Access 

Provided by:

Kritička njega

Poglavlje 68: Kontroverze: Kortikosteroidi za ARDS: Prijatelj ili neprijatelj?

Paul E. Marik

UVOD
Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) čest je i uznemirujući problem s kojim se suočavaju pružatelji kritične skrbi širom svijeta. Unatoč opsežnoj
istrazi u posljednja tri desetljeća, utjecaj ARDS­a u smislu pobola, smrtnosti i troškova zdravstvene zaštite i dalje je vrlo visok. Samo u Sjedinjenim
Državama ARDS pogađa čak 200,000 XNUMX ljudi godišnje sa stopom smrtnosti od 30% do 50% i troškovima većim od 60,000 USD po hospitalizaciji.1,2
Liječenje bolesnika s ARDS­om u osnovi podržava pomoću strategije respiratora za zaštitu pluća i liječenja uzroka oborina.3 Upotreba kortikosteroida
u bolesnika s ARDS­om kontroverzna je s široko neslagajućim mišljenjima o ovoj temi.4 Provedeno je najmanje 6 metaanaliza s oprečnim
zaključcima.5,6,7,8,9,10 Međutim, rezime ovih podataka sugerira da glukokortikoidi (GC) poboljšavaju oksigenaciju, povećavaju broj dana bez
respiratora, smanjuju jedinicu intenzivne njege (JIL) i duljinu boravka u bolnici s mogućom koristi od smrtnosti bez jasnih dokaza o povećanju
komplikacija. Unatoč potencijalnoj koristi od GC­a u bolesnika s ARDS­om, podaci istraživanja sugeriraju da većina kliničara ne propisuje ta sredstva
svojim pacijentima s ARDS­om.11 Svrha ovog Cochrane sustavnog pregleda je iznijeti obrazloženje za liječenje GC­a u ARDS­u, raspravljati o
čimbenicima koji utječu na odgovor na liječenje, pregledati rezultate kliničkih ispitivanja i mitove o nuspojavama povezanim s GC­om i navesti protokol
za liječenje GC­a na temelju najboljih dostupnih podataka.

KRATAK PREGLED PATOGENEZE
ARDS se brzo razvija, kod većine pacijenata u roku od 12 do 48 sati od razvoja bolesti povezane s teškom sistemskom upalom. Ozljeda alveolarno­
kapilarne membrane (ACM) uzrokuje eksudativni neutrofilni upalni edem, što rezultira teškim oštećenjem izmjene plina i abnormalnostima
usklađenosti pluća. Rezultat plućne ozljede (LIS) kvantificira oslabljenu respiratornu fiziologiju u ARDS­u pomoću rezultata od 4 boda na temelju
razine pozitivnog end­expiratornog tlaka (PEEP), omjera parcijalne arterijske napetosti kisika (PaOO2) do djelića nadahnutog kisika (FiO2) (Pao2:Fio2),

kvasatska usklađenost pluća i stupanj infiltracije na radiografiji prsnog koša.12 Koristeći ove kriterije, evolucija ARDS­a može se podijeliti na rješavanje
i nepogrešivanje ARDS­a na temelju postizanja smanjenja LIS­a za 1 bod do 7. dana.13

Eksperimentalni i klinički dokazi pokazali su snažnu uzročno­posljedičnu vezu između postojanosti u sistemskoj upali i progresije (nerješavanja)
ARDS­a. Na staničnoj razini, pacijenti s neodgovarajućim ARDS­om imaju neadekvatnu siregulaciju nuklearnog faktora transkripcije (NF­κB)
posredovanu GC­GC receptorom (GR) unatoč povišenim razinama cirkulirajućeg kortizola, stanja koje je nedavno definirano kao insuficijencija
kortikosteroida povezana s kritičnom bolešću (CIRCI).14,15 Patients with unresolving ARDS have persistent elevation in both systemic and
bronchoalveolar lavage (BAL) levels of inflammatory mediators, markers of fibrogenesis, and ACM permeability. At the tissue level, uninhibited
increased NF­κB activation leads to ongoing tissue injury, intravascular and extravascular coagulation, and proliferation of mesenchymal cells,
resulting in maladaptive lung repair and ultimately end­organ dysfunction and failure.14 The ability of activated GC­GR to downregulate systemic
inflammation and restore tissue homeostasis can be significantly enhanced with exogenous GC treatment.16 In a randomized trial,17 longitudinal
measurements of biomarkers provided compelling evidence that prolonged methylprednisolone treatment modifies CIRCI and positively affects all
aspects of ARDS.18 Treatment with prolonged methylprednisolone was associated with increased GC­GRα activity and reduced NF­κB DNA binding and
transcription of inflammatory mediators.16 In ARDS, methylprednisolone treatment led to rapid and sustained reduction in plasma and BAL levels of
proinflammatory mediators,16,19 chemokines and adhesion molecules, and markers of fibrogenesis20 and ACM permeability19 while increasing the
anti­inflammatory cytokine interleukin­10 (IL­10) and anti­inflammatory to proinflammatory cytokine ratios.

FACTORS AFFECTING RESPONSE TO PROLONGED GLUCOCORTICOID TREATMENT
Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
Duration of treatment is an important determinant of both efficacy and toxicity. Optimization of GC treatment is affected by 3 factors: (1) actual
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 1 / 8
biological duration of the disease process (systemic inflammation and CIRCI), (2) recovery time of the hypothalamic­pituitary­adrenal (HPA) axis, and
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
(3) cumulative risk associated with prolonged treatment (risk) and the essential role of secondary prevention (risk reduction).
transcription of inflammatory mediators.  In ARDS, methylprednisolone treatment led to rapid and sustained reduction in plasma and BAL levels of
proinflammatory mediators,16,19 chemokines and adhesion molecules, and markers of fibrogenesis20 and ACM permeability19 while increasing the
Access Provided by:

anti­inflammatory cytokine interleukin­10 (IL­10) and anti­inflammatory to proinflammatory cytokine ratios.

