BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC

HỌC PHẦN: CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1

HỆ THỐNG PHỤ TRỢ TRONG NHÀ MÁY SẢN XUẤT

DƯỢC PHẨM THEO THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT CỦA
CHÂU ÂU (EU – GMP)

Thành phố Hồ Chí Minh – 12/2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH KHOA HỌC DƯỢC

HỌC PHẦN: CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 1

HỆ THỐNG PHỤ TRỢ TRONG NHÀ MÁY SẢN XUẤT

DƯỢC PHẨM THEO THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT CỦA
CHÂU ÂU (EU – GMP)

NHÓM SINH VIÊN:

PHẠM THỊ MINH NGỌC DCQ2018 511186249

NGUYỄN THANH GIA HÂN DCQ2018 511186099

GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: TS. LÊ MINH QUÂN

Thành phố Hồ Chí Minh – 12/2022

MỤC LỤC
DANH MỤC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ
DANH MỤC BẢNG BIỂU
 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
WPU Nước dùng cho dược phẩm
PW Nước tinh khiết
HPW Nước có độ tinh khiết cao
WFI Nước pha tiêm
IQ Thẩm định cài đặt
OQ Kiểm định vận hành
PQ Kiểm định hiệu suất
QA Bộ phận đảm bảo chất lượng
UF Siêu lọc
PVDF Polyvinylidene fluoride
RO Thẩm thấu ngược
USP Dược điển Mỹ
EPS Chất ngoại bào
GMP Thực hành sản xuất thuốc
POU Hệ thống xử lý nước theo
EPA Cơ quan Bảo vệ Môi trường Hoa Kỳ
EU Liên minh Châu Âu
WHO Tổ chức Y tế Thế giới
CFU Đơn vị hình thành khuẩn lạc
 CHƯƠNG 2: HỆ THỐNG NƯỚC
2.1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ HỆ THỐNG NƯỚC
2.1.1. Tổng quan về nước
Nước là thành phần được sử dụng rộng rãi nhất trong sản xuất thuốc và là thành phần
chính trong quá trình làm sạch thiết bị/hệ thống. Do đó, hệ thống sản xuất nước dược
phẩm là một trong những thiết bị kỹ thuật quan trọng nhất trong nhà máy dược phẩm.
Bản chất của việc sản xuất nước trong dược phẩm là giảm thiểu hoặc loại bỏ các nguồn ô
nhiễm tiềm ẩn.
Nước là nguyên liệu được sử dụng rộng rãi nhất trong sản xuất, chế biến và bào chế dược
phẩm. Nước có tính chất phân cực và liên kết hydro. Điều này có nghĩa là nước có thể
hòa tan, hấp thụ, hấp phụ nhiều chất khác nhau, bao gồm cả các chất gây ô nhiễm có thể
tự gây nguy hiểm hoặc có thể phản ứng với các chất trong sản phẩm, dẫn đến nguy hiểm
cho sức khỏe1.
Kiểm soát chất lượng nước trong suốt quá trình sản xuất, lưu trữ và phân phối, bao gồm
cả chất lượng vi sinh và hóa học, là mối quan tâm chính. Không giống như các thành
phần sản phẩm và quy trình khác, nước thường được lấy từ một hệ thống theo yêu cầu và
không phải kiểm tra trước khi sử dụng. Do đó, đảm bảo chất lượng để đáp ứng yêu cầu là
điều cần thiết1.
2.1.2. Nguyên tắc chung cho hệ thống nước sản xuất dược phẩm
Hệ thống sản xuất, lưu trữ và phân phối nước dược phẩm phải được thiết kế, lắp đặt, vận
hành thử, kiểm tra chất lượng và bảo trì để đảm bảo sản xuất nước có chất lượng phù
hợp, đáng tin cậy. Cần thẩm định quy trình sản xuất nước để đảm bảo nước được tạo ra,
lưu trữ và phân phối không vượt quá công suất thiết kết đồng thời đáp ứng các thông số
kỹ thuật của nó2.
Công suất của hệ thống phải được thiết kế để đáp ứng nhu cầu lưu lượng trung bình cũng
như tối đa của hoạt động hiện tại. Nếu cần thiết, tùy thuộc vào nhu cầu dự kiến trong
tương lai, hệ thống nên được thiết kế để cho phép tăng công suất hoặc sửa đổi công suất
nếu cần thiết. Tất cả các hệ thống, bất kể quy mô và công suất, nên có tuần hoàn và năng
suất phù hợp để đảm bảo hệ thống hoạt động tốt, được kiểm soát về mặt hóa học và vi
sinh vật2.
Việc sử dụng các hệ thống sau khi xác nhận ban đầu (thẩm định cài đặt (IQ), kiểm định
vận hành (OQ) và kiểm định hiệu suất (PQ)) và sau bất kỳ công việc sửa đổi hoặc bảo trì
theo kế hoạch và ngoài kế hoạch nào phải được phê duyệt bởi bộ phận đảm bảo chất
lượng (QA) sử dụng tài liệu kiểm soát thay đổi2.
Các nguồn nước đầu vào và nước đã xử lý phải được theo dõi thường xuyên về sự nhiễm
bẩn hóa học, vi sinh và nội độc tố. Hiệu suất của các hệ thống lọc, lưu trữ và phân phối
nước cũng cần được giám sát. Hồ sơ về kết quả giám sát, phân tích xu hướng và bất kỳ
hành động nào được thực hiện phải được duy trì2.
Vệ sinh hệ thống nước bằng hóa chất là một phần của chương trình kiểm soát ô nhiễm
sinh học, cần tuân thủ quy trình đã được kiểm chứng để đảm bảo rằng quy trình vệ sinh
có hiệu quả và chất vệ sinh đã được loại bỏ hiệu quả2.
2.1.3. Hệ thống sản xuất nước
Các loại chất lượng nước khác nhau được yêu cầu tùy thuộc vào đường dùng của dược
phẩm2. Các yêu cầu hoặc hướng dẫn của dược điển đối với Nước dùng trong dược phẩm
(WPU) được mô tả trong dược điển quốc gia, khu vực và quốc tế. Các nhà sản xuất muốn
cung cấp cho nhiều thị trường nên đặt ra các tiêu chuẩn kỹ thuật đáp ứng các yêu cầu
khắt khe nhất từ mỗi dược điển có liên quan. Tương tự, các yêu cầu hoặc hướng dẫn được
đưa ra trong dược điển về chất lượng vi sinh của nước3.
