TOXICODINÀMICA II

Núria De Castro
ndecastro@ub.edu
1.7. Alteracions de la divisió i diferenciació cel·lular: genotoxicitat.
GENOTOXICITAT
 Repassem… Com és l’ADN?

Fosfat + sucre + base

G-C
A-T

Ilustraciones Médicas
Repassem… Com és l’ADN?

https://cnx.org/contents/FPtK1zmh@8.25:fEI3C8Ot@10/Preface
Repassem… Com és l’ADN?

https://cnx.org/contents/FPtK1zmh@8.25:fEI3C8Ot@10/Preface
• Efectes a nivell somàtic
• Efectes a nivell genètic (Cèl·lules germinals, gàmetes)
efectes en la descendència
Biomarcadors de genotoxicitat

3 tipus diferents:
- Mutacions
- Aberracions cromosòmiques estructurals
- Aberracions cromosòmiques numèriques
Adducte d’ADN: segment d’ADN unit a una substància química.
Pot ser l’inici d’una carcinogènesi.
 r

Role of DNA adducts in mutations and chemical carcinogenesis. Mutation induced by the
DNA adduct of aristolochic acid I, an A:T>T:A transversion.

Yun, B. H.. (2020). DNA adducts: Formation, biological effects, and new biospecimens for mass spectrometric measurements in humans.
Mass Spectrometry Reviews. 39. 10.1002/mas.21570.
Danys a l’ADN

• Radiacions ionitzants (raigs X, gamma)

• Llum UV
• Contaminants mutagènics (ex. PAHs)
Formació d’adductes – enllaços covalents
• Agents endògens (metabolisme cel·lular)
• ROS
• Altres (infeccions víriques, errors replicació)
ROS
 Reparació del material genètic
DANYS SISTEMA DE REPARACIÓ

 Trencaments de cadena Escisió de bases (BER)

simple, modificació de bases

Recombinació homòloga (HR)

 Trencaments de cadena doble
Unió d’extrems no homòlegs (NHEJ)

 Formació d’adductes d’ADN i Escisió de nucleòtids (NER)

encreuaments

 Aparellaments erronis Reparació aparellaments erronis (MMR)

BER (Base Excision Repair), HR (Homologous Repair), NHEJ (Non-homologous end joining), NER (Nucleotide Excision Repair), MMR (Mismatch Repair).
Figure 1. Major types of DNA damage, their according repair mechanisms and proteins
involved. BER (Base Excision Repair), HR (Homologous Repair), NHEJ (Non-homologous end
joining), NER (Nucleotide Excision Repair), MMR (Mismatch Repair) and proofreading.
Biomarkers for Homologous Recombination Deficiency in Cancer
by Svenja Wagener-Ryczek ,Sabine Merkelbach-Bruse andJanna Siemanowski
J. Pers. Med. 2021, 11(7), 612; https://doi.org/10.3390/jpm11070612
Maintenance of genome integrity and active homologous
recombination in embryonic stem cells, Eui-Hwan Choi, Seobin
Yoon, Young Eun Koh, Young-Jin Seo & Keun Pil Kim , Experimental
& Molecular Medicine volume 52, pages1220–1229 (2020)
a DNA damage. (1) Single-strand breaks (SSBs), (2) apurinic/apyrimidinic
(AP) sites, (3) deaminations, (4) T-T dimers, (5) DNA mismatched pairs (base
to base), and (6) double-strand breaks (DSBs). b DNA repair processes.
Sistemes de reparació

Tot un conjunt d’enzims i complexes enzimàtics:

- Glucosidases
- Lligases
- Exo- i endonucleases
- ADN polimerasa
-…
https://jackwestin.com/resources/mcat-content/repair-of-dna/repair-of-mutations
Figure 2: Reactive Sites of Interest for Nucleic Acids in DNA Adduct Formation
Adductes. Ex. PAH
© 2013 Nature Education
© 2013 Nature Education
Efectes de les mutacions

• Codó sinònim: sense efecte

• Codó sense sentit: acabar transcripció i produir una proteïna defectuosa
• Codó amb un nou significat: proteína anòmala, disfuncional i/o inestable
• Desfasament: alteració total de la proteína
• Mutació d’introns, promotors, etc: no es tradueixen, efectes sobre l’expressió
del mRNA
 Efectes a nivell somàtic

Precision Medicine Part I: The Science Behind Molecular Testing

Precision Medicine Part I: The Science Behind Molecular Testing
Test d’Ames

Standard test battery for genotoxicity : bacterial reverse mutation test with Salmonella
typhimurium
Comet assay

Detecta trencaments en l'ADN d'una cadena i de doble cadena, llocs apurínics o

apirimidínics, bases oxidades i fragmentades, i, fins i tot, lesions específiques.
Genotoxicity Assessment of Metal-Based Nanocomposites Applied in Drug Delivery, 2021
Sara Cardoso