FACTORS AFFECTING RESPONSE TO PROLONGED GLUCOCORTICOID TREATMENT
Duration of treatment is an important determinant of both efficacy and toxicity. Optimization of GC treatment is affected by 3 factors: (1) actual
biological duration of the disease process (systemic inflammation and CIRCI), (2) recovery time of the hypothalamic­pituitary­adrenal (HPA) axis, and
(3) cumulative risk associated with prolonged treatment (risk) and the essential role of secondary prevention (risk reduction).

1.  Longitudinal measurements of plasma and BAL inflammatory cytokine levels in ARDS showed that inflammation extends well beyond resolution of
respiratory failure.14,21,22 One uncontrolled study found that, despite prolonged methylprednisolone administration, local and systemic
inflammation persisted for 14 days (limit of study).19 Similar findings were reported in an randomized controlled trial (RCT) for inflammatory
mediators on day 10 of treatment.16

2.  Prolonged GC treatment is associated with downregulation of the GR levels and suppression of the HPA axis (reviewed later), affecting systemic
inflammation after discontinuing treatment. Experimental and clinical literature underscores the importance of continuing GC treatment beyond
clinical resolution of acute respiratory failure (extubation).9 In the recent ARDS Network trial, methylprednisolone was removed within 3 to 4 days
of extubation and likely contributed, as acknowledged by the authors, to the deterioration in PaO2:FiO2 ratio and higher rate of reintubation and

associated mortality.9,23 In 2 other ARDS trials,17,24 GC treatment was continued for up to 18 days to maintain reduction in inflammation.17,24 This
prolonged GC treatment was not associated with relapse of ARDS.

3.  Table 68–1 shows potential complications masked by or associated with prolonged GC treatment and secondary prevention measures.

Table 68–1
Potential complications associated with prolonged glucocorticoid treatment and secondary prevention measures.

Potential Complications Secondary Preventive Measures

Glucocorticoids blunt the febrile response leading to failed or Surveillance BAL sampling at 5­7 days intervals in intubated patients. Systematic
delayed recognition of nosocomial infections diagnostic protocol if patient develops signs of infection

Glucocorticoids given in combination with neuromuscular blocking Avoid concomitant use of neuromuscular blocking agents
agents increase the risk of prolonged neuromuscular weakness

Glucocorticoids given as intermittent bolus produce glycemic Following an initial bolus, administer glucocorticoids as a constant infusion
variability

Rapid tapering is associated with rebound inflammation and clinical Slow taper over 9­12 days. During and after taper monitor CRP and clinical
deterioration variables, if patient deteriorates escalate to prior dosage or restart treatment

Suppression of endogenous cortisol synthesis Avoid concomitant use of etomidate which causes further suppression of cortisol
synthesis

Nadzor infekcije ­ Neuspjelo ili odgođeno prepoznavanje nozokomijalnih infekcija u prisutnosti tupog febrilnog odgovora predstavlja ozbiljnu
prijetnju oporavku pacijenata koji primaju produljeno liječenje GC­om. U 2 randomizirana istraživanja17,24 koje su uključivale nadzor infekcije,
nozokomijalne infekcije često su (56%) identificirane u nedostatku groznice. Protokol nadzora infekcije uključivao je bronhoskopiju s
bilateralnim BAL­om u intervalima od 5 do 7 dana u intubiranih bolesnika (bez kontraindikacije) i sustavni dijagnostički protokol kada su pacijenti
razvili kliničke i laboratorijske znakove koji upućuju na infekciju u nedostatku groznice.25

Povećan rizik za neuromuskularnu slabost s neuromuskularnim sredstvima za blokiranje ­ Kombinacija GC­a i neuromuskularnih sredstava za
blokiranje u odnosu na samo GC povećava rizik za dugotrajnu neuromuskularnu slabost.26 Slijedom toga, kombinirana uporaba
neuromuskularnih sredstava za blokiranje i GC­a smatrana je kontraindiciranom. Međutim, Papazian i kolege randomizirali su pacijente s teškim
ARDS­om kako bi primili cisatracurium besylate ili placebo tijekom 48 sati.27 U ovoj studiji, oko 40% pacijenata je istovremeno primalo BC­ove.
Učestalost neuromuskularne slabosti bila je slična u obje skupine. Ova studija sugerira da bi moglo biti sigurno koristiti GC zajedno s kratkim
Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
tijekom neuromuskularnog sredstva za blokiranje; međutim, treba izbjegavati dugotrajnu uporabu neuromuskularnog sredstva za blokiranje.
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 2 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
GC tretman može narušiti kontrolu glikemije ­ Dobro je utvrđeno da egzogeni GC­ovi koji se primjenjuju kao bolus proizvode hiperglikemijsku
varijabilnost, neovisni prediktor JIL­a i smrtnosti u bolusu.28 Dvije studije su pokazale da je GC infuzija superiornija od povremenih bolusa u
 Povećan rizik za neuromuskularnu slabost s neuromuskularnim sredstvima za blokiranje ­ Kombinacija GC­a i neuromuskularnih sredstava za
Access Provided by:

blokiranje u odnosu na samo GC povećava rizik za dugotrajnu neuromuskularnu slabost.26 Slijedom toga, kombinirana uporaba
neuromuskularnih sredstava za blokiranje i GC­a smatrana je kontraindiciranom. Međutim, Papazian i kolege randomizirali su pacijente s teškim
ARDS­om kako bi primili cisatracurium besylate ili placebo tijekom 48 sati.27 U ovoj studiji, oko 40% pacijenata je istovremeno primalo BC­ove.
Učestalost neuromuskularne slabosti bila je slična u obje skupine. Ova studija sugerira da bi moglo biti sigurno koristiti GC zajedno s kratkim
tijekom neuromuskularnog sredstva za blokiranje; međutim, treba izbjegavati dugotrajnu uporabu neuromuskularnog sredstva za blokiranje.

