‫از ‪ Erowid‬این فایل بخشی از آرشیو سایت رودیوم می باشد‪ .

‬این عکس فوری استاتیک آگوست ‪ 2004‬توسط‬

‫> > می ‪ 2005‬میزبانی می شود و به روز نمی شود‪ > > .‬بازگشت به فهرست آرشیو رودیوم‬

‫آر‬

‫من‬

‫یک ماده مخدر مصنوعی است که در طول جنگ جهانی دوم توسط شیمی‌دانان )‪ (6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone، Amidone‬متادون‬
‫‪ .‬کار می‌کردند‪ ،‬تولید شد ‪ Hoechst IG Farben 8،10‬که برای آزمایشگاه‌های ‪ Erhart‬و ‪ Bockmühl‬آلمانی‬

‫خالص لوو متادون ‪ 2.4-1.5‬برابر قوی تر از مخلوط راسمیک است‪ ،‬اما این تفاوت کوچک معموالً جداسازی ایزومر را تضمین نمی کند‪ .‬با این‬
‫تارتاریک در مخلوط استون‪/‬آب تقریبا ً فقط دکسترو‪ d-(+)- -‬حال‪ ،‬جداسازی به طور غیرعادی آسان است‪ ،‬زیرا درمان پایه متادون راسمیک با اسید‬
‫‪11‬‬
‫‪ .‬متادون لوو تارتارات را رسوب می دهد و لوو‪-‬متادون قوی تر می تواند به راحتی از مشروب مادر در حالت خلوص نوری باال بازیابی شود‬

‫طرح واکنش برای سنتز متادون با آلکیالسیون آنیون دی فنیل استونیتریل ( تولید شده با واکنش یک باز قوی با دی فنیل استونیتریل) با ‪-1‬دی متیل‬
‫آمینو‪ -2-‬کلروپروپان آغاز می شود که مخلوطی از دو نیتریل ایزومری‪ ،‬یکی با ذوب باال (تولید می شود)‪ .‬معموالً به عنوان نیتریل متادون‪-2،2 ،‬‬
‫ایزومتادون نیتریل‪-2،2 ،‬دی فنیل‪-3-‬متیل‪-4-‬دی متیل آمینو( و یکی با ذوب کم )درجه سانتیگراد ‪ (MP 91-92‬دی فنیل‪-4-‬دی متیل آمینووالرونیتریل‬
‫نیتریل با ذوب باال‪ ،‬در واکنش با اتیل منیزیم بروماید و هیدرولیز متعاقب آن متادون )شناخته می شود‪ -70 .‬درجه سانتیگراد )‪ (MP 69‬بوتیرونیتریل‬
‫می دهد‪ ،‬در حالی که نیتریل با ذوب پایین با اتیل منیزیم بروماید واکنش می دهد و کتمینی پایدار می دهد ( ‪-3‬ایمینو‪-4،4-‬دی فنیل)‪-5- .‬متیل‪-6-‬دی‬
‫متیل آمینو هگزان)‪ ،‬که فقط به سختی می توان آن را به ایزومتادون ‪ ( 13‬که همچنین یک ماده افیونی فعال و یک ماده کنترل شده است) هیدرولیز‬
‫‪.‬کرد‪ ،‬اما اثرات بسیار کمتر از خود متادون جالب است‬

‫دلیل تشکیل دو نیتریل ایزومر در واکنش این است که ‪ 1‬دی متیل آمینو‪-2-‬کلروپروپان (یا ‪-1‬کلرو‪-‬‬
‫‪ -2‬دی متیل آمینو پروپان‪ ،‬که ممکن است در سنتز نیز استفاده شود) به نمک آزیریدینیم تبدیل می‬
‫‪:‬شود (‪-2 ،1،1‬تری متیل آزیریدینیم کلرید) ‪ 1،5‬تحت شرایط واکنش استفاده شده‬

‫بسته به اینکه آنیون دی فنیل استونیتریل از کدام طرف به نمک آزیریدینیم حمله کرده و واکنش باز‬
‫کردن حلقه را انجام دهد‪ ،‬نیتریل های مختلف تشکیل می شوند‪ .‬اگر آنیون از سمت چپ حمله کند‪،‬‬
‫‪ .‬نیتریل متادون و اگر از سمت راست اتفاق بیفتد ایزومتادون نیتریل تشکیل می شود‬

‫سمت راست نمک آزیریدینیم کمی بیشتر از سمت چپ به صورت استریل پوشیده شده است‪ ،‬بنابراین می توان نیتریل مورد نظر را با مقدار کمی‬
‫بیش از مقدار نامطلوب تشکیل داد (نسبت در اکثر سنتزهای منتشر شده همیشه ‪ 50:50‬است (با استفاده از کم و بیش سدیم آمید گران قیمت ‪، 3‬‬
‫لیتیوم آمید ‪ ، 13‬یا ترت بوتوکسید پتاسیم ‪ ) 6‬اما دو شیمیدان با استفاده از هیدروکسید سدیم به عنوان پایه توانستند بازده ایزومر مورد نظر را افزایش‬
‫نسبت ایزومر ‪ ، 6:4‬با استفاده از یک واکنش فاز مذاب واکنش دهنده ها با هیدروکسید سدیم در غیاب هیچ حاللی‪ ،‬و بارنت ‪ Cusic 12 (5‬دهند و آنها‬
‫به عنوان حالل‪ .‬این دو روش در این توضیح داده شده اند‪ .‬سند ‪ DMSO‬یا ‪( DMF‬نسبت ایزومر ‪ ،3:2‬با استفاده از یک حالل آپروتیک دوقطبی مانند‬