2.2. NƯỚC DÙNG TRONG SẢN XUẤT THUỐC
2.2.1. Nước pha tiêm
Nước pha tiêm được sử dụng làm tá dược trong sản xuất thuốc tiêm và các chế phẩm
khác mà hàm lượng nội độc tố của sản phẩm phải được kiểm soát và trong các ứng dụng
dược phẩm khác, chẳng hạn như làm sạch một số thiết bị và các thành phần tiếp xúc với
sản phẩm tiêm4.
Đối với nước pha tiêm, về cơ bản chúng phải vô trùng 5. Thuốc tiêm yêu cầu nước rất tinh
khiết không có nội độc tố6. Tuy nhiên, việc lấy mẫu thường xuyên được thực hiện ở
những khu vực không vô trùng và không thực sự vô trùng, nên thỉnh thoảng sẽ có thể xảy
ra nhiễm vi sinh. Khi lượng vi sinh vật vượt quá giới hạn cho phép, nhà máy phải điều tra
nguyên nhân của vấn đề, thực hiện hành động để khắc phục vấn đề và đánh giá tác động
của việc nhiễm vi sinh vật đối với các sản phẩm được sản xuất bằng nước và ghi lại kết
quả điều tra5.
Chất lượng nguồn nước tối thiểu để sản xuất Nước pha tiêm là Nước uống có các thuộc
tính được quy định bởi EPA Hoa Kỳ, EU, Nhật Bản hoặc WHO. Nước nguồn này có thể
được xử lý để phù hợp trong các bước tinh chế cuối cùng, chẳng hạn như chưng cất (hoặc
bất kỳ quy trình hợp lệ nào khác được sử dụng, theo chuyên khảo)4.
Chưng cất và lọc thẩm thấu ngược (RO) là những phương pháp duy nhất được chấp nhận
và liệt kê trong USP để sản xuất nước dùng cho thuốc tiêm. Tuy nhiên, trong các ngành
Dược phẩm và Công nghệ sinh học số lượng lớn và một số công ty nước ngoài, Siêu lọc
(UF) được sử dụng để giảm thiểu nội độc tố trong các dược chất được sử dụng ngoài
đường tiêu hóa6.
Nước thành phẩm phải đáp ứng tất cả các yêu cầu về hóa học được chỉ định trong chuyên
luận cũng như yêu cầu bổ sung về nội độc tố của vi khuẩn. Vì nội độc tố được tạo ra bởi
các loại vi sinh vật dễ sinh sống trong hệ thống nước, nên thiết bị và quy trình được hệ
thống sử dụng để tinh chế, lưu trữ và phân phối nước pha tiêm phải được thiết kế để kiểm
soát ô nhiễm vi sinh vật và phải được thiết kế để loại bỏ nội độc tố đi vào.
Nước pha tiêm phải được chuẩn bị và bảo quản theo cách hạn chế sự xâm nhập và phát
triển của vi sinh vật và/hoặc nên được sử dụng kịp thời trước khi vi sinh vật sinh sôi nảy
nở4.
Những yếu tố cần quan tâm khi thiết kế hệ thống lọc nước pha tiêm7:
Chất lượng nguồn nước đầu vào;
Đặc điểm kỹ thuật chất lượng nước yêu cầu;
Lượng nước;
Kích thước máy phát tối ưu hoặc máy phát có điều khiển thay đổi để tránh khởi động
hoặc dừng chu kỳ quá thường xuyên;
Chức năng xả đáy và đổ;
Thông gió hạ nhiệt để tránh nhiễm bẩn xâm nhập.
2.2.2. Nước tinh khiết
Nước tinh khiết được sử dụng làm tá dược trong sản xuất các chế phẩm dùng trong
đường tiêu hóa và trong các ứng dụng dược phẩm khác, chẳng hạn như làm sạch các
thành phần và thiết bị tiếp xúc với sản phẩm dùng trong đường tiêu hóa8.
Chất lượng nước nguồn tối thiểu để sản xuất nước tinh khiết là nước uống có các thuộc
tính được quy định bởi EPA Hoa Kỳ, EU, Nhật Bản hoặc WHO. Nước nguồn này có thể
được lọc bằng cách sử dụng các hoạt động của thiết bị bao gồm khử ion, chưng cất, trao
đổi ion, thẩm thấu ngược, lọc hoặc các quy trình lọc phù hợp khác. Nước tinh khiết phải
đáp ứng các yêu cầu về độ tinh khiết hóa học hữu cơ và ion và phải được bảo vệ khỏi ô
nhiễm vi sinh vật. Các hệ thống nước tinh khiết phải được xác nhận để sản xuất và phân
phối nước có chất lượng hóa học và vi sinh chấp nhận được một cách đáng tin cậy và
nhất quán8.
Hệ thống nước tinh khiết hoạt động trong điều kiện môi trường xung quanh đặc biệt dễ bị
hình thành màng sinh học của các vi sinh vật, có thể là nguồn gốc của các vi sinh vật
sống hoặc nội độc tố không mong muốn trong nước. Các hệ thống nước tinh khiết xung
quanh này yêu cầu vệ sinh thường xuyên và giám sát vi sinh để đảm bảo rằng nước đến
các điểm sử dụng có chất lượng vi sinh phù hợp4.
Nước tinh khiết được sử dụng trong công thức của sản phẩm dùng đường uống. Các sản
phẩm uống cần ít nước tinh khiết hơn so với thuốc tiêm và không yêu cầu về nội độc tố6.
Đối với hệ thống nước tinh khiết, thông số kỹ thuật vi sinh không rõ ràng. Thông số kỹ
thuật USP XXII, tuân thủ các quy định của EPA đối với nước uống, được công nhận là
kỹ thuật tối thiểu. CFTA đề xuất một đặc điểm kỹ thuật không quá 500 sinh vật trên mỗi
ml. USP XXII hướng dẫn giới hạn hoạt động không lớn hơn 100 sinh vật trên mỗi ml.
Mặc dù các thông số kỹ thuật vi sinh được thảo luận, nhưng không có tiêu chuẩn nào
(ngoài tiêu chuẩn EPA) được thiết lập. Chính sách của nhà máy là không thể chấp nhận
bất kỳ giới hạn nào trên 100 CFU/mL đối với hệ thống nước tinh khiết5.
2.3. HỆ THỐNG LỌC NƯỚC
Phương pháp làm sạch nước được chọn hoặc trình tự các bước làm sạch phải phù hợp với
ứng dụng được đề cập.
Các thông số kỹ thuật của thiết bị lọc nước, hệ thống lưu trữ và phân phối nước cần tính
những điều sau9:
Vị trí của phòng thiết bị;
Nhiệt độ khắc nghiệt mà hệ thống sẽ gặp phải;
Nguy cơ nhiễm bẩn của nước rỏ rỉ từ các vật liệu tiếp xúc;
Tác động bất lợi của vật liệu tiếp xúc hấp phụ;
Vệ sinh hoặc thiết kế vệ sinh khi được yêu cầu;
Chống ăn mòn;
Không bị rò rỉ;
Cấu hình hệ thống để tránh sự phát triển của vi sinh vật;
Khả năng chịu được các tác nhân làm sạch và vệ sinh (nhiệt và/hoặc hóa học);
Chiến lược vệ sinh;
Công suất hệ thống và yêu cầu đầu ra;
Cung cấp tất cả các dụng cụ, thử nghiệm và lấy mẫu cần thiết.
Việc thiết kế, cấu hình và bố trí thiết bị lọc nước, hệ thống lưu trữ và phân phối cũng cần
tính đền các vấn đề vật lý sau9:
Khả năng lấy mẫu;
Không gian có sẵn để lắp đặt;
Tải trọng kết cấu lên các tòa nhà;
Cung cấp lối tiếp cận phù hợp để bảo trì;
Khả năng xử lý các hóa chất tái sinh và vệ sinh một cách an toàn.
2.4. BƠM
Bơm tuần hoàn phải có thiết kế hợp vệ sinh với vòng đệm kín thích hợp để ngăn ngừa
nhiễm bẩn hệ thống. Khi cung cấp máy bơm dự phòng, chúng phải có cấu hình hoặc phải
được quản lý để tránh các góc chết bị mắc kẹt trong hệ thống10.
Cần xem xét để ngăn ngừa nhiễm bẩn trong các hệ thống sử dụng hệ thống máy bơm
song song, đặc biệt nếu có nước tù đọng khi một trong các máy bơm không được sử
dụng10.
2.5. BÌNH CHỨA NƯỚC
Bình chứa nước sử dụng trong hệ thống phục vụ một số chức năng quan trọng nên cần
phải xem xét đến thiết kế và kích thước.
Dung tích của bình chứa phải được xác định trên cơ sở các yêu cầu sau11:
Cần cung cấp khả năng đệm giữa tốc độ tạo ra trạng thái ổn định của thiết bị xử lý nước
và nhu cầu đồng thời có thể thay đổi từ các điểm dùng.
Thiết bị xử lý nước phải có khả năng vận hành liên tục trong khoảng thời gian đáng kể để
tránh sự kém hiệu quả và căng thẳng cho thiết bị xảy ra khi thiết bị bật và tắt quá thường
xuyên.
Công suất phải đủ để cung cấp dự trữ ngắn hạn trong trường hợp thiết bị xử lý nước bị
hỏng hoặc không có khả năng tạo ra nước do chu kỳ vệ sinh hoặc tái sinh. Khi xác định
quy mô của công suất dự trữ, cần xem xét việc cung cấp đủ nước để hoàn thành một lô
quy trình, phiên làm việc, luân chuyển bình chứa bằng cách tuần hoàn để giảm thiểu tình
trạng trì trệ hoặc khoảng thời gian hợp lý khác của nhu cầu.
2.6. HỆ THỐNG ĐƯỜNG ỐNG
Việc phân phối nước phải được thực hiện bằng cách sử dụng vòng tuần hoàn đường ống
liên tục. Cần kiểm soát sự phát triển của các chất gây ô nhiễm trong bể chứa và vòng
phân phối. Cần cung cấp lý do chính đáng cho việc sử dụng hệ thống một chiều không
tuần hoàn10.
Thường không nên sử dụng lọc trong các vòng phân phối để kiểm soát nhiễm bẩn sinh
học. Vì các bộ lọc như vậy có khả năng che giấu ô nhiễm trong hệ thống10.
Kiểm soát nhiệt độ và bộ trao đổi nhiệt10.
Khi các bộ trao đổi nhiệt được sử dụng để làm nóng hoặc làm mát nước trong một hệ
thống, cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa để ngăn làm nhiểm bẩn nước 10. Nên xem
xét các loại bộ trao đổi nhiệt an toàn hơn.
Khi sử dụng bộ trao đổi nhiệt, chúng phải được bố trí thành các vòng tuần hoàn liên tục
hoặc các vòng phụ của hệ thống để tránh nước tĩnh tồn tại trong hệ thống10.
Khi giảm nhiệt độ cho mục đích xử lý, việc giảm nhiệt độ phải diễn ra trong thời gian cần
thiết tối thiểu. Các chu kỳ làm mát và thời gian của chúng phải được chứng minh là thỏa
đáng trong quá trình đánh giá chất lượng của hệ thống10.
Đường ống sử dụng trong các hệ thống nước pha tiêm (WFI) thường bao gồm thép không
gỉ được đánh bóng cao. Trong một số trường hợp, các nhà sản xuất đã bắt đầu sử dụng
đường ống PVDF (polyvinylidene fluoride). Người ta cho rằng đường ống PVDF có thể
chịu được nhiệt mà không có chất chiết xuất nào bị rò gỉ. Ngoài ra, nồng độ florua cao có
lợi trong các hệ thống phân phối sản phẩm12.
