‫معرفی‬

‫این متن به چهار روش شناخته شده تبدیل کدئین به مورفین از طریق دی متیالسیون می پردازد (کدئین مورفین ‪-3‬متیل اتر‬
‫است)‪ .‬برش اترهای معطر معموالً با رفالکس با ‪ HBr‬یا ‪ HI‬غلیظ انجام می شود‪ .‬متأسفانه نمی توان از این روش نسبتا ساده‬
‫در مورد کدئین استفاده کرد‪ ،‬زیرا پل اکسیژن در موقعیت ‪ 9،10‬روی اسکلت کربنی مورفینان نیز پاره می شود و باعث می‬
‫شود که مولکول به آپومورفین قی آور بسیار قوی تبدیل شود که کامالً فاقد مواد افیونی است‪ .‬مانند افکت ها‬

‫شکل ‪.1‬‬
‫متیالسیون کدئین به مورفین‬
‫نویسنده هیچ مسئولیتی در قبال هر کاری که خواننده ممکن است با اطالعات موجود در این سند انجام دهد‪ ،‬ندارد‪ .‬به خاطر‬
‫داشته باشید که رویه هایی که در اینجا توضیح داده شده است احتماالً در تمام نقاط متمدن جهان غیرقانونی است‪ .‬پیشنهادات‬
‫روش های جایگزین د متیالسیون یا گزارش های حکایتی در مورد استفاده از سنتزهای زیر مورد استقبال قرار می گیرد‪.‬‬
‫تجربی‬
‫با استفاده از ‪Pyridine HCl 1,2‬‬
‫مخلوطی از ‪ 1.00‬گرم‪ .‬کدئین و ‪ 3‬گرم‪ .‬پیریدین هیدروکلراید در یک حمام در دمای ‪ 220‬درجه سانتیگراد قرار داده شد و به‬
‫مدت ‪ 6‬دقیقه در اتمسفر نیتروژن حرارت داده شد‪ ،‬پس از آن مخلوط واکنش بالفاصله سرد و در ‪ 20‬میلی لیتر حل شد‪ .‬آب‪،‬‬
‫با ‪ 10‬میلی لیتر بازیافت شده است‪ .‬هیدروکسید سدیم ‪ 4‬نیتروژن‪ ،‬و مواد غیر فنلی با استخراج با چهار ‪ 15‬میلی لیتر حذف‬
‫شد‪ .‬بخش هایی از کلروفرم عصاره های کلروفرمی ترکیب شده با ‪ 10‬میلی لیتر شسته شدند‪ .‬هیدروکسید سدیم ‪ 0.5‬نیوتن و‬
‫‪ 10‬میلی لیتر‪ .‬آب‪ ،‬و فاز آبی‪ ،‬پس از افزودن شستشوها‪ ،‬به ‪ pH 9‬تنظیم شد و به طور کامل خنک شد تا مواد فنلی رسوب‬
‫کند‪ .‬پس از فیلتر و خشک شدن‪ ،‬این ماده فنلی با ‪ 75‬میلی لیتر متانول هضم شد‪ ،‬مخلوط به صورت گرم صاف شد و فیلتر بر‬
‫روی آلومینا ( ‪ )Merck‬کروماتوگرافی شد‪.‬ستون ( ‪ 11x120‬میلی متر) با استفاده از ‪ 700‬میلی لیتر متانول به عنوان‬
‫شوینده‪ .‬باقی مانده پس از تبخیر متانول در ‪ 10‬میلی لیتر حل شد‪ .‬هیدروکسید سدیم ‪ 0.2‬نیوتن‪ ،‬فیلتر شد و فیلتر به ‪pH 9‬‬
‫تنظیم شد و مورفین خام را رسوب داد‪ .‬پس از خشک شدن‪ ،‬این مرفین خام تصعید شد ( ‪ 190 -180‬درجه سانتی گراد ( ‪0.1‬‬
‫میلی متر))‪ ،‬و سابلیمیت از اتانول مطلق متبلور شد‪ .‬بنابراین در مجموع ‪ 210‬میلی گرم به دست آمد‪ )%22 ( .‬مورفین‪mp ،‬‬
