药学与临床研究

Pharmaceutical and Clinical Research

综述

右旋硫辛酸的稳定性与应用研究进展
包玉胜 2，
戴凯莉 1， 平其能 1*，
张 灿 1*
1
中国药科大学 药学院，南京 211198;2 海融医药科技有限公司 制剂部，南京 211198

摘 要
α- 硫辛酸（α-Lipoic acid ，α-LA ）是生物细胞中的一种关键辅因子，有两种形式：R
型和 S 型。 天然存在的硫辛酸是右旋体，即 RLA 。 在平衡血糖浓度，强化肝功能，提高能量代谢
率，降低甘油三酯等方面起着重要作用。 然而，RLA 并没有在临床上大规模应用，这主要与它的
合成、纯化有一定难度以及不稳定性和低溶解性有关。 本文综述了 RLA 的稳定方法以及应用研
究进展，为研发 RLA 的医药产品及保健产品提供参考。
关键词 右旋硫辛酸；合成；稳定性；临床应用
中图分类号 R961 文献标志码 A 文章编号 1673-7806 （2017 ）04-331-05

DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2017.04.015

α-硫辛酸（α-lipoic acid，RLA），简称为硫辛酸，
是由 线 粒 体 中 酶 促 反 应 催 化 辛 酸 合 成 的 二 巯 基 化
合物。它是线粒体中丙酮酸脱氢酶复合体的一种关
键辅因子，在 线 粒 体 能 量 代 谢 中 起 关 键 作 用 [1，2]。硫
辛酸在动植物中广泛分布，存在 R- 、S- 两种对映异
构体，R- 比 S- 有更强的生理活性。RLA 及其还原型
产物 RDHLA （右旋二氢硫辛酸）均可作为活性抗氧
剂。RLA 作为自由基捕获剂与其他抗氧剂有交互作
用，并可再生体内多种内生抗氧剂，如维生素 C、谷
胱甘肽、辅酶 Q10 以及维生素 E 等 [3]。有证据表明， 图 1 Ravindranathan 合成法路线

口服 RLA 不仅可作为辅因子发挥作用，且对很多病 1.2 手性合成子合成法

理损伤具有修复作用，因而具有潜在的治疗价值 。 [4] 以天然的手性化合物为底物进行不对称合成
目前广泛使用的硫辛酸产品大多是消旋体，但 得到光学活性的右旋硫辛酸 （结构见图 1 ）。研究表
是生物系统只能利用 RLA 。 虽然 SLA 通常无毒性， 明，从 D- 葡萄糖开始成功地合成了右旋硫辛酸 [7，8]。
但已经证实 SLA 可以对抗 RLA 的作用或成为 RLA 1.3 生成非对映异构体法
的竞 争 性 抑 制 剂 。 又 因 为 右 旋 硫 辛 酸 存 在 稳 定 性 此 法 属 于 化 学 拆 分 法 ，通 过 化 学 反 应 ，用 手 性
差、溶解性低、口服生物利用度低等问题，限制了其 试剂 将 外 消 旋 体 中 的 两 种 对 映 体 转 变 为 非 对 映 异
临床应用，所以解决 RLA 的生产、储存稳定性等难 构体盐， 再通过盐的物化性质将它们分开。 以 R-
题对发展其临床应用有着重要的意义 。 [5] （+）-α- 甲苄胺为拆分剂，合成右旋硫辛酸的主要过
程 包 括 ：用 R-（+ ） -α- 甲 苄 胺 （FEA ）盐 化 外 消 旋 硫
1 RLA 的合成
辛酸， 得到 R-（+ ）-α- 硫辛酸 -R-（+ ）-α- 甲苄胺的
1.1手性辅助剂诱导 非对映异构体盐结晶； 再用酸与盐反应即可获得，
Ravindranathan 合成法（见图 1）：合成右旋硫辛 收率在 55% 左右，并且外消旋硫辛酸可以循环使用 ,
酸是从 1 ，3- 丙烷二醇开始， 采用手性酮 D- 薄荷酮 是较为理想的合成方法 [9，10]。
作手性辅助剂，可循环使用，总收率为 70%[6]。 1.4 不对称 Baeyer Villiger 氧化合成方法
常以环己酮为起始原料合成外消旋硫辛酸，应
作者简介 戴凯莉，女，研究生 E-mail: daikailicarey@163.com 用具有手性中心的 2- 取代环己酮即可，通过不对称
* 通讯作者 平其能，男，教授 E-mail: 13809044495@163.com
Baeyer Villiger 氧化得到 R 或 S 型的内酯， 内酯再
张灿，女，教授 E-mail: zhangcan@cpu.edu.cn
收稿日期 2017-02-11 修回日期 2017-03-30 转 化 为 右 旋 硫 辛 酸 。Baeyer Villiger 氧 化 反 应 可 以

331
 2017
Aug;25(4) 右旋硫辛酸的稳定性与应用研究进展
用生物催化剂（单加氧酶，MO-2 ），也可以用有机或
无机过氧酸作为催化剂 。 [11]
2 RLA 的理化性质及其稳定方法
2.1 RLA 的理化性质
硫辛酸是一个八碳脂肪酸，化学名称为 1 ，2- 二
硫戊环 -3- 戊 酸 ，C6 和 C8 之 间 由 二 硫 键 形 成 一 个
五元环，其中 C6 是手性碳。RLA 是一种白色或淡黄
色、无味的粉末或结晶状物质。它具有两亲性，分配
系数近似为 4∶1（o/w），其疏水性较强，在水中溶解度
较差。由于结构 中 的 二 硫 键 不 稳 定 ，在 受 热 或 光 照
时会导致噻唑环中的二硫键断裂，为非常不稳定的
自由基，极易发生分子间相互作用，与 另 一 个 RLA
分子 在 二 硫 键 的 位 置 上 反 应 ， 产 生 一 个 开 环 二 聚
物。通常采用加入一些含有巯基的物质来终止这个
自由基反应，如二硫苏糖醇、N- 乙酰半胱氨酸、半胱
氨酸等，增强其稳定性。RLA 在较低的 pH 以及高湿
环境下也非常容易发生聚合，出现强烈的硫磺味，形
成一些明显的淡黄色小球形胶状物质，这些胶状物
质是硫辛酸聚合物的降解产物，难以溶解以致吸收
困难，导致口服 RLA 在体内的低生物利用度 [12]。
2.2 稳定 RLA 的方法
2.2.1 将 RLA 制备成盐 将 RLA 制备成盐可以提
高它在水中的溶解度， 也能够增加 RLA 的稳定性。
现在已经研发报道的 RLA 盐，包括：碱金属盐（钠、
钾）、碱土金属盐（钡、钙和 镁 ）、氨 基 酸 盐 （精 氨 酸 、
赖氨酸、蛋氨酸、肌氨酸）、天然有机胺 / 酰胺盐（烟酰
胺、吡哆胺）以及一些合成胺盐如氨基丁三醇盐。其
中碱金属盐主要增加 RLA 的水溶性，但就其稳定性
虽然比游离的 RLA 稳定， 但在高温、 高湿及低 pH
条件下的稳定性仍有待提高。 相比于碱金属盐，碱
土金属盐的溶解性较差，但稳定性大大提高。
镁盐：
将 1 mol 甲 醇 镁 的 甲 醇 溶 液 逐 滴 加 入 到 2 mol
RLA 的甲醇 - 异丙醇溶液中， 在充惰性气体保护以
及避光条件下反 应 、过 滤 纯 化 ，即 可 得 到 右 硫 辛 酸
镁。 反 应 中 加 入 少 量 二 氢 硫 辛 酸 ， 可 以 大 大 降 低
RLA 的自身聚合反应，使产量和纯度均有所提高 [13]。
通过上述方法制备的镁盐，含镁量在 5.6% 左右
（w/w ），RLA 含 量 在 94.4% 左 右 （w/w ）， 其 手 性 纯
度 ＞95% 。产物是一个无味的淡黄色粉末，熔点高于
300 ℃ 。稳定性研究发现，室温下储存两年或在 75%
湿度下放置一周，右硫辛酸镁的理化性质均没有变
化，没有出现聚 合 或 降 解 ，表 明 右 硫 辛 酸 镁 是 一 个
稳定的不易吸湿的盐，是 RLA 良好的稳定形式 [14]。
332
右硫辛酸镁在水中不溶， 但是在 pH 4~8 的水
中可以解离成镁离子和右硫辛酸根离子。而 pH 4~8