‫سنتزهای دیگری نیز ابداع شده است که فقط نیتریل متادون مورد نظر را تولید می کند ‪ ،‬اما دست و پا گیر‪ ،‬کم بازده و بسیار گران تر از این‬
‫‪.‬واکنش هستند‪ ،‬بنابراین قطعا ً ارزش دارد که ‪ 1/3‬نیتریل ناخواسته تولید شده با این روش را دور بریزید‬

‫پیش سازها‬

‫پیش سازهای مورد نیاز برای سنتز متادون به راحتی از ابتدا خریداری یا سنتز می شوند‪ .‬بلوک های اصلی ساختمان دی فنیل استونیتریل و ‪-1‬دی‬
‫متیل آمینو‪ -2-‬کلروپروپان هستند‪ .‬دی فنیل استونیتریل به صورت تجاری در دسترس است‪ ،‬اما می توان آن را از بنزن و بنزیل سیانید به شرح زیر‬
‫‪.‬تهیه کرد‬
‫‪-‬دی متیل آمینو‪ -2-‬کلروپروپان را می توان تنها در تعدادی از بزرگترین خانه های عرضه مواد شیمیایی در جهان یافت‪ ،‬بنابراین بهتر است از ‪1-1‬‬
‫همانطور که در زیر توضیح داده شده است ساخته شود‪ ،‬و اگر این نیز در دسترس نباشد‪ ،‬می توان به راحتی توسط ‪dimethylamino-2-propanol‬‬
‫متیالسیون اشویلر‪-‬کالرک ‪ 15‬از بلوک ساختمانی بسیار پایه ‪-1‬آمینو‪ -2-‬پروپانول‪ ،‬با استفاده از فرمالدئید و اسید فرمیک سنتز کرد‪ 1 .‬دی متیل‬
‫‪.‬آمینو‪ -2-‬پروپانول را می توان با آلکیالسیون دی متیل آمین با اکسید پروپیلن نیز بدست آورد‬
‫در نهایت‪ ،‬معرف گریگنارد اتیل منیزیم بروماید مورد استفاده در مرحله نهایی در محل از اتیل بروماید ساخته شده است‪ .‬و تراش های منیزیمی در‬
‫مجموع‪ ،‬این یک سنتز بسیار در دسترس است که یک ماده افیونی باشد‪ ،‬حتی اگر چندین مرحله الزم باشد در صورتی که پیش سازهای نهایی‬
‫‪ .‬برای شیمیدانی که می خواهد سنتز را دنبال کند‪ ،‬در دسترس نباشد‬

‫‪2,2-D‬‬ ‫‪-3-‬‬ ‫‪-4-‬‬

‫تنها مانعی که ممکن است در تهیه نیتریل با آن مواجه‬
‫شود‪ ،‬جداسازی تنها ایزومر مورد نظر است‪ .‬بررسی‬
‫ادبیات نشان می دهد که نیتریل با ذوب باال مورد نظر‬
‫در هگزان‪ ،‬نفت اتر و دی اتیل اتر بسیار کمتر از‬
‫نیتریل با ذوب پایین دیگر حل می شود‪ .‬بنابراین هنگام‬
‫تبلور مجدد مخلوط نیتریل (ترجیحا ً از هگزان‪/‬پترول‬
‫اتر) ‪ ،‬همیشه این نیتریل با ذوب باال است که ابتدا متبلور‬
‫می شود‪ .‬مهم است که مخلوط نیتریل ابتدا از حالل‬
‫یک محلول ‪ 700‬میلی لیتری از نیتریل ‪ . Cheney 13‬واکنش و کاتالیزور اساسی با استخراج اسید‪/‬باز و سپس خشک شدن حالل استخراج آزاد شود‬
‫های مخلوط را در دی اتیل اتر تهیه شده از ‪ 278‬گرم دی فنیل استونیتریل غلیظ می کند و فقط نیتریل با ذوب باال متبلور می شود‪ ،‬ایزومر با ذوب‬
‫ج)‪ .‬شولز ‪ 6‬مخلوط نیتریل را از ‪).‬درجه ‪ (mp 222-225‬پایین به صورت روغن باقی می ماند که آن را به عنوان نمک هیدروکلراید آن جدا می کنند‬
‫‪ 19.3‬گرم دی فنیل استونیتریل زیر ‪ 35‬میلی لیتر هگزان تریتور کرده و مخلوط را در یک حمام یخ خنک کرده و نیتریل با ذوب باال را صاف‬
‫درجه سانتیگراد‪ ،‬و تبخیر ‪ ، mp 90- 91‬کرده و از اتر نفتی در حال جوش تبلور مجدد می کنیم تا محصول به صورت سوزن های بلند بدست آید‬
‫فیلتر هگزان از تریتوراسیون‪ ،‬نیتریل کم ذوب را به عنوان یک روغن به دست آورد‪ .‬شولز ‪ 3‬همچنین بیان می کند که نیتریل با ذوب باال در‬
‫هگزان سرد کامال نامحلول است و بنابراین مقدار این حالل مورد استفاده در تریتوراسیون (انجام شده در یخ) مخلوط نیتریل حیاتی نیست‪ .‬آنها‬
‫‪ .‬همچنین نیتریل با ذوب باال را با تبلور مجدد از هگزان در حال جوش خالص می کنند‬
‫‪E‬‬

