SẢN XUẤT CÁC DẠNG

THUỐC BÁN RẮN

NĂM HỌC 2022-2023

 NỘI DUNG

• NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẠNG THUỐC BÁN RẮN

• TRIỂN KHAI SẢN XUẤT DẠNG THUỐC BÁN RẮN
• CÁC LƯU Ý TRONG QUÁ TRÌNH NCPT VÀ SX
• CÁC YÊU CẦU CỦA NỘI DUNG P/ HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC

2
 CÁC TỪ KHÓA LIÊN QUAN CHƯƠNG
THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA VÀ
NIÊM MẠC?
- CÁC NỘI DUNG LỚN CỦA CHƯƠNG
TM?
- CÁC TỪ KHÓA GHI NHỚ LÀ GÌ?

3
XÂY DỰNG MỘT CÔNG THỨC THUỐC
MỀM DÙNG TRÊN DA VÀ NIÊM MẠC,
DỄ HAY KHÓ?

4
Các dạng thuốc mềm

Cấu tạo của da

Đích tác động

Các yếu tố ảnh hưởng

Thiết kế công thức

5
6
 THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA
VÀ NIÊM MẠC
• CHUYÊN LUẬN THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA VÀ NIÊM
MẠC (DĐVN V)
• DẠNG THUỐC CÓ THỂ CHẤT MỀM, ĐỒNG NHẤT DÙNG
ĐỂ BÔI LÊN DA VÀ NIÊM MẠC NHẰM GÂY TÁC DỤNG
TẠI CHỖ HOẶC ĐƯA DƯỢC CHẤT THẤM QUA DA VÀ
NIÊM MẠC, LÀM TRƠN HOẶC BẢO VỆ
• THÀNH PHẦN CỦA THUỐC GỒM MỘT HAY NHIỀU DƯỢC
CHẤT, ĐƯỢC HÒA TAN HAY PHÂN TÁN ĐỒNG ĐỀU
TRONG MỘT HOẶC HỖN HỢP TÁ DƯỢC, THUỘC HỆ
PHÂN TÁN MỘT PHA HOẶC NHIỀU PHA
7
 THUỐC MỀM DÙNG TRÊN DA
VÀ NIÊM MẠC
• THUỐC MỠ (OINTMENTS)

• BỘT NHÃO (PASTES)

• KEM (CREAMS)

• GEL (GELS)

8
 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG TM

• LÀ HỖN HỢP ĐỒNG NHẤT GIỮA HOẠT CHẤT VÀ TÁ DƯỢC

• THỂ CHẤT MỀM, MỊN MÀNG, KHÔNG TAN CHẢY Ở NHIỆT ĐỘ
THƯỜNG, DỄ BÁM THÀNH LỚP MỎNG KHI BÔI LÊN DA VÀ NIÊM
MẠC
• KHÔNG GÂY KÍCH ỨNG, DỊ ỨNG DA VÀ NIÊM MẠC DÙ SỬ DỤNG
TRONG THỜI GIAN DÀI
• BỀN VỮNG TRONG QUÁ TRÌNH BẢO QUẢN
• GÂY ĐƯỢC HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
• KHÔNG GÂY BẨN QUẦN ÁO VÀ DỄ RỬA

9
 YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG TM

• CÁC YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THEO DĐVN

• CÁC YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CƠ SỞ
• MỘT SỐ LƯU Ý
+ ĐỘ DÀN MỎNG
+ KHẢ NĂNG CHẢY RA KHỎI TUÝP
+ TÍNH CHẤT LƯU BIẾN:
- CHẤT LỎNG TUÂN THEO ĐỊNH LUẬT NEWTON
- CHẤT LỎNG CÓ TÍNH LƯU BIẾN: ĐỘ NHỚT THAY ĐỔI THEO
TỐC ĐỘ VÀ THỜI GIAN KHUẤY : ANTI-THIXOTROPIC
(RHEOPECTIC) HAY THIXOTROPIC

10
CẤU TRÚC CỦA DA

11
 PHYSICO-CHEMICAL CONSIDERATIONS
FOR SKIN PERMEANTS

Aqueous solubility > 1 mg/ml

Lipophily 1 < Log K o/w < 3

Molecular weight < 500 Da

Melting point < 200 °C

pH 5-9
Moghimi, H.R., Williams, A.C., Barry, B.W. (1996). A lamellar matrix model
Dose < 10 mg for stratum corneum intercellular lipids. II. Effect of geometry of the stratum
corneum on permeation of model drugs 5-fluorouracil and oestradiol,
International Journal of Pharmaceutics, 131(2), pp. 117-129.

