Chapter 57A - Smoke Exposure Models in COPD

Access
Provided by:
Kritička njega
Poglavlje 57A: Modeli izloženosti dimu u KOPBu
Patrick Geraghty; Robert Foronjy
KLJUČNE TOČK E
K L J UČNE TOČK E
1. KOPB je vodeći uzrok smrti u svijetu, a nedostatak učinkovitih terapija i kontinuirana prevalencija pušenja ukazuju na to da će to biti veliki
javnozdravstveni izazov s kojim će se liječnici suočiti u godinama koje dolaze.
2. KOPB je čest uzrok prijema na intenzivnu njegu, a dijagnoza KOPBa kod pacijenata na intenzivnoj njezi povećava rizik od delirija JILa, ARDSa te
smrtnosti u bolnici i postdischargeu.
3. Naše ograničeno razumijevanje patogeneze KOPBa ometalo je napredak u liječenju ove bolesti naglašavajući potrebu za osnovnim i kliničkim
istraživanjima.
4. Životinjski modeli KOPBa, posebno model izloženosti dimu cigareta, reproduciraju ključne značajke bolesti pružajući priliku za stjecanje
ključnih uvida u bolesti u relativno kratkom roku.
5. Nalazi životinjskih modela identificirali su važnost upale, proteaza, oksidanata i apoptoze u patofiziologiji ove bolesti. Nadalje, ove studije su
uspostavile ključne mehanizme za popravak ozljeda koji se aktiviraju u plućima u KOPBu.
6. Nalazi iz ovih studija mogli bi dovesti do ciljanih strategija koje blokiraju štetne reakcije na ozljede i poboljšavaju zaštitne odgovore na popravak
pluća u ovoj bolesti.
ZNAČAJ KRONIČNE OPSTRUKTIVNE PLUĆNE BOLESTI
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) definira se kao stanje bolesti koje karakterizira ograničenje protoka zraka koje nije u potpunosti
reverzibilno.1 Ograničenje protoka zraka uzrokovano je upalom dišnih putova,2 gubitak elastičnosti pluća,3 uništavanje plućnog tkiva,4 i zatvaranje
malih dišnih puteva.5,6 Opstrukcija protoka zraka napreduje tijekom vremena, a gubitak plućne funkcije narušava sposobnost pojedinaca da obavljaju
rutinske dnevne aktivnosti i uvelike povećava rizik od smrti. Doista, KOPB je sada treći vodeći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama i predviđa se da će
postati treći vodeći uzrok u svijetu u sljedećih 20 godina.7,8 Iako se smrtnost od kardiovaskularnih bolesti prilagođena dobi značajno smanjila u
posljednja 3 desetljeća, dobno prilagođena smrtnost kopba povećala se u tom vremenskom razdoblju9 naglašavajući potrebu za boljim
terapijama10,11 i povećana istraživanja KOPBa. Poznato je da je izloženost dimu cigareta, i iz prve i iz druge ruke, primarni etiološki čimbenik povezan s
ovom bolešću. Iako su učinjeni veliki pomaci u smanjenju prevalencije pušenja u Sjedinjenim Državama, 43.8 milijuna ljudi ili 19.0% stanovništva
Sjedinjenih Država (u dobi od 18 ili više godina) i dalje puši.12 Štoviše, pušenje je i dalje glavno javnozdravstveno pitanje za adolescente, a najnovija
istraživanja pokazuju da je 16% svih osmaša pokušalo pušiti, a 17% srednjoškolaca nastavlja pušiti i nakon diplome.13 Na međunarodnoj razini, slika je
još tmurnija s prevalencijom pušenja od 28% u Kini,14 27% u Njemačkoj i 36% u Rusiji.15,16 Ove brojke osiguravaju da će ova bolest biti glavno
javnozdravstveno pitanje u doglednoj budućnosti.
Iako je potrošnja cigareta glavni čimbenik rizika za KOPB, 10% do 15 % slučajeva KOPBa nije povezano s izloženošću dimu cigareta.17 Procjenjuje se da
u zemljama u razvoju zagađenje zraka od dima iz biomase čini 2,2 do 2,5 milijuna smrtnih slučajeva godišnje.18 Epidemiološke studije uključivale su
uporabu biomase u razvoju kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) kod odraslih i akutne infekcije donjim dišnim sustavom u djece.19,20 Žene su
Downloaded 202311 5:2 A Your IP is 31.223.128.254
posebno pogođene s obzirom na njihovu svakodnevnu upotrebu ovih izvora goriva za kuhanje. Štoviše, izloženost kod žena počinje rano u životu i
Chapter 57A: Smoke Exposure Models in COPD, Patrick Geraghty; Robert Foronjy Page 1 / 18
nastavlja se desetljećima.21 Doista, nekoliko studija otkrilo je povećane markere upale i oksidativnog stresa kod žena u predmenopauzi izloženih dimu
©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
biomase.22,23,24 Procjenjuje se da u svijetu 3 milijarde ljudi koristi biomasu kao svoj primarni izvor domaće energije.25 Iako su u tijeku planovi za
distribuciju poboljšanih peći za kuhanje koje emitiraju manje štetne čestice, za te će napore trebati vremena i kontinuirane predanosti tijela javnog
još tmurnija s prevalencijom pušenja od 28% u Kini,14 27% u Njemačkoj i 36% u Rusiji.15,16 Ove brojke osiguravaju da će ova bolest biti glavno
Access Provided by:
javnozdravstveno pitanje u doglednoj budućnosti.
Iako je potrošnja cigareta glavni čimbenik rizika za KOPB, 10% do 15 % slučajeva KOPBa nije povezano s izloženošću dimu cigareta.17 Procjenjuje se da
u zemljama u razvoju zagađenje zraka od dima iz biomase čini 2,2 do 2,5 milijuna smrtnih slučajeva godišnje.18 Epidemiološke studije uključivale su
uporabu biomase u razvoju kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB) kod odraslih i akutne infekcije donjim dišnim sustavom u djece.19,20 Žene su
posebno pogođene s obzirom na njihovu svakodnevnu upotrebu ovih izvora goriva za kuhanje. Štoviše, izloženost kod žena počinje rano u životu i
nastavlja se desetljećima.21 Doista, nekoliko studija otkrilo je povećane markere upale i oksidativnog stresa kod žena u predmenopauzi izloženih dimu
biomase.22,23,24 Procjenjuje se da u svijetu 3 milijarde ljudi koristi biomasu kao svoj primarni izvor domaće energije.25 Iako su u tijeku planovi za
distribuciju poboljšanih peći za kuhanje koje emitiraju manje štetne čestice, za te će napore trebati vremena i kontinuirane predanosti tijela javnog
zdravstva da utječu na razvoj KOPBa u tim siromašnim zajednicama. Podaci dobiveni iz studija pušenja cigareta sugeriraju da se unatoč prestanku
pušenja stopa napredovanja KOPBa smanjuje, ali ne sprječava trajnu upalu dišnih putova i značajnu progresiju KOPBa opaženu CT skeniranjem.2
Stoga, veliki postotak od trenutne 3 milijarde ljudi koji koriste izvore biomase možda već ima nepovratnu upalu i KOPB.
UTJECAJ KOPBA NA KRITIČNU SKRB
Akutne epizode respiratornog distresa u bolesnika s KOPBom čine do 5% do 10% svih hitnih medicinskih prijema26 a gotovo 10% tih pacijenata
upućuje se na JIL radi daljnjeg upravljanja.27 Smrtnost bolnica za one koji su primljeni s KOPBom iznosi 5.6%, a oko 18% ispitanika KOPBa umrijet će
u roku od 180 dana posthospitalnog otpusta. Povijesno gledano, pacijenti s KOPBom koji razviju respiratorno zatajenje bez uzroka taloženja (upala
pluća, upala pluća, plućna embolija) percipirani su kao vrlo loši ishodi. Doista, u Ujedinjenom Kraljevstvu pacijenti s pogoršanjem KOPBa rijetko su
primljeni na intenzivnu njegu, a povlačenje liječenja bio je najčešći uzrok smrti kod tih osoba nakon prijema.28 Međutim, podaci pokazuju da je
preživljavanje nakon mehaničke ventilacije zapravo bolje kada nije utvrđen uzročni faktor za pogoršanje.29 Dakle, pacijent s KOPBom koji se pojavi s
izoliranim respiratornim zatajenjem ne može biti "otpisan" kao izgubljeni slučaj. Kratkotrajno preživljavanje nakon epizode mehaničke ventilacije za
KOPB kreće se od 63% do 86%.30,31,32 Nasuprot tome, stope preživljavanja dugog dometa su gore 52%, 42% i 37% na 1, 2 i 3 godine.28 Teško je odrediti
tko će imati koristi od korištenja kritične skrbi. Iako medicinski komorbiditeti, dugotrajna (> 72 sata) mehanička ventilacija i postekstubacija kvara
predviđaju loš ishod,31 nacionalnim smjernicama trenutačno se ne podupire uporaba sustava kliničkog bodovanja za upravljanje pogoršanjem KOPB
a.33 Dakle, liječnici ih malo vode pri procjeni prikladnosti intervencije kritične skrbi u ovoj populaciji.
Dok se mnogi pacijenti izvrsno oporavljaju, drugi koji prežive pogoršanja KOPBa pate od kronične kritične bolesti koja narušava njihovu kvalitetu
života i uzrokuje ogromne financijske poteškoće za njihove obitelji. Sveukupno, procjenjuje se da će između 5% i 10% pacijenata kojima je potrebna
mehanička ventilacija za akutno zatajenje dišnog sustava razviti kroničnu kritičnu bolest.34,35,36 Procjenjuje se da će troškovi skrbi za te pacijente u
Sjedinjenim Državama iznositi preko 20 milijardi i vjerojatno će rasti kako stanovništvo nastavlja stariti.37 Delirij je ozbiljan štetni događaj koji
komplicira liječenje pacijenata na intenzivnoj njezi i povećava njihov pobol i smrtnost.38 Dijagnoza KOPBa identificirana je kao neovisan faktor rizika
za delirij u bolesnika s kardiotorakalnom intenzivnom njegom.39 Osim toga, prijavljeno je da KOPB povećava rizik od razvoja ARDSa kod pacijenata na
intenzivnoj njezi.40,41 Posebni mehanizmi odgovorni za tu povećanu osjetljivost tek se trebaju utvrditi. Jasno je da je potrebno bolje razumijevanje
patogeneze osnovne bolesti za poboljšanu prognozu i za razvoj boljih sredstava za liječenje ove bolesti i sprječavanje njezinih povezanih komplikacija
u JILu.
Financiranje istraživanja KOPBa bilo je nerazmjerno nisko s obzirom na njegov utjecaj na javno zdravlje.42 To je nesumnjivo zbog činjenice da se to
doživljava kao "samonanesena" bolest. Uglavnom, ako ljudi ne puše, ne bi razvili bolest i ako bi prestali pušiti bolest, ako su prisutni, ne bi napredovali
tako brzo. To prirodno postavlja pitanje zašto bi se oskudni dolari za javna istraživanja trebali koristiti za istraživanje bolesti koja ima tako jasno
rješenje? Međutim, ova perspektiva jasno zanemaruje povijest ovog proizvoda tijekom prošlog stoljeća. Cigarete se ne prodaju prema 20, 30 ili 40
godina.43 Umjesto toga, cigarete, bilo u tisku, sportskim događajima ili filmovima, agresivno su usmjerene prema adolescentima.44 To je skupina koja
je osjetljivija na pritisak i utjecaj vršnjaka i manje sposobna procijeniti stvarne rizike ove navike. Zapravo, milijarde dolara troše se godišnje na
marketing ovog proizvoda mladima širom svijeta.45 Nažalost, adolescenti i javnost u cjelini vrlo slabo razumiju potencijal ovisnosti ovog proizvoda.
Cigarete nisu mljeveni listovi duhana umotani u papir. Oni su pažljivo projektirani proizvod začinjen kemikalijama, kao što je amonijak koji ubrzava
apsorpciju nikotina u tijelu.46 Nikotin dolazi do mozga nekoliko sekundi nakon dima na cigareti stvarajući osjećaj euforije.47 Ovi brzi učinci snažno se
psihološki pojačavaju i pomažu objasniti zašto su stope uspjeha prestanka pušenja tako loše.48 Postoji 17 podjedinica nikotinskih acetilkolinskih
receptora kod ljudi koje pokreću višestruke odgovore.49 Cigarete su legalan proizvod i duhanske tvrtke smiju potrošiti milijarde dolara kako bi
natjerale ljude da isprobaju svoj proizvod unatoč potencijalu ovisnosti i oslanjanja na ovaj proizvod. S obzirom na ovo trenutno stanje stvari, oni koji
pate od KOPBa jednako su zaslužni za učinkovite tretmane kao i oni koji pate od drugih stanja pod utjecajem životnog stila kao što su dijabetes,
hipertenzija i srčane bolesti. Jednako tako, postoje brojne kliničke manifestacije koje se javljaju s pušenjem iz druge ruke, s pojedincima koji se
nehotice podvrgavaju izloženosti dimu. Stoga postoji hitna potreba za boljim razumijevanjem patogenih procesa koji uzrokuju ovu bolest kako bi se
mogle razviti učinkovitije terapije.
RAZVOJ ŽIVOTINJSKIH MODELA KOPBA
apsorpciju nikotina u tijelu. Nikotin dolazi do mozga nekoliko sekundi nakon dima na cigareti stvarajući osjećaj euforije. Ovi brzi učinci snažno se
psihološki pojačavaju i pomažu objasniti zašto su stope uspjeha prestanka pušenja tako loše.48 Postoji 17 podjedinica nikotinskih acetilkolinskih
Access Provided by:
receptora kod ljudi koje pokreću višestruke odgovore.49 Cigarete su legalan proizvod i duhanske tvrtke smiju potrošiti milijarde dolara kako bi
natjerale ljude da isprobaju svoj proizvod unatoč potencijalu ovisnosti i oslanjanja na ovaj proizvod. S obzirom na ovo trenutno stanje stvari, oni koji
pate od KOPBa jednako su zaslužni za učinkovite tretmane kao i oni koji pate od drugih stanja pod utjecajem životnog stila kao što su dijabetes,
hipertenzija i srčane bolesti. Jednako tako, postoje brojne kliničke manifestacije koje se javljaju s pušenjem iz druge ruke, s pojedincima koji se
nehotice podvrgavaju izloženosti dimu. Stoga postoji hitna potreba za boljim razumijevanjem patogenih procesa koji uzrokuju ovu bolest kako bi se
mogle razviti učinkovitije terapije.
RAZVOJ ŽIVOTINJSKIH MODELA KOPBA
Iako znamo da će izloženost dimu cigareta izazvati patološke učinke u plućima pušača, mehanizmi kojima dim cigareta posreduje u tim promjenama
ostaju nepotpuno shvaćeni. Studije na ljudima često koriste biološke materijale pacijenata koji su već u uznapredovalim stadijima bolesti. Iako su
korisne, ove studije možda neće pružiti uvid u procese kojima dim cigareta potiče razvoj stanja bolesti u plućima. Provođenje budućih studija na
ljudima moglo bi se pozabaviti tim ograničenjima; međutim, takve studije bile bi dugotrajne i skupe jer je KOPB podmukla bolest koja se razvija dugi
niz godina.50 Dugoročno bi bilo teško provesti te analize na rigorozan znanstveni način koji bi ograničio zbunjujuće učinke drugih prehrambenih,
genetskih i okolišnih varijabli. Štoviše, dobivanje bioloških uzoraka tijekom tog vremenskog razdoblja bilo bi skupo i zahtijevalo bi godine za odgovor
na znanstvena pitanja. Iz tog razloga, životinjski modeli KOPBa potrebni su za bolje razumijevanje temeljnih mehanizama bolesti. Nakon Laurellovog i
Ericksonova opažanja da je nedostatak A1AT (alfa1antitrypsin) rezultirao preuranjenim razvojem emfizema,51,52 uloga elastaze u ovoj bolesti postala
je središte pozornosti. A1AT protein je obilna cirkulirajuća antiproteaza koja veže i neutralizira neutrofilnu elastazu unutar pluća.53 Tako je utvrđeno
da će nekontrolirano djelovanje elastaze razgraditi elastin, koji obiluje alveolarnim zidom, uzrokujući tako uništenje plućnog tkiva.54 Ovu teoriju
dodatno je potkrijepio nalaz da intratrahealna elastaza inducira razvoj emfizema kod štakora.55 To je bio jedan od prvih životinjskih modela bolesti i
imao je ogroman utjecaj na istraživački smjer plućnog polja sljedećih 30 godina. Nakon ovog otkrića, emfizem se prvenstveno smatrao bolešću
razgradnje elastina koja je rezultat neravnoteže elastaze / antielastaze u plućima. Iako je ovaj model pružio važan uvid u bolest, imao je brojne
nedostatke koji su ograničili njegovu primjenjivost na ljudsku bolest. Kao prvo, emfizem u ovom životinjskom modelu razvija se u roku od 3 tjedna od
izlaganja.56 Ovaj brzi početak razvoja ne oponaša ljudsku bolest, za koju često trebaju desetljeća da se razvije. Stoga je vjerojatno da su izraziti biološki
procesi odgovorni za patološke promjene koje su potrebne za inicijaciju i napredovanje bolesti. Drugo, po svom dizajnu, životinjski model elastaze ne