‫‪5‬‬
‫روش ‪1‬‬

‫خشک تهیه شد‪ .‬محلولی حاوی ‪ DMF 6.0‬سوسپانسیون ‪ 1.36‬گرم (‪ 0.034‬مول) هیدروکسید سدیم ریز آسیاب شده در ‪ 10‬میلی لیتر‬
‫در دمای اتاق به آن اضافه شد‪ .‬پس از هم زدن مخلوط به مدت ‪ DMF 15‬گرم (‪ 0.031‬مول) دی فنیل استونیتریل در ‪ 8‬میلی لیتر‬
‫اضافه شد‪ .‬مخلوط واکنش با هم زدن تا حدود ‪ 50‬درجه ‪-dimethylamino-2-chloropropane‬دقیقه‪ 4.1 ،‬گرم (‪ 0.034‬مول) ‪1‬‬
‫سانتیگراد به مدت حدود ‪ 1.5‬ساعت حرارت داده شد و سپس سرد شد‪ .‬مخلوط واکنش سرد شده با حجم مساوی آب رقیق شد و‬
‫سوسپانسیون به دست آمده حاوی مخلوطی از ‪-2،2‬دی فنیل‪-4-‬دی متیل آمینووالرونیتریل و ‪-2،2‬دی فنیل‪-3-‬متیل‪-4-‬دی متیل آمینو‪-‬‬
 ‫بوتیرونیتریل در باال تشکیل شد‪ .‬واکنش‪ ،‬با دو بخش ‪ 350‬میلی لیتری بنزن استخراج شد‪ .‬عصاره های بنزن ترکیب شده‪ ،‬با آب و‬
‫محلول کلرید سدیم اشباع شسته و سپس خشک شدند‪ .‬با حذف حالل حدود ‪ 7.83‬گرم از محصول واکنش خام بدست آمد که با‬
‫کروماتوگرافی فاز بخار نشان داد که حاوی ‪-2،2 ٪58.4‬دی فنیل‪-4-‬دی متیل آمینووالرونیتریل‪ ٪29.3 ،‬از ‪-2،2‬دیفنیل‪ -3-‬متیل‪-4‬دی‬
‫متیل آمینوبوتی است‪ 10.8 .‬درصد ماده اولیه دی فنیل استونیتریل‪ .‬بنابراین ایزومرهای واسطه متادون در نسبت ‪ 5/66:33/5‬وجود‬
‫‪.‬داشت‪ .‬تبلور مجدد محصول واکنش خام از هگزان‪ 2،2 ،‬دی فنیل‪-4-‬دی متیل آمینووالرونیتریل خالص شده را به همراه داشت‬

‫به عنوان حالل انجام شد‪ .‬محصول خام برای ‪ 60.6‬درصد از ایزومر والرونیتریل ‪ DMF‬به جای ‪ DMSO‬واکنش فوق نیز با استفاده از‬
‫مورد نظر‪ 31.2 ،‬درصد از ایزومر متیل بوتیرونیتریل نامطلوب‪ ،‬و ‪ 3.4‬درصد از دی فنیل استونیتریل واکنش نداده (نسبت ایزومر‬
‫‪ )66:34.‬آنالیز شد‬

