SARS-CoV-2:

Đặc tính virus học và

phương hướng sử dụng thuốc điều trị

PGS.TS. Trần Mạnh Hùng

Bộ môn Dược lý
Khoa Dược, ĐH Y Dược Tp HCM
Manhhung@ump.edu.vn
0937746596

TỔNG QUAN
Tên virus gây bệnh: SARS-CoV-2 (ICTV)
Tên bệnh: COVID-19 (WHO 11.02.2020)

CoVs family

α-CoVs β-CoVs

-CoVs -CoVs
(+)ssRNA virus

Jin et al. 2020, Viruses 12, 372; doi:10.3390/v12040372

(published 27.03.2020)
2

1
 TỔNG QUAN
Nguồn gốc – lây nhiễm

2003

2012

2019

Jin et al. 2020, Viruses 12, 372; doi:10.3390/v12040372

(published 27.03.2020)
3

TỔNG QUAN
SARS-CoV-2: đặc tính lý hóa
- Đường kính 60~100 nm
- Bất hoạt: UV, 56oC/30 phút
- Nhạy cảm: chất sát khuẩn
(ete, cồn 75%, chlorine, CCl4)
- Bề mặt plastic, thép: 72 giờ
- Giấy carton: 8 giờ
- Bề mặt đồng: 4 giờ
- Giọt bắn (aerosol): T1/2~1,1-1,2 giờ
- Thời gian ủ bệnh TB: 4 (2-7) ngày
Jin et al. 2020, Viruses 12, 372; doi:10.3390/v12040372
(published 27.03.2020)
Van Doremalen et al. N. Engl. J. Med. 382;16
(Published 16.04.2020). DOI: 10.1056/NEJMc2004973
Guan W et al. N Engl J Med. February 28, 2020.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032
4

2
 TỔNG QUAN
Cơ chế xâm nhập

Hoffmann et al. 2020, Cell 181:271–280

(Published 16.04.2020)
5

TỔNG QUAN
Vai trò của ACE-1 và ACE-2

Guignabert et al. Eur Respir J 2018;51:1800848

6

3
 TỔNG QUAN
Phân bố ACE2 receptor

Baig et al. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 995−998

(Published: March 13, 2020)
7

TỔNG QUAN
Mức độ đột biến

Giorgi et al. Preprints (www.preprints.org). doi:10.20944/preprints202004.0529.v1

(Posted: 30 April 2020)
8

4
 TỔNG QUAN
XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN XÉT NGHIỆM NHANH (sàng lọc)
qRT-PCR XN anti SARS-CoV-2 (IgM/IgG)
- Dịch phết mũi hầu - Huyết thanh/huyết tương/máu
- Đàm - 2-3 tuần sau nhiễm
- Dịch phế quản-phổi XN anti SARS-CoV-2
(IgM/IgG/IgA)
Việt nam:
- Học viện Quân y và - Huyết thanh/huyết tương
Công ty công nghệ Việt Á Xét nghiệm NP (nucleocapsid)
LightPower iVA SARS-CoV-2 - Huyết thanh/huyết tương
1st RT-rPCR Kit - Dịch (mũi hầu, đàm, PQ-P)
(WHO, Anh chấp thuận)
Xét nghiệm Spike protein
- Viện Vệ sinh dịch tễ TƯ
Nagasaki Uniersity, Japan - Huyết thanh/huyết tương?
Xét nghiệm anti-S1/S2 IgG
Xét nghiệm IgM/IgG
- Huyết thanh/huyết tương
9

TỔNG QUAN
Diễn tiến lâm sàng chính
137 bệnh nhân

54 bệnh nhân

Zhou et al. Lancet 2020; 395: 1054–62

(Published Online 09.03 2020)
10

5
- Ủ bệnh: 5-7 ngày (2-14 ngày)
- Triệu chứng khởi phát: sốt ho, mệt, đau cơ
- > 80% tự khỏi sau 1 tuần
- 14% diễn tiến nặng (sau 7-8 ngày)
- 5% ở mức độ nguy kịch

(Trang thông tin Bộ Y Tế : cập nhật ngày 26.05.2020)

11

12

6
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

Sander et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019 (Published online 13.04.2020)

13

TRỊ LIỆU COVID-19 MỨC ĐỘ NẶNG:

THUỐC SỬ DỤNG TRONG HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ
Việt nam WHO NIH/US A Europe
- Điều trị - Điều trị - Điều trị hỗ trợ - Điều trị
hỗ trợ hỗ trợ - Remdesivir hỗ trợ
- Thở máy - Thở máy - Chloroquin (CQ) - Thở máy
xâm nhập xâm nhập - Huyết tương BN Covid-19 xâm nhập
- ECMO - ECMO - IL-6 inhibitor (sarilumab, - ECMO
- IVIg siltuximab, tocilizumab)
- Interferon - Hydroxy-CQ +Azithrmomycin
- Lopinavir/ritonavir

Phát đồ điều trị COVID-19 – Bộ Y Tế Việt Nam, công bố 25.03.2020

WHO/EUROPE COVID-19 Treatment Guidline, published 13.03.2020
NIH COVID-19 Treatment Guidline, published 12.05.2020