[adapté de Naik, A., Kalia, Y.N., Guy, R.H. (2000). Transdermal drug
delivery: Overcoming the skin's barrier function, Pharmaceutical
Science and Technology Today, 3(9), pp. 318-326.] 12
13
TÁC ĐỘNG ĐẾN 5 ĐÍCH

TÁC DỤNG TOÀN THÂN

CÁC PHẦN PHỤ

BIỂU BÌ SỐNG - TRUNG BÌ

LỚP SỪNG

BỀ MẶT DA

14
 BỀ MẶT DA

- Chăm sóc da
- Bảo vệ da
- Kháng khuẩn / kháng nấm
- Khử mùi

HOẠT CHẤT PHẢI ĐƯỢC PHÓNG

THÍCH RA KHỎI CÔNG THỨC
15
 LỚP SỪNG

- Giữ ẩm cho da
- Tiêu sừng/ làm mềm lớp sừng

HOẠT CHẤT CẦN ĐƯỢC PHÓNG

THÍCH VÀ THẤM VÀO TỔ CHỨC DA

HẠN CHẾ SỰ THẤM SÂU HƠN VÀO

CÁC TỔ CHỨC BÊN TRONG 16
 CÁC PHẦN PHỤ

- Ức chế tuyến mồ hôi : nhôm hoặc dẫn chất các kim loại
- Trị mụn: acid salicylic, tretinoin, benzoyl peroxid,
kháng sinh (erythromycin, clarithromycin)
- Các KS khác vd polymyxin, mupiprocin, acid fusidic,
framycetin…,
- Tẩy lông: chứa strontium hoặc bari sulfid hay
thioglycolat

17
 CÁC PHẦN PHỤ

- Trị hói đầu: minoxidil, finasteride

- Trị nấm tóc, nấm móng: KS nhóm imidazole
dùng ngoài

KHÓ ĐƯA HOẠT CHẤT ĐẾN NƠI TÁC ĐỘNG

18
 BIỂU BÌ SỐNG VÀ TRUNG BÌ
- Có thể cho nhiều tác dụng nếu đưa thuốc được đến
receptor
- Nhiều thuốc không có khả năng thấm qua lớp sừng
- Sử dụng chất tăng thấm
- Prodrug
- Kháng viêm dùng ngoài: NSAIDS, corticoid
- Kháng sinh
- Gây tê: benzocain, lidocain

19
 BIỂU BÌ SỐNG VÀ TRUNG BÌ
- 5-fluorouracil và methotrexat : vẩy nến và một số
bất thường về da
- Psoralen + UVA điều trị vẩy nến
- 5-aminoaevulinic acid + đèn điều trị ung thư

20
 TĂNG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
- Da có hệ thống miễn dịch dày đặc và hiệu quả
- Tăng các đáp ứng miễn dịch
- Các vacxin dùng ngoài để tác động trực tiếp lên
các tế bào Langerhans trình diện kháng nguyên tại
biểu bì
- Cần thêm các chất bổ trợ để tăng đáp ứng vd
cholera toxin (diphtheria toxoid)
- Vacxin dùng ngoài cho một số kết quả khả quan
trên thú và người tình nguyện
21
 ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN
- Trừ nitroglycerin và các antileprotics
- Thuốc hấp thu từ từ vào máu qua lớp sừng và phần
lớn chế phẩm bị loại bỏ do vệ sinh, dính vào quần
áo hoặc còn nằm lại trong các lớp tế bào khác nhau
- Sự khác biệt về các yếu tố sinh lý, tuổi, vị trí da,
điều kiện da ảnh hưởng nhiều đến việc dùng thuốc
- Sử dụng miếng dán để cho một số tác dụng điều trị
toàn thân

22
 FORMULATION
For formulation design, simplicity is
the basis of good formulation design.
The shorter the ingredient list, the better is.

Good formulators eliminate redundant

elements and integrate components
when possible

[Chang D, Chang RK. Review of current issues in

pharmaceutical excipients. Pharm Tech. 2007;31(5):56–66]

23
 LỊCH SỬ PHÁT TRIỂN KT SẢN XUẤT
• LÀ MỘT TRONG NHỮNG DẠNG BÀO CHẾ ĐẦU TIÊN
• TỪ 1914

Độ ổn định khi Tính dung nạp

bảo quản

Hiện tượng Hiện tượng Td kém tinh Tuýp

oxy hóa tách pha khiết chì/thiếc

Tuýp
Khuấy chân Máy đồng Tá dược bán
nhôm/chất
không nhất hóa tổng hợp
dẻo

24
25
 TIẾN TRÌNH

• NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN (CT QUY MÔ NHỎ - NÂNG CẤP CỠ LÔ

XÂY DỰNG QTSX, ĐÁNH GIÁ QUY TRÌNH – DỰ KIẾN TCCS)
• SẢN XUẤT THỬ 3 LÔ (PILOT HOẶC SẢN XUẤT) : THẨM ĐỊNH QTSX,
THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH
• NỘP HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
• ĐƯỢC CẤP SỐ ĐĂNG KÝ
• TIẾN HÀNH SẢN XUẤT 3 LÔ QUY MÔ THƯƠNG MẠI ĐẦU TIÊN, TĐ
QTSX
• SẢN XUẤT

26
R&D THỂ HIỆN QUA HỒ SƠ ĐKT
• HOẠT CHẤT • NỘI DUNG S
• SẢN XUẤT DẠNG THUỐC • NỘI DUNG P
• MÔ TẢ DẠNG BÀO CHẾ • P1
• PHÁT TRIỂN SẢN PHẨM • P2
• SẢN XUẤT • P3
• TÁ DƯỢC • P4
• TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG • P5
• BAO BÌ ĐÓNG GÓI • P7
• ĐỘ ỔN ĐỊNH • P8

27
ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM

NGHIÊN CỨU

PHÁT TRIỂN

28
 R&D

• ĐỂ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẠNG THUỐC BÁN RẮN, CẦN NẮM
VỮNG/TÌM HIỂU CÁC NỘI DUNG NÀO?

29
 R&D

• ĐỂ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẠNG THUỐC BÁN RẮN, CẦN NẮM
VỮNG CÁC NỘI DUNG NÀO?
• NHU CẦU CỦA THỊ TRƯỜNG
• CÁC YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA DẠNG THUỐC (LƯU Ý CÁC Y/C ĐẶC
BIỆT)
• YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM ?
• DƯỢC ĐIỂN (THAM CHIẾU/KHÔNG THAM CHIẾU)
• BIỆT DƯỢC GỐC (HOẠT CHẤT, TÁ DƯỢC)
• YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG RIÊNG CỦA NSX
• ĐIỀU KIỆN SẢN XUẤT (TTBSX, QUY MÔ, NĂNG SUẤT…)
• CÁC THỦ TỤC ĐĂNG KÝ THUỐC

30
 ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM

• BÀI TẬP NHÓM 4-5 SV/ NHÓM

CHO MỘT SỐ HOẠT CHẤT: DICLOFENAC DIETHYLAMIN (EMULGEL),

CLOBETASOL PROPIONAT (KEM), METHYL SALICYLATE (GEL),
CLOTRIMAZOL (KEM).

HÃY THAM KHẢO THÔNG TIN TRÊN INTERNET, LẬP CHIẾN LƯỢC
NGHIÊN CỨU VÀ LẬP BẢNG ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM

THỜI LƯỢNG 20 PHÚT

31
 ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM

• DỰ KIẾN ĐƯỢC
• CHỈ ĐỊNH
• DẠNG BÀO CHẾ
• TỶ LỆ/NỒNG ĐỘ HOẠT CHẤT
• ĐƯỜNG PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT VÀ SỰ THẤM THUỐC VÀO DA/
QUA DA
• ĐẶC TÍNH THẨM MỸ/MỸ PHẨM
• TUỔI THỌ MONG MUỐN

32
 ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM

• DỰ KIẾN ĐƯỢC
• CHỈ ĐỊNH
• DẠNG BÀO CHẾ
• TỶ LỆ/NỒNG ĐỘ HOẠT CHẤT
• ĐƯỜNG PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT VÀ SỰ THẤM THUỐC VÀO DA/
QUA DA
• ĐẶC TÍNH THẨM MỸ/MỸ PHẨM
• TUỔI THỌ MONG MUỐN

CHO MỘT SỐ HOẠT CHẤT: DICLOFENAC DIETHYLAMIN (EMULGEL),

CLOBETASOL PROPIONAT (KEM), METHYL SALICYLATE (GEL),
CLOTRIMAZOL (KEM).

33
 MINH HOẠ P1. MÔ TẢ DẠNG BÀO
CHẾ
• MÔ TẢ DẠNG BÀO CHẾ
• HÌNH THỨC CỦA TP
• THỂ CHẤT
• HÌNH DẠNG
• MÀU SẮC
• MÙI VỊ

• CÔNG THỨC BÀO CHẾ 1 ĐƠN VỊ LIỀU HOẶC 1 ĐƠN VỊ ĐÓNG GÓI :
ĐẦY ĐỦ HOẠT CHẤT + TÁ DƯỢC
• LƯỢNG ĐÓNG DƯ, CÂN DƯ
• DUNG MÔI (GHI CHÚ NẾU CẦN)
• MÔ TẢ QUY CÁCH ĐÓNG GÓI (BB CẤP 1, CẤP 2)

34
 R&D

• THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN

• THÀNH PHẦN CÔNG THỨC : DƯỢC CHẤT – TÁ DƯỢC, TÍNH TƯƠNG
THÍCH (KHÔNG TƯƠNG KỴ) (GIỮA?)
• THÀNH PHẨM : NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN CÔNG THỨC BÀO CHẾ
(NÂNG CẤP LÔ – MẺ), LƯỢNG ĐÓNG/CÂN DƯ (BAO NHIÊU? CĂN
CỨ?)
• LƯỢNG DƯ PHÙ HỢP VỚI LIỀU DÙNG (TÍNH AN TOÀN) VÀ TCCL
• CĂN CỨ BẢN CHẤT, ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA DƯỢC CHẤT, ĐK SẢN XUẤT

35
 R&D

• PHÁT TRIỂN QTSX : SAU KHI CÓ CT VÀ XÂY DỰNG QT BÀO CHẾ

(NÂNG CẤP LÔ, MẺ); NÊN TỐI ƯU HÓA CT, QTSX KẾT HỢP VỚI TĐ
QTSX
• KẾT QUẢ LỰA CHỌN, ĐÁNH GIÁ TÍNH TƯƠNG THÍCH GIỮA BB VÀ
TP ?
• THUỘC TÍNH VSV : GIỚI HẠN NHIỄM KHUẨN ? ĐỘ VÔ KHUẨN?