‫‪5‬‬
‫روش ‪2‬‬

‫محلول ‪ 19.3‬گرم‪ 0.1( .‬مول‪ ).‬دی فنیل استونیتریل در ‪ 60‬میلی لیتر دی متیل فرمامید با هم زدن به دوغاب ‪ 8‬گرم (‪ 0.2‬مول)‬
‫هیدروکسید سدیم ریز آسیاب شده در ‪ 40‬میلی لیتر دی متیل فرمامید تحت نیتروژن اضافه شد‪ .‬رنگ قرمز تیره آنیون نیتریل بالفاصله‬
‫با ‪-dimethylamino-2chloropropane‬مشاهده شد‪ .‬مخلوط تا دمای ‪ 75±5‬درجه سانتیگراد گرم شد و ‪ 14.85‬گرم (‪ 0.12‬مول) ‪1‬‬
‫سرعتی به آن اضافه شد که دمای واکنش در محدوده ‪ 80-75‬درجه سانتیگراد با خنک سازی خارجی در صورت لزوم حفظ شود‪.‬‬
‫مخلوط واکنش در دمای ‪ 75‬درجه سانتی گراد هم زده شد‪ .‬در زیر نیتروژن به مدت ‪ 1‬ساعت سرد شده و با ‪ 250‬میلی لیتر آب رقیق‬
‫می شود‪ .‬مخلوط آبی با ‪ 400‬میلی لیتر استخراج شد‪ .‬بنزن در سه قسمت عصاره ها با هم ترکیب شدند و عصاره های ترکیب شده با‬
‫آب و محلول کلرید سدیم اشباع شسته شدند و سپس روی سولفات سدیم بی آب خشک شدند‪ .‬حذف بنزن در فشار کاهش یافته ‪ 26.7‬گرم‬
‫‪.‬از مخلوط خام ایزومر را به دست آورد‬
‫نشان داده شده است حاوی ‪-2،2 ٪64.8‬دی فنیل‪-4-‬دی متیل آمینووالرونیتریل‪-2،2 ٪34 ،‬دی ‪ VPC‬نیتریل‌ها که توسط تجزیه و تحلیل‬
‫فنیل‪-3-‬متیل‪ 4-‬دی متیل آمینو بوتیرونیتریل‪ ،‬و ‪ ٪ 0.35‬دی فنیل استونیتریل واکنش نداده‪ ،‬باقیمانده مواد نامشخص است‪ . .‬بنابراین‬
‫واکنش ‪ ٪99.6‬بود‪ .‬بنابراین نسبت نیتریل های ایزومر ‪ 65.6:34.4‬به نفع والرونیتریل متادون واسط مورد نظر بود‪ .‬محصول خام‬
‫به‌دست‌آمده اجازه داده شد تا از هگزان متبلور شود و ‪ 12.6‬گرم (‪ 45‬درصد نظریه مبتنی بر دی فنیل استونیتریل) از ‪-2،2‬دی فنیل‪-‬‬
‫درجه سانتی‌گراد را به دست آورد‪ .‬دارای خلوص ‪ 99‬درصد ‪-4، mp 9091‬دی‌متیل آمینووالرونیتریل‬

‫‪12‬‬
‫روش ‪3‬‬

‫‪60‬‬ ‫گرم (‪ 1.5‬مول) هیدروکسید سدیم پولکی‪ 77.2 ،‬گرم (‪ 0.4‬مول) دی فنیل استونیتریل و ‪ 79‬گرم (‪ 0.5‬مول) هیدروکلراید ‪ 1‬دی‬
‫متیل آمینو‪-2-‬کوروپروپان در یک ارلن مخلوط شده و با هم زدن گاه به گاه به مدت ‪ 67‬ساعت حرارت داده شد‪ .‬حمام روغن با دمای‬
‫] )‪ 100 [~ 5% HCl (aq‬درجه سانتیگراد]‪ .‬سپس مخلوط واکنش با اتر استخراج شد و اتر به نوبه خود با اسید کلریدریک رقیق‬
‫استخراج شد‪ .‬محلول اسید با محلول هیدروکسید سدیم ‪ 25‬درصد به شدت قلیایی شد و باز آزاد شده با اتر استخراج شد‪ .‬محلول اتر‬
‫روی کربنات پتاسیم بی آب خشک شد‪ ،‬فیلتر شد و اتر تقطیر شد‪ .‬باقیمانده در خالء تقطیر شد تا ‪ 89‬گرم محصول به دست آید و در‬
‫دمای ‪ 174-173‬درجه سانتیگراد در ‪ 1‬میلی متر جیوه بجوشد‪ .‬سپس از نفت اتر تبلور مجدد شد تا ‪ 49‬گرم (‪-2،2 )٪45.7‬دی فنیل‪-‬‬
‫‪.‬درجه سانتیگراد بدست آید ‪ -3، mp 89-90‬متیل‪ 4-‬دی متیل آمینو بوتیرونیتریل‬

