taxe
l药 物 释 放 以 抑 制 射 治 疗 和 肾 衰 ;后 者 包 括 长 支 架 、多 处 病 变 、支 架 重 叠 、开 口 或
细 胞 生 长 。除 了释 放 支 架 时 的机 械损 伤 ,
局部动脉损伤 ,
粥样 硬 分支病变 、
小血管和支架植入不理 想的情况下 (
支架膨 胀不 良、
化斑 块破 裂 ,
血 管 内膜 甚 至 中 膜 损 伤 ,激 活 血 小 板 、
凝 血 系 统 支架贴壁不全 、
残 余 夹 层 )。 目前 应 用 双 重 抗 血 小 板 (
阿 司 匹林
外 ,两 种 药 物 皆诱 导 组 织 因 子 表 达 ,
在 植 入 DES支 架 后 的急 性 联 合 氯 吡格 雷 )治 疗 对 于 防 止 ST 非 常 重 要 ,过 早 停 用 氯 毗 格
和 亚 急 性 期 ,可促 进 ST。它 们 也 可 能 和 LST 有 关 』。EST还 可 雷,
其 发 生 ST 的 危 险 增 加 30倍 I
1
。应 用 血 管 内 超 声 (
IVUS)
能 和 支 架 未 完 全 覆 盖 冠 脉 夹 层 、病 变 或 者 冠 脉 壁 形 成 血 肿 有 研 究发现 ,
DES支 架 贴 壁 不 良和 支 架 导 致 大 的 血 管 分 支 闭 塞 ,
关。
可 能 和 DES血 栓 形 成 有 关 。反 复 进 行 介 入 手 术 时 ,采 用 I
VUS
2.4
DES与 晚 (
极 晚)
期 血 栓 形 成 的 关 系 I
akov
ou
I等 报 道 指导 ,
在 临 床 上 起 到 很关 键 的 作 用 。
在 “真 实 世 界 ”植 入 DES后 9个月 时 ST 发 生 率 大 约 1.3 。而 4 支 架 血 栓 形 成 的 预 防
最 近 Daemen等 对 DES的 研 究 发 现 ST 每 年 病 人 发 生 率 为 1.
Ci
ndy
L等 指 出 ,
很有必要对病人进行健康教育 ,
特 别 是 对
3
,在 植 入 支 架 3年 时 的 累计 发 生 率 为 2.9% 。VLST 发 生 率 于那 些没 有 或 很 少 受 过 正 规 教 育 的病 人 ,
让 其 明 白双 重 抗 血 小
在 植 入 3年 后 没 有 减 少 ,
而 是 稳 定 在 每年 0.6 左右 。植 入 支 架 板 治 疗 的 必要 性 和 过早 停 药 可 导致 灾 难 性 后 果 。对 于不 能 坚 持
时为急性冠脉综合征 (
ACS)
、糖 尿 病 是 独 立 的 ST 预 测 因 子 。两 12个 月 双 重 抗 血 小 板 治 疗 的 患 者 ,或 是 近 期 需 手 术 的 病 人 ,选
种 DES植 入 后 皆可 以发 生 EST 和 LST 研 究 发 现 ,PES发 生 择 BMS治 疗 [
1]
。不 过研 究 发 现 ,
一 部 分 坚 持 进 行 双 重 抗 血 小 板
LST 的 机 率 比 SES高 [
9]。BASKET 随 访 研 究 发 现 ,植 入 DES 治 疗 的 DES患 者 仍 发 生 LST,
如 何早 期 发 现 S
T 还 缺 乏 特 异 性
支 架 组 患 者 6~ 18个 月 的 心 脏 性 死 亡 和 AMI率 是 植 入 BM S 的指标。
Hodgs
on等 建 议 ,
对 发 生 ST 可 能 是 灾 难 性 或致 命 性 的
组 的 4倍 (4.9
i
n DES VS.1.3% i
n BM S,P= 0.01),表 明 患者 ,
进 行 血 小 板 聚集 试 验 是 I
Ib适 应 证 ,如 果 证 实 血 小 板 聚
DES患者 晚期支架 血栓 形成较 BMS严 重[
1
。但 是 ,
另外 有研 集 抑 制 % 50
.O%
o,氯 吡格 雷 可 以增 加 到 1
50mg/
d。三 联 抗 血 小
究发现 ,
PES支 架 和 BMS比 较 ,
支 架 植 入 后 12个 月 ,
PES并 未 板治 疗 (
阿 司 匹 林 + 氯 吡 格 雷 + 西 洛 他 唑 )能 够 降 低 患 者
增 加 ST 的 发 生 率 。最 近 研 究 发 现 在 植 入 支 架 1年 后 ,
SES
TLR、
MACE发 生 率 ,
但 是 对 降 低 ST 无 明显 意 义 。
和 PES 的 支 架 血 栓 形 成 较 BMS更 常 见 ,而 在 4年 的 随 访 中 ,
5 新 的 支 架
SES和 BM S比较 ,
支 架 血 栓 形 成 差 异 没 有 统 计 学 意 义 (1.2 目前 药物 涂 层 支架 在抑 制 SM C增 生 的 同 时 也 阻 止 内皮 细
vs.0.6
P=0.20),
在 4年 的 累 计 ST发 生 率 上 ,
PES与 BM S 胞修复 ,
导致 S
AT 和 LAT。最 近 进 行 的 两 项 临 床 试 验 分 别 采
比较 没 有 统 计 学 意 义 (
1.3
vs
.0.
9 ,
P一0.
30)。不 过 这 可 能 用 抗 CD3
4抗 体 (
可 捕 获 循 环 中 内 皮 祖 细 胞 )包 被 支 架 和 血 管
和 该 研 究 的 病 例 来 源 有 关 ,并 不 能 反 应 “真 实 世 界 ”的 ST 发 生 内 皮 生 长 因 子 (VEGF)转 移 至 血 管 损 伤 局 部 来 促 进 内 皮 修
率 因 为 在 临 床 应 用 中 ,
DES应 用 于 更 复 杂 的 病 变 (0f
f_ 复[
1 ,二 烯 丙 基 三 硫 化 物 涂 层 支架 置 人 犬 冠 脉 后 发 现 ,
该 种
Labe1),目前 估 计 有 60.0% 的 病 人 为 Of
f—Label的 状 况 下植 入 支 架 可 加 速 内皮 化 、
促进 e
NOS表 达 和 提 高 NO 水 平 ,
表 明 该
DES的 。和 BMS 比较 ,
DES显 示 由 于 持续 的纤 维蛋 白沉 积 ,内 药物支 架在促 进 内皮结 构修 复 的同时 ,
也 实 现 了 内 皮 功 能 恢
皮化延 迟 ,
支 架 内新 生 内 皮 的 面 积 也 较 BMS小 。这 表 明 DES 复L
1 。 另 外 负 载 有 整 合 索 耦 连 的 环 Ar
g—Gl
y—Asp多 肽 支 架 也
发 生 LST(
VLST)可 能 与 内 皮 化延 迟 有 关 。
在进 一 步 的研 究 中 D9
3。
3 植 入 支 架 后 血 栓 形 成 的 危 险 因素 St
ack等在 1988年 开 发 了 生 物 可 降 解 支 架 (
BDS)。BDS的
3.1
手 术 操 作相 关 的 因素 影 响 血 栓 形 成 与 手 术 操 作 相关 的 最大 特点 是 在 一定 时 间 内 完 成 对 血 管 的 机 械 性 支 撑 作 用 后 ,自
因素有 :
小 的 最 终 管 径 ,支 架 长 度 ,持 续 的冠 脉 慢 血 流 ,
植 入 多 行 降 解 为 COz和 H。
O,并 随 机 体 的正 常 代 谢 排 出体 外 。BDS的
个 支架 ,
正性 重构 ,
夹层 ,
支架 形状 丢失 ,
由 于 血 栓 溶 解 后 引 起 暂 时 性 存 留特 点 对 于 急 性 闭 塞 和 再 狭 窄 的 防 治 较 为 有 利 。 同
的晚期 支架 贴壁不全等 。这些 因素可在手术 中避免 ,
对 BMS和 时,
利 用 特 殊 工 艺 可 将 特 定 药 物 掺 入 BDS中 ,
从 而 达 到 定 点 药
DES都 能 减 少 这 些 因素 的 发 生口 。多 变 量 分 析 发 现 ,
停 用 氯 吡 物输 送 和提 高 局 部 药 物 浓 度 的 目的 。另 外 ,
BDS也 是 实 施 抗 血
格 雷 治 疗 ,肾功 能 衰 竭 、
分叉病 变、
支 架 内再 狭 窄 与 ST 明显 相 栓 、抗 增 殖 药 物 和 血 管 内 局 部 转 基 因 治 疗 最 为 理 想 的 给 药 媒
关 。
介 。但 由 于 尚未 解 决 许 多技 术 问 题 ,
BDS 目前 未 能 进 入 临床 应
3.2 病 理 学 危 险 因 素 对 于 DES发 生 LST 的 病 理 学 危 险 因 用l
_
2 。未 来 支 架 研 制考 虑 将 促 愈 合 的 物 质 (
如 VEGF)和 已经 确
素为:
① 以淋 巴 细 胞 、
巨 嗜 细 胞 和 广 泛 的 嗜 酸 性 细 胞 对 内膜 和 立 的抗再狭窄药物联 合应用 ,
可 能 在 不 增 加 ST 的基 础 上 减 少
中 膜 的浸润为特点 的慢性炎症反应 (
表 明 过 敏 )。② 采 用 再 狭 窄发 生 。
1298 西部 医 学 2008年 11月 第 2O卷 第 6期 Med J
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November
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4—2591.
部 分 植 入 支 架 后 ST 可 引 起 严 重 后 果 ,目前 对 于 这 种 灾 难 性后
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抗血 小板聚集 、
抗凝 、
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降 低 ST 的发 生 率 。ST 高 危 病 人 在 植 入 支架 后 应 严 格 随访 ,
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加强对 患者的健康 教育 。我们在期待新 型支架的 同时 ,
对 每一
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个病 人 ,
应仔细评估 ST 的各种 危险 因素,
尽量 避免或减少 ST [12
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周玉杰 ,
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收 稿 日期 :2008—
05—
26;编 辑 :母 存 培 )