第 53 卷 第 10 期 Vol.53 No.

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2017 年 10 月 ACTA METALLURGICA SINICA Oct. 2017

医用可降解血管支架临床研究进展
张小农 1 左敏超 1 张绍翔 2 吴宏流 1 王文辉 1 陈文智 1 倪嘉桦 1
1 上海交通大学材料科学与工程学院 上海 200240
2 苏州奥芮济医疗科技有限公司 苏州 215513

摘 要 心血管疾病是危害国人身体健康的第一大疾病，介入治疗已成为患者的重要选择，植入血管支架被认
为是目前最便捷有效的技术。本文在简单介绍经皮冠脉介入治疗的发展历程的基础上，综合比较了美国雅培
公司研发的生物可吸收高分子支架以及德国百多力公司研发的生物可降解镁合金支架的一系列随机临床实
验数据，
总结了可降解吸收支架目前存在的缺陷并分析了其未来的发展趋势。
关键词 介入治疗，
生物可吸收高分子支架，可降解镁合金支架，血栓，管腔丢失
中图分类号 TB31 文章编号 0412-1961(2017)10-1215-12

Advances in Clinical Research of Biodegradable Stents

ZHANG Xiaonong 1, ZUO Minchao 1, ZHANG Shaoxiang 2, WU Hongliu 1, WANG Wenhui 1,
CHEN Wenzhi 1, NI Jiahua 1
1 School of Materials Science and Engineering, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China
2 Suzhou Origin Medical Technology Co. Ltd., Suzhou 215513, China
Correspondent: ZHANG Xiaonong, associate professor, Tel: (021)34202759, E-mail: xnzhang@sjtu.edu.cn
Supported by National Natural Science Foundation of China (No.51571142), National Key Research and Develop-
ment Program of China (No.2016YFC1102403) and Shanghai Committee of Science and Technology,
China (No.14441901801)
Manuscript received 2017-06-30, in revised form 2017-07-31

ABSTRACT Cardiovascular disease has become the first major disease that is harmful to people's
health, vascular stents and other percutaneous coronary interventions are considered the most important
and effective treatment technology of cardiovascular disease. In this review, the development about per-
cutaneous coronary interventions was simply introduced, through comparing a series of randomized clini-
cal trial data of bioabsorbable vascular stents developed by Abbott of the United States and absorbable
magnesium stents developed by Biotronik of Germany, summarizing the shortcomings and analyzing
trend in the future of absorbable stents.
KEY WORDS percutaneous coronary intervention, bioabsorbable vascular stent, absorbable magne-
sium stent, thrombosis, lumen loss

随着现代社会的高速发展，人口老龄化程度加 血管疾病不仅给人们带来了极大的痛苦，昂贵的医
剧，人们的工作压力不断增大，导致我国心血管疾病 疗费用也造成了患者本人、家庭和社会严重的经济
频发，并成为危害国人身体健康的第一大疾病。心 负担，增加了失能和残障的机率，造成了巨大的劳动
力损失。因此，对于心血管疾病治疗的研究具有重
资助项目 国家自然科学基金项目 No.51571142，国家重点研发
要意义，其防治已经成为国内外医学界关注的重点。
计划项目 No.2016YFC1102403 和上海市科学技术委
员会科研计划项目 No.14441901801 在大多数情况下，医患双方均倾向于药物和保
收稿日期 2017-06-30 定稿日期 2017-07-31 守治疗 [1,2]。但在特殊情况下，对于心血管疾病重症
作者简介 张小农，男，1969 年生，副教授，博士
患者，植入血管支架等高效、微创的腔内介入治疗凭
通讯作者 张小农，xnzhang@sjtu.edu.cn，主要从事生物医用镁金
借其创伤小、效果佳的优势被认为是目前最重要、最
属和钛金属的研究和相关植入医疗器械研发
DOI 10.11900/0412.1961.2017.00258 有效的心血管疾病诊疗技术。随着全球冠心病发病
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率的增高，各国临床医疗界对血管支架的需求不断 tion，TLR)降低了约 80%，靶血管血运重建率(target

增长，同时推动了支架类产品的发展创新。 vessel revascularization，TVR)降低了约 70%，死亡率
1 介入治疗的发展 与心肌梗死(myocardial infarction，MI)发生率无显著
图 1[3]经皮冠脉介入治疗发展时间轴显示，早在 差异[13~15]。虽然 DES 的应用有效地抑制了新生内膜
上世纪 70 年代初，Dotter 和 Judkins[4] 首先提出了血 增生并防止了支架植入前期的炎症反应，使得血管
管腔内治疗的概念，率先将球囊扩张应用于血管狭 再狭窄率、TLR 和 TVR 发生率得到显著改善，但药
窄 的 治 疗 上 ，并 取 得 了 良 好 的 成 效 。 1978 年 ， 物洗脱支架的晚期血栓发生率并不一定低于金属裸
Grüntzig[5]发明了经皮球囊血管成形术，使得冠状动 支架，甚至高于金属裸支架的晚期血栓的发生率，这
脉阻塞性疾病的治疗迈出了一大步，开创了介入心 限制了药物洗脱支架的长远发展。研究[16,17]表明，产
脏病学的新纪元。但是这一技术在治疗中存在血管 生这种现象主要有 2 方面原因：一方面，药物洗脱支
急性闭塞的风险，术后由于管壁紧缩重构、内膜增生 架携带的药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也抑
等原因导致再狭窄率较高，限制了它的应用。 制了内皮细胞的生长，延长了血管再内皮化的周期
介入心脏病学的第一次革命发生在上世纪 90 或再内皮化不完全，其结果是粥样斑块破裂，脂质和
年代——金属裸支架(bare metal stent，BMS)诞生。 内膜下胶原等组织长期暴露，激活血凝系统，促使血
Sigwart 等[6]和 Palmaz 等[7]首先将不锈钢金属编制而 小板聚集，导致了晚期血栓的发生；另一方面，第一
成的支架应用于临床上。1989 年，Günther 等[8]使用 代药物洗脱支架的载药介质是不可吸收的高分子聚
自膨式支架 Wall-stent 治疗髂-股动脉狭窄闭塞，取 合物。耐腐蚀的高聚物载药涂层长期遗留在血管
得了良好的效果。虽然金属裸支架解决了球囊扩张 内，可能引起严重的血管内皮超敏反应、局部血管壁
后的管壁夹层导致的急性闭塞难题，同时也阻止了 炎症反应等，这也极可能是药物洗脱支架晚期血栓
严重的弹性回缩，使支架内再狭窄率降低了一半，但 发生率较高的原因之一。因此，第二代药物洗脱支
是，BMS 的大后期支架内再狭窄率仍然较高，导致 架应运而生 [18]，其载药涂层采用的是可吸收的高分
了靶血管血运重建率较高，对病人的健康造成了严 子聚合物，它可以在释放出药物的同时通过新陈代
重的影响 [9,10]。为了解决大后期支架内再狭窄的难 谢分解成 H2O 和 CO2 排出体外，
这避免了不可吸收高
题 ，人 们 研 发 了 药 物 洗 脱 支 架 (drug- eluting stent， 分子聚合物涂层永久遗留在人体内而造成的不良影
DES)，这是介入心脏病学的第二次革命。药物洗脱 响。虽然第二代药物洗脱支架解决了永久性载药涂
支架以金属裸支架作为结构基础，在其上涂覆生物 层的问题，但是在支架服役完成后，其永久性的金属
相容性较好的涂层和抗增生药物，目前主流应用的 支架主体仍然遗留在人体内，
这不仅影响血管修复后
洗脱药物包括紫杉醇、雷帕霉素及雷帕霉素的衍生 的正常舒缩，也有可能导致血管的全金属化，特别是
物依维莫司等。与金属裸支架相比，药物洗脱支架 当支架原位的血管发生二次狭窄时，原有的金属支
可有效地抑制新生内膜增生，降低再狭窄率，减少靶 架内部难以展开新的支架，为二次治疗增添了障碍，
血管血运重建率 [9~12]。Cypher 支架是第一个应用于 对患者的身体健康造成了很大的影响。正是在这样
临床的药物洗脱支架，其携带的药物为西罗莫司(Si- 的背景下，人们希望有一种血管支架，既可以有药物
rolimus)，此后进行的一系列随机对照研究结果表 洗脱支架一样的低再狭窄率、TLR 和 TVR 发生率，
明，与金属裸支架相比，Cypher 支架在植入的第 9 个 又可以在支架服役完成后自动消失，防止血管全金
月时，靶病变血运重建率(target lesion revasculariza- 属化和晚期血栓的形成，保证远期安全性。生物可

图 1 经皮冠脉介入治疗发展史[3]
Fig.1 Development of percutaneous coronary intervention[3]
10 期 张小农等：医用可降解血管支架临床研究进展 1217

降解吸收支架就是基于这样的理念而研发出来的。 类支架层出不穷。在国际上，血管支架主要由雅培、
生物可吸收支架的研发历史可追溯到 1988 年， 波士顿科学、美敦力等巨头所垄断。在产品的更新
Stack[19] 和 Chapman 等 [20] 率先研制出生物可吸收支 换代方面，除了雅培已推出新一代生物全吸收高分
架，将支架植入到 5 只猪的股动脉中，在规定的时间 子支架外，市场上仍旧以药物洗脱支架为主导产
点，血管造影术(angiography)和组织病理学(histopa- 品。在国内，血管支架的国产化进程较快，已打破国
thology)特征显示，血管通畅率良好，没有炎症反应 内冠脉支架系统由国外巨头企业所垄断的局面。
和严重的血栓形成，这拉开了生物可降解支架的研
2 生物可吸收高分子支架
发序幕。1998 年，Yamawaki 等[21]研发出了第一个真
正意义上的可完全降解吸收的左旋聚乳酸(PLLA) 近 10 年来，生物可吸收支架领域最引人瞩目的
支架。在支架表面涂覆酪氨酸激酶抑制剂 ST638 或 当属美国雅培公司研发的 Absorb 系列全吸收式血
它的无活性代谢物 ST494。这是一种特殊的酪氨酸 管支架(bioresorbable vascular stent，BVS)，这也是目
激酶抑制剂，可有效地抑制血管壁新生内膜增生及 前唯一取得美国 FDA 注册以及欧盟 CE 认证的完全
几何重塑，从而降低再狭窄率。在此基础上，2000 可降解支架。Absorb BVS 支架采用人体可吸收的
年，Tamai 等[22]首先报道了 Igaki-Tamai 聚合物支架的 高 分 子 材 料 PLLA 作 为 支 架 主 体 ，外 消 旋 聚 乳 酸
临床实验，这是第一支用于临床研究的生物可吸收 (PDLLA)作为载药涂层，选用依维莫斯(雷帕霉素的
支架，他们将 25 枚聚合物支架植入到 15 例患者体 衍生物)作为洗脱药物，支架厚度约为 156 mm[24,25]。
内，血管内超声(IVUS)显示术后支架并未发生明显 BVS 植入后为病变血管提供了暂时性的支撑，作用
的急性弹性回缩，3~10 a 的随访也反映了良好的长 一定时间后便通过降解及人体新陈代谢转变为 H2O
期临床结果。尽管实验结果令人满意，但该聚合物 和 CO2 排出体外，这避免了永久性金属异物存留在
支架的进一步研究应用却停止了，主要原因是该聚 血管内影响血管正常舒缩的现象，减少了切应力对
合物支架在被导管输入到靶病变位置时，其支架的 血管壁的持续刺激，降低了新生动脉粥样硬化发生
膨胀需要通过加热(70~80 ℃)才能实现，这有可能由 的风险。
于血管内加热而造成动脉壁坏死并导致新生内膜过 BVS 能否成功应用受到以下几个条件所制约：
度增生，还有可能促进血小板聚集黏附导致支架内 第一，高分子支架的力学性能必须要能与传统金属
血栓的形成，对患者的生命健康造成严重影响。虽 支架的力学性能相匹配，已有研究[26]说明，高分子支
然这些担忧在此后的实验中并未得到证实，但考虑 架植入后的急性回缩与金属支架类似；第二，高分子
到实验对象都是低危患者，因此该支架仅在欧洲被 支架的降解过程不能引起严重的炎症反应，从而避
批准用于外周血管疾病治疗。2006 年，Peuster 等 [23] 免晚期血管再狭窄。理想情况下，当高分子支架降
加工出了一种可降解的纯 Fe 支架，该支架的厚度约 解完全后，血管内应形成完整的、连续性好的新生血
0.12 mm，扩展后的支架直径为 6~12 mm，将支架植 管壁膜层；第三，在长期的随访中，血管及支架的扩
入到 27 只雄性迷你猪的降主动脉中，组织病理学研 张要足以弥补管腔内内膜生长而造成的管腔丢失，
究表明，在迷你猪的血液中未观察到 Fe3+ 过载及与 有效预防支架内晚期血栓的形成。这些限制条件对
Fe 相关的器官毒性的现象。在此后的随访中，血管 于目前的生物可吸收支架来说都是极大的挑战。
造影及血管内超声显示，未发生血管全闭塞和支架 Absorb Cohort A[25] 临床实验中，相对于常规的 DES
内血栓事件，这说明了纯 Fe 作为一种生物可吸收支 而言，BVS 1.0 有较高的晚期再狭窄率。之后雅培对
架材料的可行性。 BVS1.0 进行了支架设计以及生产技术的改进，得到
最近的 10 年里，血管支架的发展突飞猛进。各 了 BVS1.1[27,28]，如图 2[29] 所示，图中黄色圆圈部分显

Color online

图 2 Absorb BVS 1.0 与 BVS 1.1 支架结构比较[29]

Fig.2 Structure comparison between Absorb BVS revision 1.0 and revision 1.1[29]
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示，BVS1.1 相邻支柱之间的间隔比 BVS1.0 更小，其 硝酸甘油前后，BVS 和 DES 释放处血管的舒张程度

力学支撑性能更好，使支架的有效支撑时间达到了
6 个月，但 BVS 的远期临床结果还有待进一步确认。
在 Absorb II 的 1 a 临床实验中 [30]，501 例病人按
2∶1 的比例随机分配到 BVS 组和 DES 组。1 a 的临
床随访结果显示，虽然面向病人的临床终点事件
发生率在 2 组中并没有显著差异(7% vs 9%，p=0.47
(p 是用来判定假设检验结果的参数))，且 BVS 组新
生或恶化心绞痛发生率也明显比 DES 组低(22% vs
30%，p=0.04)，DES 组中金属支架侧枝闭塞发生率比
BVS 组更高(8% vs 5%，p=0.07)。但 BVS 组中观察
到有 3 例支架内血栓，而金属支架组却没有发现形
成血栓。在 Absorb II 的 3 a 临床随访中 ，虽然晚期 [31]
管腔丢失在 BVS 和 DES 2 组中没有显著差异，但
BVS 组最小管腔直径明显比 DES 组小很多((1.86±
0.54) mm vs (2.25±0.37) mm，p<0.0001)，且直径再狭
窄 率 也 明 显 比 DES 组 高 (7% vs 0.7% ，p=0.0031)，
BVS 组术后 3 a 的平均官腔面积也明显比 DES 组小
((6.05±1.45) mm vs (6.81±1.52) mm ，p<0.0001)，这
2 2
无统计学差异，这表明 BVS 吸收后血管舒缩功能没
有明显改善，其理论上恢复血管功能的优点没有显
现 出 来 [31]。 AIDA (Amsterdam Investigator- Initiated
Absorb Strategy All-Comers) 早 期 临 床 实 验 数 据 报
道 [34]，尽管 Absorb BVS 和 DES 组的靶血管失败率
相当，但 BVS 组确定的或可能的支架内血栓事件
是 Co-Cr EES 组的近 4 倍。具体临床数据对比见
表 2[34]。可以看出，目前势头正盛的生物可吸收支架
还存在很多问题。
在 Absorb III 临床实验中，注册病人数量约为
2000 人，是 Absorb 系列临床实验中注册病人基数最
大的一次实验 [35~37]。1 a 的临床结果显示，在小血管
(参考血管直径(RVD)<2.25 mm)患者中，BVS 组的靶
病变失败率(12.9%)和支架内血栓发生率(4.6%)均高
于 DES 组 (8.3% 和 1.5% )。 对 于 直 径 为 2.5 mm 的
表 1 全吸收式血管支架(BVS)、依维莫司药物洗脱
支架(EES)和金属裸支架(BMS)支架血栓发

生率比较[33]
些都说明了 Absorb BVS 的晚期临床效果比第二代 Table 1 Comparison of device thrombosis among
DES 差，也印证了人们对于生物可吸收支架晚期临 BVS/EES/BMS (n=290)[33]
床效果不佳的担忧。从 Absorb II 的 1 和 3 a 的临床 Device thrombosis 30 d 1a
结果可以看出，2 组的心肌梗塞率随着随访时间的 BVS 2.1% 2.4%
延长而增加。BVS 组中面向器械的复合临床终点的 EES 0.3% 1.4%
涨幅明显比 DES 组的涨幅大，这也从侧面反映出对 BMS 1.0% 1.7%
于 DES 而言，BVS 手术成功率及适应性更低。更
Note: BVS—bioresorbable vascular stent, EES—
不可忽视的是，BVS 组中 3 a 临床结果显示共有 8
everolimus- eluting stent, BMS—bare metal
例确诊的支架内血栓形成，而作为对比，DES 组中 stent, n—quantity of patients
3 a 临床结果 显 示 没 有 支 架 内 血 栓 的 形 成 。 Ab-
sorb BVS 的长期安全性引起了人们的广泛关注， 表 2 Absorb AIDA 的 2 a 临床结果[34]
Table 2 Clinical outcomes after 2 a follow-up of Ab-
其难降解的高分子涂层以及较低的力学性能或
sorb AIDA trial[34]
许是导致 BVS 远期临床效果不佳的主要原因，也
Absorb AIDA BVS Co-Cr EES p
与患者过早停用双联抗血小板治疗有关 [32] 。另有
研究 [33] 表明 ，Absorb BVS 组中支架内血栓大多数 (n=924) (n=921)

形成于术后 30 d 内，这或许与 BVS 支架植入时高弹 TVF 11.7% 10.7% 0.43

性回缩导致管腔直径急性获得量较小有关。30 d 和 Target-vessel MI 5.5% 3.2% 0.04

1 a 的 Absorb BVS、依维莫司药物洗脱支架(everoli- Cardiac death 2.0% 2.7% 0.43
mus-eluting stent，EES)和 BMS 比较如表 1[33] 所示。 TVR 8.7% 7.5% 0.37
可见，Absorb BVS 前期支架内血栓形成的风险明显 Definite or probable 3.5% 0.9% <0.001
高于金属支架。 device thrombosis
从 Absorb II 的 3 a 临床结果可以看出，Absorb
Note: p<0.05 indicates a significant difference, TVF—
BVS 不仅再狭窄率高、管腔面积丢失大、总心肌梗死
target vessel failure, MI—myocardial infarction,
率是 DES 组的近 3 倍，最致命的是，BVS 组中出现了 TVR—target vessel revascularization, AIDA—
8 例支架内血栓事件，而 DES 组中没有出现支架内 Amsterdam Investigator- Initiated Absorb Strate-
血栓。此外，Absorb II 的 3 a 随访结果显示，在注射 gy All-Comers
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BVS 和 DES，植 入 RVD 小 于 2.25 mm 的 病 人 体 内 受术后扩张，242 例病人不接受术后扩张，1 a 的临