‫م‬

‫پس از حذف حالل ‪ eqv. HCl 5‬روش ‪ - 1‬هیدرولیز با ‪13‬‬

‫یک دستگاه تقطیر ‪ 500‬میلی‌لیتری‪ ،‬مجهز به قیف قطره‌ای‪،‬‬

‫کندانسور‪ ،‬همزن و لوله‌های خشک‌کن‪ ،‬با محلولی از اتیل‬
‫منیزیم بروماید (تهیه شده از ‪ 8.21‬گرم منیزیم و ‪35.57‬‬
‫گرم اتیل برومید) در ‪ 130‬میلی‌لیتر اتر خشک شارژ شد‪.‬‬
‫محلولی از ‪ 42‬گرم ‪-2،2‬دی فنیل‪ -3-‬متیل‪ 4-‬دی متیل آمینو‬
‫بوتیرونیتریل در ‪ 80‬میلی لیتر زایلن بی آب داغ در مدت‬
‫‪ 15‬دقیقه اضافه شد‪ .‬حالل از ظرف واکنش تقطیر شد تا‬
‫دمای مخلوط واکنش به ‪ 80-70‬درجه سانتیگراد افزایش‬
‫یافت و مخلوط به مدت ‪ 4.25‬ساعت دیگر تحت رفالکس‬
 ‫حرارت داده شد‪ .‬سپس کندانسور برای تقطیر ترتیب داده شد‬
‫‪.‬و محلولی متشکل از ‪ 65‬میلی لیتر غلیظ (‪ )%37.5‬بود‬
‫اسید کلریدریک و ‪ 65‬میلی لیتر آب به مخلوط واکنش داغ در مدت ‪ 10‬دقیقه اضافه شد و حالل باقیمانده در طول این افزودن تقطیر شد‪.‬‬
‫سوسپانسیون داغ خارج شد و ظرف با ‪ 20‬میلی لیتر هیدروکلراید ‪ 18‬درصد شستشو داده شد‪ .‬متادون هیدروکلراید کریستالی خام که با سرد شدن‬
‫محلول های اسیدی متبلور می شد‪ ،‬جمع آوری شد‪ ،‬در ‪ 240‬میلی لیتر آب جوش حاوی ‪ 2‬گرم زغال فعال حل شد‪ ،‬محلول تا جوش آمدن حرارت‬
‫داده شد‪ ،‬در حالی که داغ بود فیلتر شد و باقیمانده زغال چوب با ‪ 10‬میلی لیتر آب شسته شد‪ .‬محلولی از ‪ 6.5‬گرم هیدروکسید سدیم در ‪ 10‬میلی‬
‫لیتر آب به فیلترهای ترکیبی اضافه شد‪ .‬آزاد متادون که در خنک شدن جامد شد‪ ،‬جمع آوری شد‪ ،‬در ‪ 100‬میلی لیتر متانول در حال جوش حل شد‪،‬‬
‫محلول فیلتر شد تا مقدار کمی از جامد معلق خارج شود‪ ،‬حرارت داده شد تا به جوش آید‪ ،‬و با آب رقیق شد تا کمی کدر شود‪ .‬پس از خنک شدن و‬
‫هم زدن محلول‪ ،‬کریستال های سفید ریز پایه متادون جمع آوری و با ‪ 4‬میلی لیتر متانول شسته و در خالء خشک شدند‪ .‬متادون خشک شده به دست‬
‫‪.‬آمده با وزن ‪ 42.86‬گرم‪ ،‬ذوب شده در دمای ‪ 78-76‬درجه سانتی گراد (بازده ‪)٪91.9‬‬

‫‪5‬‬
‫روش ‪ - 2‬هیدرولیز بدون حذف قبلی حالل‬

‫محلولی از ‪ 50.8‬گرم ‪-2،2‬دیفنیل‪-3-‬متیل‪-4-‬دی متیل آمینو بوتیرونیتریل در ‪ 40‬میلی لیتر زایلن بی آب داغ (~‪ 65‬درجه سانتیگراد) به محلول‬
‫همزده اتیل منیزیم بروماید (تهیه شده از ‪ 8.8‬گرم منیزیم و ‪ )44‬اضافه شد‪ .‬گرم اتیل برومید) در ‪ 60‬میلی لیتر اتیل اتر بی آب‪ ،‬و مخلوط پس از‬
‫به مخلوط اضافه شد و ‪ HCl 10%‬آن به مدت ‪ 3‬ساعت تحت رفالکس حرارت داده می شود‪ .‬کندانسور برای تقطیر ترتیب داده شد و ‪ 280‬میلی لیتر‬
‫حالل آلی از مخلوط واکنش با گرمای واکنش شدید متعاقب آن تقطیر شد‪ .‬سپس باقیمانده به یک لیوان انتقال داده شد و ‪ 100‬میلی لیتر بنزن به آن‬
‫اضافه شد و سپس سه الیه تشکیل شد‪ .‬پس از ایستادن‪ ،‬متادون هیدروکلراید که از الیه میانی روغنی متبلور شده بود‪ ،‬جمع آوری‪ ،‬خشک شد‪ ،‬در‬
‫آب حل شد‪ ،‬محلول آبی با هیدروکسید سدیم قلیایی شد و سپس سرد شد‪ .‬متادون به عنوان یک جامد جدا شد و از متانول متبلور شد و ‪ 48.8‬گرم‬
‫‪.‬درجه سانتیگراد داد ‪(، mp 77-79‬بازده ‪ )٪85.7‬از متادون آزاد‬

‫‪N H 2 SO 4 14‬روش ‪ - 3‬هیدرولیز با ‪2‬‬

‫)‪N (1M‬از یدید اتیل منیزیم و ‪-2،2‬دی فنیل‪-3-‬متیل‪ 4-‬دی متیل آمینو بوتیرونیتریل با مقدار اضافی ‪ Grignard 2‬هنگامی که محلول تولوئن کمپلکس‬
‫اسید سولفوریک به مدت ‪ 30‬دقیقه روی یک حمام آب در حال جوش حرارت داده شد‪ ،‬متادون سولفات کریستال شد‪ .‬روی خنک کردن فیلتر شده و‬
‫در آب تعلیق شد و محلول ‪ 25‬درصد هیدروکسید سدیم اضافی برای آزادسازی پایه آزاد که با اتر استخراج شد‪ ،‬اضافه شد‪ .‬پس از خشک شدن‬
‫‪ (mp‬متادون هیدروکلراید با خنثی سازی با کلرید هیدروژن اتانولی رسوب داده شد و خالص در بازده ‪ 91‬درصد ‪ MgSO4 ،‬محلول اتری روی‬
‫‪.‬به دست آمد )درجه سانتی گراد ‪232-233‬‬