14

7
 TRỊ LIỆU COVID-19 MỨC ĐỘ NẶNG:
THUỐC SỬ DỤNG TRONG HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

Peng et al. Canadian Journal of Cardiology,

doi: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2020.04.010.
Published 13.04.2020
15

Thở máy
(Mechanical ventilation)

ECMO (Tim-phổi nhân tạo)

(Oxy hóa máu qua màng ngoài
cơ thể)

SpO2  94%

16

8
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

Thông điệp chính (cho đến 15/5/2020):

1. Chưa có bất kỳ thuốc nào được FDA, EMA

chính thức chấp thuận

2. Chưa có bất kỳ thuốc nào có hiệu quả phòng ngừa

3. Chưa có bất kỳ thuốc nào có hiệu quả cải thiện

bệnh qua thử nghiệm lâm sàng

4. Chưa có vaccin dự phòng được công nhận

17

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

Thử nghiệm lâm sàng (cho đến 15/5/2020):

1114 thử nghiệm liên quan đến COVID-19
740 thử nghiệm liên quan đến điều trị
133 thử nghiệm liên quan đến dự phòng
419 thử nghiệm có đối chứng
74 thử nghiệm anti-virus
23 thử nghiệm vaccine

https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table
(access date 16.05.2020)
18

9
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
Thử nghiệm toàn cầu:

One single randomized trial, phase 2/3: 27.03.2020

- Người lớn (≥18 tuổi) được chẩn đoán xác định mắc COVID-19
- Nhóm chứng: “điều trị hỗ trợ”
- Nhóm thử nghiệm: 1 trong 5 chọn lựa sau
+ Chloroquine 500 mg bid x ngày 1, 250 mg bid x 10 ngày + đ/t hỗ trợ
+ Hydroxychloroquine 800mg BID x ngày 1, 400mg BID x 10 ngày + đ/t hỗ trợ
+ Lopinavir/ritonavir 400mg/100mg PO BID x 14 ngày + điều trị hỗ trợ
+ Lopinavir/Ritonavir + Interferon beta-1a
+ Remdesivir 200mg IV ngày 1, 100 mg IV x 9 ngày + đ/t hỗ trợ

- Thông số đánh giá chính: tỷ lệ tử vong (tất cả nguyên nhân) sau 28 ngày
- Thông số phụ: tình trạng lâm sàng (60 ngày), virus, sử dụng oxy, thở máy, …
19

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

1. Chloroquine:
Thử nghiệm in vitro
Điều kiện thử nghiệm : Kết quả
- Vero E6 cells (ATCC-1586)
Thuốc EC50 Độc tính Selecti.
- MOI = 0.05 (M) TB (CC50) Index
Thuốc thử nghiệm: Ribavirin 109.50 > 400 M 3.65
- Ribavirin,
Penciclovir 95.96 > 400 M 6.46
- Penciclovir
- Favipiravir Favipiravir 61.88 > 400 M 6.46
- Nitazoxanide Nafamostat 22.50 > 100 M 4.44
- Nafamostat
- Chloroquine Nitazoxanide 2.12 > 35.5 M 16.76
- Remdesivir Chloroquine 1.13 > 100 M 88.50
Đánh giá hiệu quả: Remdesivir 0.77 > 100 M 129.87
- qRT-PCR
- Nucleoprotein Wang et al. Cell Research (2020) 30:269–271
(MD huỳnh quang) (published 04.02.2020)

20

10
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
1. Chloroquine:
The Vietnam Chloroquine Treatment on COVID-19 (VICO)
Tài trợ chính: Thử nghiệm lâm sàng pha 2
- Đơn vị NCLS Oxford, VN - Gđ pilot: 10 bệnh nhân
- Bộ Y tế VN - Gđ chính: 240 bệnh nhân
Đơn vị hợp tác: (mở, ngẫu nhiên, can thiệp)
- BV Nhiệt đới Tp. HCM Thuốc thử nghiệm:
- BV Dã chiến Củ Chi - Chứng: trị liệu hỗ trợ (BYT)
- BV Dã chiến Cần Giờ
- Can thiệp: Chloroquine phosphate + t/l hỗ trợ
- BV Chợ Rẫy
(ngày 1: 1200 mg qd, ngày 2-10: 300 mg qd)
- BV Nhiệt Đới TW
- Sở Y Tế Tp. HCM Thông số đánh giá chính:
- Thời gian làm sạch virus SARS-CoV-2

Bắt đầu: 07.04.2020 – dự kiến kết thúc: 01.04.2022

- Kết quả: chưa công bố
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04328493
21

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

1. Chloroquine:
The China Chloroquine Treatment on COVID-19
Đơn vị nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng (không ghi rõ pha)
- Hospitals in Wuhan, - 100 bệnh nhân
- Jingzhou, Guangzhou, - Thiết kế: không rõ thông tin
- Beijing, Shanghai, Thuốc thử nghiệm:
- Chongqing, Ningbo - Chứng: không rõ thông tin
ChiCTR2000029939,
- Can thiệp: Chloroquine phosphate
ChiCTR2000029935,
(Liều: không rõ thông tin)
ChiCTR2000029899,
ChiCTR2000029898, Kết quả công bố chính:
ChiCTR2000029868, - Giảm bộc phát viêm phổi nặng hơn
ChiCTR2000029837, - Cải thiện phổi (trên hình ảnh CT)
ChiCTR2000029826, - Tăng chuyển đổi virus sang tình trạng âm tính
ChiCTR2000029803, – Rút ngắn thời gian bệnh
ChiCTR2000029762,
ChiCTR2000029761, ChiCTR2000029760, ChiCTR2000029740,
ChiCTR2000029609, ChiCTR2000029559, ChiCTR2000029542)
Gao et al. BioScience Trends. 2020; 14(1):72-73
(published 19.02.2020)
22