时，Absorb BVS 组的靶病变失败率(12.2%)和支架内 床随访结果显示，接受术后扩张病人的心肌梗死发
血栓发生率(4.1%)也比 DES 组(8.0%和 2.3%)高，但 生率(4.2%)大约是不接受术后扩张病人心肌梗死
若用于 RVD 大于 2.25 mm 的病人体内时，BVS 组的 发生率(1.6%)的 3 倍(p=0.6)。这表明术后血管扩张
靶病变失败率(4.4%)和支架内血栓发生率(0)均比 并不一定都会带来正面效果，或许还会造成不良事
DES 组(10.8%和 1.4%)低，这表明 Absorb BVS 不适 件的发生。
合植入到小血管患者体内，容易增加不良事件发生 虽然美国雅培公司的 Absorb BVS 支架分别于
的风险，但对于大血管患者，Absorb BVS 或许是个 2011 年和 2016 年取得了欧盟 CE 认证与美国 FDA
不错的选择，这对于临床医生如何更好地选择 BVS 注册，在美国上市不到 1 a 的时间里，2017 年 3 月 18
支架尺寸进行经皮冠脉介入治疗(percutaneous coro- 日，ABSORB II 3 a 临床结果于 ACC 2017 年会公布
nary intervention，PCI)有着重要的意义 ，其 1 a 临床 [37]
的当天，美国 FDA 即向临床医生发出警告，特别强
结果见表 3 。 [36]
调了 Absorb BVS 支架会增加严重心脏不良事件发
虽然在 Absorb China[38]和 Absorb Japan[39]临床实 生的概率，提醒医生要严格按照适应症使用 BVS 支
验中，BVS 的表现令人振奋。1 a 临床结果统计显 架，并且不得在小血管病人体内置入 Absorb BVS 支
示，在 BVS 组和 DES 组中区域内晚期丢失及靶血管 架。2017 年 3 月 31 日，欧洲监管局也发出了 Absorb
血运重建率均没有显著差异。在 Absorb China 实验 BVS 使用声明，称从 2017 年 5 月 31 日起，停止 Ab-
中，BVS 组病人总死亡率明显比 DES 组低，但 BVS sorb BVS 在欧洲的广泛使用，仅可局限于开展正式
组的支架内晚期丢失((0.23±0.03) mm)高于 DES 组 注册研究的中心使用，并且将于 2018 年夏季对其
((0.10±0.02) mm，p=0.0001)，且 BVS 组支架内血栓 进 行 重 新 评 估 ，若 评 估 结 果 不 佳 ，将 停 止 Absorb
形成率(0.4%)高于 DES 组(0，p=1.00)。所以，即使在 BVS 在欧洲的使用。欧美先后对 Absorb BVS 的使
Absorb China 和 Absorb Japan 临床实验中 BVS 的 1 a 用做出了种种限制，主要是基于前不久公布的 Ab-
临床结果不劣于 DES，但各项主次要临床终点的数 sorb II、Absorb III 及最新 AIDA 临床实验得出的数
据依然比 DES 差。 据， Absorb BVS 的发展前景不容乐观。
目前临床医生进行冠脉介入诊疗大都遵从 PSP Absorb BVS 在美国及欧洲的使用限制直接对
原则：即充分的预扩张(pre-dilation)、合理的器械尺 国内外各生物可吸收支架的上市认证及使用增添了
寸 (suitable device size) 和 术 后 扩 张 (post- dilation)。 重重困难。高分子材料的可吸收支架的长期临床效
他们认为术前预扩张及合理的器械尺寸均可有效 果不佳基本可以归结为以下 3 点原因：第一，高分子
地提高手术成功性、血管顺应性及器械可操作性， 支架的机械强度不足、易弹性收缩，导致血管再狭窄
术后扩张得到的管腔直径越大，术后的临床效果越 率高；第二，高分子支架在人体内完全降解需要 3 a
好。但有研究 [40] 表明，768 例病人中，526 例病人接 左右的时间，图 3[3] 显示，高分子支架在植入 3 a 后，
还残留少量支柱未被吸收，第 60 个月的光学相干断
表 3 Absorb III 的 1 a 临床结果 [36]
层成像(optical coherence tomography，OCT)显示高
Table 3 Clinical outcomes after 1 a follow- up of Ab-
分子支柱吸收完全，其降解周期过长导致高分子代
sorb III trial[36]
谢产物的堆积可能会引起过敏炎症反应，导致心脏
Absorb III Absorb Xience p 不良事件的发生；第三，高分子支架无法显影以及血
(n=1322) (n=686) 管顺应性差的缺陷导致手术操作难度加大，在多重
TLF 7.8% 6.1% pNI=0.007 复杂病变患者体内植入 BVS 时更能体现出来。
Rate of cardiac death 0.6% 0.1% 0.29 3 可降解金属支架
Target vessel MI 6.0% 4.6% 0.18 Mg 及其合金作为生物医用材料已有很多报
[41~47]
ID-TLR 3.0% 2.5% 0.50 道 ，镁合金支架的早期动物实验证明镁合金作
Stent thrombosis 1.5% 0.7% 0.13 为医用植入材料的优越性在于其良好的生物相容
Note: Xience—everolimus- eluting cobalt- chromium
性 [42,48]。德国 BIOTRONIK 公司最早研究的是裸镁
stent, TLF—target lesion failure, ID- TLR— 合金支架(absorbable metal stent，AMS) (表 4[3,49~51])，
ischaemia- driven target lesion revasculariza- 支架表面不涂覆任何抗增生药物。图 4[50] 是可降解
tion, pNI—p value of non-inferiority test 镁合金支架扩张前后对比。AMS 支架最早的临床
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图 3 Absorb BVS 支架吸收时间图[3]