‫پ‬
‫‪5، 6‬‬
‫‪1-D‬‬ ‫‪-2-‬‬

‫‪-dimethylamino-1-propanol (bp‬و ‪-dimethylamino-2-propanol (bp 124 ° C) 2‬هر دو ‪1‬‬

‫می توانند توسط تیونیل کلرید در کلروفرم کلر شوند تا هیدروکلریدهای مربوط به )‪145 ° C‬‬
‫درجه ‪ mp 104‬آلکیل کلریدهای مربوطه را تشکیل دهند‪ 186-185 .‬درجه سانتی گراد و‬
‫سانتی گراد‪ .‬نمک هیدروکلراید دومی در کلروفرم محلول است‪ ،‬بنابراین مانند هیدروکلراید‬
‫اولی برای جداسازی از مایع مادر کلروفرم با فیلتراسیون ساده مناسب نیست‪ .‬با این حال‪،‬‬
‫اگر نمک ها به پایه آزاد ساخته شده و تقطیر شوند‪ ،‬هر دو به ‪-1‬دی متیل آمینو‪-2-‬‬
‫از طریق نمک حلقوی میانی آزیریدینیم (کلرید )‪ (bp 6063°C/100mmHg‬کلروپروپان‬
‫‪ -1،1،2‬تری متیل آزیریدینیوم‪ ،‬مقدمه) ترتیب داده می شوند‪ .‬قسمت باال برای ساختار آن)‪،‬‬
‫‪). 2،6‬درجه سانتی گراد ‪ (mp 191-191.5‬مانند نمک ها پس از ذوب‬

‫‪E‬‬

‫محلولی حاوی ‪ 3.77‬گرم ‪-1‬دی متیل آمینو‪-2-‬پروپانول و ‪ 10‬میلی لیتر کلروفرم با هم زدن تا حدود ‪ 0‬درجه سانتیگراد خنک شد‪.‬‬
‫در ‪ 2‬میلی لیتر کلروفرم به آن اضافه شد‪ .‬مخلوط واکنش به مدت ‪ (SOCl2 ) 30‬محلولی از ‪ 5.72‬گرم تیونیل کلرید تازه تقطیر شده‬
‫در حال تکامل است‪ SO2 ،‬گاز هیدروکلراید و( دقیقه به دمای محیط رسید و سپس به مدت ‪ 30‬دقیقه دیگر تحت رفالکس جوشانده شد‬
‫مواد ته نشین شده با حرارت دادن دوباره حل می شوند‪ 1 .‬دی متیل آمینو‪-2-‬کلروپروپان هیدروکلراید ‪).‬از تهویه خوب استفاده کنید‬
‫شروع به رسوب از محلول در حال جوش کرد‪ .‬مخلوط واکنش سرد‪ ،‬با اتر رقیق شده و فیلتر شد‪ .‬وزن رسوب ‪ 5.5‬گرم (بازده‬
‫‪.‬درجه سانتیگراد داد ‪ .)%95، mp 192-193‬تبلور مجدد ‪ 1‬دی متیل آمینو‪-2-‬کلروپروپان هیدروکلراید خالص‬
 ‫‪2.2 1‬‬ ‫به آن اضافه شد ‪ NaOH 20%‬هیدروکلراید در مقدار مساوی آب حل شد و ‪ 1.5‬میلی لیتر ‪-dimethylamino-2-chloropropane‬گرم‬
‫میلی لیتر دی اتیل ‪x5‬و کامالً تکان داده شد‪ .‬آزاد ‪-1‬دی متیل آمینو‪-2-‬کلروپروپان که در محلول قلیایی آبی نامحلول بود‪ ،‬جدا شد و با ‪2‬‬
‫خشک شد و اتر تبخیر شد تا یک باقیمانده روغنی متشکل از ‪ 08‬بدست ‪ MgSO4‬اتر استخراج شد و الیه های اتری ترکیب شده روی‬
‫‪.‬دی متیل آمینو‪-2-‬کلروپروپان‪ . g 1-‬آورد‬

‫اگر باز آزاد ‪-1‬دی متیل آمینو‪ -2-‬کلروپروپان خالص تر مورد نظر باشد‪ ،‬نمک هیدروکلری را می توان با روش ‪ 6‬شولتز به پایه آزاد‬
‫‪ :‬تبدیل و تقطیر کرد‬

‫‪30 20‬‬‫گرم ‪-1‬دی متیل آمینو‪-2-‬کلروپروپان هیدروکلراید در ‪ 40-50‬میلی لیتر آب حل شد و با محلول هیدروکسید سدیم‬
‫‪ ، bp 62-‬درصد به شدت بازی شد‪ .‬الیه کلروآمین جدا شد‪ ،‬روی هیدروکسید پتاسیم جامد خشک شد و تحت خالء ضعیف‬
‫‪.‬تقطیر شد‪ .‬عملکرد ‪ 19‬گرم (‪ mmHg )%82‬درجه سانتیگراد ‪63 110-100 /‬‬

‫‪D‬‬

‫این اقتباسی از‬ ‫روش‬

‫‪Friedel-Crafts‬‬ ‫برای سنتز‬
‫دی فنیل استونیتریل است که‬
‫قرار گرفتن در معرض‬
‫آلفا بروم آلفا فنیل استونیتریل‬
‫متوسط را به حداقل می‬
‫‪.‬رساند‬
‫که یک اشک آور قوی است که در جنگ جهانی اول استفاده می شود و همچنین دی فنیل استونیتریل را با بازده کلی ‪ 80‬درصد بر اساس بنزیل‬
‫‪ .‬سیانید واکنش داده می دهد‬

‫‪7‬‬
‫دی فنیل استونیتریل از بنزیل سیانید‬

‫در یک فالسک پنج لیتری سه گردنی مجهز به یک قیف قطره ای که ساقه آن زیر سطح مایع امتداد دارد‪ ،‬یک همزن مهر و موم شده‬
‫با جیوه و یک کندانسور رفلکس محافظت شده توسط یک لوله کلرید کلسیم ‪ 441‬گرم (‪ 3.76‬مول‪ 290 ،‬میلی لیتر) قرار داده شده‬
‫است‪ .‬بنزیل سیانید _ هم زدن شروع شده و سیانید با استفاده از حمام روغن تا دمای ‪ 110-105‬درجه سانتیگراد گرم می شود‪ .‬اکنون‬
‫‪ 608‬گرم (‪ 3.80‬مول‪ 195 ،‬میلی لیتر) برم در مدت ‪ 90-60‬دقیقه اضافه می شود‪ .‬در طول این دوره دما در محدوده ذکر شده در‬
‫باال حفظ می شود‪ .‬برمید هیدروژن تکامل یافته ممکن است در یک تله آب جذب شود‪ .‬پس از تکمیل‪ ،‬دو لیتر بنزن خشک اضافه‬
‫می‌شود و مخلوط به مدت حدود یک ساعت تحت رفالکس حرارت می‌یابد تا تقریبا ً تمام هیدروژن برومید خارج شود‪ .‬قیف قطره‌ای‬
‫‪.‬اکنون فوراً با یک درپوش الستیکی جامد جایگزین می‌شود ( نکته ‪) 1‬‬

‫مخلوط واکنش تا ‪ 20‬درجه سانتیگراد سرد می شود‪ .‬به هم زدن ادامه داده و ‪ 507‬گرم‪ 81/3 ( .‬مول) کلرید آلومینیوم بی آب پودر‬
‫‪.‬شده با احتیاط های معمول در بخش هایی در مدت حدود یک ساعت اضافه می شود ( نکته ‪) 2‬‬
‫دما در این دوره در ‪ 25-20‬درجه سانتیگراد حفظ می شود‪ .‬هنگامی که افزودن کاتالیزور کامل شد‪ ،‬دمای مخلوط به آرامی افزایش‬
‫می یابد‪ .‬در حدود پانزده دقیقه‪ ،‬زمانی که دما به ‪ 40-35‬درجه سانتیگراد رسید‪ ،‬تکامل شدید هیدروژن برومید آغاز می شود‪ .‬پس از‬
‫‪.‬کاهش واکنش‪ ،‬مخلوط به مدت ‪ 90-60‬دقیقه تحت رفالکس حرارت داده می شود و سپس تا دمای اتاق خنک می شود‬

‫به آرامی و با هم زدن در مخلوط ‪ 1800‬گرمی ریخته می شود‪ .‬یخ و ‪ 760‬میلی لیتر‪ .‬اسید هیدروکلریک ‪ .1:1‬الیه ها جدا می شوند‪.‬‬
‫قسمت آبی دو بار با ‪ 800‬میلی لیتر استخراج می شود‪ .‬بخش هایی از بنزن عصاره های ترکیبی بنزن به طور متوالی با یک لیتر آب‪،‬‬
‫یک لیتر کربنات سدیم ‪ 5‬درصد و یک لیتر آب شسته می شوند‪ .‬شستشوها دور ریخته می شوند‪ .‬محلول بنزن بیش از ‪ 250‬گرم‬
‫خشک می شود‪ .‬سولفات سدیم بدون آب بنزن در فشار اتمسفر تقطیر می شود و باقیمانده تحت فشار کاهش یافته با استفاده از یک‬
‫درجه سانتی گراد ‪ 5 /‬میلی متر جیوه‪ .‬محصول خام از متانول (‪ 0.5‬میلی ‪. bp 160-170‬کندانسور گرم شده با بخار تقطیر می شود‬
‫درجه سانتی ‪ mp 73-74‬لیتر بر گرم) تبلور مجدد می شود‪ .‬عملکرد (در دو محصول) ‪ 585‬گرم (‪ 80‬درصد بر اساس بنزیل سیانید)؛‬
‫‪.‬گراد‬
‫ن‬

‫تجهیزات ممکن است در اصل به گونه ای مونتاژ شوند که یکی از گردنه های جانبی فالسک دارای یک آداپتور دو گردنه باشد‪ .‬در ‪1.‬‬
‫‪.‬این صورت نیازی به جدا شدن نیست و تمام احتمال مواجهه با آلفا ‪-‬بروم‪ -‬آلفا ‪-‬فنیل استونیتریل را می توان از بین برد‬
 ‫‪ .‬وزن کردن کلرید آلومینیوم در یک فالسک ارلن و چسباندن دومی توسط یک آستین الستیکی به گردن موجود فالسک راحت است ‪2.‬‬