‫‪ 254-255‬درجه سانتی گراد‪.‬‬
‫روش "خانه پخت" ‪3‬‬
‫این گزیده‌ای از گزارشی است که به تولید مخفیانه مورفین و هروئین از داروهای کدئین ‪ OTC‬در آزمایشگاه‌های به اصطالح‬
‫« خانه‌پز» در نیوزیلند می‌پردازد‪ .‬روش مورد استفاده همان روشی است که راپوپورت در سال ‪ 1951‬با استفاده از‬
‫هیدروکلراید پیریدین معرفی کرد ‪ .‬نویسندگان برخی از ادعاهای ‪ perp‬مبنی بر تبدیل ‪ 50‬درصدی کدئین را گزارش می دهند‪،‬‬
‫اما می گویند که آنها معموالً ‪ 30‬درصد را به دست آورده اند‪ ،‬و همچنین بیان می کنند که این چیزی است که از مقاله‬
‫راپوپورت انتظار می رود‪ .‬خلوص تا ‪ ٪92‬با خلوص معمولی تر در محدوده ‪ ٪80‬توسط شیمیدانان پزشکی قانونی که روش‬
‫را ارزیابی می کنند گزارش شده است‪.‬‬
‫در زیر روشی است که طبق گزارش ها در آزمایشگاه های مخفی استفاده می شود‪ ،‬با کمی جزئیات‪:‬‬
‫قرص های کافی برای تولید ‪ 2‬گرم کدئین را خرد کرده و با آب مقطر مخلوط کنید‪ .‬با قیف خالء فیلتر کنید تا مواد‬ ‫‪.1‬‬
‫نامحلول خارج شود و به قیف جداکننده اضافه کنید‪ .‬محلول ‪ NaOH‬را اضافه کنید تا ‪ pH‬محلول ‪ 12‬شود‪ .‬دو بار با کلروفرم‬
‫( ‪ 25x2‬میلی لیتر) عصاره گیری کنید‪ .‬این الیه پایینی خواهد بود‪ .‬الیه آب را که حاوی آسپرین یا استومینوفن است دور‬
‫بریزید و الیه کلروفرم را تحت حرارت مالیم تبخیر کنید تا خشک شود‪ .‬نتیجه‪ ،‬پایه کدئین‪ ،‬یک پودر کریستالی سفید است‪.‬‬
‫‪ 20‬میلی لیتر پیریدین و ‪ 25‬میلی لیتر کانکس را با هم ترکیب کنید‪ HCl .‬را در یک فنجان قرار دهید و به شدت تا‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ 190‬درجه سانتیگراد گرم کنید تا آب را خارج کند‪ .‬روی آن را بپوشانید و به سرعت سرد کنید تا یک ماده مومی سفید به‬
‫دست آید‪ .‬اگر بالفاصله استفاده نشود باید در ظرف در بسته در فریزر نگهداری شود‪.‬‬
‫واکنش در یک لوله جوش شیشه ای انجام می شود (در اینجا می توان از یک لوله آزمایش بزرگ از نوع احتراق‬ ‫‪.3‬‬
‫استفاده کرد) که یک طرف آن مهر و موم شده است‪ .‬این باید قبل از استفاده در فر خشک شود‪ .‬سپس ‪ 3.5‬گرم نمک پیریدین‬
‫به لوله اضافه می شود و سپس آن را حرارت می دهند تا ذوب شود و چند دقیقه دیگر برای از بین بردن رطوبت‪ 1.5 .‬گرم از‬
‫پایه را اضافه کنید و لوله را با یک درپوش الستیکی پوشانده شده با کاغذ صافی ببندید‪ .‬حرارت دهید تا مخلوط شروع به بخار‬
‫شدن کند و ادامه دهید تا مخلوط به رنگ قرمز مایل به نارنجی در بیاید و چسبناک تر شود‪ ،‬معموالً ‪ 12 -6‬دقیقه‪.‬‬
‫این را در یک قیف ‪ 500‬میلی لیتری ‪ sep‬بریزید و حجم آن را با آب مقطر به ‪ 100‬میلی لیتر برسانید‪%10 .‬‬ ‫‪.4‬‬
‫‪ NaOH‬اضافه کنید تا کامال بیسیک شود‪ .‬محتویات به رنگ قهوه ای شیری و سپس قهوه ای شفاف به عنوان محلول اولیه‬
‫تبدیل می شود‪ .‬پس از رسیدن به این نقطه‪ ،‬با ‪ 20‬میلی لیتر کلروفرم استخراج کنید‪ .‬این حاوی هر کدئینی است که واکنش‬
‫نشان نداده است (تا ‪ )٪ 70‬و در صورت تمایل ممکن است برای بازیابی ذخیره شود‪ .‬مورفین در الیه آب است‪.‬‬
‫الیه آب را در یک فنجان بریزید و ‪ pH‬را با ‪ HCl‬با دقت ‪ PH 9‬با استفاده از کاغذ ‪ pHydronium‬با دامنه باریک‬ ‫‪.5‬‬
‫تنظیم کنید‪ .‬این مهم است‪ .‬با استفاده از دو الیه کاغذ (در اینجا می توان از کاغذی که برای کریستال های بسیار ریز طراحی‬
‫شده است) و یک فالسک‪/‬قیف خالء مانند مرحله ‪ ، 1‬به سرعت فیلتر کنید‪ .‬پودر قهوه ای بسیار ریز روی کاغذ جمع می شود‪.‬‬
‫این محصوالت جانبی ناخواسته است و باید دور ریخته شود‪.‬‬
‫فیلتر را در یک لیوان تمیز بریزید و در حالی که ‪ PH‬را با دقت روی ‪ 8.5‬تنظیم می کنید‪ ،‬داخل بشر را به شدت با‬ ‫‪.6‬‬
‫یک " چوب بذری" مالش دهید ( در اینجا نویسندگان اشاره می کنند که گاهی اوقات از یک میخ چوبی خرد شده در آزمایشگاه‬
 ‫های خانگی در ‪ NZ‬استفاده می شود‪ .‬یک میله همزن شیشه ای ترجیح داده می شود)‪ .‬کریستال ها باید شروع به شکل گیری‬
‫کنند‪ .‬اینها حداقل به مدت ‪ 5‬دقیقه ته نشین می شوند و سپس با فیلتر خالء بازیابی می شوند تا مورفین به عنوان یک‬
‫محصول بژ تا قهوه ای تیره بازیابی شود‪.‬‬
‫گزارش از شخصی با استفاده از روش باال‬
‫استفاده از بور تریبروماید ‪4‬‬
‫محلولی از ‪ 2.99‬گرم ( ‪ 10‬میلی مول) کدئین بی آب در ‪ 25‬میلی لیتر ‪ CHCl3‬در طی ‪ 2‬دقیقه به محلول خوب هم زده شده‬
‫‪ 15‬گرم ( ‪ 59.9‬میلی مول) ‪ BBr3‬در ‪ 175‬میلی لیتر ‪ CHCl3‬در محدوده ‪ 26 -23‬درجه سانتیگراد اضافه شد‪ . .‬بخش ‪10‬‬
‫میلی لیتری ‪ ، CHCl3‬که برای شستشوی قیف افزودنی استفاده می شد‪ ،‬به مخلوط واکنش اضافه شد و هم زدن به مدت ‪15‬‬
‫دقیقه در دمای ‪ 26 -23‬درجه سانتی گراد ادامه یافت‪ .‬سپس مخلوط واکنش در مخلوطی از ‪ 80‬گرم یخ و ‪ 20‬میلی لیتر‬
‫آمونیاک غلیظ ( ‪ 28 -30‬درصد) به خوبی هم زده شده ریخته شد‪ .‬سیستم دو فازی در دمای ‪ 5 -‬تا ‪ 0‬درجه سانتیگراد به مدت‬
‫‪ 0.5‬ساعت (هم زدن مداوم) نگهداری و فیلتر شد‪ .‬مواد کریستالی حاصل کامالً با بخش‌های کوچک ‪ CHCl3‬سرد و ‪H2O‬‬
‫شسته شد و خشک شد تا ‪ 2.67‬گرم ( ‪ )٪88.1‬هیدرات مورفین کمی مایل به سفید‪ mp 252.5-254 ،‬درجه سانتی‌گراد به‬
‫دست آورد‪.‬‬
‫گزارش یک شیمیدان که روش فوق را امتحان می کند‪:‬‬
‫من کدئین را با استفاده از روش ‪ NaOH/chloroform‬استخراج کردم‪ .‬سپس سنتز را انجام دادم ‪ BBr3 -‬واقعا ً بد است ‪-‬‬
‫مواد سمی دود آور! من یک فن اگزوز با قدرت باال در جلوی محل کارم داشتم و از بخارات مراقبت می کرد (همه حشرات‬
‫بیرون از پنجره مردند!)‪ .‬من ‪ BBr3‬را در کلروفرم حل کردم و سپس مخلوط کدئین‪/‬کلروفرم را اضافه کردم ‪ -‬مقدار زیادی گاز‬
‫‪ HBr‬تکامل یافت ‪ -‬فالسک را مسدود کردم و بخارها را به آب هدایت کردم که گاز ‪ HBr‬را حل کرد‪ .‬کدئین این رسوب صورتی‬
‫بد بو را ایجاد کرد‪ .‬با ادامه مراحل‪ ،‬مخلوط را به آمونیاک‪/‬یخ اضافه کرد (من این را در حمام الکلی‪/‬یخ در دمای ‪ 5 -‬درجه‬
‫سانتیگراد داشتم)‪ .‬یک بار دیگر دودها تکامل یافتند (نه به اندازه)‪ 30 .‬دقیقه هم زد‪ .‬یک ماده ژالتینی سفید مایل به زرد کم‬
‫رنگ فیلتر شده‪ ،‬با کلروفرم سرد و آب شسته شده و خشک می شود‪ .‬به نظر بوی برم داشت و خیلی اسیدی بود (احتماال‬
‫مقداری ‪ BBr3‬زیاد استفاده کردم) بنابراین دوباره با آب سرد شستم (هیدرات مورفین محلول در آب نیست) و ‪ pH‬نرمال شد‪.‬‬
‫سپس آن را در ‪ HCl‬رقیق حل کردم و با ‪ NaOH‬تا ‪ PH 6‬خنثی کردم‪.‬‬

‫دفعه بعد در مورد مقادیر و غیره دقیق تر خواهم بود‪ ،‬و امیدوارم این بازدهی را بهبود بخشد (االن فقط ‪ ٪50‬بود!)‪.‬‬
‫استفاده از سدیم پروپیل مرکاپتید ‪5‬‬
‫محلولی از ‪ 3.00‬گرم ( ‪ 10‬میلی مول) کدئین در ‪ 60‬میلی لیتر دی متیل فرمامید خشک تحت نیتروژن با هم زدن مکرر در‬
‫خالء و به دنبال آن نیتروژن ورودی گاز زدایی شد‪ .‬پس از افزودن ‪ 3.00‬گرم ( ‪ 26.7‬میلی مول) ترش بوتوکسید پتاسیم ‪،‬‬
‫فرآیند گاززدایی تکرار شد و ‪ 3.0‬میلی لیتر ( ‪ 32.7‬میلی مول) ‪n-propanethiol was injected by syringe. The‬‬
‫‪mixture was stirred at 125°C under nitrogen for 45 min (similar results at 110°C for 3h), cooled, and‬‬
‫‪quenched with 3.0 ml of acetic acid. The solvent was removed under high vacuum, and the residue‬‬
‫‪dissolved in 30 ml of 1N hydrochloric acid. The acid solution was washed with several portions of‬‬
‫‪ether, treated with 5ml of 20% sodium bisulfite, and alkalized to pH 9 with ammonium hydroxide.‬‬
‫‪The precipitated solid was collected, washed with water, and dried in vacuo (100°C) to leave 2.30g‬‬
‫‪.(80%) of morphine as tan crystals‬‬
‫استفاده از ‪( L- Selectride‬لیتیوم سه ثانیه ‪ -‬بوتیل هیدرید) ‪6،7‬‬
‫‪ 482‬میلی گرم ( ‪ 1.6‬میلی مول ) کدئین در ‪ 4‬میلی لیتر از محلول ‪ 1‬موالر ‪ -L‬سلکتراید در ‪ 4.0 ( THF‬میلی مول ) حل شد‬
‫و به مدت ‪ 3.5‬ساعت رفالکس شد‪ .‬واکنش با آب ( ‪ 5‬میلی لیتر) خاموش شد‪ ،‬به دنبال آن ‪ 2‬میلی لیتر محلول ‪ NaOH 15٪‬و‬
‫حذف ‪ THF‬انجام شد‪ .‬مخلوط حاصل دو بار با ‪ CH 2 Cl 2‬شسته شد ‪ ،‬تا دمای ‪ 5 -0‬درجه سانتیگراد سرد شد و با ‪%10‬‬
‫‪ HCl‬به ‪ pH 1‬اسیدی شد ‪ .‬پس از بازیابی با هیدروکسید آمونیوم تا ‪ ،pH 9‬مخلوط به ‪ CHCl 3‬استخراج شد ‪ ،‬فاز آلی با آب‬
‫نمک شسته شد و روی ‪ Na 2 SO 4‬خشک شد ‪ .‬حذف حالل و به دنبال آن تبلور مجدد از آب ‪ 355‬میلی گرم ( ‪ 73‬درصد)‬
‫هیدرات مورفین به دست آورد‪ .‬کدئین واکنش نداده از عصاره های غیر فنلی بازیابی شد و پس از خالص سازی با تبلور مجدد‬
‫از آب‪ ،‬به ‪ 71‬میلی گرم ( ‪ 14‬درصد) رسید‪.‬‬
‫منابع‬
‫‪ .H. Rapoport , The Preparation of Morphine-N-Methyl-C 14 , J. Am‬شیمی‪Soc., 73, 5900 .‬‬ ‫‪.1‬‬
‫)‪(1951‬‬
‫‪ .H. Rapoport ، Delta-7-Desoxymorphine ، J. Am‬شیمی‪Soc., 73, 5485 (1951) .‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ ،K. Bedford‬تهیه غیر قانونی مورفین از کدئین در ‪ ، NZ‬پزشکی قانونی‪ .‬بین المللی ‪( 204 -197 ،)3 ( 34‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪)1987‬‬
‫‪KC Rice, A Rapid, High-Yield Conversion of Codeine to Morphine , J. Med. Chem.، 20 (1)،‬‬ ‫‪.4‬‬
‫)‪164 (1977‬‬
‫‪JA Lawson, An Improved Method for O-Demethylation of Codeine , J. Med. Chem.، 20(1)،‬‬ ‫‪.5‬‬
‫)‪165 (1977‬‬
A. Coop, L- selectride for the O-Demethylation of Opium Alkaloids , J. Org. Chem., 63, 4392- .6
96 (1998)
Tet. Lett. 35(47)، 8727-8730 (1994) ، ‫ د متیالسیون متیل اترها با هیدرید‬، G. Majetisch .7