DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC

DI TRUYỀN HỌC DƯỢC LÝ VÀ

QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC
Sơ đồ giản lược về
các protein vận
chuyển ABC và
SLC liên quan đến
hấp thu thuốc từ
ống tiêu hóa, vào
gan rồi được thải
loại ở mật
 Đặc điểm chung
• Có hàng trăm protein tham gia vào sự
phân phối thuốc trong cơ thể
• Hầu hết (nếu không muốn nói là tất cả)
đều đa hình di truyền
• Hiệu lực/độc tính của thuốc phụ thuộc
vào nồng độ tại vị trí hoạt động
• Trước đây thường được coi là do một
vài enzym
DƯỢC DI TRUYỀN PROTEIN VẬN CHUYỂN
 Khoảng 30 năm trước, sự phân bố thuốc
được coi chủ yếu do khuếch tán
 Theo đó, pH, pKa (theo phương trình
Henderson – Hasselbach) và MW (theo
luật khuếch tán của Frick) được xem là
nguyên lý chính
 Ngoại trừ sự hấp thu axit amin và sự thải
loại một số thuốc qua thận
CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN
 CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN
 Vận chuyển thụ động, đồng vận chuyển hoặc vận
chuyển trao đổi, H+, Na+, K+, Ca2+, Zn2+, Cu2+, Cl-, I-,
PO43-, HCO3-, Ach, GABA, choline, Nor, Dop, 5-HT,
Gly, Tau, creatine, urea, folate, thiamine,
monocarboxylate, dicarboxylate, citrate, ornithine,
glutamate, aspartate, proline, amino acid trung
tính, amino acid kiềm, acid thận, acid béo, các
nucleoside, các oligopeptide, glucose, cation hữu
cơ, acetyl CoA, CMP-sialic acid, UDP-galactose,
UDP-N-acetylglucosamine, UDP-glucuronic acid,
UDP-N-acetylgalactosamine, glycerol-3-phosphate
 Trên màng tế bào, màng ti thể và màng nang vận
chuyển (nang tiết)
CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLC
 SLC1A1-1A7, SLC2A1-2A14, SLC3A1-2, SLC4A1-
4A11, SLC5A1-5A12, SLC6A1-6A20, SLC7A1-7A14,
SLC8A1-8A3, SLC9A1-9A11, SLC10A1-10A6,
SLC11A1-11A2, SLC12A1-12A9, SLC13A1-13A5,
SLC14A1-14A2, SLC15A1-15A4, SLC16A1-16A14,
SLC17A1-17A8, SLC18A1-18A3, SLC19A1-19A3,
SLC20A1-20A2, SLC22A1-22A18, SLC23A1-23A4,
SLC24A1-24A6, SLC25A1-25A37, SLC26A1-26A11,
SLC27A1-27A6, SLC28A1-28A3, SLC29A1-29A4,
SLC30A1-30A9, SLC31A1-31A2, SLC32A1,
SLC33A1, SLC34A1-34A3, SLC35A1-35A5,
SLC35B1-35B4, SLC35C1-35C2, SLC35D1-35D3,
SLC35E1-35E4, SLC35F1-35F5, SLC36A1-36A4,
SLC37A1-37A4, SLC38A1-38A6, SLC39A1-39A14,
SCL40A1, SCL41A1-41A3, SLC43A1-43A3
CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLCO
 Trước đây được xếp vào họ gen SLC21
 Họ protein này vận chuyển các anion hữu
cơ (Solute Carrier Organic Anion
Transporter)
 SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO1C1,
SLCO2A1, SLCO2B1, SLCO3A1, SLCO4A1,
SLCO4C1, SLCO5A1, SLCO6A1
CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM ABC
 Viết tắt của ATP-Binding Cassette
Transporter
 Hoạt động trên màng tế bào
 Đẩy mạnh thuốc và các hợp chất lạ ra khỏi
tế bào
 ABCA1-A13, ABCB1, ABCB4-B11,
ABCC1-C6, ABCC8-C13, ABCD1-D4,
ABCE1, ABCF1-F3, ABCG1-G5, ABCG8
 TÓM LƯỢC VỀ PROTEIN VẬN CHUYỂN
Nhóm SLC Nhóm ABC
 41 họ  1 họ
 46 dưới họ  6 dưới họ
 316 loại  48 loại
 Định vị nhiều nơi trong tế bào  Màng sinh chất (tế bào)
 Vận chuyển nội bào, ngoại  Vận chuyển ngoại bào
bào, vận chuyển trao đổi  Vận chuyển phổ rộng
 Vận chuyển phổ rộng các chất các chất nội sinh và
nội sinh và ngoại sinh ngoại sinh
Nhóm SLCO TỔNG SỐ PROTEIN VẬN
 6 họ CHUYỂN
 10 dưới họ  375 loại
 11 loại
 Vận chuyển phổ rộng các chất
hữu cơ nội sinh và ngoại sinh
tích điện âm (anion)
CẤU TRÚC PROTEIN VẬN CHUYỂN
 ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

