PGO Taak 4

Pijn

Wat is pijn en hoe ontstaat het? Pijn is een onaangename en/of emotionele ervaring die verbonden is met werkelijke of potentile weefselbeschadiging. Pijn beschermt tegen lichamelijke schade. Door stimulatie van een nociceptor op de huid of op een orgaan ontstaat er een signaal (prikkel), dat zorgt voor zenuwactivatie. De prikkel gaat via de langzame C-vezels (ongemyelineerd) of snelle Advezels (gemyelineerd) naar de dorsal horn (substantia gelatinosa). Vervolgens gaat het signaal via een specifieke pijnbaan (tractus spinothalamicus) naar de thalamus (schakelstation). Hierna gaat het naar de hersenschors, wat zorgt voor de pijnbewustwording.

Wat zijn de verschillende soorten pijn? Er kan onderscheid worden gemaakt tussen acute pijn en chronische pijn. Acute pijn ontstaat plotseling en gaat relatief snel weer over. Klinisch neemt men de grens van zes maanden. Onder chronische pijn wordt verstaan: pijn die langer dan zes maanden aanhoudt. Chronische pijn ontstaat door een bombardement van pijnprikkels, waardoor er op den duur proto-oncogenen en c-fos en cjun wordt gesynthetiseerd, waardoor de transcriptiefactor AP-1 wordt aangemaakt, en er neurale plasticiteit plaats kan vinden (zenuwuitlopers). Dit heeft een verhoogde hoeveelheid neurotransmitters, een verhoogd aantal receptor en meer zenuwverbindingen tot gevolg. Chronische pijn heeft geen waarschuwingsfunctie meer en veroorzaakt vooral stress. Chronische pijn is vaak moeilijk tot zeer moeilijk behandelbaar, omdat er geen lichamelijke oorzaak (meer) voor te vinden is of omdat de oorzaak niet weg te nemen is. Nociceptieve pijn is pijn die duidt op een mogelijke schadelijke prikkel of weefselschade. Ze voelt eerder stekend, zeurend aan. Neuropathische pijn is pijn door zenuwbeschadiging. Deze voelt eerder branderig, tintelend aan. Hoe zitten de pijncirkels van Loeser en de pijnladder in elkaar?

Loeser: De pijn is klein, maar het gedrag is groot (of andersom) ingang naar psychologische effecten WHO-pijnladder Stap 1 = niet-opioden = NSAIDs of paracetamol Stap 2 = zwakke opioden = Tramadol of codene + NSAID + paracetamol Stap 3 = sterke opioden = morfine (+ NSAID oraal of pleister) Stap 4 = intraveneuze toediening van sterke opioden Wat zijn het gate control system en descending control system? Zie blz. 592 Pharmacology Opioden (endorfinen) en adrenaline exciteren neuronen in de periaqueductale grijze massa (PAG) en in de nucleus reticularis paragigantocellularis (NRPG), welke een positieve invloed uitoefnen op de rostroventrale medulla, welke het nucleus raphe magnus (NRM) bevat. Vanuit het NRM gaat 5hydroxytriptamine (5-HT) en enkephaline-bevattende neuronen naar de substantia gelatinosa in de dorsal horn, waar ze een inhiberende rol uitoefenen op de transmissie. Opioden werken ook direct op de dorsal horn, evenals op de perifere uiteinden van de nociceptieve afferente neuronen. De

locus coeruleus (LC) zendt noradrenerge neuronen naar de dorsal horn, waardoor de transmissie ook genhibeerd wordt. Bij het gate control system wordt de passage van de impulsen vanuit de perifere afferente vezels naar de thalamus gereguleerd via transmissieneuronen uit de dorsal horn. Neuronen in de substantia gelatinosa van de dorsal horn inhiberen de transmissie. Inhiberende interneuronen worden geactiveerd door descending inhibitory neurons of door non-nociceptieve afferente input. Ze worden genhibeerd door de nociceptieve C-vezel input, dus de persistente C-vezelactiviteit faciliteert de excitatie van de transmissiecellen door nonceptieve of non-nociceptieve input. Deze autofacilitatie veroorzaakt successieve bursts van activiteit in de activerende transmissieneuronen.

Gate control = drempel Decending control = aanpassen drempel Wat is het werkingsmechanisme van NSAIDs en wat zijn de bijwerkingen ervan? Cyclo-oxygenase (COX), ook wel prostaglandine-endoperoxidesynthetase genoemd, is het centrale enzym in de prostaglandinesynthese. Cyclo-oxygenase zet arachidonzuur om in prostaglandine H2, dat vervolgens door andere enzymen in prostaglandinen, prostacycline en tromboxanen wordt omgezet. In het pijnproces ontplooien de prostaglandinen onder andere de volgende werkingen:

Een lokale vasodilatatie en tevens verhoogde doorlaatbaarheid van de hyperemische capillairen voor eiwitten (met als gevolg oedeemvorming). Voorts treden leukocyten uit de haarvaten (hetgeen bovendien sterk wordt bevorderd door voornoemde chemotaxis). Deze leukocyten gaan vervolgens over tot fagocytose van de neergeslagen immuuncomplexen.

Ter plaatse worden de uiteinden van de sensibele zenuwen gevoeliger voor prikkels (hierdoor ontstaan de soms hevige pijnsensaties). Onder invloed van in de circulatie gekomen prostaglandinen komen in bepaalde delen van de hypothalamus andere prostaglandinen vrij; deze (hypothalamisch gevormde) prostaglandinen activeren het temperatuurcentrum, waardoor koorts optreedt. Stimulatie van processen die kraakbeen- en/of botbeschadiging veroorzaken.

Er treden heftige ontstekingsreacties op , waarbij synoviacellen en aangetrokken leukocyten worden beschadigd. Daarbij komen lysosomale enzymen vrij, die eveneens ter plaatse aanleiding geven tot verhoogde prostaglandineproductie, maar ook een weefselbeschadigende invloed uitoefenen. De zogenaamde vrije zuurstofradicalen, die bij dit proces in het gewrichtsvocht vrijkomen, zouden betekenis hebben bij het ontstaan van de symptomen. Behalve prostaglandinen worden uit arachidonzuur ook leukotrinen gevormd (onder invloed van het enzym lipo-oxygenase). Remming van cyclo-oxygenase (COX) kan indirect leiden tot een verhoogde leukotrinensynthese. De leukotrinen spelen een rol bij de verschijnselen van een aantal ziekten, bijvoorbeeld reumatode artritis, psoriasis, astma en allergie. Zij veroorzaken onder andere vasoconstrictie in de mucosa van de maag, bronchoconstrictie en oedeemvorming en benvloeden de influx van leukocyten. Aangetoond is dat er van cyclo-oxygenase meerdere isovormen bestaan. Uitvoerig onderzocht zijn COX-1 en COX-2, met ongeveer hetzelfde molecuulgewicht en voor 60% identiek; ook de affiniteit en de capaciteit voor de omzetting van arachidonzuur is gelijk. COX-1 wordt verantwoordelijk geacht voor de productie van prostaglandinen met algemene 'huishoudfunctie' (zoals het als autoregulatie onderhouden van renale perfusie en gastroprotectie); het is in een relatief constante hoeveelheid in de meeste weefsels aanwezig. Onder normale omstandigheden wordt COX-2 slechts in bepaalde weefsels (hersenen, reproductieve organen en nieren) aangetroffen; tijdens ontstekingsprocessen kan de concentratie in de cel met een factor 1080 toenemen. Er zijn aanwijzingen dat COX-2 een rol speelt bij de ovulatie, implantatie, sluiting van ductus Botalli en CZS-functies (koortsinductie, pijnwaarneming, cognitieve functies). COX-1 PGE2 (maag), PGI2 (nieren)en TXA2 (bloedplaatjesaggregatie en vasoconstrictie) COX-2 PGI2 (remming bloedplaatjesaggregatie en vasodilatatie) en PGE2 (pijn, koorts, ontsteking) De prostaglandinesynthetaseremmers kunnen worden onderverdeeld in de salicylaten (acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium), azijnzuurderivaten (aceclofenac, alclofenac, diclofenac, indometacine en sulindac), oxicamderivaten (meloxicam, piroxicam), propionzuurderivaten (dexibuprofen, dexketoprofen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen en tiaprofeenzuur), pyrazolinonderivaten ( fenylbutazon en propyfenazon) plus een restgroep waartoe celecoxib, etoricoxib, nabumeton en parecoxib behoren. Het is aangetoond dat prostaglandinesynthetaseremmende stoffen de prostaglandinesynthese (uit arachidonzuur) kunnen onderdrukken, waardoor de ontstane vicieuze cirkel wordt doorbroken. De lagere prostaglandineconcentraties in het bloed en in de weefsels zouden oorzaak kunnen zijn van afname van de activiteit in de keten van pathofysiologische gebeurtenissen en daardoor van de pijn, de koorts en de ontstekingsreacties. De meeste prostaglandinesynthetaseremmers hebben geen invloed op lipo-oxygenase. De mate van analgetische, antipyretische en antiflogistische werking verschilt per prostaglandinesynthetaseremmer.

Op theoretische gronden zouden meer selectieve COX-2-remmers, minder gastro-intestinale en renale bijwerkingen kunnen geven. Er is geen bewijs dat de mate van selectiviteit van de COX-2remmers van invloed is op de werking en bijwerkingen van deze middelen. Meloxicam en nabumeton worden tot de preferentile COX-2-remmers gerekend omdat zij ook nog effect op COX1 vertonen. Celecoxib, etoricoxib en parecoxib zijn selectieve COX-2-remmers die (nog) in Nederland beschikbaar zijn; rofecoxib, lumiracoxib en valdecoxib zijn van de markt gehaald in verband met cardiovasculaire bijwerkingen.

Niet-selectieve COX-remmers o Maag-darmstoornissen remming COX-1 leidt tot minder maagzuursecretie en aanmaak maagslijmvlies Selectief: o Verlaging renale perfusie hoge bloeddruk maar minder toevoer RAS/ACE

Wat is de werking van de genoemde geneesmiddelen in de taak, en wat zijn de bijwerkingen hiervan?

Paracetamol o Het werkingsmechanisme is nog niet geheel bekend, maar er wordt gedacht dat de prostaglandinesynthese wordt geremd, omdat COX-3 wordt genhibeerd. o Bijwerkingen komen bijna niet voor; bij langdurig gebruik van een lage dosering kan er chronische pijn ontstaan (hyperalgesie verhoogde pijngevoeligheid) COX-enzymen zorgen voor de omzetting van arachidonzuur in prostaglandines. De prostaglandines zelf zorgen niet voor de pijn, dat doen bv. histamine of bradykinine (onder invloed van prostaglandines).

Tramadol o Tramadol is een relatief zwakke agonist met enige selectiviteit voor de -receptor en met tevens een remmende werking op de heropname van norepinefrine en serotonine. Het wordt daarom wel toegepast bij neurogene en neuropatische pijn. o Bij gebruik van tramadol in therapeutische doseringen zijn onttrekkingsverschijnselen gemeld (1 op 8000). Bij langer durend gebruik kan afhankelijkheid optreden. Daarom dient behandeling met tramadol kort en intermitterend te zijn. Frequent zijn misselijkheid (vooral in het begin) en duizeligheid gemeld. o De bijwerkingen bestaan vooral uit obstipatie, slaperigheid en hallucinaties Er zijn verschillende opiodreceptoren (, , en ), die zich op verschillende plekken in het lichaam bevinden en daardoor een verschillend effect hebben. Het zijn allemaal GPCR receptoren, die adenylcyclase remmen en daardoor de cAMP levels. Hierdoor stimuleren ze de K+-ionkanalen en inhiberen ze dus de Ca2+-ionkanalen, waardoor het signaal niet naar de zenuw gaat. Zie blz. 590 Pharmacology : supraspinale analgetische werking: perceptie en euforie : disforie, hallucinaties en ademhalingsproblemen Codene wordt omgezet in morfine, wat aangrijpt op de -receptor (werkt trouwens niet bij iedereen, afhankelijk van activiteit CYP2D6). Codene zelf helpt bij obstipatie en kriebelhoest. Slechts 10% van de dosis codene wordt omgezet in morfine, morfine is werkzaam v.a. 10 mg.

Arthotec o Arthrotec is een combinatie van diclofenac en misoprostol. Misoprostol kan bij chronische gebruikers van een prostaglandinesynthetaseremmer zoals diclofenac het risico van maag- en darmulcera verminderen. Diclofenac is een prostaglandinesynthetaseremmer met analgetische, antiflogistische en antipyretische werking. Diclofenac is geen selectieve COX-inhibitor, waardoor de negatieve effecten van de inhibitie van COX-1 ontstaan. Misoprostol is een synthetisch analogon van prostaglandine E1 met zowel mucosabeschermende als maagzuurremmende werking. Zowel de basale, de nachtelijke en de (bv. door een maaltijd) gestimuleerde maagzuursecretie wordt geremd via een directe werking op de paritale cellen en is dosisafhankelijk. o Bijwerkingen zijn onder andere diarree, buikpijn, nausea en dyspepsie. Dit komt doordat de hoeveelheid misoprostol te weinig is, waardoor er dus een te lage werkzaamheid is. De dosering wordt niet verhoogd, omdat dit kans geeft op het ontstaan van zeer ernstige diarree.

Vioxx
o

Cyclooxygenase heeft twee isovormen, namelijk COX-1 enCOX-2. COX-1 medieert de synthese van prostaglandines die verantwoordelijk zijn voor de bescherming van de maag, terwijl COX-2 de synthese van prostaglandines die verantwoordelijk zijn voor pijn en ontsteking medieert. Door het creren van selectieve NSAIDs die COX-2 inhiberen, en niet COX-1, zal dezelfde pijnverlichting tot stand komen als bij het gebruik van conventionele NSAIDs, maar met een veel kleiner risico op fatale maagzweren. Rofecoxib (Vioxx) is een selectieve COX2-remmer of coxib.

Waarom werd VIOXX van de markt gehaald? Door selectieve COX-2 inhibitie kunnen cardiovasculaire aandoeningen ontstaan. COX-1 zorgt namelijk voor vasoconstrictie en de activatie en aggregatie van bloedplaatjes, COX-2 zorgt juist voor vasodilatatie (door de aanmaak van prostaglandine I2). Door de selectieve blokkering van COX-2 ontstaat er een COX1/COX2 disbalans, waardoor er dus bijna geen vasodilatatie ontstaat en de plaatjesaggregatie niet wordt geremd, wordt de kans op een hartinfarct en beroerte vergroot.