Interstitialis tüdőbetegségek

(ILD)
Tüdőtranszplantáció

Prof. Dr. Müller Veronika

Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika

SzTE

2020.12.10.

Pulmonológiai Klinika
 Az eset
• 67 éves férfi. Mérnök, most ment nyugdíjba. Egy nagy
autógyárban dolgozott, kiválóak a családi körülményei.
• Fő panasza, hogy hamar elfárad. A legrosszabb, hogy
nem tud focizni a 11 éves unokájával, akivel sok időt
szeretne tölteni.
• Sok orvosnál járt, szeretné, ha valaki segítene, hogy
legalább 15-20 percig tudjon ütemesen sétálni, néha
röviden futni.
• Jelenleg néhány perc után nagyon kifárad, kapkod a
levegő után. Néha a terhelés után fullasztó köhögés is
jelentkezik.
 Előzmények
• Anamnézis:
• Hypertonia Feladat:
• ISZB Kérem pontosan gondolja át, hogy milyen
• Atherosclerosis további kérdéseket tenne fel a betegnek?
– 5 éve nem dohányzik, • gyógyszerek
• expozíció (organikus és
előtte 35PY
anorganikus porok)
• Évek óta ismert a • autoimmun betegségre utaló
kérdések
„tüdőfibrózis”
• Nagyobb mediastinalis
nyirokcsomók

3
Folyamatosan fennálló nehézlégzés miatt
végzett vizsgálatok
• ECHO: sPAP 32 Hgmm, jó
kamrai funkciók, EF62%
Feladat:
• Immunpanel: ANA 1:40+ • Kérem gondolja át, hogy az eddigi
• Nucleoláris vizsgálatok és a spirometria
• Anti –cromatin pozitív eredményei szerint van-e igazolható
pulmonológiai eltérése a páciensnek?
• Milyen további tüdőgyógyászati
• Légzésfunkció: vizsgálatokat végezne?
– FVC: 3.74 L (88%)
– FEV1: 3.24 L (88%)

4
 Folyamatosan fennálló nehézlégzés miatt
végzett vizsgálatok
• ECHO: sPAP 32 Hgmm, jó
kamrai funkciók, EF62% Vérgáz vizsgálat:
pH: 7,39
pCO2: 37 Hgmm
• Immunpanel: ANA 1:40+ pO2: 67 Hgmm
• Nucleoláris
• Anti –cromatin pozitív

6 MWT:
Táv: 489 m
• Légzésfunkció: Pulzus: 91-117 /min
– FVC: 3.74 L (88%) Sat: 91-84%
– FEV1: 3.24 L (88%) BORG: 0-3

• TLC: 4.82 L (67%)

• DLco: 46 % Feladat:
• Kérem gondolja át, hogy háziorvosi
körülmények között mely vizsgálat
végezhető és ad gyorsan információt.
5
 ILD
• Heterogen betegségek csoportja (>150) hasonló
klinikai megjelenéssel
• Betegségek a disztális légutakat/vasculaturát és
parenchymát érintik
 Mi történik 4 hónap múlva?
100

90

80

70

60 FVC: -15%
Referencia %

FVC
TLC: -11%
50 TLco: -4%
TLC
Dlco
40

30

20

10

0
Február Június Szeptember

8
 Mire számíthatunk ~1 év múlva?
100

90

80

70

60
Referencia %

FVC
FEV1
50
TLC
Dlco
40

30

20

10

0
Február Június Szeptember

FVC: -15% 1 év: -45%

TLC: -11% 1 év: -33%
TLco: -4% 1 év: -12% 9
ILD: noxa és/vagy regenerációs zavar
Interstitium kiszélesedés következményei

kapilláris alveolus kapilláris alveolus

O2 O2

CO2 CO2
• ILD-k csoportosítása

• Diagnosztikai lépések

• Kezelés lehetőségei
 ILD
40% 40% ~15% ~5%

Ismert etiológiájú ILD

Granulomatosus ILD Egyéb ILD
(pl. gyógyszer, kötőszöveti IIP (pl. sarcoisosis) (pl. LSG, LAM)
betegségek, porártalmak)