Ảnh hưởng
Gen Nhóm Thuốc TLTK
của SNP
Một số kiểu gen
ENT1 (haplotypes) thay
Đồng đẳng của Osato et al.
SLC29A1 (vận chuyển cân đổi mức hấp thu
nucleoside (2003)
bằng nucleoside) ribavirin, cytarabine,
5-fluorouracil

NET1 SNP (0,07%) giảm Runkel et

SLC6A2 (vận chuyển Noradrenaline
ái lực với Nor al. (2000)
norepinephrine)

Procainamide,
OCT2 4 SNP làm giảm
Quinidine Runkel et
SLC22A2 (vận chuyển tốc độ thải trừ qua
Cimetidine, al. (2000)
Cation hữu cơ) thận
Metformin,
 ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

Ảnh hưởng
Gen Nhóm Thuốc TLTK
của SNP
OATP1B1 Pravastatin, SNP giảm rõ rệt sự
(vận chuyển Một số dẫn thải trừ không qua Iwai et al.
SLCO1B1 Anion hữu cơ xuất của thận (mật, phổi, (2004)
xuyên màng) estradiol sữa, …)
Digoxin, Một 2 SNP ngăn cản Letschert
SLCO1B3 OATP1B3 số dẫn xuất vận chuyển axit ở et al.
của estradiol mật (2004)

VMAT2 Reserpin
(vận chuyển 2 SNP thay đổi sự Burman et
SLC18A2 (ức chế hấp
monamine trong ức chế reserpine al. (2004)
thụ amin)
nang vận chuyển)
 ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

Ảnh hưởng
Gen Nhóm Thuốc TLTK
của SNP

SERT Một số hội chứng Sun et al.

SLC6A4 (vận chuyển 5-HT
tâm thần (2004)
Serotonin)

Kiểu gen 2677TT

Cyclosporine, Herbert et
ABCB1 MDR1 giảm nguy cơ rối
Tacrolimus al. (2003)
loạn chức năng thận
Haplotype
Loperamide
2677G/3435T làm Skarke et
ABCB1 MDR1 
tăng nồng độ trong al. (2003)
Quinidine
huyết tương
TRIỂN VỌNG ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN
 Các protein vận chuyển SLC, SLCO và ABC
có vai trò quan trọng trong dược động học,
ảnh hưởng đến sự hấp thu, nội nhập/ngoại
xuất ở gan, phân bố ở các mô, và thải trừ ở
thận và mật.
 Các protein vận chuyển có khuynh hướng
đa hình cao ở cả cấp độ gen và protein (đa
hình hơn các enzym đã biết).
 Liên quan trực tiếp đến động học của
thuốc, tính kháng thuốc và độc tính
 Còn rất nhiều đột biến chưa biết
(MUCH TO DO FOR US!)
Số lượng các phân tử mục tiêu tác dụng của thuốc dự đoán
tìm thấy sau dự án Giải trình tự hệ gen người (HGP)

Số mục tiêu tác dụng của thuốc

12.000
5.000–10.000
10.000

8.000
6.000

4.000

2.000
Khoảng 1000
0
Số lượng mục tiêu Mục tiêu mới dự kiến sẽ
đã biết đến nay tìm thấy trong thời gian tới
(sau dự án HGP)
VÍ DỤ VỀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU