ЗМІСТ

ВСТУП

ТЕОРЕТИЧНІ ВІДОМОСТІ 1

1.1 Загальні відомості про АТФ

1.2 Розчини для ін’єкцій в ампулах.

1.3 Скло для ін’єкційних розчинів. Одержання, технічні вимоги.
1.4 Розчинники для ін’єкційних розчинів.

РОЗДІЛ 2 ВИРОБНИЦТВО РОЗЧИНУ

2.1 Виробництво розчину як загально-ін’єкційного
2.2 Виробництво фосфобіону з речовин, які вимагають додаткового спеціального
очищення, і розчинів для ін’єкцій, що потребують стабілізації
2.3 Стабілізація розчинів для ін’єкцій
РОЗДІЛ 3 ПРАКТИЧНА ЧАСТИНА
3.1 Субстанція сполук
3.2 Матеріали і методи дослідження
3.3 Характеристика кінцевої продукції виробництва
3.4 Характеристика сировини, матеріалів і напівпродуктів

3.5 Опис технологічного процесу

АПАРАТУРНА СХЕМА

ВСТУП
Фармацевтична промисловість на даному етапі є однією з найперспективніших
галузей економіки. Фармацевтичний ринок перейшов у третє тисячоліття як
могутній промисловий сектор, що входить у п‟ятірку найбільш прибуткових
галузей світової економіки. Фармацевтична промисловість, за класифікацією
ОЕСР, належить до наукоємних галузей і, за даними Євростату, у світі є лідером
серед високотехнологічних галузей за створенням валової доданої вартості на
зайняту особу, при цьому близько 1/5 усіх витрат на НДДКР у світі припадає на
фармацевтичне виробництво.

Основними чинниками приросту фармацевтичного ринку є збільшення

потужності конкуренції серед виробників генеричних препаратів та збільшення
обсягів споживання дешевих лікарських засобів.

Проблеми розвитку фармацевтичного ринку та його впливу на економіку країни

присвячені праці таких вітчизняних науковців, як, зокрема, І. В. Пестун, З. М.
Мнушко, Н. М. Дихтярьов, А. М. Гніт. У публікаціях названих науковців
висвітлюються актуальні питання інвестиційно-інноваційного розвитку
фармацевтичної галузі України. Однак чимало питань стосовно напрямів
розвитку фармацевтичного ринку залишаються недостатньо дослідженими і
потребують поглибленого вивчення. Проблематиці функціонування
фармацевтичної промисловості та управління сферою обігу лікарських засобів
присвячені роботи іноземних науковців: Т. Н. Барта, Д. Джобера, Р. Куксона.

Частка вітчизняних препаратів збільшилась на українському фармацевтичному

ринку за рахунок підвищення курсу долара і значного зростання цін на іноземні
препарати. Таким чином, українські компанії отримали деякі переваги для
зміцнення своїх позицій на ринку. У 2016 році спостерігаємо збільшення обсягу
аптечних продажів препаратів вітчизняного виробництва, однак в натуральних
показниках відзначається протилежна ситуація – обсяг роздрібної реалізації
лікарських засобів іноземного виробництва приростає вищими темпами у
порівнянні з локальними конкурентами.

Виробництво фармацевтичної продукції в Україні здійснюють близько 120

підприємств. Найбільшими українськими виробниками фармацевтичної
продукції є: ПАТ «Фармак», Корпорація «Артеріум» («Київмедпрепарат»,
«Галичфарм»), ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця». Таким чином, в даний
час ситуація на фармацевтичному ринку є досить позитивною, хоча існує цілий
ряд серйозних проблем. Однак, у порівнянні з іншими галузями промисловості,
фармацевтична промисловість, більш захищена від кризи. Існує також сильний
стимул для подальших досліджень і розробок. Стан фармацевтичної
промисловість України є на етапі розвитку, що вимагає інвестицій,
реструктуризації та диверсифікації структури експорту за рахунок збільшення
частки високотехнологічної продукції, що відповідає міжнародним стандартам.
Україна має шанс зайняти своє місце на світовій арені в розробці і здійсненні
заходів, спрямованих на зміцнення існуючих і створення нових конкурентних
переваг в фармацевтичному бізнесі. Майбутні дослідження і розробки нових
лікарських засобів вимагають активного використання технологій, включаючи
біотехнологію. Для підвищення міжнародної конкурентоспроможності
фармацевтичної промисловості необхідно створити національну соціальну
систему, яка сприяє здійсненню досліджень у галузі фармації на внутрішніх і
зовнішніх ринках. Аналіз стану фармацевтичного ринку Україні дає підстави
охарактеризувати його як складну, багаторівневу динамічну систему.

В нашій роботі буде розглядатись фосфобіон або так званий

аденозинотрифосфат.

Препарат широко застосовується для лікування таких захворювань як: м'язові

дистрофії, артрофії; периферичні, змішані та центральні форми спадкової
пігментної дегенерації сітківки; пароксизми надшлуночкової тахікардії.

Мета роботи: визначити технологічні аспекти виготовлення розчину фосфобіону

1%.
 ТЕОРЕТИЧНІ ВІДОМОСТІ 1

1.1Загальні відомості про АТФ

Аденозинтрифосфат (АТФ, аденозинтрифосфорна кислота, аденілпірофосфорна

кислота) — нуклеотид, який містить азотисту основу пуринового ряду: аденін,
вуглеводний компонент (пентозу) — рибозу та три залишки фосфатної кислоти. (
рис 1 )

Рис 1
АТФ утворюється з аденозиндифосфату (АДФ) і неорганічного фосфату
за рахунок енергії, що виділяється при окисненні речовин, які надходять з їжею,
головним чином в мітохондріях, а також при фотосинтезі в рослинах та
при інших реакціях фосфорилювання АДФ і являє собою головну з’єднувальну
ланку між клітинними реакціями, що відбуваються з виділенням і використанням
енергії. АТФ є термодинамічно нестійкою молекулою та при гідролізі утворює
АДФ або АМФ і залишки фосфатів. Завдяки цьому АТФ бере участь
в енергетичному обміні організму, є однією з основних високоенергетичних
сполук.( рис. 1.1 )

Рис 1.1

У живому організмі більшість процесів, що супроводжуються виділенням вільної

енергії, пов’язані з синтезом АТФ. Усі види хімічної, механічної, осмотичної,
електрохімічної роботи виконуються в клітинах за рахунок енергії гідролізу АТФ
до АДФ і неорганічного фосфату. Зв’язок між другим і третім (кінцевим)
фосфатами найбільш енерговмісний — унаслідок його гідролізу вивільняється
близько 40 кДж енергії. З іншого боку, процеси, які проходять з підвищенням
вільної енергії (синтетичні, такі, що виконують роботу), пов’язані з виділенням
вільної енергії, а саме — з розщепленням АТФ, яка забезпечує енергією
практично всі процеси життєдіяльності в організмі. Так, при взаємодії
з актоміозином АТФ розпадається на АДФ і неорганічний фосфат, при цьому
вивільняється енергія, значну частину якої використовують м’язи для здійснення
механічної роботи, а також для синтетичних процесів (синтез білка, сечовини та
ін.) При зниженні вмісту АТФ у м’язовій тканині або порушенні процесів її
ресинтезу відзначають дистрофічні зміни в м’язах. Через АТФ реалізуються
біохімічні зміни в клітині під впливом багатьох ЛЗ, які діють за допомогою
аденілатциклазної системи, оскільки АТФ є попередником синтезу одного
з головних вторинних месенджерів дії гормонів і нейромедіаторів — циклічного
аденозин-3′,5′-монофосфату (цАМФ). АТФ є також одним із нуклеотидів, що
беруть участь у побудові ланцюгів РНК.
АТФ має анаболічний ефект, посилює мозковий і коронарний кровообіг, виявляє
судинорозширювальну та нейромодулювальну активність і в основному
застосовується в комплексній терапії м’язової дистрофії та атрофії, спазмах
периферичних судин (переміжна кульгавість, хвороба Рейно, облітеруючий
тромбангіїт), а також при хронічній коронарній недостатності
та міокардіодистрофії (купірування пароксизмів підшлункової тахікардії),
при тромбартеріїті, паркінсонізмі, при центральних, периферичних і змішаних
формах спадкової пігментної дегенерації сітківки; у спортивному харчуванні
(напр., при бодібілдингу). Іноді застосовують для стимулювання пологової
діяльності.
Лікарські препарати, до складу яких входить АТФ: натрію аденозинтрифосфат —
монопрепарат — застосовують у комплексній терапії м’язової дистрофії та
атрофії, для купірування надшлуночкових тахіаритмій (син.:
аденозинтрифосфорна кислота, АТФ, міотрифос, фосфобіон, адефос, кортрифос,
стридіані, триаденіл, трифосфодин, трифозил, трифосфаден,
трифосаденін); АТФ-ЛОНГ, АТФ-ФОРТЕ — комбіновані препарати, до складу
яких входять АТФ, гістидин, К+, Mg2+, застосовують при патологіях серцево-
судинної системи.

АДЕНОЗИНТРИФОСФОРНА КИСЛОТА (Acidum adenosintriphosphoricum).

Аденозин-5'-трифосфорна кислота, або трифосфорний ефір 9-b-D-
рибофуранозиду.
Синоніми кислоти аденозинтрифосфорної та її натрієвої солі: АТФ, Атрифос,
Міотрифос, Фосфобіон, Adephos, Аtrifos, Аtriphos, Соrtrifos, Fosfobion,
Муоtriphos, Striadyne, Тriadenyl, Trifosfodin, Trifosyl, Triphosyl, Triphosyl
Аденозинтрифосфорна кислота, або аденозинтрифосфат (АТФ), є природною
складовою частин тканин організму людини і тварин. Вона утворюється при
реакціях окиснення та у процесі гліколітичного розщеплення вуглеводів.
Особливо багаті на неї м'язи з поперечнополосатої гладкої м'язової тканини. Її
вміст у кістякових м'язах досягає 0,3%.
АТФ бере участь у багатьох процесах обміну речовин. При взаємодії з
актоміозином вона розпадається на аденозиндифосфорну кислоту (АДФ) та
неорганічний фосфат, при цьому звільняється енергія, значна частина якої
використовується м'язами для здійснення механічної роботи, а також
синтетичних процесів (синтез білка, сечовини та проміжних продуктів обміну
речовин). При дистрофічних процесах у м'язах спостерігається зменшення її
вмісту у м'язовій тканині або порушення процесів її ресинтезу. АТФ
розглядається як один з медіаторів збудження в аденозинових (пуринергічних)
рецепторах (Про медіаторні та інші властивості аденозину див. Теофілін, Серцеві
глікозиди, Кофеїн.). Крім того, він бере участь у передачі нервового збудження в
адренергічних та холінергічних синапсах, полегшує проведення збудження у
вегетативних вузлах та у передачі збудження з блукаючого нерва на серці.
Вважають також, що АТФ є інгібіторним медіатором в ділянці шлунково-
кишкового тракту, що вивільняється постгангліонарними волокнами, що
виходять з ауербахівського (міжм'язового нервового) сплетення, а також
збуджуючим медіатором у тканинах сечового міхура.
Експериментальні дані показують, що АТФ посилює мозковий та коронарний
кровообіг.
Для медичного застосування АТФ одержують з м'язової тканини тварин.
АТФ – білий кристалічний гігроскопічний порошок. Для медичного застосування
випускається розчин натрію аденозинтрифосфату 1% для ін'єкцій (Solutio Natrii
adenosintriphosphatis 1% рro injectionibus)
Розчин натрію аденозинтрифосфату є безбарвною або злегка жовтуватою
рідиною; рН 7, 0 -7, 3.
Раніше щодо широко застосовували АТФ за хронічної коронарної недостатності.
Встановлено, однак, що для її проникнення через клітинні мембрани потрібна
велика кількість енергії, що ставить під сумнів роль АТФ як джерела енергії для
забезпечення скоротливої здатності міокарда та поліпшення метаболічних
процесів у ньому.
Основне застосування натрію аденозинтрифосфат має в даний час у комплексній
терапії м'язової дистрофії та атрофії, спазмах периферичних судин (переміжної
кульгавості, хвороби Рейно, облітеруючого тромбангіїту).
АДЕНОЗИНТРИФОСФОРНА КИСЛОТА як препарат (Acidum
adenosintriphosphoricum; АТФ, атрифос, міотрифос, фосфобіон, Adephos, Atrifos,
Atriphos, Fosfobion, Myotriphos, Striadyne, Triodenfosfosfosfosfosfosfosfosfosfos,
Triosfosfoshos, Triodenfoshos, Triadenyl, Trifosfos, Triodenhos, Triadenyl, Trifosfo,
Triadenfos, Triodenfos, Triodenfos, Triodenfosho, Triodenfos, Triodenfosho,
Triodenfosho, Triodenfosho, Triodenfos, Triodenfos, Triodenfos, Triodenfos,
Triodenfos, Triodenfos, Triodenfosa Складний ефір аденозину та 3 частин
фосфорної кислоти (рис 1.2 ):

Рис 1.2
Білий кристалічний гігроскопічний порошок.
Аденозинтрифосфорна кислота (АТФ) є складовою частин тканин організму
людини і тварин і має велике значення для м'язової діяльності. Дистрофічні
процеси у м'язах обумовлені зменшенням її вмісту у м'язовій тканині або
порушенням процесів її реосинтезу. Велику роль грає АТФ у здійсненні
скорочувальної діяльності серцевого м'яза. АТФ бере участь у проведенні
нервових імпульсів у вегетативних гангліях та покращує проведення нервового
збудження з блукаючого нерва на серці.
У медичній практиці застосовують динатрієву та монокальцієву солі АТФ.
Кислота аденозинтрифосфорна (АТФ, артифос, фосфобіон) — природна складова
тканин організму людини та тварин. Вона утворюється під час реакції окиснення
та в процесі розщеплення вуглеводів. Найбільша її кількість міститься у гладких
м’язах, у скелетних м’язах — до 0,3 %. АТФ бере участь у багатьох процесах
обміну речовин з виділенням великої кількості енергії для механічної роботи —
скорочення м’язів, та для процесів синтезу (зокрема білків). АТФ раніше широко
використовували при серцевій недостатності, але було встановлено, що для її
проникнення через клітинні мембрани необхідна дуже велика кількість енергії.
Показання до застосування: спазм периферичних судин та коронароспазм,
дистрофічні зміни в міокарді, шлуночкові тахіаритмїї, лікування м’язових
дистрофій, для посилення скорочувальної активності матки тощо.
Побічні ефекти: головний біль, тахікардія, гіперемія, нудота, посилення діурезу.
АТФ поліпшує метаболізм міокарда. Аденозинтрифосфат, АТФ (фосфобіон) бере
участь у багатьох процесах обміну речовин в організмі, внаслідок чого
розпадається до аденозинфосфорних кислот та неорганічних фосфатів, при цьому
вивільняється енергія, значна частина якої використовується м'язами для
здійснення роботи, а також різних біохімічних процесів.
При дистрофічних процесах м'язової тканини спостерігається зниження рівня
АТФ; підвищення рівня АТФ посилює коронарний мозковий кровообіг. Тому
екзогенний АТФ застосовується для посилення м'язової діяльності під час
дистрофії м'язів, для покращення мозкового кровообігу при гіпоксичних
ураженнях мозку.
6-Тіогуанін ефективний при лікуванні лей кемії людини, виявляє
імуномодулюючий ефект. Клінічне застосування йшов протипухлинний препарат
азатіоприн (6-(1-метил-4'-нітроімідазол-5-іл)тіопурін), а аналогічне похідне
гуаніну (гуанітрил) здатна виявляти сильну імунодепресивну дію і застосовується
при трансплантації органів та лікування ревматичних захворювань.
Аденозинтрифосфорна кислота (АТФ). Інші патентовані назви: атрифос,
міотрифос, фосфобіон. Являє собою трифосфорний ефір 9-β-D-рибофуранозіду
аденін. Крім того, використовується натрієва сіль аденозинтрифосфорної
кислоти. Ампули по 1 мл 1% розчину. Фармакокінетика. Препарат є природною
складовою частиною тканин організму. Аденозинтрифосфорна кислота приймає
участь у багатьох процесах обміну речовин. При взаємодії з актоміозином вона
розпадається на аденозиндифосфорну кислоту (АДФ) і неорганічний фосфат, при
цьому звільнюється енергія, значна частина якої використовується м’язами для
здійснення механічної роботи, а також для синтетичних процесів (синтез білка,
сечовини та проміжних продуктів обміну речовин). При дистрофічних процесах у
м’язах спостерігається зменшення її складу в м’язовій тканині або порушення
процесів її ресинтезу. АТФ також вважають одним з медіаторів нервового
збудження. Вважають, що він полегшує проведення збудження у вегетативних
вузлах та в передачі збудження з блукаючого нерва на серце. Антиаритмічний
ефект препарату пов’язаний з безпосередньою дією аденозину. Вже незабаром
після введення АТФ виявляється достатньо висока концентрація аденозину в
крові. Це пов’язано з тим, що АТФ при першому ж проходженні через серце дуже
швидко та повністю гідролізується в аденозин та аденозинмонофосфат (АМФ).
Аденозин гальмує швидкість діастолічної деполяризації клітин синоатріального
вузла, спричиняє гіперполяризацію передсердних клітин та скорочує в них фазу 2
потенціалу дії, погіршують провідність в атріовентрикулярному вузлі. Ці
електрофізіологічні реакції схожі з ефектом ацетілхоліну, але вони реалізуються
через позаклітинні пуринорецептори і тому не блокуються атропіном.
Властивість аденозину сповільнювати або пригнічувати проведення в
атріовентрикулярному вузлі (в антероградному коліні петлі rе-еntrу)
використовується для лікування атріовентрикулярних пароксизмальних
тахікардій. Застосування. Для купірування пароксизмальних тахіаритмій
препарат уводять внутрішньовенно струминно швидко (за 3-5 секунд) у дозі 10-
20 мг (1-2 мл 1% розчину). Показання. Застосовується для купірування
атріовентрикулярних реципрокних пароксизмальних тахікардій. АТФ у дозі 10-20
мг не спричиняє суттєвого впливу на антеро- та ретроградне проведення у
додатковій путі в хворих з синдромом WPW. У подвоєній дозі цей препарат може
в частини хворих усунути електрофізіологічні ознаки передзбудження шлуночків.
Побічні явища. АТФ звичайно добре переноситься. У окремих випадках можливі
головний біль, підсилення діурезу.
Протипоказання. Препарат недоцільно призначати хворим з синдромом слабості
синусового вузла, особам, які страждали на бронхіальну астму або хронічним
обструктивним бронхітом, а також декотрим хворим ІХС, у котрих ацетилхолін
спричиняє спазм вінцевих артерій, тому що АТФ властиві ацетилхолінові ефекти.
Не слід призначати АТФ хворим, які приймали всередину пропранолол,
дипіридамол (курантіл), діазепам – ці препарати потенціюють гальмуючий вплив
АТФ на синоатріальний та атріовентрикулярний вузли. На відміну від цих
препаратів терапія верапамілом або серцевими глікозидами не є протипоказанням
для введення АТФ.
Серед аналогів ГАМК, здатних проникати через гематоенцефалічний бар'єр, –
фенібут і натрію оксибутират. Останній, на відміну від фенібуту мав
нормалізуючий вплив на основні показники вуглеводно-енергетичного обміну і
збільшував активність антирадикальних та антиперекисних ферментів ПОЛ.
Природний гомолог пантотенової кислоти, у якої фрагмент аланін замінений на
ГАМК і умовно відноситься до групи ГАМК-ергічних засобів, – пантогам –
практично не впливав на показники вуглеводного обміну. Структурний аналог
ГАМК, що має циклічну форму – пірацетам – збільшував вміст АТФ, КрФ,
загальний пул аденілових нуклеотидів; підвищувалась активність СДГ (в 1,2
рази), цитохром-С-окідази (на 50 %), ферментів мітохондріальної КФК), АТФ-
азної активності гомогенату (на 40 %), знижувався рівень гіперферментемії та
виявлялася антиоксидантна дія.
Натрієва сіль нікотиноїл-ГАМК (пікамілон) нормалізувала багато показників
вуглеводно-енергетичного обміну, активності реакцій ПОЛ та рівня
гіперферментемії. Даний препарат надавав виражену дію на анаеробне та аеробне
окислення глюкози і, як наслідок, збільшував енергетичний фонд клітин.
Фармакологічна активність ГАМК-аскорбінату була менш вираженою, ніж у
пірацетаму та пікамілону. Призначення АТФ у вигляді сполуки Mg-АТФ не мало
істотного впливу на показники вуглеводно-енергетичного обміну, практично
аналогічні зміни спостерігалися і при застосуванні фосфобіону (АМФ) і
аденозину, а ефективність даних речовин можна розподілити таким чиним: Mg-
АТФ<АМФ.
Розглянемо повну інструкцію фосфобіону.
Клінічна фармакологія
Фосфобіон - засіб, що покращує метаболізм та енергозабезпечення тканин. АТФ є
природним компонентом тканин організму – бере участь у багатьох процесах
обміну речовин. При розпаді АТФ на АДФ та неорганічний фосфат вивільняється
енергія, необхідна для м'язового скорочення та різних біохімічних процесів. АТФ
бере участь у передачі збудження в адренергічних та холінергічних синапсах,
полегшує передачу збудження з блукаючого нерва на серці. Очевидно, АТФ -
одне із медіаторів, збуджують аденозинові рецептори. Підсилює мозковий та
коронарний кровообіг, сприяє збільшенню периферичного кровообігу.
Трифосаденін – похідне аденозину. Аденозин є агоністом пуринергічних
рецепторів, активація яких призводить до пригнічення деполяризації процесів
проведення електричних імпульсів у синусовому та AV-вузлах. Цей ефект лежить
в основі антиаритмічної дії трифосаденіну при надшлуночкових тахікардіях. Діє
короткочасно протягом кількох секунд.
Фармакокінетика
Після парентерального введення проникає у клітини органів, де розщеплюється
на аденозин та неорганічний фосфат із вивільненням енергії. Надалі продукти
розпаду включаються до ресинтезу АТФ.
Форма випуску та склад
Розчин для ін'єкцій в ампулах (1%-1мл) по 5 шт. в упаковці.
діюча речовина: натрію аденозинтрифосфат.
Взаємодія
Не рекомендується одночасне застосування трифосаденіну та серцевих глікозидів
у високих дозах.
При одночасному застосуванні із серцевими глікозидами підвищується ризик
розвитку побічних ефектів (в т.ч. аритмогенної дії).
Як приймати, курс прийому та дозування
1-3 ампули на день внутрішньом'язово, внутрішньовенно або
внутрішньоартеріально протягом 10-15 днів.

Протипоказання
 Гострий інфаркт міокарда,
 артеріальна гіпотензія,
 запальні захворювання легень,
 підвищена чутливість до трифосаденіну.
Фосфобіон показання до застосування
 М'язова дистрофія та атонія, поліомієліт, розсіяний склероз;
 пігментна дегенерація сітківки;
 захворювання периферичних судин (переміжна кульгавість, хвороба Рейно,
облітеруючий тромбангіїт);
 купірування пароксизмів надшлуночкової тахікардії, ІХС;
 слабкість пологової діяльності.
Побічна дія
 Головний біль,
 запаморочення,
 тахікардія,
 нудота,
 поліурія
Умови зберігання
Зберігати у сухому, захищеному від світла місці.
За рецептом
Так
Виробник
Сікомед СА

1.2 Розчини для ін’єкцій в ампулах.

Загальна характеристика ін’єкційних лікарських форм

В ДФ України введена загальна стаття - “Лікарські засоби для парентерального
застосування”, в якій наведено визначення, класифікацію лікарських засобів для
парентерального застосування і основні вимоги до цих засобів.

Лікарські засоби для парентерального застосування (ЛЗдПЗ) – це стерильні

препарати, призначені для введення у вигляді ін’єкцій, інфузій або імплантацій в
організм людини або тварини (ДФУ. Доповнення 2. – С.303).
До ЛЗдПЗ відносяться розчини, емульсії, суспензії, порошки і таблетки для
отримання розчинів і імплантації, ліофілізовані препарати, що вводяться в
організм парентерально (підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно,
внутрішньо-артеріально, в різні порожнини).
До цієї ж групи умовно можна віднести очні лікарські форми, які вимагають тих
же умов виробництва, що і лікарські форми для ін'єкцій.
На даний час існує велика номенклатура стерильних лікарських форм, випуск
яких обчислюється в мільярдах упаковок. Питома вага лікарських препаратів для
парентерального застосування становить близько 30-40% від усіх готових
лікарських засобів (ГЛС).
Парентеральний шлях введенняв організм ліків має рядпереваг:
 швидка дія і висока біологічна доступність лікарської речовини;
 точність і зручність дозування;
 можливість введення лікарської речовини хворому, що перебуває в
непритомному стані, або коли ліки неможна вводити перорально;
 відсутність впливу секретів ШКТ і ферментів печінки, що має місце при
внутрішньому вживанні ліків;
 можливість створення великих запасів стерильних розчинів, що полегшує і
прискорює їх відпуск із аптек.
Але наряду з перевагами ін’єкційний шлях введення має і деякі недоліки:
 можливість інфікування організму (при введенні рідин через ушкоджений
покрив шкіри в кров легко можуть попасти патогенні мікроорганізми);
 можливість виникнення пірогенної реакції організму;
 небезпека емболії;
 деколи проходить зміна рН крові і осмотичного тиску, що особливо
небажано у дітей;
  разом з розчином для ін’єкцій в організм може бути введене повітря, що
викликає емболію судин або розлад серцевої діяльності;
 навіть незначна кількість сторонніх домішок можуть надати шкідливого
впливу на організм хворого;
 психоемоціональний аспект, пов”язаний з болючістю ін’єкційного шляху
введення;
 Ін’єкції ліків можуть здійснюватися тільки кваліфікованими спеціалістами.
За ДФУ (Доповнення 2) лікарські засоби для парентерального застосування
поділяють на 6 груп:
- ін’єкційні лікарські засоби,
 внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби,
 концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських
засобів,
 порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських
засобів,
 імплантати,
 гелі для ін’єкцій.
ІЛЗ – це стерильні розчини, емульсії або суспензії. Їх готують шляхом
розчинення, емульгування або суспендування діючих і допоміжних речовин
речовин у воді або у підхожій неводній рідині, або в суміші цих розчинників.
Розчини для ін’єкцій мають бути прозорими і практично вільними від часток.
Емульсії для ін’єкцій – не мають виявляти ознак розшаровування.
У суспензіях для ін”єкцій може спостерігатися осад, який має швидко
диспергуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію.
Внутрішньовенні інфузійні лік.засоби (ВІЛЗ) - це стерильні водні розчини або
емульсії з водою як дисперсійним середовищем. Вони переважно призначаються
для застосування у великих об’ємах і не містять ніяких антимікробних
консервантів.
Розчини для внутрішньовенних інфузійних ЛЗ повинні бути прозорими і
практично вільними від часток. Емульсії для внутрішньовенних інфузій – не
мають виявляти ознак розшаровування .
Випробування: якщо в окремій статті не зазначено випробувань на ендотоксини ,
то препарат має витримувати випробування на пірогени.
Концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських
засобів – являють собою стерильні розчини, призначені для ін’єкцій або інфузій
після розведення. Концентрати розводять відповідноюрідиною перед
застосуванням. Після розведення розчин повинен відповідати вимогам, які
ставляться до ін’єкційних або інфузійних лік.засобів.
Порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських
засобів являють собою тверді стерильні речовини, помішені у контейнер. При
струшування із зазначеним об’ємом відповідної стерильної рідини вони швидко
утворюють або прозорий, вільний від часток розчин, або однорідну суспензію.
Ліофільні препарати для парентерального застосування розглядаються як
порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузій лік.засобів.
Випробування – однорідність вмісту, однорідність маси, випробування на
пірогени.
Імплантанти – стерильні тверді лік.засоби мають підхожі для парентеральної
імплантації розміри і форми і вивільнюють діючі речовини протягом певного
часу. Вони упаковані в індивідуальні контейнери.
Гелі для ін'єкцій являють собою стерильні гелі, що мають відповідну в'язкість, яка
забезпечує модифіковане вивільнення діючих речовин на місці ін'єкції.
За ДФУ лікарські засоби для парентерального застосування повинні відповідати
ряду вимог:
- повинні бути стерильними
- хімічно стійкими, мати певне значення рН
- бути вільними від механічних включень
- не містити пірогенних і нетоксичних включень
- стабільними при стерилізації і зберіганні
З метою реалізації цих вимог всі засоби для парентерального введення повинні
готуватись в асептичних умовах, тобто в умовах, які попереджують їх
забруднення механічними частинками, мікроорганізмами і пірогенними
речовинами.
На даний час розроблені санітарно-гігієнічні умови виробництва ЛЗдПЗ, які
включають спеціальні вимоги до виробничих приміщень, технологічного
обладнання, професійної підготовки персоналу. Ці вимоги становлять основу
практичних рекомендацій по організації виробництва і контролю якості ліків, які
одержали назву GMP – Good Manufacturing Practice – практика якісного
виробництва фармацевтичної продукції.
З метою встановлення єдиних стандартів якості ліків ВООЗ складені
правила GMP ВООЗ, до яких приєдналися більше 80 країн. Правила GMP ВООЗ
вважаються міжнародними, розроблені також правила GMP Європейської
економічної співдружності, а також національні GMP.
У всіх GMP є розділи, які стосуються виробництва стерильних ЛФ. В цих
розділах найбільш загальними для всіх GMP є вимоги до підготовки персоналу,
який зайнятий у виробництві, приміщень і їх обладнання. Вимоги до організації
виробництва і контролю якості ін’єкційних ЛФ в Україні співпадають у своїй
основі з аналогічними правилами міжнародних GMP.
Належна виробнича практика (НВП) - це частина системи забезпечення якості,
яка гарантує, що продукція виготовляється і контролюється за стандартами
якості, що вимагаються торговою ліцензією і відповідає її призначенню.
На даний час в Україні був прийнятий до виконання варіант GMP ЄС. Перехід на
виробництво лікарських засобів відповідно до принципів і правил GMP
здійснюється поетапно.
GMP ВООЗ підкреслюють, що виробництво ін’єкційних розчинів здійснюють на
спеціальних, тільки для цього призначених дільницях. Улаштування приміщень
повинно забезпечувати мінімум можливостей забруднення готового продукту
виробництва. Такі приміщення називають “чистими”. „Чисті приміщення”
повинні мати багатоступеневу систему проточно-витяжної вентиляції, яка
створює кратність обміну повітря до 20 за год. Повітря в приміщенні повинно
поступати очищенним через фільтри тонкого очищення.
“Чистим” приміщенням, або “чистою”зоною, називається приміщення або
виробнича зона, в яких обрахована концентрація аерозольних частинок і число
мікроорганізмів у повітрі підтримується в строго визначених межах.
Під частинкою мають на увазі твердий, рідкий або багатофазний об'єкт або
мікроорганізм з розмірами від 0,005 до 100 мкм.
При класифікації «чистих приміщень» розглядаються частинки від 0,1 до 5 мкм.
«Чисте приміщення» може містити одну або декілька «чистих зон». Чисті зони
можуть створюватися і в локальних об'ємах (ламінарні шафи, ізолятори, блоки,
модулі і ін.).
Важливою характеристикою “чистого” приміщення є його клас.
Клас чистого приміщення характеризується класифікаційним числом, що
визначає максимально допустиму раховану концентрацію аерозольних частинок
визначеного розміру в 1 м. куб. повітря.
GMP ЄC виділяє чотири класи чистоти для виробництва стерильної продукції.
Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що вимагають самого
мінімального ризику контамінації, наприклад зони наповненя, укупорки,
відкриття ампул і флаконів, змішування в асептичних умовах. Умови класу А
припускають робоче місце з ламінарним потоком повітря. За вимогами GMP
ВООЗ максимальна кількість життєвоздатних мікроорганізмів, що допускається в
1 м3 повітря робочої зони менше 1.
Клас В. Навколишнє середовище для зони А у випадку приготування і
наповнення в асептичних
умовах. Максимальна кількість життєвоздатних мікроорганізмів, що допускаєтьс
я в 1 м3 повітря робочої зони менше 5.
Клас С і D. “Чисті” зони для ведення технологічних операцій, що допускають
більш високий ризик контамінації при виробництві стерильної
продукції. Максимальна кількість життєвоздатних мікроорганізмів, що допускаєт
ься в 1 м3 повітря робочої зони в чистих зонах класу С – менше 100, класу Д –
менше 500.
На даний час ряд фарм.підприємств України створили окремі дільниці по
виробництву ліків у відповідності до норм GMP – ФФ „Дарниця”, „АТ
„Київмедпрепарат”, АТ „Концерн Стирол” (Харків), АТ „Фармак”, АТ
„Галичфарм” і ін.
При виготовленні стерильних розчинів застосовують контейнери (або ампули)
пізного об’ему – на 1,2,5,10 мл, а також флакони – на 10,20,50,100,250 і 500 мл.
Для їх виробництва використовують тільки ампульне скло.

1.3 Скло для ін’єкційних розчинів. Одержання, технічні вимоги.

Ампульне скло. Вперше скляну ампулу як контейнер для стерильних розчинів
лікарських речовин запропонував петербурзький фармацевт проф. А.В.Пель в
1885 р. Ця форма відпуску ін’єкційих засобів була зручною, вона
вдосконалювалась рік за роком в технологічному відношенні і використовується
до теперішнього часу. Крім скляних ампул лікарські засоби для парентерального
застосування випускаються в пластмасових контейнерах, або заздалегідь
наповнених шприцах.
Скло являє собою твердий розчин, одержаний в результаті охолодження
розплавленої суміші силікатів, оксидів металів і деяких солей. До складу скла
входять різні оксиди: Nа2O, CаO, MgO, AL2O3 і ін. Серед видів неорганічного
скла ( боросилікатні, боратні і ін.) велика практична роль належить склу, що
сплавляється на основі кремнезему – силікатному склу. Вводячи до його складу
визначені оксиди, одержують скло з наперед заданими фізико-хімічними
властивостями.
Найбільш простий склад має скло, яке одержують розплавленням кварцевого
піску (складається з 95-98% кремнію діоксиду) до утворення скловидної маси, що
використовується для виготовлення так званої кварцевої посуди, яка володіє
великою термічною і хімічною стійкістю.
Однак виготовити і запаяти ампулу з кварцевого скла неможливо з огляду на його
високу температуру плавлення (1550-1800ºС). Ось чому для зниження
температури плавлення до складу скла добавляють оксиди металів, введення яких
зменшує його хімічну стійкість. Для підвищення хімічної стійкісті до складу скла
вводять оксиди бору і алюмінію. Набагато збільшує термічну стійкість додавання
до складу скла магнію оксиду. Регулювання вмісту бору, алюмінію і магнію
оксидів підвищує ударну міцність і знижує хрупкість скла. Змінюючи склад
компонентів і їх концентрацію, можна одержати скло з заданими властивостями.
В залежності від якісного і кількісного складу, а також від одержаних
властивостей на даний час розрізняють два класи і декілька марок скла (НС-3,
НС-1, СНС-1, НС-2, НС-2А, АБ-1, ХТ, ХТ-1).
Скло відрізняють за складом: так НС – нейтральне скло, АБ – безборне
скло. Марку ампульного скла НС-3 відносять до найбільш хімічно стійких із
нейтральних марок скла, завдяки більшому вмісту оксиду бора (6%). Для
підвищення хімічної стійкості скла додають оксиди бору. Для підвищення
термічної стійкості додають оксид магнію. Це скло використовують для
виготовлення ампул і флаконів для розчинів речовин, які підлягають гідролізу,
окисленню і т.д.
Нейтральне скло марки НС-1 містить більшу кількість оксиду бора і меншу
оксиду натрію в порівнянні з марками НС-2 і НС-2А і використовується для
ампулювання лікарських речовин, які менше чутливі до лугів.
Нейтральне скло марок НС-2 і НС-2А на даний час використовують для
виготовлення флаконів для крові і інфузійних розчинів. Скло марки АБ-1
називають лужним і використовують для виготовлення ампул і флаконів, які
містять стабільні в олійних розчинах речовини, оскільки в цьому випадку
вилужнювання практично не проходить.
При контакті з розчинами на внутрішній поверхні скла під час зберігання і
особливо при тепловій стерилізації може проходити вилужнювання або
розчинення компонентів скла.
У нейтральних і кислих розчинах при взаємодії з водою і кислотами лужні іони
натрію та калію переходять їз скла в розчин, викликаючи деяку зміну рН, а на
поверхні скла утворюється захисна плівка кремнієвої кислоти. По мірі взаємодії
товщина плівки збільшується за рахунок малого ступеню дисоціації і слабої
реакційної здатності цієї кислоти, дифузія затрудняється і процес різко
сповільнюється.
У лужних розчинах проходить розчинення лужних і кислотних компонентів скла.
Розривається зв’язок Si-О-Si з утворенням натрію і калію силікатів, при цьому
розчиняється поверхневий шар на велику глибину. На поверхні утворюється шар
погано розчинних силікатів Cа і Mg, але концентрація цих солей недостатня для
утворення суцільної плівки, тому при зберіганні вона відшаровується, утворюючі
механічні включення, що є недопустимим для розчинів для ПЗ.
Якість ампульного скла визначають за наступними параметрами:
1. безколірність і прозорвсть – для контролю на відсутність механічних включень
і можливості виявлення ознак псування розчину;
2. легкоплавкість - для здійснення швидкого запаювання ампул;
3. залишкова напруга – це напруга, яка залишається у склі після охолодження;
4. механічна міцність - для витримування навантажень при обробці ампул в
процесі виробництва, транспортування і зберігання (ця вимога повинна
поєднуватися з необхідною крихкістю скла для легкого розкриття ампул);
5. термостійкість
Термічна стійкість - здатність скла не руйнуватися при різких коливаннях
температури, зокрема при стерилізації і різкому охолодженні;
6. хімічна стійкість - тобто стійкість до руйнуючої дії агресивних середовищ, що
гарантує стабільність всіх компонентів препарату.
Аналіз ампульного скла.
Водостійкість і лужностійкість визначають за методиками, описаними в
підручнику Чуєшова. Розберіть їх самостійно.
Визначення хімічної стійкості ампул проводять згідно з ОСТ 64-2-485-
85.потенціометричним способом. Промиті ампули наповнюють водою для
ін'єкцій, рН якої має бути в межах 5,0-6,8. Ампули запаюють і стерилізують при
120°С 30 хвилин. Після охолодження ампули відкривають, воду виливають в
склянку на 50 мл і знову визначають рН.
Зміна Δ рН води для різних марок скла не повинна перевищувати:
НС-3 - 0,9; СНС-1 -!.”; НС-1 – 1,3, АБ-1 - 4,5.
Визначення хімічної стійкості ампульного скла можна проводити також за
допомогою різних індикаторів, наприклад, кислого розчину метиленового
червоного (методика ДФ VIII вид.) або за допомогою кислотно-основного
індикатора фенолфталеїну (метод Попова і Клячкіної).
Для визначення хімічної стійкості ампули заповнюють розведеним розчином
метиленового червоного, запаюють і стерилізують при 120°С протягом 30
хвилин. Колір розчину в ампулах не повинен змінюватись.
За другим методом ампули заповнюють водою для ін”єкцій з додаванням 1
краплі 1% розчину фенолфталеїну на 2 мл води, запаюють і стерилізують і при
120°С протягом 30 хвилин. Ампули, в яких вода не забарвилась після стерилізації
відносяться до першого класу. Вміст забарвлених ампул титрують 0,01М
розчином кислоти хлористоводневої, по кількості якої і визначають хімічну
стійкість скла. Якщо для знебарвлення витрачено менше 0,05 мл кислоти –
ампули відносяться до другого класу, більше 0,05 – ампули вважають
непридатними для зберігання ін’єкційних розчинів.
Термічну стійкість ампульного скла визначають одночасно з перевіркою хімічної
стійкості (метод ГОСТ). Термічну стійкість визначають нагріванням 50 ампул
витримують при 180 °С протягом 30 хвилин, потім поміщають в сушильну шафу
не менше, ніж на 15 хвилин при температурі, вказаній в ГОСТі. Після цього
ампули занурюють у воду з температурою 20 °С і витримують не менше 1 хв.
Ампули будуть придатними, якщо після проведення досліду не менше 98% їх
залишаться цілими (ГОСТ 17733).
Залишкову напругу визначають за допомогою полярископа. Поле зору
полярископа без досліджуваних ампул забарвлене у фіолетовий колір. При
відсутності напруги ампули мають такий самий колір. При наявності напруги у
склі спостерігаються різні кольори: голубий, зелений, жовтий.
Не повинно бути напруги, яка містить питому різницю ходу променів більше 8
млн-1. Для зняття залишкової напруги ампули підлягають відпалу.
У ампул, які виготовлені із нейтрального світлозахисного скла,
визначають світлозахисні властивості шляхом вимірювання світло пропускання в
області спектру від 290 до 450 нм (ГОСТ 17651-72).
Виготовлення ампул
1. Виготовлення склодроту – витягуванням із рідкої скляної маси на
спеціальних лініях. Вимоги: відсутність включень, чистота поверхонь,
прямолінійність, певний розмір.
2. Калібрування дроту – для одержання ампул однієї партії необхідно
використовувати трубки одного діаметра. Дріт калібрують на машині
Філіпіна.
3. Миття і висушування дроту – миття – камерний спосіб, за допомогою
ультразвуку; висушування – гаряче повітря.
4. Виготовлення ампул – використовують склоформуючі машини
1.4 Розчинники для ін’єкційних розчинів.
В якості розчинників лікарських речовин при одержанні ін’єкційних розчинів
застосовуються вода для ін’єкцій, ізотонічні розчини деяких лікарських речовин і
неводні розчинники природного, синтетичного і напівсинтетичного походження,
що відповідають вимогам НТД.
До розчинників ставлять слідуючі вимоги:
 висока розчиняюча здібність;
 необхідна хімічна чистота;
 фармакологічна індеферентність;
 хімічна сумісність з лікарськими речовинами (відсутність хімічної
взаємодії);
 стійкість при зберіганні; доступність за ціною.
Вода найбільш поширений розчинник для парентеральних препаратів, самий
зручний з фізіологічної точки зору, оскільки є в кількісному відношенні
головною складовою частиною всіх секретів організму і одночасно основним
агентом, що транспортує поживні речовини і продукти обміну в організмі.
В промислових умовах одержання води для ін’єкцій і води очищенної
здійснюють за допомогою високопродуктивних корпусних апаратів,
термокомпресійних дистиляторів різних конструкцій і установок зворотнього
осмосу. Частіше всього застосовують триступінчасті колоні апарати з трьома
корпусами (випаровувачами), які розташовані вертикально або горизонтально.
Для забезпечення апірогенності води необхідно створити умови, які запобігають
попаданню пірогенних речовин в дистилят. Ці речовини нелеткі і не переносяться
з водяною парою. Забруднення дистиляту проходить шляхом попадання крапель
води або виносу їх струменем пари в холодильник. Тому конструктивним
рішенням питання підвищення якості дистиляту є застосування дистиляційних
апаратів відповідних конструкцій, в яких виключена можливість перекиду
крапельно-рідкої фази через конденсатор в збірник. Це досягається
- улаштуванням спеціальних пасток і відбивачів, високим розташуванням
паропроводів по відношенню до поверхні пароутворення. Доречно також
регулювати обігрів випаровувача, забезпечуючи рівномірне кипіння і оптимальну
швидкість пароутворення.
На вітчизняних підприємствах застосовують трикорпусний аквадистилятор „Фін-
аква” (Фінляндія), який функціонує за рахунок використання демінералізованої
води. Найбільш досконалі на даний час є компресійні дистилятори, конструкція
яких розроблена фірмою „Вопарасе” (Італія). Для одержання води для ін’єкцій
застосовують також установку високоочищеної води – „Шар’я-500”, в якій
використовується принцип мембранної очистки. Ця установка включає блоки
предфільтрування, зворотнього осмосу і фінішної очистки.
Вода очищена ФС 42-2619-89 (Agua purificata), що використовується у
виробництві ін’єкційних лікарських форм, повинна бути максимально хімічно
очищена і відповідати відповідній НТД. В кожній серії одержаної води
обов’язково провіряють значення рН (5-7), наявність відновних речовин,
вугільного ангідріду, нітратів, нітритів, хлоридів, сульфатів, кальцію і важких
металів. Допускається наявність аміаку – не більше 0,0002%, сухого залишку - не
більше 0,001%. Перевіряється мікробіологічна чистота ( повинно бути не більше
100 мікроорганізмів в 1 мл) при відсітності бактерій род. Еnterobacteriacee,
Staphylococcus, Pseudomonas aeroginosa. Для безперервної оцінки якості
одержуваної води використовується вимірювання питомої електропровідності.
Однак метод недостатньо об’єктивний, так як результат залежить від ступеню
іонізації молекул води і домішок.
Воду очищену одержують методом дистиляції, перегонки водопровідної або
демінералізованої води в дистиляційних апаратах різних конструкцій.
Основними вузлами будь-якого дистиляційного апарату є випаровувач,
конденсатор і збірник. Суть методу перегонки заключається в тому, що вихідну
воду заливають у випаровувач і нагрівають до кипіння. Проходить фазове
перетворення рідини в пару, при цьому водяні пари направляються у
конденсатор, де конденсуються і у вигляді дистиляту надходять до
приймальника. Такий метод потребує затрат великої кількості енергії, ось чому
на даний час на деяких заводах одержують воду, очищену методами розділення
через мембрану.
Термін використання води для ін’єкцій регламентується 24 год з моменту
одержання, при умові її збереження в асептичних умовах, Більш надійне
збереження гарантується спеціальними системами, виконаними із інертного
матеріалу. Вода в них знаходиться при високій температурі і в постійному русі.
Вода демінералізована (звільнена від небажаних катіонів та аніонів).
Демінералізація проводиться за допомогою іонного обміну і методу розподілу
через мембрану. Іонний обмін оснований на використанні іонітів (катіонів та
аніонів) –полімерів, ковалентно зв’язаних з іоногенними групами, дисоціація
яких у воді дає іонну пару – фіксований на полімері іон і рухомий протиіон, що
обмінюється на іони одноіменного заряду із розчину.
Як неводні розчинники застосовують як індивідуальні, так і змішані розчинники.
Як індивідуальні застосовують олії рослинні, які одержують методом холодного
пресування із свіжого насіння. В основному олії застосовують для
внутрішньом’язевих ін’єкцій і досить рідко – для підшкірних. Найбільш широко
використовують олію персикову, мигдальну, оливкову, соняшникову, соєву та ін.,
які повинні бути рафіновані та дезодоровані. Всі олії, які призначені для
приготування стерильних розчинів, повинні попередньо стерилізуватись при
температурі 120° С протягом 2-х годин.
Персикову олію застосовують для приготування розчинів вітамінів –
ергокальціферолу, ретинолу ацетату; гормонів – прогетерону, синестролу,
тестостерону пропіонату і т.д.; оливкову олію застосовують для приготування 20%
розчину камфори і 2% розчину синестролу.
Як змішані розчинники застосовують водно-гліцеринові, водно-пропіленові,
спирто-водно-гліцеринові і т.д.
 РОЗДІЛ 2 ВИРОБНИЦТВО РОЗЧИНУ
2.1 Виробництво розчину як загально-ін’єкційного
Одним з основоположних елементів забезпечення якості стерильної продукції є її
виробництво відповідно до правил Належної виробничої практики (GMP).
Основні принципи і вимоги повинні бути реалізовані в ході технологічного
процесу виробництва лікарських засобів для ін’єкцій з метою звести до мінімуму
ризик контамінації мікроорганізмами, частинками і пірогенними речовинами.
Технологія ін’єкційних препаратів є складним багатостадійним виробництвом,
що включає як основні, так і допоміжні роботи. Принципова технологічна блок-
схема виробництва ін’єкційних розчинів представлена у Додатку 3.
Виробничий процес починається з допоміжних робіт з підготовки виробництва
(стадія ВР 1), які включають наступні операції:
- санітарна підготовка виробничих приміщень;
- підготовка стерильного вентиляційного повітря;
- підготовка технологічного устаткування та інвентарю;
- підготовка технологічного одягу;
- підготовка персоналу.
На наступній стадії (ВР 2) здійснюється підготовка сировини і отримання або
підготовка (попередня стерилізація та ін.) розчинників. В окремих випадках -
приготування і стерилізація розчинів стабілізаторів, а також підготовка
фільтруючих матеріалів.
Найбільш поширеним розчинником для отримання ін’єкційних розчинів є вода
для ін’єкцій.
Вода, що використовується у виробництві ін’єкційних лікарських форм, повинна
бути максимально очищена, апірогенна, стерильна і відповідати певній НТД. У
кожній серії отриманої води обов’язково перевіряють значення рН (5,0-6,8),
наявність відновлюючих речовин, вугільного ангідриду, нітратів, нітритів,
хлоридів, сульфатів, кальцію і важких металів. Допускається наявність аміаку -
не більше 0,00002 %, сухого залишку - не більше 0.001 %. Для безперервної
оцінки якості отримуваної води використовується вимірювання питомої
електропровідності. Проте метод недостатньо об’єктивний, оскільки результат за-
лежить від ступеня іонізації молекул води і домішок.
Основними показниками якості води для ін’єкцій є стерильність і апірогснність.
Стерильність води визначається методами, викладеними в статті «Випробування
на стерильність» ДФУ. ст. 101.
Випробування пірогенності води проводять біологічним методом, приведеним в
статті «Випробування на пірогенність» ДФУ. ст. 102.
Найбільш поширеним методом отримання води очищеної (ФС 42-261-89) і води
для ін’єкцій (ФС 42-2620-89) є дистиляція, тобто процес випаровування з
подальшою конденсацією пари. При цьому відбувається фазове перетворення
рідини на пару, а потім знову в рідину при конденсації. Для цього
використовують питну або знесолену воду. Такий метод вимагає витрат великої
кількості енергії.
Нині на багатьох заводах отримують воду очищену і воду для ін’єкцій методами
розділення через мембрану (зворотний осмос, ультрафільтрація. діаліз,
електродіаліз, випаровування через мембрану). Ці методи основані на
використанні перегородок, що мають селективну проникність, завдяки чому
можливе отримання води без фазових і хімічних перетворень. Перевагою
мембранних методів, що все більше впроваджуються у виробництво, є значна
економія енергії. Витрата її при отриманні води очищеної складає (кВт ■ год/м):
дистиляцією - 63,6; електролізом — 35.8; зворотним осмосом — 3,7. Також
порівняно легко можна регулювати якість води. Недоліком даних методів є небез-
пека концентраційної поляризації мембран і пор, що може викликати
проходження небажаних іонів або молекул у фільтрат.
У промислових умовах отримання води для ін’єкцій здійснюється також за
допомогою високопродуктивних корпусних апаратів, гермокомпресійних
дистиляторів різних конструкцій і установок зворотного осмосу.
Термін використання води для ін’єкцій регламентується 24 годинами з моменту
отримання, за умови її збереження в асептичних умовах. При тривалішому
зберіганні вода поглинає з повітря вуглецю діоксид і кисень, може взаємодіяти з
матеріалом ємності, викликаючи перехід іонів важких металів, і є середовищем
для розмноження мікроорганізмів. Тому перевага віддається використанню
свіжоприготованої води, яку іноді безпосередньо після дистиляції додатково
кип’ятять протягом 30 хвилин.
Надійніше зберігання гарантується спеціальними системами, виконаними з
інертного матеріалу, в яких вода знаходиться при високій температурі (70-90 °С),
постійному тиску та перемішуванні.
Однією з основних стадій технологічного процесу є приготування ін’єкційних
розчинів для наповнення ампул або флаконів. Стадія приготування розчину
включає наступні операції: розчинення речовин, ізо- тонування, стабілізація,
введення консервантів, фільтрація. Залежно від властивостей лікарських речовин
деякі операції можуть бути виключені.
Виготовлення розчинів для ін’єкцій проводять у спеціальних приміщеннях з
дотриманням правил асептики. Приготування водних або неводів розчинів для
ін’єкцій проводять масооб’ємним методом, з використанням реакторів, що
герметично закриваються, забезпечених сорочкою і перемішуючим пристроєм. У
тих випадках, коли щільність розчинника значно відрізняється від тільності води,
використовують масовий метод. Для запобігання контамінації розчинів реактори
повинні герметично закриватися підйомною або відкидною кришкою. У кришці
реактора повинні бути штуцери для подачі сировини, розчинника, інертного газу,
люк з оглядовим склом, кожух для термодатчика. Розвантаження реакторів
здійснюється через нижній випускний отвір, а заповнення - через приєднаний
трубопровід за допомогою вакууму або тиску. Реактор повинен бути обладнаний
сорочкою (для подачі холодо- або теплоагенту) і перемішуючим пристроєм.
Раніше в основному застосовували реактори, виготовлені із спеціального скла
Бітах або з емальованими внутрішніми поверхнями.
Сучасна тенденція у виготовленні ємнісного устаткування - виготовлення його з
високолегованих сталей з обробкою поверхонь методом електрополірування. У
нових конструкціях такого устаткування запропоновано вести перемішування за
допомогою магнітної мішалки, розташованої в нижній частині апарата.
Прикладом такого реактора може служити реактор фірми «Ауріх Ендельштайн»
(Німеччина), об’ємом 300 л, із швидкістю перемішування 5,5 об/с.
Розчинення лікарських речовин, що повільно або важко розчиняються, ведуть
при нагріванні і перемішуванні.
Нормативно-технічна документація пред’являє високі вимоги до чистоти
ін’єкційних розчинів, що досягається їх фільтруванням. При виробництві
ампулованих розчинів найчастіше використовують тонке фільтрування як
основне або попереднє, що передує мікрофільтруванню. Серед великої кількості
фільтрувальних установок використовують нутч-, друк- фільтри, фільтр
ХНДХФІ. установки стерильної фільтрації і т.д.
Очищений (профільтрований) розчин передають на стадію ампутування, яка
включає операції наповнення і запаювання ампул.
Наповнення ампул розчинами проводиться на вітчизняних підприємствах в
основному в приміщеннях класу чистоти А-С з дотриманням всіх правил
асептики і здійснюється двома способами:
- вакуумним;
- шприцевим.
Основною перевагою вакуумного методу наповнення є невелика вартість
процесу, висока продуктивність, простота конструкції і обслуговування
устаткування. Найчастіше використовують автомат для наповнення ампул
вакуумним методом (АП-ЧМ2), продуктивністю 12-20 тис. амп./год.; лінію
вакуумного наповнення АПП 25 М. Недоліки вакуумного методу:
- неможливість точного дозування;
- ампули при наповненні занурюються в дозований розчин, що призводить до
забруднення капілярів ампул;
- тільки частина розчину потрапляє в ампули, а частина його залишається в
апараті і після циклу наповнення йде на пере- фільтрацію, що веде до
додаткового забруднення і перевитрати фільтрованих матеріалів;
- проміжок часу від наповнення до запаювання більший порівняно зі шприцевим
наповненням (більше 3 хв.), що створює сприятливі умови для контамінації
розчину механічними частинками і мікрофлорою з навколишнього середовища (у
сотні разів більше, ніж при шприцевому наповненні).
У вітчизняній промисловості зараз усе більше поширюється шприцевий метод
наповнення, не дивлячись на те, що апаратурне оформлення цього методу
конструктивно значно складніше. Схема виробництва ін’єкційних розчинів
відповідно до правил СіМР подана на рис. 3.1.
До складу такої лінії входять наступні установки:
- ультразвукова машина для миття;
- сушильний і стерилізуючий тунель;

Рис 2.Схема автоматичної лінії ампулування розчинів для ін’єкцій:

1 - автомат для миття ампул (1.1- вхідний бункер); 2 - тунель для сушки і
стерилізації; 3 - автомат шприцевого наповнення і запаювання (3.1 — проміж-
ний ротор; 3.2 - вихід наповнених ампул); 4 - бункер для розчину препарату; 5 —
установка маркувальних кілець на ампули (підштовхуючий пристрій; 5.2 - сушка;
5.3 - вихід маркованих ампул)
- установка шприцевого наповнення і запаювання;
- установка нанесення маркувальних кілець на ампули.
Всі установки взаємозв’язані і місця переходу між ними захищені ламінарним
стерильним повітряним потоком, що забезпечує дотримання вимог СМР.
Принцип роботи стерилізуючого тунеля: транспортування ампул або флаконів
здійснюється за допомогою горизонтального і двох вертикальних бічних
транспортерів. На вході в тунель ампули проходять через ламінарний потік
стерильного повітря Тунель розділений на три зони: сушки, стерилізації і
охолоджування (рис. 3.2).
Температура в зоні стерилізації 360 °С, а на виході 23 °С. Повітряний потік
проходить двоступінчасте очищення. Ступінь очищення повітря в другому
ступені від частинок з розміром більше або рівним 0,3 мм складає 99,97 %. Нагрів
повітря в зоні сушки і стерилізації здійснюється тенами зі спеціальною обробкою
поверхні, щоб уникнути утворення окалини.