Major IIP

Ritka IIP

Nem besorolható IIP

Magyar irányelv 2020 EMMI honlapon

Rövidítések: IIP=idiopathiás interstitialis pneumonia, IPF= idiopathiás pulmonalis fibrosis, UIP=usual intestitialis pneumonia, DIP=desquamatív intestitialis pneumonia, AIP=acut interstitialis
pneumonia, NSIP=nem specifikus interstitialis pneumonia, RB-ILD=respiratórikus bronchiolitis okozta interstitialis tüdőbetegség, COP=cryptogen szervülő pneumonia, LIP=lymphocytás
interstitialis pneumonia, LAM= lymphangioleiomyomatosis, LSG=Langerhans sejtes granulomatosis
 Tünetek és diagnosztika
– Alapbetegség:
• Tünetek:
– terhelési dyspnoe
– száraz (inger) köhögés
» rossz általános közérzet/ gyengeség
» dobverő ujjak, óraüveg köröm, cor pulmonale
• Fizikalis viszgálat
– Fiziológiás/fibrotikus pattogás
• Mellkasi RTG
– Diffúz, vagy gócos bronchovascularis, reticulonodularis
rajzolatfokozódás

• Légzésfunkció és diffúzió
• HRCT
– Bronchoscopia és BAL
– 6 MWT és vérgáz
– Immunszerológia
– ECHO
 HRCT
≤1 mm-es szeletvastagság, ki- és belégzésben végzett vizsgálat, hason fekvés

pUIP mintázat
 HRCT

NSIP
mintázat
RB-ILD DIP

Dohányzás!

AIP LIP
 Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika ILD-team ajánlása az ILD
kivizsgálásához (check lista)
Vizsgálat típusa Igen Nem

Anamnézis
Tüdőfibrózis a családban? □ □

Tüdőfibrózist indukáló gyógyszer?

Cordarone □ □
Bleomicin □ □
Methotrexate □ □
Egyéb □ □
Porexpozíció?

Azbeszt □ □
Fapor □ □
Fémpor □ □
Szerves anyag expozíció?

Gomba/penész □ □
Föld □ □
Madár/toll □ □
Egyéb szerves anyag □ □
Aktuális dohányzás Napi szál…….db Csomagév….. □ □

Korábbi dohányzás Csomagév….. □ □

Fizikális vizsgálat Tépőzár szerű crepitatio kétoldalon basalisan □ □

Autoimmun betegségre utaló jelek

Ízületi panaszok □ □
Raynaud □ □
Bőreltérések □ □
Fényérzékenység □ □
Légzésfunkció FEV1/FVC >80% □ □

FVC szerinti súlyosság?

>80% □ □
50-80% □ □
<50% □ □
Szaturáció >92% □ □

Szaturáció változása terhelésre Csökkenés □ □

Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika ILD-team ajánlása ILD centrumban
végzendő vizsgálatokra

Vizsgálat típusa Igen Nem

Diffúzió mérés DLCO<80% □ □

KLCO<80% □ □

Vérgáz Hypoxaemia □ □

Ki- és belégzési UIP mintázat □ □

HRCT Valószínű UIP □ □
Alternatív diagnózis □ □
6 MWT Távolság…….m BORG Előtte Utána
Szaturáció
Pulzus
Immunserologiai ANA □ □
vizsgálatok ENA □ □
RF □ □
aCCP □ □
(ANCA) □ □
Echocardiografia Pulmonális nyomás □ □
(becsült systolés
pulmonális artériás
nyomás >35 Hgmm)
Bronchoscopia Kórokozó (aerob, anaerob,
gomba, Mycobacterium) □ □
Cytologia (daganat) □ □
BAL sejtösszetétel □ □
 ILD

Ismert etiológiájú ILD

Granulomatosus ILD Egyéb ILD
(pl. gyógyszer, kötőszöveti IIP (pl. sarcoisosis) (pl. LSG, LAM)
betegségek, porártalmak)

Major IIP
HRCT mintázat fontossága
Ritka IIP

Diagnózis: Nem besorolható IIP

ILD-team!
Rövidítések: IIP=idiopathiás interstitialis pneumonia, IPF= idiopathiás pulmonalis fibrosis, UIP=usual intestitialis pneumonia, DIP=desquamatív intestitialis pneumonia, AIP=acut interstitialis
pneumonia, NSIP=nem specifikus interstitialis pneumonia, RB-ILD=respiratórikus bronchiolitis okozta interstitialis tüdőbetegség, COP=cryptogen szervülő pneumonia, LIP=lymphocytás
interstitialis pneumonia, LAM= lymphangioleiomyomatosis, LSG=Langerhans sejtes granulomatosis
 Betegnél IPF gyanúja felmerül

nem Lehetséges ok/összefüggés igen

További vizsgáltok
(HRCT is)

nem
UIP Mellkasi HRCT mintázat Specifikus diagnózis

Valószínű UIP, igen

Nem meghatározható,
Alternatív diagnózis

ILD-team
alternatív
Sebészi diagnózis
BAL
biopszia*

ILD-team

IPF nem IPF

EMMI ILD irányelv 2020
Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, Behr J, Cottin V, Danoff SK, Morell F, Flaherty KR, Wells A, Martinez FJ, Azuma A, Bice TJ, Bouros D, Brown KK, Collard
HR, Duggal A, Galvin L, Inoue Y, Jenkins RG, Johkoh T, Kazerooni EA, Kitaichi M, Knight SL, Mansour G, Nicholson AG, Pipavath SNJ, Buendía-Roldán I, Selman M, Travis WD, Walsh S, Wilson
KC; American Thoracic Society, European Respiratory Society, Japanese Respiratory Society, and Latin American Thoracic Society. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official
ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44-e68
 IPF= rövidebb a túlélés, mint emlő-, prosztata-,
vastagbélrák vagy leukémia esetén!

Pirfenidone in the treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis – A Canadian therapeutic position statement

SEMMELWEIS EGYETEM © Prof. Dr. Müller Veronika

http://semmelweis.hu
 IPF klinikai lefolyása

Raghu G et al.; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based
guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15;183(6):788-824.
 IPF kezelése
IDŐ

Farmakológiai Betegség progresszió

•Kontroll 4-6 havonta
Nem farmakológiai
•O2
Transzplantáció
IPF •Rehabilitáció
Alkalmasság /
Dg
Társbetegségek Akut exacerbáció listázás
•Pulmonális hypertonia •Kortikoszteroidok
•GOR
Légzési elégtelenség
Tüneti kezelés •IPF progresszió miatt

Valamennyi IPF betegnek valamennyi stádiumban klinikai vizsgálat ajánlandó

Raghu G et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788–824.
 Áttörés az IPF terápiában:
pirfenidone és nintedanib

King TE et al. NEJM 2014 Richeldi L et al. NEJM 2014

 IPF terápia
Nintedanib start
100

90

80

70

60
Referencia %

FVC
FEV1
50
TLC
Dlco
40

30

20

10

0
Február Június Szeptember

2015 …..2017 November

26
 ILD
40% 40% ~15% ~5%

ILD known etiology

Granulomatosus ILD Other ILD
(eg. drug, CTD, organic and IIP (pl. sarcoisosis) (pl. LSG, LAM)
anorganic dust exposure)

HP
IPF
CTD

Rövidítések: IIP=idiopathiás interstitialis pneumonia, IPF= idiopathiás pulmonalis fibrosis, UIP=usual intestitialis pneumonia, DIP=desquamatív intestitialis pneumonia, AIP=acut interstitialis
pneumonia, NSIP=nem specifikus interstitialis pneumonia, RB-ILD=respiratórikus bronchiolitis okozta interstitialis tüdőbetegség, COP=cryptogen szervülő pneumonia, LIP=lymphocytás
interstitialis pneumonia, LAM= lymphangioleiomyomatosis, LSG=Langerhans sejtes granulomatosis
 ILD túlélés

U-ILD= CTD-ILD, HP, idiopathic NSIP Corrected on age, gender, FVC & DLco

Ryerson C et al: Prevalence and prognosis of unclassifiable interstitial lung disease. Eur Respir J 2013; 42: 750–757
 Progresszív fibrotizáló ILD-k
Nem IPF

Possible UIP

pUIP

IPAF IPF fNSIP

CTD-ILD
fHP (-Ag)
fHP
(+Ag) RA-ILD

Sarcoidosis

Athol Wells ERS 2017

 PF-ILD

Wells AU et al.; What is in a name? That which we call IPF, by any other name would act the same. ERJ 2018;51:1800692
 INBUILD, INPULSIS és SENSCIS: FVC
változás (mL/év)
INBUILD (overall population) INPULSIS (pooled)1 SENSCIS2
Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo
(n=332) (n=331) (n=638) (n=423) (n=287) (n=288)
Adjusted annual rate (SE) of
decline in FVC (mL/year)

Difference: 107.0 mL/year Difference: 109.9 mL/year Difference: 41.0 mL/year

(95% CI: 65.4, 148.5); p<0.001 (95% CI: 75.9, 144.0); p<0.001 (95% CI: 2.9, 79.0); p=0.035
Relative reduction: 57% Relative reduction: 49% Relative reduction: 44%

1. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071–82; 2. Distler O, et al. N Engl J Med 2019;380:2518–28.
 Kezelési lehetőségek

Idiopathias UIP CTD-ILD

(IPF) (bármely minta)
Idiopathias nem-UIP
Krónikus HP
Klinikai vizsgálat Nem klasszifikálható ILD
LuTX

Nem fibrotizáló Fibrotizáló

Nintedanib
Pirfenidone
ISU ISU
+/-
Nintedanib
Pirfenidone
vagy
egyéb antifibrotikus szer
IPF AEx
 IPF EAx

Collard HR, Ryerson CJ, Corte TJ, Jenkins G, Kondoh Y, Lederer DJ, Lee JS, Maher TM, Wells AU, Antoniou KM, Behr J, Brown KK, Cottin V, Flaherty KR, Fukuoka J, Hansell DM, Johkoh T,
Kaminski N, Kim DS, Kolb M, Lynch DA, Myers JL, Raghu G, Richeldi L, Taniguchi H, Martinez FJ. Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An International Working Group Report.
Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75.
 ILD
• Diagnosztika interdiszciplináris megközelítés
• Pulmonológus:
– Komplex LF+ CO diffúzió+ vérgáz+6MWT
– HRCT
– Bronchoscopia
– Társszakmak bevonása (kardiológus, immunológus, onkológus)
• Diagnózis: ILD-team (pulmonológus, radiológus, patológus)
• Terápia
– Alapbetegség szerint
– Antifibrotikus kezelés
– AEx és társbetegségek kihívásai (oxigén kezelés, kardialis szerek stb..)
Interstitialis tüdőbetegségek
(ILD)
Tüdőtranszplantáció

Prof. Dr. Müller Veronika

Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika

SzTE

2020.12.10.

Pulmonológiai Klinika
 LUTX
• LUTX az egyetlen intervenció mely növeli a túlélést és javítja
az életminőséget azon végállapotú tüdőbetegeknél
– akiknél a terápiás lehetőségek kimerültek,
– akik az intervencióra alkalmasak.
• Fő indikációk:
– Idiopathias pulmonalis fibrosis (IPF)-PF ILD
– Cisztás fibrosis (CF)
– COPD (chronic obstructive pulmonary disease)
/emphysema
– Idiopathias pulmonarlis arterias hypertensio (iPAH)

Weill D.J Thorac Dis. 2018 Jul;10(7):4574-4587.

 Adult Lung Transplants
Number of Transplants by Year and Procedure Type

2017

JHLT. 2017 Oct; 36(10): 1037-1079

 Műtét

Chlamshell thoracotomia

Donor & recipiens:

• Méret egyezés
• Csak vércsoport
azonosság
• NINCS HLA
kompatibilitási
vizsgálat!

LuTx: magas perioperatívc morbiditás és mortalitás.

 Surveillance kontrollok LUTX után

• Első 3 hónapban hetente: légzésfunkció, mellkasi

RTG, EKG, laborok, gyógyszerszint, CMV antigenémia
• Bronchoscopia: BAL részletes mikrobiológiára,
transzbronchiális biopszia kilökődés irányába a 2. 4. 8.
héten majd a 3. 6. 12. hónapban
• Mellkasi CT: 6&12 hónapban, majd évente

Bronchoscopia minden esetben, ha romlik a

légzésfunkció, vagy új árnyék jelenik meg a mellkasi
képalkotás során.
Antimikrobás profilaxis és kezelés
LUTX után
Amphotericin B inhaláció
3 hónapig Aspergillus fajok kolonizáció elkerülésére

Trimethoprim/sulfomethoxazole (tmp/smx):
Élethosszan Pneumocystis jirovecii infekció elkerülésére

Valgancyclovir:
3 hónapig Cytomegalovírus (CMV) infekció elkerülésére
Magas rizikó esetén (CMV donor+/recipient-) 6-12 hónapig
 Adult Lung Transplants
Kaplan-Meier Survival by Diagnosis

Median survival (years): A1ATD: 8.9; CF: 12.0; COPD: 7.2;

IIP: 7.1; ILD-not IIP: 8.1; Retransplant: 6.5

2017
JHLT. 2017 Oct; 36(10): 1037-1079
 IPF
 IPF (VATS szövettannal
igazolt UIP)
 Progresszív romlás
 Transzplantáció előtt szükséges
vizsgálatok

• Coronarographia, echocardiographia, RHC

• PET-CT occult tumorok kizárására (40 év
felett)
• Osteodenzitometria
• Laborok
• Szerológia (HIV, hepatitis, lues)
• HLA fenotipizálás, PRA
• Tüdőszcintigráfia
• Góckutatás
LUTX után 6 hónap
LUTX ellátás a Semmelweis Egyetem
Pulmonológiai Klinikáján

19/11/2020
 LuTX
• LUTX fontos terápiás lehetőség végstádiumú
tüdőbetegségekben

– Szoros protokolláris kontrollok

– ~6 év medián túlélés
– CLAD (chronic lung allograft dysfuncion): BOS
(bronchiolitis obliterans syndrome) és/vagy RAS
(restrictive alleograft sydndrome)