11
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
1. Chloroquine:
High vs Low Doses of Chloroquine –
Randomized Clinical trial in Brazil
Đơn vị nghiên cứu:
- Hospital e Pronto-Socorro
Delphina Rinaldi Abdel Azi z, in
Manaus, Western Brazilian
Amazon
Thử nghiệm lâm sàng (pha II)
- Thiết kế: ngẫu nhiên, mù đôi
- Liều thấp: 31 (+) + 9 dịch tễ
- Liều cao: 31 (+) 10 dịch tễ
Thuốc thử nghiệm: Chloroquine
- Liều thấp: 450 mg bid ngày 1 Kết quả công bố chính:
+ 450 mg qd ngày 2-5 - Tử vong: 39% (liều cao) vs 15% (liều thấp)
- Liều cao: 600 mg bid x 10 ngày - Kéo dài QT: 18,9% (liều cao), 11,1% (thấp)
- 100% + Azithromycin + ceftriaxone
- 86,8-92,5% + Oseltamivir
Borba et al. JAMA Network Open. 2020;3(4):e208857.
(published 24.04.2020) 23

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

1. Chloroquine:
Efficacy of Chloroquine and Lopinavir/Ritonavir in mild/general COVID-19:
a prospective, open-label, multicenter randomized controlled clinical study
Đơn vị nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng (pha 2)
- 5th Hospital, Sun Yat-sen Univ. - 112 bệnh nhân chia đều 2 nhóm
- 9th People's Hospital of Dongguan - Thiết kế: ngẫu nhiên, mở, đa trung tâm,
- Zhongshan 2nd People's Hospital đối chứng
- Jiangmen Central Hospital
Thông số đánh giá : Thuốc thử nghiệm:
- Chính: thời gian bình phục hoàn toàn - Chứng: Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg bid
- Phụ: SARS-CoV-2 âm tính, tử vong, … - Thử: Chloroquine phosphate 500 mg bid

Kết quả ban đầu:

- Nhóm CQ (10 BN): khởi phát triệu chứng chậm hơn Lopi/Rito (12): 2,5 vs 6,5 ngày
- Virus âm tính: [ngày 10: CQ= 90% vs Lopi/Rito 75%], [ngày 14: 100% vs 91,2%]
- Cải thiện CT phổi: [ngày 10: CQ= 20% vs Lopi/Rito 8,3%], [ngày 14: 100% vs 75%]
- Xuất viện: ngày 14: CQ= 100% vs Lopi/Rito 50%
- ADR: chloroquine và Lopinavir/Ritonavir đều dung nạp tốt

Liu et al. Preprint in Research Square 2020 (in review), (posted 10.05.2020)
24

12
1. Chloroquine: Cơ chế tác động giả định

Devaux et al. 31.03.2020, International Journal of Antimicrobial Agents

25

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

2. Hydroxychloroquine:
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19
Đơn vị thực hiện chính:
- The Méditerranée Infection University Hospital Institute in Marseille
p = 0.38 p = 0.45 p = 0.002 p = 0.06 p = 0.002 p < 0.0001
Thử nghiệm lâm sàng
% Bệnh nhân dương tính

- Mở, không ngẫu nhiên, can thiệp

Chứng
- Nhóm chứng: 16 bệnh nhân
- Nhóm điều trị: 20 bệnh nhân
Hydroxy-CQ
Thuốc thử nghiệm:
- Chứng: trị liệu hỗ trợ
- Can thiệp: Hydroxy-CQ 200 mg tid Hydroxy-CQ + Azi
(+ Azi. khi cần: 500 mg/ngày 1
+ 250 mg/ngày 2-5)
Thông số đánh giá chính:
- Tác động làm giảm Kết quả: Hydroxy-CQ làm giảm
SARS-CoV-2 sau 6 ngày virus vs. chứng (p < 0,05)
Gautret et al. International Journal of Antimicrobial Agents (2020),
Published 20.03.2020
26

13
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
2. Hydroxychloroquine:
No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the
combination of hydrox ychloroquine and azithromycin in patients with
severe COVID-19 infection
Đơn vị thực hiện chính:
- AP–HP-Saint-Louis Hospital Thông số đánh giá chính:
- Université de Paris - Tác động làm giảm virus sau 6 ngày
- INSERM - Cải thiện lâm sàng
Báo cáo ca lâm sàng
- Quan sát Kết quả:
- 7 nam + 4 nữ (5 ung thư, 1 HIV)
- 1 BN tử vong sau 5 ngày
Thuốc thử nghiệm: - 2 BN chuyển ICU
- Hydroxy-CQ 200 mg tid + - 1 ngưng thuốc do kéo dài QT
- Azi 500 mg/ngày 1 + 250 mg/ngày 2-5 - 8/10 BN vẫn dương tính sau 6 ngày

Kết luận: Hydrox y-CQ + Azithromycin không diệt virus nhanh như mong đợi

Molina et al. Médecine et maladies infectieuses 50 (2020) 382–387,

Published 29.03.2020
27

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

2. Hydroxychloroquine:
Retrospective Observational Cohort from the United States Veterans
Health Administration
Đơn vị thực hiện chính:
- Columbia VA Health Care System, South Carolina
- College of Pharmacy, University of South Carolina
- Department of Epidemiology & Biostatistics, University of South Carolina, …
Phân tích hồi cứu Thông số đánh giá chính:
- Nhóm sử dụng hydroxy-CQ: 97 BN - Tỷ lệ tử vong
- Nhóm hydroxy-CQ + Azi: 113 BN - Tỷ lệ thở máy
- Nhóm trị liệu hỗ trợ: 158 BN

Kết quả: - Tỷ lệ tử vong: HC ~ 27,8% vs HC + AZ ~ 22,1%, CS ~ 11,4%

- Tỷ lệ thở máy: HC ~ 13,3% vs HC + AZ ~ 6,9%, CS ~ 14,1%
Kết luận:
- Hydroxychloroquine (+/- azithromycin) không làm giảm nguy cơ phải thở máy
- Tỷ lệ tử vong tăng ở nhóm chỉ sử dụng hydroxychloroquin
Magagnoli et al. medRxiv preprint
doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920. Posted 21.04.2020 28

14
 Azithromycin: Cơ chế tác động giả định

- Tương tác với CD147

- Tăng tác động của INF
- Giảm tổng hợp IlL-6, IL-8

Pillat et al. Stem Cell Reviews and Reports, doi.org/10.1007/s12015-020-09976-7

(Published online 20.04.2020)
29

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

2. Hydroxychloroquine:
Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus
disease 2019: open label, randomised controlled trial
Đơn vị thực hiện chính:
- Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Thử nghiệm lâm sàng
- Mở, ngẫu nhiên, đa trung tâm (16)
- Nhóm chứng: trị liệu hỗ trợ, 80 BN
- Nhóm điều trị: Hydroxy-CQ, 70 BN
Thuốc thử nghiệm:
Hydroxy-CQ 1200 mg x ngày 1-3
800 mg x ngày 4-14
Thông số đánh giá chính:
- Cải thiện suy hô hấp cấp
- Tính an toàn

Kết luận: hydroxychloroquin không làm

tăng thêm lợi ích so với chăm sóc chuẩn

Tang et al. BMJ 2020;369:m1849 (Published 14.05.2020) 30

15
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
2. Hydroxychloroquine:
Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with
Covid-19
Đơn vị thực hiện chính:
- New York–Presbyterian Hospital (NYP)
- Columbia University Irving Medical Center (CUIMC)
Nghiên cứu quan sát Thông số đánh giá chính:
- Nhóm sử dụng hydroxy-CQ: 811 BN - Tương quan sử dụng hydroxy-CQ
- Nhóm không sử dụng hydroxy-CQ: 565 BN với đặt nội khí quản hoặc tử vong

Kết quả:
Phân tích Nội khí quản/Tử vong
Hydroxy-CQ 262/811 BN (32,3%
Không Hydroxy-CQ 84/565 BN (14,9%)
Phân tích đa biến HR = 1,0 (0,76-1,32 CI)

Kết luận: Sử dụng hydroxychloroquine không tương quan với việc tăng hay
giảm việc đặt nội khí quản hay tử vong
Geleris et al. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2012410 (updated 14.5.2020)
31

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

3. Lopinavir-Ritonavir:
A report of clinical diagnosis and treatment of nine cases of
coronavirus disease 2019

Đơn vị thực hiện chính:

The First Affiliated Hospital of Wanan Medical College, Anhui, China

Nghiên cứu Thông số đánh giá chính:

- Phân tích hồi cứu
- 9 bệnh nhân
Thuốc thử nghiệm:
- Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid
+ interferon alfa-2b 10 triệu IU/ngày
trong 4-11 ngày
- Thuốc khác:
+ Mo xifloxacin 0,4 g/ngày
+ “Qingfei Paidu Decoction”
(Thanh phế bài độc thang)
- Mô tả dịch tễ, chẩn đoán,
điều trị và đáp ứng lâm sàng
Kết quả:
- Virus âm tính lần 1: 4-11 ngày
- Tỷ lệ tử vong: 0/9
- Thời gian nằm viện: 9-20 ngày
- Cải thiện LS phổi: 9/9
- Xuất viện: 9/9
Chen et al. J Med Virol. 2020;92:683–687
(published 09.03.2020)
32

16
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
3. Lopinavir-Ritonavir:
Clinical characteristics of 51 patients discharged from hospital with
COVID-19 in Chongqing, China
Đơn vị thực hiện chính:
Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing, China
Nghiên cứu Thông số đánh giá chính:
- Phân tích hồi cứu - Mô tả dịch tễ, chẩn đoán,
- 51 bệnh nhân điều trị và đáp ứng lâm sàng
Thuốc thử nghiệm:
- Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid Kết quả:
+ interferon alfa-1b 10 triệu IU/ngày - Tỷ lệ tử vong: 1/51
trong 4-11 ngày
- Thuốc khác: - Thời gian nằm viện: 9-13 ngày
+ Oseltamivir: 7 bệnh nhân - Cải thiện LS phổi: 45/51
+ Arbidol: 2 bệnh nhân - Xuất viện: 50/51
+ Thuôc cổ truyền: 28 bệnh nhân

Liu et al. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.20.20025536.