‫‪16‬‬
‫دی فنیل استونیتریل از ماندلونیتریل‬

‫در یک ‪ 2‬لیتری؛ فالسک چهار گردنی مجهز به کندانسور‪ ،‬همزن‪ ،‬دماسنج و قیف افزودنی‪ ،‬بنزن بی آب ( ‪ 4.5‬لیتر) و کلرید‬
‫آلومینیوم بدون آب فنی (‪ 7‬پوند) قرار داده شد‪ .‬از آنجایی که هیدروژن کلرید و سیانید هیدروژن تکامل یافتند‪ ،‬عملیات در یک هود با‬
‫تهویه خوب انجام شد‪ .‬فالسک و محتویات با استفاده از حمام یخ خنک شدند‪ .‬ماندلونیتریل (‪ 1330‬گرم) به تدریج در مدت ‪2/31‬‬
‫ساعت به مخلوط واکنش هم زده اضافه شد که در دمای ‪ 10-20‬درجه سانتی گراد نگهداری شد‪ .‬پس از افزودن ماندلونیتریل‪ ،‬مخلوط‬
‫به آرامی تا دمای ‪ 75‬درجه سانتیگراد حرارت داده شد و به مدت یک ساعت در این دما نگهداری شد‪ .‬پس از سرد شدن مخلوط‬
‫واکنش‪ ،‬آب با احتیاط از طریق قیف اضافه اضافه شد‪ .‬خنک سازی برای کنترل واکنش گرمازا ادامه یافت و در مجموع ‪ 3‬لیتر آب‬
‫اضافه شد‪ .‬سپس بنزن اضافی با تقطیر با بخار خارج شد‪ .‬این محصول به صورت روغنی بود که با سرد شدن جامد می شد و از‬
‫قسمت آبی صاف می شد و با آب شسته می شد‪ .‬محصول خام ( ‪ 1680‬گرم‪ ،‬بازده ‪ 87‬درصد) در متانول داغ (‪ 5‬لیتر) حل شد و با‬
‫گرم به همراه ‪ (1.6 L) 1464‬کربن فعال رنگ زدایی شد‪ .‬محلول الکلی سرد شد و محصول متبلور فیلتر شد‪ .‬تبلور مجدد دوم از متانول‬
‫‪.‬داشت‪( .‬بازده ‪ 76‬درصد) دی فنیل استونیتریل خالص شده خشک‪ ،‬نقطه ذوب ‪ 75-73‬درجه سانتیگراد‬

‫آر‬

‫)‪ ، JACS 69، 188 (1947‬شولتز‪ ،‬واکنش آمینوآلکیل هالیدها و دی فنیل استونیتریل ‪1. E.‬‬
‫)‪2. W. Brode, Rearrangement of the 1,2-dimethylaminochloropropanes , JACS 69, 724 (1947‬‬
‫)‪3. E. Schultz, The Structure of Amidone , JACS 69, 2454-2459 (1947‬‬
‫)‪ ، JACS 69، 2941-2942 (1947‬سنتز و تایید ساختار آمیدون ‪4. N. Easton،‬‬
‫‪5. C. Barnett, Modification of Methadone Synthesis Process Step , US Pat. 4,048,211‬‬
‫)‪. E. Schulz, Rearrangements of 1,2-dimethylaminochloropropanes , JACS 70, 48 (1948‬‬
‫)‪7. D. Ginsburg, Diphenylacetonitrile , JACS 71, 2254 (1949‬‬
‫)‪. Chem. 561, 52 (1948‬درباره دسته جدیدی از ترکیبات ضد درد ان ‪. M. Bockmuhl،‬‬
‫فرآیند آماده‌سازی ‪-4،4‬دیفنیل‪-6-‬دی متیل آمینو‪-‬هپتانون‪ ، 3-‬شماره ‪ 2601323‬آمریکا ‪9. WB Reid،‬‬
‫)‪، Plenum Press (1986‬کیسی و پارفیت‪ ،‬ضد دردهای اپیوئیدی ‪ -‬شیمی و گیرنده ها ‪ ،‬ص ‪10. 332-303‬‬
‫)‪11. AA Larsen, JACS 70, 4 194 (1948‬‬
‫)‪12. JW Cusic, An Improvement on the Process for Making Amidone , JACS 71, 3546 (1949‬‬
‫)‪ ، JACS 71، 53 (1949‬ال سی چنی‪ ،‬کتمین ها و آسیل کتمین های مرتبط با آمیدون ‪13.‬‬
‫)‪ ، JCS 1478 (1950‬آل موریسون‪ ،‬سنتز ترکیبات مربوط به آمیدون ‪14.‬‬
‫)‪، JACS 55، 4571 (1933‬کالرک ‪15.‬‬
‫تهیه دیاری الستونیتریل های خاص ‪ ،‬پت ‪ 2،443،246‬ایاالت متحده ‪ JS Splitter،‬و ‪1 . AH Homeyer‬‬