ĐỀ THI HẾT MÔN

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI

Lớp CH24 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 1

Câu 1. (2,0 điểm)

a)Hãy cho biết levodopa là tiền thuốc của thuốc nào? mục đích của tiền thuốc này? Xét
về cơ chế hoạt hóa tiền thuốc này thuộc loại nào?
- Levodopa là tiền thuốc của Dopamin
- Mục đích của tiền thuốc Levodopa: Đưa thuốc qua được hàng rào máu não
- Cơ chế hoạt hoá: Levodopa khi vào hàng rào máu não bị decarboxyl hoá tạo thành
Dopamin nhờ enzym L-aminoaicd thơm decarboxylase.
b) Tại sao nóiomeprazol thực chất là tiền thuốc. Hãy cho biết chất có hoạt tính thực sự
của omeprazol là chất nào? omeprazol thuộc loại tiền thuốc nào xét theo cơ chế hoạt
hóa?
- Omeprazol là tiền thuốc bản thân omeprazol không phải là dạng có hoạt tính mà khi
vào cơ thể nó mới được hoạt hóa thành dạng có hoạt tính
- Chất có hoạt tính thực sự của omeprazol là Sulferamid. (Nếu vẽ được cấu trúc
Sulferamid thì càng tốt, còn nếu không thì nêu tên ra cũng được)
- Omeprazol khi vào cơ thể sẽ bị hoạt hoá theo cơ chế khử hoá Sulfoxide.

c) Hãy so sánh sự khác nhau về thời gian tác dụng của nizatidin và cimetidin. Giải thích
tại sao? Các kỹ thuật nào đã được sử dụng trong thiết kế nizatidin để tạo nên sự khác
biệt đó?
- Thời gian tác dụng của cimetidin: Thời gian tác dụng ngắn, số lần đưa thuốc nhiều
- Thời gian tác dụng của nizatidin: Thời gian tác dụng dài hơn, số lần đưa thuốc vào cơ
thể ít.
- Giải thích: Theo slide 99:
+ Cimetidin có nhóm nhóm –CH3 dễ bị chuyển thành –COOH và bị hydroxyl hoá ở C
trên nhân thơm -> Nhanh đào thải
+ Nizatidin: Bỏ nhóm –CH3, thêm nhóm amin ở vị trí dễ bị hydroxyl hoá, Thay đổi
–NH->S -> Giảm chuyển hoá hoạt chất, khoá vị trí dễ hydroxyl hoá -> Kéo dài tác
dụng
- Các kỹ thuật được sử dụng trong thiết kế Nizatidin:
+ Bỏ nhóm –CH3 dễ chuyển hoá
+ Hiệu ứng điện tử: Thay đổi nhóm đẳng cấu điện tử -NH-> S
+ Khoá nhóm dễ hydroxyl hoá bằng nhóm amin.

Câu 2. (3,0 điểm)

CH24 là một hợp chất được phân lập từ thiên nhiên và có tác
dụng gây độc mạnh trên tế bào ung thư đại tràng SW620.
a)Bằng kinh nghiệm, anh/chị hãy thiết kế các dẫn chất để nghiên
cứu liên quan định tính giữa cấu trúc và tác dụng của CH24(giả
sử tất cả các dẫn chất các anh/chị đề xuất đều có thể tổng hợp
được).

(Đề thi gồm 01 trang)

(Đề thi gồm 01 trang)
 b)Trong quá trình tối ưu hóa cấu trúc người ta tìm được CH24-11
với tác dụng mạnh hơn nhiều lần so với CH24. Tuy nhiên
CH24-11 không tan trong nước. Hãy thiết kế các loại tiền
thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của CH24-11.

Câu 3. (2,0 điểm)

Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp pentapeptid sau bằng phương pháp
tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ
mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần).

Câu 4. (3,0 điểm)

Ceftozolan/tazobactam (ZerbaxaTM) là kháng sinh phối hợp giữa 1 kháng sinh
cephalosporin chống trực khuẩn mủ xanh mới với chất ức chế beta-lactamase kinh
điển có hoạt tính mạnh trên các vi khuẩn Gram âm đa kháng do hãng bào chế
Cubistphát minh và phát triển sản phẩm.
a) Theo anh (chị), những căn cứ nào (vi sinh, dược lý, lâm sàng) cần nhấn mạnh trong
thuyết minh chiến lược phát triển sản phẩm để thuyết phụccơ quan quản lý Dược
vềtính mới và vai trò của kháng sinh khi đệ trình hồ sơ đăng kýZerbaxaTM?
b) Kể tên các thử nghiệm lâm sàng then chốt nào trong pha 2 và pha 3 đã được tiến hành
với ZerbaxaTM? Theo anh (chị), với kết quả từ các thử nghiệm này có thể đề xuất
những chỉ định nào cho thuốc?

(Đề thi gồm 01 trang)

 ĐỀ THI HẾT MÔN
NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI
Lớp CH24 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 2

Câu 1. (2,0 điểm)

a)Liên quan định tính và liên quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học là gì?
Ý nghĩa của việc nghiên cứu mối liên quan định tính và định lượng giữa cấu trúc và
hoạt tính?
- Liên quan định tính giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học là nghiên cứu thiết lập vai trò
của các nhóm chức hoặc các phần của cấu trúc tác dụng, độc tính với hoạt tính sinh
học.
- Liên quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học là nghiên cứu thiết lập quan
hệ giữa các thông số tính chất hoá lý với tác dụng dược lý.
- Ý nghĩa: Việc nghiên cứu mlq đính đính và định lượng sẽ giúp nhà thiết kế cấu trúc
tăng tác dụng mong muốn của thuốc, giảm tác dụng phụ, giảm độc tính, cải thiện
dược động học…

b) Nêu các chiến lược có thể dùng để hồi xuân một thuốc sắp
hết bản quyền.
Có 4 chiến lược hồi xuân một thuốc sắp hết bản quyền:
- Mở rộng thêm chỉ định khác
- Đưa ra dạng bào chế đặc biệt
- Đưa ra dạng phối hợp với một số thuốc khác
- Đưa ra dạng cải tiến: Dạng đồng phân.. Felodipin

c) Felodipin là thuốc điều trị tăng huyết áp nhóm chẹn kênh

calci. Giả sử anh/chị là giám đốc nghiên cứu của công ty phát
minh ra felodipin, anh/chị sẽ dùng những cách nào để chuẩn
bị hồi xuân cho felodipin khi bản quyền của felodipin sắp hết
hạn? Giải thích!
Một số cách để hồi xuân thuốc Felodipin:
- Dạng kết hợp Felodipin với thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu
để tăng tác dụng điều trị tăng huyết áp.
- Felodipin có C bất đối: Có thể tạo ra dạng đồng phân quang
học S
- Tạo ra một số dạng bào chế đặc biệt: hệ trị liệu qua da, tác
dụng kéo dài, do cấu trúc có nhiều nhóm ít phân cực, dễ thấm
qua màng; Dạng đặt dưới lưỡi, dạng hít qua đường hô hấp,
đặt trực tràng để hạn chế chuyển hoá qua gan làm giảm tác
dụng của thuốc, và sử dụng trong trường hợp cấp cứu

Câu 2. (3,0 điểm)

(Đề thi gồm 01 trang)

 CH24 là một chất dẫn đường tìm được bằng phương pháp
sàng lọc ngân hàng hóa chất. CH24 có tác dụng kháng nấm
phổ rộng rất triển vọng.
a) Bằng kinh nghiệm, Anh/Chị hãy thiết kế các dẫn chất để
nghiên cứu liên quan định tính giữa cấu trúc và tác dụng của
chất CH24(giả sử tất cả các dẫn chất các anh/chị đề xuất đều có CH24
thể tổng hợp được).
b)Thiết kế các tiền thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của CH24.
c) Đề xuất tiền thuốc nhằm làm tăng khả năng thấm qua da của CH24.

(Đề thi gồm 01 trang)

(Đề thi gồm 01 trang)
Câu 3. (2,0 điểm)
Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp pentapeptid sau bằng phương pháp
tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ
mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần).

Câu 4. (3,0 điểm)

(Đề thi gồm 01 trang)

 Ceftozolan/tazobactam (ZerbaxaTM)là kháng sinh phối hợp giữa 1 kháng sinh
cephalosporin chống trực khuẩn mủ xanh mới với chất ức chế beta-lactamase kinh
điển có hoạt tính mạnh trên các vi khuẩn Gram âm đa kháng do hãng bào chế Cubist
phát minh và phát triển sản phẩm.
a) Theo anh (chị), khi thiết kếthử nghiệm lâm sàngpha 3ASPECT-cUTI trong nhiễm
khuẩn tiết niệu phức tạpcầncân nhắc những điểm nào (lựa chọn bệnh nhân, lựa chọn
thuốc đối chiếu, tiêu chí đánh giá, phân tích kết quả) và đưa ra những kết quả gì (về
hiệu quả và an toàn) để sau đó kết quả thu được có thể thuyết phục các cơ quan quản
lý Dược phẩm phê duyệt ZerbaxaTM?
b) Dựa vào đặc tính dược lý của sản phẩm và nhóm thuốc, kết quả nghiên cứu lâm sàng
và chỉ định được phê duyệt hiện tại, theo anh (chị), Cubist đang tiếp tục nghiên cứu
lâm sàng để mở rộng chỉ định này của thuốc trong giai đoạn hậu mại?
ĐỀ THI HẾT MÔN
NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI
Lớp CH24 Thời gian: 90 phút (Cho phép sử dụng tài liệu)

Đề số 3

Câu 1. (2,0 điểm)

a) Chất dẫn đường là gì? Tại sao cần tối ưu hóa cấu trúc của chất dẫn đường?
- Chất dẫn đường là chất mang dược tính mong muốn nhưng thường tác dụng yếu và
còn nhiều tác dụng phụ hoặc chưa thoả mãn về tính chất dược học để làm thuốc.
- Cần tối ưu hoá cấu trúc của chất dẫn đường để:
+ Tăng tác dụng mong muốn
+ Giảm tác dụng phụ
+ Giảm độc tính
+ Cải thiện dược động học
+ Tìm chất dẫn dễ tổng hợp, giá thành rẻ hơn
b) Nêu các chiến lược có thể dùng để hồi xuân một thuốc sắp hết
bản quyền.
Có 4 chiến lược hồi xuân một thuốc sắp hết bản quyền:
- Mở rộng thêm chỉ định khác
- Đưa ra dạng bào chế đặc biệt
- Đưa ra dạng phối hợp với một số thuốc khác
- Đưa ra dạng cải tiến: Dạng đồng phân..

c) Diltiazem là thuốc điều trị tăng huyết áp nhóm chẹn kênh

calci. Giả sử anh/chị là giám đốc nghiên cứu của công ty phát
minh ra diltiazem, anh/chị sẽ dùng những cách nào để chuẩn bị
hồi xuân cho diltiazem khi bản quyền của diltiazem sắp hết
hạn? Giải thích!
Một số cách để hồi xuân thuốc Diltiazem:
- Dạng kết hợp Diltiazem với thuốc thuộc nhóm thuốc lợi tiểu để
tăng tác dụng điều trị tăng huyết áp.
- Diltiazem có C bất đối: Có thể tạo ra dạng đồng phân quang học
S
- Tạo ra một số dạng bào chế đặc biệt: hệ trị liệu qua da, tác dụng
kéo dài do cấu trúc có nhiều nhóm ít phân cực, dễ thấm qua

(Đề thi gồm 01 trang)

 màng. Thuốc dễ bị enzym trong cơ thể thuỷ phân, nghiên cứu
dạng bào chế không bị chuyển hoá qua gan, vào thẳng tuần
hoàn chung, dùng trong trường hợp cấp cứu: Viên đặt dưới
lưỡi, đặt trực tràng, dạng hít qua đường hô hấp...

Câu 2. (3,0 điểm)

CH24 là một hợp chất được phân lập từ thiên nhiên và có tác
dụng gây độc mạnh trên một số loại tế bào ung thư người.
a) Bằng kinh nghiệm, Anh/Chị hãy thiết kế các dẫn chất để
nghiên cứu liên quan định tính giữa cấu trúc và tác dụng của
chất CH24 (giả sử tất cả các dẫn chất các anh/chị đề xuất đều có
thể tổng hợp được). CH24
b)Thiết kế các tiền thuốc nhằm làm tăng độ tan trong nước của CH24.
c) Đề xuất tiền thuốc nhằm kéo dài thời gian tác dụng của CH24.

(Đề thi gồm 01 trang)

Câu 3. (2,0 điểm)
Hãy lựa chọn resin và thiết kế 1 sơ đồ tổng hợp pentapeptid sau bằng phương pháp
tổng hợp trên pha rắn. Ghi rõ điều kiện từng bước trong sơ đồ, chỉ rõ nhóm bảo vệ
mạch nhánh của các aminoacid tương ứng (nếu cần).

Câu 4. (3,0 điểm)

Ceftozolan/tazobactam (ZerbaxaTM) là kháng sinh phối hợp giữa 1 kháng sinh
cephalosporin chống trực khuẩn mủ xanh mới với chất ức chế beta-lactamase kinh
điển có hoạt tính mạnh trên các vi khuẩn Gram âm đa kháng do hãng bào chế Cubist
phát minh và phát triển sản phẩm.
a) Theo anh (chị), khi thiết kế thử nghiệm lâm sàng pha 3 ASPECT-cIAI trong điều trị
nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng cần cân nhắc những điểm nào (lựa chọn bệnh
nhân, lựa chọn thuốc đối chiếu, tiêu chí đánh giá, phân tích kết quả) và đưa ra những
kết quả gì (về hiệu quả và an toàn) để sau đó kết quả thu được có thể thuyết phục các
cơ quan quản lý Dược phẩm phê duyệt ZerbaxaTM?
b) Dựa vào các kết quả nghiên cứu lâm sàng hiện có, theo anh (chị),hiệu quả và độ an
toàn của thuốc trên những quần thể bệnh nhân nào cần được tiếp tục đánh giá trong
chương trình giám sát hậu mại của sản phẩm?

(Đề thi gồm 01 trang)