TEORIA PRESENTACIÓ

Epidemiologia càncer de mama

- Més freqüent en dones (2,3 milions), generalment > 50 anys.
- L’associat a l’embaràs suposa un 4% dels càncers de mama de < 45 anys.
- Ha anat en augment:
o Retard en l’edat de gestació.
o Augment incidència càncer de mama (en general) i en joves (+ 16%): això es pot deure a pitjor estil de
vida, augment de presa d’anticonceptius orals, factors ambientals...
Classificació
- En funció histologia:
o Carcinoma ductal infiltrant: més freqüent i sobretot en post – menopàusiques, localitzat i unilateral i
fa metàstasi a os i pulmó. - més associat a BRCA1.
o Carcinoma lobulillar: 10% del total, generalment multifocal/multicèntric i metàstasi a peritoneu i
leptomeninges.
- Subtipus intrínsecs:
o Luminal A: estrògens +, progesterona >20, HER2- i Ki < 14%
o Luminal B: estrògens +, HER2 -, progesterona <20 o Ki67>14.
o HER2 +: HER2 amb intensitat 2/3 o 3/3 per FISH independentment de la resta

o TN: RRHH- i HER2-, més comuns en dones joves, negres i portadores BRCA1.
▪ Mutacions PIK3CA, inhibició AKT i PIK3CA. – està en estudi, podríem utilitzar alpelisib o
taselisib. Molt tòxics. No durant embaràs.
Diagnòstic
- Cribratge: amb la mamografia, bianual a totes les dones de 50 – 69 anys. No es realitza en dones més joves ja
que la incidència és menor i la densitat de la mama major (amb menor sensibilitat).
o En cas d’alteracions genètiques el cribratge és diferent:
▪ BRCA1/2: MRI anual dels 30 – 70 anys i mamografia anual dels 30 – 75. En homes només si
ginecomàstia. + eco transvaginal i Ca125 a partir dels 30 semestral.
▪ PALB2: MRI anual des dels 25 i mamografia anual des dels 35.
▪ ATM: MRI anual des dels 40
- Proves diagnòstiques
o Mamografia: ens guiem pels criteris bi-rads (també en ECO)

o Ecografia: tumors sòlids vs líquids en dones joves.

▪ Biòpsia / BAG: diferenciar carcinomes in situ i invasius i poder fer proves AP i
d’immunohistoquímica.
• S’ha de demanar tipus histològic, grau, immunohistoquímica per ER, PgR, HER2 i Ki67.
▪ PAAF / cito: adenopaties axil·lars sospitoses.
o RM: pacients amb antecedents i com a estudi d’extensió local. Es fa en contrast menys en
embarassades. Sense contrast serveix de molt poc i no s’utilitza pràcticament mai.
▪ En dones no embarassades s’utilitza com a estudi complementari en dones amb mames molt
denses, implants de silicona i cicatrius.
- En dones embarassades les proves en general tenen menor sensibilitat pels canvis en la mama.
o La mamografia s’ha de fer amb protecció abdominal. No és nociva pel bebè. La RM no es pot fer amb
contrast.
Estadiatge

− Es segueix 8a edició TNM.

- Analítica: es recomana tenir hemograma, funció hepàtica, funció renal, fosfatasa alcalina (nivells elevats
podrien indicar metàstasi òssies) i nivells de calci previs la cirurgia i al tractament sistèmic
- Proves d’estadiatge: si nòduls axil·lars positius, tumors > 5 cm, biologia agressiva i signes clínics que suggereixin
metàstasi. --> indicacions de l’estadiatge.
o TC de tòrax
o MRI/TC/Eco abdominal
o Gammagrafia òssia
o PET/TC: en pacients amb alt risc si els mètodes convencionals són inconclusius. Amb el radiofàrmac
18F – FDG.
- Quins testos fem al “tumor”
o Hematoxicilina – eosina.
o Immunohistoquímica: ER, PgR, HER2, Ki67 (mal pronòstic >14%) i PDL1 (pdl1 no està obligat, només
en metàstasi TN).
o FISH: HER2
o Expressió genètica: HR, HER2- en risc intermedi
o NGS: general i PIK3CA, ESR1, HER2 i BRCA1/2 (sobretot en estudi metastàsic)
Estudi germinal

- 10 – 15% dels càncers de mama són “hereditars”, sobretot per alteracions a BRCA1/2. El risc acumulatiu de
càncer de mama és del 57% i en ovari del 40%.
- Associació a altres càncers: ovari (11 – 63%), pròstata (8,6% per BRCA1, 20% per BRCA2), pàncrees (1-3% per
BRCA1, 2-7% per BRCA2), melanoma (BRCA2).
o Càncer d’ovari: generalment als 60 any, relacionat amb brca1/2, 40% de risc als 50 anys i 18% als 60
anys. Recomanaríem fer una salpingo-ooforectomia bilateral per reduir els riscs de càncer d’ovari i
mama.
- L’estudi germinal es fa via seqüenciació genètica d’una prova en sang o saliva. Té efectes en el tractament i
maneig del càncer. L’estudi genètic del tumor permet tenir dades sobre les característiques del tumor i si
respondrà bé o no a la quimioteràpia.
- Quan realitzem un estudi germinal
Pronòstic
- La supervivència total ronda el 70 – 80%.
- Després de 5 anys de seguiment hi ha 20 – 30% de recaigudes M1 a distància.
- Als dos primers anys hi ha un pic de recaigudes (més típic en TN) i hi torna a haver un pic als 8 anys.

Als 5 anys la probabilitat de no presentar recurrències en TN és del 60%, i la supervivència ronda el 65%. (Response to
Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer, autora: Cornelia Liedtke,
any 2008.) El fet d’estar embarassada en el moment del dx no afecta al pronòstic.

Tractament general

- Generalitats
o Es recomana la participació a assajos clínics.
o S’ha de comentar la preservació de la fertilitat.
- Tractament d’altres subtipus
o Hormonoteràpia: tamoxifè o inhibidors d’aromatasa (luminal A/B)
o Trastuzumab: anticòs monoclonal contra epítop HER2, bloquejant receptor activat. Pot ser cardiotòxic.
- Tractament locorregional: cirurgia conservadora de la mama + RT és d’elecció per la majoria de pacients amb
BC. Si es prefereix la mastectomia s’ha d’oferir reconstrucció mamària.
o Contraindicacions tumorectomia:
 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547708/)
- Ganglis axil·lars
o Biòpsia gangli sentinella: en pacients N0. En embarassades es pot realitzar sempre i quan s’utilitzi
tecneci. https://doi.org/10.1007/s10549-017-4611-z No utilitzar colorant de color blau. Pel bebè no
passa res ja que el 90% se’l queda el gangli sentinella.
o Limfadenectomia axil·lar: si hi ha sospita de patologia axil·lar o ganglis clínicament positius.
o ACOSOG: estudi que es va fer, va incloure T1/T2 invasius, no nòduls palpables i ½ sentinella positius.
(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28898379/)
o AMAROS: estudi que comparava limfadenectomia amb gangli sentinella: T1-2, no limfadenectomies
palpables. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4291166/)
- Radioteràpia
o Es recomana radioteràpia del pit després de BCS.
o Tipus de fraccionament: hipofraccionats (15 – 16 fraccions de <3 G per fracció) i ultrafraccionats (26
Gy en 5 fraccions diàries).
o Si els estadis són molt primerencs es pot fer irradiació parcial.
o Radioteràpia post mastectomia: si és d’alt risc (marges positius), >5cm, >4 ganglis, T3 – T4 i si hi ha
altres factors de risc combinats (invasió limfovascular, edat <35, TN....).
o Radioteràpia nodal: pacients amb ganglis positius.
o Efectes secundaris: aguts (astènia, epitelitis), subaguts i tardans (fibrosi, pneumonitis i cardiotoxicitat)

- Tractament sistèmic (TN)

 o Tractament neoadjuvant: generalment quimioteràpia +- immunoteràpia amb pembrolizumab. S’ha
d’administrar de 12 – 24 setmanes (6 – 8 cicles) en funció de l’estadi de la malaltia.
▪ A partir de T1c es prefereix tractament neoadjuvant abans de la cirurgia.
▪ A partir de T2 s’afegeix pembrolizumab a no ser que hi hagi problema de toxicitat.
o Tractament adjuvant
▪ No es pot administrar pembrolizumab com a teràpia adjuvant sola. Només si hi ha hagut
tractament neoadjuvant amb ICI!!!!
▪ Olaparib: per pacients amb BRCAmut i alt risc TNBC.
▪ Els pacients amb malaltia residual post – cirurgia que no poden tractar-se amb pembro sels
pot donar capecitabina.
▪ No es pot combinar olaparib i capecitabina. Si que es pot combinar capecitabina + pembro.
- Dosis denses
o Definició: pla de tractament en el qual s’administren medicaments de forma més seguida. També es
coneix com a qt accelerada.
o L’ús de cicles de QT amb dosis denses + estimuladors de colònies de granulòcits s’haurien de considerar
ja que tenen benefici respecte els de no dosis denses.
o Fàrmacs:
▪ AC – taxans. No es fa servir en carboplatí – paclitaxel.
▪ Es podria plantejar tractar a la nostra pacient amb aquest règim però vam preferir optar pel
setmanal per estar pròxima al part.
o S'ha d’afegir sempre G-CSF (filgastrim) per evitar la neutropènia.
- Estudis
o Olympia
▪ En aquest assaig clínic, es va observar que 1 any d’olaparib millorava la supervivència lliure de
malaltia invasiva als 3 anys (85,9% vs. 77,1% en el grup placebo) i la supervivència lliure de
malaltia a distància als 3 anys (87,5% vs. 80,4% en el grup placebo), en pacients amb mutacions
germinals en BRCA1/2 que no havien assolit una RPC. (L’estudi no inclou altres mutacions
germinals).
o CREATE – X
▪ La capecitabina com a tractament adjuvant en pacients que no han assolit resposta complerta
és superior a no donar res.
o Keynote – 522
▪ Els pacients amb triple TN en estadis precoços hi ha major resposta patològica completa si
s’utilitza el pembrolizumab conjuntament amb la teràpia neoadjuvant.
o EA1131
▪ Estudi que no va poder demostrar la superioritat o inferioritat d’oferir tractament adjuvant
amb platins (en comptes de capecitabina) en pacients CMTN amb malaltia residual (i que
havien realitzat tto neoadjuvant).
 Olympia Create – X Keynote – 552 EA1131
Estudi de la utilitat del
Es valora el tractament adjuvant Tractament adjuvant amb
pembro en neoadjuvància i
després d’una neoadj /adjuvancia Teràpia adjuvant en pacients d’alt platí vs capecitabina en
adjuvancia
Què es valora en pacients BRCA1/2, TN i en risc amb malaltia residual després pacients amb TN residual
Pembro + cht vs placebo +
estadi II – III que no havien fet de tt neoadjuvant després de teràpia
cht --> pembro adj vs
resposta patològica complerta neoadjuvant
placebo adj
Neoadjuvància
Control placebo Placebo N: carboplatí + pacli + AC/EC Platins
A: res (placebo)
Neo + pembro i adj +
Grup prova Olaparib Capecitabina 6 – 8 cicles Capecitabina
pembro
C: 82%
Supervivència Olaparib 92% vs placebo 88% No mirem supervivència?
P: 70%
Els platins no eren millors
Temps lliure O: 87,5 Dels que van fer RPC, amb
que la capecitabina com a
metàstasi P: 80,4 pembro 94,4% de temps
C: 70% tractament adjuvant i estan
Temps lliure lliure als 3 anys
O: 85,9 P: 50-60% associats a major toxicitat.
malaltia Dels que no van fer RPC (i
P: 77,1
invasiva amb pembro), 67,4%.

- Fàrmacs:
o Quimioteràpia
▪ Antraciclines: idarrubicina, doxorrubicina, daunorrubicina
• Són antitopoisomerases.
• Són productes naturals d’streptomyces peucetius. S’intercalen entre els nucleòtids de
la doble hèlix DNA i inhibeixen la síntesi.
▪ Platins: cisplatí, carboplatí i oxaliplatí
• Mecanisme acció: afegeixen grups platí al DNA i causen distorsions a la doble hèlix,
alterant les vies de senyalització i regulació del cicle cel·lular.
▪ Taxans: paclitaxel (taxol), docetaxel i cabazitaxel.
• Antimicrotúbuls
• Mecanisme acció (fase M tardana): inhibeixen despolarització microtúbuls i promouen
la polimerització. Els microtúbuls no es podran moure i la cèl·lula quedarà bloquejada
en fase de mitosi.
• Donen al·lopècia.
▪ Capecitabina
• Antipirimidines (antimetabòlit)
• Mecanisme acció: profàrmac de 5- FU que s’administra de forma oral i s’activa dins la
cèl·lula. Interfereix en el metabolisme cel·lular de la fase S (duplicació genètica).
• No al·lopècia. Contraindicat en embaràs.
▪ Ciclofosfamida
• Alquilant (citotòxic)
 • Ataca el DNA de les cèl·lules sense importar la fase, tot i que són més sensibles en fase
S. té capacitats immunosurpressores. Es pot donar v.o o endovenós.
• Es pot donar durant embaràs sense problema.
o Immunoteràpia
▪ Pembrolizumab: anticòs anti – PD1 que serveixen per reactivar la resposta dels limfòcits T
contra les cèl3lules tumorals. A més a més, els pacients amb càncer de mama TN solen tenir
TIL elevat i PDL1 més expressat.
▪ ICI: immunoteràpia. Podem tenir antipdl1 (pembro i nivo) o antiCTLA-4 (ipilumab). A mama es
fa servir el pembro.
o Teràpies dirigides
▪ Olaparib: inhibidor de PARP1. Els pacients amb mutacions germinals/somàtiques a BRCA1/2
tenen afectada la via de reparació de DNA i depenen de PARP1 i reparació per escissió de
bases.
• Els BRCA1 i 2 son gens de la via de la recombinació homòloga que reparen el dany
doble de cadena DNA. La seva herència és autosòmica dominant. La mutació d’aquests
comporta augment de risc de tumors de mama, ovari, pròstata, pàncrees o melanoma.
Càncer de mama en embarassades
- Càncers en embarassades: mama, seguit de cèrvix, ovari, tiroides, melanoma i hematològics.
- Canvis biologia: no n’hi ha! Mateixa biologia que en càncer no embarassades, tot i que hi ha molts pocs estudis
i depèn dels casos amb què es facin els estudis.
o Major expressió de PD1, PDL1, BRCA1, SRC, beta-catenina i IGF1 (9) (10).
o Significativament menys infiltració de limfòcits (tumor infiltrating lymphocytes, TILs) en pacients
embarassades en comparació amb pacients no embarassades. En pacients embarassades, el subtipus
TN és el que presenta una major proporció de TILs estromals i intraepitelials (11).
▪ Implicaria potencial pitjor resposta a la immunoteràpia.
o TILS: limfòcits que es troben als infiltrats inflamatoris d’alguns tumors sòlids.
- Canvis dx/ estadiatge
o No podem fer servir PET/TC, gammagrafia ni TC: risc de radiació al fetus i pot comportar risc augmentat
de patir càncer, així om interferir amb la proliferació cel·lular. Pot comportar mort fetal, malformacions,
alteracions en el creixement, microcefàlia...
o No podem fer RM amb contrast: el gadolini pot travessar la placenta i això comporta risc augmentat
de patologies reumatològiues, inflamatòries o dermatològiques + avortament.
o Gangli sentinella: el tecneci és segur pel fetus. Es pot fer sempre però no administar contrast blau x
risc anafilaxi.
- Canvis tractament

o Contraindicacions
▪ Immunoteràpia: la interacció PD1/PDL1 intefereix en la tolerància de la mare als al·loantígens
paternals del fetus i podria comportar rejecciód el fetus. Passen la placenta després de la
14ena setmana de gestació.
• Efectes adversos: restricció intrauterina i insuficiència placentària. Hipotiroiditis
neonatal.
▪ Teràpia dirigida
▪ Quimioteràpia no en el primer trimestre i a partir de les 35 setmanes.
▪ Capecitabina contraindicada durant tot embaràs.
o Recomanacions
▪ Substitució pembrolizumab per: no té substitut. No es dona fins després de l’embaràs.
• Utilitzar antraciclines 4 cicles + carboplatí amb paclitaxel fins part. Després afegir Anti-
PD1.
▪ S’ha d’utilitzar carboplatí enlloc de cisplatí ja que té major perfil de toxicitat pel fetus.
• Cisplatí té risc de fer ototoxicitat.
▪ Tot i que es podrien intercanviar els cicles de AC/EC amb el de carbo-platí, no ho solem fer ja
que és més fàcil el carbopacli pq és setmanal.
o En presència de metàstasi: paclitaxel i carboplatí. No es pot fer servir res més.
o En tractaments amb dosis denses, es pot seguir utilitzant G – CSF durant l’embaràs. No hi ha hagut
increment de morts fetals ni efectes adversos, només major nombre de neutròfils.
- Inducció del part
 o El part prematur o molt prematur (és a dir, entre les 34 i les 37 setmanes i <34 setmanes,
respectivament) s’hauria de desaconsellar, exceptuant els casos en què la salut materna i/o fetal
estigui en perill per retardar el naixement fins al terme. En aquests casos s’indueix el part, sense
necessitat que hi hagi temps de pausa entre el tractament i el part, i es segueix el tractament amb la
mare seguint el maneig de no embarassades.