36
TÁ DƯỢC

37
38
 KIỂM TRA TÁ DƯỢC - TC

TÁ DƯỢC ĐÃ CÓ /DĐ TÁ DƯỢC CHƯA CÓ/ DĐ

• DĐ THUỘC NHÓM THAM CHIẾU • TCCS CỦA NHÀ SX
• CHỈ CHẤP NHẬN TC CỦA DĐ • GỒM ĐẦY ĐỦ CÁC CTCL
KHÔNG THAM CHIẾU KHI ĐÁNH GIÁ ĐƯỢC BẢN CHẤT
KHÔNG CÓ TRONG DĐ THAM TÁ DƯỢC VÀ ĐỘ TINH KHIẾT
CHIẾU DƯỢC DỤNG
• TÁ DƯỢC TẠO MÀU, MÙI
• DANH MỤC ĐƯỢC PHÉP
SD/THỰC PHẨM, DƯỢC PHẨM
• CODEX, EC, USFDA,
FAO/WHO, JECFA, TCNSX

39
 KIỂM TRA TÁ DƯỢC - QTPT

TÁ DƯỢC ĐÃ CÓ /DĐ TÁ DƯỢC CHƯA CÓ/ DĐ

• PHƯƠNG PHÁP • PHƯƠNG PHÁP
• PHỤ LỤC • TÀI LIỆU + CÁCH PHA THUỐC
• DƯỢC ĐIỂN THỬ, XỬ LÝ MẪU, ĐÁNH GIÁ
KQ
• NĂM/LẦN XUẤT BẢN
• NĂM XUẤT BẢN
• COPY PHƯƠNG PHÁP ĐÓ

40
 KIỂM TRA TÁ DƯỢC

• P4.3 TÁ DƯỢC CÓ NGUỒN GỐC TỪ NGƯỜI VÀ ĐỘNG VẬT

• NGUỒN GỐC
• TCCL
• MÔ TẢ CÁC PHÉP THỬ
• SỐ LIỆU AN TOÀN VỀ VIRUS

• P4.4. TÁ DƯỢC MỚI

• TD LẦN ĐẦU SD TRONG DƯỢC PHẨM : CUNG CẤP ĐẦY ĐỦ THÔNG TIN
SX,TCCL + DỮ LIỆU AN TOÀN HỖ TRỢ (TIỀN LS HOẶC LS)
• TD KHÔNG MỚI, LẦN ĐẦU SD TRONG DẠNG BÀO CHẾ CỤ THỂ : CUNG
CẤP DỮ LIỆU AN TOÀN HỖ TRỢ (TIỀN LS HOẶC LS)

41
 KIỂM TRA THÀNH PHẨM - TCCL

ĐĂNG KÝ THEO DĐ ĐĂNG KÝ THEO TCCS

• CÙNG DẠNG BC, CÙNG DƯỢC • ĐẢM BẢO ĐÁNH GIÁ ĐƯỢC CL
CHẤT (DẠNG MUỐI, ĐỒNG TOÀN DIỆN
PHÂN)
• NẾU THUỐC CÓ TC/ DĐ THAM
• PHẢI ĐƯỢC KT CL THEO ĐẦY CHIẾU : TCCS KHÔNG ĐƯỢC
ĐỦ TCCL QUY ĐỊNH THẤP HƠN TCCL QUY ĐỊNH
• NHÓM DĐ THAM CHIẾU
• CHẤP NHẬN NHÓM DĐ KHÔNG
THAM CHIẾU NẾU?

42
 BAO BÌ CẤP 1

• TUÝP CHẤT DẺO

• TUÝP NHÔM (TRÁNG VERNI)
• LỌ
• CÁC BAO BÌ ĐẶC BIỆT : BƠM ĐỊNH LIỀU HOẶC CÁC DẠNG PHUN
BỌT XỐP

• ƯU – NHƯỢC ĐIỂM TỪNG LOẠI BAO BÌ?

43
 VÍ DỤ 1

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

GEL CLINDAMYCIN PHOSPHAT USP 1%

44
 VÍ DỤ 2

TRÌNH BÀY QUY TRÌNH CHI TIẾT VÀ VẼ LƯU ĐỒ SẢN XUẤT KEM
CHỨA CLOBETASOL, MICONAZOL VÀ GENTAMYCIN SULFAT

45
 YÊU CẦU 1

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

GEL CLINDAMYCIN PHOSPHAT USP 1%

BẮT ĐẦU TỪ ĐÂU?