是胃肠道的 pH 范围， 右硫辛酸镁又兼具亲脂性和
亲水性，右硫辛 酸 根 可 以 结 合 到 脂 膜 上 ，从 而 被 胃
肠道吸收 [15]，生物利用度远高于游离的 RLA 。
选 择 将 RLA 制 备 成 镁 盐 ， 它 可 以 提 供 镁 和
RLA 两种活性物质，镁是多种酶系的辅酶和生物合
成中必需元素，与 RLA 有协同作用；而且稳定的右
硫辛 酸 镁 更 加 利 于 制 备 成 各 种 口 服 制 剂 ， 如 普 通
片、咀嚼片、药丸、胶囊、混悬剂、溶液剂、糖浆剂等。
烟酰胺盐：
将 RLA 与 烟 酰 胺 的 甲 醇 溶 液 按 质 量 比 10∶4~
10∶8 混合， 可以形成稳定的右硫辛酸烟酰胺盐，该
盐是淡黄色结晶型粉末 [16]。其中，烟酰胺是维生素 B
的天然存在形式，而 RLA 在动植物体内的天然存在
形式是硫辛酰胺，其稳定 性 远 高 于 游 离 RLA 。产 物
作为药物可以单独使用，也可以与维生素类联合应
用；另外也可以作为食品营养补充剂 [17]。
氨基酸盐：
将 RLA 与一些碱性氨基酸按比例在有机溶剂
和/ 或水中溶解，加热回流反应，减压浓缩后冷却即
可得到右旋硫辛酸氨基酸复盐结晶。由于氨基酸的
特性，生成的盐在水中易溶解，具有较高的熔点，热
稳定性明显提高。在 105 ℃ 恒温干燥箱中加热 24 h ，
理化性质未改变， 既解决了 RLA 容易聚合的问题，
又防止了 RLA 遇热易分解的问题，适合制成固体制
剂和液体制剂 [18]。这些氨基酸如精氨酸 、赖氨酸、蛋
氨酸、 肌氨酸等同时也是药物中使用的抗氧剂，与
RLA 形 成 复 盐 后 ，阻 止 了 RLA 的 氧 化 。另 外 ，氨 基
酸本身也是生物 活 性 成 分 ，有 报 道 认 为 ，右 旋 硫 辛
酸氨基酸盐的药效作用比单一的 RLA 的药效高 [19]。
2.2.2 环糊精包合物 研究表明，将 RLA 用环糊精
（CD ）包合成复合物可以 提 高 RLA 的 稳 定 性 ，而 且
相比于游离 RLA ，RLA-CD 复合物可以增加能量消
耗[20]，诱导体内效应，使生物利用度明显提高。
RLA 与 CD （包 括 α-CD、β-CD、γ-CD）形 成 包
合物，通过 FT-IR 和拉曼散射分析结构，发 现 主 分
子 CDs 与客分子 RLA 之间有相互作用， 使 RLA 的
一些特征键的峰强弱和化学位移发生改变 [21]，其中
RLA 中的 S-S、C-S 峰强明显减弱， 说明 RLA 中的
噻唑环基本上被 CDs 的葡萄糖环完全包覆 [22]，从而
使 RLA 稳 定 。 通 过 HPLC 法 测 定 3 种 CD 的 包 封
率， 发现 β-CD 和 γ-CD 的包封率要 明 显 高 于 α-
CD；而在低 pH 稳定性试验中，α-CD 和 γ-CD 包合
物 的 回 收 率 要 明 显 高 于 β-CD ；100 ℃ 高 温 试 验 表
 药学与临床研究
Pharmaceutical and Clinical Research
综述

明， 游离 RLA 半衰期在 5.2 h，β-CD 包合物半衰期 1、GLUT 4 向胞膜位移，从而增强葡萄糖的代谢 [32]。

为 73 h，α-CD 包合物半衰 期 大 于 213 天 ，γ-CD 包 糖尿病性白内障是糖尿病的并发症之一，研究
合 物 半 衰 期 更 长 ； 所 以 γ -CD 是 最 适 用 于 包 合 表明，多元醇的累积导致通路激活是糖尿病性白内
RLA、形成稳定包合物的环糊精分子 。 [23，24]
障形成的主要原 因 。此 外 ，晶 状 体 蛋 白 糖 基 化 以 及
文 献 研 究 中 应 用 DSC 和 HPLC 法 分 析 证 实 ， 氧 化 损 伤 也 可 形 成 白 内 障 。RLA 可 抑 制 多 元 醇 通
RLA-CD 复合物在高温、高湿、低 pH 条件下比游离 路，减少山梨醇的蓄积，维持细胞内 NADPH 的水平，
RLA 稳定，甚至比 RLA 的钠盐都要稳定得多 [25]。 提高晶状体中 GSH 、抗坏血酸、VE 的含量以及过氧
包 合 物 制 备 方 法 是 以 环 糊 精 ∶RLA 按 摩 尔 比 化物酶、过氧化氢酶、抗坏血酸盐、自由基还原酶的
（1.15~1）∶1 溶于 pH 10~14 （以 14 为最佳）的碱性溶 活性，从而保护 晶 状 体 ，抑 制 在 急 性 Ⅱ 型 糖 尿 病 中
液，加入酸（以 pH 3~5 的无机酸为佳）调节 pH 低于 白内障的形成 [33]。在链脲霉素致糖尿病模型的大鼠
7，即可获得 RLA 的环糊精包合物，产品经过滤或离 饲料中添加 RLA ，大鼠晶状体前囊膜下网状混浊度
心分离，或用喷雾干燥法，可获得黄白色粉末，即为 显著低于对照组，晶状体散乱光强度极显著的低于
终产品 [25，26]
。 对照组。RLA 能有效地防止糖尿病性白内障的发生。
2.2.3 壳聚糖复合物 壳聚糖（CS）是一种无毒、生 糖尿病周围神经病变是糖尿病又一最常见的
物相容性良好并且可生物降解的天然多糖。它还是 慢性并发症，发生率为 50％～60％ 。糖尿病性神经病
一种阳离子复合物。RLA 可能通过它的羧基基团与 变发病机制比较 复 杂 ，自 由 基 损 伤 、脂 肪 酸 代 谢 异
壳聚糖的氨基基团经静电作用形成复合物，由此提 常及高糖引起的微血管病变等因素，均参与糖尿病
高 RLA 的稳定性 。 [27]
神经病变的发生和发展 [34]。研究表明，RLA 可激活丙
CS 在中性 pH 中几乎不溶，所以当 RLA 溶于水 酮酸脱氢酶， 使磷酸肌酸 / 肌酸和 ATP/ADP 之比恢
中时可以吸附在未溶解的 CS 颗粒上，获得 RLA 与 复正常，清除自由基，再生抗氧化物质 [35]。
CS 的复合物。游离 RLA 在 65 ℃ 下放置时可熔化并 糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症。
聚合，在 CS 与 RLA 的物理混合物中也可以观察到 研究发现，糖代谢紊乱和血流动力学的变化是其发
RLA 的降解，而 RLA-CS 复合物在相同条件下不会发 生发展的重要环节，而氧化应激则是沟通两大环节
生物理化学性质的改变[28]。复合物口服后，其中的 RLA 的重要桥梁。 长期高血糖状态促进氧化应激产生，