- Canvis seguiment
o Fer ecografies més sovint, cada 2 - 4 setmanes per assegurar un bon creixement uterí, així com
ecodoppler si hi ha restricció de creixement. Es pot avaluar l’anèmia fetal mirant la velocitat sistòlica
màxima de l’artèria cerebral mitja.
o Objecitu: mirar flux placentari i creixement fetus.
Efectes en els nadons / obstètriques
- Hi ha major risc de complicacions al llarg de l’embaràs: part pre-terme i ruptura prematura de la membrana.
- La prematuritat és més important que l’exposició a quimioteràpia pel que fa als efectes del desenvolupament
mental dels nadons.
- No diferències en funció cardíaca.
Efectes adversos tractaments

Seguiment
- Objectiu: detectar recurrències locals/ regionals o contra laterals, avaluar efectes secundaris, promoure
adherència al tractament sistèmic adjuvant, donar suport i detectar càncers primaris.
- Visites
o Cada 3 mesos en els primers 3 anys post – tt
o Cada 6 mesos dels 4 – 5 anys
 o De forma anual.
- Proves: mamografia bilateral o contra lateral (si mastectomia) + US i RM (en cas que calgui)
o No es recomana analítica ni altres proves d’imatge en pacients asimptomàtics.
o Densometria òssia en pacients amb inhibidors aromatasa o supressió ovàrica
Consideracions reproducció (preservació fertilitat)

- La quimioteràpia pot comportar:

o Amenorrea transitòria: implica amenorrea durant >6 mesos. Pot deure’s al tractament, a l’estrès, a la
malnutrició…
o Amenorrea permanent (menopausa). Implica amenorrea irreversible >12 mesos.
- La immunoteràpia pot comportar:
o Els ICI disminueixen la reserva fol·licular i impedeixen la maduració i ovulació dels oòcits.
- Tècniques per preservar la capacitat reproductiva
o Criopreservació d’ovòcits: s’està utilitzant més; es recol·lecten i congelen ovòcits no fertilitzats en els
10-14 dies de l’estimulació ovàrica des del començament del cicle menstrual. 28 o En el càncer de
mama es porta fent força temps, i s’ha vist que els fàrmacs que utilitzam per a la recol·lecció dels
ovòcits no empitjoren la neoplàsia.
▪ Dura 2 – 3 setmanes. En els càncers RRHH+ s’ha d’administrar letrozol per disminuir els nivells
d’estrògens sense afectar num oòcits.
o En estudi:
▪ Criopreservació ovàrica i trasplantament: es congela el teixit ovàric per a reimplantar-lo
després del tractament. ooforectomia unilateral (parcial o total) laparoscòpica o una biòpsia
de teixit ovàric. És una opció per a les pacients que no poden esperar les 2-3 setmanes
d’estimulació ovàrica i criopreservació d’oòcits/embrions, i té el possible benefici de mantenir
les funcions reproductives i endocrines. Una de les majors preocupacions és el fet que el teixit
ovàric contingui cèl·lules malignes. És per això que en pacients amb mutació en BRCA no es
recomana aquesta opció (tot i que sí que es poden, in vitro, seleccionar els oòcits que es trobin
en el teixit ovàric d’aquestes pacients).
▪ Supressió hormonal ovàrica mitjançant anàlegs o antagonistes de l’hormona alliberadora de
gonadotropines (GnRH): permet preservar la funció ovàrica (endocrinològica i reproductiva),
amb un pronòstic similar. Tot i així, actualment s’han d’oferir mètodes de preservació de la
fertilitat a la pacient jove (criopreservació de l’embrió, l’oòcit o teixit ovàric) donat que l’ús
d’un GnRHa encara no pot substituir aquests mètodes, degut a resultats discordants en
 diferents assajos clínics. Tot i així, un metaanàlisi va demostrar que l’ús de GnRHa va disminuir
els casos d’insuficiència ovàrica primària sense afectar a la supervivència lliure de malaltia o
supervivència global.
o Criopreservació d’embrions: recol·lecció d’ovòcits seguida de fertilització in vitro i congelació dels
embrions posteriors. Aquesta tècnica s’està deixant de fer perquè les parelles canvien i comporta
problemes ètics.
o Fecundació in vitro amb gàmetes de donants o adopció.
- Diagnòstic genètic pre-implantacional: tecnologia reproductiva assistida en què els embrions in vitro sense la
mutació autosòmica dominant són seleccionats per a la implantació, permetent als pacients 'eliminar' la
mutació perjudicial de la seva futura descendència
- L’embaràs en dones amb càncer de mama és més segur després del tractament. Està recomanat fer interrupció
tractament adjuvant després de 18-30 mesos, amb un període de neteja de 3 mesos, i intentar quedar-se
embarassada durant un període de fins a 2 anys, seguit de la represa de la teràpia hormonal, no sembla tenir
impacte en els resultats a curt termini del càncer de mama en casos de càncer de mama amb receptors
hormonals positius de baix risc i HER2 negatiu.
Annexes:
Taula profe comparació tractament segons subtipus tumoral.