Khóa Luận Tốt Nghiệp Ngành Dược Học - Nghiên Cứu Bào Chế Hệ Phân Tán Rắn Rutin - 1405943

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
TẠ THỊ THU
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƢỢC HỌC
HÀ NỘI - 2018
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
TẠ THỊ THU
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGÀNH DƢỢC HỌC
KHÓA: QH2013.Y
NGƢỜI HƢỚNG DẪN: ThS. NGUYỄN VĂN KHANH
HÀ NỘI – 2018
LỜI CẢM ƠN
U
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
VN
ThS. Nguyễn Văn Khanh
Là người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa
luận. Đồng thời thầy cũng luôn động viên để tôi vượt qua những khó khăn trong
y,
suốt quá trình thực hiện, giúp tôi hoàn thiện được khóa luận này.
c
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô bộ môn Bào chế và Công nghê
ma
dược phẩm cùng các thầy cô các bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền,
Hóa dược và Kiểm nghiệm thuốc đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong quá trình làm
r
ha
khóa luận.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong ban giám hiệu, các phòng
dP
ban và cán bộ nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, những người đã dạy bảo tôi
trong suốt 5 năm học tập tại trường.
an
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã động
viên, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và làm khóa luận.
ne
Hà Nội, tháng 5 năm 2018
Sinh viên
ici
ed
TẠ THỊ THU
M
of
ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
U
Ký hiệu Nội dung
VN
β-CD Beta cyclodextrin
CDH Chất diện hoạt
c y,
cs. Cộng sự
ma
DĐVN Dược điển Việt Nam
DSC Phân tích nhiệt vi sai
r
ha
FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi
dP
HHVL Hỗn hợp vật lý
HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
an
HPTR Hệ phân tán rắn
KTTP Kích thước tiểu phân
ne
NSX Nhà sản xuất
ici
PEG Polyethylen glycol

ed
PVP Polyvinyl pyrolidon

M
SKD Sinh khả dụng

TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua
of
XRD Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction)

ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
U
STT Tên bảng Trang
VN
Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 18
y,
Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm 25
c
Bảng 3.2 Mức độ và tốc độ hòa tan của bột rutin nguyên liệu 26
ma
Công thức HPTR rutin bào chế theo các phương pháp khác
Bảng 3.3 27
r
nhau
ha
Mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR rutin bào chế theo các
Bảng 3.4 28
dP
phương pháp khác nhau
Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang PVP
Bảng 3.5 30
an
K30 khác nhau
Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
ne
Bảng 3.6 30
chất mang PVP K30 khác nhau
ici
Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD
Bảng 3.7 31
ed
khác nhau
M
Bảng 3.8 31
chất mang β-CD khác nhau
of
Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
Bảng 3.9 32
ol
E6 khác nhau
ho
Bảng 3.10 32
chất mang HPMC E6 khác nhau
Sc
Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC
Bảng 3.11 33
t@
E15 khác nhau
Bảng 3.12 33
gh
Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng các CDH khác nhau 35
yri
Bảng 3.14 Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH 35
p
Co
khác nhau
U
VN
Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác
Bảng 3.15 36
nhau
y,
Bảng 3.16 36
Tween 80 khác nhau
c
ma
Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến độc lập 38
38
r
Bảng 3.18 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc
ha
Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin 39
dP
Kết quả đánh giá độ hòa tan và hiệu suất của các HPTR rutin
Bảng 3.20 40
sau 15 phút thử nghiệm
an
Bảng 3.21 Giá trị Radj2 của các biến đầu ra 41
ne
Bảng 3.22 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc 41
ici
Độ hòa tan của rutin và HPTR của rutin sau 5 và 15 phút thử
Bảng 3.23 47
(n=3).
M ed
of
ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
U
STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang
VN
Hình 1.1 Công thức cấu tạo của rutin 3
Quét độ hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn ở bước
Hình 3.1 24
y,
sóng từ 800 nm đến 200 nm
c
Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại
ma
Hình 3.2 25
bước sóng 257 nm
Hình 3.3 Đồ thị hòa tan của rutin nguyên liệu 26
r
Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR được bào chế theo các
ha
Hình 3.4 28
phương pháp khác nhau so sánh với rutin nguyên liệu
dP
Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất
Hình 3.5 30
mang PVP K30 khác nhau
an
Hình 3.6 31
mang PVP β-CD khác nhau
ne
Hình 3.7 32
mang PVP HPMC E6 khác nhau
ici

Hình 3.8 33
ed
mang HPMC E15 khác nhau

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH khác
Hình 3.9 35
M
nhau
Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ Tween
of
Hình 3.10 37
80 khác nhau
Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và
ol
Hình 3.11 42
Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút
ho

Hình 3.12 42
Sc
nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút
Hình 3.13 43
Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút
t@

Hình 3.14 44
nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy
gh
Hình 3.15 Phổ hồng ngoại của rutin và hệ phân tán rắn của rutin 45
yri
Phân tích nhiệt quét vi sai của rutin và hệ phân tán rắn của
Hình 3.16 46
rutin
p
Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X của rutin và hệ phân tán rắn của 46
Co
rutin
U
Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan của mẫu nguyên
VN
Hình 3.18 47
liệu, mẫu tối ưu thực tế và dự đoán (n = 3)
c y,
r ma
ha
dP
an
ne
ici
M ed
of
ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
MỤC LỤC
U
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VN
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
c y,
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN........................................................................... 2
ma
1.1. Tổng quan về Rutin .....................................................................................2
r
1.1.1 Nguồn gốc........................................................................................... 2
ha
1.1.2 Phương pháp chiết suất ....................................................................... 2
dP
1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử ............................................................... 3
an
1.1.4 Tính chất hóa lý .................................................................................. 3
1.1.5 Định tính rutin .................................................................................... 4

ne
1.1.6 Định lượng rutin ................................................................................. 4
ici
1.1.7 Dược động học của rutin .................................................................... 5

ed
1.1.8 Tác dụng dược lý của rutin ................................................................. 6

M
1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin .......................................................... 7

of
1.2 Tổng quan về HPTR ....................................................................................8

ol
1.2.1 Khái niệm ........................................................................................... 8

ho
1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn ................................................... 8

Sc
1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn ....................................... 9
1.2.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................... 9

t@
1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ........................................10
1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn ........................................11
gh
1.2.7 Phương pháp đánh giá ......................................................................13

yri
1.3 Phun sấy......................................................................................................14

p
Co
1.3.1 Ưu nhược điểm của quá trình phun sấy ............................................14
U
1.3.2 Quá trình phun sấy ............................................................................14
VN
1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình phun sấy ...................................14
y,
1.3.4 Ứng dụng của phun sấy ....................................................................16
c
1.4 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn rutin ...........................................17
ma
1.4.1 Nghiên cứu trong nước .....................................................................17
r
ha
1.4.2 Nghiên cứu ngoài nước.....................................................................17
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........18
dP
2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị .................................................................18
an
2.1.1 Nguyên vật liệu .................................................................................18
2.1.2 Thiết bị và dụng cụ ...........................................................................18

ne
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................19
ici
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ..........................................................................19

ed
2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ..............................................19

M
2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý ................................................20

of
2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn.............................................21

ol
2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ...............23
ho
CHƢƠNG 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................24

Sc
3.1. Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin......................24
3.1.1 Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang ................................24

t@
3.1.2 Khả năng hòa tan của rutin nguyên liệu ...........................................25
gh
3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế đến một số đặc tính
của hệ phân tán rắn .......................................................................................27
yri
3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn .........................29
p
Co
3.2 Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin ....29
U
3.2.1 Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương
VN
pháp phun sấy ...............................................................................................29
3.2.2 Thiết kế thí nghiệm ...........................................................................37
c y,
3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng ........................................................41
ma
3.3. Đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu ...45
r
3.4. Bàn luận ...............................................................................................48
ha
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................................49
dP
TÀI LIỆU THAM KHẢO
an
ne
ici
M ed
of
ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
ĐẶT VẤN ĐỀ
U
Trong nền Y học cổ truyền của nhiều nước trên thế giới như Trung Quốc,
VN
Indonesia, Thái Lan… và đặc biệt Việt Nam, từ lâu, nụ hoa Hòe được coi là một vị
thuốc với rất nhiều công dụng chữa bệnh khác nhau. Tuy nhiên việc sử dụng cũng
y,
như hiểu biết trước đó chỉ mang tính kinh nghiệm. Ngày nay, các nhà khoa học với
c
nhiều phương pháp phân tích hiện đại đã chỉ ra rằng: rutin là thành phần hóa học
ma
chính trong nụ hoa hòe và có rất nhiều tác dụng tốt đối với cơ thể như chống oxy
hóa, tăng độ bền thành mạch, chống viêm, hạ huyết áp, giảm mỡ máu ...[21].
r
Tuy nhiên, việc sử dụng rutin gặp phải một số khó khăn. Một trong những
ha
khó khăn chính là do đặc tính phân tử lớn, khó tan dẫn tới sinh khả dụng theo
dP
đường uống của rutin thấp, khiến không đáp ứng được các hiệu quả lâm sàng như
mong muốn. Vì vậy, cho đến nay, rutin vẫn đang là đối tượng được các nhà khoa
an
học chú trọng nghiên cứu và phát triển với mục đích làm tăng tốc độ hòa tan, tăng
sinh khả dụng để sử dụng đạt hiệu quả cao nhất.
ne
Với sự phát triển mạnh của công nghệ bào chế, rất nhiều phương pháp khác
nhau đã được đưa ra nhằm khắc phục nhược điểm và nâng cao tối đa hiệu quả sử
ici
dụng của rutin, có thể kể đến như: tạo phức với β-cyclodextrin, phức hợp với
ed
phospholipid, hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano…. Trong đó, bào chế hệ phân tán
rắn được coi là một trong những phương pháp đáng được chú ý với nhiều ưu điểm
M
nổi trội như phương pháp bào chế đơn giản, cải thiện tốt độ tan, tốc độ hòa tan, làm
tăng tính thấm qua màng sinh học của dược chất ít tan, làm tăng sinh khả
of
dụng….[41]. Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hòa tan của rutin chúng tôi tiến
ol
hành ―Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin‖ với mục tiêu:
ho
1. Bào chế và đánh giá được một số đặc tính của hệ phân tán rắn rutin.
2. Tối ưu hóa được công thức và một số thông số của quá trình bào chế hệ phân
Sc
tán rắn rutin.

t@
gh
p yri
Co
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
U
1.1. Tổng quan về Rutin
VN
1.1.1 Nguồn gốc
Rutin là một flavonoid thuộc nhóm flavon được phân lập đầu tiên vào năm
1842 từ cây Cửu lý hương (Ruta graveolen) bởi Veyss [10]. Đến năm 1904 Schnidt
y,
mới xác định rõ công thức hóa học của rutin [5]. Đến năm 1962, rutin đã được tổng
c
hợp toàn phần.
ma
Rutin được tìm thấy trong rất nhiều cây thuộc các họ thực vật khác nhau với
hàm lượng khác nhau. Một số cây có hàm lượng rutin lớn như: Tam giác mạch
r
ha
(Fagopyrum esculentum Moench) trong hoa có khoảng 4%, và thân cây 6,83%, Dâu
tằm (Morus alba L.) trong lá có khoảng 6%, Cà chua (Lycopersicon esculentum
dP
Miller) trong lá có khoảng 2,4% [22]. Đặc biệt, tại Việt Nam, trong nụ hoa hòe
(Sophora japónica L) hàm lượng rutin định lượng được rất cao lên tới 20%.
an
1.1.2 Phƣơng pháp chiết suất
Phương pháp chiết xuất rutin chủ yếu dựa trên tính tan khác nhau của rutin
ne
trong các dung môi khác nhau. Một số phương pháp chiết xuất thường dùng như:
ici
 Phương pháp chiết bằng nước:

- Chiết bằng nước sôi: phương pháp này dựa vào độ tan khác nhau của
ed
rutin trong nước sôi và nước lạnh, có thể chiết bằng áp suất thường hoặc
M
áp suất cao. Dùng nước sôi để chiết rutin trong hoa hòe, dịch chiết để
nguội sẽ có tủa rutin, lọc lấy tủa thu được rutin.
of
- Chiết bằng kiềm loãng: dựa vào cấu trúc nhóm chức –OH phenol tự do ở
vị trí thứ 3’, 4’ tạo muối dễ tan trong môi trường kiềm. Dùng nước kiềm
ol
để chiết rutin, sau đó acid hóa lại dịch chiết để rutin kết tủa, lọc lấy tủa
ho
thu được rutin.Có thể chiết bằng kiềm nóng hoặc kiềm nguội và các loại
kiềm khác nhau và nồng độ khác nhau.
Sc
 Phương pháp chiết bằng cồn:

- Chiết bằng cồn: phương pháp này dựa trên độ tan khác nhau của rutin vào
t@
cồn sôi và cồn lạnh. Dùng cồn sôi để chiết rutin, dịch chiết đem cô đặc
sau đó để nguội rutin sẽ kết tủa, lọc lấy tủa thu rutin. Thường dùng
gh
ethanol là chủ yếu [2].

p yri
Co
1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử
U
VN
c y,
r ma
ha
dP
an
Hình 1.1: Công thức cấu tạo của rutin
ne
- Công thức hóa học: C27H30O16.
- Tên theo IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-
ici
{((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-({((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-
ed
trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy}methyl)oxan-2-yl)oxy}-4H-chromen-4-
on
M
Hoặc: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-(α-L-rhamnopyranosyl-
(1→6)-β-D-glucopyranosyloxy)-4H-chromen-4-one.
of
- Tên gọi khác: Quercetin-3-rutosid, Eldrin, Oxerutin, Quercetin-3-

ol
rhamnoglucosid, Rutosid, Sclerutin, Sophorin.

1.1.4 Tính chất hóa lý
ho
- Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục, không mùi, khi bay hơi có mùi đặc
Sc
trưng. Để ra ánh sáng màu có thể sẫm lại.

- Tinh thể kết tinh ngậm 3 nước và chuyển sang dạng khan khi sấy 12 giờ ở
110oC và 10 mmHg [1].
t@
- Rutin khan màu nâu, có tính hút tẩm.

- Nhiệt độ nóng chảy: 183-194oC, kèm thủy phân.
gh
- Tính tan
+ Tan trong methanol và trong các dung dịch kiềm.
yri
+ Hơi tan trong ethanol.

p
+ Không tan trong nước và dicloromethan [4].

Co
- Phổ của rutin có max = 362,5nm và 258 nm, ở λ= 362,5 thì có E1%1cm = 325
U
(ethanol)
VN
1.1.5 Định tính Rutin
 Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn [4].
y,
Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của rutin
c
chuẩn.
ma
 Phương pháp B: Đo quang [4].
- Hòa tan 50.0 mg chế phẩm trong methnol và pha loãng thành 250.0 ml
r
ha
với cùng dung môi, lọc nếu cần. Pha loãng 5,0 ml dung dịch này thành
50.0 ml bằng methanol. Đo phổ hấp thụ tử ngoại trong khoảng từ 210 nm
dP
đến 450 nm, dung dịch phải cho hai cực đại hấp thụ ở 257 nm và 358 nm.
Độ hấp thu riêng ở bước sóng cực đại 358 nm phải từ 305 đến 330, tính
an
theo chế phẩm khan.
 Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng [4].
ne
- Bản mỏng: Silica gel G.
- Dung môi khai triển: N – butanol – acid acetic khan – nước – methyl
ici
ethyl ceton – ethyl acetat (5 : 10 : 10 : 30 : 50)

ed
- Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong methanol và pha loãng
thành 10.0 ml với cùng dung môi.
M
- Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25 mg Rutin chuẩn trong methanol và pha
loãng thành 10.0 ml với cùng dung môi.
of
- Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 10cm. Để khô bản mỏng
ol
ngoài không khí. Phun lên bản mỏng hỗn hợp gồm 7.5 ml dung dịch Kali
ho
fericyanid 1% (Thuốc thử) và 2.5 ml dung dịch FeCl3 10.5% (Thuốc thử).
Sc
Quan sát bản mỏng trong vòng 10 phút. Vết chính trên sắc ký đồ thu
được dung dịch thử tương ứng về vị trí, màu sắc và kích thước với vết
chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu.
t@
 Phương pháp D: [4].

- Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 5 ml ethanol 96% (Thuốc thử). Thêm 1 g
gh
kẽm (Thuốc thử) và 2l dung dịch acid hydrochloric 25% (Thuốc thử), sẽ
xuất hiện màu đỏ.
yri
1.1.6 Định lƣợng Rutin

p
 Phương pháp cân [38].

Co
- Nguyên tắc: Chiết xuất rutin bằng cồn sau đó thủy phân rutin bằng dung
U
dịch acid H2SO4 loãng thu được quercetin, lọc lấy kết tủa, sấy rồi cân và
VN
tính ra hàm lượng rutin
 Phương pháp đo màu [9].
y,
- Nguyên tắc: Dựa vào màu khi cho Rutin chuẩn và mẫu thử cùng tác dụng
với AlCl3, hoặc tiến hành phản ứng cyanidin rồi đo màu. So sánh màu
c
ma
của mẫu thử và Rutin chuẩn đã biết nồng độ, từ đó suy ra nồng độ của
Rutin trong mẫu thử
 Phương pháp quang phổ.
r
ha
- Nguyên tắc: Dựa trên cơ sở của định luật Lambert – Beer để xác định
nồng độ các chất bằng cách đo độ hấp thụ:
dP
C=
an
Trong đó :
C: là nồng độ của chất cần đo
ne
l: là chiều dày của lớp dung dịch (cm)
ici
A: Độ hấp thụ của dung dịch đo ở bước sóng cực đại

ed
: Hệ số hấp thụ của dung dịch 1% (kl/tt), chiều dày của dung dịch là
1cm khi đo ở bước sóng cực đại
M
- Phổ UV của rutin khi hòa tan trong ethanol ở max = 362,5nm là E1%1cm =
of
325. Trên cơ sở đó xây dựng đường tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của
độ hấp thụ vào nồng độ Rutin. Đo độ hấp thụ của mẫu thử, đối chiếu với
ol
đường chuẩn tính được hàm lượng Rutin trong mẫu thử
ho
 Phương pháp đo iod.

 Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao [6].
Sc
1.1.7 Dƣợc động học của rutin

Dược động học của rutin hiện nay vẫn đang được nghiên cứu. Một vài
t@
nghiên cứu đã chỉ ra rằng, sau khi hấp thu qua đường tiêu hóa, rutin được chuyển
hóa thành quercetin. Quercetin và dạng liên hợp của nó được chuyển qua gan và
gh
thực hiên vòng chuyển hóa đầu tiên. Sản phẩm chuyển hóa có thể bao gồm
isorhanetin, kaempferol và tamarixetin. Quercetin từ gan có thể phân bố khắp nơi
yri
trong cơ thể và được vận chuyển bởi albumin huyết tương [45].
p
Co
1.1.8 Tác dụng dƣợc lý của rutin
U
 Tác dụng chống oxy hóa
VN
Rutin là một chất chống oxy hóa phenolic với khả năng lấy đi các gốc tự do
superoxid và tạo phức chelat với các ion kim loại. Hoạt tính oxy hóa của rutin là do
y,
phần aglycol – Quercetin là sản phẩm chuyển hóa của rutin trong quá trình tiêu hóa.
c
Thông thường, rutin được sử dụng như một thuốc chống viêm, kháng khuẩn, chống
ma
dị ứng ….Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy rutin còn có hiệu quả
trong việc điều trị các bệnh mãn tính như tiểu đường, ung thư, cao huyết áp, và tăng
r
ha
cholesterol nhờ vào khả năng chống oxy hóa của nó …
 Tác dụng trong điều trị đái tháo đƣờng
dP
Rutin làm giảm lượng Glucose bằng cách làm tăng tiết insulin.Đồng thời làm
tăng chuyển hóa glucose ở tế bào gan, tăng sự hấp thu glucose trong cơ và mô mỡ,
an
do đó ngăn ngừa sự tăng đường huyết.
Đồng thời rutin có khả năng chống lại streptozotocin (STZ), bảo vệ các tế
ne
bào β tuyến tụy bằng cách giảm stress oxy hóa.
ici
Rutin còn có tác dụng điều trị biến chứng đục thủy tinh thể trong đái tháo
đường bằng cách là loại bỏ các gốc tự do, chống lại sự thoái hóa các tế bào thần
ed
kinh. Ngoài ra, rutin cũng có lợi trong việc điều trị sự suy giảm tinh trùng, tổn
M
thương tinh hoàn do tiểu đường gây ra [11, 31].
 Tác dụng chống ung thƣ

of
Nhiều nghiên cứu trên cả in vitro và invivo đã chỉ ra rằng ruitn có tác dụng
ol
chống ung thư. Nhiều cơ chế đã được xác định bao gồm khả năng bất hoạt các chất
ho
gây ung thư, chống sự lan truyền, ức chế sự hình thành hạch, chống oxy hóa, khả
năng bắt giữ các tế bào …hoặc là kết hợp các cơ chế trên.
Sc
Trong một nghiên cứu invivo, Alonso-Castro, Domínguez và García-

Carrancá (2013) đã quan sát thấy rằng rutin thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với
t@
dòng tế bào ung thư đại tràng (SW480) tuy nhiên không gây độc đối với các tế bào
bình thường. Nasiri và cộng sự (2016) cũng đã chứng minh được rằng việc sử dụng
gh
rutin với 5-FU và / hoặc oxaliplatin hiệu quả hơn so với việc chỉ sử dụng riêng lẻ
các thuốc trên để điều trị tế bào ung thư đại tràng. Trong một nghiên cứu khác,
yri
Chen và cộng sự (2013) đã nghiên cứu tác dụng chống ung thư biểu mô của rutin.
p
Co
Họ phát hiện ra rằng rutin ức chế đáng kể sự tăng trưởng của các tế bào LAN-5 và
U
khả năng hóa ứng động.
VN
Những kết quả này cho thấy rutin có thể phát triển trở thành một tiền chất
mới trong các liệu pháp điều trị ung thư [21].
y,
 Tác dụng trên hệ tim mạch
c
Rutin là Bioflavonoid, có hoạt tính của vitamin P làm tăng sức bền và tính
ma
đàn hồi của thành mạch [3, 8, 9].
r
Rutin ức chế kết tập tiểu cầu, cũng như giảm tính thấm mao mạch, và cải
ha
thiện lưu thông máu.
dP
Rutin có thể cải thiện chức năng nội mô bằng cách gia tăng sản xuất oxit
nitric trong các tế bào nội mô của con người. Oxit nitric có vai trò làm giãn nở các
an
mạch máu, nó giúp kiểm soát sự lưu thông máu đến các bộ phận của cơ thể.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy rutin có thể giúp ngăn ngừa cục máu đông,
ne
do đó có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân có nguy cơ bị các cơn đau tim và
đột quỵ.
ici
 Tác dụng chống viêm

ed
Rutin có thể dùng để điều trị các bệnh viêm thông qua sự ức chế của protein
M
HMGB1, được tiết ra bởi các tế bào miễn dịch, có tác dụng như 1 cytokin trung
gian làm giảm viêm.
of
Rutin có khả năng phòng và chữa bệnh viêm kết ruột với cơ chế có thể giải
ol
thích là do rutin làm tăng nồng độ glutathion liên kết, làm giảm các chuỗi oxy hóa
ho
gây viêm.
Ngoài ra, ruitn còn được sử dụng làm thuốc chữa dị ứng, thuốc chữa trị và
Sc
chống thấp khớp, ngoài ra còn dùng trong trường hợp da bị tổn thương, chóng liền
sẹo [8, 20, 24].
t@
1.1.9 Một số chế phẩm có chứa Rutin

Rutin được bào chế dưới các dạng thuốc khác nhau dạng viên hay dạng hòa
gh
tan trong nước dùng đường uống.

yri
 Dạng viên: viên bao phim: Rutin. Mevon 500, Ido rutin, Vinca rutin (phối
hơp vincamin và rutin), viên bao đường: Rutin C (phối hợp Rutin và vitamin
p
C).
Co
 Dạng hòa tan trong nước: rutin thường được chuyển thành dạng muối hoặc
U
chất dẫn dễ tan trong nước như morpholylethylrutosid, rutosid,
VN
natripropylsulionat
Rutin có thể được bào chế ở dạng đơn chất hoặc phối hợp với các hoạt chất
y,
khác nhằm đáp ứng các mục tiêu điều trị khác nhau:
c
 Dạng đơn: viên MEVON (Mekopharma), viên Rutin 500mg, Rutin
ma
Powder…
 Dạng phối hợp:
r
ha
- Phối hợp vitamin C: Biệt dược Rutin C (XNDPTW 120), RUTASCOBIN
(Hungari). Được chỉ định trong điều trị bệnh trĩ, các trường hợp có tổn
dP
thương mao mạch, rồi loạn tính thấm mao mạch nhất là xuất huyết dưới da,
võng mạc, xuất huyết có liên quan đến xơ vữa động mạch và tăng huyết áp.
an
- Phối hợp với Cyclendelat: Biệt dược VASCUNORMYL với tác dụng giãn
mạch, chống co thắt các sợi cơ trơn của tiểu động mạch và tăng cường sức
ne
bền thành mạch.
1.2 Tổng quan về HPTR
ici
1.2.1 Khái niệm

ed
Hệ phân tán rắn được nghiên cứu đầu tiên vào năm 1961 bởi Sekiguchi và
Obi, đến năm 1971 Chiou và Riegelman định nghĩa: ―Hệ phân tán rắn là hệ phân
M
tán một hay nhiều dược chất trong chất mang rắn được chế tạo bằng phương pháp
đun chảy, dung môi hay đun chảy - dung môi‖ [17]. Trong đó, dược chất ít tan được
of
phân tán vào trong chất mang và tồn tại dưới dạng các phân tử riêng biệt, các hạt vô
ol
định hình, hoặc các hạt tinh thể [41].

ho
1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn

Sc
Dựa vào tương tác giữa dược chất với chất mang, có thể chia HPTR thành 6
cấu trúc:
t@
- Hỗn hợp eutecti đơn giản.

- Dược chất tồn tại kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.
- Có cấu trúc kép của cả dung dịch hay hỗn dịch rắn.
gh
- Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới.

yri
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang.

- Dung dịch rắn có dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất
p
mang.
Co
1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn
U
Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, HPTR giúp làm tăng sinh khả dụng cho
VN
dược chất ít tan bằng cách làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan. Cơ chế giúp HPTR
tăng độ tan bao gồm:
Giảm kích thước tiểu phân dược chất, có thể đạt tới mức độ phân tử. Dược
y,
-
chất được phân tán ở mức độ cực kì mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ
c
có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm kích thước tiểu phân trong HPTR ưu việt
ma
hơn so với bột siêu mịn, do không có sự kết tụ của tiểu phân mịn với nhau
dưới tác động của lực Val der Waals do có mặt chất mang bao quanh các tiểu
r
ha
phân dược chất, tạo ra diện tích bề mặt hòa tan lớn hơn sau khi chất mang
được hòa tan.
dP
- Thay đổi và tăng tính thấm của dược chất khi HPTR có mặt của chất diện
hoạt.
an
- Tăng độ xốp, tăng khả năng thấm ướt.
- Thay đổi trạng thái dược chất, chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định
ne
hình làm tăng độ tan, do không cần cung cấp năng lượng lớn để phá vỡ mạng
tinh thể [39].
ici
1.2.4 Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn

ed
a) Ưu điểm
- Ưu điểm nổi trội của HPTR đó là làm tăng sinh khả dụng cho nhiều dược
M
chất kém tan nhờ vào các cơ chế làm tăng độ hòa tan như giảm kích thước
tiểu phân, tăng tính thấm, chuyển trạng thái dược chất thành vô định hình ...
of
- Sự bao quanh của chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất
ol
hơn
ho
b) Nhược điểm
Mặc dù có rất nhiều ưu điểm, nhưng HPTR cũng gặp phải một số vấn đề:
Sc
- Độ ổn định là nhược điểm chính của HPTR.Sự tái kết tinh từ dạng vô định
hình trong quá trình bảo quản dẫn tới làm giảm độ tan và tốc độ hòa tan.
t@
- Các tính chất hóa lý của hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Với phương pháp
đun chảy các yếu tố ảnh hưởng có thể là nhiệt độ đun nóng, thời gian đun
nóng, phương pháp làm lạnh..., còn đối với phương pháp dung môi thì là tỉ lệ
gh
dược chất /dung môi, loại dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi...
yri
- Mối tương quan giữa in vivo và in vitro thấp.

- Sự tái kết tủa của dược chất do hiện tượng quá bão hòa khi hòa tan [41].
p
Co
1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
U
a) Yêu cầu đối với chất mang.
VN
 Các chất mang trong HPTR có đặc điểm chung là dễ tan trong nước, có nhiệt
độ nóng chảy tương đối thấp, không bị phân hủy ở nhiệt độ cao, bền vững về
mặt nhiệt động học, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại dung môi ngay cả
y,
khi dung dịch có độ nhớt cao.
c
 Đồng thời, để ngăn cản sự tái kết tinh, chất mang được lựa chọn là những
ma
polyme phù hợp có:
+ Nhiệt độ chuyển hóa thể tinh (Tg) cao, để làm tăng Tg cho hỗn hợp
r
ha
+ Tương tác mạnh với dược chất.
+ Tính hút ẩm thấp [41].
dP
b) Một số chất mang thường sử dụng.
 Polyethylen glycol (PEG)
an
Polyethylen glycol (PEG) là các polyme của ethylen oxid, với khối lượng
phân tử khác nhau. Để sản xuất HPTR, PEG thường được sử dụng với những tính
ne
chất chung sau:
ici
- Khối lượng phân tử thường được sử dụng nhiều nhất là PEG 4000 – 6000.
Tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ.
ed
-
- Nhiệt độ nóng chảy thấp, hầu hết dưới 65oC (thích hợp với phương pháp đun
M
nóng chảy) [42].

- Có khả năng cải thiện tính thấm ướt cho dược chất [26].
of
Một số dược chất sử dụng PEG làm chất mang trong HPTR như : ketoprofen
ol
[30], oxazepam [23], nifedipin [36].

ho
 Polyvinyl pyrolidon (PVP)

Sc
PVP có trọng lượng phân tử dao động từ 2500 đến 3000 000 và được phân
loại theo giá trị K. Ví dụ như PVP K30 thì có trọng lượng phân tử tương ứng là
50000, PVP K25 là 30000 …[43]. Tính chất chung của PVP:
t@
- Tan tốt trong nước và nhiều dung môi hữu cơ (thích hợp với phương pháp
dung môi).
gh
- Nhiệt độ nóng chảy cao (khoảng 270oC).

yri
- Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) cao.

- Có thể cải thiện khả năng thấm ướt cho dược chất.
p
- Có tính hút ẩm mạnh.

Co
10
Một số dược chất sử dụng PVP làm chất mang trong HPTR như: ketoprofen
U
[46], andrographolid [13].
VN
 Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)
HPMC là hỗn hợp ete của cellulose, trong đó 16,5-30% các nhóm hydroxyl
y,
được methyl hóa và 4-32% là dẫn xuất với các nhóm hydroxypropyl. Các HPMC
c
hầu hết đều hòa tan được trong nước, hỗn hợp ethanol với dichloromethane và
ma
methanol với dichloromethan [44].
 β-cyclodextrin
r
ha
Đặc trưng quan trọng nhất của β-CD là có khả năng tạo thành phức chất lồng
làm tăng độ tan cho dược chất ít tan. Không có liên kết cộng hóa trị hay liên kết mới
dP
nào được hình thành trong quá trình tạo phức [29].
Cho tới nay, có nhiều nghiên cứu sử dụng β-CD là chất mang để bào chế
an
HPTR cải thiện độ tan và độ hòa tan của một số dược chất ít tan như: sylimarin
[18], domperidon [37]…
ne
1.2.6 Các phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn
Có rất nhiều phương pháp để bào chế HPTR, một số những phương pháp
ici
phổ biến thường được sử dụng bao gồm:

ed
a) Phương pháp đun chảy

M
Phương pháp tạo HPTR cơ bản nhất lần đầu tiên được Sekiguchi và Obi sử
dụng là đun chảy.
of
 Cách tiến hành:

ol
- Dược chất và chất mang cùng được đun nóng chảy tại cùng một nhiệt độ.
ho
- Sau đó làm lạnh đột ngột để tạo hệ chất rắn. (có thể làm lạnh bằng nhiều
cách khác nhau như bằng nước đá [17], ngâm trong nito lỏng [47], hoặc
Sc
phun hỗn hợp nóng chảy vào một môi trường có nhiệt độ thấp hơn điểm
nóng chảy của chất mang [12].
t@
- Phân chia tới kích thước xác định.

 Ưu điểm:
gh
- Dễ dàng thực hiện, không đòi hỏi kĩ thuật cao.

- Không yêu cầu dung môi.
yri
 Nhược điểm:
- Phạm vi áp dụng bị hạn chế, chỉ áp dụng khi dược chất bền với nhiệt,
p
Co
chất mang có điểm nóng chảy thấp.
11
- Dược chất có thể bị phân hủy hoặc bay hơi.
U
- Có thể xảy ra sự tách pha khi làm lạnh.
VN
 Chất mang: Thường sử dụng PEG 4000, PEG 6000, Urea.
Do còn nhiều hạn chế, phương pháp đun chảy đã được cải tiến thành đùn
y,
nóng chảy với việc dược chất được phân tán vào chất mang nhờ 1 máy đùn. Ưu
c
điểm chính của đùn nóng chảy là dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn
ma
và hỗn hợp dược chất, chất mang chỉ phải chịu đựng nhiệt độ cao trong khoảng
1 phút [32].
r
ha
b) Phương pháp dung môi
Việc khám phá ra phương pháp dung môi đã giúp giải quyết nhiều vấn đề
dP
cho phương pháp đun chảy.
 Cách tiến hành:
an
+ Dược chất và chất mang được hòa tan vào lượng tối thiểu dung môi thích
hợp.
ne
+ Loại bỏ dung môi (có rất nhiều cách để loại bỏ dung môi như cô quay
[33], phun sấy [15], đông khô [27], sấy chân không [19]...)
ici
+ Phân chia tới kích thước xác định.

ed
 Ưu điểm:
+ Tránh được sự phân hủy hoặc bay hơi của dược chất do nhiệt độ cao.
M
+ Phạm vi áp dụng cho dược chất và chất mang rộng.

of
 Nhược điểm:
+ Hầu hết các dung môi hữu cơ được sử dụng đều có vấn đề về độc tính, vì
ol
vậy việc loại bỏ hoàn toàn dung môi là rất quan trọng.
ho
+ Có thể xảy ra hiện tượng tách pha khi loại bỏ dung môi [41].
 Chất mang:
Sc
+ Chất mang có điểm nóng chảy cao không áp dụng được phương pháp đun
chảy như: PVP, polysaccarid [26].
t@
 Loại dung môi:

+ Tùy thuộc vào tính tan của chất mang và dược chất mà lựa chọn dung
gh
môi sao cho phù hợp, cũng có thể phối hợp dung môi với nhau. Các dung
môi thưởng được sử dụng là ethanol, chloroform, dicloromethan hoặc
yri
hỗn hợp loại dung môi này.

p
Co
12
c) Phương pháp nghiền
U
Phương pháp: Nghiền hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng tối
VN
thiểu chất lỏng thích hợp trong một thời gian dài bằng chày cối hoặc máy nghiền để
thu được khối nhão. Làm khô khối bột nhão, nghiền và rây thu được hạt có kích
y,
thước thích hợp.
c
Áp dụng: Khi không thể đun chảy hay không chọn được dung môi để hòa tan
ma
dược chất và chất mang.
1.2.7 Phƣơng pháp đánh giá
r
ha
Có nhiều phương pháp đánh giá HPTR [7, 14]:
dP
- Phương pháp phân tích nhiệt: phân tích nhiệt vi sai và kính hiển vi bàn soi
nóng.
an
- Đo nhiệt hòa tan hoặc nhiệt nóng chảy để tính sự thay đổi entropy
- Phổ nhiễu xạ tia X
ne
- Quang phổ hồng ngoại
ici
- Soi kính hiển vi: kính hiển vi phân cực và kính hiển vi điện tử quét.
ed
- Thử độ hòa tan

Trong các phương pháp trên thì các phương pháp phân tích nhiệt (DSC),
M
phổ nhiễu xạ tia X, phổ hồng ngoại và tốc độ GPDC là quan trọng nhất đối với
of
HPTR [40].
DSC: xác định dược chất ở trạng thái tinh thể hay vô định hình và xác định
ol
-
cấu trúc HPTR là dung dịch rắn hay hệ phân tán, không phát hiện được dạng
ho
tinh thể dưới 2%.

Sc
- Phổ nhiễu xạ tia X: xác định dược chất ở trạng thái tinh thể hay vô định hình,
không phát hiện được tinh thể dược chất dưới 5 - 10 %.
t@
- Phổ hồng ngoại: xác định liên kết hay tương tác giữa dược chất và tá dược
trong HPTR.
gh
- Tốc độ GPDC: không chứng minh được sự hình thành nên được HPTR
nhưng chỉ ra mối quan hệ chặt chẽ về trạng thái phân bố dược chất. Độ hòa
yri
tan dược chất trong HPTR tăng phụ thuộc vào trạng thái vật lý, sự phân bố
p
của dược chất trong chất mang ở mức độ phân bố phân tử, phương pháp bào
Co
13
chế, tương tác giữa dược chất và tá dược cũng như đặc tính của chất mang.
U
Tốc độ GPDC của HPTR được so sánh với dược chất ban đầu để chứng minh
VN
HPTR có làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất hay không?
1.3 Phun sấy
y,
1.3.1 Ƣu nhƣợc điểm của quá trình phun sấy
c
a) Ưu điểm
ma
Phun sấy là một kỹ thuật loại bỏ dung môi rất phổ biến trong bào chế HPTR,
với nhiều ưu điểm:
r
ha
- Khả năng bay hơi loại bỏ dung môi nhanh chóng, thời gian tiếp xúc với nhiệt
ngắn vì vậy giảm thiểu ảnh hưởng của nhiệt độ tới dược chất.
dP
- Các tính chất vật lý của sản phẩm như kích thước, độ ẩm, độ trơn chảy có thể
kiểm soát bằng cách điều chỉnh các thông số của quá trình như cấu tạo súng
an
phun, tốc độ bơm, nhiệt độ đầu vào... .
- Dược chất trong HPTR thường ở dạng vô định hình.
ne
- Kỹ thuật phun sấy trong thực tế dễ thương mại hóa, mở rộng, sản xuất liên
tục, có thể thu hồi dung môi làm tăng hiệu quả về chi phí [41].
ici
b) Nhược điểm
ed
- Hiệu suất phụ thuộc vào quy mô sản xuất. Năng suất thấp có thể là do sự mất
sản phẩm do bị giữ lại trong buồng phun hoặc các hạt nhỏ (< 2µm) thường bị
M
cuốn theo khí thải thoát ra ngoài.

- Khả năng sản xuất các hạt với kích thước nanomet bị giới hạn [35].
of
1.3.2 Quá trình phun sấy

ol
Quá trình phun sấy cơ bản bao gồm 3 giai đoạn cơ bản :
ho
- Giai đoạn 1: phân tán dung dịch lỏng thành các tiểu phân dưới áp lực của
Sc
súng phun.
- Giai đoạn 2: phun dung dịch thành tiểu phân đồng thời với một dòng khí
nóng, tiểu phân tiếp xúc với khí nóng và có sự bốc hơi dung môi.
t@
- Giai đoạn 3: tách tiểu phân rắn từ dòng khí và tập trung các hạt này trong các
buồng chứa.
gh
1.3.3 Các yếu tố ảnh hƣởng tới quá trình phun sấy
Các thông số của quá trình ảnh hưởng tới phun sấy bao gồm [34]:
yri
a) N ng độ c a dung d ch phun sấy.

p
Co
14
- Nồng độ cao: Giảm được thời gian bốc hơi của dung dịch nhưng lại tăng độ
U
nhớt của nguyên liệu, gây khó khăn cho quá trình phun sấy.
VN
- Nồng độ thấp: Tốn nhiều thời gian và năng lượng cho quá trình.
b) Tốc độ bơm dung d ch.
Tốc độ phun ảnh hưởng tới:
y,
- Kích thước giọt và sự phân tán tiểu phân.
c
- Nhiệt độ đầu ra. Khi tốc độ phun tăng thì nhiệt độ đầu ra giảm.
ma
c) Nhiệt độ khí đầu vào và đầu ra
- Nhiệt độ ảnh hưởng đến độ ẩm của sản phẩm sau khi sấy phun.Khi cố định
r
ha
thời gian sấy, độ ẩm của bột sản phẩm sẽ giảm đi nếu ta tăng nhiệt độ của tác
nhân sấy.
dP
- Nhiệt độ thường được điều chỉnh trên điểm sôi của dung dịch phun, nếu
nhiệt độ quá cao có thể ảnh hưởng tới dược chất.
an
- Nhiệt độ ảnh hưởng tới trạng thái kết tinh hoặc vô định hình của HPTR.
Thông thường, nhiệt độ cao sẽ giúp tăng Tg của hợp chất, giảm sự tái kết
ne
tinh.
d) Tốc độ thổi khí, loại khí thổi
ici
- Loại khí thổi có thể ảnh hưởng tới tính chất lý hóa của sản phẩm cuối cùng,
ed
các loại khí thổi thông thường là không khí, N2 hoặc CO2.
- Tốc độ thổi khí có thể ảnh hưởng tới kích thước của tiểu phân dược chất.
M
e) Loại súng phun

of
Quá trình phân tán chất lỏng thành các tiểu phân sử dụng các dạng năng
lượng như li tâm, áp lực, điện, cơ học phụ thuộc vào từng loại súng phun và tốc độ
ol
của súng phun ảnh hưởng trực tiếp tới kích thước hạt.
ho
Các loại súng phun:

Sc
- Súng phun li tâm: Chất lỏng được cấp vào gần trục của đĩa, đĩa quay với tốc độ
rất cao ( 5000 – 25000 vòng/ phút). Dưới tác động của lực li tâm, chất lỏng bị
t@
văng ra với vận tốc rất lớn, kết hợp với sự ma sát của luồng khí sấy, chất lỏng
được phân chia thành tiểu phân với kích thước rất nhỏ.
- Súng phun động năng: Quá trình phân tán được tạo ra do tương tác giữa chất
gh
lỏng với khí nén có tốc độ cao ở đầu súng phun. Khí nén đòi hỏi phải có áp lực
yri
lớn từ 200 – 300 kPa. Kích thước hạt phụ thuộc tỉ lệ giữa dòng khí nén và dịch
phun.
p
Co
15
- Súng phun áp lực: Dung dịch đầu vào được nén bởi một máy bơm và đẩy qua
U
vòi phun với tốc độ cao và phân chia thành các hạt nhỏ như yêu cầu. Kích thước
VN
tiểu phân tạo thành tỉ lệ thuận với tốc độ cấp dịch và tỉ lệ nghịch với áp suất nén.
1.3.4 Ứng dụng của phun sấy
 Tạo hạt
c y,
Tạo hạt có kích thước đồng đều, hình cầu, tỉ trọng thấp và chịu nén tốt. Do
ma
đó sử dụng bào chế các tá dược dập thẳng [16].
 Thay đổi thuộc tính pha rắn
r
ha
Tạo ra các tiểu phân hình cầu trơn chảy chịu nén tốt dùng dập thẳng, cấu trúc
hạt xốp nên làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, làm tăng tỷ lệ và tính
dP
ổn định của dạng vô định hình do kết hợp với các chất mang ổn định [16].
 Bào chế vi nang
an
Bào chế vi nang là quá trình tạo lớp vỏ polyme bao quanh các tiểu phân hoặc
ne
giọt lỏng. Thường được ứng dụng trong:
- Thuốc kiểm soát giải phóng của natri diclophenac khi phun sấy với ethyl
ici
cellulose.
ed
- Tiểu phân bao chứa vitamin C trong nang hỗn hợp eudragit để ổn định tính
chất lý hóa tạo mùi thơm che mùi khó chịu [16].
M
 Thiết kế dạng thuốc xông hít

of
Phun sấy kiểm soát được kích thước và tỷ trọng của tiểu phân có thể đạt
được do điều chỉnh các thông số như thành phần công thức, tốc độ cấp dịch, loại
ol
súng phun, kích thước buồng sấy… Ngoài ra nó còn làm chuyển từ dạng kết tinh
ho
thành dạng vô định hình do đó cải thiện độ tan của một số dược chất [16].
 Bào chế liposome

Sc
Phương pháp bào chế liposom truyền thống gồm hai giai đoạn: thứ nhất là
t@
các lipid được hòa tan trong dung môi hữu cơ dễ bay hơi. Dung môi sẽ bay hơi
trong điều kiện nhất định đảm bảo không xảy ra hiện tượng tách pha trong dung
dịch (bước sấy thứ nhất). Thứ hai là lipid dạng sấy khô được hydrat hóa trong dung
gh
dịch nước có chứa dược chất và hỗn hợp này được sấy khô (bước sấy thứ hai). Phun
yri
sấy là một trong những phương pháp có khả năng hoàn thiện một hoặc cả hai bước
sấy [16].
p
Co
16
1.4 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn rutin
U
1.4.1 Nghiên cứu trong nƣớc
VN
Phùng Đức Truyền và cs. đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn
Hydroxybutyl β-Cyclodextrin làm tăng độ tan của rutin. Hệ phân tán rắn rutin
được bào chế bằng các phương pháp là trộn khô, nghiền ướt và đồng dung môi.
y,
Kết quả nghiên cứu cho thấy Hydroxybutyl β-Cyclodextrin có khả năng tạo phức
c
theo tỷ lệ 1:1, khả năng tạo phức được chứng minh bằng đo nhiệt lượng vi sai
ma
DSC, phổ IR và NMR. Độ tan của rutin trong HPTR cao hơn độ tan của rutin
r
nguyên liệu 5,05 lần [10].
ha
1.4.2 Nghiên cứu ngoài nƣớc
dP
V. Koval’skii và cs đã tiến hành bào chế HPTR rutin bằng phương pháp
dung môi với hai chất mang là PVP K17 (tỉ lệ là PVP/rutin là 5:1 và 10:1) và
PEG 1500 (tỉ lệ PEG/rutin là 4:1) , dung môi là ethanol. Hệ phân tán rắn được
an
đánh giá các tiêu chí về độ hòa tan, phổ hồng ngoại và nhiễu xạ tia X. Kết quả
thu được cho thấy HPTR cái thiện đáng kể độ tan của rutin, cao nhất là HPTR
ne
với chất mang là PVP K17 (tỷ lệ 5:1). Sau 10 phút, lượng rutin giải phóng
nhiều hơn 52 lần so với rutin nguyên liệu. Rutin tồn tại dưới dạng vô định hình
ici
trong HPTR. Như vậy, HPTR sử dụng PVP K17 cải thiện được độ tan của dược
ed
chất kém tan trong nước [25].

M
W F Li (2009) đã tiến hành bào chế hệ phân tán rắn rutin với các phương
pháp dung môi, phương pháp đun chảy và phối hợp dung môi – đun chảy. Chất
of
mang sử dụng là PEG 6000, PVP, Poloxame 188, HPMC, β-Cyclodextrin với tỷ lệ
rutin/ chất mang là 1:9. Dung môi sử dụng là ethanol. Nhiệt độ hòa tan rutin và chất
ol
mang là 70oC. Hệ phân tán rắn rutin sau khi bào chế được đánh giá tốc độ hòa tan,
ho
phân tích nhiệt vi sai DSC. Kết quả thu được PEG 6000 là chất mang tối ưu giúp hệ
phân tán rắn rutin cải thiện độ tan cũng như mức độ hòa tan của rutin [28].
Sc
t@
gh
p yri
Co
17
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
U
2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị
VN
2.1.1 Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu
y,
STT Tên hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn
c
ma
1 Rutin (hàm lượng >95%) Trung Quốc TCCS
2 PVP K30 Trung Quốc NSX
r
ha
3 HPMC E6 Trung Quốc NSX
dP
4 HPMC E15 Trung Quốc NSX
5 PEG 6000 Trung Quốc NSX
6 PEG 4000
anTrung Quốc NSX
ne
7 Natri lauryl sulfat Trung Quốc NSX
ici
8 Tween 80 Trung Quốc NSX

ed
9 Poloxame 188 Trung Quốc NSX

M
10 Ethanol Trung Quốc TKHH

of
11 Methanol Trung Quốc TKHH

ol
2.1.2 Thiết bị và dụng cụ

ho
 Thiết bị
Sc
- Cân sấy hàm ẩm XM 60-HR (Precisa)

- Bếp đun cách thủy Jencons PLS (Anh).
t@
- Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)

- Máy ly tâm EBA 21 (Đức).
- Máy đo độ hòa tan Pharmatest PT-DT 70 (Đức)
gh
- Hệ thống cất quay Rovapor R- 210, Buchi (Đức)

yri
- Tủ sấy Binder (Đức)

- Máy khuấy từ gia nhiệt C-MAG IKAMAG HS-7 (Đức)
p
- Cân phân tích AY 129, Shimadzu (Nhật Bản)

Co
18
- Máy phun sấy Shanghai YC – 015 (Trung Quốc)
U
- Máy đo phổ hồng ngoại FTIR-600 (Mỹ)
VN
- Máy đo phổ nhiễu xạ tia X D8 Advance, Brucker (Đức)
- Máy phân tích nhiệt quét vi sai Mettle Toledo AB 204S (Thụy Sĩ)
 Dụng cụ
y,
- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây.
c
ma
- Pipet, pipet bầu, micro pipet.
- Màng lọc, bình định mức, bể điều nhiệt.
2.1.3. Đối tƣợng nghiên cứu
r
ha
Đối tượng nghiên cứu: Hệ phân tán rắn Rutin.
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu
dP
2.2.1 Phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn
Có rất nhiều phương pháp để bào chế HPTR chứa rutin. Mỗi một phương
an
pháp lại áp dụng riêng với các chất mang và kỹ thuật khác nhau. Để chọn lựa ra
phương pháp nào là phù hợp bào chế HPTR rutin cần khảo sát các HPTR với các
ne
phương pháp bào chế khác nhau, tuy nhiên trong phần khảo sát phương pháp bào
ici
chế HPTR này một số yếu tố sau được cố định:

Tỷ lệ chất mang và rutin là 5:1
ed
-
- Dung môi (nếu sử dụng) là ethanol 96%.
M
- Chất mang là các polyme PEG 4000, PEG 6000, β-CD, PVP K30, HPMC
E6, HPMC E15 hoặc hỗn hợp chất mang các polyme trên và được sử dụng
of
theo các phương pháp thích hợp như sau:

a) Phương pháp đun chảy
ol
Phương pháp này được áp dụng với chất mang là PEG 4000, PEG 6000
ho
Cách tiến hành:

Sc
- Cân dược chất và chất mang theo các tỷ lệ 5:1

- Đun chảy PEG 4000, PEG 6000 trên bếp cách thủy đến khi thu được dung
t@
dịch trong suốt.

- Cho từ từ rutin vào chất mang đã đun chảy, khuấy đều.
gh
- Làm lạnh nhanh bằng nước đá đồng thời khuấy liên tục tới khi hỗn hợp đông
rắn lại.
yri
- Để ổn định 24 giờ, làm khô trong bình hút ẩm.

p
Co
19
- Nghiền nhỏ hệ phân tán rắn thu được, rây qua rây 355. Bảo quản HPTR
U
trong lọ thủy tinh kín, đặt trong bình hút ẩm.
VN
b) Phương pháp dung môi
Phương pháp dung môi sử dụng chất mang là PVP K30, β-CD, HPMC E6,
y,
HPMC E15, Tween 80, Poloxame 188, natri lauryl sulfat với hai cách loại bỏ dung
c
môi khác nhau là cô quay dưới áp suất chân không và phun sấy.
ma
Cách tiến hành:
- Cân dược chất và chất mang theo các tỷ lệ 5: 1.
r
ha
- Hòa tan chất mang vào một lượng ethanol 96% thích hợp (với tỷ lệ 2g dược
chất và 300 ml dung môi).
dP
- Thêm rutin vào dung dịch chất mang ở trên, khuấy từ ở 800C trong 2 giờ cho
tới khi rutin tan hết.
an
- Loại dung môi theo hai cách:
+ Cách một: cô quay dưới áp suất chân không với các thông số như sau:
ne
Nhiệt độ: 70oC
Tốc độ quay: 100 vòng/ phút
ici
Thời gian: 30 phút

ed
+ Cách hai: sấy phun trên máy với các thông số như sau:
Nhiệt độ khí đầu vào 1100C; nhiệt độ khí thoát ra 700C
M
Áp lực súng phun 3,5 atm.

of
Tốc độ phun dịch 1200 ml/ giờ.

ol
Tốc độ thổi khí: 800 lít/ giờ.

ho
- Để ổn định trong bình hút ẩm 24 giờ và bảo quản HPTR trong lọ thủy
tinh kín, đặt trong bình hút ẩm.
Sc
c) Phương pháp xác đ nh hiệu suất phun sấy

Hiệu suất phun sấy được tính theo công thức: H=(m1/m2) x 100 (%)
t@
Trong đó: m1: khối lượng HPTR rutin thu được (g)
m2: khối lượng chất tan có trong dịch phun sấy (g).
gh
2.2.2 Phƣơng pháp chế tạo hỗn hợp vật lý

Chế tạo hỗn hợp bột gồm Rutin và các tá dược PVP K30, PEG 4000, β-CD,
yri
HPMC E6 hoặc hỗn hợp chất mang các polyme trên với các tỷ lệ: chất mang/ rutin
p
là 5:1, được thực hiện theo các bước như sau:

Co
20
Nghiền nhỏ chất mang thành bột mịn, sau đó rây qua rây 180. Cân các thành
U
phần theo công thức. Trộn dược chất và chất mang thành hỗn hợp bột kép theo
VN
nguyên tắc trộn đồng lượng. Rây lại qua rây 500 cho đều. Để ổn định trong bình hút
ẩm 24 giờ và bảo quản trong lọ thủy tinh kín, đặt trong bình hút ẩm.
y,
2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá hệ phân tán rắn
c
a) Hình thức: đánh giá bằng cảm quan.
ma
b) Đánh giá tương tác dược chất – tá dược
 Phƣơng pháp đo nhiệt quét vi sai DSC
r
Sử dụng đĩa nhôm chứa mẫu 40µl, đục thủng nắp, khối lượng mẫu khoảng từ 3 – 7
ha
mg. Nhiệt độ quét từ 50 – 3000C, tốc độ gia nhiệt 100C/phút. Trong quá trình thử, thổi
dP
khí nitrogen với lưu lượng 50 ml/phút.
 Phƣơng pháp đo quang phổ hồng ngoại IR
an
Lấy khoảng 5 -10 mg mẫu đã làm khô, trộn đều và nghiền mịn với KBr, khi
được hỗn hợp đồng nhất đem dập thành viên mỏng. Tiến hành quét phổ với viên
ne
nén thu được.
c) Đánh giá mức độ kết tinh bằng phổ nhiễu xạ tia X
ici
Cấu trúc hóa lý của HPTR được xác định bằng phương pháp phổ nhiễu xạ tia X.
ed
Nguyên tắc: Khi chùm tia X đập vào mặt tinh thể cấu tạo từ nguyên tử
hay ion thì mạng tinh thể đóng vai trò như một cách tử nhiễu xạ đặc biệt. Phần
M
kết tinh tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp, phần vô định hình lại cho một
of
đỉnh rất rộng. Tỷ lệ giữa các cường độ có thể được sử dụng để tính toán số
lượng tinh thể trong hệ.
ol
Tiến hành: Mẫu cần phân tích được nghiền mịn và đưa vào thiết bị nhận tia
ho
X với các điều kiện cụ thể: Quét mẫu từ góc 5º-50º với tốc độ quay góc θ = 1º/phút,
nhiệt độ 25oC
Sc
Mức độ và cường độ pic trong phổ X-ray thể hiện mức độ kết tinh của rutin
trong hệ.
t@
d) Đ nh lượng lượng rutin trong hệ phân tán rắn bằng phương pháp đo quang
 Tìm bƣớc sóng hấp thụ cực đại

gh
Cân chính xác khoảng 25 mg rutin chuẩn, hòa tan vào vừa đủ 100 ml methanol.
yri
Lấy 10 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml, thêm methanol tới vạch,
thu được dung dịch A có nồng độ 25 mg/L. Tiến hành quét độ hấp thụ quang của
p
Co
21
dung dịch A ở dải bước sóng từ 800-200 nm. Từ đó xác định được bước sóng hấp
U
thụ cực đại của rutin dựa vào hình ảnh quang phổ.
VN
 Dựng đƣờng chuẩn
+ Mẫu chuẩn: Từ dung dịch A ở trên, pha loãng với methanol thành các dung dịch
có nồng độ lần lượt là 5 mg/L; 10 mg/L; 12,5 mg/L; 15 mg/L; 20 mg/L. Đo độ
y,
hấp thu quang của các mẫu với mẫu trắng là methanol ở cực đại. Xây dựng
c
ma
đường chuẩn và phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa độ hấp thụ và nồng độ
rutin để tính toán.
r
+ Mẫu trắng: dung dịch methanol.
ha
+ Mẫu thử: mẫu thử đem lọc qua màng cellulose acetat 0.45 μm, đem pha loãng
bằng methanol ở tỷ lệ nhất định để được nồng độ dung dịch thử trong khoảng 5
dP
đến 20 mg/L. Đo độ hấp thụ quang của mẫu thử ở bước sóng cực đại.
e) Đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan c a rutin trong hệ phân tán rắn
an
Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin nguyên liệu và rutin từ HPTR được xác
định bằng phép thử độ hòa tan theo DĐVN IV, thiết bị cánh khuấy với thông số sau:
ne
 Tốc độ cánh khuấy: 100 ± 2 vòng/ phút.
ici
 Nhiệt độ môi trường hòa tan 370C ± 0,50C.

 Môi trường hòa tan: 900 ml nước cất
ed
 Khối lượng mẫu thử: cân một lượng mẫu là bột rutin nguyên chất hoặc
M
bột HPTR tương ứng với 0,6 g rutin.

of
Cách tiến hành:

Cho các mẫu thử vào cốc có chứa môi trường hòa tan, cho máy hoạt động.
ol
Sau các khoảng thời gian 5, 10, 15, 30, 60 phút hút mẫu đem định lượng một lần.
ho
Mỗi lần hút 10 ml dung dịch thử sau đó bổ sung ngay 10 ml nước cất vào cốc thử độ
hòa tan; dung dịch thử hòa tan vừa hút ra được lọc qua màng cellulose acetat 0,45
Sc
µm rồi đem định lượng phương pháp đo quang (như phần 2.2.3.c).
Hàm lượng rutin đã hòa tan ở lần thứ n được tính theo công thức như sau:
t@
Cn = Cn0 + ∑ Ct0
gh
Trong đó:
yri
Cn: nồng độ rutin đã hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (µg/ml)

p
Cn0: nồng độ rutin định lượng được ở lần hút thứ n (µg/ml)
Co
22
V0: thể tích dịch hòa tan đã hút (ml)
U
V: thể tích môi trường hòa tan (ml)
VN
Mỗi mẫu thử làm 3 lần lấy kết quả trung bình.
f) Mất khối lượng do làm khô c a hệ phân tán rắn
y,
Xác định theo phương pháp mất khối lượng do làm khô. Tiến hành trên cân
c
ma
xác định hàm ẩm nhanh. Nhiệt độ đo 1050C.
2.2.4 Phƣơng pháp thiết kế thí nghiệm và tối ƣu hóa công thức
r
ha
Phương pháp bào chế HPTR cho công thức có mức độ và tốc độ hòa tan
rutin tốt nhất được lựa chọn làm phương pháp để tiến hành bào chế các HPTR trong
dP
phần thiết kế thí nghiệm và tối ưu hòa công thức như sau:
Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm MODDE 8.0: sử dụng phần mềm MODDE
an
8.0 (Umetrics Inc, USA) để thiết kế thí nghiệm cổ điển một cách ngẫu nhiên dựa
trên nguyên tắc hợp tử tại tâm.
ne
Xác định các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hóa công thức: sử dụng phần mềm
Form rules v2.0 (Intelligensys Ltd, UK) để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu
ici
vào và các biến đầu ra.

ed
Sử dụng phần mềm INForm v3.1, để tối ưu hóa công thức dựa trên mô hình
mạng neuron nhân tạo.
M
of
ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
23
CHƢƠNG 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
U
3.1. Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin
VN
3.1.1 Định lƣợng rutin bằng phƣơng pháp đo quang
 Xác định điểm hấp thụ cực đại
y,
Tiến hành pha dung dịch rutin chuẩn có nồng độ 25 mg/L, đem quét độ hấp
c
thụ quang ở bước sóng từ 800 nm đến 200 nm. Kết quả thu được biểu diễn như hình
r ma
ha
dP
an
ne
ici
M ed
of
ol
ho
Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang của dung dịch rutin chuẩn ở bước sóng
từ 800 nm đến 200 nm
Sc
Nhận xét: Nhìn vào quang phổ của rutin, bước sóng cực đại λmax= 257 nm
được sử dụng để định lượng rutin.
t@
 Dựng đƣờng chuẩn

Tiến hành pha các mẫu thử có nồng độ lần lượt là 5; 10; 12,5; 15; 20
gh
mg/L, đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 257 nm. Kết quả thể hiện trong bảng
3.1 và hình 3.2.
p yri
Co
24
Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ tại bước sóng 257 nm
U
VN
Nồng độ (mg/L) 5 10 12,5 15 20
Độ hấp thụ quang (Abs) 0,197 0,386 0,484 0,580 0,751
cy,
ma
0.8
y = 0.0371x + 0.0156
0.7
R² = 0.9992
r
0.6
ha
0.5
Độ hấp thụ quang (Abs)
dP
0.4
0.3
0.2
an
0.1
0
ne
0 5 10 15 20 25
Nồng độ (mg/ L)
ici
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của rutin theo nồng độ
ed
tại bước sóng 257 nm

M
Nhận xét:
of
R2=0,9992 (>0,995) cho thấy có sự tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng
độ dung dịch rutin trong khoảng nồng độ 5 mg/L đến 20 mg/L.
ol
Phương trình biểu diễn sự tương quan độ hấp thụ quang với nồng độ là:
ho
y = 0,0371x + 0,0156
Sc
Trong đó: y là độ hấp thụ quang (đơn vị Abs), x là nồng độ rutin (đơn vị mg/L).
Kết luận:
t@
Như vậy có thể sử dụng phương pháp đo quang để định lượng rutin trong
dung dịch ở bước sóng 257 nm và phương trình tuyến tính đã khảo sát ở trên.
gh
3.1.2 Khả năng hòa tan của rutin nguyên liệu

yri
Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin nguyên liệu ở dạng bột đã nghiền mịn
p
qua rây số 180 trong môi trường nước cất được xác định như phần 2.2.3.d . Kết quả
Co
25
thí nghiệm được trình bày trong bảng 3.2 và hình 3.3
U
Bảng 3.2: Mức độ và tốc độ hòa tan của bột rutin nguyên liệu
VN
Thời gian (phút) % Rutin đã hòa tan
y,
5 10,58±1,32
c
10 11,10±2,13
ma
15 11,75±1,78
30
r
12,08±1,28
ha
60 12,17±2,11
dP
18
an
15
ne
% rutin hòa tan
12
ici
9
ed
3
M
0
of
0 10 20 30 40 50 60 70
Thời gian (phút)
ol
Hình 3.3: Đồ thị hòa tan của rutin nguyên liệu

ho
Nhận xét:
Sc
Rutin sau 60 phút hòa tan được 12,17 % so với lượng ban đầu trong dung
dịch. Từ phút 15 đến phút 60 hầu như rutin không được hòa tan hơn đáng kể, điều
t@
này cho thấy rutin ít tan và tan chậm.

Rutin sơ nước, nổi lên trên bề mặt môi trường hòa tan nên khó thấm dịch và
hòa tan ít, do vậy cần cải thiện điều này bằng cách điều chế HPTR sử dụng các chất
gh
mang thân nước, chất diện hoạt với phương pháp phù hợp để tăng khả năng thấm
yri
ướt môi trường hòa tan và chuyển tinh thể hoạt chất sang dạng vô định hình để cải
thiện độ tan.
p
Co
26
3.1.3 Khảo sát ảnh hƣởng của phƣơng pháp bào chế đến một số đặc tính của
U
hệ phân tán rắn
VN
HPTR của rutin được bào chế theo nhiều phương pháp khác nhau với việc sử
dụng các chất mang khác nhau. Các HPTR bào chế bằng phương pháp đun chảy;
y,
dung môi cô quay và phun sấy được bào chế như phần 2.2.1 và hỗn hợp vật lý như
c
phần 2.2.2 theo công thức như bảng 3.3.
ma
Bảng 3.3: Công thức HPTR rutin bào chế theo các phương pháp khác nhau
(n=3; tỷ lệ DC: chất mang là 1 : 5)
r
ha
Phương pháp
Đun chảy Đun chảy Dung môi Dung môi
dP
HHVL
PEG 4000 PEG 6000 Cô quay Phun sấy
Nguyên liệu
Rutin (g) 2,021 2,020 2,000 2,050 2,012
PVP (g) 10,02 -
an 10,02 10,01
ne
PEG 4000 (g) - 10,03 - - -
PEG 6000 (g) - - 10,01 - -
ici
Ethanol 96% (ml) - - - Vđ vđ

ed
Trong quá trình bào chế HHVL và 4 HPTR với công thức như trên theo các
M
phương pháp phù hợp như mục 2.2.2 nhận thấy:

of
- HPTR bào chế bằng phương pháp đun chảy với PEG 4000 và PEG 6000 thì
rutin đều không tan hết. Do vậy, trong các HPTR này rutin còn tồn tại ở trạng
ol
thái tinh thể nhiều. Đồng thời, việc nghiền hệ phân tán rắn thu được gặp khó
ho
khăn do PEG 4000 và PEG 6000 sau khi đun chảy và làm lạnh trở nên rất rắn.
- HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi: rutin được hòa tan hòan toàn trong
Sc
ethanol 96% ở 70oC trong vòng 2 giờ. Trong quá trình loại bỏ dung môi bằng
hai cách là cô quay và phun sấy thì nhận thấy:
t@
+ Sử dụng phương pháp loại bỏ dung môi bằng cô quay thì dược chất phải tiếp
xúc với nhiệt độ trong thời gian dài (khoảng 40 phút). Sau khi cô quay, việc
gh
thu hồi sản phẩm gặp phải khó khăn do sản phẩm bám rất chắc lên thành
bình. Đồng thời, vẫn phải dùng chày cối để nghiền nhỏ hệ phân tán rắn thu
yri
được.
p
Co
27
+ Sử dụng phương pháp phun sấy để loại dung môi thì thời gian tiếp xúc với
U
nhiệt của dược chất ngắn, vì quá trình phun sấy là liên tục và sự bay hơi rất
VN
nhanh. Sản phẩm lấy ra dễ dàng và ở dạng bột rất mịn.
Kết quả đánh giá mức độ và tốc độ hòa tan của các mẫu trong bảng 3.3 được
y,
trình bày ở bảng 3.4 như sau:
c
Bảng 3.4: Mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR rutin bào chế theo các
ma
phương pháp khác nhau (n=3)
Thời % rutin đã hòa tan
r
ha
gian Đun chảy Đun chảy Dung môi – Dung môi –
HHVL
(phút) PEG 4000 PEG 6000 Cô quay Phun sấy
dP
5 21,04± 2,18 26,62± 2,14 24,56± 4,26 39,32± 2,13 44,13± 2,73
10 24,97± 3,03 27,79± 3,13 26,27± 3,25 49,67± 2,47 57,41± 3,02
an
15 25,11± 4,27 30,43± 3,24 27,53± 4,27 55,95± 4,27 59,88± 3,52
30 26,68± 4,03 32,48± 3,35 31,63± 2,17 57,77± 3,50 60,75± 2,62
ne
60 29,55± 2,73 34,44± 4,53 32,33± 3,63 58,24± 2,83 61,86± 3,12
ici
ed
70
60
M
50
% Rutin hòa tan
of
40
ol
30
ho
20
10
Sc
0
0 10 20 30 40 50 60 70
t@
Thời gian (phút)

HHVL Đun chảy PEG 4000 Đun chảy PEG 6000
Dung môi - Cô quay Dung môi - Phun sấy Rutin
gh
Hình 3.4: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR được bào chế theo các phương pháp
yri
khác nhau so sánh với rutin nguyên liệu.

Nhận xét:
p
Co
28
Kết quả thí nghiệm cho thấy khi bào chế HPTR chứa rutin bằng các phương
U
pháp khác nhau đều làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của rutin khoảng từ 4 - 5 lần
VN
sau 30 phút thí nghiệm so với rutin nguyên liệu, đặc biệt là tốc độ hòa tan của rutin
được cải thiện đáng kể ngay sau 5 phút ban đầu (thể hiện ở độ dốc của đường cong
hòa tan theo thời gian).
c y,
Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin từ các HPTR và HHVL đều tăng lên là do
ma
rutin được phân tán hoặc hòa tan hoặc trộn lẫn vào chất mang rắn thân nước, làm
tăng tỷ trọng của HPTR rutin và tăng khả năng thấm ướt môi trường hòa tan. Hơn
r
nữa, trong HPTR rutin ở trạng thái kết tinh có thể chuyển sang trạng thái vô định
ha
hình (một phần) nên làm tăng độ hòa tan của hoạt chất theo thời gian.
dP
So sánh với mức độ và tốc độ hòa tan của rutin nguyên liệu thì mức độ và tốc
độ hòa tan của rutin từ các HPTR và HHVL tăng lên có sự khác nhau theo các
an
phương pháp bào chế khác nhau, theo thứ tự: phương pháp dung môi – phun sấy >
phương pháp dung môi – cô quay > phương pháp đun chảy PEG 4000 > phương
pháp đun chảy PEG 6000 > HHVL. Điều này có thể do các phương pháp này có
ne
lượng rutin kết tinh chuyển sang trạng thái vô định hình khác nhau, độ hòa tan của
ici
HPTR tỷ lệ thuận với tỷ lệ tinh thể chuyển dạng sang vô định hình.
ed
3.1.4 Lựa chọn phƣơng pháp để bào chế hệ phân tán rắn
Với mục tiêu lựa chọn được phương pháp bào chế HPTR có mức độ và tốc
M
độ hòa tan rutin lớn nhất so với nguyên liệu ban đầu. Kết quả thử độ hòa tan cho
of
thấy HPTR bào chế bằng phương pháp dung môi sau đó phun sấy có độ hòa tan tốt
nhất. Hơn nữa, phương pháp phun sấy cũng có rất nhiều ưu điểm như là dễ thực
ol
hiện, dễ dàng thu lấy sản phẩm, thời gian thực hiện ngắn và không đòi hỏi kỹ thuật
ho
cao, tính liên tục cao dễ nâng cấp quy mô công nghiệp. Do vậy, phun sấy là phương
pháp được lựa chọn để bào chế HPTR trong các nghiên cứu tiếp theo.
Sc
3.2 Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin
3.2.1 Khảo sát sơ bộ khi xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phƣơng
t@
pháp phun sấy

3.2.1.1 Khảo sát ảnh hƣởng của chất mang tới khả năng hòa tan của rutin
gh
Từ hoạt chất rutin và các chất mang β-CD; PVP K30; HPMC E15 và HPMC
E6 bào chế các HPTR với các tỷ lệ khác nhau là 1/1; 1/2; 1/5 và 1/10 theo phương
yri
pháp dung môi – phun sấy (phần 2.2.1.b). Công thức và kết quả thử độ hòa tan của
p
các HPTR như bảng 3.5; 3.6; 3.7; 3.8; 3.9; 3.10; 3.11; 3.12.
Co
29
 Chất mang PVP K30 với các tỷ lệ khác nhau
U
Bảng 3.5: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang
VN
PVP K30 khác nhau
Mẫu
N5 N6 N7 N8
y,
Nguyên liệu
c
Rutin (g) 2,02 2,00 2,02 2,04
ma
PVP K30 (g) 2,05 4,03 10,01 20,00
(DC:PVPK30) (1 : 1) (1 : 2) (1 : 5) (1 : 10)
r
Ethanol 96% (ml) vđ Vđ vđ vđ
ha
Bảng 3.6: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang
dP
PVP K30 khác nhau (n=3)
Thời % rutin đã hòa tan
an
gian
N5 N6 N7 N8
(phút)
ne
5 33,23±2,57 38,33±2,43 45,13± 2,73 44,56±3,27
10 40,77±3,13 47,98±2,33 57,41± 3,02 54,10±3,02
ici
15 46,41±2,78 51,04±2,50 59,88± 3,52 56,77±2,43

ed
30 52,57±2,16 54,99±3,10 60,75± 2,62 58,07±2,41

M
60 54,25±3,02 56,14±2,60 61,86± 3,12 59,17±2,29

of
70
ol
60
ho
50
% Rutin hòa tan
40
Sc
30
t@
20
10
gh
0
0 10 20 30 40 50 60 70
Thời gian (phút)
yri
N5 N6 N7 N8
Hình 3.5: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
p
Co
chất mang PVP K30 khác nhau
30
 Chất mang β-CD với các tỷ lệ khác nhau
U
Bảng 3.7: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang β-CD
VN
khác nhau
Mẫu
N9 N10 N11 N12
y,
Nguyên liệu
c
Rutin (g) 2,00 2,00 2,00 2,02
ma
β-CD (g) 2,01 4,01 10,00 20,03
(DC: β-CD) (1 : 1) (1 : 2) (1 : 5) (1 : 10)
r
ha
Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ vđ
dP
β-CD khác nhau (n=3)
an
Thời gian % rutin đã hòa tan
(phút) N9 N10 N11 N12
ne
5 26,62±3,07 35,76±2,03 38,17± 3,15 48,45±3,27
10 27,79±3,24 44,48±3,27 48,70± 2,36 51,81±3,17
ici
15 30,43±3,05 44,25±2,47 50,87± 4.26 52,21±2,63

ed
30 30,48±3,10 49,70±3,20 51,94± 3,52 55,05±2,31

M
60 31,44±2,90 50,16±2,93 54,34± 2.65 56,35±2,36

of
60
ol
50
ho
% Rutin hòa tan
40
Sc
30
20
t@
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
gh
Thời gian (phút)

yri
N9 N10 N11 N12
p
chất mang β-CD khác nhau

Co
31
 Chất mang HPMC E6 với các tỷ lệ khác nhau
U
Bảng 3.9: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E6
VN
khác nhau
Mẫu
N13 N14 N15 N16
y,
Nguyên liệu
c
Rutin (g) 2,00 2,00 2,00 2,00
ma
HPMC E6 (g) 2,00 4,00 10,00 20,00
(DC: HPMC E6) (1 : 1) (1 : 2) (1 : 5) (1 : 10)
r
ha
dP
HPMC E6 khác nhau (n=3)
an
(phút) N13 N14 N15 N16
ne
5 12,23±2,23 13,81±3,15 17,98± 4,37 18,84±2,75
ici
10 13,94±2,24 17,81±3,22 20,78± 2,58 22,61±2,52

15 15,43±2,05 18,24±3,60 22,47± 2,64 22,67±2,54
ed
30 30,48±2,30 33,70±3,13 44,89± 2,37 45,72±2,31

M
60 31,44±2,55 41,16±2,59 47,63±3,56 51,99±2,46

of
60
ol
50
ho
% Rutin hòa tan
40
Sc
30
20
t@
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
gh
Thời gian (phút)

yri
N13 N14 N15 N16
Hình 3.7. Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
p
Co
32
 Chất mang HPMC E15 với các tỷ lệ khác nhau
U
Bảng 3.11: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ chất mang HPMC E15
VN
khác nhau
Mẫu
N17 N18 N19 N20
y,
Nguyên liệu
c
Rutin (g) 2,00 2,00 2,00 2,00
ma
HPMC E6 (g) 2,00 4,00 10,00 20,00
(DC: HPMC E6) (1 : 1) (1 : 2) (1 : 5) (1 : 10)
r
ha
dP
HPMC E15 khác nhau (n=3)
an
(phút) N17 N18 N19 N20
ne
5 14,23±2,68 15,47±2,45 20,59± 1,58 21,84±3.67
ici
10 17,94±2,48 18,49±2,52 23,96± 2,16 24,61±3,52

15 19,43±2,47 21,44±3,60 24,93± 1,79 26,67±3,45
ed
30 35,48±2,69 43,70±3,13 46,93± 2,48 48,72±3,41

M
60 41,44±2,83 45,16±2,59 51,71± 3,11 54,99±3,34

of
60
ol
50
ho
% rutin hòa tan
40
Sc
30
20
t@
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
gh
Thời gian (phút)

yri
N17 N18 N19 N20
Hình 3.8: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất mang
p
Co
HPMC E15 khác nhau
33
Nhận xét:
U
Từ kết quả và đồ thị thử độ hòa tan của HPTR rutin được bào chế với các
VN
chất mang PVP K30, β-CD, HPMC E6 và HPMC E15 với các tỷ lệ khác nhau cho
thấy:
Tất cả các HPTR với các chất mang và các tỷ lệ khác nhau đều làm tăng mức
y,
độ và tốc độ hòa tan của rutin nguyên liệu so với độ hòa tan của rutin nguyên liệu từ
c
3 - 6 lần sau 30 phút thử nghiệm.
ma
Mức độ và tốc độ hòa tan của rutin với chất mang là PVP K30 cao hơn so
với HPTR của các chất mang khác ở cùng tỷ lệ. Độ tăng cụ thể là tỷ lệ 5:1
r
10:1
ha
2:1 1:1. Có thể thấy, độ hòa tan của rutin đạt giá trị cao nhất ở tỷ lệ PVP/rutin
=5/1 (cao gấp khoảng gần 6 lần so với rutin nguyên liệu sau 15 phút ) và thấp nhất
dP
là tỷ lệ PVP/ rutin =1/1.
HPTR với chất mang β-CD cũng làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của
an
rutin, độ tan tăng tỷ lệ thuận với tỷ lệ β-CD/rutin ( cao nhất với tỷ lệ β-CD/rutin =
10/1). Tuy nhiên, độ tan không cao bằng HPTR với chất mang là PVP K30.
ne
HPTR với chất mang HPMC E6 và HPMC E15 cũng làm tăng tốc độ của
rutin, tuy nhiên ở 15 phút đầu tan rất chậm, do HPMC cần thời gian trương nở, vì
ici
vậy sẽ không thích hợp để ứng dụng vào thực tế.

ed
Do vậy, chất mang PVP K30 được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.1.2 Khảo sát ảnh hƣởng của chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán rắn
M
đến khả năng hòa tan của rutin

Hiện nay xu hướng sử dụng CDH vào bào chế HPTR ngày càng nhiều.
of
Ngoài vai trò làm tăng khả năng thấm ướt và phân tán của tiểu phân trong môi
ol
trường hòa tan, tăng độ tan của dược chất, CDH còn làm tăng độ ổn định cho
ho
HPTR.
Các chất diện hoạt thường được sử dụng để làm tăng tốc độ hòa tan của
Sc
HPTR là Tween 80, Poloxame 188, Natri lauryl sulfat. Bào chế HPTR với phương
pháp dung môi – phun sấy như phần 2.2.1.b trong đó cố định chất mang là PVP
t@
K30 với tỉ lệ PVP K30/rutin/CDH = 5/1/0,1. Công thức và kết quả thử độ hòa tan
của các HPTR như bảng 3.13 và 3.14.
gh
p yri
Co
34
Bảng 3.13: Công thức HPTR rutin sử dụng các CDH khác nhau
U
Mẫu
VN
N21 N22 N23
Nguyên liệu
Rutin (g) 2,00 2,00 2,00
y,
PVP (g) 10,00 10,00 10,00
c
CDH (0,2g) Poloxame 188 Tween 80 SLS
ma
Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ
r
ha
Bảng 3.14: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH
khác nhau (n=3)
dP
(phút) N21 N22 N23
an
5 46,34±2,54 48,57±3,10 54,16±2,43
10 52,32±3,41 58,32±2,76 61,30±3,22
ne
15 60,43±2,12 62,80±2,36 63,92±1,43
ici
30 62,79±1,56 66,61±1,83 64,07±2,94

ed
60 65,65±1,25 67,99±2,15 66,14±3,45

M
80
70
of
60
% rutin hòa tan
ol
50
40
ho
30
20
Sc
10
0
t@
0 10 20 30 40 50 60 70
Thời gian (phút)
N21 N22 N23

gh
Hình 3.9: Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các CDH khác nhau
yri
Nhận xét:
Từ bảng hòa tan cho thấy tất cả các chất diện hoạt Poloxame, Tween 80, SLS
p
đều làm tăng mức độ và tốc độ hòa tan của HPTR, do đây đều là những CDH thân
Co
35
nước, làm tăng khả năng thấm ướt cho HPTR khi phối hợp. Trong đó, HPTR với
U
CDH là poloxame 188 có độ tan hơi thấp hơn so với HPTR sử dụng CDH là Tween
VN
80 và SLS.
HPTR sử dụng CDH là Tween 80 và SLS cho độ tan và tốc độ hòa tan gần
như nhau. Tuy nhiên do SLS là chất diện hoạt ion, có khả năng gây ra độc tính nên
y,
quyết định lựa chọn Tween 80 cho việc bào chế các HPTR trong phần tối ưu.
c
ma
3.2.1.3 Khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ chất diện hoạt dùng trong hệ phân tán
rắn đến khả năng hòa tan của rutin
Từ hoạt chất rutin, chất mang PVP và chất diện hoạt Tween 80 bào chế các
r
ha
HPTR với các tỷ lệ Tween 80/ rutin khác nhau là 0,05; 0,1; và 0,15 theo phương
pháp phun sấy (phần 2.2.2.b). Công thức và kết quả thử độ hòa tan của các HPTR
dP
như bảng 3.15; 3.16 và hình 3.10:
Bảng 3.15: Công thức các HPTR rutin sử dụng các tỷ lệ Tween 80 khác nhau
an
Mẫu
N24 N22 N25
Nguyên liệu
ne
Rutin (g) 2,00 2,00 2,00
ici
PVP (g) 10,00 10,00 10,00

ed
Tween 80 (g) 0,1 0,2 0,3

Ethanol 96% (ml) vđ vđ vđ
M
Bảng 3.16: Kết quả thử độ hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ
of
Tween 80 khác nhau (n=3)

% rutin đã hòa tan
ol
Thời gian
(phút) N24 N22 N25
ho
5 45,67±2,10 48,57±3,10 47,96±1,10

Sc
10 55,38±1,34 58,32±2,76 53,67±2,37

15 61,15±1,18 62,80±2,36 56,58±2,91
t@
30 63,80±2,32 66,61±1,83 59,02±2,16

60 65,31±1,47 67,99±2,15 62,56±1,38
gh
p yri
Co
36
80
U
70
VN
60
% rutin hòa tan

50
40
y,
30
c
20
ma
10
0
0 10 20 30 40 50 60 70
r
ha
Thời gian (phút)
N25 N22 N24
dP
Tween 80 khác nhau
an
Nhận xét: Từ kết quả và đồ thị thử độ hòa tan của HPTR rutin được bào chế
với các tỷ lệ chất diện hoạt Tween 80 khác nhau cho thấy
ne
Các HPTR với tỷ lệ nào của chất diện hoạt Tween 80 cũng làm tăng mức độ
ici
và tốc độ hòa tan của rutin so với độ hòa tan của rutin nguyên liệu từ 4 – 5 lần ngay
ed
sau 5 tới 10 phút thử độ hòa tan.

M
Từ kết quả nhận thấy tỷ lệ Tween 80/ rutin = 0,1 cho tốc độ hòa tan lớn hơn
of
so với 2 tỷ lệ còn lại là 0,05 và 0,15.

3.2.2 Thiết kế thí nghiệm
ol
Sau khi khảo sát sơ bộ và lựa chọn một số yếu tố thuộc quy trình và thành
ho
phần công thức, để thiết kế thí nghiệm chúng tôi chọn các biến đầu vào như sau:
Rutin (g) 2
Sc
PVP K30 (g) có thể thay đổi từ 6 - 14

Tween 80 (g) có thể thay đổi từ 0,1 - 0,3
t@
o
Nhiệt độ đầu vào ( C) 90 – 130
Tốc độ bơm dịch (ml/giờ) 1000 – 1400
gh
3.2.2.1. Các biến độc lập

yri
Các biến đầu vào được lựa chọn ở bảng 3.17.

p
Co
37
Bảng 3.17: Kí hiệu và các mức của biến độc lập
U
Mức Mức
Đơn Mức cơ
VN
Kí
Tên biến định lượng dưới trên
hiệu vị bản (0)
(-1) (1)
y,
Tỉ lệ PVP K30/rutin X1 - 3 5 7
Tỉ lệ Tween 80 /rutin X2 - 0,05 0,10 0,15
c
ma
o
Nhiệt độ đầu vào X3 C 90 110 130
Tốc độ bơm dịch X4 ml/giờ 1000 1200 1400
r
ha
3.2.2.1 Các biến phụ thuộc
Với mục tiêu bào chế được HPTR cải thiện mức độ và tốc độ hòa tan của
dP
rutin tinh thể, các biến phụ thuộc được chọn và yêu cầu của chúng được trình bày ở
bảng 3.18.
an
Bảng 3.18: Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc
Biến phụ thuộc Kí hiệu Đơn vị Yêu cầu
ne
% rutin giải phóng sau 5 phút Y5 % Max
Max
ici
% rutin giải phóng sau 15 phút Y15 %

Hiệu suất H % Max
ed
3.2.2.2. Thiết kế thí nghiệm

M
Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo thiết kế hợp tử
of
tại tâm, với 4 biến đầu vào cho 24 thí nghiệm và 3 thí nghiệm ở tâm được trình bày
ở bảng 3.19.
ol
ho
Sc
t@
gh
p yri
Co
38
Bảng 3.19: Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin
U
Nhiệt độ đầu Tốc độ bơm dịch
VN
CT PVP/rutin TWE/rutin o
vào ( C) (ml/ giờ )
1 3 0,05 90 1000
y,
2 7 0,05 90 1000
3 3 0,15 90 1000
c
ma
4 7 0,15 90 1000
5 3 0,05 130 1000
6 7 0,05 130 1000
r
ha
7 3 0,15 130 1000
8 7 0,15 130 1000
dP
9 3 0,05 90 1400
10 7 0,05 90 1400
an
11 3 0,15 90 1400
12 7 0,15 90 1400
ne
13 3 0,05 130 1400
14 7 0,05 130 1400
ici
15 3 0,15 130 1400

ed
16 7 0,15 130 1400

17 3 0,1 110 1200
M
18 7 0,1 110 1200

19 5 0,05 110 1200
of
20 5 0,15 110 1200

ol
21 5 0,1 90 1200
22 5 0,1 130 1200
ho
23 5 0,1 110 1200

Sc
24 5 0,1 110 1000

25 5 0,1 110 1000
26 5 0,1 110 1000
t@
27 5 0,1 110 1000

Tiến hành bào chế HPTR rutin theo phương pháp ghi ở mục 2.2.1.b. Các
gh
HPTR rutin được tiến hành thử độ hòa tan theo phương pháp ở mục 2.2.3.d. Kết
quả thử độ hòa tan được trình bày ở bảng 3.20.
p yri
Co
39
Bảng 3.20: Kết quả đánh giá độ hòa tan và hiệu suất của các HPTR rutin
U
sau 15 phút thử nghiệm
VN
CT Y5(%) Y15(%) H(%)
1 47,37 57,60 36,05
y,
2 50,48 62,57 52,24
3 51,69 61,75 37,24
c
ma
4 52,78 64,37 54,48
5 45,35 58,89 36,54
r
6 49,51 60,74 43,79
ha
7 48,69 59,29 35,90
dP
8 50,63 65,76 41,90
9 50,24 60,13 39,51
10 50,91 61,71 53,89
an
11 49,66 60,67 42,23
12 54,87 64,70 54,66
ne
13 49,57 60,29 39,88
ici
14 47,47 58,07 51,18

15 50,69 62,43 39,88
ed
16 50,18 63,44 51,66

M
17 53,05 63,04 35,24

18 55,11 64,60 46,42
of
19 51,51 62,80 40,83

20 53,57 63,20 42,52
ol
21 55,24 65,16 45,56

ho
22 54,23 64,82 36,23

Sc
23 55,12 65,07 35,90

24 55,30 65,88 40,33
25 57,42 66,67 44,10
t@
26 56,21 67,38 42,70

27 55,72 67,50 43,28
gh
Nhận xét:
yri
Sự thay đổi tỉ lệ các thành phần trong công thức ảnh hưởng lớn đến độ hòa
p
tan rutin trong HPTR.

Co
40
3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng
U
 Xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0. Dữ liệu phân tích bảng ANOVA cho kết
VN
quả giá trị Radj2 của các biến đầu ra như trong bảng 3.21.
Bảng 3.21. Giá trị Radj2 của các biến đầu ra.
Các biến đầu ra
y,
Y5 Y15 H
2
Giá trị Radj 0,88 0,81 0,98
c
ma
Nhận xét:
Kết quả cho thấy các giá trị Radj2 ở tất cả các biến đầu ra đều lớn hơn 0,8.
Như vậy phương trình hồi quy có thể mô tả mối tương quan của các biến đầu vào và
r
ha
các biến đầu ra.
 Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng
dP
phần mềm FormRules v2.0. Kết quả được trình bày ở bảng 3.22.
Bảng 3.22: Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc
an
Biến Tốc độ
Tỉ lệ Tỉ lệ Nhiệt độ
phụ phun
đầu vào
ne
PVP/Rutin Tween/Rutin
thuộc dịch
Y5 + + + -
ici
Y15 + + - -
ed
H + - + +
(+: có ảnh hưởng -: không ảnh hưởng )
M
Nhận xét:
of
Tỷ lệ PVP/Rutin có ảnh hưởng đến hiệu suất phun sấy, phần trăm rutin hòa
tan sau 5 và 15 phút. Tỷ lệ Tween/Rutin không ảnh hưởng tới hiệu suất, nhiệt độ
ol
đầu vào không ảnh hưởng tới phần trăm rutin giải phóng sau 15 phút còn tốc độ
ho
phun dịch chỉ ảnh hưởng tới hiệu suất sấy phun.
 Phân tích ảnh hƣởng của một số yếu tố thông qua mặt đáp
Sc
 Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, tỉ lệ Tween/Rutin, nhiệt độ đầu vào tới phần

trăm rutin hòa tan sau 5 phút
t@
gh
p yri
Co
41
U
VN
c y,
r ma
ha
dP
.
an
Hình 3.11: Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và Tween/Rutin
đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút ( Nhiệt độ đầu vào và tốc độ phun dịch
ne
tại tâm lần lượt là 110oC và 1000 ml/giờ)
ici
M ed
of
ol
ho
Sc
t@
Hình 3.12. Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và nhiệt độ đầu
gh
vào đến phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút ( Tỷ lệ Tween/Rutin và tốc độ
phun dịch tại tâm lần lượt là 0,1 và 1000 ml/giờ)
yri
Nhận xét:
Hình 3.11 và 3.12 cho thấy:
p
Co
42
- Khi tăng nhiệt độ đầu vào thì phần trăm rutin giải phóng sau 5 phút giảm, tuy
U
nhiên sự giảm là không nhiều.
VN
- Khi tỷ lệ PVP/Rutin từ 3-5 thì phần trăm rutin hòa tan sau 5 phút tỷ lệ thuận với
tỷ lệ PVP/Rutin; Ngược lại trong tỷ lệ PVP/Rutin từ 5 - 7 thì phần trăm rutin hòa
tan sau 5 phút tỷ lệ nghịch với tỷ lệ PVP/rutin; Điều này có thể do rutin chỉ hòa
y,
tan tốt nhất khi tỷ lệ PVP/Rutin là 5, khi tăng tỷ lệ PVP/Rutin thì có thể PVP sẽ
c
cạnh tranh dung môi hòa tan với Rutin do vậy làm giảm khả năng hòa tan của
ma
rutin trong nước.
Phần trăm hòa tan rutin sau 5 phút tăng khi tỷ lệ Tween/Rutin tăng, tuy nhiên
r
-
ha
khi tăng tỷ lệ lớn hơn Tween/Rutin 0,1thì khả năng hòa tan của rutin lại giảm.
Nguyên nhân có thể do khi có mặt chất diện hoạt ion hóa Tween 80 trong dung
dP
dịch ở nồng độ trên nồng độ micelle tới hạn làm tăng độ tan của rutin. Tuy nhiên
khi nồng độ chất diện hoạt cao quá có thể làm thay đổi hình dạng cấu trúc micell
an
làm giảm độ hòa tan của rutin.
 Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, tỉ lệ Tween/Rutin tới phần trăm rutin hòa tan
ne
sau 15 phút.
ici
M ed
of
ol
ho
Sc
t@
Hình 3.13 : Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và Tween/Rutin
gh
đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút ( Nhiệt độ đầu vào và tốc độ phun dịch
yri
tại tâm lần lượt là 110oC và 1000 ml/giờ).

p
Co
43
Nhận xét:
U
Sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa
VN
tan sau 15 phút cũng tương tự như ở thời điểm 5 phút. Tuy nhiên phần trăm rutin
hòa tan ở 15 phút không bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ đầu vào.
 Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, nhiệt độ đầu vào tới hiệu suất phun sấy
c y,
r ma
ha
dP
an
ne
ici
M ed
Hình 3.14 : Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và nhiệt độ đầu
vào đến hiệu suất phun sấy ( Tỷ lệ Tween/PVP và tốc độ phun dịch tại tâm
of
lần lượt là 0,1 và 1000 ml/giờ).

Nhận xét: Hình 3.14 cho thấy hiệu suất phun sấy chịu ảnh hưởng của:
ol
- Nhiệt độ đầu vào: theo tỷ lệ nghịch. Nguyên nhân có thể là do ở nhiệt độ đầu
ho
vào thấp thì sự bay hơi của dung môi chậm hơn làm tăng kích thước tiểu phân
của hệ phân tán rắn, tiểu phân có kích thước lớn hơn sẽ ít bị cuốn theo khí thải ra
Sc
ngoài môi trường hơn nên làm tăng hiệu suất.

- Tỷ lệ PVP/Rutin tỷ lệ thuận từ 3-5 và tỷ lệ nghịch từ 5-7. Nguyên nhân là do
t@
lượng PVP tăng thì lượng chất tan có trong các giọt phun sương nhiều tạo ra các
bột phun sấy có khối lượng lớn hơn nên hiệu suất tăng.
gh
3.2.4. Lựa chọn công thức tối ƣu để bào chế viên nén
Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.2 công thức tối ưu thu được như
yri
sau:
p
Co
44
PVP / rutin 5,77
U
Tween 80 / rutin 0,14
VN
Nhiệt độ khí đầu vào 110,05oC
Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ.
y,
3.3. Đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu
c
 Hình thức: HPTR của rutin có màu vàng, mịn, tơi xốp.
ma
 Hàm ẩm: 4,58%.
 Phổ hồng ngoại (FTIR)
r
ha
dP
an
ne
ici
M ed
of
Hình 3.15 Phổ hồng ngoại của rutin và hệ phân tán rắn của rutin.
Nhận xét:
ol
Phổ hồng ngoại của rutin có đỉnh hấp thụ đặc trưng cho liên kết O-H tại số
ho
sóng 3412,08 cm-1 . Phổ hồng ngoại của hệ phân tán rắn của rutin cho thấy các pic
hấp thụ của nhóm hydroxyl (O-H) dịch chuyển sang bước sóng thấp hơn: từ
Sc
3412,08 cm-1 sang 3396,64 cm-1. Kết quả trên cho thấy có sự dịch chuyển số sóng
nhóm –OH của rutin chứng tỏ đã có sự hình thành liên kết hydro giữa rutin với PVP
t@
và Tween 80.
gh
p yri
Co
45
 Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC)
U
VN
c y,
r ma
ha
dP
an
Hình 3.16: Phân tích nhiệt quét vi sai của rutin và hệ phân tán rắn của rutin.
Nhận xét: Giản đồ nhiệt của rutin có các pic thu nhiệt 102,96oC; 140,54oC;
166,52oC; 188,95 oC.
ne
So sánh phổ nhiệt quét vi sai của hệ phân tán rắn rutin so với rutin cho thấy
ici
các pic thu nhiệt của rutin đã không xuất hiện thay vào đó là 1 pic thu nhiệt mới ở
119,13oC. Như vậy rutin trong hệ phân tán rắn đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang
ed
vô định hình.
M
 Phân tích nhiễu xạ tia X

of
ol
ho
Sc
t@
gh
yri
Hình 3.17 .Phân tích nhiễu xạ tia X của rutin và hệ phân tán rắn của rutin.
p
Co
46
Nhận xét:
U
Phổ nhiễu xạ tia X của rutin có nhiều pic nhiễu xạ, chứng tỏ rutin tồn tại ở
VN
trạng thái kết tinh trong khi hệ phân tán của rutin không thể hiện bất kỳ đỉnh đặc
trưng nào của rutin. Điều đó chứng tỏ rutin trong hệ phân tán rắn đã chuyển từ trạng
thái kết tinh sang trạng thái vô định hình.
y,
 Tốc độ hòa tan in vitro
c
ma
Độ hòa tan của HPTR rutin theo công thức tối ưu được được so sánh với mẫu
rutin nguyên liệu. Kết quả thử độ hòa tan được trình bày ở bảng 3.23 và hình 3.18
Bảng 3.23. Độ hòa tan của rutin và HPTR của rutin sau 5 và 15 phút thử (n=3).
r
ha
(phút) Nguyên liệu Tối ưu Dự đoán
dP
5 10,58±1,32 54,89 54,25±0,95
15 11,75±1,78 65,22 63,47±2,21
an
ne
70
60
ici
50
% Rutin hòa tan
ed
40
30
M
20
10
of
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
ol
Thời gian (phút)

ho
Nguyên liệu Tối ưu Dự đoán

Sc
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan của mẫu nguyên liệu, mẫu tối
ưu thực tế và dự đoán (n = 3)
t@
Nhận xét:
Kết quả cho thấy độ hòa tan của HPTR rutin cao gấp rutin nguyên liệu 5,13
gh
lần sau 5 phút, còn sau 15 phút thì cao gấp 5,40 lần.
Đồ thị hòa tan của hệ phân tán rắn rutin theo công thức tối ưu và dự đoán
yri
khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).

p
Co
47
3.4. Bàn luận
U
Hệ phân tán rắn rutin có thể được bào chế bằng một số phương khác nhau
VN
như đun chảy, đùn nóng chảy, nghiền, dung môi…Trong nghiên cứu này, HPTR
rutin bào chế bằng phương pháp phun sấy có nhiều ưu điểm so với các phương pháp
y,
như sự bốc hơi dung môi rất nhanh dẫn đến sự chuyển dạng rất nhanh từ dung dịch
dược chất-chất mang sang dạng rắn và chuyển dạng dược chất từ trạng thái kết tinh
c
ma
sang trạng thái vô định hình giúp cải thiện độ hòa tan của dược chất. Phương pháp
này còn tạo ra bột phun sấy có KTTP bé, độ xốp cao do vậy cũng góp phần tăng tốc
r
độ hòa tan, tăng sinh khả dụng. Ngoài ra, phun sấy là phương pháp phổ biến nhất để
ha
bào chế HPTR ở quy mô công nghiệp vì có khả năng sản xuất liên tục, có thể thu
hồi dung môi giảm giá thành sản xuất.
dP
Các chất mang được sử dụng trong bào chế HPTR rutin là β-CD, PVP K30,
HPMC E6, HPMC E15. Đây đều là các polyme thân nước có vai trò làm tăng độ tan
an
và tốc độ hòa tan cho rutin. Chất diện hoạt đã được phối hợp vào HPRT với mục
đích tăng sự thấm ướt của môi trường với dược chất, ngăn cản quá trình kết tủa
ne
dược chất do hiện tượng quá bão hòa bằng cách tạo ra cấu trúc micell bao bọc lấy
ici
dược chất. Ngoài ra chất diện hoạt còn có vai trò giúp HPTR ổn định hơn, vì HPTR
trong quá trình bào chế và bảo quản DC sẽ chuyển từ trạng thái vô định hình sang
ed
kết tinh làm giảm độ tan và tốc độ hòa tan dẫn tới giảm sinh khả dụng, đây là vấn đề
lớn nhất đối với HPTR [41]. Tween 80 là CDH không ion hóa được lựa chọn vì có
M
độc tính thấp.

of
Nghiên cứu cũng đã tối ưu hóa các yếu tố thuộc về công thức (tỷ lệ PVP
K30/rutin, tỷ lệ Tween 80/rutin) và quá trình phun sấy (nhiệt độ đầu vào, tốc độ
ol
bơm dịch) nhằm tăng độ tan của rutin và hiệu suất phun sấy. Bào chế theo công
ho
thức tối ưu có đồ thị giải phóng DC giống với dự đoán của INForm, HPTR đã cải
Sc
thiện độ hòa tan so với rutin (cao gấp hơn 5 lần) ở các thời điểm 5 và 15 phút. Phổ
DSC và nhiễu xạ tia X đã chứng minh rutin trong HPTR đã chuyển từ trạng thái kết
tinh sang vô định hình, phổ hồng ngoại đã chứng tỏ sự hình thành liên kết hydro
t@
giữa rutin với chất mang.

gh
p yri
Co
48
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
U
KẾT LUẬN
VN
Qua quá trình thực nghiệm, chúng tôi đã thu được một số kết quả sau:
1. Đã bào chế được hệ phân tán rắn và đánh giá được sự ảnh hưởng của các thành
y,
phần trong công thức đến đặc tính của hệ phân tán rắn.
c
Các HPTR được bào chế theo các phương pháp: đun chảy, dung môi – cô
ma
quay và dung môi – phun sấy. Kết quả thử nghiệm hòa tan cho thấy trong bốn
phương pháp trên thì phương pháp dung môi – phun sấy là phù hợp nhất để bào chế
r
HPTR rutin.
ha
Tỷ lệ chất mang PVP K30/ rutin/Tween 80 là 5/1/0,1 có độ tan và tốc độ hòa
dP
tan cao nhất trong các công thức khảo sát.
2. Đã tối ưu hóa được công thức và một số thông số của quy trình bào chế hệ phân
tán rắn rutin
an
PVP / rutin 5,77
Tween 80 / rutin 0,14
ne
Nhiệt độ khí đầu vào 110,05oC
ici
Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ.

ed
HTPR rutin tối ưu có độ hòa tan cao gấp 5,13 và 5,40 lần rutin nguyên liệu
sau tương ứng 5 và 15 phút thử hòa tan. Phổ DSC và nhiễu xạ tia X đã chứng tỏ
M
rutin trong HPTR đã chuyển từ trạng thái kết tinh sang vô định hình còn phổ hồng
ngoại đã chứng tỏ có sự tương tác tạo liên kết hydro giữa rutin với chất mang.
of
KIẾN NGHỊ
ol
Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tôi xin có một số đề xuất sau:
ho
 Tiếp tục khảo sát các yếu tố khác thuộc thành phần công thức và quy trình bào
chế ảnh hưởng đến đặc tính của HPTR.
Sc
 Tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa công thức bào chế HPTR rutin.
t@
gh
p yri
Co
49
U
TÀI LIỆU THAM KHẢO
VN
TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế (1994), "Dược điển Việt Nam II tập III", NXB Y học, Hà Nội, trang
242.
y,
2. Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 245.
c
3. Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 378 -
ma
379.
4. Bộ Y tế (2015), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, Hà Nội, trang 848.
r
Phạm Ngọc Chương (1995), "Góp phần chiết xuất rutin từ cây hòe", (Chuyên
ha
5.
đề tốt nghiệp Dược sỹ Đại học).
dP
6. Bùi Thị Hằng (1991), "Định lượng Rutin bằng sắc kí lỏng cao áp", Tạp chí
dược học số 3, trang 26.
an
7. Nguyễn Văn Long (2015), "Bài giảng hệ phân tán rắn".
8. Đỗ Tất Lợi (2007), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, Y học.
Ngô Văn Thu (1988), "Bài giảng dược liệu, tập 1", Đại học Dược Hà Nội.
ne
9.
10. Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn
ici
Tịnh, (2013), "Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-beta-
cyclodextrin làm tăng độ tan của rutin", Tạp chí dược học, T.53, Số 2.
ed
TIẾNG ANH
M
11. Al‐Roujeaie, AS, et al. (2017), "Effect of rutin on diabetic‐induced erectile

dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats",
of
Andrologia. 49(8).
12. Albertini, Beatrice, et al. (2009), "Evaluation of spray congealing as
ol
technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles

ho
containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of pharmaceutical

Sc
sciences. 98(8), pp. 2759-2769.

13. Bothiraja, C, et al. (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐
vivo properties of spray‐dried isolated andrographolide—PVP", Journal of
t@
Pharmacy and Pharmacology. 61(11), pp. 1465-1472.

14. Calabrese, Carlo, et al. (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV
gh
positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research. 14(5), pp.

333-338.
p yri
Co
15. Ceballos, A, et al. (2005), "Influence of formulation and process variables on
U
in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix
VN
tablets", Il Farmaco. 60(11-12), pp. 913-918.
16. Celik, Metin and Wendel, Susan C (2005), "Spray drying and pharmaceutical
y,
applications", Handbook of pharmaceutical granulation technology. 2.
17. Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney (1971), "Pharmaceutical
c
ma
applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical
sciences. 60(9), pp. 1281-1302.
r
18. Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B (2002),
ha
"Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of
nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of
dP
pharmaceutical sciences. 15(1), pp. 79-88.
19. García-Rodriguez, Juan J, et al. (2011), "Changed crystallinity of
an
mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity", International
journal of pharmaceutics. 403(1-2), pp. 23-28.
ne
20. Griffith, John Quintin (1955), "Rutin and related flavonoids".
21. Gullón, Beatriz, et al. (2017), "Rutin: a review on extraction, identification
ici
and purification methods, biological activities and approaches to enhance its

ed
bioavailability", Trends in Food Science & Technology. 67, pp. 220-235.

22. Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan (2014), "Review of the
M
protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary

flavonoid", Journal of endocrinological investigation. 37(9), pp. 783-788.
of
23. Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph (1993), "Solid
ol
dispersions of oxazepam", International journal of pharmaceutics. 99(2-3),

ho
pp. 321-325.
24. Kee, Chang Huang (1999), "The pharmacology of Chinese herbs", CRC
Sc
Press. 200, p. 308.

25. Koval’skii, IV, et al. (2014), "Studies of the Solubility of Rutin from Solid
t@
Dispersions", Pharmaceutical Chemistry Journal. 47(11), pp. 612-615.

26. Leuner, Christian and Dressman, Jennifer (2000), "Improving drug solubility
for oral delivery using solid dispersions", European journal of
gh
Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 50(1), pp. 47-60.

yri
27. Li, Chan, et al. (2011), "Formation of bicalutamide nanodispersion for

dissolution rate enhancement", International journal of pharmaceutics.
p
404(1-2), pp. 257-263.

Co
28. Li, W F (2009), "Rutin Solid Dispersion Capsules Preparation Process And
U
Quality", Thesis.
VN
29. Loftsson, Thorsteinn, et al. (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert
opinion on drug delivery. 2(2), pp. 335-351.
y,
30. Margarit, Maria Victoria, Rodríguez, Inés Carmen, and Cerezo, Antonio
(1994), "Physical characteristics and dissolution kinetics of solid dispersions
c
ma
of ketoprofen and polyethylene glycol 6000", International journal of
pharmaceutics. 108(2), pp. 101-107.
r
31. Ola, Mohammad Shamsul, et al. (2015), "Neuroprotective effects of rutin in
ha
streptozotocin-induced diabetic rat retina", Journal of Molecular
Neuroscience. 56(2), pp. 440-448.
dP
32. Passerini, Nadia, et al. (2010), "Solid lipid microparticles produced by spray
congealing: influence of the atomizer on microparticle characteristics and
an
mathematical modeling of the drug release", Journal of pharmaceutical
sciences. 99(2), pp. 916-931.
ne
33. Sekiguchi, Keiji and Obi, Noboru (1961), "Studies on Absorption of Eutectic
Mixture. I. A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of
ici
Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and

ed
Pharmaceutical Bulletin. 9(11), pp. 866-872.

34. Singh, Abhishek and Van den Mooter, Guy (2016), "Spray drying
M
formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery

reviews. 100, pp. 27-50.
of
35. Sosnik, Alejandro and Seremeta, Katia P (2015), "Advantages and

ol
challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug

ho
particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in colloid and

interface science. 223, pp. 40-54.
Sc
36. Suzuki, Hideshi and Sunada, Hisakazu (1997), "Comparison of nicotinamide,

ethylurea and polyethylene glycol as carriers for nifedipine solid dispersion
t@
systems", Chemical and pharmaceutical bulletin. 45(10), pp. 1688-1693.

37. Swami, Gaurav, et al. (2010), "Preparation and characterization of
Domperidone-?-cyclodextrin complexes prepared by kneading method",
gh
International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences. 1(1).

yri
38. tế, Bộ Y (1971), "Dược điển Việt Nam I tập I", NXB Y học, Hà Nội, pp. trang
310, 311.
p
Co
39. Vasconcelos, Teofilo, Sarmento, Bruno, and Costa, Paulo (2007), "Solid
U
dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble
VN
drugs", Drug discovery today. 12(23-24), pp. 1068-1075.
40. Verma, Surender, et al. (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility
y,
enhancement", International journal of pharmacy and technology. 3(2), pp.
1062-1099.
c
ma
41. Vo, Chau Le-Ngoc, Park, Chulhun, and Lee, Beom-Jin (2013), "Current
trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-
r
soluble drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics.
ha
85(3), pp. 799-813.
42. Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient,
dP
(American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors,
London: The Pharmaceutical Press, pp. 355-361.
an
ne
ici

ed

45. Yang, Chi-Yu, et al. (2005), "Bioavailability and metabolic
M
pharmacokinetics of rutin and quercetin in rats", Journal of Food and Drug

Analysis. 13(3).
of
46. Yang, Gen-Yuan, et al. (2004), "Determination of Andrographolide Sodium

ol
Bisulfte in Lianbizhi Injection and Lianbizhi for Injection by HPLC",

ho
Chinese Journal of Pharmaceuticals. 35(3), pp. 168-169.

47. Yao, Wei-Wei, et al. (2005), "Thermodynamic properties for the system of
Sc
silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica acta. 437(1-2), pp.
17-20.
t@
gh
p yri
Co
PHỤ LỤC
U
PHỤ LỤC 1: Hình ảnh phổ hồng ngoại IR
VN
c y,
r ma
ha
dP
an
ne
Hình 1.1: Phổ hồng ngoại IR của rutin
ici
M ed
of
ol
ho
Sc
t@
Hình 1.2. Phổ hồng ngoại IR của HPTR rutin

gh
p yri
Co
PHỤ LỤC 2: Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X
U
VN
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - M3
2500
2400
2300 d=36.445
2200
2100
2000
1900
y,
1800
1700
1600
c
1500
Lin (Cps)
1400
ma
1300
1200
d=29.525
1100
d=17.538
1000
d=5.838
d=14.463
d=5.298
900
d=6.339
d=4.957
800
r
700
ha
600
500
400
300
200
dP
100
2 10 20 30 40 50
2-Theta - Scale
File: PhuongYDuoc M3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X:
Hình 2.1. Phổ nhiễu xạ tia X của rutin

an
ne
ici
Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Rutin PVP

1500
ed
1400
1300
1200
M
1100
1000
of
900
Lin (Cps)
800
ol
700
600
ho
500
400
Sc
300
200
100
t@
2 10 20 30 40 50
2-Theta - Scale
File: ThuYDuoc RutinPVP.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° -
gh
yri
Hình 2.2. Phổ nhiễu xạ tia X của HPTR rutin

p
Co
PHỤ LỤC 3: Hình ảnh phổ nhiệt vi sai DSC
U
Figure: Experiment:Phuong M1 Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar
VN
DSC131 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) Mass (mg): 17.06
HeatFlow/mW
8 Exo
y,
6
c
4
ma
2
r
ha
-2
Peak :102.9518 °C Peak :188.9488 °C

-4 Onset Point :64.5253 °C Onset Point :183.5175 °C
dP
Enthalpy /J/g : 17.0923 (Endothermic effect) Enthalpy /J/g : 9.0909 (Endothermic effect)
-6
Peak 1 :140.5410 °C
Peak 2 :166.5213 °C
Onset Point :128.0332 °C
-8
an
Enthalpy /J/g : 56.9245 (Endothermic effect) (30.5288 + 26.3957)
-10
50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C

ne
Hình 3.1. Phổ nhiệt vi sai DSC của rutin
ici
ed
Figure: Experiment:Thu Rutin Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar
DSC131 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) Mass (mg): 13.64
HeatFlow/mW
M
2 Exo
0
of
-2
ol
-4
ho
-6
Sc
-8
-10
t@
-12 Peak :119.1336 °C

Onset Point :70.7616 °C
Enthalpy /J/g : 251.9420 (Endothermic effect)
-14
gh
-16
50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C

yri
Hình 3.2. Phổ nhiệt vi sai DSC của HPTR rutin

p
Co

Khóa Luận Tốt Nghiệp Ngành Dược Học - Nghiên Cứu Bào Chế Hệ Phân Tán Rắn Rutin - 1405943

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Khóa Luận Tốt Nghiệp Ngành Dược Học - Nghiên Cứu Bào Chế Hệ Phân Tán Rắn Rutin - 1405943

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

PEG Polyethylen glycol

PVP Polyvinyl pyrolidon

SKD Sinh khả dụng

XRD Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction)

E15 khác nhau

chất mang HPMC E15 khác nhau

Đồ thị hòa tan của rutin từ HPTR sử dụng các tỷ lệ chất

mang HPMC E15 khác nhau

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và

Mặt đáp biểu diễn sự ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/Rutin và

1.1.5 Định tính rutin .................................................................................... 4

1.1.7 Dược động học của rutin .................................................................... 5

1.1.8 Tác dụng dược lý của rutin ................................................................. 6

1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin .......................................................... 7

1.2 Tổng quan về HPTR ....................................................................................8

1.2.1 Khái niệm ........................................................................................... 8

1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn ................................................... 8

1.2.4 Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................... 9

1.2.5 Chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn ........................................10

1.2.7 Phương pháp đánh giá ......................................................................13

1.3 Phun sấy......................................................................................................14

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........18

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ ...........................................................................18

2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ..........................................................................19

2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ..............................................19

2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý ................................................20

2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn.............................................21

CHƢƠNG 3 : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................24

3.1.1 Định lượng rutin bằng phương pháp đo quang ................................24

3.2.2 Thiết kế thí nghiệm ...........................................................................37

tán rắn rutin.

 Phương pháp chiết bằng nước:

 Phương pháp chiết bằng cồn:

ethanol là chủ yếu [2].

- Tên gọi khác: Quercetin-3-rutosid, Eldrin, Oxerutin, Quercetin-3-

rhamnoglucosid, Rutosid, Sclerutin, Sophorin.

trưng. Để ra ánh sáng màu có thể sẫm lại.

- Rutin khan màu nâu, có tính hút tẩm.

+ Hơi tan trong ethanol.

+ Không tan trong nước và dicloromethan [4].

ethyl ceton – ethyl acetat (5 : 10 : 10 : 30 : 50)

 Phương pháp D: [4].

1.1.6 Định lƣợng Rutin

 Phương pháp cân [38].

A: Độ hấp thụ của dung dịch đo ở bước sóng cực đại

 Phương pháp đo iod.

1.1.7 Dƣợc động học của rutin

thương tinh hoàn do tiểu đường gây ra [11, 31].

 Tác dụng chống ung thƣ

Trong một nghiên cứu invivo, Alonso-Castro, Domínguez và García-

 Tác dụng chống viêm

1.1.9 Một số chế phẩm có chứa Rutin

tan trong nước dùng đường uống.

1.2.1 Khái niệm

định hình, hoặc các hạt tinh thể [41].

1.2.2 Cấu trúc hóa lý của hệ phân tán rắn

- Hỗn hợp eutecti đơn giản.

- Tạo thành hợp chất hoặc phức chất mới.