(published 23.02.2020) 33

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

3. Lopinavir-Ritonavir:
Efficacy and safety of lopina vir/ritonavir or arbidol in adult patients with
mild/moderate COVID-19 : an exploratory randomized controlled trial
Đơn vị thực hiện chính: Guangzhou 8th People’s Hospital, China
Thử nghiệm lâm sàng Kết quả:
- Ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đơn
Lâm sàng Lopi/Rit Arbidol Chứng p
- Nhóm chứng: 17 bệnh nhân
- Nhóm điều trị: 34 + 35 bệnh nhân Virus (-) 9,05,0 9,1  4,4 9,3  5,2 0,98
/ngày
Thuốc thử nghiệm: Nặng hơn 8/34 3/35 2/17 0,21
- Chứng: trị liệu hỗ trợ chuẩn (23,5%) (8,6%) (11,8%)
- Điều trị:
Virus (-)/ 29/34 32/35 13/17 0,35
+ Lopinavir-Ritonavir (200/50 mg):
14 ngày (85,3%) (91,4%) (76,5%)
bid x 7-14 ngày (34 bn)
+ Arbidol: 200 mg tid x 7-14 ngày Cải thiện 21/28 23/33 13/14 0,09
(35 BN) CT phổi (75%) (69,7%) (93,9%)
Thông số đánh giá chính/phụ: Kết luận: LPV/r ha y arbidol đơn trị thể hiện
- Tỷ lệ virus âm tính ngày 7,14 lợi ích rất thấp so với trị liệu hỗ trợ trong
- Cải thiện lâm sàng ngày 7,14 điều trị COVID-19 mức độ nhẹ-TB.
Li et al. Med (2020), doi.org/10.1016/j.medj.2020.04.001, (published 16.04.2020)
34

17
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
3. Lopinavir-Ritonavir:
A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Se vere Covid-19
Đơn vị thực hiện chính:
China–Japan Friendship Hospital, Beijing, China
Jin Yin-tan Hospital, Wuhan, China
Thử nghiệm lâm sàng Kết quả:
- Mở, ngẫu nhiên, có đối chứng - Lopi-Rito không hơn c/s chuẩn
- Nhóm chứng: 100 bệnh nhân
- Nhóm điều trị: 99 bệnh nhân
- Tỷ lệ tử vong 28 ngày không
khác biệt (19,2% vs 25%)
Thuốc thử nghiệm:
- RNA virus không khác biệt
- Chứng: trị liệu hỗ trợ chuẩn
- Can thiệp: Lopi-Rito - Cải thiện LS: 1 ngày sớm hơn
400/100 mg bid x 14 ngày - Tác động bất lợi: thường hơn
Thông số đánh giá chính: - Ngưng thuốc 13,8%
- Thời gian cải thiện lâm sàng - Điều trị muộn: TB 13 ngày sau triệu chứng
- Tử vong/ngày 28, thở máy, - Bệnh nhân bệnh nặng, sử dụng corticoid, ..
thời gian nằm viện, …
Cao et al. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799
(published 07.05.2020)
35

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

4. Remdesivir:
Compa ssionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19
Đơn vị tài trợ chính:
- Gilead Sciences
Thử nghiệm lâm sàng
- Mở, không ngẫu nhiên, có đối chứng
- Nhóm điều trị: 53 bệnh nhân (22
USA, 22 Canada, 9 Japan)
Thuốc thử nghiệm:
- Chứng: trị liệu hỗ trợ
- Can thiệp: Remdesivir 200 mg IV
ngày 1 + 100 mg IV ngày 2-10
Thông số đánh giá chính:
- Sử dụng oxy, thở máy, ECMO
- Thời gian nằm viện
- Tác động bất lợi
Gautret et al. International Journal of Antimicrobial Agents (2020),
Published 20.03.2020
Kết quả:
- 84% cải thiện thang điểm lâm sàng
(giảm 2 trên 6 điểm)
- Thở máy có xâm lấn,  70 tuổi ít cải thiện
- 7/53 BN tử vong (13%): thở máy có xâm
lấn 18%, không xâm lấn 5%
- 32 BN có tác động bất lợi: tăng enzym
gan, tiêu chảy, suy thận, tụt HA, nổi mẩn
- 12 BN có tác động bất lợi nghiêm trọng:
suy đa tạng, sốc nhiễm khuẩn, tổn
thương thận cấp, tụt H A
- 4 BN ngưng thuốc
Kết quả: Remdesivir giúp cải thiện
lâm sàng ở 36/53 BN (68%)
36