可以在胃肠道中通过 pH 的改变而很快释放出来。 导致活性氧自由基（ROS ）和活性氮自由基（NOS ）的
另外，RLA 还可以与淀粉、 明胶等其他高分子 生成或清除失衡。积极的抗氧化应激治疗已经成为
材料 形 成 复 合 物 或 包 合 物 ， 保 护 噻 唑 环 中 的 二 硫 糖尿病肾病的新的防治靶 点 ，RLA 为 强 抗 氧 剂 ，可
键，从而使 RLA 稳定 。 [29]
直接清除体内活性氧和自由基，再生其他抗氧化剂，
改善高氧化应激的状态，广泛应用于临床治疗 [36]。
3 右旋硫辛酸的应用研究
3.2 强化肝功能
3.1 用于治疗糖尿病及其并发症 慢性肝炎可以逐步发展为肝硬化和肝细胞癌。
糖尿病是一种胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的综 肝炎的发生发展主要与活性氧自由基（ROS ）以及游
合性代谢紊乱疾病，有多种并发症，如白内障、神经 离自由基和炎症反应有关， 主要表现为活性免疫 T
病变、肾病等 [30]。其发病机制与蛋白质糖基化和氧化 细 胞 浸 润 、肝 细 胞 坏 死 和 凋 亡 。有 证 据 表 明 ， 减 少
自由基有关。RLA 对于防治 Ⅰ 型和 Ⅱ 型糖尿病均有 ROS 可以有效减轻肝损害： 给予 RLA 可以明显降
明显效果， 在动物实验中，RLA 给药可以修正病变 低血清谷丙转氨酶 （ALT ） 和谷氨天冬氨酸转氨酶
参数，如糖基化血红蛋白、蛋白质氧化，使 Ⅰ 型糖尿 （AST ）活 性 ，并 且 抑 制 血 清 TNF-α、IL-6 、IFN-γ 和
病发病率大大降低， 试验动物死亡数量明显减少。 IL-10 的活性。RLA 可以降低组织中 MPO （人髓过
原因可能是 RLA 保护胰腺 B 细胞免遭巨噬细胞释 氧化物酶）的活 性 和 脂 质 过 氧 化 ，提 高 超 氧 化 物 歧
放的 NO 及其他免疫细胞释放的活性氧自由基的损 化酶（SOD ）和 GSH 含量，抑制 NF-кB、p65 、IκBα 等
伤。 研究证实，RLA 能够增强 Ⅱ 型糖尿病动物骨骼 的磷酸化，从而预防并治疗肝炎及其他肝脏疾病 [37]。
肌和血红细胞对 葡 萄 糖 的 吸 收 ，并 降 低 血 糖 。肌 细 3.3 改善老年人认知障碍
胞和脂肪细胞培养研究发现，RLA 通过增强胰岛素 RLA 可以预防阿尔茨海默病（AD）与帕金森症
受体激酶、胰岛素受体 -1、磷脂酰肌醇 -3- 激酶、蛋 （PD ）。在动物试验中，已 证 实 在 给 老 龄 小 鼠 及 狗 喂
白 激 酶 B 等 的 活 性 ，介 导 葡 萄 糖 转 运 载 体 GLUT
[31]
食的饲料中添加 RLA ，它们的 代 谢 能 力 、认 识 能 力

333
 2017
Aug;25(4) 右旋硫辛酸的稳定性与应用研究进展

显著增高，而大脑的氧化水平显著降低。氧化应激参 duction of a racemic thioctic acid [P]. US 6844450,

与脂质过氧化，导 致 体 内 氧 自 由 基 过 度 蓄 积 ，可 能 20050118.