46
 YÊU CẦU 1

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC

GEL CLINDAMYCIN PHOSPHAT USP 1% YÊU CẦU SAU:
TƯƠNG ĐƯƠNG CHẾ PHẨM ĐỐI CHIẾU CLINAGEL (STIEFEL INDIA)

47
ĐẶC TÍNH LÝ HÓA CỦA HOẠT CHẤT

• TINH THỂ MÀU TRẮNG ĐẾN TRẮNG NGÀ, HÁO ẨM

• TAN TỐT TRONG NƯỚC, TAN KÉM TRONG ACETON, HẦU NHƯ
KHÔNG TAN TRONG CLOROFORM

48
SƠ BỘ ĐỊNH HƯỚNG TÁ DƯỢC
VÀ VAI TRÒ

TT Tá dược Tiêu chuẩn Vai trò

1 Carbomer BP Td tạo gel
2 Imidurea USP Chất bảo quản
3 Phenoxyethanol BP Chất bảo quản
4 Isopropyl alcol BP Dung môi
5 Propylen glycol BP Chất gây thấm
6 Natri hydroxid BP Td chỉnh pH
7 Nước BP Dung môi

49
 KHẢO SÁT THUỐC ĐỐI CHIẾU

Thông số Kết quả

Tên Clinagel
NSX Stiefel India
Hàm lượng trên nhãn Clindamycin phosphat tương đương 1% clindamycin
Tá dược vừa đủ
Lô số SZ 10
Mô tả sản phẩm Gel mềm, trong suốt, không màu, chứa trong tuýp nhôm
Định lượng (%) 100,05 %
Quy cách đóng gói Tuýp nhôm 15g
Điều kiện bảo quản Nơi mát, tránh ánh sáng, không đông lạnh chế phẩm

50
 CHIẾN LƯỢC NGHIÊN CỨU

ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM SẢN PHẨM NGHIÊN CỨU

• CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
• DẠNG BÀO CHẾ
• TỶ LỆ/NỒNG ĐỘ HOẠT CHẤT
• ĐƯỜNG PHÓNG THÍCH HOẠT
CHẤT VÀ SỰ THẤM THUỐC
VÀO DA/ QUA DA
• ĐẶC TÍNH THẨM MỸ/MỸ PHẨM
• TUỔI THỌ MONG MUỐN

51
 CHIẾN LƯỢC NGHIÊN CỨU
ĐỊNH HÌNH SẢN PHẨM
• CHỈ ĐỊNH
• DẠNG BÀO CHẾ
• TỶ LỆ/NỒNG ĐỘ HOẠT CHẤT
• ĐƯỜNG PHÓNG THÍCH HOẠT
CHẤT VÀ SỰ THẤM THUỐC VÀO
DA/ QUA DA
• ĐẶC TÍNH THẨM MỸ/MỸ PHẨM
• TUỔI THỌ MONG MUỐN
SẢN PHẨM NGHIÊN CỨU
• TRỊ MỤN TRỨNG CÁ
• GEL
• CLINDAMYCIN PHOSPHAT USP
TƯƠNG ĐƯƠNG CLINDAMYCIN
1%
• TƯƠNG ĐƯƠNG CHẾ PHẨM ĐỐI
CHIẾU
• GEL MỀM, TRONG SUỐT
• ĐÓNG TUÝP NHÔM, ỔN ĐỊNH
TRONG SUỐT HẠN DÙNG (DỰ
KIẾN 36 THÁNG)
52
 CHIẾN LƯỢC NGHIÊN CỨU

• MÔ TẢ SẢN PHẨM MONG MUỐN

Hàm lượng CLINAGEL Sản phẩm phát triển

Clindamycin phosphat Gel mềm, trong suốt chứa Gel mềm, trong suốt chứa
USP tương đương trong tuýp nhôm 15g trong tuýp nhôm 15g
clindamycin 1%

53
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU
• KHẢO SÁT TÁ DƯỢC TẠO GEL
• TÁ DƯỢC TẠO GEL : CARAGEENAN HOẶC CARBOMER
• KẾT QUẢ KHẢO SÁT

TT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Khối lượng (mg)

1 Clin phosphat USP tương USP 11,88 mg tương
đương clindamycin đương 10,0 mg
2 Imidurea USP 2,0
3 Carageenan BP 8,0
4 Phenoxyethanol BP 2,5
5 Isopropyl alcol BP 20
6 Propylen glycol BP 50
7 Natri hydroxid BP 3
8 Nước vđ BP 1000

54
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU
• KHẢO SÁT TÁ DƯỢC TẠO GEL
• TÁ DƯỢC TẠO GEL : CARAGEENAN
• KẾT QUẢ KHẢO SÁT : KHÔNG CHỌN CARAGEENAN

CT khảo sát Yêu cầu Kết quả

Mô tả Gel mềm, trong suốt Gel trong suốt, đặc
pH 4,5-6,5 4,5
Định lượng 90-110% 91,32 (9,13 mg)

55
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU

• KHẢO SÁT TÁ DƯỢC TẠO GEL

• TÁ DƯỢC TẠO GEL : CARBOMER
• KẾT QUẢ KHẢO SÁT

TT Nguyên liệu Tiêu chuẩn Khối lượng (mg)

1 Clin phosphat USP tương USP 11,88 mg tương
đương clindamycin đương 10,0 mg
2 Imidurea USP 2,0
3 Carbomer BP 8,0
4 Phenoxyethanol BP 2,5
5 Isopropyl alcol BP 20
6 Propylen glycol BP 50
7 Natri hydroxid BP 3
8 Nước vđ BP 1000
56
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU
• KHẢO SÁT TÁ DƯỢC TẠO GEL
• TÁ DƯỢC TẠO GEL : CARBOMER
• KẾT QUẢ KHẢO SÁT : CHỌN CARBOMER, HÀM LƯỢNG CLIN ?

CT khảo sát Yêu cầu Kết quả

Mô tả Gel mềm, trong suốt Gel mềm, trong suốt
pH 4,5-6,5 4,8
Định lượng (%) 90-110% 92,45 (9,25 mg)

57
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU

• CÂN DƯ HOẠT CHẤT 10%, KẾT QUẢ ĐIỀU CHẾ LẶP LẠI CÔNG THỨC

CT khảo sát Yêu cầu Kết quả

Mô tả Gel mềm, trong suốt Gel mềm, trong suốt
pH 4,5-6,5 4,78
Định lượng (%) 90-110 (%) 101,24 (10,12 mg)

58
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU

• KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA PH : ĐIỀU CHẾ 2 CT

TT Nguyên liệu CT 1 CT 2
Khối lượng (mg) Khối lượng (mg)
1 Clin phosphat USP 13,07 mg (dư 10%) 13,07 mg (dư 10%)
tương đương
clindamycin
2 Carbomer 8,0 8,0
3 Imidurea 2,0 2,0
4 Phenoxyethanol 2,5 2,5
5 Isopropyl alcol 20 20
6 Propylen glycol 50 50
7 Natri hydroxid vđ pH 4,5 vđ pH 6,5
8 Nước vđ 1000 1000
59
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU

• KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA PH/ĐỘ ỔN ĐỊNH CHẾ PHẨM : KẾT
QUẢ

CT Tiêu chuẩn CT 1 (pH 4,5) CT 2 (pH 6,5)

Mô tả Gel mềm, trong Gel mềm, trong suốt, Gel mềm, trong suốt,
suốt, đóng tuýp đóng tuýp nhôm 15g đóng tuýp nhôm 15g
nhôm 15g
Theo dõi Ban đầu 3 tháng Ban đầu 3 tháng
(40°C, 75%) (40°C, 75%)
Định lượng (%) 90-110 103,54 101,22 103,45 101,36

• CÔNG THỨC ỔN ĐỊNH, CÓ THỂ CHỌN PH 4,5-6,5

60
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU

• CÔNG THỨC, LƯỢNG ĐÓNG DƯ

• ĐÓNG GÓI 15G, TUÝP NHÔM

TT Nguyên liệu Lượng dư Khối lượng (mg)

1 Clin phosphat USP tương 10% 13,07
đương clindamycin
2 Carbomer 8,0
3 Imidurea 2,0
4 Phenoxyethanol 2,5
5 Isopropyl alcol 20
6 Propylen glycol 50
7 Natri hydroxid 3
8 Nước vđ 1000
61
 TÓM LƯỢC QT NGHIÊN CỨU

• THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH : 40°C, RH 75%, 3 THÁNG

• ĐÓNG GÓI 15G, TUÝP NHÔM

CT khảo sát Tiêu chuẩn Ban đầu Sau 3 tháng

Mô tả Gel mềm, trong Gel mềm, trong suốt Không đổi
suốt, đóng tuýp
nhôm 15g
pH 4,75 4,80
Định lượng (%) 90-110 102,2 101,96

• CÔNG THỨC ỔN ĐỊNH

• BƯỚC TIẾP THEO?

62
 TIẾN TRÌNH

• NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN (CT QUY MÔ NHỎ - NÂNG CẤP CỠ LÔ

XÂY DỰNG QTSX, ĐÁNH GIÁ QUY TRÌNH – DỰ KIẾN TCCS)
• SẢN XUẤT THỬ 3 LÔ (PILOT HOẶC SẢN XUẤT) : THẨM ĐỊNH QTSX,
THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH
• NỘP HỒ SƠ ĐĂNG KÝ THUỐC
• ĐƯỢC CẤP SỐ ĐĂNG KÝ
• TIẾN HÀNH SẢN XUẤT 3 LÔ QUY MÔ THƯƠNG MẠI ĐẦU TIÊN, TĐ
QTSX
• SẢN XUẤT

63
 P3. SẢN XUẤT

• P3.1 CÔNG THỨC LÔ

• P3.2 QUY TRÌNH SẢN XUẤT TTB đầy đủ
thông số
• DANH MỤC TRANG THIẾT BỊ
• CÔNG THỨC LÔ – MẺ
• SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN SX
• MÔ TẢ CHI TIẾT QTSX
• CÁC KIỂM TRA TRONG QUÁ TRÌNH (IPC)

64
 P3. SẢN XUẤT
• P3.1 CÔNG THỨC LÔ
• P3.2 QUY TRÌNH SẢN XUẤT
• DANH MỤC TRANG THIẾT BỊ
• CÔNG THỨC LÔ – MẺ Công đoạn Đường đi
: cụm từ của nguyên
• SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN SX hành động liệu
• VD: MỘT SỐ QUY ƯỚC
TSKT
chính cần Đầy đủ các
ks bước

• MÔ TẢ CHI TIẾT QTSX Mô tả chi

tiết cho SP
• CÁC KIỂM TRA TRONG QUÁ TRÌNH (IPC)

65
 P3. SẢN XUẤT

• P3.1 CÔNG THỨC LÔ

• P3.2 QUY TRÌNH SẢN XUẤT
• DANH MỤC TRANG THIẾT BỊ
• CÔNG THỨC LÔ – MẺ
• SƠ ĐỒ CÁC GIAI ĐOẠN SX
• MÔ TẢ CHI TIẾT QTSX (CÁC CÔNG ĐOẠN SẢN XUẤT TM CẤU TRÚC
DUNG DỊCH, HỖN DỊCH HAY NHŨ TƯƠNG?)
• CÁC KIỂM TRA TRONG QUÁ TRÌNH (IPC)
• CÁC KIỂM SOÁT ? CÁC KIỂM SOÁT TRÊN CÁC CÔNG ĐOẠN TƯƠNG ỨNG
CỦA SX TM CẤU TRÚC DUNG DỊCH, HỖN DỊCH HAY NHŨ TƯƠNG?
• TẦN SUẤT KIỂM SOÁT ?
• CHỈ TIÊU CHẤP NHẬN ?

66
 P3. SẢN XUẤT

• P3.3 KIỂM SOÁT CÁC GĐ QUAN TRỌNG VÀ SP TRUNG GIAN

• CÓ THỂ KẾT HỢP VỚI IPC

• P3.4 THẨM ĐỊNH (TĐ) - XN

• PHƯƠNG ÁN TĐ
• KẾ HOẠCH TĐ
• LOẠI HÌNH TĐ : TĐ LUI (RETROSPECTIVE), TĐ TRƯỚC (PROSPECTIVE),
ĐỒNG THỜI (CONCURRENT)
• SỐ LÔ : 3 LÔ LIÊN TIẾP
• CỠ LÔ : THƯƠNG MẠI HOẶC PILOT
• PHÂN LOẠI DẠNG BÀO CHẾ VÀ CHỈ TIÊU THẨM ĐỊNH

67
 P3. SẢN XUẤT

• P3.4 THẨM ĐỊNH (TĐ) – HS ĐKT

• ĐỀ CƯƠNG TĐ QTSX : YẾU TỐ NGUY CƠ, YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG,
BƯỚC/THÔNG SỐ/CHỈ TIÊU TRỌNG YẾU, DANH MỤC CÁC THÔNG SỐ
KT, KẾ HOẠCH LẤY MẪU, CỠ MẪU…
• DỮ LIỆU PHÂN TÍCH KQ
• KẾT LUẬN
• PHỤ LỤC PHÂN TÍCH KQ

68
 P3. SẢN XUẤT

• YÊU CẦU 2
• DẠNG BÀO CHẾ? CẤU TRÚC LÝ HOÁ?
• TRÌNH BÀY VAI TRÒ CÁC TÁ DƯỢC SỬ DỤNG?
• PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ?
• CÁC KIỂM SOÁT NÀO CẦN TIẾN HÀNH?

69
 YÊU CẦU 2
TRÌNH BÀY QUY TRÌNH CHI TIẾT VÀ VẼ LƯU ĐỒ SẢN XUẤT KEM
CHỨA CLOBETASOL, MICONAZOL VÀ GENTAMYCIN SULFAT

QT NC-PT CÔNG THỨC ?

BẮT ĐẦU TỪ ĐÂU?
THAM KHẢO THÔNG TIN GÌ? Ở ĐÂU?
CÂN NHẮC NHỮNG YÊU CẦU GÌ?

70
 YÊU CẦU 2

TRÌNH BÀY QUY TRÌNH CHI TIẾT VÀ VẼ LƯU ĐỒ SẢN

XUẤT KEM CHỨA CLOBETASOL, MICONAZOL VÀ

GENTAMYCIN SULFAT

DẠNG HOẠT CHẤT SỬ DỤNG ?

CLOBETASOL PROPIONAT
MICONAZOL NITRAT
GENTAMYCIN SULFAT

71
Công thức (kl/kl)
Clobetasol propionat USP 0,05%
Gentamycin sulfate BP tương đương
Gentamycin 0,2%
Miconazol nitrat USP 2,0%
Tá dược vđ

TT Nguyên liệu TC CT cho 1g Lượng cân CT lô

(mg) dư (kg)
Hoạt chất
1 Clobetasol propionat USP 0.5 2% 0,0255
2 Gentamycin sulfat BP 3,4 5% 0,179
3 Miconazol nitrat USP 20,0 Không 1,000
Tá dược
4 Chlorocresol BP 1,0 Không 0,050
5 Cetostearyl alcohol BP 72,0 Không 3,600
6 Glycerol BP 75,0 Không 3,750
7 Cetomacrogol 1000 18,0 Không 0,90

8 Parafin lỏng BP 50,0 Không 2,5

(0,0594 ml) (2,970l)
9 Propylen glycol BP 100,0 Không 5,000

10 Natri dihydrogen phosphat dihydrat BP 0,1 Không 0,005

11 Nước cất vđ BP 1g Không vđ 50 kg

72
 YÊU CẦU 2
TRÌNH BÀY QUY TRÌNH CHI TIẾT VÀ VẼ LƯU ĐỒ SẢN XUẤT KEM
CHỨA CLOBETASOL, MICONAZOL VÀ GENTAMYCIN SULFAT

PHÂN TÍCH CÔNG THỨC, VAI TRÒ CÁC TÁ DƯỢC?

DẠNG BÀO CHẾ, CẤU TRÚC LÝ HÓA?
BÀI TẬP 1/NHÓM : ĐỀ XUẤT CÁCH ĐIỀU CHẾ?
CÁCH ĐIỀU CHẾ HAI PHA?
CÁCH PHỐI HỢP TỪNG HOẠT CHẤT?
CÓ THỂ CÓ NHIỀU CÁCH THỨC KHÁC NHAU, ƯU NHƯỢC?
BÀI TẬP 2/NHÓM : VẼ LƯU ĐỒ QT
CÓ NHIỀU CÁCH TRÌNH BÀY MỘT LƯU ĐỒ QTSX
LƯU Ý MỘT SỐ YÊU CẦU

73
 PHÂN TÍCH CÔNG THỨC

• DẠNG BÀO CHẾ

• CẤU TRÚC HOÁ LÝ
• VAI TRÒ CÁC TÁ DƯỢC
• LƯU Ý VỀ HOẠT CHẤT
• CT LÔ LIỆU ĐÃ ĐẦY ĐỦ?

74
TT Nguyên liệu TC CT cho 1g Lượng cân CT lô
dư
Hoạt chất
1 Clobetasol propionat USP 0.5 mg 2% 25.500
2 Gentamycin sulfat BP 3.4 mg 5% 0.179kg
3 Miconazol nitrat USP 20.0 mg Không 1.000 kg
Tá dược
4 Chlorocresol BP 1.0 mg Không 0.050 kg
5 Cetostearyl alcohol BP 72.0 mg Không 3.600 kg
6 Glycerol BP 75.0 mg Không 3.750 kg
7 Cetomacrogol 1000 18.0 mg Không 0.90 kg
8 Parafin lỏng BP 50.0 mg Không 2.5 kg
(0.0594 ml) (2.970l)
9 Propylen glycol BP 100.0 mg Không 5.000 kg
10 Natri dihydrogen BP 0.1 mg Không 0.005 kg
Phosphat dihydrat
11 Nước cất vđ BP q.s. 1g Không Vđ lô
75
 YÊU CẦU 2
TRÌNH BÀY QUY TRÌNH CHI TIẾT VÀ VẼ LƯU ĐỒ SẢN
XUẤT KEM CHỨA CLOBETASOL, MICONAZOL VÀ
GENTAMYCIN SULFAT

CLOBETASOL PROPIONAT : HẦU NHƯ KHÔNG TAN TRONG NƯỚC,

ÍT TAN TRONG CÁC ALCOL, TAN TỐT TRONG ACETON,
DICHLOROMETAN VÀ CÁC DUNG MÔI HỮU CƠ KHÁC
MICONAZOL NITRAT : TAN 1/6250 NƯỚC, 1/312 ALCOL, 1/ 75
METHANOL,1/525 CLOROFORM
GENTAMYCIN SULFAT : TAN TỐT TRONG NƯỚC VÀ TRONG
METHANOL, TAN ĐƯỢC TRONG CỒN ETHYLIC; TAN ÍT TRONG
ACETON VÀ CLOROFORM
76
 CÂN ĐONG NGUYÊN LIỆU, DUNG MÔI

Dầu parafin, ĐIỀU CHẾ ĐIỀU CHẾ Clorocresol, glycerol ,

cetostearyl alcol PHA DẦU PHA NƯỚC cetomacrogol 1000, natri
dihydro phosphat, EDTA, nước

Phối hợp hoạt chất

Hòa tan Miconazol Phối hợp hoạt chất
nitrat Hòa tan clobetasol propionat
trong propylen glycol
Trộn đều
nhũ hóa Phối hợp hoạt chất
Hòa tan gentamycin sulfat trong
nước

Trộn đều và
làm nguội

KT BTP KT TP

Vô tuýp ĐG cấp 2 Bảo quản

77
 YÊU CẦU 2

TRÌNH BÀY QUY TRÌNH CHI TIẾT VÀ VẼ LƯU ĐỒ SẢN

XUẤT KEM CHỨA CLOBETASOL, MICONAZOL VÀ
GENTAMYCIN SULFAT

- BÀI TẬP NHÓM 2-3 SINH VIÊN :

- LIỆT KÊ CÁC IPC CHO TỪNG CÔNG ĐOẠN
- DỰ KIẾN BAO BÌ ĐÓNG GÓI VÀ TRÌNH BÀY LÝ DO CHỌN LOẠI BAO
BÌ NÀY

78
 TLTK

• HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS

• REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY
• DERMATOLOGICAL AND TRANSDERMAL FORMULATIONS
• HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL MANUFACTURING
FORMULATIONS

79