Fig.3 Timing of Absorb bioabsorbable vascular stent reabsorption by OCT[3]

表 4 可降解镁合金支架参数[3,49~51]
Table 4 Parameters of absorbable magnesium scaffolds[3,49~51]

Scaffold Strut material Coating Eluted drug Strut thickness Radio-opacity Radial support Resorption
material μm month month
AMS Mg alloy None None 165 None 2 <4
DREAMS-1G Mg alloy with PLGA Paclitaxel 125 None 3~6 9
rare metal
DREAMS-2G Mg alloy with PLLA Sirolimus 150 Tantalum 3~6 9
rare metal marker

Note: AMS—absorbable metal stent, PLGA—polylactic-coglycolic acid，PLLA—poly-L-lactide acid

图 4 扩张前后的可吸收镁合金支架[50]
Fig.4 Absorbable magnesium stent before (a) and after (b) expansion[50]
10 期 张小农等：医用可降解血管支架临床研究进展 1221

实验是植入到 20 位患者的膝下病变处，从图 5[49] 病 合性不佳，导致支架外平滑肌细胞过度分化；第三，

变处的血管造影结果可以看出，病变血管的即时支 AMS 未涂覆任何抗增生药物涂层，无法抑制平滑肌
撑性能良好、弹性回缩小。3 个月的临床随访结果 细胞的分化，最终导致了内膜过度增生而形成了再
显示，AMS 支架的主要临床通畅率和肢体救助率良 狭窄。不过，即使 AMS 植入时前期效果欠佳，但植
好[52]。相对于 Absorb BVS 高分子可吸收支架而言， 入后第 4 个月随访的血管造影术及血管内超声显
生物可降解镁合金支架的优点是其易扩张、力学性 示，血管通畅性良好，支架基本吸收完全，见图 6[49]。
能好、弹性回缩小、血管顺应性强且手术时间较短。 从植入第 4 个月到 1 a 随访结果显示，支架内最小管
但 AMS 的缺点在于其在体内降解速率过快，支架的 腔直径从 1.87 mm 增加到 2.17 mm，晚期丢失也从
有效支撑时间太短，不足以支撑病变血管修复就降 0.62 mm 减少到 0.40 mm，未发现支架内血栓的形
解完全。 成。这都说明镁合金支架作为一种新型生物可吸收
AMS 临 床 实 验 (PROGRESS- AMS) 数 据 [49,53]
显 支架的可行性及安全性，但同时也说明生物可降解
示，植入 AMS 支架的患者前期血管内易发生再狭 镁合金支架负载抗增生药物已成为必然，于是 BIO-
窄，晚期丢失较大，靶病变血运重建率较高。这主要 TRONIK 公司对第一代镁合金支架进行了改进。
是由以下 3 点原因造成：第一，支架植入体内 2 个月 DREAMS-1G (drug-eluting absorbable metal
时，由于降解速率过快导致的支架架构崩塌，发生了 scaffolds)就是在 AMS 的基础上改进了支架的结构
回缩，血管发生负性重构；第二，支架与血管壁的贴 设计、合金成分，并且涂覆了聚乳酸-羟基乙酸共聚

图 5 裸镁合金支架(AMS)植入前后的右冠状动脉近端血管造影图[49]
Fig.5 Angiographic results of proximal right coronary artery before (a) and after (b) implantation of AMS[49]