Рис 2.1 Схема стерилізуючого тунеля: А - зона сушки; В - стерилізаційна зона; С

- зона охолоджування; 1 - подача повітря після грубого очищення; 2 -
вентилятор; 3 - фільтр; 4 - ламінарна повітряна завіса; 5 - нагріваючі елементи;
6 - температурні датчики; 7 — вентилятор подачі повітря; 8 - фільтр повітря;
9 - вентилятор відведення повітря; 10 - транспортер
Операція запаювання ампул (закупорювання флаконів) найвідповідальніша у
технологічному процесі ампулування, оскільки неякісне або довготривале
запаювання призводить до браку.
Нині запаювання ампул за допомогою газових пальників здійснюється двома
основними способами:
- оплавленням капілярів;
- відтяжкою капілярів.
Для закупорювання флаконів з ін’єкційними формами використовують пробки зі
спеціальних сортів гуми і додатково «обкатують» їх металевими ковпачками.
Наповнені і запаяні посудини піддають стерилізації. Нині існує три групи методів
стерилізації:
- механічні,
- хімічні;
- фізичні.
До механічних методів стерилізації відносять стерильну фільтрацію з
використанням глибинних і мембранних фільтрів.
Своєрідною хімічною стерилізацією є газова стерилізація із застосуванням
стерилізантів, що виявляють бактеріостатичний або бактерицидний ефект.
Додавання консервантів також умовно можна віднести до методів хімічної
стерилізації.
До фізичних методів відноситься стерилізація фізичними чинниками: теплова
(термічна), радіаційна, ультразвукова, струмами високої частоти і СВЧ-
випромінюванням, УФ-випромінюванням та інші.
Залежно від температурного режиму і умов проведення теплова стерилізація
поділяється на: парою під тиском (автоклавування), текучою парою,
тиндалізацію, повітряну стерилізацію.
Останнім часом з’явилися роботи учених стосовно можливості використання
стерилізації інфрачервоним, лазерним і електронним випромінюванням. Після
позитивного висновку про якість готового продукту за всіма показниками НТД
ампули маркують і у паковують на автоматичних лініях у вторинну і транспортну
упаковку.
2.2 Виробництво фосфобіону з речовин, які вимагають додаткового
спеціального очищення, і розчинів для ін’єкцій, що потребують стабілізації
Всі вихідні речовини, що використовуються у фармацевтичній промисловості,
повинні задовольняти вимогам Державної фармакопеї або іншої нормативно-
технічної документації - ГОСТ, АНД, ФС, ДСТ, ТУ. Для деяких речовин, що
використовуються для приготування ін’єкційних розчинів, ДФ висуваються
підвищені вимоги щодо хімічної чистоти речовин, так званий сорт “для ін’єкцій”.
До цих речовин відносяться: магнію сульфат, кальцію хлорид, натрію кофеїн-
бензоат, еуфілін, натрію гідрокарбонат, натрію гідроцитрат, кальцію глюконат та
інші. Для глюкози і желатину ДФ введена вимога апірогенності, оскільки вони
можуть бути живильним середовищем для мікроорганізмів. Якщо ви-
щеперелічені речовини не відповідають вимогам сорту “для ін’єкцій”, їх
піддають спеціальному очищенню від недопустимих домішок.
За відсутності спеціального сорту магнію сульфату “для ін’єкцій”, що не містить
сполук марганцю і заліза, очищення від цих домішок проводять магнію оксидом
при нагріванні і відстоюванні з подальшою адсорбцією їх на активованому
вугіллі.
Розчин кальцію хлориду, який використовують для ін’єкцій, не повинен містити
іонів заліза і кальцію сульфату. Звільнення від іонів заліза проводять осадженням
кальцію гідроокисом і у вигляді заліза гідроокису адсорбують на активованому
вугіллі. Кальцію сульфат випадає в осад при нагріванні розчину і тривалому
відстоюванні. Потім розчин фільтрується і піддається стабілізації кислотою
хлороводневою до значення рН 6,5-7,0.
Є особливості і в технології виробництва розчину кальцію глюко- нату. Розчин
перед ампулуванням кип’ятять протягом 3-х годин (із зворотним
холодильником), при цьому препарат звільняють від домішки кальцію оксалату,
який випадає в осад під час стерилізації.
З метою очищення ін’єкційних розчинів глюкози від важких металів і
забарвлених продуктів розпаду глюкози, її заздалегідь оброб-
ляють вугіллям активованим і стабілізують кислотою хлороводневою до рН 3,0-
4.0.
За допомогою вугілля активованого очищають ін’єкційні розчини від пірогснних
речовин. Ефективність очищення залежить від природи пірогенів. Пірогени — це
речовини складної структури з високою молекулярною масою і розміром
частинок від 50 до І мкм. Пірогснніс- тю можуть володіти мікроорганізми,
продукти їх життєдіяльності, тіла мертвих бактерій, які можуть знаходитися в
розчині після стерилізації. Пірогенні речовини при введенні в організм
викликають гарячковий стан, що супроводжується різким підвищенням
температури тіла до 40 °С, прискоренням пульсу, нудотою і сильним головним
болем. Методи виявлення пірогенів поділяються на хімічні, фізичні і біологічні.
Серед методів депірогенізації ін’єкційних розчинів найбільш прийнятними є
фізичні. Прикладом фізичного способу видалення пірогенних речовин є
адсорбція їх на вугіллі активованому.
Вугілля активоване, використовуване у виробництві ін’єкційних розчинів,
заздалегідь обробляють розчином кислоти хлористоводневої і неодноразово
промивають водою. Промите вугілля повинне відповідати наступним вимогам:
- рН водної витяжки повинен бути 4,5-5,0;
- вміст солей заліза не більше 0,003 %;
- повинні бути відсутні хлориди, сульфати, солі кальцію і важкі метали.
Вугілля активоване отримують з деяких хвойних і листяних порід шляхом
нагрівання їх деревини до 500 °С без доступу повітря. Отримане вугілля-сирець
протягують у течії вуглекислого газу при 850-960 °С, при цьому звільняється
внутрішня поверхня вугілля і воно стає активним.
Проте далеко не всі лікарські речовини можна піддавати очищенню на вугіллі
активованому, через те що вони можуть частково або повністю на ньому
адсорбуватися (наприклад, алкалоїди, їх синтетичні замінники,
гексаметилентетрамін та ін.).
Важливою вимогою, що висувається до ін’єкційних розчинів, є їх стабільність
упродовж певного часу зберігання. Стабільність препарату — це здатність
лікарської речовини (речовин) зберігати фізико-хімічні властивості і
фармакологічну активність протягом часу, передбаченого НТД.
Деякі лікарські речовини, нестійкі при виробництві або $бсрп аиш, не
витримують умов теплової стерилізації і т.д. і можуть піддаватися різним
хімічним перетворенням у розчині. При цьому перебігають такі хімічні реакції, як
гідроліз, окисно-відновні і фотохімічні процеси, ізомеризація і т.д. Багато реакцій
ініціюється під впливом світла, кисню повітря, підвищеної температури при
стерилізації, зміни значення рН розчину, хімічних домішок у вихідній сировині і
т.д.
Стабільність ін’єкційних розчинів у першу чергу залежить від якості вихідних
розчинників і лікарських речовин, класу і марки скла ампул і флаконів, наявності
у воді і розчинах кисню, рН розчинів, температури і часу стерилізації, наявності
іонів важких металів, умов виробництва і зберігання препаратів і т.д.
Стабілізацію розчинів проводять фізичними і хімічними методами. До фізичних
методів відносяться: роздільне ампулування лікарської речовини і розчинника,
підбір ампул з хімічно стійкого матеріалу, покриття внутрішньої поверхні ампул
спеціальними плівками, заміна ампульного скла на полімер, дотримання
принципу газового захисту.
Хімічні методи основані на додаванні стабілізаторів або антиоксидантів.
Стабілізатори можуть уповільнювати або усувати небажані хімічні реакції,
створювати певне значення рН розчинів, підвищувати розчинність лікарських
речовин або утримувати їх у зваженому стані. Вибір стабілізатора в першу чергу
залежить від природи лікарських речовин.
Не дивлячись на надзвичайну складність процесів, які відбуваються у розчинах,
лікарські речовини, що вимагають стабілізації, можна умовно поділити на три
групи:
1) розчини солей, утворених слабкими основами і сильними кислотами (солі
алкалоїдів, солі азотних і синтетичних азотистих основ та ін.);
2) розчини солей, утворених сильними основами і слабкими кислотами (натрію
тіосульфат, теофілін, натрію кофеїн-бензоат та ін.);
3) розчини легкоокислюваних речовин (кислота аскорбінова тощо).
Для стабілізації речовин першої групи використовують 0,1 М розчин кислоти
хлористоводневої, для речовин другої групи - 0,1 М розчин натрію гідроксиду
або натрію гідрокарбонату.
З метою стабілізації розчинів легкоокислюваних речовин використовують прямі і
непрямі антиоксиданти.
Прямі антиоксиданти мають вищу здатність до окислення: зв'язуючи кисень,
вони запобігають небажаним процесам у розчинах. Непрямі антиоксиданти, або
негативні каталізатори — речовини, що створюють комплексні сполуки з іонами
важких металів, які інгібують окисно-відновні процеси.
Можливість окислення лікарських речовин знижується із зменшенням
концентрації кисню в розчиннику і над розчином, тому розчинники, які
використовуються для приготування ін’єкційних розчинів, повинні бути звільнені
від кисню шляхом кип’ятіння, насиченням вуглецю діоксидом чи азотом і
іншими методами. Доцільніше видаляти кисень безпосередньо перед
заповненням ампул. Одним із способів видалення кисню і стабілізації деяких
ін’єкційних розчинів є газовий захист.
ІЦе одним методом стабілізації легкоокислюваних речовин може бути
використання високомолекулярних або поверхнево-активних речовин
(пропілепгліколь, поліетиленоксид з низькою молекулярною масою та ін.).
У кожному конкретному випадку випробування стабілізуючих речовин вимагає
ретельного вивчення при введенні їх до складу ін’єкційних розчинів.
2.3 Стабілізація розчинів для ін’єкцій
Під стабільністю препаратів мають на увазі їх здатність зберігати фізикохімічні
властивості і фармакологічну активність. Вивчення питань стабілізації
ін’єкційних розчинів є важливим технологічним завданням, тому що близько 90
% лікарських речовин вимагають застосування стабілізаторів чи особливих умов
приготування. Це пояснюється тим, що розчини лікарських речовин при
термічній стерилізації витримують різні зміни. Причиною їх можуть бути реакції
гідролізу, декарбоксилювання, полімеризації, фотохімічної деструкції та ін.
Окислювання речовин. Окислюванню піддаються лікарські речовини різної
хімічної будови: похідні ароматичних амінів, фенотіазіну, багато солей
алкалоїдів, солі азотистих основ, вітаміни й інші речовини.
У процесі окислювання утворюються фармакологічно неактивні речовини чи
отруйні продукти. Швидкість окисних процесів залежить від багатьох факторів:
концентрації кисню, температури, рН середовища, наявності каталізаторів,
агрегатного стану. У процесі окислювання найчастіше може відбуватися зміна
кольору розчинів. Наприклад, похідні фенотіазину (аміназин, дипразин та ін.) у
розчинах легко окисляються киснем повітря з утворенням продуктів окислення
темно-червоного кольору. Розчини глюкози при стерилізації в посуді лужного
скла окисляються, карамелізуються і набувають жовтого, а іноді бурого
забарвлення. В процесі виготовлення і зберігання препарати алкалоїдів опію
(морфін, апоморфін, омнопон та ін.), особливо в лужному середовищі,
піддаються окисленню з утворенням неактивних чи отруйних речовин, що
супроводжується зміною забарвлення розчинів. Морфін, окисляючись,
переходить в отруйний оксидиморфін, апоморфін окисляється з утворенням
отруйних продуктів зеленого кольору.
Серед речовин, що окисляються, значне місце займають вітаміни: кислота
аскорбінова та її натрієва сіль легко окисляються з утворенням неактивної 2,3-
дикетогулонової кислоти. Цей процес значно прискорюється в лужному
середовищі, особливо в присутності каталізаторів – слідів іонів металів, при
цьому розчини набувають жовтого забарвлення. Вітамін В під впливом кисню
повітря, підвищеної температури, сонячного світла, каталізаторів легко
окисляється і набуває жовтого кольору.
Гідроліз. Багато лікарських речовин піддаються гідролітичному розщепленню на
менш активні, неактивні чи отруйні компоненти. Гідролізу піддаються алкалоїди,
глікозиди, вітаміни й інші сполуки. Швидкість гідролізу залежить від
температури, присутності каталізаторів, природи розчинника. Важливим
фактором при гідролітичному розщепленні речовин є рН середовища. Відомо, що
гідролізу легко піддаються солі слабких основ і сильних кислот, а такожсолі
слабких кислот і сильних основ. Неактивні і навіть отруйні продукти
утворюються в процесі гідролізу дикаїну, новокаїнаміду, новокаїну, атропіну
сульфату, скополаміну гідроброміду й інших речовин.
Ізомеризація. Серед лікарських речовин є багато оптично активних сполук
(атропін, адреналін, алкалоїди маточних ріжок та ін.). Лікарську цінністьмають
визначені ізомери, наприклад, ерготамін існує в двох ізомерних формах, при
цьому лівообертальна форма – фізіологічно активна сполука, а правообертальна –
малоактивна речовина. Ізомеризація залежить від хімічної природи сполуки, від
функціональної групи, спрямованої до асиметричного атома вуглецю, від
оптичної активності речовини, температури, світла, іонів металів, рН середовища
й інших факторів.
Вплив мікрофлори. У процесі виготовлення ліків у розчини можуть потрапляти
різні мікроорганізми, здатні виділяти продукти життєдіяльності (токсини,
ферменти), що викликають зміни в лікарських препаратах окисного,
гідролітичного й іншого характеру, а також впливати на організм. Для
підвищення стійкості лікарських форм для ін’єкцій використовують стабілізацію
фізичними, хімічними і комплексними методами.
Стабілізація фізичними методами:
–кип’ятіння води з наступним швидким її охолодженням;
–насичення води для ін’єкцій вуглецю діоксидом чи інертними газами;
–перекристалізація вихідних речовин;
–обробка розчинів адсорбентами.
В умовах аптек найбільш розповсюджений метод кип’ятіння води з наступним
швидким її охолодженням. При цьому вміст вільного кисню у воді зменшується з
9 до 1,4 мг у 1 л, що істотно знижує інтенсивність окислювально-відновних
процесів у розчинах, забезпечуючи їх стійкість. Кип’ятінням води з наступним
швидким охолодженням досягають також зниження вмісту в ній вуглецю
діоксиду. Це дуже важливо для розчинів препаратів, що розкладаються в
присутності двооксиду вуглецю, нерідко з утворенням осаду. З цієї причини на
свіжопрокип’яченій воді для ін’єкцій готуються розчини еуфіліну 12 %,
гексеналу та ін.
Метод насичення води для ін’єкцій вуглецю діоксидом чи інертними газами
ефективніший, ніж кип’ятіння, тому що вода, насичена цими газами, містить
менше кисню в порівнянні з прокип’яченою (0,18 мг у 1 л).
Однак він технічно складніший і вимагає спеціального устаткування. Я. І.
Ліфшиць, О. М. Котенко запропонували установку для насичення води вуглецю
дiоксидом в умовах аптеки. Вуглецю діоксид виділяється при взаємодії кислоти
хлористоводневої 25 % з натрію гідрокарбонатом. Для насичення 1 л води
потрібно 55 мл кислоти і 33,4 г натрію гідрокарбонату. Натрію гідрокарбонат
поміщають у склянку з таким розрахунком, щоб її об’єм був заповнений не
більше ніж наполовину. У неї з іншої склянки краплями вводять кислоту
хлористоводневу (може використовуватися апарат Кіппа). Реакція йде дуже
швидко, тому для регулювання подачі кислоти встановлюють затискач.
Утворений вуглецю діоксид проходить через промивну склянку і потрапляє у
воду. Газ подають доти, поки взята проба води (10 мл) не дасть сірого чи
фіолетового забарвлення за змішаним індикатором (метиловий жовтогарячий –
індигокармін). Далі перекривають кран чи затискач, що з’єднує склянки з натрію
гідрокарбонатом і кислотою хлористоводневою. Вода, насичена вуглекислим
газом за цією методикою, має рН = 4,0.
Метод перекристалізації вихідних речовин застосовується для видалення з них
домішок. Його доцільно використовувати для очищення гексаметилентетраміну,
якщо препарат не відповідає вимозі «придатний для ін’єкцій», тобто містить
домішки амінів, солей амонію і параформ. Перекристалізацію
гексаметилентетраміну здійснюють у такий спосіб: спочатку препарат
розчиняють у гарячому спирті етиловому до одержання насиченого розчину і
після фільтрування охолоджують. При цьому утворюється кристалічний осад,
який відокремлюють через фільтр, просушують,а після аналізу за
фармакопейною статтей, у випадку відповідності її вимогам, використовують для
виготовлення розчинів для ін’єкцій.
В умовах аптеки цю операцію провести важко. Домішки, що містяться в
лікарських препаратах, можуть бути вилучені і методом адсорбції їх з розчинів
лікарських речовин. Адсорбентом служить вугілля активоване марки А. Воно
виконує роль адсорбенту не тільки для низькомолекулярних хімічних домішок
(кальцію оксалату, наприклад, у кальцію лактаті), але і для високомолекулярних
сполук, зокрема для пірогенних речовин, що представляють собою суміші
поліліпопротеїдів та ліпополісахаридів. Для депірогенізації розчинів глюкози, а
також очищення інших розчинів не можна використовувати карболен, таблетки
якого одержують методом вологого гранулювання за допомогою крохмального
клейстеру.
Стабілізація хімічними методами здійснюється додаванням у розчини хімічних
речовин (стабілізаторів чи антиоксидантів); підбором відповідних систем
розчинників; введенням речовин, що забезпечують значення pН середовища, при
яких препарат максимально стійкий; переведенням нерозчинної активної
речовини в розчинні солі чи комплексні сполуки та ін. Стабілізатори – речовини,
що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин у розчинах для ін’єкцій.
Речовини, що застосовуються як стабілізатори, повинні відповідати наступним
вимогам: бути безпечними для хворого як у чистому виді, так і в складі з
компонентами лікарського препарату; дозволені фармакологічним комітетом до
застосування в медичній практиці; виконувати функціональне призначення –
забезпечувати стійкість лікарського засобу. Вибір стабілізатора залежить від
природи речовини і характеру хімічного процесу, що відбувається в розчині.
Застосовувані стабілізатори можна умовно розділити на дві групи: > Речовини,
що перешкоджають гідролізу солей і омиленню складних ефірів. >
Антиокислювачі (антиоксиданти) – речовини, що перешкоджають окислюванню.
В кожному окремому випадку добавка стабілізаторів визначається результатами
досліджень хімічної кінетики розкладання лікарських речовин та біологічних
випробувань на нешкідливість розчину. Кількість стабілізатора, що додається,
вказується в ДФУ, а такождіючих наказах МОЗ і інструкціях. Механізм дії
стабілізаторів зводиться до поліпшення розчинності лікарських речовин
(солюбілізація), створення певного значення рН середовища, попередження
окисно-відновних процесів.
Розчинність лікарських речовин поліпшується додаванням у розчин гідротропних
співрозчинників,комплексоутворювачів(цитратита ін.),чивласне солюбілізаторів
(маніт, сорбіт, карбонові кислоти та ін.). Наприклад, розчин оксипрогестерону
капронату 12,5 % в олії виготовляється додаванням до олії персикової 30 %
(об’ємних) бензилбензоату; розчин прогестерону 2,5 % в олії – додаванням 20 %
(об’ємних) бензилбензоату. Розчин левоміцетину 2 % одержують,
використовуючи як розчинник розчин гексаметилентетраміну 40 % (розчин
готується асептично після попередньої стерилізації левоміцетину). Інфузійні
розчини ципрофлоксацину (фірма «Bayer»)і концентрат для інфузій «Алексан»
(фірма «Heinrich Mack») одержують, використовуючи як солюбілізатор молочну
кислоту. Визначене значення рН середовища створюється буферними розчинами,
кислотами і лугами. При розгляді питань стабілізації розчинів для ін’єкцій
лікарські речовини орієнтовно можна поділити на 3 групи (за
класифікацією,запропонованою А. С. Прозоровським і Н. А. Кудаковою): -
Розчини солей, утворені слабкими основами і сильними кислотами
(стабілізується - кислотою). - Розчини солей, утворені сильними основами і
слабкими кислотами (стабілізуються основою). - Розчини легкоокислюваних
речовин (стабілізуються антиоксидантами). Стабілізація розчинів солей,
утворених слабкими основами і сильними кислотами. До цієї групи належать солі
алкалоїдів і синтетичних азотистих основ (атропіну сульфат, скополаміну
гідробромід, гоматропіну гідробромід, кокаїну гідрохлорид, пілокарпіну
гідрохлорид, фізостигміну саліцилат, новокаїн, стрихніну нітрат, дибазол та ін.).
Водні розчини таких солей, як правило, можуть мати нейтральну чи слабокислу
реакцію внаслідок гідролізу, який протікає практично повністю.
СільВАповністюдисоціює на іониВ+ і А- з утвореннямслабодисоціюючої основи
і сильно дисоційованої кислоти. Іони гідроксилу, що утворюються при дисоціації
води, зв’язуються в малодисоційовану основу ВОН. У результаті в розчині
накопичуються вільні іони Н+, що приводить до зниження рН. ВА + НОН →
ВОН + Н+ + А– Додавання до цих розчинів вільної кислоти, тобто надлишку
водневих іонів, пригнічує гідроліз, викликаючи зрушення рівноваги вліво.
Зменшення концентрації іонів водню в розчині, наприклад, у результаті впливу
лугу, виділеного склом,зрушує рівновагу вправо, тобто підсилює гідроліз.
Нагрівання розчинів підвищує інтенсивність гідролізу солей і збільшує ступінь
дисоціації, що приводить до зрушення рівноваги вправо. Тому при наступній
стерилізації і зберіганні рН ін’єкційних розчинів підвищується.
Для стійкості солей алкалоїдів і інших зазначених речовин розчини повинні мати
визначений рН. Якщо сіль утворена слабкою основою і сильною кислотою, то як
стабілізатор, що пригнічує процес гідролізу солей і омилення складних ефірів,
рекомендується додавати кислоту хлористоводневу. Кількість кислоти
хлористоводневої, необхідна для стабілізації розчину, залежить від властивостей
препарату. Найчастiше норма витрати стабілізатора становить – 10 мл 0,1 М
розчину кислоти хлористоводневої на 1 л. При виготовленні невеликих
кількостей розчинів для забезпечення точного дозування доцільно готувати 0,01
М розчин стабілізатора запрописом:0,42мл розведеної (8,3 %) кислоти
хлористоводневої на 100 мл розчину. Розчин розливають у невеликі флакони по
10 мл з нейтрального скла, стерилізують. У порівнянні з 0,1 М розчином кислоти
хлористоводневої цього стабілізатора (0,01 М) додають у 10 разів більше. Термін
зберігання його не більше 5 діб.
Для стабілізації розчинів новокаїну необхідне додавання кислоти
хлористоводневої до рН 3,8–4,5. Зі збільшенням їх концентрації збільшується
кількість стабілізатора (розчини 0,25, 0,5, 1 і 2 % вимагають 3, 4, 9, 12 мл 0,1 М
розчини кислоти хлористоводневої на 1 л розчину відповідно. Новокаїн – це
гідрохлорид диетиламіноетилового ефіру параамінобензойної кислоти. Після
стерилізації розчинів новокаїну з’являється вільна параамінобензойна кислота,
завдяки чому рН розчину зміщається в кислу сторону. Кількість новокаїну, що
розклався, у розчині з нейтральним чи слаболужним середовищем досягає 2,28 %,
а при рН 8,0 – збільшується до 11 %. В іноземній літературі є повідомлення про
присутність аніліну в розчинах новокаїну після стерилізації, що пояснюється
декарбоксилюванням параамінобензойної кислоти.
Застосування розчинів новокаїну з домішкою аніліну супроводжується
побічними явищами (набряки, болючість). Для стабілізації 2,5 і 10 % розчинів
новокаїну додають кислоти хлористоводневої 0,1 М 4, 6 і 8 мл відповідно і 0,5 г
натрію тіосульфату на 1 л розчину. Розчини новокаїну 5 % для спинномозкової
анестезії готують асептично без теплової стерилізації з використанням
стерильних допоміжних матеріалів, посуду і стерильної речовини. Порошок
новокаїну попередньо стерилізують у скляних чи порцелянових ємностях при
висоті шару не більше 0,5–1 см гарячим повітрям у повітряних стерилізаторах
при 120 °С протягом 2 годин, рН цього розчину – 5,0–5,3. Запропонована також
технологія даного розчину на цитратному буферному розчиннику з додаванням в
якості стабілізатора 1,5 % полівінолу. Розчин новокаїну цього складу витримує
термічну стерилізацію і стабільний протягом 30 днів. 5 і 10 % розчини новокаїну,
застосовувані в отоларингологічній практиці, стабілізують додаванням 0,3 %
натрію метабісульфіту і 0,02 % кислоти лимонної чи 10 мл 0,1 М розчину кислоти
хлористоводневої на 1 л розчину.
Для виготовлення стабільного розчину новокаїну (1–2 %) на ізотонічному
розчині натрію хлориду додають 5 мл 0,1 М розчину кислоти хлористоводневої
на 1 л. Новокаїн іноді прописують у рецепті разом з розчином адреналіну
гідрохлориду (1:1000). У цих випадках додають стабілізатор, що складається з
0,05 г саліцилової кислоти, 0,4 г натріюсульфітуі 0,2 г натріюметабісульфіту.
Розчин стерилізують при 100 °С протягом 15 хвилин.
Стабілізація розчинів солей, утворених сильними основами і слабкими
кислотами. До цієї групи належать: натрію нітрит, кофеїн-бензоат натрію, натрію
тіосульфат, еуфілін та ін. У водних розчинах ці речовини легко гідролізуються,
дисоціюючи на іони, і розчин набуває лужної реакції. Дисоціюють на іони і
молекули води. У результаті взаємодії іонів солі і води утворюється
слабодисоціююча кислота НА. Це спричиняє зменшення в розчині вільних іонів
водню і нагромадження надлишку іонів ОН–, у результаті чого рН розчину
збільшується: ВА + НОН → В+ + ОН– + НА. Це призводить до утворення
важкорозчинних сполук, що дають у розчинах каламуть або осад, що
недопустимо для ін’єкційних розчинів.
Для стабілізації розчинів солей сильних основ і слабких кислот рекомендується
додавати стабілізатори основного характеру – 0,1 М розчин натрію гідроксиду чи
натрію гідрокарбонату. Щоб забезпечити сприятливі умови для стабілізації
препаратів, що піддаються гідролізу, рН розчину доводять до критерію, що
відповідає мінімальному розкладанню речовин, добавкою різних речовин чи
буферних систем. Оптимальне значення рН зазначене в НД або встановлюється
дослідним шляхом. Так, для стабілізації 1 л 10 і 20 % розчину кофеїн-бензоату
натрію рекомендується додавати 4 мл 0,1 М розчину натрію гідроксиду, а до 30 %
розчину натрію тіосульфату – натрію гідрокарбонат у кількості 20 г на 1 л.
Розчин натрію тіосульфату, маючи середовище близьке до нейтрального, при
незначному зниженні рН розкладається, виділяючи сірку і сірчистий ангідрид.
Еуфілін – це комплексна сіль слабкої кислоти (теофілін) і слабкої основи
(етилендіамін). Він легко розкладається в кислому середовищі. Додавання натрію
гідроксиду до розчину також призводить до розкладання еуфіліну. Тому для
одержання стійких розчинів еуфіліну необхідно застосовувати препарат зі
вмістом етилендіаміну 18–22 % замість14–18 %, теофіліну75–82 %. Вода для
ін’єкцій повинна звільнятися від вуглекислоти шляхом кип’ятіння чи насичення
азотом. За кордоном стабільні розчини теофіліну одержують шляхом додавання
амінопропіленгліколю чи діетиламінопропіленгліколю (на 1,0 г теофіліну беруть
0,75–1,5 стабілізатора).
Високополімери використовують також для стабілізації натрієвих солей – похідні
кислоти барбітурової, які, будучи солями сильної основи і слабкої кислоти, у
водному розчині легко гідролізуються зі збільшенням рН середовища. Таким
чином, зміна рН середовища – не єдиний засіб захисту лікарських речовин від
гідролізу. В останнє десятиріччя з’явилося багато робіт з вивчення впливу ПАР
на кінетику хімічних реакцій. Доведено, що неіоногенні та аніонактивні ПАР
гальмують, а катіонактивні ПАР прискорюють процес гідролізу ряду лікарських
речовин. Установлено, що в присутності ПАР збільшення чи зменшення
швидкостей реакції обумовлено утворенням міцел-асоціатів молекул ПАР.
Міцели ПАР мають великі розміри і велику об’ємну ємність, тобто мають
порожнечі, у які під впливом сил міжмолекулярного притягання можуть
проникати відносно невеликі молекули лікарської речовини. Молекули з
гідрофобними властивостями проникають вглиб міцели. Наприклад, інгібуючий
ефект 0,5 % твіну–80 пов’язаний із проникненням молекул дикаїну в міцели ПАР.
При цьому анестезуюча активність дикаїну відповідає вихідній речовині.
Гідрофільна молекула речовини займає положення між окремими молекулами
міцели і приєднується до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини міцели.
Комплексні сполуки, що утворюються, мають більшу стійкість, ніж лікарські
речовини.
У зв’язку з цим ПАР використовують для пригнічення гідролізу ряду лікарських
речовин, наприклад, анестетиків, антибіотиків та інших. При цьому необхідно
враховувати і можливізміни терапевтичної дії комплексних сполук. У кожному
конкретному випадку використання стабілізаторів при введенні їх до складу
лікарського препарату вимагає ретельного вивчення. Стабілізація розчинів
легкоокислюваних речовин. До даної групи належать: кислота аскорбінова,
вікасол, натрію саліцилат, стрептоцид розчинний, сульфацил-натрій, тіаміну
хлорид, етилморфіну гідрохлорид, адреналіну гідротартрат, похідні фенотіазину,
новокаїнамід і деякі інші лікарські речовини.
Під час виготовлення розчинів і особливо при стерилізації, у присутності кисню,
що міститься у воді й у повітряному просторі флакона (над розчином), зазначені
речовини легко окисляються з утворенням фізіологічно неактивних продуктів
окислювання. Процес окислювання значно підсилюється під впливом так званих
сенсибілізуючих факторів (від лат. Sensibilis- чутливість), таких як світло, тепло,
значення рН та ін. В основі механізму окислювання легкоокислюваних речовин
лежить перекисна теорія Баха Енглера і теорія розгалужених ланцюгових реакцій
Семенова. У фармацевтичній практиці існують різні методи уповільнення
процесів окислювання. Наприклад, додавання антиоксидантів. Антиоксиданти –
це допоміжні речовини, що перешкоджають окислюванню. Їх можна розділити на
прямі і непрямі.
До прямих антиоксидантів відносяться сильні відновники, що мають вищу
здатність до окислювання, ніж стабілізовані ними лікарські речовини: ронгаліт,
натрію сульфіт, натрію метабісульфіт, кислота аскорбінова, тіосечовина, цистеїн,
метіонін та ін. Натрію сульфітом стабілізуються розчини стрептоциду розчинного
5 і 10 % (2,0 г на 1 л розчину). Натрію метабісульфіт додається до розчину натрію
саліцилату 10 % (1,0 г на 1 л розчину), розчину кислоти аскорбінової 5 % (2,0 г на
1 л розчину).
Аскорбінова кислота сама може використовуватися як антиоксидант для речовин
з меншою здатністю до окислювання. Механізм стабілізації полягає в тому, що
антиоксиданти окисляються легше, ніж діючі речовини, і кисень, розчинений в
ін’єкційному розчині, витрачається на окислення стабілізатора, тим самим
захищаючи від окислення препарат. До непрямих антиоксидантів відносяться
речовини, що зв’язують у практично недисоційовані сполуки катіони металів
(Cu2+, Fe3+, Mn2+ та ін.), які потрапляють у розчини лікарських речовин як
домішки з лікарських препаратів і є каталізаторами окисних процесів.
Установлено, що зміна кольору розчинів саліцилатів обумовлена окислюванням
фенольного гідроксилу в присутності слідів іонів марганцю. Іони важких металів,
беручи участь у ланцюговій реакції окисленнявідновлення, здатні відривати
електрони від присутніх разом з ними в розчинах різних іонів, переводячи
останні в радикали:
Сu2+ + RCOO– → Cu+ + RCOO· Cu2+ + POOH → P·
Радикал, що утворився, може реагувати з киснем з утворенням пероксидного
радикалу, що далі братиме участь у ланцюговій реакції. Частково відновлений
при цьому іон важкого металу може легко окислятися киснем у первісну форму,
після чого процес повторюється.
Cu+ О2 → Cu2+
Саме ланцюговим характером пояснюється те, що каталітична дія іонів важких
металів виявляється при наявності їх у розчинах у незначних кількостях.
Наприклад, каталітична дія іонів міді виявляється в частках мікрограма. Іони
важких металів часто переходять у розчини зі скла чи апаратури або можуть бути
наявними у лікарській речовині як виробнича домішка. Для одержання
стабільних розчинів легкоокислюваних речовин необхідно позбутися слідів іонів
важких металів. 3араз запропоновано методи очищення від важких металів води і
розчинів лікарських речовин шляхом фільтрування через шар активованого
вугілля і натрієвої форми окисленої целюлози. Непрямі антиоксиданти є
комплексоутворювачами. До них відносяться: багатоосновні карбонові кислоти,
оксикислоти (лимонна, саліцилова, виннокам’яна та ін.), динатрієва сіль
етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилон Б) і кальцієва сіль трилону Б
(тетацин), унітіол, а такожамінокислоти, тіосечовина та ін. Прикладами
стабілізації унітіолом служать розчини тіаміну броміду 3 і 6 % і тіаміну хлориду
2,5 і 5 %, для підвищення стійкості яких використовується добавка унітіолу 0,2
%. Трилоном Б стабілізуються розчини кислоти ліпоєвої 0,5 % (у концентрації
0,01 %), розчини циклобутонію 0,7 % (у концентрації 0,05 %). Для стабілізації
легкоокислюваних речовин запропоновано використовувати високомолекулярні
речовини (поліглюкін, поліетиленгліколь, пропіленгліколь та ін.), у середовищі
яких сповільнюється окислювання й інші реакції. Пояснюється це, можливо,
проникненням низькомолекулярних речовин всередину молекул високополімера,
що обумовлює зменшення їх реакційної здатності. Окислювання лікарських
речовин може бути зменшене також за рахунок усунення сенсибілізуючої дії
світла, температури. Іноді розчини деяких лікарських речовин (наприклад,
фенотіазину) готують при червоному світлі. Деякі розчини зберігають в
упаковцізі світлозахисного скла. Стабілізація розчинів для ін’єкцій іноді
досягається введенням декількох стабілізаторів (стабілізація комплексним
методом). Такий комплекс може бути представлений сполученням різного типу
стабілізаторів: кількома прямими антиоксидантами; прямим і непрямим
антиоксидантами; антиоксидантом і речовиною, що забезпечує рН середовища;
антиоксидантом і консервантом (антимікробна стабілізація). Наприклад, кількома
антиоксидантами стабілізується розчин дипразину 2 і 2,5 % для ін’єкцій (кислоти
аскорбінової – 0,2 %, натрію сульфіту безводного – 0,1 %, натрію метабісульфіту
– 0,1 %). Антиоксидантом і регулятором рН середовища стабілізується розчин
індигокарміну 0,4 %. Як стабілізатор він містить ронгаліт – 0,05 % і натрію
цитрат – 0,1 %. Розчин апоморфіну 1 % виготовляється на розчиннику, що
містить анальгіну 0,5 г,цистеїну – 0,2 г, 0,1 М кислоти хлористоводневої – 40 мл
на 1 л розчину. Таким чином, для стабілізації сполук, що окисляються, необхідно
виключити вплив кисню на лікарські речовини, створити оптимальні значення рН
розчинів, виключити вплив каталізаторів у процесі виготовлення, стерилізації
ізберігання лікарського препарату. ВЛАСНА ТЕХНОЛОГІЯ РОЗЧИНІВ ДЛЯ
ІН’ЄКЦІЙ Розчини глюкози. Промисловістю випускаються розчини глюкози для
ін’єкцій у концентрації 5, 10, 25 і 40 %. Разомз тим, ін’єкційні розчини глюкози у
значних кількостях готуються в аптеках. Розчини глюкози порівняно нестійкі при
тривалому зберіганні.Основнимфактором,що визначає стійкість глюкози в
розчині, є рН середовища. У лужному середовищі відбувається її окислювання,
карамелізація і полімеризація. При цьому спостерігається пожовтіння, а іноді
побуріння розчину. У цьому випадку під впливом кисню утворюються
оксикислоти: гліколева, оцтова, мурашина й інші, а також ацетальдегід і
оксиметилфурфурол (руйнування зв’язку між вуглецевими атомами). Для
запобігання цього процесу розчини глюкози стабілізують 0,1 М розчином
кислоти хлористоводневої до рН 3,0–4,0, бо в цьому середовищі відбувається
мінімальне утворення 5–оксиметилфурфуролу, що має нефро- ,гепатотоксичну
дію. У сильнокислому середовищі (при рН 1,0–3,0) у розчинах глюкози
утворюється D- глюконова (цукрова) кислота. При подальшому її окисленні,
особливо в процесі стерилізації, вона перетворюється в 5-оксиметилфурфурол,
який викликає забарвлення розчину в жовтий колір, що пов’язано з подальшою
полімеризацією. При рН 4,0–5,0 реакція розкладання сповільнюється, а при рН
вище 5,0 розкладання до оксиметилфурфуролу знову підсилюється. Підвищення
рН обумовлює розкладання з розривом ланцюга глюкози. Розчини глюкози
стабілізують сумішшю натрію хлориду 0,26 г на 1 л розчину і 0,1 М розчину
кислоти хлористоводневої до рН 3,0–4,0. В умовах аптеки для зручності роботи
цей розчин (відомий за назвою стабілізатор Вейбеля) готують заздалегідь за
наступним складом: натрію хлориду – 5,2 г кислоти хлористоводневої розведеної
(8,3 %) – 4,4 мл води для ін’єкцій – до 1 л При виготовленні розчинів глюкози
(незалежно від її концентрації) стабілізатора Вейбеля додають 5 % від об’єму
розчину. Механізм стабілізуючої дії натрію хлориду вивчений недостатньо. Деякі
автори припускали, що при додаванні натрію хлориду утворюється комплексна
сполука по місцю альдегідної групи глюкози. Цей комплекс дуже неміцний,
натрію хлорид переміщається від однієї молекули глюкози до іншої, заміщаючи
альдегідні групи, і тим самим пригнічує хід окислювальновідновної реакції.
Однак на сучасному рівні вчення про будову цукрів ця теорія не відбиває всієї
складності процесів, що відбуваються. Інша теорія пояснює ці процеси так. Як
відомо, у твердому стані глюкоза знаходиться в циклічній формі. У розчині
відбувається часткове розкриття кілець з утворенням альдегідних груп, причому
між ациклічною і циклічною формами встановлюється рухома рівновага.
Ациклічні (альдегідні) форми глюкози найбільш реакційноздатні до
окислювання. Високою стійкістю характеризуються циклічні форми глюкози з
кисневими містками між першим і п’ятим вуглецевими атомами. Додавання
стабілізатора створює в розчині умови, що сприяють зрушенню рівноваги в
сторону більш стійкої до окислювання циклічної форми. Зараз вважають, що
натрію хлорид не сприяє циклізації глюкози, а в сполученні з кислотою
хлористоводневою створює буферну систему для глюкози. При термічній
стерилізації розчинів глюкози без стабілізатора утворюються дієни, карбонові
кислоти, полімери, продукти фенольного характеру. Замінивши термічну
стерилізацію на стерилізуючу фільтрацію, можна приготувати 5 % розчин
глюкози з терміном придатності 3 роки без стабілізатора. Велике значення для
стабільності розчинів має якість самої глюкози, яка можемістити кристалізаційну
воду.Відповідно до ДФУ виробляється глюкоза безводна, що містить не більше 1
% води та глюкоза моногідрат, що містить 7-9,5 % води. Вона відрізняється
розчинністю, прозорістю і кольором розчину. Термін її придатності 5 років. При
використанні водної глюкози її беруть більше, ніж зазначено в рецепті.
Розрахунок роблять за формулою: х= а×100 100−б , де х – необхідна кількість
глюкози, г; а – кількість безводної глюкози, зазначена в рецепті, г; б –
процентний вміст води в глюкозі за даними аналізу, %. Rp.: Solutionis Glucosi 40
% 100 ml Sterilisa! Da. Signa: По 10 мл внутрішньовенно. Наприклад, глюкоза
містить 9,0 % води. Тоді водної глюкози необхідно взяти 43,95 г (замість 40,0 г
безводної). х = 40 × 100 100 − 0,9 = 43,95 г. В асептичних умовах у мірній колбі
ємністю 100 мл у воді для ін’єкцій розчиняють глюкозу (43,95 г) сорту «придатна
для ін’єкцій», додають стабілізатор Вейбеля (5 мл) і доводять об’єм розчину до
100 мл. Проводять первинний хімічний аналіз, фільтрують, закупорюють
гумовою пробкою, перевіряють на відсутність механічних домішок. У випадку
позитивного контролю флакони, закупорені пробками, обкатують алюмінієвими
ковпачками і маркірують, перевіряють герметичність закупорювання. Через те
що глюкоза – сприятливе середовище для розвитку мікроорганізмів, отриманий
розчин стерилізують негайно після виготовлення при 100 °С протягом 1 години
або при 120 °С протягом 8 хвилин. Після стерилізації проводять вторинний
контроль якості розчину й оформляють до відпуску. Термін зберігання розчину –
30 діб. ППК Дата № рецепта Glucosi 43,95 (вол. 9,0 %) LiguorisWejbeli 5 ml Aquae
pro injectionibus ad 100 ml Sterilis! Vзаг. = 100 ml Приготував: (підпис) Перевірив:
(підпис) Розчини натрію гідрокарбонату. Розчини натрію гідрокарбонату в
концентрації 3, 4, 5 і 7 % застосовуються для краплинного внутрішньовенного
введення при гемолізі крові, ацидозах, для реанімації(при клінічній смерті), для
регулювання сольової рівноваги. Rp.:Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5 % 100 ml
Sterilisa! Da. Signa: Для внутрішньовенного введення. При використанні натрію
гідрокарбонату «Придатний для ін’єкцій» не завждивдається одержати прозорі і
стійкі розчини, тому застосовують натрію гідрокарбонат «х.ч.» чи «ч.д.а.».Якщо
натрію гідрокарбонатмістить вологу, то роблять перерахування на суху речовину.
За даним прописом 5,0 г натрію гідрокарбонату (в асептичних умовах)
поміщають у мірну колбу на 100 мл, розчиняють у частині води для ін’єкцій,
потім доводять об’єм розчину до 100 мл. Через потенційну нестабільність натрію
гідрокарбонату його розчиняють при якомога нижчій температурі (15–20 °С),
уникаючи сильного збовтування розчину. Проводять первинний хімічний аналіз,
фільтрують, закупорюють і перевіряють на відсутність механічних домішок. При
позитивному аналізі флакон, закупорений гумовою пробкою, закривають
металевим ковпачком і обкатують. Щоб уникнути розриву флаконів при
стерилізації, їх заповнюють розчином не більше ніж на 80 % об’єму. Розчин
стерилізують при 120 °С – 8 хв. Під час стерилізації натрію гідрокарбонат
піддається гідролізу. При цьому виділяється вуглецю діоксид і утворюється
натрію карбонат. 2NaHCO3 → Na2CO3 + H2O + CO2 При охолодженні йде
зворотний процес, вуглекислота розчиняється й утворюється натрію
гідрокарбонат. Тому для досягнення рівноваги в системі простерилізовані
розчини можна використовувати тільки після їх повного охолодження, не раніше
ніж через 2 години, перевернувши їх кілька разів для перемішування і розчинення
вуглекислоти, що знаходиться над розчином. Після стерилізації проводять
вторинний контроль якості розчину й оформляють до відпуску. Отриманий
розчин повинен бути безбарвним і прозорим, рН 8,9-9,1. При внутриаптечній
заготовці термін зберігання розчину при кімнатній температурі – 30 діб. Прозорі
розчини з концентрацією натрію гідрокарбонату 7–8,4 % можна одержати при
стабілізації трилоном Б з наступною мікрофільтрацією через мембранні фільтри
«Владипор» типу МФА-А №1 чи №2 з передфільтром з фільтрувального паперу.
 РОЗДІЛ 3 ПРАКТИЧНА ЧАСТИНА
3.1 Субстанція сполук

Нам відома ще одна назва фосфобіону – трифосаденін.

Трифосадненін може бути отриманий при результаті реакції фосфатного розчину
з рідким фосфором. Обережно додають хлорат або хлоратну сіль к фосаднітовому
розчину, для того, щоб отримати трифосаденін. Ми можемо використовувати
хлоратну сіль, фосфатну сіль або хлорат для виготовлення трифосаденіну.
Для початку розглянемо ближче фосфатний розчин, рідкий фосфор і хлорат.
Буферні розчини — це розчини, які здатні досить стійко зберігати сталість
концентрації іонів гідрогену при додаванні до них деякої кількості сильної
кислоти або лугу, при розведенні або концентруванні. Здатність стійко зберігати
сталість рН називається буферною дією.
Буферні системи бувають кислотні, основні та амфолітні. Кислотні складаються
зі слабкої кислоти і її солі із сильною основою. Основні — зі слабкої основи і її
солі із сильною кислотою. Наприклад, ацетатний буферний розчин містить
слабку оцтову кислоту й ацетат натрію; аміачний буферний розчин — слабку
основу гідроксид амонію й хлорид амонію. Амфолітні – розчини амінокислот або
білків.

Процеси, які протікають в ацетатному буферному розчині і їх взаємний вплив

СН3СООNa – сіль, сильний електроліт, який повністю дисоціює на іони:
СН3СООNa ↔ СН3СОО- + Na+

Так як ацетат-іон – іон слабкої кислоти, то у водному розчині він піддається

гідролізу з утворенням оцтової кислоти.

СН3СОО- + Н+ ↔ СН3СООН

Оцтова кислота – слабка кислота, дисоціює в незначній мірі:

СН3СООН ↔ СН3СОО- + Н+
 Дисоціація її ще більш пригнічується присутністю ацетат-іонів від солі,
тому концентрацію непродисоційованої оцтової кислоти можна вважати рівною її
молярній концентрації у буферному розчині.
Константна дисоціації оцтової кислоти згідно закону діючих мас піддається
рівнянню:
Ka = ¿ ¿

[CH 3 COOH ] Ck
Звідси: [H+] = Ka , тобто [H+] = Ka C .
¿¿ c

Знаходимо від’ємний десятинний логарифм цього виразу:

Ck
- lg [H+] = - lgKa – lg C або
c

vk Ck V k
рН = рКа – lg v = рКа – lg C V
c c c

Це є рівняння Гендерсона-Хассельбалха для розрахунку рН кислотного

буферного розчину.

Процеси, які протікають в амоніачному буферному розчині і їх взаємний вплив.

Амоніачний буферний розчин складається із слабкої основи – амонію гідроксиду
та солі – амонію хлориду. Амоній гідроксид дисоціює частково, а амоній хлорид
– повністю
NH4OH = NH4+ + OH- (1)
NH4Cl = NH4+ + Cl- (2)
Для першої рівноваги записуємо константу дисоціації:
Кb = ¿ ¿
Для другого процесу справедливий вираз:
[NH4+] = [Cl-] = Cc
З виразу для константи дисоціації визначаємо концентрацію гідроксид-іонів:
[ NH 4 OH ]
[OH-] = Kb .
¿¿
Так як сіль продисоціювала повністю концентрація NH4+ дорівнює молярній
концентрації солі, а концентрація непродисоційованих молекул амоній
гідроксиду – вихідній концентрації основи, оскільки дисоціація пригнічена
присутністю одноіменних катіонів. Прологарифмувавши вираз, отримуємо
рівняння Гендерсона-Хассельбалха для основних буферних систем:
v осн Cосн V осн
рOН = рКb – lg v = рКb – lg C V
c c c

Cосн V осн
рН = 14 – pOH = 14 – рКb + lg C V
c c

Проаналізувавши рівняння Гендерсона — Хассельбалха, доходимо висновку, що

рН буферного розчину залежить від сили кислоти (рК), а також від
співвідношення концентрацій компонентів. Виходячи із цього, розведення й
концентрування буферного розчину до відомих меж не змінює рН. Цю
властивість буферних розчинів використовують при аналізі плазми крові, лімфи,
сечі.
Слід відмітити, що рівняння Гендельсона-Хассельбалха не можна застосовувати,
якщо:
- концентрація кислоти (основи) і солі відрізняються більш ніж у 100 разів;
- кислота (основа) сильні, так як у цьому випадку не можна нехтувати її
дисоціацією;
- кислота (основа) дуже слабка, так як у цьому випадку не можна нехтувати
гідролізом солі.
Механізм буферної дії.
При додаванні сильної кислоти до кислої буферної системи вона реагує із сіллю
(акцептор протонів) і витісняє еквівалентну кількість слабкої кислоти:

CH3COONa + HCl  CH3COOH + NaCl

CH3COO– + H+  CH3COOH
У розчині замість сильної кислоти утворюється слабка кислота й тому величина
рН зменшується незначно.
При додаванні до такого ж розчину лугу вона нейтралізується слабкою кислотою
(донор протонів) і в розчині з'являється еквівалентна кількість солі, гідроліз якої
загальмований присутністю кислоти:
CH3COOH + NaOH  CH3COONa + H2О
CH3COOH + OH–  CH3COO– + H2О
У результаті рН майже не збільшується.
При додаванні до основного буферного розчину сильної кислоти вона буде
нейтралізована основою:
NH4OH + HCl  NH4Cl + H2О
NH4OH + H+  NH4+ + H2О
Якщо ж до розчину додати луг, то він взаємодіє із сіллю й у результаті замість
сильної основи в розчині утвориться еквівалентна кількість слабкої основи:
NH4Cl + NaOH  NH4ОН +NaCl
NH4+ + OH–  NH4ОН
У підсумку величина рН в обох випадках змінюється незначно.
Розрахунок рН буферного розчину після додавання до нього сильної кислоти або
лугу випливає з механізму буферної дії.
Додавання сильної кислоти:
NaHCO3 + HCl  H2CO3 + NaCl
Ck V k +С HCl V HCl
рН = рКа – lg C V −С V
c c HCl HCl

Додавання лугу:
H2CO3 + NaOH  NaHCO3 + H2O
Ck V k −С NaOH V NaOH
рН = рКа – lg C V +С
c c NaOH V NaOH

Із буферних систем організму найбільшою буферною ємністю характеризуються

буферні системи крові. Найважливішими буферними системами крові є
гідрокарбонатна, гемоглобінові, оксигемоглобінові та фосфатна.
В результаті обміну речовин в організмі щодобово утворюється кількість кислот
еквівалентна 2,5 л концентрованої HCl. Тим не менш, буферні системи
підтримують рН на рівні 7,4 ± 0,04.
Гідрокарбонатна (бікарбонатна) буферна система (рН = 6,0-8,0) складається зі
слабкої карбонатної кислоти та гідрокарбонат іонів:
Н2СО3 = Н+ + НСО3-
NaHCO3 = Na+ + НСО3-
Величина рН крові залежить від співвідношення концентрацій вільної
карбонатної кислоти і натрію гідрокарбонату:
рН = рК1 + lg ¿ ¿
В умовах плазми крові (при 37оС) рК1 = 6,1. Згідно рівняння Гендельсона-
Хассельбалха розраховуємо співвідношення концентрацій при рН = 7,4:
7,4 = 6,1 + lg ¿ ¿
7,4 – 6,1 = 1,3 = lg ¿ ¿
20
¿¿ =
1

Надлишок гідрокарбонат-іонів – лужний резерв крові. При появі у плазмі крові

надлишкової кількості кислоти протікає реакція
НСО3- + Н+ = Н2О + СО2
Надлишок СО2 виводиться з крові через легені. Таким чином, співвідношення ¿ ¿
і значення рН крові не змінюються.
Фосфатна буферна система
Фосфатна буферна система складається із двох солей — дигідрофосфату натрію
(слабка кислота) і гідрофосфату натрію (сіль). Міститься у клітинах, сечі, соках
травних залоз. Механізм буферної дії можна представити наступною схемою:
– додавання кислоти:
Na2HPO4 + HCl  NaН2PO4 +NaCl
HPO42– + H+  H2PO4–
– додавання лугу:
NaН2PO4 + NaОН  Na2HPO4 + H2O
H2PO4– + OH–  HPO42– + H2O
Розрахунок рН фосфатного буфера проводять за рівнянням:
[ HPO 2−
4 ]
−
рН = 6,8 + lg [ H 2 PO 4 ]
[ HPO 2−
4 ]
−
Відношення [ H 2 PO 4 ] в плазмі крові дорівнює 4:1 і не змінюється, тому що при
надлишковому нагромадженні будь-якого з компонентів він виділяється із сечею.

Аденозинтрифосфат (АТФ) – головне джерело енергії, яка безпосередньо

використовується в організмах. Більшість ендергонічних процесів, що
відбуваються у клітинах є спряженими з розпадом АТФ до АДФ та фосфату або
АМФ та дифосфату.
АТФ за рН>7 у розчинах є тетразарядженим аніоном, що містить донори
водневих зв’язків (ОН-групи), атоми-акцептори ВЗ та плоску ароматичну
частину, здатну до стекінгу. Ці ознаки приймаються до уваги при створенні
флуоресцентних зондів, у тому числі – молекулярних пінцетів для визначення
АТФ. Молекула АТФ може взаємодіяти з пінцетом багатьма шляхами,
наприклад, іонним, водневим та π-π стекінговим. Відомо, що 3-гідроксифлавони
проявляють високу чутливість до фізичних параметрів їх оточення, тим самим
змінюючи положення смуг у спектрах збудження та емісії. Перевагою 3-
гідроксифлавонів, як флуоресцентних зондів, є висока селективність їх
флуоресцентної відповіді на АТФ у фізіологічних умовах. Зонди-пінцети на
основі 3-гідроксифлавонів мають ті переваги, що вони дають кращу інтенсивність
сигналу та більший зсув смуги у спектрі при зв’язування з АТФ
Буферні властивості амінокислот і білків
Амінокислоти й білки — амфоліти, тому що містять у своєму складі групи, які є
донорами протонів (–СООН) і акцепторами протонів (–NH2).
В водних розчинах амінокислоти й білки існують у вигляді внутрішніх солей
(цвіттеріонів):

Механізм буферної дії амінокислот і білків відповідає схемі:

Значення рН, при якому амінокислота або білок існують у вигляді цвіттеріонів і
при цьому кількість NH3+ і COO- – груп однакові, називається ізоелектричною
точкою (ІЕТ). Якщо у молекулі амінокислоти або білка однакова кількість
аміногруп і карбоксилів рНІЕТ ≈ 7. Якщо переважають аміногрупи – рНІЕТ > 7;
якщо переважають карбоксильні групи – рНІЕТ < 7.
В ізоелектричному стані розчини білків дуже нестійкі й легко випадають в осад.
При рНсередовища > рНІЕТ білок перебуває у формі багатовалентних аніонів, при
рНсередовища < рНІЕТ – у формі багатовалентних катіонів.
рН крові зсунуто у лужну область від ІЕТ білків плазми й гемоглобіну, тому ці
білки перебувають у крові у вигляді полівалентних аніонів, тобто мають
негативний заряд.
З дією буферних систем тісно взаємопов’язане поняття про кислотно–основний
стан. Кислотно–основний стан – це невід'ємна складова частина гомеостазу
внутрішнього середовища організму, яка забезпечує оптимальні умови
правильного плину обміну речовин.
Кислотно–основний стан організму медики оцінюють за допомогою рівняння
Гендерсона–Хассельбалха для гідрокарбонатного буфера крові:
рН = 6,1 + lg [HCO3–]/pCO2 ,
де рК = 6,1 (усереднена величина при Т = 311 К), pCO2 – тиск вуглекислого газу в
крові.
Якщо рН крові дорівнює 7,4, то співвідношення між вмістом гідрокарбонат-іонів
у плазмі крові й тиском CO2 повинне бути 20 :1.
У гідрокарбонатної буферної системи найбільший взаємозв'язок з усіма
буферними системами організму. Порушення в будь-якій буферній системі
впливає на концентрації складових гідрокарбонатної буферної системи, тому
зміна її параметрів може досить точно характеризувати стан дихальних або
метаболічних порушень, тобто кислотно–основний стан організму. Порушення
кислотно–основного стану в організмі компенсуються насамперед
гідрокарбонатною буферною системою. Цей буфер забезпечує 55 % буферної
ємності крові.
Оскільки в регуляції кислотно–основного стану беруть участь нирки й легені,
розрізняють метаболічний і респіраторний ацидоз і алкалоз.
Метаболічний ацидоз – порушення метаболізму, що призводить до падіння рН
крові внаслідок:
а) надлишкового введення або утворення стійких кислот (надходження
кетонокислот при голодуванні й діабеті, підвищене утворення молочної кислоти
при шоці, підвищене утворення сульфатної кислоти в процесі посиленого розпаду
біомолекул та ін.);
б) неповне видалення кислот при нирковій недостатності;
в) надлишкова втрата НСО3– при поносі, коліті, виразці кишечнику.
Метаболічний алкалоз – порушення метаболізму, що приводить до підвищення
рН крові внаслідок:
а) втрати Н+ (блювота, кишкова непрохідність);
б) збільшення концентрації НСО3– (втрата води, надлишкове введення НСО3–
при метаболічному ацидозі, введення солей молочної, оцтової, лимонної та ін.
органічних кислот, які приєднують Н+ ).
Дихальний ацидоз – некомпенсоване або частково компенсоване зниження рН
крові внаслідок гіповентиляції:
а) захворювання легень і дихальних шляхів (пневмонія, набряк легенів,
сторонні предмети у верхніх дихальних шляхах);
б) ушкодження дихальної мускулатури;
в) гноблення дихального центру ліками або наркотиками (опіати, барбітурати
та ін.).
Дихальний алкалоз – некомпенсоване або частково компенсоване збільшення рН
крові внаслідок гіпервентиляції через гарячковий стан або істерію.
Для корекції кислотно–основної рівноваги при ацидозах внутрівенно вливають 4
% розчин гідрокарбонату натрію, при алкалозах – 5 % розчин аскорбінової
кислоти.
Фізіологічне значення фосфору пов'язане з тим, що він є одним із найважливіших
елементів живої клітини. Особливо багато фосфору (головним чином у вигляді
фосфорнокислого кальцію) у кістках і зубах. Обмін кальцію тісно пов'язаний з
метаболізмом фосфору. Неорганічні фосфати здатні знижувати рівень кальцію у
сироватці крові й підвищувати реактивність кісткової тканини до гормональних
впливів (паратгормон). Для правильного фосфорно-кальцієвого обміну важливі
не тільки надходження фосфору в організм у достатній кількості, а й ступінь
засвоєння його тканинами.
Всмоктування кальцію і фосфору в стінці тонкої кишки передусім залежить від їх
співвідношення, воно регулюється вітаміном D та паратгормоном.
Ефективнішими щодо впливу на тверді тканини зуба і кістки є засоби, які містять
одночасно іони кальцію і фосфору. Найчастіше застосовують кальцію
гліцерофосфат, кальцію фосфат, кальцію монофосфат та ін. Іони кальцію і
фосфору треба вводити у такій концентрації, щоб слина порівняно з ними була
перенасиченим розчином.
Препарати неорганічних фосфатів менш ефективні, ніж такі препарати, як фітин,
а особливо кальцію гліцерофосфат. Дітям віком 5-12 років доцільно призначати
органічні фосфати.
Кальцію гліцерофосфат – гліцерино-фосфорнокальцієва сіль, суміш а- і β-ізо-
мерів. Застосовують як загальнозміцнюючий, тонізуючий засіб при перевтомі,
виснаженні, рахіті. Основна дія його пов'язана з посиленням анаболічних
процесів.
Показання: гіпотрофія, перевтомлення, виснаження нервової системи, рахіт.
Побічна дія: алергічні реакції.
Комплексні препарати кальцію – гранули кальцію гліцерофосфату і таблетки, що
містять не лише кальцію гліцерофосфат, а й кальцію лактат. Показання до
застосування однакові.
Фітин – складний органічний препарат фосфору, що містить суміш кальцієвих та
магнієвих солей різних інозитфосфорних кислот. Отримують із знежиреної
конопляної макухи. Містить 36 % органічно зв'язаної фосфорної кислоти, має
анаболічну активність, у тому числі посилює ріст та розвиток кісткової тканини.
Показання: гіпотрофія, рахіт.
Побічна дія: алергічні реакції.
Натрію аденозинтрифосфат – фосфорильована форма ендогенного нуклеотиду
аденозину, який бере участь в метаболізмі міокарда та інших тканин. Препарат
має антиаритмічний вплив за рахунок уповільнення проведення імпульсів в
атріовентрикулярному з'єднанні, волокнах Пуркіньє, а також внаслідок блокади
кальцієвих каналів і підвищення проникності мембран кардіоміоцитів для іонів
калію. Ефективні при суправентрикулярній пароксизмальній тахікардії.
Негативна хронотропна дія може призвести до тимчасової синусової брадикардії
з наступною синусовою тахікардією. При інфузії у високих дозах має
антигіпертензивну дію.
Показання: пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія, синдром Вольфа –
Паркінсона – Уайта, фармакологічне навантаження при радіоізотопному
скануванні міокарда.
Побічна дія: серцебиття, аритмії, в тому числі екстрасистолія, синусова брали- і
тахікардія, атріовентрикулярна блокада різного ступеня, минуща асистолія,
припливи до обличчя, задуха, нудота, запаморочення, сплутання свідомості,
кашель, головний біль, порушення зору, металевий смак у роті, артеріальна
гіпотензія.
АТФ-лонг (АТФ-форте) є оригінальним лікарським препаратом нового класу
речовин – різнолігандних координаційних сполук з макроергічними фосфатами,
молекула якого складається з аденозин-5-трифосфату (АТФ), амінокислоти
гістидину, солей калію та магнію.
Бісфосфонати – препарати, які інгібують резорбцію кісток.
Кислота клодронова (бонефос, синдронат) пригнічує резорбцію кісток у
метастазах, зменшує активність остеокластів, викликає пошкодження їх будови,
зменшення розміру, кількості.
Показання: остеоліз при злоякісних пухлинах (метастазах) кісток, гіперкальціє-
мія, яка спостерігається при пухлинах.
Побічна дія: при прийомі всередину – слабко виражена нудота, блювання, діарея,
при ін'єкційному введенні – гіпокальціємія і гостра ниркова недостатність, при
хворобі Педжета лише розвивається вторинний гіперпаратиреоїдизм.
Кислота памідронова (аредіа) міцно зв'язується з гідроксиапатитними
кристалами, інгібує їх розчинення, гальмує трансформацію попередника
остеокластів у зрілі остеокласта, процесів остеолізу, який індукується як
злоякісними пухлинами, так і змінами скелета внаслідок переломів, компресій
спинного мозку, потреби у променевій терапії, хірургічних втручаннях. В
комбінації з базовою протипухлинною терапією уповільнює прогресування
метастазів у кістках, стабілізує зміни.
Показання: метастази злоякісних пухлин у кістки, мієломна хвороба, гіперкальці-
ємія, що зумовлена злоякісними пухлинами, хвороба Педжета.
Побічна дія: гіпокальціємія, гіпертермія, анорексія, біль у животі, запор, діарея,
гастрит, тромбоцитопенія, артеріальна гіпертензія, симптоматична гіпотензія,
серцева недостатність, генералізований біль, неспокій, головний біль, сплутання
свідомості, безсоння, сонливість, висипи на шкірі, флебіт, набряки,
грипоподібний синдром, посилення болю в кістках, артралгія, увеїт, гіпокаліємія,
гіпернатріємія, гіперфосфатемія.
Кислота апендронова (фосамакс) є також синтетичним аналогом пірофосфату, що
зв'язує гідроксиапатит кісток, діє як ефективний специфічний інгібітор остео-
класт-опосередкованої резорбції кісток.
Показання: післяменопаузальний остеопороз.
Побічна дія: біль у животі, диспепсія, езофагіт, ерозії, виразки стравоходу,
дисфагія, метеоризм, міальгія, головний біль, помірне зниження в крові кальцію,
фосфатів, висипи, еритема. Комбінація препарату з холекальциферолом має назву
фосаванс.
Кислота ібандронова (бонвіва) – високоактивний азотвмісний бісфосфонат,
інгібітор резорбції кісток та активності остеокластів. Препарат попереджає
розвиток кісткової деструкції, що викликана блокадою функції статевих залоз,
ретиноїдами, пухлинами, екстрактами пухлин, не понижує мінералізацію кісток
при призначенні в значних дозах, не впливає на процес поповнення пулу
остеокластів. Препарат селективно діє на кісткову тканину завдяки високій
спорідненості до матриксу кісток – гідроксиапати- ту, дозозалежно пригнічує
кісткову резорбцію, не має прямого впливу на формування кісткової тканини. У
жінок в період менопаузи бонвіва уповільнює підвищену швидкість оновлення
кісткової тканини до рівня репродуктивного віку, викликає прогресивне
збільшення кісткової маси, знижує показник розщеплення кісткового колагену в
сечі, сироватці крові, частоту переломів та підвищення мінеральної щільності
кісток.
Показання: післяменопаузний остеопороз (профілактика переломів).
Побічна дія: диспепсія, нудота, біль у животі, діарея, головний біль, міальгія,
висипи на шкірі, короткочасні грипоподібні симптоми.
Кислота ризедронова (рибіс) також зв'язується з гідроксиапатитом, інгібує
остеокласт-опосередковану резорбцію кісток. Ремоделювання кісток
понижується завдяки активності остеобластів, мінералізація кісток зберігається.
В післяменопаузний період понижується вміст маркерів ремоделювання кісток
під впливом препарату.
Показання: лікування післяменопаузного остеопорозу у жінок з метою зниження
ризику переломів. Лікування остеопорозу у чоловіків при високому ризику
переломів.
Побічна дія: головний біль, ірит, увеїт, запор, диспепсія, біль у животі, діарея,
гастрит, езофагіт, диспепсія, езофагеальні виразки, глосит, езофагеальна
стриктура.
Кислота золедронова (акласта) належить до нового класу азотвмісних бісфос-
фонатів, що вибірково діють на кісткову тканину, тому що накопичуються в
місцях інтенсивного обміну в кістках. Головною молекулярною мішенню
кислоти золен- дронової в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтетаза.
Препарат безпосередньо зв'язується з активним центром фарнезилпірофосфатази,
може взаємодіяти з іншими мінералами, є інгібітором опосередкованої
остеобластами резорбції кісткової тканини.
Показання: остеопороз у жінок в післяменопаузний період – зменшення випадків
переломів стегна, хребта і переломів іншої локалізації, підвищення мінеральної
щільності кісток, профілактика повторних переломів після переломів стегна у
чоловіків і жінок. Лікування та профілактика глюкокортикоїд-опосередкованого
остеопорозу; хвороба Педжета (деформуючого остеїту).
Побічні ефекти: підвищення температури тіла, міальгія, грипоподібні симптоми,
нудота, блювання, артралгія, головний біль, анемія, рідко – анорексія, пониження
апетиту, головний біль, запаморочення, летаргія, парестезія, сонливість, тремор,
безсоння, кон'юнктивіт, увеїт, епісклерит, вертиго, гіпертензія, припливи крові,
кашель, ядуха, висипи, гіпергідроз, свербіж, еритема.
Бісфосфонати використовують при остеопорозі різного генезу й ектопічних
кальцифікаціях. Зазвичай їх застосовують у комбінації з кальцитоніном. Терапія
бісфос- фонатами повинна бути тривалою. Ефект лікування перевищує ефект
кальцитоніну. Тривалість ремісії після припинення введення бісфосфонатів
зазвичай більша, ніж при терапії кальцитоніном, і може перевищувати 2 роки.
З'явилися й інші препарати, які призначають для лікування остеопорозу.
Остеогенон (осеїн-гідроксиапатитний комплекс) регулює фосфатно-кальцієвий
обмін, що порушується при остеопорозі. Препарат має подвійну дію на
метаболізм кісткової тканини: стимулюючий – на остеобласти, інгібуючий – на
остеокласта. Кальцій у складі препарату сприяє повнішій абсорбції кальцію в
травному каналі. Уповільнення вивільнення кальцію з гідроксиапатиту зумовлює
відсутність піку гіперкальціємії. Фосфор, що бере участь у кристалізації
гідроксиапатиту, сприяє фіксації кальцію в кістках і гальмує його вивільнення
нирками. Органічні компоненти препарату (осеїн) містять локальні регулятори
ремоделювання кісткової тканини (трансформуючий фактор росту бета),
інсуліноподібні фактори росту І, II, остеокальцин колаген І типу, які активують
процес кісткоутворення. Трансформуючий фактор росту стимулює активність
преостеобластів, підвищує їх кількість, сприяє утворенню колагену, інгібує
утворення попередників остеокластів, стимулює синтез колагену. Остеокальцин
сприяє кристалізації кісткової тканини шляхом зв'язування кальцію. Колаген І
типу обумовлює формування кісткової матриці.
Показання: первинний і вторинний остеопороз (внаслідок прийому
кортикостероїдів, захворювань печінки, нирок тощо), корекція порушень
фосфорно-кальцієвого обміну при вагітності, годуванні груддю, для прискорення
загоєння переломів кісток, при дисплазії суглобів.
Побічна дія: можливі явища гіперчутливості. Іприфлавон прямо пригнічує
резорбцію кістки, гальмуючи остеокластогенез. Застосовують його при
первинному остеопорозі (постменопаузальному і сенільному) і вторинному
остеопорозі (посттравматичному, викликаному тривалою терапією
глюкокортикоїдами).
Крім фосфоровмісних медикаментів, призначають стронцію ранелат (бівалос),
який є одним з останніх препаратів для лікування остеопорозу, тому що він
збільшує утворення кісток в культурі кісткової тканини та розмноження
попередників остеобластів та синтез колагену, зменшує резорбцію тканини за
рахунок зменшення диференціації остеокластів.
Показання: лікування післяменопаузного остеопорозу для зниження ризику
переломів.
Побічна дія: нудота, діарея, головний біль, порушення свідомості, дерматит.

3.2 Матеріали і методи дослідження

Натрію Аденозинтрифосфат - прозора безбарвна або злегка жовтувата рідина.
Для приготування розчину фосфобіону для ін'єкцій застосовуємо воду
очищену, що відповідає вимогам ДФУ (п. 5. № 2., 1.4., С. 389)
ВОДА ОЧИЩЕНА (ДФУ), Aqua purificata (Ph Eur), Purified Water (BP; JP; USP),
Water (CAS № 7732–18–5); син.: Aqua; hydrogen oxide.
H2O Мол. м.18,02
В.о. — прозора, безбарвна рідина без смаку та запаху.
Термін «вода» використовують в основному для позначення придатної для
споживання рідини з природних джерел, основну частку якої становить водню
оксид. Хімічний склад води, а також вид та концентрація домішок змінюються
залежно від джерела видобування. Воду питну отримують з води природних
джерел шляхом очищення за допомогою методів, що полягають у коагуляції,
осадженні й фільтрації нерозчинних домішок та видалення патогенних
мікроорганізмів шляхом аерації, хлорування або кип’ятіння.
В.о. має такі характеристики: Tкип 100 °С; критичний тиск — 22,1 МПа (218,3
атм); Tкрит 374,2 °С; діелектрична константа D25=78,54; дипольний момент — 1,76
(у бензені при 25 °С) та 1,86 (у діоксані при 25 °С); константа іонізації —
1,008·10–14 (25 °С); Tпл 0 °С; показник заломлення — 1,3330; питома вага —
0,9971 (25 °С); поверхневий натяг — 71,97 мН/м (25 °С); динамічна в’язкість —
0,89 МПа·с. Змішується з усіма полярними розчинниками. У складі ЛП може
реагувати з АФІ або наповнювачами, здатними до гідролізу, а також з лужними і
лужноземельними металами та їх оксидами (напр. кальцію та магнію оксид),
ангідридами солей з утворенням гідратів різного складу, кальцію карбідом.
Для потреб фармацевтичної промисловості використовують В.о. та воду для
ін’єкцій, які отримують безпосередньо на підприємстві з води питної методами
дистиляції, іонного обміну та зворотного осмосу. В.о. є нетоксичною та
неподразливою речовиною.
В.о. зберігається протягом 3 діб у щільно закритих контейнерах, в умовах, що
унеможливлюють розвиток мікроорганізмів. Вода для ін’єкцій зберігається
протягом доби у щільно закритих контейнерах в умовах, що унеможливлюють
розвиток мікроорганізмів та її забруднення, або протягом зазначеного в
нормативній документації терміну в контейнерах зі скла І або ІІ класу, об’єм яких
не перевищує 1000 мл.
Крім води питної, В.о. та води для ін’єкцій, розрізняють такі її види:
Бактеріостатична вода для ін’єкцій — стерильна вода для ін’єкцій, яка містить
один або декілька антимікробних компонентів.
Вода деаерована — очищена вода, яку піддали кип’ятінню протягом 5 хв з
наступним охолодженням для видалення розчиненого кисню повітря.
Жорстка вода — вода, що містить еквівалент кальцію карбонату в межах від 120
до 180 мг/л.
М’яка вода — вода, що містить еквівалент кальцію карбонату в межах, що не
перевищують 60 мг/л.
Крім того,
воду перевіряють на пірогенність за вимогами ДФУ
(п. 2.6.8, 1.0, С. 107)
АПІРОГЕННІСТЬ (грец. а — заперечення + pyr — вогонь + genes — виникнення)
— відсутність у ЛП для парентерального застосування пірогенних речовин, або
пірогенів.
Це БАР екзогенного (бактеріального і вірусного) та ендогенного (клітково-
тканинного) походження, які мають властивість викликати перебудову рівня
регуляції температурного гомеостазу, що призводить до підвищення температури
тіла і гарячки.
Відповідно до вимог ДФУ випробування на пірогени полягає у вимірюванні
підвищення температури тіла, спричиненого у кролів в/в введенням стерильного
розчину випробуваного ЛП. Для забезпечення цієї вимоги ін’єкційні розчини
готують на апірогенній воді для ін’єкцій (або маслах) з використанням лікарських
та допоміжних речовин, які не містять пірогенів. Для одержання апірогенної води
використовують конструкції аквадистиляторів, де передбачено видалення
крапельної фази (носія пірогенів) за допомогою бризкоуловлювачів; створення
достатньої висоти парового простору чи відділення крапельної фази в
центробіжному полі. Розчини для парентерального введення звільняють від
пірогенних речовин використанням сорбентів, а також за допомогою
ультрафільтрування — видалення молекул або мікрочасток (пірогенні речовини,
колоїдні частки), розміри яких приблизно в 10 разів більші за розмір молекул
розчинника — від 0,1 до 0,001 мкм.
Для приготування води для ін`єкцій, позбавленої вуглекислоти, воду
кип'ятили безпосередньо після дистиляції протягом 30 хвилин.
Розчин АТФ ізотонували натрію хлоридом, за вимогам ДФУ (п. 5. № 2., 1.1, С.
422).
Методика якісного та кількісного аналізу 1 % ін'єкційного розчину фосфобіону.
Якісний аналіз 1 % ін'єкційного розчину фосфобіону.
0,5–1 мл розчину фосфобіону поміщали у пробірку і нагрівали над полум'ям
газового пальника до кипіння. Вологий червоний лакмусовий папір,
піднесений до отвору пробірки, синіє.
При подальшому нагріванні папірець, змочений розчином ацетату свинцю,
піднесений до отвору пробірки, буріє (сірка). Близько 1 мл розчину фосфобіону
поміщали в пробірку, додавали близько 0,1 г диметиламіно-бензальдегіду, 2
мл суміші оцтовий ангідрид-оцтова кислота (1:1) і нагрівали при слабкому
кипінні на полум'ї пальника 1–2 хвилини, рідина забарвлюється в оранжево-
коричневий колір (5-(4-піридил)-1,2,4-тріазоліл-3-тіоацетатна кислота).
Кількісний аналіз аналіз 1 % ін'єкційного розчину фосфобіону.
1 мл розчину поміщали в мірну колбу місткістю 50 мл, доводили об'єм
розчину водою до мітки і перемішували, 5 мл цього розчину переносили
піпеткою в іншу мірну колбу місткістю 100 мл, доводили водою до мітки і
перемішували. Оптичну густину одержаного розчину вимірю- вали на
спектрофотометрі СФ-46 при довжині хвилі 226 нм в кварцових кюветах з
товщиною шару 10 мм. Паралельно в тих же умовах проводили вимірювання
оптичної густини розчину стандартного зразку фосфобіону.
Як розчин порівняння використовували воду очищену. Вміст фосфобіону в 1 мл
розчину в грамах обчислювали за формулою:

де Д – оптична густина випробовуваного розчину; До – оптична густина

розчину стандартного зразку. Вміст фосфобіону в 1 мл розчину для ін'єкцій
повинен бути 0,0097-0,0103 г.
Розробка складу і технології ін'єкційного розчину фосфобіону
Визначення ізотонічної концентрації фосфобіону в 1 % ін'єкційному розчині.
Розрахунок ізотонічної концентрації проводили на підставі вимірювання
депресії температури кристалізації 1 % розчину фосфобіону кріоскопічним
методом.
Готували 1 % розчин фосфобіону і 0,9 % розчин натрію хлориду. Депресію точок
замерзання вказаних розчинів в порівнянні з температурою замерзання води
визначали за допомогою термометра Бекмана, що дозволяє фіксувати незначні
зміни температури за допомогою умовної шкали.
 3.3 Характеристика кінцевої продукції виробництва

Найменування та номер затвердженої нормативно-діючої документації

Натрію аденозинтрифосфат (Natrii adenosintriphosphatis) 1% для ін'єкцій в
ампулах по 1 мл, виробництва ВАТ «Дніпрофарм», за якістю відповідає вимогам
АНД.
Фармакотерапевтична група. Кардіологічні препарати. Аденозин.
Код АТС C01E B10.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Аденозинтрифосфат (АТФ) є природною макроергічною
сполукою. Синтезується практично у всіх тканинах організму шляхом окисного
фосфорилувания та у процесі розщеплення вуглеводів. Найбільше синтезується у
м'язовій тканині, де енергія, що міститься у молекулах АТФ, використовується
при м'язовому скороченні. Енергія, що вивільнилася при розпаді АТФ,
використовується в процесах синтезу, зокрема білка, сечовини. У нервовій
системі молекули АТФ виконують роль нейромедіатора, передають сигнал у
пуринергічних синапсах. У той же час АТФ супроводжує ацетилхолінову та
норадренергічну медіацію. При системному введенні Натрію
аденозинтрифосфат-Дарниця виявляє метаболічну, анти аритмічну дію, поліпшує
мозковий та коронарний кровообіг. Анти аритмічна дія пов'язана з пригніченням
автоматизму синусного вузла та проведенням імпульсів по волокнам Пуркін’є.
Частково блокує кальцієві канали та полегшує трансмембранне
переміщення іонів калію.
Фармакокінетика. Відстежити кінетику парентерально введеного препарату
АТФ не є можливим через високе напруження різноманітних реакцій, що
відбуваються за участі власного АТФ. Разом з тим відомо, що натрію
аденозинтрифосфат швидко розпадається на місці введення на аденозин і
фосфатні залишки, які надалі використовуються для синтезу нових молекул АТФ.
Склад:
Натрію аденозинтрифосфату двозаміщеного в перерахунку на 10,0 г
100% кислоту аденозинтрифосфатну
(Виробник: S&D "CHEMICALS LTD" Великобританія,
PRO.BIO.SNT.SRL-VARESE Італія)
2М розчин натру їдкого (ГОСТ до рН від
4328-77) 7,0 до 7,3
Води для ін'єкцій ДФУ 1.4 до 1 л

Опис. Прозора безбарвна або злегка жовтувата рідина.

Справжність. На хроматограмі випробуваного розчину, отриманого при
кількісному визначенні, час утримання основного піка має збігатися з часом
утримування піку на хроматограмі розчину В робочого стандартного зразка (РСЗ)
натрію аденозинтрифосфату.
УФ спектр поглинання випробуваного розчину А, в області від 230 до 290
нм повинен мати максимум при довжині хвилі (257 ± 2) нм.
До 1 мл препарату додають 3 мл орцинового реактиву, перемішують,
нагрівають протягом 1-2 хв до появи синьо-зеленого забарвлення (пентоза).
До 1 мл препарату додають 1 мл амонію хлориду, 1 мл розчину аміаку, 0,5
мл розчину магнію сульфату, перемішують, нагрівають протягом 15 хв,
з'являється білий кристалічний осад (фосфати).
Прозорість. Препарат має бути прозорим.
Кольоровість. Забарвлення препарату повинно бути не інтенсивніше
еталона № 7 б.
рН. Від 7,0 до 7,3.
Номінальний об’єм. Препарат повинен витримувати вимоги, зазначені
ДФУ.
Механічні включення. Препарат повинен витримувати вимоги, зазначені в
Інструкції з контролю лікарських засобів для парентерального застосування на
механічні включення (РД 42У-001-93).
Стерильність. Препарат повинен бути стерильним.
В умовах проведення випробування препарат не має антимікробної дії.
Пірогенність. Препарат повинен бути апірогеним. Тест-доза 0,25 мл
препарату на 1 кг маси тварини. Вводити внутрішньовенно протягом 1 хв.
 Токсичність. До 1 мл препарату додають 2 мл розчину натрію хлориду 0,9%
для ін'єкцій (розведення в 3 рази), що становить 1,67 мг натрію
аденозинтрифосфату в 0,5 мл.
Тест-доза - 0,5 мл розчину на 1 мишу. Вводять внутрішньовенно, протягом
5 сек. Термін спостереження 48 год.
Випробування проводять відповідно до вимог ДФУ.
Кількісне визначення.
У мірну колбу ємністю 100 мл наливають 1 мл препарату, додають 10 мл
0,1 М розчину соляної кислоти і доводять об’єм розчину до відмітки (розчин А).
10 мкл розчину А хроматографують на рідинному хроматографі, при цьому
отримують не менше трьох хроматограм у наступних умовах:
- хроматограф «Міліхром-4» чи аналогічний;
- колонка розміром 2 × (40-80) мм, заповнена сорбентом Сіласорб С18
чи аналогічним;
- рухлива фаза: розчин тетрабутиламонію гідросульфату – 1 М розчин
натрію фосфату одно заміщеного – ацетонітрил – вода
(2,4:18,0:19,0:60,6);
- швидкість рухливої фази 100 мкл/хв.;
- об’єм рухливої фази 700 мкл (для колонки 2 × 40 мм) і 1400 мкл (для
колонки 2 × 80 мм);
- детектування при довжині хвилі 260 нм.
Коефіцієнт вмісту АТФ (V), що являє собою частку площі піка АТФ у сумі
усіх піків на хроматографі обчислюють по формулі:

де SАТФ – площа піка АТФ на хроматографі випробуваного розчину.

S – сума площ усіх піків на хроматографі випробуваного розчину.
5 мл розчину А переносять у мірну колбу ємністю 25 мл, додають 2,5 мл 0,1
М розчину соляної кислоти і доводять об’єм розчину водою до відмітки.
 Вимірюють оптичну щільність отриманого розчину на спектрофотометрі
при довжині хвилі 260 нм у кюветі з товщиною шару 10 мм. Як розчин для
порівняння використовують 0,01 М розчин соляної кислоти.
Вміст суми аденозинів у перерахуванні на кислоту аденозинтрифосфорну
(АТФ) у 1 мл препарату в грамах (Х) обчислюють по формулі:

де Д – оптична щільність випробуваного розчину;

561,23 – молекулярна маса АТФ;
14300 – молярний коефіцієнт екстинції АТФ при рН 2,0;
1, 5, 25, 100, 1000 – коефіцієнти розведення і перерахування.
Вміст натрію аденозинтрифосфату в перерахуванні на кислоту
аденозинтрифосфорну в 1 мл препарату в грамах (Z) обчислюють по формулі:
Z = X*V
де Х – вміст суми аденозинів у перерахуванні на кислоту
аденозинтрифосфорну, знайдений спектрофотометричним методом;
V – коефіцієнт вмісту АТФ, знайдений хроматографічним методом.
Вміст C10H16N5P3*3H2О (кислоти аденозинтрифосфорної) в 1 мл препарату
повинно бути від 0,009 до 0,012 г.
Пакування
По 1 мл в ампули типу В або ШП зі скла марки НС-3 по ОСТ 64-2-485-85
або в ампули типу ІП зі скла марки УСП-1 по ТУ У 00480945-005-96.
По 10 ампул разом з інструкцією із застосування, ножем для розкриття
ампул по ТУ 400-6-169-88 або скарифікатором ампульним по ТУ 64-1-994-79
поміщають в коробку з картону для споживчої тари по ГОСТ 7933-89 або картону
хром-ерзац по ТУ 13-0281020-97-90.
Допускається вкладати ножі для розкриття ампул або скарифікатори
ампульні в групову тару за кількістю упаковок в ній.
Коробку обклеюють етикеткою-бандероллю з паперу етикеткового по
ГОСТ 7625-86 або писального по ГОСТ 18510-87.
 Групова та транспортна тара відповідно до ГОСТ 17768-90.
Маркування. На ампулі фарбою глибокого друку для скляних виробів за ТУ
У 42.34.011-97 вказують назву препарату українською або російською мовами,
концентрацію, об’єм у мілілітрах, номер серії.
На етикетці та етикетці-бандеролі вказують «Україна», «ВАТ Дніпрофарм»,
його товарний знак і адресу, назву препарату латинською та українською або
російською мовами, концентрацію, об’єм у мілілітрах, кількість ампул,
«Стерильно», «Внутрішньом'язово», «Внутрішньовенно», умови зберігання,
реєстраційний номер, номер серії, термін придатності, штрих-код.
Номер серії і термін придатності препарату допускається наносити на
бічній стороні коробки методом тиснення. Текст етикетки та інструкції
допускається наносити на етикетку-бандероль друкарським способом.
На етикетці групової тари додатково вказують кількість упаковок.
Транспортне маркування відповідно до ГОСТ 14192-77.
Транспортування. Відповідно до ГОСТ 17768-90.
Зберігання. Зберігати при температурі від 3 до 5°С.
Термін придатності. 1 рік.
 3.4 Характеристика сировини, матеріалів і напівпродуктів

У виробництві 1% розчину АТФ в ампулах у якості основної сировини

використовують натрію аденозинтрифосфат, гідроокис натрію і воду для
ін’єкцій, а також допоміжні матеріали, які необхідні для забезпечення
проведення процесу, тобто дезінфікуючі розчини для обробки обладнання,
фільтри, гідрохінон у якості тесту для стерилізації і т.п.. Повна характеристика
сировини, матеріалів і напівпродуктів для виробництва розчину АТФ в ампулах
наведена у табл. 3.1 [20].
Таблиця 3.1 - Характеристика сировини, матеріалів і напівпродуктів
Найменування Категорія і Показники, Примітка
номер НТД обов'язкові для
перевірки
1. Основна сировина
Натрію Імпортного Опис, Активний
аденозинтрифосфат виробництва розчинність, фармацевтични
(фірма «Shaanxi-Sciphar Hi CAS: 987-65- дійсність, рН, й інгредієнт
-TechIndustryCo., Китай) 5 прозорість,
колір, важкі
метали, родинні
домішки,
витрати в масі
при
висушуванні,
сульфатна зола,
кількісний
вміст,
мікробіологічна
чистота
 Найменування Категорія і Показники, Примітка
номер НТД обов'язкові для
перевірки
Натрію гідроксид Зовнішній Для
(«Реагент Альфа», вигляд, забезпечення
м. Дніпро) розчинність, водневого
масова частка показника рН
гідроокису від 7,0 до 7,3
калію, масова
частка
ГОСТ 4328-
вуглекислого
77,
калію, масова
х.ч. або ч.д.а.
частка
ДФУ 1.1, с.
хлоридів,
361
важких металів,
заліза,
мікробіологічн
а чистота,
залишкові
органічні
розчинники.
Вода для ін'єкцій Опис, рН, Розчинник для
Дільниця водопідготовки сухий залишок, отримання
ВАТ «Дніпрофарм» поновлюючі розчину
речовини, препарату
вугільний
ангідрид,
нітрати і
ВФС 42У-8- нітріти, аміак,
1650-00 хлориди,
сульфати,
кальцій і
магній, важкі
метали, залізо,
мікробіологічн
а чистота,
пірогенність.
2. Допоміжна сировина
 Найменування Категорія і Показники, Примітка
номер НТД обов'язкові для
перевірки
Вода очищена ВФС 42У-8- Опис, рН, Для
1649-00 сухий залишок, приготування
поновлюючі дезрозчинів і
речовини, розчинів
вугільний антисептиків,
ангідрид, для санітарної
нітрати і підготовки
нітріти, аміак, виробництва,
хлориди, для миття
сульфати, первинної
кальцій і упаковки, для
магній, важкі обробки вугілля
метали, активованого
мікробіологічн
а чистота.
Водню перекис медичний %-вий вміст Деззасіб для
ГОСТ 177-88 28,5-40. обробки
конц. обладнання і
інвентаря.
Дезінфекційний засіб Маркування Для санітарної
Виробництва
«Корзолін і Д» підготовки
Німеччини
обладнання
Дезінфекційний засіб Виробництва Маркування Для обробки рук
«Стерілліум» Німеччини
Дисперсія ГОСТ 18992- Цілісність Для склеювання
полівінілацетатна (клей 97 упаковки, коробок.
ПВА) Марки Д, 50 зовнішній
С, Д 50/3 вигляд.
Кислота бензойна Температура Тест при
ГОСТ 10521-
плавлення 120- автоклавуванні.
78
122С.
Фарба глибокого друку ТУ У Колір синій, Для маркіровки
для скляних виробів 42.34.011-97 час висихання. ампул.
Миючий засіб ГОСТ 25644- Цілісність Для прибирання
96, упаковки. приміщень.
типу
«Лотос»
Натрій двовуглекислий Цілісність Для обробки
ГОСТ 2156-
упаковки, обладнання.
76
однорідність.
Поживні середовища в ДФУ 1.0 Зовнішній Для визначення
т.ч. тіогліколеве ФС 42- вигляд, мікробної
середовище 257ВС-89 стерильність, контамінації.
середовище Сабуро ростові
м’ясопептонний агар властивості
середовища.
 Найменування Категорія і Показники, Примітка
номер НТД обов'язкові для
перевірки
Спирт етиловий ГОСТ 5962- Вміст Деззасіб для
67 етилового обробки рук і
спирту, обладнання,
зовнішній розчинник
вигляд фарби при
маркуванні
ампул.
3. Матеріали
Ампули скляні для ТУ У Зовнішній Первинна
лікарських засобів тип В-1 00480945- вигляд, форма, упаковка
ВАТ «Полтавський з-д 005-96 Скло чистота препарату
медичного скла» (м. марки УСП-1 внутрішньої і
Полтава, Україна) зовнішньої
поверхні,
наявність
напруги,
термостійкість,
хімстійкість,
маркування,
упакування.
Бельтинг бавовняний ГОСТ 332-91 Маркірування, Фільтруючий
фільтрувальний зовнішній матеріал на
вигляд, нутч-фільтрі
відсутність
грубих
місцевих
дефектів.
Папір пачечний ГОСТ 6290- Максимальний Матеріал для
74 діаметр бобіни, гофри коробок
ширина,
маркірування.
Папір підпергаментний ГОСТ 1760- Маркування, Для загортання
86 зовнішній матеріалів перед
щільністю вигляд. стерилізацією
40-45 г/м2
Папір обгортковий Маркування, -«-
ГОСТ 8273-
зовнішній
75, марка В
вигляд.
Папір фільтрувальний Маркування, Для фільтрації
ГОСТ 12026-
лабораторний зовнішній розчину від
76
вигляд. вугілля
Вата медична ГОСТ 5556- Маркування, Для заглушок
81, зовнішній
гігроскопічн вигляд.
а
 Найменування Категорія і Показники, Примітка
номер НТД обов'язкові для
перевірки
Індикатори термочасові Цілісність Для
упаковки оперативного
візуального
контролю за
дотриманням
температурного
і тимчасового
режимів
стерилізації.
Картон для споживчої ГОСТ 7933- Товщина, Для
тари 89, марка А максимальний виготовлення
або хром- розмір бобіни, коробок
ерзац маркування.
Стрічка клейова «Скотч» ГОСТ 18251- Маркування. Для
87 обклеювання
стиків ящиків з
гофрокартона
Марля медична ГОСТ 9412- Маркування, Для
93 зовнішній виготовлення
вигляд. серветок
Ножі ампульні ТУ 400-6- Цілісність Для вкладення в
169-88 упаковки коробку
Тканина фільтрувальна ОСТ 1746-82 Цілісність. Для
капронова виготовлення
серветок
Трубки поліхлорвінілові ГОСТ 19034-
82 Тип ТВ-
40, ТВ-40Т;
ТВ-40а
Трубки медичні гумові ГОСТ 3399- Маркування,
76, тип. 3 зовнішній
вигляд.
Фільтри патронні ТУ 020-70- Цілісність Для
поліпропіленові 890.001-96 упаковки. стерилізуючої
фільтрації
розчину
Шпагат з лубяних ГОСТ 17308- Зовнішній Для обернення
волокон 88 вигляд, матеріалу перед
маркірування. стерилізацією
Етикетка-бандероль Папір Маркування, Для
етикеточний запах, обклеювання
ГОСТ 7625- упакування. коробок
86
Папір
писальний
ГОСТ 18510-
87
 Найменування Категорія і Показники, Примітка
номер НТД обов'язкові для
перевірки
Ящики з гофрованого ГОСТ 9142- Лінійні Групова тара
картону 90 розміри, якість
Виконання А склеювання,
рівномірність
нанесення лінії
рилевки.
Миші білі ДФУ 1.0 Здорові білі Для контролю
миші масою 19- препарату на
21 г, за 24 токсичність
години до і під
час проведення
випробування
що знаходяться
в приміщенні з
постійною
температурою.
3.3 Блок-схема технологічного процесу
Рисунок 3.1 - Технологічна блок-схема виробництва 1% розчину натрію
аденозинтрифосфату

3.5 Опис технологічного процесу

Технологічний процес виробництва 1% розчину натрію

аденозинтрифосфату (АТФ) в ампулах по 1 мл включає наступні стадії:
ДР.1 Санітарна обробка виробництва.
 ТП.2 Приготування 1% розчину натрію аденозинтрифосфату (АТФ).
ТП.3 Ампулювання розчину.
ТП.4 Стерилізація препарату.
ПМВ.5 Пакування та маркування препарату.
ПВ.6 Переробка відходів виробництва.

ДР.1 Санітарна підготовка виробництва

Санітарну підготовку виробництва проводять згідно СТП 64-01973118-

02-01 “Система забезпечення якості. Організація виробництва ін'єкційних
лікарських засобів. Санітарна підготовка виробництва”.
Персонал, підготовлений і одягнений у спеціальний технологічний одяг,
виконуючи правила техніки безпеки, приступає до виконання технологічного
процесу. Комплектність одягу згідно СТП 64-01973118-03-01 “Система
забезпечення якості. Технологічні процеси виробництва ін'єкційних лікарських
засобів. Спеціальний одяг і інші засоби індивідуального захисту”.

ТП.2. Готування 1% розчину натрію аденозинтрифосфату (АТФ)

Стадія ТП.2. представлена операціями:

ТП.2.1. Розчинення вихідних компонентів.
ТП.2.2. Попередня фільтрація розчину.
ТП.2.3. Стерилізуюча фільтрація розчину.
ТП.2.1. Розчинення вихідних компонентів
Основна сировина для готування 1% розчину АТФ для ін'єкцій
попередньо перевіряється у лабораторії ВТК на відповідність вимогам НТД.
 Таблиця 3.2 - Матеріальний баланс стадії приготування розчину АТФ
ТП.2
Вміст Витрачено та одержано
Найменування основної Маса, кг (г) Об’єм
речовини загальна основної кг-моль л
речовини
Витрачено:
1.Натрію аденозинтрифосфат 79,28% 3,14 2,49
2.Вода для ін'єкцій 100,0% 245,93 245,93 245,93
3.Регенерований розчин: 6,72 6,72
АТФ 1,00% 0,07
вода для ін'єкцій 98,85% 6,64
Разом 255,79
Одержано:
1. Розчину АТФ 255,54 255,54
АТФ 1,00% 2,56
вода для ін'єкцій 98,85% 252,60
2. Втрати 0,26 0,26
АТФ 1,00% 0,003
вода для ін'єкцій 98,85% 0,25
Разом 255,79
Вихід на стадії: 99,9%

Завантаження сировини проводять відповідно до таблиці 3.5.

Розчин готують ваговим способом.
Сировина, що надходить у виробництво, повинна супроводжуватися
аналітичним листом із вказівкою заводу-виробника, терміну придатності, дати
виготовлення, номера серії та інших даних.
Цехові запаси сировини варто розраховувати на збереження однодобових
запасів. Підготовку наважок (інгредієнтів препарату) проводять у витяжній
шафі-боксі. Для приготування розчину препарату, миття ампул та обладнання
вода для ін'єкцій подається з ділянки водопідготовки на заводі. Воду для
ін'єкцій отримують за допомогою установки для отримання високоочищеної
води – «Шарья», продуктивністю 500 л за годину. Воду відбирають у стерильні,
заздалегідь підготовлені скляні пляшки або перекачують у мірники.
Вода повинна відповідати вимогам ФС 42-2620-89. Воду використовують
при наявності дозволу ВТК. Термін зберігання води не більше 24 годин. На
кожній пляшці повинна бути етикетка з вказівкою дати виготовлення води.
Перед початком роботи апаратник зовнішнім оглядом перевіряє чистоту і
справність реакторів, трубопроводів, запірної апаратури, наявність і цілісність
заземлення. Справність мішалки апарату перевіряють шляхом пуску її на
холостому ході – не повинно бути сторонніх шумів при її обертанні. Одночасно
перевіряють справність сальникового ущільнення (відсутність течі мастила).
Вмикають прилад, що реєструє температуру, перевіряють його
справність, візуально і за допомогою триходового крану перевіряють
справність моновакууметру та манометрів. Моновакууметри перевіряють на
наявність клейма, наявність червоної смуги на шкалі приладів, які показують
дозволений робочий тиск, перевіряють термін перевірки приладів.
Перевіряють наявність пари в магістралі пари, води водопровідної в лінії
води водопровідної, води очищеної та води для ін'єкцій; наявність та справність
електроблокувальних пристроїв, кожухів, огороджень на частинах обладнання,
що рухаються; справність витяжних пристроїв.
Для приготування 1% розчину АТФ використовують реактор Р-1 на 400 л
з огляду економічної доцільності для отримання необхідної кількості розчину
за одну серію. Реактор обладнаний паровою сорочкою, мішалкою, з підводом
холодної води водопровідної. Реактор Р-1 та збірник М-1 не повинні мати
бронзових деталей обладнання, які можуть контактувати з розчином.
Попередньо реактор Р-1 ретельно миють гарячою 55±5°С водою
водопровідною із содою харчовою за допомогою щітки і декілька разів (3 рази)
промивають тією ж гарячою водою очищеною до рН промивної води,
ополіскують водою для ін'єкцій, а також через кожні 4 дні роботи все
обладнання та трубопроводи ретельно відмивають стерильною апірогенною
водою від залишків попередньої серії 1% розчину АТФ. Один раз на місяць
реактор Р-1 та мірник М-1 заповнюють 3%-вим розчином перекису водню і
дають витримку протягом 6±1 годин. Після зливу дезінфікуючого розчину все
обладнання промивають стерильною водою для ін'єкцій (не менше двох раз).
Із збірника води для ін’єкцій З-1 завантажують в реактор Р-1 близько 240
л води для ін’єкцій. Підігрівають воду подачею пари у оболонку реактору до
120°С і витримують при цій температурі протягом 30 хвилин.
Охолоджують воду для ін’єкцій до 20°С шляхом подачі у оболонку
реактора холодної води. При виключеній мішалці безпосередньо перед
завантаженням проводять барботування маси попередньо очищеним через
фільтр азотом, що подається через нижній спуск реактору впродовж 20 хвилин.
На вагах КП-1 зважують:
- натрію аденозинтрифосфат (АТФ) – 3,14 кг
Включають мішалку реактора і вручну через люк завантажують в реактор
Р-1 зважену субстанцію АТФ. Перемішують вміст реактора до повного
розчинення завантаженого компоненту, доводять об’єм розчину до відмітки.
Додають 2N розчин їдкого натру, доводять рН розчину до 7,3 і знову вмикають
мішалку і перемішують розчин протягом 15 хвилин. Потім при увімкненій
мішалці в реактор Р-1 завантажують 6,72 кг регенерованого розчину від
попередньої серії. Після перемішування відбирають пробу ВТК для перевірки
рН і кількісного визначення АТФ в розчині. У 1 мл приготованого розчину
повинно бути від 0,009 до 0,012 г АТФ. При отриманні позитивних результатів
розчин передають на попередню фільтрацію.

ТП.2.2 Попередня фільтрація 1% розчину АТФ

На діючому виробництві фільтрацію розчину здійснюють на фільтрі
«Pall», розмір пор якого 0,2-0,45 мкм. Перед початком фільтрації і наприкінці
фільтрації фільтруючу пластину перевіряють на герметичність, цілісність.
 Попередню фільтрацію розчину проводять на фільтрі Ф-1 з реактору Р-1 в
збірник М-1. Вхідний шланг фільтру під’єднують до нижнього спуску реактору
Р-1, а вихідний шланг фільтру – до верхнього патрубку збірника М-1. На
вихідному патрубку фільтру є скляний перехідний пристрій для спостереження
за відфільтрованим розчином. Створивши розрідження величиною 0,7-0,8
кгс/см2, фільтрують розчин в збірник М-1.

ТП.2.3 Стерилізуюча фільтрація розчину

Заключну фільтрацію розчину проводять через фільтр патронний Ф-2 зі
затримуючою здатністю 0,22 мкм зі збірника М-1 на ділянку фасування.
Якість розчину на механічні включення перевіряють кожну годину
роботи, відповідно до Інструкції «З контролю лікарських засобів на механічні
включення» РД-001-93.

ТП.3 Ампулювання розчину

Таблиця 3.3 - Матеріальний баланс стадій ампулювання та стерилізації

ТП.3 та ТП.4
Вміст Витрачено та одержано
Кількіст
Найменування основної Маса, кг (г) Об’єм ь
речовин загальн кг-
и а основної моль л штук
речовин
и шт
Витрачено:
255,5
1. Розчину АТФ 255,54 4
АТФ 1,00% 2,56
вода для ін'єкцій 98,85% 252,60
2. Ампули 230566,0
Разом 255,54 230566,0
Одержано:
1. Ампули з розчином 245,5
АТФ 245,58 8 223250,0
АТФ 1,00% 2,46
вода для ін'єкцій 98,85% 242,75
2.Відходи виробництва 6,929 6,93 4557,0
АТФ 1,00%
вода для ін'єкцій 98,85%
3. Втрати ампул з
розчином 3,03 3,03 2759,0
АТФ 1,00% 0,03
вода для ін'єкцій 98,85% 253,71
Разом 255,54 230566,0
Вихід на стадії: 96,10%
Стадія ТП.3. включає наступні операції:
ТП.3.1. Підготовка касет та укладання ампул у касети
ТП.3.2. Миття зовнішньої поверхні ампул
ТП.3.3. Миття внутрішньої поверхні ампул
ТП.3.4. Стерилізація ампул
ТП.3.5. Наповнення і запаювання ампул

ТП.3.1. Підготовка касет та укладання ампул у касети

Металеві касети К-1 призначені для утримання ампул у вертикальному
положенні в процесі ампулювання.
Мийку касет після звільнення від ампул здійснюють зрошуванням з обох
боків спочатку водопровідною, а потім очищеною водою над ванною (за
схемою В-1) протягом 55±5ºС. Температура води для ополіскування повинна
бути 65±5°С. Чисті касети витримують над ванною 2-3 хв. для стоку води,
потім передають на укладання ампул. Укладання ампул здійснюється вручну.

ТП.3.2. Миття зовнішньої поверхні ампул

Касети з ампулами вміщують у мийну ванну з нержавіючої сталі (за
схемою В-2) і миють їх сильним струменем води очищеної протягом 1 хвилини
при температурі 65±5°С, тиск у мережі 0,1-0,17 МПа.

ТП.3.3. Миття внутрішньої поверхні ампул

Перед початком мийки проводять тест на якість миття ампул. Для цього у
першій касеті, яка поміщується на мийку, декілька ампул за допомогою піпетки
або шприца наповнюють 0,1% розчином метиленового синього та поміщують в
різні кінці касети. Установлюють касету на опори внутрішньої ємності апарату
В-3 та запускають автомат в роботу. Після підняття кришки автомата,
витягають касету з ємності та перевіряють відсутність метиленового синього в
ампулах. При наявності слідів метиленового синього проводять регулювання
параметрів мийки (глибина вакууму, рівень води в ємності) або вводять
додатковий цикл мийки. Данні про якість мийки заносять в журнал.
Періодично, не пізніше 1 разу в тиждень перед початком процесу
безпосередньо з внутрішньої ємності напівавтомата мийки беруть пробу води
очищеної та контролюють її на відсутність механічних включень.

ТП.3.4. Стерилізація ампул

Сушіння вимитих ампул здійснюється в сушильній шафі (за схемою СШ-
1) при температурі 80-100°С протягом 1,5-2,0 годин. Касети з висушеними
ампулами вміщують у контейнери з нержавіючої сталі із щільно закриваючою
кришкою.
Стерилізація ампул проводиться в цьому ж апараті сухим жаром при
температурі 210-220°С протягом 2 годин. Температура у камері регулюється
термометром, сталість температури контролюється реле. Для контролю зонного
прогріву ампул у контейнері поміщають хімічний тест-ампулу з гідрохіноном,
який плавиться при температурі 170оС і змінює колір від рожево-сірого до
темно-коричневого.
Вивантаження контейнерів здійснюють на металеві стелажі, звідкіля
підготовані ампули у контейнерах подають на ділянку розливу.

ТП.3.5. Наповнення та запаювання ампул

Підготовка до роботи. Перед початком роботи бокс і персонал готують
так, як описано в розділі ДР.1.
Машину для розливу і запаювання ампул, завантажувальний стіл
протерти серветкою, змоченою у дезрозчині. Лотки, підноси протерти спиртом
і обпалити спиртовим смолоскипом. Внести в бокс контейнери з ампулами,
протерти їх серветкою у дезрозчині.
Роботи на машині моделі “Італком” виконують відповідно до
технологічної інструкції за заданими параметрами.
Після візуального огляду підготованого обладнання здійснюють розлив та
запаювання ампул (за схемою ФМ-1). Об’єм розчину у ампулах повинен бути
1,1 мл. Контроль здійснює апаратник, майстер зміни не менш 5 разів у зміну.
Відбирають 5-10 ампул з розчином і перевіряють об’єм наповнення
каліброваним шприцом відповідно до вимог ДФУ, вип. 2, с. 140. У випадку
невідповідності дози проводять регулювання машини; з ампул після їх
розкривання (на пристрої для розкривання ампул) відсмоктують розчин і
передають на фільтрацію та наступне наповнення. Ящики (за схемою Я-1) із
запаяними ампулами і покладеними в них бірками, на яких зазначене
найменування препарату та прізвище апаратника, передають на стерилізацію.
Міри безпеки при роботі на розливно-запаювальній машині
При роботі на запаєчній машині слід суворо дотримуватись «Правила
безпеки в газовому господарстві»:
- провентилювати приміщення протягом 30 хв.;
- упорядкувати робочий одяг і волосся;
- прибрати горючі предмети і матеріали, що знаходяться поблизу
запаювальної машини;
- перевірити герметичність газопроводу, кранів, змішувачів та вентилів
мильним розчином.
В якості пальної суміші використовують суміш природного газу і кисню.
У випадку виявлення запаху або газу, виникнення пожежі в приміщенні
діяти відповідно до плану ліквідації аварій в цеху.
Забороняється залишати машину для запаювання ампул без нагляду. У
випадку раптового відключення електроенергії слід негайно припинити подачу
газу. У випадку виявлення несправностей машини для наповнення і запаювання
ампул до роботи не приступають до повного їх усунення.
 ТП.4 Стерилізація препарату

Стерилізацію ампул з 1% розчином АТФ місткістю 1,1 мл проводять

автоклавуванням (за схемою А-2) паровим методом стерилізації, насиченою
парою при температурі 100°С протягом 30 хв.
Перед роботою перевіряють використане обладнання на:
- чистоту (відсутність ампул попередньої серії);
- наявність та справність запірної арматури, запобіжних клапанів, мостів
електронних самописців;
- справність контрольно-вимірювальних приладів;
- у манометрів, що перевіряють не менше одного разу на рік, перевіряють
наявність пломби, клейма та ін.;
- наявність пари в магістралі пари і наявність теплоізоляції на магістралі,
її справність.
Всі вентилі на трубопроводах повинні бути зачинені.
Перед початком стерилізації перевіряють справність штурвалів
центрального затвору, герметичність стерилізатора, створюють тиск 0,01 МПа
та витримують протягом 20-30 хв. Стерилізатор вважається герметичним при
відсутності течії пари крізь кришки стерилізатора. Одночасно перевіряють
справність запобіжного клапана автоклава шляхом примусового підриву його,
роблячи відповідний запис у спеціальному журналі.
Далі вмикають прилади, що реєструють тиск та температуру усередині
стерилізатора та на виході пари із нього, візуально перевіряють їх справність, а
також за допомогою триходових кранів.
При виявленні несправностей до роботи не приступають до повного
усунення.
Після досягнення температури 100°С і тиску 0,11 МПа починають
стерилізацію препарату, яку проводять протягом 30 хв.
 На корпусі стерилізатора закріплюють підставку та викочують зі
стерилізатора візок. Завантажують візки сітками із ампулами препарату,
починаючи з нижньої полиці. Повні візки закочують у стерилізатор, забирають
підставку, закривають кришку стерилізатора і поворотом штурвалів піднімають
кришку так, щоб вихід запірних пальців з проушин складав 4 мм.
Вішають бірку з найменуванням препарату і датою стерилізації.
Відкривають вентиль на лінії виходу конденсату зі стерилізатора,
контролюють сполучення з атмосферою, повільно відкривають вентилі на лінії
надходження пари у стерилізатор.
Стерилізацію вважають закінченою, якщо протягом 30 хв. від початку не
було падіння температури. Якщо падіння температури було, вважають
стерилізацію перерваною, роблять відмітку «повторно» і проводять її спочатку.
По закінченні процесу стерилізації закривають вентиль подачі пари у
стерилізатор. Відкривають верхній вентиль сполучення з атмосферою,
охолоджують до 55±5°С. Крім верхньої повітрянки на стерилізаторі
відкривають контрольну повітрянку. Відкривають вентилі на лінії подачі
розчину метиленового синього 0,0005%-го у стерилізатор. Зачиняють вентилі
на лінії конденсату, контрольну повітрянку та при відкритій верхній повітрянці
накачують розчин метиленового синього у камеру стерилізатора (за схемою А-
2) із мірника (за схемою М-2) за допомогою вакууму. Контроль заповнення
камери здійснюється за мірним склом. Перекривають всю арматуру на
стерилізаторі, створюють розрядження у стерилізаторі 0,04 МПа. Дають
витримку 5 хв., виключають вакуум і передають розчин метиленового синього
у збірник. Раз на добу розчин зливають у каналізацію, замінюючи свіжим
0,0005%-вим розчином метиленового синього.
Після закінчення перевірки ампул з 1% розчином АТФ відкривають
камеру стерилізатора. Надягають рукавички, зміцнюють на корпусі
стерилізатора підставку й обережно викачують із стерилізатору візки.
Розвантаження візків починають з верхніх полиць. За схемою В-4 ампули
миють після перевірки на герметичність. У кожну сітку з ампулами вкладають
паспорт із позначенням найменування препарату, номера серії, номера
завантаження. Сітки ставлять на стелажі. Візки, що звільнилися, вкочують у
стерилізатор, забирають підставку, закривають розвантажувальні та
відкривають завантажувальні кришки.
Перевіряють 1% розчин АТФ на прозорість і кольоровість – розчин
повинен бути прозорим та безбарвним. Роблять відбір проб на стерильність. З
кожного стерилізатора беруть 3 зразки:
- зразок 1 – знизу у передній стінці стерилізатора з лівої сторони;
- зразок 2 – з верхньої полиці стерилізатора в задньої стінки з правої
сторони;
- зразок 3 – знизу у задній стінці стерилізатора з правої сторони.
Для кожного зразка відбирають 10 ампул з якісним запаюванням та
нормальним об’ємом розчину. Взяті зразки укладають у паперові пакети,
маркують, реєструють у книзі обліку зразків, заклеюють пакети і передають у
баклабораторію на аналіз. Одночасно відбирають пробу на контроль на
апірогенність препарату.

ПМВ.5 Пакування та маркування ампул з препаратом

Стадія ПМВ.5. включає наступні операції:

5.1 Контроль на механічні включення та інші види браку
5.2 Маркування та пакування ампул

5.1 Контроль на механічні включення та інші види браку

Контроль на механічні включення проводять візуально (за схемою КП-2).
Здійснюють перегляд неозброєним оком у затемненому приміщенні на
чорно-білому екрані, освітленому лампою денного світла потужністю 60 Вт.
 Переглядач повинен мати зір одиницю, який при необхідності
коректується окулярами. Через кожні 1,5-2,0 години роботи встановлюється 10-
хвилинна перерва. Робоче місце переглядача оснащується переглядовим
столом.
Поверхня ампул повинна бути чистою та сухою. Положення очей
переглядача щодо світла і контрольованого об'єкту повинне бути в межах 25-
30 см, кут між оптичною віссю перегляду і напрямком променів світла повинен
відповідати приблизно 90°.
 Таблиця 3.4 - Матеріальний баланс стадії маркування і упакування
ПМВ.5
Вміст Витрачено та одержано
Найменування основної Маса, кг (г) Об’єм Кількість
речовини загальна основної кг-моль л штук
речовини шт
Витрачено:
1. Ампули з розчиномАТФ 245,58 245,58 223250,0
АТФ 1,0% 2,46
вода для ін'єкцій 98,85% 242,75
2. Чорнила для маркування 1,563
3. Коробки 22325,0
4. Скарифікатор 22325,0
5. Інструкції 22325,0
Разом 245,58 223250,0
Одержано:
1. Ампули з розчином АТФ 244,96 222690,0
маркировані і упаковані
АТФ 1,00% 2,45
вода для ін'єкцій 98,85% 242,14
чорнила для маркировки 1,559
Коробоки 22269,0
ампуловскривачі 22269,0
Інструкції 22269,0
2. Втрати ампул з розчином
АТФ 0,62 560,0
АТФ 1,00% 0,01
вода для ін'єкцій 98,85% 0,61
чорнила для маркировки 0,004
Коробоки 56,0
ампуловскривачі 56,0
Інструкції 56,0
Разом 245,58 223250,0
Вихід на стадії: 99,75%
 Переглядач бере в руку ампулу за капіляр, вносить у зону контролю в
положення «вгору днищем» і переглядає на чорному і білому фоні. Потім
плавним рухом, без струшування, переводить їх «униз днищем» і вдруге
переглядає на чорному і білому фоні. Відповідно до інструкції, кількість ампул
місткістю 2 мл – 5 шт.; час їхнього перегляду для здійснення контролю повинен
складати 15 секунд, швидкість перегляду ампул по 2 мл – до 1600 шт/година.
Ампули, у яких виявлені видимі механічні домішки, погано запаяні, з
неповним дозуванням тощо підлягають відбракуванню.
Розчин в ампулах повинен бути прозорим, безбарвним, без видимих
механічних включень. Ампули з розчином для ін'єкцій проходять триразовий
контроль чистоти ін'єкційних препаратів.
Первинний – внутрішньоцеховий суцільний (100%) контроль. Зовнішнім
оглядом проводять відбракування за наступними ознаками: ампули, що мають
тріщини, негерметичність закупорювання, відхилення дози та інші види браку.
Вторинний – внутрішньоцеховий вибірковий контроль. Від кожної партії,
що пройшла первинний контроль, відбирають середню пробу – 5% від партії до
2000 ампул та 250 шт. від всіх інших партій. При виявленні більш 2% ампул з
видимими механічними включеннями всю партію, від якої відібрана середня
проба, повертають для повторного первинного контролю. Первинний і
вторинний контроль здійснюється переглядачами цеху, ділянки. Переглядачі
повинні мати свої номери. Номер переглядача вкладається в пакування
продукції.
Третій – вибірковий контроль, здійснюється контролером ВТК. Для
контролю відбирають середню пробу від кожної серії виготовленої продукції
перед етикетуванням і пакуванням.
Переглянуті ампули укладають у касети по 1500 шт., у кожну касету
вкладають супровідний бланк із указівкою назви препарату, номера серії,
прізвища переглядача, дати. Відбраковані ампули з розчином направляють на
регенерацію. Касети із придатними ампулами передають на ділянку
маркування.

5.2 Маркування та пакування ампул

Маркування ампул здійснюють після одержання письмового дозволу ВТК
у супроводжувальному бланку на дану серію.
Маркування ампул здійснюється на машині для маркування ампул типу
АП-20М (за схемою МПМ-1). Для печатки застосовують фарбу глибокого
друку для скляних виробів. Фарбу заливають у ванну і розводять спиртом
етиловим за ДОСТ 17299-78 до необхідної консистенції.
Касета з ампулами встановлюється в бункер, щільно фіксуються
затиском. Відкривається засувка на касетах, ампули автоматично подаються у
гнізда обертового барабану та пересуваються до офсетного циліндра. Ампули
контак-тують з офсетним циліндром, приймаючи на себе відбиток напису на
кліше.
Маркування на ампулах повинно містити назву препарату на українській
або російській мовах, концентрацію, об’єм препарату в мілілітрах, номер серії
(Кт). Маркувальник ампул стежить за якістю друку, відбраковані за
маркуванням ампули протирають етиловим спиртом і знову повертають на
машину. Марковані ампули укладаються у ящики. В кожний ящик укладають
супроводжувальний лист із вказівкою найменування препарату, номера серії,
кількості ампул, дати маркування, прізвища маркувальника. Ящики з
продукцією передають на ділянку укладання. Пакування ампул з 1% розчином
АТФ для ін'єкцій по 1 мл у коробки можна здійснювати вручну або на
автоматичній лінії моделі АЛ-5, призначеній для виготовлення коробок
десятимісних з гофрованими вкладками. На коробку наноситься номер серії і
термін придатності препарату. На пакувальному столі ампули по 10 штук з
аркушами - вкладишами поміщають у коробку з перегородками та гніздами, у
кожну коробку вкладають інструкцію з застосування препарату, ніж для
розкривання ампул препарату.
Коробки з ампулами 1% розчину АТФ по 1 мл укладають вручну по 10
штук у стопи, обертають папером обгортковим за ДОСТ 8273-75 чи пачковим
за ДОСТ 6290-74, чи мішечним за ДОСТ 2228-75. Стопи зв'язують шпагатом з
луб'яних волокон за ДОСТ 17308-85, на кінці якого наклеюють етикетку із
вказівкою міністерства, підприємства-виробника, його товарного знаку, назви
препарату на латинській і російській мовах, кількість ампул у коробці, кількість
коробок у стопі, реєстраційний номер, «Стерильне», «Для ін'єкцій», номер серії,
термін придатності, умови зберігання.
Стопи за серіями встановлюють на стелажі та витримують протягом 14
діб до одержання результатів бактеріологічного аналізу згідно ДФУ, вип. 2, с.
187.
Від кожної серії контролер ВТК відбирає середню пробу на аналіз
відповідності готової продукції вимогам ДФУ.
По закінченні пакування серії 1% розчину АТФ роблять підрахунок
готової продукції, кількості відбракованих і розбитих ампул. Дані підрахунку
заносять у супроводжувальний бланк. Після дозволу ВТК на здачу продукції на
склад стопи передають із супроводжувальним бланком на склад готової
продукції.

ПВ.6. Переробка використаних відходів

Таблиця 3.5 – Матеріальний баланс стадії переробки відходів ПВ 6

Вміст Витрачено та одержано

Найменування основної Маса, кг (г) Об’єм Кількість
речовин
и загальна основної кг-моль л Штук
речовин
и Шт
Витрачено:
 1. Залишок розчину від
наповнення 1,00% 1,917 0,019
2. Брак за механічними
включеннями 1,00% 5,013 0,050 1145,0
Разом 6,929
Одержано:
1. Регенерований розчин 1,00% 6,721 0,067
2. Втрати розчину при
регенерації 1,00% 0,208 0,002
Разом 6,929
Вихід на стадії: 97,0%

В процесі виробництва 1% розчину АТФ мають місце використані

відходи. До використовуваних відходів відносять запаяні герметичні ампули із
розчином, відбраковані по наявності механічних включень, недостатньому
об’єму наповнення, наявності гачків, здуттів після запаювання. Переробці
належить розчин, решта з півавтомата для наповнення ампул після
ампулювання.
Розкриття ампул здійснюється на пристрої для розкриття ампул (за
схемою ПВ-1). Ампули завантажуються у бункер пристрою, із бункера ампули
подають на обертовий барабан шляхом зняття засувки бункера. Ампули
проходять у барабані повз обертового ножа-диску, який розкриває ампулу на
рівні шийки. Розкриті ампули із барабана укладають у касети за допомогою
відсікателя. Відсмоктування розчину із ампул здійснюється за допомогою
спеціального апарату вакуумним методом (за схемою Є-1). Встановлюють у
робочу ємність машини касету-приймач розчину.
Касету із ампулами накривають лотком з отворами діаметром у 1мм,
вручну перевертають на 180˚ у положення ''нагору денцями'', встановлюють у
робочу ємність апарата і закривають кришку. Ємність вакуумують, при
досягненні розрідження 0,75 кгс/см2, відкривають воздушку. Після
встановлення стрілки вакуумметра на ''0'' відкривають кришку апарата, касету
витягають із ємності, вручну перевертають на 180о. Касети звільняють від
ампул і віддають на миття. Розчин зливають у скляну ємність З-2 і фільтрують
на фільтраційній установці УСФ-293-77 через фільтр пластинчастий (за схемою
Ф-4). Отриманий розчин здають на хімічний аналіз для контролю вмісту
основної речовини, зовнішнього вигляду, рН. При задовільних результатах
аналізу розчин передають на операцію ТП.2. Приготування 1% розчину АТФ.
Розрахунок матеріального балансу виконують для визначення витрат
сировини, кількості відходів, навантаження на апарати і матеріальні лінії, які
необхідні для розрахунку їх геометричних розмірів. Розрахунок матеріального
балансу необхідний для виконання автоматизації виробництва, економічних
розрахунків.
Апаратурна схема
ВИСНОВКИ
Ми розглянули загальні відомості про АТФ, розчини та види для ін’єкцій в
ампулах, скло для ін’єкційних розчинів, одержання і технічні вимоги, також
розчинники для ін’єкційних розчинів.

У другому розділі чітко визначено виробництво розчину як загально-

ін’єкційного, а саме виробництво фосфобіону з речовин, які вимагають
додаткового спеціального очищення, і розчинів для ін’єкцій, що потребують
стабілізації, стабілізацію розчинів для ін’єкцій
У третьому розділі була розкрита практична частина роботи, а саме субстанція
сполук, матеріали і методи дослідження, характеристика кінцевої продукції
виробництва та характеристика сировини, матеріалів і напівпродуктів.
В кінці третього розділу було виконано опис технологічного процесу та сама
апаратурна частина роботи.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Shynlova O, Nadeem L, Zhang J, Dunk C, Lye S. Myometrial activation: Novel
concepts underlying labor. Placenta. 2020; 92:28-36.
2. Ilicic M, Zakar T, Paul JW. The Regulation of Uterine Function During
Parturition: an Update and Recent Advances. Reprod Sci. 2020;27(1):3-28.
3. Guerra DD, Hurt KJ. Gasotransmitters in pregnancy: from conception to uterine
involution. Biol Reprod. 2019;101(1):4-25.
4. Glover AV, Manuck TA. Screening for spontaneous preterm birth and resultant
therapies to reduce neonatal morbidity and mortality: A review. Semin Fetal Neonatal
Med. 2018 Apr;23(2):126-132.
5. O'Reilly H, Ni Y, Johnson S, Wolke D, Marlow N. Extremely preterm birth and
autistic traits in young adulthood: the EPICure study. Mol Autism. 2021 May
6;12(1):30.
6. Mangham LJ, Petrou S, Doyle LW Cheah IGS. Economic assessment of neonatal
intensive care. Transl Pediatr. 2019; 8(3): 246-256.
7. Khataee HR, Khataee AR. Applications of molecular motors in intelligent
nanosystems. Digest J. Nanomaterials and Biostructures. 2009; 4(4):613 - 621
8. Coluccio L. Myosins. A superfamily of molecular motors. Springer; Berlin:2008.
9. Risal D, Gourinath S, Himmel DM. Myosin subfragment 1 structures reveal a
partially bound nucleotide and a complex salt bridge that helps couple nucleotide and
actin binding. PNAS. 2004; 101(24):8930–8935.5.
10. Bhatti JS, Bhatti GK, Reddy PH. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress
in metabolic disorders - A step towards mitochondria based therapeutic strategies.
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863(5):1066-1077.
11. Spinelli JB, Haigis MC. The multifaceted contributions of mitochondria to
cellular metabolism. Nat Cell Biol. 2018;20(7):745-754.
12. Wong HS, Dighe PA, Mezera V, Monternier PA, Brand MD. Production of 116
superoxide and hydrogen peroxide from specific mitochondrial sites under different
bioenergetic conditions. J Biol Chem. 2017;292(41):16804-16809.
13. Cadenas S. Mitochondrial uncoupling, ROS generation and cardioprotection.
Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2018;1859(9):940-950
14. Chouchani ET, Pell VR, Gaude E, Aksentijevic D, Sundier SY, Robb E. L.
Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through
mitochondrial ROS. Nature 2014; 515: 431–435.
15. Scialo F, Mallikarjun V, Stefanatos R, Sanz A . Regulation of lifespan by the
mitochondrial electron transport chain: reactive oxygen species dependent and
reactive oxygen species-independent mechanisms. Antioxid.Redox Signal.2013; 19:
1953–1969.
16. Ten VS, Ratner V. Mitochondrial bioenergetics and pulmonary dysfunction:
Current progress and future directions. Paediatr Respir Rev. 2020 Apr;34:37-45.
17. Cheng J, Nanayakkara G, Shao Y, Cueto R, Wang L. Mitochondrial proton leak
plays a critical role in pathogenesis of cardiovascular Diseases. Adv Exp Med Biol.
2017;982:359-370.
18. Измеров НФ, Кириллов ВФ. Гигиена труда.-ГЄОТАРМедиа; М.: 2008.
19. Lippmann M. Environmental toxicants: human exposures and their Health effects.
4th Edition. Wiley, Hoboken, NJ, USA, 2009.
20. Rafati Rahimzadeh M, Rafati Rahimzadeh M, Kazemi S, Moghadamnia AA.
Cadmium toxicity and treatment: An update. Caspian J Intern Med. 2017 ; 8(3):135-
145.
21. Järup L. Hazards of heavy metal contamination. Br Med Bull. 2003; 68:167-182.
22. Трахтенберг ІМ, Дмитруха НМ, Луговський СП. Свинець — небезпечний
полютант. Проблема стара і нова. Сучасні проблеми токсикології, харчової та
хімічної безпеки. 2015;3 (3):14-24.
23. Повякель ЛІ , Сноз СВ, Смердова ЛМ. Важкі метали як фактор ризику для
здоров'я людини та довілля при поводженні з відходами електричного та
електронного обладнання. Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної
безпеки. 2015;1-2:41-49.
24. Rafati Rahimzadeh M, Rafati Rahimzadeh M, Kazemi S, Moghadamnia AA.
Cadmium toxicity and treatment: An update. Caspian J Intern Med. 2017 ; 8(3):135-
145.
25. Кондратюк ВА. Загальна гігієна з основами екології. Укрмедкнига; Т.:2003.
26. Wagner TP. Shared responsibility formanaging electronic waste: a case stady of
Maine. Waste Manag. 2009;29(12):3014-3021.
27. Шумило ОМ. Вирішення проблеми електронних відходів: Європейські
підходи до української проблеми. ФОП "Клименко"; К.:2013.
28. Lee S, Min JY, Min KB. Female infertility associated with blood lead and
cadmium levels. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(5):1794.
29. Butts CD, Bloom MS, McGough A, Lenhart N, Wong R. Variability of essential
and non-essential trace elements in the follicular fluid of women undergoing in vitro
fertilization (IVF). Ecotoxicol Environ Saf. 2021;209:111733.
30. Golleberg AL , Hediger ML. Association between lead and cadmium and
reproductive hormones in peripubertal U.S. Girls. Environ Health Perspect . 2010;
118(12): 1782-1787.
31. Nagata C, Nagao Y. Urinary cadmium and serum levels of estrogens and
androgens in postmenopausal Japanese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2005; 14(3): 705-708.
32. Wei Y, Zhu J. Blood levels of endocrine-disrupting metals and prevalent breast
cancer among US women. Med Oncol. 2019;37(1):1.
33. Brito-Marcelino A, Duarte-Tavares RJ, Marcelino KB, Silva-Neto JA. Breast
cancer and occupational exposures: an integrative review of the literature. Rev Bras
Med Trab. 2021;18(4):488-496.
34. Tulić L, Vidaković S, Tulić I, Ćurčić M, Bulat Z. Toxic metal and trace 118
element concentrations in blood and outcome of in vitro fertilization in women. Biol
Trace Elem Res. 2019;188(2):284-294.
35. Tanrikut E, Karaer A. Role of endometrial concentrations of heavy metals
(cadmium, lead, mercury and arsenic) in the aetiology of unexplained infertility. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol.2014; 179: 187-190.
36. Колосова ИИ. Влияние ацетата свинца, солей тяжелых металлов на
репродуктивную функцию. Вестник проблем биологии и медицины. 2013; 2(3):
13-18.
37. Borja-Aburto V, Hertz-Picciotto I, Rojas Lopez M, Farias P, Camilo Rios, Blanco
J. Blood lead levels measured prospectively and risk of spontaneous abortion. Am J
Epidemiol. 1999; 150(6): 590–597.
38. Aquino NB. Role of Cadmium and nickel in estrogen receptor signaling and
breast cancer: metalloestrogens or not? J Environ Sci Health C Environ Carcinog
Ecotoxicol Rev. 2012; 30(3): 189–224.
39. Hertz-Picciotto I. The evidence that lead increases the risk for spontaneous
abortion. Am J Ind Med. 2000; 38: 300–309.
40. Jacobo-Estrada T, Santoyo-Sanchez M. Cadmium handling, toxicity and
molecular targets involved during pregnancy: lessons from experimental models. Int J
Mol Sci. 2017 Jul 22;18(7):1590.
41. Cherkani-Hassani A, Ghanname I, Mouane N. Assessment of cadmium levels in
human breast milk and the affecting factors: A systematic review, 1971- 2014. Crit
Rev Food Sci Nutr. 2017;57(11):2377-2391.
42. Labyntseva RD, UlyanenkoTV. Effect of heavy metal ions on superprecipitation
and ATPase activity of uterine smooth muscle actomyosin activity. Ukr Biokhim Zn.
1998; 70(2): 71-77.
43. Peyser YM, Ben-Hur M, Werber MM, Muhlrad A. Effect of divalent cations on
the formation and stability of myosin subfragment 1-ADP-phosphate analog
complexes. Biochemistry. 1996;35(14): 4409-16.
44. Peyser YM, Ajtai K, Weber MM. Effect of Metal Cations on the Conformation of
Myosin Subfragment-1-ADP-Phosphate Analog Complexes: A NearUV Circular
Dichroism Study. Biochemistry. 1997;36(17):5170–5178.7.
45. Naveed M, Hejazi V, Abbas M, Kamboh AA. Dysfunction of cortical synapse-
specific mitochondria in developing rats exposed to lead and its amelioration by
ascorbate supplementation. Biomed Pharmacother. 2018; 97:67-74.
46. Meyer JN. Mitochondria as a target of environmental toxicants. Toxicol Sci.
2013. 134(1):1-17.
47. Liu J, Qu W, Kadiiska MB. Role of oxidative stress in cadmium toxicity and
carcinogenesis. Toxicol Appl Pharmacol. 2009; 238(3): 209–214.
48. Kumar A, Pandey R, Siddiqi NJ. Oxidative stress biomarkers of cadmium toxicity
in mammalian systems and their distinct ameliorative strategy. J Appl Biotechnol
Bioeng. 2019;6(3):126‒135.
49. Hart BA, Lee CH, Shukla GS, Osier A, Eneman JD, Chiu JF. Characterization of
cadmium-induced apoptosis in rat lung epithelial cells: evidence for the participation
of oxidant stress. Toxicology. 1999; 133:43–58.
50. Patra RC, Rautray AK, Swarup D. Oxidative stress in lead and cadmium toxicity
and its amelioration. Veterinary Medicine International. 2011; 2011:1-9.
51. Лабинцева РД, Бевза ОВ, Бевза АА. Захисний вплив тіакалікс|4|
арентетрасульфонату на інгібування АТР-гідролазної активності субфрагмента-
1 міозину міометрія катіонами важких металів. Укр Біохім Жур. 2014;
86(6):154- 166.
52. Gutsche C. D.Calixarenes. Acc . Chem. Res.1983; 16:61-170.
53. Mokhtari B. Applications of nano-baskets of calixarenes in chromatography.
Chromatography.2011; 73: 829–847.
54. Phan G, Semili N, Bouvier-Capely C, Landon G, Mekhloufi G, Huang N, Rebièr
F, Agarande M. Calixarene cleansing formulation for uranium skin contamination.
Health Physics. 2013; 105(4): 382-389.
55. Iki N, Morohashi N, Narumi F, Miyano S. High complexation ability of
thiacalixarene with transition metal ions. The effect of replacing methylene bridges of
120 tetra(p-t-butyl)calyx[4]arenetetrol by epithio groups. Bull Chem So Jpn. 1998;
71:1597–1603.
56. Tang WP, Su MY. Calixarene-based fluorescent chemosensors for metal ions via
clicking. Applied Mechanics and Materials. 2014;687-691:4223
57. Darjee SM. A new colorimetric and fluorescent chemosensor based on
thiacalix[4]arene for fluoride ions. Tetrahedron Letters. 2014; 55(51):7094-7098.
58. Сhen CF, Chen QY. A Highly Selective Fluorescent Chemosensor for H2PO4–
Based on a Calix[4]arene Tetraamide Derivative. European Journal of Organic
Chemistry. 2005;12:2468 – 2472.
59.https://www.eapteka.ru/goods/drugs/neurology/brain/fosfobion_sikomed_sa/?
utm_referrer=https%3A%2F%2Fwww.google.com%2F
60. Zheng XY, Zhang WJ, Mu L, Zeng X. A novel rhodamine-based
thiacalix[4]arene fluorescent sensor for Fe3+ and Cr3+ . Journal of Inclusion
Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2010; 68: 139–146.
61. Da Silva E. Haemolytic properties of some water-soluble-sulphonato-calix- [n]-
arenes. Int J Pharm. 2004; 273(2): 57-62.
62. Mokhtari B. Applications of nano-baskets of calixarenes in chromatography.
Chromatography. 2011; 73: 829–847.
63. Grote Garsey MH. Conjugation, immunoreactivity, and immunogenicity of
calix[4]arenes; model study to potential calix[4]arene-based Ac3+ chelators .
Bioconjug Chem. 1999; 10(4): 613-623
64. Кащенко СА, Бобрышева ИВ. Гистология, цитология, эмбриология. Часть 1;
Ноулидж. Л.: 2012.
65. Афанасьев ЮИ, Юрина НА. Гистология, эмбриология, цитология. ГОЭТАР-
Медиа; М.:2019.
66. Squire J. Special Issue: The Actin-Myosin Interaction in Muscle: Background and
Overview. Int J Mol Sci. 2019, 20(22), 5715.
67. Rüegg C, Veigel C. Molecular Motors: force and movement generated by single
myosin II molecules. News Physiol Sci. 2002; 17: 213-218.
68. Aguilar HN. Physiological pathways and molecular mechanisms regulating
uterine contractility. Hum Reprod Update. 2010; 16(6):725-744.
69. Krendel M., Mooseker M.S. Myosins: Tails (and Heads) of Functional Diversity.
Physiology. 2005; 10(3): 239–251.
70. Ryan JM, Nebenführ A. Update on Myosin Motors: Molecular Mechanisms and
Physiological Functions. Plant Physiol. 2018; 176(1): 119–127.
71. Sweeney HL, Holzbaur ELF. Motor Proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol.
2018;10(5):a021931
72. Sweeney HL, Houdusse A, Robert-Paganin J. Myosin Structures. Adv Exp Med
Biol. 2020;1239:7-19.
73. Holmes KC, Geeves MA. The structural basis of muscle contraction. Philos Trans
R Soc Lond B Biol Sci. 2000; 355(1396): 419-431.
74. Mornet D, Bertrand R, Pantel P. Structure of the actin-myosin interface. Nature.
1981; 292(5821): 301-306.
75. Rayment I, Rypniewski WR, Schmidt-Bäse K. Three-dimensional structure of
myosin subfragment-1: a molecular motor. Science. 1993; 261(5117): 50-58.
76. Burgess S.A. Structures of smooth muscle myosin and heavy meromyosin in the
folded, shutdown state. J Mol Biol.2007;372(5):1165-1178.
77. Highshmith S. Lever arm model of force generation by actin-myosin-ATP.
Biochemistry. 1999; 38(31): 9791-9797.
78. Burgess SA. Structures of smooth muscle myosin and heavy meromyosin in the
folded, shutdown state. J Mol Biol. 2007; 372(5): 1165-1178.
І