18
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
4. Remdesivir:
Remdesivir in adults with severe COVID-19 : a randomised, double-blind,
placebo-controlled, multicentre trial
Đơn vị tài trợ chính:
- Chinese Academy of Medical Sciences Emergency Project of COVID-19,
National Key Research and Development Program of China, the Beijing Science
and Technology Project.
Thử nghiệm lâm sàng Thông số đánh giá chính:
- Mở, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng - Thời gian cải thiện lâm sàng: giảm
- Đa trung tâm: 10 BV Hubei, China 2/6 điểm trong t/g theo dõi 28 ngày
- SpO2  94% (PaO2/FiO 2  300 mmHg, - Xuất viện còn sống
viêm phổi, - Tác động bất lợi trong điều trị
- Triệu chứng  tham gia n/c  12 ngày
Thông số phụ:
Thuốc thử nghiệm: - Tỷ lệ BN ở các thang điểm
- Chứng: 79 BN: IV placebo 10 ngày - Tỷ lệ tử vong ngày 28
- Thử nghiệm: 158 Remdesivir 200 mg - Tần suất thở máy có xâm lấn, oxy,
ngày 1 + 100 mg IV ngày 2-10 t/g nằm viện, nhiễm trung bệnh viện
- Có thể sử dụng thêm lopinavir/ritonavir, Wang et al. Lancet, Vol 395,
interferon, corticosteroid Published 16.05.2020 37

Kết luận:
Remdesivir không mang lại
sự khác biệt có ý nghĩa so
với trị liệu hỗ trợ tiêu chuẩn
6 = Tử vong; 5 = EMCO, thở máy; 4 = thông khí không xâm lấn, oxy cao áp
3 = Trị liệu oxy; 2 = chăm sóc nội viện; 1 = xuất viện
Lopinavir/ritonavir: 44, interferon alpha 2b: 46, Thở máy xâm nhập: 11, ECMO: 2
Wang et al. Lancet, Vol 395, Published 16.05.2020
38

19
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
4. Remdesivir:
Multinational Randomized Controlled Trial of Remdesivir Versus Placebo in
Hospitalized Patients
Đơn vị tài trợ chính:
- National Institute of Health (NIH), USA
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases
Thử nghiệm lâm sàng
- Mở, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng
Kết quả:
- 1063 bệnh nhân (75 trung tâm)
- Remdesivir giúp hồi phục
Thuốc thử nghiệm: nhanh hơn placebo (xuất
- Chứng: Placebo IV 10 ngày
- Can thiệp: Remdesivir 200 mg IV viện/không cần bổ sung oxy):
ngày 1 + 100 mg IV ngày 2-10 11 vs 15 ngày, p<0.001
Thông số đánh giá chính: - Tỷ lệ tử vong có khuynh
- Thời gian cải thiện lâm sàng (7 điểm) hướng thấp hơn 8 vs 11.6%,
Thông số đánh giá phụ: p = 0.059
- ALT, AST, creatinine, glucose, Hb,
platelet, PT, bilirubin, WBC, Oxy,
ventilation, ECMO, …
39

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

4. Remdesivir:
A Phase 3 Randomized Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of
Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe COVID-19
Đơn vị tài trợ chính:
- Gilead Sciences
Thiết kế Nghiên cứu can thiệp, ngẫu nhiên, mở, pha 3, đa trung tâm
Mục tiêu Đánh giá hiệu quả của remdesivir trong 5 ngày và 10 ngày
- Remdesivir IV 5 ngày + điều trị chăm sóc chuẩn
Phân nhóm
- Remdesivir IV 5 ngày + điều trị chăm sóc chuẩn
Phần A: (khởi đầu) ~ 400 bệnh nhân
- Remdesivir x 5 ngày hoặc 10 ngày cho BN không thở máy
Giai đoạn Phần B: (mở rộng) ~ 5600 bệnh nhân, 180 trung tâm
- Remdesivir IV 5 ha y 10 ngày
- Remdesivir IV 10 ngày cho bệnh nhân thở máy
- Thời gian cải thiện lâm sàng (thang điểm 7)
Đánh giá
- Tác động bất lợi

ClinicalTrials.gov NCT04292899
40

20
Kết quả Phần A
5-Day 10-Day Baseline adj.

n=200 n=197 p-value1

Clinical Efficacy Outcomes at Day 14

≥ 2-point improvement in ordinal scale 129 (65) 107 (54) 0.16

Clinical recovery 129 (65) 106 (54) 0.17

Discharge 120 (60) 103 (52) 0.44

Death 16 (8) 21 (11) 0.70

Safety
An y adverse event (AE) 141 (71) 145 (74) 0.86

Grade ≥3 study drug-related AE 8 (4) 10 (5) 0.65

Study drug-related serious adverse
3 (2) 4 (2) 0.73
event (SAE)
AE leading to discontinuation 9 (5) 20 (10) 0.07
Press Releases by Gilead Sciences April 29, 2020
41

Cơ chế tác động

Eastman et al. ACS. https://dx.doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489

Published 21.04.2020 42

21
 Remdesivir Trials

Eastman et al. ACS. https://dx.doi.org/10.1021/acscentsci.0c00489

Published 21.04.2020
43

Remdesivir Trials
Parent Other Registrations Study Locations
Registration
NCT04315948 EUCTR2020-000936-23 France
USA, Japan, Korea, UK, Denmark, Spain,
NCT04280705 JPRN-jRCT2031190264 Greece, Germany, Singapore, Mexico
NCT04252664 None China
NCT04257656 None China
NCT04302766 None No Country Given
USA, Japan, South Korea, UK, China, Iran,
Switzerland, France, Germany, Hong Kong,
NCT04292730 EUCTR2020-000842-32 Sweden, Netherlands, Singapore, Italy, Spain,
Taiwan
USA, Japan, South Korea, UK, China, Taiwan
NCT04292899 EUCTR2020-000841-15 Switzerland, France, Germany, Hong Kong,
Sweden, Netherlands, Singapore, Italy, Spain,
USA, Belgium, UK, Switzerland, France,
NCT04323761 EUCTR2020-001453-49 Germany, Netherlands, Italy, Israel, Spain
NCT04349410 None USA
EUCTR2020-001366-11; South Africa, Switzerland, Thailand, Germany,
NCT04330690; PER-010-20; Ireland, Norway, Israel, Canada, Brazil, India,
ISRCTN83971151 IRCT20200405046953N1; Malaysia, Kenya, Peru, Saudi Arabia,
NCT04321616; EUCTR2020- Argentina, Lebanon, Italy, Honduras,
000982-18 Philippines, Indonesia, Qatar, Iran, Spain
IRCT2017112203
None Iran
7571N2
DeVito et al. The Oxford COVID-19 Evidence Service Team 44

22
 TRỊ LIỆU COVID-19:
MỘT SỐ THUỐC KHÁC
5. Oseltamivir (Tamiflu)
In vitro: Oseltamivir không có tác động diệt SARS-CoV-2
Choi et al. Antiviral Research 178 (2020) 104786, Available online 03 April 2020

Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,

China
Đơn vị thực hiện:
Wuhan Jin Yin-tan Hospital, China Thông số đánh giá chính:
- Mô tả dịch tễ, lâm sàng

Nghiên cứu:
- Tiến cứu, đơn trung tâm
- 38/41 bệnh nhân có điều trị
oseltamivir 75 mg bid)
Kết quả:
- Khởi phát triệu chứng: 7 ngày
- Vào ICU: 16 ngày
- 6/31 (15%) tử vong, 28/31 hồi phục

Huang et al. The Lancet. 2020;395:497-506.

(Published 24.01.2020)
45

TRỊ LIỆU COVID-19:

MỘT SỐ THUỐC KHÁC
5. Oseltamivir (Tamiflu)
Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel
coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.

Đơn vị thực hiện:

Wuhan Jin Yin-tan Hospital, China
Nghiên cứu:
- Hồi cứu, đơn trung tâm
- 75/99 bệnh nhân có điều trị antivirus
(oseltamivir 75 mg bid, ganciclovir
250 mg IV q 12h, Lopinavir/ritonavir
400/100 mg bid x 3–14 ngày)
Thông số đánh giá chính:
- Mô tả dịch tễ, lâm sàng
Kết quả:
- Nhiễm theo cụm
- Nam giới cao tuổi có bệnh mắc kèm
- 11% tử vong, 31% hồi phục

Chen et al. The Lancet. 2020;395(10223):507-513.

(Published 15.02.2020)

46

23
 TRỊ LIỆU COVID-19:
MỘT SỐ THUỐC KHÁC
5. Oseltamivir (Tamiflu)
Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China.
Đơn vị thực hiện:
National Clinical Research Center for Respiratory Disease,
Guangzhou Institute of Respiratory Health, Hospital of Guangzhou

Nghiên cứu:
- Mô tả cắt ngang, đa trung tâm
Kết quả:
- 1099 bệnh nhân/552 BV/30 tỉnh - 6,1% (67 bệnh nhân) có thông số
đánh giá chính
- 393/1099 BN điều trị bằng
- 5% nhập ICU
oseltamivir 75 mg bid
- 2,3% thở máy xâm lấn
Thông số đánh giá chính: - 1,41% tử vong
- Thời điểm vào ICU, thở máy - Oseltamivir không làm giảm tỷ lệ nhập
- Tử vong vào ICU hay thở máy

Guan et al. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2002032

(Published 06.03.2020)
47

TRỊ LIỆU COVID-19:

MỘT SỐ THUỐC KHÁC
6. IL-6 inhibitors

Sarilumab

48

24
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
6. IL-6 inhibitor
Thuốc Sarilumab Siltuximab Tocilizumab
Pha thử 2/3, ngẫu nhiên, ĐC Compassionate use Mở, ngẫu nhiên, đa
nghiệm 400 mg IV (145 BN) (700-1200 mg IV) trung tâm
200 mg IV (136 BN) Papa Giovanni XXIII - 8 mg/kg IV (65 BN)
Placebo IV (77 BN) hospital Bergamo, Italy - Đ/t hỗ trợ (64 BN)
Regeneron và Sanofi (medRxiv preprint Genentech, France
US (Press 27.4.2020) 22.5.2020) (Press 27.4.2020)
Bệnh nhân 28% nặng, 49% nguy 21 BN ARDS, thở máy Trung bình-nặng
kịch, 23% suy đa cq không xâm lấn
Giảm CRP 79% (400 mg), 77% 16/21
sau 48 giờ (200 mg), 21% (Pla)
Thở máy/tử 400 mg: 28% Cải thiện: 7/21 (33%)
vong ở 226 200 mg: 46% Ổn định: 9/21 (43%)
BN nguy kịch Placebo: 55% Nặng hơn: 5/21 (24%)
Tử vong 400 mg: 23% 1/21
200 mg: 36%
Placebo: 27%
Kết luận “Negative Trend” “potential role of clear ‘clinical
Siltuximab” benefit’

49

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

7. Huyết tương của bệnh nhân Covid-19
Plasma from people who have recovered from COVID-19 to treat individuals
with COVID-19 – Cochrane Re view, Valk et al. 2020 (published 14.5.2020)

Tiêu chuẩn tìm/chọn/loại trừ:

- Dữ liệu WHO COVID-19, MEDLINE, Embase, Cochrane,
trials registries
- Có sử dụng huyết tương (bất kể mức độ bệnh)
- Loại trừ nhiễm coronavirus khác
Kết quả tìm:
- 8 nghiên cứu (7 b/cáo ca, 1 n/cứu can thiệp): với 32 BN
- 48 nghiên cứu đang tiến hành: 22 ngẫu nhiên
- Tổng thể 8 nghiên cứu:
+ Độ nhiễu cao, số BN thấp, mức độ bệnh khác nhau
+ Bệnh mắc kèm khác nhau, thuốc trị liệu khác nhau
+ Báo cáo đánh giá không đồng nhất
50

25
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
7. Huyết tương của bệnh nhân Covid-19
Plasma from people who have recovered from COVID-19 to treat individuals
with COVID-19 – Cochrane Re view, Valk et al. 2020 (published 14.5.2020)

Hiệu quả của truyền huyết tương

Tỷ lệ tử vong chung:
- Tất cả n/c đều có báo cáo
- Tất cả BN còn sống (thời điểm báo cáo)
+ 15 xuất viện
+ 6 tiếp tục điều trị
+ 11 không có dữ liệu rõ ràng
- Thời gian theo dõi chung: 3-37 ngày

Không đủ dữ liệu để kết luận truyền huyết tương

có làm thay đổi tỷ lệ tử vong hay không!!!
51

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

7. Huyết tương của bệnh nhân Covid-19
Plasma from people who have recovered from COVID-19 to treat individuals
with COVID-19 – Cochrane Re view, Valk et al. 2020 (published 14.5.2020)

Hiệu quả của truyền huyết tương

Cải thiện lâm sàng (dựa trên hỗ trợ hô hấp):
- 6 nghiên cứu (28 BN) có báo cáo mức độ hỗ trợ hô hấp
- Hầu hết BN đều cần hỗ trợ hô hấp lúc bắt đầu NC
- Tất cả NC báo cáo có cải thiện hô hấp (trên 1 số BN)

Không đủ dữ liệu để kết luận truyền huyết tương

có cải thiện được suy hô hấp hay không!!!

52

26
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
7. Huyết tương của bệnh nhân Covid-19
Plasma from people who have recovered from COVID-19 to treat individuals
with COVID-19 – Cochrane Re view, Valk et al. 2020 (published 14.5.2020)

Hiệu quả của truyền huyết tương

Thời gian xuất viện:
- 6 NC có báo cáo thời gian xuất viện
- Dao động từ 4-35 ngày
Chuyển qua ICU:
- Có 6 NC bao gồm BN mức độ nghiêm trọng
- Kết thúc: hầu hết ra khỏi ICU hoặc không cần thở máy
Thời gian nằm ICU:
- Chỉ 1 NC (1 BN) có báo cáo thời gian nằm ICU
- Thời gian nằm ICU: 11 ngày

53

TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG

7. Huyết tương của bệnh nhân Covid-19
Plasma from people who have recovered from COVID-19 to treat individuals
with COVID-19 – Cochrane Re view, Valk et al. 2020 (published 14.5.2020)
Hiệu quả của truyền huyết tương
Tính an toàn:
Biến cố bất lợi (ADE) độ 3 – độ 4:
- Không có báo cáo nào cho biết mức độ của ADE
- 2 báo cáo ghi nhận ADE giả định ở độ 3 hoặc 4
- 1 Báo cáo (1 BN) ghi nhận sốt TB (38.9 °C)
- 1 Báo cáo (3 BN) ghi nhận 1 trường hợp sốc phản vệ nghiêm trọng
- 4 nghiên cứu (19 BN) có ghi nhận các biến cố từ TB-nặng
Biến cố bất lợi nghiêm trọng:
- 1 Báo cáo (3 BN) ghi nhận 1 trương hợp sốc phản vệ
- 6 Báo cáo cho biết không có biến cố nghiêm trọng nào xảy ra

Không đủ dữ liệu để kết luận truyền huyết tương có

gây biến cố bất lợi ở mức nghiêm trọng hay không!!!
54

27
TRỊ LIỆU COVID-19: THUỐC TIỀM NĂNG
7. Huyết tương của bệnh nhân Covid-19
Plasma from people who have recovered from COVID-19 to treat individuals
with COVID-19 – Cochrane Re view, Valk et al. 2020 (published 14.5.2020)

Kết luận chung

- Không có kết luận chắc chắn về hiệu quả của huyết
tương ở bệnh nhân hồi phục từ COVID-19 trong điều trị
cho bệnh nhân mắc COVID-19.
- Các nghiên cứu được tổng hợp có chất lượng không
cao, kết quả nghiên cứu không xác định được hiệu quả
là do huyết tương hay do bản chất bệnh hoặc do các
thuốc sử dụng trong quá trình điều trị.

55

Chân thành cảm ơn quí đồng nghiệp

đã lắng nghe!

56

28