图 6 手术后及第 4 个月随访右冠状动脉近端血管造影及局部血管内超声图[49]
Fig.6 Angiography and intravascular ultrasound of proximal right coronary artery after post- procedure (a)
and 4 months follow-up (b)[49]
1222 金 属 学 报 53 卷

物(PLGA)载药涂层以及紫杉醇药物(0.07 mg/mm2) 生物可降解镁合金支架 DREAMS- 2G (表 4[3,49~51])。

的第二代生物可降解镁合金支架(表 4[3,49~51])。PLGA PLLA 是一种生物相容性极好的高分子，其可通过
是一种生物相容性良好的高分子，作为药物洗脱 自身水解反应生成小分子乳酸，最终通过新陈代
支架的载药涂层使用已久[3,43,54]。药物洗脱可降解镁 谢转化为 H2O 和 CO2 排出体外。由于 BIOSOLVE-I
合金支架植入体内后不同时间段的功能原理图如 临 床 实 验 取 得 了 良 好 的 效 果 ，BIOSOLVE-II 临 床
图 7[24] 所示。支架的力学性能在植入第 3 个月时开 实验注册病人的病变血管直径更小，长度更长，即
始有明显衰减，到第 6 个月，支架基本丧失支撑性 BIOSOLVE-II 临床实验的难度更大，其临床结果更
能。BVS 高血栓风险有可能与降解缓慢的高分子载 能反应生物可降解镁合金支架的临床效果，具体见
药涂层有关，但与之不同的是，DREAMS-1G 的高分 表 5[50,51]。
子载药涂层的厚度为 1 mm，仅为 BVS 的高分子的载 6 个月的临床随访结果[51]显示，患者晚期管腔丢
药涂层厚度(7 mm)的 1/7，且 1 a 临床随访结果显示 失明显减少，再狭窄率也有所降低，最小管腔直径也
未发生支架内血栓事件，这证明 DREAMS-1G 高分 显著增大，表明 DREAMS-2G 的力学性能及降解性
子载药涂层厚度的安全性[50]。 能都要明显优于 DREAMS-1G。OCT 结果显示，植
DREAMS- 1G 临 床 实 验 (BIOSOLVE- I) 人 数 为 入 6 个月，支架主干已经失去了其原有的支架形状，
46 人 ，共 47 处 病 变 。 DREAMS- 1G 器 械 成 功 率 剩余的支架部分被新生内膜完全覆盖，管腔通畅性
100%，反映出相对于高分子可吸收支架而言，镁合 良好，见图 9[51]。
金可降解支架的血管顺应性好、可操作性及手术成 从表 6[49~51]及图 10[51]可以看出，相对于前两代生
功率高。1 a 临床随访结果[50]显示，未发生任何心脏
死亡及支架内血栓事件，血管通畅性良好。6 个月
及 1 a 临床结果对比显示，血管面积变化及新生内膜
面积小，平均管腔面积稳定，支架面积减少缓慢，如
图 8[50]所示。
改良的 DREAMS-1G 的 1 a 靶病变血运重建率
(4.7%)比 AMS 的 1 a 靶病变血运重建率(26.7%)大幅
降低，这说明更薄的支架厚度、更慢的支架降解速
率、合理的药物释放对于镁合金可吸收支架远期临
床效果的提升有至关重要的作用。但 DREAMS-1G
的晚期管腔丢失还是比新一代药物洗脱支架要高。 图 8 DREAMS-1G 植入后、6 个月及 12 个月冠脉内
超声结果[50]
由于 DREAMS-1G 的晚期管腔丢失较大，经过
Fig.8 Intracoronary ultrasonography findings after
再次改进支架架构、调整载药涂层为 PLLA，抗增生 drug- eluting absorbable metal scaffold im-
药物为雷帕霉素(1.4 mg/mm2)，并在支架的远近端安 plantation and at 6 months and 12 months
置了 2 个永久性 Ta 金属 X 射线标记物，
得到了第三代 follow-up[50] (D means area change)

图 7 药物洗脱可降解镁合金支架植入不同时间的功能原理图[24]
Fig.7 Device functionality of drug-eluting absorbable magnesium scaffold over time[24]
10 期 张小农等：医用可降解血管支架临床研究进展 1223

表 5 BIOSOLVE 系列临床实验病变参数[50,51]
Table 5 Parameters of lesions in BIOSOLVE serial clinical trials[50,51]

Trial Patient RVD / mm Length of lesion / mm Diameter stenosis

BIOSOLVE-I 46 3.0~3.5 <12 50%~99%
BIOSOLVE-II 123 2.2~3.7 <21 50%~99%

Note: RVD—reference vessel diameter

图 9 DREAMS-2G 植入后及植入第 6 个月光学相干断层成像[51]

Fig.9 Optical coherence tomographs of the second- generation drug- eluting absorbable metal scaffold after
post-procedure (a) and 6 months (b)[51]

表 6 可降解镁合金支架临床数据对比[49~51]
Table 6 Comparisons of clinical outcomes among absorbable magnesium scaffolds[49~51]

Parameter AMS DREAMS-1G DREAMS-2G

Patient 63 46 123
Follow-up 4 months (n=63) 6 months (n=36) 12 months (n=34) 6 months (n=112)
In segment LLL / mm 0.83±0.51 0.52±0.48 0.39±0.33 0.27±0.37
In scaffold LLL / mm 1.08±0.49 0.65±0.50 0.52±0.39 0.44±0.36
In segment DS 49.66%±16.25% 29.02%±18.99% 25.31%±12.01% 25.9%±12.3%
In scaffold DS 48.37%±17.00% 25.01%±21.07% 20.92%±16.70% 22.6%±12.9%
In segment MLD / mm 1.34±0.49 1.84±0.52 1.96±0.43 2.55±0.41
In scaffold MLD / mm 1.38±0.51 1.95±0.59 2.06±0.47 2.59±0.40
TLF NA NA 7% 3%
Target vessel MI 0 NA 3% <1%
Clinically driven TLR 23.8% NA 4.3% 1.7%
Scaffold thrombosis 0 0 0 0

Note: LLL—late lumen loss, DS—diameter stenosis, MLD—minimum lumen diameter, TLR—target lesion revascularization,
NA—not available

物可降解镁合金支架，DREAMS-2G 大大降低了晚 (标准差(SD)=0.41)，相当于 BIOSOLVE-II 的 6 个月

期管腔丢失率，这对于减少再狭窄及血栓等严重不 新 生 内 膜 面 积 (0.08 mm2，SD=0.09) 的 近 4 倍 ，
良事件发生率有着重要的作用。例如，BIOSOLVE-I DREAMS-2G 负载的抗增生药物剂量是 DREAMS-
的 6 个月临床随访显示其新生内膜面积为 0.30 mm2 1G 抗增生药物剂量的 20 倍。抗增生药物剂量增
1224 金 属 学 报 53 卷

图 10 可降解镁合金支架累计晚期管腔丢失对比[51]
Fig.10 Comparisons of cumulative frequency curves for late lumen loss among absorbable magnesium scaf-
folds[51]
(a) in-segment late lumen loss
(b) in-scaffold late lumen loss
(c) in segment late lumen loss by comparison among 3 absorbable magnesium scaffolds
(d) in scaffold late lumen loss by comparison among 3 absorbable magnesium scaffolds

多，新生内膜面积减少，晚期管腔丢失降低，这说 脱支架的各项临床效果良好，可有效满足大多数心
明负载抗增生药物对于血管支架来说是必不可少 血管疾病患者的需求。生物可吸收高分子支架较差
的，对于未来各种新型支架的研发有着重要的指导 的力学性能及远期临床效果决定了其短时间内很难
意义 [50,51]。相对于 DREAMS-1G 而言，DREAMS-2G 替代药物洗脱支架成为国内外临床使用的主流支
有更好的灵活性、更高的径向强度、更强的支架主干 架，必须通过改进以下 2 点，高分子支架才能获得更
设计以及更高的弯曲活性，整体临床效果更佳。由 长远的发展：第一，必须解决高分子力学性能差、弹
于晚期管腔丢失较小，故 BIOSOLVE-II 的患者 6 个 性回缩高和力学衰减快的缺陷；第二，减小高分子支
月随访的最小管腔面积也比 PROGRESS-AMS 及 架的厚度，加快高分子支架吸收速率，防止高分子长
BIOSOLVE-I 临床实验患者的最小管腔面积大很 时间遗留引起的超敏反应。
多。最值得关注的是，3 款生物可降解镁合金支架 通过生物可降解镁合金支架的更新迭代，其各
的临床随访均未发现支架内血栓事件的发生，这对 方面性能及临床效果已经越来越接近理想支架的要
于可降解镁合金支架的远期发展及应用有着重要的 求，发展潜力巨大，这对于可降解镁合金支架的远期
意义。但 DREAMS 存在一个安全隐患，BVS 相对于 发展及应用有着重要的意义。但可降解镁合金支架
DES 而言，因为存在生物标记物导致非 Q 波心肌梗 的系列临床实验都是小规模、简单病变的随机实验，
死的发生率更高，从而导致心梗死率大大提高[30,55]。 得到的临床数据不足以说明可降解镁合金支架可以
DREAMS 和 BVS 都同样具有生物标记物，是否也 适应各类病变患者，也无法证明其具备良好的远期
会产生同样的问题，还需要更多的随机临床实验去 临床效果，这需要更大规模、更复杂病变的长期临床
验证。 随机实验结果去验证。
参 考 文 献
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(责任编辑:肖素红)