Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

Regeling van de Voortplanting: Het ei

1. Regeling bij de vrouw

Voorbeelden van negatieve en positieve feedback zijn te vinden in de regeling tussen de

hypothalamus, hypofyse-voorkwab en de ovaria die moet leiden tot de afscheiding van een eicel.
Kennis van deze regeling is essentieel om de werking van hormonale anticonceptie te begrijpen.
Het meest pregnante voorbeeld van een positieve feedback is de bevalling. In dit jaar zal de
fysiologie van deze reproductieve systemen worden behandeld. Tevens zal worden nagegaan hoe
beide systemen geremd en gestimuleerd kunnen worden. Verderop in de studie zal de pathologie
in beide systemen worden behandeld.

Er zijn verschillende manieren om inzicht te verkrijgen in de menstruele cyclus. Hier zullen er

twee worden gepresenteerd, de een is een klinische weergave geïllustreerd met diavoorstelling
(TRC), de ander is een natuurkundige voorstelling geïllustreerd met een figuur 1.

Klinische model
De menstruele cyclus is erop gericht per maand slechts één eicel te produceren die tot
bevruchting in staat is. Van de ongeveer 400 primordiale follikels die per maand worden
gerekruteerd, zal na het proces van selectie en dominantie er dus slechts één overblijven om te
worden bevrucht. Het hormonale systeem zorgt ervoor dat slechts één eicel van de ondergang
wordt gered.
Bij de ontwikkeling naar één dominante eicel zijn een aantal organen betrokken:
- de hypothalamus die pulsatiel GnRH produceert en afgeeft aan de hypofyse
- de hypofysevoorkwab die FSH en later LH produceert en afgeeft aan de circulatie
- de eierstok, met name de rond de eicel gelegen granulosacellen die oestradiol en
na de LH-piek ook progesteron produceren.

Onderlinge samenhang
I. Hypofyse-ovarium:

Folliculaire fase
Het follikelstimulerend hormoon (FSH) stimuleert de mitose van granulosacellen die rond de
primordiale follikel zijn gelegen. De granulosacellen gaan vervolgens oestradiol produceren,
terwijl de follikeldiameter toeneemt. Zodra het oestradiolgehalte boven een bepaalde
drempelwaarde uitkomt (positieve feedback) wordt door de hypofysevoorkwab een grote
hoeveelheid luteïniserend hormoon (LH) aan de circulatie afgegeven.

Ovulatieproces
In het ovarium aangekomen zal het LH ten minste vier processen in de Graafse follikel in gang
zetten, leidend tot ovulatie:

1
 Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

- naast oestradiol gaan de granulosacellen progesteron produceren

- de reductiedeling in de eicel gaat verder
- de wolk (cumulus) van granulosacellen rondom de eicel maakt zich los van de
granulosacellen in de follikelwand
- prostaglandinen en het complementsysteem in de wand van de follikel worden
gestimuleerd waardoor, mede door de toenemende druk van het follikelvocht,
een gat ontstaat in de follikelwand. De vrij ‘zwemmende’ eicel kan de follikel
en het ovarium verlaten (=ovulatie) en zal in de tuba (eileider) door de fimbriae
worden opgenomen.

Luteale fase
Nu de eicel het ovarium heeft verlaten en door de tuba is opgenomen, gaan de achtergebleven
geluteïniseerde granulosacellen naast oestradiol door met het produceren van progesteron (het
hormoon dat na eventuele bevruchting het endometrium in de secretiefase houdt voor
implantatie).
Een achtcellige bevruchte eicel produceert reeds humaan choriongonadotrofine (hCG).

II Hypofyse-ovarium-endometrium:

In de folliculaire fase heeft de toenemende oestradiolconcentratie ook effect op het basale

endometrium: het gaat groeien en dit wordt genoemd de proliferatieve fase van het endometrium.
Zodra de LH- productie de granulosacellen aanzet tot de productie van progesteron (vanaf dat
moment worden deze granulosacellen luteale cellen genoemd), wordt het secretoire endometrium
verandert in endometrium waarin innesteling (implantatie)van een bevruchte eicel kan
plaatsvinden: het deciduale endometrium.
Als er geen bevruchting plaatsvindt en er dus geen hCG-signaal naar het corpus luteum
(achtergebleven resten van de follikel in het ovarium) gaat, houdt de progesteronproductie op.
Deze snelle daling van de progesteronconcentratie heeft een direct effect op het secretoire
endometrium: de spiraalarteriën contraheren en trekken zich terug in het stratum basale van het
endometrium. Prostaglandinen komen vrij en zetten het myometrium aan tot contractie. Het
necrotische endometrium wordt de baarmoeder uitgewerkt: de menstruatie.

Tenslotte:
* Naast de positieve feedback bestaat een negatieve feedback binnen de hyothalamus-hypofyse-
ovariële as:
- als voldoende oestradiol is gemaakt door de FSH-gestimuleerde granulosacellen,
zal de FSH-productie worden onderdrukt: de negatieve feedback van oestradiol op
FSH
- de door LH geïnitieerde productie van progesteron in de granulosacellen, zal een
negatieve feedback geven voor de productie en afgifte van LH.

2
 Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

* Benamingen van de cyclus

- naar wat er gebeurt in het ovarium: folliculaire en na LH piek, de luteale fase
- naar wat er gebeurt in het endometrium: proliferatieve en na de LH piek, de
secretoire fase
- zodra het door de bevruchte eicel gemaakte hCG het secretoire endometrium
bereikt, noemen we het deciduale endometrium.

Natuurkundige model
Het GnRH-signaal wordt door de hypothalamus (bron S) op een pulsatiele wijze afgegeven. De
amplitude van de GnRH-pulsen wisselt in de loop van de cyclus (schematisch naast blok S in fig.
1 weergegeven). Ook de frequentie van de pulsen (met een duur van enkele minuten) verandert
tijdens de cyclus. In de folliculaire fase is de frequentie ongeveer één puls per 90 minuten, terwijl
in de luteale fase de frequentie afneemt tot één puls per twee uur.

Voor twee groepen receptoren in de hypofysevoorkwab is het GnRH het ingangssignaal. Eén
groep regelt dat het hormoon FSH geproduceerd gaat worden (weergegeven door het blok Ka,
FSH), terwijl een andere groep zorgt voor de productie en afscheiding van het hormoon LH
(weergegeven door het blok Ka, LH).

Deze hormonen zijn de meldsignalen voor de theca- en granulosa-cellen in het ovarium. De

theca-cellen, weergegeven door het blok Kc, P, maken van cholesterol testosteron. Testosteron
gaat door de basaalmembraan naar de granulosacel die er oestradiol van maakt. De granulosa-
cellen, gekarakteriseerd door Kc,E, produceren het oestradiol (effector-signaal ye ), dat weer een
ingangssignaal is (weergegeven door het blok K’c, E). Zowel het oestradiol (een geregelde
grootheid) als het progesteron (ook een geregelde grootheid) koppelen terug op de hypofyse èn
(in mindere mate) op de hypothalamus.

Het effect van oestradiol op de terugkoppeling naar hypothalamus en hypofyse is afhankelijk van
de oestradiolconcentratie: bij lage concentratie is er sprake van negatieve terugkoppeling (vnl
FSH), terwijl bij hogere concentraties de terugkoppeling positief wordt. In het laatste geval
ontstaat er de piek in de FSH-concentratie (waarvan we de zin niet kunnen duiden), en, veel
belangrijker, een bijzonder hoge en kortdurende piek in de LH-concentratie (ovulatory surge).
De wijze van terugkoppeling wordt dus in belangrijke mate door de concentratie van het
oestradiol bepaald. In het blokschema figuur 1 is dit weergegeven door de twee mogelijke
posities van de pijlen (gestippeld en gesloten), die de terugkoppelsignalen afkomstig van de
sensoren voor het oestradiol (blokken Kf, E en K’f, E ) voorstellen (schakelfunctie). Wanneer
progesteron de LH-cellen bereiken wordt de productie en excretie van LH gestaakt: een
negatieve terugkoppeling. De piek in de progesteronconcentratie verschijnt later. De sensoren
(receptoren) voor het progesteron zijn gekarakteriseerd door de blokken Kf, P en K’f, P. In fig. 1
geven dus de gestippelde pijlen de situatie aan voor de eisprong, terwijl de gesloten pijlen de
regeling tijdens de eisprong weergeven.

3
 Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

NB: de onderwerpen ‘inhibine’ en ‘activine’ bij de vrouw zijn nauwelijks van praktische aard en
worden wel eens geexamineerd in de voortgangstoets.

Fig 1: Regeling geslachtshormonen bij de vrouw

4
 Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

2. Inleiding regeling spermatogenese

De testikels of testes bij de man hebben een dubbele functie:

I. steroidgenese en
II. spermatogenese.

Beide processen verlopen onder invloed van gonadotrofines uit de hypofysevoorkwab die weer
wordt aangestuurd door de hypothalamus.

I. steroidgenese
Op een aantal plaatsen in de hypothalamus liggen neuronen die het gonadotrofine-releasing
hormoon (GnRH) produceren. In fig. 2 is dit weergegeven door blok S. Invloeden van buiten en
binnen het lichaam worden door de hypothalamus geïntegreerd en beïnvloeden de grootte van
het referentiesignaal. Het GnRH zet aan tot de productie van de hormonen FSH en LH
(meldsignalen) in de hypofysevoorkwab.

FSH werkt in op de testiculaire Sertoli-cellen, die in de wand van de tubuli seminiferi liggen en
oa. het hormoon inhibine produceren. De Sertoli-cellen spelen een belangrijke rol bij de
spermatogenese. Het hormoon LH werkt in op de Leydig-cellen, die in het interstitium van de
testis liggen en testosteron produceren. Het manlijk hormoon testosteron speelt een belangrijke
rol bij de spermatogenese, het reguleert sexueel gedrag en onderhoudt de secundaire
geslachtskenmerken.

De concentraties van testosteron en ook van inhibine zijn geregelde grootheden: hun
concentraties worden bepaald door de concentratie GnRH. Bij testosteron vindt er negatieve
terugkoppeling plaats op de hypothalamus èn hypofyse: testosteron remt, gerelateerd aan de
concentratie in het bloed, de afgifte van GnRH in de hypothalamus en -in iets mindere mate- van
LH in de hypofysevoorkwab. In fig. 2 zijn de receptoren voor het testosteron weergegeven door
de blokken Kf, T en K’f, T. Negatieve terugkoppeling vindt ook plaats bij inhibine op de
hypofysevoorkwab: inhibine remt de productie van FSH. De receptoren voor het hormoon
inhibine zijn voorgesteld door het blok Kf, I.

De hormonen die een rol spelen in de hypothalame-hypofysaire-gonadale regelkring worden

stootsgewijs of pulsatiel afgescheiden. Een pulsatiele afgifte van GnRH is onontbeerlijk voor de
hypoyse, de functie van de pulsatiele afgifte van FSH en LH op de testes zijn waarschijnlijk in
de evolutie teloor gegaan.

II. spermatogenese
De spermatogenese is verdeeld in drie afzonderlijke fasen:
- mitose of celdeling,
- meiose of reductiedeling en
- spermiogenese of cel differentiatie.

5
 Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

De spermatogenese omvat de volgende celveranderingen. De primordiale geslachtscel ontwikkelt

zich tot spermatogonium. Door mitose delen deze cellen zich tot diploide "primaire
spermatocyten". Hierna volgt meiotische deling I tot "secundaire spermatocyten" en dan
meiotische deling II tot spermatiden. Het proces van differentiatie vormt dan uiteindelijk van een
spermatide, een rijpe zaadcel (spermatozoo). De spermatogenese begint kort voor de puberteit
onder invloed van de stijging van gonadotrophines en gaat het gehele leven door met slechts een
geringe afname op oudere leeftijd. De duur van de spermatogenese cyclus is ongeveer 70 dagen
en nieuwe cycli beginnen iedere 2-3 weken.

Dagelijks worden er 200 miljoen zaadcellen geproduceerd in de testis. Voor het gehele proces
van spermatogenese is zowel FSH als testosteron noodzakelijk.

De meiose of reductiedeling is uniek voor geslachtscellen en verschilt van de mitotische deling

onder meer doordat de hoeveelheid chromosomen wordt gehalveerd van 46 naar 23 (haploid)
zodat versmelting met een andere haploide geslachtscel weer een diploïde cel oplevert.

De spermiogenese is het proces van differentiatie van een spermatide in een rijpe spermatozoa
(zaadcel). Bij deze differentiatie vinden een aantal opmerkelijke aanpassingen plaats. De celkern
wordt eccentrisch, de cel krijgt een staart en er treedt verlies van cytoplasma op. Deze
veranderingen hebben tot doel om de zaadcel een aantal noodzakelijke eigenschappen mee te
geven: energieopslag en vermogen tot voortbeweging, het kunnen overleven in een vreemde en
soms vijandige omgeving, het vermogen om een eicel te kunnen herkennen en penetreren en het
genetische materiaal te vervoeren om een nieuw individu te kunnen vormen.

6
 Begeleidende teksten bij het blok Sturing en Stofwisseling

Fig 2.: Regeling geslachtshormonen bij de man