是引起黑质多巴胺能神经元损伤的重要原因之一， [8] RamaRao AV, Gurjar MK, Garyali K, et al. Enan-

tiospecific synthesis of R -(+ ) -α -lipoic acid from d -
从而促进 PD 的病理过程；PD 患者脑内氧化应激损
glucose [J]. Carbohyd Res, 1986, 148(1): 51-5.
伤，包括脑内脂质过氧化增加、还原性谷胱甘肽耗竭
[9] Flavio V, Antonio N, Annibale S, et al. Process for the
及 DNA 损害等 。RLA 具 有 抗 氧 化 应 激 、抗 炎 、加 快
production of r(+)-alpha-lipoic acid[P]. EP20010986685,
谷胱甘肽形成和抑制自由基生成作用， 从而改善 PD
20060108.
症状。 [10] 邹振荣，韩朝晖 . 一种 S- 硫辛酸外消旋化方法及 R- 硫
3.4 其他作用 辛酸的制备方法 [P]. CN102442994A ，20120509.
RLA 可以通过再生 GSH 等一系列内源性抗氧 [11] Chavan SP, Praveen C, Ramakrishna G, et al. Enan-
化剂，消除自由 基 等 延 缓 衰 老 症 状 。例 如 外 用 可 以 tioselective synthesis of R-(+)-α and S-(-)-α-lipoic
减少并预防皮肤皱纹产生， 增进皮肤光泽与弹性。 acid[J]. Cheminform, 2004, 35(46): 6027-8.
RLA 可以使因老化而变慢的 细 胞 新 陈 代 谢 恢 复 到 [12] Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, et al. The plasma
年轻状态。RLA 能够保护肝脏及心脏， 抑制体内癌 pharmacokinetics of R-(+)-lipoic acid administered as
sodium R -(+ ) -lipoate to healthy human subjects [J].
细胞的产生，并 缓 解 体 内 因 炎 症 引 起 的 过 敏 、关 节
Altern Med Rev, 2007, 12(4): 343-51.
炎及哮喘等。RLA 还可以提高能量代谢率， 燃烧脂
[13] Chen X, Mei YC. Method of Preparing R-(+)-Alpha-
肪，使糖类代谢 正 常 并 进 一 步 变 成 能 量 ，用 于 消 除
Lipoic Acid and Its Salt [P]. US2007/0015926 A1,
疲劳、减肥和治疗肥胖症等 [38，39]。
20070618.
4 展 望 [14] Chiu Fang-Ting. Preparation of polymer-free R-(+)-
α -Lipoic acid magnesium salt [P]. US008080674 B2,
越来越多的研究论证了右旋硫辛酸的生理活 20111220.
性。 目前，RLA 的应用主要集中在医学领域， 在食 [15] Carlson DA, Young KL, Fischer SJ, et al. An evalua-
品、化妆品等领域的应用才刚刚开始。目前 RLA 的 tion of the stability and plasma pharmacokinetics of
取得 主 要 以 化 学 合 成 法 为 主 ， 但 合 成 成 本 相 对 较 R-lipoic acid (RLA) and R-dihydrolipoic acid (R-
高， 产品的最终收率及纯度还有待进一步的提高。 DHLA) dosage forms in human plasma from healthy
另外，RLA 的不稳定性也限制了它的应用， 虽然有 volunteers[M]. 2007, 236-61.