Một vấn đề phổ biến với đường ống là “chân chết”. Chân chết là không có phần không sử
dụng, có chiều dài lớn hơn sáu đường kính của đường ống không sử dụng, được đo từ
trục của đường ống đang sử dụng. Điều này đã được phát triển cho các hệ thống tuần
hoàn nóng 75 – 80 ºC. Với các hệ thống lạnh hơn (65 – 75 ºC), bất kỳ giọt hoặc phần
không sử dụng nào của bất kỳ chiều dài của đường ống đều có khả năng hình thành màng
sinh học và cần được loại bỏ nếu có thể hoặc có quy trình vệ sinh đặc biệt. Không nên có
phụ kiện ren trong hệ thống nước dược phẩm. Tất cả các mối nối ống phải sử dụng phụ
kiện vệ sinh hoặc được hàn nối đầu. Phụ kiện vệ sinh thường sẽ được sử dụng khi đường
ống gặp van, bể chứa và các thiết bị khác phải được tháo ra để bảo trì hoặc thay thế. Do
đó, các quy trình vệ sinh cũng như đường ống thực tế phải được xem xét và đánh giá
trong quá trình kiểm tra13.
Các sinh vật tồn tại trong hệ thống nước dưới dạng trôi nổi tự do trong nước hoặc bám
vào thành ống và bể chứa. Khi chung được gắn vào các bức tường, chúng được gọi là
màng sinh học (biofilm).
2.7. XỬ LÝ NƯỚC ĐẦU VÀO
Khi nước sử dụng trong quy trình được nhà sản xuất xử lý để đạt chất lượng, quy trình xử
lý phải được chỉ định và giám sát với các giới hạn hành động phù hợp14.
Sau khi các thiết bị, đường ống được lắp đặt và hoạt động như quy định, giai đoạn đầu
của quá trình xác nhận hệ thống nước có thể bắt đầu15.
Các thông số vận hành, quy trình và tần suất làm sạch/vệ sinh sẽ được thực hiện 15.
Lấy mẫu sau mỗi bước trong quy trình lọc và tại mỗi điểm sử dụng hàng ngày trong hai
đến bốn tuần. Quy trình lấy mẫu phải phản ánh cách thức lấy nước. Vào cuối khoảng thời
gian từ hai đến bốn tuần, nhà máy nên xây dựng SOP để vận hành hệ thống nước 15.
2.8. VỆ SINH HỆ THỐNG VÀ KIỂM SOÁT VI SINH VẬT TẠP NHIỄM
2.8.1. Bình chứa nước
Để kiểm soát hiệu quả sự nhiễm bẩn, cần chú trọng đến những điều sau:
Khoảng trống phía trên bình chứa nước là khu vực rủi ro nơi các giọt nước và không khí
có thể tiếp xúc với nhau ở nhiệt độ thích hợp tạo điều kiện sinh sôi nảy nở của vi sinh vật.
Nên xem xét việc sử dụng bóng phun hoặc thiết bị phân phối trong các hệ thống này để
làm ướt bề mặt trong quá trình vận hành, vệ sinh bằng hóa chất và/hoặc nhiệt độ16.
Các vòi phun bên trong bình chứa phải được cấu hình để tránh các vùng chết nơi có thể
chứa vi sinh vật nhiễm bẩn16.
Bộ lọc thông hơi được lắp vào bình chứa để cho phép mức chất lỏng bên trong dao động.
Các bộ lọc phải có khả năng giữ lại vi khuẩn, kỵ nước và lý tưởng nhất là phải được cấu
tạo để cho phép kiểm tra tính toàn vẹn tại chỗ. Việc sử dụng các bộ lọc thông hơi nóng
nên được xem xét cho các hệ thống hoặc hệ thống lưu trữ nóng liên tục16.
Sử dụng vệ sinh nhiệt định kỳ để ngăn chặn sự ngưng tụ trong bộ lọc có thể dẫn đến tắc
nghẽn bộ lọc và sự phát triển của vi sinh vật có thể làm nhiễm bẩn các bình chứa 16.
2.8.2. Hệ thống lọc nước
Các hệ thống lọc nước phải được vệ sinh bằng cách sử dụng các quy trình vệ sinh bằng
hóa chất hoặc nhiệt độ thích hợp (sản xuất và phân phối). Quy trình và điều kiện được sử
dụng (thời gian và nhiệt độ) phải phù hợp.
Các kỹ thuật kiểm soát sau đây có thể được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp:
Duy trì lưu thông dòng chảy liên tục trong hệ thống phân phối nước làm giảm hình thành
màng sinh học. Rõ ràng, nước trong chuyển động liên tục ít có khả năng có mức độ ô
nhiễm cao6.
Thiết kế hệ thống phải đảm bảo chiều dài đường ống ngắn nhất có thể.
Kiểm soát nhiệt độ trong hệ thống bằng bộ trao đổi nhiệt hoặc làm mát phòng máy để
giảm nguy cơ phát triển của vi sinh vật (theo hướng dẫn < 25 ºC)7.
Hệ thống đường ống cho hệ thống khử trùng bằng hơi nước phải dốc và có thể thoát nước
hoàn toàn17.
Sự phát triển của vi sinh vật có thể bị ức chế bởi:
Khử trùng bằng nguồn bức xạ tia cực tím trong hệ thống đường ống7.
Duy trì hệ thống được làm nóng (lớn hơn 65 ºC) để khử trùng 17: Hệ thống nóng (65 – 80
ºC) được công nhận là tự khử trùng. Mặc dù chi phí của các hệ thống khác có thể ít tốn
kém hơn đối với một công ty, nhưng chi phí bảo trì, thử nghiệm và các sự cố tiềm ẩn có
thể lớn hơn chi phí năng lượng tiết kiệm được6.
Vệ sinh hệ thống định kỳ bằng nước nóng (hướng dẫn nhiệt độ > 70 ºC)17.
Vệ sinh hệ thống định kỳ bằng nước nóng quá nhiệt hoặc hơi nước sạch17.
Vệ sinh hóa học thông thường bằng ozone hoặc phương pháp thích hợp khác17.
Áp dụng vệ sinh bằng tác nhân hóa học, điều cần thiết là phải chứng minh rằng tác nhân
được loại bỏ trước khi sử dụng nước (bao gồm các tác nhân như ozone, hydro peroxide
và/hoặc acid peracetic)7. Ozone có thể được loại bỏ hiệu quả bằng cách sử dụng bức xạ
cực tím17.
2.9. SỰ HÌNH THÀNH MÀNG SINH HỌC (BIOFILM)
Màng sinh học là một cấu trúc ba chiều gồm các tế bào vi sinh vật không cuống được đưa
vào một ma trận các chất cao phân tử ngoại bào (EPS). Màng sinh học hình thành khi vi
khuẩn bám vào các bề mặt trong môi trường ẩm ướt và tạo ra một chất nhầy, giống như
keo, ma trận EPS, đồng thời sinh sôi nảy nở tại vị trí đó. Ma trận nhầy này tạo điều kiện
cho màng sinh học bám dính vào các bề mặt cũng như sự gắn kết của các tế bào sinh vật
phù du bổ sung để tạo thành một cộng đồng vi sinh vật18.
Ma trận EPS của màng sinh học xâm chiếm hệ thống nước cũng tạo điều kiện hấp thu và
tập trung các chất dinh dưỡng từ nước, giữ lại các chất chuyển hóa và chất thải được tạo
ra bởi các tế bào màng sinh học, có thể đóng vai trò là chất dinh dưỡng cho các thành
viên cộng đồng màng sinh học khác18.
Ma trận EPS này cũng chịu trách nhiệm phần lớn về khả năng kháng chất khử trùng hóa
học của màng sinh học, chất này phải xâm nhập hoàn toàn qua ma trận để tiếp xúc và tiêu
diệt các tế bào màng sinh học trong ma trận. Các phương pháp khử trùng bằng nhiệt
thường không gặp phải những khó khăn khi xâm nhập ma trận EPS này, vì vậy chúng
thường được coi là vượt trội so với hóa chất trong việc tiêu diệt màng sinh học ở những
nơi vật liệu xây dựng cho phép18.
Cấu trúc ba chiều của màng sinh học phát triển tốt, cũng như quá trình tạo và giải phóng
màng sinh học của các “tế bào tiên phong” nhỏ, di động để tiếp tục xâm lấn, được tạo
điều kiện thuận lợi thông qua biểu hiện gen điều chỉnh các hóa chất “quorum sensing”
được giải phóng với số lượng rất nhỏ bởi từng màng sinh học. các ô và được tập trung
vào một cấp độ chức năng trong cùng ma trận EPS này. Vì vậy, ma trận EPS của màng
sinh học chịu trách nhiệm chính cho sự thành công của màng sinh học trong việc xâm
chiếm và sinh sôi nảy nở trong các hệ thống nước có độ tinh khiết cao chứa hàm lượng
dinh dưỡng rất thấp. Ma trận EPS cũng giải thích sự khó khăn trong việc tiêu diệt và/hoặc
loại bỏ màng sinh học từ bề mặt hệ thống lọc và phân phối nước18.
2.10. HỆ THỐNG THOÁT NƯỚC
Ở những khu vực mà tá dược tiếp xúc với môi trường, ống thoát nước phải có kích thước
phù hợp, ở những nơi được nối trực tiếp với ống cống, phải có bộ phận ngắt khí hoặc
thiết bị cơ khí khác để ngăn chặn sự hút ngược14.
 CHƯƠNG 3: HỆ THỐNG KHÍ NÉN
3.1. TỔNG QUAN KHÍ NÉN
Khí dưới áp suất thường được gọi là “khí nén”. Khí nén có nghĩa là: Một loại khí hoặc
hỗn hợp khí, trong bình chứa, có áp suất tuyệt đối vượt quá 40 psi ở 70 ºF (21,1 ºC); hoặc
khí hoặc hỗn hợp khí, trong một vật chứa, có áp suất tuyệt đối vượt quá 104 psi ở 130 ºF
(54,4 ºC); hoặc bất kể áp suất ở 70 ºF (21,1 ºC); hoặc chất lỏng có áp suất hơi vượt quá
40 psi ở 100 ºF (37,8 ºC) như được xác định theo tiêu chuẩn ASTM D – 323 – 72.
Khí nén có thể được chia thành hai loại tùy thuộc vào trạng thái vật lý vốn có của chúng
dưới áp suất và phạm vi điểm sôi của chúng:
– Khí hóa lỏng
– Khí không hóa lỏng
3.2. KHÍ NÉN TRONG MÔI TRƯỜNG DƯỢC PHẨM
Khí nén được sử dụng trực tiếp trong dòng nguyên liệu làm thuốc và trong quá trình kiểm
soát đòi hỏi mức độ chú ý cao và tích hợp nhất quán vào hệ thống GMP của công nghệ
phòng sạch19,20. Khí nén là một thành phần quan trọng trong nhiều hoạt động sản xuất
dược phẩm. Năng lượng không khí được sử dụng trong các quy trình như sản xuất thuốc,
làm sạch và sấy khô, vận chuyển sản phẩm, đóng gói, bao gồm các quy trình như thổi bao
bì sơ cấp, vận chuyển sản phẩm từ vật chứa đến kim chiết rót trong điều kiện vô trùng, để
làm khô vật chứa hoặc thông hơi sau khi hút chân không cao trong máy đông khô hoặc
máy lên men. Khí nén có ảnh hưởng cực kỳ quan trọng đến sản phẩm và do đó đòi hỏi
mức độ chú ý rất cao trong hệ thống GMP19,20.
Trong nhiều báo cáo về các đợt kiểm tra chính thức, người ta thường nói rằng không có
thông số kỹ thuật rõ ràng, cũng như độ bền vững hoặc quản lý GMP xung quanh hoạt
động của khí nén đã được thực hiện21.
Trong nhiều trường hợp, môi trường khí được sử dụng như khí nén tiếp xúc với sản
phẩm. Do đó, chúng có liên quan đến chất lượng, đặc biệt, trong các sản phẩm vô trùng.
Tuy nhiên, trong dược điển chúng được chỉ định tương đối không chính xác so với chất
lượng nước trong sản xuất dược phẩm. Các thông số và giới hạn phải được xác định bởi
chính người sản xuất dược phẩm.
3.3. THIẾT KẾT HỆ THỐNG KHÍ NÉN
Đối với các ứng dụng quy trình, hệ thống khí nén nên bao gồm22:
Phía cung cấp khí nén: bao gồm máy nén và xử lý không khí.