može riješiti utjecaj izloženosti dimu cigareta na pluća. Iako dim cigarete izaziva ekspresiju, oslobađanje i aktivaciju plućnih elastaza,57,58 također
pokreće bezbroj drugih učinaka koji se neće replicirati modelom bolesti elastaze. Treće, model elastaze reproducira alveolarno uništenje koje se
događa u emfizemu, ali ne replicira druge značajke bolesti kao što su začepljenje sluzi, bronhiolitis i promijenjena upala pluća.59 Doista, obilježja
ljudskih KOPBa kao što su kronična upala pluća, oslabljena plućna funkcija, emfizem, hipersekrecija sluzi, vaskularne ozljede i preuređenje malih
dišnih putova nisu dobro zastupljene u ovom modelu. Stoga su istraživači nastojali koristiti modele izloženosti dimu kako bi stekli relevantniji uvid u
bolest.
Razvoj modela izloženosti dimu koji bi generirao emfizemne promjene bio je naporan proces. Rani pokušaji razvoja modela izloženosti dimu bili su
komplicirani dugim vremenom izlaganja potrebnim za razvoj bolesti i promjenjivim učincima dima cigareta kod izloženih životinja. Doista, neke od
prvih studija izvijestile su o staničnoj proliferaciji i metaplaziji sluzi, ali ne i klasičnom alveolarnom uništenju viđenom u ljudskoj bolesti.60,61,62
Hautamaki i dr. bili su prva skupina koja je uspješno prevladala ove izazove u modelu izloženosti mišu.63 U svom modelu koristili su pumpu za
cirkulaciju dima cigarete nastalog spaljivanjem 2 cigarete u komoru od pleksiglasa u kojoj su se nalazili miševi. Mjerenja ugljičnog monoksida (CO)
pokazala su da miševi imaju razinu CO koja je usporediva s ljudskim pušačima. Izlažući miševe na ovaj način svakodnevno nekoliko mjeseci uspješno
su generirali alveolarno uništavanje unutar pluća izloženih miševa. Štoviše, pokazali su da to uništenje ovisi o izrazu elastaze, matrične
metaloproteinaze12 (MMP12). Uspostavljanje modela emfizema koji je uspješno generirao alveolarno uništenje bilo je jedno od najvažnijih
postignuća u plućnom polju u posljednja 2 desetljeća. Danas istraživači aktivno koriste varijacije ovog modela kako bi dobili važne nove uvide u
mehanizme ove bolesti.
Dva najčešća modela izloženosti dimu koji su korišteni su samo nos i aparati za izlaganje cijelom tijelu.
Sustav samo za nos zahtijeva obuzdavanje miša tako da im se nos umetne u stožac gdje udišu dim cigarete.64 To generira ravnomjernu izloženost koja
proizvodi emfizemne promjene. Međutim, produljena razdoblja ograničenja stresna su za miševe i stroj obično može primiti samo ograničen broj
miševa (npr. Jaeger sustav ima 18 priključaka koji su prikazani na slici 57A–1A). Nasuprot tome, sustavi izloženosti cijelom tijelu izlažu miševe
mješavini pasivnog i mainstream dima koji se oslobađa iz goruće cigarete i mainstream dima, koji je zapravo dim aspiriran kroz cigaretu pomoću
pumpe.65 Pasivni i tradicionalni dimni tokovi miješaju se, a zatim ih ventilator gura u komoru koja sadrži miševe koji su smješteni u njihovim kavezima.
Prednost ovog sustava je u tome što se miševi slobodno kreću i imaju pristup hrani i vodi (slika 57A–1B). Dakle, miševi u ovom sustavu mogu biti
izloženi dulje vrijeme. Osim toga, sustav izloženosti cijelom tijelu omogućuje izlaganje velikih skupina miševa. Neki sustavi omogućuju izlaganje do 120
miševa odjednom omogućujući istraživačima da koriste veliki broj miševa i izvode više eksperimenata istovremeno. Važna napomena o sustavima
izlaganja cijelom tijelu je da intenzitet izloženosti treba vrlo pažljivo pratiti. Dim cigareta uklanja se iz kaveza putem ispušnih ventila koji se obično
održavaju malim otvorom blende kako bi se omogućilo nakupljanje razine dima unutar komora. Dim cigareta oslobađa veliku količinu katrana koji
može začepiti ove ventile i smanjiti protok dima cigareta, što može omogućiti nakupljanje razine dima do toksične razine. Ako katranska opstrukcija
proizvodi emfizemne promjene. Međutim, produljena razdoblja ograničenja stresna su za miševe i stroj obično može primiti samo ograničen broj
Access Provided by:
miševa (npr. Jaeger sustav ima 18 priključaka koji su prikazani na slici 57A–1A). Nasuprot tome, sustavi izloženosti cijelom tijelu izlažu miševe
mješavini pasivnog i mainstream dima koji se oslobađa iz goruće cigarete i mainstream dima, koji je zapravo dim aspiriran kroz cigaretu pomoću
pumpe.65 Pasivni i tradicionalni dimni tokovi miješaju se, a zatim ih ventilator gura u komoru koja sadrži miševe koji su smješteni u njihovim kavezima.
Prednost ovog sustava je u tome što se miševi slobodno kreću i imaju pristup hrani i vodi (slika 57A–1B). Dakle, miševi u ovom sustavu mogu biti
izloženi dulje vrijeme. Osim toga, sustav izloženosti cijelom tijelu omogućuje izlaganje velikih skupina miševa. Neki sustavi omogućuju izlaganje do 120
miševa odjednom omogućujući istraživačima da koriste veliki broj miševa i izvode više eksperimenata istovremeno. Važna napomena o sustavima
izlaganja cijelom tijelu je da intenzitet izloženosti treba vrlo pažljivo pratiti. Dim cigareta uklanja se iz kaveza putem ispušnih ventila koji se obično
održavaju malim otvorom blende kako bi se omogućilo nakupljanje razine dima unutar komora. Dim cigareta oslobađa veliku količinu katrana koji
može začepiti ove ventile i smanjiti protok dima cigareta, što može omogućiti nakupljanje razine dima do toksične razine. Ako katranska opstrukcija
ventila postane prevelika, sav protok dima / zraka se zaustavlja i miševi ne dobivaju izloženost dimu. Oba ova ishoda mogu uništiti pažljivo planirani
eksperiment. Stoga se miševi moraju pomno pratiti kako bi se osiguralo da protok zraka pravilno cirkulira i da se toksične razine dima cigareta ne
povećavaju.
Slika 57A–1.
Tipični modeli miša za izlaganje dimu. (A) Sustav izlaganja dimu cigareta samo za nos zahtijeva da životinje budu suzdržane dok udišu dim cigarete. (B)
Pasivni i tradicionalni sustav za izlaganje dimu cigareta omogućuje životinjama pristup hrani i vodi bez ograničenja.
To se postiže mjerenjem ukupne koncentracije čestica (TPM) unutar komore i razine ugljičnog monoksida kod miševa. TPM se obično održava na 80 do
100 mg/m3, koji će proizvesti razine CO kod miševa od 10% do 12%.65 Ove razine miševi dobro podnose i proizvode alveolarno uništavanje plućnog
tkiva.63,65 TPM se može nadzirati pomoću jedinice za uzorkovanje filtra opremljene pumpom za dijafragmu i tajmerom. Korištenje zraka za
uzorkovanje za mjerenje čestica u određenom volumenu uzorkovanom tijekom vremena omogućuje točna mjerenja TPMa i dosljedno izlaganje
životinjama.
Iako su mnoge životinje korištene u istraživanjima KOPBa, miševi nude vrlo jasne prednosti, što je dovelo do toga da postanu dominantni životinjski
model za ovu bolest. Kao prvo, miševi su male veličine, a troškovi hranjenja i smještaja tih životinja daleko su manji od pasa, ovaca i velikih glodavaca.
Također, genom miša je opsežno okarakteriziran i postoji mnoštvo antitijela, molekularnih sondi i opreme modificiranih za anatomiju miša dostupno
za studije na tim životinjama. Isto tako, daleko je isplativije generirati genetski manipulirane miševe nego to učiniti kod drugih vrsta. Gestacijski period
za miša je 21 dan u usporedbi s vremenskim razdobljem do 74 dana kod zamoraca. To omogućuje istraživačima da generiraju veliki broj genetski
modificiranih miševa u relativno kratkom vremenskom razdoblju. Izlaganje miševa dimu tijekom 1 godine predstavlja otprilike 50% životnog vijeka
životinje, čime se omogućuje bolji prikaz doživotne izloženosti dimu. Ove prednosti troškova omogućuju da se veliki broj životinja koristi za studije
izloženosti dimu. To je izuzetno važno pri proučavanju ove bolesti, jer je učinak dima cigareta na pluća vrlo promjenjiv. Kod ljudi neke procjene navode
da će samo 15% pušača razviti emfizemne promjene u plućima66 a osjetljivost miševa na dim cigareta također je prilično promjenjiva.65,67 Dakle,
izlaganje velikog broja miševa povećava snagu studije za otkrivanje značajnih razlika u emfizemu između kontrole i genetski modificiranih miševa.
Tipično povećanje dišnih puteva promatrano nakon 6 mjeseci izlaganja dimu prikazano je na slici 57A–2.
Slika 57A–2.
Histologijska usporedba pluća miša nakon izlaganja dimu. H&Eobojeni plućni dijelovi od dobno usklađenih sobnih pacijenata s pijeskom (C57BL / 6J
soj) i miševa izloženih dimu cigareta tijekom 6 mjeseci. Slike su na 10× uvećanje.
Access Provided by:
Slika 57A–2.
Histologijska usporedba pluća miša nakon izlaganja dimu. H&Eobojeni plućni dijelovi od dobno usklađenih sobnih pacijenata s pijeskom (C57BL / 6J
soj) i miševa izloženih dimu cigareta tijekom 6 mjeseci. Slike su na 10× uvećanje.
Miševi pružaju najbolju priliku za istraživanje mehanizama ove bolesti. Međutim, kao što je prethodno navedeno, nisu svi sojevi miševa jednako
osjetljivi na dim cigareta.65,67 Neki sojevi miševa, kao što je C57Bl/6J, relativno su otporni na dim cigareta i razvijaju povećanje srednjeg linearnog
presretanja (MLI), parametra povećanja zračnog prostora, koji se kreće od 15% do 20% nakon 6 do 12 mjeseci izlaganja.67 Zbog toga studije izloženosti
dimu koje koriste miševe C57Bl / 6J zahtijevaju da veliki broj miševa bude izložen dulje vrijeme. To uvelike povećava vrijeme i troškove potrebne za
provođenje ovih studija izloženosti. Osim toga, miševi C57Bl /6J ne razvijaju povećanu usklađenost pluća nakon kroničnog izlaganja dimu cigareta.65
Brojni sojevi miša korišteni su za studije izloženosti dimu. Međutim, A/J miševi su najosjetljiviji na dim cigareta i razvijaju povećanje svog MLIja u
rasponu od 20% do 30% nakon samo 2 mjeseca izlaganja,65 kako je prikazano na slici 57A–3.
Slika 57A–3.
Pokazujući tipičan MLI, uočen kod miševa C57Bl/6J i A/J usklađenih s dobi nakon 6 mjeseci izlaganja dimu cigareta ili kontrola zraka u prostoriji.
Zbog toga A/J miš postaje preferirani soj za studije izloženosti dimu na miševima.68 Nažalost, mnogi modeli genetskih miša razvijeni su u pozadini
C57Bl /6J.
Prelazak ovih miševa u osjetljiviju A/J pozadinu zahtijeva nekoliko generacija backcrossinga. To je skup i dugotrajan pothvat. Ako je primarna krajnja
točka nečijeg istraživanja emfizem, možda bi bilo vrijedno prijeći u A/J pozadinu. Ovi miševi trebaju manje vremena izlaganja dimu i razvijaju veći
emfizem koji potencijalno olakšava otkrivanje promjena između skupina. S druge strane, ako je nečiji fokus na upali, apoptozi i ekspresiji proteaze,
onda nema dokaza da su A/J miševi superiorniji od C57Bl/6J za ispitivanje tih parametara.
MEHANISTIČKI UVIDI IZ MODELA IZLOŽENOSTI DIMU
Upala
C57Bl /6J. Access Provided by:
Prelazak ovih miševa u osjetljiviju A/J pozadinu zahtijeva nekoliko generacija backcrossinga. To je skup i dugotrajan pothvat. Ako je primarna krajnja
točka nečijeg istraživanja emfizem, možda bi bilo vrijedno prijeći u A/J pozadinu. Ovi miševi trebaju manje vremena izlaganja dimu i razvijaju veći
emfizem koji potencijalno olakšava otkrivanje promjena između skupina. S druge strane, ako je nečiji fokus na upali, apoptozi i ekspresiji proteaze,
onda nema dokaza da su A/J miševi superiorniji od C57Bl/6J za ispitivanje tih parametara.
MEHANISTIČKI UVIDI IZ MODELA IZLOŽENOSTI DIMU
Upala
Model izloženosti dimu pružio je važne nove uvide u ulogu upale u razvoju emfizema. Kao što je uočeno kod ljudi, dim cigareta izaziva izražen upalni
odgovor dišnih putova i pluća, osobito u dendritičkim stanicama.65,69 Doista, studije dima na miševima pokazale su da monocitni kemoatraktanti, kao
što su granulocitni monocitni kemoattraktantni faktor (GMCSF), monocitni monocitni protein endotelnih stanica koji aktivira protein (EMAPII) i
monocitni kemoattraktantni protein (MCP1) igraju ključnu ulogu u razvoju upale izazvane dimom i emfizema.63,70,71 Zapravo, dim posreduje u ovom
upalnom odgovoru stimulirajući receptore za unapređenje krajnjih proizvoda glikacije (RAGE) na površini alveolarnih makrofaga.72 Važnost ovog tipa
stanica naglašena je činjenicom da su nedostaci u broju ili funkciji makrofaga ublažili upalne i destruktivne promjene izloženosti dimu kod miševa.63,73
Osim makrofaga, model izloženosti dimu murina također je utvrdio da dim cigareta potiče infiltraciju CD4+ i CD8+ stanica u plućno tkivo.74 To je
značajno, jer su T stanice povezane s razvojem emfizema u ljudskoj bolesti.75,76,77 Zapravo, kronična izloženost dimu kod miševa stvara oligoklonsku
ekspanziju patogenih CD4+ i CD8+ stanica u mišjem modelu KOPBa.78 Nadalje, izloženost dimu kod miševa izazvala je ekspresiju IFNγ NK stanicama u
plućima.79 Stimulirajući IFNγ, ove stanice potiču upalni odgovor Th1 koji uzrokuje preuređenje pluća i uništavanje tkiva.80 U novije vrijeme, model
izloženosti dimu utvrdio je da proizvodnja IL17 stanica Th17 igra važnu ulogu u patogenezi ove bolesti.81,82 Ove Th17 stanice od miševa izloženih dimu
bile su sposobne proizvesti emfizemne promjene kada su prenesene u normalne miševe primatelje.83 Dok T stanice igraju središnju ulogu u
patogenezi bolesti, studije na ljudima pokazuju da su limfoidni folikuli koji sadrže B stanice povezani s emfizemom.84,85 Međutim, uloga B stanica u
razvoju bolesti bila je kontroverzna.86 Međutim, model izloženosti dimu pružio je ključne nove uvide u ulogu tih stanica u ovoj bolesti. Kod miševa je
povećanje Blimfocita posredovano dimom u korelaciji s razvojem povećanja zračnog prostora87 i neutraliziranje Bstanice koja privlači kemokin
CXCL13 spriječilo je emfizem izazvan dimom.88 Dakle, podaci iz modela izloženosti mišjem dimu sugeriraju da i B i T stanice sudjeluju u evoluciji ove
bolesti.
Iako je model izloženosti dimu identificirao nove uloge za T i B stanice u KOPBu, potvrdio je i proširio naše razumijevanje učinka neutrofila na ovu
bolest. Studije izloženosti dimu na miševima potvrdile su da proteaze oslobođene iz neutrofila razgrađuju matrične elemente u plućima89,90 i
inhibiranje ovih proteaza ima zaštitni učinak u ovoj bolesti.91 Osim toga, pokazali su da dim cigareta i nikotin održavaju upalne reakcije blokirajući
spontanu smrt neutrofila pluća.92 Nadalje, model izloženosti dimu pokazao je da je IL1α ključan za pokretanje neutrofilija izazvanih dimom.93
Međutim, iako blokiranje IL1R1 prije izlaganja dimu sprječava priljev neutrofila i razvoj emfizema,94 blokiranje IL1 kasno u tijeku bolesti moglo bi
pogoršati ozljedu pluća sprečavanjem rješavanja neutrofilija pluća. Stimulacija IL1R1 izaziva miR135b, koji zauzvrat suzbija upalu pluća smanjenjem
regulacije ekspresije ILR1 u plućima.95 Stoga će se upotrebi IL1 antagonista kao liječenja KOPBa morati pristupiti s oprezom jer inhibicija IL1 u
kasnim fazama bolesti može naglasiti ozljedu plućnog tkiva pojačavanjem i održavanjem priljeva neutrofila u pluća.
PROTEAZE U NAPREDOVANJU KOPBA
Životinjski modeli pokazali su da dim cigareta pokreće proizvodnju štetnih proteaza u plućima.96,97 Ove proteaze povećavaju upalu pluća razgradnjom
ključnih strukturnih elemenata koji oslobađaju kemotaktičke peptide u plućima.98 Studije na miševima pokazuju da antiproteaze, kao što je alfa jedan
antitripsin, antagoniziraju ove učinke kako bi spriječile razvoj emfizema izazvanog dimom.99,100 Naime, A1AT blokira proizvodnju MMP12 i TNFα u
alveolarnim makrofagima od miševa101 i sprječava aktivnost kaspaze3 i apoptozu u endotelnim stanicama pluća.102 Studije na životinjama iz modela
izloženosti mišjem dimu pokazuju da i MMP12 i TNFα igraju središnju ulogu u razvoju emfizema izazvanog dimom.63,103 Isto tako, smrt endotelnih
stanica ključni je proces u početku i napredovanju KOPBa.104,105 Tako je A1AT, inhibirajući ove odgovore, suzbio ključne procese odgovorne za ovu
bolest. Promjena plućne signalizacije može imati dubok utjecaj na ravnotežu proteaze i antiproteaze u plućima. Studije na miševima pokazuju da dim
cigareta inaktivira histonsku deacetilazu SIRT1 što dovodi do gore regulacije MMP9 i downregulacije TIMP1.106 Ova proteolitička neravnoteža
rezultirala je razvojem emfizema izazvanog dimom kod miševa.107 Nadalje, aktivacija tirozinske kinaze cSrc izazvala je ekspresiju MMP9 i MMP12 u
plućnim epitelnim stanicama i plućima miševa izloženih dimu.108 Ovi nalazi ukazuju na to da ciljanje cSrca može suzbiti proteolitički proces koji
dovodi do upale pluća i uništavanja tkiva u ovoj bolesti.
Oksidansi
Korištenje životinjskih modela uvelike je poboljšalo naše razumijevanje uloge oksidansa u razvoju emfizema. Studije kronične izloženosti dimu
stanica ključni je proces u početku i napredovanju KOPBa.104,105 Tako je A1AT, inhibirajući ove odgovore, suzbio ključne procese odgovorne za ovu
Access Provided by:
bolest. Promjena plućne signalizacije može imati dubok utjecaj na ravnotežu proteaze i antiproteaze u plućima. Studije na miševima pokazuju da dim
cigareta inaktivira histonsku deacetilazu SIRT1 što dovodi do gore regulacije MMP9 i downregulacije TIMP1.106 Ova proteolitička neravnoteža
rezultirala je razvojem emfizema izazvanog dimom kod miševa.107 Nadalje, aktivacija tirozinske kinaze cSrc izazvala je ekspresiju MMP9 i MMP12 u
plućnim epitelnim stanicama i plućima miševa izloženih dimu.108 Ovi nalazi ukazuju na to da ciljanje cSrca može suzbiti proteolitički proces koji
dovodi do upale pluća i uništavanja tkiva u ovoj bolesti.
Oksidansi
Korištenje životinjskih modela uvelike je poboljšalo naše razumijevanje uloge oksidansa u razvoju emfizema. Studije kronične izloženosti dimu
dokumentiraju nakupljanje oksidativnih ozljeda u plućima izloženih miševa.109,110 Važno je napomenuti da oksidanti mogu inaktivirati A1AT i time
negirati ključni zaštitni mehanizam u plućima.111 Zapravo, oksidirani A1AT zapravo pojačava oslobađanje MCP1 iz plućnih epitelnih stanica. Iako je
izloženost dimu cigareta povezana s oksidativnim stresom i indukcijom odgovora pluća zbog ozljeda,112 nedostajali su izravni dokazi o ulozi oksidansa
dobivenih od dima u patogenezi bolesti. Studije u nuklearnom faktoru (2) izvedene iz eritroroida 2 (Nrf2) deficitarne miševe pokazale su da je
ekspresija antioksidansa pluća ključna odrednica upale izazvane dimom i uništavanja tkiva. Nrf2 je transkripcijski faktor koji je obično vezan za njegov
inhibitor Keap1 u citosolu. Kao odgovor na oksidativni stres, Keap1 se odvaja od Nrf2 dopuštajući mu da se translocira u jezgru gdje uključuje
ekspresiju plućnih antioksidativnih gena. Tako su miševi nokauta Nrf2 imali manjkav antioksidativne odgovore i to je rezultiralo većim oksidativnim
stresom, upalom pluća i povećanjem zračnog prostora.113 Nasuprot tome, keap1 nokaut miševi su smanjili upalu i oksidativne ozljede kao odgovor na
akutnu izloženost dimu.114 Nadalje, kod miševa je dokazano da pojačavanje ekspresije antioksidansa u plućima učinkovito suzbija upalu i proteolitičke
odgovore na akutnu i kroničnu izloženost dimu cigareta. Doista, miševi s transgenskom ekspresijom antioksidativne superoksidne dismutaze1
(SOD1) bili su potpuno zaštićeni od upale izazvane dimom, ekspresije proteaze, oksidativne ozljede i uništavanja plućnog tkiva.56 Ovo je bila prva
izravna demonstracija da bi suzbijanje oksidansa izazvanih dimom moglo imati blagotvoran utjecaj na ovu bolest. Nakon toga, pokazano je da
izvanstanični SOD (ECSOD) na sličan način štiti od emfizema izazvanog dimom kod miševa sprječavajući oksidativnu fragmentaciju izvanstanične
matrice.115 Osim toga, antioksidansi glutation peroksidaze1116,117 a tioredoksin ima slične zaštitne učinke kod miševa izloženih dimu.118,119 Ove
studije nude nadu da poboljšanje antioksidativne obrane pluća može spriječiti štetne učinke kronične izloženosti dimu u plućima. Trenutni
antioksidativni pristupi kod ljudi ograničeni su farmakokinetičkim čimbenicima koji ograničavaju bioraspoloživost pluća egzogeno primijenjenih
antioksidansa.120 Doista, doza nacetil cisteina korištena u studiji BRONCUS121 pokazalo se da značajno ne poboljšava antioksidativnu obranu pluća
kod ljudi.122 To može objasniti razočaravajuće rezultate ovog kliničkog ispitivanja. Na kraju, iako ove studije pokazuju da oksidanti doprinose štetnim
učincima izloženosti dimu cigareta, genetska ablacija NADPH oksidaze zapravo povećava povećanje zračnog prostora i upalu kod miševa izloženih
dimu.123 Slobodni radikali ključni su posrednici unutarstaničnih signalnih događaja. Dakle, potpuno odsustvo plućnih oksidaza može promijeniti
sposobnost stanice da reagira na štetne učinke izloženosti dimu cigareta u plućima. Umjesto neselektivnog antioksidativnog pristupa, možda će biti
učinkovitije identificirati redoks regulirane procese koji bi mogli biti usmjereni specifičnim farmakoterapijama.
Apoptoza
Apoptoza je kritični događaj u razvoju uništavanja i preuređenja plućnog tkiva u KOPBu.124 Međutim, teško je odrediti kako dim cigarete izaziva
apoptozu pluća koristeći samo kliničke uzorke. Dakle, model izloženosti životinjama pruža moćan alat za bolje razumijevanje apoptotičkih
mehanizama koji su potaknuti dimom cigareta. Studije na miševima pokazale su da se apoptotički odgovori javljaju u plućima čak i nakon
kratkotrajnog izlaganja dimu cigareta.125 Nadalje, ove studije pokazuju da antioksidativna suplementacija blokira apoptozu kao odgovor na dim
cigareta kod ovih miševa. Važnost redoks faktora na plućnoj apoptoza dodatno je dokazana kod miševa nokauta Nrf2. Gubitak antioksidativne
indukcije u nokautima Nrf2 naglasio je razvoj apoptoze u epitelnim i endotelnim stanicama pluća.113 Stoga su ove studije izloženosti dimu pomogle
identificirati kako redoks biologija utječe na sudbinu stanica u rezidentnim plućnim stanicama izloženim dimu cigareta.
Kao što je primijećeno kod oksidansa, studije na miševima pokazale su da citokini, kao što je IFNγ, također igraju ključnu ulogu u apoptozi izazvanoj
dimom u plućima. Doista, dim cigareta regulira IFNγ, koji zatim djeluje kroz svoj receptor CCR5 kako bi pokrenuo apoptozu i preuređenje plućnog
tkiva.80 Slično tome, pokazalo se da TNF signalizacija igra važnu ulogu u indukciji apoptoze u modelima izloženosti mišjem dimu. Miševi koji nisu imali
ekspresiju TNFreceptora I ili TNFreceptora II (TNFR1 ili TNFR2) bili su zaštićeni od razvoja apoptoze izazvane dimom, posebno unutar pneumocita
tipa II.126 Ova zaštita bila je povezana sa smanjenom upalom pluća i očuvanjem normalne plućne arhitekture. Dim cigareta također izaziva IL6 i ovu
alveolarnu apoptozu i emfizem izazvanu citokinom u miševima izloženim dimu.127 Osim epitelnih stanica, studije dima na miševima otkrile su da su IL
18 i kemokinski receptor CXCR3 važni posrednici apoptoze endotelnih stanica i ozljede pluća.128,129 U posljednjih 10 godina sve je veća svijest o ulozi
endotela pluća u patogenezi KOPBa.59 Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) održava endotelni integritet i sprječava staničnu smrt.130 Narušavanje
VEGF signalizacije inhibiranjem receptora VEGFR2 povećava upalu i endotelnu disfunkciju kod miševa izloženih dimu.131 To je važno jer dim cigarete
Downloaded 202311 5:2 A Your IP is 31.223.128.254 132 Studije na miševima i ljudima pokazuju
izaziva oksidativni stres koji blokira aktivaciju VEGFR2 i narušava VEGF signalizaciju unutar endotelija.
133
smanjenu ekspresiju VEGFa unutar dišnih putova kao odgovor na izloženost dimu cigareta. Štoviše, studije na miševima pokazuju da se endotelna
vegf ekspresija na sličan način smanjuje kao odgovor na izloženost dimu cigareta.134 Zajedno, ovi nalazi utvrđuju da promijenjena VEGF signalizacija
tipa II.126 Ova zaštita bila je povezana sa smanjenom upalom pluća i očuvanjem normalne plućne arhitekture. Dim cigareta također izaziva IL6 i ovu
Access Provided by:
alveolarnu apoptozu i emfizem izazvanu citokinom u miševima izloženim dimu.127 Osim epitelnih stanica, studije dima na miševima otkrile su da su IL
18 i kemokinski receptor CXCR3 važni posrednici apoptoze endotelnih stanica i ozljede pluća.128,129 U posljednjih 10 godina sve je veća svijest o ulozi
endotela pluća u patogenezi KOPBa.59 Vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) održava endotelni integritet i sprječava staničnu smrt.130 Narušavanje
VEGF signalizacije inhibiranjem receptora VEGFR2 povećava upalu i endotelnu disfunkciju kod miševa izloženih dimu.131 To je važno jer dim cigarete
izaziva oksidativni stres koji blokira aktivaciju VEGFR2 i narušava VEGF signalizaciju unutar endotelija.132 Studije na miševima i ljudima pokazuju
smanjenu ekspresiju VEGFa unutar dišnih putova kao odgovor na izloženost dimu cigareta.133 Štoviše, studije na miševima pokazuju da se endotelna
vegf ekspresija na sličan način smanjuje kao odgovor na izloženost dimu cigareta.134 Zajedno, ovi nalazi utvrđuju da promijenjena VEGF signalizacija
unutar endotelija pluća uzrokuje smrt endotelnih stanica i uništavanje tkiva u ovoj bolesti. Buduće studije su u tijeku kako bi se utvrdilo može li
antagonizacija ovih učinaka sačuvati endotelni integritet i ublažiti upalne i destruktivne promjene koje se javljaju u ovoj bolesti.
MEHANIZMI OPORAVKA U KOPBU
Kao što je navedeno u prethodnom odjeljku, model izloženosti dimu cigareta pružio je ključni uvid u mehanizme pomoću kojih cigareta izaziva upalu
pluća, ekspresiju proteaze, apoptozu i uništavanje tkiva. Ove studije su nam omogućile da bolje razumijemo zašto dim cigareta uzrokuje plućne
bolesti. Međutim, mnogo manje pozornosti posvećeno je utvrđivanju kako se pluća oporavljaju od štetnih učinaka dima cigareta. To je važno pitanje
jer poboljšanje mehanizama oporavka može biti sredstvo za suzbijanje ili preokretanje štetnih bioloških odgovora koji se javljaju u ovoj bolesti.
Nekoliko nedavnih izvješća počelo se baviti tim pitanjem i postavilo je temelje za buduću studiju.135,136
Dobro je utvrđeno da regulatorne stanice FoxP3+ T posreduju u rješavanju upalnih odgovora u plućima. U LPS modelu ozljede pluća, iscrpljivanje ovih
stanica pogoršalo je upalu pluća, dok je posvojiteljski prijenos tih stanica, čak i 24 sata nakon LPS izazova, ubrzao oporavak pluća.137 Kod miševa
izloženih dimu dolazi do nakupljanja T regulatornih stanica u plućima.138 To sugerira da te stanice funkcioniraju kako bi ograničile upalne reakcije na
ovaj podražaj u plućima. Nažalost, s kroničnom izloženošću T stanice su iskrivljene na fenotip Th17 i daleko od razvoja T regulatornih stanica.139 Iako
ove studije ukazuju na zaštitnu ulogu T regulatornih stanica u KOPBu, nedavna studija na miševima otkrila je da je u izloženosti utero dimu povećana
regulatorna aktivnost T, što je narušilo klirens tumora kasnije u životu ometajući funkciju citotoksičnih T stanica.140 S obzirom na ove oprečne nalaze,
potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdilo hoće li povećanje aktivnosti regulatornih stanica T imati blagotvoran ili štetan učinak kod ove bolesti.
Klirens upale nije pasivan proces, već uključuje urođene mehanizme sanacije koji se aktiviraju pri pokretanju ozljede. U plućima i drugim organima
proizvodi se klasa prirodnih medijatora dobivenih iz lipida (lipoksini, resolvini, zaštitnici, koezini) za rješavanje upale na način koji ne potiskuje
imunološki sustav. Lipoksini su izvedeni iz stanične membrane arahidonske kiseline i suzbijaju upalu kod astme141 i modeli ozljeda pluća.142 Serumski
amiloid A (SAA) protein, koji blokira učinke lipoksina, povećava se u KOPBu, a primjena SAA pojačava neutrofilne odgovore kod miševa.143 Dakle,
gubitak aktivnosti lipoksina može pridonijeti neutrofilnoj upali u ovoj bolesti. Resolvini, zaštitnici i koezini derivati su omega3 polinezasićenih masnih
kiselina (ω3PUFA). Eikosapentaenoična kiselina (EPA) i dokosaheksaenoična kiselina (DHA) su 2 esencijalne ω3PUFA koje se pretvaraju u ove
bioaktivne lipidne medijatore kako bi se regulirala lokalna rezolucija upale.144 Životinjski modeli pokazali su da resolvini potiču rješavanje upale pluća
zbog bakterijske upale pluća,145 LP146 ili astma.147 Resolvins je izvršio te učinke blokirajući degranulaciju mastocita,148 promicanje klirensa
neutrofila149 i suzbijanje aktivacije NFκBa.146 Pomoću modela izloženosti dimu miša pokazano je da resolvin D1 smanjuje neutrofilnu upalu i gore
regulira protuupalni citokin IL10.135 S obzirom na ove učinke, potrebna su daljnja istraživanja u ovom modelu kako bi se utvrdilo sprječavaju li
resolvini upalu i uništavanje tkiva kao odgovor na kroničnu izloženost dimu.
Stanica sadrži čvrsto koordiniranu mrežu kinaza i fosfataza koje prebacuju proteine iz fosforiliranog u defosforilirano stanje kako bi se nosili s raznim
fiziološkim izazovima.150 Dim cigarete aktivira kinaze koje potiču plućne bolesti stimulirajući upalu,108,151 do reguliranja proteaza152 i izazivanje
apoptoze.153 Iako je značajno istraživanje razjasnilo ulogu koju protein kinaze imaju u tim procesima,154 mnogo manje je znati o učincima proteinskih
fosfataza. Protein fosfataza 2A je primarna serine treonin fosfataza eukariotskih stanica. Dim cigarete aktivira PP2A i u epitelnim stanicama ljudskih
pluća i u mišjim plućima.155 Ova aktivacija se događa brzo i ograničava intenzitet i trajanje upale izazvane dimom. Doista, inhibiranje PP2A kod miševa
održalo je i pogoršalo učinke akutnog izlaganja dimu.155 Iako akutna izloženost dimu aktivira PP2A, ovaj se odgovor gubi kroničnom izloženošću dimu
što potencijalno čini pluća osjetljivijima na ozljede izazvane dimom.155 Važno je napomenuti da su studije iz modela izloženosti mišjem dimu pokazale
da PP2A štiti od emfizema izazvanog dimom. Zapravo, antioksidativni glutation peroksidaza1 (GPx1) djelovao je putem PP2A kako bi spriječio upalu
izazvanu dimom i uništavanje plućnog tkiva117 kod miševa. PP2A igra ključnu ulogu u sprječavanju i rješavanju upale pluća i ozljeda izazvanih dimom.
Dakle, ciljanje aktivnosti PP2A u plućima može biti učinkovito sredstvo za sprečavanje nastanka i napredovanja KOPBa.
ZAVRŠNE MISLI O MODELU IZLOŽENOSTI DIMU
Kao što je ranije spomenuto, KOPB je vodeći uzrok smrti u svijetu. Unatoč njegovoj važnosti, malo je specifičnih terapija za ovu bolest i pokazalo se da
samo kisik utječe na smrtnost od bolesti. Nedostatak učinkovitih tretmana u velikoj je mjeri posljedica ograničenog poznavanja temeljnih mehanizama
bolesti. U posljednjih 20 godina model izloženosti dimu cigareta kod miševa pružio je vrijedan uvid u biološke procese odgovorne za patogenezu
bolesti. Danas je uloga proteaza, upale i apoptoze u razvoju bolesti mnogo bolje shvaćena. Osim toga, istraživači su identificirali ključne protuupalne
što potencijalno čini pluća osjetljivijima na ozljede izazvane dimom.155 Važno je napomenuti da su studije iz modela izloženosti mišjem dimu pokazale
Access Provided by:
da PP2A štiti od emfizema izazvanog dimom. Zapravo, antioksidativni glutation peroksidaza1 (GPx1) djelovao je putem PP2A kako bi spriječio upalu
izazvanu dimom i uništavanje plućnog tkiva117 kod miševa. PP2A igra ključnu ulogu u sprječavanju i rješavanju upale pluća i ozljeda izazvanih dimom.
Dakle, ciljanje aktivnosti PP2A u plućima može biti učinkovito sredstvo za sprečavanje nastanka i napredovanja KOPBa.
ZAVRŠNE MISLI O MODELU IZLOŽENOSTI DIMU
Kao što je ranije spomenuto, KOPB je vodeći uzrok smrti u svijetu. Unatoč njegovoj važnosti, malo je specifičnih terapija za ovu bolest i pokazalo se da
samo kisik utječe na smrtnost od bolesti. Nedostatak učinkovitih tretmana u velikoj je mjeri posljedica ograničenog poznavanja temeljnih mehanizama
bolesti. U posljednjih 20 godina model izloženosti dimu cigareta kod miševa pružio je vrijedan uvid u biološke procese odgovorne za patogenezu
bolesti. Danas je uloga proteaza, upale i apoptoze u razvoju bolesti mnogo bolje shvaćena. Osim toga, istraživači su identificirali ključne protuupalne
mehanizme koji služe za zaštitu pluća od štetnih učinaka izloženosti dimu cigareta. Znanje stečeno ovim studijama ima potencijal prevesti se u
učinkovite tretmane kako bi se spriječio ili preokrenuo tijek ove bolesti. Osim toga, sada su dostupni dobro uspostavljeni modeli izloženosti dimu za
testiranje potencijalnih novih terapija prije kliničkih ispitivanja na ljudima. Međutim, translacijski učinak ovih studija tek treba biti realiziran iz mnoštva
razloga. Kao prvo, KOPB je složena bolest koja se razvija tijekom godina. Intervencije koje se primjenjuju tijekom rane ili predfaze bolesti možda neće
biti učinkovite kada se daju pacijentima u kasnoj fazi. To je zastrašujući problem za KOPB jer je to teško pod dijagnosticiranom bolešću i većina
slučajeva se ne otkriva dok se bolest dobro ne utvrdi.156 Nažalost, većina studija koje koriste model izloženosti mišjem dimu primjenjuju intervenciju
prije početka izlaganja dimu ili prije nego što se utvrdi oštećenje pluća.157 To očito nije ono što se događa s pacijentom kojem je bolest nedavno
dijagnosticirana. Štoviše, inhibiranje nekih procesa tijekom ranog razdoblja izlaganja može spriječiti bolest, ali blokiranje istog puta kod bolesti u
kasnoj fazi može ometati potrebne kompenzacijske odgovore. Stoga znanstvena zajednica možda proučava prevenciju inicijacije bolesti, a ne
oporavak. To može biti slučaj s antagonistima α TNFa, što je spriječilo KOPB u životinjskim modelima158,159 ali su bili neučinkoviti i potencijalno štetni
u kliničkim studijama na ljudima.160,161 U budućnosti će se studije izloženosti životinjama morati provoditi nakon što se bolest već utvrdi. A/J soj
miševa bit će prikladan za ove studije jer razvijaju značajan emfizem nakon samo 2 mjeseca izlaganja dimu. Stoga bi se intervencija u ovom trenutku
mogla započeti kako bi se procijenila potencijalna korist intervencije. Iako će promjene u dizajnu studija pomoći, moraju se prepoznati ograničenja
modela izloženosti dimu murina. Najočitije, miševi nisu ljudi. Imaju kraći životni vijek, manje submukoznih žlijezda i više makrofaga dišnih putova od
svojih ljudskih kolega.162,163 S obzirom na ove i druge biološke razlike, model miša možda neće u potpunosti ponoviti ono što se događa u ljudskim
plućima. Pažljivo provedene korelacijske studije na ljudima stoga su potrebne za potvrđivanje obećavajućih rezultata dobivenih ovim modelom.
Statističar George E.P. Box jednom je napisao: "Svi modeli su pogrešni, ali neki modeli su korisni."164 Model izloženosti dimu, po definiciji,
aproksimacija je onoga što se događa u ljudskim plućima. Može pružiti korisne uvide, ali ako se koristi bez diskrecije, može zamagliti istinu. Izazov za
istraživače koji idu naprijed bit će provođenje studija izloženosti koje integriraju fiziološke, biološke i arhitektonske krajnje točke, a zatim će potvrditi
ove nalaze istraživanjima koristeći komplementarne in vitro i in vivo modele i studije pomoću ljudskih uzoraka. Požurivanje na razvoj lijekova ili
testiranje na temelju rezultata samo modela izloženosti dimu kratkovidno je, posebno s obzirom na ograničenja modela. Ipak, ako se koristi mudro,
ovaj model može biti važna komponenta višestrukog istraživačkog pristupa za ovu bolest.
REFERENCE
1. Rabe KF, Prepone S, Anzueto A et al. Globalna strategija za dijagnozu, upravljanje i prevenciju kronične opstruktivne plućne bolesti: izvršni sažetak
GOLDa. Am J Respir Crit Care Med . 2007;176:532–555. [PubMed: 17507545]
2. Mlinar M, Cho JY, Pham A, Friedman. PJ, Ramsdell J. Broide DH. Trajna upala dišnih putova i napredovanje emfizema na CTu kod bivših pušača
promatranih 4 godine. Prsa . 2011;139:1380–1387. [PubMed: 20966041]
3. Osman M, Cantor JO, Roffman S, Keller S, Turino GM, Mandl I. Dim cigareta narušava elastin resintezu u plućima hrčaka s emfizemom izazvanim
elastazom. Am Rev Respir Dis . 1985;132:640–643. [PubMed: 3929658]
4. Coxson HO, Rogers RM, Whittall KP et al. Kvantifikacija površine pluća u emfizemu pomoću računalne tomografije. Am J Respir Crit Care Med .
1999;159:851–856. [PubMed: 10051262]
5. Stewart JI, Criner GJ. Mali dišni putevi u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti: patologija i učinci na napredovanje bolesti i preživljavanje. Curr
Opin Pulm Med . 2013;19:109–115. [PubMed: 23325030]
6. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. Priroda opstrukcije malih dišnih putova kod kronične opstruktivne plućne bolesti. N Engl J med . 2004;350:2645–
2653. [PubMed: 15215480]
7. Murphy BS, Xu J. Kochanek KD. U: izvješća Nvs, ed. Smrtni slučajevi: Preliminarni podaci za 2010 . godinu, svezak 60. Hyattsville, dr. Med.: Nacionalni
centar za zdravstvenu statistiku; 2012.
8. Raherison C, Girodet PO. Epidemiologija KOPBa. Eur Respir Rev . 2009;18:213–221. [PubMed: 20956146]
5. Stewart JI, Criner GJ. Mali dišni putevi u kroničnoj opstruktivnoj plućnoj bolesti: patologija i učinci na napredovanje bolesti i preživljavanje. Curr
Opin Pulm Med . 2013;19:109–115. [PubMed: 23325030] Access Provided by:
6. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. Priroda opstrukcije malih dišnih putova kod kronične opstruktivne plućne bolesti. N Engl J med . 2004;350:2645–
2653. [PubMed: 15215480]
7. Murphy BS, Xu J. Kochanek KD. U: izvješća Nvs, ed. Smrtni slučajevi: Preliminarni podaci za 2010 . godinu, svezak 60. Hyattsville, dr. Med.: Nacionalni
centar za zdravstvenu statistiku; 2012.
8. Raherison C, Girodet PO. Epidemiologija KOPBa. Eur Respir Rev . 2009;18:213–221. [PubMed: 20956146]
9. Mlinar N, Simoes EJ, Chang JC, Robling AG. Trendovi kronične opstruktivne smrtnosti plućnih bolesti. Mo Med . 2000;97:87–90. [PubMed: 10745650]
10. Hogg JC. Kratak pregled kronične opstruktivne plućne bolesti. Može respir J . 2012;19:381–384. [PubMed: 23248802]
11. Kim V, Criner GJ. Kronični bronhitis i kronična opstruktivna plućna bolest. Am J Respir Crit Care Med . 2013;187:228–237. [PubMed: 23204254]
12. Schroeder SA, Koh HK. Kontrola duhana 50 godina nakon izvješća glavnog kirurga iz 1964. JAMA . 2014;311:141–143. [PubMed: 24399551]
13. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC). Upotreba duhanskih proizvoda među srednjoškolcima i srednjoškolcima Sjedinjene Države, 2011. i
2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2013;62:893–897. [PubMed: 24226625]
14. Li Q, Hsia J, Yang G. Prevalencija pušenja u Kini 2010. godine. N Engl J med . 2011;364:2469–2470. [PubMed: 21696322]
15. TKO. Izvješće o globalnoj epidemiji duhana, 2009.: Provedba okruženja bez dima. U: Inititative bez duhana. Svjetska zdravstvena organizacija;
2009:1136.
16. Mccartney G, Mahmood L, Leyland AH, Batty GD, Hunt K. Doprinos smrtnih slučajeva povezanih s pušenjem i alkoholom rodnoj razlici u smrtnosti:
dokazi iz 30 europskih zemalja. Kontrola torbe . 2011;20:166–168. [PubMed: 21228431]
17. Zeng G, Sunce B, Zhong N. Kronična opstruktivna plućna bolest povezana s pušenjem: zanemarena cjelina? Respirologija . 2012;17:908–912.
[PubMed: 22845669]
18. Organizacija, WWH. Zdravlje i okoliš za održivi razvoj. (Organizacija, W. H., ed), Ženeva; 1997.
19. Desai M, Mehta S, Smith K. Unutarnji dim iz krutih goriva: procjena tereta bolesti u okolišu na nacionalnoj i lokalnoj razini; 2004. (Serija, W. E. B. o.
D., ed).
20. TKO. Svjetsko zdravstveno izvješće. Ženeva; 2002. (Organizacija, W. H., ed).
21. Behera D, Jindal SK, Malhotra .ISO Respiratorna funkcija kod nepušačkih ruralnih Indijki koje koriste različita goriva za kuhanje. Disanje .
1994;61:89–92. [PubMed: 8008994]
22. Banerjee A, Mondal NK, Das D, Ray MR. Neutrofilni upalni odgovor i oksidativni stres kod žena u predmenopauzi kronično izloženih onečišćenju
zraka u zatvorenom prostoru zbog sagorijevanja biomase. Upala . 2012;35:671–683. [PubMed: 21769440]
23. Dutta A, Roychoudhury S, Chowdhury S, Ray MR. Promjene u citologiji ispljuvka, upali dišnih putova i oksidativnom stresu zbog kroničnog udisanja
dima biomase tijekom kuhanja kod predmenopauzinih ruralnih Indijki. Int J Hyg Environ Zdravlje . 2013;216(3):301–308. [PubMed: 22771078]
24. Dutta A, Ray MR, Banerjee A. Systemic inflammatory changes and increased oxidative stress in rural Indian women cooking with biomass fuels.
Toxicol Appl Pharmacol . 2012;261:255–262. [PubMed: 22521606]
25. Ezzati M, Kammen D. Indoor air pollution from biomass combustion and acute respiratory infections in Kenya: an exposureresponse study.
Lancet . 2001;358:619–624. [PubMed: 11530148]
26. AlvarezSala J, Cimas E, Masa J, et al. Recommendations for the care of the patient with chronic obstructive pulmonary disease. Archivos de
bronconeumologia . 2001;37:269–278. [PubMed: 11481057]
27. Johannesdottir SA, Christiansen CF, Johansen MB, et al. Hospitalization with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and
associated health resource utilization: a populationbased Danish cohort study. Journal of Medical Economics . 2013;16:897–906. [PubMed: 23621504]
28. Hill AT, Hopkinson RB, Stableforth DE. Ventilation in a Birmingham intensive care unit 19931995: outcome for patients with chronic obstructive
25. Ezzati M, Kammen D. Indoor air pollution from biomass combustion and acute respiratory infections in Kenya: an exposureresponse study.
Access Provided by:
Lancet . 2001;358:619–624. [PubMed: 11530148]
26. AlvarezSala J, Cimas E, Masa J, et al. Recommendations for the care of the patient with chronic obstructive pulmonary disease. Archivos de
bronconeumologia . 2001;37:269–278. [PubMed: 11481057]
27. Johannesdottir SA, Christiansen CF, Johansen MB, et al. Hospitalization with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and
associated health resource utilization: a populationbased Danish cohort study. Journal of Medical Economics . 2013;16:897–906. [PubMed: 23621504]
28. Hill AT, Hopkinson RB, Stableforth DE. Ventilation in a Birmingham intensive care unit 19931995: outcome for patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Respir Med . 1998;92:156–161. [PubMed: 9616505]
29. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, Zimmerman JE, Knaus WA. Hospital and 1year survival of patients admitted to intensive care units with acute
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA . 1995;274:1852–1857. [PubMed: 7500534]
30. Hudson LD. Survival data in patients with acute and chronic lung disease requiring mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis . 1989;140:S19–S24.
[PubMed: 2669584]
31. Nevins ML, Epstein SK. Predictors of outcome for patients with COPD requiring invasive mechanical ventilation. Chest . 2001;119:1840–1849.
[PubMed: 11399713]
32. Breen D, Churches T, Hawker F, Torzillo PJ. Acute respiratory failure secondary to chronic obstructive pulmonary disease treated in the intensive
care unit: a long term follow up study. Thorax . 2002;57:29–33. [PubMed: 11809986]
33. Society, A. T. S. E. R. Standards for the diagnosis and management of patients with COPD; 2012.
34. Engoren M, ArslanianEngoren C, FennBuderer N. Hospital and longterm outcome after tracheostomy for respiratory failure. Chest .
2004;125:220–227. [PubMed: 14718444]
35. Seneff MG, Zimmerman JE, Knaus WA, Wagner DP, Draper EA. Predicting the duration of mechanical ventilation. The importance of disease and
patient characteristics. Chest . 1996;110:469–479. [PubMed: 8697853]
36. Wagner DP. Economics of prolonged mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis . 1989;140:S14–S18. [PubMed: 2669583]
37. Nelson JE, Cox CE, Hope AA, Carson SS. Chronic critical illness. Am J Respir Crit Care Med . 2010;182:446–454. [PubMed: 20448093]
38. Pauley E, Lishmanov A, Schumann S, Gala GJ, van Diepen S, Katz JN. Delirium is a robust predictor of morbidity and mortality among critically ill
patients treated in the cardiac intensive care unit. Am Heart J . 2015;170:79–86 e71. [PubMed: 26093867]
39. Mardani D, Bigdelian H. Predictors and clinical outcomes of postoperative delirium after administration of dexamethasone in patients undergoing
coronary artery bypass surgery. Int J Prev Med . 2012;3:420–427. [PubMed: 22783469]
40. Veeravagu A, Jiang B, Rincon F, Maltenfort M, Jallo J, Ratliff JK. Acute respiratory distress syndrome and acute lung injury in patients with
vertebral column fracture(s) and spinal cord injury: a nationwide inpatient sample study. Spinal Cord . 2013;51:461–465. [PubMed: 23478670]
41. Budweiser S, Jorres RA, Pfeifer M. Treatment of respiratory failure in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2008;3:605–618. [PubMed:

19281077]
42. PetersGolden M, Klinger JR, Carson SS. The case for increased funding for research in pulmonary and critical care. Am J Respir Crit Care Med .
2012;186:213–215. [PubMed: 22582163]
43. Connolly D. Kids' concept of cigarette code. JAMA . 1991;266:3126. [PubMed: 1956094]
44. Aitken PP, Leathar DS, O'Hagan FJ. Children's perceptions of advertisements for cigarettes. Soc Sci Med . 1985;21:785–797. [PubMed: 4071115]
45. Emmons KM, Kawachi I, Barclay G. Tobacco control: a brief review of its history and prospects for the future. Hematol Oncol Clin North Am .
1997;11:177–195. [PubMed: 9137965]
46. Hall MG, Ribisl KM, Brewer NT. Smokers' and nonsmokers' beliefs about harmful tobacco constituents: implications for FDA communication
efforts. Nicotine Tob Res . 2014;16(3):343–350. [PubMed: 24151139]
47. Stolerman IP. Behavioural pharmacology of nicotine: multiple mechanisms. Br J Addict . 1991;86:533–536. [PubMed: 1650269]

Access Provided by:
44. Aitken PP, Leathar DS, O'Hagan FJ. Children's perceptions of advertisements for cigarettes. Soc Sci Med . 1985;21:785–797. [PubMed: 4071115]
45. Emmons KM, Kawachi I, Barclay G. Tobacco control: a brief review of its history and prospects for the future. Hematol Oncol Clin North Am .
1997;11:177–195. [PubMed: 9137965]
46. Hall MG, Ribisl KM, Brewer NT. Smokers' and nonsmokers' beliefs about harmful tobacco constituents: implications for FDA communication
efforts. Nicotine Tob Res . 2014;16(3):343–350. [PubMed: 24151139]
47. Stolerman IP. Behavioural pharmacology of nicotine: multiple mechanisms. Br J Addict . 1991;86:533–536. [PubMed: 1650269]
48. Tonnesen P. Smoking cessation and COPD. Eur Respir Rev . 2013;22:37–43. [PubMed: 23457163]
49. Graham A, Court JA, MartinRuiz CM, et al. Immunohistochemical localisation of nicotinic acetylcholine receptor subunits in human cerebellum.
Neuroscience . 2002;113:493–507. [PubMed: 12150770]
50. Maltais F, Dennis N, Chan CK. Rationale for earlier treatment in COPD: a systematic review of published literature in mildtomoderate COPD.
COPD . 2013;10:79–103. [PubMed: 23272663]
51. Laurell CD, Erikson S. The electrophoretic a1globulin pattern of serum in alpha 1antitrypsin deficiency. Scad J Clin Lab Invest . 1963;15:132–140.
52. Kueppers F, Fallat R, Larson RK. Obstructive lung disease and alpha1antitrypsin deficiency gene heterozygosity. Science . 1969;165:899–901.
[PubMed: 5816326]
53. Abrams WR, Fein AM, Kucich U, et al. Proteinase inhibitory function in inflammatory lung disease. I. Acute bacterial pneumonia. Am Rev Respir
Dis . 1984;129:735–741. [PubMed: 6609652]
54. Abboud RT, Vimalanathan S. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of proteaseantiprotease imbalance in emphysema. Int J Tuberc Lung Dis .
2008;12:361–367. [PubMed: 18371259]
55. Janoff A. Elastases and emphysema. Current assessment of the proteaseantiprotease hypothesis. Am Rev Respir Dis . 1985;132:417–433.
[PubMed: 3896082]
56. Foronjy RF, Mirochnitchenko O, Propokenko O, et al. Superoxide dismutase expression attenuates cigarette smoke or elastasegenerated
emphysema in mice. Am J Respir Crit Care Med . 2006;173:623–631. [PubMed: 16387805]
57. Shapiro SD, Goldstein NM, Houghton AM, Kobayashi DK, Kelley D, Belaaouaj A. Neutrophil elastase contributes to cigarette smokeinduced
emphysema in mice. Am J Pathol . 2003;163:2329–2335. [PubMed: 14633606]
58. Molet S, Belleguic C, Lena H, et al. Increase in macrophage elastase (MMP12) in lungs from patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Inflamm Res . 2005;54:31–36. [PubMed: 15723202]
59. Tuder RM, Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest . 2012;122:2749–2755. [PubMed: 22850885]
60. Roe FJ. Certain aspects of the responses of laboratory rats to exposure to (a) nitrogen dioxide and (b) tobacco smoke. Tokai J Exp Clin Med .
1985;10:363–369. [PubMed: 3836517]
61. Rogers DF, Godfrey RW, Majumdar S, Jeffery PK. Oral Nacetylcysteine speeds reversal of cigarette smokeinduced mucous cell hyperplasia in the
rat. Exp Lung Res . 1988;14:19–35. [PubMed: 3342780]
62. Wright JL, Ngai T, Churg A. Effect of longterm exposure to cigarette smoke on the small airways of the guinea pig. Exp Lung Res . 1992;18:105–114.
[PubMed: 1572318]
63. Hautamaki RD, Kobayashi DK, Senior RM, Shapiro SD. Requirement for macrophage elastase for cigarette smokeinduced emphysema in mice.
Science . 1997;277:2002–2004. [PubMed: 9302297]
64. Nemmar A, Raza H, Subramaniyan D, et al. Evaluation of the pulmonary effects of shortterm noseonly cigarette smoke exposure in mice. Exp Biol
Med (Maywood) . 2012;237:1449–1456. [PubMed: 23354403]
65. Foronjy RF, Mercer BA, Maxfield MW, Powell CA, D'Armiento J, Okada Y. Structural emphysema does not correlate with lung compliance: lessons
from the mouse smoking model. Exp Lung Res . 2005;31:547–562. [PubMed: 16019987]
Access Provided by:
63. Hautamaki RD, Kobayashi DK, Senior RM, Shapiro SD. Requirement for macrophage elastase for cigarette smokeinduced emphysema in mice.
Science . 1997;277:2002–2004. [PubMed: 9302297]
64. Nemmar A, Raza H, Subramaniyan D, et al. Evaluation of the pulmonary effects of shortterm noseonly cigarette smoke exposure in mice. Exp Biol
Med (Maywood) . 2012;237:1449–1456. [PubMed: 23354403]
65. Foronjy RF, Mercer BA, Maxfield MW, Powell CA, D'Armiento J, Okada Y. Structural emphysema does not correlate with lung compliance: lessons
from the mouse smoking model. Exp Lung Res . 2005;31:547–562. [PubMed: 16019987]
66. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J . 1977;1:1645–1648. [PubMed: 871704]
67. Guerassimov A, Hoshino Y, Takubo Y, et al. The development of emphysema in cigarette smokeexposed mice is strain dependent. Am J Respir
Crit Care Med . 2004;170:974–980. [PubMed: 15282203]
68. Podowski M, Calvi C, Metzger S, et al. Angiotensin receptor blockade attenuates cigarette smokeinduced lung injury and rescues lung
architecture in mice. J Clin Invest . 2012;122:229–240. [PubMed: 22182843]
69. D'Hulst AI, Vermaelen KY, Brusselle GG, Joos GF, Pauwels RA. Time course of cigarette smokeinduced pulmonary inflammation in mice. Eur
Respir J . 2005:26:204–213. [PubMed: 16055867]
70. Vlahos R, Bozinovski S, Chan SP, et al. Neutralizing granulocyte/macrophage colonystimulating factor inhibits cigarette smokeinduced lung
inflammation. Am J Respir Crit Care Med . 2010;182:34–40. [PubMed: 20203243]
71. Clauss M, Voswinckel R, Rajashekhar G, et al. Lung endothelial monocyteactivating protein 2 is a mediator of cigarette smokeinduced
emphysema in mice. J Clin Invest . 2011;121:2470–2479. [PubMed: 21576822]
72. Robinson AB, Johnson KD, Bennion BG, Reynolds PR. RAGE signaling by alveolar macrophages influences tobacco smokeinduced inflammation.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2012;302:L1192–L1199. [PubMed: 22505673]
73. Ofulue A, Ko M. Effects of depletion of neutrophils or macrophages on development of cigarette smokeinduced emphysema. Am J Physiol .
1999;277:L97–L105. [PubMed: 10409235]
74. Moerloose KB, Pauwels RA, Joos GF. Shortterm cigarette smoke exposure enhances allergic airway inflammation in mice. Am J Respir Crit Care
Med . 2005;172:168–172. [PubMed: 15831841]
75. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med .
1995;152:1666–1672. [PubMed: 7582312]
76. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J .
2001;17:946–953. [PubMed: 11488331]
77. Cosio MG, Majo J, Cosio MG. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest . 2002;121:160S–165S. [PubMed:

12010846]
78. Motz GT, Eppert BL, Wesselkamper SC, Flury JL, Borchers MT. Chronic cigarette smoke exposure generates pathogenic T cells capable of driving
COPDlike disease in Rag2/ mice. Am J Respir Crit Care Med . 2010;181:1223–1233. [PubMed: 20133926]
79. Motz GT, Eppert BL, Wortham BW, et al. Chronic cigarette smoke exposure primes NK cell activation in a mouse model of chronic obstructive
pulmonary disease. J Immunol . 2010;184:4460–4469. [PubMed: 20228194]
80. Ma B, Kang MJ, Lee CG, et al. Role of CCR5 in IFNgammainduced and cigarette smokeinduced emphysema. J Clin Invest . 2005;115:3460–3472.
[PubMed: 16284650]
81. Shan M, Yuan X, Song LZ, et al. Cigarette smoke induction of osteopontin (SPP1) mediates T(H)17 inflammation in human and experimental
emphysema. Sci Transl Med . 2012;4:117–119.
82. Chen K, Pociask DA, McAleer JP, et al. IL17RA is required for CCL2 expression, macrophage recruitment, and emphysema in response to cigarette
smoke. PLoS One . 2011;6:e20333. [PubMed: 21647421]
83. Shan M, Cheng HF, Song LZ, et al. Lung myeloid dendritic cells coordinately induce TH1 and TH17 responses in human emphysema. Sci Transl
80. Ma B, Kang MJ, Lee CG, et al. Role of CCR5 in IFNgammainduced and cigarette smokeinduced emphysema. J Clin Invest . 2005;115:3460–3472.
[PubMed: 16284650] Access Provided by:
81. Shan M, Yuan X, Song LZ, et al. Cigarette smoke induction of osteopontin (SPP1) mediates T(H)17 inflammation in human and experimental
emphysema. Sci Transl Med . 2012;4:117–119.
82. Chen K, Pociask DA, McAleer JP, et al. IL17RA is required for CCL2 expression, macrophage recruitment, and emphysema in response to cigarette
smoke. PLoS One . 2011;6:e20333. [PubMed: 21647421]
83. Shan M, Cheng HF, Song LZ, et al. Lung myeloid dendritic cells coordinately induce TH1 and TH17 responses in human emphysema. Sci Transl
Med . 2009;1:4ra10. [PubMed: 20368170]
84. Gosman MM, Willemse BW, Jansen DF, et al. Increased number of Bcells in bronchial biopsies in COPD. Eur Respir J . 2006;27:60–64. [PubMed:

16387936]
85. Litsiou E, Semitekolou M, Galani IE, et al. CXCL13 production in B cells via Tolllike receptor/lymphotoxin receptor signaling is involved in
lymphoid neogenesis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med . 2013;187:1194–1202. [PubMed: 23525932]
86. Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR, Brandsma CA, Timens W. Lymphoid follicles in (very) severe COPD: beneficial or harmful? Eur Respir J .
2009;34:219–230. [PubMed: 19567605]
87. van der Strate BW, Postma DS, Brandsma CA, et al. Cigarette smokeinduced emphysema: a role for the B cell? Am J Respir Crit Care Med .
2006;173:751–758. [PubMed: 16399994]
88. Bracke KR, Verhamme FM, Seys LJ, et al. Role of CXCL13 in cigarette smokeinduced lymphoid follicle formation and chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med . 2013;188:343–355. [PubMed: 23742729]
89. Dhami R, Gilks B, Xie C, Zay K, Wright J, Churg A. Acute cigarette smokeinduced connective tissue breakdown is mediated by neutrophils and
prevented by alpha1antitrypsin. Am J Respir Cell Mol Bio . 2000;22:244–252.
90. Churg A, Zay K, Shay S, et al. Acute cigarette smokeinduced connective tissue breakdown requires both neutrophils and macrophage
metalloelastase in mice. Am J Respir Cell Mol Biol . 2002;27:368–374. [PubMed: 12204900]
91. Stevens T, Ekholm K, Granse M, et al. AZD9668: pharmacological characterization of a novel oral inhibitor of neutrophil elastase. J Pharmacol Exp
Ther . 2011;339:313–320. [PubMed: 21791628]
92. Xu Y, Li H, Bajrami B, et al. Cigarette smoke (CS) and nicotine delay neutrophil spontaneous death via suppressing production of
diphosphoinositol pentakisphosphate. Proc Natl Acad Sci U S A . 2013;110:7726–7731. [PubMed: 23610437]
93. Botelho FM, Bauer CM, Finch D, et al. IL1alpha/IL1R1 expression in chronic obstructive pulmonary disease and mechanistic relevance to smoke
induced neutrophilia in mice. PLoS One . 2011;6:e28457. [PubMed: 22163019]
94. Couillin I, Vasseur V, Charron S, et al. IL1R1/MyD88 signaling is critical for elastaseinduced lung inflammation and emphysema. J Immunol .
2009;183:8195–8202. [PubMed: 20007584]
95. Halappanavar S, Nikota J, Wu D, Williams A, Yauk CL, Stampfli M. IL1 receptor regulates microRNA135b expression in a negative feedback
mechanism during cigarette smokeinduced inflammation. J Immunol . 2013;190:3679–3686. [PubMed: 23440414]
96. White R, White J, Janoff A. Effects of cigarette smoke on elastase secretion by murine macrophages. J Lab Clin Med . 1979;94:489–499. [PubMed:

469383]
97. Bracke K, Cataldo D, Maes T, et al. Matrix metalloproteinase12 and cathepsin D expression in pulmonary macrophages and dendritic cells of
cigarette smokeexposed mice. Int Arch Allergy Immunol . 2005;138:169–179. [PubMed: 16192742]
98. Houghton AM, Quintero PA, Perkins DL, et al. Elastin fragments drive disease progression in a murine model of emphysema. J Clin Invest .
2006;116:753–759. [PubMed: 16470245]
99. Pemberton PA, Kobayashi D, Wilk BJ, Henstrand JM, Shapiro SD, Barr PJ. Inhaled recombinant alpha 1antitrypsin ameliorates cigarette smoke
induced emphysema in the mouse. COPD . 2006;3:101–108. [PubMed: 17175673]
100. Churg A, Wang RD, Xie C, Wright JL. Alpha1antitrypsin ameliorates cigarette smokeinduced emphysema in the mouse. Am J Respir Crit Care
Med . 2003;168:199–207. [PubMed: 12689849]
cigarette smokeexposed mice. Int Arch Allergy Immunol . 2005;138:169–179. [PubMed: 16192742] Access Provided by:
98. Houghton AM, Quintero PA, Perkins DL, et al. Elastin fragments drive disease progression in a murine model of emphysema. J Clin Invest .
2006;116:753–759. [PubMed: 16470245]
99. Pemberton PA, Kobayashi D, Wilk BJ, Henstrand JM, Shapiro SD, Barr PJ. Inhaled recombinant alpha 1antitrypsin ameliorates cigarette smoke
induced emphysema in the mouse. COPD . 2006;3:101–108. [PubMed: 17175673]
100. Churg A, Wang RD, Xie C, Wright JL. Alpha1antitrypsin ameliorates cigarette smokeinduced emphysema in the mouse. Am J Respir Crit Care
Med . 2003;168:199–207. [PubMed: 12689849]
101. Churg A, Wang X, Wang RD, Meixner SC, Pryzdial EL, Wright JL. Alpha1antitrypsin suppresses TNFalpha and MMP12 production by cigarette
smokestimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol . 2007;37:144–151. [PubMed: 17395890]
102. Petrache I, Fijalkowska I, Medler TR, et al. Alpha1 antitrypsin inhibits caspase3 activity, preventing lung endothelial cell apoptosis. Am J Pathol .
2006;169:1155–1166. [PubMed: 17003475]
103. Churg A, Dai J, Tai H, Xie C, Wright JL. Tumor necrosis factoralpha is central to acute cigarette smokeinduced inflammation and connective
tissue breakdown. Am J Respir Crit Care Med . 2002;166:849–854 [PubMed: 12231496]
104. Petrache I, Natarajan V, Zhen L, et al. Ceramide upregulation causes pulmonary cell apoptosis and emphysemalike disease in mice. Nat Med .
2005;11:491–498. [PubMed: 15852018]
105. Kasahara Y, Tuder RM, TarasevicieneStewart L, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor receptors causes lung cell apoptosis and
emphysema. J Clin Invest . 2000;106:1311–1319. [PubMed: 11104784]
106. Yao H, Hwang JW, Sundar IK, et al. SIRT1 redresses the imbalance of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase1 and matrix
metalloproteinase9 in the development of mouse emphysema and human COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2013;305:L615–624. [PubMed:
24039251]
107. Yao H, Chung S, Hwang JW, et al. SIRT1 protects against emphysema via FOXO3mediated reduction of premature senescence in mice. J Clin
Invest . 2012;122:2032–2045. [PubMed: 22546858]
108. Geraghty P, Hardigan A, Foronjy RF. Cigarette smoke activates the protooncogene csrc to promote airway inflammation and lung tissue
destruction. Am J Respir Cell Mol Biol . 2014;50(3):559–570. [PubMed: 24111605]
109. Kuhl P, GrabowCaspari M, Terpstra P. Comparison of cigarette smokeinduced lipid peroxidation in vitro and in vivo. Exp Toxicol Pathol .
1996;48:541–543. [PubMed: 8954344]
110. Thaiparambil JT, Vadhanam MV, Srinivasan C, Gairola CG, Gupta RC. Timedependent formation of 8oxodeoxyguanosine in the lungs of mice
exposed to cigarette smoke. Chem Res Toxicol . 2007;20:1737–1740. [PubMed: 18031018]
111. Li Z, Alam S, Wang J, Sandstrom CS, Janciauskiene S, Mahadeva R. Oxidized {alpha}1antitrypsin stimulates the release of monocyte
chemotactic protein1 from lung epithelial cells: potential role in emphysema. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2009;297:L388–L400.
112. Rangasamy T, Misra V, Zhen L, Tankersley CG, Tuder RM, Biswal S. Cigarette smokeinduced emphysema in A/J mice is associated with
pulmonary oxidative stress, apoptosis of lung cells, and global alterations in gene expression. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2009;296:L888–
L900. [PubMed: 19286929]
113. Rangasamy T, Cho CY, Thimmulappa RK, et al. Genetic ablation of Nrf2 enhances susceptibility to cigarette smokeinduced emphysema in mice. J
Clin Invest . 2004;114:1248–1259. [PubMed: 15520857]
114. Blake DJ, Singh A, Kombairaju P, et al. Deletion of Keap1 in the lung attenuates acute cigarette smokeinduced oxidative stress and
inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol . 2010;42:524–536. [PubMed: 19520915]
115. Yao H, Arunachalam G, Hwang JW, et al. Extracellular superoxide dismutase protects against pulmonary emphysema by attenuating oxidative
fragmentation of ECM. Proc Natl Acad Sci U S A . 2010;107:15571–15576. [PubMed: 20713693]
116. Duong C, Seow HJ, Bozinovski S, Crack PJ, Anderson GP, Vlahos R. Glutathione peroxidase1 protects against cigarette smokeinduced lung
inflammation in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2010;299:L425–L433. [PubMed: 20511341]
Access Provided by:
114. Blake DJ, Singh A, Kombairaju P, et al. Deletion of Keap1 in the lung attenuates acute cigarette smokeinduced oxidative stress and
inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol . 2010;42:524–536. [PubMed: 19520915]
115. Yao H, Arunachalam G, Hwang JW, et al. Extracellular superoxide dismutase protects against pulmonary emphysema by attenuating oxidative
fragmentation of ECM. Proc Natl Acad Sci U S A . 2010;107:15571–15576. [PubMed: 20713693]
116. Duong C, Seow HJ, Bozinovski S, Crack PJ, Anderson GP, Vlahos R. Glutathione peroxidase1 protects against cigarette smokeinduced lung
inflammation in mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2010;299:L425–L433. [PubMed: 20511341]
117. Geraghty P, Hardigan AA, Wallace AM, et al. The GPx1PTP1BPP2A axis: a key determinant of airway inflammation and alveolar destruction. Am J
Respir Cell Mol Biol . 2013;49(5):721–730. [PubMed: 23590304]
118. Tanabe N, Hoshino Y, Marumo S, et al. Thioredoxin1 protects against neutrophilic inflammation and emphysema progression in a mouse model
of chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. PLoS One . 2013;8:e79016. [PubMed: 24244404]
119. Sato A, Hoshino Y, Hara T, et al. Thioredoxin1 ameliorates cigarette smokeinduced lung inflammation and emphysema in mice. J Pharmacol
Exp Ther . 2008;325:380–388. [PubMed: 18256171]
120. Foronjy R, Wallace A, D'Armiento J. The pharmokinetic limitations of antioxidant treatment for COPD. Pulm Pharmacol Ther . 2007;21:370–379.
[PubMed: 18054260]
121. Decramer M, Ruttenvan Molken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of Nacetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease
(Bronchitis Randomized on NAC CostUtility Study, BRONCUS): a randomised placebocontrolled trial. Lancet . 2005;365:1552–1560. [PubMed:
15866309]
122. Bridgeman MM, Marsden M, Selby C, Morrison D, MacNee W. Effect of Nacetyl cysteine on the concentrations of thiols in plasma,
bronchoalveolar lavage fluid, and lung tissue. Thorax . 1994;49:670–675. [PubMed: 8066561]
123. Yao H, Edirisinghe I, Yang SR, et al. Genetic ablation of NADPH oxidase enhances susceptibility to cigarette smokeinduced lung inflammation
and emphysema in mice. Am J Pathol . 2008;172:1222–1237. [PubMed: 18403597]
124. SeguraValdez L, Pardo A, Gaxiola M, Uhal BD, Becerril C, Selman M. Upregulation of gelatinases A and B, collagenases 1 and 2, and increased
parenchymal cell death in COPD. Chest . 2000;117:684–694. [PubMed: 10712992]
125. Tsuda S, Matsusaka N, Ueno S, Susa N, Sasaki YF. The influence of antioxidants on cigarette smokeinduced DNA singlestrand breaks in mouse
organs: a preliminary study with the alkaline single cell gel electrophoresis assay. Toxicol Sci . 2000;54:104–109. [PubMed: 10746937]
126. D'Hulst AI, Bracke KR, Maes T, et al. Role of tumour necrosis factoralpha receptor p75 in cigarette smokeinduced pulmonary inflammation and
emphysema. Eur Respir J . 2006;28:102–112. [PubMed: 16540505]
127. Ruwanpura SM, McLeod L, Miller A, et al. Interleukin6 promotes pulmonary emphysema associated with apoptosis in mice. Am J Respir Cell Mol
Biol . 2011;45:720–730. [PubMed: 21297079]
128. Kratzer A, Salys J, NoldPetry C, et al. Role of IL18 in secondhand smokeinduced emphysema. Am J Respir Cell Mol Biol . 2013;48:725–732.
[PubMed: 23392573]
129. Green LA, Petrusca D, Rajashekhar G, et al. Cigarette smokeinduced CXCR3 receptor upregulation mediates endothelial apoptosis. Am J Respir
Cell Mol Biol . 2012;47:807–814. [PubMed: 22936405]
130. Voelkel NF, Vandivier RW, Tuder RM. Vascular endothelial growth factor in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 2006;290:L209–L221.
[PubMed: 16403941]
131. Edirisinghe I, Yang SR, Yao H, et al. VEGFR2 inhibition augments cigarette smokeinduced oxidative stress and inflammatory responses leading
to endothelial dysfunction. Faseb J . 2008;22:2297–2310. [PubMed: 18263699]
132. Edirisinghe I, Arunachalam G, Wong C, et al. Cigarettesmokeinduced oxidative/nitrosative stress impairs VEGF and fluidshearstressmediated
signaling in endothelial cells. Antioxid Redox Signal . 2010;12:1355–1369. [PubMed: 19929443]
133. Suzuki M, Betsuyaku T, Nagai K, et al. Decreased airway expression of vascular endothelial growth factor in cigarette smokeinduced emphysema
in mice and COPD patients. Inhal Toxicol . 2008;20:349–359. [PubMed: 18300052]
[PubMed: 16403941]
Access Provided by:
131. Edirisinghe I, Yang SR, Yao H, et al. VEGFR2 inhibition augments cigarette smokeinduced oxidative stress and inflammatory responses leading
to endothelial dysfunction. Faseb J . 2008;22:2297–2310. [PubMed: 18263699]
132. Edirisinghe I, Arunachalam G, Wong C, et al. Cigarettesmokeinduced oxidative/nitrosative stress impairs VEGF and fluidshearstressmediated
signaling in endothelial cells. Antioxid Redox Signal . 2010;12:1355–1369. [PubMed: 19929443]
133. Suzuki M, Betsuyaku T, Nagai K, et al. Decreased airway expression of vascular endothelial growth factor in cigarette smokeinduced emphysema
in mice and COPD patients. Inhal Toxicol . 2008;20:349–359. [PubMed: 18300052]
134. Michaud SE, Menard C, Guy LG, Gennaro G, Rivard A. Inhibition of hypoxiainduced angiogenesis by cigarette smoke exposure: impairment of
the HIF1alpha/VEGF pathway. Faseb J . 2003;17:1150–1152. [PubMed: 12709416]
135. Hsiao HM, Sapinoro RE, Thatcher TH, et al. A novel antiinflammatory and proresolving role for resolvin D1 in acute cigarette smokeinduced
lung inflammation. PLoS One . 2013;8:e58258. [PubMed: 23484005]
136. Levy BD, Serhan CN. Resolution of acute inflammation in the lung. Annu Rev Physiol . 2014;76:467–492. [PubMed: 24313723]
137. D'Alessio FR, Tsushima K, Aggarwal NR, et al. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with
acute lung injury. J Clin Invest . 2009;119:2898–2913. [PubMed: 19770521]
138. Botelho FM, Gaschler GJ, Kianpour S, et al. Innate immune processes are sufficient for driving cigarette smokeinduced inflammation in mice.
Am J Respir Cell Mol Biol . 2010;42:394–403. [PubMed: 19502389]
139. Wang H, Peng W, Weng Y, et al. Imbalance of Th17/Treg cells in mice with chronic cigarette smoke exposure. Int Immunopharmacol .
2012;14:504–512. [PubMed: 23044435]
140. Ng SP, Silverstone AE, Lai ZW, Zelikoff JT. Prenatal exposure to cigarette smoke alters laterlife antitumor cytotoxic Tlymphocyte (CTL) activity
via possible changes in Tregulatory cells. J Toxicol Environ Health A . 2013;76:1096–1110. [PubMed: 24274151]
141. Levy BD, Lukacs NW, Berlin AA, et al. Lipoxin A4 stable analogs reduce allergic airway responses via mechanisms distinct from CysLT1 receptor
antagonism. Faseb J . 2007;21:3877–3884. [PubMed: 17625069]
142. Bonnans C, Levy BD. Lipid mediators as agonists for the resolution of acute lung inflammation and injury. Am J Respir Cell Mol Biol . 2007;36:201–
205. [PubMed: 16990613]
143. Bozinovski S, Uddin M, Vlahos R, et al. Serum amyloid A opposes lipoxin A(4) to mediate glucocorticoid refractory lung inflammation in chronic
obstructive pulmonary disease. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012;109:935–940. [PubMed: 22215599]
144. Serhan CN, Chiang N, Van Dyke TE. Resolving inflammation: dual antiinflammatory and proresolution lipid mediators. Nat Rev Immunol .
2008;8:349–361. [PubMed: 18437155]
145. Seki H, Fukunaga K, Arita M, et al. The antiinflammatory and proresolving mediator resolvin E1 protects mice from bacterial pneumonia and
acute lung injury. J Immunol . 2010;184:836–843. [PubMed: 20007539]
146. Liao Z, Dong J, Wu W, et al. Resolvin D1 attenuates inflammation in lipopolysaccharideinduced acute lung injury through a process involving the
PPARgamma/NFkappaB pathway. Respir Res . 2012;13:110. [PubMed: 23199346]
147. Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, et al. Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. Biochem
Biophys Res Commun . 2008;367:509–515. [PubMed: 18190790]
148. Martin N, Ruddick A, Arthur GK, et al. Primary human airway epithelial celldependent inhibition of human lung mast cell degranulation. PLoS
One . 2012;7:e43545. [PubMed: 22970103]
149. El Kebir D, Gjorstrup P, Filep JG. Resolvin E1 promotes phagocytosisinduced neutrophil apoptosis and accelerates resolution of pulmonary
inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012;109:14983–14988. [PubMed: 22927428]
150. Hardie DG. Roles of protein kinases and phosphatases in signal transduction. Symp Soc Exp Biol . 1990;44:241–255. [PubMed: 1966636]
151. Mercer BA, D'Armiento JM. Emerging role of MAP kinase pathways as therapeutic targets in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2006;1:137–
Access Provided by:
148. Martin N, Ruddick A, Arthur GK, et al. Primary human airway epithelial celldependent inhibition of human lung mast cell degranulation. PLoS
One . 2012;7:e43545. [PubMed: 22970103]
149. El Kebir D, Gjorstrup P, Filep JG. Resolvin E1 promotes phagocytosisinduced neutrophil apoptosis and accelerates resolution of pulmonary
inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A . 2012;109:14983–14988. [PubMed: 22927428]
150. Hardie DG. Roles of protein kinases and phosphatases in signal transduction. Symp Soc Exp Biol . 1990;44:241–255. [PubMed: 1966636]
151. Mercer BA, D'Armiento JM. Emerging role of MAP kinase pathways as therapeutic targets in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2006;1:137–
150. [PubMed: 18046891]
152. Mercer B, Kolesnikova N, Sonett J, D'Armiento J. Extracellular regulated kinase/mitogen activated protein kinase is upregulated in pulmonary
emphysema and mediates matrix metalloproteinase1 induction by cigarette smoke. J Biol Chem . 2004;279:17690–17696. [PubMed: 14764579]
153. Ryter SW, Kim HP, Hoetzel A, et al. Mechanisms of cell death in oxidative stress. Antioxid Redox Signal . 2007;9:49–89. [PubMed: 17115887]
154. Schemarova IV. The role of tyrosine phosphorylation in regulation of signal transduction pathways in unicellular eukaryotes. Curr Issues Mol Biol .
2006;8:27–49. [PubMed: 16450884]
155. Wallace AM, Hardigan A, Geraghty P, et al. Protein phosphatase 2A regulates innate immune and proteolytic responses to cigarette smoke
exposure in the lung. Toxicol Sci . 2012;126:589–599. [PubMed: 22223484]
156. Sandelowsky H, Stallberg B, Nager A, Hasselstrom J. The prevalence of undiagnosed chronic obstructive pulmonary disease in a primary care
population with respiratory tract infections—a case finding study. BMC Fam Pract . 2011;12:122. [PubMed: 22047519]
157. Churg A, Sin DD, Wright JL. Everything prevents emphysema: are animal models of cigarette smokeinduced chronic obstructive pulmonary
disease any use? Am J Respir Cell Mol Biol . 2011;45:1111–1115. [PubMed: 21685155]
158. Trifilieff A, Walker C, Keller T, Kottirsch G, Neumann U. Pharmacological profile of PKF242484 and PKF241466, novel dual inhibitors of TNF
alpha converting enzyme and matrix metalloproteinases, in models of airway inflammation. Br J Pharmacol . 2002;135:1655–1664. [PubMed:
11934805]
159. Zhang C, Chen P, Cai S, Chen JB, Wu J. The effects of recombinant human tumor necrosis factorFc on pulmonary function in a rat model of
chronic obstructive pulmonary disease. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi . 2007;30:432–436. [PubMed: 17673016]
160. Aaron SD, Vandemheen KL, Maltais F, et al. TNFalpha antagonists for acute exacerbations of COPD: a randomised doubleblind controlled trial.
Thorax . 2013;68:142–148. [PubMed: 23161645]
161. Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, et al. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med . 2007;175:926–934. [PubMed: 17290043]
162. Irvin CG, Bates JH. Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size. Respir Res . 2003;4:4. [PubMed: 12783622]
163. Shapiro S. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med . 1999;160:S29–S32. [PubMed: 10556166]
164. Box GEP, Draper NR. Empirical ModelBuilding and Response Surfaces . New York: Wiley; 1987.

Chapter 57A - Smoke Exposure Models in COPD

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Chapter 57A - Smoke Exposure Models in COPD

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Access

36. Wagner DP. Economics of prolonged mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis . 1989;140:S14–S18. [PubMed: 2669583]

37. Nelson JE, Cox CE, Hope AA, Carson SS. Chronic critical illness. Am J Respir Crit Care Med . 2010;182:446–454. [PubMed: 20448093]

41. Budweiser S, Jorres RA, Pfeifer M. Treatment of respiratory failure in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2008;3:605–618. [PubMed:

43. Connolly D. Kids' concept of cigarette code. JAMA . 1991;266:3126. [PubMed: 1956094]

44. Aitken PP, Leathar DS, O'Hagan FJ. Children's perceptions of advertisements for cigarettes. Soc Sci Med . 1985;21:785–797. [PubMed: 4071115]

47. Stolerman IP. Behavioural pharmacology of nicotine: multiple mechanisms. Br J Addict . 1991;86:533–536. [PubMed: 1650269]

47. Stolerman IP. Behavioural pharmacology of nicotine: multiple mechanisms. Br J Addict . 1991;86:533–536. [PubMed: 1650269]

48. Tonnesen P. Smoking cessation and COPD. Eur Respir Rev . 2013;22:37–43. [PubMed: 23457163]

59. Tuder RM, Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest . 2012;122:2749–2755. [PubMed: 22850885]

66. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J . 1977;1:1645–1648. [PubMed: 871704]

77. Cosio MG, Majo J, Cosio MG. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest . 2002;121:160S–165S. [PubMed:

84. Gosman MM, Willemse BW, Jansen DF, et al. Increased number of Bcells in bronchial biopsies in COPD. Eur Respir J . 2006;27:60–64. [PubMed:

96. White R, White J, Janoff A. Effects of cigarette smoke on elastase secretion by murine macrophages. J Lab Clin Med . 1979;94:489–499. [PubMed:

136. Levy BD, Serhan CN. Resolution of acute inflammation in the lung. Annu Rev Physiol . 2014;76:467–492. [PubMed: 24313723]

150. Hardie DG. Roles of protein kinases and phosphatases in signal transduction. Symp Soc Exp Biol . 1990;44:241–255. [PubMed: 1966636]

153. Ryter SW, Kim HP, Hoetzel A, et al. Mechanisms of cell death in oxidative stress. Antioxid Redox Signal . 2007;9:49–89. [PubMed: 17115887]

162. Irvin CG, Bates JH. Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size. Respir Res . 2003;4:4. [PubMed: 12783622]

163. Shapiro S. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med . 1999;160:S29–S32. [PubMed: 10556166]

You might also like

Chapter 57A - Smoke Exposure Models in COPD

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Chapter 57A - Smoke Exposure Models in COPD

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Access

36. Wagner DP. Economics of prolonged mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis . 1989;140:S14–S18. [PubMed: 2669583]

37. Nelson JE, Cox CE, Hope AA, Carson SS. Chronic critical illness. Am J Respir Crit Care Med . 2010;182:446–454. [PubMed: 20448093]

41. Budweiser S, Jorres RA, Pfeifer M. Treatment of respiratory failure in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis . 2008;3:605–618. [PubMed:

43. Connolly D. Kids' concept of cigarette code. JAMA . 1991;266:3126. [PubMed: 1956094]

44. Aitken PP, Leathar DS, O'Hagan FJ. Children's perceptions of advertisements for cigarettes. Soc Sci Med . 1985;21:785–797. [PubMed: 4071115]

47. Stolerman IP. Behavioural pharmacology of nicotine: multiple mechanisms. Br J Addict . 1991;86:533–536. [PubMed: 1650269]

47. Stolerman IP. Behavioural pharmacology of nicotine: multiple mechanisms. Br J Addict . 1991;86:533–536. [PubMed: 1650269]

48. Tonnesen P. Smoking cessation and COPD. Eur Respir Rev . 2013;22:37–43. [PubMed: 23457163]

59. Tuder RM, Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest . 2012;122:2749–2755. [PubMed: 22850885]

66. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J . 1977;1:1645–1648. [PubMed: 871704]

77. Cosio MG, Majo J, Cosio MG. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells. Chest . 2002;121:160S–165S. [PubMed:

84. Gosman MM, Willemse BW, Jansen DF, et al. Increased number of B­cells in bronchial biopsies in COPD. Eur Respir J . 2006;27:60–64. [PubMed:

96. White R, White J, Janoff A. Effects of cigarette smoke on elastase secretion by murine macrophages. J Lab Clin Med . 1979;94:489–499. [PubMed:

136. Levy BD, Serhan CN. Resolution of acute inflammation in the lung. Annu Rev Physiol . 2014;76:467–492. [PubMed: 24313723]

150. Hardie DG. Roles of protein kinases and phosphatases in signal transduction. Symp Soc Exp Biol . 1990;44:241–255. [PubMed: 1966636]

153. Ryter SW, Kim HP, Hoetzel A, et al. Mechanisms of cell death in oxidative stress. Antioxid Redox Signal . 2007;9:49–89. [PubMed: 17115887]

162. Irvin CG, Bates JH. Measuring the lung function in the mouse: the challenge of size. Respir Res . 2003;4:4. [PubMed: 12783622]

163. Shapiro S. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med . 1999;160:S29–S32. [PubMed: 10556166]

You might also like

84. Gosman MM, Willemse BW, Jansen DF, et al. Increased number of Bcells in bronchial biopsies in COPD. Eur Respir J . 2006;27:60–64. [PubMed: