SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

1. IME LEKA

Treakol®, 20 mg/145 mg, film tablete

Treakol®, 40 mg/145 mg, film tablete

INN: simvastatin/fenofibrat

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 20 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 160,1 mg laktoze (u obliku monohidrata), 145 mg saharoze, 0,7 mg sojin lecitin
(E322) i 0,17 mg boje sunset yellow FCF (E110).

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 194,7 mg laktoze (u obliku monohidrata); 145 mg saharoze; 0,80 mg sojin lecitin
(E322).

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete

Ovalna, bikonveksna film tableta svetlosmeđe boje, fasetiranih ivica i utisnutom oznakom „145/20“ na
jednoj strani. Dimenzije prečnika su približno: 19,3 x 9,3 mm.

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete

Ovalna, bikonveksna film tableta ciglacrvene boje, fasetiranih ivica i utisnutom oznakom „145/40“ na jednoj
strani. Dimenzije prečnika su približno: 19,3 x 9,3 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Treakol je indikovan kao dodatna terapija dijeti i fizičkoj aktivnosti kod odraslih pacijenata sa visokim
kardiovaskularnim rizikom i mešovitom dislipidemijom za smanjenje koncentracije triglicerida i povećanje
koncentracije HDL holesterola, a kada je koncentracija LDL holesterola dobro kontrolisana odgovarajućom
dozom simvastatina u monoterapiji.

4.2. Doziranje i način primene

Sekundarne uzroke hiperlipidemije, poput nekontrolisanog dijabetes melitusa tipa 2, hipotireoidizama,

nefrotskog sindroma, disproteinemije, opstruktivne bolesti jetre, farmakološke terapije (npr. oralna primena
estrogena) ili alkoholizma, potrebno je odgovarajuće lečiti pre razmatranja terapije lekom Treakol i započeti
standardni dijetetski režim za smanjenje koncentracije holesterola i triglicerida, koji se nastavlja i tokom
terapije.

1 od 22
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta dnevno, odgovarakuće jačine. Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta
(videti odeljak 4.5).

Odgovor na terapiju potrebno je pratiti određivanjem koncentracije lipida u serumu (ukupni holesterol (TC),
LDL holesterol, trigliceridi (TG)).

Stariji pacijenti (životnog doba ≥ 65 godina):

Kod starijih pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze. Preporučuje se uobičajena doza za odrasle, osim
u slučaju kada je funkcija bubrega smanjena sa procenjenom brzinom glomerularne filtracije < 60
mL/min/1,73 m2, kada je primena leka Treakol kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega:

Lek Treakol je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenom do teškom insuficijencijom bubrega kod kojih
je procenjena brzina glomerularne filtracije < 60 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.3).

Lek Treakol se uz oprez primenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je
procenjena brzina glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije jetre:

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa je primena leka kontraindikovana
kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija:
Lek Treakol je kontraindikovan kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina (videti odeljak 4.3).

Primena u kombinaciji sa drugim lekovima:

Kod pacijenata koji uz lek Treakol uzimaju lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza simvastatina ne
sme da pređe 20 mg/dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Način primene:
Jednu film tabletu treba progutati celu sa čašom vode. Tablete ne smeju da se drobe ili žvaću. Lek se može
uzeti sa ili bez hrane (videti odeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:
 Preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki, soju ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
odeljku 6.1. (videti i odeljak 4.4)
 Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tokom terapije sa fibratima ili ketoprofenom
 Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjena stalna povećanja vrednosti transaminaza u serumu
 Poznata oboljenja žučne kese
 Hronični ili akutni pankreatitis, osim u slučaju akutnog pankreatitisa uzrokovanog teškom
hipertrigliceridemijom
 Umerena do teška insuficijencija bubrega (ustanovljena brzina glomerularne filtracije < 60
mL/min/1,73 m2)
 Istovremena primena fibrata, statina, danazola, ciklosporina ili snažnih inhibitora citohroma P450
(CYP) 3A4 (videti odeljak 4.5)
 Istovremena primena glekaprevira, pibrentasavira (videti odeljak 4.5)
 Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
 Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6)
 Miopatija i/ili rabdomioliza u anamnezi pri primeni statina i/ili fibrata ili potvrđeno petostruko
povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u odnosu na gornje granice fizioloških vrednost u toku
ranijeg lečenja statinima (videti odeljak 4.4).

2 od 22
Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:
 Istovremena primena elbasvira ili grazoprevira (videti odeljak 4.5)
 Paralelna upotreba amjodarona, verapamila, amlodipina ili diltiazema (videti odeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Mišići
Pri upotrebi hipolipemika kao što su fibrati i statini opisana je toksičnost skeletne muskulature, uključujući
retke slučajeve rabdomiolize, sa ili bez bubrežne insuficijencije. Rizik od nastanka miopatije kao posledica
primene statina i fibrata povezan je sa dozom pojedinačne komponente i sa vrstom fibrata.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija jetrinih transportnih proteina OATP može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i
povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija može da se javi kao rezultat inhibicije usled
interakcije lekova (npr. ciklosporina) ili kod pacijenata sa genotipom SLCO1B1 c.521T>C.

Pacijenti koji su nosioci alela SLCO1B1 (gena c.521T>C) koji kodira manje aktivan OATP1B1 protein
imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinu i povećan rizik od miopatija. Rizik od miopatije povezane
sa velikim dozama (80 mg) simvastatina je uopšteno otprilike 1%, bez genetskog testiranja. Na osnovu
rezultata ispitivanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (poznatog i kao CC) lečenih sa 80 mg imaju
rizik za pojavu miopatija u toku jedne godine 15%, dok je rizik nosioca heterozigotnog C alela (CT) 1,5%.
Odgovarajući rizik kod pacijenata sa najčešćim genotipom (TT) je 0,3% (videti odeljak 5.2).

Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)

Veoma retko su prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili
nakon lečenja pojedinim statinima. IMNM klinički karakteriše perzistentna slabost proksimalnih mišića i
povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu koja ne prestaje ni po prekidu primene statina.

Mere za smanjenje rizika od miopatija kao posledica interakcije lekova

Rizik od mišićne toksičnosti se može povećati ukoliko se lek Treakol istovremeno primenjuje sa drugim
fibratom, statinom, niacinom, fusidinskom kiselinom ili drugim specifičnim supstancama (za specifične
interakcije videti odeljak 4.5). Lekari, koji razmatraju uvođenje kombinovane terapije lekom Treakol i
dozama koje smanjuju vrednosti lipida (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinska kiselina) ili lekovima koji sadrži
niacin, treba pažljivo da procene odnos potencijalne koristi i rizika i da pažljivo prate pacijente na pojavu
znakova i simptoma mišićnog bola, osetljivosti, ili slabosti, posebno u toku prvih meseci terapije i kada je
doza bilo kog leka povećana.

Rizik od miopatije i rabdomiolize je značajno povećan istovremenom primenom simvastatina sa snažnim

inhibitorima (CYP) 3A4 (videti odeljak 4.5).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na terapiju (eng.
breast cancer resistance protein, BCRP). Istovremena primena lekova koji su BCRP inhibitori (npr. elbasvir
i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od
miopatije; zbog toga treba razmotriti dozu simvastatina prilikom propisivanja leka. Istovremena primena
elbasvira i grazoprevira sa simvastatinom nije ispitana; međutim, doza simvastatina ne treba da prelazi 20
mg dnevno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju sa lekovima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir
(videti odeljak 4.5).

Rizik od miopatije povećan je pri povećanim vrednostima inhibitorne aktivnosti HMG CoA reduktaze u
plazmi (povećane koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), što može, delimično, biti
posledica interakcije sa lekovima koji ometaju metabolizam simvastatina i/ili puteve transporta (videti
odeljak 4.5).

Lek Treakol se ne sme istovremeno primenjivati sa fusidinskom kiselinom. Opisana je rabdomioliza

(uključujući smrtne ishode) kod pacijenata koji su istovremeno primali statine i fusidinsku kiselinu (videti

3 od 22
odeljak 4.5). Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska primena fusidinske kiseline neophodna,
mora se obustaviti primena statina tokom terapije fusidinskom kiselinom. Pacijenta treba posavetovati da
odmah potraži medicinsku pomoć u slučaju da primeti simptome mišićne slabosti, bola ili osetljivosti mišića.

Terapija statinima može se ponovo nastaviti sedam dana nakon primene poslednje doze fusidinske kiseline.
U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena primena fusidinske kiseline npr. kod lečenja teških
infekcija, istovremena primena leka Treakol i fusidinske kiseline treba da se razmatra od slučaja do slučaja i
pod strogim medicinskim nadzorom.

Određivanje vrednosti kreatin-kinaze

Vrednost kreatin-kinaze ne treba meriti nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu prihvatljivog drugog
uzroka povećanja vrednosti kreatin-kinaze, jer ovo otežava tumačenje dobijenih vrednosti. Ako je vrednost
kreatin-kinaze značajno povećana na početku terapije (> 5x gornja granica fiziološke vrednosti), potrebno je
ponovo proveriti vrednost kreatin-kinaze nakon 5 do 7 dana kako bi se dobila potvrda rezultata.

Pre početka terapije

Potrebno je svakog pacijenta informisati, pre započinja terapije ili ukoliko se doza simvastatina povećava, o
riziku od miopatije, kao i da je potrebno da se odmah prijavi bol u mišićima koji se pojavio bez razloga,
osetljivost ili slabost mišića.

Potreban je oprez kod predisponiranih pacijenata za pojavu rabdomiolize. U cilju utvrđivanja referentne
vrednosti potrebno je na početku terapije određivanje vrednosti kreatin-kinaze u sledećim situacijama:
 stariji pacijenti ≥ 65 godina
 žene
 insuficijencija bubrega
 nekontrolisan hipotiroidizam
 hipoalbuminemija
 nasledni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi
 ranija pojava mišićne toksičnosti tokom upotrebe statina ili fibrata
 prekomeran unos alkohola

U ovim situacijama potrebno je razmotriti odnos potencijalne koristi i rizika i preporučuje se kliničko
praćenje pacijenta.

U cilju utvrđivanja referentene vrednosti na početku terapije, potrebno je određivanje vrednosti kreatin-
kinaze i preporučuje se kliničko praćenje pacijenta.

Ukoliko je pacijent ranije imao neko oboljenje mišića kao posledicu primene fibrata ili statina, terapiju
drugim lekovima iz iste grupe treba započeti uz oprez. Ako je vrednost kreatin-kinaze znatno povećana pre
početka terapije (> 5 x gornja granica fiziološke vrednosti) ne sme se započeti sa terapijom.

Ako se sumnja na miopatiju usled bilo kog drugog razloga, terapiju treba obustaviti.

Terapiju lekom Treakol treba privremeno prekinuti, nekoliko dana pre zakazanih većih elektivnih hirurških
intervencija i kod svih većih medicinskih ili hirurških stanja.

Poremećaji funkcije jetre

Kod nekih pacijenata opisane su povećane vrednosti transaminaza u toku lečenja simvastatinom ili
fenofibratom. U većini slučajeva povišene vrednosti transaminaza su prolazne, manje i asimptomatske bez
potrebe za prekidom terapije.

Preporučuje se praćenje vrednosti transaminaza pre početka terapije, svaka 3 meseca u toku prvih 12 meseci
lečenja, a potom periodično. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih se javilo povećanje vrednosti
transaminaza i lečenje treba obustaviti ako su vrednosti aspartat aminotransferaze (AST tj. SGOT) i alanin
aminotransferaze (ALT tj. SGPT) 3 puta više od gornje granice fizioloških vrednosti.

4 od 22
Ako se pojave simptomi koji ukazuju na hepatitis (npr. žutica, pruritus) i dijagnoza se potvrdi laboratorijskim
ispitivanjem, terapiju lekom Treakol treba prekinuti.

Lek Treakol treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji unose značajne količine alkohola.

Pankreatitis
Pankreatitis je opisan kod pacijenata koji su uzimali fenofibrat (videti odeljak 4.3 i 4.8). Ova pojava može
predstavljati znak nedostatka efikasnosti kod pacijenata sa teškom hipertrigliceridemijom, indukovano
povećanje vrednosti enzima pankreasa ili sekundarnu pojavu posredovanu formiranjem peska ili kamena u
bilijarnom traktu, koja dovodi do opstrukcije zajedničkog bilijarnog kanala.

Funkcija bubrega
Lek Treakol je kontraindikovan kod umerenog do teške insuficijencije bubrega (videti odeljak 4.3).

Lek Treakol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega kod kojih je
ustanovljena brzina glomerularne filtracije od 60 do 89 mL/min/1,73 m2 (videti odeljak 4.2).

Reverzibilno povećanje vrednosti kreatinina u serumu opisano je kod pacijenata koji su primali fenofibrat
kao monoterapiju ili kao kombinovanu terapiju sa statinima. Povećanje vrednostikreatinina u serumu je
uopšteno bilo stabilno u toku vremena, bez dokaza za dalje povećanje vrednosti u toku dugotrajne primene i
koje je imalo tendenciju povratka na početne vrednosti nakon prekida terapije.

Tokom kliničkih ispitivanja, kod 10% pacijenata vrednosti kreatinina bile su povećane u odnosu na početne
za više od 30 mikromola/L kod istovremene primene fenofibrata i simvastatina, u odnosu na 4,4 %
pacijenata koji su primali statin kao monoterapiju. 0,3% pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju
imalo je klinički značajan porast vrednosti kreatinina > 200 mikromola/L.

Terapiju treba prekinuti u slučaju da vrednosti kreatinina budu 50% iznad gornje granice fizioloških
vrednosti. Preporučuje se praćenje vrednosti kreatinina tokom prva 3 meseca od uvođenja terapije, a potom
periodično.

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi intersticijalne bolesti pluća opisani su nakon primene nekih statina i fenofibrata, naročito nakon
dugotrajne primene (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i
pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se
posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti terapiju lekom Treakol.

Dijabetes melitus
Postoje neki dokazi koji ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju šećera u krvi i da kod
nekih pacijenata sa visokim rizikom za nastanak dijabetesa mogu dovesti do hiperglikemije koja zahteva
odgovarajuće lečenje. Ovaj rizik, međutim, može da se prevaziđe smanjenjem vaskularnog rizika primenom
statina pa to ne bi trebao da bude razlog za prestanak terapije statinom. Pacijente kod kojih postoji rizik
(koncentracija glukoze na tašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećani trigliceridi, hipertenzija)
treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

Vensko-tromboembolijski događaji
U FIELD studiji zabeležen je statistički značajan porast pojave plućne embolije (0,7% u placebo grupi u
odnosu na 1,1% u fenofibrat grupi; p=0,022) i porast tromboze dubokih vena bez statističkog značaja
(placebo 1,0% (48/4900) pacijenata nasuprot fenofibrata 1,4% (67/4895); p=0,074). Povećan rizik od pojave
venskih trombotičkih događaja može se dovesti u vezu sa povećanom koncentracijom homocisteina, faktora
rizika za trombozu i drugim neidentifikovanim faktorima. Klinički značaj još uvek nije jasan. Zbog toga je
neophodan oprez kod pacijenata sa anamnezom plućne embolije.

5 od 22
Pomoćne supstance
Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:
Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:
Lek sadrži laktozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek sadrži saharozu, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-
galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek sadrži sojin lečitin. Ako je pacijent alergičan na kikiriki, kikirikijevo ulje ili sojin lečitin, ne sme koristiti
ovaj lek.

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:

Lek sadrži boju sunset yellow FCF (E110), koja može da izazove alergijske reakcije.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu rađene studije interakcija sa lekom Treakol.

Interakcije značajne za monoterapije

Inhibitori CYP 3A4
Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4.

Različiti mehanizmi mogu doprineti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze.

Lekovi ili biljni lekovi koji inhibiraju određene enzime (npr. CIP3A4) i/ili transportne puteve (npr.
OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i mogu dovesti do
povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Snažni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatija i rabdomiolize povećanjem
koncentracije HMG-CoA reduktaze u plazmi tokom primene simvastatina. Ovi inhibitori uključuju
itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitore HIV proteaze (npr.
nelfinavir) i nefazodon.

Istovremena primena simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibitorima HIV

proteaze (npr. nelfinavir), eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom je
kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Ako je terapija itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,
eritromicinom, klaritromicinom ili telitromicinom neizbežna, onda se tokom primene ovih lekova mora
obustaviti primena leka Treakol. Oprez je potreban kod istovremene primene leka Treakol sa drugim manje
snažnim CYP 3A4 inhibitorima: flukonazol, verapamil ili diltiazem (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Pročitajte informacije o propisivanju svih istovremeno korišćenih lekova kako biste dobili informacije o
njihovim mogućim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalom za uticaj na enzime ili transportere i
moguća prilagođavanja doze i režima doziranja.

Danazol
Rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je pri istovremenoj primeni danazola sa simvastatinom. Doza
simvastatina ne sme preći 10 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju danazol. Zbog toga je istovremena
primena leka Treakol sa danazolom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Ciklosporin
Rizik od miopatije/rabdomiolize povećan je pri istovremenoj primeni ciklosporina sa simvastatinom. Iako
mehanizam nije potpuno razjašnjen, pokazano je da ciklosporin povećava izloženost (PIK) simvastatinskoj
kiselini u plazmi, što je verovatno delom i zbog inhibicije CYP 3A4 i OATP-1B1 transportera. Doza

6 od 22
simvastatina ne sme preći 10 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju ciklosporin. Zbog toga je istovremena
primena leka Treakol sa ciklosporinom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Amjodaron, amlodipin, diltiazem i verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize povećava se istovremenom primenom amjodarona, amlodipina, diltiazema
ili verapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg na dan.

U kliničkim ispitivanjima miopatija je opisana kod 6% pacijenata koji su uzimali 80 mg simvastatina zajedno
sa amjodaronom naspram 0,4% pacijenata koji su uzimali 80 mg simvastatina na dan.

Istovremena primena amlodipina i simvastatina dovodi do 1,6 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini.

Istovremena primena diltiazema i simvastatina dovodi do 2,7 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini za
koje se pretpostavlja da je zbog inhibicije CYP 3A4.

Istovremena primena verapamila i simvastatina rezultuje 2,3 puta većem izlaganju simvastatinskoj kiselini u
plazmi, verovatno zbog inhibicije CYP 3A4.

Zbog svega navedenog lek Treakol se ne sme primenjivati u dozi većoj od 145 mg/20 mg na dan kod
pacijenata koji uzimaju amjodaron, amlodipin, diltiazam ili verapamil.

Inhibitori proteina koji uzrokuju rezistenciju karcinoma dojke na terapiju (engl. Inhibitors of Breast Cancer
Resistant Protein, BCRP)
Istovremena primena lekova koji su inhibitori BCRP, uključujući lekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir,
može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (videti
odeljke 4.2 i 4.4).

Drugi statini i fibrati

Gemfibrozil povećava vrednost PIK simvastatinske kiseline 1,9 puta verovatno zbog inhibicije puta
glukuronidacije. Rizik od miopatije i rabdomiolize se značajno povećava istovremenom primenom
gemfibrozila sa simvastatinom. Rizik od rabdomiolize se takođe povećava kod pacijenata koji istovremeno
uzimaju druge fibrate ili statine. Zbog toga je istovremena primena leka Treakol sa gemfibrozilom ili drugim
fibratima i statinima kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Niacin (nikotinska kiselina)

Slučajevi miopatije/rabdomiolize dovedeni su u vezu sa istovremenom primenom statina sa niacinom
(niacinskom kiselinom) u dozi koja menja vrednosti lipida (≥ 1 g/dan), jer je poznato da niacin i statini mogu
da dovedu do miopatije kada se primene kao monoterapija.

Lekari koji razmatraju kombinovanu terapiju lekom Treakol i niacinom (nikotinskom kiselinom) u dozi koja
menja vrednosti lipida (≥ 1 g/dan) ili medicinskog proizvoda koji sadrži niacin treba pažljivo da procene
odnos potencijalne koristi i rizike i da pažljivo prate pacijenta na pojavu znakova i simptoma mišićnog bola,
osetljivosti ili slabosti, naročito u toku prvih meseci terapije ili kada je doza bilo kog leka povećana.

Fusidinska kiselina
Rizik od nastanka miopatije uključujući rabdomiolizu može biti povećan istovremenom primenom fusidinske
kiseline sa statinima. Istovremena primena ovih lekova može dovesti do povećanje koncentracije oba leka u
plazmi. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamički, farmakokinetički ili oba) još uvek je
nepoznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući smrtne ishode) kod pacijenata koji su primali
ovu kombinaciju lekova.

Kada je primena fusidinske kiseline neophodna, mora se obustaviti primena leka Treakol tokom terapije
fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

7 od 22
Sok od grejpfruta
Sok od grejpfruta inhibira aktivnost CYP 3A4. Istovremeni unos velikih količina (preko 1 litra dnevno) soka
od grejpfruta i simvastatina doveo je do 7 puta većeg izlaganja simvastatinskoj kiselini u plazmi. Unos 240
mL soka od grejpfruta ujutro i simvastatina uveče doveo je do 1,9 puta većeg izlaganja simvastatinskoj
kiselini u plazmi. Unos soka od grejpfruta tokom terapije lekom Treakol treba izbegavati.

Kolhicin
Postoje opisani slučajevi miopatije i rabdomiolize pri istovremenoj primeni kolhicina i simvastatina kod
pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zbog toga se preporučuje pažljivo kliničko praćenje pacijenata koji
uzimaju kolhicin i lek Treakol.

Antagonisti vitamina K
Fenofibrat i simvastatin pojačavaju dejstvo antagonista vitamina K i mogu povećati rizik od krvarenja.
Preporučuje se da se doze antikoagulanasa za oralnu primenu smanje za jednu trećinu na početku lečenja, a
potom ukoliko je potrebno da se postepeno prilagođavaju na osnovu praćenja INR vrednosti. Potrebno je
odrediti INR pre započinjanja terapije lekom Treakol, a zatim dovoljno često tokom početnog perioda
lečenja, kako bi se izbeglo da dođe do značajnih razlika u INR. Kada se INR ustali, praćenje INR vrednosti
može da se vrši prema uobičajenoj učestalosti za pacijente koji koriste koagulanse za oralnu primenu. Na isti
način je potrebno postupiti (praćenje INR), ako se doza leka Treakol menja ili se prekida terapija. Lečenje
lekom Traekol nije povezano sa krvarenjem kod pacijenata koji nisu uzimali antikoagulanse.

Glitazoni
Postoje slučajevi reverzibilnog paradoksalnog smanjenja koncentracije HDL holesterola opisani prilikom
istovremene primene fenofibrata i glitazona. Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije HDL
holesterola ukoliko se lek Treakol istovremeno primenjuje sa glitazonom ili ako je koncentracija HDL
holesterola isuviše smanjena prekinuti terapiju sa jednim od ova dva leka.

Rifampicin
S obzirom na to da je rifampicin snažni induktor CYP 3A4 koji učestvuje u metabolizmu simvastatina, kod
pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji rifampicinom (npr. terapija tuberkuloze) može doći do smanjenja
efikasnosti simvastatina. Kod zdravih dobrovoljaca, izlaganje simvastatinskoj kiselini u plazmi smanjeno je
za 93% pri istovremenoj primeni sa rifampicinom.

Uticaji na farmakokinetiku drugih lekova

Fenofibrat i simvastatin nisu CYP 3A4 inhibitori niti induktori. Ne očekuje se da lek Treakol može da utiče
na koncentraciju lekova u plazmi koji se metabolišu putem CYP 3A4.

Fenofibrat i simvastatin nisu inhibitori CYP 2D6, CYP 2E1, ili CYP 1A2. Fenofibrat je blagi do umereni
inhibitor CYP 2C9 i slab inhibitor CYP 2C19 i CYP2A6.

Pacijenti koji istovremeno uzimaju lek Treakol i lekove koji se metabolišu putem CYP 2C19, CYP 2A6 i
naročito CYP 2C9 sa uskim terapijskim indeksom treba pažljivo pratiti i preporučuje se prilagođavanje doze,
ako je neophodno.

Interakcije između simvastatina i fenofibrata

Uticaj ponovljene primene fenofibrata na farmakokinetiku pojedinačne ili višestruke doze simvastatina
ispitivan je u dve male studije (n=12) praćeno većom studijom (n=85) na zdravim dobrovoljcima.

U jednoj studiji je PIK simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastatina, smanjen za
42% (90% CI 24%-56%) kada je pojedinačna doza od 40 mg simvastatina kombinovana sa ponovljenom
primenom 160 mg fenofibrata. U drugoj studiji [Bergman et al, 2004] ponovljena istovremena primena 80
mg simvastatina i 160 mg fenofibrata dovela je od smanjenja vrednosti PIK simvastatinske kiseline za 36%
(90% CI 30%-42%). U većoj studiji je opisano smanjenje vrednosti PIK simvastatinske kiseline od 21%
(90% CI 14%-27%) nakon ponovljene istovremene primene 40 mg simvastatina i 145 mg fenofibrata uveče.
Ovo se nije značajnije razlikovalo od smanjenja vrednosti PIK simvastatinske kiseline za 29% (90% CI 22%-

8 od 22
35%) opisanog pri primeni lekova u razmaku od 12 sati: 40 mg simvastatina uveče i 145 mg fenofibrata
ujutru.

Nije ispitivano da li fenofibrat utiče na druge aktivne metabolite simvastatina.

Tačan mehanizam interakcije nije poznat. U dostupnim kliničkim podacima ne smatra se da se značajno
razlikuje uticaj na smanjenje koncentracije LDL holesterola u odnosu na monoterapiju simvastatinom kada
je kontrolisan LDL holesterol na početku terapije.

Ponovljena primena simvastatina od 40 mg ili 80 mg, najvećih registrovanih doza, nije imala uticaja na
koncentraciju fenofibrata u plazmi u stanju ravnoteže.

Preporuke za propisivanje lekova koji interaguju sa lekom Treakol date su u pregledu u tabeli 1. (videti
odeljke 4.2 i 4.3).

Tabela 1. Preporuke za propisivanje lekova koji interaguju sa lekom Treakol

Aktivna supstanca Preporuke za propisivanje
Snažni inhibitori CYP 3A4
Itrakonazol
Ketokonazol
Flukonazol
Posakonazol
Kontraindikovano sa lekom Treakol
Eritromicin
Klaritromicin
Telitromicin
Inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir)
Nefazdon
Danazol
Kontraindikovano sa lekom Treakol
Ciklosporin
Gemfibrozil, drugi statini i fibrati Kontraindikovano sa lekom Treakol
Amjodaron Ne sme se prekoračiti jedna tableta leka Treakol, 20
Verapamil mg/145 mg na dan, osim ukoliko je klinička korist
Diltiazem veća od rizika.
Amlodipin Kontraindikovano sa lekom Treakol, 40 mg/145 mg
Elbasvir Ne sme se prekoračiti jedna tableta leka Treakol, 20
Grazoprevir mg/145 mg na dan.
Kontraindikovano sa lekom Treakol, 40 mg/145 mg.
Glecaprevir Kontraindikovano sa lekom Treakol
Pibrentasvir
Niacin (nikotinska kiselina) ≥ 1g/dan Izbegavati primenu leka Treakol osim ukoliko je
klinička korist veća od rizika.
Pratiti pacijenate na bilo koji znak ili simptom bola u
mišićima, osetljivosti ili slabosti.
Fusidinska kiselina Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata. Može se
razmotriti privremena obustava primene leka Treakol.
Sok od grejpfruta Izbegavati kada se koristi lek Treakol
Antagonisti vitamina K Prilagoditi dozu antikoagulanasa za oralnu primenu
prema praćenju INR vrednosti
Glitazoni Praćenje koncentracije HDL holesterola i prekid
terapije (glitazona ili leka Treakol) ako je
koncentracija HDL holesterola isuviše smanjena

9 od 22
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća
Treakol
S obzirom na to da je simvastatin kontraindikovan tokom trudnoće (videti u nastavku), lek Treakol je
kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Fenofibrat
Nema odgovarajućih podataka o primeni fenofibrata tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su
embriotoksične uticaje pri rasponu doza koje izazivaju toksičnost za majku (videti odeljak 5.3). Mogući rizik
za ljude nije poznatt. Zbog toga, fenofibrat treba primenjivati tokom trudnoće samo nakon pažljive procene
odnosta koristi i rizika.

Simvastatin
Simvastain je kontraindikovan tokom trudnoće. Nije utvrđena bezbednost primene kod trudnica. Lečenje
majke simvastatinom može kod fetusa smanjiti koncentraciju mevalonata, prekursora u biosintezi
holesterola. Zbog toga se simvastatin ne sme primenjivati kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne
ili misle da su trudne. Terapija simvastatinom mora se obustaviti tokom trudnoće ili dok se ne ustanovi da
žena nije trudna.

Dojenje
Nije poznato da li se fenofibrat, simvastatin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Leka Treakol
je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost
Reverzibilni uticaji na plodnost opisani su kod životinja (videti odeljak 5.3).
Nema kliničkih podataka o uticaju leka Treakol na plodnost.

4.7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Fenofibrat, nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Vrtoglavica je bila opisana u postmarketinškoj primeni simvastatina. Ova neželjena reakcija treba da se uzme
u obzir prilikom upravljanja vozilom i rukovanjem mašinama tokom terapije lekom Treakol.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena reakcija na lek tokom primene Treakola je povećanje koncentracije kreatinina
u krvi, infekcije gornjeg respiratornog trakta, povećan broj trombocita, gastroenteritis i povećane vrednosti
enzima alanin-aminotransferaza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U toku četiri dvostruko slepa klinička ispitivanja u trajanju 24 nedelje 1237 pacijenata je bilo na
istovremenoj terapiji fenofibrata i simvastatina. U objedinjenoj analizi ova četiri klinička ispitivanja, stopa
prekida terapije zbog hitnog lečenja neželjene reakcija bila je 5,0% (51 ispitanika naspram 1012) nakon 12
nedelja terapije fenofibratom i simvastatinom 145 mg/20 mg na dan i 1,8% (4 ispitanika naspram 225) nakon
12 nedelja terapije fenofibratom i simvastatinom 145 mg/40 mg na dan.

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih kod pacijenata pri istovremenoj primeni fenofibrata i simvastatina
navedena je u nastavku u tabeli prema klasi sistema organa i učestalosti.

Neželjene reakcije na lek Treakol su u skladu sa poznatim neželjenim reakcijama na dve aktivne supstance:
fenofibrat i simvastatin.

10 od 22
Učestalost neželjenih reakcija navedena je prema sledećem: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznate
učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije primećene pri istovremenoj primeni fenofibrata i simvastatina (lek Treakol)
Klasa sistema organa Neželjena reakcija Učestalost
Infekcije i infestacije Infekcije gornjeg respiratornog trakta, Često
gastroenteritis
Poremećaji krvi i limfnog Povećanje broja trombocita Često
sistema
Hepatobilijarni poremećaji Povećanje vrednosti enzima alanin- Često
aminotransferaze
Poremećaji kože i potkožnog Dermatitis i ekcem Povremeno
tkiva
Ispitivanja Povećanje koncentracije kreatinina u krvi (videti Veoma često
odeljke 4.3 i 4.4)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Povećanje koncentracije kreatinina u krvi: 10% pacijenata ima povećene vrednosti kreatinina za 30
mikromola/L u odnosu na početne vrednosti pri istovremenoj primeni fenofibrata i simvastatina nasuprot
4,4% pri primeni monoterapije simvastatina. Kod 0,3% pacijenata na istovremenoj terapiji zabeleženo je
klinički značajno povećanje koncentracije kreatinina >200 mikromola/L.

Dodatne informacije za pojedinačne aktivne supstance iz fiksne doze kombinovanog leka

Neželjene reakcije povezane sa primenom leka koji sadrži simvastatin i fenofibrat primećene tokom kliničkih
ispitivanja i u postmarketinškoj primeni koje potencijalno mogu da se pojave tokom primene leka Treakol,
navedene su u tabeli. Učestalost je data na osnovu informacija dostupnih iz Sažetka karakteristika leka
dostupnog u EU za simvastatin i fenofibrat.

Tabela 3. Neželjene reakcije za pojedinačne aktivne supstance

Neželjena reakcija
Klasa sistema organa Neželjena reakcija (fenofibrat) Učestalost
(simvastatin)
Smanjena koncentracija
Retko
Poremećaji krvi i hemoglobina
limfnog sistema Smanjen broj leukocita
Anemija Retko
Retko
Poremećaji imunskog Hipersenzitivnost
sistema Anafilaksa Veoma retko
Poremećaji
metabolizma i Diabetes mellitus**** Nepoznato
ishrane
Insomnija Veoma retko
Psihijatrijski Poremećaji sna,
poremećaji uključujući noćne more, Nepoznato
depresiju
Glavobolja Povremeno
Parestezija, vrtoglavica,
Poremećaji nervnog Retko
periferna neuropatija
sistema
Poremećaj pamćenja,
Retko
gubitak pamćenja
Zamagljen vid, poremećaj
Poremećaji oka Retko
vida

11 od 22
 Tromboembolizam (pulućna
Vaskularni
embolija, tromboza dubokih Povremeno
poremećaji
vena)*
Respiratorni,
torakalni i
Intersticijalna bolest pluća Nepoznato
medijastinalni
poremećaji
Gastrointestinalni znaci i
simptomi (abdominalni bol,
Često
Gastrointestinalni mučnina, povraćanje, dijareja,
poremećaji nadimanje)
Pankreatitis* Povremeno
Opstipacija, dispepsija Retko
Povećane vrednosti
transaminaza Često

Holelitijaza Povremeno
Komplikacije holelitijaze (npr.
Hepatobilijarni
holecistitis, holangitis, bilijarne Nepoznato
poremećaji
kolike)
Povećane vrednosti gama-
Retko
glutamil transferaze
Hepatitis/žutica
Veoma retko
Oštećenje funkcije jetre
Teške reakcije kože (na primer
multiformni eritem, Stevens-
Nepoznato
Jonhson-ov sindrom, toksična
epidermalna nekroliza)
Preosetljivost kože (npr. osip,
Povremeno
Poremećaji kože i pruritus, urtikarija)
potkožnog tkiva Alopecija Retko
Reakcije fotosenzitivnosti Retko
Sindrom
Retko
hipersenzitivnosti ***
Lihenoidne reakcije na
Veoma retko
koži uzrokovane lekom
Poremećaji mišića (npr.
mijalgija, miozitis, grčevi i Povremeno
slabost u mišićima)
Rabdomioliza sa ili bez
Poremećaji insuficijencije bubrega (videti Retko
mišićno-koštanog odeljak 4.4)
sistema i vezivnog Miopatija** Retko
tkiva Tendinopatija
Imunološki posredovana
Nepoznato
nekrotizirajuća miopatija
(videti odeljak 4.4)
Ruptura mišića Veoma retko
Poremećaji Seksualna disfunkcija Povremeno
reproduktivnog Erektilna disfunkcija Nepoznato
sistema i dojki Ginekomastija Veoma retko
Opšti poremećaji i
reakcije na mestu Astenija Retko
primene

12 od 22
 Povećanje koncentracije
homocisteina u krvi (videti Veoma često
odeljak 4.4)*****
Povećanje koncentracije uree u Retko
krvi
Povećanje vrednosti Retko
alkalne fosfataze u krvi
Ispitivanja
Povećanje vrednosti Retko
kreatin fosfokinaze u krvi
Povećanje koncentracije
glikolizovanog Nepoznato
hemoglobina
Povećanje koncentracije
Nepoznato
glukoze u krvi

Opis odabranih neželjenih reakcija

Pankreatitis
*U FIELD studiji, randomizovanom placebo kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 9795 pacijenata sa
dijabetes melitusom tipa 2, primećen je statistički značajan porast učestalosti pankreatitisa kod pacijenata
koji su primali fenofibrat u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (0,8% prema 0,5%; p = 0,031).

Tromboembolizam
*U FIELD studiji je primećen statistički značajan porast incidence plućne embolije (0,7% u placebo grupi
[32/4900 pacijenata] u odnosu 1,1% u grupi [53/4895 pacijenata] koja je primala fenofibrat; p = 0,022) i
porast tromboze dubokih vena bez statističkog značaja (placebo: 1,0% [48/4900 pacijenata] u odnosu na
grupu koja je primala fenofibrat: 1,4% [67/4895 pacijenata]; p = 0,074).

Miopatija
**U kliničkom ispitivanju miopatija se češće javljala kod pacijenata kjoi su uzimali 80 mg simvastatina na
dan u poređenju sa pacijentima koji su uzimali 20 mg na dan (1,0% u odnosu na 0,02%).

Sindrom hipersenzitivnosti
***Retko je prijavljivan očigledan sindrom hipersenzitivnosti sa nekim od sledećih osobina: angioedem,
sindrom sličan lupusu, reumatska polimijalgija, dermatomiozitis, vaskulitis, tromocitopenija, eozinofilija,
povećanje sedimentacije eritrocita, artritis, artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, povišena telesna
temperatura, crvenilo lica, dispneja i slabost.

Dijabetes melitus
**** Dijabetes melitus: pacijente sa rizikom (koncentracija glukoze na tašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30
kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa
nacionalnim vodičima.

Povećana koncentracija homocisteina u krvi

*****U FIELD studiji prosečno povećanje koncentracije homocisteina u krvi kod pacijenata koji su uzimali
fenofibrat bio je 6,5 mikromola/L i bio je reverzibilan nakon prestanka terapije fenofibratom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

13 od 22
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Treakol
Ne postoji specifičan antidot. Ako se sumnja na predoziranje, pacijenta lečiti simptomatski i preduzeti
odgovarajuće potporne mere.

Fenofibrat
Opisani su sporadični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini slučajeva nije bilo simptoma
predoziranja.
Fenofibrat se ne može eliminisati hemodijalizom.

Simvastatin
Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja simvastatinom. Maksimalna uneta doza bila je 3,6 g (grama).
Svi pacijenti su se oporavili bez posledica. Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja pa je
potrebno primeniti simptomatsku terapiju i preduzeti odgovarajuće potporne mere.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); Inhibitori HMG CoA
reduktaze u kombinaciji sa lekovima koji smanjuju lipide u serumu.

ATC šifra: C10BA04

Mehanizam dejstva
Fenofibrat
Fenofibrat je derivat fibrinske kiseline, čiji su uticaji izmene lipidnog statusa kod ljudi posredovani
aktivacijom peroksizomalnog proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa (engl. Peroxisome Proliferator
Activated Receptor type alpha, PPARalfa).

Aktivacijom PPARalfa, fenofibrat aktivira sintezu lipoprotein lipaze i smanjuje produkciju apolipoproteina
CIII. Aktivacija PPARalfa takođe indukuje i porast sinteze apolipoproteina AI i AII.

Simvastatin
Simvastatin je inaktivni lakton koji se hidrolizuje u jetri do odgovarajućeg aktivnog oblika beta-hidroksi
kiseline koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3-metil-glutaril CoA reduktaze). Ovaj
enzim katalizuje konverziju HMG-CoA do mevalonata, reakciju koja predstavlja rani i korak koji ograničava
brzinu biosinteze holesterola.

Lek Treakol
Lek Treakol sadrži fenofibrat i simvastatin, koji imaju različite mehanizme dejstva, kao što je prethodno
opisano.

Farmakodinamsko dejstvo
Fenofibrat
Ispitivanja sprovedena sa fenofibratom na frakcijama lipoproteina pokazuju smanjenje koncentracije LDL i
VLDL holesterola (VLDL-C). Koncentracija HDL holesterola često je povećana. Koncentracije LDL i
VLDL triglicerida su smanjene. Ukupan uticaj je smanjenje odnosa lipoproteina male i veoma male gustine u
odnosu na lipoproteine velike gustine.

14 od 22
Fenofibrat ima i urikozurični uticaj, koji dovodi do smanjenja koncentracije mokraćne kiseline za približno
25%.

Simvastatin
Pokazano je da simvastatin smanjuje i normalne i povišene koncentracije LDL holesterola. LDL se formira
iz lipoproteina veoma male gustine (VLDL) i kataboliše se u najvećoj meri preko LDL receptora visokog
afiniteta. Mehanizam kojim simvastatin smanjuje koncentraciju LDL može da uključi i smanjenje
koncentracije VLDL holesterola i indukciju LDL receptora, čime se smanjuje sinteza i povećava katabolizam
LDL holesterola. Apolipoprotein B takođe se značajno smanjuje tokom terapije simvastatinom. Pored toga,
simvastatin umereno povećava koncentraciju HDL holesterola i smanjuje koncentraciju triglicerida (TG) u
plazmi. Kao rezultat navedenih promena dolazi do smanjenja odnosa TC i HDL holesterola, kao i odnosa
LDL i HDL holesterola.

Lek Treakol
Navedeni uticaji simvastatina i fenofibrata su komplementarni.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Treakol
Četiri pivotalne kliničke studije sprovedene su tokom kliničkog programa. Ukupo je 7583 ispitanika sa
mešovitom dislipidemijom bilo uključeno u šestonedeljni period primene statina. Od toga, 2474 ispitanika
randomizovano je za terapiju u trajanju od 24 nedelje, pri čemu je 1237 ispitanika istovremeno dobijalo
fenofibrat i simvastatin, a 1230 ispitanika je dobijalo statin kao monoterapiju, terapije su primenjivane uveče.

Primenjena vrsta i doza statina

Nedelja 0 do nedelja 12 Nedelja 12 do nedelja 24

Studija šesto nedeljno Monoterapij Kombinacija Monoterapij Kombinacija

uvođenje statina a statinom fenofibrat/simvastatin a statinom fenofibrat/simvastatin

0501 simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin

20 mg 40 mg 20 mg 40 mg 40 mg

0502 simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin simvastatin

40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg

0503 atorvastatin atorvastatin simvastatin atorvastatin simvastatin

10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 40 mg

0504 pravastatin pravastatin simvastatin pravastatin simvastatin

40 mg 40 mg 20 mg 40 mg 40 mg

Lek Treakol, 40 mg/145 mg

U studiji 0502 procenjivana je primena konstantne doze kombinacije fenofibrata i simvastatina u odnosu na
statin kao poredbeni lek tokom 24 nedelje dvostruko slepog perioda. Primarni kriterijum efikasnosti bila je
superiornost kombinacije fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg naspram simvastatina 40 mg u smanjenju
TG i LDL holesterol (engl. low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) i povećanju HDL holesterola (engl.
High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) u nedelji 12.

U 12. nedelji i u 24. nedelji kombinacija fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg (F145/S40) bila je
superiornija od simvastatina 40 mg (S40) u smanjenju TG i povećanju HDL-C.

15 od 22
Kombinacija F145/S40 bila je superiornija od S40 u smanjenju koncentracije LDL holesterola samo u 24.
nedelji. Smanjenje koncentracije LDL holesterola u 12. nedelji od 1,2% bilo je bez statističkog značaja, da bi
do nedelje 24 došlo do statistički značajnog smanjenja od 7,2%.

Promene vrednosti TG, LDL-C i HDL-C u odnosu na početne, izražena u procentima, nakon
nedelje 12 i 24
Kompletna analiza uzorka ispitanika
Lipidni parameter Feno 145 + Simva Simva 40 Poređenje p-vrednost
(mmol/L) 40 (N=221) (N=219) terapija*
Nakon 12 nedelja % promene srednje vrednosti (SD)
TG -27,18(36,18) -0,74 (39,54) -28,19 <0,001
(-32,91; -23,13)
LDL-C -6,34 (23,53) -5,21 (22,01) -1.24 0,539
(-5,22; 2,7)
HDL-C 5,77 (15,97) -0,75 (12,98) 6,46 <0,001
(3,83; 9,09)
Nakon 24 nedelja % promene srednje vrednosti (SD)
TG -22,66 (43,87) 1,81 (36,64) -27,56 <0,001
(-32,90; -21,80)
LDL-C -3,98 (24,16) 3,07 (30,01) -7,21 0,005
(-12,20; -2,21)
HDL-C 5,08 (16,10) 0,62 (13,21) 4,65 0,001
(1,88; 7,42)
* Poređenje terapija sastoji se od razlike između LS–srednje vrednosti za fenofibrat 145 + simvastatin 40 i
simvastatin 40 kao i odgovarajućeg 95% CI. LS (srednja vrednost najmanjih kvadrata, eng. less square
mean)

Rezultati bioloških parametara od značaja u 24. nedelji prikazani u sledećoj tabeli. F145/S40 pokazao je
statistički značajnu superiornost kod svih parametara, osim kod povećanja ApoA1.

ANCOVA (analiza kovarijanse) promene verednosti TC, ne-HDL-C, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI i
fibrinogena, u odnosu na početne, izražena u procentima, nakon 24 nedelje – Kompletna analiza uzorka
ispitanika
Parametar Terapijska N Srednja vrednost (SD) Poređenje terapija* p-vrednost
grupa
TC (mmol/L) Feno 145 +
Simva 40 213 -4,95 (18.59)
203 -6,76 (-10,31; -3,20) <0,001
Simva 40 1,69 (20.45)
Ne-HDL-C (engl. Feno 145 +
non-high-density Simva 40 213 -7,62 (23,94)
lipoprotein 203 -10,33 (-14,94; -5,72) <0,001
cholesterol, ne- Simva 40 2,52 (26,42)
HDL-C)
(mmol/L)
Apo AI (g/L) Feno 145 +
Simva 40 204 5,79 (15,96)
2,34 (-0,32; 4,99) 0,084
Simva 40 194 4,02 (13,37)
Apo B (g/L) Feno 145 +
Simva 40 204 -2,95 (21,88)
-9,26 (-13,70; -4,82) <0,001
Simva 40 194 6,04 (26,29)
Apo B/Apo AI Feno 145 +
Simva 40 204 -4,93 (41,66)

16 od 22
 -8,29 (-15,18; -1,39) 0,019
Simva 40 194 3,08 (26,85)
Fibrinogen* (g/L) Feno 145 +
Simva 40 202 -29 (0,04)
-0,30 (-0,41; -0,19) <0,001
Simva 40 192 0,01 (0,05)
* Poređenje terapija sastoji se od razlike između LS - srednje vrednosti za eenofibrat 145 mg + simvastatin
40 mg i simvastatin 40 mg, kao i odgovarajućeg 95% CI. LS (srednja vrednost najmanjih kvadrata), SD
(standardna devijacija)

Lek Treakol, 20 mg/145 mg

Studija 0501 procenjivala je 2 različite doze fiksne kombinacije fenofibrata i simvastatina sa simvastatinom
40 mg tokom 24 nedelje dvostruko slepog perioda. Primarni kriterijum efikasnosti bila je superiornost
kombinacije fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg naspram simvastatina 40 mg u smanjenju TG,
povećanju koncentracije HDL holesterola, kao i neinferiornosti u smanjenju koncentracije LDL holesterola u
nedelji 12.

Srednje vrednosti promene, izražena u procentima, od početne vrednosti do nedelje 12

Kompletna analiza uzorka ispitanika
Parametar Feno 145+Simva 20 Simva 40 Poređenje terapija* p-vrednost
(N=493) (N=505)
Srednja vrednost Srednja vrednost
(SD) (SD)
TG (mmol/L) -28,20 (37,31) -4,60 (40,92) -26,47 (-30,0; - <0,001
22,78)
LDL-C (mmol/L) -5,64 (23,03) -10,51 (22,98) 4,75 (2,0; 7,51) NA
HDL-C (mmol/L) 7,32 (15,84) 1,64 (15,76) 5,76 (3,88; 7,65) <0,001
TC (mmol/L) -6,00 (15,98) -7,56 (15,77) 1,49 (-0,41; 3,38) 0,123
Ne-HDL-C -9,79 (21,32) -9,79 (20,14) -0,11(-2,61; 2,39) 0,931
(mmol/L)
Apo AI (g/L) 3,97 (13,15) 0,94 (13,03) 2,98 (1,42; 4,55) <0,001
Apo B (g/L) -6,52 (21,12) -7,97 (17,98) 1,22 (-1,19; 3,63) 0,320
Apo B/ Apo AI -8,49 (24,42) -7,94 (18,96) -0,73 (-3,44; 1,97) 0,595
Fibrinogen (g/L) -0,31 (0,70) -0,02 (0,70) -0,32 (-0,40; -0,24) <0,001
* Poređenje terapija: razlika između LS vrednosti za feno 145 + simva 20 i simva 40, kao i odgovarajući
interval pouzdanosti 95% .

Nakon prvih 12 nedelja terapije, kombinacija fenofibrat 145 mg i simvastatin 20 mg bila je superiornija od
simvastatina 40 mg u smanjenju TG i povećanju HDL-C, ali nisu ispunjeni kriterijumi neinferiornosti za
LDL-C. Kombinacija fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg pokazala je statistički značajnu superiornost
na porast apoA1 i smanjenje fibrinogena u odnosu na simvastatin 40 mg.

Suportivne studije
ACCORD ispitivanje (engl. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) predstavlja
randomizovanu, placebo kontrolisanu studiju, koja je uključivala 5518 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2, koji su lečeni fenofibratom uz simvastatin. Terapija fenofibratom uz simvastatin nije pokazala značajne
razlike u poređenju sa monoterapijom simvastatinom u pogledu kombinovanog primarnog ishoda koji
obuhvata infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i kardiovaskularnu smrt
(hazard ratio [HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08; p=0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U unapred
određenoj podgrupi pacijenata sa dislipidemijom, definisanoj kao pacijenti u trećini sa najnižim vrednostima
HDL holesterola (≤34 mg/dL ili 0,88 mmol/L) i trećini sa najvišim vrednostima triglicerida (≥204 mg/dL ili
2,3 mmol/L) na početku studije, kombinovana terapija fenofibratom i simvastatinom pokazala je relativno
smanjenje od 31% u poređenju sa monoterapijom simvastatinom u pogledu kombinovanog primarnog ishoda
(hazard ratio [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97; p=0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Još jedna analiza
unapred definisanih podgrupa pokazala je statistički značajn uticaj pola pacijenta na ishod lečenja (p=0,01),

17 od 22
ukazujući na moguću korist kombinovane terapije kod muškaraca (p=0,037), ali i mogućnost povećanog
rizika u pogledu primarnih ishoda kod žena kod kojih se primenjuje kombinovana terapija, u poređenju sa
monoterapijom simvastatinom (p=0,069). Ovo nije uočeno kod ranije pomenute podgrupe pacijenata sa
dislipidemijom, ali nisu uočeni ni jasni dokazi o koristi kombinovane terapije kod žena sa dislipidemijom, a
mogući štetan uticaj u ovoj podgrupi ne može se isključiti.

Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata studija sa ovim lekom za sve
podgrupe pedijatrijske populacije sa mešovitom dislipidemijom (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni
u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Lek Treakol, 20 mg/145 mg

Odnos geometrijske sredine i 90% CI u poređenju vrednosti PIK, PIK(0-t) i Cmax aktivnih metabolita,
fenofibrinske kiseline i simvastatinske kiseline, tablete fiksne kombinacije leka Treakol, 20 mg/145 mg i
istovremeno primenjenih pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg, kako je korišćeno u
kliničkom programu, bili su unutar intervala bioekvivalencije od 80-125%.

Geometrijska sredina maksimalne vrednosti u plazmi (Cmax) inaktivnog simvastatina bila je 2,7
nanograma/mL za fiksnu kombinaciju leka Treakol, 20 mg/145 mg i 3,9 nanograma/mL kod istovremeno
primenjenih pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg, kako je korišćeno u kliničkom
programu.

Odnos geometrijske sredine i 90% CI u poređenju plazma izloženosti (PIK i PIK(0-t)) za simvastatin nakon
primene tablete fiksne kombinacije leka Treakol, 20 mg/145 mg i nakon istovremene primene pojedinačnih
tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 20 mg, kako je korišćeno u kliničkom programu, bili su unutar
intervala bioekvivalencije od 80-125%.

Lek Treakol, 40 mg/145 mg

Odnos geometrijske sredine i 90% CI u poređenju vrednosti PIK, PIK(0-t) i Cmax fenofibrinske kiseline,
simvastatina i simvastatinske kiseline tablete fiksne kombinacije leka Treakol, 40 mg/145 mg i istovremeno
primenjenih pojedinačnih tableta fenofibrata 145 mg i simvastatina 40 mg, kako je korišćeno u kliničkom
programu, bili su unutar intervala bioekvivalencije od 80-125%.

Resorpcija
Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) fenofibrata postiže se od 2 do 4 sata nakon oralne primene.
Koncentracije leka u plazmi stabilne su kod svih pojedinaca tokom kontinuirane terapije.

Fenofibrat je nerastvorljiv u vodi i mora se uzimati sa hranom da bi se poboljšala resorpcija. Primena

mikronizovanog fenofibrata i tehnologija NanoCrystal® u formulaciji tableta 145 mg fenofibrata poboljšava
resorpciju leka.

Nasuprot ranijim formulacijama fenofibrata, maksimalna koncentracija u plazmi i ukupna izloženost uz ovu
formulaciju nezavisne su od unosa hrane.

Ispitivan je uticaj hrane tokom primene ove formulacije fenofibrata 145 mg kod zdravih ispitanika muškog i
ženskog pola, natašte i pri unosu hrane sa visokim vrednostima masti. Studija je pokazala da hrana ne utiče
izloženost fenofibrinskoj kiselini (PIK i Cmax).

Zbog toga se fenofibrat iz leka Treakol može uzimati nezavisno od obroka.

Kinetičke studije nakon primene pojedinačne doze i kontinuirane primene pokazale su da nema akumulacije
leka.

18 od 22
Simvastatin kao inaktivni lakton, brzo hidrolizuje in vivo u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu,
snažniinhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odvija uglavnom u jetri, dok je hidroliza u humanoj
plazmi veoma spora.

Simvastatin se dobro resorbuje i podleže intenzivnom metabolizmu prvog prolaza kroz jetru. Ekstrakcija u
jetri zavisi od hepatičnog protoka krvi. Jetra je primarno mesto dejstva aktivnog metabolita. Raspoloživost
beta-hidroksikiseline u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne doze simvastatina manja je od 5% doze leka.
Maksimalna koncentracija u plazmi aktivnog inhibitora dostiže se 1-2 sata nakon primene simvastatina.
Istovremena primene hrane ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i ponovljenih doza simvastatina pokazuje da nema akumulacije leka nakon
ponovljenog doziranja.

Distribucija
Fenofibrinska kiselina se snažno vezuje za albumine plazme (više od 99%).
Simvastatin i njegovi aktivni metaboliti se vezuju za proteine plazme >95%.

Biotransformacija i eliminacija
Nakon oralne primene, fenofibrat se brzo hidrolizuje esterazama u aktivni metabolit fenofibrinsku kiselinu.
Fenofibrat se ne može detektovati u plazmi u neizmenjenom obliku. Fenofibrat nije supstrat enzima CYP
3A4. Mikrozomalni enzimi jetre nisu uključeni u metabolizam.

Lek se uglavnom izlučuje putem urina. Gotovo se sav lek eliminiše u toku 6 dana. Fenofibrat se uglavnom
izlučuje u obliku fenofibrinske kiseline i njenih glukuronskih konjugata. Kod starijih pacijenata ukupni
plazma klirens fenofibrinske kiseline nije izmenjen.

Kinetičke studije nakon pojedinačne doze i kontinuirane primene, pokazale su da se lek ne akumulira.
Fenofibrinska kiselina se ne eliminiše hemodijalizom.

Srednje poluvreme eliminacije u plazmi: poluvreme eliminacije fenofibrinske kiseline iz plazme je približno
20 sati.

Simvastatin je supstrat CYP 3A4 i efluksnog transportnog BCRP proteina. Hepatociti aktivnim prenosom
putem transportera OATP1B1 preuzimaju simvastatin. Glavni metaboliti simvastatina prisutni u plazmi kod
ljudi su beta-hidroksi kiselina i četiri dodatna aktivna metabolita. Nakon oralno primenjene doze
radioaktivno obeleženog simvastatina kod ljudi, 13% radioaktivnosti se ekskretovalo urinom, a 60%
fecesom, u toku 96 sati. Količina leka otkrivena u fecesu odgovara resorbovanom leku izlučenom putem
žuči, kao i neresorbovanom leku. Nakon intravenske primene metabolita, beta-hidroksi kiseline, poluvreme
eliminacije iznosi u proseku 1,9 sati. Prosečno se samo 0,3% intravenske doze leka izlučuje urinom kao
inhibitori.

Uticaji primene ponovljenih doza fenofibrata na farmakokinetiku pojedinačne ili ponovljenih doza
simvastatina ispitivan je u dve male studije (n=12), a zatim u većoj studiji (n=85) kod zdravih ispitanika.

U jednoj studiji je PIK simvastatinske kiseline (SVA), glavnog aktivnog metabolita simvastina, smanjen za
42% (90% CI 24%-56%) kada je pojedinačna doza od 40 mg simvastatina kombinovana sa ponovljenom
primenom fenofibrata 160 mg. U drugoj studiji [Bergman et al, 2004] ponovljena istovremena primena
simvastatina 80 mg i fenofibrata od 160 mg dovela je do smanjenja vrednosti PIK za SVA od 36% (90% CI
30%-42%). U većoj studiji, smanjenje od 21% (90% CI 14%-27%) PIK vrednosti za SVA zabeleženo je
nakon ponovljene istovremene primene simvastatina 40 mg i fenofibrata 145 mg uveče. Ovo se nije značajno
razlikovalo od smanjenja vrednosti PIK za SVA od 29% (90% CI 22%-35%) primećenog nakon primene u
razmaku od 12 sati: simvastatin 40 mg uveče i fenofibrat 145 mg ujutro.

Nije ispitivano da li fenofibrat ima uticaj na druge aktivne metabolite simvastatina.

19 od 22
Tačan mehanizam interakcije nije poznat. Na osnovu dostupnih kliničkih podataka ne smatra se da se uticaj
na smanjenje koncentracije LDL-C značajno razlikuje u odnosu na monoterapiju simvastatinom, kada je
koncentracija LDL-C kontrolisan pri započinjanju terapije.

Ponovna primena simvastatina 40 mg ili 80 mg, najveće odobrene doze, nije uticala na koncentraciju
fenofibrinske kiseline u plazmi u stanju ravnoteže.

Posebne populacije
Nosioci alela c.521T>C gena SLCO1B1 imaju manju aktivnost OATP1B1. Srednja izloženost (PIK)
glavnom aktivnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini, iznosi 120% kod heterozigotnih nosioca (CT) C alela
i 221% kod homozigotnih nosioca (CC) u odnosu na pacijente koji imaju najčešći genotip (TT). C alel ima
učestalost od 18% u evropskoj populaciji. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od
povećane izloženosti simvastatinu, što može dovesti do povećanja rizika od rabdomiolize (videti odeljak
4.4).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pretkliničke studije nisu sprovedene sa fiksnom kombinacijom doza supstanci leka Treakol.

Fenofibrat
U studijama akutne toksičnosti nisu zabeležene značajne informacije o specifičnoj toksičnosti fenofibrata.

U tromesečnoj pretkliničkoj studiji na pacovima uz oralnu primenu fenofibrinske kiseline, aktivnog

metabolita fenofibrata, zapažena je toksičnost za skeletne mišiće (naročito mišiće u kojima dominira tip I-
sporih oksidativnih mišićnih vlakana) i srčana degenaracija, anemija i smanjena telesna masa pri dozama
koje dovode do izloženosti ≥50 puta većoj od one koja kod ljudi dovodi do skeletne toksičnosti i >15 puta za
kardiomiotoksičnost.

Reverzibilni ulkusi i erozije gastrointestinalnog trakta zabeleženi su kod pasa kod kojih je tokom 3 meseca
izloženost bila približno 7 puta veća od kliničkih PIK vrednosti.

Ispitivanja o mutagenosti fenofibrata su negativna.

U studijama karcinogenosti na pacovima i miševima, primećeni su tumori jetre, što je pripisano proliferaciji
peroksizoma. Ove promene su specifične za glodare i nisu primećene kod drugih životinjskih vrsta. Ovo nije
relevantno za terapijsku primenu kod ljudi.

Studije na miševima, pacovima i kunićima nisu pokazale teratogene uticaje. Embriotoksični uticaji su
primećeni pri dozama koje su u rasponu koje izazivaju toksičnost za majku. Produženje gestacionog perioda
i poteškoće prilikom porođaja primećene su pri velikim dozama.

Uticaji fenofibrata na fertilitet u pretkliničkim studijama reproduktivne toksičnosti nisu uočeni. Međutim,
reverzibilna hipospermija, testikularna vakuolacija i nezrelost ovarijuma zabeleženi su u studiji toksičnosti
ponovljenih doza sa fenofibrinskom kiselinom kod mladih pasa.

Simvastatin
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih farmakodinamskih studija, studija toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnost i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka
kod ljudi, izuzev onih koji se mogu očekivati kao posledica farmakološkog mehanizma dejstava. Pri
maksimalno podnošljivim dozama kod pacova i kunića, simvastatin nije doveo do malformacija fetusa, nije
uticao na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

20 od 22
6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete:
- Butilhidroksianizol (E320);
- Laktoza, monohidrat;
- Natrijum-laurilsulfat
- Skrob, preželatinizovan (kukuruzni);
- Dokusat-natrijum;
- Saharoza;
- Limunska kiselina, monohidrat (E330);
- Hipromeloza (E464);
- Krospovidon (E1202)
- Magnezijum-stearat (E572);
- Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana (sadrži 98% celuloze, mikrokristalne i 2% silicijum-dioksida,
koloidnog, bezvodnog);
- Askorbinska kiselina (E300).

Film (obloga) tablete:

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete:
- Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203);
- Titan-dioksid (E171);
- Talk (E553b);
- Sojin lecitin (E322);
- Ksantan guma (E415);
- Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172);
- Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);
- Sunset yellow (E110).

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete:

- Polivinil alkohol, delimično hidrolizovan (E1203);
- Titan-dioksid (E171);
- Talk (E553b),
- Sojin lecitin (E322);
- Ksantan guma (E415);
- Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine

6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C.

6.5. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je blister (Al/Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30
film tableta) i Uputstvo za lek.

21 od 22
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa
važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PREDSTAVNIŠTVO BGP PRODUCTS SWITZERLAND GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115a, Beograd – Novi Beograd

8. BROJEVI DOZVOLA ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Treakol, 20 mg/145 mg, film tablete: 515-01-01337-20-001

Treakol, 40 mg/145 mg, film tablete: 515-01-01338-20-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U

PROMET

Datum prve dozvole: 24.08.2015.

Datum poslednje dozvole: 17.02.2021.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2021.

22 od 22