GC tretman može narušiti kontrolu glikemije ­ Dobro je utvrđeno da egzogeni GC­ovi koji se primjenjuju kao bolus proizvode hiperglikemijsku
varijabilnost, neovisni prediktor JIL­a i smrtnosti u bolusu.28 Dvije studije su pokazale da je GC infuzija superiornija od povremenih bolusa u
sprječavanju varijabilnosti glikemije smanjenjem promjena u stopi infuzije inzulina.29,30

Izbjegavanje povratne upale ­ Postoji dovoljno dokaza20,31,32,33,34,35,36,37 da rano uklanjanje GC tretmana može dovesti do oporavka upale i
pretjeranog odgovora citokina na endotoksin.38 Eksperimentalni rad pokazao je da je kratkotrajna izloženost alveolarnih makrofaga39 ili životinje
na deksametazon nakon čega slijedi pojačani upalni citokin odgovor na endotoksin.40 Slično tome, normalni ljudski subjekti prethodno liječeni
hidrokortizonom imali su znatno veći faktor nekroze tumora alfa (TNF­α) i IL­6 odgovor nakon izazova endotoksina u usporedbi s kontrolama.41
Dva potencijalna mehanizma mogu objasniti povratnu upalu: homologna downregulacija i nadbubrežna insuficijencija izazvana GC­om. GC
tretman smanjuje razinu GR u većini tipova stanica, čime se smanjuje učinkovitost liječenja. Mehanizmi homologne downregulacije pregledani su
drugdje.42 Downregulacija se odvija i na transkripcijskoj i na translacijskoj razini, a hormonsko liječenje smanjuje poluživot receptora za otprilike
50%.42 Kod eksperimentalnih životinja prekomjerna ekspresija GR­a poboljšava otpornost na septički šok posredovan endotoksinom, dok GR
blokada povećava smrtnost.43 Nijedna studija (prema našim saznanjima) nije istraživala oporavak razine GR i funkcije nakon dugotrajnog liječenja
GC­om u bolesnika sa sepsom ili ARDS­om.

PREGLED KONTROLIRANIH KLINIČKIH STUDIJA
Osam kontroliranih studija (5 RCT­a i tri kohorte) procijenilo je učinkovitost produljenog liječenja GC­om započetog prije 14. dana ranog ALI/ARDS­a (N
= 334)24,44,45,46 i kasni ARDS (N = 235).17,23,47,48,49 Ta su istraživanja dosljedno opisivala da je smanjenje sistemske upale izazvano
liječenjem17,23,24,45,46,47,49 bio je povezan sa značajnim poboljšanjem PAO­a2:Fio2,17,23,24,45,46,47,49 i značajna smanjenja rezultata disfunkcije više

organa,17,23,24,45,47,49 trajanje mehaničke ventilacije,17,23,24,44,45,46 i duljina boravka u JIL­u (sve s P vrijednostima < 0,05).17,23,24,44,45 Četiri od 5
randomiziranih ispitivanja pružila su Krivulje Kaplana Meiera za nastavak mehaničke ventilacije; svaki je pokazao dvostruku ili veću stopu ekstubacije u
prvih 5 do 7 dana liječenja.17,23,24,45 U ispitivanju mreže ARDS, tretirana skupina ­ prije prekida liječenja ­ imala je smanjenje trajanja mehaničke
ventilacije za 9,5 dana (14,1 ± 1,7 naspram 23,6 ± 2,9; P = 0,006) i više pacijenata otpuštenih kući nakon početnog odbića (62% naspram 49%; P =
0,006).23 Kao što je prikazano na slici 68–1, liječenje GC­om započeto prije 14. dana ARDS­a bilo je povezano s značajnim smanjenjem rizika od
smrti (Relativni rizik (RR) = 0,68, 95% CI: 0,56­0,81; P < 0,001; Ja2 56%).9 Međutim, postojala je značajna heterogenost između studija. Kao rezultat
značajnih razlika u dizajnu istraživanja i karakteristikama pacijenta, ograničene veličine studija (manje od 200 pacijenata), kumulativni sažetak
smrtnosti ovih studija treba tumačiti s određenim oprezom. Iz tog razloga, nedavna izjava konsenzusa preporučila je rano pokretanje produljenog
liječenja GC­om za pacijente s teškim ARDS­om (PaO)2:Fio2 < 200 na PEEP­u 10 cm H2O) i prije 14. dana za pacijente s nerješivim ARDS­om.15 Ispitivanje

mreže ARDS izvijestilo je da su liječeni pacijenti imali povećanu smrtnost kada su randomizirani nakon 14. dana ARDS­a (8% naspram 35%; P = 0,01).23
Međutim, ta je podskupina (N = 48) imala velike razlike u osnovnim karakteristikama, a razlika u smrtnosti izgubila je značaj (P = 0,57) kada je analiza
prilagođena tim neravnotežama.50

Slika 68.­1.

Učinci dugotrajnog liječenja glukokortikoida na akutno preživljavanje respiratornog distres sindroma.

Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 3 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
prilagođena tim neravnotežama.50
Access Provided by:

Slika 68.­1.

Učinci dugotrajnog liječenja glukokortikoida na akutno preživljavanje respiratornog distres sindroma.

MITOVI O KOMPLIKACIJAMA DUGOTRAJNOG LIJEČENJA GLUKOKORTIKOIDA
Najčešće citirane komplikacije koje bi mogle ublažiti entuzijazam za liječenje GC­a uključuju povećane rizike od infekcije i neuromuskularne slabosti.
Nakupili su se značajni dokazi koji pokazuju da je sistemska upala također uključena u patogenezu ovih komplikacija,51,52,53 sugerirajući da bi
smanjenje sistemske upale izazvano liječenjem teoretski moglo spriječiti ili djelomično nadoknaditi njihov razvoj i/ili napredovanje.

Liječenje GC­om ne povećava rizik od infekcije ­ Suprotno starijim studijama koje su istraživale vremenski ograničenu (24­48 sati) masivnu dnevnu
dozu GC­a (metilprednizolon, do 120 mg/kg/dan),54,55 nedavna istraživanja nisu izvijestila o povećanoj stopi nozokomijalnih infekcija. Zapravo,
novi kumulativni dokazi ukazuju na to da siregulacija po život opasne sistemske upale s produljenim liječenjem GC­om niske do umjerene doze
poboljšava urođeni imunitet37,56 i pruža okruženje nepovoljnije za unutarstanični i izvanstanični rast bakterija.57 GC­ ovi, međutim, otupljuju
znakove i simptome infekcije kako je gore opisano (tablica 68–1).

GC liječenje ne povećava rizik od neuromuskularne slabosti ­ Učestalost neuromuskularne slabosti slična je između skupina liječenih s ili bez
produljenih GC­a (17% naspram 18%).7 Dvije nedavne studije nisu pronašle povezanost između dugotrajnog liječenja GC­om i elektrofiziološki ili
klinički dokazane neuromuskularne disfunkcije.58,59 S obzirom na to da je neuromuskularna disfunkcija neovisni prediktor dugotrajnog odbića60
a randomizirana ispitivanja ARDS­a dosljedno su izvijestila o značajnom smanjenju trajanja mehaničke ventilacije,17,23,24,45,46 klinički relevantna
neuromuskularna disfunkcija uzrokovana hiperglikemijom izazvanom GC­om ili GC­om čini se vrlo malo vjerojatnom. Treba napomenuti da
kombinacija GC­a i neuromuskularnih sredstava za blokiranje u odnosu na samo steroide značajno povećava rizik za dugotrajnu
neuromuskularnu slabost (tablica 68­1).26

PREPORUKE ZA LIJEČENJE
Pregledani su podaci koji pokazuju da je korist­rizik od liječenja GC­om u ARDS­u u velikoj mjeri određen doziranjem lijeka, vremenom i trajanjem
primjene, protokolom odvikavanja i provedbom sekundarnih preventivnih mjera. Rezultati jednog randomiziranog ispitivanja u bolesnika s ranim
teškim ARDS­om24 ukazuje na to da je 1 mg/kg/dan metilprednizolona koji se daje kao infuzija i sužava se tijekom 4 tjedna povezan s povoljnim
profilom rizika i koristi pri provedbi sekundarnih preventivnih mjera. Odgovor na liječenje treba pratiti svakodnevnim mjerenjem rezultata LIS­a i
sindroma disfunkcije više organa (MODS) i razine C­reaktivnih proteina.24,45 Sekundarna prevencija važna je kako bi se smanjile komplikacije. Liječenje
GC­om treba primijeniti kao kontinuiranu infuziju (dok je pacijent na intenzivnoj njezi) kako bi se smanjile glikemijske varijacije.29,30 GC tretman
otupljuje febrilni odgovor; stoga je nadzor infekcije ključan za rano prepoznavanje i liječenje nozokomijalnih infekcija (kao što je gore navedeno).
Konačno, sporo smanjenje doze GC ­a (9­12 dana) nakon završetka tečaja omogućuje oporavak GR brojeva i HPA osi, čime se smanjuje rizik od
povratne upale. Laboratorijski dokazi o fiziološkom pogoršanju (tj. pogoršanje PAO­a2:Fio2) povezane s povratnom upalom (povećani serumski C­
reaktivni protein) nakon završetka liječenja GC­om može zahtijevati ponovnu uspostavu liječenja.

GLUKOKORTIKOIDI ZA SPRJEČAVANJE ALI/ARDS
Budući da su GC­ovi pokazali korist u bolesnika s utvrđenim ARDS­om, pretpostavlja se da ti agensi mogu biti korisni u sprječavanju ARDS­a. Četiri
studije su testirale ovu hipotezu; međutim, ova strategija bila je povezana s trendom povećanja i izgleda za razvoj ARDS­a i rizika od smrtnosti kod onih
Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
koji su razvili ARDS.5 Razlog naizgled diferencijalnog učinka preventivne i terapijske steroidne terapije u ARDS­u nije jasan. U analizi velike bolničke
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 4 / 8
baze podataka temeljenoj na sklonosti, istodobna uporaba kortikosteroida u vrijeme hospitalizacije nije smanjila rizik od razvoja ARDS­a niti je
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
utjecala na zahtjev za mehaničkom ventilacijom ili utjecajem smrtnosti.61
reaktivni protein) nakon završetka liječenja GC­om može zahtijevati ponovnu uspostavu liječenja.
Access Provided by:

GLUKOKORTIKOIDI ZA SPRJEČAVANJE ALI/ARDS
Budući da su GC­ovi pokazali korist u bolesnika s utvrđenim ARDS­om, pretpostavlja se da ti agensi mogu biti korisni u sprječavanju ARDS­a. Četiri
studije su testirale ovu hipotezu; međutim, ova strategija bila je povezana s trendom povećanja i izgleda za razvoj ARDS­a i rizika od smrtnosti kod onih
koji su razvili ARDS.5 Razlog naizgled diferencijalnog učinka preventivne i terapijske steroidne terapije u ARDS­u nije jasan. U analizi velike bolničke
baze podataka temeljenoj na sklonosti, istodobna uporaba kortikosteroida u vrijeme hospitalizacije nije smanjila rizik od razvoja ARDS­a niti je
utjecala na zahtjev za mehaničkom ventilacijom ili utjecajem smrtnosti.61

SAŽETAK I ZAKLJUČCI
U ovom Cochrane sustavnom pregledu prikazano je obrazloženje za primjenu GC tretmana u ARDS­u. Na temelju molekularnih mehanizama i
fizioloških podataka utvrđena je snažna povezanost između disregulirane upale i progresije ARDS­a. Nadalje, ovi podaci podržavaju snažnu
povezanost između liječenja egzogenim GC­ovima što dovodi do regulacije upalnog odgovora, poboljšanja fiziologije organa (LIS, MODS) i rješavanja
ARDS­a. Dostupna klinička ispitivanja produljenog liječenja GC­om pokazuju povoljne učinke na kliničke ishode, uključujući dane bez respiratora,
dane bez JIL­a i smrtnost. Iako ravnoteža dostupnih podataka iz kontroliranih ispitivanja pruža snažne dokaze za poboljšanje ishoda usmjerenih na
pacijenta (značajno smanjenje trajanja mehaničke ventilacije i duljine boravka u JIL­u) i slabe dokaze za korist od preživljavanja, nalazi su nedavno
objavljeni s niskom dozom metilprednizolona (1 mg/kg/dan) u ranom teškom ARDS­u24 treba ponoviti u većem ispitivanju bolesnika s ALI/ARDS­om.

REFERENCE

1. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, Tkalac J, Martin DZ, Neff M, krma EJ. Incidencija i ishodi akutne ozljede pluća. N Engl J med . 2005;353:1685–
1693. [PubMed: 16236739] 

2. Angus DC, Clermont G, Linde­Zwirble WT, Musthafa AA, Dremsizov TT, Lidicker J, Lave JR. Troškovi zdravstvene zaštite i dugoročni ishodi nakon
akutnog respiratornog distres sindroma: iii. faza ispitivanja inhalacijskog dušikovog oksida. Crit Care Med . 2006;34:2883–2890. [PubMed: 17075373] 

3. Ventilacija s manjim volumenom plime i oseke u usporedbi s tradicionalnim plimnim volumenima za akutnu ozljedu pluća i akutnim respiratornim
distres sindromom. N Engl J med . 2000;342:1301–1308. [PubMed: 10793162] 

4. Lamontagne F, Brower R, Meade M. Kortikosteroidna terapija u akutnom respiratornom distres sindromu. CMAJ . 2013;185:216–221. [PubMed:
23148060] 

5. Petar JV. P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Kortikosteroidi u prevenciji i liječenju akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u
odraslih: meta­analiza. BMJ . 2008;336:1006–1009. [PubMed: 18434379] 

6. Lamontagne F, Briel M, Guyatt GH, Kuhar DJ, Bhatnagar N, Meade M. Kortikosteroidna terapija za akutnu ozljedu pluća, akutni respiratorni distres
sindrom i tešku upalu pluća: meta­analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja. J Crit Care . 2010;25:420–435. [PubMed: 19896324] 

7. Oštar ukus BM, Craig JC, Eslick GD, Seppelt Ja, McLean. KAO. Primjena kortikosteroida u akutnoj ozljedi pluća i akutnom respiratornom distres
sindromu: sustavni pregled i meta­analiza. Crit Care Med . 2009;37:1595–1603.

8. Agarwal R, Nath A, Aggarwal AN, Gupta D. Smanjuju li glukokortikoidi smrtnost kod sindroma akutnog respiratornog distresa? Metaanaliza.
Respirologija . 2007;12:585–590. [PubMed: 17587427] 

9. Meduri GU, Marik PE, Chrousos Liječnik opće prakse, Pastori SM, Arlt W, Beishuizen A, Bokhari F steroidni tretman u ARDS­u: kritička procjena
ispitivanja ARDS mreže i nedavne literature. Intenzivna njega Med . 2008;34:61–69. [PubMed: 18000649] 

10. Marik PE, Meduri GU, Roko PR, Annane D. Glukokortikoidno liječenje kod akutne ozljede pluća i akutno­respiratornog distres sindroma. Crit Care
Clin . 2011;27:589–607. [PubMed: 21742218] 

11. Lamontagne F, Quiroz MH, Adhikari NK, Kuhar DJ, Koo KK, Lauzier F, Turgeon AF Kortikosteroidna uporaba u jedinici intenzivne njege: istraživanje
intenzivista. Može li J. Anaesth . 2013;60:652–659. [PubMed: 23606231] 

12. Murray JF, Mattay Magisterij, Luce J, Flick M. Proširena definicija sindroma respiratornog distresa odraslih. Am Rev Respir Dis . 1988;138:720–723.
Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
[PubMed: 3202424] 
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 5 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
13. Meduri GU, Annane D, Chrousos G, Marik PE, Sinclair SE. Aktivacija i regulacija sistemske upale u ARDS­u. Obrazloženje za dugotrajnu
glukokortikoidnu terapiju. Prsa . 2009;136:1631–1644. [PubMed: 19801579] 
Clin . 2011;27:589–607. [PubMed: 21742218]  Access Provided by:

11. Lamontagne F, Quiroz MH, Adhikari NK, Kuhar DJ, Koo KK, Lauzier F, Turgeon AF Kortikosteroidna uporaba u jedinici intenzivne njege: istraživanje
intenzivista. Može li J. Anaesth . 2013;60:652–659. [PubMed: 23606231] 

12. Murray JF, Mattay Magisterij, Luce J, Flick M. Proširena definicija sindroma respiratornog distresa odraslih. Am Rev Respir Dis . 1988;138:720–723.
[PubMed: 3202424] 

13. Meduri GU, Annane D, Chrousos G, Marik PE, Sinclair SE. Aktivacija i regulacija sistemske upale u ARDS­u. Obrazloženje za dugotrajnu
glukokortikoidnu terapiju. Prsa . 2009;136:1631–1644. [PubMed: 19801579] 

14. Meduri GU, Muthiah MP, Carratu P, Eltorky M, Chrousos GP. Nuklearni faktor­kappaB­ i glukokortikoidni receptor alfa­posredovani mehanizmi u
regulaciji sistemske i plućne upale tijekom sepse i akutnog respiratornog distres sindroma. Dokazi o otpornosti ciljnog tkiva izazvanog upalom na
glukokortikoide. Neuroimunodulacija . 2005;12:321–338. [PubMed: 16557033] 

15. Marik PE, Pastori SM, Annane D, Meduri GU, Arlt W, izniklo CL, Keh D. Preporuke za dijagnozu i upravljanje kortikosteroidnom insuficijencijom kod
kritično bolesnih odraslih pacijenata: izjave o konsenzusu međunarodne radne skupine Američkog koledža za medicinu kritične skrbi. Crit Care Med .
2008;36:1937–1949. [PubMed: 18496365] 

16. Meduri GU, Tolley EA, Chrousos Liječnik opće prakse, Stentz F. Dugotrajno liječenje metilprednizolonom suzbija sistemsku upalu u bolesnika s
nerješivim akutnim respiratornim distres sindromom: dokaz za neadekvatno endogeno izlučivanje glukokortikoida i otpornost imunoloških stanica
izazvanih upalom na glukokortikoide. Am J Respir Crit Care Med . 2002;165:983–991. [PubMed: 11934726] 

17. Meduri GU, Headley S, Zlatno E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, Tolley EA Učinak dugotrajne terapije metilprednizolonom u nereagiranju
akutnog respiratornog distres sindroma. Randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA . 1998;280:159–165. [PubMed: 9669790] 

18. Meduri GU, Yates CR. Sistemska otpornost na glukokortikoide povezane s upalom i ishod ARDS­a. Ann NY Acad Sci . 2004;1024:24–53. [PubMed:
15265772] 

19. Meduri GU, Headley S, Tolley E, Shelby M, Stentz F, Postlethwaite A. Plazma i BAL citokin odgovor na liječenje kortikosteroidnog spašavanja u
kasnom ARDS­u. Prsa . 1995;108:1315–1325. [PubMed: 7587435] 

20. Meduri GU, Tolley EA, Chinn A, Stentz F, Postlethwaite A. Procollagen tipovi I i III aminoterminalne razine propeptida tijekom akutnog respiratornog
distres sindroma i kao odgovor na liječenje metilprednizolonom. Am J Respir Crit Care Med . 1998;158:1432–1441. [PubMed: 9817690] 

21. Meduri GU, Headley S, Kohler G, Stentz F, Tolley E, Umberger R, Leeper K. Postojana nadmorska visina upalnih citokina predviđa loš ishod u ARDS­
u. Plazma IL­1 beta i IL­6 razine su dosljedni i učinkoviti prediktori ishoda tijekom vremena. Prsa . 1995;107:1062–1073. [PubMed: 7705118] 

22. Meduri GU, Kohler G, Headley S, Tolley E, Stentz F, Postlethwaite A. Upalni citokini u BAL­u bolesnika s ARDS­om. Uporno uzdizanje tijekom
vremena predviđa loš ishod. Prsa . 1995;108:1303–1314. [PubMed: 7587434] 

23. Mreža sindroma akutnog respiratornog distresa. Učinkovitost i sigurnost kortikosteroida za trajni akutni respiratorni distres sindrom. N Engl J
med . 2006;354:1671–1684. [PubMed: 16625008] 

24. Meduri GU, Zlatni E, Freire Sjekira, Taylor E, Zaman M, Carson SJ, Gibson M. Infuzija metyprednizolona u bolesnika s ranim teškim ARDS­om:
rezultati randomiziranog ispitivanja. Prsa . 2007;131:954–963. [PubMed: 17426195] 

25. Meduri GU, Mauldin GL, Wunderink RG, Leeper KV, Jones CB, Tolley E, Mayhall G. Uzroci groznice i plućne gustoće u bolesnika s kliničkim
manifestacijama upale pluća povezane s ventilatorom. Prsa . 1994;106:221–235. [PubMed: 8020275] 

26. Kožar JW, Fluegle WL, David WS, Davies SF, Iber C. Slabost mišića u mehanički prozračenih bolesnika s teškom astmom. Am J Respir Crit Care Med .
1996;153:1686–1690. [PubMed: 8630621] 

27. Papazian  L, Forel  JM, Gacouin  A, Penot­Ragon  C, Perrin  G, Loundou  A. Neuromuscular blockers in early respiratory distress syndrome. N Engl J
Med . 2010;363:1107–1116.  [PubMed: 20843245] 

28. Egi  M, Bellomo  R, Stachowski  E, French  CJ, Hart  G. Variability of blood glucose concentration and short­term mortality in critically ill patients.
Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
Anesthesiol . 2006;105:244–252.
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 6 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
29. Weber­Carstens  S, Keh  D. Bolus or continuous hydrocortisone—that is the question. Crit Care . 2007;11:113.  [PubMed: 17316466] 
1996;153:1686–1690. [PubMed: 8630621] 
Access Provided by:

27. Papazian  L, Forel  JM, Gacouin  A, Penot­Ragon  C, Perrin  G, Loundou  A. Neuromuscular blockers in early respiratory distress syndrome. N Engl J
Med . 2010;363:1107–1116.  [PubMed: 20843245] 

28. Egi  M, Bellomo  R, Stachowski  E, French  CJ, Hart  G. Variability of blood glucose concentration and short­term mortality in critically ill patients.
Anesthesiol . 2006;105:244–252.

29. Weber­Carstens  S, Keh  D. Bolus or continuous hydrocortisone—that is the question. Crit Care . 2007;11:113.  [PubMed: 17316466] 

30. Loisa  P, Parviainen  I, Tenhunen  J, Hovilehto  S, Ruokonen  E. Effect of mode of hydrocortisone administration on glycemic control in patients with
septic shock: a prospective randomized trial. Crit Care . 2007;11:R21.  [PubMed: 17306016] 

31. Hesterberg  TW, Last  JA. Ozone­induced acute pulmonary fibrosis in rats. Prevention of increased rates of collagen synthesis by
methylprednisolone. Am Rev Respir Dis . 1981;123:47–52.  [PubMed: 7458086] 

32. Hakkinen  PJ, Schmoyer  RL, Witschi  HP. Potentiation of butylated­hydroxytoluene­induced acute lung damage by oxygen. Effects of prednisolone
and indomethacin. Am Rev Respir Dis . 1983;128:648–651.  [PubMed: 6625343] 

33. Kehrer  JP, Klein­Szanto  AJ, Sorensen  EM, Pearlman  R, Rosner  MH. Enhanced acute lung damage following corticosteroid treatment. Am Rev
Respir Dis . 1984;130:256–261.  [PubMed: 6465679] 

34. Ashbaugh  DG, Maier  RV. Idiopathic pulmonary fibrosis in adult respiratory distress syndrome. Diagnosis and treatment. Arch Surg . 1985;120:530–
535.  [PubMed: 3885914] 

35. Hooper  RG, Kearl  RA. Established ARDS treated with a sustained course of adrenocortical steroids. Chest . 1990;97:138–143.  [PubMed: 2295233] 

36. Briegel  J, Jochum  M, Gippner­Steppert  C, Thiel  M. Immunomodulation in septic shock: hydrocortisone differentially regulates cytokine
responses. J Am Soc Nephrol . 2001;12(17 suppl):S70–S74.  [PubMed: 11251036] 

37. Keh  D, Boehnke  T, Weber­Cartens  S, Schulz  C, Ahlers  O, Bercker  S, Volk  HD Immunologic and hemodynamic effects of “low­dose”
hydrocortisone in septic shock: a double­blind, randomized, placebo­controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Med . 2003;167:512–520. 
[PubMed: 12426230] 

38. Barber  AE, Coyle  SM, Fischer  E, Smith  C, van der Poll  T, Shires  GT, Lowry  SF. Influence of hypercortisolemia on soluble tumor necrosis factor
receptor II and interleukin­1 receptor antagonist responses to endotoxin in human beings. Surgery . 1995;118:406–410.  [PubMed: 7638758] 

39. Broug­Holub  E, Kraal  G. Dose­ and time­dependent activation of rat alveolar macrophages by glucocorticoids. Clin Exp Immunol . 1996; 104:332–
336.  [PubMed: 8625529] 

40. Fantuzzi  G, Demitri  MT, Ghezzi  P. Differential effect of glucocorticoids on tumour necrosis factor production in mice: up­regulation by early
pretreatment with dexamethasone. Clin Exp Immunol . 1994;96:166–169.  [PubMed: 8149662] 

41. Barber  AE, Coyle  SM, Marano  MA, Fischer  E, Calvano  SE, Fong  Y, Moldawer  LL Glucocorticoid therapy alters hormonal and cytokine responses to
endotoxin in man. J Immunol . 1993;150:1999–2006.  [PubMed: 8436830] 

42. Schaaf  MJ, Cidlowski  JA. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and resistance. J Steroid Biochem Mol Biol . 2002;83:37–48.  [PubMed:

12650700] 

43. Cooper  MS, Stewart  PM. Adrenal insufficiency in critical illness. J Intensive Care Med . 2007;22:348–362.  [PubMed: 18048877] 

44. Lee  HS, Lee  JM, Kim  MS, Kim  HY, Hwangbo  B, Zo  JI Low­dose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress
syndrome. Ann Thorac Surg . 2005;79:405–410.  [PubMed: 15680804] 

45. Confalonieri  M, Urbino  R, Potena  A, Piattella  M, Parigi  P, Puccio  G, Della  PR. Hydrocortisone infusion for severe community­acquired pneumonia:
a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med . 2005;171:242–248.  [PubMed: 15557131] 

Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
46. Annane  D, Sebille  V, Bellissant  E. Effect of low doses of corticosteroids in septic shock patients with or without early acute respiratory distress
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik
syndrome. Crit Care Med . 2006;34:22–30.  [PubMed: 16374152] 
Page 7 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility

47. Huh  J, Lim  C, Jegal  Y. The effect of steroid therapy in patients with late ARDS. Tuberculosis Respir Dis . 2002;52:376–384.
44. Lee  HS, Lee  JM, Kim  MS, Kim  HY, Hwangbo  B, Zo  JI Low­dose steroid therapy at an early phase of postoperative acute respiratory distress
syndrome. Ann Thorac Surg . 2005;79:405–410.  [PubMed: 15680804]  Access Provided by:

45. Confalonieri  M, Urbino  R, Potena  A, Piattella  M, Parigi  P, Puccio  G, Della  PR. Hydrocortisone infusion for severe community­acquired pneumonia:
a preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med . 2005;171:242–248.  [PubMed: 15557131] 

46. Annane  D, Sebille  V, Bellissant  E. Effect of low doses of corticosteroids in septic shock patients with or without early acute respiratory distress
syndrome. Crit Care Med . 2006;34:22–30.  [PubMed: 16374152] 

47. Huh  J, Lim  C, Jegal  Y. The effect of steroid therapy in patients with late ARDS. Tuberculosis Respir Dis . 2002;52:376–384.

48. Keel  JB, Hauser  M, Stocker  R, Baumann  PC, Speich  R. Established acute respiratory distress syndrome: benefit of corticosteroid rescue therapy.
Respiration . 1998;65:258–264.  [PubMed: 9730790] 

49. Varpula  T, Pettila  V, Rintala  E, Takkunen  O, Valtonen  V. Late steroid therapy in primary acute lung injury. Intensive Care Med . 2000;26:526–531. 
[PubMed: 10923725] 

50. Thompson  BT, Ancukiewics  M, Hudson  LD, Steinberg  KP. Steroid treatment for persistent ARDS: a word of caution [Letter]. Crit Care .
2007;11:425.  [PubMed: 18086328] 

51. Pustavoitau  A, Stevens  RD. Mechanisms of neurologic failure in critical illness. Crit Care Clin . 2008;24:1–24.  [PubMed: 18241776] 

52. Headley  AS, Tolley  E, Meduri  GU. Infections and the inflammatory response in acute respiratory distress syndrome. Chest . 1997;111:1306–1321. 
[PubMed: 9149588] 

53. Meduri  GU. Clinical review: a paradigm shift: the bidirectional effect of inflammation on bacterial growth. Clinical implications for patients with
acute respiratory distress syndrome. Crit Care . 2002;6:24–29.  [PubMed: 11940263] 

54. Weigelt  JA, Norcross  JF, Borman  KR, Snyder  WH, III. Early steroid therapy for respiratory failure. Arch Surg . 1985;120:536–540.  [PubMed:

3885915] 

55. Bernard  GR, Luce  JM, Rinaldo  JE, Tate  RM, Sibbald  WJ, Kariman  K, Higgins  S. High­dose corticosteroids in patients with the adult respiratory
distress syndrome. N Engl J Med . 1987;317:1565–1570.  [PubMed: 3317054] 

56. Kaufmann  I, Briegel  J, Schliephake  F, Hoelzzl  A, Chouker  A, Hummel  T, Schelling  G. Stress doses of hydrocortisone in septic shock: beneficial
effects on opsonization­dependent neutrophil functions. Intensive Care Med . 2008;34:344–349.  [PubMed: 17906853] 

57. Meduri  GU, Kanangat  S, Bronze  M, Patterson  DR, Meduri  CU, Pak  C, Tolley  EA. Effects of methylprednisolone on intracellular bacterial growth.
Clin Diagn Lab Immunol . 2001;8:1156–1163.  [PubMed: 11687457] 

58. Stevens  RD, Dowdy  DW, Michaels  RK, Mendez­Tellez  PA, Pronovost  PJ, Needham  DM. Neuromuscular dysfunction acquired in critical illness: a
systematic review. Intensive Care Med . 2007;33:1876–1891.  [PubMed: 17639340] 

59. Hough  CL, Steinberg  KP, Taylor  Thompson B, Rubenfeld  GD, Hudson  LD. Intensive care unit­acquired neuromyopathy and corticosteroids in
survivors of persistent ARDS. Intensive Care Med . 2009;35:63–68.  [PubMed: 18946661] 

60. De Jonghe  B, Bastuji­Garin  S, Sharshar  T, Outin  H, Brochard  L. Does ICU­acquired paresis lengthen weaning from mechanical ventilation?
Intensive Care Med . 2004;30:1117–1121.  [PubMed: 14767593] 

61. Karnatovskaia  LV, Lee  AS, Gajic  O, Festic  E. The influence of prehospital systemic corticosteroids use on development of acute respiratory distress
syndrome and hospital outcomes. Crit Care Med . 2013;41:1679–1685.  [PubMed: 23660730] 

Downloaded 2023­1­1 5:13 A  Your IP is 31.223.128.254
Chapter 68: Controversies: Corticosteroids for ARDS: Friend or Foe?, Paul E. Marik Page 8 / 8
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved.   Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility