STAND VAN ZAKEN

De vicieuze cirkel die leidt tot reumatoïde artritis

K L I NI SCH E PR AK TI JK
EXPERIMENTEEL BEWIJS VOOR DE STAPPEN IN DEZE CYCLUS
Walther J. van Venrooij en Ger J.M. Pruijn

• Reumatoϊde artritis (RA) wordt gekenmerkt door chronische ontsteking van gewrichten en aanwezigheid van
autoantistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA).
• ACPA zijn zeer specifiek voor de ziekte en zijn betrokken bij de pathofysiologie van RA.
• Bij de ontwikkeling van de chronische gewrichtsontsteking in RA kan men 5 stappen onderscheiden die allemaal
experimenteel zijn onderbouwd:
• Stap 1: Bij een ontsteking vindt er een grote influx plaats van ontstekingscellen, die na gedane arbeid afsterven
(apoptose). Wanneer deze apoptotische cellen niet tijdig worden opgeruimd, komen er gecitrullineerde eiwitten
en citrullinerende enzymen in de extracellulaire ruimte terecht.
• Stap 2: Deze enzymen citrullineren extracellulaire eiwitten.
• Stap 3: Alleen individuen met een bepaalde genetische achtergrond maken ACPA.
• Stap 4: De artritis wordt geïnduceerd door de vorming van immuuncomplexen van ACPA en gecitrullineerde
eiwitten.
• Stap 5: Deze immuuncomplexen stimuleren de ontsteking, hetgeen nieuwe ontstekingscellen aantrekt. Dat maakt
de RA-cyclus tot een vicieuze cirkel.

Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte die

Radboud Universiteit, afd. Biomoleculaire
Chemie, Institute for Molecules and Materials
(IMM) en het Nijmegen Centre for Molecular Life
Sciences (NCMLS), Nijmegen.
Prof.dr. W.J. van Venrooij en
prof.dr. G.J.M. Pruijn, biochemici.
Contactpersoon: prof.dr. W.J. van Venrooij
(w.vanvenrooij@ncmls.ru.nl).
gekarakteriseerd wordt door chronische gewrichtsont-
stekingen en de aanwezigheid van autoantistoffen in het
bloed. Over de oorzaak of oorzaken van RA is al veel
geschreven. Het lijkt er nu op dat experimenten vol-
doende onderbouwing hebben opgeleverd voor de cas-
cade van reacties die uiteindelijk leidt tot deze chronische
ziekte. Alles wijst er op dat autoantistoffen een essentiële
rol spelen in de zogeheten ‘RA-cyclus’, een vicieuze cirkel
van processen die uiteindelijk leiden tot het ziektebeeld
dat wij kennen als reumatoïde artritis.
Er is een groot aantal autoantistoffen bij patiënten met
RA beschreven, maar de meeste zijn niet specifiek voor
de ziekte en zijn aanwezig bij een klein percentage van de
patiënten. Belangrijk voor de klinische praktijk zijn twee
soorten antistoffen, namelijk de reumafactor (RF) en
anti-‘cyclisch gecitrullineerd peptide’ (CCP).1 Meer nog
dan de reumafactor zijn anti-CCP-antistoffen buiten-
gewoon specifiek voor RA (specificiteit > ).
Met de anti-CCP-test meet men in feite een groep anti-
stoffen die gericht zijn tegen een groot aantal gecitrulli-
neerde eiwitten. Deze groep antistoffen wordt tegen-
woordig ook wel ‘anti-citrullinated protein antibodies’,
kortweg ACPA genoemd. Citrullinering is een chemische
verandering van het aminozuur arginine, die wordt
gekatalyseerd door zogenaamde peptidylarginine-de-
iminase(PAD)-enzymen. Deze enzymatische omzetting
van arginine in citrulline komt alleen voor in stervende
cellen (figuur ).

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232 1

 O O
H H
N N
N N
K L I NI SCH E PR AK TI JK

H peptidylarginine- H
O de-iminase (PAD) O
+ H 2O + NH 3 + H +
Ca2+
NH NH

H 2N + NH 2 O NH 2

peptidylarginine peptidylcitrulline

FIGUUR 1 Citrullinering. Dit is de omzetting van peptidylarginine in een
eiwitketen naar peptidylcitrulline. In cellen en weefsels wordt deze reactie
gekatalyseerd door peptidylarginine-de-iminase (PAD), een enzym dat
geactiveerd wordt door calciumionen. De ‘ruggengraat’ van de eiwitketen,
gevormd door de verbindingen tussen de aminozuren, is blauw gekleurd.
Normaliter is de Ca2+-concentratie in de cel veel te laag om PAD te activeren.
Pas wanneer de Ca2+-concentratie met een factor 100 stijgt, bijvoorbeeld
doordat de celmembraan gaat lekken tijdens celdood, en boven een bepaalde
drempelwaarde komt, zal PAD geactiveerd worden en eiwitten kunnen
citrullineren.

Vanwege hun hoge specificiteit voor de ziekte sugge-
reerde men al direct na de ontdekking van ACPA dat
deze mogelijk betrokken zouden zijn bij het ontstaan van
RA.2 Deze suggestie kreeg ondersteuning toen men ont-
dekte dat anti-CCP-antistoffen al jaren voordat de RA
zich klinisch manifesteert aantoonbaar zijn in het bloed
van RA-patiënten.3,4 Daarnaast bleek uit verschillende
onderzoeken dat de aanwezigheid van anti-CCP-anti-
stoffen sterk samenhangt met de ernst van de ziekte.5
In  stelde men een model voor ter verklaring van het
mechanisme dat leidt tot RA, gebaseerd op citrullinering.
Volgens dit model, de RA-cyclus, zou een eenvoudige
ontsteking kunnen leiden tot de chronisch destructieve
ziekte RA.6,7 Nu, vier jaar later, zijn nagenoeg alle stappen
van de RA-cyclus experimenteel onderbouwd. Daarmee
is dit model een belangrijke ondersteuning voor de hypo-
these dat citrullinering en de productie van anti-CCP-
antistoffen de kern vormen van het proces dat leidt tot
het persisteren van artritis.
In dit artikel geven wij een overzicht van de experimen-
tele onderbouwing van de RA-cyclus, om te laten zien
hoe een ziekte als RA zich kan ontwikkelen.
ontstekingsreactie oproept. Zo’n primaire ontsteking
gaat gepaard met een influx van granulocyten, monocy-
ten en andere bloedcellen vanuit de bloedbaan. Dat kan,
maar hoeft niet per se in het synovium te gebeuren (zie
stap ). Deze infi ltrerende bloedcellen bevatten PAD-
enzymen die pas actief worden wanneer de cellen dood-
gaan.8 Dit gebeurt via een cascade van reacties die leiden
tot ‘zelfmoord’ van de cel, een proces dat men met de
term ‘apoptose’ aanduidt.
De apoptotische cel bevat dus gecitrullineerde eiwitten
(zoals histonen en vimentine).9,10 Deze komen normaliter
niet in contact met het immuunsysteem, omdat apopto-
tische cellen meestal efficiënt worden opgeruimd door
fagocyterende cellen. Wanneer dit opruimsysteem de
stervende cellen niet snel genoeg kan fagocyteren, dan
worden die necrotisch en kunnen zowel de geactiveerde
PAD-enzymen als de gecitrullineerde eiwitten uit de
dode cellen lekken.11,12 Dit kan bijvoorbeeld gebeuren bij
grootschalige celdood in combinatie met een te beperkte
capaciteit van fagocyterende cellen of als fagocyterende
cellen niet optimaal functioneren door een of ander
defect. De volgende stap is dan onvermijdelijk.

DE RACYCLUS STAP 2: SYNOVIALE EIWITTEN WORDEN GECITRULLINEERD

In de RA-cyclus kan men  stappen onderscheiden (figuur
), van een simpele ontsteking tot het chronisch worden
van de artritis.
STAP 1: EEN SIMPELE ONTSTEKING
De eerste stap is meestal een simpele ontsteking die vele
oorzaken kan hebben, bijvoorbeeld een virale of bacte-
riële infectie, een trauma of een toxische stof die een
Door de relatief hoge extracellulaire Ca+-concentratie
worden de ontsnapte PAD-enzymen gestimuleerd om
allerlei synoviale eiwitten te citrullineren. Er is inmid-
dels een groot aantal gecitrullineerde eiwitten aange-
toond in het ontstoken synovium van RA-patiënten. De
eerste eiwitten waarvoor men dit beschreef, waren fibrine
en fibrinogeen,13 maar recenter vond men ook gecitrulli-
neerd collageen type I en II, vimentine en histonen.14
Op zichzelf leiden gecitrullineerde eiwitten niet tot een

2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232

 trigger (trauma, granulocyten
infectie,toxische monocyten
stress) lymfocyten

K L I NI SCH E PR AK TI JK
primaire
synovium ontsteking celinflux
celdood
rekruteren van nieuwe fagocytendefect/
inflammatoire cellen grootschalige dood
5 1
pro-inflammatoire
cytokineproductie PAD-activatie

activatie van ontstekings- vrijkomen van gecitrullineerde

cellen via Fcγ-receptor eiwitten en PAD
4 2
complementactivatie
citrullinering van
vorming van extracellulaire eiwitten
immuuncomplexen 3
ACPA-productie presentatie van gecitrullineerde
antigenen via HLA-klasse II

initiatie van ACPA-productie in een ander orgaan

FIGUUR 2 De ‘RA-cyclus’. Deze bestaat uit elkaar opvolgende processen die
leiden tot chronische reumatoïde artritis. Stap 1 is een simpele ontsteking
waarbij peptidylarginine-de-iminase(PAD)-enzymen geactiveerd worden. Als de
ontstekingscellen niet tijdig worden geruimd, leidt de dood van deze cellen tot
het vrijkomen van PAD-enzymen. Deze kunnen synoviale eiwitten citrullineren
(stap 2). Sommige mensen hebben HLA-moleculen die in reactie hierop een
immuunrespons induceren die gepaard gaat met de productie van antistoffen
gericht tegen gecitrullineerde eiwitten (‘anti-citrullinated protein antibodies’,
ACPA). Stap 3 is de productie van ACPA. Deze antistoffen reageren met de
gecitrullineerde eiwitten in het synovium. De immuuncomplexen die zo
ontstaan, stimuleren de ontstekingsreactie (stap 4). Hierdoor worden nieuwe
ontstekingscellen aangetrokken (stap 5). Als die afsterven (stap 1) en
onvoldoende worden geruimd (stap 2), kunnen de daaropvolgende processen
opnieuw plaatsvinden. Zo ontstaat een vicieuze cirkel en wordt de
gewrichtsontsteking chronisch.

chronische ontsteking omdat bij  van de mensen
zulke veranderde eiwitten snel worden afgebroken zon-
der een reactie van het immuunsysteem.5 Ook bij ontste-
kingen elders in het lichaam, zoals tonsillitis, kan men
met specifieke antistoffen zonder veel moeite gecitrulli-
neerde eiwitten aantonen. Hun aanwezigheid is dus een
min of meer normaal gevolg van een flinke ontsteking.
Bij de ongeveer  van de individuen met een specifieke
genetische achtergrond komt het echter tot een volgende
stap.
STAP 3: ‘VERKEERDE’ HLA LEIDT TOT ARTRITIS
Sommige individuen hebben HLA-moleculen die geci-
trullineerde eiwitfragmenten efficiënt aan T-cellen kun-
nen presenteren. Zij lopen kans dat er een citrulline-
afhankelijke immuunrespons opgewekt wordt. Daarbij
worden antistoffen gemaakt die gericht zijn tegen het
citrullinedeel van deze fragmenten. Deze antistoffen zijn
dan detecteerbaar als anti-CCP-antistoffen.
In  kon een Canadese onderzoeksgroep aantonen
dat HLA-moleculen die een zogenaamde gemeenschap-
pelijke (‘shared’) epitoop bevatten, zoals bepaalde HLA-
DRB-allelen, gecitrullineerde eiwitfragmenten beter
binden dan dezelfde eiwitfragmenten met arginine in
plaats van citrulline.16 Na binding door het HLA-eiwit
worden de gecitrullineerde fragmenten aangeboden aan
CD+-T-cellen. Dit leidt uiteindelijk tot de productie van
specifieke antistoffen tegen citrulline.
Na de Canadese publicatie is een groot aantal artikelen
over dit onderwerp verschenen die dit fenomeen bevesti-
gen. Er is een sterk verband tussen de anti-CCP-respons
en het hebben van HLA-allelen met een gemeenschap-
pelijke epitoop (‘shared epitope’);17 HLA-DR-allelen, die
de shared epitope niet bevatten, komen daarentegen
vaker voor bij patiënten met RA die géén anti-CCP-anti-
stoffen hebben.14,18 De shared epitope is dus geen risico-
factor voor RA, zoals jaren werd gedacht, maar het
verhoogt juist de kans op het ontstaan van anti-CCP-

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232 3

 antistoffen.17 De gevolgen van deze genetische samenhang
kunnen worden versterkt door bijvoorbeeld roken. Dra-
gers van een shared epitope hebben meer dan  keer
K L I NI SCH E PR AK TI JK
zoveel kans op het genereren van anti-CCP-antistoffen
als zij roken.5,19
In diverse ontstoken weefsels is productie van gecitrulli-
neerde eiwitten gedetecteerd (zie stap ). De productie
van ACPA hoeft dan ook niet in het synovium te begin-
nen, maar kan ook elders in het lichaam op gang komen.
Vervolgens kunnen deze antilichamen via de circulatie in
het synovium terechtkomen.
Recentelijk bleek dat men door injectie met gecitrulli-
neerd fibrinogeen gewrichtsontsteking kan induceren bij
transgene muizen die een humane shared epitope tot
expressie brengen. Ongecitrullineerd fibrinogeen indu-
ceerde geen ontstekingen.20 Bovendien bleek bij deze
muizen een citrullinespecifieke immuunrespons op te
treden, inclusief de productie van ACPA; deze processen
vormen de basis voor het ontwikkelen van stap  in de
RA-cyclus.
STAP 4: DE ARTRITIS ONTSTAAT
Wanneer ACPA zijn gevormd, dan veronderstelt men dat
deze reageren met gecitrullineerde eiwitten in het syno-
vium. Recentelijk is inderdaad voor het eerst experimen-
teel aangetoond dat immuuncomplexen in het bloed en
het synovium van anti-CCP-positieve patiënten gecitrul-
lineerd fibrinogeen bevatten.21 Waarschijnlijk vormen
ook andere gecitrullineerde eiwitten een complex met
anticitrullineantistoffen.
Deze immuuncomplexen stimuleren het ontstekingspro-
ces via een activering van het complementsysteem. Als
gevolg hiervan zullen nieuwe granulocyten worden aan-
getrokken via mechanismen waarbij het geactiveerde
complement en receptoren voor de constante regio van
IgG (Fcγ-receptoren) betrokken zijn. Een rol voor Fcγ-
receptoren bij dit proces wordt ondersteund door de
resultaten van experimenten met muizen waarbij het gen
voor een anti-inflammatoire Fcγ-receptor geïnactiveerd
was. Bij deze muizen bleek een injectie met antilichamen
van RA-patiënten artritis te induceren.22 Stap  is dus
eigenlijk het proces waarin de artritis ontstaat.23
Het is recentelijk ook aangetoond dat de secretie van
tumornecrosisfactor-α (TNF-α), een belangrijke factor
bij ontstekingen, gestimuleerd wordt door RA-specifieke
immuuncomplexen die gecitrullineerd fibrinogeen be-
vatten.24
STAP 5: ARTRITIS WORDT CHRONISCHE ARTRITIS
De nieuwe monocyten en granulocyten die het ontstoken
synovium binnenkomen, aangetrokken door cytokines
uit de geactiveerde ontstekingscellen, worden op hun
beurt geactiveerd. Na een aantal dagen sterven ze af en
4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
waarschijnlijk worden ook zij niet tijdig geruimd. Dan
komt een nieuwe lading PAD-enzymen en gecitrulli-
neerde eiwitten in het synovium terecht (zie stappen  en
). Opnieuw zullen ACPA en immuuncomplexen gevormd
worden, zodat de ontsteking weer oplaait. Het is experi-
menteel aangetoond dat de ACPA-respons via IgM-pro-
ducerende B-cellen continu geactiveerd wordt tijdens de
ontwikkeling van artritis.25
Deze vicieuze cirkel (zie figuur ) kan jaren doorgaan en
in sommige gevallen of op sommige momenten kan deze
zelfs versterkt worden door nieuwe trauma’s of omge-
vingsfactoren die de ontsteking stimuleren. Uiteindelijk
zal de chronisch geworden ontsteking leiden tot het ziek-
tebeeld dat wij kennen als reumatoïde artritis.
VRAAGTEKENS
ANTICCPNEGATIEVE PATIËNTEN
In de RA-cyclus staat dus de productie van antistoffen
tegen gecitrullineerde eiwitten centraal. Terecht, want
ongeveer  van de patiënten bezit deze antistoffen.
Men spreekt tegenwoordig dan ook over anti-CCP-posi-
tieve en anti-CCP-negatieve RA-patiënten. De vraag rijst
of het model van de RA-cyclus ook opgaat voor anti-
CCP-negatieve patiënten.
Het is mogelijk dat anti-CCP-negatieve patiënten anti-
stoffen tegen gecitrullineerde epitopen bezitten die we
niet kunnen detecteren met de anti-CCP-test. Deze test
bevat namelijk een beperkt aantal epitopen en, zoals we
reeds beschreven, worden er vele synoviale eiwitten geci-
trullineerd. Men kan dus niet uitsluiten dat er bij de anti-
CCP-negatieve patiënten ook ACPA geproduceerd wor-
den die niet detecteerbaar zijn met de anti-CCP-test.
Anderzijds is het mogelijk dat de immuunrespons bij
deze groep patiënten tegen geheel andere epitopen gericht
is, waarbij citrullinering niet van belang is. In beide
gevallen kunnen er bij deze patiënten immuuncomplexen
worden gevormd die de artritis in stand houden en leiden
tot een chronische artritis.
Een derde mogelijkheid is dat immuuncomplexen bij
deze groep RA-patiënten geen rol spelen bij het initiëren
en persisteren van de chronische artritis en dat andere
factoren een bepalende rol spelen in de pathofysiologie.
ASPECTEN DIE WE MET DE RACYCLUS NIET KUNNEN VERKLAREN
De RA-cyclus verschaft een gedetailleerd inzicht in de
bijdrage van het citrullineringssysteem aan het ontstaan
van chronische artritis, in ieder geval bij anti-CCP-posi-
tieve patiënten. Toch is een aantal aspecten van RA niet
met dit model te verklaren. Waarom zijn bij RA sommige
gewrichten vaak en andere niet of zelden aangedaan?
Waarom is er vaak sprake van symmetrische artritis?
Waarom bestaat er een grote diversiteit in de ACPA-res-
pons bij verschillende patiënten? Waarom kan het lang
duren voordat RA zich openbaart bij patiënten die soms
al jaren anti-CCP-antistoffen produceren?
Het is aannemelijk dat we het antwoord op althans een
aantal van deze vragen moeten zoeken in de interactie
tussen citrullinering en andere factoren die van invloed
zijn op de ontwikkeling van RA, zoals genetische facto-
ren en omgevingsfactoren. Toekomstig onderzoek zal
hier wellicht meer helderheid in verschaffen.
IMPLICATIES VOOR BEHANDELING
Nu we hebben uitgelegd hoe de RA-cyclus werkt, is de
logische vervolgvraag hoe deze vicieuze cirkel kan wor-
den doorbroken.
De primaire behandelingen bij RA zijn voornamelijk
gericht op vermindering van de ontsteking (stappen -).
Hiervoor gebruikt men immunosuppressiva en zoge-
naamde ‘disease-modifying antirheumatic drugs’
(DMARD’s) zoals prednison, ciclosporine, goudverbin-
dingen, sulfasalazine, methotrexaat en leflunomide.
Hydroxychloroquine is een antireumaticum dat veel
gebruikt wordt in combinatie met andere DMARD’s. Het
werkingsmechanisme is niet precies bekend; onderzoek
aan witte bloedcellen van patiënten die met hydroxy-
chloroquine behandeld werden, suggereert vooral rem-
ming van de activiteit van lymfocyten (stappen -).
Ook de moderne behandelingen met anti-TNF-α, zoals
infliximab, adalimumab en etanercept, grijpen in op het
niveau van stappen  en . De monoklonale antistof anti-
CD (rituximab) verwijdert CD+-B-cellen en remt
daardoor de productie van ACPA. Hiermee grijpt men
dus in bij stap .
Ons model geeft verder aan waar toekomstige therapeu-
tica zouden kunnen aangrijpen. Als men bijvoorbeeld
geactiveerde PAD-enzymen die terechtkomen op een
plaats waar ze niet horen te zijn, namelijk extracellulair,
effectief zou kunnen remmen (stap ), dan zouden er
LITERATUUR
1 Van Venrooij WJ, van de Putte LBA. Vroegdiagnostiek van reumatoïde
artritis met een test op basis van een specifiek antigeen: cyclisch
gecitrullineerd peptide. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:191-4.
2 Schellekens GA, de Jong BA, van den Hoogen FH, van de Putte LB, van
Venrooij WJ. Citrulline is an essential constituent of antigenic
determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies.
J Clin Invest. 1998;101:273-81.
3 Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, Hallmans G, Wadell G,
Stenlund H, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA
rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2003;48:2741-9.
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
▼ LEERPUNTEN ▼
• De auto-immuunrespons tegen gecitrullineerde eiwitten is speci-
fiek voor reumatoïde artritis en vindt plaats in een zeer vroeg
K L I NI SCH E PR AK TI JK
stadium van de ziekte.
• De aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten
correleert met de ernst van de gewrichtsschade.
• Alleen bij individuen met bepaalde genetische kenmerken ont-
staan antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten.
• Deze antistoffen vormen immuuncomplexen met de gecitrulli-
neerde eiwitten waardoor de artritis uiteindelijk een chronische
reumatoïde artritis wordt.
minder eiwitten in het synovium gecitrullineerd worden.
Daardoor zouden de ACPA-respons en/of de vorming
van immuuncomplexen beperkt worden. Een voordeel
van deze benadering zou zijn dat men specifieker ingrijpt
in het pathofysiologische proces, waardoor er minder
kans is op ongewenste neveneffecten.
De RA-cyclus is rond, en in al haar stappen experimen-
teel bewezen. Wij weten nu min of meer hoe deze auto-
immuunziekte zich ontwikkelt. De toekomst zal uitwij-
zen welk effect deze kennis zal hebben op de behandeling
en het voorkómen van RA.
Prof.dr. T.W.J. Huizinga en dr. F. van Gaalen (beiden Leids Universitair
Medisch Centrum, Leiden) en dr. D.J. de Rooij (Sint Maartenskliniek, Nijme-
gen) gaven kritisch commentaar op een eerdere versie van het manuscript.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 12 januari 2009
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B232
●
> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk
4 Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, van de Stadt RJ, van der
Horst-Bruinsma IE, de Koning MH, et al. Specific autoantibodies precede
the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in
blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-6.
5 Klareskog L, Rönnelid J, Lundberg K, Padyukov L, Alfredsson L.
Immunity to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Annu Rev
Immunol. 2008;26:651-75.
6 Vossenaar ER, Zendman AJ, van Venrooij WJ. Citrullination, a possible
functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis.
Arthritis Res Ther. 2004;6:1-5.
5
 7 Vossenaar ER, van Venrooij WJ. Citrullinated proteins: sparks that may
ignite the fire in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2004;6:107-11.
8 Vossenaar ER, Zendman AJ, van Venrooij WJ, Pruijn GJ. PAD, a growing
K L I NI SCH E PR AK TI JK
family of citrullinating enzymes: genes, features and involvement in
disease. Bioessays. 2003;25:1106-18.
9 Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, van der Heijden A, Lora M, Senshu
T, et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target
citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6:R142-50.
10 Hagiwara T, Nakashima K, Hirano H, Senshu T, Yamada M. Deimination
of arginine residues in nucleophosmin/B23 and histones in HL-60
granulocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2002;290:979-83.
11 Foulquier C, Sebbag M, Clavel C, Chapuy-Regaud S, al Badine R, Méchin
MC, et al. Peptidyl arginine deiminase type 2 (PAD-2) and PAD-4 but not
PAD-1, PAD-3, and PAD-6 are expressed in rheumatoid arthritis
synovium in close association with tissue inflammation. Arthritis Rheum.
2007;56:3541-53.
12 Kinloch A, Lundberg K, Wait R, Wegner N, Lim NH, Zendman AJ, et al.
Synovial fluid is a site of citrullination of autoantigens in inflammatory
arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58:2287-95.
13 Masson-Bessière C, Sebbag M, Girbal-Neuhauser E, Nogueira L, Vincent
C, Senshu T, et al. The major synovial targets of the rheumatoid arthritis-
specific antifilaggrin autoantibodies are deiminated forms of the alpha-
and beta-chains of fibrin. J Immunol. 2001;166:4177-84.
14 Van Venrooij WJ, van Beers J, Pruijn GJ. Anti-CCP antibody, a marker for
the early detection of rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci.
2008;1143:268-85.
15 Vossenaar ER, Smeets TJ, Kraan MC, Raats JM, van Venrooij WJ, Tak PP.
The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid
synovial tissue. Arthritis Rheum. 2004;50:3485-94.
16 Hill JA, Wang D, Jevnikar AM, Cairns E, Bell DA. The relationship
between predicted peptide-MHC class II affinity and T-cell activation in a
HLA-DRbeta1*0401 transgenic mouse model. Arthritis Res Ther.
2003;5:R40-8.
17 Van der Helm-van Mil AH, Verpoort KN, Breedveld FC, Huizinga TW,
Toes RE, de Vries RR. The HLA-DRB1 shared epitope alleles are primarily
a risk factor for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and are not an
independent risk factor for development of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 2006;54:1117-21.
6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B232
18 Verpoort KN, van Gaalen FA, van der Helm-van Mil AH, Schreuder GM,
Breedveld FC, Huizinga TW, et al. Association of HLA-DR3 with anti-
cyclic citrullinated peptide antibody-negative rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 2005;52:3058-62.
19 Linn-Rasker SP, van der Helm-van Mil AH, van Gaalen FA, Kloppenburg
M, de Vries RR, le Cessie S, et al. Smoking is a risk factor for anti-CCP
antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1
shared epitope alleles. Ann Rheum Dis. 2006;65:366-71.
20 Hill JA, Bell DA, Brintnell W, Yue D, Wehrli B, Jevnikar AM, et al.
Arthritis induced by posttranslationally modified (citrullinated)
fibrinogen in DR4-IE transgenic mice. J Exp Med. 2008;205:967-79.
21 Zhao X, Okeke NL, Sharpe O, Batliwalla FM, Lee AT, Ho PP, et al.
Circulating immune complexes contain citrullinated fibrinogen in
rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2008;10:R94.
22 Petkova SB, Konstantinov KN, Sproule TJ, Lyons BL, Awwami MA,
Roopenian DC. Human antibodies induce arthritis in mice deficient in
the low-affinity inhibitory IgG receptor Fc gamma RIIB. J Exp Med.
2006;203:275-80.
23 Van Gaalen FA, Linn-Rasker SP, van Venrooij WJ, de Jong BA, Breedveld
FC, Verweij CL, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptides
predict progression to rheumatoid arthritis in patients with
undifferentiated arthritis: a prospective cohort study. Arthritis Rheum.
2004;50:709-15.
24 Clavel C, Nogueira L, Laurent L, Iobagiu C, Vincent C, Sebbag M, et al.
Induction of macrophage secretion of tumor necrosis factor alpha
through Fcgamma receptor IIa engagement by rheumatoid arthritis-
specific autoantibodies to citrullinated proteins complexed with
fibrinogen. Arthritis Rheum. 2008;58:678-88.
25 Verpoort KN, Jol-van der Zijde CM, Papendrecht-van der Voort EA,
Ioan-Facsinay A, Drijfhout JW, van Tol MJ, et al. Isotype distribution of
anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in undifferentiated arthritis
and rheumatoid arthritis reflects an ongoing immune response. Arthritis
Rheum. 2006;54:3799-808.