多种提高稳定性的方法， 但均未见于实际应用，还 [16] Ames BN. Stability of lipoic acid[P]. US007030154B2,

需要继续探索研究。
参考文献
[1] Xiao Y, Cui J, Shi Y, et al. Lipoic acid increase the
expression of genes involved in bone formation in mice
fed a high-fat diet[J]. Nutr Res, 2011, 31(4): 309-17.
[2] Packer L, Cadenas E. Lipoic acid: Energy metabolism
and redox regulation of transcription and cell signaling
[J]. J Clin Biochem Nutr, 2011, 48(1): 26-32.
[3] Moyano MA, Broussalis AM, Segall AI, et al. Thermal
analysis of lipoic acid and evaluation of the compati-
bility with excipients [J]. J Therm Anal Calorim, 2010,
99(2): 631-7.
[4] Bilska A, Wlodek L. Lipoic acid－the drug of the fu-
ture?[J]. Pharmacol Rep, 2005, 57(5): 570－7.
[5] 徐铮奎 . 国际市场 需 求 旺 盛 ， 硫 辛 酸 生 产 呈 现 “井 喷 ”
[J]. 中国制药信息，2011 ，27 （6 ）：37-9.
[6] 朱 君 成 ，曹 媛 ，冷 一 欣 . α- 硫 辛 酸 的 合 成 进 展 [J]. 江 苏
化工，2006 ，34 （25 ）：16-9.
[7] Salvi A, Maiorana S, Corcella F. Process for the pro-
20060418.
[17] Wessel K, Borbe H, Ulrich H, et al. Use of R-(+)-
α -lipoic acid or salts or esters or amides for the
preparation of drugs for the treatment of diabetes
mellitus as well as its sequelae [P]. US008222432B2,
2012717.
[18] 谢 国 范 ，穆 慧 芳 ，杨 波 ，等 . 右 旋 硫 辛 酸 氨 基 酸 盐 及
其制备方法 [P]. CN1887882A ，20070703.
[19] 王 雷 波 ， 郝 守 祝 . 一 种 注 射 用 硫 辛 酸 组 合 物 [P].
CN101961312B ，20121003.
[20] NiKolai S, Huebbe P, Metges CC, et al. R-lipoic acid
γ -cyclodextrim complex increases energy expenditure
A 4 month feeding study in mice [J]. Nutr, 2014, 30
(2): 228-33.
[21] Naoko I, Takatsugu E, Shota H, et al. Structural
analysis of crystalline R(+)-α-lipoic acid-α-cyclodex-
trin complex based on microscopic and spectroscopic
studies[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(10): 24614-28.
[22] Racz CP, Santa S, Tomoaia-Cotisel M, et al. Inclusion
of α-lipoic acid in β-cyclodextrin. Physical – chemical