Phía sử dụng khí nén: bao gồm hệ thống phân phối và lưu trữ, kết nối khí với quy trình
ứng dụng.
Bên cung cấp và bên sử dụng của các hệ thống khí nén nên được tích hợp và nên được
coi là một hệ thống hoàn chỉnh để tối đa hóa hiệu quả tổng thể và đảm bảo chất lượng
không khí cần thiết được cung cấp ở tốc độ dòng chảy và áp suất quy định cần thiết22.
Thiết kế phía cung cấp của hệ thống khí nén nên xem xét22:
Máy nén
Lọc
Máy thu không khí
Máy sấy
Kiểm soát hệ thống
3.3.1. Sắp xếp các thành phần bên cung ứng
Không khí thải ra từ máy nén ở áp suất thường sẽ bão hòa và chứa hạt (thường có kích
thước hạt dưới 10 µm, tức là ở kích thước dưới giới hạn kích thước điển hình của bộ lọc
khí đầu vào). Nếu máy nén là máy nén bôi trơn, khí xả cũng có thể chứa dầu dưới dạng
hơi hoặc hạt. Thông thường, hàm lượng dầu trong khí xả của máy nén được bôi trơn là
khoảng 3 ppm. Các bộ lọc loại bỏ dầu (loại kết hợp) nên được đưa vào trình tự nếu sử
dụng máy nén bôi trơn.
Khi sử dụng máy sấy kiểu hút ẩm, cách bố trí thiết bị điển hình là22:
Máy nén.
Bộ lọc mục đích chung (Nếu được đặt sau máy nén bôi trơn, bộ lọc này sẽ cần các đặc
tính kết hợp).
Bộ thu “ướt” tùy chọn để lưu trữ điều khiển (Bộ thu ướt cung cấp khí sạch khi tháp hút
ẩm tái sinh và ngăn ngừa sự sụt giảm áp suất nhân tạo trong máy nén).
Máy sấy khô.
Bộ lọc hạt (Bộ hút ẩm có thể di chuyển trong quá trình sử dụng, tạo ra bụi có thể thoát ra
khỏi tháp hút ẩm).
Bình chứa khí khô (Bình chứa này chịu trách nhiệm kiểm soát áp suất hệ thống trong
những khoảng thời gian có nhu cầu cao từ hệ thống phân phối. Bình chứa này cung cấp
“điện dung” hoặc năng lượng dự trữ để kiểm soát dao động áp suất).
Bộ điều khiển áp suất hệ thống tùy chọn (Thiết bị này chịu trách nhiệm kiểm soát áp suất
trong hệ thống và có thể tối ưu hóa điện dung trong bình chứa khí khô).

Dự phòng bộ lọc hoặc máy sấy có van chuyển có thể cần thiết để cho phép bảo trì được
thực hiện an toàn trong khi một hệ thống được duy trì hoạt động.
Hiệu quả của bộ lọc phụ thuộc vào việc bảo trì và các điều kiện. Nhiệt độ cao hơn làm
giảm giới hạn lọc hiệu quả. Các nhà sản xuất thường đánh giá hiệu quả của bộ lọc ở 70 °F
(hoặc 20 °C). Ngoài ra, lượng dầu mang theo cao hơn sẽ tải bộ lọc nhanh hơn. Tần suất
bảo trì cho các bộ lọc nên được thiết lập cùng với các nhà cung cấp chuyên nghiệp và
xem xét mô hình sử dụng, thiết kế hệ thống và điều kiện xung quanh. Giám sát chất
lượng không khí và kiểm tra định kỳ tình trạng bộ lọc/chất lượng cung cấp không khí
phải xác nhận rằng tần suất thay đổi bộ lọc được thiết kế là phù hợp23.
Theo dõi chênh lệch áp suất qua bộ lọc để biết áp suất tăng hoặc tăng đột biến có thể
không phù hợp, vì phần tử bị hỏng hoặc bị vỡ có thể tạo ra chênh lệch áp suất rất thấp
hoặc không có, và các bộ lọc kết hợp có thể không cho thấy sự gia tăng chênh lệch áp
suất khi kết thúc quá trình sử dụng23.
Độ giảm áp suất của bộ lọc cũng có thể khác nhau tùy thuộc vào thông lượng tại thời
điểm đo độ sụt áp suất23.
3.3.2. Máy nén
Có hai loại máy nén cơ bản23:
Dịch chuyển tích cực
Di chuyển năng động
Trong máy nén loại chuyển vị dương, một lượng không khí nhất định được nén hoặc
giảm cơ học để tạo áp suất. Tốc độ dòng thể tích tỷ lệ thuận với kích thước và tốc độ của
máy nén. Máy nén động tạo ra vận tốc bằng cánh quạt và sau đó chuyển đổi năng lượng
của chuyển động không khí thành áp suất bằng cuộn hoặc bộ khuếch tán23.
Điều khiển hệ thống khí nén thường có hai mục đích24:
Đáp ứng yêu cầu về sử dụng của một hệ thống khí nén.
Để theo dõi các thông số đã chọn, cung cấp báo động và khóa liên động để bảo vệ thiết bị
khỏi hỏng hóc sớm.
3.3.3. Bộ lọc khí vào
Bộ lọc khí vào bảo vệ máy nén khỏi các hạt trong không khí trong khí quyển và thường
được cung cấp như một phần của gói máy nén. Bộ lọc đầu vào không khí có thể được chỉ
định để bảo trì ít hơn hoặc ở những nơi có điều kiện cung cấp không khí bất thường. Bộ
lọc đầu vào không quyết định chất lượng không khí cuối cùng25.
Bộ lọc đầu vào không khí với mức độ lọc tốt hơn có thể được sử dụng để hạn chế các hạt
nhỏ hơn. Điều này có thể làm tăng số lần thay đổi hoặc làm sạch cần thiết và có thể ảnh
hưởng đến hiệu quả của thiết bị nếu áp suất giảm quá cao25.
Với điều kiện chất lượng không khí sẽ không ảnh hưởng đến độ tin cậy của máy nén, việc
xử lý không khí phía sau máy nén có thể hiệu quả hơn về mặt chi phí25.
3.3.4. Bộ làm mát trung gian và Bộ làm mát phụ
Bộ làm mát trung gian và bộ làm mát phụ là các bộ trao đổi nhiệt được thiết kế để loại bỏ
nhiệt nén, nhằm cải thiện hiệu quả hệ thống. Bộ làm mát trung gian và bộ làm mát sau
thường là một phần không thể thiếu của gói máy nén. Bộ tách ẩm sau bộ làm mát trung
gian hoặc bộ làm mát sau, tách chất lỏng bị cuốn vào không khí. Thông thường, chúng
được cung cấp như một phần của gói máy nén25.
3.3.5. Máy sấy
Sau khi không khí rời khỏi bộ làm mát sau và bộ tách ẩm, độ ẩm của nó phải được giảm
đáng kể; tuy nhiên, nó vẫn có thể bị bão hòa. Nhiệt độ tại đó độ ẩm này ngưng tụ được
gọi là điểm sương. Các điểm sương có thể được đo ở áp suất thường hoặc ở áp suất khí
quyển25.
Máy sấy thường được đánh giá dựa trên áp suất điểm sương. Có một số cách tiếp cận để
triệt tiêu điểm sương25.
Xếp hạng máy sấy có thể dựa trên các điều kiện đầu vào máy sấy sau25:
100 psig, 100 °F (nhiệt độ khí nén đầu vào) và nhiệt độ môi trường 100 °F.
7 barg, 25 °C (nhiệt độ khí nén đầu vào) và nhiệt độ môi trường 35 °C.
Việc tăng nhiệt độ đầu vào hoặc giảm áp suất đầu vào sẽ làm giảm công suất định mức
của máy sấy. Thiết kế máy sấy nên lường trước điều kiện vận hành trong trường hợp xấu
nhất dựa trên điểm sương tối đa cho phép25.
Các loại máy sấy bao gồm25:
Máy sấy tái sinh - hút
Máy sấy nhiệt nén
Máy sấy lạnh
3.3.6. Bộ lọc khí nén
Các bộ lọc khí nén phía sau máy nén khí thường được yêu cầu để loại bỏ các chất gây ô
nhiễm26.
Các loại bộ lọc có sẵn bao gồm26:
Bộ lọc hạt để loại bỏ các hạt rắn.
Các bộ lọc kết hợp để loại bỏ các giọt hydrocacbon, giọt ẩm và hạt.
Bộ lọc hấp phụ để loại bỏ hơi hydrocacbon và các chất thơm khác (mùi và vị).
Bộ lọc hạt có thể được khuyến nghị sau máy sấy kiểu hút ẩm để loại bỏ bụi hút ẩm. Bộ
lọc kiểu kết hợp có thể được khuyến nghị trước máy sấy kiểu hút ẩm để tránh làm bẩn lớp
hút ẩm nếu máy nén được bơm chất bôi trơn được sử dụng ngược dòng hoặc chất lượng
không khí cục bộ có thể gây rủi ro hydrocacbon trong quá trình xả của máy nén26.
Cấp độ lọc 0,45 µm hoặc 0,2 µm có thể được sử dụng tại Hệ thống xử lý nước theo từng
điểm sử dụng (POU)26.
Khi xem xét các bộ lọc về khả năng ứng dụng của chúng, nên xem xét xếp hạng loại bỏ
kích thước hạt (ví dụ: 0,2 µm) và xếp hạng hiệu quả của bộ lọc (ví dụ: hiệu suất 99,97%).
Các xếp hạng này thường dựa trên các điều kiện đầu vào được xác định, thường là 70 °F
(21 °C) ở 100 psig. Nếu các điều kiện đầu vào khác với các điều kiện được chỉ định, nhà
sản xuất bộ lọc nên đưa ra lời khuyên liên quan đến dữ liệu hiệu suất dựa trên các điều
kiện hệ thống thực tế26.
Một chuỗi các bộ lọc điển hình cho một hệ thống là26:
Bộ lọc hạt: thường là 1 µm đến 3 µm để loại bỏ gỉ sét, cặn ống, oxit kim loại và các hạt
hút ẩm.
Bộ lọc hạt ở nhiệt độ cao: Nhiệt độ tăng đột biến có thể xảy ra khi sử dụng máy sấy khô
chất hút ẩm được làm nóng. Khi tháp tái sinh hoạt động trở lại, nhiệt sinh ra trong quá
trình tái sinh sẽ được khí nén thu vào. Xếp hạng tương tự đối với hạt tiêu chuẩn được áp
dụng, nhưng có thể chịu được nhiệt độ hoạt động cao hơn từ 350 °F đến 450 °F (176,7 °C
đến 232,2 °C).
Bộ lọc kết hợp: Bộ lọc kết hợp được xếp hạng để loại bỏ hạt và giọt chất lỏng trong bình
xịt. Khả năng loại bỏ giọt chất lỏng thường là 0,001 ppm tính theo trọng lượng và kích
thước sol khí được đánh giá là 0,01 µm.
Bộ lọc cuối cùng: Bộ lọc hộp có mực định mức chất lỏng là 0,2 µm (xuống tới 0,003 µm
định mức tuyệt đối đối với các hạt trong khí) có thể được sử dụng làm bộ lọc cuối cùng
để thu được khí nén “cấp vô trùng”. Các hộp lọc này thường có kiểu vệ sinh để giảm
thiểu rủi ro bỏ qua và kết hợp màng không bay hơi kỵ nước làm phương tiện lọc.
3.3.7. Máy thu không khí
Máy thu có thể được sử dụng để cung cấp công suất đột biến nhằm đáp ứng nhu cầu quy
trình cao điểm và giảm thiểu những thay đổi trong hệ thống áp lực trong thời kỳ nhu cầu
cao điểm27.
Hệ thống khí nén yêu cầu một máy thu. Khi đỉnh nhu cầu ngắn và hạn chế (thường dưới
60 đến 90 giây), bình chứa khí lớn có thể cho phép chỉ định máy nén khí nhỏ hơn27.
Các lợi ích bổ sung bao gồm27:
Độ tin cậy của hệ thống được cải thiện, do giảm chu kỳ tải trên máy nén.
Tăng hiệu quả, vì khả năng máy nén khác khởi động được giảm thiểu.
Việc thanh lọc máy sấy hút ẩm có thể là động lực tạm thời để đạt được nhu cầu cao nhất.
Do tính chất chu kỳ của quá trình thanh lọc, nó tạo ra nhu cầu nhân tạo tạm thời đối với
máy nén trong một thời gian ngắn nhưng có thể vô hình đối với các bộ điều khiển máy
nén bằng một bình chứa khí ướt (nghĩa là bình chứa khí được đặt trước máy sấy hút ẩm
kiểu thanh lọc)27.
Có thể sử dụng một máy thu đặt phía sau thiết bị xử lý không khí để quản lý sự thay đổi
áp suất trong hệ thống phân phối27.
Một nguyên tắc nhỏ được sử dụng để định cỡ máy thu là sử dụng một thiết bị có công
suất gấp 6 đến 10 lần công suất cực đại của máy nén (không khí tự do được cung
cấp/giây)27.
3.3.8. Xử lý không khí
Xử lý khí nén để loại bỏ các chất gây ô nhiễm như bụi bẩn, chất bôi trơn và nước, có thể
sử dụng các thiết bị như28:
Bộ làm mát sau máy nén;
Bộ lọc;
Máy phân ly;
Máy sấy;
Máy thu không khí;
Bẫy ion;
Cống tự động.
3.3.8. Thiết kế dự phòng
Hệ thống khí nén được coi là hệ thống tiện ích quan trọng và được thiết kế có dự phòng.
Các yếu tố quan trọng khi xem xét dự phòng bao gồm các cấu hình tải trong suốt cả ngày
hoặc tuần29.
Khi vận hành một ca làm việc nhẹ hơn, việc sao lưu có thể cần bao gồm nhiều máy nén
hơn để ngăn việc quá tải máy nén của một ca làm việc nhẹ. Đối với các ca hoặc tải cân
bằng chung trong suốt cả ngày hoặc tuần, một thực tế phổ biến là thiết kế cho ba máy
nén, mỗi máy nén được định mức ở mức 50% tải tối đa. Điều này làm giảm chi phí của
hai máy nén 100% và cho phép một máy nén ngừng hoạt động tại bất kỳ thời điểm nào,
đồng thời cung cấp nhu cầu tối đa. Nó cũng giảm thiểu mức tiêu thụ điện năng khi nhu
cầu dưới 50%, cải thiện hiệu quả tổng thể của hệ thống. Một hoặc hai máy sấy hút ẩm
100% có thể được thiết kế vào hệ thống tùy thuộc vào nhu cầu không khí liên tục trong
quá trình bảo trì. Nhiều máy sấy hút ẩm có thể không cần thiết để dự phòng, vì chúng
thường đáng tin cậy29.
3.4. TẠP CHẤT TRONG HỆ THỐNG KHÍ NÉN
ISO 8573, phân loại 03 nhóm chất gây ô nhiễm chính cũng là phổ biến nhất trong hệ
thống khí nén:
Hạt rắn với 03 cấp hạt khác nhau (hạt bụi): có mặt ở hầu hết khắp trong không khí. Kích
thước từ 0,001um – 50µm. Thường đi vào hệ thống khí nén từ nguồn khí đầu vào hoặc là
các hạt rắn hình thành từ quá trình ma sát bề mặt thiết bị, đường ống. Sự có mặt của bụi
ảnh hưởng trực tiếp đến khí nén đầu ra. Xử lí bụi được tiến hành thông qua các hệ thống
lọc trung gian kế tiếp.
Hàm lượng nước gồm có 02 trạng thái là hơi và nước lỏng. Hơi nước luôn có mặt trong
không khí. Thường đi vào hệ thống khí nén từ nguồn khí đầu vào. Hàm lượng nước trong
không khí được định nghĩa là độ ẩm tương đối. Độ ẩm của khí nén càng cao, ảnh hưởng
trực tiếp đến khí nén đầu ra và làm giảm tuổi thọ của hệ thống đường ống. Xử lí nước và
hơi nước được tiến hành thông qua các hệ thống sấy tương ứng.
Hàm lượng dầu bao gồm thể hơi sương + thể lỏng: thường đi vào hệ thống khí nén thông
qua các loại dầu mỡ bôi trơn đường ống. Tùy thuộc vào loại dầu mà ảnh hưởng đến độ
mài mòn của đường ống. Thông thường hàm lượng dầu trong 1m 3 khí nén là 2,5mg –
20mg. Xử lí dầu được tiến hành thông qua hệ thống lọc bằng carbon hoạt tính.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. ISPE. Water and Steam Systems. 2001;4
2. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.69.
3. WHO. WHO good manufacturingpractices: water for pharmaceutical use.70.
4. 44 U. Water for pharmaceutical purposes. 2021. p. 6.
5. FDA. Guide to inspections of high purity water systems. 2022:4.
6. FDA. Guide to inspections of high purity water systems. 2022:1.
7. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.77.
8. 44 U. Water for pharmaceutical purposes. 2021:5.
9. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.74.
10. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.82.
11. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.80.
12. FDA. Guide to inspections of high purity water systems. 2022:8.
13. FDA. Guide to inspections of high purity water systems. 2022:9.
14. 44 U. Good Manufacturing Practices For Bulk Pharmaceutical Expicients. 2021:7.
15. FDA. Guide to inspections of high purity water systems. 2022:2.
16. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.81.
17. WHO. WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.83.
18. 44 U. Water for pharmaceutical purposes. 2021:29.
19. Guide EG. 2009;Annex 1 Manufacture of Sterile Drugs
20. Guide EG. Annex 15 Qualification and Validation. 2015;
21. Wolfgang Rudloff g-eaSG, SUTO iTEC. GMP Compliant Monitoring of
Pharmaceutical Plant Compressed Air Systems.
22. ISPE. Process Gases. 2011:37.
23. ISPE. Process Gases. 2011:38.
24. ISPE. Process Gases. 2011:42.
25. ISPE. Process Gases. 2011:44.
26. ISPE. Process Gases. 2011:48.
27. ISPE. Process Gases. 2011:49.
28. ISPE. Process Gases. 2011:43.
29. ISPE. Process Gases. 2011:51.