334
 药学与临床研究
Pharmaceutical and Clinical Research
综述

and structural characterization [J]. J Incl Phenom
Macrocycl Chem, 2013, 7(6): 193-9.
[23] Ikuta N, Tanaka A, Otsubo A, et al. Spectroscopic
studies of R(+ ) -α -lipoic acid -cyclodextin complexes
[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(11): 20469-85.
[24] Ikuta N, Uekaji Y, Nakata D, et al. Safety evaluation
of R(+)-alpha lipoic acid-gamma cyclodextrin complex
[J]. J Biochem Pharmco Res, 2013, 1(4): 212-8.
[25] Ogawa N, Takahashi C, Yamamoto H. Physicochemical
characterization of cyclodextrin-drug interactions in the
solid state and the effect of water on these interac-
tions[J]. J Pharm Sci, 2015, 10(4): 942-54.
[26] Ikuta N, Sugiyama H, Shimosegawa H, et al. Analysis
of the enhanced stability of R(+)-alpha lipoic Acid by
the complex formation with cyclodextrins[J]. Int J Mol
Sci, 2012, 14(2): 3639-55.
[27] Zhao GD, Sun R, Ni SL, et al. Development and
characterization of a novel chitosan-coated antioxidant
liposome containing both coenzyme Q10 and alpha -
lipoic acid[J]. J Microencapsul, 2015, 32(2): 157-65.
[28] Bai MY, Hu YM. Development of alpha -lipoic acid
encapsulated chitosan monodispersed particles using an
electrospray system: Synthesis, characterisations and
anti -inflammatory evaluations [J]. J Microencapsul,
2014, 31(4): 373-81.
[29] Li YX, Lim ST. Preparation of aqueous alpha -lipoic
acid dispersions with octenylsuccinylated high amylose
starch [J]. Carbohydr Polym, 2016, 140(4): 253-9
[30] Nelson DJ. Stable, water -insoluble R -(+ ) -α -lipoic
acid salt useful for the treatment of diabetes mellitus
and its co-morbidities[P]. US8222432B2, 20120717.
[31] 班 博 . α- 硫辛酸在防治 2 型糖尿病微血管并 发 症 中
的应用 [J]. 山东医药，2016 ，56 （26 ）：116-7.
[32] Kan E, Kilickan E, Ayar A, et al. Effects of two an-
tioxidants; a -lipoic acid and fisetin against diabetic
cataract in mice [J]. Int Ophthalmol, 2015, 35 (1):
115-20.
[33] Wessel K, Vibel B. Use of R(+)-alpha-lipoic acid for
cryptogenic neuropathy[P]. US8722013B2, 20140313.
[34] Ginocchi L, Allegrini G, Lucchesi S, et al. (R) -a -
Lipoic acid for the treatment of peripheral neuropathy
in breast cancer patients (BCP) receiving adjuvant (A)
or neoadjuvant (N) paclitaxel[J]. Ann Oncol, 2016, 27
(4): 59-76.
[35] 李 玉 桂 ，成 娜 ，彭 程 ，等 . α- 硫 辛 酸 对 糖 尿 病 周 围
神经病变患者血清晚期糖基化终产物的影响 [J]. 中华
临床医师，2016 ，10 （6 ）：790-4.
[36] 朱淑芹，逢力男，程丽霞 . α- 硫辛酸治疗 2 型早期糖 尿
病 肾 病 临 床 观 察 [J]. 青 岛 医 药 卫 生 ， 2016 ， 48 （ 2 ）：
94-6.
[37] Ali SO, Darwish HA, Ismail NA, et al. Curcumin,
silybin phytosome( 誖) and α -R -lipoic acid mitigate
chronic hepatitis in rat by inhibiting oxidative stress
and inflammatory cytokines production [J]. Basic Clin
Pharmacol Toxicol, 2015, 118(5): 369-380.
[38] Yildrim BF, Bayram D, Arslan B, et al. Effect of al-
pha lipoic acid on smoking -induced skin damage [J].
Cutan Ocul Toxicol, 2017, 36(1): 67-73.
[39] Jia L, Liu Z, Sun L, et al. A toxicant in cigarette
smoke, causes oxidative damage and mitochondrial
dysfunction in RPE cells: protection by (R) -alpha -
lipoic acid [J]. Invest Ophth Vis Sci, 2007, 48 (1):
339-48.

Stability and Application of RLA

DAI Kai-li1, BAO Yu-sheng2, PING Qi-neng1*, ZHANG Can1*
1
College of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China;
2
Department of Pharmaceutical Preparations, Nanjing HaiRong Pharmaceutical Technology co. Ltd., Nanjing
211198, China
ABSTRACT Alpha-lipoic acid (α-LA) has two enantiomers, R- and S-, and the naturally occurring RLA
is a key cofactor with strong physiological activities, such as balancing blood sugar levels, strengthening
liver function, increasing the rate of energy metabolism, reducing the level of triglyceride, et al. However, it
is a pity that RLA has not been used in large scale as a medicine, due to difficulties in its synthesis and
purification, and its instability and low solubility. In this review, the methods of stabilizing RLA and its
application have been summarized, for further expanding its application in medicine and healthcare.
KEY WORDS RLA; Synthesis; Stability; Clinical application

335