Thompson GEO Full Genetics in Medicine 1

რობერტ ლ.
ნუსბაუმი, MD, FACP, FACMG

ჰოლი სმიტის პროფესორი მედიცინასა და მეცნიერებაში
მედიცინის, ნევროლოგიის, პედიატრიის და პათოლოგიის პროფესორი
მედიცინის დეპარტამენტი და ადამიანის გენეტიკის ინსტიტუტი
კალიფორნიის უნივერსიტეტი
სან ფრანცისკო, კალიფორნია
როდერიკ რ. მაკინესი, CM, MD, PhD, FRS(C), FCAHS, FCCMG

ალვას პროფესორი ადამიანის გენეტიკაში
კანადის ნეიროგენეტიკის კვლევითი ცენტრის ხელმძღვანელი
ადამიანის გენეტიკის და ბიოქიმიის პროფესორი
დირექტორი, ლედი დევისის ინსტიტუტი
ებრაული ზოგადი პროფილის ჰოსპიტალი
მაკგილის უნივერსიტეტი
მონრეალი, კვებეკი, კანადა
ჰანტინგტონ ფ. ვილარდი, PhD

პრეზიდენტი და დირექტორი
ზღვის ბიოლოგიის ლაბორატორია
ვუდს ჰოლი, მასაჩუსეტსი
და
ადამიანის გენეტიკის პროფესორი
ჩიკაგოს უნივერსიტეტი,
ჩიკაგო, ილინოისი
კლინიკური შემთხვევევბის განახლება:

ადა ჰემოში, MD, MPH
პედიატრიის პროფესორი
გენეტიკური მედიცინის მაკკუსიკ-ნათანის ინსტიტუტი
სამეცნიერო დირექტორი, OMIM
ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტის სამედიცინო სკოლა
ბალტიმორი, მერილენდი
ქართული გამოცემის მთავარი რედაქტორი

ელენე აბზიანიძე, ბიოლ. მეცნ. დოქტორი, პროფესორი
აღმასრულებელი რედაქტორი
ეკა კვარაცხელია, ბიოლ. აკად. დოქტორი
მთარგმნელობითი კოლეგიის ხელმძღვანელი
თინათინ ტყემალაძე, ექიმი-გენეტიკოსი, მედ. აკად. დოქტორი
THOMPSON & THOMPSON GENETICS IN MEDICINE ISBN: 978-1-4377-0696-3
EIGHTH EDITION
Copyright © 2016 by Elsevier Inc. All rights reserved.
No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or
mechanical, including photocopying, recording, or any information storage and retrieval system, without
permission in writing from the publisher. Details on how to seek permission, further information about the
Publisher’s permissions policies and our arrangements with organizations such as the Copyright Clearance Center
and the Copyright Licensing Agency, can be found at our website: www.elsevier.com/permissions.
This book and the individual contributions contained in it are protected under copyright by the Publisher (other
than as may be noted herein).
Previous editions copyrighted 2007, 2004, 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966.
This edition of Thompson&Thompson Genetics in Medicine, 8th edition, by Robert Nussbaum, MD, Roderick
R. McInnes, MD, PhD, FRS(C) and Hantington F. Willard, PhD is published by arrangement with Elsevier Inc.
ტომპსონი&ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში, მე-8 გამოცემა, რობერტ ნუსბაუმის MD, როდერიკ რ.
მაკინესის MD, PhD, FRS(C) და ჰანტინგტონ ფ.ვილარდის PhD ავტორობით
გამოიცა Elsevier Inc.-თან შეთანხმების საფუძველზე
თარგმანზე პასუხისმგებელია სამედიცინო გენეტიკის და ეპიგენეტიკის საქართველოს საზოგადოება
ყველა უფლება დაცულია. იკრძალება: პუბლიკაციის, მასში შემავალი ცხრილების, სქემების და სურათების გამოყენება, როგორც საჭირო ისე
პირადი ხმარებისათვის; გამრავლება ან გავრცელება ნებისმიერი სახით, ელექტრონული თუ მექანიკური საშუალებით _ ფოტოკოპირებით,
ქსეროასლის გადაღებით; ინფორმაცის შენახვა გამომცემლობის ნებართვის გარეშე.
სარედაქციო-მთარგმნელობითი კოლეგია:
ელენე აბზიანიძე, ბიოლ. მეცნ. დოქტორი, პროფესორი
თსსუ-ის მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის დეპარტამენტის ხელმძღვანელი
ეკა კვარაცხელია, ბიოლ. აკად. დოქტორი,
თსსუ-ის მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის დეპარტამენტის
ასისტენტ პროფესორი
თინათინ ტყემალაძე, ექიმი-გენეტიკოსი, მედ. აკად. დოქტორი
ასისტენტ პროფესორი
ნინო ფირცხელანი, ექიმი-გენეტიკოსი, მედ. აკად. დოქტორი
ასოცირებული პროფესორი
ქეთევან კანკავა
თსსუ-ის მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის დეპარტამენტის დოქტორანტი
ნატო კვარაცხელია
თსსუ-ის მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის დეპარტამენტის პედაგოგი
წიგნში გამოყენებულია მასალები მეშვიდე გამოცემიდან, რომელზეც მუშაობდა სარედაქციო-

მთარგმნელობითი ჯგუფი:
ელენე აბზიანიძე, პროფესორი, ბიოლ. მეცნ. დოქტორი,
მეშვიდე გამოცემის პროექტის ხელმძღვანელი და მთავარი რედაქტორი
ნანა დვალიშვილი, ბიოლ. მეცნ. დოქტორი,

ვიოლა ბერიშვილი, ბიოლ. აკად. დოქტორი
ნინო სიგუა, ბიოლ. აკად. დოქტორი
თინათინ ტყემალაძე, თსსუ-ის ასპირანტი
კომპიუტერული გრაფიკა და დაკაბადონება: ილია სურმავა, დავით გილიგაშვილი, ზაზა ტურაბელიძე

დაიბეჭდა შპს: „ირიდეს“-ში
© სამედიცინო გენეტიკის და ეპიგენეტიკის საქართველოს საზოგადოება, 2016

ISBN 978-9941-0-9128-5
წინასიტყვაობა
50 წელზე მეტი გავიდა ამ სახელმძღვანელოს – გენეტიკა მასში პერსონალიზებული სამედიცინო დახმარების და ზუსტი
მედიცინაში – პირველი გამოცემიდან. აი, რას წერდნენ ავტორები მედიცინის კონცეფციები. ეს მასალა მდიდარია მაგალითებით,
ჯეიმს და მარგარეტ ტომპსონები იმდროინდელი გამოცემის რომელთა დახმარებით შევეცადეთ გვეჩვენებინა, თუ როგორ
წინასიტყვაობაში: იყენებენ დღეს გენომიკას, შეგვეფასებინა მისი მნიშვნელობა
დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობისა და მკურნალობის
გენეტიკა პრეკლინიკური სამედიცინო განათლების საბაზო შედეგიანობის განსაზღვრაში.
მეცნიერების საფუძველია. მას მნიშვნელოვანი გამოყენება სახელმძღვანელო მიზნად არ ისახავს იყოს გენეტიკური
აქვს როგორც კლინიკურ მედიცინაში, ისე საზოგადოებრივი დაავადებების ერთგვარი კონსპექტი. ის არც ენციკლოპედიური
ჯანმრთელობის დაცვის და სამედიცინო კვლევის საქმეში. ამ „ტრაქტატია“ ზოგადად ადამიანის გენეტიკასა და გენომიკაზე.
სახელმძღვანელოზე მუშაობისას მიზნად ვისახავდით სტუ ავტორები უფრო იმედოვნებენ, რომ სახელმძღვანელოს მე-8
დენტი-მედიკოსებისათვის გაგვეცნო გენეტიკის პრინციპები გამოცემა სტუდენტებისათვის სამედიცინო გენეტიკის ის ძირითადი
და ამ პრინციპების გამოყენება სამედიცინო პრაქტიკაში, ღერძი, ის ფუნდამენტი იქნება, რომელიც საბაზისო ცოდნას
შეგვექმნა მათთვის საფუძველი, რომელზე დაყრდნობითაც მიაწოდებს მათ სამედიცინო გენეტიკისა და გენომიკის შესახებ და
შემდეგ დამოუკიდებლად გაიღრმავებდნენ თვალსაწიერს ამ რომელზეც თვითონ ააგებენ ამ დარგში შემდგომი განათლების
დარგში დღეს არსებული ლიტერატურით, რომლის საკუთარ პროგრამას. კლინიკური შემთხვევები, რომლებიც
მოცულობა დღითიდღე და სწრაფად იზრდება... და თუ ეს პირველად მე-6 გამოცემაში იყო წარმოდგენილი, გამიზნულია
წიგნი მათ უფროს კოლეგებსაც მოუტანს სარგებლობას, ჩვენ იმისათვის, რომ კერძო შემთხვევათა დემონსტრირებით
ორმაგად კმაყოფილნი დავრჩებით. სტუდენტმა განიმტკიცოს ცოდნა დაავადებათა მემკვიდრული
გადაცემის ძირითადი კანონზომიერებების, პათოგენეზის,
ის, რაც ჭეშმარიტი იყო ადრე, დღეს არ შეცვლილა, პირიქით, დიაგნოსტიკის, მართვის და კონსულტაციის საკითხებში. ყოველივე
უფრო დაუახლოვდა სინამდვილეს. უპირველეს ყოვლისა, ეს ზემოჩამოთვლილი წინამდებარე წიგნისთვისაც მნიშვნელოვანი
შეეხება ჩვენ მიერ გენეტიკის და ადამიანის გენომის ცოდნას, და აქტუალურია. ჩვენ კიდევ უფრო გავაფართოვეთ განხილული
რომელიც სწრაფად იჭრება ჯანმრთელობის დაცვისა და კერძო შემთხვევების მოცულობა: დავამატეთ ორიგინალური
პრაქტიკული მედიცინის სფეროში და მისი შემადგენელი ნაწილი შემთხვევები, რომლებიც ინფორმაციულობის თვალსაზრისით
ხდება. წინამდებარე წიგნის – “გენეტიკა მედიცინაში” – ახალი, მნიშვნელოვნად მივიჩნიეთ მათი მენდელისეული კანონ
მე-8 გამოცემა მცდელობაა მოიძიოს გზები, რითაც ხორცს შეასხამს ზომიერებებით მემკვიდრეობის გამო; შევავსეთ შედარებით
წინა შვიდ გამოცემაში დასახულ ამოცანებს, რომლებიც ადამიანის ფართოდ გავრცელებული კომპლექსური დაავადებებით.
სამედიცინო გენეტიკის და გენომიკის ფუნდამენტური პრინციპების იმისათვის, რომ წარმოგვეჩინა კლინიკური შემთხვევების
სათანადო შეცნობას გულისხმობს. გენეტიკის კანონზომიერებათა მნიშვნელობა საგნის სწავლებისათვის, ტექსტის გარკვეულ
საილუსტრაციოდ კლინიკური მედიცინიდან მაგალითების გამო ადგილებში ჩართული მწვანე ფერით გამოკვეთილია შემთხვევის
ყენებით ჩვენ ვაგრძელებთ აქცენტების კეთებას დაავადებებთან ნომერი, რომელიც მკითხველის ყურადღებას მიაპყრობს შესაბამის
ასოცირებულ გენებზე და მათი მოქმედების მოლეკულურ მაგალითზე კლინიკური შემთხვევების სექციიდან და ზუსტად
მექანიზმებზე. მიესადაგება ტექსტის ამ ნაწილში განხილულ კონცეფციას.
ბევრი რამ შეიცვალა ამ წიგნის ბოლო გამოცემიდან: ადამიანის იმედს გამოვთქვამთ, რომ სამედიცინო და გენეტიკური
გენომის პროექტის დასრულებამ შედეგად მოგვიტანა ადამიანის კონსულტაციის საკითხებით დაინტერესებული ნებისმიერი
ყველა გენის სრულყოფილი კატალოგის შედგენა, თითოეული სტუდენტი, დამამთავრებელი კურსის სტუდენტი, გენეტიკის ან
გენის ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობის გაშიფვრა და ამ გენომიკის სპეციალობის კურსდამთავრებული, კლინიკური
თანამიმდევრობათა ცვალებადობის ძალზე ფართო, მუდმივად მედიცინის ნებისმიერი დარგის რეზიდენტი, პრაქტიკოსი ექიმი ან
მზარდი მონაცემთა ბაზის შექმნა. ადამიანის გენომის შესახებ რომელიმე მომიჯნავე დარგის პროფესიონალი, ექთანი თუ
მოწოდებულმა ინფორმაციამ მეტი სტიმული მისცა ახალი მძლავრი ფიზიკური თერაპიის სპეციალისტი მიიღებს ამ წიგნს, როგორც
იარაღების შექმნას, რომლებიც მიმართულია ადამიანის სრულ, მაგრამ არაამომწურავ სახელმძღვანელოს, რომელიც
გენეტიკაში წარმოებული კვლევითი სამუშაოების და სამედიცინო ადამიანის გენეტიკისა და გენომიკის ჯანმრთელობასთან და
გენეტიკის პრაქტიკაში გამოყენების საშუალებების მუდმივი დაავადებებთან დაკავშირებულ ფუნდამენტურ საკითხებს
სრულყოფისკენ. ჩვენ განვავრცეთ წიგნის შინაარსი და ჩავრთეთ შეეხება.
რობერტ ლ. ნუსბაუმი, MD
როდერიკ რ. მაკინესი, MD, PhD
ჰანტინგტონ ფ. ვილარდი, PhD
v
მადლიერების გამოხატვა
სამედიცინო გენეტიკის და ეპიგენეტიკის საქართველოს საზოგადოების სახელით, პირველ ყოვლისა, გვსურს მადლიერება
გამოვხატოთ ყველა იმ სტუდენტის მიმართ, ვინც მიიღო და აითვისა ეს წიგნი. გვსურს მადლობა გადავუხადოთ თსსუ-ის
რექტორატს მხარდაჭერისთვის; გამოვხატავთ პატივისცემას და მადლიერებას ჩვენი კოლეგების, ციალა გიგინეიშვილის,
ელისაბედ იმნაძის, მანანა ჭიპაშვილის, თამარ კვარაცხელიას, ბელა ფარცხალაძის მიმართ მათი რჩევებისა და კრიტიკისთვის;
მადლობას ვუხდით TAFU-ს მაგისტრატურის სტუდენტს ლადო გაჩეჩილაძეს და თსსუ-ის მედიცინის ფაკულტეტის სტუდენტს
კახა ბრეგვაძეს.
განსაკუთრებული მადლიერება გვინდა გამოვხატოთ გაწეული თანადგომისთვის პოლიგრაფიული კომპანია „ირიდესის“,
ფარმაცევტული კომპანიების: „ავერსის“, „ჯი-ემ-პის“ და „თურმანიძის“ მიმართ. მადლობა გვინდა გადავუხადოთ
სახელმძღვანელოში გამოყენებული შრიფტის ავტორს კობა კურტანიძეს; და ყველა იმ პირს და კომპანიას, ვინც წვლილი
შეიტანა ამ მნიშვნელოვანი და სასარგებლო პროექტის განხორციელებაში.
და ბოლოს, მადლობას ვუხდით ჩვენი ოჯახის წევრებს და მეგობრებს მათი მოთმინების და გაგებისათვის იმ დროის
განმავლობაში რაც დასჭირდა სახელმძღვანელოს ქართულენოვან გამოცემას.
ქართული გამოცემის წინასიტყვაობა
ექიმები ყოველთვის აღიარებდნენ, რომ თითოეული პაციენტი პრესტიჟული ჯილდო (The ASHG Arno Motulsky-Barton Childs
უნიკალურია და როგორც შეეძლოთ ცდილობდნენ მოერგოთ Award for Excellence in Human Genetics Education) სამედიცინო
მათზე მკურნალობის საუკეთესო კურსი. ჩვენ შეგვიძლია განათლებაში შეტანილი წვლილისთვის. სახელმძღვანელოთი
სისხლის გადასხმა შესაბამისი სისხლის ჯგუფის მსოფლიოს მრავალი წამყვანი სამედიცინო უნივერსიტეტი
გათვალისწინებით, რაც მნიშვნელოვანი აღმოჩენა იყო. რა სარგებლობს.
იქნება, თუ სიმსივნის სამკურნალო საშუალებების მორგება აღსანიშნავია, რომ „ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედი-
ჩვენს გენეტიკურ კოდზე სტანდარტული თერაპია გახდება? რა ცინაში“ უკვე მეორე ქართული გამოცემაა. პირველად წიგნის
მოხდება, თუ წამლის სწორი დოზის შერჩევა ისეთივე ადვილი მეშვიდე გამოცემა 2008 წელს ითარგმნა და დამკვიდრდა,
იქნება, როგორიც ტემპერატურის გაზომვაა? როგორც ძირითადი სასწავლო სახელმძღვანელო თბილისის
აშშ-ს პრეზიდენტი ბარაკ ობამა სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტში. თარგმანი შესრულდა
30 იანვარი, 2015 ამავე უნივერსიტეტის მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის
დეპარტამენტის თანამშრომელთა ჯგუფის მიერ პროფ. ელენე
ამერიკის შეერთებული შტატების პრეზიდენტმა ბარაკ ობამამ აბზიანიძის ხელმძღვანელობით და რედაქტირებით.
ეს სიტყვები წარმოსთქვა, როდესაც ზუსტი მედიცინის ინიციატივა ეს იყო უდიდესი წინ გადადგმული ნაბიჯი, რამაც მნიშვნელო-
(PMI) დააანონსა. ეს არის ფართომასშტაბიანი პროექტი, ვანი წვლილი შეიტანა სამედიცინო განათლების მოდერნიზაციაში
რომელშიც ჩართულია აშშ-ს რამდენიმე მსხვილი ჯანდაცვის საქართველოში. ექიმების ახალმა თაობამ ამ სახელმძღვანელოს
ორგანიზაცია, როგორიცაა, NIH, NCI და FDA. პროექტის პირველ დახმარებით ფუნდამენტური ცოდნა შეიძინა გენეტიკაში და,
ეტაპზე გათვალისწინებულია ერთი მილიონი ინდივიდის გენომის შესაბამისად, უფრო თანამედროვე მიდგომები და ხედვა შეი-
შესახებ მონაცემების დაკავშირება მათ ჯანმრთელობის მუშავა დაავადებების დიაგნოსტიკის და მართვის თვალსაზრისით,
მდგომარეობასთან და ამის მიხედვით დაავადების გამომწვევი რაც ესოდენ აქტუალურია სამედიცინო სფეროში მოღვაწე
კონკრეტული გენების იდენტიფიცირება, რაც საბოლოო ჯამში პროფესიონალებისთვის საქართველოში.
ემსახურება დაავადების აღმოჩენას ადრეულ სტადიაზე, მის სახელმძღვანელოს ახალ ვერსიაში სრულად არის გადმოცე-
პრევენციას, ახალი პრეპარატების, დიაგნოსტიკის ახალი მული თანამედროვე მოლეკულური და სამედიცინო გენეტიკის
მეთოდების განვითარებას და თითოეულ პაციენტზე მორგებული მსოფლიო მეცნიერების უახლესი მიღწევები. ამ მიღწევათა გაც-
მკურნალობის კურსის შემუშავებას. ნობა და გათავისება ხელს შეუწყობს გენეტიკური თვალთახედვით
მას შემდეგ, რაც 2003 წელს ადამიანის პირველი გენომი თვისობრივად განახლებული სამედიცინო მეცნიერების პრაქ-
გაიშიფრა, უფრო მეტად განისაზღვრა გენეტიკის როლი ტიკაში აღიარებასა და დანერგვას.
დაავადებების ინიცირებასა და მიმდინარეობაში, ასევე, წამალზე „ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში“ მერვე გამოცემის
საპასუხო რეაქციაზე მკურნალობის კურსის დროს. ტექნოლოგი- ქართულენოვანი ვერსია გამოიცემა სამედიცინო გენეტიკის და
ების განვითარებასთან ერთად ახლა უკვე ხელმისაწვდომია ეპიგენეტიკის საქართველოს საზოგადოების მიერ Elsevier-ის
კონკრეტული გენების სექვენირების გზით სხვადასხვა დაავადების ნებართვით. ქართულ თარგმანში მაქსიმალურად არის შენარ-
პროგნოზირება, დიაგნოსტიკა და მკურნალობის სწორად შერჩევა. ჩუნებული ავტორების სტილი და საკითხების გადმოცემის მანერა,
მედიცინაში გენეტიკის მნიშვნელობის გაცნობიერება, რასაკ- მორგებულია ქართული ენის თავისებურებებზე. ზოგიერთი საყო-
ვირველია, უნდა დაიწყოს სასწავლო სამედიცინო დაწე- ველთაოდ მიღებული ტერმინი და აბრევიატურა შენარჩუნებულია,
სებულებებში და ამ თვალსაზრისით კარგად მორგებულ რათა სტუდენტს გაუადვილდეს საერთაშორისო უნივერსიტეტებში
პროგრამასთან ერთად გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს სწორად სწავლის გაგრძელება თუ საერთაშორისო გამოცდების წარ-
შერჩეულ სახელმძღვანელოს, რომლითაც სტუდენტი სწავლობს. მატებით ჩაბარება.
ქართულ ენაზე თარგმნილი და სტუდენტებისთვის შეთავაზებული ვიმედოვნებთ, რომ „ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედი
სახელმძღვანელო „ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში“ ცინაში“ განახლებული გამოცემა, წინა გამოცემის მსგავსად,
სრულად აკმაყოფილებს იმ თანამედროვე სტანდარტებს, რასაც ქართველი სამედიცინო სპეციალობების სტუდენტებისათვის და
გენეტიკის სწავლება ითვალისწინებს მედიცინის ფაკულტეტებზე. ექიმთა ფართო წრისთვისაც ისეთივე სამაგიდო წიგნი იქნება,
უნდა აღინიშნოს, რომ 2015 წელს ადამიანის გენეტიკის ამერიკის როგორც მათი დასავლელი კოლეგებისათვის.
საზოგადოების (ASHG) წლიურ კონფერენციაზე (5-10 ოქტომბერი,
2015, ბალტიმორი, აშშ) სახელმძღვანელოს ავტორებს რ. ელენე აბზიანიძე
ნუსბაუმს, რ. მაკინესს და ჰ. ვილარდს გადაეცათ ASHG-ის ეკა კვარაცხელია
თინათინ ტყემალაძე
vii
სარჩევი
თავი 1 თავი 6
შესავალი 1 დაავადებების ქრომოსომული და გენომური
გენეტიკის და გენომიკის დაბადება და განვითარება, 1 საფუძვლები: აუტოსომების და სასქესო
გენეტიკა და გენომიკა მედიცინაში, 1 ქრომოსომების დარღვევები 79
მომავლის ხედვა, 2 ანომალიების მექანიზმები, 79
ანეუპლოიდია, 79
თავი 2 უნიპარენტული დისომია, 83
ადამიანის გენომის შესწავლა 3 გენომური დაავადებები: მიკროდელეციების და
ადამიანის გენომი და მემკვიდრულობის დუპლიკაციების სინდრომები, 84
ქრომოსომული საფუძვლები, 3 იდიოპათიური ქრომოსომული ანომალიები, 87
ადამიანის გენომის ვარიაბელობა, 11 ოჯახური ანომალიების სეგრეგაცია, 88
გენომის გადაცემა, 11 გენომურ იმპრინტინგთან ასოცირებული
ადამიანის გამეტოგენეზი და განაყოფიერება, 18 დაავადებები, 89
მიტოზისა და მეიოზის სამედიცინო მნიშვნელობა, 20 სასქესო ქრომოსომები და მათი ანომალიები, 91
სქესობრივი განვითარების დარღვევები, 102
თავი 3 ნეიროგანვითარების დარღვევები და გონებრივი
ადამიანის გენომი: გენის სტრუქტურა და ფუნქცია 21 უნარშეზღუდულობა, 108
ადამიანის გენომის ინფორმაციული მოცულობა, 21
ცენტრალური დოგმა: დნმ → რნმ → ცილა, 22 თავი 7
გენის სტრუქტურა და ორგანიზაცია, 25 ერთეული გენის მემკვიდრეობის ტიპები 111
გენის ექსპრესიის საფუძვლები, 28 მიმოხილვა და კონცეფციები, 111
გენის ექსპრესიის მექანიზმი, 30 საგვარტომო ნუსხა, 113
გენის ექსპრესიის ეპიგენეტიკური და ეპიგენომური მენდელისეული მემკვიდრეობა, 114
ასპექტები, 34 მენდელისეული აუტოსომური მემკვიდრეობის ტიპები 115
გენის ესპრესია, როგორ გენომური და ეპიგენომური X-შეჭიდული მემკვიდრეობა, 122
სიგნალების ინტეგრაცია, 37 ფსევდოაუტოსომური მემკვიდრეობა, 127
გენის ექსპრესიის ალელური დისბალანსი, 38 მოზაიციზმი, 128
გენის ექსპრესიის ცვლილებები და მისი კავშირი მშობლისეული წარმომავლობის გავლენა
მედიცინასთან, 43 მემკვიდრეობის ტიპზე, 129
დინამიკური მუტაციები: არასტაბილური
თავი 4 განმეორებადობების ექსპანსია, 130
ადამიანის გენეტიკური მრავალფეროვნება: მიტოქონდრიული გენომის მუტაციებით გამოწვეული
მუტაცია და პოლიმორფიზმი 44 დარღვევების დედისეული მემკვიდრეობა, 134
გენეტიკური მრავალფეროვნების ბუნება, 44 კორელაცია გენოტიპსა და ფენოტიპს შორის, 135
მემკვიდრული ცვალებადობა და დნმ-ის ოჯახური ისტორიის მნიშვნელობა სამედიცინო
პოლიმორფიზმი, 46 პრაქტიკაში, 136
სხვადასხვა ტიპის მუტაციის წარმოქმნა და სიხშირე, 50
მუტაციის ტიპები და მათი შედეგები, 54 თავი 8
ვარიაციები ინდივიდუალურ გენომებში, 56 კომპლექსური მემკვიდრეობით გამოწვეული
მუტაციის და პოლიმორფიზმის გავლენა, 57 ფართოდ გავრცელებული მულტიფაქტორული
დაავადებები 139
თავი 5 რაოდენობრივი და თვისობრივი მახასიათებლები, 139
კლინიკური ციტოგენეტიკის და გენომური ოჯახური აგრეგაცია და კორელაცია, 141
ანალიზის პრინციპები 59 გენებისა და გარემოს ფარდობითი როლი
ციტოგენეტიკის და გენომის ანალიზის შესავალი, 59 კომპლექსური დაავადების განვითარებაში, 143
ქრომოსომული ანომალიები, 66 გენეტიკური ფაქტორებით გამოწვეული ფართოდ
სიმსივნეების ქრომოსომული და გენომური ანალიზი, 75 გავრცელებული მულტიფაქტორული დაავადებების
მაგალითები, 148
ix
x სარჩევი
მულტიფაქტორული ნიშნების მაგალითები, რომელთა გენური თერაპია, 286

გამომწვევი სპეციფიური გენეტიკური და გარემო ზუსტი მედიცინა: მენდელისეული დაავადებების
ფაქტორები ცნობილია, 152 მკურნალობის აწმყო და მომავალი, 290
კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე
მულტიფაქტორული დაავადების გამოწვევები, 159 თავი 14
განვითარების გენეტიკა და თანდაყოლილი
თავი 9 დეფექტები 283
გენეტიკური ცვალებადობა პოპულაციებში 161 (ენტონი უინშოუ-ბორისის, MD, PhD დახმარებით)
გენოტიპები და ფენოტიპები პოპულაციებში, 161 განვითარების ბიოლოგია მედიცინაში, 283
ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის ხელისშემშლელი განვითარების ბიოლოგიის შესავალი, 288
ფაქტორები, 164 გენები და გარემო ფაქტორები განვითარების
გენეტიკური დაავადებების სიხშირეთა ეთნიკური პროცესში, 289
განსხვავებები, 170 განვითარების ბიოლოგიის ძირითადი ცნებები, 290
გენეტიკა და წინაპრები, 174 განვითარების უჯრედული და მოლეკულური
მექანიზმები, 301
თავი 10 განვითარების მექანიზმების ურთიერთქმედება
ადამიანის დაავადებისა გენეტიკური საფუძვლების ემბრიოგენეზში, 307
იდენტიფიკაცია 177 შემაჯამებელი კომენტარები, 308
შეჭიდულობის ანალიზისა და ასოციაციურობის
გენეტიკური საფუძვლები, 177 თავი 15
ადამიანის დაავადების განმაპირობებელი გენების სიმსივნის გენეტიკა და გენომიკა 319
კარტირება, 186 ნეოპლაზია, 319
გენების კარტირებიდან გენების იდენტიფიკაციამდე, 193 სიმსივნის გენეტიკური საფუძვლები, 320
დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენების გამოვლენა სიმსივნის ოჯახური ფორმები, 325
გენომისი სექვენირებით, 196 სიმსივნის ოჯახური შემთხვევები, 335
სპორადული სიმსივნე, 337
თავი 11 ციტოგენეტიკური ცვლილებები სიმსივნეების დროს, 339
გენეტიკური დაავადებების მოლეკულური გამოყენებითი გენომიკა სიმსივნის
საფუძვლები 201 ინდივიდუალიზებული თერაპიისთვის, 339
მუტაციის გავლენა ცილის ფუნქციაზე, 201 სიმსივნე და გარემო, 342
როგორ არღვევს მუტაციები ბიოლოგიურად
თავი 16
ნორმალური ცილების ფორმირებას, 203
გენოტიპისა და ფენოტიპის ურთიერთობა გენეტიკური კონსულტაცია და რისკის შეფასება 347
გენეტიკური დაავადების შემთხვევაში, 203 ოჯახური ისტორია და რისკის შეფასება, 347
ჰემოგლობინი, 205 გენეტიკური კონსულტაცია კლინიკურ პრაქტიკაში, 348
ჰემოგლობინოპათიები, 207 დაავადების განმეორების რისკის განსაზღვრა, 351
დაავადების რეციდივის ემპირიული რისკი, 358
თავი 12 მოლეკულური და გენომზე დამყარებული
გენეტიკური დაავადებების მოლეკულური, დიაგნოსტირება, 360
ბიოქიმიური და უჯრედული საფუძვლები 221
თავი 17
ცილების სხვადასხვა კლასის მუტაციებით
განპირობებული დაავადებები, 221 პრენატალური დიაგნოსტიკა და სკრინინგი 365
ფერმენტებთან დაკავშირებული დაავადებები, 222 პრენატალური დიაგნოსტიკის მეთოდები, 366
რეცეპტორული ცილების დეფექტები, 233 პრენატალური დიაგნოსტიკის ჩვენებები ინვაზიური
ტრანსპორტის დეფექტები, 238 ტესტირებით, 372
სტრუქტურულ ცილათა დარღვევები, 241 პრენატალური სკრინინგი, 373
ლაბორატორიული კვლევები, 378
ნეიროდეგენერაციული დარღვევები, 249
პრენატალური დიაგნოსტიკის და სკრინიგის
შემაჯამებელი კომენტარები, 261
გენეტიკური კონსულტაცია, 382
თავი 13
თავი 18
გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობა 265
გენომიკის გამოყენება მედიცინაში და
გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობის
პერსონალიზებული სამედიცინო მომსახურება 385
თანამედროვე მიღწევები, 265
გენეტიკური სკრინინგი პოპულაციებში, 385
გენეტიკური დაავადების მკურნალობისას
ფარმაკოგენომიკა, 389
გასათვალისწინებელი საკითხები, 268
ფარმაკოგენომიკა, როგორც კომპლექსური ნიშანი, 392
მკურნალობა მეტაბოლიზმის მანიპულაციის გზით, 269
დაავადების მიმართ გენეტიკური წინასწარგანწყობის
დაზიანებული გენის ან ცილის ფუნქციის გაზრდისკენ
სკრინინგი, 392
მიმართული მკურნალობა, 273
პერსონალიზებული გენომური მედიცინა, 398
სარჩევი xi
თავი 19 შემთხვევები
ეთიკური და სოციალური საკითხები გენეტიკაში გენეტიკური კანონზომიერებების ამსახველი
და გენომიკაში 401 კლინიკური შემთხვევების განხილვა 411
ბიოსამედიცინო ეთიკის პრინციპები, 401
ეთიკური დილემა სამედიცინო გენეტიკაში, 402 ტერმინების განმარტება 509
გენეტიკური ინფორმაციის კონფიდენციალურობა,
წყაროები და მტკიცებულებები 535
405
ევგენიკის და დისგენიკის გავლენა სამედიცინო სავარჯიშოების პასუხები 541
გენეტიკაზე, 408
გენეტიკა მედიცინაში, 409 ინდექსი 559
xii
თ ა ვი 1
შესავალი
გენეტიკის და გენომიკის დაბადება და და სამედიცინო მეთვალყურეობის დაგეგმვა და დაავადების
განვითარება შესაძლო რისკის განსაზღვრა ოჯახის სხვა წევრებში.
თუმცა, გენეტიკის პრინციპები და მიდგომები არ შემოიფარ-
მედიცინის არც ერთი დარგი არ განვითარებულა ისე გლება მხოლოდ ერთი სამედიცინო სპეციალობით ან ვიწრო
სწრაფად, როგორც გენეტიკის და გენომიკის სფერო ბოლო სპეციალობით და, შესაბამისად, მათი მისადაგება შეიძლება
წლებში. შესაძლოა, მრავალი სტუდენტისთვის გასაკვირი თითქმის ყველა სამედიცინო სფეროსთან. ქვემოთ მოყვანილია
იყოს ის ფაქტი, რომ მედიცინაში გენეტიკის წვლილი დაახ- რამდენიმე მაგალითი, თუ როგორ გამოიყენება გენეტიკა
ლოებით მხოლოდ ერთი საუკუნის წინ აღიარეს; ეს მაშინ და გენომიკა მედიცინაში:
მოხდა, როდესაც ბრიტანელმა ექიმმა არჩიბალდ გეროდმა • პედიატრი სინჯავს ბავშვს, რომელსაც აღენიშნება მრავლო-
და სხვა მეცნიერებმა მიიჩნიეს, რომ მენდელის მემკვიდრეობის ბითი თანდაყოლილი მანკი და უნიშნავს გენომის მაღალ-
კანონებით შეიძლებოდა ოჯახებში გარკვეული კლინიკური რეზოლუციურ კვლევას ქრომოსომების სუბმიკროსკოპული
დაავადებების გამეორების რისკის ახსნა. მომდევნო წლებში, დელეციების ან დუპლიკაციების აღმოსაჩენად, რომელთა
უჯრედული და მოლეკულური ბიოლოგიის განვითარებას- გამოვლენა ვერ ხერხდება ქრომოსომების რუტინული
თან ერთად სამედიცინო გენეტიკა, რომელიც მანამდე ანალიზის დროს (შემთხვევა 32).
რამდენიმე იშვიათი დაავადების შემსწავლელ უმნიშვნელო • ახალგაზრდა ქალს მკერდის და საკვერცხის მემკვიდრული
კლინიკურ ვიწრო სპეციალობას წარმოადგენდა, აღიარე- სიმსივნის ოჯახური ანამნეზით კონსულტანტ-გენეტიკოსი
ბულ სამედიცინო დისციპლინად გარდაიქმნა, რომლის უტარებს საგანმანათლებლო საუბარს, უნიშნავს მას
კონცეფციები და მიდგომები მრავალი, როგორც გავრცე- შესაბამის კვლევას, ინტერპრეტაციას უკეთებს ტესტის
ლებული, ისე იშვიათი, დაავადების დიაგნოსტიკისა და მარ- შედეგებს და თანადგომას გამოხატავს (შემთხვევა 7).
თვის მნიშვნელოვან კომპონენტებს წარმოადგენენ. • 38 წლის ორსული ქალის არაინვაზიური პრენატალური
21-ე საუკუნის დასაწყისში ადამიანის გენომის პროექტის სისხლის ანალიზის დადებითი სკრინინგ-ტესტის შემდეგ,
განხორციელების შედეგად პრაქტიკულად მთლიანად მეანი ორსული ქალისგან აღებულ ქორიონის ხაოს ნიმუშს
გაიშიფრა ადამიანის დნმ-ის თანამიმდევრობა - ჩვენი გენომი ციტოგენეტიკურ ლაბორატორიაში აგზავნის ნაყოფის
(სუფიქსი “ომი” ბერძნულიდან წარმოდგება და “ყველას” ქრომოსომების რაოდენობრივი ან სტრუქტურული
ანუ “სრულს” ნიშნავს), რამაც საფუძველი დაუდო ყველა დარღვევების დასადასტურებლად (იხ. მე-17 თავი).
არსებული გენის იდენტიფიკაციას, მათი სტრუქტურისა და • ჰემატოლოგი აანალიზებს ღრმა ვენების თრომბოზით
რეგულაციის მექანიზმების გაგებას, სხვადასხვა პოპულა- დაავადებული ახალგაზრდა ქალის ოჯახურ ისტორიას,
ციაში ამ გენების ცვალებადობის შესწავლას და იმის გამოვ- სამედიცინო ისტორიას და გენეტიკური ტესტირების
ლენას, თუ როგორ იწვევს გენეტიკური ცვალებადობა შედეგებს, იმისათვის, რომ მკურნალობის სარგებლიანობისა
სხვადასხვა დაავადებას. დღესდღეობით უკვე შესაძლებელია და რისკების გათვალისწინებით, მიიღოს გადაწყვეტილება
ნებისმიერი ადამიანის არა ცალკეული გენის, არამედ მისი ანტიკოაგულაციური თერაპიის დაწყების შესახებ (შემ-
გენომის ერთიანად შესწავლა. გენეტიკის ასეთი წარმატება თხვევა 46).
ხელს უწყობს გენომური მედიცინის განვითარებას, რომლის • ქირურგი იყენებს ფილტვის კიბოს ნიმუშში აღმოჩენილ
მიზანია ადამიანის გენომისა და მისი პროდუქტების გენის ექსპრესიის ანალიზის პასუხს იმისათვის, რომ
ფართომასშტაბიანი ანალიზის (მათ შორის, გენის ექსპრესიის განსაზღვროს დაავადების პროგნოზი და მიიღოს გადა-
კონტროლის, ადამიანის გენის ცვალებადობის და გენებსა წყვეტილება თერაპიის კურსის შესარჩევად. (იხ.მე-15თავი).
და გარემოს შორის ურთიერთქმედების) მკურნალობისთვის • ბავშვთა ონკოლოგი პაციენტებს ტესტირებას უტარებს
გამოყენება. გენეტიკური ცვლილებების გამოსავლენად ქიმიოთერაპიულ
აგენტზე დადებითი ან საზიანო რეაქციის პროგნოზის
გენეტიკა და გენომიკა მედიცინაში მიზნით (შემთხვევა 45).
გენეტიკის პრაქტიკაში გამოყენება • ალცჰაიმერის დაავადების წინასწარგანწყობის გამოსავლე-
ნად ნევროლოგი და გენეტიკოსი APOE გენის ტესტირებას
როგორც წესი, სამედიცინო გენეტიკოსი არის ექიმი, რომელიც უნიშნავენ ქალს, რომელსაც დაავადების შემთხვევებით
მუშაობს სხვადასხვა პროფილის ექიმებთან, ექთნებთან და დატვირთული ოჯახური ისტორია აქვს, რაც მას საშუალებას
გენეტიკოს კონსულტანტებთან ერთად, რათა შეაფასოს მისცემს, რომ სათანადო გრძელვადიანი ფინანსური
შესაძლო მემკვიდრული დაავადების მქონე პაციენტები. მათ საკითხები დაგეგმოს (შემთხვევა 4).
მოვალეობაში შედის პაციენტის მდგომარეობის შეფასება • სასამართლო-სამედიცინო ექსპერტი სარგებლობს გენე-
როგორც დაავადების დეტალური ისტორიის დადგენით, ისე ტიკური პოლიმორფიზმის მონაცემთა ბაზებით იმისათვის,
სამედიცინო გამოკვლევით, დაავადების შესაძლო მემკვიდრეობის რომ ავიაკატასტროფის შედეგად დაღუპული ადამიანების
ტიპის შეფასება, დიაგნოსტიკური ტესტის დანიშვნა, მკურნალობა იდენტიფიკაცია ჩაატაროს, რისთვისაც დაღუპულების
პირადი ნივთებიდან აღებულ დნმ-ის ნიმუშებს მათი
1
2 ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში
ცოცხლად დარჩენილი ნათესავების დნმ-ის ნიმუშებთან არცთუ ხშირია, თუმცა ზოგჯერ შესაძლოა 1:500 ან 1:1000
ადარებს. სიხშირესაც მიაღწიოს. იშვიათობის მიუხედავად, ერთეული
• გასტროენტეროლოგი უკვეთავს გენომის სექვენირების გენის დარღვევებზე მოდის დაავადებებისა და სიკვდილიანობის
ანალიზს ბავშვისთვის, რომელსაც აქვს სიცოცხლისათვის შემთხვევათა მნიშვნელოვანი წილი. მთლიანად ერთეული
საშიში და ძნელად სამკურნალო ნაწლავის დაავადების გენის დარღვევების სიხშირე პედიატრიულ პოპულაციაში
მრავალწლიანი ისტორია. სექვენირების შედეგად გამოვლინდა არის დაახლოებით 1 ყოველ 300 ახალშობილ ბავშვზე; ხოლო
მუტანტური გენი, რამაც ცხადყო კლინიკური დიაგნოზი მთელი სიცოცხლის მანძილზე გამოვლენილი ერთეული გენის
და შეცვალა მკურნალობის სქემა (იხ. მე-16 თავი). დაავადებების გავრცელება არის 1:50. ეს დაავადებები
• ფარმაცევტულ კომპანიაში მომუშავე მეცნიერები აწარმოებენ განხილულია მე-7 თავში.
სიმსივნური უჯრედის დნმ-ის სექვენირებას ონკოგენების რთული მემკვიდრეობით განპირობებული მულტიფაქტო-
სასიგნალო სისტემაში სპეციფიკური ცვლილებების განსა- რული დაავადებები ყველაზე ხშირია და ყველა მათგანი
ზღვრის მიზნით, რაც სომატური მუტაციით გამოწვეული გენეტიკური ფაქტორის მატარებელია, რაზეც მეტყველებს
არასწორი აქტივაციის შედეგია, რასაც ისეთი სპეციფიკური ის, რომ დაავადების გამეორების რისკი საკმარისად მაღალია
ინჰიბიტორების შექმნამდე მივყავართ, რომლებიც სიმსივნიან იდენტურ ტყუპებში (მთელ მოსახლეობასთან შედარებით)
პაციენტებში საიმედო რემისიას იწვევენ (შემთხვევა 10). ან დაავადებულ ინდივიდთა ახლო ნათესავებში. მიუხედავად
იმისა, რომ ოჯახებში ზოგიერთი დაავადების მემკვიდრული
ბუნება ვლინდება, მემკვიდრეობის ტიპი არ შეესაბამება
გენეტიკური დაავადებების კლასიფიკაცია მონოგენური დეფექტებით გამოწვეულ სურათს. მულტი-
იმ დაავადებებს შორის, რომლებიც მთლიანად ან ნაწილობრივ ფაქტორული დარღვევები მოიცავს როგორც განვითარების
გენეტიკური ფაქტორებით არის გამოწვეული, სამი ძირითადი თანდაყოლილ ანომალიებს, როგორიცაა ჰირშპრუნგის
ტიპის დარღვევებს განასხვავებენ: ქრომოსომულს, ერთეული დაავადება (შემთხვევა 22), გაპობილი ტუჩი და სასა, გულის
გენის და მულტიფაქტორულს. თანდაყოლილი მანკები, ისე ზრდასრულ ასაკში გამოვლენილ
ქრომოსომული დარღვევების შემთხვევებში დეფექტი მრავალ დარღვევას, მაგალითად, ალცჰაიმერის დაავადებას
გამოწვეულია არა ერთი რომელიმე გენის დაზიანებით, არამედ (შემთხვევა 4), დიაბეტს და კორონარული არტერიების
ქრომოსომაში ან ქრომოსომულ სეგმენტში არსებული გენების დაავადებას. დაავადებათა ეს ჯგუფი არ არის გამოწვეული
დეფიციტით ან სიჭარბით. მაგალითად, 21-ე ქრომოსომის გენეტიკურ ინფორმაციაში მომხდარი მხოლოდ ერთი შეცდო-
ერთი ზედმეტი ასლის არსებობა იწვევს სპეციფიკურ დაავადებას მით, არამედ, დაავადება ვითარდება მრავალი სხვადასხვა
დაუნის სინდრომს, მიუხედავად იმისა, რომ ქრომოსომაში გენის ვარიანტული ფორმების ერთობლივი არსებობით; გენის
არც ერთი გენი არ არის დეფექტური. ქრომოსომის უფრო თითოეულ ვარიანტს შეუძლია გამოიწვიოს, დაიცვას ან
მცირე ზომის ნაწილის დუპლიკაცია ან დელეცია, რომლის გაზარდოს წინასწარგანწყობა გარკვეული დაავადების
ზომაც შეიძლება მერყეობდეს მხოლოდ ერთი დელეცირებული განვითარების მიმართ. მულტიფაქტორული დაავადებების
გენიდან ქრომოსომის მთლიანი სიგრძის რამდენიმე პრო- პოპულაციური სიხშირე 5%-დან (ბავშვებში) 60%-მდე (მთელ
ცენტამდე, შეუძლია გამოიწვიოს განვითარების კომპლექსური მოსახლეობაში) მერყეობს. ზემოთ ჩამოთვლილი დარღვევები
დეფექტები, როგორიცაა დი-ჯორჯის სინდრომი ან იზო- მე-8 თავში განსახილველი თემის საგანია..
ლირებული აუტიზმი, რომელსაც თან არ ახლავს არანაირი
სხვა ფიზიკური ანომალია. ქრომოსომული დაავადებების
ჯგუფი საკმაოდ ხშირია, დაახლოებით 7 შემთხვევა 1000 მომავლის ხედვა
ცოცხლადშობილზე, ხოლო ორსულობის პირველ ტრიმესტრში დღევანდელი პროფესიონალებისა და ახალგაზრდა სპეციალის-
სპონტანური აბორტების ნახევარი სწორედ ქრომოსომულ ტების 50-წლიანი პროფესიული მოღვაწეობის განმავლობაში
დაავადებებზე მოდის. ეს დარღვევები განხილული იქნება მნიშვნელოვან ცვლილებებს ექნება ადგილი გენეტიკისა და
მე-6 თავში. გენომიკის ცოდნის და მეთოდების მედიცინაში გამოყენების
ერთეული გენის დარღვევებს იწვევს ინდივიდუალურ თვალსაზრისით. თუ მხოლოდ გასული ათწლეულის აღმო-
გენებში მომხდარი პათოგენური მუტაციები. მუტაცია შეიძლება ჩენებით განვსჯით, ცხადი გახდება, რომ ჩვენ იმ რევოლუციური
გვხვდებოდეს ქრომოსომული წყვილიდან მხოლოდ ერთ გზის მხოლოდ დასაწყისში ვართ, რომელიც გულისხმობს
(ჰომოლოგიური ქრომოსომის ნორმალური ალელის მეწყვილე) გენეტიკისა და გენომიკის მიღწევების ინტეგრაციას საზო-
ან ორივე ქრომოსომაში. ხშირად ერთეული გენის დარღვევები გადოებრივ ჯანდაცვასთან და პრაქტიკულ მედიცინასთან.
იწვევს ისეთ დაავადებებს, რომლებიც კლასიკური მემკვი- ადამიანის და სამედიცინო გენეტიკის ტერმინოლოგიისა და
დრეობის კანონებს ექვემდებარება (აუტოსომურ-რეცესიული, კონცეფციების გაცნობა, ჯანმრთელობაზე და დაავადებებზე
აუტოსომურ-დომინანტური, X-შეჭიდული). ზოგიერთ შემთხვე- გენეტიკის და გენომიკის გავლენის პერსპექტივების სათანადო
ვაში მუტაცია გვხვდება არა ბირთვულ გენომში, არამედ შეფასება ჩამოაყალიბებს უწყვეტი სამედიცინო განათლების
მიტოქონდრიულ გენებშიც. ნებისმიერ შემთხვევაში, ამის საფუძვლებს, რაც ჯანმრთელობის დაცვის პროფესიონალების-
მიზეზია სერიოზული შეცდომა გენეტიკურ ინფორმაციაში, თვის წარმატებული კარიერის ნაწილია.
რომელსაც ერთეული გენი ატარებს. მონოგენურ დარღვევებს,
მაგალითად, კისტურ ფიბროზს (შემთხვევა 12), ნამგლისებრ ძირითადი ლიტერატურა
უჯრედოვან ანემიას (შემთხვევა 42) და მარფანის სინდრომს Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS: Genomic medicine—an updated
primer, N Engl J Med 362:2001–2011, 2010.
(შემთხვევა 30), ჩვეულებრივ, კარგად გამოკვეთილი და Ginsburg G, Willard HF, editors: Genomic and personalized medicine (vols
სპეციფიკური საგვარტომო ნუსხა ახასიათებთ. ასეთი დეფექტები 1 & 2), ed 2, New York, 2012, Elsevier.
თ ა ვი 2
ადამიანის გენომის
შესწავლა
ადამიანის გენომის გადაცემის, ორგანიზაციისა და ვარიაბე- ქრომოსომული და გენომის ანალიზი კლინიკურ
ლობის გაგება, ისევე, როგორც გენომიკის და პერსონალი- მედიცინაში
ზებული მედიცინის როლის შესწავლა, უმნიშვნელოვანესია
მედიცინაში გენეტიკის როლის განსაზღვრისათვის. ადამიანის ქრომოსომული ანალიზი კლინიკური მედიცინის მნიშვნელოვანი
დიაგნოსტიკური მეთოდი გახდა. უფრო სრულად ამ მეთოდს
გენომის სექვენირების ხელმისაწვდომობისა და დაავადებათა მომდევნო თავებში განვიხილავთ, აქ კი მხოლოდ მათი მოკლე
განვითარებაში გენომის ცვალებადობის როლის უკეთ გაგების განსაზღვრებით შემოვიფარგლებით:
შემდეგ დღეს უკვე უფრო დიდი მასშტაბითაა შესაძლებელი •კლინიკური დიაგნოსტიკა. მრავალი დაავადება, მათ შორის
ცვალებადობის როლის შესწავლა ადამიანის ჯანმრთელობაზე. ფართოდ გავრცელებული დაუნის სინდრომი, დაკავშირებულია
ინდივიდუალური გენომების შედარების შედეგად ჩვენ ქრომოსომების რიცხვის ან სტრუქტურის მიკროსკოპულად
ხილულ ცვლილებებთან და დიაგნოსტიკისა და გენეტიკური
შეგვიძლია ხაზი გავუსვათ მოცემული სახელმძღვანელოს კონსულტაციისათვის ქრომოსომულ ანალიზს საჭიროებს (იხ.
მთავარ დებულებას - ყოველ ადამიანს აქვს მისთვის დამა- თავი 5 და 6);
ხასიათებელი გენის პროდუქტების უნიკალური ნაკრები, •გენების იდენტიფიკაცია. დღეისათვის სამედიცინო გენეტიკის
რომელიც წარმოქმნილია გენომის თანამიმდევრობისა და მთავარი მიზანი სპეციფიკური გენების ლოკალიზაციის რუკის
კონკრეტული გარემო პირობების ერთობლივი მოქმედებით. შედგენა და მათი როლის განსაზღვრაა ჯანმრთელობის
უზრუნველყოფასა და ავადმყოფობის ინდუცირებაში. ეს საკითხი
როგორც წინა თავში იყო განხილული, დებულება სრულ დეტალურად მე-10 თავში განიხილება.
შესაბამისობაშია ერთი საუკუნის წინ გეროდის მიერ მოწო- •სიმსივნის გენომიკა სომატურ უჯრედებში წარმოშობილი
დებულ ქიმიური ინდივიდუალობის ჰიპოთეზასთან, რაც გენომური და ქრომოსომული ცვლილებები დაკავშირებულია
საფუძველს გვაძლევს დავეყრდნოთ გენომიკას და პერსო- სხვადასხვა ტიპის სიმსივნური ზრდის ინიციაციასთან და
ნალიზებულ მედიცინას. განვითარებასთან (იხ. თავი 15).
•დაავადების მკურნალობა. გენომის მთლიანობის, შედგენლობის
ადამიანის გენომის პროექტის განხორციელების და დიფერენციაციის მდგომარეობის შეფასება გადამწყვეტია
შედეგად დაგროვდა ცოდნა და მკვეთრად გაიზარდა გენომური სამკურნალო მიზნით პაციენტ-სპეციფიკური პლურიპოტენტური
ტექნოლოგიები, რამაც საშუალება მოგვცა სამედიცინო ღეროვანი უჯრედების გამოყენებისას (იხ. თავი 13).
პრაქტიკაში გამოგვეყენებინა გენეტიკის ძირითადი კონცე- •პრენატალური დიაგნოსტიკა. ქრომოსომული და გენომური
ფციები და ამ დარგში გაკეთებული აღმოჩენები. ანალიზი პრენატალურ დიაგნოსტიკაში გამოყენებული ძირი-
თადი მეთოდია (იხ. თავი 17).
ადამიანის გენომი და მემკვიდრულობის სტრუქტურების – ქრომოსომების შედგენილობაში შედის.

ქრომოსომული საფუძვლები დიდია და ყოვლისმომცველი გენებისა და გენეტიკის გავლენა
ჯანმრთელობის და ავადმყოფობის მდგომარეობაზე და ამ
გავლენის წყარო გენომის დნმ-ში კოდირებული ინფორმაციაა.
მედიცინაში გენეტიკის მნიშვნელობის განსაზღვრისათვის
ყოველი სახეობისათვის დამახასიათებელია ქრომოსომათა
საჭიროა გვესმოდეს მემკვიდრული მასალის ბუნება, ვიცოდეთ,
გარკვეული კომპლექტი (კარიოტიპი) განსაზღვრული რიცხვით
თუ როგორ არის ის “ჩალაგებული” ადამიანის გენომში და
და მორფოლოგიით. გენები ქრომოსომებში ზუსტად გან-
როგორ გადაეცემა უჯრედიდან უჯრედს გაყოფისას ან
საზღვრული თანამიმდევრობითაა განლაგებული. თითოეულ
თაობიდან თაობას – გამრავლების პროცესში. ადამიანის
გენს საკუთარი ადგილი ანუ ლოკუსი აქვს. ქრომოსომებში
გენომი დიდი ოდენობით შეიცავს დეზოქსირიბონუკლეინის
გენების ადგილმდებარეობას გამოსახავენ ქრომოსომულ
მჟავას (დნმ-ს), რომელშიც გენეტიკური ინფორმაციაა
რუკაზე, რომელიც განსხვავებულია თითოეული სახეობი-
კოდირებული. იგი განსაზღვრავს ემბრიოგენეზის, განვი-
სთვის და სახეობაში – თითოეული ინდივიდისათვის.
თარების, ზრდის, მეტაბოლიზმისა და რეპროდუქციის არსე-
ადამიანის ქრომოსომებს, მათ სტრუქტურასა და მემკვიდ-
ბითად ყველა იმ ასპექტს, რომელიც აყალიბებს ადამიანს,
რეობას შეისწავლის ციტოგენეტიკა. ადამიანის თანამედროვე
როგორც ფუნქციონირებად ორგანიზმს. სხეულის ყველა
ციტოგენეტიკის ისტორია 1956 წლიდან იწყება, როდესაც
ბირთვიანი უჯრედი ატარებს ადამიანის გენომის საკუთარ
პირველად დაადგინეს, რომ ადამიანის ნორმალური
ასლს, რომელიც, ტერმინის ზოგიერთი განსაზღვრებიდან
ქრომოსომული კომპლექტი 46 ქრომოსომისაგან შედგება.
გამომდინარე, 20,000-დან 50,000-მდე გენს შეიცავს (იხ.
მას შემდეგ ბევრი რამ იქნა გარკვეული ქრომოსომების
მომდევნო ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). გენები, რომელთაც
შესახებ: დადგენილია ქრომოსომების ნორმალური სტრუქ-
ამ ეტაპზე მარტივად განვიხილავთ, როგორც გენეტიკური
ტურა და მოლეკულური შედგენილობა, მათში არსებული
ინფორმაციის ფუნქციურ ერთეულებს, განლაგებულია დნმ-ში,
გენების ლოკალიზაციის ადგილი და ამ გენთა ცვლილე-
რომელიც თითოეული უჯრედის ბირთვში არსებული ჩხირისებური
3
4 ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა და მედიცინაში
ბებით განპირობებული მრავალრიცხოვანი დარღვევა. განსხვავდებიან ერთმანეთისაგან. ქალებში სასქესო ქრო-

ადამიანის ორგანიზმის ყველა უჯრედს, გამეტების წინა- მოსომები – ორი X ქრომოსომა, ერთმანეთის იდენტურია;
მორბედი (გერმინაციული) უჯრედების გარდა, სომატურ მამაკაცების სასქესო ქრომოსომებიდან კი ერთი არის X,
უჯრედებს უწოდებენ (ბერძნ. სომა – სხეული). ადამიანის რომელიც ქალის X ქრომოსომის იდენტურია და მამაკაცი
სომატური უჯრედის ბირთვში არსებული 46 ქრომოსომა მემკვიდრეობით იღებს დედისაგან, თავად კი ქალიშვილს
წარმოდგენილია 23 წყვილით (სურ 2-1); აქედან 22 წყვილი გადასცემს; მეორე – Y ქრომოსომა მემკვიდრეობით მიღე-
როგორც მამაკაცებში, ისე ქალებში სტრუქტურულად იდენ- ბულია მამისაგან და გადაეცემა ვაჟიშვილს. მე-6 თავში
ტურია და მათ აუტოსომებს უწოდებენ. აუტოსომებს ზომის განვიხილავთ ზოგიერთ გამონაკლისს ამ მარტივი და თით-
მიხედვით უდიდესიდან უმცირესისკენ ალაგებენ. ქრომო- ქმის უნივერსალური წესიდან, რომლის მიხედვით, მდედრობითი
სომების უკანასკნელი წყვილი – 23-ე, სასქესო ქრომოსო- სქესის ინდივიდები შეიცავენ XX, ხოლო მამრობითი სქესის
მებია, რომლებიც ქალებში წარმოდგენილია X ქრომოსომებით, ინდივიდები – XY ქრომოსომებს.
მამაკაცებში კი – X დაY ქრომოსომებით. თითოეული ქრომო- ადამიანის გენომში ბირთვულ გენომთან ერთად არსებობს
სომა ატარებს გენების სხვადასხვა კომპლექტს, რომლებიც ადამიანის გენომის მცირე, მაგრამ მნიშვნელოვანი ნაწილი,
ხაზობრივად არის დაწყობილი დნმ-ში. ყოველი ქრომოსო- რომელიც მიტოქონდრიაში, ციტოპლაზმაში არსებობს (იხ.
მული წყვილი შედგება ორი, მორფოლოგიურად მსგავსი სურ. 2-1). მიტოქონდრიული ქრომოსომა, როგორც ამას
ქრომოსომისაგან, რომლებსაც ჰომოლოგიური ქრომოსომები ამავე თავში ქვემოთ განვიხილავთ, მთელი რიგი უჩვეულო
ანუ ჰომოლოგები ეწოდება. ჰომოლოგიური წყვილის წევრი თვისებების მატარებელია, რაც მას ადამიანის გენომის
ქრომოსომები ერთმანეთთან დაწყვილებულ გენეტიკურ დანარჩენი ნაწილისგან გამოარჩევს.
ინფორმაციას შეიცავს, ანუ ერთი და იგივე გენები ერთნაირი
თანამიმდევრობითაა განლაგებული. თუმცა ნებისმიერ
სპეციფიკურ ლოკუსში ისინი შეიძლება შეიცავდენენ ერთი
და იმავე გენის იდენტურ ან მცირედ განსხვავებულ ფორმებს. დნმ-ის სტრუქტურა: მოკლე მიმოხილვა
გენების ასეთ განსხვავებულ ფორმებს ალელებს უწოდებენ.
ყოველი ქრომოსომული წყვილის ერთი წევრი მემკვიდრეობით ვიდრე ადამიანის გენომის ორგანიზაციის და მისი ქრომო-
არის მიღებული მამისაგან, ხოლო მეორე – დედისაგან. ნორმაში სომების დეტალურ განხილვას შევუდგებოდეთ, საჭიროდ
აუტოსომური წყვილის წევრები მიკროსკოპულად არ მიგვაჩნია მიმოვიხილოთ დნმ-ის, როგორც გენომის შემადგე-
-სომატური უჯრედი
მიტოქონდრიული ბირთვული ქომოსომები

ქრომოსომები
CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA

ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA ATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGA
AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT AACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTAT
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG AATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTG
AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT AATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATT
CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC CGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTAC
GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT GCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCT
TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT TATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGT
ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA ACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAA
TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG TTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAG
GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC GTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC
AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG AATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGG
AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT AAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCT
TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA TAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATA
ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA ATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAACTGTAA
TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG TAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCG
AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT AATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCGTACGCT
AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA AGCAATTCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATA
ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG ACAGGTCAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACG
CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAGCAATTCT
TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA TATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGTCA
GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT GGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCAATT
CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC CTTATAATCGTACGCTAGCAATTCTTATGGAAAC
TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC TGTGAATAGGCTTATAACAGGTCAGGTCTTAGC
CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG CATTCGAATCGTACGCTAGCAATTCTTATAATCG
...CTAGCAATTCTTATAATCGTACGCTAG
TCTTATGGAAACTGTGAATAGGCTTATAACAGGAG
GTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGC...
ადამიანის გენომის თანამიმდევრობები.
სურ. 2-1 ბირთვულ და მიტოქონდრიულ ქრომოსომებში კოდირებული ადამიანის გენომი.
თავი 2 — ადამიანის გენომის შესწავლა 5
პურინები პირიმიდინები
NH2 O
C C
N CH3
N C HN C
CH
HC C C CH
N O N
N
H H O
ადენინი (A) თიმინი (T) _ 5' ფუძე
O P O CH2 O
_
O C C
H H
H H
O NH2 3' C C
OH H
C N C
HN C N CH ფოსფატი დეზოქსირიბოზა
CH
C C C CH
H2N N O N
N
H H
გუანინი (G) ციტოზინი (C)
სურ. 2-2 დნმ-ის 4 აზოტოვანი ფუძე და ნუკლეოტიდის ზოგადი სტრუქტურა. დეზოქსირიბოზას

უკავშირდება თითოეული ფუძე ქიმიური ბმით (აზოტის საშუალებით, ნაჩვენებია წითლად) და
ფოსფატური ჯგუფი, რის შედეგადაც წარმოიქმნება შესაბამისი ნუკლეოტიდი.
ადამიანის გენომის გენები მიუხედავად იმისა, რომ ადამიანის გენების სრულყოფილი

კატალოგის შექმნა ჯერ კიდევ შორსაა, ჩვენ გენების ორ ძირითად
რა არის გენი? რამდენი გენი გვაქვს ჩვენ? ამ კითხვებზე პასუხის ტიპს ვაღიარებთ: პირველი, რომლებიც წარმოქმნიან ცილას და
გაცემა უფრო ძნელია, ვიდრე ერთი შეხედვით ჩანს. მეორე, რომელთა პროდუქტი არის ფუნქციური რნმ.
დაახლოებით 150 წლის წინ მენდელმა შემოიღო ტერმინი • ცილის მაკოდირებელი გენების რაოდენობა, რომელთაც
“ერთეული ნიშანი”, სიტყვა გენი კი, რომელიც პირველად 1908 განსაკუთრებული თვისებები გააჩნიათ და განხილულია მე-3
წელს დანერგეს, სხვადასხვა კონტექსტში გამოიყენებოდა. თავში, არის დაახლოებით 20,000-დან 25,000-მდე. მოცემულ
ექიმებისთვის (ისევე, როგორც მენდელისთვის და იმ დროის წიგნში ჩვენ ვამბობთ, რომ ეს რიცხვი არის 20,000, თუმცა
გენეტიკოსებისთვის); გენის მნიშვნელობა შეიძლება განისაზღვროს, მკითხველი უნდა აცნობიერებდეს, რომ ეს რიცხვი ზუსტი
როგორც ორგანიზმზე თვალსაჩინო გავლენის მქონე სტრუქტურა, არაა.
რომელსაც თაობიდან თაობაში სტატისტიკურად განსაზღვრული • უფრო მეტიც, უკანასკნელი ათწლეულების მანძილზე ნათელი
გადაცემის უნარი გააჩნია. ექიმი-გენეტიკოსებისთვის ტერმინი გახდა, რომ ზოგიერთი გენის საბოლოო პროდუქტი სრულიადაც
გენი კლინიკურად აღიარებულია კონტექსტში კონკრეტული არაა ცილა, არამედ დნმ-დან ტრანსკრიბირებული რნმ. არსებობს
ვარიანტისთვის, რაც დაავადების გამომწვევი მიზეზი ხდება; ასეთი რნმ-ის მრავალი ტიპი (ხშირად მათ არამაკოდირებელ
დღეისათვის ცნობილია დაახლოებით 5000 ასეთი დაავადება გენებს უწოდებენ, რათა განასხვავონ ცილის მაკოდირებელი
(იხ. თავი 7). გენებისგან); დღეისათვის ვარაუდობენ, რომ ადამიანის გენომში
ადამიანის გენომის პროექტის განხორციელების შედეგად არსებობს დამატებით 20,000-25,000 არამაკოდირებელი
შესაძლებელი გახდა ადამიანის გენების უფრო სისტემური რნმ-ის გენები.
განსაზღვრა, რაც ეფუძნება დნმ-ის თანამიმდევრობათა ანალიზს საერთო ჯამში, ტერმინის განსხვავებული განსაზღვრებიდან
და არა მხოლოდ კლინიკურ მონაცემებს ან ოჯახის ისტორიის გამომდინარე, ადამიანის გენომში გენების საერთო რაოდენობა
შესწავლას; მართლაც, ეს იყო 1980-იან წლებში წამოწყებული 20,000-დან 50,000-მდეა. თუმცა მკითხველმა უნდა იცოდეს,
პროექტის ერთ-ერთი ყველაზე მყარი საფუძველი. თუმცა 2003 რომ ეს რიცხვი ცვალებადია და დამოკიდებულია მის მუდამ
წელსაც კი, პროექტის დასრულების შემდეგ, ჯერ კიდევ უცნობია, ცვლად განსაზღვრაზე, ტექნოლოგიური საშუალებებისა და ანა-
თუ რამდენად შეესაბამება თავისი მახასიათებლებით ჩვენს მიერ ლიტიკური პროცესების, ინფორმატიკის და ციფრული მედიცინის
ნანახი თანამიმდევრობები გენის არსებობას. სწრაფ განვითარებაზე და გენომის უფრო სრულყოფილ განსაზღვრაზე.
ნელი მოლეკულის ბუნება. დეზოქსირიბონუკლეინის მჟავა კომპონენტებისაგან შედგება, პოლიმერიზდება გრძელ

(დნმ) პოლიმერული ნუკლეინის მჟავის მაკრომოლეკულაა, პოლინუკლეოტიდურ ჯაჭვებად: მეზობელი დეზოქსირიბოზას
რომელიც სამ კომპონენტს შეიცავს: ხუთნახშირბადიან შაქარს, მოლეკულები 5’-3’ფოსფოდიეთერული ბმებით უკავშირდებიან
დეზოქსირიბოზას; აზოტშემცველ ფუძეს და ფოსფატურ ერთმანეთს (სურ. 2-3A). ადამიანის გენომში ეს პოლინუკ-
ჯგუფს (სურ. 2-2). ფუძეები ორი ტიპისაა, პურინები და ლეოტიდური ჯაჭვები ორმაგი სპირალის სახით არსებობს
პირიმიდინები. დნმ-ის მოლეკულაში არის პურინის ორი (სურ. 2-3B), რომელთა რაოდენობა ადამიანის ყველაზე დიდ
– ადენინისა (A) და გუანინის (G), და პირიმიდინის ორი ქრომოსომებში ასობით მილიონი ნუკლეოტიდია.
– თიმინისა (T) და ციტოზინის (C) აზოტოვანი ფუძე. დნმ-ის სტრუქტურა შეიცავს ქიმიურ ინფორმაციას, რომელიც
ნუკლეოტიდები, რომლებიც ფუძის, ფოსფატისა და შაქრის საშუალებას იძლევა გენეტიკური ინფორმაცია უჯრედიდან
A B
_ წყალბადური
5' დაბოლოება O 3.4 Å
5' ბმები
_
O P O 3'
O C
ფუძე1 G
H2C 5'
O
C C
H H
H H
3' C C
C
O H G
34 Å
_
O P O
O
ფუძე2 T
H2C 5'
O A
C C
H H
H H
3' C C
O H C
_ G
O P O
O 3'
ფუძე3
H2C 5' 5'
O
C C
H H
H H
3' C C
3' დაბოლოება
OH H 20 Å
სურ. 2-3 დნმ-ის სტრუქტურა. A. დნმ-ის პოლინუკლეოტიდური ჯაჭვის ნაწილი. ნაჩვენებია 3’-5’
ფოსფოდიეთერული ბმები, რომლებიც მეზობელ ნუკლეოტიდებს აკავშირებს ერთმანეთთან. B. უოტსონის
და კრიკის მიერ მოწოდებული დნმ-ის ორმაგსპირალიანი მოდელი. ყურადღება მიაქციეთ, რომ ძაფები
მიმართულია ანტიპარალელურად. ჰორიზონტალური “ხიდაკები” აღნიშნავს დაწყვილებულ ფუძეებს.
მიიჩნევენ, რომ სპირალი არის მარჯვნივმხვევი, რადგან ჯაჭვი, რომელიც მიემართება მარცხენა ქვედა
მხრიდან მარჯვენა ზედა მხარეს, გადაკვეთს საპირისპირო ჯაჭვს. სურათის უფრო დეტალური ნაწილი
აღნიშნავს დნმ-ის ორ კომპლემენტურ ჯაჭვს, სადაც ნაჩვენებია AT და GC ფუძეთა წყვილები. ყურადღება
მიაქციეთ, რომ ორივე ჯაჭვი ანტიპარალელურია. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები..
შვილეულ უჯრედს და თაობიდან მომდევნო თაობას ზუსტად შეუცდომლად, ზუსტად და ეფექტიანად აღდგენის საშუალებას
გადაეცეს. ამავე დროს, დნმ-ის პირველადი სტრუქტურა იძლევა.
განსაზღვრავს ცილებში ამინომჟავების თანამიმდევრობას.
დნმ-ის განსაკუთრებული მახასიათებლები მის თვისებებს ადამიანის ქრომოსომების სტრუქტურა
განაპირობებს. 1953 წელს ჯეიმს უოტსონმა და ფრენსის ადამიანის გენომში გენების შედგენილობა და ექსპრესია
კრიკმა გაშიფრეს დნმ-ის მოლეკულის ბუნებრივი სტრუქტურა ბირთვის 46 ქრომოსომასა და მიტოქონდრიულ ქრომოსომაში
(სურ. 2-3B). ის ორმაგი, მარჯვნივ მხვევი სპირალია, რომლის წარმოდგენილი დნმ-ით განისაზღვრება. როგორც უკვე ვნახეთ
ორ ურთიერთსაწინააღმდეგოდ მიმართულ პოლინუკლეო- ზემოთ, ადამიანის ყოველი ქრომოსომა ერთი უწყვეტი
ტიდურ ჯაჭვს ერთმანეთის პირისპირ ფუძეთა წყვილებს ორსპირალიანი დნმ-საგან შედგება, ანუ ყოველი ქრომოსომა
შორის წარმოქმნილი წყალბადური ბმები ამაგრებს: ერთი გრძელი, ხაზოვანი, ორძაფიანი დნმ-ის მოლეკულაა და ბირთვის
ჯაჭვის A უკავშირდება მეორე ჯაჭვის T-ს, ხოლო G - C-ს გენომი შესაბამისად შეიცავს დნმ-ის 46 მოლეკულას, სულ
(იხ. სურ. 2-4). ადამიანის გენომში კოდირებული გენეტიკური 6 მილიარდ ნუკლეოტიდურ წყვილზე მეტს (იხ. სურ. 2-1).
ინფორმაცია C-, A-, G-სა და T-ების თანამიმდევრობებშია ამასთანავე, ქრომოსომა არ არის მხოლოდ “შიშველი”
განთავსებული, როგორც ბირთვული, ისე მიტოქონდრიული დნმ-ის ორმაგი სპირალი. გენომი ყოველ უჯრედში ქრომა-
ქრომოსომის გასწვრივ დნმ-ის ორ ძაფში (იხ. სურ. 2-1). ტინის სახით არსებობს, რომელშიც გენომური დნმ რამდე-
დნმ-ის ორი ძაფის კომპლემენტური ბუნებიდან გამომდინარე, ნიმე კლასის ქრომოსომულ ცილასთან არის ასოცირებული.
ერთი ნუკლეოტიდური ჯაჭვის თანამიმდევრობის ცოდნა ზოგიერთი ცილა ქრომოსომის სტრუქტურის შექმნაში
საშუალებას გვაძლევს გამოვიცნოთ მეორე ჯაჭვში ფუძეთა მონაწილეობს, სხვები – ინდივიდუალური გენების ექსპრესიას
მიმდევრობა. დნმ-ის მოლეკულის ორძაფიანი სტრუქტურა არეგულირებს. ინტერფაზის პერიოდში ქრომატინი მთელ
განაპირობებს მისი ზუსტი რეპლიკაციის შესაძლებლობას, ბირთვშია განაწილებული და მიკროსკოპის ქვეშ შედარებით
რაც ორი ჯაჭვის დაცალკევების და საწყისი მატრიცული ჰომოგენურ მასად მოჩანს. უჯრედის გაყოფის დროს ბირთვის
ძაფის ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობების შესაბამისი მასალა კონდენსირდება, ქრომოსომების სახეს იღებს და
ახალი კომპლემენტური ძაფის სინთეზის გზით მიიღწევა (სურ. მიკროსკოპში ხილული ხდება. ამრიგად, ქრომოსომა, როგორც
2-5). ამის მსგავსად, აზოტოვანი ფუძეების კომპლემენტარობა, ცალკეული ხილვადი სტრუქტურა, მხოლოდ უჯრედის გაყოფის
საჭიროების შემთხვევაში, ერთი ჯაჭვის დაზიანებული ნაწილის
დროს არსებობს, ხოლო გაყოფებს შორის პერიოდში, ანუ არსებობს ჰისტონების ხუთი ძირითადი ტიპი, რომელთაც
ინტერფაზაში, მისი დანახვა შეუძლებელია. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი როლი აკისრიათ ქრომა-
ქრომოსომის დნმ-ის მოლეკულა ქმნის კომპლექსს ტინული ძაფების სწორ “ჩალაგებაში”. ოთხი ჰისტონური H2A,
ქრომოსომულ ფუძე ცილებთან, რომლებსაც ჰისტონებს H2B, H3, H4 წყვილი ქმნის ოქტამერს, რომელზეც დნმ-ის
უწოდებენ და ჰეტეროგენურ არაჰისტონურ მჟავე ცილებთან, სეგმენტი ისეა დახვეული, როგორც ძაფი გორგალზე (სურ.
რომლებიც გაცილებით ნაკლებადაა შესწავლილი, მაგრამ, 2-5). თითოეულ ჰისტონურ ოქტამერზე (ე.წ. გულზე) დაახ-
სავარაუდოდ, მათ განსაკუთრებული როლი უნდა ჰქონდეთ ლოებით 140 ფუძეთა წყვილის სიგრძის დნმ დაეხვევა. ის
ქრომოსომათა ნორმალური ქცევისა და გენების ექსპრესი- თითქმის ორ ბრუნს აკეთებს გულის გარშემო. მცირე ინტერ-
ისათვის სათანადო გარემოს შექმნის საქმეში. ვალის შემდეგ, რომელიც დნმ-ის 20-დან 60-მდე ფუძეთა
წყვილის სიგრძის “სპეისერულ” (დაუხვეველ) სეგმენტს მოი-
3' 5' ცავს, ფორმირდება მომდევნო დნმ-ჰისტონური გულის
G C
G C კომპლექსი და ა.შ., რაც ქრომატინს ძაფზე ასხმული მძივის
C G
A
შესახედაობას ანიჭებს. დნმ-ისა და ჰისტონების გულის
T
G
A
C კომპლექსს ნუკლეოსომა ეწოდება (იხ სურ. 2-5), რომელიც
T
T A ქრომატინის სტრუქტურული ერთეულია. მეხუთე ჰისტონი
G
A
C
T
– H1, დნმ-ს უკავშირდება თითოეული ნუკლეოსომის კიდე-
C
T
G
A
ზე, ინტერნუკლეოსომურ სპეისერულ უბანში. ნუკლეოსომის
A T
ბირთვთან ასოცირებული დნმ-ის მოცულობა, სპეისერულ
T
G
A T
C
A
უბანთან ერთად, დაახლოებით 200 ფ.წ.-ის ტოლია.
C
G C
3' 5'
G
G
C
ჰისტონების ძირითადი ტიპების გარდა დამატებით არსე-
A
T
T
A
A
T
T
A
ბობს სპეციალიზებული ჰისტონები, რომლებსაც შეუძლიათ
T A T A ჩაენაცვლონ H3 და H2A ჰისტონებს და გენომურ დნმ-ს ამ
G C G C
G C G C ადგილებში სპეციფიკური თვისებები მიანიჭონ. ჰისტონებს
C G C G
ასევე შეუძლიათ ქიმიური გარდაქმნების შედეგად განიცადონ
A T A T
G C G C გარკვეული მოდიფიკაცია, რაც გამოიწვევს მათი შემცველი
A T A T
T A T A ნუკლეოსომების თვისებების შეცვლას, როგორც ეს მე-3
T A T A
თავში იქნება განხილული, ძირითადი და სპეციალიზებული
5' 3' 5' 3'
ჰისტონების ტიპები და მათი მოდიფიკაციები შეიძლება
განსხვავდებოდეს სხვადასხვა ტიპის უჯრედში; ვარაუდობენ,
რომ ეს განაპირობებს დნმ-ის ისე დახვევას და მის ხელმისაწ-
ვდომობას სხვადასხვა რეგულატორული მოლეკულისათვის,
სურ. 2-4 დნმ-ის ორმაგი სპირალის რეპლიკაცია, რომლის შედეგად
რაც განსაზღვრავს გენის ექსპრესიას და გენომის სხვა
წარმოიქმნება დნმ-ის ორი იდენტური შვილეული მოლეკულა, თითოეული
მათგანი შედგება ერთი ძველი და ერთი ახლად სინთეზირებული ფუნქციებს.
ძაფისაგან.
~30 nm ~10 nm 2 nm
ყოველი
მარყუჟი შეიცავს
ადრეული ინტერფაზული ~100-200
უჯრედი კბ დნმ
დნმ-ის
~140 ფწ
ინტერფაზული
ქრომოსომის ჰისტონური
ნაწილი ოქტამერი
ინტერფაზული სოლენოიდი ნუკლეოსომური ფიბრილა ორმაგი სპირალი
ბირთვი (“ძაფზე აცმული მძივის მარცვლები”)
სურ. 2-5 ქრომატინის სტრუქტურის (ჩალაგების) იერარქიული დონეები ადამიანის ქრომოსომაში.

უჯრედული ციკლის განმავლობაში, როგორც ამას ამავე დაავადება და ზოგიერთი სპორადული ფორმა (შემთხვევა
თავში ვნახავთ ქვემოთ, ქრომოსომები გადიან კონდენსაციისა 33) (იხ. მე-7 და მე-12 თავი).
და დეკონდენსაციის სტადიებს. თუმცა მაშინაც კი, როდესაც
ისინი მაქსიმალურად დეკონდენსირებულ მდგომარეობაში
იმყოფებიან, უჯრედული ციკლის ინტერფაზის სტადიაზე, ადამიანის გენომის თანამიმდევრობა
ქრომატინის კონდენსაციის ხარისხი მაინც ბევრად აღემატება ქრომოსომების და მათზე განლაგებული გენების სტრუქ-
ბუნებრივ, ჰისტონებისაგან თავისუფალი ან ჰისტონების ტურისა და კლინიკური მნიშვნელობის შესწავლის შემდეგ
გარეშე დნმ-ის ორმაგი სპირალის კონდენსაციის მაჩვენებელს. მეცნიერების კვლევის საგანი სპეციფიკური გენების და გენომში
შემდგომში გრძელი ნუკლეოსომური ძაფები კიდევ განიც- მათი მდებარეობის იდენტიფიკაცია გახდა. ამ მცდელობის
დიან კომპაქტიზაციას და ყალიბდება მეორადი სპირალური შედეგად განხორციელდა ადამიანის გენომის პროექტი,რომ-
ქრომატინული სტრუქტურა, რომელიც ელექტრონულ ლის მეშვეობით მთელი მსოფლიოს ასობით ლაბორატორიის
მიკროსკოპში მსხვილი, 30 ნმ დიამეტრის (ნუკლეოსომურ საერთაშორისო კონსორციუმის მიერ დადგინდა და განი-
ძაფებზე თითქმის სამჯერ მსხვილ) ძაფებად მოჩანს (იხ. სურ. საზღვრა ადამიანის 24 ტიპის ქრომოსომაში შემავალი დნმ-
მე-2-5). ეს ცილინდრული “სოლენოიდის” ძაფი (სახელწოდება ის 3.3 მილიარდი ფუძეთა წყვილის თანამიმდევრობა.
წარმოდგება ბერძნული სიტყვისაგან solenoeides “მილის დაახლოებით თხუთმეტი წლის შემდეგ, დნმ-ის სექვენირების
ფორმის”) ქრომატინის ორგანიზაციის ძირითადი ერთეულია. მძლავრი ტექნოლოგიების განვითარების საფუძველზე მოხდა
თავის მხრივ, სოლენოიდები მარყუჟებად ანუ დომენებად სექვენირების განმახორციელებელი უდიდესი ცენტრების
“ჩაეწყობა” და მიემაგრება არაჰისტონური ცილების ღერძს, კოლაბორაცია და შესაძლებელი გახდა თითოეული ქრომო-
ანუ მატრიქსს დაახლოებით 100 000 ფუძეთა წყვილის (რაც სომის თანამიმდევრობის დადგენა. სექვენირებული გენომები,
100 კილობასი წყვილის ეკვივალენტია ანუ 100 კბ, რადგან სხვადასხვა ადამიანს ეკუთვნოდა და მსგავსი თანამიმდევ-
1 კბ=1000 ფუძეთა წყვილს) ინტერვალებით. გამოთქმულია რობების ერთობლიობას მოიცავდა. 2003 წელს დასრულებული
მოსაზრება, რომ მარყუჟი, ფაქტობრივად, არის დნმ-ის ადამიანის გენომის პროექტის მთავარი შემაჯამებელი შედეგი
რეპლიკაციის ან გენის ტრანსკრიფციის ფუნქციური ერთე- იყო ე.წ. “რეფერენსული” (ეტალონური) თანამიმდევრობის
ული, ან ორივესი ერთად. ამასთანავე, თითოეული მარყუჟის დადგენა, რომელიც შემდგომში გამოიყენება ინდივიდუა-
მიმაგრების წერტილები ფიქსირებულია ქრომოსომული ლურ გენომურ თანამიმდევრობებთან შესადარებლად.
დნმ-ის გასწვრივ. ამრიგად, გენის ექსპრესიის კონტროლის მოწოდებული “რეფერენსული” თანამიმდევრობა წარმოად-
ერთ-ერთი დონე შესაძლოა დამოკიდებული იყოს იმაზე, თუ გენს ხელმისაწვდომ მონაცემთა ბაზას, რომელიც ხელს უწყობს
როგორაა დნმ და გენები “ჩაწყობილი” ქრომოსომებში და სამეცნიერო აღმოჩენებს და მის გამოყენებას მედიცინაში.
როგორია ამ “ჩაწყობის” პროცესში მათი კავშირი ქრომა- გენომის თანამიმდევრობები, როგორც წესი, განლაგებულია
ტინის ცილებთან. ორმაგი სპირალის მხოლოდ ერთ 5’-3’ მიმართულების ძაფზე;
ქრომოსომაში “ჩალაგებული” დნმ-ის უზარმაზარი მოცუ- დნმ-ის კომპლემენტარობის პრინციპიდან გამომდინარე, თუ
ლობის სათანადო აღქმა ხდება მაშინ, როდესაც ქრომოსომას ცნობილია ერთი ძაფის თანამიმდევრობა, მეორე ძაფის
სპეციალურად დაამუშავებენ ქრომატინული ცილების თანამიმდევრობის გაგებაც ადვილადაა შესაძლებელი (სურ.
მოცილების მიზნით და აკვირდებიან ცილის ღერძს (სურ. 2-6).
2-1). როდესაც ამგვარი წესით დამუშავებული ქრომოსომიდან
გამოათავისუფლებენ დნმ-ს, მასზე კარგად ჩანს გრძელი
მარყუჟები; მოჩანს ასევე ღერძის ნაშთი, რომელიც ტიპური ადამიანის გენომის ორგანიზაცია
ქრომოსომის კონტურებს იმეორებს. ქრომოსომა არ წარმოადგენს მხოლოდ და მხოლოდ გენების
და დნმ-ის სხვა თანამიმდევრობათა შემთხვევით დაჯგუფე-
მიტოქონდრიული ქრომოსომა ბას. მსგავსი მახასიათებლების მქონე ქრომოსომის უბნები
როგორც ზემოთ უკვე აღვნიშნეთ, ადამიანის გენომში შემა- ხშირად ერთმანეთთან ახლოს კლასტერებადაა განლაგებული;
ვალი გენების მცირე, მაგრამ უჯრედისთვის მნიშვნელოვანი გენომის ფუნქციური ორგანიზაცია ასახავს მის სტრუქტურულ
ნაწილი ციტოპლაზმაში, კერძოდ, მიტოქონდრიებშიც გვხვდება ორგანიზაციას და თანამიმდევრობას. ზოგიერთი ქრომოსომული
(იხ. სურ. 2-1). ამ გენების მემკვიდრული გადაცემა მხოლოდ უბანი და თვით მთლიანი ქრომოსომაც კი, მდიდარია გენებით
და მხოლოდ დედის ხაზით ხდება (იხ. მე-7 თავი). ადამიანის (“გენებით მდიდარი” უბნები), მაშინ, როცა სხვები მცირე
უჯრედებში 100-დან 1000-მდე მიტოქონდრიაა და ყოველი რაოდენობით გენებს შეიცავს (“გენებით ღარიბი” უბნები)
მათგანი მცირე ზომის რგოლური მოლეკულის ასლების (იხ. სურ. 2-7). გენომის სტრუქტურის დარღვევათა კლინიკური
გარკვეულ რაოდენობას, მიტოქონდრიულ ქრომოსომას, შედეგები შეცვლილი გენებისა და თანამიმდევრობების
შეიცავს. მიტოქონდრიული დნმ-ის მოლეკულის სიგრძე სპეციფიკურ ბუნებას ასახავს. ამრიგად, მოსალოდნელია,
მხოლოდ 16 კბ-ია (ყველაზე პატარა ზომის ბირთვული რომ დარღვევები გენებით მდიდარ ქრომოსომებში ან
ქრომოსომის სიგრძის უმცირესი ნაწილი) და მხოლოდ 37 ქრომოსომულ უბნებში კლინიკურად გაცილებით უფრო მძიმე
მაკოდირებელ გენს შეიცავს, ამ გენთა პროდუქტები იქნება, ვიდრე გენომის ანალოგიური დეფექტები გენებით
მიტოქონდრიებში ფუნქციონირებენ, მაგრამ მიტოქონდრი- ღარიბ რეგიონებში. ნებისმიერი გენომის მილიარდობით
ული ცილების უდიდესი ნაწილი მაინც ბირთვული გენების ფუძეთა წყვილიდან 1.5%-ზე ნაკლები კოდირებს ცილებს.
პროდუქტია. ნაჩვენებია რამდენიმე მიტოქონდრიული გენის მიიჩნევდნენ, რომ რეგულატორული ელემენტები, რომლებიც
მუტაციით გამოწვეული, დედისაგან მემკვიდრეობით მიღებული გავლენას ახდენენ ან განსაზღვრავენ გენის ექსპრესიას
განვითარების დროს ან სხვადასხვა პროცესში, შეადგენდნენ
5´ ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ... 3´
ორმაგი სპირალი
3´ ... C C T A A A G A T C C A T T G A G T C A G C T ... 5´
რეფერენსული ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...

თანამიმდევრობა
ინდივიდი 1 ... GG AT T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...

ინდივიდი 2 ... GG AT T T C C A G G T A A C T C A G T C G A ...
ინდივიდი 3 ... GG AT T T C C A G G T A A C T C A G T C G A ...
ინდივიდი 4 ... GG AT T T C T A G G T A A C T C A G T A G A ...
ინდივიდი 5 ... GG AT - - C T A G G T A A C T C A G T C G A ...
სურ. 2-6 ადამიანის გენომის აღნიშნული თანამიმდევრობის მონაკვეთი. კონვენციის თანახმად,
დნმ-ის მხოლოდ ერთი ძაფის თანამიმდევრობაა წარმოდგენილი, რადგან მეორე ძაფის თანამიმდევრობის
გაგება შესაძლებელია დნმ-ის ორმაგსპირალური ბუნებიდან გამომდინარე (ნაჩვენებია რეფერენსული
თანამიმდევრობის ზემოთ). სხვა ადამიანების თანამიმდევრობებიც მსგავსია, თუმცა არა იდენტური;
ზოგიერთ ინდივიდს აქვს ცვლილებები ერთეული ნუკლეოტიდში, ზოგს კი მცირე ზომის დელეცია.
1
2000 გენებით მდიდარი
გენომი საშუალოდ:
19 ~6.7 გენი/Mb
1500
11 2
გენების რაოდენობა
17
12 6 3
1000
16 14 7 5
9
X 4
10
20 8
15
500
22
13
21 18
გენებით ღარიბი
Y
0
0 50 100 150 200 250
ქრომოსომების ზომა (Mb)
სურ. 2-7 ადამიანის 24 ქრომოსომის ზომა და გენების შემცველობა. წყვეტილი დიაგონალური ხაზი
აღნიშნავს გენების საერთო სიმჭიდროვეს გენომში, დაახლოებით 6.7 ცილის მაკოდირებელი გენია ერთ
მეგაბასში. გენებით შედარებით მდიდარი ქრომოსომები განლაგებულია დიაგონალის ზემოთ და
ტენდენცია აქვს ზევით მარცხენივ. გენებით შედარებით ღარიბი ქრომოსომები განლაგებულია
დიაგონალის ქვემოთ და ტენდენცია აქვს ქვევით მარჯვნივ. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები..
მხოლოდ 5%-ს; თუმცა ქრომატინის მახასიათებლების ერთ ცალად წარმოდგენილ თანამიმდევრობებთან. განმეო-
შესწავლისკენ მიმართული უკანასკნელი კვლევებით დად- რებად თანამიმდევრობათა კლასტერები გენომის 10-15%-ს
გინდა, რომ გენომის გაცილებით უფრო დიდი ნაწილი შეადგენს და შედგება ტანდემურად, “თავი-კუდის” პრინციპით
წარმოქმნის სიგნალებს, რომლებიც განაპირობებენ გენომის განლაგებული მოკლე განმეორებადობებისაგან. ასეთი
ფუნქციონირებას. მთლიანი ხაზოვანი გენომის დაახლოებით ტანდემური განმეორებადობების სხვადასხვა ტიპს აქვთ
ნახევარი შედგება ე.წ. ერთ ცალად წარმოდგენილი უნი- კრებითი სახელწოდება - სატელიტური დნმ. ეს სახელწოდება
კალური დნმ-საგან, ანუ დნმ-საგან რომლის ნუკლეოტიდური უკავშირდება მრავალი ტანდემურად განმეორებადი ოჯახის
თანამიმდევრობა მხოლოდ ერთ (ან რამდენიმე) ცალადაა თვისებას, სიმკვრივის გრადიენტში ცენტრიფუგირებისას
წარმოდგენილი მთლიან გენომში.ეს ერთგვარად მოულოდ- გამოეყოს გენომის მთელ დანარჩენ ნაწილს, როგორც დნმ-ის
ნელიც არის, რამდენადაც დნმ შედგება მხოლოდ ოთხი “სატელიტი” ფრაქციები.
განსხვავებული ნუკლეოტიდისგან. მაგრამ წარმოიდგინეთ ტანდემური განმეორებადობების ოჯახები განსხვავდება
გენომის უმცირესი მონაკვეთი, რომელიც შედგება მხოლოდ გენომში მათი ლოკალიზაციის, ტანდემური მწკრივების საერთო
10 ფუძისგან; არსებული ოთხი ფუძის კომბინაციით შესაძ- სიგრძის და ცალკეული განმეორებადი ელემენტების სიგ-
ლებელია მილიონზე მეტი განსხვავებული თანამიმდევრობის რძის მიხედვით. ზოგადად, სატელიტური განმეორებადობები
მიღება; და, მიუხედავად იმისა, რომ ფუძეების თანამიმდევ- შეიძლება რამდენიმე მილიონ ფუძეთა წყვილს მოიცავდეს
რობა არ არის მთლიანად შემთხვევითი, სავარაუდოა, რომ და ადამიანის ინდივიდუალური ქრომოსომის დნმ-ის მოცუ-
ნებისმიერი 16 ფუძის შემცველი თანამიმდევრობა მხოლოდ ლობის რამდენიმე პროცენტს შეადგენდეს. ზოგიერთი მათგანი
ერთხელ იქნება წარმოდგენილი მოცემულ გენომში. გენომის მნიშვნელოვანი მოლეკულური იარაღია, რომლებიც გამო-
დანარჩენი ნაწილი შედგება განმეორებადი დნმ-ის რამდენიმე იყენება ციტოგენეტიკური ანალიზების დროს (იხ. მე-5 თავი).
კლასისაგან და მოიცავს დნმ-ს, რომლის ნუკლეოტიდური ხუთნუკლეოტიდიანი მოკლე თანამიმდევრობების განმე-
თანამიმდევრობა ზუსტად ან უმნიშვნელოდ სახეცვლილი, ორებათა გრძელი მწკრივები გამოვლენილია პირველი, მე-9
მრავალჯერ მეორდება გენომში – დაწყებული ასიდან მილი- და მე-16 ქრომოსომების გრძელი მხრის პროქსიმალური
ონით დამთავრებული. გენომში არსებული დაახლოებით უბნის ჰეტეროქრომატინულ უბნებში და Y ქრომოსომის
20,000 ცილის მაკოდირებელი გენიდან (იხ. ჩარჩო, რომელიც თითქმის მთლიან გრძელ მხარში (იხ. თავი 6). სხვა, ტან-
ამ თავის დასაწყისშია მოცემული) უმეტესობა (მაგრამ არა დემურად განმეორებად თანამიმდევრობათა ოჯახები შედა-
ყველა) ერთ ცალად არის წარმოდგენილი. მაშინ როდესაც, რებით გრძელ ნუკლეოტიდურ თანამიმდევრობებს შეიცავს,
განმეორებადი დნმ-ის თანამიმდევრობები უზრუნველყოფენ მაგალითად, დნმ-ის a-სატელიტური ოჯახი დაახლოებით
ქრომოსომული სტრუქტურის დაცვას და სხვადასხვა ინდი- 171ფწ შემცველი ერთეულების ტანდემური მწკრივებისაგან
ვიდებს შორის ვარიაციების უმნიშვნელოვანეს წყაროს წარ- შედგება და ის გამოვლენილია ადამიანის ყველა ქრომო-
მოადგენენ. ამ ვარიაციებიდან ზოგიერთს შეუძლია განაპირობოს სომის ცენტრომერულ უბანში და მნიშვნელოვანია გაყოფის
პათოლოგიური შემთხვევები გენომში, რომლებსაც ჩვენ მე-5 თითისტარას მიკრომილაკების მიერთებისთვის უჯრედის
და მე-6 თავში ვნახავთ. გაყოფის დროს.
ტანდემურად განმეორებადი დნმ-ის გარდა, გენომი შეიცავს
ერთ ცალად წარმოდგენილი დნმ-ის განმეორებადი დნმ-ის კიდევ ერთ ძირითად კლასს, რომლის
თანამიმდევრობები თანამიმდევრობებს არა აქვთ გარკვეული ლოკალიზაციის
ადგილი და დისპერსულად არიან განაწილებული მთელ
მიუხედავად იმისა, რომ დნმ-ის ერთ ცალად წარმოდგენილი გენომში. ეს განსაზღვრება დნმ-ის ბევრ მცირე ოჯახს
თანამიმდევრობები გენომური დნმ-ის, სულ მცირე, ნახევარს მიესადაგება, მაგრამ მათგან განსაკუთრებით უნდა გამოიყოს
შეადგენს, მათი ფუნქციების უმრავლესობა საიდუმლოებით ორი ოჯახი, რომლებთანაც ასოცირდება გენეტიკური
მოცული რჩება, ვინაიდან, როგორც ზემოთ უკვე აღვნიშნეთ, დაავადებების განვითარება. ყველაზე კარგად შესწავლილი
თანამიმდევრობები, რომლებიც ნამდვილად კოდირებს ცილებს დისპერსული განმეორებადი ელემენტები ე.წ. ALU ოჯახში
(მაკოდირებელი გენები) შეადგენს ერთ ცალად წარმოდგენილი ერთიანდება. ამ ოჯახის წევრები სიგრძით 300 ფუძეთა
დნმ-ის მთლიანი მოცულობის ძალზე მცირე ნაწილს. ასეთი წყვილს შეადგენს და ერთმანეთის მსგავსი, თუმცა არა-
ერთ ცალად წარმოდგენილი დნმ-ის უმეტესობა ნანახია იდენტურია. მთლიანობაში ადამიანის გენომი მილიონამდე
მოკლე ფრაგმენტების სახით (რამდენიმე კბ ან ნაკლები) და ALU ოჯახის წევრს მოიცავს, რაც შეადგენს ადამიანის დნმ-ის,
ინტერსპერსულადაა ჩართული სხვადასხვა სახის განმეო- სულ მცირე, 10%-ს. დისპერსულად განმეორებადი დნმ-ის
რებადი დნმ-ის ოჯახების წევრებს შორის. გენებში დნმ-ის მეორე დიდი ოჯახია გრძელი, ინტერსპერსული ბირთვული
ერთ ცალად წარმოდგენილი თანამიმდევრობების ორგანი- ელემენტების (LINE, ხანდახან შემოკლებით L1-ს უწოდებენ)
ზაციას უფრო ღრმად მე-3 თავში განვიხილავთ. ოჯახი. მათი სიგრძე 6 კბ-მდე აღწევს, გენომში 850 000-მდე
ასლითაა წარმოდგენილი და გენომის დაახლოებით 20%
განმეორებადი დნმ-ის თანამიმდევრობები შეადგენს. გენომის გარკვეულ უბნებში ორივე ოჯახის
განმეორებადი დნმ-ის რამდენიმე კატეგორიაა აღმოჩენილი. წარმომადგენელი ზოგჯერ ხშირად ზოგჯერ კი იშვიათად
მათი ურთიერთგანსხვავებისათვის მოსახერხებელია გვხვდება; როგორც წესი, CG ნუკლეოტიდებით მდიდარ
განისაზღვროს, თუ როგორ არიან განმეორებადი თანამიმ- უბნებში უფრო ხშირია ALU ელემენტები და მათში ნაკლე-
დევრობები (“განმეორებადობები”) განაწილებული: ერთ ან ბადაა წარმოდგენილი LINE თანამიმიმდევრობები, მაშინ
რამდენიმე ადგილას ლოკალიზებულ კლასტერებად თუ როდესაც საპირისპირო შეიძლება ითქვას AT-მდიდარ უბნებზე.
დისპერსულად მთელ გენომში, სადაც ისინი მონაცვლეობენ
განმეორებადი დნმ და დაავადებები. როგორც ALU, ისე LINE იქნება (მაგ. T ან G). მრავალი ასეთი ალელური განსხვავება
თანამიმდევრობები გავლენას ახდენს მუტაციის ინდუქციაზე, მხოლოდ ერთ ნუკლეოტიდს მოიცავს, თუმცა ვარიაციების
რაც იწვევს მემკვიდრულ დაავადებებს. LINE და ALU ოჯახების, უმეტესობა მოიცავს (როგორც წესი) მოკლე თანამიმდევ-
სულ მცირე, რამდენიმე ასლი წარმოქმნის საკუთარ ასლებს, რობათა ინსერციებს ან დელეციებს, განმეორებადი ელემენ-
რომელთაც შეუძლიათ გენომის ნებისმიერ ადგილას ინტეგრი- ტების (მათ შორის გენების) ასლების რიცხვის ვარიანტებს
რება და ინსერციის ადგილას გარკვეული გენების ინაქტივაცია. ან მოცემულ ლოკუსში გენომის თანამიმდევრობის ინვერსიებს
ზოგჯერ ინაქტივირებული გენი ძალზე მნიშვნელოვანია სამე- (იხ. თავი 4).
დიცინო თვალსაზრისით. ასეთ შემთხვევათა სიხშირე, რომელიც ამჟამად ცნობილია, რომ გენომის სრული მოცულობა,
ადამიანში გენეტიკურ დაავადებას იწვევს, ამჟამად ზუსტად არ რომელიც მოიცავს ამგვარ განსხვავებებს, გაცილებით მეტია,
არის დადგენილი, მაგრამ განსაზღვრულია მისი წილი მუტა- ვიდრე ეს ადრე მიაჩნდათ; ორ შემთხვევითად შერჩეულ
ციათა საერთო რაოდენობაში – 1:500. გარდა ამისა, LINE და ადამიანს შორის ეს განსხვავება დაახლოებით 0.5%-ს შეად-
ALU-ს სხვადასხვა ასლს შორის არასწორი რეკომბინაცია შეიძ- გენს. როგორც ეს შემდგომ თავებში იქნება განხილული,
ლება გენეტიკური დაავადების გამომწვევი მუტაციის მიზეზი ამგვარი ცვლილების ნებისმიერ ტიპს შეიძლება გავლენა
გახდეს (იხ. თავი 12). ჰქონდეს ბიოლოგიურ ფუნქციებზე და, შესაბამისად,
განმეორებადი დნმ-ის კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი დამატებითი გათვალისწინებული უნდა იყოს, როდესაც ადამიანის
კლასი დუპლიცირებულ თანამიმდევრობებს შეიცავს. ისინი ჯანმრთელობაში გენეტიკის წვლილზე ვსაუბრობთ.
ხშირად თანამიმდევრობათა უჩვეულოდ მაღალი კონსერვაციის
ხარისხით გამოირჩევიან და გენომის სხვადასხვა უბანში ლოკა-
ლიზდებიან. დუპლიკაციებს, რომლებიც ქრომოსომის მნიშვნე- გენომის გადაცემა
ლოვან სეგმენტებს მოიცავს, სეგმენტურ დუპლიკაციებს მემკვიდრეობის ქრომოსომული საფუძველი იმაში მდგო-
უწოდებენ. ისინი ასობით ათას ფუძეთა წყვილზეა “გადაჭიმული” მარეობს, რომ უნდა წარმოიქმნას გენომის ასლები, რომელიც
და მთელი გენომის დაახლოებით 5%-ს შეადგენს. თუ დუპლი- ტიპური უჯრედული ციკლის დროს უჯრედიდან უჯრედს
ცირებული უბნები გენებს შეიცავს, ასეთი თანამიმდევრობების გადაეცემა, ხოლო გამრავლების დროს ერთი თაობიდან
მომცველი დუპლიცირებული უბნების გენომური რეარანჟირებე- მეორეს, როცა თითოეული მშობლის გენომის ერთი ასლი
ბის შედეგი შესაძლოა იყოს ასლებს შორის უბნის (და გენების) გაერთიანდება მეორესთან ახალ ემბრიონში.
დელეცია და დაავადებათა განვითარება (იხ.თავი 5 და 6). იმისათვის, რომ მიღწეულ იქნას გენომის მემკვიდრეობის
ამგვარი მსგავსი, მაგრამ ამავდროულად განსხვავებული
ფორმები, არსებობს უჯრედის გაყოფის ორი ძირითადი
ადამიანის გენომის ვარიაბელობა ფორმა: მიტოზი და მეიოზი. მიტოზი სომატური უჯრე-
ადამიანის გენომის რეფერენსული თანამიმდევრობის გაშიფ- დებისათვის დამახასიათებელი გაყოფაა, რომელიც საფუძ-
რვის დასრულების შემდეგ უფრო მეტი ყურადღება დაეთმო ვლად უდევს სხეულის ზრდას, დიფერენცირებას და ქსოვილების
თანამიმდევრობათა ცვლილებების აღმოჩენას და კატალოგების რეგენერაციას. მიტოზური გაყოფის შედეგად ერთი მშობ-
შედგენას სხვადასხვა ინდივიდში (როგორც ჯანმრთელ, ისე ლიური უჯრედიდან მიიღება ორი შვილეული უჯრედი და
დაავადებულ ადამიანებში) და განსხვავებულ პოპულაციებში. თითოეული მათგანი საწყისი უჯრედის იდენტურ ქრომო-
როგორც ამას შემდგომში უფრო დეტალურად განვიხილავთ სომებსა და გენებს შეიცავს. სომატურმა უჯრედებმა, შესაძლოა,
მე-4 თავში, არსებობს ათობით მილიონი ფართოდ გავრცელე- ათობით და ასობით “წარმატებული” მიტოზური გაყოფა
ბული თანამიმდევრობის ვარიანტი, რომელიც ხშირად გვხვდება განიცადოს. მიტოზისაგან განსხვავებით, მეიოზი მხოლოდ
ერთ ან რამდენიმე პოპულაციაში; ნებისმიერი ინდივიდი გერმინაციულ უჯრედებში ხდება, რის შედეგადაც წარმოიქ-
ატარებს, სულ მცირე, 5 მილიონ ამგვარი თანამიმდევრობის მნება სასქესო უჯრედები (გამეტები). თითოეულ გამეტას
ვარიანტს. ამასთან, არსებობს უამრავი ძალიან იშვიათი 23 ქრომოსომა აქვს: ყოველი ტიპის აუტოსომიდან თითო
ვარიანტი, რომელიც ნანახია მხოლოდ ერთ ან რამდენიმე და ერთი – სასქესო ქრომოსომა, X ან Y. ამრიგად, სომატური
ადამიანში. მართლაც, იმის გათვალისწინებით, თუ რამდენი უჯრედები შეიცავს ქრომოსომების დიპლოიდურ (ბერძნ.
ინდივიდია ჩვენს სახეობაში, ადამიანის გენომის ნებისმიერი diploos– გაორმაგებული) ანუ 2n კომპლექტს (ე. ი. 46
ფუძეთა წყვილი შეიძლება იყოს განსხვავებული ჩვენი ქრომოსომას), ხოლო გამეტები – ჰაპლოიდურ (ბერძნ.
პლანეტის მაცხოვრებელ ნებისმიერ ადამიანში. ამიტომაა, haploos– ერთეული), ანუ n კომპლექტს (ე.ი. 23 ქრომოსომას).
რომ ადამიანის გენომის თავდაპირველი თანამიმდევრობა ქრომოსომების რიცხვისა და სტრუქტურის ცვლილებებს
ჩვენი სახეობის “რეფერენსულ” თანამიმდევრობდ არის ხშირად კლინიკურად მნიშვნელოვანი გამოვლინება აქვს,
მიჩნეული, თუმცა იგი არც ერთი ადამიანის გენომის იდენტური რასაც სწორედ სომატური ან გერმინაციული უჯრედების
არ არის. დაყოფის დროს დაშვებული შეცდომები განაპირობებს.
ადრე მიაჩნდათ, რომ ნებისმიერი ორი, შემთხვევითად
შერჩეული, ადამიანის თანამიმდევრობები 99.9% იდენტური
იყო; ანუ, სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, ინდივიდუალური უჯრედული ციკლი
გენომი ატარებს ადამიანის გენომის თანამიმდევრობის ორ ადამიანის განვითარება განაყოფიერებული კვერცხუჯრ-
განსხვავებულ ვერსიას (ალელს). განსხვავებები წარმოდ- ედიდან (ზიგოტიდან) იწყება. დიპლოიდური უჯრედის
გენილია დაახლოებით 3-დან 5 მილიონამდე პოზიციაში, რამდენიმე ათეული და ასეული მიტოზური დაყოფის შედეგად
სადაც ამ კონკრეტული თანამიმდევრობის ადგილმდებარეობა ადამიანის ორგანიზმის ყველა (დაახლოებით 100 ტრილიონი)
დედისეულ და მამისეულ ასლებში ფუძეებით განსხვავებული უჯრედი წარმოიქმნება. მიუხედავად იმისა, რომ მიტოზს
განვიხილავთ), განიცდის რეპლიკაციას (ორმაგდება) და ორი

შვილეული ქრომატიდისაგან იქმნება ქრომოსომა (იხ. სურ.
2-8). ორი შვილეული ქრომატიდა ფიზიკურად ერთმანეთთან
ცენტრომერის საშუალებით არის დაკავშირებული. ეს
უკანასკნელი წარმოადგენს დნმ-ის უბანს, რომელთანაც
G1
ტელომერი მრავალი სპეციფიკური ცილაა დაკავშირებული და წარმოქმნის
(10-12 hr) ცენტრომერა
კინეტოქორს. ეს რთული სტრუქტურა მიტოზური თითისტარის
M
G2 S ქრომოსომების სტრუქტურისა და ფუნქციის
(2-4 hr) (6-8 hr) ტელომერი
ანომალიების და ვარიაციების კლინიკური
მნიშვნელობა
უჯრედის გაყოფის დროს ქრომოსომის შემადგენელი ელემენტების

სტრუქტურული და ფუნქციური დარღვევები იწვევს შემდეგ
სამედიცინო მნიშვნელობის მდგომარეობებს:
•ბავშვთა მრავალი თანდაყოლილი ანომალია გამოწვეულია
შვილეული ქრომატიდები იმ გენების მემკვიდრული დეფექტებით, რომლებიც კინეტოქორთან
სურ. 2-8 ტექსტში აღწერილი ტიპური მიტოზური უჯრედული მიტოზური თითისტარას საკონტროლო მექანიზმის ძირითად
ციკლი. ნაჩვენებია ტელომერები, ცენტრომერა და შვილეული კომპონენტებს კოდირებს.
ქრომატიდები. •თანდაყოლილი დეფექტების და განვითარების დარღვევების
რიგი გამოწვეულია ქრომოსომათა ანომალური სეგრეგაციით
გადამწყვეტი მნიშვნელობა აქვს ორგანიზმის ზრდისა და მრავლობით ან დაკარგულ ცენტრომერებთან (იხ. მე-6 თავი).
დიფერენცირების პროცესში, უჯრედის სასიცოცხლო ციკლში •კიბოს სხვადასხვა ტიპი უკავშირდება S ფაზაში გენომის
მისი წილი შედარებით მცირეა. უჯრედის ციკლის პერიოდს სპეციფიური უბნების ზერეპლიკაციას (ამპლიფიკაციას) ან
რეპლიკაციის დროის შეცვლას (იხ. მე-15 თავი).
ორ სრულ მიტოზურ გაყოფას შორის ეწოდება ინტერფაზა,
•რობერტსის სინდრომი, რომელსაც ახასიათებს ბავშვებში
მდგომარეობა, რომელშიც უჯრედი სასიცოცხლო ციკლის ზრდის შეფერხება, მოკლე კიდურები და მიკროცეფალია,
უმეტეს ნაწილს ატარებს. განპირობებულია იმ გენის დეფექტით, რომელიც პასუხისმგებელია
მიტოზის დასრულებისთანავე უჯრედი შედის ფაზაში, შვილეული ქრომატიდების სწორ განლაგებაზე და შეჭიდულობაზე
რომელსაც G1-ით აღნიშნავენ. ამ ფაზაში დნმ-ის სინთეზი S ფაზის დროს
•საკვერცხეების ფუნქციის ნაადრევი მოშლა, რაც ქალებში
არ მიმდინარეობს (სურათი 2-8). ზოგიერთი უჯრედი
უშვილობის მთავარ მიზეზს წარმოადგენს, გამოწვეულია იმ
ხანგრძლივად ყოვნდება G1 ფაზაში დღეების, თვეების ან გენის მუტაციით, რომელიც მეიოზის დროს ექსპრესირებს და
წლების განმავლობაში, ზოგიერთი კი – მხოლოდ რამდენიმე პასუხისმგებელია შვილეული ქრომატიდების სათანადო
საათს. ფაქტობრივად, ზოგიერთი ტიპის უჯრედი, როგორიცაა შეჭიდულობაზე.
ნეირონები და სისხლის წითელი უჯრედები, სრულად •ე. წ. ტელომერის სინდრომი, იწვევს მთელ რიგ დაავადებებს,
რომლებიც შეიძლება გამოვლინდეს ბავშვობაში და თან სდევდეს
დიფერენცირების შემდეგ არ იყოფიან; ისინი მუდმივად
ადამიანს ზრდასრულ ასაკამდე. ასეთ პაციენტებს აღენიშნებათ
იმყოფებიან G1 სტადიის არადაყოფად G0 ფაზაში (“G ნული”). ტელომერების ანომალური დამოკლება, რაც განპირობებულია
სხვა უჯრედები, როგორიცაა ღვიძლის უჯრედები, შედიან ტელომერაზას დეფექტური კომპონენტებით.
G0 ფაზაში, მაგრამ ორგანოს დაზიანების შემთხვევაში შეუძ- •მეორე მხრივ, გენის გავრცელებული ვარიანტები კორელა-
ლიათ დაუბრუნდნენ G1ფაზას და ხელახლა ჩაერთონ უჯრე- ციაშია ტელომერებში განმეორებათა ასლების რიცხვსა და
სიცოცხლის ხანგრძლივობასთან.
დულ ციკლში.
უჯრედის ციკლი იმართება რიგი საკონტროლო
მექანიზმებით, რომლებიც მიტოზის ცალკეული ფაზის მიკრომილაკებთან თითოეული ქრომოსომის მიმაგრებას
ხანგრძლივობას განსაზღვრავს. საკონტროლო მექანიზმები ემსახურება და მიტოზის დროს ქრომოსომების მოძრაობას
თვალყურს ადევნებენ და აკონტროლებენ როგორც დნმ-ის წარმართავს. S ფაზის განმავლობაში დნმ-ის სინთეზი
სინთეზის სიზუსტეს, ისე სპეციალური მიკრომილაკების ქსელის ასინქრონულად მიმდინარეობს, როგორც ქრომოსომულ
აწყობას და დაკავშირებას ქრომოსომებთან. მიკრომილაკები ნაკრებში, ისე ცალკეულ ქრომოსომაში. უფრო მეტიც,
უზრუნველყოფს ქრომოსომათა მოძრაობას. უჯრედის გენომის თითოეული ქრომოსომის გასწვრივ ასობით და ათასობითა
დაზიანების შემთხვევაში მიტოზის საკონტროლო მექანიზმები საიტია, სადაც დნმ-ის სინთეზი იწყება. მათ დნმ-ის რეპლიკაციის
აჩერებენ უჯრედის ციკლის მიმდინარეობას მანამდე, სანამ დაწყების საიტებს უწოდებენ. ინდივიდუალური ქრომო-
დარღვევა არ გასწორდება. თუ დაზიანება სერიოზულია და სომების სეგმენტებს მათთვის დამახასიათებელი რეპლიკა-
მისი გამოსწორება შეუძლებელია, მაშინ მიტოზის საკონტროლო ციის დრო აქვთ, რომლის ხანგრძლივობა S ფაზაში 6-8 საათით
მექანიზმები უჯრედის კვდომის ბრძანებას იძლევიან, რაც განისაზღვრება. ყოველი ქრომოსომის (ან ქრომატიდის)
უჯრედის დაპროგრამებული კვდომით მთავრდება (ამ პროცესს ბოლოებს ტელომერები ეწოდება; ისინი შეიცავენ დნმ-ის
აპოპტოზი ეწოდება). სპეციფიკურ განმეორებად თანამიმდევრობას, რომელიც
G1 ფაზის განმავლობაში თითოეული უჯრედი გენომის უჯრედის გაყოფის დროს ქრომოსომის მთლიანობის შენარ-
ერთ დიპლოიდურ ასლს შეიცავს. G1 ფაზის შემდეგ უჯრედი ჩუნებას უზრუნველყოფს. ქრომოსომების დაბოლოებათა
S ფაზაში ანუ დნმ-ის სინთეზის ფაზაში გადადის. ამ ფაზაში სათანადოდ შენარჩუნებისათვის საჭიროა სპეციალური
ყოველი ქრომოსომა, რომელიც G1 ფაზაში დნმ-ის ერთი ფერმენტის – ტელომერაზას არსებობა, რომელიც თითოეული
მოლეკულისაგან შედგებოდა (მის სტრუქტურას მე-3 თავში ქრომოსომის დაბოლოების რეპლიკაციას უზრუნველყოფს.
უჯრედისაგან გენეტიკური ინფორმაციის სრულ კომპლექტს

ქრომოსომების სტრუქტურული ელემენტების ბუნება და მიიღებს, ეს შედეგი კი ყოველი ქრომოსომის ერთი ქრომატიდის
მათი როლი გენომის მთლიანობის შენარჩუნებაში კარგად თითოეულ შვილეულ უჯრედში განაწილების გზით მიიღწევა
ჩანს რიგი კლინიკური მდგომარეობის მაგალითზე, რომლე- (სურ. 2-9). ყოველი ქრომოსომის თითო ასლის გადასვლას
ბიც ვითარდება ტელომერების, კინეტოქორების, უჯრედის ცალკეულ შვილეულ უჯრედში ქრომოსომების სეგრეგაცია
ციკლის მექანიზმის ან თუნდაც გენომის უმცირესი ნაწილის ეწოდება. უჯრედების ნორმალური ზრდისთვის ამ პროცესს
რეპლიკაციის დარღვევების გამო (იხ. ჩარჩოში მოცემული დიდი მნიშვნელობა ენიჭება, რასაც ადასტურებს ის ფაქტი,
ტექსტი). ზოგიერთი ეს დაავადება შემდგომ თავებში უფრო რომ მრავალი სიმსივნური უჯრედისათვის დამახასიათებელია
დეტალურად იქნება განხილული. გენეტიკური ბალანსის დარღვევა, რაც მიტოზის პროცესში
S ფაზის ბოლოსათვის უჯრედში არსებული დნმ-ის ქრომოსომების შვილეულ უჯრედებში ქრომოსომების არას-
რაოდენობა გაორმაგებულია და ყოველი უჯრედი ახლა წორი გადანაწილების შედეგია.
დიპლოიდური გენომის ორ ასლს შეიცავს. S ფაზის შემდეგ მიტოზი უწყვეტი პროცესია, მაგრამ მასში განირჩევა ხუთი
უჯრედი მომდევნო, შედარებით ხანმოკლე G2 ფაზაში სტადია: პროფაზა, პრომეტაფაზა, მეტაფაზა, ანაფაზა და
გადადის. უჯრედი ზომაში თანდათან მატულობს და ტელოფაზა.
მომდევნო მიტოზის წინ მისი მასა გაორმაგებულია. G2 • პროფაზა. ამ ფაზის დროს ქრომოსომების თანდათანობით
ფაზის დამთავრებისთანავე იწყება მიტოზი, რომლის კონდენსირება, მიტოზური თითისტარის ჩამოყალიბება
დროსაც ინდივიდუალური ქრომოსომები კონდენსირებას და წყვილი ცენტროსომების წარმოქმნა ხდება (საიდანაც
იწყებენ და შესაძლებელი ხდება მიკროსკოპში მათი დანახვა სხივურად გამოდის მიკრომილაკები), რომლებიც საბოლოოდ
წვრილი, გრძელი ძაფების სახით. მიტოზის პროცესი უჯრედის პოლუსებზე განლაგდებიან.
დეტალურად შემდეგ ქვეთავშია განხილული. • პრომეტაფაზა. ამ ფაზაში ბირთვის მემბრანა ირღვევა,
უჯრედის ციკლის G1, S და G2 ფაზები ერთად შეადგენს რაც ქრომოსომებს უჯრედის ციტოპლაზმაში თავისუფლად
ინტერფაზას. ადამიანის ტიპური დაყოფადი უჯრედების განლაგების საშუალებას აძლევს. ქრომოსომები მიტოზური
ციკლში ამ სამივე ფაზის ჯამური ხანგრძლივობა 16-24 საათია, თითისტარის მიკრომილაკებს კინეტოქორების საშუალებით
მაშინ როდესაც მიტოზი მხოლოდ 1-2 საათს გრძელდება (იხ. უკავშირდებიან.
სურ. 2-8). აღსანიშნავია, რომ სხვადასხვა ტიპის უჯრედში • მეტაფაზა. ამ ფაზაში ქრომოსომები მაქსიმალურ კონდე-
უჯრედული ციკლის ხანგრძლივობა დიდ ფარგლებში მერ- ნსაციას აღწევენ და უჯრედის ეკვატორულ სიბრტყეში
ყეობს. იმ უჯრედებში, რომლებსაც სწრაფი გამრავლება განლაგდებიან.
ახასიათებს (კანის დერმისა და ნაწლავის ლორწოვანი • ანაფაზა. ქრომოსომები იყოფა ცენტრომერის უბანში და
ეპითელიუმის უჯრედებში), მისი ხანგრძლივობა რამდენიმე თითოეული ქრომოსომის შვილეული ქრომატიდები უკვე
საათია, ხოლო სხვა ტიპის უჯრედებში – რამდენიმე თვე. დამოუკიდებელ შვილეულ ქრომოსომებად გადაიქცევა,
რომლებიც უჯრედის საპირისპირო პოლუსებისაკენ
მიტოზი მიემართება.
მიტოზი სომატური უჯრედების არაპირდაპირი გაყოფაა, • ტელოფაზა. ტელოფაზაში მაქსიმალურად კომპაქტიზებული
რომლის დროსაც თითოეული შვილეული უჯრედი მშობელი ქრომოსომები დეკონდენსირებას იწყებენ. თითოეული
უჯრედი G2 ფაზაში
მიტოზის დასაწყისი
S ფაზა ცენტროსომები
ინტერფაზა
უჯრედები G1
ფაზაში
დეკონდენსირებული
ქრომატინი პროფაზა
ციტოკინეზი
ტელოფაზა პრომეტაფაზა
ანაფაზა მეტაფაზა
მიკრომილაკები სურ. 2-9 მიტოზი. სურათზე გამოსახულია

მხოლოდ ორი ქრომოსომული წყვილი. დეტალები
იხილეთ ტექსტში.
ჭიმის სახით ჩანს, ის ქრომოსომას ორ – მოკლე და გრძელ

– მხრებად ყოფს და ციტოგენეტიკურ მარკერად გამოიყენება.
ქრომოსომის მოკლე მხარი “p” (petit) ასოთი აღინიშნება,
ხოლო გრძელი – “q” ასოთი.
სურ. 2-10-ზე ნაჩვენებია პრომეტაფაზური უჯრედი,
რომლის ქრომოსომები შეღებილია გიმზის (G-ბენდირების)
მეთოდით (იხ. აგრეთვე მე-5 თავი). თითოეული ქრომო-
სომული წყვილი დამახასიათებელი ღია და მუქ ზოლებად
(G-ბენდებად) იღებება, რომლებიც, უხეშად თუ ვიტყვით,
ამ ზოლის შესაბამისი დნმ-ის თანამიმდევრობათა ისეთი
თავისებურებით განისაზღვრება, როგორიცაა ფუძეების შემ-
ცველობა (ანუ ფუძეთა წყვილების – GC და AT-ს პროცენ-
ტული თანაფარდობა) და განმეორებადი დნმ-ის ელემენტების
განაწილება. ამ და სხვა ე.წ. ბენდირების მეთოდების გამო-
ყენებით შესაძლებელი ხდება ინდივიდუალური ქრომოსო-
მების ამოცნობა. გარდა ამისა, ადვილად შეიძლება დადგინდეს
ქრომოსომების სტრუქტურული და რიცხობრივი ანომალიები,
რომლებსაც დეტალურად მე-5 და მე-6 თავებში განვიხილავთ.
სურ. 2-10 ლიმფოციტური კულტურიდან მიღებული ქრომო- მიუხედავად იმისა, რომ სპეციალისტების მიერ მეტაფაზური
სომული განბნევა; ქრომოსომები შეღებილია გიმზა-ბენდირების ქრომოსომების ანალიზი უშუალოდ მიკროსკოპის ქვეშ წარ-
(G-ბენდირების) მეთოდით. სურათზე ქრომოსომების ქვევით მოჩანს მოებს, ასევე მიღებულია ქრომოსომების ამოჭრა მიკროფოტო-
სხვა ინტერფაზული უჯრედის მუქად შეღებილი ბირთვი დიფუზური სურათიდან და მათი წყვილებად დალაგება კლასიფიკაციის
ქრომოსომული მასალით. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
სტანდარტული წესით, როგორც ეს სურ. 2-11-ზე არის
ნაჩვენები. ასეთ სურათს კარიოტიპი ეწოდება. ცნება “კარიო-
შვილეული ბირთვის გარშემო ხელახლა ფორმირდება ტიპს” კიდევ იყენებენ ინდივიდუალური ან სახეობრივი
ბირთვული მემბრანა და თითოეული ბირთვი თანდათან ქრომოსომული ნაკრების აღსანიშნავად (მაგ., “მამაკაცის
იბრუნებს იმ პირვანდელ სახეს, რომელიც ინტერფაზაში ნორმალური კარიოტიპი” ან “ადამიანის კარიოტიპი”),
ჰქონდა. უჯრედის გაყოფა მთავრდება ციტოპლაზმის “კარიოტიპირებას” კი ხმარობენ, როგორც ზემოაღწერილი
გაყოფით და ამ პროცესს ციტოკინეზს უწოდებენ. სურათის მისაღები პროცესის ამსახველ ცნებას.
მიტოზში შესული უჯრედი მნიშვნელოვნად განსხვავდება იმ ქრომოსომებისაგან განსხვავებით, რომლებიც მიკრო-
იმ უჯრედისაგან, რომელიც მიტოზის დამთავრების შემდეგ სკოპში, შეღებილ პრეპარატებზე, ან ფოტოსურათებზე ჩანს,
წარმოიქმნება. G2 ფაზაში მყოფი უჯრედის გენომი სრუ- ცოცხალი უჯრედის ქრომოსომები ბლანტი და დინამიკური
ლადაა რეპლიცირებული (მაგ., დნმ-ის 4n კომპლემენტი) და სტრუქტურებია. მიტოზის მიმდინარეობის დროს თითოეული
ყოველი ქრომოსომა შედგება შვილეული ქრომატიდების ინტერფაზული ქრომოსომის ქრომატინი შესამჩნევად
წყვილისაგან. საპირისპიროდ, მიტოზის შემდეგ თითოეული კონდენსირდება (სურ. 2-12). მეტაფაზაში, მაქსიმალური
შვილეული უჯრედის ქრომოსომები გენომის მხოლოდ ერთ კონდენსაციის პირობებში, ქრომოსომების დნმ-ის სიგრძე
ასლს შეიცავენ. ამ ასლის გაორმაგება არ მოხდება მანამ, გაჭიმულ მდგომარეობაში მისი საწყისი სიგრძის 1/10000-ს
სანამ შვილეული უჯრედი, თავის მხრივ, შემდგომი ციკლის შეადგენს. როდესაც ქრომოსომებს ზოლების გამოვლენის
S ფაზას არ მიაღწევს (იხ. სურ. 2-8). ამრიგად, მიტოზის მიზნით ღებავენ (იხ. სურ. 2-10 და 2-11), მიღებულ პრეპარატზე
ერთიანი პროცესი უჯრედის სწორად წარმართული გაყოფის (ყველა ქრომოსომაზე გადაანგარიშებით) ჯამში 1000 და
შემთხვევაში გენომის მოწესრიგებულ გაორმაგებასა და მეტი ზოლის (ბენდის) გარჩევა შეიძლება. შესაბამისად,
განაწილებას უზრუნველყოფს. თითოეული ციტოგენეტიკური ზოლი 50 ან მეტ გენს შეიცავს.
ადამიანის კარიოტიპი მეიოზი
ადამიანის უჯრედის კონდენსირებული ქრომოსომების ანა- მეიოზი არის უჯრედის დაყოფის პროცესი, რომლის შედეგადაც
ლიზი ყველაზე მოსახერხებელია მიტოზის მეტაფაზაში ან დიპლოიდური უჯრედები დასაბამს აძლევენ ჰაპლოიდურ
პრომეტაფაზაში. ამ დროს ქრომოსომები მიკროსკოპში ხილული გამეტებს, ის უჯრედის გაყოფის უნიკალურ ტიპს წარმოადგენს,
ხდება და მოჩანს, როგორც ე.წ. ქრომოსომული განბნევა. რომელიც მხოლოდ გერმინაციულ უჯრედებს ახასიათებს.
თითოეული მათგანი ცენტრომერით ერთმანეთთან დაკავში- მიტოზისგან განსხვავებით მეიოზს წინ უსწრებს დნმ-ის
რებული შვილეული ქრომატიდებისაგან შედგება. სინთეზის ერთი ციკლი, რასაც მოსდევს ქრომოსომების
როგორც უკვე ვთქვით, არსებობს ქრომოსომების 24 ტიპი; სეგრეგაციის და უჯრედის გაყოფის ორი ციკლი (იხ. მეიოზი
ისინი ერთმანეთისაგან ციტოლოგიურად სიგრძით, ცენტრო- I და II სურ. 2-13). როგორც აქ და აგრეთვე სურ. 2-14-ზე
მერის ადგილმდებარეობით და თანამიმდევრობის შემ- ვხედავთ, ქალის და მამაკაცის მეიოზის ეტაპები ერთნაირია;
ცველობით განსხვავდება, რომელთა ნახვაც შეღებვის სხვადასხვა თუმცა, როგორც ამას ამ თავში მოგვიანებით ვნახავთ, ისინი
მეთოდით არის შესაძლებელი. ცენტრომერა შვილეული ხანგრძლივობით ძალიან განსხვავდება ერთმანეთისაგან.
ქრომატიდების შემაკავშირებელი უბანია და პირველადი I მეიოზი ცნობილია რედუქციული გაყოფის სახელწო-
სასქესო ქრომოსომები
სურ. 2-11 გიმზით (G-ბენდირების მეთოდით) შეღებილი მამაკაცის კარიოტიპი. ქრომოსომები მიტოზის
პრომეტაფაზურ სტადიაზეა და დალაგებულია სტანდარტული კლასიფიკაციით სიგრძის მიხედვით 1-დან
22-მდე; X და Yქრომოსომები ცალკეა ნაჩვენები. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები..
მეტაფაზა
დეკონდენსაცია
უჯრედის
ინტერფაზაში
დაბრუნებისას
ინტერფაზული
ბირთვი დეკონდენსირებული პროფაზა
ქრომატინი
კონდენსაცია მიტოზის
საწყის ეტაპზე
სურ. 2-12 ქრომოსომის კონდესაცია-დეკონდესაცია

უჯრედული ციკლის სხვადასხვა სტადიაზე.
ქრომოსომის რეპლიკაცია
ინტერფაზა
პროფაზა I
მეიოზი I
მეიოზი II
მეტაფაზა I
ოთხი ჰაპლოიდური გამეტა
სურ. 2-13 მეიოზის ძირითადი ეტაპების გამარტივებული სქემა. მოიცავს

დნმ-ის რეპლიკაციის ერთ ციკლს და ქრომოსომების სეგრეგაციის ორ
ციკლს, I მეიოზს და II მეიოზს. ანაფაზა I
დებით, I მეიოზის პროფაზაში ჰომოლოგების დაწყვილების

და ანაფაზის დასრულებისას შვილეულ უჯრედებში მათი
სეგრეგაციის გამო, ქრომოსომების რიცხვი დიპლოიდურიდან
ჰაპლოიდუ-რამდე მცირდება. I მეიოზი იმითაც არის საინტერესო,
რომ ამ სტადიაში მიმდინარეობს გენეტიკური რეკომბინაცია
(მას მეიოზურ კროსინგოვერს უწოდებენ). ამ პროცესის
დროს, როგორც ეს ნაჩვენებია სურ. 2-14-ში ქრომოსომათა
ერთი წყვილის მაგალითზე, ჰომოლოგიური ქრომოსომული ინტერფაზა
წყვილის არაშვილეულ ქრომატიდებს შორის ხდება დნმ-ის
ჰომოლოგიური უბნების გაცვლა, რაც მეიოზის შედეგად
მხოლოდ და მხოლოდ არაიდენტური გამეტების წარმოქმნას
უზრუნველყოფს. ამ ქვეთავის შემდეგ დასკვნებში მოყვანილია
რეკომბინაციის კონცეპტუალური და პრაქტიკული შედეგები
ადამიანის გენეტიკასა და გენომიკაში.
მეიოზის პროფაზა მიტოზური პროფაზისაგან მთელი რიგი
თავისებურებებით და გენეტიკური შედეგებით განსხვავდება,
რადგან ამ დროს უნდა მოხდეს ჰომოლოგიური ქრომოსომების
დაწყვილება და მათ შორის გენეტიკური ინფორმაციის გაცვლა.

I მეიოზის ყველაზე მნიშვნელოვან ადრეულ სტადიას ზიგოტენა
ეწოდება, როდესაც ჰომოლოგიური ქრომოსომები სიგრძივად
წყვილდებიან. დაწყვილების ეს პროცესი ანუ სინაფსისი, მეტაფაზა II
ჩვეულებრივ, ძალიან ზუსტია და უზრუნველყოფს შესაბამისი
სურ. 2-14 მეიოზი და მისი შედეგები. გამოსახულია ერთი ქრომოსომული

წყვილი და ერთი კროსინგოვერი, რაც ოთხი განსხვავებული გამეტის
წარმოქმნით მთავრდება. ქრომოსომების რეპლიკაცია ინტერფაზის
განმავლობაში ხდება და I მეიოზურ პროფაზაში უჯრედის შესვლისთანავე ანაფაზა II
იწყებს კონდესაციას. I მეიოზის დროს ქრომოსომები წარმოქმნის
სინაფსურ კავშირებს და რეკომბინირებს. კროსინგოვერი ჩანს I მეტაფაზის
დროს, ჰომოლოგების ცენტრომერები ორიენტირებულია ურთიერთ-
საპირისპირო პოლუსებისაკენ. I ანაფაზაში კარგად ჩანს ჰომოლოგებს
შორის ურთიერთგაცვლილი დნმ-ის ფრაგმენტები. ჰომოლოგები
საპირისპირო პოლუსებისაკენ მიემართება. I მეიოზისა და ციტოკინეზის
დამთავრების შემდეგ იწყება II მეიოზი, რომელიც მიტოზური გაყოფის გამეტები
მსგავსად მიმდინარეობს. II ანაფაზაში შვილეული კინეტოქორები
დაცალკევდება და მიემართება საპირისპირო პოლუსებისაკენ. წარმოიქმნება
ოთხი ჰაპლოიდური გამეტა.
დნმ-ის თანამიმდევრობების სათანადო ურთიერთგანლაგებას ბაბუის დნმ-ის ბებიის დნმ-ის

თანამიმდევრობა თანამიმდევრობა
ქრომოსომათა წყვილის მთელი სიგრძის გასწვრივ. დაწ-
ყვილებული ჰომოლოგები, რომელთაც ახლა ბივალენტები
ეწოდებათ, უკავშირდებიან ერთმანეთს ლენტისებური ცილის
შემცველი სტრუქტურის - სინაფტონემური კომპლექსის
მეშვეობით. სინაფსისის დასრულების შემდეგ, პაქიტენას
მამის
დროს ადგილი აქვს მეიოზურ კროსინგოვერს, რის შემდეგაც ქრომოსომები
სინაფტონემური კომპლექსი ირღვევა.
I მეტაფაზა მიტოზის მსგავსად ბირთვული მემბრანის
დარღვევის შემდეგ იწყება. თითისტარა ფორმირდება და
ქრომოსომული წყვილები ეკვატორულ სიბრტყეში დამ-
წკრივდებიან ისე, რომ მათი ცენტრომერები სხვადასხვა
პოლუსებისკენაა ორიენტირებული (იხ. სურ 2-14).
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის გენეტიკური

შედეგები და მისი სამედიცინო მნიშვნელობა
ამ თავიდან მიღებული მთავარი გაკვეთილი მარტივია: ყოველი

გამეტის გენეტიკური შემადგენლობა უნიკალურია
მშობლისეული ქრომოსომების შემთხვევითად გადანაწილების
გამო, რათა აირიოს თანამიმდევრობათა ვარიანტების კომბინაციები
ქრომოსომებს შორის და ჰომოლოგიური რეკომბინაციის
გამო, რათა აირიოს თანამიმდევრობათა ვარიანტების კომბინაციები
თავად ყოველი ქრომოსომის ფარგლებში. ამას უდიდესი
მნიშვნელობა აქვს როგორც გენომური მრავალფეროვნებისთვის
სხვადასხვა პოპულაციებს შორის და ერთი პოპულაციის
ფარგლებში, ისე მრავალი, კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე,
ფართოდ გავრცელებული დაავადების დიაგნოზისა და კონსულტი-
რებისთვის (იხ. მე-8 და მე-10 თავები). პირველი შვილის მიერ მე-2 შვილის მიერ
მეიოზური რეკომბინაციის რაოდენობა და ფორმა მიღებული მამის ქრომოსომები მიღებული მამის ქრომოსომები
განისაზღვრება კონკრეტულ გენებში და “ცხელ წერტილებში”
არსებულ თანამიმდევრობათა ვარიანტებით და განსხვავებულია სურ. 2-15 მეიოზის ჰომოლოგიური რეკომბინაციის ეფექტი.
სხვადასხვა ადამიანში, სხვადასხვა სქესის წარმომადგენლებში მოცემულ მაგალითზე ნაჩვენებია ჩვეულებრივი დიდი ზომის ქრომოსომის
და სხვადასხვა პოპულაციაში (იხ. მე-10თავი). თანამიმდევრობათა მემკვიდრეობა; ნათლად ჩანს, რომ ინდივიდს ერთი
I მეიოზში, რეკომბინაციის დროს, ხდება ორი ჰომოლო- ჰომოლოგი მიღებული აქვს მამისგან (ლურჯი) და მეორე – დედისგან
გიური ქრომოსომის ურთიერთჩახვევა გარკვეულ წერტილებში, (იასამნისფერი). სპერმატოგენეზის მეიოზის შემდეგ იგი ამ ქრომოსომის
რასაც განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს რეკომბინანტული ერთ მთლიან ასლს მის ორ შვილს გადასცემს. თუმცა კროსინგოვერის
ქრომოსომების სწორი სეგრეგაციისათვის. არასწორი რეკომბი- გამო (ისრები), ასლი, რომელიც მან თითოეულ შვილს გადასცა, შედგება
ნაცია მეიოზის დროს იწვევს ქრომოსომების სეგრეგაციის ბებია-ბაბუის თანამიმდევრობათა სხვადასხვა სეგმენტებისაგან. პირველმა
დარღვევას, რაც ხშირად სხვადასხვა ქრომოსომული ანომალიის შვილმა მიიღო ორი კროსინგოვერის შემცველი ასლი, მე-2 შვილმა კი
(მაგალითად, დაუნის სინდრომის) მიზეზად გვევლინება (იხ. – სამი კროსინგოვერის შემცველი ასლი.
მე-5 და მე-6 თავები).
მრავალი კვლევა, რომელიც სხვადასხვა დავადების I მეიოზის ანაფაზაც განსხვავდება მიტოზის ანაფაზისაგან.
გამომწვევი გენების და მათი ვარიანტების იდენტიფიკაციას ამ დროს ერთმანეთს შორდება არა შვილეული ქრომატიდები,
ეხება, ეყრდნობა იმას, რომ შეისწავლონ მილიონობით არამედ ყოველი ბივალენტური სტრუქტურის ორი წევრი
თანამიმდევრობათა მემკვიდრული წარმომავლობა ოჯახებში
ან დაადგინონ ერთნაირი დაავადების მქონე ერთმანეთთან (შეადარეთ ერთმანეთს სურ. 2-14 და სურ. 2-9). ჰომოლოგიური
არანათესაურ კავშირში მყოფ ინდივიდებში იდენტური ცენტრომერები (მათთან მიმაგრებული შვილეულ ქრომა-
თანამიმდევრობების არსებობა. ამგვარი მიდგომის სარგებელი, ტიდებთან ერთად) მიემართებიან უჯრედის საპირისპირო
რომლის მეშვეობითაც დღემდე ნანახი და აღმოჩენილია პოლუსებისაკენ. ამ პროცესს გათიშვა ეწოდება. ამრიგად,
ათასობით დაავადების გამომწვევი გენი, დამოკიდებულია ქრომოსომების რიცხვი ნახევრდება და I მეიოზის შედეგად
მეიოზის ჰომოლოგიურ რეკომბინაციაზე (იხ. თავი 10).
როგორც წესი, ჰომოლოგიური რეკომბინაცია საკმაოდ წარმოქმნილ თითოეულ უჯრედს ქრომოსომების ჰაპლოი-
ზუსტი პროცესია. თუმცა განმეორებადი დნმ-ის შემცველი დური რაოდენობა ექნება. ჰომოლოგიური ქრომოსომების
უბნები გენომში და გენები ცვალებადი ასლის რიცხვით 23 წყვილი ერთმანეთისაგან დამოუკიდებლად დაჯგუფდება
მიდრეკილნი არიან არათანაბარი კროსინგოვერისკენ, რამაც და, აქედან გამომდინარე, საწყისი მამისეული და დედისეული
შეიძლება გამოიწვიოს კლინიკურად მნიშვნელოვანი ნიშან- ქრომოსომული კომპლექტები შემთხვევითი კომბინაციების
თვისებათა სხვაობები, როგორიცაა წამალზე საპასუხო რეაქცია,
გავრცელებული დაავადებები, როგორიცაა თალასემია ან საფუძველზე “დახარისხდება”. 23 ქრომოსომული წყვილის
აუტიზმი, ან სქესობრივი დიფერენციაციის ანომალიები (იხ. შესაძლო კომბინაციათა რიცხვი, რომელიც გამეტებში ხვდება
მე-6, მე-8 და მე-11 თავები). არის 223 (8 მილიონზე მეტი). თუმცა, კროსინგოვერის პროცესის
ჰომოლოგიური რეკომბინაცია მეიოზის ნორმალურ და გამო, გენეტიკური მასალის შესაძლო ვარიაციების რაოდე-
განუყოფელ ნაწილს წარმოადგენს, თუმცა იშვიათად იგი ნობა, რომელიც მშობლებიდან შვილს გადაეცემა, მნიშვნელოვ-
შესაძლებელია მოხდეს სომატურ უჯრედებშიც. სომატური
რეკომბინაციის ანომალიები სიმსივნის დროს გენომური ნად ჭარბობს ამ რიცხვს. ზემოაღწერილი პროცესების შედეგად,
არასტაბილურობის ერთ-ერთი მიზეზია (იხ. მე-15 თავი). თითოეული ქრომატიდა შეიცავს სეგმენტებს, რომლებსაც
მიიღებს მშობლიური ქრომოსომული წყვილის თითოეული

წევრისაგან, როგორც ეს სქემატურადაა გამოსახული სურ.
2-14-ზე. მაგალითად, ამ სტადიაში ტიპური პირველი ქრომოსომა
შედგება მამისეული და დედისეული წარმომავლობის სამი-
ხუთი სეგმენტისაგან, რომლებიც თანამონაცვლეობენ (სურ
2-15). სათესლე
I მეიოზის ტელოფაზის შემდეგ ორი ჰაპლოიდური შვილეული ჯირკვალი
უჯრედი მეორე მეიოზურ ინტერფაზაში გადადის. მიტოზისგან
განსხვავებით, ეს ინტერფაზა ხანმოკლეა, რის შემდეგაც იწყება
II მეიოზი. მნიშვნელოვანი სხვაობა მიტოზურ და მეიოზურ
ინტერფაზებს შორის ის არის, რომ პირველ და მეორე მეიოზურ სპერმატოგონიუმები
გაყოფებს შორის არ არის S ფაზა (ე.ი. არ ხდება დნმ-ის 46,XY
სინთეზი და გენომის დუპლიკაცია).
II მეიოზი ჰგავს მიტოზს, იმ განსხვავებით, რომ ამჯერად
ქრომოსომათა რიცხვი 46-ის ნაცვლად არის 23; 23 ქრომოსომის
თითოეული ქრომატიდი შორდება ერთმანეთს და ყოველ
შვილეულ უჯრედს გადაეცემა თითოეული ქრომოსომის პირველადი
სპერმატოციტი
თითო ქრომატიდი (იხ. სურ 2-14). თუმცა, როგორც ადრე 46,XY
ითქვა, იმის გამო რომ I მეიოზში ხდება კროსინგოვერი,
მიღებული გამეტების ქრომოსომები იდენტური არაა (იხ.
სურ. 2-15).
მეორადი
ადამიანის გამეტოგენეზი და სპერმატოციტები
განაყოფიერება 23,X 23,Y
გერმინაციული უჯრედები, რომლებიც მეიოზს განიცდიან

პირველადი სპერმატოციტები ან პირველადი ოოციტები
მეიოზის დაწყებამდე მიტოზების მრავლობითი სერიების

გავლის შედეგად ზიგოტიდან წარმოიქმნებიან. მამაკაცისა
და ქალის გამეტების წარმოქმნას სხვადასხვა ისტორია აქვს,
რაც განპირობებულია გენის ექსპრესიის სხვადასხვა ტიპით
XYან XX ემბრიონებში. ადამიანის პრიმორდიული გერმი- 23,X 23,X 23,Y 23,Y
ნაციული უჯრედების გარჩევა ყვითრის პარკის ენტოდერ- სპერმატიდები
მაში მეოთხე კვირიდან არის შესაძლებელი. მეექვსე კვირის
განმავლობაში უჯრედები გენიტალური ბორცვისაკენ
მიემართებიან, უკავშირდებიან სომატურ უჯრედებს და
ყალიბდება პრიმიტიული გონადები, რომლებიც მალევე
დიფერენცირდებიან სათესლეებად ან საკვერცხეებად, რაც,
თავის მხრივ, დამოკიდებულია უჯრედებში სასქესო ქრომო-
სომების (XYან XX) შემცველობაზე. დაწვრილებით ამ საკითხებს
მე-6 თავში შევეხებით. სპერმატოგენეზიც და ოოგენეზიც
მოიცავს მეიოზურ გაყოფებს, თუმცა მათ შორის არსებობს
მნიშვნელოვანი განსხვავებები, რომლებიც შეეხება მეიოზის
დეტალებს და ხანგრძლივობას, რასაც შთამომავლობისათვის
23,X 23,X 23,Y 23,Y
შესაძლოა სერიოზული კლინიკური და გენეტიკური შედეგები
მოჰყვეს. ქალებში მეიოზის ინიციაცია მხოლოდ ერთხელ
ხდება, ნაყოფის განვითარების ადრეულ სტადიაზე იწყება
სურ. 2-16 ადამიანის სპერმატოგენეზის ამსახველი სქემა ორი
და უჯრედების შეზღუდული რაოდენობის წარმოქმნით მეიოზური გაყოფით. განვითარების პროცესი იწყება სქესობრივი
მთავრდება. მამაკაცებში კი მეიოზის პროცესი განსხვავებულად მომწიფების ასაკში და გრძელდება დაახლოებით 64 დღეს. ნაჩვენებია
მიმდინარეობს. მისი ინიციაცია განუწყვეტლივ ხდება დაყოფადი ქრომოსომათა რიცხვი (46 ან 23) და სასქესო ქრომოსომების (X და Y)
უჯრედული პოპულაციის მრავალ უჯრედში და გრძელდება შემცველობა თითოეულ უჯრედში
ზრდასრული ასაკის განმავლობაში.
ქალებში მეიოზის თანამიმდევრული სტადიები რამდენიმე
ათწლეულის განმავლობაში ხდება ჩანასახის საკვერცხეში
მდედრობითი სქესის ინდივიდის დაბადებამდე, სქესობრივად
მომწიფებული ქალის ოოციტში ოვულაციის წინა პერიოდში

და კვერცხუჯრედის განაყოფიერების შემდეგ. მიუხედავად
იმისა, რომ განაყოფიერების შემდგომი სტადიების შესწავლა
in vitro შეიძლება, საწყისი სტადიების შესწავლა შეზღუდულია. საკვერცხე
მამაკაცებში მეიოზის შესწავლისათვის საჭირო მასალის
სათესლიდან მიღება არც ისე რთულია, რადგან სათესლის
ბიოფსია გამოკვლევის იმ მეთოდების ჩამონათვალში შედის,
რომლებსაც სპეციალიზებულ კლინიკაში მამაკაცის უშვი-
ლობის მიზეზის დასადგენად მიმართავენ. ბევრი რამ ჯერ
კიდევ გასარკვევი რჩება იმ ციტოგენეტიკური, ბიოქიმიური
პირველადი
და მოლეკულური მექანიზმების შესახებ, რომლებიც მეიოზის ოოციტიფოლიკულში
ნორმალურ მსვლელობას წარმართავს და პასუხისმგებელია
მეიოზური დარღვევების მიზეზებსა და შედეგებზე.
შეჩერებული I პროფაზის
სპერმატოგენეზი სტადიაზე სქესობრივი
მომწიფების დაწყებამდე
სპერმატოგენეზის სტადიები გამოსახულია მე-2-16 სურათზე.

სათესლეების თესლგამომტანი მილები ამოფენილია სპერმა-
ტოგონიუმებით, რომლებიც პრიმორდიული გერმინაციული მეორადი ოოციტი
უჯრედებიდან მრავალჯერადი მიტოზური დაყოფის შედეგად
მეიოზური
ვითარდებიან და დიფერენციაციის სხვადასხვა სტადიაზე თითისტარა
იმყოფებიან. სპერმატოზოიდები ფორმირდება მხოლოდ
პირველადი
სქესობრივი მომწიფების მიღწევის შემდეგ. განვითარების მიმართულებითი
თანამიმდევრობაში უჯრედის ბოლო ტიპს პირველადი სხეულაკი
სპერმატოციტი ეწოდება; იგი წარმოადგენს დიპლოიდურ
გერმინაციულ უჯრედს, რომელიც გადის I მეიოზს, რათა ოვულაცია
შემდგომში ჩამოყალიბდეს მეორადი სპერმატოციტები.
ისინი სწრაფად გაივლიან მეორე მეიოზურ დაყოფას და
თითოეულიდან ორი სპერმატიდა ფორმირდება, რომლებიც

შემდგომი დაყოფის გარეშე დიფერენცირდებიან. ადამიანებში
მთლიანად ამ პროცესს 64 დღე სჭირდება. ხდება მრავალ-
რიცხოვანი სპერმატოზოიდების წარმოქმნა. ეაკულატი 200
მილიონამდე სპერმატოზოიდს შეიცავს. გამოთვლილია, რომ
მამაკაცი თავის სიცოცხლის განმავლობაში დაახლოებით
1012 სპერმატოზოიდს წარმოქმნის, რასაც რამდენიმე ასეული
მიტოზური დაყოფა სჭირდება. განაყოფიერება
როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ნორმალური მეიოზის დროს
ხდება ჰომოლოგიური ქრომოსომების დაწყვილება და მეორე
რეკომბინაცია. ამ მხრივ აუტოსომები და ქალებში X ქრომოსომები მიმართულებითი
განსაკუთრებულ სირთულეს არ წარმოადგენს; თუმცა სხეულაკი
სპერმატოგენეზის დროს საქმე სხვაგვარადაა X და Y

ქრომოსომებში. მიუხედავად იმისა, რომ X და Y ქრომოსომები სპერმატოზოიდი
განსხვავდებიან ერთმანეთისაგან და არ არიან ჰომოლოგიური
ამ სიტყვის სრული მნიშვნელობით, მათ გააჩნიათ იდენტური
უბნები შესაბამისი ქრომოსომის მოკლე (Xp და Yp) და გრძელ
(Xq და Yq) მხრებზე(იხ. თავი 6). I მეიოზის დროს დაწყვილება მომწიფებული კვერცხუჯრედი
და კროსინგოვერი ორივე უბანში ხდება. ამ ჰომოლოგიურ
უბნებს ფსევდოაუტოსომური ეწოდება, რადგან, ისინიც
სურ. 2-17 ადამიანის ოოგენეზის (ორი მეიოზური გაყოფით) და
აუტოსომების მსგავსად დაწყვილებას და რეკომბინაციას განაყოფიერების სქემა. პირველადი ოოციტები ფორმირდება პრენატალურ
განიცდიან, მიუხედავად იმისა, რომ სხვადასხვა სასქესო პერიოდში და წლობით შეჩერდება I მეიოზური დაყოფის პროფაზაში
ქრომოსომებზე მდებარეობენ. სქესობრივი მომწიფების დაწყებამდე. ფოლიკულის მომწიფებისას
ოოციტი დაასრულებს I მეიოზს. შედეგად მიიღება მეორადი ოოციტი
ოოგენეზი და პირველი მიმართულებითი სხეულაკი. ოვულაციის შემდეგ თითოეული
ოოციტი დაასრულებს II მეიოზის მეტაფაზას. II მეიოზი დასრულდება
მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოხდება განაყოფიერება. განაყოფიერების
სპერმატოგენეზისაგან განსხვავებით, რომელიც მხოლოდ შედეგად მიიღება განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი და მეორე
პუბერტულ ასაკში ინიცირდება, ოოგენეზი პრენატალური მიმართულებითი სხეულაკი.
განვითარების პერიოდში იწყება (იხ. სურ. 2-17). კვერცხუჯ_
რედების განვითარება ხდება ოოგონიუმებიდან. ოოგონიუმები სტადიებს და ხანგრძლივობას, ჩვეულებრივ, ე.წ. “მენსტრუალური
საკვერცხის ქერქოვანი შრის უჯრედებია, რომლებიც ასაკით” განსაზღვრავენ, რომელიც ქალის ბოლო მენსტრუალური
პრიმორდიული გერმინაციული უჯრედებიდან 20-მდე მიტოზური პერიოდიდან (ჩასახვამდე დაახლოებით 14 დღით ადრე)
გაყოფის შედეგად მიიღება. თითოეული ოოგონიუმი აითვლება.
განვითარებადი ფოლიკულის ცენტრალურ უჯრედს წარმოადგენს.
პრენატალური განვითარების დაახლოებით მე-3 თვისათვის მიტოზისა და მეიოზის სამედიცინო
ემბრიონის ოოგონიუმებისაგან ვითარდება პირველადი
ოოციტები, რომელთა უმრავლესობა უკვე შესულია I მეიოზის მნიშვნელობა
პროფაზაში. ოოგენეზის პროცესი ასინქრონულად მიმდი- მიტოზისა და მეიოზის ბიოლოგიური მნიშვნელობა იმაში
ნარეობს და ნაყოფის საკვერცხეში თანაარსებობს ადრეული მდგომარეობს, რომ უზრუნველყოს ქრომოსომების რიცხვის
და გვიანი სტადიები. მიუხედავად იმისა, რომ დაბადების მუდმივობა უჯრედისა და ორგანიზმის თაობებში. ამ პროცესების
მომენტისათვის საკვერცხეებში რამდენიმე მილიონი ოოციტია, სამედიცინო მნიშვნელობას განსაზღვრავს შეცდომები,
მათი უმრავლესობა დეგენერაციას განიცდის, ხოლო დარჩენილი რომლებიც უჯრედის დაყოფის ერთ ან მეორე მექანიზმში
ოოციტები ათწლეულების მანძილზე I პროფაზის სტადიაში ხდება და ქრომოსომათა ანომალიური რიცხვის მატარებელი
იმყოფებიან (იხ. სურ. 2-14). საბოლოო ჯამში დაახლოებით ინდივიდების ან უჯრედული ხაზების განვითარებას განაპი-
მხოლოდ 400 მათგანი მომწიფდება და განიცდის ოვულაციას, რობებს. მეიოზური გაუთიშველობა, განსაკუთრებით ოოგე-
როგორც ქალის მენსტრუალი ციკლის ნაწილი. ნეზში, როგორც ამას დეტალურად განვიხილავთ მე-5 თავში
ქალის სქესობრივი მომწიფების ასაკიდან იწყება ინდივი- ადამიანში ყველაზე უფრო გავრცელებული მუტაციური
დუალური ფოლიკულების მომწიფება და რამდენიმე მათგანი მექანიზმია, რომელიც იწვევს ქრომოსომული ანომალიის
(დაახლოებით ერთი ყოველ თვე) განიცდის ოვულაციას. მატარებელი ნაყოფების განვითარებას. ორსულობათა იმ
ოვულაციამდე ოოციტი სწრაფად ამთავრებს I მეიოზს და შემთხვევებს შორის, რომლებიც დროული მშობიარობით
ისე იყოფა, რომ მიღებული ორი უჯრედიდან ერთი გადაიქცევა მთავრდება, ქრომოსომული ანომალიები ახალშობილებში
მეორად ოოციტად (ანუ კვერცხუჯრედად), რომელიც პირ- თანდაყოლილი დეფექტების, ზრდა-განვითარების შეფერ-
ველადი ოოციტიდან ციტოპლაზმის უდიდეს ნაწილს და ხებისა და გონებრივი უნარშეზღუდულობის უმთავრესი
ორგანოიდებს მიიღებს, ხოლო მეორე უჯრედი პირველად მიზეზია.
მიმართულებით სხეულაკს წარმოქმნის (იხ. სურ. 2-17). ამის გენეტიკური დაავადების მიზეზი შეიძლება მიტოზური
შემდეგ მაშინვე დაიწყება II მეიოზი, ოვულაციის განმავლობაში გაუთიშველობაც იყოს. განაყოფიერების შემდეგ მიტოზურმა
უჯრედი გადადის მეტაფაზის სტადიაში, სადაც ის ისევ გაუთიშველობამ როგორც განვითარებად ემბრიონში, ისე
შეყოვნდება და მისი დასრულება მხოლოდ განაყოფიერების ექსტრაემბრიონულ ქსოვილებში, კერძოდ, პლაცენტაში,
შემდეგ მოხდება. შეიძლება ქრომოსომული მოზაიციზმი გამოიწვიოს, რაც
საფუძვლად უდევს, მაგალითად, დაუნის სინდრომის მოზაიკური
ფორმის განვითარებას. გარდა ამისა, ქრომოსომების არასათა-
განაყოფიერება ნადო სეგრეგაცია სწრაფად დაყოფად ქსოვილებში, როგო-
რიცაა მსხვილი ნაწლავის უჯრედები, ხშირად ქრომოსომული
დარღვევების მატარებელი სიმსივნეების წარმოშობის ერთ-
კვერცხუჯრედის განაყოფიერება, ჩვეულებრივ, ფალოპის ერთი მიზეზია. შესაბამისად, მრავალი სიმსივნის შემთხვევაში
მილში, ოვულაციის მომენტიდან ერთ ან რამდენიმე დღეში ქრომოსომების ბალანსის შეფასება მნიშვნელოვან სადიაგნოსტიკო
შეიძლება მოხდეს. სპერმატოზოიდების აურაცხელი რაოდე- და საპროგნოზო ტესტად ითვლება.
ნობის მიუხედავად, ერთი სპერმატოზოიდის კვერცხუჯრედში
შეღწევის შემდეგ იწყება ბიოქიმიურ ცვლილებათა მთელი ძირითადი ლიტერატურა
სერია, რაც ხელს უშლის სხვა სპერმატოზოიდების უჯრედში Green ED, Guyer MS, National Human Genome Research Institute: Chart-
ing a course for genomic medicine from base pairs to bedside, Nature
შეჭრას. 470:204–213, 2011.
განაყოფიერების შემდეგ II მეიოზი მეორეული მიმარ- Lander ES: Initial impact of the sequencing of the human genome, Nature
თულებითი სხეულაკის ფორმირებით დასრულდება (იხ. სურ. 470:187–197, 2011.
Moore KL, Presaud TVN, Torchia MG: The developing human: clinically
2-17). განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი, მასში მოხვედრილი oriented embryology, ed 9, Philadelphia, 2013, WB Saunders.
სპერმატოზოიდის ქრომოსომებით, წარმოქმნის პრონუკ-
ლეუსს, რომელიც ბირთვული მემბრანითაა შემოსაზღვრული.
სპეციალური ლიტერატურა თემის ირგვლივ
განაყოფიერების შემდეგ მხოლოდ მშობლისეული გენომების
რეპლიკაციისას ორი ჰაპლოიდური გენომი ხდება ერთი Deininger P: Alu elements: know the SINES, Genome Biol 12:236, 2011.
Frazer KA: Decoding the human genome, Genome Res 22:1599–1601,
დიპლოიდური გენომი საერთო ბირთვით. დიპლოიდური 2012.
ზიგოტა იყოფა მიტოზურად და წარმოქმნის ორი შვილეულ International Human Genome Sequencing Consortium: Initial sequencing
დიპლოიდურ უჯრედს. ამ მიტოზური დაყოფით იწყება and analysis of the human genome, Nature 409:860–921, 2001.
International Human Genome Sequencing Consortium: Finishing the
უჯრედების დაყოფის სერიები და ემბრიონული განვითარების euchromatic sequence of the human genome, Nature 431:931–945, 2004.
ინიციაცია (იხ. თავი 14). Venter J, Adams M, Myers E, et al: The sequence of the human genome,
მიუხედავად იმისა, რომ განვითარება ჩასახვიდან ზიგოტის Science 291:1304–1351, 2001.
ფორმირებით იწყება, კლინიკურ მედიცინაში ორსულობის
პრობლემები
1.გარკვეულ ლოკუსში ადამიანს აქვს ორი ალელი, A და a. ა) რამდენი ქრომოსომა და რამდენი ქრომატიდა იქნება
ა)როგორია ამ ადამიანის გამეტების გენოტიპი? ადამიანის თითოეულ უჯრედში I მეიოზის ბოლოს?
ბ) როდის ხდება A და a სეგრეგაცია: (1) თუ ქრომოსომის ბ) რამდენი ქრომოსომა და რამდენი ქრომატიდა იქნება
ლოკუსსა და ცენტრომერს შორის არ ხდება კროსინგოვერი; თითოეულ უჯრედში II მეიოზის ბოლოს?
(2) თუ ქრომოსომის ლოკუსსა და ცენტრომერს შორის ხდება გ) როდის აღდგება ქრომოსომათა დიპლოიდური ნაკრები?
ერთი კროსინგოვერი. როდის აღდგება ტიპური მეტაფაზური ქრომოსომის
ორქრომატიდიანი სტრუქტურა?
2. რა არის ადამიანში ქრომოსომათა რაოდენობრივი
დარღვევების მთავარი მიზეზი? 5. იხელმძღვანელეთ მე-2-7 სურათით და გამოთვალეთ,
რამდენ გენს შეიძლება მოიცავდეს მილიონამდე ფუძეთა
3. რა იწვევს გენეტიკური მრავალფეროვნების გაზრდას, თუ წყვილი პირველ, მე-13, მე-18, მე-19, 21-ე და 22-ე
გამოვრიცხავთ კროსინგოვერს; შეაფასეთ, როგორი იქნება ქრომოსომებში. რომელ ქრომოსომაში მომხდარ თანაბარი
ალბათობა, თუ თქვენ ყველა ქრომოსომა მიღებული გაქვთ ზომის ქრომოსომულ დარღვევებს ექნება მეტი კლინიკური
მამის დედისაგან ან დედის დედისაგან. როგორი იქნებოდა ეფექტი, მე-18 თუ მე-19 ქრომოსომაში? 21-ე თუ 22-ე
თქვენი სქესი, მდედრობითი თუ მამრობითი? ქრომოსომაში?
4. მეიოზის დროს ქრომოსომა შედგება ორი ქრომატიდისაგან

და თითოეული მათგანი დნმ-ის ერთ მოლეკულას შეიცავს.
თავი 3 — ადამიანის გენომი: გენების სტრუქტურა და ფუნქცია 23
ორგანიზმი
ორგანიზმის ანატომია ფიზიოლოგია ქცევა

ფენოტიპი
პასუხი
უჯრედის ფუნქცია მეტაბოლიზმი სიგნალის გადაცემა მოძრაობა მიტოზი ადჰეზია
სტრესზე
გენური ქსელი
გენის პროდუქტი
• ცილა
• ამ-რნმ
გენომი ••• ••• •••

სურ. 3-1. გენეტიკური ინფორმაციის ამპლიფიკაცია გენომიდან გენის პროდუქტებზე, გენურ ქსელზე
და საბოლოოდ – უჯრედულ ფუნქციებსა და ფენოტიპზე. გენომი შეიცავს როგორც ცილის მაკოდირებელ
გენებს (ლურჯი), ისე არამაკოდირებელი რნმ-ის (ამ-რნმ) გენებს (წითელი). გენომის მრავალი გენი მრავალი
განსხვავებული პროდუქტის წარმოსაქმნელად ალტერნატიული კოდირების ინფორმაციას იყენებს. გენის
რეგულაციაში როგორც მცირე, ისე დიდი ზომის ამ-რნმ-ები მონაწილეობენ. ბევრი ცილა მონაწილეობას იღებს
მულტიგენურ ქსელებში, რომლებიც შეთანხმებულად და ერთობლივად პასუხობენ უჯრედულ სიგნალებს; ეს
შემდგომში უჯრედული ფუნქციების სპექტრს აფართოებს, რაც ორგანიზმის ფენოტიპს განსაზღვრავს.
მე-11
ქრომოსომა
გენების
A რაოდენობა
... ...
5.15 5.2 5.25 5.3 5.35 მბ
OR
B OR გენები გენები
β δ Aγ Gγ ε
β - მსგავსი გლობინის გენი
0 20 40 60 kb
C
ტრანსკრიფციის
მიმართულება
სურ. 3-2. მე-11 ქრომოსომის გენური შენება, რომელიც 135 მბ დნმ-ისაგან შედგება. A. ნაჩვენებია
გენების განაწილება ქრომოსომის გასწვრივ; გენები თავმოყრილია ქრომოსომის ორ უბანში და მცირე
რაოდენობითაა სხვა უბნებში. B. 5.1-5.3 მბ-ის ზომის უბანი გადიდებული სახით (აზომილია მოკლე მხრის
ტელომერიდან), რომელიც 10 ცნობილ ცილის მაკოდირებელ გენს შეიცავს; მათგან ხუთი ყნოსვის
რეცეპტორული გენების ოჯახს (OR) ეკუთვნის, ხუთი კი – გლობინის გენების ოჯახს. C. ხუთი b-მსგავსი
გლობინის გენი (უფრო მეტად გადიდებული გამოსახულება). იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
O
O
C _ 5' ფუძე
HN CH O P O CH2 O
_
O C C
C CH H H
O N H H
3' C C
H OH OH
ურაცილი (U) ფოსფატი რიბოზა
სურ.3–3. პირიმიდინის ფუძე ურაცილი და რნმ-ში შემავალი ნუკლეო-

ტიდის სტრუქტურა. შენიშნეთ, რომ დნმ-ის შაქარი დეზოქსირიბოზა
ჩანაცვლებულია შაქრით რიბოზა. შეადარეთ სურ. მე-2-2-ს.
“წინამდებარე” “უკანმდებარე”
ტრანსკრიფციის ეგზონები ტერმინაციის კოდონი

დასაწყისი
5’ 3’
პრომოტორი
საინიციაციო
კოდონი ინტრონები
(შუამდებარე თანამიმდევრობები)
პოლიადენილაციის
5’ არატრანსლირებადი სიგნალი
უბანი 3’ არატრანსლირებადი
ტრანსკრიფციის მიმართულება უბანი
β-გლობინი
CAT 0 0.5 1.0 1.5 2.0 kb
TATA
BRCA1
0 20 40 60 80 kb
CG-მდიდარი
MYH7
0 5 10 15 20 kb
სურ. 3-4 A, ადამიანის ტიპური გენის ზოგადი სტრუქტურა. ინდივიდუალური თავისებურებები

განხილულია ტექსტში. B, სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი სამი გენის ნიმუში. სხვადასხვა
მუტაცია β-გლობინის გენში, რომელსაც სამი ეგზონი აქვს, მნიშვნელოვან ჰემოგლობინოპათიებს იწვევს
(შემთხვევა 42 და 44). მუტაციები BRCA1 გენში (24 ეგზონი) ძუძუს მემკვიდრული ან საკვერცხის კიბოს
მრავალ ფორმას იწვევს (შემთხვევა 7). მუტაციები b-მიოზინის მძიმე ჯაჭვის (MYH7) გენში (40 ეგზონი) იწვევს
მემკვიდრულ ჰიპერტროფიულ კარდიომიოპათიას.
არამაკოდირებელი რნმ-ები და დაავადებები
მედიცინაში სხვადახვა სახის ამ-რნმ-ის მნიშვნელობა განისაზღვრება

მათი უნარით, გამოიწვიონ ადამიანის როგორც ადრეული განვითარების
სინდრომები, ისე ზრდასრული ასაკის დარღვევები.
• მი-რნმ-ის გენების კლასტერის დელეცია მე-13 ქრომოსომაზე
იწვევს ჩონჩხის და ზრდის დეფექტებს - ფეინგოლდის სინდრომს,
რომელიც წარმოადგენს განვითარების სინდრომს, რაც გამოი-
ხატება მიკროცეფალიით, ტანმორჩილობით და თითების ანომალიებით.
• მი-რნმ MIR96 გენის მუტაციებმა, სამიზნე ი-რნმ(ებ)-ის ამოცნობაზე
პასუხისმგებელ უბანში, შესაძლოა მოზრდილებში სმენის პროგ-
რესული დაქვეითება გამოიწვიოს.
• გარკვეული კლასის მი-რნმ-ების დონეების ნორმიდან გადახრა
(აბერანტული დონეები) ნანახია სხვადასხვა სიმსივნის, ცენტრალური
ნერვული სისტემის და გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების დროს
(იხ. თავი 15).
• მე-15 ქრომოსომაზე მდებარე პბ-რნმ გენების კლასტერების
დელეცია იწვევს პრადერ-ვილის სინდრომს, დაავადებას,
რომელსაც ახასიათებს სიმსუქნე, ჰიპოგონადიზმი და კოგნიტური
დარღვევები (იხ. თავი 6).
• მე-12 ქრომოსომაზე მდებარე სპეციფიკური გამ-რნმ გენების
ანომალური ექსპრესია აღმოჩენილია პაციენტებში, რომლებსაც
ორსულობასთან დაკავშირებული HELLP სინდრომი აღენიშნებათ.
• გენის ექსპრესიისა და გენომის ფუნქციონირების გრძელვადიან
რეგულაციაში მონაწილე სხვადასხვა ამ-რნმ გენების დელეცია,
ანომალური ექსპრესია და/ან სტრუქტურული ანომალიები
საფუძვლად უდევს მრავალ დაავადებას, რომლებიც დაკავშირე-
ბულია ტელომერების სიგრძის შენარჩუნებასთან, გენომის
სპეციფიკურ უბნებში გენების მონოალელურ ექსპრესიასთან
და X ქრომოსომის დოზირებასთან (იხ. თავი 6).
არატრანსკრიბირებადი ძაფი ეგზონები: 1 2 3
5' 3'
3' 5'
3'
ტრანსკრიბირებადი ძაფი
5' RNA
1. ტრანსკრიფცია 5' CAP 3'
პოლი (A)-ს დამატება
2. რნმ-ის პროცესინგი
და სპლაისინგი 5' A A A A 3'
ბირთვი
3. ტრანსპორტირება 5' A A A A 3'
ციტოპლაზმა
მზარდი პოლიპეპტიდური
ჯაჭვი
4. ტრანსლაცია 5' A A A A 3'
რიბოსომები
5. ცილის აწყობა დასრულებული პოლიპეპტიდი
სურ.3-5. ინფორმაციის ნაკადი დნმ-დან რნმ-სკენ და ცილისკენ ჰიპოთეზურ გენში, რომელსაც აქვს სამი ეგზონი
და ორი ინტრონი. ეგზონების ფარგლებში იასამნისფერი აღნიშნავს მაკოდირებელ უბანს. საფეხურები მოიცავს ტრანსკრიფციას,
რნმ-ის პროცესინგს და სპლაისინგს, რნმ-ის ტრანსპორტირებას ბირთვიდან ციტოპლაზმაში და ტრანსლაციას.
ცხრილი 3-1 გენეტიკური კოდი

მეორე ფუძე
პირველი მესამე
ფუძე U C A G ფუძე
U UUU phe UCU ser UAU tyr UGU cys U
UUC phe UCC ser UAC tyr UGC cys C
UUA leu UCA ser UAA stop UGA stop A
UUG leu UCG ser UAG stop UGG trp G
C CUU leu CCU pro CAU his CGU arg U
CUC leu CCC pro CAC his CGC arg C
CUA leu CCA pro CAA gln CGA arg A
CUG leu CCG pro CAG gln CGG arg G
A AUU ile ACU thr AAU asn AGU ser U
AUC ile ACC thr AAC asn AGC ser C
AUA ile ACA thr AAA lys AGA arg A
AUG met ACG thr AAG lys AGG arg G
G GUU val GCU ala GAU asp GGU gly U
GUC val GCC ala GAC asp GGC gly C
GUA val GCA ala GAA glu GGA gly A
GUG val GCG ala GAG glu GGG gly G
ამინომჟავათა აბრევიატურები
ala (A) ალანინი leu (L) ლეიცინი
arg (R) არგინინი lys (K) ლიზინი
asn (N) ასპარაგინი met (M) მეთიონინი
asp (D) ასპარაგინი მჟავა phe (F) ფენილალანინი
cys (C) ცისტეინი pro (P) პროლინი
gln (Q) გლუტამინი ser (S) სერინი
glu (E) გლუტამის მჟავა. thr (T) ტრეონინი
his (H) გლიცინი trp (W) ტრიპტოფანი
gly (G) ჰისტიდინი tyr (Y) თიროზინი
ile (I) იზოლეიცინი val (V) ვალინი
Stop ტერმინაციული კოდონი.
წარმოდგენილია ი-რნმ-ის კოდონები, რომლებიც შესაბამისი დნმ-ის კოდონების კომპლემენტურია.

ცილების ზრდადი ფუნქციური

მრავალფეროვნება
მრავალი ცილა განიცდის არსებით პოსტტრანსლაციურ შეფუთვას
და გადამუშავებას მათი საბოლოო ფუნქციური მდგომარეობის
მისაღებად (იხ. მე-12 თავი). პოლიპეპტიდური ჯაჭვი, რომელიც
პირველადი ტრანსლაციის პროდუქტია, იხვევა, წარმოქმნის
შიდამოლეკულურ ქიმიურ ბმებს და სპეციფიკურ სამგანზომილებიან
სტრუქტურად ყალიბდება, რასაც, თავის მხრივ, ამინომჟავების
თანამიმდევრობა განაპირობებს. ორი ან მეტი პოლიპეპტიდური
ჯაჭვი - ერთი და იგივე ან სხვადასხვა გენის პროდუქტი - შეიძლება
გაერთიანდეს და ერთიანი, მულტიცილოვანი კომპლექსი შექმნას.
მაგალითად, 2α- და 2β-გლობინის ჯაჭვი შესაძლოა არაკოვალენტური
ბმებით დაუკავშირდეს ერთმანეთს და ჰემოგლობინის ტეტრამერული
მოლეკულა წარმოქმნას (იხ. თავი 11). ცილოვანი პროდუქტები
შეიძლება ქიმიურადაც იყოს მოდიფიცირებული, მაგალითად,
სპეციფიკურ საიტებზე მეთილის ჯგუფების, ფოსფატების ან
ნახშირწყლების დამატებით. ამ მოდიფიკაციებმა შესაძლოა
მნიშვნელოვანი გავლენა იქონიონ სახეცვლილი ცილის ფუნქციაზე
ან რაოდენობაზე. შესაძლებელია სხვა სახეცვლილებაც, მაგალითად,
ცილის მოლეკულის გახლეჩა ან სპეციფიკური ამინო-ტერმინალური
თანამიმდევრობების ჩამოშორება მას შემდეგ, რაც ისინი დაკისრებულ
ფუნქციას შეასრულებენ, რათა “მიუთითონ” ცილებს მათი სწორი
ლოკალიზაცია უჯრედში (მაგ., მიტოქონდრიული ცილების შემთხვევაში);
ან შესაძლოა მოხდეს მოლეკულის დაწყვეტა მცირე პოლიპეპტიდურ
ჯაჭვებად. მაგალითად, ინსულინის მომწიფებული მოლეკულა
შედგება ორი ჯაჭვისაგან – 21 და 30 ამინომჟავას სიგრძის
ჯაჭვებისაგან. ინსულინის გენის ტრანსლაციის პირველადი პროდუქტი
კი 82 ამინომჟავისაგან შედგენილი ჯაჭვია,რომელსაც პროინსულინს
უწოდებენ.
... ...
დნმ ... ...
დაწყება ტრანსკრიფცია
წაკითხვის ჩარჩო
ი-რნმ ...
ტრანსლაცია
β-გლობინი Va l H i s L e u T h r P r o G l u G l u Ly s S e r A l a ...
სურ. 3-6. მე-11 ქრომოსომის მოკლე მხარზე მდებარე ადამიანის β-გლობინის გენის 5’ ბოლოს
სტრუქტურა და ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობა. 3’-5’- (ქვემოთ) ძაფის ტრანსკრიფცია ისრით მონიშ-
ნული “სასტარტო”საიტიდან იწყება β-გლობინის ი-რნმ-ის წარმოსაქმნელად. სატრანსლაციო წაკითხვის ჩარჩოსგან
საზღვრავს AUG საინიციაციო კოდონი (***); მომდევნო კოდონები, რომლებიც განსაზღვრავენ ამინომჟავებს,
ლურჯი ფერისაა. დანარჩენი ორი პოტენციური ჩარჩო არ არის გამოყენებული.
***
ეგზონი 1
ინტრონი 1
ინტრონი 2
სურ. 3-7.ადამიანის β-გლობინის გენის სრული ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობა. გამოსახულია

გენის 5’ – 3’ ძაფის თანამიმდევრობა. ღია ყავისფერუბნებში დიდი ასოებით აღნიშნავენ ეგზონურ
თანმიმდევრობებს, რომლებიც შეესაბამება მომწიფებულ ი-რნმ-ს. პატარა ასოებით აღნიშნულია ინტრონები
და ფლანკირებული (მოსაზღვრე) თანამიმდევრობები. CAT და TATA ბოქსის თანამიმდევრობები 5’ ფლანკირებულ
უბანში ნაჩვენებია მუქი ყავისფერით, ასევეა მონიშნული რნმ-ის სპლაისინგისათვის მნიშვნელოვანი GT და AG
დინუკლეოტიდები ინტრონ-ეგზონის შეერთების ადგილას და პოლი-A კუდის მიმაგრებისთვის მნიშვნელოვანი
AATAAA. ATGსაინიციაციო კოდონი (AUG ი-რნმ-ში) და TAA სტოპ-კოდონი (UAA ი-რნმ-ში) გამოსახულია
წითელი ასოებით. β-გლობინის ამინომჟავური თანამიმდევრობა ნაჩვენებია მაკოდირებელი თანამიმდევრობების
ზემოთ; აქ გამოყენებულია მე-3-1 ცხრილის სამასოიანი აბრევიატურა. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები
ექსპრესირებული
გენი დნმ-ის მეთილირება
ნუკლეოსომა Me Me
Me Me რეპრესირებული
CG CG გენი
CG CG
მოდიფიკაციები
GC GC
ჰისტონურ კუდებზე GC GC
Me Me
Me Me
სპეციფიკური უბნების მომნიშვნელი
ჰისტონების ვარიანტები
სურ. 3-8. ქრომატინის და სამი ძირითადი ეპიგენეტიკური მექანიზმის სქემატური გამოსახულება: დნმ-ის მეთილირება
CpG დინუკლეოტიდებზე, რომელიც უკავშირდება გენის რეპრესიას; ჰისტონურ კუდებზე მდებარე სხვადასხვა
მოდიფიკატორები (აღნიშნულია სხვადასხვა ფერით), რომლებიც დაკავშირებულია გენის ექსპრესიათან ან მის
რეპრესიასთან; სხვადასხვა ჰისტონური ვარიანტები, რომლებიც მონიშნავენ გენომის სპეციფიკურ უბნებს და
დაკავშირებულია ქრომოსომის სტაბილურობის ან გენომის ერთიანობის შენარჩუნებისათვის საჭირო სპეციფიკურ
ფუნქციებთან. მასშტაბი არაა დაცული.
NH2 NH2
C C
4 4
N C CH3 N C CH2 OH
3 5 3 5
C 2 6 C 2 6
1 CH 1 CH
O N O N
H H
5-მეთილციტოზინი (5-mC) 5-ჰიდროქსიმეთილციტოზინი (5-hmC).
სურ.3-9. დნმ-ის მოდიფიცირებული ფუძეები, 5-მეთილციტოზინი და

5-ჰიდროქსიმეთილციტოზინი. შეადარეთ ციტოზინის სტრუქტურას სურ.
2-2-ზე. დამატებული მეთილის და ჰიდროქსიმეთილის ჯგუფები მოქცეულია
იასამნისფერ ჩარჩოში. მე-5-ნახშირბადის აღსანიშნავად პირიმიდინის
რგოლებში მდებარე ატომები დანომრილია 1-დან 6-მდე.
აქტიური გენის ექსპრესია, ქრომატინის

მარყუჟები და ინტრაქრომოსომული
და ინტერქრომოსომული
ურთიერთკავშირები
ინდივიდუალური
ქრომოსომის
ტერიტორიები
A B
აქტიური გენის
ექსპრესია
დისტანციური მოქმედების
მარეგულირებელი ელემენტი
პრომოტორი
D ნუკლეოსომის მდებარეობა საშუალებას იძლევა,

რომ დნმ-ის ელემენტები ხელმისაწვდომი იყოს.
სურ. 3-10. გენომის სამგანზომილებიანი არქიტექტურა და მისი დინამიკური კომპაქტიზაცია, რომელზეც გამოსახულია მისი
მზარდი დონეები. A. ინტერფაზულ ბირთვში ყოველი ქრომოსომა იკავებს მისთვის განკუთვნილ ტერიტორიას, რაც აღნიშნულია
სხვადასხვა ფერით; B. ქრომატინი ორგანიზებულია დიდი ზომის სუბქრომოსომულ დომენებად თითოეულ ტერიტორიაში; გარკვეული
თანამიმდევრობები და გენები მარყუჟების საშუალებით ერთმანეთთან ახლოსაა განლაგებული თვალსაჩინო ინტერქრომოსომული და
ინტრაქრომოსომული ურთიერთკავშირების მეშვეობით; C. მარყუჟები დისტანციური მოქმედების მარეგულირებელ ელემენტებს (მაგ,
ენჰანსერებს ან ლოკუსის მაკონტროლებელ უბნებს) პრომოტორებთან აკავშირებს, რაც იწვევს აქტიურ ტრანსკრიფციას და გენის
ექსპრესიას; D. ქრომატინის ძაფების გასწვრივ ნუკლეოსომების მდებარეობა უზრუნველყოფს დნმ-ის გარკვეული თანამიმდევრობების
ხელმისაწვდომობას ტრანსკრიფციის ფაქტორების და სხვა მარეგულირებელი ცილების შესაკავშირებლად..
გენომის ეპიგენეტიკური ლანდშაფტი და მედიცინა

• სხვადასხვა ქრომოსომებს და ქრომოსომულ უბნებს ბირთვში
განკუთვნილი ტერიტორიები უკავიათ. მათი ფიზიკური ადგილმდებარეობის
შეცვლა შეიძლება გარკვეული ქრომოსომული ანომალიების მიზეზი
გახდეს (იხ. თავი 5 და 6).
• გენომი ორგანიზებულია მეგაბასის სიდიდის დომენებისაგან მსგავსი
ლოკალური მახასიათებლებით, როგორიცაა ფუძეთა წყვილების
შედგენილობა (მაგ.,GC მდიდარი და AT მდიდარი უბნები), გენების
სიმჭიდროვე, რეპლიკაციის დრო S ფაზაში და გარკვეული ჰის-
ტონური მოდიფიკაციების არსებობა (იხ. თავი 5).
• კოექსპრესირებადი გენების მოდულები განსხვავებულ ანატომიურ
სტრუქტურას ან განვითარების ეტაპს შეესაბამება, მაგალითად,
ადამიანის ტვინის ან სისხლმბად უჯრედულ ხაზში. მსგავსი
კოექსპრესული ქსელები ვლინდება ერთობლივი მარეგულირებელი
კავშირებით და ეპიგენეტიკური სიგნალებით, რომლებიც გენომურ
დომენებში კლასტერებადაა წარმოდგენილი, და ამასთან ერთად,
სხვადასხვა დაავადების დროს მოქმედებს გენის ალტერნატიული
ექსპრესიის ერთობლივი მექანიზმებით (მექანიზმების გადაფარვა).
• მიუხედავად იმისა, რომ მონოზიგოტურ ტყუპებს პრაქტიკულად
იდენტური გენომები აქვთ, მათ შეიძლება განსაზღვრული ნიშან-
თვისებები განსხვავებული ჰქონდეთ, გავრცელებული დაავადე-
ბისადმი წინასწარგანწყობის ჩათვლით. ასეთ ტყუპებში მთელი
სიცოცხლის განმავლობაში დნმ-ის მეთილირების დონე მნიშვნელოვნად
განსხვავებულია, რაც გენების ექსპრესიის ეპიგენეტიკური რეგულა-
ციის, როგორც მრავალფეროვნების წყაროს, არსებობაზე მიუთითებს.
• ეპიგენეტიკურ ლანდშაფტს შეუძლია გენომურ და გარემო ფაქ-
ტორებით ან ინტეგრირებით დაავადება განაპირობოს. მაგალითად,
დნმ-ის მეთილირების განსხვავებული დონეები გენომში სპეციფიკური
ლოკუსების თანამიმდევრობათა ვარიაციებთან კორელირებს, რაც
რევმატოიდული არტრიტის შემთხვევაში გენეტიკური რისკის
მოდულაციას იწვევს.
SNP არის რნმ-ში

G
A A
G G
A A G =A
G A
დაბალანსებული
ექსპრესია G
C G A
G G
გენი რნმ ალელური G G A G G >A
დისბალანსი G
G
G
T A
A
A A
მონოალელური A
ექსპრესია A A
A A მხოლოდ A
A A
სურ. 3-11. ალელური ექსპრესიის ნიმუშები იმ გენის თანამიმდევრობისთვის, რომელიც დნმ-ის ვარიანტიდან
ტრანსკრიბირდება (აქ, C ან T), რომელიც საშუალებას გვაძლევს განვასხვავოთ ალელები. როგორც
ტექსტშია აღწერილი, ორი ალელიდან წარმოებული რნმ-ის ტრანსკრიფტების რაოდენობა (ამ შემთხვევაში G
ან A შემცველი ტრანსკრიფტები) ასახავენ გენის დაბალანსებულ (ზემოთ), დაუბალანსებელ (შუაში) და
ექსკლუზიურად მონოალელურ ექსპრესიას (ქვემოთ). ცხრილში 3-2 მოცემულია ალელური დისბალანსის სხვადახვა
მექანიზმები. SNP, Single nucleotide polymorphism – ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმი.
ცხრილი 3-2. გენის ექსპრესიის ალელური დისბალანსი
ტიპი მახასიათებლები გენები, რომლებშიც მოხდა ბაზისური მექანიზმი განვითარების
ცვლილებები სტადია
დაუბალანსებელი დნმ-ის ცვლილებები და მასთან აუტოსომური გენების 5%-10% თანამიმდევრობის ადრეული
ექსპრესია ასოცირებული ეპიგენეტიკური ცვლილებები განაპირობებს ემბრიოგენეზი
ცვლილებებით გამოწვეული ორი ალელის ექსპრესიის
რნმ-ის არასათანადო სიჭარბე სხვადასხვა დონეს.
ორი ალელიდან; ჩვეულებრივ,
ექსპრესიის დონე < ორჯერ
განსხვავებულია
მონოალელური
ცვლილებები დნმ-ის
იმუნოგლობულინის გენები, ერთი ალელის შემთხვევითი B და T
ორგანიზაციაში წარმოქმნის
• სომატური T-უჯრედების რეცეპტორის შერჩევა უჯრედული
ფუნქციურ გენს მხოლოდ ერთ
გადაწყობა გენები ხაზები
ალელში, და არა მეორეში.
• შემთხვევითი ექსპრესია ლოკუსის მხოლოდ ყნოსვის რეცეპტორის გენები ერთი ალელის შემთხვევითი სპეციფიკური
ალელური ერთი ალელიდან, რომელიც სენსორულ ნეირონებში; სხვა შერჩევა უჯრედების
გაჩუმება ან გამოწვეულია ლოკუსზე ქიმიოსენსორული ან იმუნური ტიპები
აქტივაცია განსხვავებული ეპიგენეტიკური სისტემის გენები; მოიცავს სხვა
ტიპის უჯრედების ყველა
შეფუთვით.
გენის 10%-ზე მეტს
• გენომური იმპრინტირებულ უბანში განვითარების პროცესში ეპიგენეტიკურად მშობლის

იმპრინტინგი ალელ(ებ)ის ეპიგენეტიკური მონაწილე >100 გენი მონიშნული გერმინაციული
გაჩუმება იმპრინტირებული უბანი, უჯრედები
რომელიც დამოკიდებულია
მშობლისეულ წარმოშობაზე
• X ქრომოსომის ქალებში ერთ X ქრომოსომაზე X-შეჭიდული გენების ერთ-ერთი X ქრომოსომის ადრეული
ინაქტივაცია ალელების ეპიგენეტიკური უმეტესობა ქალებში შემთხვევითი შერჩევა ემბრიოგენეზი
გაჩუმება
ოოგენეზი
ოოციტი
ემბრიონი
იმპრინტის იმპრინტის
წაშლა შექმნა
სპერმა განაყოფიერება
სპერმატოგენეზი
ემბრიონი
სურ. 3-12. გენომური იმპრინტინგი და დედისეული და მამისეული იმპრინტების გადაწყობა ქალის ან მამაკაცის
გამეტოგენეზში გადაცემის დროს. ჰომოლოგიურ ქრომოსომებზე მდებარე ჰიპოთეზურ იმპრინტი-რებულ უბანში მდებარე
მამისეული იმპრინტირებული გენები აღნიშნულია ლურჯი ფერით, ხოლო დედისეული იმპრინტირებული გენი აღნიშნულია
წითელი ფერით. განაყოფიერების შემდეგ, როგორც მდედრობითი, ისე მამრობითი სქესის ემბრიონი შეიცავს ერთ მამისეული
იმპრინტის მატარებელ ქრომოსომას და ერთ დედისეული იმპრინტის მატარებელ ქრომოსომას. ოოგენეზის (ზემოთ) და
სპერტმატოგენეზის დროს (ქვემოთ) იმპრინტები წაიშლება, რადგან მოშორდება ეპიგენეტიკური მარკერები, ხოლო იმპრინტირებულ
უბანში შეიქმნება მშობლის სქესით განსაზღვრული ახალი იმპრინტები. შესაბამისად, გამეტები შეიცავენ მშობლისეული
წარმომავლობით განსაზღვრულ მონოალელურ იმპრინტებს, მაშინ როდესაც ორივე სქესის წარმომადგენლების სომატური უჯრე-
დები შეიცავენ თითოეული იმპრინტის მატარებელ ერთ ქრომოსომას.
ბარის სხეული
X ინაქტივაციის
ცენტრი
mat კლონური
X ინაქტივაცია მდგრადობა
pat mat
Xi
ექსპრესირებს
ან დედისეული ალელები
X X pat კლონური
X ინაქტივაცია მდგრადობა
Xi
ექსპრესირებს
მამისეული ალელები
სურ. 3-13 X ქრომოსომის შემთხვევითი ინაქტივაცია ქალის ადრეული განვითარების დროს. მდედრობითი
სქესის ემბრიონის ჩასახვიდან ძალიან მალე ხდება მამისეული და დედისეული X ქრომოსომების გააქტივება.
ემბრიოგენეზის პირველივე კვირაში შემთხვევით “შეირჩევა” ერთი ან მეორე X ქრომოსომა, რომელიც შემდგომში
X ინაქტივაციის ცენტრის მონაწილეობით გაივლის გარდაქმნების სერიას და ინაქტივირ¬დება (შავი კვადრატები).
შემდგომში ეს X ქრომოსომა ინაქტიური X გახდება (Xi, აღნიშნულია დაჩრდილვით) ამავე უჯრედში და მის
შთამომავლობაში და წარმოქმნის ბარის სხეულაკს ინტერფაზულ ბირთვში.ამრიგად,მდედრობითი სქესის ემბრიონი
არის ორი ეპიგენეტიკურად განსაზღვრული უჯრედების ტიპის კლონური მოზაიკა: ერთი ექსპრესირებს ალელებს
დედისეული X ქრომოსომიდან (ვარდისფერი უჯრედები), ხოლო მეორე ექსპრესირებს ალელებს მამისეული X
ქრომოსომიდან (ლურჯი უჯრედები). ორი ტიპის უჯრედების თანაფარდობა შემთხვევითია, თუმცა მათი
რაოდენობა განსხვავდება ნორმალურ ქალებში და იმ ქალებში, რომლებიც X-შეჭიდული დაავადებების
განმსაზღვრელი ალელების მატარებლები არიან (იხ. მე-6 და მე-7 თავები).
1. მოცემული ამინომჟავის თანამიმდევრობა ცილის ნაწილია. მოცემულია ინტრონ-ეგზონის შეერთების სპლაის-საიტებში, დელეციამ მაკოდირებელი
მისი ნორმალური თანამიმდევრობა და ოთხი მუტანტური ფორმა. თანამიმდევრობის ერთ ფუძე წყვილში, სტოპ-კოდონში?
ისარგებლეთ ცხრილი 3-1-ით და განსაზღვრეთ ნორმალური გენის
შესაბამისი მონაკვეთის ორჯაჭვიანი თანამიმდევრობა. რომელ ჯაჭვს 4. ადამიანის გენომის უმეტესი ნაწილი ისეთი თანამიმდევრობებისაგან
“კითხულობს” რნმ-პოლიმერაზა? როგორი იქნება მიღებული ი-რნმ-ის შედგება, რომლებიც არ ტრანსკრიბირდება და უშუალოდ არ კოდი-
თანამიმდევრობა? როგორი სახის მუტაციას განიცდის თითოეული რებს გენურ პროდუქტებს. განსაჯეთ, როგორ შეუძლიათ
მუტანტური ცილა? გენომის ქვემოთ ჩამოთვლილ ელემენტებს გამოიწვიონ ადამიანის
დაავადება: ინტრონები, ALU ან LINE განმეორებადი თანამიმდევრობები,
ნორმალური -lys-arg-his-his-tyr-leu- ლოკუსის მაკონტროლებელი უბნები, ფსევდოგენები.
პირველი მუტანტური -lys-arg-his-his-cys-leu- 5. განასხვავეთ ერთმანეთისგან რნმ-ის სპლაისინგის და სომატური

რეკონსტრუირების მექანიზმები და მათი შედეგები.
მე-2 მუტანტური -lys-arg-ile-ile-ile-
6. ჩამოთვლილითაგან რომლის მუტაციებმა ან ვარიაციებმა შეიძლება
მე-3 მუტანტური -lys-glu-thr-ser-leu-ser- ადამიანში დაავადებები გამოიწვიოს: ეპიგენეტიკური
მოდიფიკაციები, დნმ-ის მეთილირება, მი-რნმ-ის გენები და
მე-4 მუტანტური -asn-tyr-leu- გრძელი არამაკოდირებელი რნმ-ის გენები (განიხილეთ სხვადასხვა
გზები) .
2. ქვემოთ ჩამოთვლილი ცნებები იერარქიული ფორმით არიან დაკავშირებული
ერთმანეთთან: ქრომოსომა, ფუძეთა წყვილი, ნუკლეოსომა, კბ წყვილი, 7. შეადარეთ გენომური იმპრინტინგის და X ქრომოსომის ინაქტივაციის
ინტრონი, გენი, ეგზონი, ქრომატინი, კოდონი, ნუკლეოტიდი, პრომოტორი. მექანიზმები და შედეგები.
როგორია ეს ურთიერთდამოკიდებულება?
3. აღწერეთ, როგორ შეიძლება მუტაციამ თითოეულ ქვემოთ ჩამოთვლილ

სტრუქტურაში შეცვალოს ან შეაფერხოს ნორმალური გენის ფუნქცია
და გამოიწვიოს დაავადება: პრომოტორში, საინიციაციო კოდონში,
თ ა ვი 4
ადამიანის გენეტიკური
მრავალფეროვნება:მუტაცია და
პოლიმორფიზმი
გენეტიკური და გენომური ცვალებადობის შესწავლა სამე-
დიცინო და ადამიანის გენეტიკის ქვაკუთხედს წარმოადგენს. გენეტიკური ცვალებადობის ბუნება
ევოლუციის მიმდინარეობისას ახალი ნუკლეოტიდური
ვარიაციების უწყვეტმა წარმოქმნამ ხელი შეუწყო გენეტიკური როგორც მე-2 თავში აღვწერეთ, დნმ-ის სეგმენტს, რომელ-
მრავალფეროვნების და ინდივიდუალიზმის ჩამოყალიბებას. საც გარკვეული მდებარეობა ან ადგილი უკავია ქრომოსომაში,
აღნიშნული თემა თანაბრად ვრცელდება ადამიანის და ლოკუსი ეწოდება. ლოკუსი შეიძლება დიდი ზომის იყოს,
სამედიცინო გენეტიკის ყველა სფეროზე; გენეტიკური როგორიცაა, მაგალითად, მრავალი გენის შემცველი დნმ-ის
მრავალფეროვნება შესაძლოა გამოვლინდეს სხვადასხვა სეგმენტი, ჰისტოშეთავსების მთავარი კომპლექსის ლოკუსი,
სახით, რომლის გამოხატულებაა: განსხვავებები გენომის რომელიც უცხო ნივთიერებების მიმართ იმუნურ პასუხს
ორგანიზაციაში, ცვლილებები გენომის ნუკლეოტიდთა განაპირობებს; ლოკუსი შეიძლება იყოს ერთი გენი, როგორიცაა,
თანამიმდევრობაში, ვარიაციები გენომური დნმ-ის დიდი მაგალითად, მე-3 თავში განხილული b გლობინის ლოკუსი.
ზომის სეგმენტების ასლების რიცხვში, ცვლილებები სხვადასხვა ლოკუსი შეიძლება გენომში მხოლოდ ერთი ფუძე წყვილით
ქსოვილის ცილების სტრუქტურასა და რაოდენობაში ან
ნებისმიერი ზემოთ ჩამოთვლილი კლინიკურ კონტექსტთან ვარიანტი (იხ. სურ. 2-6 და ეს თავი ქვემოთ). ლოკუსში დნმ-ის
მიმართებაში. თანამიმდევრობის ალტერნატიულ ფორმებს ალელებს
ამ თავში განვიხილავთ ინდივიდებს შორის არსებულ გენე- უწოდებენ. ბევრ გენს გააჩნია ერთი, პრევალენტური
ტიკურად განსაზღვრულ განსხვავებათა ბუნებას. ნებისმიერ ალელი,რომელიც პოპულაციის ინდივიდთა უმეტესობაში
ორ, არამონათესავე ადამიანს იდენტური აქვს ბირთვული გვხვდება და მას გენეტიკოსები ველური ტიპის ან გავრცე-
დნმ-ის თანამიმდევრობათა თითქმის 99,5%; დანარჩენი ლებულ ალელს უწოდებენ. (არაპროფესიულ ენაზე ასეთ
მცირედ განსხვავებული ნაწილი კი უზრუნველყოფს ადამია- ალელს ხანდახან “ნორმალურ” ალელსაც უწოდებენ. თუმცა
ნების გენეტიკურ მრავალფეროვნებას, რომელიც ყოველდღიურ ვინაიდან გენეტიკური ვარიაცია თავისთავად “ნორმალური”
ცხოვრებაში და კლინიკურ მედიცინაში ვლინდება. დნმ-ის მოვლენაა, “ნორმალურ” ინდივიდებში სხვადასხვა ალელის
თანამიმდევრობის მრავალი განსხვავება ძალიან უმნიშვნელოდ არსებობაც ფართოდ გავრცელებული მოვლენაა. შესაბამისად,
ან ზოგჯერ სრულიადაც არ აისახება ფენოტიპზე; სხვა ფართოდ გავრცელებული ალელის აღსანიშნავად სჯობს
შემთხვევებში კი სწორედ ეს განსხვავებები იწვევენ ამა თუ ტერმინი “ნორმალური” არ გამოვიყენოთ). გენის სხვა ფორმას
იმ დაავადებას. ასეთ უკიდურეს გამოვლინებებს შორის წარმოადგენს ვარიანტული (ანუ მუტანტური) ალელი,
არსებობს გენეტიკურად განსაზღვრული ვარიაციული რიგი, რომელიც ველური ტიპის ალელისგან განსხვავდება მუტა-
რომლის გამოხატულებაა ადამიანის ანატომიური და ციის არსებობით – დნმ-ის ნუკლეოტიდურ თანამიმდევ-
ფიზიოლოგიური თავისებურებები, სხვადასხვა საკვების რობაში ან წყობაში მუდმივი ცვლილებით. გაითვალისწინეთ,
აუტანლობა, ინფექციებისადმი მიდრეკილება, სიმსივნური რომ ტერმინები მუტაცია და მუტანტური მიესადაგება დნმ-ს
დაავადებების მიმართ წინასწარგანწყობა, წამლებზე რეაქცია და არა ადამიანებს, რომლებიც ამ მუტანტური ალელების
ან გვერდითი მოვლენები და პიროვნული ნიშან-თვისებებიც მატარებლები არიან. ეს ტერმინები თანამიმდევრობაში
კი, სპორტული უნარი თუ არტისტული ნიჭი. მომხდარ ცვლილებას აღნიშნავს და მათ არანაირი ორაზროვანი
ადამიანის და მოლეკულური გენეტიკის ერთ-ერთი მნიშვნე- მნიშვნელობა არ ენიჭება ამ ცვლილებით გამოწვეული
ლოვანი კონცეფციის არსი იმაში მდგომარეობს, რომ გენე- ფუნქციის ან ვარგისიანობის თვალსაზრისით.
ტიკური განსხვავებების აშკარა და ხშირად ყველაზე უკიდურეს თუ პოპულაციის გარკვეულ ლოკუსში არის ორი ან მეტი
გამოვლინებას მემკვიდრული კომპონენტის მქონე დაავადებები შედარებით ფართოდ გავრცელებული ალელი (კონვენციის
წარმოადგენს. ეს ერთმანეთთან მჭიდროდ დაკავშირებული მიხედვით ალელის სიხშირე 1%-ზე მეტი უნდა იყოს), მაშინ
ვარიაციების ერთობლიობაა, რომელიც მოიცავს როგორც ამბობენ, რომ ლოკუსი ამ პოპულაციაში პოლიმორფიზმს
დაავადების გამომწვევ იშვიათ ვარიანტებს, ისე შედარებით (სიტყვასიტყვით “მრავალფორმიანობას”) ავლენს. თუმცა
გავრცელებულ ცვლილებებსაც, რომლებსაც შეუძლია ვარიანტული ალელების უმეტესობა არც ისე ხშირია პოპუ-
დაავადების მიმართ მგრძნობელობა გაზარდონ და ბოლოს ლაციაში, რომ პოლიმორფიზმებად მივიჩნიოთ; ზოგიერთი
პოპულაციაში ყველაზე მეტად გავრცელებულ ვარიაციებსაც, იმდენად იშვიათია, რომ მხოლოდ ერთ ოჯახშია აღმოჩენილი
რომელთა პათოლოგიებთან კავშირის შესახებ ცოტა რამ და მათ “პრივატულ” ალელებს უწოდებენ.
არის ცნობილი.
თავი 4 — ადამიანის გენეტიკური მრავალფეროვნება:მუტაცია და პოლიმორფიზმი 45
მუტაციის კონცეფცია •მუტაციები, რომლებიც ცვლის ქრომოსომის მხოლოდ

ნაწილს და შესაძლოა მოიცავდეს სუბქრომოსომული
ამ თავში ჩვენ ვიწყებთ მუტაციის ბუნების შესწავლას, სეგმენტის ასლების რიცხვის ცვლილებას ან ერთი, ან
რომელიც შეიძლება მოიცავდეს როგორც ერთ ნუკლეოტიდს, მეტი ქრომოსომის ნაწილის სტრუქტურულ გადაჯგუფებას
ისე მთელ ქრომოსომას. მის ამოსაცნობად უნდა არსებობდეს (რეგიონული ან სუბქრომოსომული მუტაციები)
“ოქროს სტანდარტი”, რომელთან შედარებისას ეს სხვაობა •ცვლილებები დნმ-ის თანამიმდევრობაში, რაც გულისხმობს
გამოვლინდება. როგორც მე-2 თავში ვნახეთ, არ არსებობს დნმ-ში ჩანაცვლებას, დელეციას ან ინსერციას და რომლის
ისეთი ადამიანი, რომლის გენომის თანამიმდევრობა სტანდა- ზომაც შეიძლება მერყეობდეს ერთი ნუკლეოტიდიდან
რტის როლს შეასრულებდა ყველა ადამიანისთვის, ამიტომ 100 კბ-მდე (გენური ან დნმ-ის მუტაციები)
შესადარებლად გამოიყენება პოპულაციაში გენომის ერთი მესამე ტიპის მუტაციების საფუძველი და შედეგები ამ
ნებისმიერი პოზიციის ყველაზე გავრცელებული თანამი- თავის ძირითად ნაწილს შეადგენს, ხოლო ქრომოსომული
მდევრობა ან წყობა ანუ ე.წ. რეფერენსული თანამიმდევრობა და რეგიონული მუტაციები განხილული იქნება მე-5 და მე-6
(იხ. სურ. 2-6). რადგანაც მთელ მსოფლიოში სულ უფრო თავებში.
მეტი ადამიანის გენომი იშიფრება (და ნახულობენ ადამიანის დნმ-ის მუტაციების ფუნქციური შედეგები (მაშინაც კი,
სახეობის დაახლოებით 7-მილიარდიან მოსახლეობაში სულ როდესაც იგი მხოლოდ ერთ ფუძეთა წყვილს ეხება) შეიძლება
უფრო მეტ ვარიაციებს), რეფერენსული გენომი მუდმივ აბსოლუტურად უსიმპტომო იყოს ან მძიმე დაავადება
განახლებას და ცვლილებას განიცდის. მართლაც, მთელი გამოიწვიოს, რაც დამოკიდებულია მუტაციის მდებარეობაზე,
რიგი საერთაშორისო თანამშრომლობა ერთმანეთს უზიარებს ბუნებასა და ზომაზე. მაგალითად, შესაძლოა, მაკოდირებელ
და აახლებს მონაცემთა ბაზას სხვადასხვა პოპულაციის დნმ-ის ეგზონში მდებარე მუტაციამაც კი გავლენა არ იქონიოს გენის
ცვლილებათა ბუნების და სიხშირის შესახებ, რომელსაც ექსპრესიაზე, თუ იგი პოლიპეპტიდური პროდუქტის ამინო-
გენომის თანამიმდევრობათა შესადარებლად იყენებენ; მჟავათა თანამიმდევრობის ცვლილებას არ იწვევს; მუტაციის
მონაცემთა ეს ბაზები ხელმისაწვდომია მეცნიერებისთვის, შედეგად ამინომჟავათა თანამიმდევრობის ცვლილებამაც
ექიმებისთვის და სამედიცინო სფეროში მომუშავე სხვა შეიძლება არ შეცვალოს ცილის ფუნქცია. ამიტომ ინდივიდში
პერსონალისთვის (ცხრილი 4-1). ყველა მუტაცია არ გამოვლინდება.
მუტაციების კლასიფიკაცია შეიძლება მოხდეს შეცვლილი
დნმ-ის თანამიმდევრობის ზომის ან იმ ფუნქციური ზეგავლენის
მიხედვით, რასაც მუტაცია გენის ექსპრესიაზე ახდენს. გენეტიკური პოლიმორფიზმის კონცეფცია
მიუხედავად იმისა, რომ ზომის მიხედვით კლასიფიკაცია
შეიძლება ერთგვარად დაუსაბუთებელი იყოს, ის საშუალებას მსოფლიოს ნებისმიერი ქვეყნის სხვადასხვა ინდივიდის
გვაძლევს განვასხვავოთ მუტაციების სამი ძირითადი დონე: ქრომოსომებში, გენომის მოცემული უბნის დნმ-ის თანა-
•მუტაციები, რომლებიც არ აზიანებს ქრომოსომებს, მაგრამ მიმდევრობები გასაოცრად მსგავსია. ფაქტობრივად, ადამიანის
ცვლის ქრომოსომათა რიცხვს უჯრედში (ქრომოსომული დნმ-ის 1000 ფუძეთა წყვილის სიგრძის შემთხვევითად
მუტაციები) შერჩეული სეგმენტი მშობლებისაგან მემკვიდრეობით მიღებულ
ორ ჰომოლოგიურ ქრომოსომაში საშუალოდ მხოლოდ ერთ
ცხრილი. 4-1 ადამიანის გენეტიკური მრავალფეროვნების ამსახველი მონაცემთა ბაზები

აღწერილობა URL ინტერნეტ საიტი
ადამიანის გენომის პროექტი (The Human Genome Project), რომელიც დასრულდა 2003 წელს, იყო http://www.genome.gov/10001772
საერთაშორისო თანამშრომლობა ჩვენი სახეობის გენომის გასაშიფრად და რუკების http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway
შესადგენად. გენომის წინასწარი თანამიმდევრობა 2001 წელს გამოიცა, ხოლო “არსებითად http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/
სრული” რეფერენსული გენომის მონაცემთა ბაზა - უკვე 2004 წელს.. Info/Index
ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმების მონაცემთა ბაზა ( dbSNP) და სტრუქტურული http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/
ვარიანტების მონაცემთა ბაზა (dbVar) წარმოადგენს დიდი და მცირე ზომის ვარიანტების http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar/
მონაცემთა ბაზას, აქ შედის ერთეული ნუკლეოტიდების ვარიანტები, მიკროსატელიტები,
ინდელები და CNV-ები.
1000 გენომის პროექტის ფარგლებში ხდება მრავალი ადამიანის გენომის სექვენირება, ჩვენი www.1000genomes.org
სახეობის გენეტიკური ცვალებადობის მრავალმხრივი რესურსის შესაქმნელად. ყველა მონაცემი
საჯარო და ხელმისაწვდომია.
ადამიანის გენური მუტაციის მონაცემთა ბაზა წარმოადგენს გერმინაციული მუტაციების www.hgmd.org
კრებულს, რომლებიც ასოცირებულია ან იწვევს ადამიანის მემკვიდრულ დაავადებებს (ამჟამად
მოიცავს 120,000-ზე მეტ მუტაციას და 4000-ზე მეტ გენს)
გენომური ვარიანტების მონაცემთა ბაზა წარმოადგენს ადამიანის გენომის სტრუქტურული http://dgv.tcag.ca
ვარიანტების კატალოგს. 2012 წლისთვის ეს მონაცემთა ბაზა შეიცავდა დაახლოებით 400,000
მონაცემს, მათ შორის 200,000 CNV-ს, 100 ინვერსიას და 34,000 ინდელს.
იაპონიის ერთეული ნუკლეოტიდური პოლიმორფიზმების მონაცემთა ბაზა (JSNP მონაცემთა http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/
ბაზა) მოიცავს SNP-ებს, რომლეთა აღმოჩენაც მოხდა გენომის ათასწლეულის პროექტის
ფარგლებში (Millennium Genome Project.).
CNV, ასლის რიცხვის ვარიანტი; SNP, ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმი.
Updated from Willard HF: The human genome: a window on human genetics, biology and medicine. In Ginsburg GS, Willard HF, editors: Genomic and personalized medicine,
ed 2, New York, 2013, Elsevier.
განსხვავებულ ფუძე წყვილს შეიცავს (იგულისხმება, რომ პოლიმორფიზმები და მემკვიდრული ცვალებადობა

მშობლები არ არიან სისხლით ნათესავები). თუმცა ადამიანთა ადამიანის და სამედიცინო გენეტიკაში
ყველა პოპულაციაში ნანახი და კატალოგში შეტანილია
ათობით მილიონი ერთეული ნუკლეოტიდური სხვაობები ოჯახებში და პოპულაციებში გენომის შესაბამისი სეგმენტის
და მილიონზე მეტი კომპლექსური ვარიანტი. ნიმუშების მემკვიდრეობის დასადგენად ალელური ვარიანტები “მარკერების”
სახით გამოიყენება. ასეთი ვარიანტები შეგვიძლია შემდეგნაირად
შეზღუდული რაოდენობის გამო ეს მონაცემები სრული არ გამოვიყენოთ:
არის და, სავარაუდოდ, ადამიანის გენეტიკური მრავალ- • როგორც მძლავრი სამეცნიერო-კვლევითი იარაღი ცალკეულ
ფეროვნება უფრო ფართო მოვლენაა. მსოფლიოს მრავალი ქრომოსომულ უბანში გენების კარტირებისათვის, რისთვისაც
პოპულაცია ჯერ კიდევ შესასწავლია და იმ პოპულაციებშიც შეჭიდულობის ანალიზის ან ალელური ასოციაციის მეთოდებით
კი, რომლებიც უკვე შესწავლილია, გამოკვლეული ინდივი- სარგებლობენ (იხ. მე-10 თავი);
• გენეტიკური დაავადებების პრენატალურ დიაგნოსტიკაში
დების რაოდენობა იმდენად მცირეა, რომ 1-2%-ზე ნაკლები და საზიანო ალელების მატარებელი ჰეტეროზიგოტების
სიხშირის მქონე ალელების დადგენა შეუძლებელია. ასე გამოსავლენად (იხ. თავი 17), აგრეთვე სისხლის ბანკების
რომ, რაც უფრო მეტი ინდივიდი იქნება ჩართული ვარიანტების შესაქმნელად, ტრანსფუზიებისა და ორგანოების ტრანს-
აღმოსაჩენად განხორციელებულ პროექტებში, მით უფრო პლანტაციისთვის ქსოვილების ტიპის დასადგენად;
მეტი (და იშვიათი) ვარიანტი გამოვლინდება. • სასამართლო მედიცინაში, მამობის დადგენის საიდენტიფიკაციო
ტესტირებისთვის, დანაშაულის მსხვერპლის ამოსაცნობად,
გარკვეული ვარიანტი ფორმალურად ითვლება თუ არა აგრეთვე ეჭვმიტანილის დნმ-ის დანაშაულთან შესატყვისობის
პოლიმორფიზმად მთლიანად დამოკიდებულია იმაზე, არის დასადგენად (იხ. ამავე თავში)
თუ არა ამ ვარიანტის სიხშირე პოპულაციაში 1%-ზე მეტი • გენომზე დაფუძნებული პერსონალიზებული მედიცინის (იხ.
და არა იმაზე, თუ რა ტიპის მუტაციამ გამოიწვია იგი, გენომის მე-18 თავი) განვითარებისთვის, სადაც, პოლიმორფული
რა სიდიდის სეგმენტია ჩართული ან აქვს თუ არა მას აშკარა ვარიანტების მატარებლობიდან გამომდინარე, რომელიც
ზრდის ან ამცირებს მოზრდილებში გავრცელებული
გავლენა ინდივიდზე. გენის მიმართ ვარიანტის მდებარეობა დაავადებების (მათ შორის, გულის იშემიური დაავადების,
ასევე არ განსაზღვრავს იმას, არის თუ არა ეს ვარიანტი სიმსივნის, დიაბეტის; იხ. მე-8 თავი) რისკს, წინდაწინ
პოლიმორფიზმი. პოლიმორფიზმების თანამიმდევრობათა “გამოიჭრება ერთგვარი თარგი” ინდივიდუალური
უმეტესობა ლოკალიზებულია გენებს შორის ან თავად მკურნალობისთვის, რაც გავლენას ახდენს ამა თუ იმ წამლის
ინტრონების შიგნით და მათ არა აქვთ გავლენა გენის ეფექტურობაზე ან უსაფრთხოებაზე.
ფუნქციაზე, თუმცა სხვები შესაძლოა თავად მაკოდირებელ
უბანში იყოს ლოკალიზებული, რასაც შედეგად ცილის ფართოდ დანერგვის პერსპექტივის თვალსაზრისით, როგორც
განსხვავებული ვარიანტების წარმოქმნა მოჰყვება, ეს კი, კვლევაში, ისე კლინიკურ პრაქტიკაში (იხ. ჩარჩოში მოცემული
თავის მხრივ, განაპირობებს თვალსაჩინო განსხვავებებს ტექსტი).
ადამიანის პოპულაციებში. უფრო მეტიც, გარკვეული
პოლიმორფიზმები ლოკალიზებულია მარეგულირებელ
უბნებში და მათაც შეუძლიათ მნიშვნელოვანი გავლენა მემკვიდრული ცვალებადობა და დნმ-ის
იქონიონ ტრანსკრიფციასა და რნმ-ის სტაბილურობაზე.
სავარაუდოდ, იშვიათი მონოგენური დაავადებების გამო- პოლიმორფიზმი
მწვევი საზიანო მუტაციები იმდენად იშვიათია, რომ ნაკლებად ადამიანის გენომის პროექტის და ამის შემდგომ მსოფლიოში
მოსალოდნელია მათი სიხშირე პოპულაციაში პოლიმორ- მრავალი ათასი ადამიანის გამოკვლევის შედეგად უზარმაზარი
ფიზმის სიხშირეს მიუახლოვდეს. დადგენილია, რომ უმეტესი ინფორმაციაა მოპოვებული დნმ-ის თანამიმდევრობის შესახებ.
მემკვიდრული კლინიკური მდგომარეობის გამომწვევი ალე- ეს არსებული ინფორმაცია საშუალებას იძლევა დაიწყოს
ლები იშვიათია. ზოგიერთი ალელი, რომლებიც დიდ გავლენას ადამიანის გენომში აღმოჩენილი პოლიმორფიზმის ტიპებისა
ახდენენ ჯანმრთელობაზე - წამლის მეტაბოლიზმში მონაწილე და სიხშირეების დახასიათება და მთელი მსოფლიოს მასშტაბით
ფერმენტების მაკოდირებელი გენების ალელები (მაგალითად, ადამიანის დნმ-ის თანამიმდევრობათა მრავალფეროვნების
ადამიანის იმუნოდეფიციტური ვირუსით (HIV) დაინფიცირე- ამსახველი კატალოგების შედგენა. დნმ-ის პოლიმორფიზმების
ბული ინდივიდების მგრძნობელობა აბაკავირის მიმართ) კლასიფიკაციას საფუძვლად უდევს დნმ-ის თანამიმდევრობათა
(შემთხვევა 1) ან აფრიკელებსა და აფრო-ამერიკელებში ვარიაბელობა სხვადასხვა ალელში (ცხრილი 4-2 და სურ.
ნამგლისებრუჯრედოვანი მუტაციის არსებობა (იხ. მე-11 4-1 და 4-2).
თავი) (შემთხვევა 42) საკმაოდ ხშირია. მიუხედავად ამისა,
ეს მაგალითები გამონაკლისს წარმოადგენს; რაც არ უნდა
დიდი რაოდენობით გენეტიკური ვარიაციის აღმოჩენა და ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმები
სისტემატიზაცია მოხდეს, ნათელია, რომ გენომის გავრცე-
ლებული თუ იშვიათი გენეტიკური ვარიაციების დიდი პოლიმორფიზმების ყველაზე უფრო მარტივი და გავრცე-
უმეტესობა, დნმ-ის თანამიმდევრობის ისეთ განსხვავებებს ლებული ფორმაა ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმები
ავლენს, რომლებიც ჯანმრთელობას მნიშვნელოვან ზიანს (SNP). ლოკუსი, რომელსაც ახასიათებს SNP, როგორც წესი,
არ აყენებს. წარმოდგენილია მხოლოდ ორი ალელით, რომლებიც გენომის
პოლიმორფიზმები ადამიანის და სამედიცინო გენეტიკის მოცემულ ლოკუსში მდებარე ორ სხვადასხვა ფუძეს შეესაბამება
შესწავლის უმნიშვნელოვანესი ელემენტებია. გენის სხვადასხვა (იხ. სურ. 4-1). როგორც უკვე აღვნიშნეთ, SNP ხშირია და
მემკვიდრული ფორმის ან გენომის სეგმენტების გარჩევის საშუალოდ ყოველ 1000 ფუძეთა წყვილში გვხვდება. თუმცა
საშუალებების დაუფლება უდიდესი მონაპოვარი იქნება მათი გენომში SNP-ები არათანაბრადაა განაწილებული; მრავალი
ცხრილი. 4-2. ადამიანის გენომის გავრცელებული ვარიაციები

ცვალებადობის/ ზომა ალელების
ვარიაციის ტიპი (მიახლოებითი) პოლიმორფიზმის საფუძველი რაოდენობა
ერთეული 1 ფწ გენომის მოცემულ ადგილას ერთი ფუძის ჩანაცვლება მეორეთი როგორც წესი 2
ნუკლეოტიდის
პოლიმორფიზმი
ინსერცია/დელეციები 1 ფწ > 100 ფწ. მარტივი: 100-1000 ფწ სიგრძის დნმ-ის მოკლე სეგმენტის მარტივი: 2
(ინდელები) არსებობა ან არარსებობა მიკროსატელიტი:
მიკროსატელიტი: როგორც წესი 2, 3 ან 4 ნუკლეოტიდური როგორც წესი, 5 ან
თანამიმდევრობისგან შემდგარი ერთეულის 5-15-ჯერ მეტი
ტანდემურად განმეორება
ასლის რიცხვის 10 კბ. > 1 მბ როგორც წესი, დნმ-ის 200 ფწ -1,5 მბ სიგრძის სეგმენტის 2 ან მეტი
ვარიანტები არსებობა/არარსებობა, თუმცა 2, 3, 4 ან მეტი ასლის
ტანდემური დუპლიკაციაც არის შესაძლებელი
ინვერსიები რამდენიმე ფწ > 1 მბ დნმ-ის სეგმენტის ორიენტაციის შეცვლა მის ირგვლივ მდებარე 2
დნმ-თან მიმართებაში
ფწ, ფუძე წყვილი; კბ, კილობასი წყვილი; მბ, მეგაბასი წყვილი.
5 10 15 20
რეფერენსული
თანამიმდევრობა ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...
ალელი 1 ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...
SNP
ალელი 2 ... G G A T T T C C A G G T A A C T C A G T C G A ...

Indel A
ალელი 2 ... G G A T T T C T A G G G T A A C T C A G T C G A ...

Indel B
ალელი 2 ... G G A T – – C T A G G T A A C T C A G T C G A ...
სურ. 4-1. სამი პოლიმორფიზმი გენომურ დნმ-ში, ადამიანის გენომის რეფერენსული ნაკრების სეგმენტიდან,
რომელიც ნაჩვენებია ზედა ხაზზე (იხ. აგრეთვე სურ. 2-6). ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმს (SNP)
მე-8 პოზიციაში გააჩნია ორი ალელი, ერთს აქვს T (რომელიც შეესაბამება რეფერენსულ თანამიმდევრობას)
და მეორეს - C. ამ უბანში არის ორი ინდელი. A ინდელს მეორე ალელში აქვს G-ის ინსერცია რეფერენსული
თანამიმდევრობის მე-11 და მე-12 პოზიციებს შორის (ალელი 1). B ინდელს მეორე ალელში აქვს 2 ფწ.
დელეცია, რომელიც შეესაბამება მე-5 და მე-6 პოზიციებს რეფერენსულ თანამიმდევრობაში.
SNP გენომის არამაკოდირებელ უბნებში, ინტრონებში და ითქვას, რომ გავრცელებული SNP-ების გავლენა უფრო იმაში
ცნობილი გენებიდან დაშორებულ თანამიმდევრობებშია გამოიხატება, რომ ისინი უმნიშვნელოდ ცვლიან დაავადების
აღმოჩენილი. მიუხედავად ამისა, SNP-ების საკმაოდ დიდი მიმართ წინასწარგანწყობას, და იშვიათად იწვევენ რომე-
ნაწილი გვხვდება თავად გენებში ან გენომის სხვა ფუნქციურ ლიმე სერიოზულ დაავადებას.
ელემენტებში. ამჟამად ცილის მაკოდირებელი გენების ნაკრებში
აღრიცხულია 100,000-ზე მეტი ეგზონური SNP. ამათგან
დაახლოებით ნახევარი არ იწვევს კოდირებული ცილის ინსერცია - დელეციის პოლიმორფიზმები
ამინომჟავათა წინასწარ განსაზღვრული თანამიმდევრობის
ცვლილებებს და მათ სინონიმური SNP ეწოდება, ხოლო
პოლიმორფიზმების მეორე კლასი იმ ცვალებადობის
დანარჩენები ამინომჟავათა თანამიმდევრობას ცვლიან და
შედეგია, რომლებსაც ერთიდან 1000-მდე ფუძეთა
მათ არასინონიმური SNP ეწოდება. არსებობს ისეთი SNP-
წყვილის ინსერცია ან დელეცია (ინდელები) იწვევს,
ებიც, რომლებიც წარმოქმნიან ან ცვლიან სტოპ-კოდონს (იხ.
თუმცა აღრიცხულია უფრო დიდი ზომის ინდელებიც.
ცხრილი 3-1), ან ისეთი SNP-ები, რომლებიც სპლაისინგის
ინდელების რიცხვი ნებისმიერი ინდივიდის გენომში
საიტებს ცვლიან; ასეთ SNP-ებს, სავარაუდოდ, მნიშვნელოვანი
მილიონზე მეტია. მათი რაოდენობის თითქმის ნახევარს
ფუნქციური დატვირთვა აქვთ.
“მარტივი” ინდელები შეადგენს, რადგან მათ მხოლოდ
ჯანრთელობისათვის SNP-ების უმეტესობის მნიშვნელობა
ორი ალელი აქვთ, რაც ნიშნავს დელეცირე-ბული ან
უცნობია და შემდგომი კვლევის საგანს წარმოადგენს. SNP-ს
ინსერცირებული სეგმენტის არსებობა-არარსებობას (იხ.
გავრცელება პოპულაციაში სრულიადაც არ ნიშნავს იმას,
სურ 4-1).
თითქოს მათ ზეგავლენა არ ჰქონდეთ ჯანმრთელობაზე ან
სიცოცხლის ხანგრძლივობაზე. დანამდვილებით შეიძლება
მიკროსატელიტური პოლიმორფიზმი
ალელი 1 ... G G A T T T C A A C A A C A A C A A G G T A A C T C A G T C G A...
მობილური ელემენტის ინსერციის პოლიმორფიზმი
ალელი 2 ... G G A T T T C A A C A A C A A C A A C A A C A A G G T A A C T C A G T C G A ...
ალელი 3 ... G G A T T T C A A C A A C A A C A A C A A G G T A A C T C A G T C G A ...
ალელი 1
ალელი 2
LINE
ინვერსიის პოლიმორფიზმი
A
ასლის რიცხვის ვარიანტი B
C ალელი 1 ABCDEFGH
ალელი 1 ABCDEFGH D
E ABEDCFGH
ალელი 2
F
ალელი 2 ABCDEFGFGFGH G
H
სურ. 4-2. SNP-ებზე დიდი პოლიმორფიზმების მაგალითები ადამიანის გენომში. საათის ისრის მიმართულებით
ზემოდან ქვმოთ: მიკროსატელიტურ ლოკუსს გააჩნია სამი ალელი CAA ტრიპლეტის განმეორებადობის
ოთხი, ხუთი და ექვსი ასლით. ინვერსიის პოლიმორფიზმს გააჩნია ორი ალელი, რომელიც შეესაბამება
მწვანე ფერით აღნიშნულ გენომური სეგმენტის ორ ორიენტაციას (მითითებულია ისრით); ასეთი ინვერსიები
შეიძლება მოიცავდეს მრავალი მეგაბასი დნმ-ის უბნებს. ასლის რიცხვის ვარიანტები (CNV) მოიცავს
ასობით კილობასი წყვილიდან დაწყებული მეგაბასამდე სიდიდის დელეციებს და დუპლიკაციებს. მოცემულ
მაგალითზე ნაჩვენებია, რომ ალელი 1 შეიცავს F და G გენების მომცველი ქრომოსომული სეგმენტის ერთ
ასლს, ხოლო ალელი 2 შეიცავს ამ სეგმენტის სამ ასლს; სხვა შესაძლო ალელები ნულოვანი, ორი, სამი ან
მეტი განმეორებადობით არ არის ნაჩვენები. მობილური ელემენტის შემცველ პოლიმორფიზმს გააჩნია
ორი ალელი, ერთი, რომელიც შეიცავს და მეორე, რომელიც არ შეიცავს დაახლოებით 6 კბ LINE
განმეორებადობის რეტროელემენტის ინსერციას; მობილური ელემენტის ინსერცია ცვლის მანძილს ორ
გენს შუა და შეიძლება შეცვალოს გენის ექსპრესია ამ უბანში.
არამონათესავე ინდივიდები ოჯახის წევრები

დედა მამა ბავშვი 1 ბავშვი 2 ბავშვი 3
7
6
ალელის სიგრძე
5
4
3
2
1
სურ. 4-3. ადამიანის დნმ-ის ჰიპოთეზური მიკროსატელიტური მარკერის სქემატური გამოსახულება.

სხვადასხვა ზომის ალელები (დანომრილია 1-დან 7-მდე) მიესადაგება გენომური დნმ-ის ფრაგმენტებს,
რომლებიც შეიცავს მიკროსატელიტური განმეორებადობის ასლების სხვადასხვა რაოდენობას და მათი
შედარებითი სიგრძე განისაზღვრება მათი გელ-ელექტროფორეზით დაყოფით. ყველაზე მოკლე ალელი
(ალელი 1) მიემართება გელის ძირისკენ, ხოლო ყველაზე გრძელი ალელი (ალელი 7) ზემოთაა მოთავსებული.
მარცხნივ, ექვსი არამონათესავე ინდივიდიდან თითოეულს აქვს მოცემული მულტიალელური მიკროსატელიტის
ორი განსხვავებული ალელი. მარჯვნივ, ნათლად ჩანს, თუ როგორ მემკვიდრეობს ალელები თითოეული
მშობლიდან სამივე შვილში
მიკროსატელიტის პოლიმორფიზმები ნუკლეოტიდისგან შემდგარი ერთეულებისგან, როგორიცაა

TGTGTG, CAACAACAA, ან AAATAAATAAAT, რომლებიც
სხვა ინდელები, თუმცა შეიძლება მულტიალელური იყოს გენომის გარკვეულ საიტში ერთხელ ან რამდენიმე ათეულჯერ
დნმ-ის იმ სეგმენტის ცვალებადი რაოდენობის გამო, რომელიც მეორდება (იხ. სურ. 4-2). მიკროსატელიტური პოლიმორფიზმის
ტანდემურად გარკვეულ ადგილზეა ინსერცირებული და მას ალელებს შორის განსხვავება გამოწვეულია განმეორებადი
მიკროსატელიტს უწოდებენ. მიკროსატელიტების შემცველი ნუკლეოტიდური ერთეულების რაოდენობების სხვაობით,
დნმ-ის მონაკვეთები შედგება ორი, სამი ან ოთხი რომელსაც შეიცავს ნებისმიერი მიკროსატელიტი და, აქედან
გამომდინარე, მათ ზოგჯერ მოკლე ტანდემური განმეორების პოლიმორფული ლოკუსის ინსერციის სიხშირე სხვადასხვა
(STRP) პოლიმორფიზმს უწოდებენ. მიკროსატელიტური პოპულაციაში 10%-ს აღემატება.
ლოკუსი ხშირად წარმოდგენილია მრავალი ალელით
(განმეორებადი მონაკვეთები) და მათი გენოტიპირება ადვი-
ლად შეიძლება სტანდარტული ლაბორატორიული მეთო- ასლის რიცხვის ვარიანტები
დებით სხვადასხვა ინდივიდის ერთმანეთისგან გასარჩევად
ან მათი ნათესაური კავშირების დასადგენად (სურ. 4-3). ადამიანის პოლიმორფიზმის ერთ-ერთ მნიშვნელოვან ჯგუფს
ადამიანის გენომში ცნობილია ათობით ათასი მიკროსატე- შეადგენს ასლის რიცხვის ვარიანტები (copy number
ლიტური პოლიმორფული ლოკუსი. variants – CNV). CNV-ები ძალიან ჰგვანან ინდელებს და
მიკროსატელიტები ინდელების განსაკუთრებით სასარგე- მიკროსატელიტებს, თუმცა ისინი შეიცავენ განსხვავებული
ბლო ჯგუფს წარმოადგენს. ალელების განსაზღვრა მრა- რაოდენობის ასლების მქონე უფრო დიდი ზომის სეგმენტებს,
ვლობით მიკროსატელიტურ ლოკუსში დღეისათვის დნმ-ის რომელთა ზომა 1000 ფუძეთა წყვილიდან მრავალ ასეულ
დაქტილოსკოპიის ერთ-ერთი მეთოდია, რომელიც ადამიანის კილობას წყვილამდე მერყეობს. 500 კილობასზე დიდი ზომის
ვინაობის დასადგენად გამოიყენება. მაგალითად, შეერთებული ვარიანტები მთელი მოსახლეობის ინდივიდთა დაახლოებით
შტატების გამოძიების ფედერალური ბიურო (FBI) ამჟამად 5-10%-შია ნანახი, ხოლო 1 მეგაბასზე დიდი ვარიანტები -
13 ასეთი ლოკუსის ნაკრებს იყენებს დნმ-ის დაქტილოსკოპიის 1-2%-ში. ყველაზე დიდი ზომის CNV-ები ზოგჯერ გენომის
პანელისათვის. გამორიცხულია, რომ ორ ინდივიდს (თუ არ იმ უბნებში გამოვლინდება, რომელთაც ჰომოლოგიური
ჩავთვლით მონოზიგოტურ ტყუპებს) 13-ვე ლოკუსში იდენტური თანამიმდევრობების განმეორებადი ბლოკები ახასიათებთ.
ალელები ჰქონდეს, რისი ტესტირების საშუალებასაც აღნი- მათ სეგმენტურ დუპლიკაციებს (ანუ სეგდუპებს) უწოდებენ.
შნული პანელი იძლევა და რომელიც ზუსტად განსაზღვრავს, სეგდუპების მნიშვნელობაზე შესაბამისი სეგმენტების
ეკუთვნის თუ არა ორი ნიმუში ერთსა და იმავე ადამიანს. დუპლიკაციაში ან დელეციაში მე-6 თავში სხვადასხვა
ეს ინფორმაცია ინახება გამოძიების ფედერალური ბიუროს ქრომოსომული სინდრომის განხილვის დროს ვისაუბრებთ.
დნმ-ის ინდექსების კომბინირებულ სისტემაში (Combined ხშირად, ინდელების მსგავსად, უფრო მცირე ზომის CNV-ებს
DNA Index System - CODIS), რომელიც 2014 წლის დეკემბრის შეიძლება ჰქონდეთ მხოლოდ ორი ალელი (ე. ი. სეგმენტი ან
მონაცემებით ინახავს 11,548,700 დამნაშავის, 1,300,000 არსებობს, ან არ არსებობს). უფრო დიდი ზომის CNV-ებს,
მსჯავრდებულის და 601,600 სასამართლო/საექსპერტო ტანდემურად განლაგებული დნმ-ის სეგმენტის ასლების
(დანაშაულის ადგილიდან აღებული მასალის) პროფილებს. სხვადასხვა რიცხვის არსებობის გამო, როგორც წესი, მრავლო-
აშშ-ს მრავალ შტატს და თავდაცვის სამინისტროს (ისევე, ბითი ალელები აქვთ (იხ. სურ. 4-2). ინდივიდებს შორის
როგორც სხვა ქვეყნების შესაბამის უწყებებს) აქვს დნმ-ის გენომური მრავალფეროვნების თვალსაზრისით, CNV-ების
დაქტილოსკოპიის მსგავსი მონაცემთა ბაზები. შემადგენლობაში ჩართული დნმ-ის რაოდენობა გაცილებით
აღემატება SNP-ების რაოდენობას. ნებისმიერი ორი ადამიანის
გენომის შემადგენლობა ერთმანეთისგან შესაძლოა მთელი
მობილური ელემენტების ინსერციის 50-100 მბ-ით განსხვავდებოდეს CNV-ს ლოკუსზე ასლების
პოლიმორფიზმები რაოდენობის სხვაობის გამო.
აღსანიშნავია, რომ ბევრი CNV ლოკუსის ვარიაბელური
ადამიანის გენომის დაახლოებით ნახევარს შეადგენს სეგმენტი შეიძლება მოიცავდეს ერთიდან რამდენიმე
განმეორებადი თანამიმდევრობის მქონე ელემენტების ათეულამდე გენს და, შესაბამისად, ხშირად CNV-ები განსა-
ოჯახები, რომლებიც გაბნეულია გენომში (იხ. მე-2 თავი). ზღვრავენ ისეთ ნიშან-თვისებებს, რომლებიც დაკავშირებულია
მიუხედავად იმისა, რომ ასეთი ასლების უმეტესობა მდგრადია, გენის დოზის ცვლილებასთან. როდესაც CNV იმდენად ხშირია,
ზოგიერთი მათგანი მობილურია და რეტროტრანსპოზიციის რომ პოლიმორფული ხდება, მაშინ იგი ქმნის გავრცელებული
პროცესის მეშვეობით ადამიანის გენეტიკურ მრავალფერო- ვარიაციების ფონს, რომლის ცოდნა აუცილებელია პაცი-
ვნებას განაპირობებს; რეტროტრანსპოზიცია არის პროცესი, ენტებში გამოვლენილი ასლის რაოდენობის ცვლილებების
როდესაც ხდება დნმ-დან რნმ-ის ტრანსკრიფცია, უკუ- სწორი ინტერპრეტაციისთვის. დნმ-ის პოლიმორფიზმის
ტრანსკრიფცია დნმ-ის თანამიმდევრობად და შემდგომში მსგავსად, განსხვავებული CNV ალელების მნიშვნელობა
ამ თანამიმდევრობის ინსერცია (ანუ ტრანსპოზიცია) გენომის ჯანმრთელობისა და დაავადებებისადმი წინასწარგანწყო-
სხვა უბანში, როგორც მე-3 თავში პროცესირებული ფსევდო- ბისთვის ინტენსიური კვლევის საგანს წარმოადგენს.
გენების აღწერისას წარმოვადგინეთ. ორი ყველაზე გავრცე-
ლებული მობილური ელემენტია ALU და LINE ოჯახის
განმეორებადობები; სხვადასხვა პოპულაციაში აღწერილია ინვერსიის პოლიმორფიზმები
10,000-ზე მეტი მობილური ელემენტის ინსერციის პოლი- პოლიმორფიზმების ბოლო განსახილველი ჯგუფია ინვერ-
მორფიზმი. ყოველი პოლიმორფული ლოკუსი შედგება ორი სიის პოლიმორფიზმები. მათი ზომა რამდენიმე ფუძეთა
ალელისაგან, რომელთაგან ერთი შეიცავს ინსერცირებულ წყვილიდან გენომის დიდი ზომის უბნებამდე (რამდენიმე
მობილურ ელემენტს, ხოლო მეორე - არა (იხ. სურ. 4-2). მეგაბასზე დიდი სეგმენტები) მერყეობს, რომლებიც სხვადასხვა
მობილური ელემენტების პოლიმორფიზმები ნანახია ადა- ინდივიდის გენომებში შესაძლოა ნებისმიერი ორი ორიენტაციით
მიანის ყველა ქრომოსომაზე; მათი უმეტესობა გენომის იყოს წარმოდგენილი (იხ. სურ. 4-2). ინვერსიების უმეტესობას
არაგენურ უბნებში მდებარეობს, თუმცა მათი მცირე ნაწილი ინვერსირებული სეგმენტების დაბოლოებებში ახასიათებს
აღმოჩენილია გენებშიც. სულ მცირე 5000 ამგვარი ჰომოლოგიური თანამიმდევრობების უბნები, რაც მიუთითებს
ჰომოლოგიური რეკომბინაციის პროცესის ჩართვას ინვერსიის ამის საპირისპიროდ, სომატური მუტაციები ორგანიზმის
წარმოშობაში. ინვერსიები, მათი დაბალანსებული ფორმით, მრავალ უჯრედში ხდება, თუმცა ისინი მომავალ თაობას
ორიენტაციის მიუხედავად, არ იწვევს დნმ-ის მატებას ან შთამომავლობით არ გადაეცემა. მუტაციის სიხშირის
კლებას და ინვერსიის პოლიმორფიზმები (ორი ალელით, გათვალისწინებით (იხ. ქვემოთ ამ თავში), სავარაუდოა, რომ
რომლებიც ორ ორიენტაციას შეესაბამება) პოპულაციაში ფაქტობრივად, ადამიანის ყველა უჯრედს ერთმანეთისგან
მაღალ სიხშირეს აღწევენ. თუმცა ანომალურმა რეკომბინაციამ ოდნავ განსხვავებული გენომი აქვს. განსხვავება კი დამო-
შეიძლება ჰომოლოგიურ უბნებს შორის მდებარე დნმ-ის კიდებულია იმაზე, თუ რამდენჯერ მოხდა უჯრედის გაყოფა
დუპლიკაცია ან დელეცია გამოიწვიოს, რაც ქვემოთ, მე-5 ჩასახვიდან მასალის აღებამდე. მაღალი პროლიფერაციის
და მე-6 თავებში, აღწერილ კლინიკურ დარღვევებს ქსოვილებში, როგორიცაა ნაწლავის ეპითელური უჯრედები
უკავშირდება. ან სისხლმბადი უჯრედები, ამგვარი გენომური ჰეტეროგენობა
უფრო თვალსაჩინოა. თუმცა, როგორ წესი, ასეთი მუტაციების
უმეტესობის აღმოჩენა ვერ ხერხდება, რადგან კლინიკური
ტესტირების დროს საკვლევ დნმ-ს მრავალი მილიონი
სხვადასხვა ტიპის მუტაციის წარმოქმნა
უჯრედის შემცველი მასალიდან იღებენ; უჯრედების
და სიხშირე ამგვარ ნაკრებში გენომის ნებისმიერ პოზიციაში მდებარე
ადამიანის გენეტიკური მრავალფეროვნება წარმოდგენილია ყველაზე ხშირი ფუძე იქნება ის, რომელიც ჩასახვის დროს
როგორც იშვიათი ვარიანტებით, ისე გავრცელებული იყო, ხოლო იშვიათი სომატური მუტაციები ძირითადად
პოლიმორფიზმებით. საინტერესოა, რომ სხვადასხვა ტიპის უხილავი ან დაუდგენელი რჩება. თუმცა ასეთი მუტაციები
მუტაცია წარმოიქმნება უჯრედის გაყოფის ისეთი ძირითადი კლინიკურ მნიშვნელობას იძენენ ისეთი დარღვევების დროს,
პროცესებისას, როგორიცაა დნმ-ის რეპლიკაცია, დნმ-ის რომლებიც გამოწვეულია მუტაციებით ზოგიერთი ქსოვილის
რეპარაცია, დნმ-ის რეკომბინაცია და ქრომოსომების სეგრეგაცია მხოლოდ უჯრედების ქვეჯგუფში, რაც სომატურ მოზაიციზმს
მიტოზის და მეიოზის დროს. მუტაციების სიხშირე თითოეულ იწვევს (იხ. თავი 7).
ლოკუსში უჯრედის თითოეული გაყოფის დროს იმის ძირითადი გამონაკლისი იმ ვარაუდიდან, რომ სომატური
ძირითადი საზომია, თუ რამდენადაა ესა თუ ის პროცესი მუტაცია, როგორც წესი, შეუმჩნეველი რჩება ნებისმიერ
განწყობილი შეცდომისაკენ, რაც უმნიშვნელოვანესია გენო- მრავალი უჯრედიდან მიღებული დნმ-ის ნიმუშში, არის
მის ბიოლოგიისა და ევოლუციისათვის. თუმცა სამედიცინო სიმსივნე. ვინაიდან სიმსივნის წარმოქმნის მუტაციური
გენეტიკოსებისთვის შესწავლის უფრო მნიშვნელოვანი საკით- საფუძველი და მისი განვითარების კლონური ბუნება თითქმის
ხია მუტაციის სიხშირე თითოეულ თაობაში დაავადებას- ყველა სიმსივნურ უჯრედში გარკვეულ სომატურ ცვლილებებს
თან ასოცირებულ თითოეულ ლოკუსში, ვიდრე ზოგადად განაპირობებს. მოზრდილთა უმეტესი სიმსივნეების გენომებში
მუტაციის სიხშირე მთელ გენომში უჯრედის გაყოფის ერთი ნანახია 1000-დან 10,000-მდე სომატური მუტაცია (ზოგჯერ
ციკლის დროს. დაავადების გამომწვევი მუტაციის სიხშირის უფრო მეტიც), სადაც მუტაციების სიხშირე და სქემები
გაზომვა ადვილი არ არის, რადგან მრავალი მუტაცია ემბრიონის სხვადასხვა ტიპის სიმსივნისათვის სპეციფიკურია (იხ. მე-15
ადრეულ ლეტალობას იწვევს მუტაციის ნაყოფში ან ახალ- თავი).
შობილში გამოვლენამდე; ან იმიტომ, რომ დაავადების
გამომწვევი მუტაციის მქონე ადამიანებში დაავადება მხოლოდ ქრომოსომული მუტაციები
სიცოცხლის ბოლოს მჟღავნდება ან მისი ნიშნები შეიძლება
არასოდეს გამოვლინდეს. ამ შეზღუდვების მიუხედავად, ჩვენ მუტაციები, რომლებიც ქრომოსომების არასწორი სეგრე-
მაინც დიდი ნაბიჯი გადავდგით ადამიანის სახეობაზე მოქ- გაციის გამო მათი რიცხვის ცვლილებას იწვევს, ადამიანებში
მედი ყველა მუტაციის საერთო სიხშირის - სხვაგვარად, ყველაზე გავრცელებული მუტაციის ტიპია, რომელთა სიხშირე
გენეტიკური ტვირთის განსაზღვრის საქმეში. უჯრედის ყოველ 25-50 მეიოზურ გაყოფაზე ერთს შეადგენს.
მუტაციის ძირითადი ტიპები, რომლებიც ზემოთ მოკლედ ქრომოსომულ დაავადებათა სიხშირე საკმაოდ მინიმალურია,
იყო წარმოდგენილი, გარკვეული სიხშირით გვხვდება ორგა- რადგან ბევრ ასეთ შემთხვევას განვითარების ისეთი მძიმე
ნიზმის ბევრ სხვადასხვა უჯრედში. გენეტიკის პრაქტიკაში, დარღვევები მოჰყვება, რომლებიც ჩასახვიდან ძალიან მოკლე
ჩვენ განსაკუთრებულად გვაინტერესებს გენომის მემკვი- პერიოდში ნაყოფის სპონტანურ აბორტს იწვევს, ამიტომაც
დრული ვარიაციები; თუმცა ყველა ამგვარი ვარიაცია ხშირად მათი აღმოჩენა ვერ ხდება (იხ. მე-5 და მე-6 თავები).
გერმინაციულ უჯრედებში მომხდარ ახალ (de novo) ცვლი-
ლებას წარმოადგენს. ამ შემთხვევაში ასეთი ვარიანტი ძალიან
იშვიათი იქნებოდა პოპულაციაში (ხდება მხოლოდ ერთხელ) რეგიონული მუტაციები
და დროთა განმავლობაში მისი საბოლოო სიხშირე პოპულა- მუტაციები, რომლებიც იწვევს ქრომოსომების სტრუქტურის
ციაში დამოკიდებულია შემთხვევითობაზე, მემკვიდრეობის ან მათი უბნების ორგანიზაციის ცვლილებებს, შეიძლება
ტიპზე და პოპულაციების გენეტიკაზე (იხ. მე-7 და მე-9 თავები). რამდენიმე განსხვავებული გზით წარმოიშვას. ერთი ქრომო-
მიუხედავად იმისა, რომ თავდაპირველად მუტაცია მხოლოდ სომის სეგმენტის დუპლიკაციები, დელეციები და ინვერსიები
გერმინაციული ხაზის უჯრედის დნმ-ში წარმოიქმნება, უპირატესად გამოწვეულია დნმ-ის იმ სეგმენტებს შორის
ნებისმიერი ინდივიდი, რომელიც ასეთ მუტაციას მემკვიდ- ჰომოლოგიური რეკომბინაციით, რომლებიც ქრომოსომის
რეობით მიიღებს, შემდეგ კონსტიტუციური მუტაციის სახით, რამდენიმე უბანში მდებარე თანამიმდევრობათა მაღალი
სავარაუდოდ, მას თავისი ორგანიზმის ყველა უჯრედში ჰომოლოგიურობით გამოირჩევიან. თუმცა ყველა რეგიონული
შეიცავს. მუტაცია არ არის გამოწვეული ჰომოლოგიური რეკომბინაციით.
რეფერენსული
თანამიმდევრობა
C A T T C A C C T G T A C C A
G T A A G T G G A C A T G G T
ჩანაცვლება
C A T G C A C C T G T A C C A
G T A C G T G G A C A T G G T
დელეცია
C A T C A C C T G T A C C A G
ა.შ.
G T A T G T G G A C A T G G T C
A
ინსერცია
C A T G T C A C C T G T A C C ა.შ.
G T A C A G T G G A C A T G G
G
C
სურ. 4-4. მუტაციის მაგალითები ჰიპოთეზური გენის ხუთი კოდონის მომცველ ნაწილში
(გამიჯნულია წყვეტილი ხაზებით). მეორე კოდონის პირველი ფუძეთა წყვილი რეფერენსულ
თანამიმდევრობაში (დაჩრდილულია ცისფრად) მუტირებულია ფუძის ჩანაცვლებით, დელეციით ან
ინსერციით. ამ პოზიციაში T ფუძის ჩანაცვლება G-ით იწვევს კოდონის შეცვლას (დაჩრდილულია
მწვანედ); თუ მივიჩნევთ, რომ ზედა ძაფი არის სენს ანუ მაკოდირებელი ძაფი, მაშინ ადგილი ექნება
არასინონიმურ ცვლილებას, რომელიც მოიცავს კოდირებულ ცილაში სერინის ალანინით ჩანაცვლებას
(იხ. გენეტიკური კოდი ცხრილში 3-1); ყველა დანარჩენი კოდონი უცვლელი დარჩება. როგორც ერთი
ფუძეთა წყვილის დელეცია, ისე მისი ინსერცია იწვევს წაკითხვის ჩარჩოს გადაადგილების მუტაციას,
სადაც ტრანსლაციური წაკითხვის ჩარჩო შეცვლილია ყველა მომდევნო კოდონისთვის (დაჩრდილულია
მწვანედ) ტერმინაციის კოდონის მიღწევამდე.
ქრომოსომული ტრანსლოკაციები და ზოგიერთი ინვერსია რეპარაციის პროცესის შედეგად, ხოლო ზოგი ინდუცირებულია
შეიძლება განვითარდეს იმ უბნებში, სადაც დნმ-ის ორმაგი ფიზიკური ან ქიმიური აგენტებით ანუ მუტაგენებთ.
ჯაჭვის სპონტანური გაწყვეტა მოხდა. როდესაც გენომის
ნებისმიერ უბანში დნმ-ის გაწყვეტა ორ სხვადასხვა ადგილას დნმ-ის რეპლიკაციის შეცდომები
ხდება, ორი გაწყვეტილი ბოლო შეიძლება ერთმანეთს დნმ-ის რეპლიკაციის პროცესი (იხ. სურ. 2-4), ჩვეულებრივ,
დაუკავშირდეს იმის მიუხედავად, შეიცავენ თუ არა ეს ბოლოები ძალიან მოწესრიგებულია; დნმ სწრაფად თავისუფლდება
ჰომოლოგიურ თანამიმდევრობებს (პროცესი, რომელსაც რეპლიკაციის შეცდომების უმეტესობისაგან (მაგ., არაკომპლე-
არაჰომოლოგიური ბოლოების შეერთების რეპარაცია მენტური ფუძის ინსერცია ორმაგი სპირალის მოცემულ უბანში),
ეწოდება). ასეთი მუტაციების მაგალითები დეტალურად არის რომელთა გასწორებასაც დნმ-ის რეპარაციული ფერმენტების
განხილული მე-6 თავში. მთელი რიგი ახორციელებს. ეს ფერმენტები თავდაპირველად
ახლად დასინთეზებულ ორმაგ სპირალში არასწორი ფუძის
შემცველ ძაფს აღმოაჩენენ და მას სწორი კომპლემენტური
გენური მუტაციები ფუძით ჩაანაცვლებენ; ამ პროცესს დნმ-ის კორექცია ეწოდება.
აუცილებელია, რომ დნმ-ის რეპლიკაცია უაღრესად ზუსტი
გენური ან დნმ-ის მუტაციები, მათ შორის ფუძეთა წყვილის პროცესი იყოს; სხვა შემთხვევაში ორგანიზმი ვერ გაუძლე-
ჩანაცვლებები, ინსერციები და დელეციები (სურ. 4-4), ორიდან ბდა მუტაციურ ტვირთს და სახეობები არსებობას შეწყვეტდ-
ერთ-ერთი ძირითადი მექანიზმით არის გამოწვეული: დნმ-ის ნენ. ფერმენტი დნმ-პოლიმერაზა უდიდესი სიზუსტით
რეპლიკაციის მიმდინარეობისას წარმოშობილი შეცდომებით დუპლიცირებს ორმაგი სპირალის ორივე ძაფს, რისთვისაც
ან მუტაციებით, რომლებიც დაზიანების შემდეგ დნმ-ის მკაცრად იცავს ფუძეთა დაწყვილების წესებს ( A უკავშირდება
რეპარაციის მექანიზმის მოშლის გამო ვითარდება. მრავალი T-ს, ხოლო C უკავშირდება G-ს), თუმცა ყოველ 10 მლნ
ასეთი მუტაცია სპონტანურია, რომლებიც ვითარდება დნმ-ის ფუძეთა წყვილში ერთი შეცდომა მაინც ხდება. კორექციის
ნორმალური (მაგრამ არა სრულყოფილი) რეპლიკაციის და დამატებითი მექანიზმი შემდეგ ასწორებს დნმ-ის რეპლიკაციაში
დაშვებული შეცდომების 99,9%-ს. შესაბამისად, რეპლიკაციის მუტაცია. ამრიგად, ადამიანის გენომში CpG წყვილი მუტაციის
შეცდომების შედეგად წარმოქმნილი მუტაციების საერთო ჭეშმარიტ “ცხელ წერტილს” წარმოადგენს.
სიხშირე საოცრად დაბალია და ერთი გაყოფის დროს ერთ
წყვილ ფუძეზე გაანგარიშებით 1 X 10-10-ს შეადგენს – ეს დნმ-ის მუტაციების საერთო სიხშირე
იმაზე ნაკლებია, რაც ერთი მუტაცია თითოეულ გენომში
უჯრედის თითოეულ გაყოფაზე. მიუხედავად იმისა, რომ ბოლო 50 წლის მანძილზე სპეციფიკურ
ლოკუსებში დნმ-ის მუტაციების სიხშირის განსაზღვრისათვის
დნმ-ის დაზიანების რეპარაცია სხვადასხვა მეთოდი გამოიყენება, გენომში რეპლიკაციის და
რეპარაციის შეცდომების საერთო გავლენა ახალი მუტაცი-
გამოთვლილია, რომ რეპლიკაციის შეცდომების გარდა, ების წარმოშობაზე ახლა უკვე შეიძლება უშუალოდ განისაზ-
ყოველდღიურად 10,000-დან 1 მილიონამდე ნუკლეოტიდი ღვროს სამეულების (დაავადებული ბავშვი და ორივე მშობელი)
ზიანდება ადამიანის თითოეულ უჯრედში სპონტანურად მთლიანი გენომის სექვენირებით, როდესაც ბავშვის გენომში
მიმდინარე ქიმიური პროცესების გამო, როგორიცაა დეპური- ისეთ მუტაციას ეძებენ, რომელიც არც ერთ მშობელს არ
ნიზაცია, დემეთილირება ან დეზამინაცია გარემოში არსებულ აქვს. ახალი მუტაციების საერთო სიხშირე დედისეულ და
ბუნებრივ თუ ხელოვნურად მიღებულ ქიმიურ მუტაგენებთან მამისეულ გამეტებში დაახლოებით 1.2 x 10-8 მუტაციაა
ურთიერთქმედებით, აგრეთვე ულტრაიისფერი ან მაიონი- თითოეულ ფუძეთა წყვილზე თითოეულ თაობაში. შესაბამისად,
ზებელი სხივების ზემოქმედების შედეგად. დაზიანებათა ნებისმიერ ადამიანს აქვს ალბათობა გენომში დაახლოებით
მხოლოდ ნაწილი, მაგრამ არა ყველა, აღდგება. მაშინაც კი, 75 ახალი მუტაცია მიიღოს რომელიმე მშობლისაგან. თუმცა
როდესაც დაზიანება გამოვლინდება და ამოიჭრება, რეპარაციის ეს მაჩვენებელი გენიდან გენში, პოპულაციიდან პოპულაციაში
მექანიზმმა შესაძლოა ზუსტად ვერ წაიკითხოს კომპლემენტური და ადამიანიდან ადამიანში იცვლება. ზოგადად, ეს მაჩვენებელი
ძაფი, რასაც მუტაციების წარმოქმნა მოჰყვება ფუძეების პოპულაციის ზრდასა და დინამიკასთან ერთად საშუალებას
არასწორად ჩასმის გამო. შესაბამისად, რეპლიკაციასთან გვაძლევს ვივარაუდოთ, რომ შედარებით ახალი (და, შესაბა-
დაკავშირებული დნმ-ის ცვლილებებისაგან განსხვავებით, მისად, ძალიან იშვიათი) მუტაციების რაოდენობა თანამედროვე
რომლებიც, როგორც წესი, კორექტურული მექანიზმით მსოფლიოს 7 მილიარდიან მოსახლეობაში ძალიან დიდია.
სწორდება, დნმ-ის დაზიანებული უბნების რეპარაციის შემდეგ როგორც მოსალოდნელია, ამ მუტაციათა უმეტესობა
სპონტანური ნუკლეოტიდური ცვლილებების ნაწილი მუდ- ერთეული ნუკლეოტიდის ცვლილებებია გენომის არა-
მივი მუტაციების სახით რჩება. მაკოდირებელ უბნებში და, შესაბამისად, მათ მინიმალური
განსაკუთრებით ხშირ სპონტანურ მუტაციას წარმოადგენს ან საერთოდ არანაირი ფუნქციური ზეგავლენა არ ექნებათ.
ციტოზინის ჩანაცვლება თიმინით (ან გუანინის ჩანაცვლება მიუხედავად ამისა, გენებზე ამ ახალი მუტაციების სავარაუდო
ადენინით მეორე ძაფზე). ამ მოვლენის ახსნა დნმ-ის მეთი- ჯამური გავლენის სამედიცინო მნიშვნელობა არ უნდა
ლირებით შეიძლება, რომელიც ადამიანის გენომში ეპიგენე- უგულებელვყოთ პოპულაციურ დონეზე. მაგალითად, ამერიკის
ტიკური მოდიფიკაციის ძირითად ფორმას წარმოადგენს (იხ. შეერთებულ შტატებში, სადაც ყოველწლიურად დაახლო-
მე-3 თავი). CpG წყვილში 5-მეთილციტოზინის სპონტანური ებით 4 მლნ ბავშვი იბადება, მაკოდირებელ თანამიმდევ-
დეზამინირება თიმიდინად (შეადარეთ ციტოზინის და თიმინის რობებში 6 მლნ-მდე ახალი მუტაცია ხდება; ასე რომ, ერთი
სტრუქტურა ერთმანეთს სურ. 2-2.) დასაბამს აძლევს ციტოზი- საშუალო ზომის ცილის მაკოდირებელი გენისთვისაც კი, ჩვენი
ნის თიმინით ან გუანინის ადენინით (გააჩნია რომელი ძაფის გამოთვლით, წელიწადში ამ გენის მაკოდირებელ თანამიმდევ-
5-მეთილციტოზინია დეზამინირებული) ჩანაცვლების მუტა- რობაში ახალი მუტაციის მქონე რამდენიმე ასეული ბავშვი
ციებს. მსგავსი სპონტანური მუტაციები შეიძლება ვერ ამო- დაიბადება.
იცნოს დნმ-ის რეპარაციის მექანიზმმა და მაშინ გენომში მსგავსი კვლევებით დადგენილია აგრეთვე მუტაციათა
დნმ-ის რეპლიკაციის მომდევნო ციკლის დროს იგი შენარ- სიხშირე CNV-ებში, სადაც ახალი სიგრძის ვარიანტის წარმო-
ჩუნდება. ყველა ერთეული ნუკლოტიდის ჩანაცვლების შობა დამოკიდებულია რეკომბინაციაზე და არა დნმ-ის
შემთხვევათა 30%-ზე მეტი ამ ტიპისაა და 25-ჯერ უფრო სინთეზის დროს შეცდომით წარმოქმნილ ახალ ფუძეთა
ხშირად ხდება, ვიდრე ნებისმიერი სხვა ერთი ნუკლეოტიდის წყვილზე. ახალი CNV-ების წარმოშობის სიხშირე გაცილებით
ცხრილი. 4-3. ადამიანის დაავადების გამომწვევი რამდენიმე გენის მუტაციის სიხშირე

მუტაციის
დაავადება ლოკუსი (ცილა) სიხშირე*
აქონდროპლაზია (შემთხვევა 2) FGFR3 (ფიბრობლასტის ზრდის ფაქტორი 3) 1.4 × 10−5
ანირიდია PAX6 (Pax6) 2.9-5 × 10−6
დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია (შემთხვევა 14) DMD (დისტროფინი) 3.5-10.5 × 10−5
A ჰემოფილია (შემთხვევა 21) F8 (ფაქტორი VIII) 3.2-5.7 × 10−5
B ჰემოფილია (შემთხვევა 21) F9 (ფაქტორი IX) 2-3 × 10−6
ნეიროფიბრომატოზი, 1 ტიპი (შემთხვევა 34) NF1 (ნეიროფიბრომინი) 4-10 × 10−5
თირკმლის პოლიცისტური დაავადება, ტიპი 1 PKD1 (პოლიცისტინი) 6.5-12 × 10−5
(შემთხვევა 37)
რეტინობლასტომა (შემთხვევა 39) RB1 (Rb1) 5-12 × 10−6
** ექსპრესირებს როგორც თითოეული ლოკუსის თითოეულ თაობაში მომხდარი მუტაციები.
Based on data in Vogel F, Motulsky AG: Human genetics, ed 3, Berlin, 1997, Springer-Verlag.
მაღალია (≈1.2 x 10-2 თითოეულ ლოკუსში თითოეულ თაობაზე),

ცხრილი. 4-4. მუტაციის ტიპები ადამიანის გენეტიკური დაავადებების დროს
ვიდრე ფუძეთა ჩანაცვლებები.
დაავადების
გამომწვევი
მუტაციების
დაავადების გამომწვევი გენური პროცენტული
მუტაციების სიხშირე მუტაციის ტიპი მაჩვენებელი
ნუკლეოტიდის ჩანაცვლებები
• მისენს მუტაციები (ამინომჟავას ჩანაცვლება) 50%
ერთ ლოკუსში ერთ თაობაზე გათვლით დაავადების გამომწვევი • ნონსენს მუტაციები (ნაადრევი stop-კოდონები) 10%
• რნმ-ის პროცესინგის მუტაციები (აზიანებს 10%
მუტაციების სიხშირის დადგენის ყველაზე პირდაპირ გზას
სპლაისინგის, კეპირების და პოლიადენილაციის
წარმოადგენს გენეტიკურ დაავადებათა ახალი შემთხვევების საიტებს ან წარმოქმნის კრიპტულ საიტებს)
რაოდენობის დადგენა, რომლებიც არც ერთ მშობელში არ • სპლაის-საიტის მუტაციები, რომლებიც იწვევს 10%
გვხვდება. ეს შემთხვევები ისეთი მდგომარეობის გამომწვევი წაკითხვის ჩარჩოს მუტაციებს და ნაადრევ
ერთეული მუტაციის შედეგია, რომელიც ადვილად ამოიცნობა stop-კოდონებს წარმოქმნის
ამ მუტაციის მატარებელ ახალშობილებში. ერთ-ერთი ასეთი • ფართო სპექტრის მარეგულირებელი მუტაციები იშვიათია
დაავადებაა აქონდროპლაზია, რომლის დროსაც ძვლების დელეციები და ინსერციები
ზრდა შეფერხებულია და, შესაბამისად, ადამიანი ტანდაბალია • ფუძეთა მცირე რიცხვის დამატება ან დელეცია 25%
(შემთხვევა 2). ერთ-ერთ გამოკვლევაში ერთდროულად 242257 • უფრო დიდი ზომის გენური დელეციები, 5%
ახლადშობილიდან აქონდროპლაზიის 7 შემთხვევა გამოვ- ინვერსიები, შერწყმები და დუპლიკაციები
ლინდა. შვიდივე ბავშვის მშობლებს ნორმალური აღნაგობა (შესაძლოა, განპირობებული იყოს დნმ-ის
ძაფების თანამიმდევრობათა ჰომოლოგიით
ჰქონდათ და, რადგან აქონდროპლაზია სრული პენეტრანტობით
დნმ-ის ძაფის შიგნით ან დნმ-ის ძაფებს შორის)
ხასიათდება, დაავადება ახლად წარმოშობილ მუტაციას • LINE ან ALU ელემენტების ინსერციები იშვიათია
მიაწერეს. ამ ლოკუსში შესაძლებელია ახალი მუტაციის (არღვევენ ტრანსკრიფციას ან წყვეტენ
სიხშირის გამოთვლა. შვიდი შემთხვევისათვის 2 x 242257 მაკოდირებელ თანამიმდევრობებს)
ალელზე ეს მაჩვენებელი ერთ ლოკუსზე ერთ თაობაში • დინამიკური მუტაციები (ტრინუკლეოტიდური იშვიათია
განმეორებადი თანამიმდევრობების ექსპანსია)
დაახლოებით 1.4x10-5 მუტაცია იქნება. მუტაციის ასეთი
მაღალი სიხშირე განსაკუთრებით საყურადღებოა, რადგან
ნანახია, რომ აქონდროპლაზიის თითქმის ყველა შემთხვევა
გამოწვეულია იდენტური მუტაციით, G შეცვლილია A-თი
და შედეგად, კოდირებულ ცილაში გლიცინი არგინინით არის მშობლისგან ამა თუ იმ დაავადებასთან ასოცირებული გენის
ჩანაცვლებული. ახალი მუტაცია მიიღოს, 200-დან ერთის ტოლია.
გამოთვლილია მუტაციის სიხშირე მთელი რიგი სხვა
დაავადებებისათვის, რომლებშიც ახალი მუტაციის წილი
სქესთა შორის განსხვავების და ასაკის
დაავადების ფენოტიპური გამოვლინების მიხედვით გან-
საზღვრეს (ცხრილი 4-3). გენის მუტაციის საშუალო სიხშირე გავლენა მუტაციის სიხშირეზე
1000-ის ჯერად ფარგლებში იცვლება, თითოეულ ლოკუსში ვინაიდან სპერმატოზოიდის დნმ-ს გაცილებით მეტი რეპლი-
თითოეულ თაობაზე გათვლით 10-4-დან 10-7-მდე ინტერვალში. კაციის ციკლი აქვს გავლილი კვერცხუჯრედის დნმ-თან
ასეთი ვარიაბელობის მიზეზი შეიძლება ქვემოთ ჩამოთვლილი შედარებით (იხ. მე-2 თავი), შეცდომების ალბათობაც უფრო
მიზეზებიდან რამდენიმე ან ყველა ერთად იყოს: სხვადასხვა მეტია; შესაბამისად, შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ მრავალი
გენის ზომები; ყველა მუტაციის წილი მოცემულ გენში, მუტაცია ხშირად მამისეული და არა დედისეული წარმომავ-
რომელიც დაავადებას იწვევს; იმ მშობლის ასაკი და სქესი, ლობისაა. მართლაც, აღმოჩნდა, რომ გარკვეული დაავადებების
რომელშიც მუტაცია მოხდა; მუტაციის მექანიზმი და გენში (მაგ., აქონდროპლაზიის) გამომწვევი ახალი მუტაციები,
მუტაციური “ცხელი წერტილების” არსებობა ან არარსებობა. როგორც წესი, მისენს მუტაციებია და თითქმის ყოველთვის
მართლაც, აქონდროპლაზიის დროს კონკრეტული საიტ- მამისეულ გერმინაციულ უჯრედებში წარმოიშობა. უფრო
სპეციფიკური მუტაციის მაღალი სიხშირე ნაწილობრივ მეტიც, რაც უფრო ასაკოვანია მამაკაცი, მით მეტი რეპლიკაციის
შეიძლება იმ ფაქტით აიხსნას, რომ მუტაცია დნმ-ის მეორე ციკლი უსწრებდა წინ მეიოზურ გაყოფას. შესაბამისად,
ძაფზე მოიცავს C-ის შეცვლას T-თი ზუსტად CpG მეთი- მამისეული ახალი მუტაციების სიხშირე სავარაუდოდ გაიზ-
ლირების ადგილას და ის დეზამინირებით გამოწვეული რდება მამის ასაკის შესაბამისად. მართლაც, შეინიშნება
მუტაციის ცხელი წერტილია, როგორც ზემოთ იყო კორელაცია მამის ასაკის მატებასა და რამდენიმე დაავადების
აღწერილი. (მათ შორის, აქონდროპლაზიის) გამომწვევ გენურ მუტაციებს
სხვადასხვა გენში სიხშირის ასეთი დიაპაზონის მიუხე- შორის; ასევე, CNV-ებთან დაკავშირებული რეგიონული
დავად, გენის მუტაციის საშუალო სიხშირე არის დაახლოებით მუტაციები, რომლებიც აუტიზმის სპექტრის დარღვევებს
1 x 10-6. თუ გავითვალისწინებთ, რომ ადამიანის გენომში იწვევს (შემთხვევა 5) კავშირშია მამის ასაკთან. სხვა დაავადებების
ცნობილია დაახლოებით 5000 გენი, რომელთა მუტაცია დროს მშობლისეულ წარმომავლობას ან ასაკს, გაურკვეველი
იწვევს გარკვეულ დაავადებას ან სხვა ნიშან-თვისებას (იხ. მიზეზების გამო, მუტაციის სიხშირეზე ასეთი მკვეთრი გავლენა
მე-7 თავი), იმის ალბათობა, რომ ადამიანმა რომელიმე არა აქვს.
მუტაციის ტიპები და მათი შედეგები წესი, ისეთი არასტაბილურია, რომ უჯრედში სწრაფად იშლება
(მაგალითებისთვის იხ. მე-12 თავი).
ამ ქვეთავში ჩვენ გავეცნობით სხვადასხვა მუტაციის ბუნე- წერტილოვან მუტაციას შეუძლია არა მარტო წარმოქმნას
ბას და მათ გავლენას გენებზე. აქ განხილული მუტაციის ნაადრევი ტერმინაციის კოდონი, არამედ არსებული
თითოეული ტიპი ილუსტრირებულია ერთი ან მეტი მაგა- ნორმალური ტერმინაციული კოდონი გაანადგუროს კიდევაც.
ლითით. საყურადღებოა, რომ სპეციფიკური მუტაცია, რომელიც ასეთ შემთხვევაში ტრანსლაცია იქამდე გაგრძელდება, ვიდრე
აღმოჩენილია აქონდროპლაზიის თითქმის ყველა შემთხვევის მომდევნო ტერმინაციის კოდონს არ მიაღწევს. ასეთი სახის
დროს, გამონაკლისია და არა წესი; მუტაციათა უმრავლესობა, მუტაციის პროდუქტია ანომალიური ცილა, კარბოქსილიან
რომლებიც საფუძვლად უდევს მონოგენურ გენეტიკურ ბოლოზე ზედმეტი ამინომჟავებით; და ასვე, ამ მუტაციამ
დაავადებებს, დაავადებული ინდივიდების ჯგუფში ხშირად შეიძლება დაარღვიოს ნორმალური “სტოპ” კოდონის შემდეგ
ჰეტეროგენურია. შესაბამისად, უნდა აღინიშნოს, რომ მდებარე 3’ არატრანსლირებადი უბნიდან მართული
კონკრეტული დაავადების სხვადასხვა შემთხვევა, ჩვეულებრივ, მარეგულირებელი ფუნქციები.
სხვადასხვა მუტაციითაა გამოწვეული (ცხრილი 4-4). მე-11
და მე-12 თავებში განვიხილავთ, თუ როგორ იწვევს სპეცი- მუტაციები, რომლებიც გავლენას ახდენს
ფიკურ დაავადებათა გენებში წარმოშობილი მუტაციები ტრანსკრიფციაზე, პროცესინგზე და
შესაბამისი დაავადების განვითარებას. ტრანსლაციაზე
როგორც ეს მე-3 თავში იყო აღწერილი, ნორმალური მექანიზმი,

ნუკლეოტიდთა ჩანაცვლებები რომელიც საწყისი რნმ-ის ტრანსკრიპტებს მომწიფებულ
მისენს მუტაციები ი-რნმ-ად (ან არამაკოდირებელი რნმ-ის საბოლოო ფორმებად)
გარდაქმნის, საჭიროებს მოდიფიკაციათა მთელ სერიას,
ერთი ნუკლეოტიდის ჩანაცვლებამ (წერტილოვანმა მუტაციამ) რომელიც მოიცავს 5’ – კეპირებას, პოლიადენილაციას და
დნმ-ის თანამიმდევრობაში, როგორც ეს ახლახან აღწერილი სპლაისინგს. რნმ-ის მომწიფების ყველა საფეხური დამო-
იყო აქონდროპლაზიის შემთხვევაში, შეიძლება შეცვალოს კიდებულია ი-რნმ-ის სპეციფიკურ თანამიმდევრობებზე (იხ.
კოდი ფუძეების ტრიპლეტში და გენის შესაბამის პროდუქტში თავი 3). აღწერილია სპლაისინგის მუტაციათა ორი ძირითადი
გამოიწვიოს ერთი ამინომჟავას არასინონიმური ჩანაცვლება კლასი. იმისათვის, რომ მოხდეს ინტრონების ამოჭრა
მეორე ამინომჟავათი (იხ. გენეტიკური კოდი ცხრილი 3-1-ში პირველადი რნმ-დან და ეგზონების სპლაისინგი მომწიფებული
და მაგალითები სურ. 4-4-ზე). ასეთ მუტაციებს მისენს- ი-რნმ-ის ფორმირებისთვის, საჭიროა გარკვეული ნუკლეო-
მუტაციები ეწოდება, რადგან ისინი ცვლიან გენის მაკოდირებელ ტიდური თანამიმდევრობები, რომლებიც ლოკალიზებულია
(ანუ “სენს”) ძაფს, შესაბამისად სხვა ამინომჟავას განსაზღვრა ეგზონ-ინტრონის (5’-დონორული საიტი) ან ინტრონ-ეგზონური
მოხდება. მიუხედავად იმისა, რომ ყველა მისენსმუტაცია არ (3’-აქცეპტორული საიტი) შეერთების ადგილზე ან მის
იწვევს ცილის ფუნქციის თვალსაჩინო ცვლილებას, განსხვავე- სიახლოვეს. მუტაციები, რომლებიც მოქმედებს აღნიშნულ
ბულმა ცილამ შეიძლება სრულყოფილად ვერ იმუშაოს, არ ნუკლეოტიდურ თანამიმდევრობებზე სპლაის-დონორულ ან
იყოს მდგრადი და დროზე ადრე დაიშალოს, ან შეიძლება აქცეპტორულ საიტებში, აფერხებენ (ზოგჯერ კი მთლიანად
ვერ მოახერხოს ლოკალიზაცია მის უჯრედშიდა პოზიციაში. აჩერებენ) ნორმალურ რნმ-ის სპლაისინგს აღნიშნულ უბანში.
მრავალი დაავადების დროს, როგორიცაა, მაგალითად, სპლაის-მუტაციების მეორე კლასი გულისხმობს ინტრონის
b-თალასემია (შემთხვევა 44), მუტაციათა უმეტესობას მისენს ფუძის ჩანაცვლებას, რაც გავლენას არ ახდენს დონორულ
მუტაციები წარმოადგენს (იხ. მე-11 თავი). ან აქცეპტორულ თანამიმდევრობებზე. ასეთმა მუტაციებმა
შესაძლოა გამოიწვიოს დონორისა და აქცეპტორის ალტერ-
ნონსენს მუტაციები ნატიული საიტების წარმოქმნა, რომლებიც კონკურენციას
გაუწევენ ნორმალურ საიტებს რნმ-ის პროცესინგის
დნმ-ის მიმდევრობაში წარმოშობილ წერტილოვან მუტაციებს, მიმდინარეობისას. ამრიგად, ასეთ შემთხვევებში მომწიფე-
რომლებიც იწვევს ერთ-ერთი ამინომჟავას ნორმალური ბული ი-რნმ-ის ან არამაკოდირებელი რნმ-ის ნაწილი მაინც
კოდონის ჩანაცვლებას სამი ტერმინაციული (ანუ “სტოპ”) შეიძლება შეიცავდეს არასწორად შეერთებულ ინტრონულ
კოდონიდან ერთ-ერთით, “ნონსენს” მუტაციები ეწოდება. თანამიმდევრობებს. მუტაციის წარმოშობის ანალოგიური
დნმ-ის ტრანსლაციის მექანიზმი, როგორც კი ტერმინაციულ მექანიზმის მაგალითები მე-11 თავშიც იქნება განხილული.
კოდონს მიაღწევს, ჩერდება. მუტაცია, რომელიც მაკოდირებელ ცილის მაკოდირებელი გენების წერტილოვანმა მუტაციებმა
ეგზონს ტერმინაციის კოდონად გარდაქმნის, ი-რნმ-ის 5’ და 3’ არატრანსლირებად უბნებში, მაშინაც კი, როდესაც
ტრანსლაციის ნაწილობრივ გაჩერებას იწვევს. ნაადრევი ი-რნმ წარმოიქმნება და სტაბილურია, შეიძლება გამოიწვიოს
ტერმინაციის მუტაციებს ორგვარი გამოსავალი აქვს. პირველი, დაავადება ი-რნმ-ის სტაბილურობის ან ტრანსლაციის
ი-რნმ, რომელიც ნაადრევი ტერმინაციის გამომწვევი მუტაციის ეფექტურობის შეცვლით, რის გამოც მცირდება შესაბამისი
მატარებელია, ხშირად სწრაფად დეგრადირდება (ამგვარ ცილოვანი პროდუქტის რაოდენობა.
უჯრედულ პროცესს ნონსენს მუტაციით განპირობებული
ი-რნმ-ის დაზიანება ეწოდება) და ამ დროს ტრანსლაცია დელეციები, ინსერციები და რეარანჟირებები
შეუძლებელია. და მეორე, იმ შემთხვევაშიც კი, როდესაც
ი-რნმ საკმარისად სტაბილურია იმისათვის, რომ ტრანსლაცია მუტაციები შეიძლება, ასევე, გამოწვეული იყოს დნმ-ის
წარიმართოს, მისი პროდუქტი – დეფექტური ცილა, როგორც თანამიმდევრობების ინსერციით, დელეციით ან რეარანჟირებით.
VIII ფაქტორის გენი
A 1 21 22 B 23
გენის გენის
წინამდებარე ნაწილი არასათანადო
დაწყვილება დანარჩენი ნაწილი
და რეკომბინაცია
23
B 22 21
A 1
სურ. 4-5. ინვერტირებული ჰომოლოგიური თანამიმ- ჰემოფილიის მუტაცია
დევრობები A და B ლოკალიზებულია X ქრომოსომაზე
ერთიმეორისგან 500 კბ-ის მოშორებით; ერთი მოთავსე-
ბულია VIII ფაქტორის გენის წინ, მეორე კი გენის 22-ე
და 23-ე ინტრონებს შორის. ინტრაქრომოსომული გენის სეგმენტის ინვერსია
არასათანადო დაწყვილება და რეკომბინაცია იწვევს
გენის 1-დან 22-ე ეგზონების მონაკვეთის ინვერსიას;
შედეგად დარღვეულია გენის სტრუქტურა, რაც მძიმე A /B 22 21 1 A /B 23
გენის გენის
ფორმის ჰემოფილიას იწვევს. წინამდებარე ნაწილი დანარჩენი ნაწილი
ზოგიერთი დელეცია და ინსერცია მოიცავს მხოლოდ რამდენიმე რომ ნებისმიერი ინდივიდის გენომში LINE ოჯახის ერთ-ერთი
ნუკლეოტიდს და მათი დეტექცია ადვილად შეიძლება გენომის ქვეკლასის დაახლოებით 100 ასლს შეუძლია გადაადგილდეს
ამ ნაწილის პირდაპირი სექვენირებით. სხვა შემთხვევებში, რეტროტრანსპოზიციის პროცესის საშუალებით, რომელზეც
გენის გარკვეული სეგმენტი ან მთლიანად გენი შეიძლება ადრე უკვე გვქონდა საუბარი. მობილური ელემენტების
იყოს დელეცირებული, ინვერტირებული, დუპლიცირებული ამგვარი გადაადგილება არა მარტო სახეობათა გენეტიკურ
ან ტრანსლოცირებული, რის შედეგადაც შეიქმნება გენური მრავალფეროვნებას განაპირობებს (იხ. სურ. 4-2), არამედ
თანამიმდევრობის ახალი წყობა. დელეციის, ინსერციის ან ინსერციული მუტაგენეზის მეშვეობით დაავადების
რეარანჟირების ზუსტი ბუნებიდან გამომდინარე, გენომში გამოწვევაც შეუძლია. მაგალითად, ზოგიერთ პაციენტში,
მომხდარი ცვლილების გამოვლენა სხვადასხვა ლაბორატო- რომელთაც სისხლის შეუდედებლობის მძიმე დარღვევა
რიული მეთოდით არის შესაძლებელი. ჰემოფილია A (შემთხვევა 21) აქვთ, აღმოჩენილია, რომ
ზოგიერთი დელეცია და ინსერცია მოიცავს ფუძეთა VIII ფაქტორის გენის მუტაცია განპირობებულია მის ეგზონში
წყვილების მცირე რაოდენობას. როდესაც ამ პროცესში LINE თანამიმდევრობის ინსერციით, რაც იწვევს მაკოდი-
მონაწილე ფუძეთა რიცხვი არ არის სამის ჯერადი (ე.ი. არ რებელი თანამიმდევრობის შეცვლას და გენის ინაქტივაციას.
არის კოდონების ინტეგრალური რიცხვი) და ეს ხდება ხშირია აგრეთვე LINE ელემენტის ინსერციები სწორი ნაწლავის
მაკოდირებელ თანამიმდევრობაში, წაკითხვის ჩარჩო წანა- სიმსივნის დროს, რაც სომატურ უჯრედებში რეტრო-
ცვლდება და აითვლება ინსერციის ან დელეციის წერტილი- ტრანსპოზიციის მაჩვენებელია (იხ. მე-15 თავი).
დან. ამის შედეგად წარმოქმნილ მუტაციებს “წაკითხვის როგორც ამ თავის დასაწყისში, პოლიმორფიზმების
ჩარჩოს გადაადგილების” ანუ “ფრეიმშიფტ”- მუტაციები მაგალითზე განვიხილეთ, ერთეული ქრომოსომის უფრო დიდი
ეწოდება.(იხ. სურ. 4-4). ინსერციის ან დელეციის წერტილში ზომის სეგმენტის დუპლიკაციები, დელეციები და ინვერსიები
წარმოიქმნება რამდენიმე შეცვლილი ამინომჟავას შესაბამისი უმეტესად ჰომოლოგიური რეკომბინაციის შედეგია დნმ-ის
კოდონების განსხვავებული თანამიმდევრობა, რომლებსაც სეგმენტებს შორის, რომელთაც მსგავსი თანამიმდევრობები
მოსდევს ტერმინაციის კოდონი გადაადგილებულ ჩარჩოში, აქვთ (სურ. 4-5). სხვა შემთხვევებში მსგავსი პროცესით
რომელიც როგორც წესი, იწვევს ფუნქციურად შეცვლილი გამოწვეული დაავადებები შეიძლება განპირობებული იყოს
ცილის წარმოქმნას. ამის საპირისპიროდ, თუ ინსერცირებული ველური ტიპის გენის პროდუქტის დოზის ცვლილებით,
ან დელეცირებული ფუძეთა წყვილის რაოდენობა სამის როდესაც ჰომოლოგიური სეგმენტები გენების გარეთ მდება-
ჯერადია, წაკითხვის ჩარჩო არ გადაადგილდება და ტრანსლირებულ რეობს (იხ. მე-6 თავი). ამისგან განსხვავებით, მსგავსმა
გენის პროდუქტში მოხდება შესაბამისი ამინომჟავას ინსერცია მუტაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს თავად კოდირებული
ან დელეცია. უფრო დიდი ზომის ინსერციებს ან დელეციებს, ცილის ბუნების ცვლილება, როდესაც რეკომბინაციას ადგილი
რომელთა ზომა მერყეობს 100- დან 1000-ზე მეტ ნუკლეოტიდთა აქვს ერთი ოჯახის სხვადასხვა გენს შორის (იხ. მე-11 თავი)
წყვილამდე, “ინდელები” ეწოდება, როგორც ეს განხილული ან სხვადასხვა ქრომოსომაზე მდებარე გენებს შორის (იხ.
იყო პოლიმორფიზმების მაგალითზე. მათ შეუძლიათ გენის მე-15 თავი). დნმ-ის ერთი ძაფის საპირისპირო ორიენტაციის
რამდენიმე ეგზონზე იმოქმედონ და გენის მაკოდირებელი ორ მსგავს თანამიმდევრობას შორის ანომალიური დაწყვილება
თანამიმდევრობების მნიშვნელოვანი დარღვევები გამოიწვიონ. და რეკომბინაცია ინვერსიას იწვევს. მაგალითად, ჰემოფილია
ინსერციის მუტაციის ერთ-ერთი ტიპია მობილური ელე- A-ს ყველა შემთხვევის თითქმის ნახევარი განპირობებულია
მენტის ინსერცია, როგორიცაა მაგალითად განმეორებადი რეკომბინაციით, რომელიც მიმართულებას უცვლის ზოგიერთ
დნმ-ის წარმომადგენელი LINE ოჯახის ელემენტი. ნანახია, ეგზონს, რითაც არღვევს გენის სტრუქტურას (სურ. 4-5).
დაავადებებში კარგადაა ცნობილი მშობლისეული წარმომავლობის

დინამიკური მუტაციები ეფექტი, რომელიც სპეციფიკურია კონკრეტული დაავადე-
ბისათვის (იხ. მე-12 თავი). ამგვარი სხვაობები გამოწვეულია
ზოგიერთი დაავადების დროს მუტაციებს მარტივ ნუკლეო- ოოგენეზის და სპერმატოგენეზის ფუნდამენტური ბიოლო-
ტიდურ განმეორებადობათა თანამიმდევრობების ამპლი- გიური განსხვავებებით, თუმცა შეიძლება აგრეთვე განპირობებული
ფიკაცია განაპირობებს. მაგალითად, ეგზონის მაკოდირებელ
უბანში, ეგზონის არატრანსლირებად უბანში ანდა
ინტრონში მდებარე მარტივი განმეორებადობები, როგო-
რიცაა (CGG)n, (CAG)n ან (CCTG)n, შეიძლება ექსპანსირდეს
პერსონალიზებული გენომიკა და მომხმარებლის
ადამიანის ტიპურ გენომში აღმოჩენილი ვარიაციები როლი
ინდივიდუალური გენომების სექვენირების მზარდმა შესაძლებლობებმა

ადამიანები ერთმანეთისგან მრავალი ბიოლოგიური ფუნქციით არა მარტო სამეცნიერო კვლევებს და კლინიკური ლაბორატორიების
განსხვავდებიან, რაც გარკვეულწილად განპირობებულია განვითარებას შეუწყო ხელი, არამედ იგი რევოლუციური
მათი გენომების მრავალფეროვნებით. ნებისმიერი ადამიანის აღმოჩნდა მომხმარებლისთვისაც, პირდაპირი მომხმარებლის
გენომი შეიცავს შემდეგს: გენომიკის (Direct to Consumer (DTC)) განვითარების თვალსაზრისით,
• ≈5-10 მილიონი SNP (განსხვავებულია სხვადასხვა პოპულაციაში) როდესაც პოტენციურ მომხმარებელს პირდაპირ სთავაზობენ
• 25,000-50,000 იშვიათი ვარიანტი პრივატული ან ადრე პოლიმორფიზმების და მთლიანი გენომის სექვენირებასაც კი;
გამოვლენილი მუტაციები ტესტირებული ინდივიდების ამგვარად მომხმარებელს შეუძლია თავი აარიდოს სამედიცინო
0,5%-ზე ნაკლებში) პერსონალის ჩართულობას.
ჯერ კიდევ არაა ცნობილი გენომის რა სახის კვლევა იქნება
• ფუძეთა წყვილის ≈75 ახალი მუტაცია, რომელიც არც ერთი ყველაზე გამოსადეგი ყოველდღიურ კლინიკურ პრაქტიკაში;
მშობლის გენომში არ არის ნანახი თუმცა, სავარაუდოდ, კონკრეტული დაავადებების შემთხვევაში
• 3-7 ახალი CNV, რომელიც მოიცავს ≈500 კბ დნმ-ს ასეთი კვლევები მით უფრო სწრაფად განვითარდება, რაც
უფრო გაიზრდება ჩვენი ცოდნა, მოწოდებული იქნება პროფესიული
• 200,000-500,000 ინდელი (1-50 ფწ) (განსხვავდება პრაქტიკული გაიდლაინები და შეიცვლება სადაზღვევო
სხვადასხვა პოპულაციაში) კომპანიების დამოკიდებულება. ზოგიერთმა ჯგუფმა დააყენა
• ≈150 ინდელი, რომელიც არ იწვევს წაკითხვის ჩარჩოს კონფიდენციალობის და ჯანდაცვის ინდუსტრიის რეგულირების
გადაადგილებას საჭიროების საკითხი. თუმცა, ამავდროულად, სხვები მზად
• 1-45 კბ 500-1000 დელეცია, რომელიც ≈200 გენის ფარგლებს არიან თავიანთი გენომის სექვენირების მონაცემები (და ზოგიერთ
მოიცავს შემთხვევაში სამედიცინო ინფორმაციაც კი) მეტნაკლებად
მისაწვდომი გახდეს საზოგადოებისთვის.
• ≈200-250 ინდელი, რომელიც იწვევს წაკითხვის ჩარჩოს პროფესიონალების და ზოგადად საზოგადოების დამოკიდებულება
გადაადგილებას ამ საკითხის მიმართ ხშირად მკვეთრად განსხვავებულია, რაც
• 10,000-12,000 სინონიმური SNP დამოკიდებულია იმაზე, მიიჩნევენ თუ არა ისინი ინფორმაციას
ინდივიდის გენომის თანამიმდევრობის შესახებ პრინციპულად
• 4,000-5,000 გენში მდებარე 8,000-11,000 არასინონიმური სამედიცინო ან პერსონალური ხასიათის ინფორმაციად. ჯანდაცვის
SNP ინდუსტრიაში და სახელმწიფო სტრუქტურებში მომუშავე
• 175-500 იშვიათი არასინონიმური ვარიანტი პირდაპირი მომხმარებლის ტესტირების კრიტიკოსები და
• 1 ახალი არასინონიმური მუტაცია კანონმდებლები ყურადღებას ამახვილებენ კლინიკურ სარგებელზე,
რეგულაციურ სტანდარტებზე, სამედიცინო მეთვალყურეობაზე,
• ≈100 ნაადრევი stop-კოდონი გენეტიკური კონსულტირების შესაძლებლობაზე და კონფი-
• 40-50 სპლაის-საიტის დარღვევის გამომწვევი ვარიანტი დენციალობაზე. პირდაპირი მომხმარებლის ტესტირების მხარ-
დამჭერები და თავად მომხმარებლებიც კი საუბრობენ ინფორმაციის
• ფუნქციის დაკარგვის მქონე 250-300 გენის ვარიანტი თავისუფლებაზე, კონფიდენციალობაზე, სოციალური და პირადი
• ≈25 სრულად ინაქტივირებული გენი ცნობიერების გაზრდაზე, საზოგადოების განათლებაზე და
მომხმარებლის უფლებათა გაფართოების შესაძლებლობაზე.
ინდივიდუალური გენომის ინფორმაციის შესაძლებლობა მზარდი
გამეტოგენეზის დროს, რასაც დინამიკური მუტაცია ეწო- კომერციული პროდუქტი ხდება და სინამდვილეში რეალურად
დება და ხელი შეუშალოს გენის ნორმალურ ექსპრესიას ან პერსონალურიცაა. ამ მხრივ, მრავალი გადაუჭრელი სამეცნიერო,
ეთიკური და კლინიკური საკითხების მიუხედავად ნათელია,
ცილის ნორმალურ ფუნქციას. განმეორებადობების არსებობა რომ მომავალში ინდივიდუალური გენომის თანამიმდევრობათა
მაკოდირებელ უბანში განაპირობებს ანომალიური ცილის შესწავლა თანამედროვე სტუდენტების სამედიცინო პრაქტიკის
წარმოშობას, მაშინ როდესაც მისმა ექსპანსიამ გენის მნიშვნელოვანი ნაწილი გახდება.
ტრანსკრიბირებად, მაგრამ არატრანსლირებად უბნებში
შესაძლოა ხელი შეუშალოს ტრანსკრიფციას, ი-რნმ-ს პროცე-
სინგს ან ტრანსლაციას. ზუსტად არ არის დადგენილი, თუ იყოს გარკვეული განმეორებადობის ექსპანსიის მატარებელი
როგორ წარმოიშობა დინამიკური მუტაციები; ისინი ძალიან გამეტების სელექციითაც.
ჰგვანან მიკროსატელიტურ პოლიმორფიზმებს, თუმცა მათი
ექსპანსია გაცილებით უფრო დიდი ზომისაა, ვიდრე ეს ნანახია
მიკროსატელიტურ ლოკუსებში. ვარიაციები ინდივიდუალურ გენომებში
მარტივი ნუკლეოტიდის განმეორებათა ექსპანსიით გამო-
წვეული დაავადებები უფრო დეტალურად მე-7 და მე-12 ადამიანის დიპლოიდური გენომების პირდაპირმა ანალიზმა
თავებშია განხილული. დინამიკური მუტაციებით გამოწვეულ აჩვენა, თუ რა რაოდენობის და რა ტიპის ვარიაციებია
მოსალოდნელი ნებისმიერ მოცემულ გენომში. პირველად

ადამიანის (მამაკაცის) გენომის სექვენირება მოხდა 2007 კლინიკური სექვენირების კვლევები
წელს. ამჟამად უკვე სექვენირებულია ათობით ათასი
ინდივიდუალური გენომი; მათი ნაწილი განხორციელდა გენომური მედიცინის კონტექსტში უმთავრესი კითხვა ის
საერთაშორისო კვლევითი კონსორციუმის მიერ, რომელიც არის, თუ როგორი ზეგავლენა აქვს თანამიმდევრობების
შეისწავლიდა ადამიანის გენეტიკურ მრავალფეროვნებას გარკვეულ ვარიანტებს ან/და გენომის ექსპრესიის თავი-
ჯანმრთელობასა და დაავადებასთან მიმართებაში, ხოლო სებურებებს დაავადების განვითარებაზე, მის მიმდინარეობაზე
ნაწილი - კლინიკურ კონტექსტში, კონკრეტულ პაციენტში ან/და მკურნალობაზე. როგორც უკვე განვიხილეთ, ადამიანის
დაავადების გამომწვევი მიზეზის დასადგენად. გენომის კონსტიტუციურ ვარიანტებს შესაძლოა პირდაპირი
საინტერესოა, რა გამოვლინდა ასეთი კვლევების შედე- ან არაპირდაპირი გავლენა ჰქონდეს გენის ფუნქციაზე.
გად? ადამიანის ინდივიდუალური გენომები, როგორც წესი, გარკვეული კლინიკური მდგომარეობის დროს მოწოდე-
5-დან 10 მილიონამდე SNP-ს შეიცავს; აქედან, იმის გათვალის- ბულია მთლიანი გენომების (ე. წ. მთლიანი გენომის სექვე-
წინებით თუ პოპულაციის რომელ ნაწილს იკვლევდნენ, ნირება) ან გენომის მხოლოდ მაკოდირებელი ეგზონების (ე.
დაახლოებით მეოთხედი ან მესამედი ახალი ვარიანტებია წ. მთლიანი ეგზომის სექვენირება) სექვენირება (დეტალურად
(იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). ეს მიუთითებს იმაზე, რომ განხილულია მე-16 თავში). მთლიანი გენომის და მთლიანი
ჩვენს სახეობაში აქამდე აღწერილი SNP-ების რიცხვი ჯერ ეგზომის სექვენირება გამოიყენება დე ნოვო მუტაციების
კიდევ არასრულია, თუმცა, სავარაუდოდ, ახალი SNP-ების (როგორც წერტილოვანი, ისე CNV-ები) დასადგენად, რომლებიც
წილი მით უფრო დაიკლებს, რაც უფრო მეტ გენომს შეის- იწვევს მრავალ კომპლექსურ და უცნობი ეტიოლოგიის
წავლიან უფრო მეტ პოპულაციაში. დაავადებებს, როგორიცაა, მაგალითად, ნერვული სისტემის
ამ ვარიაციებს შორის არის ვარიანტები, რომელთაც ან ფსიქიკური განვითარების დარღვევები: აუტიზმი, შიზო-
შესწავლილი, სავარაუდო ან საეჭვო კლინიკური მნიშვნელობა ფრენია, ეპილეფსია, გონებრივი უნარშეზღუდულობა და
აქვთ. დღემდე ჩატარებული კვლევების შედეგად ცნობილია, განვითარების შეფერხება.
რომ ყოველი გენომი 50-დან 100-მდე ვარიანტს შეიცავს, კლინიკური სექვენირებით შესაძლებელია როგორც
რომლებიც ამა თუ იმ მემკვიდრული დაავადების გან- გერმინაციული, ისე სომატური ვარიანტების აღმოჩენა.
ვითარებაში მონაწილეობენ. უფრო მეტიც, ყოველი გენომი მაგალითად, სიმსივნის დროს სხვადასხვა მეთოდს გამოიყენებენ
ცილის მაკოდირებელ გენებში ათასობით არასინონიმურ სიმსივნურ ქსოვილში სომატური მუტაციების შესასწავლად
SNP-ს შეიცავს და ზოგიერთი მათგანი, სავარაუდოდ, ცილის და იმ გენების განსაზღვრისთვის, რომლებიც სავარაუდოდ,
ფუნქციას ცვლის. ამასთან, ყოველი გენომი დაახლოებით სიმსივნის განვითარებაში მონაწილეობენ (იხ. მე-15 თავი).
200-დან 300-მდე ფუნქციის დაკარგვის მუტაციას შეიცავს
და ზოგიერთი მათგანი ინდივიდის გენის ორივე ალელშია მუტაციის და პოლიმორფიზმის გავლენა
წარმოდგენილი. კლინიკურ პრაქტიკაში ამ ყველაფერს
დიდი მნიშვნელობა აქვს, როდესაც საქმე ეხება პაციენტის ნათელია, რომ პოპულაციაში არსებული ახალი საზიანო
გენომის სექვენირების შედეგების ინტერპრეტაციას, მუტაციები ან იშვიათი ვარიანტები კლინიკურად მნიშვნელოვანია,
განსაკუთრებით კი მაშინ, როდესაც საჭიროა ისეთი გენების თუმცა არანაკლებად საინტერესოა გავრცელებული
მუტაციების ინტერპრეტაცია, რომელთა ფუნქცია ჯერ ზუსტად პოლიმორფული ვარიანტებიც, რომელთაც აგრეთვე შესაძლოა
არაა ცნობილი (იხ. მე-16 თავი). სამედიცინო მნიშვნელობა ჰქონდეს. პოლიმორფული ვარიანტების
ინდივიდუალური გენომის სექვენირების საინტერესო და გარკვეული წილი საკუთრივ გენებზე მოდის, ამგვარი ლოკუსების
გაუთვალისწინებელი ასპექტი ის არის, რომ ადამიანის კვლევა სხვადასხვა ალელის მიერ კოდირებული ცილების
რეფერენსული გენომის მონაცემთა ბაზა ჯერ კიდევ არ შეიცავს ვარიანტების შესწავლის გზით არის შესაძლებელი. ცნობილია,
დნმ-ის მნიშვნელოვან რაოდენობას, რომელიც დაუსაბუთებელია, რომ ნებისმიერი ადამიანი შეიძლება ატარებდეს სტრუქ-
არ არის აღწერილი და აღმოჩენილია ადამიანის თითქმის ტურულად განსხვავებული პოლიპეპტიდის წარმომქმნელ
ყველა სექვენირებულ გენომში. ასეთი “ახალი” თანამიმ- ორ განსხვავებულ ალელს ცილის მაკოდირებელ ლოკუსთა
დევრობების გამოვლენა მხოლოდ დამატებითი გენომების დაახლოებით 20%-ში; როდესაც ადარებენ სხვადასხვა
სექვენირებით მოხდება. შესაბამისად, ჩვენს 7-მილიარდიან გეოგრაფიული და ეთნიკური წამომავლობის ადამიანს, მათში
მოსახლეობაში ნანახი ადამიანის ყველა სექვენირებული პოლიმორფული ცილების რაოდენობა კიდევ უფრო მეტია.
გენომის სრული ნაკრები, რომელიც სავარაუდოდ, 20-40 ამასთან, მაშინაც კი, როდესაც გენის პროდუქტები იდენტურია,
მეგაბასით დიდია რეფერენსული გენომის მონაცემთა ბაზაზე, სხვადასხვა ინდივიდში ამ პროდუქტის ექსპრესიის დონე
ჯერ კიდევ შესასწავლია. შეიძლება საგრძნობლად განსხვავებული იყოს, რაც
რა შთამბეჭდავიც არ უნდა იყოს ადამიანის გენეტიკური განპირობებულია გენეტიკური და ეპიგენეტიკური ფაქტორების
მრავალფეროვნების თანამედროვე მიღწევები, ნათელია, კომბინაციით, როგორც ეს მე-3 თავში განვიხილეთ.
რომ აღმოსაჩენი ჯერ კიდევ ბევრია; ეჭვს არ იწვევს ის ამრიგად, ადამიანის სახეობაში არსებობს ბიოქიმიური
ფაქტიც, რომ შესასწავლია კიდევ მილიონობით SNP და სხვა ინდივიდუალობის მნიშვნელოვანი ხარისხი, რაც განპი-
ვარიანტები, ისევე როგორც მათი გავლენა ადამიანის რობებულია ფერმენტების და გენების სხვა პროდუქტების
ჯანმრთელობასა და სხვადასხვა დაავადების განვითარებაზე შემადგენლობთ. რადგანაც მრავალი კოდირებული ბიოქიმიური
და მარეგულირებელი გზა ფუნქციურად და ფიზიოლოგიუ-
.
რად ურთიერთქმედებს ერთმანეთთან, შეგვიძლია დავას- სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ
კვნათ, რომ ყოველ ადამიანს, მისი ჯანმრთელობის მდგომა-
Alkan C, Coe BP, Eichler EE: Genome structural variation discovery and
რეობის მიუხედავად, უნიკალური, გენეტიკურად განპირობებული genotyping, Nature Rev Genet 12:363–376, 2011.
ქიმიური შემადგენლობა აქვს და, შესაბამისად უნიკალურად Bagnall RD, Waseem N, Green PM, Giannelli F: Recurrent inversion
პასუხობს გარემოს, კვებით და ფარმაკოლოგიურ ზეგავლენას. breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe
hemophilia A, Blood 99:168–174, 2002.
ქიმიური ინდივიდუალურობის კონცეფცია, რომელიც Crow JF: The origins, patterns and implications of human spontaneous
პირველად დაახლოებით ერთი საუკუნის წინ შემოგვთავაზა mutation, Nature Rev Genet 1:40–47, 2000.
ბრიტანელმა ექიმმა გაროდმა, დღესაც აქტუალური რჩება. Gardner RJ: A new estimate of the achondroplasia mutation rate, Clin
Genet 11:31–38, 1977.
ადამიანის გენომზე საუბრისას დღესაც უპასუხოდ რჩება Kong A, Frigge ML, Masson G, et al: Rate of de novo mutations and the
ზოგადი შეკითხვა, თუ რა არის ნორმა ადამიანის ბიოლოგიასა importance of father’s age to disease risk, Nature 488:471–475, 2012.
და კლინიკურ მედიცინასთან მიმართებაში. Lappalainen T, Sammeth M, Friedlander MR, et al: Transcriptome and
genome sequencing uncovers functional variation in humans, Nature
ეს კონცეფცია უფრო დეტალურად იქნება განხილული 501:506–511, 2013.
შემდგომ თავებში, როდესაც ჩვენ ვისაუბრებთ ჯერ გენომურ MacArthur DG, Balasubramanian S, Rrankish A, et al: A systematic
და ქრომოსომულ მუტაციებზე (მე-5 და მე-6 თავები), ხოლო survey of loss-of-function variants in human protein-coding genes,
Science 335:823–828, 2012.
შემდეგ გენურ მუტაციებზე და პოლიმორფიზმებზე, რომლებიც McBride CM, Wade CH, Kaphingst KA: Consumers’ view of direct-to-
განსაზღვრავენ გენეტიკური დაავადებების მემკვიდრეობას consumer genetic information, Ann Rev Genomics Hum Genet
(მე-7 თავი) და გავლენა აქვთ მათ გამოვლინებაზე ოჯახებსა 11:427–446, 2010.
Stewart C, Kural D, Stromberg MP, et al: A comprehensive map of mobile
და პოპულაციებში (მე-8 და მე-9 თავები). element insertion polymorphisms in humans, PLoS Genet 7:e1002236,
2011.
ძირითადი ლიტერატურა Sun JX, Helgason A, Masson G, et al: A direct characterization of human
mutation based on microsatellites, Nature Genet 44:1161–1165, 2012.
Olson MV: Human genetic individuality, Ann Rev Genomics Hum Genet
13:1–27, 2012.
Strachan T, Read A: Human molecular genetics, ed 4, New York, 2010,
Garland Science.
The 1000 Genomes Project Consortium: An integrated map of genetic

variation from 1,092 human genomes, Nature 491:56–65, 2012.
Willard HF: The human genome: a window on human genetics, biology
and medicine. In Ginsburg GS, Willard HF, editors: Genomic and personal-
ized medicine, ed 2, New York, 2013, Elsevier.
ჰქონდათ. თუ გავითვალისწინებთ, რომ ეს შემთხვევები
1. სხვადასხვა თანამიმდევრობის მქონე პოლიმორფიზმი შეიძლება გამოწვეული იყო ახალი მუტაციებით, როგორი იქნება მუტაციის
გამოწვეული იყოს მრავალი მექანიზმით. აღწერეთ და შეადარეთ მოსალოდნელი სიხშირე ანირიდიის ლოკუსში? რა ვარაუდებზეა
პოლიმორფიზმების სხვადასხვა ტიპები, რომელთაც აქვთ დაფუძნებული ეს შეფასება და რატომ შეიძლება იყოს მისი
შემდეგი ეფექტი: სიხშირე ძალიან დაბალი ან ძალიან მაღალი?
ა. გენის ან გენების დოზის ცვლილება 3. პოლიმორფიზმის რომელი ტიპი იქნება ყველაზე ეფექტური
მთელ მოსახლეობაში ორი ინდივიდის ერთმანეთისგან გასარჩევად:
ბ. მრავლობითი ამინომჟავების თანამიმდევრობათა ცვლილება SNP, მარტივი ინდელი თუ მიკროსატელიტი? დაასაბუთეთ
ცილის მაკოდირებელი გენის პროდუქტში თქვენი მოსაზრება.
გ. გენის მიერ წარმოქმნილი რნმ-ის საბოლოო სტრუქტურის 4. მოცემულია უჯრედების ორი ხაზი, რომლებიც ერთმანეთისაგან
ცვლილება 100 უჯრედული გაყოფის სერიით განსხვავდება. თუ
გაითვალისწინებთ სხვადასხვა ტიპის ვარიანტების მუტაციის
დ. ქრომოსომის უბანში გენების თანამიმდევრობათა ცვლილება სიხშირეს, რამდენად განსხვავებული იქნება ამ ორი ხაზის
გენომები?
ე. თვალსაჩინო ეფექტი არ აღინიშნება
5. შეადარეთ ქვემოთ ჩამოთვლილი ფაქტორების გავლენა ნებისმიერი
2. ანირიდია არის თვალის დაავადება, რომელსაც თვალის ფერადი გენომის მუტაციის საერთო სიხშირეზე: მშობლების ასაკი,
გარსის აბსოლუტური ან ნაწილობრივი არარსებობა ახასიათებს; მუტაციის ცხელი წერტილები, ინტრაქრომოსომული ჰომოლოგიური
იგი ყოველთვის განპირობებულია შესაბამის გენში მომხდარი რეკომბინაცია, მშობლისეული გენომების გენეტიკური
მუტაციით. ერთ პოპულაციაში 40 წლის მანძილზე გაჩენილი ცვალებადობა.
4,5 მილიონი ახალშობილიდან ანირიდიის დიაგნოზი 41 ბავშვს
დაუსვეს, რომელთა მშობლებს ნორმალური მხედველობა
თ ა ვი 5
კლინიკური ციტოგენეტიკის და
გენომური ანალიზის პრინციპები
კლინიკური ციტოგენეტიკა არის ქრომოსომების, მათი რომლებიც გამოწვეულია, როგორც ცალკეულ ქრომოსომაში
სტრუქტურისა და მათი მემკვიდრეობის შემსწავლელი აღმოჩენილი ასეულ ათასობით გენის, ასევე ქრომოსომის
დარგი, რომელიც გამოიყენება სამედიცინო გენეტიკის განსაზღვრულ უბანზე განლაგებული გენების მცირე რაოდე-
პრაქტიკაში. უკვე 50 წელია, რაც ცნობილი გახდა, რომ ნობის გენომური დისბალანსით. ამ პრინციპების გამოყენებას
ქრომოსომული დარღვევებით, ქრომოსომის მიკროსკო- ზოგიერთი ყველაზე გავრცელებული და კარგად შესწავლილი
პულად ხილული სტრუქტურული ან რაოდენობრივი ცვლი- ქრომოსომული და გენომური დარღვევის დროს მე-6 თავში
ლებებით შეიძლება აიხსნას რიგი კლინიკური ანომალიები, განვიხილავთ.
რომლებიც ქრომოსომული დაავადებების სახელით არის
ცნობილი. ქრომოსომული მასალის სრული ნაკრების შეს-
წავლის შედეგად სამედიცინო გენეტიკაში პირველად ციტოგენეტიკის და გენომის ანალიზის
ციტოგენეტიკოსებმა დასახეს გენომურ დონეზე კვლევის
პერსპექტივები. თანამედროვე ქრომოსომული ანალიზი – შესავალი
ციტოლოგიურ და გენომურ დონეებზე სიზუსტითა და მაღალი ადამიანის ქრომოსომების მორფოლოგია და ორგანიზაცია,
რეზოლუციით გამორჩეული მეთოდი – უდიდესი მნიშვნე- ისევე როგორც მათი მოლეკულური და გენომური შედგე-
ლობის სადიაგნოსტიკო მეთოდია კლინიკური მედიცინის ნილობა, მე-2 და მე-3 თავებში იყო აღწერილი. იმისათვის,
მრავალ დარგში. ამ თავში აღწერილია გენომის ანალიზის რომ უჯრედი გამოსადეგი იყოს ქრომოსომული ანალიზისათვის,
თნამედროვე მიდგომები, როგორიცაა ქრომოსომული მას უნდა ჰქონდეს კულტურაში ზრდის და სწრაფი დაყოფის
მოკროარეები და მთლიანი გენომის სექვენირება, რომელთა უნარი. ყველაზე ადვილად მოსაპოვებელი უჯრედები,
შესაძლებლობები და მგრძნობელობა შთამბეჭდავად რომლებიც ამ მოთხოვნებს პასუხობენ, სისხლის ლეიკოციტებია,
გაუმჯობესდა. ამასთანავე კვლავ აქტუალური რჩება გასაკუთრებით – T ლიმფოციტები. ციტოგენეტიკური ანალიზი-
ქრომოსომების კვლევის ძირითადი მიკროსკოპული ანალი- სათვის გამოსადეგი უჯრედების მოკლევადიანი კულტურის
ზის მეთოდებიც (სურ. 5-1). დასამზადებლად იღებენ პერიფერიული სისხლის ნიმუშს,
ქრომოსომული დარღვევები გენეტიკური დაავადებების საიდანაც გამოყოფენ ლეიკოციტებს, ათავსებენ მათ ქსოვი-
უდიდეს ნაწილს განაპირობებს. ამ დარღვევებით აიხსნება ლური კულტურის საკვებ არეში და იწვევენ უჯრედთა დაყოფის
რეპროდუქციის უნარის დაქვეითების, თანდაყოლილი მან- სტიმულაციას. რამდენიმე დღის შემდეგ დაყოფად უჯრედებს
კებისა და გონებრივი უნარშეზღუდულობის შემთხვევათა აჩერებენ მეტაფაზაში ისეთი ქიმიური ნივთიერებების
მნიშვნელოვანი ნაწილი; განსაკუთრებულია მათი როლი მოქმედებით, რომლებიც მიტოზური თითისტარას ინჰიბირებას
ავთვისებიანი დაავადებების პათოგენეზში. სპეციფიკური იწვევს. ბირთვიდან ქრომოსომების გამოსათავისუფლებლად
ქრომოსომული ანომალიებით არის განპირობებული ასობით უჯრედებს ათავსებენ ჰიპოტონურ ხსნარში, შემდეგ ახდენენ
სინდრომი, რომელთა იდენტიფიკაცია შესაძლებელია და ქრომოსომათა ფიქსაციას, გადააქვთ სასაგნე მინაზე და ერთ-
რომლებიც, მთლიანობაში უფრო ხშირია, ვიდრე ყველა ერთი იმ მეთოდით ღებავენ, რომელიც გათვალისწინებული
ერთეული გენით გამოწვეული დაავადებები ერთად აღებული. იყო კონკრეტული დიაგნო სტიკური პროცედურისთვის. ამის
ციტოგენეტიკური დარღვევები გვხვდება ცოცხლადშობილე- შემდეგ უჯრედები მზადაა ანალიზისათვის.
ბის თითქმის 1%-ში, 35 წელს გადაცილებული იმ ქალების მიუხედავად იმისა, რომ პერიფერიული სისხლის
ორსულობათა 2%-ში, რომლებსაც ჩაუტარდათ პრენატალური უჯრედული კულტურების შესწავლა მოსახერხებელია სწრაფი
დიაგნოსტირება, აგრეთვე ორსულობის პირველი ტრიმეს- კლინიკური ანალიზისათვის, ამ ობიექტის უარყოფითი მხარე
ტრის სპონტანური აბორტული ემბრიონების 50%-ში. ისაა, რომ ლიმფოციტები კულტურაში ცოტა ხანს (3-4 დღეს)
სამედიცინო გენეტიკის სფეროა ანალიზების დიდი სპექტრი, ცოცხლობენ. სამუდამოდ შენახვისათვის და მოლეკულური
დაწყებული ქრომოსომების სტრუქტურისა და რაოდენობის კვლევისათვის გრძელვადიანი კულტურების მიღება შესა-
ცვლილებებით, რომელთა აღმოჩენა მიკროსკოპულად არის ძლებელია სხვა ქსოვილებიდან. კანის ბიოფსია, რომელიც
შესაძლებელი, დამთავრებული გენომის სტრუქტურისა და მსუბუქი ქირურგიული პროცედურაა, იძლევა ქსოვილებს,
თანამიმდევრობის ანომალიით, რომლის ნახვაც შესაძლებელია რომლებიც კულტურაში წარმოქმნიან ფიბრობლასტებს;
მთლიანი გენომის სექვენირებით (იხ. სურ 5-1). ამ თავში ფიბრობლასტები გამოიყენება სხვადასხვა სახის ბიოქიმიურ
განვიხილავთ ქრომოსომის და გენომის ანალიზის პრინციპებს და მოლეკულურ გამოკვლევაში, აგრეთვე ქრომოსომული
და გავამახვილებთ ყურადღებას ქრომოსომულ და რეგიონულ და გენომური ანალიზისათვის. ლეიკოციტები კულტურაში
მუტაციებზე რომელზეც წინა თავში უკვე ვისაუბრეთ. ჩვენ შეიძლება გადაიქცნენ ლიმფობლასტოიდურ უჯრედულ
მხოლოდ იმ დაავადებების განხილვით შემოვიფარგლებით, ხაზებად, რომლებიც პოტენციურად “უკვდავი” უჯრედებია.
გარჩევადობის ერთეული მიახლოებითი ზომა ტიპური დიაგნოსტიკური

მიდგომა
ჰაპლოიდური გენომი s3,000,000,000 bp
109 –სტანდარტული
კარიოტიპირება
108 მთლიანი ქრომოსომა 50-250,000,000 bp
ქრომოსომული ბენდი
107 (400-500 ბენდის სტადია) 5-15,000,000 bp რუტინული ბენდირება
ფუძეთა წყვილი
გარჩევადობის ზრდა
ქრომოსომული ბენდი 1-3,000,000 bp მაღალი გარჩევადობის
106 (850 ბენდის სტადია) ბენდირება
გენომის შედარებითი
ჰიბრიდიზაცია
105 სუბმიკროსკოპული 50-250,000 bp
უბანი, FISH ანალიზი
ქრომოსომული მიკროარეები
104
103
102
ნუკლეოტიდ(ებ)ი 1-1,000 bp მთლიანი გენომის
სექვენირება
10
1
სურ. 5-1 ქრომოსომული და გენომური ანალიზის გარჩევადობის სპექტრი. გარჩევადობის და
ეფექტურობის ტიპური დიაპაზონი სხვადასხვა დიაგნოსტიკური მიდგომების დროს, რომლებიც რუტინულად
გამოიყენება ქრომოსომული და გენომური ანალიზის ჩასატარებლად. უფრო დაწვრილებითი ინფო-
რმაციისთვის და მაგალითებისთვის იხილეთ ტექსტი. FISH, ფლუორესცენტული ინ სიტუ ჰიბრიდიზაცია.
ძვლის ტვინის აღება ინვაზიური პროცედურაა და გულისხმობს ხარისხი, მგრძნობელობა, იზრდება ქრომოსომისა და გენომის
ძვლის ტვინის ბიოფსიას. მას ის უპირატესობა აქვს, რომ ანალიზის შესაძლებლობები (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
შეიცავს მრავალრიცხოვან დაყოფად უჯრედებს, რომლებიც
მხოლოდ ხანმოკლე კულტივირებას საჭიროებენ ან კულტი-
ვირება საერთოდ არ სჭირდებათ. ეს მეთოდი ძირითადად ქრომოსომების იდენტიფიკაცია
გამოიყენება საეჭვო ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი
წარმონაქმნების დიაგნოზის გადასამოწმებლად. ამნიონური ადამიანის გენომში გამოვლენილი 24 ტიპის ქრომოსომის
სითხიდან ან ქორიონის ხაოს ბიოფსიიდან მიღებულ ნაყოფის იდენტიფიკაცია ციტოლოგიურ დონეზე ადვილადაა შესა-
უჯრედებს (ამნიოციტებს) ასევე წარმატებულად ზრდიან ძლებელი შეღებვის სხვადასხვა მეთოდის გამოყენებით.
კულტურაში და გამოიყენებენ ციტოგენეტიკური, გენომური, ადამიანის ქრომოსომების შეღებვისათვის იყენებენ სამ
ბიოქიმიური და მოლეკულური ანალიზისათვის. ქორიონის ყველაზე გავრცელებულ ტექნოლოგიას. აქედან ყველაზე
ხაოს უჯრედების ანალიზი შეიძლება მოხდეს აღებისთანავე, ხშირია 1970-იან წლებში შემოღებული გიმზით შეღებვის
კულტივირების გარეშე. აღსანიშნავია, რომ დედის პლაზმაში მეთოდი (G-ბენდირება), რომელიც მთლიანი გენომის
ნანახია მცირე რაოდენობით არაუჯრედული ფეტალური კლინიკური დიაგნოზისა და კვლევის ანალიზის პირველი,
დნმ, რომლის მეშვეობითც შესაძლებელია მთლიანი გენომის ფართოდ გამოყენებული მეთოდი იყო (იხ. სურ. 2-1 და2-10).
სექვენირება (იხ. მე-17 თავი შემდგომი განსჯისათვის). იგი კლინიკური დიაგნოსტიკის მიზნით გენომის სტრუქტურული
გენომის მოლეკულური ანალიზის ჩატარება, მათ შორის და რაოდენობრივი ანომალიების აღმოსაჩენად და დასა-
მთლიანი გენომის სექვენირება, შესაძლებელია ნებისმიერი ხასიათებლად ოქროს სტანდარტს წარმოადგენდა, როგორც
შესაფერისი კლინიკური მასალიდან, რადგან ასეთი გამო- კონსტიტუციური (პოსტნატალური ან პრენატალური), ისე
კვლევები არ საჭიროებს დაყოფად უჯრედებს. ამდენად, შეძენილი (სიმსივნე) დაავადებების დროს.
კვლევების ჩატარება შესაძლებელია უშუალოდ ქსოვილების G-ბენდირება და შეღებვის სხვა მეთოდები გამოიყენება
და სიმსივნის ნიმუშებზე ან პერიფერიულ სისხლზე. ინდივიდუალური ქრომოსომების და მათი ვარიანტების ან
უშედეგო იქნება ჩვენი მცდელობა დავადგინოთ, თუ რომელი ანომალიების აღმოსაჩენად, ქრომოსომების კლასიფიკაციის
მეთოდია უფრო შესაფერისი კონკრეტული დიაგნოსტიკური საერთაშორისოდ მიღებული სისტემის გამოყენებით. მე-5-2
ან საკვლევი მიზნებისათვის, რადგან მეთოდები განუწყვეტლივ იდიოგრამაზე გამოსახულია ადამიანის ნორმალური ქრომოსომული
და სწრაფად განიცდიან სრულყოფას, უმჯობესდება მათი ნაკრების ბენდირების ნიმუში მეტაფაზის სტადიაზე, სადაც
თავი 5 — კლინიკური ციტოგენეტიკის და გენომური ანალიზის პრინციპები 61
ქრომოსომული და გენომური ანალიზის კლინიკური

რაც ნაჩვენებია მე-5-3 სურათზე. ამ რეგიონული დონეების
ჩვენებები იერარქიული დანომვრის სისტემის გამოყენებით შესაძ-
ლებელია ნებისმიერი ბენდის (შესაბამისად, დნმ-ის თანა-
ქრომოსომული ანალიზის ჩატარება, როგორც რუტინული მიმდევრობის და მასში შემავალი გენების) ზუსტი და
დიაგნოსტიკური საშუალება მიზანშეწონილია კლინიკურ ერთმნიშვნელოვანი დახასიათება.
მედიცინაში გამოვლენილი რიგი სპეციფიკური ფენოტიპების
დროს. არსებობს ზოგადი კლინიკური მდგომარეობები, მეტაფაზაში ცენტრომერის მდებარეობის მიხედვით
როდესაც ნაჩვენებია ციტოგენეტიკური და გენომური განასხვავებენ ადამიანის ქრომოსომების სამ ტიპს (იხ. სურ.
ანალიზის ჩატარება. ესენია: 5-2): მეტაცენტრულ ქრომოსომას ცენტრომერი დაახლოე-
• განვითარების პრობლემები. ჩამორჩენა ზრდაში და ბით შუაში აქვს და მისი ორივე მხარი თითქმის ერთნაირი
განვითარებაში, დისმორფული სახე, მრავლობითი მანკები, სიგრძისაა. სუბმეტაცენტრულ ქრომოსომას ცენტრომერი
ტანმორჩილობა, ჩამოუყალიბებელი გენიტალიები და
გონებრივი უნარშეზღუდულობა ხშირად აღინიშნება შუაში არა აქვს და მისი მხრები სხვადასხვა სიგრძისაა; ხოლო
ქრომოსომული დარღვევების მქონე ბავშვებში. თუ ბავშვს აკროცენტრული ქრომოსომის ერთი მხარი გაცილებით
არა აქვს ცნობილი არაქრომოსომული დარღვევის ზუსტი გრძელია, ვიდრე მეორე და მისი ცენტრომერი ახლოსაა ერთ
დიაგნოზი და აღენიშნება რამდენიმე ზემოთ ჩამოთვლილი რომელიმე ბოლოსთან. არსებობს ქრომოსომის მეოთხე ტიპი,
პრობლემა, მას უნდა ჩაუტარდეს ქრომოსომული და გენომური ტელოცენტრული ქრომოსომა, რომლის ცენტრომერი ქრომო-
ანალიზი.
• მკვდრადშობადობა და ნეონატალური სიკვდილი. მკვდრად- სომის ერთ ბოლოშია მოთავსებული და აქვს მხოლოდ ერთი
შობადობის შემთხვევაში ქრომოსომული დარღვევის მხარი; მიუხედავად იმისა, რომ ადამიანის ნორმალურ
ალბათობა გაცილებით მეტია (დაახლოებით 10%-მდე), კარიოტიპში ასეთი ქრომოსომა არ გვხვდება, იგი ზოგჯერ
ვიდრე ცოცხლადშობადობის დროს (დაახლოებით 0,7%). აღინიშნება ქრომოსომული აბერაციის დროს. ადამიანის
ამასთანავე, ქრომოსომული დაავადებები უფრო ხშირია აკროცენტულ ქრომოსომებს (მე-13, მე-14, მე-15, 21-ე და
ახალშობილებში, რომლებიც დაიღუპნენ ნეონატალურ
პერიოდში (დაახლოებით 10%). მკვდრადშობადობის და 22-ე ქრომოსომებს) აქვთ დამახასიათებელი მცირე ქრომატინული
ნეონატალური სიკვდილის შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს მასა ე.წ. თანამგზავრები (სატელიტები), რომლებიც
ქრომოსომული ანალიზი, რომლის დროსაც არაა დაკავშირებულია მათ მოკლე მხრებთან წვრილი ღერაკებით
გამორიცხული რომელიმე ქრომოსომული ანომალიის (მეორეული ჭიმებით). ამ ხუთი ქრომოსომული წყვილის
არსებობა. ასეთ შემთხვევაში კარიოტიპირების (ან გენომის ღერაკები შეიცავს რიბოსომული რნმ-ის (რიბოსომების
სკანირების სხვა რომელიმე ფართოპროფილიანი მეთოდის)
ჩატარება მნიშვნელოვანია სწორი გენეტიკური კონსულ- ძირითადი კომპონენტის; იხ. მე-3 თავი) გენების ასობით
ტაციისათვის და მომავალი ორსულობების შემთხვევაში, ასლს და სხვადასხვა განმეორებად თანამიმდევრობას.
პრენატალური დიაგნოსტირებისათვის საჭირო ინფო- გარდა ბენდირების ტიპის ცვლილებებისა, იშვიათად,
რმაციით უზრუნველყოფის მიზნით. რამდენიმე ქრომოსომის გარკვეულ უბნებში ნანახია არა-
• უნაყოფობასთან დაკავშირებული პრობლემები. ქრომო- ღებვადი უბნები, ე. წ. ფრაგილური უბნები, რომელთაც
სომული გამოკვლევა რეკომენდებულია ქალებისთვის,
რომელთაც აღენიშნებათ ამენორეა ან წყვილებისთვის, შეუძლიათ გამოიწვიონ რეგიონული გენომური არა-
რომელთაც აქვთ უშვილობის ან ხშირი თვითნებური აბორტის სტაბილურობა. ცნობილია 80-ზე მეტი ფრაგილური უბანი
ისტორია. უშვილობისა და ორზე მეტი თვითნებური აბორტის და მათი დიდი ნაწილი მემკვიდრულ ვარიანტებს წარმოადგენს.
დროს შემთხვევათა 3-6%- ში ნანახია რომელიმე მშობლის ფრაგილური უბნების მცირე ნაწილი დაკავშირებულია
მიერ ქრომოსომული დარღვევის მატარებლობა. კონკრეტულ კლინიკურ დაავადებებთან; კლინიკურად
• ოჯახის ისტორია. თუ პირველი რიგის ნათესავს დასმული
აქვს ქრომოსომული ან გენომური დაავადების დიაგნოზი ყველაზე მნიშვნელოვანი ფრაგილური უბანი მდებარეობს
ან არსებობს ეჭვი ასეთი დაავადების მატარებლობაზე, ეს X ქრომოსომის გრძელი მხრის ბოლოში, რომელიც მამაკაცებში
საკმარისი ჩვენებაა ქრომოსომული ან გენომური გამოკვლევის არის X-შეჭიდული გონებრივი უნარშეზღუდულობის –
ჩასატარებლად. ფრაგილური X სინდრომი (შემთხვევა 17) – ერთ-ერთი
• ნეოპლაზია. ფაქტობრივად, ყველა სიმსივნე დაკავში- ყველაზე ხშირი მიზეზი ისევე, როგორც იგივე გენეტიკური
რებულია ერთ ან რამდენიმე ქრომოსომულ დარღვევასთან
(იხ. მე-15 თავი). ქრომოსომული და გენომური ანალიზის დეფექტის მატარებელ ზოგიერთ ქალში.
ჩატარება თავად სიმსივნურ ქსოვილში ან ძვლის ტვინში,
ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი ნეოპლაზიის შემთხვევაში,
დაავადების დიაგნოზისა და პროგნოზისათვის საჭირო
ინფორმაციას გვთავაზობს. მაღალი გარჩევადობის ქრომოსომული
• ორსულობა. ხანდაზმული ორსულობა (35 წელი და ზემოთ) ანალიზი
ქრომოსომული ანომალიების განვითარების გაზრდილი
რისკ-ფაქტორია ნაყოფისათვის (იხ. მე-17 თავი). ასეთ
შემთხვევებში, ჩვეულებრივ, პრენატალური სამსახურები სტანდარტული G-ბენდირებით ჩატარებული კარიოტიპირ-
დედას ნაყოფის ქრომოსომულ გამოკვლევას სთავაზობენ. ება 400-550- ბენდიანი სტადიის რეზოლუციით, რომელიც
დღესდღეობით ყველა ასაკის ქალისთვის ხელმისაწვდომია ნანახია სტანდარტულ მეტაფაზურ პრეპარატში, გენომის
არაინვაზიური პრენატალური ტესტირება მთლიანი გენომის
სექვენირების სახით, როგორც ფართოდ გავრცელებული ნებისმიერ ადგილას 5-10 მეგაბასზე დიდი ზომის დელე-
ქრომოსომული დარღვევების სკრინინგ-ტესტი ციების და დუპლიკაციების აღმოჩენის საშუალებას გვაძლევს
(იხ. სურ. 5-1). თუმცა ასეთი რეზოლუციით ჩატარებული
G-ბენდირების მგრძნობელობა შეიძლება უფრო დაბალი
კარგად ჩანს ღია და მუქი ფერის ზოლების მონაცვლეობა. იყოს გენომის იმ უბნებში, სადაც ბენდირების ტიპი
შემდეგ ქრომოსომის თითოეულ მხარზე ინომრება ცალკე- ნაკლებსპეციფიკურია.
ული ბენდი ცენტრომერიდან ტელომერის მიმართულებით,
1
36.2
35 2 3
34.2 26
33 24
24 6 7 11
31 22 22
p 4 5 24 8 9 10
16 22 21 12
15.2 22 23 14 14
21 14 14 15.3
15.1 14 21.2 14 21
12 12 12 12 12
12 13 12 12 12 12
12
12 12 12
12 12 13.1 13 12 12 12
14 21
14.1 13.3 14
14.3 16 21 21.1 21
22 22 14 14
22 24 21.3
22 21
24 24 21 23 22
q 26 22 31 31
24 23 23 23
31 26.1 28 33 25
24 33 24
26.3 31.2 24.2 24.2
32 28 26 35
32 32
41 34
34 34
43
36
X
16 22.2
17 19 20
13 14 15 13.2 18 21 22 21
p 12 11.3 13.2 12 11.3 Y
12 11.3
12
12 11.2 12 12 11.22
12 14 12 12 12 21
13 12
13.2
21 21.2 13.2 12
21 21 22 13.4 21
23 22
21 24
q 23 23
23
31 25
31 26.2 25
33
27
სურ. 5-2. იდიოგრამაზე წარმოდგენილია ადამიანის G-ბენდირებული ქრომოსომები მეტაფაზის

სტადიაზე დაახლოებით 400 ბენდით თითოეულ ჰაპლოიდურ კარიოტიპზე. ქრომოსომების შვილე-
ული ქრომატიდები ისე ახლოს არიან განლაგებული ერთმანეთთან, რომ არ განირჩევიან, როგორც ცალ-
კული სტრუქტურები. ცენტრომერები აღნიშნულია ვიწრო მუქი ნაცრისფერი უბნების სახით, რომლებიც
ერთმანეთისაგან გამოყოფენ p და q მხრებს. თვალსაჩინოებისათვის სურათზე დანომრილია მხოლოდ
G-პოზიტიური ბენდები. ბენდების სრულყოფილი ნუმერაცია წარმოდგენილია მე-5-3 სურათზე. იხილეთ
წყაროები და მტკიცებულებები..
იმისათვის, რომ ქრომოსომული ანალიზის მგრძნობელობა ანალიზის მეთოდის განვითარებამ შესაძლებელი გახადა
გაიზარდოს, საჭიროა ჩატარდეს მაღალი გარჩევადობის რიგი ახალი ე.წ. მიკროდელეციური სინდრომების აღმოჩენა,
ბენდირება (პრომეტაფაზური ბენდირება), რომლის დროსაც რომლებიც გამოწვეულია უფრო მცირე 2-3 მეგაბასი ზომის
მიღებული ქრომოსომები იღებება მიტოზის ადრეულ სტადიაზე გენომური დელეციებით და დუპლიკაციებით (იხ. სურ. 5-1).
(პროფაზაში ან პრომეტაფაზაში), როდესაც ისინი ჯერ კიდევ თუმცა ეს მეთოდიკა იმდენად შრომატევადი და ტექნიკურად
ნაკლებად კონდენსირებულია (იხ. მე-2 თავი). მაღალი რთულია, რომ მთლიანი გენომის ანალიზისათვის ნაკლებად
გარჩევადობის ბენდირება ძირითადად გამოიყენება მაშინ, გამოიყენება.
როდესაც ქრომოსომის ძნელად გამოსავლენ სტრუქტურულ
ანომალიას ვარაუდობენ. პრომეტაფაზური ქრომოსომების ფლუორესცენტული ინ სიტუ ჰიბრიდიზაცია
ჰაპლოიდურ ნაკრებში მოჩანს 550-850 ან მეტი ბენდი, თუმცა
ახლა ამ მეთოდის ნაცვლად უფრო ხშირად გამოიყენება 1990-იანი წლების დასაწყისში მიზნობრივ მაღალი
მიკრომატრიცების ანალიზი (იხ. ქვემოთ ამავე თავში). მე-5-4 გარჩევადობის ქრომოსომულ ბენდირებას წარმატებით
სურათზე ნაჩვენებია ერთი ქრომოსომის ბენდირების ტიპების ჩაენაცვლა ფლუორესცენტული ინ სიტუ ჰიბრიდიზაცია (FISH).
შედარება მაღალი გარჩევადობის სამ სხვადასხვა სტადიაზე, ამ მეთოდის საშუალებით შესაძლებელი გახდა უჯრედში ინ
სადაც ნათლად ჩანს დაგრძელებული ქრომოსომების ანალიზის სიტუ (სიტყვასიტყვით ნიშნავს “ადგილზე”) განესაზღვრათ
შედეგების უფრო მაღალი დიაგნოსტიკური სიზუსტე. 1980- დნმ-ის გარკვეული უბნის არსებობა არარსებობა, აგრეთვე
იანი წლების დასაწყისში მაღალი გარჩევადობის ქრომოსომული შეესწავლათ ქრომოსომათა რაოდენობა და სტრუქტურული
მეტაფაზა ინტერფაზა
15.3
15.2 25
15.1 24
p 14 23
22
22.3 ლოკუს-სპეციფიკური
13.3 22.2
13.2 22.1 21 ზონდები
13.1
12 21.3
11 15.2 15.3
11.1 21.2 15.1
11.2 21.1 14
12 12 13
11.2
13.1 11.1 11.2 12
13.2 11 11.1
13.3
12 11.1
13 11.21 სატელიტური
14 11.22
14 დნმ-ის ზონდები
15 11.23
15
21 16.1 21.1
16.2
q 22
16.3 21.2
21.3
23.1 21
23.2 22 სურ. 5-5. ადამიანის ქრომოსომების ფლუორესცენტული ინ
23.3 22.1
22.2 31.1 სიტუ ჰიბრიდიზაცია მეტაფაზის და ინტერფაზის სტადიებზე
31.1 22.3 31.2 დნმ-ის სამი სხვადასხვა ზონდის გამოყენებით. ზემოთ, დნმ-ის
31.2 23.1
23.2 23.3 31.3 ზონდის ერთი ასლი, რომელიც სპეციფიკურია 4q12 (წითელი
31.3
32 24 32 ფლუორე-სცენცია) და 4q3 1.1 (მწვანე ფლუორესცენცია) ბენდებში
33.1
33.2 33.3 33 მდებარე თანამიმდევრობების მიმართ. ქვემოთ, განმეორებადი
25.1
25.2
25.3
34 a-სატელიტური დნმ-ის ზონდი, რომელიც სპეციფიკურია მე-18
34 35
26 (ცისფერი), X (მწვანე) და Y (წითელი) ქრომოსომის ცენტრომერული
35.1 36
35.2
35.3 27 უბნის მიმართ. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
5 6 7
სურ. 5-3. G - ბენდირების ნიმუშები მე-5, მე-6 და მე-7 ქრო-
ბირთვში; ამ დროს ზონდების სახით იყენებენ კლონებს,
მოსომებისთვის კონდენსაციის 550-ბენდიან სტადიაზე. ასეთი რომლებიც შეიცავენ დნმ-ის სპეციფიკურ თანამიმდევრობებს,
ნუმერაცია G-მუქი და G-ნათელი ბენდების ერთმანეთისაგან როგორც ეს ნაჩვენებია სურ. 5-5-ზე:
გარჩევის საშუალებას იძლევა; მაგალითად, ქრომოსომების 5p15.2 ან • სხვადასხვა ფლუოროქრომით ხდება ცალკეული ქრომოსომე-
8q24.1 უბნები. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები ბის, ქრომოსომული უბნების ან გენების სპეციფიკური
დნმ-ის ზონდების მონიშვნა, კონკრეტული ქრომოსომული
აბერაციების აღმოსაჩენად ან კლინიკურ მასალაში
p ქრომოსომების რაოდენობრივი ცვლილებების სწრაფი
დიაგნოზისათვის.
• განმეორებადი დნმ-ის ზონდები საშუალებას იძლევა
განვსაზღვროთ სატელიტური დნმ-ის ან სხვა გარკვეულ
q უბნებში ლოკალიზებული განმეორებადი დნმ-ის ელემე-
ნტების შემცველობა სპეციფიკურ ქრომოსომულ უბნებში.
სატელიტური დნმ-ის ზონდები განსაკუთრებით, ცენტრო-
მერული განმეორებადობების α-სატელიტური ოჯახის
X წარმომადგენლების ზონდებს (იხ. მე-2 თავი), ფართოდ
გამოიყენება გარკვეულ ქრომოსომაში რიგი ასლების
სურ. 5-4. X ქრომოსომა: იდიოგრამები და მიკროფოტოსურათები
გამოსავლენად.
მეტაფაზის, პრომეტაფაზის და პროფაზის სტადიებზე (მარცხნიდან
მარჯვნივ). იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.. მიუხედავად იმისა, რომ FISH ტექნოლოგიის რეზოლუცია
და სპეციფიკურობა გაცილებით მაღალია, ვიდრე G-ბენდირებული
ქრომოსომული ანალიზი, იგი მთლიანი გენომის ანალიზისთვის
ორგანიზაცია. გენომური და ციტოგენეტიკური მეთოდების არ არის ეფექტური; ამიტომ იგი ძირითადად მაშინ გამოიყენება,
ასეთმა შერწყმამ, რომელსაც სხვაგვარად მოლეკულურ როდესაც კლინიკური დიაგნოზით საეჭვოა გენომის კონკრეტული
ციტოგენეტიკას, ციტოგენომიკას ან ქრომონომიკას უწოდებენ, უბნის ანომალია.
საგრძნობლად გააფართოვა რუტინული ქრომოსომული
ანალიზის სიზუსტე და მოცულობა ყოველდღიურ კლინიკურ გენომის ანალიზი მიკრომატრიცების გამოყენებით
პრაქტიკაში.
FISH ტექნოლოგიას ის უპირატესობა აქვს, რომ იგი იყენებს მიუხედავად იმისა, რომ G-ბენდირებული კარიოტიპი მთავარი
მთლიანი გენომის დნმ-ის შემცველ რეკომბინანტული დიაგნოსტიკური ტესტია კლინიკურ პრაქტიკაში, იგი მეტწილად
დნმ-ის კლონებს, რომლებიც თავდაპირველად ადამიანის ჩაანაცვლა უფრო მაღალი გარჩევადობის მქონე მთლიანი
გენომის პროექტის შედეგად მიიღეს. სხვადასხვა კვლევისა გენომის კვლევის მეთოდებმა, რომელთა საშუალებითაც
და დიაგნოსტიკური მიზნით გენომის შესაბამის ნაწილს შეიძლება ასლის რაოდენობის დისბალანსების აღმოჩენა (იხ.
ნახულობენ ქრომოსომის პრეპარატში ანდა ინტერფაზულ სურ. 5-1), რაც აუმჯობესებს მიზნობრივი FISH ანალიზით
მიკრომატრიცა დნმ-ის 1.2

სეგმენტით
მომატება 0.6
Log2 ratio
0
-0.6
ცვლილების -1.2
გარეშე ადგილმდებარეობა გენომის გასწვრივ
B
დაკარგვა
შესასწავლი რეფერენსული
დნმ დნმ
A
+1 +2 +4
საშუალო თანაფარდობა (logR)
-4 -2 -1 0
p22.32
p22.2
p22.12
p21.3
p21.1
p11.3
p11.22
q12
q13.2
q21.1
q21.31
q21.33
q22.2
q23
q26
q26.2
q27.1
q27.3
C
სურ. 5-6. ქრომოსომული მიკროარეების გამოყენება ქრომოსომული და გენომური დოზის
დასადგენად. A. გენომის შედარებითი ჰიბრიდიზაციის (CGH) სქემატური გამოსახულება, სადაც
პაციენტის გენომი (მწვანე ფერით აღნიშნული) განიცდის ჰიბრიდიზაციას საკონტროლო რეფერენს
გენომთან (წითელი ფერით აღნიშნული). ზონდებს ურევენ ერთმანეთში და აძლევენ საშუალებას
ჰიბრიდები წარმოქმნან მათ კომპლემენტურ თანამიმდევრობებთან მატრიცაზე. იზომება ორი ზონდის
ჰიბრიდიზაციის ფარდობითი ინტენსიურობა; შედეგად გამოჩნდება ორი გენომის ერთნაირი დოზა
(ყვითელი), ან დოზის შედარებითი მომატება (მწვანე) ან დაკლება (წითელი) პაციენტის ნიმუშში. B.
ტიპურ გამოსავალზე აღბეჭდილია ფლუორესცენტული თანაფარდობების ლოგარითმი, როგორც გენომის
გასწვრივ მდებარეობის ფუნქცია. C. CGH მატრიცის ანალიზის შედეგი რეტის სინდრომით დაავადებულ
პაციენტში (შემთხვევა 40), სადაც აღნიშნულია 800 კ.ბ. უბნის დუპლიკაცია Xq28 უბანში, რომელიც
შეიცავს MECP2 გენს. ფლუორესცენტული თანაფარდობის LogR ჩანს X ქრომოსომის მთელ სიგრძეზე.
ყოველი წერტილი აღნიშნავს თითოეული თანამიმდევრობის თანაფარდობას მატრიცაზე.
თანამიმდევრობები, რომლებიც შეესაბამება MECP2 გენს და მის გარშემომცველ უბანს, დუბლიცირებულია
პაციენტის გენომში, რაც იწვევს თანაფარდობის გაზრდას, რომელიც აღნიშნულია მწვანე ისრით და
დაჩრდილული უბნით ქრომოსომის შესაბამის მონაკვეთში. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
მთლიანი გენომის ტესტირებას. უჯრედების და ქრომოსომების შედარებით (სურ. 5-6). მეორე მსგავსი მეთოდის დროს
ინ სიტუ სათითაოდ, თითო ზონდით გამოკვლევის ნაცვლად, გამოიყენება “ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმის
ქრომოსომული მოკრომატრიცების ტექნოლოგიების გამოყენე- მატრიცა” (“single nucleotide polymorphism (SNP) array”),
ბით შესაძლებელია ერთბაშად მთლიანი გენომის ტესტირება, იგი შეიცავს იმ თანამიმდევრობათა ვარიანტებს, რომლებიც
რომელიც წარმოდგენილია ორგანიზებულად აწყობილი შეესაბამება გენომში არსებულ სხვადასხვა SNP-ის ორ ალელს
გენომური სეგმენტებისაგან; ამ დროს მიკროსკოპის სლაიდი (იხ. მე-4 თავი). ამ შემთხვევაში, გენომის სხვადასხვა უბანში
შეიცავს ურთიერთგადამფარავ ან ერთმანეთისგან თანაბარი არსებული ალელების ფარდობითი რაოდენობა და ინტენ-
მანძილით დაშორებულ დნმ-ის სეგმენტებს, რაც მთლიან სიურობა მიუთითებს არის თუ არა ქრომოსომა ან მისი
გენომს წარმოადგენს. ერთ-ერთი მეთოდის გამოყენებისას, რომელიმე უბანი სათანადო დოზით წარმოდგენილი (იხ. სურ.
რომელიც ემყარება გენომის შედარებით ჰიბრიდიზაციას 5-6).
(comparative genome hibridizarion – CGH) ხდება შედარებით საეჭვო ქრომოსომული დაავადებების დროს რუტინული
მომატებული ან დაკლებული რაოდენობით ასლების გამო- კლინიკური ტესტირებისთვის, ზონდების დაშორება მატრიცაზე
ვლენა მთლიანი გენომის მასშტაბით ორი ნიმუშის - საკონ- ადამიანის მთელი გენომის უნიკალურ ნაწილში 250 კილობას
ტროლო და პაციენტის გენომების ჰიბრიდიზაციის საშუალებით. რეზოლუციას აღწევს. კონკრეტული კლინიკური მნიშვნელობის
ერთ ან მეორე გენომში ზედმეტი თანამიმდევრობების არსებობა უბნებში, რომლებიც განვითარების დარღვევით მიმდინარე
მიუთითებს ამ თანამიმდევრობათა ზედმეტ ან ნაკლებ ცნობილ დაავადებებს ან თანდაყოლილ ანომალიებს უკავშირდება
რაოდენობაზე პაციენტის გენომში საკონტროლო გენომთან (იხ. სურ 5-6; სხვა მაგალითებისთვის იხ. მე-6 თავი), უფრო
მაღალი სიმჭიდროვის ზონდების დახმარებით შესაძლებელია რეზოლუციის გენომური ანალიზით შეიძლება გამოვლინდეს
უფრო მაღალი რეზოლუციის (<25-50 კილობასი) მიღებაც. ისეთი ვარიანტები (განსაკუთრებით მცირე ზომის ასლის
ეს მეთოდი სულ უფრო ხშირად გამოიყენება კლინიკურ რიცხვის სხვაობები), რომელთა კლინიკური მნიშვნელობა
ლაბორატორიებში და მან თითქმის ჩაანაცვლა ტრადიციული დაუდგენელი და არაზუსტია. ამგვარი ვარიანტების
კარიოტიპირება, რადგან გენომის უფრო მგრძნობიარე და აღმოჩენა და კატალოგში შეტანა მთელი მოსახლეობის
მაღალი რეზოლუციის მქონე შეფასების მეთოდს წარმოად- მასშტაბითაც კი სულ უფრო ხშირად ხდება. როგორც მე-4
გენს. მიკროარეები წარმატებით გამოიყენება ისეთი ქრომო- თავში ვნახეთ, ასლის რიცხვის ვარიანტები შეიძლება
სომული და გენომური ანომალიების განსაზღვრის დროს, ხშირად უვნებელიც იყოს. მათი არსებობა ადასტურებს
რომლებიც ბავშვებში განვითარების აუხსნელ შეფერხებას, ყოველი ინდივიდის გენომის უნიკალურობას და ხაზს უსვამს
გონებრივ უნარშეზღუდულობას და მრავალ თანდაყოლილ იმ დიაგნოსტიკურ სირთულეს, თუ რა შეიძლება მივიჩნიოთ
დეფექტს იწვევს; ამ მეთოდის საშუალებით შესაძლებელი “ნორმალურ” ან პათოგენურ კარიოტიპად.
გახდა ისეთი გენომური პათოლოგიების გამოვლენა, რომ-
ელთა აღმოჩენაც შეუძლებელია სტანდარტული G-ბენდირე- გენომის ანალიზი მთლიანი გენომის
ბით. მთლიანი გენომის მატრიცების მეთოდის გაზრდილი სექვენირებით
სარგებლიანობიდან გამომდინარე, პაციენტების გარკვეულ ციტოგენეტიკურ ანალიზთან და მიკრომატრიცების კვლევასთან
ჯგუფში ეს მეთოდი ნელ-ნელა ანაცვლებს G-ბენდირებას, ერთად ქრომოსომული და გენომური დარღვევების აღმო-
როგორც პირველი რიგის ტესტირებას. საჩენად კლინიკური ტესტირების ყველაზე გადამწყვეტი
თუმცა აუცილებელია აქვე ვახსენოთ ამ მეთოდიკის ორი მიდგომა შესაძლოა პაციენტის მთლიანი გენომის სექვენირება
მნიშვნელოვანი შეზღუდვაც. პირველი, მატრიცებზე დამყარებული იყოს. მართლაც, იმის გათვალისწინებით, რომ მთლიანი
მეთოდები ზომავს მხოლოდ დნმ-ის თანამიმდევრობების გენომის სექვენირების ეფექტურობა სულ უფრო და უფრო
ასლების ფარდობით რაოდენობას, მაგრამ მისი საშუალებით იზრდება, ხოლო ფასი კლებულობს, კლინიკურ პრაქტიკაში
ვერ დგინდება ისეთი ტრანსლოკაციები ან ქრომოსომების განსაკუთრებით ხელსაყრელი გახდა პაციენტის ნიმუშების
სტრუქტურული დარღვევები, რომლის დროსაც ხდება სექვენირება (იხ. სურ. 5-1).
გარკვეული თანამიმდევრობის ადგილმდებარეობის შეცვლა ამგვარი მიდგომის პრინციპები მარტივია, რადგან ინდივიდის
გენომის ფარგლებში. ასე რომ, სავარაუდო ქრომოსომული გენომის ნებისმიერი სეგმენტის რიცხვი და შემადგენლობა
ანომალიის დასაზუსტებლად კვლავ საჭიროა კარიოტიპირების მოცემული გენომიდან მიღებული დნმ-ის თანამიმდევრობებში
ან FISH ანალიზის ჩატარება, რათა დაავადებულ ადამიანში აისახება. მიუხედავად იმისა, რომ, როგორც წესი, თანამედროვე
ან ოჯახის სხვა წევრებში ანომალიის ბუნება და დაავადებული ტექნოლოგიით მიღებული თანამიმდევრობები ქრომოსომის
შვილის გაჩენის რისკი განისაზღვროს. და მეორე, მაღალ ზომასთან ან რომელიმე გენთან შედარებით მოკლეა
კონკრეტული ქრომოსომების
რეფერენსული თანამიმდევრობა
თანამიმდევრობა იკითხება:
პაციენტს აქვს დუპლიკაცია
A თანამიმდევრობა, რომელიც ჭარბად

არის წარმოდგენილი პაციენტში
კონკრეტული ქრომოსომების
რეფერენსული თანამიმდევრობა
თანამიმდევრობა იკითხება:
პაციენტს აქვს ტრანსლოკაცია
პაციენტის გენომში
B მომხდარი ტრანსლოკაცია
სურ. 5-7 რაოდენობრივი და სტრუქტურული ქრომოსომული ანომალიების აღმოჩენის სტრატეგიები
მთლიანი გენომის სექვენირების ანალიზით. მიუხედავად იმისა, რომ აქ სქემატურად თანამიმდევრობათა
მხოლოდ მცირე ნაწილია წარმოდგენილი, პრაქტიკაში მრავალი მილიონი თანამიმდევრობის ანალიზი და
შედარება ხდება რეფერენსულ გენომთან ანეუპლოიდიის ან ქრომოსომის სტრუქტურული ანომალიის
სტატისტიკურად სარწმუნო დიაგნოზის მისაღებად. A. პაციენტის გენომიდან მიღებული თანამიმდევრობების
განლაგება სამი სხვადასხვა ქრომოსომის რეფერენსულ თანამიმდევრობასთან. წითელი ქრომოსომის
მომატებული მაჩვენებელი მიუთითებს, რომ პაციენტი ანეუპლოიდურია ამ ქრომოსომის მიმართ. B.
პაციენტის გენომიდან მიღებული თანამიმდევრობების განლაგებით ორ სხვადასხვა ქრომოსომის რეფერენსულ
თანამიმდევრობასთან გამოვლინდა ერთმანეთის მოსაზღვრე თანამიმდევრობები ორივე ქრომოსომიდან.
ეს მიუთითებს პაციენტის გენომში არსებულ ტრანსლოკაციაზე, რომელიც მოიცავს ლურჯ და ნარინჯისფერ
ქრომოსომებს. მათი შეერთების ადგილი ნაჩვენებია წყვეტილი ხაზით.
(დაახლოებით 50-500 ნ.წ.), ერთი რომელიმე ქრომოსომიდან ლოკალიზებულ მიმდებარე თანამიმდევრობებს (იხ. მე-6 და
ან ქრომოსომული სეგმენტიდან მიღებულ თანამიმდევრობათა მე-15 თავები).
უჩვეულოდ მცირე ან დიდი რაოდენობა ამ ქრომოსომის
რაოდენობრივ ან სტრუქტურულ ანომალიას ასახავს. მთლიანი
ქრომოსომის მრავლობითი ანომალიების აღმოსაჩენად საჭირო ქრომოსომული ანომალიები
არ არის მთლიანი გენომის სექვენირება; ცალკეული ქრომო-
სომის გასწვრივ მდებარე თანამიმდევრობათა მცირე ქრომოსომული ანომალიები შეიძლება იყოს როგორც
რაოდენობითაც კი შეიძლება გამოვლინდეს, არის თუ არა რაოდენობრივი, ისე სტრუქტურული და მოიცავდეს ერთ ან
ეს თანამიმდევრობები წარმოდგენილი ნორმალური (ე. ი. 1.0
დიპლოიდური გენომის აუტოსომის ორი ასლის ექვივალე-
ახალშობილთა შემთხვევები (%)

ნტური), შემცირებული ან მეტი რაოდენობით (სურ. 5-7).
ამჟამად ეს კონცეფცია ნაყოფის ქრომოსომული ანომალიების 0.75
1/154
პრენატალური დიაგნოსტიკისთვის გამოიყენება (იხ. მე-17
თავი).
0.5
გენომის ბალანსირებული რეარანჟირების აღმოსაჩენად,
1/263
როდესაც გენომში არ ხდება დნმ-ის რაოდენობის მომატება 1/375
ან შემცირება, საჭიროა გენომის სრული სექვენირება. ამ 1/475 1/500
0.25
შემთხვევაში თანამიმდევრობის ნაცვლად, რომელიც იდეა- 1/700
1/1600
ლურად შეესაბამება ადამიანის გენომის რეფერენს
თანამიმდევრობას, შესაძლებელია იშვიათი თანამიმდევ- 0
ალ ი
ბი
ლ
ი
ომ Y
ომ ულ
რობების გამოვლენაც, რომლებიც შეესაბამება რეფერენს
ულ
ულ
ტო ბი
,
სუ
სუ
მე
ია
ოს და
ე
ებ
სო
ან სომ
ებ
თანამიმდევრობის ორ სხვადასხვა და არამოსაზღვრე უბანს
სირ
სირ
ო
(ერთი და იგივე ან სხვადასხვა ქრომოსომაზე) (იხ. სურ. 5-6).
ან
ომ
აუ
ომ
ალ
ლა
ქრ
ქრ
ეს მიდგომა ძირითადად გამოიყენება სიმსივნის გამომწვევი
აბ
ბა
ლა
არ
გარკვეული გენების იდენტიფიკაციისათვის და ტრანსლოკაციებით ანეუპლოიდია
ყვე
სტრუქტურული
გამოწვეული სხვადასხვა თანდაყოლილი დეფექტის მქონე სურ. 5-8. ქრომოსომული ანომალიების სიხშირე ახალშობილებში,
ანომალიები
ბავშვებში, რომლებიც მოიცავს ნორმაში სხვადასხვა ქრომოსომაზე რომელიც დამყარებულია 68,000 ახალშობილის ქრომოსომული ანალიზის
კვლევაზე. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
ცხრილი. 5-1 ზოგიერთი შემოკლება, რომელიც გამოიყენება ქრომოსომების და ქრომოსომული ანომალიების აღწერის დროს
ტიპური მაგალითებით
შემოკლება მნიშვნელობა მაგალითი მდგომარეობა
46,XX ქალის ნორმალური კარიოტიპი
46,XY მამაკაცის ნორმალური კარიოტიპი
cen ცენტრომერი
del დელეცია 46,XX,del(5)(q13) ქალი მე-5 ქრომოსომის ერთი ასლის დისტალური
დელეციით 5q13
der დერივატული ქრომოსომა der(1) ტრანსლოკაციური ქრომოსომა, რომელიც წარმოშობილია
პირველი ქრომოსომიდან და შეიცავს პირველი
ქრომოსომის ცენტრომერს
dic დიცენტრული ქრომოსომა dic(X;Y) ტრანსლოკაციური ქრომოსომა, რომელიც შეიცავს X და Y
ქრომოსომების ცენტრომერებს
dup დუპლიკაცია
inv ინვერსია inv(3)(p25q21) მე-3 ქრომოსომის პერიცენტრული ინვერსია
mar მარკერული ქრომოსომა 47,XX,+mar ქალი ზედმეტი არაიდენტიფიცირებული ქრომოსომით
mat დედისეული წარმოშობის 47,XY,+der(1)mat მამაკაცი დამატებითი der (1) ქრომოსომით, რომელიც
დედისგან მიიღო
p ქრომოსომის მოკლე მხარი
pat მამისეული წარმოშობის
q ქრომოსომის გრძელი მხარი
r რგოლური ქრომოსომა 46,X,r(X) ქალი რგოლური X ქრომოსომით
rob რობერტსონული rob(14;21)(q10;q10) გაყოფა და შეერთება მოხდა მე-14 და 21-ე
ტრანსლოკაცია ქრომოსომების ცენტრომერულ უბნებში, 14q10 და
21q10 ბენდებში
t ტრანსლოკაცია 46,XX,t(2;8)(q22;p21) ქალი ბალანსირებული ტრანსლოკაციით მე-2 და მე-8
ქრომოსომებს შორის, გაწყვეტებით 2q22 და 8p21-ის
ბენდებში
+ მომატება 47,XX,+21 ქალი 21-ე ტრისომიით
− დაკარგვა 45,XY,−22 მამაკაცი 22-ე მონოსომიით
/ მოზაიციზმი 46,XX/47,XX,+21 ქალი უჯრედების ორი პოპულაციით, ერთი ნორმალური
კარიოტიპით და მეორე 21-ე ქრომოსომის ტრისომიით
შემოკლებები აღებულია Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M, editors: ISCN 2013: an international system for human cytogenetic nomenclature, Basel, 2013, Karger.
რამდენიმე აუტოსომას, სასქესო ქრომოსომებს ან ორივეს არაბალანსირებული კარიოტიპები და გენომები

ერთდროულად. ქრომოსომული ანომალიების ზოგადი სიხშირე ცოცხლადშობილებში: კონსულტაციის ზოგადი
სახელმძღვანელო პრინციპები
არის დაახლოებით 1 ყოველ 154 ცოცხლადშობილ ბავშვზე
(სურ. 5-8), და, შესაბამისად, მათ უდიდესი ზეგავლენა აქვთ • მონოსომიები უფრო საზიანოა, ვიდრე ტრისომიები.
როგორც კლინიკურ მედიცინაზე, ისე საზოგადოებაზე. სრული მონოსომიები, როგორც წესი, სიცოცხლესთან
კლინიკურად მნიშვნელოვანი ქრომოსომული ანომალიებიდან შეუთავსებელია. გამონაკლისია X ქრომოსომის მონოსომია.
მე-13, მე-18, 21-ე, X და Yქრომოსომების სრული ტრისომიები
ყველაზე უფრო ხშირია ანეუპლოიდია, რაც ქრომოსომების სიცოცხლესთან შეთავსებადია
რაოდენობის ცვლილებით (ზედმეტი ან ნაკლები ქრომო- • ფენოტიპი ნაწილობრივი ანეუპლოიდიების დროს
სომებით) გამოვლინდება და, ყოველთვის უკავშირდება დამოკიდებულია რამდენიმე ფაქტორზე: მათ შორის
ფიზიკურ ან გონებრივ უნარშეზღუდულობას ან ორივეს არაბალანსირებული სეგმენტის ზომაზე, გენომის რომელი
ერთად. აგრეთვე ხშირია ქრომოსომების სტრუქტურული უბნებია დაზიანებული, რომელი გენებია ჩართული და
დისბალანსი მონოსომიურია თუ ტრისომიული.
ანომალიებიც (რეარანჟირებები, რომლებიც მოიცავს ერთ • ინვერსიების დროს რისკი დამოკიდებულია ინვერსიის
ან მეტ ქრომოსომას) (იხ. სურ 5-8). იმის მიხედვით, იწვევს ადგილმდებარეობაზე ცენტრომერთან მიმართებაში
თუ არა სტრუქტურული რეარანჟირება გენომის შემად- და ინვერსიული სეგმენტის სიდიდეზე. ისეთი ინვერსიების
გენლობის დისბალანსს, მას შეიძლება ჰქონდეს ან არ ჰქონდეს შემთხვევაში, რომლებიც არ მოიცავს ცენტრომერს
გავლენა ფენოტიპზე. თუმცა, როგორც ეს უკვე აღვნიშნეთ (პარაცენტრული ინვერსიები), შემდგომ თაობაში ანომალიური
ფენოტიპის რისკი ძალზე მცირეა, მაგრამ ცენტრომერის
ამ თავში, ხანდახან ბალანსირებული ქრომოსომული ანომალიაც მომცველი ინვერსიების დროს (პერიცენტრული ინვერსიები)
კი შეიძლება მომავალ თაობაში დაავადებული ბავშვის გაჩენის რისკი მეტად გაზრდილია და ეს რისკი ინვერსიული სეგმენტის
გაზრდილი რისკ-ფაქტორი იყოს. ზომასთან ერთად კიდევ უფრო იზრდება.
ქრომოსომული ანომალიები შემდგომში აღწერილია • ნებისმიერი ქრომოსომული ანომალიის მოზაიკურ
სტანდარტული აბრევიატურის და ნომენკლატურის მეშვეობით, კარიოტიპში “all bets are off !” (ამერ. “გაუგებარია რა
მოხდება”) კონსულტაცია განსაკუთრებით რთულია, რადგან
რომლებიც ასახავენ ანომალიის ბუნებას და მიუთითებენ როგორც წესი უცნობია მოზაიციზმის ხარისხი სათანადო
კვლევისათვის გამოყენებულ ტექნოლოგიებზე (იმ შემთხვევაში, ქსოვილში ან განვითარების სხვადასხვა ეტაპზე. ამრიგად,
თუ ანალიზი ჩატარებულია FISH-ის ან მიკრომატრიცების ფენოტიპის სიმძიმის განსაზღვრა ძნელია.
მეთოდით). ზოგიერთი გავრცელებული აბრევიატურა და
ანომალიური კარიოტიპების მაგალითი მოცემულია მე-5-1
ცხრილში. შედეგად გამოვლინდა, რომ ნორმალური განვითარებისთვის
უმნიშვნელოვანესია ამ გენების ნორმალური დოზის არსებობა.
როგორც წესი, ორის ნაცვლად ერთი ან სამი დოზა ხელს არ
გენის დოზირება, ბალანსი და დისბალანსი უწყობს გენის ან გენების ნაკრების ნორმალურ ფუნქციო-
განსხვავებით ერთეული გენის მემკვიდრეობით გამოწვეული ნირებას, რომლებიც ჩვეულებრივ, ორი ასლით ექსპრესირებს.
დაავადებებისგან, რომლებიც განპირობებულია გენის ფუნქციის ანალოგიურად, გენომური იმპრინტინგის ან X ინაქტივაციის
თვისობრივი მახასიათებლით, ქრომოსომული და გენომური ანომალიები, რომლებიც გენის ან გენების ნაკრების ერთის
დაავადებებისთვის გადამწყვეტია გენის ექსპრესიის რაოდე- ნაცვლად ორი ასლის ანომალურ ექსპრესიას იწვევენ, მრავალ
ნობრივი ასპექტი. ნებისმიერი ქრომოსომული ანომალიის კლინიკურ დაავადებას განაპირობებენ.
კლინიკური გამოსავალი დამოკიდებულია გენომის ნაწილის ქრომოსომული და გენომური დაავადებების კლინიკური
დისბალანსზე, ამ უბანში მდებარე გენებზე, მათ შესაძლო გამოსავლის გენეტიკური კონსულტაცია შესაძლოა ძალიან
ანომალიებზე და აგრეთვე მათი მომავალ თაობაში გადაცემის რთული აღმოჩნდეს, განსაკუთრებით, პრენატალური
რისკზე. შემთხვევების დროს. მრავალი მსგავსი დიაგნოსტიკური
მთავარი, რაც უნდა გავითვალისწინოთ ქრომოსომულ დილემა განხილული იქნება ამ თავის მომდევნო ნაწილებში
და გენომურ ანომალიებზე საუბრისას არის გენის დოზირება და აგრეთვე მე-6 და მე-17 თავებში; თუმცა აუცილებლად
და მისი ბალანსი ან დისბალანსი. როგორც ამ თავში ქვემოთ უნდა გავითვალისწინოთ ზოგადი პრინციპები, როდესაც
ვნახავთ, ეს დებულება ზოგიერთ, ერთეული გენის მემკვი- საუბარია კონკრეტულ ქრომოსომულ ანომალიებზე, რომელთაც
დრეობით მიმდინარე დაავადებას და მათ განმაპირობებელ ამ თავში ქვემოთ განვიხილავთ (იხ. ჩარჩოში მოცემული
მუტაციურ საფუძვლებსაც მიესადაგება (იხ. მე-7, მე-11 და ტექსტი).
მე-12 თავები). თუმცა ქრომოსომულ ანომალიებზე საუბრისას
უმნიშვნელოვანესია არა ნორმალური ან არანორმალური
თანამიმდევრობის არსებობა, არამედ გენების დოზირება.
ამ შემთხვევაში გენების თანამიმდევრობას დიდი მნიშვნელობა ქრომოსომათა რიცხვის დარღვევები
არ ენიჭება და მან შეიძლება არც კი გამოიწვიოს კლინიკური ქრომოსომათა ნაკრებს, რომლის ქრომოსომათა რაოდენობა
ფენოტიპი, რასაც გენის დოზის ცვლილებაზე ვერ ვიტყვით. განსხვავდება 46-სგან, ჰეტეროპლოიდურს უწოდებენ.
ადამიანის გენომის გენების უმეტესობა წარმოდგენილია ქრომოსომების ჰაპლოიდური რიცხვის (n) ზუსტად ჯერად
ორი დოზით და ორივე ასლი ექსპრესირებს. თუმცა ზოგიერთი მრავლობით რაოდენობას უწოდებენ ეუპლოიდურს,
გენის მხოლოდ ერთი ასლი ექსპრესირებს (მაგ., იმპრინტული ქრომოსომების ნებისმიერ სხვა რაოდენობას კი
გენები ან X-შეჭიდული გენები, რომლებიც X ინაქტივაციას – ანეუპლოიდურს.
განიცდიან). მრავალი კლინიკური შემთხვევის შესწავლის
ტრიპლოიდია და ტეტრაპლოიდია დროს (შემთხვევა 47). ეს დარღვევები უფრო დეტალურად

მე-6 თავშია განხილული.
ნორმალური სომატური უჯრედისათვის დამახასიათებელი მიუხედავად იმისა, რომ ანეუპლოიდიის გამომწვევი
ქრომოსომათა დიპლოიდური (2n) ნაკრების გარდა კლინიკურ მიზეზები ბოლომდე არ არის გარკვეული, ცნობილია, რომ
მასალაში აგრეთვე აღწერილია ორი სხვა ეუპლოიდური მისი ყველაზე ხშირი ქრომოსომული მექანიზმი არის მეიოზური
ქრომოსომული კომპლექტი – ტრიპლოიდია (3n) და გაუთიშველობა. ეს პროცესი ასახავს ქრომოსომული წყვილის
ტეტრაპლოიდია (4n). როგორც ტრიპლოიდური, ისე ნორმალური გაყოფის დარღვევას ერთ-ერთი მეიოზური
ტეტრაპლოიდური ქრომოსომული კომპლექტები ნანახია გაყოფისას, ჩვეულებრივ, I მეიოზური გაყოფის დროს. I და
ჩანასახებში. ტრიპლოიდია ნანახია ჩანასახების მთელი II მეიოზური გაყოფის დროს წარმოქმნილი გაუთიშველობის
რაოდენობის 1-3%-ში; ტრიპლოიდური კომპლექტის მქონე შედეგები განსხვავებულია (სურ. 5-10). თუ შეცდომა მოხდა
ჩვილები შეიძლება იყვნენ ცოცხლადშობილები, თუმცა პირველი მეიოზური გაყოფის პროცესში, მაშინ 24-ქრომო-
ისინი დიდხანს ვერ ცოცხლობენ. პირველი ტრიმესტრის სომიანი გამეტა შეიცავს ქრომოსომული წყვილის ორივე –
ორსულობებს შორის ტრიპლოიდიის ყველაზე ხშირი მიზეზია მამისეულ და დედისეულ წევრს. თუკი დარღვევას ადგილი
ორი სპერმატოზოიდით განაყოფიერება (დისპერმია). ჰქონდა მეორე მეიოზური გაყოფის მიმდინარეობისას,
ტრიპლოიდიის მიზეზი შეიძლება იყოს ერთ-ერთი მეიოზური დამატებითი ქრომოსომის მქონე გამეტა შეიცავს მამისეული
გაყოფის დარღვევაც, რაც იწვევს დიპლოიდური კვერცხ- ან დედისეული ქრომოსომის ორ ასლს. (მეტი სიზუსტისათვის
უჯრედის ან სპერმატოზოიდის ჩამოყალიბებას. ტრიპლოიდური აღვნიშნავთ, რომ ზემოთ მოყვანილი დებულებები ეხება
კარიოტიპის ფენოტიპური გამოვლენა დამოკიდებულია მხოლოდ მამისეულ ან დედისეულ ცენტრომერას, რადგან
დამატებითი ქრომოსომული ნაკრების წყაროზე. ტრიპ- რეკომბინაცია ჰომოლოგიურ ქრომოსომებს შორის ხდება I
ლოიდები, რომელთაც დედისეული ქრომოსომების დამატებითი მეიოზის დროს, რაც, თავის მხრივ, გენეტიკურ განსხვავებას
ნაკრები აქვთ, როგორც წესი, ორსულობის ადრეულ ეტაპზე იწვევს ქრომატიდებს შორის და, შესაბამისად, შვილეულ
თვითნებური აბორტის გამო იღუპებიან, მაშინ როდესაც ქრომოსომებს შორის; იხ. მე-2 თავი).
ზედმეტი მამისეული ქრომოსომის მქონე ტრიპლოიდიებს, ჰომოლოგიური ქრომოსომების სათანადო გათიშვა I მეიოზის
ჩვეულებრივ, აქვთ ანომალიური , გადაგვარებული პლაცენტა დროს შედარებით მარტივი ჩანს (იხ. სურათი 5-10). სინა-
(ე. წ. პარციალური ქორიონადენომა) მცირე ზომის ნაყოფით. მდვილეში კი ეს რთული მექანიზმია, რომელიც დროის და
ტეტრაპლოიდური კომპლექტი ყოველთვის არის 92, XXXX სივრცის კონტროლს მოითხოვს ორი ჰომოლოგის სწორად
ან 92, XXYYდა მას, სავარაუდოდ, ზიგოტის ადრეული დაყოფისას განლაგებისათვის, მათ შორის მჭიდრო კავშირების (სინაფსის)
წარმოშობილი დარღვევები იწვევს. დასამყარებლად, მეიოზურ თითისტარასთან ურთიერთ-
ობისთვის და საპირისპირო პოლუსებისაკენ და სხვადასხვა
შვილეული უჯრედისკენ მოძრაობისთვის. ქრომოსომული
ანეუპლოიდია წყვილის მიდრეკილება გაუთიშველობის მიმართ მჭიდროდ
უკავშირდება მასში რეკომბინაციის დარღვევების სიხშირეს
ანეუპლოიდია ქრომოსომული დარღვევების ყველაზე და ადგილს (ან ორივეს ერთად) I მეიოზის დროს. ის ქრომო-
გავრცელებული და კლინიკური თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი სომული წყვილი, რომელმაც განიცადა უმნიშვნელო (ან
ტიპია, რომელსაც ადგილი აქვს ყველა კლინიკურად გამო- სრულიად არ განიცადა) რეკომბინაცია, ან კიდევ, განიცადა
ვლენილი ორსულობების სულ მცირე 5%-ში. ანეუპლოიდური რეკომბინაცია ცენტრომერის ან ტელომერის მიმდებარე
პაციენტების უმეტეს ნაწილს აქვთ ტრისომია (ცალკეული უბნებში, შესაძლოა უფრო მეტად იყოს მიდრეკილი გაუთი-
ქრომოსომების ნორმალური წყვილის ნაცვლად სამი ქრო- შველობის მიმართ, ვიდრე ის ქრომოსომული წყვილი,
მოსომა) ან, იშვიათად, – მონოსომია (ცალკეული ქრომო- რომელსაც რეკომბინაციათა ნორმალური რაოდენობა და
სომების წყვილიდან წარმოდგენილია მხოლოდ ერთი ქრომოსომა). ტიპური განაწილება აქვს.
ტრისომიას ან მონოსომიას შეიძლება მძიმე ფენოტიპური ანეუპლოიდიის გამომწვევი მიზეზი ასევე შეიძლება იყოს
გამოვლინება ახლდეს თან. შვილეული ქრომატიდების ნაადრევი გათიშვა I მეიოზის
ტრისომია შეიძლება მოიცავდეს გენომის ნებისმიერ ნაწილს, დროს, II მეიოზის ნაცვლად. თუ ეს მოხდება, დაცალკევე-
მაგრამ მთლიანი ქრომოსომის ტრისომია იშვიათად არის ბული ქრომატიდები შესაძლოა შემთხვევით განაწილდეს
სიცოცხლესთან შეთავსებადი. ტრისომიის ყველაზე ხშირი ოოციტში ან პოლარულ სხეულში, რაც გამოიწვევს
ფორმა ცოცხლადშობილ ჩვილებში არის ტრისომია 21 არაბალანსირებული გამეტის ფორმირებას.
(კარიოტიპი 47,XX,+21ან 47,XY,+21), რომელიც გამო- გაუთიშვებლობა შეიძლება მოხდეს მიტოზური გაყოფის
ვლენილია დაუნის სინდრომის მქონე პაციენტების 95%-ში დროსაც, ზიგოტის ჩამოყალიბების შემდეგ. თუ ეს ადრეული
(სურ. 5-9). ახალშობილებში ნანახი სხვა ტრისომიები არის დანაწევრების სტადიაზე მოხდა, შესაძლოა განვითარდეს
მე-18 ქრომოსომის და მე-13 ქრომოსომის ტრისომიები. კლინიკურად მნიშვნელოვანი დარღვევების შემცველი
აღსანიშნავია, რომ ამ აუტოსომებზე (მე-13, მე-18 და 21-ე) მოზაიციზმი (იხ. მომდევნო ქვეთავში). ზოგიერთ ავთვისებიან
გენების ყველაზე მინიმალური შემცველობაა(იხ. სურ. 2-7); უჯრედულ ხაზებში და უჯრედულ კულტურებში მიტოზურ
სავარაუდოა, რომ გენების უფრო დიდი რაოდენობის შემცველი გაუთიშველობას შეუძლია გამოიწვიოს ძლიერ შეცვლილი
აუტოსომების ტრისომიები მეტწილად ლეტალურია. მთლიანი ანომალიური კარიოტიპები.
ქრომოსომის მონოსომია თითქმის ყოველთვის ლეტალურია;
მნიშვნელოვან გამონაკლისს წარმოადგენს X ქრომოსომის
მონოსომია, რომელიც აღინიშნება ტერნერის სინდრომის
2.5
ფლუორესცენციის საშუალო თანაფარდობა (LogR)
2.0
1.5
1.0
.5
-.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2122 X Y
C
თანამიმდევრობის ნორმალიზებული მაჩვენებელი
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
სურ. 5-9. 21-ე ტრისომიის დიაგნოზის ქრომოსომული და გენომური მეთოდები. A. დაუნის

სინდრომის მქონე მამრობითი სქესის პაციენტის კარიოტიპი, სადაც ჩანს 21-ე ქრომოსომის სამი ასლი.
B. ინტერფაზული ფლუორესცენტული ინ სიტუ ჰიბრიდიზაციის ანალიზი, რომლის დროს გამოიყენება
ლოკუს - სპეციფიკური ზონდები 21-ე ქრომოსომიდან (წითელი, სამი წერტილი) და საკონტროლო
აუტოსომიდან (მწვანე, ორი წერტილი). C. 21-ე ქრომოსომის ტრისომიის აღმოჩენა მდედრობითი სქესის
პაციენტში მთლიანი გენომის ქრომოსომული მიკრომატრიცების მეთოდით. წითელი ისრით ნაჩვენებია
მომატებული ფლუორესცენცია 21-ე ქრომოსომის თანამიმდევრობაში. D. 21-ე ქრომოსომის ტრისომიის
აღმოჩენა მთლიანი გენომის სექვენირებით და 21-ე ქრომოსომის თანამიმდევრობათა მომატებული
მაჩვენებელი. ყოველი ქრომოსომის თანამიმდევრობათა ნორმალური რაოდენობის (+SD) მაჩვენებელი
გამოსახულია ნაცრისფერი დაჩრდილვით. 21-ე ქრომოსომის მაჩვენებელი არის 1.5, რაც მიუთითებს
21-ე ქრომოსომის ტრისომიაზე. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
მეიოზი I ნორმალური გაუთიშველობა ნორმალური
მეიოზი II ნორმალური ნორმალური ნორმალური ნორმალური ნორმალური გაუთიშველობა
სურ. 5-10. გაუთიშველობის სხვადასხვა შედეგი I მეიოზის (შუაში) და II მეიოზის (მარჯვნივ) დროს,
ნორმალურთან შედარებით (მარცხნივ). როდესაც შეცდომა ხდება I მეიოზის დროს, მაშინ გამეტები
შეიცავენ 21-ე ქრომოსომული წყვილის ორივე, დედისეულ და მამისეულ წევრს ან სრულიად კარგავენ
21-ე ქრომოსომას. როდესაც გაუთიშველობა ხდება II მეიოზის დროს, მაშინ ანომალიური გამეტები
შეიცავენ ერთი მშობლის 21-ე ქრომოსომის ორ ასლს (და სრულიად არ შეიცავენ მეორე მშობლის 21-ე
ქრომოსომის ასლებს) ან სრულიად არ შეიცავენ 21-ე ქრომოსომას.
C რგოლური
ტერმინალური ინტერსტიციული
A დელეცია დელეცია
B დუპლიკაცია
D იზოქრომოსომა რობერტსონული
E ტრანსლოკაცია
რეციპროკული
F ტრანსლოკაცია
სურ. 5-11. ქრომოსომების სტრუქტურული რეარანჟირებები, რომლებიც აღწერილია
ტექსტში. A. ტერმინალური და ინტერსტიციული დელეციები, რომლებიც წარმოქმნიან აცენტრულ
ფრაგმენტებს მათი შემდგომი დაკარგვით. B. ქრომოსომული სეგმენტის დუპლიკაცია, რომელიც იწვევს
ნაწილობრივ ტრისომიას. C. რგოლური ქრომოსომა ორი აცენტრული ფრაგმენტით. D. გრძელი მხრის
იზოქრომოსომის წარმოქმნა. E. რობერტსონული ტრანსლოკაცია ორ აკროცენტრულ ქრომოსომას
შორის, რომელიც ხშირად იწვევს ფსევდოდიცენტრული ქრომოსომის წარმოქმნას. რობერტსონული
ტრანსლოკაცია არარეციპროკულია და ამ დროს ხდება აკროცენტრული ქრომოსომების მოკლე მხრების
დაკარგვა. F. ტრანსლოკაცია ორ ქრომოსომას შორის, ტრანსლოცირებული სეგმენტების რეციპროკული
გაცვლით.
ქრომოსომის სტრუქტურული ანომალიები დელეცირებული ჰომოლოგით) მონოსომურია ნორმალური

ჰომოლოგის შესაბამის სეგმენტზე არსებული გენეტიკური
სტრუქტურული ანომალიები შეიძლება გამოწვეული იყოს ინფორმაციის მიმართ. კლინიკური შედეგები ძირითადად
ქრომოსომათა გაწყვეტით, რეკომბინაციით ან უბნების ასახავენ ჰაპლოშეუთავსებლობას (სიტყვასიტყვით თუ
გაცვლით, რასაც შეიძლება მოჰყვეს ნებისმიერი ანომალიური განვმარტავთ, გენეტიკური მასალის ერთი ასლის უუნარობას,
კომბინაციის წარმოქმნა. მიუხედავად იმისა, რომ ხელახალი შეითავსოს ფუნქციები, რასაც ნორმაში ორი ასლი “უძღვება”),
აწყობა შეიძლება მრავალი გზით განხორციელდეს, იგი რომელიც დამოკიდებულია დელეცირებული სეგმენტის ზომაზე
ანეუპლოიდიაზე უფრო იშვიათი მოვლენაა; სტრუქტურული და ამ სეგმენტზე არსებული გენების რაოდენობასა და
ანომალიების საერთო სიხშირე არის 375 ახალშობილიდან ფუნქციებზე. ციტოგენეტიკურად თვალსაჩინო აუტოსომური
1 შემთხვევა (იხ. სურ. 5-8). რაოდენობრივი დარღვევების დელეციის სიხშირე არის დაახლოებით 1/7000 ცოცხლად-
მსგავსად, სტრუქტურის ცვლილებებიც შეიძლება შეეხოს შობილ ბავშვზე. უფრო მცირე სუბმიკროსკოპული დელეციები,
ადამიანის ყველა უჯრედს ან შესაძლოა იყოს მოზაიკური რომლებიც მიკრომატრიცების ვლინდება, უფრო ხშირია,
ფორმის დარღვევა. მაგრამ, როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ასეთი ვარიანტების
სტრუქტურული რეარანჟირებები შეიძლება ბალანსირე- კლინიკური მნიშვნელობა ჯერ კიდევ დასადგენია. დელეცია
ბული იყოს, თუ ქრომოსომათა ნაკრებს აქვს ქრომოსომული შეიძლება მოხდეს ქრომოსომის ბოლოზე (ტერმინალური)
მასალის სრული, ნორმალური შემცველობა, და არა- ან ქრომოსომის მხრის გასწვრივ (ინტერსტიციული). დელეცია
ბალანსირებული, თუ გენეტიკური მასალა ზედმეტი ან შეიძლება ქრომოსომის მარტივად გაწყვეტამ და აცენტრული
ნაკლებია. ეს კლასიფიკაცია დამოკიდებულია იმ მეთოდ(ებ) სეგმენტის დაკარგვამ გამოიწვიოს. მრავლობითი დელეციები
ის რეზოლუციაზე, რომლითაც ხდება კონკრეტული ქრომო- აღმოაჩინეს პრენატალური დიაგნოსტირების დროს და
სომული ანომალიის ანალიზი (იხ. სურ. 5-1); ზოგი მათგანი აგრეთვე დისმორფული პაციენტების ან იმ პაციენტების
მაღალი გარჩევადობის ბენდირების გამოყენებით დაბალა- გამოკვლევისას, რომელთაც გონებრივი უნარშეზღუდულობა
ნსებული ჩანს, მაგრამ ქრომოსომული მიკრომატრიცების აღენიშნებოდათ; ასეთი შემთხვევების მაგალითებს მე-6
კვლევით და დნმ-ის სექვენირებით შესაძლოა არაბალან- თავში განვიხილავთ.
სირებული აღმოჩნდეს. ზოგიერთი სტრუქტურული ცვლილება ჩვეულებრივ, დუპლიკაცია, დელეციასთან შედარებით,
სტაბილურია, ანუ შესაძლებელია მიტოზის და მეიოზის ნაკლებ საზიანოა. რადგან დუპლიკაცია გამეტაში იწვევს
მეშვეობით უცვლელად გადაეცეს თაობიდან თაობას, მაშინ ქრომოსომულ დისბალანსს (კერძოდ, ნაწილობრივ ტრისომიას),
როცა სხვები არასტაბილურია. ადამიანის ქრომოსომების ხოლო ქრომოსომათა გაწყვეტას თან ახლავს გენების დაკარგვა,
სტრუქტურული რეარანჟირებების ზოგიერთი მაგალითი დუპლიკაციას ხშირად აქვს ფენოტიპური გამოვლინებები.
ნაჩვენებია მე-5-11 სურათზე.
მარკერული და რგოლოვანი ქრომოსომები. ძალზე
მცირე ზომის იდენტიფიცირებული ქრომოსომები, რომლებსაც
არაბალანსირებული რეარანჟირებები მარკერულ ქრომოსომებს უწოდებენ, დროდადრო ჩნდებიან
ქრომოსომულ პრეპარატებზე, ხშირად მოზაიკურ მდგო-
არაბალანსირებული რეარანჟირებების სიხშირე არის დაახლ- მარეობაში. როგორც წესი, ისინი ნორმალური ქრომო-
ოებით 1 ყოველ 1600 ცოცხლადშობილ ბავშვში (იხ. სურ. სომული კომპლექტის დამატებები არიან და მათ მოიხსენიებენ,
5-8); ამ დროს ფენოტიპი ანომალიურია დელეციის, როგორც ზედმეტ ქრომოსომებს ან სტრუქტურულად
დუპლიკაციის ან, ზოგ შემთხვევაში, ორივეს ერთად ანომალიურ ექსტრაქრომოსომებს. მრავლობითი მარკე-
არსებობის გამო. ქრომოსომის ნაწილის დუპლიკაცია რული ქრომოსომების პრენატალური დე ნოვო შემთხვევების
იწვევს ნაწილობრივ ტრისომიას ამ უბანში არსებული სიხშირე არის დაახლოებით 1/2500-ზე. მათი მცირე და
გენების მიმართ. დელეცია კი ნაწილობრივი მონოსომიის გაურკვეველი ზომის გამო, მარკერული ქრომოსომების
მიზეზი ხდება. ზოგადად, ნებისმიერი ცვლილება, რომელიც იდენტიფიკა-ციისათვის ნაჩვენებია გენომის უფრო მაღალი
გენის ნორმალური დოზირების ბალანსს არღვევს, ხელს გარჩევადობის ანალიზი. უფრო მოზრდილი მარკერული
უშლის ნორმალურ განვითარებას; შედეგად, შეიძლება ქრომოსომები ქრომოსომის ერთი ან ორივე მხრის გენომურ
წარმოიქმნას მრავალგვარი ფენოტიპი, რაც დამოკიდებული მასალას შეიცავენ და, შესაბამისად, არსებულ გენებს შორის
იქნება იმ სპეციფიკური გენების ბუნებაზე, რომელთა დოზი- დისბალანსს ქმნიან. მარკერული ქრომოსომის წარმომავ-
რებაც კონკრეტულ შემთხვევაში შეიცვალა. დიდი ზომის ლობის მიხედვით, ჩანასახის მიერ ანომალიის მატარებლობის
სტრუქტურული ცვლილებები, რომლებიც არანაკლებ რამ- რისკი ძლიერ ცვალებადია: შეიძლება იყოს ძალიან დაბალი
დენიმე მეგაბასს მოიცავენ, შეიძლება გამოჩნდეს რუტინულად ან მაქსიმალური მნიშვნელობის – 100%-იანი. ამის მიზეზი
შეღებილ ქრომოსომულ პრეპარატზე და მაღალრეზოლუციური უცნობია, მაგრამ ყველაზე ხშირად მარკერული ქრომოსომები
კარიოტიპირების დროს. უფრო მცირე ზომის დელეციების მე-15 ქრომოსომიდან და სასქესო ქრომოსომებიდან წარმოიქმნება.
ან დუპლიკაციების გამოვლენა, როგორც წესი, მოითხოვს ბევრ მარკერულ ქრომოსომას არა აქვს ტელომერები და
უფრო სრულყოფილ ტექნოლოგიებს, მათ შორის FISH-ის და რგოლოვან ქრომოსომებს წარმოადგენენ, რომლებიც მაშინ
მიკრომატრიცების ანალიზის მეთოდებს. წარმოიქმნება, როდესაც ქრომოსომა ორ ადგილას წყდება
დელეციები და დუპლიკაციები. დელეცია არის და გაწყვეტილი ბოლოები კვლავ შეუერთდება ერთმანეთს
ქრომოსომული სეგმენტის დაკარგვა, რაც ქრომოსომების და რგოლურ სტრუქტურას წარმოქმნის (იხ. სურ. 5-11).
არაბალანსირებულ ცვლილებას იწვევს (სურ. 5-11). ქრომო- ზოგიერთი რგოლური ქრომოსომა გარკვეულ სირთულეებს
სომული დელეციის მატარებელი (ერთი ნორმალური და ერთი აწყდება მიტოზის დროს, როდესაც მისი ორი შვილეული
ქრომატიდა რეკომბინირებს, რათა შემდეგ ერთმანეთს შემცველობის მიუხედავად, დიცენტრული ქრომოსომები

ანაფაზაში დაშორდეს. გახსნის შემდეგ შესაძლოა რგოლი შესაძლოა მიტოზურად სტაბილური იყოს, თუ ერთი
დაზიანდეს და დიდი და პატარა რგოლური ქრომოსომები ცენტრომერა ეპიგენეტიკურად ინაქტივირდება ან თუ ორივე
წარმოიქმნას. ამგვარი მიტოზური არასტაბილურობის გამო, კოორდინირებულად გადაადგილდება ერთი ან მეორე
ხშირად რგოლურ ქრომოსომებს მხოლოდ უჯრედების გარ- პოლუსისკენ ანაფაზაში. ასეთ ქრომოსომებს ზოგჯერ
კვეულ ნაწილში ნახულობენ. ფსევდოდიცენტრულს უწოდებენ. ჩვეულებრივ, ფსევდო-
დიცენტრული ქრომოსომების უმეტესობა სასქესო ან
იზოქრომოსომები. იზოქრომოსომა (სურ. 5-11) ისეთი აკროცენტრულ ქრომოსომებს მოიცავს (ე. წ. რობერტსონული
ქრომოსომაა, რომელსაც ერთი მხარი არა აქვს, ხოლო მეორე ტრანსლოკაციები; იხ. ქვემოთ).
სარკისებურად არის გაორმაგებული. 46 ქრომოსომის მქონე
ადამიანს, რომელიც იზოქრომოსომის მატარებელია, აქვს
ერთი მხრის გენეტიკური მასალის ერთი ასლი (ნაწილობრივი ბალანსირებული რეარანჟირებები
მონოსომია) და მეორე მხრის სამი ასლი (ნაწილობრივი როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ბალანსირებული რეარანჟირებების
ტრისომია). აღწერილია გარკვეული აუტოსომების იზოქრო- სიხშირე არის 1ყოველ 500 ინდივიდზე (იხ. სურ. 5-8) და
მოსომები, თუმცა ყველაზე ხშირია X ქრომოსომის გრძელი ხშირად არ იწვევს რაიმე ფენოტიპურ ცვლილებას, რადგან
მხრის იზოქრომოსომა – აღინიშნება i(X)(q10)-ით,რომელიც ამ შემთხვევაში გენომური მასალა სრულადაა წარმოდგენილი,
ნანახია ტერნერის სინდრომის მქონე ზოგიერთ ინდივიდში მიუხედავად იმისა, რომ მისი განლაგება შეცვლილია (იხ.
(იხ. მე-6 თავი). იზოქრომოსომები ხშირია ასევე სოლიდური სურ. 5-11). მნიშვნელოვანია განვასხვავოთ ჭეშმარიტად
სიმსივნეებისა და ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი ნეო- ბალანსირებული ცვლილებები ისეთი ცვლილებებისაგან,
პლაზიების კარიოტიპებში (იხ. მე-15 თავი). რომლებიც სავარაუდოდ ბალანსირებულია ციტოგენეტიკურად,
მაგრამ როგორც ირკვევა, არაბალანსირებულია მოლეკულურ
დიცენტრული ქრომოსომები. დიცენტრული ქრომოსომა დონეზე. გენომში ფართოდაა წარმოდგენილი ასლის
ანომალიური ქრომოსომების იშვიათი ტიპია, რომელშიც რიცხვის პოლიმორფიზმები (იხ. თავი 4), რაც დამატებით
ცენტრომერის შემცველი თითოეული ქრომოსომის ორი განაპირობებს მრავალი მეგაბასის სხვაობას ორი ადამიანის
სეგმენტი შეერწყმება ერთმანეთს. ორი ცენტრომერის გენომს შორის; ასე რომ, დებულება, თუ რა არის ბალანსირებული
A ქრომოსომები C სეგრეგაცია და გამეტები

A der(A) მოსაზღვრე-1 მონაცვლეობითი მოსაზღვრე-2
B der(B)
არაბალანსირებული არაბალანსირებული ნორმალური ბალანსირებული არაბალანსირებული არაბალანსირებული
B კვადრივალენტის წარმოქმნა
მეიოზის დროს
სურ. 5-12. A. დიაგრამა, რომელიც ასახავს ბალანსირებულ ტრანსლოკაციას ორ ქრომოსომას შორის და

მოიცავს A და B ქრომოსომების დისტალური მხრების რეციპროკულ გაცვლას. B. კვადრივალენტის წარმოქმნა
მეიოზის დროს აუცილებელია ორი დერივატული და შესაბამისი ნორმალური ქრომოსომების ჰომოლოგიური
სეგმენტების გასათანაბრებლად. C. სეგრეგაციის ტიპი ტრანსლოკაციის მატარებელში, რაც იწვევს
ბალანსირებული ან არაბალანსირებული გამეტის წარმოქმნას. მოსაზღვრე-1 სეგრეგაცია იწვევს მხოლოდ
არაბალანსირებული გამეტების წარმოქმნას (წითელი: ზედა ქრომოსომები წარმოქმნის ერთ გამეტას,
ქვედა ქრომოსომები – მეორეს). მოსაზღვრე-2 სეგრეგაცია აგრეთვე იწვევს მხოლოდ არაბალანსირებული
გამეტების წარმოქმნას (მწვანე: მარცხენა ქრომოსომები წარმოქმნის ერთ გამეტას, მარჯვენა ქრომოსომები–
მეორეს). მხოლოდ მონაცვლეობითი სეგრეგაცია იწვევს ნორმალური გამეტების წარმოქმნას (ნაცრისფერი:
ზედა მარცხენა/ქვედა მარჯვენა წარმოქმნის ერთ გამეტას, ქვედა მარცხენა/ზედა მარჯვენა წარმოქმნის
მეორე გამეტას).
და რა არის არაბალანსირებული, შემდგომ კვლევას და ყოველთვის იწვევს არაბალანსირებული გამეტების წარმოქმნას

დახვეწას საჭიროებს. (იხ. სურ. 5-12).
მაშინაც კი, როდესაც სტრუქტურული ცვლილებები რობერტსონული ტრანსლოკაციები. რობერტსონული
ჭეშმარიტად ბალანსირებულია, ისინი შეიძლება გარკვეულ ტრანსლოკაციები წარმოადგენს ქრომოსომული ცვლილებების
საფრთხეს ატარებდნენ მომდევნო თაობისთვის, რადგან ყველაზე ფართოდ გავრცელებულ ტიპს და მოიცავს ორი
მატარებლებს შეუძლიათ მაღალი სიხშირით წარმოქმნან აკროცენტრული ქრომოსომის შერწყმას ცენტრომერის
არაბალანსირებული გამეტები; აქედან გამომდინარე, გაიზრდება მიმდებარე რეგიონში მოკლე მხრების დაკარგვით (იხ. სურ.
არაბალანსირებული კარიოტიპის მქონე ანომალიური 5-11). ამგვარი ტრანსლოკაციები არარეციპროკულია და
შთამომავლობის ყოლის რისკი, რომლის სიდიდეც მერყეობს წარმოქმნილ ბალანსირებულ კარიოტიპს აქვს მხოლოდ 45
1-დან 20%-მდე. იმის საფრთხეც არსებობს, რომ ერთ-ერთი ქრომოსომა, ტრანსლოკაციური ქრომოსომის ჩათვლით,
ქრომოსომის გაწყვეტა გამოიწვევს გენის დაზიანებას. რომელიც, თავის მხრივ, წარმოდგენილია ორი ქრომოსომის
განსაკუთრებით მიზანშეწონილია მთლიანი გენომის სექვე- გრძელი მხრებით. რადგან აკროცენტრული ქრომოსომის
ნირება, როდესაც გამოხატული ფენოტიპის მქონე ინდივიდებს ხუთივე წყვილის მოკლე მხრები შედგება სხვადასხვა კლასის
სხვა მეთოდების საშუალებით გამოვლენილი აქვთ ბალან- სატელიტური დნმ-სგან და აქვთ რიბოსომული რნმ-ის გენების
სირებული ცვლილებები (იხ. მე-6 თავი); ასეთი ტრან- მრავლობითი ასლები, ორი აკროცენტრული ქრომოსომის
სლოკაციების საშუალებით შესაძლებელია კონკრეტულ მოკლე მხრების დაკარგვა არ გამოიწვევს არსებით ცვლილებებს.
გენეტიკურ დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენის იდენტიფიცირება. შესაბამისად, მიუხედავად 45 ქრომოსომის არსებობისა,
მიიჩნევენ, რომ ამ შემთხვევაში კარიოტიპი ბალანსირებულია.
ტრანსლოკაციები. ტრანსლოკაცია გულისხმობს ქრომო- ხშირად, მაგრამ არა ყოველთვის, რობერტსონული ტრან-
სომათა სეგმენტების გაცვლას ორ ქრომოსომას შორის. არსებობს სლოკაციები ფსევდოდიცენტრულია (იხ. სურ. 5-11), და
ტრანსლოკაციების ორი ძირითადი ტიპი: რეციპროკული და ასახავს გაწყვეტის წერტილს თითოეულ აკროცენტრულ
არარეციპროკული. ქრომოსომაზე.
რეციპროკული ტრანსლოკაციები. რეარანჟირების ეს ტიპი მიუხედავად იმისა, რომ რობერტსონული ტრანსლოკაციები
არაჰომოლოგიური ქრომოსომების გაწყვეტის ან რეკომბი- შეიძლება მოიცავდეს აკროცენტრული ქრომოსომების
ნაციის შედეგია, რასაც მოსდევს დაზიანებული სეგმენტების ნებისმიერ კომბინაციას, ორი მათგანი – rob(13;14)(q10;q10)
რეციპროკული გაცვლა (სურ. 5-11). ამ დარღვევაში, ჩვეუ- და rob(14;21)(q10;q10)–ყველაზე ხშირია ჩვენს სახეობაში
ლებრივ, მხოლოდ ორი ქრომოსომა მონაწილეობს და, რადგან და გვხვდება 1300-დან ერთ ინდივიდში. იშვიათად ნანახია
გაცვლა რეციპროკულია, ქრომოსომების საერთო რაოდენობა შემთხვევები, როდესაც ინდივიდს აქვს ორი რობერტსონული
არ იცვლება. როგორც წესი, ასეთ ტრანსლოკაციებს არა ტრანსლოკაცია და თითოეული მათგანი წარმოქმნილია ერთი
აქვთ ფენოტიპური გამოვლინება, თუმცა, სხვა ბალანსირე- და იგივე წყვილის ორი ქრომოსომის შეერთების შედეგად;
ბული სტრუქტურული რეარანჟირებების მსგავსად, ისინი ამ ფენოტიპურად ნორმალურ ინდივიდებს აქვთ მხოლოდ
არაბალანსირებული გამეტების და ანომალიური შთამომავ- 44 ქრომოსომა და აკლიათ რომელიმე ნორმალური მე-13
ლობის წარმოქმნის მაღალ რისკს უკავშირდება. მათი გამოვლენა ან მე-14 ქრომოსომა, რომლებიც ჩანაცვლებულია ტრანს-
შესაძლებელია უკვე პრენატალური დიაგნოსტიკის დროს ლოკაციის ორი ასლით.
ან არაბალანსირებული ტრანსლოკაციის მქონე დაავადებული მიუხედავად იმისა, რომ რობერტსონული ტრანსლოკაციის
ბავშვის მშობლების კარიოტიპირებისას. ბალანსირებული მატარებელი ფენოტიპურად ნორმალურია, არსებობს
ტრანსლოკაციები უფრო ხშირად გვხვდება უნაყოფო მამაკა- არაბალანსირებული გამეტების და, შესაბამისად, არაბალანსირე-
ცებში და იმ წყვილებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ ორი ბული თაობის წარმოქმნის რისკი. არაბალანსირებული შთამო-
ან მეტი სპონტანური აბორტი, ვიდრე საერთო პოპულაციაში. მავლობის რისკი ცვალებადია და დამოკიდებულია რობერტსონული
ტრანსლოკაციების არსებობა სირთულეებს უქმნის ქრომო- ტრანსლოკაციის კონკრეტულ ტიპზე და მატარებელი მშობლის
სომათა დაწყვილების და ჰომოლოგიური რეკომბინაციის სქესზე; ტრანსლოკაციის მატარებელ ქალებს, ზოგადად,
პროცესს მეიოზის დროს (იხ. მე-2 თავი). როდესაც მეიოზის გაზრდილი რისკი აქვთ, რომ ტრანსლოკაცია დაავადებულ
დროს წყვილდება ბალანსირებული რეციპროკული ტრან- შვილებს გადასცენ. ამ ტიპის ტრანსლოკაციის მთავარი
სლოკაციის მატარებელი ქრომოსომები (იხ. სურ 5-12), კლინიკური მნიშვნელობა ის არის, რომ რობერტსონული
ყალიბდება კვადრივალენტი, რომელიც უზრუნველყოფს ტრანსლოკაციის (რომელშიც ჩართულია 21-ე ქრომოსომა)
ჰომოლოგიური თანამიმდევრობების სწორ განლაგებას (და მატარებელს აქვს დაუნის სინდრომის ტრანსლოკაციური
არა ტიპური ბივალენტები, რომლებიც ნანახია ნორმალურ ფორმით დაავადებული შვილის ყოლის რისკი (იხ. მე-6 თავი).
ქრომოსომებში). ტიპური სეგრეგაციის დროს ანაფაზაში ინსერციები. ინსერცია არის ტრანსლოკაციის არარეციპრო-
კვადრივალენტში ოთხიდან ორი ქრომოსომა სხვადასხვა კული ტიპი, რომლის დროსაც ერთი ქრომოსომის სეგმენტი
პოლუსისკენ მიემართება; თუმცა ამ კონფიგურაციიდან გადაინაცვლებს სხვა ქრომოსომაში საკუთარი ორიენტაციის
ქრომოსომებს სხვადასხვაგვარად შეუძლიათ სეგრეგაცია, შენარჩუნებით ან შებრუნებული სახით ცენტრომერასთან
რაც დამოკიდებულია იმაზე, თუ რომელი ქრომოსომა რომელი მიმართებაში. ინსერციები შედარებით იშვიათია, რადგან ამ
პოლუსისაკენ გადაადგილდება. მონაცვლეობითი სეგრეგაცია, ტიპის დარღვევისას საჭიროა მოხდეს სამი ქრომოსომული
რომელიც არის მეიოზური სეგრეგაციის ჩვეულებრივი ტიპი, გაწყვეტა. ინსერციის მატარებელ ინდივიდში სეგრეგაციის
წარმოქმნის ბალანსირებულ გამეტებს, რომელთაც გააჩნიათ დარღვევამ შეიძლება გამოიწვიოს შთამომავლობაში როგორც
ნორმალური ქრომოსომული კომპლემენტი ან შეიცავენ ორ ინსერციული სეგმენტის დუპლიკაცია ან დელეცია, ისე,
რეციპროკულ ქრომოსომას. თუმცა სეგრეგაციის სხვა ტიპები ნორმალური შთამომავლობა და ბალანსირებული მატარებლები.
პარაცენტრული
A A A A A D
B C B C B B
C B C B C C
ინვერტირება
D D
D D A D
A ბალანსირებული სიცოცხლისუუნარო
პერიცენტრული
A A A A A D
B B B B
C C
C B C B C C
ინვერტირება
D D D D A D
B ბალანსირებული არაბალანსირებული
სურ. 5-13. კროსინგოვერი ინვერსიულ მარყუჟებში I მეიოზის დროს B-C ინვერტირებული
სეგმენტის მქონე ქრომოსომის მატარებლებში (თანამიმდევრობა A-C-B-D ნაცვლად A-B-C-
D-სი). A. პარაცენტრული ინვერსია. მეორე მეიოზის შედეგად მიღებული გამეტები, როგორც წესი, შეიცავენ
ნორმალურ (A-B-C-D) ან ბალანსირებულ (A-C-B-D) ქრომოსომათა ასლებს, რადგან კროსინგოვერის
შედეგად მიღებული აცენტრული და დიცენტრული პროდუქტები სიცოცხლისუუნარონი არიან. B.
პერიცენტრული ინვერსია. მეორე მეიოზის შედეგად მიღებული გამეტები შესაძლოა იყოს ნორმალური,
ბალანსირებული ან არაბალანსირებული. არაბალანსირებული გამეტები შეიცავენ ქრომოსომის ასლს,
ინვერტირებული სეგმენტის მოსაზღვრე დუპლიკაციით ან დეფიციტით (A-B-C-A ან D-B-C-D).
ამ დროს ავადმყოფი ბავშვის გაჩენის ალბათობა საკმაოდ არაბალანსირებული ნაკრებით, რაც დამოკიდებულია
მაღალია – 50%-მდე და ამიტომ რეკომენდებულია ნაყოფის რეკომბინაციის ადგილზე. როდესაც ინვერსია პარაცენტრულია,
პრენატალური დიაგნოსტირება. არაბალანსირებული რეკომბინანტული ქრომოსომები
ინვერსიები. ინვერსია ხდება მაშინ, როდესაც ერთი ქრო- აცენტრული ან დიცენტრულია და როგორც წესი, შთამომავლობა
მოსომა ორ უბანში განიცდის გაწყვეტას და რეკონს- არ არის სიცოცხლისუნარიანი (იხ. სურ. 5-13); ამრიგად,
ტრუირებისას ამოჭრილი მონაკვეთი შემობრუნდება. რისკი იმისა, რომ პარაცენტრული ინვერსიის მატარებელს
ინვერსიები ორი ტიპისაა (სურ. 5-13): პარაცენტრული, ეყოლება ანომალიური კარიოტიპის მქონე ცოცხლადშობილი
როდესაც ორივე გაწყვეტა ხდება ერთ მხარში (ბერძ. პარა, ბავშვი, ძალზე მცირეა.
ცენტრომერის მიღმა) და პერიცენტრული, როდესაც გაწყვეტა მეორე მხრივ, პერიცენტრულმა ინვერსიამ შესაძლოა
ხდება ორივე მხარში (ბერძ. პერი, ცენტრო-მერის ირგვლივ). გამოიწვიოს არაბალანსირებული გამეტების წარმოქმნა
პერიცენტრული ინვერსიების გარჩევა ციტო-გენეტიკურად ქრომოსომული სეგმენტების როგორც დუპლიკაციით ისე
უფრო ადვილია, რადგან ამ დროს ხშირად იცვლება ქრო- დეფიციტით (იხ. სურ. 5-13). დუპლიცირებული და დეფიციტური
მოსომის მხრების თანაფარდობა და ბენდირების სურათი. სეგმენტები დისტალურია ინვერსიასთან მიმართებით.
ინვერსია მატარებლებში ყოველთვის არ იწვევს პათოლო- გამოთვლების მიხედ-ვით, პერიცენტრული ინვერსის მატარებელს
გიურ ფენოტიპს, რადგან იგი ბალანსირებულ ცვლილებას აქვს 5%-10%-იანი რისკ-ფაქტორი, რომ ეყოლება არაბალან-
წარმოადგენს. მისი სამედიცინო ეფექტი ვლინდება შთამომავ- სირებული კარიოტიპის მქონე შვილი. ყოველი პერიცენტრული
ლებში; ნებისმიერი ტიპის ინვერსიის მატარებლებში არსებობს ინვერსია ასოცირებულია გარკვეულ რისკთან, რაც, როგორც
ანომალიური გამეტების წარმოქმნის რისკი, რომლებიც წესი, ასახავს დუპლიცირებული და დეფიციტური სეგმენტის
დასაბამს აძლევს არაბალანსირებულ შთამომავლობას. ზომასა და შემადგენლობას.
ინვერსიის დროს, I მეიოზში, ნორმალური და ინვერსიის
მატარებელი ჰომოლოგიური ქრომოსომების დაწყვილებისთვის
უნდა წარმოიქმნას მარყუჟი (სურ. 5-13). რეკომბინაციის ქრომოსომული ანომალიების მოზაიციზმი
დროს შეიძლება წარმოიქმნას არაბალანსირებული გამეტები: როდესაც ადამიანს აქვს რაოდენობრივი ან სტრუქტურული
ფორმირდება გამეტები ბალანსირებული ქრომოსომული ქრომოსომული ანომალია, იგი, როგორც წესი, მის ყოველ
ნაკრებით (ნორმალური თუ ინვერტირებული) და უჯრედში გამოვლინდება, თუმცა ზოგჯერ ინდივიდში ორი
ცხრილი. 5-2. 10 000 ორსულობის კვლევის შედეგი* არსებული წმინდა მოზაიციზმის განსხვავება ფსევდო-
სპონტანური ცოცხლად მოზაიციზმისაგან, როდესაც მოზაიციზმი უჯრედების
შედეგი ორსულობა აბორტები (%) შობილი კულტივირებისას წარმოიშობა. ამ ორი ტიპის განსხვავება
სულ 10,000 1500 (15) 8500 ყოველთვის ადვილი არ არის, რამაც შეიძლება პრენატალური
ნორმალური 9,200 750 (8) 8450 დიაგნოზის დროს პასუხის ინტერპრეტაციის სირთულე
ქრომოსომები გამოიწვიოს (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი და მე-17 თავი).
ანომალიური 800 750 (94) 50
ქრომოსომული ანომალიების სიხშირე
სპეციფიკური ანომალიები
დიდ პოპულაციებში შესწავლილია სხვადასხვა სახის
ტრიპლოიდია/ 170 170 (100) 0
ტეტრაპლოიდია
ქრომოსომული აბერაცია, რაც მოცემულია სურ. 5-8-ზე.
45,X 140 139 (99) 1 ცოცხლადშობილებში ნანახი რაოდენობრივი ქრომოსომული
ტრისომია 16 112 112 (100) 0 ანომალიების ყველაზე ხშირი მაგალითებია სამი აუტოსომური
ტრისომია 18 20 19 (95) 1 ტრისომია (21-ე ტრისომია, მე-18 ტრისომია და მე-13
ტრისომია 21 45 35 (78) 10 ტრისომია) და სასქესო ქრომოსომების ოთხი სახის ანეუპლოიდია:
სხვა ტრისომიები 209 208 (99.5) 1
47,XXY, 47,XXX, 19 4 (21) 15
ტერნერის სინდრომი (45, X), კლაინფელტერის სინდრომი
47,XYY (47, XXY); 47, XYY და 47, XXX (იხ. მე-6 თავი). ტრიპლოიდია
არაბალანსირებული 27 23 (85) 4 და ტეტრაპლოიდია კი გაცილებით იშვიათად გვხვდება,
რეარანჟირება ძირითადად თვითნებური აბორტების დროს. ქრომოსომული
ბალანსირებული 19 3 (16) 16 დეფექტების კლასიფიკაცია და სიხშირე ნაჩვენებია მე-5-2
რეარანჟირება
სხვა 39 37 (95) 2
ცხრილში, სადაც წარმოდგენილია მონაცემები 10 000
ორსულობის შესახებ.
* ეს მონაცემები ემყარება სპონტანურ აბორტებში და ცოცხლადშობილ ჩვილებში
ნანახ ქრომოსომულ ანომალიათა სიხშირეებს. სავარაუდოა, რომ ქრომოსომულ
ანომალიათა სიხშირე ყველა ჩასახვის დროს უფრო მაღალია, ვიდრე აქ მოყვანილ ცოცხლადშობადობა
მონაცემებში., რადგან მრავალი ჩანასახის სპონტანური აბორტი მათ კლინიკურ ქრომოსომული ანომალიები ახალშობილებში 154 შემთ-
დიაგნოსტირებამდე ხდება.
ხვევიდან 1-ში (0,65%) გვხვდება (იხ. სურ. 5-8). ხშირად
ან მეტი სხვადასხვა სახის ქრომოსომული ნაკრები არსებობს. აუტოსომური დაავადების დიაგნოზი შეიძლება დაისვას
ამ მდგომარეობას მოზაიციზმი ეწოდება. ჩვეულებრივ, დაბადებისას, მაგრამ ზოგიერთი სასქესო ქრომოსომის
მოზაიციზმის დადგენა ხდება ტრადიციული კარიოტიპირებით, ანომალიის დადგენა, ტერნერის სინდრომის გარდა, ვერ
თუმცა მისი აღმოჩენა შესაძლებელია აგრეთვე ინტერფაზული ხერხდება სქესობრივი მოწიფულობის ასაკამდე (იხ. მე-6
FISH ან ქრომოსომული მიკრომატრიცების ანალიზის თავი). არაბალანსირებული ცვლილებები, როგორც წესი,
მეთოდებითაც ყოველთვის გამოვლინდება კლინიკურად. ამ დროს აღინიშნება
მოზაიციზმის ზოგადი მიზეზი არის გაუთიშველობა ადრეული დისმორფიზმი და ფიზიკური ან ფსიქიკური განვითარების
პოსტზიგოტური მიტოზური დაყოფის დროს. მაგალითად, ჩამორჩენა. ბალანსირებული ცვლილებების კლინიკურად
ზიგოტამ, რომელსაც ზედმეტი 21-ე ქრომოსომა აქვს, შეიძლება დადგენა იშვიათად ხდება, ვიდრე ასეთ ადამიანს არ ეყოლება
მიტოზური დაყოფის დროს დაკარგოს ეს ქრომოსომა და ბავშვი, რომელსაც არაბალანსირებული ქრომოსომული
გააგრძელოს განვითარება, როგორც 46/47,+21 მოზაიკურმა. ნაკრები ექნება. ამ დროს მიზანშეწონილია ოჯახის გენეტიკური
მოზაიციზმის გავლენა განვითარებაზე განსხვავებულია და გამოკვლევა.
დამოკიდებულია იმაზე, თუ როდის მოხდა გაუთიშველობა,
როგორია ქრომოსომული ანომალიის ბუნება, რა პროპორციითაა სპონტანური აბორტები
წარმოდგენილი სხვადასხვა ქრომოსომული კომპლექტი. ქრომოსომული ანომალიების საერთო სიხშირე სპონტანური
მიიჩნევენ, რომ გარკვეული ქრომოსომული ანომალიის მიმართ აბორტების დროს 50-60%-ს შეადგენს; ამ დროს გვხვდება
მოზაიკური ინდივიდები, როგორიცაა, მაგალითად, მოზაიკური ცოცხლადშობილი ბავშვებისათვის დამახასიათებელი დარ-
დაუნის სინდრომი ან მოზაიკური ტერნერის სინდრომი, ღვევებისგან განსხვავებული ანომალიის ტიპები. რაოდენ
ნაკლებად მძიმედ არიან დაავადებულები, ვიდრე იგივე გასაკვირიც არ უნდა იყოს, ყველაზე ხშირი ანომალია სპონ-
სინდრომის მქონე არამოზაიკური ინდივიდები. ტანური აბორტების დროს არის 45,X (ტერნერის სინდრომი),
რთულია მოზაიციზმის შეფასება, როდესაც მას ნახულობენ რომელიც შეადგენს სპონტანური აბორტების დროს ქრომო-
ლიმფოციტებში, კულტივირებულ უჯრედულ ხაზებში, სომული ანომალიების 20%-ს, ხოლო ცოცხლადშობილებში
განსაკუთრებით კი - პრენატალურ მასალაში. სხვადასხვა ეს მაჩვენებელი 1%-ზე ნაკლებია (იხ. ცხრილი 5-2). კიდევ
ქრომოსომული კომპლექტების თანაფარდობები, რომლებიც სხვა განსხვავებაც არის ტრისომიების ტიპების გადანა-
გაანალიზებულ ქსოვილში (კულტივირებულ ამნიოციტებში წილებაში; მაგალითად, მე-16 ქრომოსომის ტრისომია
ან ლიმფოციტებში) გამოვლინდება, შესაძლოა სწორად არ აბორტულ მასალაში გვხვდება ტრისომიების შემთხვევათა
ასახავდეს რეალურ სურათს – ქრომოსომულ ნაკრებთა 1/3-ში, ხოლო ცოცხლადშობილებში საერთოდ არ არის
თანაფარდობებს სხვა ქსოვილებში ან ემბრიონის განვითარების ნანახი.
ადრეულ სტადიებზე. მოზაიციზმი შეიძლება წარმოიშვას
უჯრედის კულტურაში მათი ინდივიდისგან აღების შემდეგ;
ამგვარად, ციტოგენეტიკოსებისთვის რთულია ინდივიდში
სიმსივნეების ქრომოსომული და postnatal setting for detection of constitutional abnormalities, Genet Med
13:676–679, 2011.
გენომური ანალიზი Ledbetter DH, Riggs ER, Martin CL: Clinical applications of whole-genome
chromosomal microarray analysis. In Ginsburg GS, Willard HF, editors:
ამ თავში უკვე განვიხილეთ ქრომოსომების კონსტიტუციური Genomic and personalized medicine, ed 2, New York, 2013, Elsevier, pp
133–144.
ანომალიები, რომლებიც ნანახია ორგანიზმის ყველა უჯრედში Lee C: Structural genomic variation in the human genome. In Ginsburg GS,
ან უჯრედების ნაწილში და განპირობებულია იმ ქრომოსომული Willard HF, editors: Genomic and personalized medicine, ed 2, New York,
ან რეგიონული მუტაციებით, რომლებიც მშობლიდან არის 2013, Elsevier, pp 123–132.
Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al: Consensus statement: chromosomal
მიღებული (ე.ი. მემკვიდრულია ან დე ნოვო მუტაციაა მშობლის microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with devel-
გერმინაციულ უჯრედში), ან ზიგოტაში ადრეული მიტოზური opmental disabilities or congenital anomalies, Am J Hum Genet
დაყოფის დროს მოხდა. 86:749–764, 2010.
Nagaoka SI, Hassold TJ, Hunt PA: Human aneuploidy: mechanisms and new
თუმცა ამგვარი მუტაციები სომატურ უჯრედებშიც ხდება insights into an age-old problem, Nat Rev Genet 13:493–504, 2012.
სიცოცხლის მანძილზე, რაც სიმსივნის დამახასიათებელ ნიშანს Reddy UM, Page GP, Saade GR, et al: Karyotype versus microarray testing
წარმოადგენს, როგორც ჰემატოლოგიური ნეოპლაზიების for genetic abnormalities after stillbirth, N Engl J Med 367:2185–2193,
2012.
(მაგ., ლეიკემიები და ლიმფომები), ასევე სოლიდური სიმსივ- Talkowski ME, Ernst C, Heilbut A, et al: Next-generation sequencing strate-
ნეების პროგრესირების შემთხვევებშიც. სიმსივნეების კვლევაში gies enable routine detection of balanced chromosome rearrangements
მნიშვნელოვანი ადგილი უკავია, ერთი მხრივ, ციტოგენეტიკური for clinical diagnostics and genetic research, Am J Hum Genet
88:469–481, 2011.
ცვლილებების გამოვლენას სიმსივნის სპეციფიკურ ფორმებში
და, მეორე მხრივ, ონკოგენებთან ქრომოსომის სტრუქტურული
რეარანჟირების კავშირის შესწავლას. სიმსივნურ უჯრედებში
ნანახი ქრომოსომული და გენომური ცვლილებები მრავალ-
რიცხოვანი და ხშირია. ციტოგენეტიკური და გენომური
ანალიზების დაკავშირება სიმსივნის ტიპთან და თერაპიის
ეფექტურობასთან სიმსივნის მქონე პაციენტების მართვის
მნიშვნელოვან ასპექტს წარმოადგენს; ეს საკითხები განხი-
ლულია, მე-15 თავში.
ძირითადი ლიტერატურა:
Gardner RJM, Sutherland GR, Shaffer LG: Chromosome abnormalities and
genetic counseling, ed 4, Oxford, England, 2012, Oxford University
Press.
Shaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M, editors: ISCN 2013: an inter-
national system for human cytogenetic nomenclature, Basel, 2013,
Karger.
Trask B: Human cytogenetics: 46 chromosomes, 46 years and counting,
Nature Rev Genet 3:769–778, 2002.
სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ:

Baldwin EK, May LF, Justice AN, et al: Mechanisms and consequences of
small supernumerary marker chromosomes, Am J Hum Genet 82:398–410,
2008.
Coulter ME, Miller DT, Harris DJ, et al: Chromosomal microarray testing
influences medical management, Genet Med 13:770–776, 2011.
Dan S, Chen F, Choy KW, et al: Prenatal detection of aneuploidy and imbal-
anced chromosomal arrangements by massively parallel sequencing, PLoS
ONE 7:e27835, 2012.
Debatisse M, Le Tallec B, Letessier A, et al: Common fragile sites: mecha-
nisms of instability revisited, Trends Genet 28:22–32, 2012.
Fantes JA, Boland E, Ramsay J, et al: FISH mapping of de novo apparently
balanced chromosome rearrangements identifies characteristics associated
with phenotypic abnormality, Am J Hum Genet 82:916–926, 2008.
Firth HV, Richards SM, Bevan AP, et al: DECIPHER: database of chromo-
somal imbalance and phenotype in humans using Ensembl resources, Am
J Hum Genet 84:524–533, 2009.
Green RC, Rehm HL, Kohane IS: Clinical genome sequencing. In Ginsburg
GS, Willard HF, editors: Genomic and personalized medicine, ed 2, New
York, 2013, Elsevier, pp 102–122.
Higgins AW, Alkuraya FS, Bosco AF, et al: Characterization of
apparently balanced chromosomal rearrangements from the Develop-
mental Genome Anatomy Project, Am J Hum Genet 82:712–722, 2008.
Kearney HM, South ST, Wolff DJ, et al: American College of Medical
Genetics recommendations for the design and performance expectations
for clinical genomic copy number microarrays intended for use in the
1. თქვენ გააგზავნეთ დისმორფული ჩვილის სისხლის ნიმუში ე. წყვილი, რომელთაც ჰყავთ ორი ბავშვი გონებრივად
ლაბორატორიაში ქრომოსომული გამოკვლევისთვის. ლაბორა- უნარშეზღუდულობით.
ტორიის პასუხში წერია, რომ ბავშვს აქვს 46,XYკარიოტიპი, 6. ახსენით ქრომოსომული ანომალიის ბუნება და დეტექციის
del(18)(q12). მეთოდი, რომელიც ნაჩვენებია ქვემოთ მოყვანილი
ნომენკლატურით.
ა. რას ნიშნავს ეს კარიოტიპი? ა. inv(X)(q21q26)
ბ. 46,XX,del(1)(1qter → p36.2:)
ბ. ლაბორატორია ანალიზისთვის ითხოვს კლინიკურად ჯანმრთელი გ. 46,XX.ish del(15)(q11.2q11.2)(SNRPN-,D15S10-)
მშობლების სისხლის ნიმუშებსაც. რატომ? დ. 46,XX,del(15)(q11q13).ish del(15)(q11.2q11.2)(SNRPN-,
D15S10-)
გ. ლაბორატორიამ განსაზღვრა დედის კარიოტიპი, როგორც 46,XX ე. 46,XX.arr cgh 1p36.3(RP11-319A11,RP11-58A11,RP11-
და მამის კარიოტიპი, როგორც 46,XY,t(7;18)(q35;q12). რას 92O17) x 1
ნიშნავს ეს კარიოტიპი? 5-2 სურათზე ნაჩვენები ნორმალური ვ. 47,XY,+mar.ish r(8)(D8Z1+)
ქრომოსომის იდიოგრამის მიხედვით დახაზეთ ქრომოსომის ზ. 46,XX,rob(13;21)(q10;q10),+21
ან ქრომოსომების ტრანსლოკაციები მამასა და შვილში. დახაზეთ თ. 45,XY,rob(13;21)(q10;q10)
მამის ქრომოსომები მეიოზის ფაზაში. რა სახის გამეტები
შეიძლება წარმოიქმნას ამ დროს? 7. მე-5-1 ცხრილში მოცემული ნომენკლატურის გამოყენებით
აღწერეთ “მოლეკულური კარიოტიპები”, რომლებიც
დ. ამ ახალ ინფორმაციაზე დაყრდნობით, რას აღნიშნავს ბავშვის შეესაბამება მიკრომატრიცების მონაცემებს სურ. 5-6C-ში
კარიოტიპი ახლა? რომელი უბნებია მონოსომიური? ტრისომიური? და 5-9C-ში.
მე-2-და მე-3 თავში მოცემული ინფორმაციის მიხედვით შეაფასეთ ა. შეხედეთ ინდივიდის მატრიცების ანალიზის შედეგს სურ.
გენების რიცხვი ტრისომიულ ან მონოსომიურ უბნებში. 5-6 C და დაადგინეთ, რომელ სქესს მიეკუთვნება ეს ადა-
მიანი, ქალს თუ კაცს? დაასაბუთეთ თქვენი პასუხი.
2. სპონტანური აბორტის ნაყოფს აღმოაჩნდა მე-18 ქრომოსომის ბ. შეხედეთ ინდივიდის მატრიცების ანალიზის შედეგს სურ.
ტრისომია. 5-9 C და განსაზღვრეთ, რომელ სქესს მიეკუთვნება იგი,
ქალს თუ კაცს? დაასაბუთეთ თქვენი პასუხი.
ა. მე-18 ტრისომიის მქონე ჩანასახების რა ნაწილი იღუპება
სპონტანური აბორტების შედეგად?
ბ. როგორია რისკი, რომ მშობლებს მეორე ორსულობის შედეგად

შეეძინებათ ცოცხლადშობილი ბავშვი ტრისომიით?
3. დაუნის სინდრომით დაავადებულ ახალშობილს ჩაუტარეს

კარიოტიპირება. მას აღმოაჩნდა უჯრედების ორი ხაზი: მისი
უჯრედების 70%-ს აღმოაჩნდა ტიპური 47,XX,+21 კარიოტიპი,
ხოლო 30% ნორმალურია – 46,XX. დაახლოებით როდის მოხდა
გაუთიშველობა? როგორია ამ ბავშვის მიმართ პროგნოზი?
4. რომელი ქვემოთ მოყვანილი ადამიანი ან ადამიანები არიან

ფენოტიპურად ნორმალურები?
ა. ქალი 47 ქრომოსომით, პატარა დამატებითი ქრომოსომის
ჩათვლით, რომელიც წარმოშობილია მე-15 ქრომოსომის
ცენტრომერული უბნიდან.
ბ. ქალი 47,XX,+13 კარიოტიპით.
გ. მამაკაცი მე-4 ქრომოსომის ბენდის დელეციით.
დ. ადამიანი ბალანსირებული რეციპროკული ტრანსლოკაციით.
ე. ადამიანი მე-6 ქრომოსომის პერიცენტრული ინვერსიით.
როგორი ტიპის გამეტების წარმოქმნა შეუძლიათ ამ ინდი-
ვიდებს? როგორი შთამომავლობა შეიძლება იყოლიონ მათ
იმის გათვალისწინებით, რომ ამ ბავშვების მეორე მშობლებს
ნორმალური ქრომოსომები აქვთ?
5. გადაწყვიტეთ, საჭიროა თუ არა ქრომოსომული ან გენომური
ანალიზის ჩატარება ქვემოთ მოყვანილი თითოეული
შემთხვევისათვის. ოჯახის სხვა წევრებისათვის? რომელი
ქრომოსომული დაავადების რისკის ქვეშ შეიძლება იმყო-
ფებოდეს ოჯახი თითოეულ ქვემოთ მოყვანილ შემთხვევაში?
ა. 29 წლის ორსული ქალი და მისი 41 წლის ქმარი, რომელთა
ოჯახის ანამნეზში არ გვხვდება გენეტიკური დაავადებები.
ბ. 41 წლის ორსული ქალი და მისი 29 წლის ქმარი, რომელთა
ოჯახის ანამნეზში არ გვხვდება გენეტიკური დაავადებები.
გ. წყვილი, რომლის ერთადერთ შვილს აქვს დაუნის სინდრომი.
დ. წყვილი, რომლის ერთადერთ შვილს აქვს კისტური ფიბროზი.
თავი 6
დაავადებების ქრომოსომული და
გენომური საფუძვლები:
აუტოსომების და სასქესო
ქრომოსომების დარღვევები
ამ თავში ყველაზე ხშირ და კარგად შესწავლილ ქრომო- ანეუპლოიდია
სომულ და გენომურ დარღვევებს განვიხილავთ, რომლებიც
კლინიკურ პრაქტიკაში გვხვდება; მოცემული შემთხვევები ყველაზე ხშირი მუტაცია ჩვენს სახეობაში გამოწვეულია
დაფუძნებულია კლინიკური ციტოგენეტიკის და გენომის ქრომოსომის სეგრეგაციის შეცდომებით, რაც იწვევს
ანალიზის პრინციპებზე, რაზეც უკვე წინა თავში ვისაუბრეთ. არაბალანსირებული გამეტის წარმოქმნას, რომელსაც გააჩნია
აქ წარმოდგენილი ყოველი დარღვევა ასახავს გენომის გაუთიშველობაში მონაწილე ქრომოსომის ორი ასლი ან
ქრომოსომული და სუბქრომოსომული უბნების დოზის საერთოდ არ გააჩნია ასეთი ასლი. მიუხედავად იმისა, რომ
ბალანსის და დისბალანსის პრინციპებს. ვინაიდან კლინიკურ ამგვარი შეცდომები ასე ხშირია მეიოზის და ხანდახან მიტოზის
პრაქტიკაში ნანახი მრავალი ფენოტიპი გამოწვეულია დროსაც, არსებობს მხოლოდ სამი კარგად ცნობილი არამო-
ქრომოსომული და სუბქრომოსომული მუტაციებით, ამ თავში ზაიკური ქრომოსომული დარღვევა, რომელიც სიცოცხლესთან
იმ დაავადებების მაგალითები მოვიყვანეთ, რომელთაც შეთავსებადია და როცა მთლიანი აუტოსომის ანომალიური
ახასიათებთ გონებრივი უნარშეზღუდულობა და ანომალიური დოზა აღინიშნება: ტრისომია 21 (დაუნის სინდრომი),
ან გაურკვეველი სქესის განვითარება. მიუხედავად იმისა, ტრისომია 18 და ტრისომია 13. გასაკვირი არ არის, რომ
რომ ბევრი ასეთი ანომალია ერთი გენით არის განპირობებული, ეს ის ქრომოსომებია, რომლებიც სხვა აუტოსომებთან
ამგვარი ფენოტიპების კლინიკური შეფასება ხშირად საჭიროებს შედარებით გენების ყველაზე მცირე რაოდენობას შეიცავენ
ქრომოსომების და გენომის დეტალურ ანალიზს (იხ. სურ. 2-7). უფრო მეტი გენის შემცველი ქრომოსომების
დისბალანსით გამოწვეული დაავადებები სიცოცხლესთან
ანომალიების მექანიზმები შეუთავსებელია და მათი ანეუპლოიდიები ხშირად ორსულობის
შეწყვეტას უკავშირდება (იხ. ცხრილი 5-2).
აქ ისეთ ანომალიებს განვიხილავთ, რომლებიც მთლიანი თითოეული ეს აუტოსომური ტრისომია დაკავშირებულია
ქრომოსომის ან ქრომოსომის უბნის გენეტიკური დისბალანსის ზრდის შეფერხებასთან, გონებრივ უნარშეზღუდულობასთან
გამომწვევ ძირითად ქრომოსომულ და გენომურ მექანიზმებს და მრავლობით თანდაყოლილ ანომალიასთან (ცხრილი 6-2).
ასახავს. ზოგადად, ჩვენ ამგვარ დარღვევათა ხუთ ძირითად ამასთანავე, ყოველ მათგანს აქვს მხოლოდ მისთვის
კატეგორიას გამოვყოფთ, რომელთაც კლინიკურად მნიშვნელოვანი დამახასიათებელი ფენოტიპი, რომელსაც ახალშობილთა
დაავადებების გამოწვევა შეუძლიათ: განყოფილებაში მომუშავე გამოცდილი კლინიცისტი ადვილად
• დაავადებები, გამოწვეული ქრომოსომათა ანომალიური ამოიცნობს. ტრისომია 18 და ტრისომია 13 უფრო იშვიათია,
სეგრეგაციით (გაუთიშველობით) ვიდრე ტრისომია 21 და ამ შემთხვევებში სიცოცხლის
• დაავადებები, გამოწვეული განმეორებადი ქრომოსომული ხანგრძლივობა იშვიათად აღემატება ერთ წელიწადს, რასაც
სინდრომებით, რომლებიც მოიცავს დელეციებს და ვერ ვიტყვით დაუნის სინდრომზე, რომლის დროსაც სიცოც-
დუპლიკაციებს გენომის ცხელ წერტილებში ხლის საშუალო ხანგრძლივობა 50 წელს აღემატება.
• დაავადებები, გამოწვეული იდიოპათიური ქრომოსომული, ტრისომიით განპირობებული განვითარების მანკები გამოწ-
როგორც წესი, დე ნოვო ანომალიებით ვეულია დამატებითი ქრომოსომის გარკვეული გენების ჭარბი
• დაავადებები, გამოწვეული არაბალანსირებული ოჯახური დოზით. უკანასკნელ პერიოდამდე ცოტა რამ იყო ცნობილი
ქრომოსომული ანომალიებით დამატებითი ქრომოსომისა და მისგან გამომდინარე განვითარების
• დაავადებები, გამოწვეული ქრომოსომული და გენომური ანომალიებს შორის ურთიერთდამოკიდებულებაზე. თანამედროვე
ცვლილებებით, რომლებიც გენომური იმპრინტინგის კვლევები მიმართულია დამატებით ქრომოსომაში არსებული
უბნებს გამოავლენენ. სპეციფიკური გენების და ანომალიური ფენოტიპის დამა-
გამომწვევი მექანიზმების განმასხვავებელი ნიშნები ხასიათებელი ასპექტების შესწავლისკენ, რაც ადრეული
მოცემულია ცხრილში 6-1. მიუხედავად იმისა, რომ ამ განვითარების გზების პირდაპირი თუ არაპირდაპირი
მექანიზმებით გამოწვეული დეფექტების კატეგორიები შეიძლება მოდულაციით მიიღწევა (იხ. მე-14 თავი). გენის დოზირების
ნებისმიერ ქრომოსომას მოიცავდეს, ჩვენ მათ აუტოსომური და ინდივიდუალური გენების დისბალანსის პრინციპები,
ანომალიების კონტექსტში წარმოგიდგენთ. რომლებიც განსაზღვრავს ფენოტიპის განვითარების სპეცი-
ფიკურ ასპექტებს, მიესადაგება ყველა ანეუპლოიდურ
დაავადებას; ეს პრინციპები განხილულია დაუნის სინდრომის
79
ცხრილი. 6-1 ქრომოსომული ანომალიების და გენომური დისბალანსის მექანიზმები

კატეგორია ძირითადი მექანიზმი შედეგები/მაგალითები
ქრომოსომების ანომალიური სეგრეგაცია გაუთიშველობა ანეუპლოიდია (დაუნის სინდრომი, კლაინფელტერის
სინდრომი) უნიპარენტული დისომია
განმეორებითი ქრომოსომული სეგმენტური დუპლიკაციების დუპლიკაცია/დელეციის სინდრომები
სინდრომები რეკომბინაცია ასლის რიცხვის ცვლილებები
იდიოპათიური ქრომოსომული ანომალიები სპორადული, ცვალებადი ქრომოსომული დელეციის სინდრომები - /"კატის კნავილის" სინდრომი,
გაწყვეტები (1p36 დელეციის სინდრომი)
de novo ბალანსირებული ტრანსლოკაციები გენის ფუნქციის დაკარგვა
არაბალანსირებული ოჯახური ანომალიები არაბალანსირებული სეგრეგაცია ბალანსირებული ტრანსლოკაციების მატარებელთა შთამომავლობა
პერიცენტრული ინვერსიების მატარებელთა შთამომავლობა
გენომური იმპრინტინგით განპირობებული ნებისმიერი მოვლენა, რომელიც ავლენს პრადერ-ვილის/ანგელმანის სინდრომები

სინდრომი იმპრინტირებულ გენ(ებ)ს
ცხრილი. 6-2 აუტოსომური ტრისომიების მახასიათებლები ცოცხლადშობილებში

მახასიათებელი ტრისომია 21 ტრისომია 18 ტრისომია 13
სიხშირე (ცოცხლადშობილებში) 1/850 1/6000-8000 1/12000-20000
კლინიკური გამოვლინება ჰიპოტონია, ტანმორჩილობა, მოკლე ჰიპერტონია, პრენატალური ზრდის მიკროცეფალია, დაქანებული
კისერი დანაოჭებული კანით შეფერხება, დამახასიათებელი მუშტად შუბლი, დამახასიათებელი,
ერთი ღარი ხელისგულზე, შეკრული ხელი, აკვნის ძირის ფორმის მუშტად შეკრული ხელი,
კლინოდაქტილია ტერფი აკვნის ძირის ფორმის
ტერფი, პოლიდაქტილია
დისმორფული სახის ნაკვთები ბრტყელი კეფა, ეპიკანტური დაქანებული ქვედა ყბა, დაბლა მდგომი თვალის ანომალიები,
ნაოჭები, ბრუშფილდის ლაქები ყურები გაპობილი ტუჩი და სასა
გონებრივი უნარშეზღუდულობა საშუალო ან მსუბუქი მძიმე მძიმე
სხვა გავრცელებული მახასიათებლები გულის თანდაყოლილი დაავადება გულის განვითარების მძიმე მანკები ცნს-ის განვითარების მძიმე მანკები
დუოდენური ატრეზია კვებითი სირთულეები გულის თანდაყოლილი მანკები
ლეიკემიის რისკი
ნაადრევი დემენციის რისკი
სიცოცხლის ხანგრძლივობა 55 წელი როგორც წესი, რამდენიმე თვეზე ნაკლები; 50% იღუპება სიცოცხლის I თვეში,
თითქმის ყველა შემთხვევაში 1 წ. 90%-ზე მეტი იღუპება
ნაკლები სიცოცხლის I წელს
ცნს, ცენტრალური ნერვული სისტემა

.12
მაგალითზე, ხოლო სხვა დაავადებები წარმოდგენილია ცხრილში
.11
6-2. ამნიოცენტეზის დროს
ახალშობილებაში
.10
.09
დაუნის სინდრომი .08
დაუნის სინდრომის სიხშირე
დაუნის სინდრომი ყველაზე გავრცელებული და უკეთ .07

შესწავლილი ქრომოსომული დარღვევა და ზომიერად
გამოხატული გონებრივი უნარშეზღუდულობის ყველაზე .06
ხშირი გენეტიკური მიზეზია. დაახლოებით 850 ბავშვიდან .05

ერთი დაუნის სინდრომით იბადება (იხ. ცხრილი 6-2), და 35
.04
წლის და მეტი ასაკის დედების ახალშობილთა და ნაყოფების
ტრისომია 21-ის შემთხვევები უფრო ხშირია (სურ. 6-1). .03
დისმორფული თავისებურებების გამო, დაუნის სინდრომის
.02
დიაგნოზის დასმა შესაძლებელია დაბადებისთანავე ან
დაბადებიდან ცოტა ხნის შემდეგ; სხვადასხვა პაციენტში .01
დისმორფულობა განსხვავებულად არის გამოხატული, თუმცა 0
მათ მაინც აქვთ საერთო ფენოტიპური ნიშნები (სურ. 6-2). 0 20 25 30 35 40 45 50
დაავადების პირველი გამოვლინება ახალშობილებში შეიძლება დედის ასაკი (წლები)
იყოს ჰიპოტონია. სახის დამახასიათებელი ნაკვთების გარდა სურ. 6-1. დედის ასაკის დამოკიდებულება 21-ე ქრომოსომის
(იხ. სურ. 6-2), პაციენტი ტანმორჩილია, აქვს ბრაქიცეფალია ტრისომიის შემთხვევათა სიხშირეზე ახალშობილებში და ამნიოცენ-
გაბრტყელებული კეფის ძვლით და მოკლე კისერი დანაოჭებული ტეზით აღებულ ნიმუშებში.იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები
თავი 6 — დაავადებების ქრომოსომული და გენომური საფუძვლები 81
სურ. 6-2. დაუნის სინდრომის ფენოტიპი. A. პატარა ბავშვი. ბრტყელი ცხვირის ძგიდე; დაბლა მდგომი
ყურები, ნიჟარის დამახასიათებელი ნაკეცით; თვალებზე კარგად ჩანს დამახასიათებელი ეპიკანტური
ნაოჭები და თვალების ირიბი ჭრილი; ღია პირი წინ გამოწეული ენით. B. ბრუშფილდის ლაქები თვალის
ფერადის გარსის პერიფერიაზე. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები .
კანით. ხელის მტევნები მოკლეა და ფართო, ხშირად ხელის- ცოცხლადშობილების დაახლოებით 1/4 ერთი წლის ასაკამდე
გულზე ერთი განივი ღარით (“სიმიანის ღარი”), მეხუთე თითი იღუპება. დაუნის სინდრომის მქონე ჩვილებში, რომლებმაც
მოღუნილია შიგნით (კლინოდაქტილია). გადალახეს ნეონატალური პერიოდი, ლეიკემიით დაავადების
დაუნის სინდრომის ძირითადი ნიშანია გონებრივი რისკი მომატებულია თხუთმეტჯერ. საერთო პოპულაციური
უნარშეზღუდულობა. მიუხედავად იმისა, რომ ადრეული მაჩვენებლებისაგან განსხვავებით, დაუნის სინდრომის მქონე
ჩვილობის პერიოდში ბავშვს შეიძლება არ აღენიშნებოდეს პაციენტებში გაცილებით ადრე იწყებს გამოვლენას ნაად-
განვითარების შეფერხება, ერთი წლის ასაკისთვის გან- რევი დემენცია, რომელიც დაკავშირებულია ალცჰაიმერის
ვითარებაში ჩამორჩენა უკვე თვალსაჩინო ხდება. გონებრივი დაავადების ნევროპათოლოგიურ თავისებურებებთან (ქერქის
უნარშეზღუდულობა შეიძლება იყოს ზომიერი ან მსუბუქი; ატროფიასთან, პარკუჭების დილატაციასთან და ნეირო-
თუმცა დაუნის სინდრომის მქონე ბევრი ბავშვი საკმაოდ ფიბრილური კვანძების წარმოქმნასთან).
ინტერაქტიურია, შეუძლიათ საკუთარ თავზე ზრუნვა და ზოგადად, საჭიროა განვიხილოთ კლინიკური ნიშნების
ბევრი მათგანი სკოლაში დადის. ერთობლიობა, მათი ვარიაბელურობა და სავარაუდო გამო-
ფენოტიპი დაუნის სინდრომის შემთხვევაში ხასიათდება სავალი გენეტიკური დისბალანსის თვალსაზრისით – სპეცი-
მაღალი ვარიაბელობით; სინდრომისათვის ტიპური ნიშნები ფიკური გენის პროდუქტების შედარებითი სიჭარბე; მათი
გამოხატულია თითქმის ყველა პაციენტში, მაგრამ უფრო გავლენა უმნიშვნელოვანეს ბიოქიმიურ გზებზე სხვადასხვა
მცირერიცხოვან ჯგუფებში გვხვდება განსხვავებული ქსოვილში და უჯრედის ტიპში, რომლებიც მოქმედებენ
ინდივიდუალური ნიშან-თვისებებიც. სინდრომის მქონე როგორც განვითარების ადრეული სტადიაზე, ისე მთელი
ახალშობილების, სულ მცირე, 1/3-ს აქვს გულის თან- სიცოცხლის მანძილზე; ასევე კონკრეტული ალელების არსებობა
დაყოლილი მანკი. გარკვეული დაავადებები, როგორიცაა კონკრეტული პაციენტების გენომში, როგორც ტრისომიულ
თორმეტგოჯა ნაწლავის ატრეზია და ტრაქეოეზოფაგური ქრომოსომაზე ლოკალიზებული გენების, ისე მშობლებისგან
ფისტულა, ასეთ პაციენტებში გაცილებით ხშირია, ვიდრე მიღებული სხვა მრავალი გენის შემთხვევაში.
სხვა დაავადებების დროს.
21-ე ტრისომიის მატარებელი ჩანასახების მხოლოდ 20-25%
ინარჩუნებს სიცოცხლისუნარიანობას მუცლადყოფნის ქრომოსომები დაუნის სინდრომის დროს
პერიოდში და აღწევს დაბადების ასაკს (იხ. ცხრილი 5-2). დაუნის სინდრომის კლინიკური დიაგნოსტიკა, ჩვეულებრივ,
დაუნის სინდრომის მქონე ჩანასახების უმეტესობას, რომლებიც დიდ სირთულეს არ წარმოადგენს, თუმცა დიაგნოზის
პრენატალურ პერიოდში იღუპებიან, აღენიშნებათ გულის დადასტურებისათვის აუცილებელია კარიოტიპირება და
თანდაყოლილი მანკი; ხოლო გულის მანკით დაავადებული გენეტიკური ანალიზის ჩატარება. ზოგჯერ დაუნის სინდრომის
განმსაზღვრელ კარიოტიპს შეიძლება შედარებით ნაკლები ასახავს 21-ე ტრისომიის შემცველი უჯრედების განსხვავებულ
გავლენა ჰქონდეს დაავადებულის ფენოტიპზე; მიუხედავად გადანაწილებას ჩანასახის ადრეული განვითარების დროს.
ამისა, ასეთი პაციენტების გამოკვლევას მაინც დიდი მნიშვნელობა რობერტსონული ტრანსლოკაცია. დაუნის სინდრომის
აქვს ოჯახში დაავადების განმეორების რისკის შესაფასებლად. მქონე პაციენტების დაახლოებით 4%-ს 46 ქრომოსომა აქვს.
ამათგან ერთ-ერთი არის რობერტსონული ტრანსლოკაცია
ტრისომია 21. დაუნის სინდრომის მქონე პაციენტების 21-ე ქრომოსომის და ერთ-ერთი აკროცენტრული ქრომოსომის
95%-ში კარიოტიპი წარმოდგენილია 47 ქრომოსომით, 21-ე (როგორც წესი, მე-14 ან 22-ე ქრომოსომების) გრძელ მხრებს
ქრომოსომის ზედმეტი ასლით (იხ. სურ. 5-9). ტრისომია შორის (იხ. სურ. 5-11). ტრანსლოკაციური ქრომოსომა
განპირობებულია 21-ე წყვილი ქრომოსომის მეიოზური ჩაენაცვლება ერთ-ერთ აკროცენტრულ ქრომოსომას და
გაუთიშველობით. როგორც ზემოთ აღვნიშნეთ, რისკი იმისა, ასეთი ტიპის დაუნის სინდრომის მქონე პაციენტებში კარი-
რომ ორსულ ქალს ტრისომიის მატარებელი ბავშვი ეყოლება, ოტიპი წარმოდგენილია რობერტსონული ტრანსლოკაციით
დედის ასაკთან ერთად იზრდება, განსაკუთრებით 30 წლის მე-14 და 21-ე ქრომოსომებს შორის – 46,XX ან XY, რობ(14;21)
ზევით (იხ. სურ. 6-1). ტრისომიის გამომწვევი მეიოზური (q10;q10),+21 (ნომენკლატურისთვის იხ. ცხრილი 5-2).
შეცდომები, ჩვეულებრივ, დედის მეიოზის დროს ხდება მიუხედავად 46 ქრომოსომის არსებობისა, 21-ე ქრომოსომის
(შემთხვევათა დაახლოებით 90%-ში), ძირითადად I მეიოზში, მომცველი რობერტსონული ტრანსლოკაციის მქონე პაციენტები
მაგრამ შესაძლოა მოხდეს მამის უჯრედებში მიმდინარე ტრისომიულები არიან 21-ე ქრომოსომის გრძელი მხრის
მეიოზის დროსაც (შემთხვევათა დაახლოებით 10%-ში), გენების მიხედვით.
როგორც წესი, II მეიოზში. ტიპური 21-ე ტრისომია მეტწილად მე-14 და 21-ე ქრომოსომების რობერტსონული ტრანსლო-
სპორადულად გვხვდება და, შესაბამისად, მისი განმეორების კაციის მატარებლებს მხოლოდ 45 ქრომოსომა აქვთ; მათ
რისკი მომდევნო შვილებში იშვიათია, რასაც მოგვიანებით აკლიათ მე-14 და 21-ე წყვილი ქრომოსომის თითო ცალი,
განვიხილავთ. რომლებიც ჩანაცვლებულია ერთი ტრანსლოკაციური
დაუნის სინდრომის მქონე პაციენტთა დაახლოებით 2% ქრომოსომით; ამგვარი დარღვევის მატარებელი ინდივიდის
მოზაიკურია ნორმალური და 21-ე ტრისომიის კარიოტიპის მიერ წარმოქმნილი გამეტების შესაძლო ვარიანტები
მქონე უჯრედების პოპულაციების შემცველობის მიხედვით. გამოსახულია სურათზე 6-3.
ასეთი ავადმყოფების ფენოტიპი ზოგჯერ ნაკლებად გამო- 21-ე ტრისომიის სტანდარტული ფორმისგან განსხვავებით,
ხატულია ტიპურ ტრისომია 21-ის მქონე ინდივიდებთან ტრანსლოკაციური დაუნის სინდრომი არ არის დაკავშირებული
შედარებით, თუმცა მოზაიკურ ავადმყოფებს შორის მაინც დედის ასაკთან, თუმცა ახასიათებს განმეორების მაღალი
იქნება ფართო ფენოტიპური ვარიაციები, რაც, სავარაუდოდ, სიხშირე იმ ოჯახებში, სადაც დედა დარღვევის მატარებელია.
ამ მიზეზის გამო, გენეტიკური კონსულტაციის ჩატარებამდე
21
14
A C
ნორმალური ბალანსირებული
არაბალანსირებული
სურ. 6-3. რობერტსონული ტრანსლოკაციის რობ(14;21) მატარებელი ინდივიდის გამეტების

ქრომოსომების თეორიულად დასაშვები ვარიანტები. A. ნორმალური და ბალანსირებული კომპლემენტები.
B. არა-ბალანსირებული, ერთი გამეტა – ტრანსლოკაციური ქრომოსომის და ნორმალური 21-ე ქრომოსომის
შემცველი, მეორე გამეტა – მხოლოდ რეციპროკული მე-14 ქრომოსომის შემცველობით. C. არაბალანსი-
რებული, ერთი გამეტა – ტრანსლოკაციური ქრომოსომის და ნორმალური მე-14 ქრომოსომის შემცველი,
მეორე გამეტა – მხოლოდ რეციპროკული 21-ე ქრომოსომის შემცველი. თეორიულად შესაძლებელია
ექვსი სხვადასხვა ტიპის გამეტის წარმოქმნა, მაგრამ აქედან სამს არ ექნება სიცოცხლისუნარიანი
შთამომავლობის წარმოქმნის უნარი. მარცხნივ შეფერადებულია მხოლოდ ის სამი გამეტა, რომელიც
იძლევა სიცოცხლისუნარიან თაობას. თეორიულად, სამი ტიპის გამეტის წარმოქმნის ალბათობა თანაბარია,
მაშასადამე დაუნის სინდრომის მქონე ბავშვის გაჩენის თეორიული რისკი არის 1/3. თუმცა მოსახლეობის
ფართომასშტაბიანი კვლევების შედეგად დადგინდა, რომ ბალანსირებული ტრანსლოკაციის მატარებელ
დედებში არაბალანსირებული ქრომოსომული ნაკრების მქონე შვილების რაოდენობა შეადგენდა მხოლოდ
10-15%; ხოლო 21-ე ქრომოსომის მომცველი ბალანსირებული ტრანსლოკაციის მატარებელი მამების
მიერ არაბალანსირებული შვილების ყოლის რაოდენობა მხოლოდ რამდენიმე პროცენტს უტოლდებოდა.
არსებითი მნიშვნელობა აქვს მშობლების და, შეძლების- შეწყვეტის რისკს. რადგან NIPS სულ უფრო ფართოდ გამოიყენება,
დაგვარად, ნათესავების კარიოტიპირებას. როგორც სკრინინგ-ტესტი დაუნის სინდრომის და სხვა
შედარებით ხშირი ანეუპლოიდიების დასადგენად, სავარაუდოდ,
21q21q ტრანსლოკაცია. 21q21q ტრანსლოკაციური ქრო- ეს პარადიგმები და კონსულტირების ასპექტები მომდევნო
მოსომა დაუნის სინდრომის შემთხვევათა საერთო რაოდენობის წლებში აუცილებლად შეიცვლება (იხ. მე-17 თავი).
მხოლოდ რამდენიმე პროცენტში გვხვდება. მიიჩნევა, რომ დღეისათვის, დაუნის სინდრომის შემთხვევათა სიხშირე
ეს უფრო იზოქრომოსომაა, ვიდრე რობერტსონული ტრანს- ცოცხლადშობილებში არის 1 დაახლოებით 850 ახალშობილზე.
ლოკაციის შედეგი. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია შევა- ეს სტატისტიკური მონაცემები ასახავს, ერთი მხრივ, დედის
ფასოთ, არის თუ არა მშობელი მატარებელი, რადგან ასეთი ასაკის განაწილებას შობადობის საერთო მაჩვენებლებს შორის
ქრომოსომის მატარებლის ყველა გამეტა უნდა შეიცავდეს და, მეორე მხრივ, ხანდაზმული დედების წილს, რომლებმაც
21q21q ქრომოსომას 21-ე ქრომოსომის გენეტიკურ მასალას ჩაიტარეს პრენატალური დიაგნოზირება და ხელოვნურად
გაორმაგებული ოდენობით ან არ უნდა შეიცავდეს 21-ე შეწყვიტეს ორსულობა. დაახლოებით 30 წლის ასაკში რისკი
ქრომოსომის ელემენტებს. შესაბამისად, მათ შთამომავლებს მკვეთრად იზრდება და უფრო ხანდაზმულ დედებში ეს რიცხვი
აუცილებლად ექნებათ დაუნის სინდრომი ან 21-ე ქრომო- უკვე 10 ახალშობილიდან ერთია (იხ. სურ. 6-1). მიუხედავად
სომის მონოსომია, რომელიც იშვიათად არის სიცოცხლესთან იმისა, რომ ახალგაზრდა დედებში დაუნის სინდრომით ბავშვის
თავსებადი. მოზაიკური მატარებლების შთამომავლები გაჩენის რისკი გაცილებით დაბალია, ამ ასაკში შობადობის
იმყოფებიან დაავადების განმეორების მაღალი რისკის ქვეშ, ძალზე მაღალი მაჩვენებლის გამო, დაუნის სინდრომით
ამიტომ ყოველი მომდევნო ორსულობის დროს რეკომენდე- ბავშვების ნახევარზე მეტს ჰყავთ 35 წელზე ახალგაზრდა
ბულია მათი პრენატალური დიაგნოსტირება. დედები. ტრანსლოკაციებისა და ნაწილობრივი ტრისომიის
რისკი დაკავშირებული არ არის დედის ასაკთან. მამის ასაკი,
ნაწილობრივი (პარციალური) ტრისომია 21. დაუნის გავლენას არ ახდენს ამ მაჩვენებელზე.
სინდრომის დიაგნოზს ძალიან იშვიათად უსვამენ პაციენტებს,
რომლებსაც 21-ე ქრომოსომის გრძელი მხრის გასამმაგება განმეორების რისკი
აქვთ. ეს პაციენტები განსაკუთრებით საინტერესოები არიან 21-ე ტრისომიით ან სხვა აუტოსომური ტრისომიით დაბადე-
იმ თვალსაზრისით, რომ მათი მეშვეობით შესაძლებელია ბული პირველი ბავშვის გაჩენის შემდეგ ასეთი შემთხვევის
ამოვიცნოთ დაუნის სინდრომის ფენოტიპის სპეციფიკურ განმეორების რისკი დაახლოებით 1%-ის ტოლია. 30 წელზე
კომპონენტებზე პასუხისმგებელი 21-ე ქრომოსომის უბანი ახალგაზრდა დედებისთვის განმეორების რისკი შეადგენს
და ისიც დავადგინოთ, თუ რომელი უბნების გასამმაგებას დაახლოებით 1.4% და ემთხვევა უფრო ხანდაზმული დედების
არ გააჩნია ფენოტიპური გამოვლინება. ყველაზე მნიშვნე- ასაკზე დამოკიდებულების რისკს. ანუ რისკი მცირედ (მაგრამ
ლოვანი წარმატება, რასაც დაუნის სინდრომის კვლევებში არსებითად) იზრდება ახალგაზრდა დედებისთვის და არა
მიაღწიეს, არის 2 მბ-ზე მცირე უბნის აღმოჩენა, რომელიც ხანდაზმული დედებისთვის, რომელთათვის რისკი ისედაც
პასუხისმგებელია დაუნის სინდრომის მქონე პაციენტების გაზრდილია. ახალგაზრდა ქალებისთვის რისკის გაზრდის
40%-ში გამოვლენილი გულის მანკის შემთხვევებზე. დაუნის მიზეზები ცნობილი არ არის. 21-ე ქრომოსომის ტრისომიის
სინდრომის ფენოტიპის ექსპრესიაზე პასუხისმგებელი ერთი შემთხვევა ოჯახში მნიშვნელოვნად არ ზრდის დაუნის
სპეციფიკური გენების გამოყოფა 21-ე ქრომოსომაში სინდრომით შვილის ყოლის ალბათობას, თუმცა, ხშირად
ლოკალიზებული სინტენიური გენებისაგან უმნიშვნელოვანესია იწვევს დედის შფოთვას
სხვადასხვა კლინიკური ნიშნის პათოგენეზის დასადგენად. ტრანსლოკაციით გამოწვეული დაუნის სინდრომის განმეო-
რების რისკი, როგორც ზემოთ იყო აღწერილი, გაცილებით
დაუნის სინდრომის რისკი მაღალია.
გენეტიკური კონსულტაციის ძირითადი პრობლემაა დაუნის
სინდრომით ბავშვის დაბადების რისკის შეფასება. რისკი
ძირითადად დამოკიდებულია დედის ასაკზე, თუმცა აუცილე- უნიპარენტული დისომია
ბელია ორივე მშობლის კარიოტიპის ნახვა. დაუნის სინდრომის როგორც წესი, ქრომოსომული გაუთიშველობა იწვევს ტრისო-
პრენატალური დიაგნოსტიკა შესაძლებელია კარიოტიპირებით, მიას ან მონოსომიას იმ კონკრეტული ქრომოსომის მიმართ,
ქრომოსომული მიკრომატრიცების ანალიზით. ქორიონული რომელიც სეგრეგაციის დროს მომხდარ შეცდომაში იყო
ხაოს ან ამნიონური სითხის უჯრედების მთლიანი გენომის ჩართული. თუმცა, უფრო იშვიათად, მან შეიძლება გამოიწვიოს
სექვენირებით (იხ. სურ. 5-9). ამჟამად შესაძლებელია დაუნის დისომია, რომლის დროსაც ქრომოსომის ორივე ასლი მიღებულია
სინდრომის სკრინინგი დედის პლაზმაში არსებული ცირკუ- ერთი მშობლისგან, იმის ნაცვლად, რომ ერთი ასლი დედისეული
ლირებადი არაუჯრედული ფეტალური დნმ-ის არაინვა- წარმოშობის იყოს, მეორე კი - მამისეული. ამგვარ მდგომა-
ზიური პრენატალური სკრინინგის (noninvasive prenatal რეობას უნიპარენტულ (ერთი მშობლის) დისომიას
screening – NIPS) მეშვეობით. როგორც ეს მე-17 თავში უწოდებენ, ანუ ორი ქრომოსომის ან ქრომოსომის ნაწილის
დეტალურად იქნება განხილული, ყველა ორსულს უნდა დისომიური უჯრედული ხაზის არსებობას, რომელიც მიღე-
შესთავაზონ პრენატალური დიაგნოზირება; თუმცა ინვაზიური ბულია მხოლოდ ერთი მშობლისგან (იხ. ცხრილი 6-1). თუ
მეთოდით პრენატალური ტესტირება უნდა ჩატარდეს ისეთ ორი ქრომოსომა მიღებულია იდენტური შვილეული
შემთხვევაში, თუ დაუნის სინდრომით შვილის დაბადების ქრომატიდებიდან, ამგვარ სიტუაციას იზოდისომია ეწოდება;
რისკი აღემატება ჩანასახის უჯრედების აღების პროცედურის მდგომარეობას, როცა ერთი მშობლის ორივე ჰომოლოგია
(ამნიოცენტეზი ან ქორიონული ხაოდან) შედეგად ორსულობის წარმოდგენილი, ეწოდება ჰეტეროდისომია.
უნიპარენტული დისომიის ყველაზე სარწმუნო ახსნა არის გენომური დაავადებები:

ტრისომიისგან “თავის დაღწევა”, რაც შეიძლება განვითარდეს მიკროდელეციების და დუპლიკაციების
მეიოზური გაუთიშველობის შედეგად წარმოქმნილი ტრისო-
მიული ჩანასახის უჯრედებში, რათა აღდგეს დისომიური
სინდრომები
მდგომარეობა. ტრისომიის მიზეზი მეიოზური გაუთიშველობაა, არსებობს სუბქრომოსომული და რეგიონული ანომალიებით
რომელიც ერთ-ერთი მშობლის გერმინაციულ უჯრედში გამოწვეული მრავალი სინდრომი, რომელიც მიმდინარეობს
მოხდა; ამ მდგომარეობიდან “თავის დაღწევა” შესაძლებელია განვითარების შეფერხებით, გონებრივი უნარშეზღუდუ-
თუ ადგილი ექნება მეორე გაუთიშველობას, რომელიც უნდა ლობით და დისმორფული ნიშნების დამახასიათებელი
მოხდეს მიტოზურად ადრეულ, პოსტზიგოტურ ეტაპზე; ნაკრებით (იხ. ცხრილი 6-1). მცირე ზომის, მაგრამ ზოგჯერ
ამგვარად, ჩანასახი “თავს დააღწევს” სპონტანურ აბორტს ციტოგენეტიკურად თვალსაჩინო დელეციები და დუპლი-
(რაც ნებისმიერი ტრისომიული ჩანასახის ძალიან ხშირი კაციები იწვევს გენეტიკური დისბალანსის განსკუთრებულ
გამოსავალია; იხ. ცხრილი 5-2). ჩანასახს ან ცოცხლადშობილს ფორმას – სეგმენტურ ანეუსომიას. ამგვარი დელეციების
შეიძლება ჰქონდეს შესაბამისი ქრომოსომის სრული ან (და ზოგჯერ მათი რეციპროკული დუპლიკაციების) აღმოჩენა
ნაწილობრივი იზოდისომია ან ჰეტეროდისომია, იმის შესაძლებელია ქრომოსომული მიკრომატრიცების ანალიზით.
გათვალისწინებით, თუ რა ეტაპზე და რომელი მშობელის ტერმინი მოსაზღვრე გენების სინდრომი მრავალი ასეთი
უჯრედში მოხდა გაუთიშველობა (მაგ., დედისეული ან დაავადების დროს გამოიყენება, რადგან მათი ფენოტიპი
მამისეული I ან II მეიოზური გაუთიშველობა), სად მოხდა განპირობებულია დელეცირებულ ან დუპლიცირებულ
მეიოზური რეკომბინაცია და რომელი ქრომოსომა დაიკარა უბანში მდებარე მრავალი მოსაზღვრე გენის ასლების ზედმეტი
პოსტზიგოტური მიტოზური გაუთიშველობის შედეგად. ან ნაკლები რაოდენობით. თუმცა სხვა შემთხვევებში
მიუხედავად იმისა, რომ უნიპარენტული დისომიის სიხ- ფენოტიპი განპირობებულია მოცემულ უბანში მდებარე
შირე არ არის ცნობილი, იგი დასაბუთებულია კარიოტიპში მხოლოდ ერთი გენის დელეციით ან დუპლიკაციით და იგი
ქრომოსომათა უმეტესობისთვის ოჯახებში პოლიმორფიზმების არაა ასოცირებული ისეთ ქრომოსომულ ანომალიასთან,
უნიპარენტული მემკვიდრეობის გამოვლენის საშუალებით. რომელიც რამდენიმე გენს მოიცავს.
ცნობილია უნიპარენტული დისომიით გამოწვეული კლინიკური იმის მიუხედავად, რომ მრავალი ამგვარი სინდრომის დროს
დაავადებების მხოლოდ რამდენიმე მაგალითი; ეს ძირითადად კლინიკური ფენოტიპი სხვადასხვა პაციენტში შეიძლება
ის შემთხვევებია, როდესაც იმპრინტირებული უბანი ერთი საკმაოდ განსხვავებული იყოს, მათი განმაპირობებელი
მშობლისგან მიღებული ორი ასლითაა წარმოდგენილი (იხ. გენომური ანომალიის ბუნება თითქმის ერთნაირია. მართლაც,
გენომური იმპრინტინგის შესახებ ქვემოთ, ამავე თავში) ან ცხრილი 6-3-ში ჩამოთვლილი სინდრომებისთვის მაღალი
როდესაც ტიპური რეცესიული დაავადება (რაც თავისთავად გარჩევადობის გენომური კვლევებით გამოვლინდა, რომ
გულისხმობს, რომ დაავადებული ადამიანის ორივე მშობელი სხვადასხვა პაციენტში ცენტრომერული და ტელომერული
ობლიგატური მატარებელია; იხ. მე-7 თავი) აღენიშნება ისეთ გაწყვეტის ადგილები კლასტერებადაა წარმოდგენილი, რაც
პაციენტს, რომლის მხოლოდ ერთი მშობელია მატარებელი. მიუთითებს რეარანჟირებების განმაპირობებელი გენომური
მიუხედავად იმისა, რომ ასეთი დაავადებების გამომწვევი თანამიმდევრობების არსებობაზე. წარმოდგენილ დაავადებათა
მიზეზი ძირითადად არის კონკრეტული გენის ან იმპრინ- კარტირებით გამოვლინდა, რომ გაწყვეტის ადგილები გენომში
ტირებული უბნის მუტაცია, უნიპარენტული დისომიის დროს არსებული ასლების დაბალი განმეორებადობის მქონე
მის განმაპირობებელ პათოგენომურ მექანიზმს ქრომოსო- თანამიმდევრობებში მდებარეობს და სეგმენტური დუპლიკაცია
მების ანომალიური სეგრეგაცია წარმოადგენს. ეწოდება (იხ. მე-4 თავი). ახლომდებარე ასლების განმეორებებს
შორის არსებული ანომალიური რეკომბინაცია იწვევს რამდენიმე
ათასი კილობას-წყვილის დელეციას ან/და დუპლიკაციებს.
მსოფლიო მასშტაბით 30,000-ზე მეტი პაციენტის დეტალური
შესწავლის შედეგად გამოვლინდა, რომ დაახლოებით ამგვარი
ზოგადი, თანამიმდევრობაზე დამოკიდებული მექანიზმი
ცხრილი. 6-3 გენომური დაავადებების მაგალითები, რომლებიც მოიცავენ რეკომბინაციას სეგმენტურ დუპლიკაციებს შორის
გენომური ცვლილება
დაავადება მდებარეობა ტიპი ზომა (მბ)
1q21.1 დელეცია/დუპლიკაციის სინდრომი 1q21.1 დელეცია/დუპლიკაცია ≈0.8
ვილიამსის სინდრომი 7q11.23 დელეცია ≈1.6
პრადერ-ვილი/ანგელმანის სინდრომები 15q11-q13 დელეცია ≈3.5
16p11.2 დელეცია/დუპლიკაციის სინდრომი 16p11.2 დელეცია/დუპლიკაცია ≈0.6
სმიტ-მაგენის სინდრომი 17p11.2 დელეცია ≈3.7
dup(17)(p11.2p11.2) დუპლიკაცია
დი ჯორჯის სინდრომი/ველოკარდიოფასციალური სიდრომი 22q11.2 დელეცია ≈3.0, 1.5
კატის თვალის სინდრომი/22q11.2 დუპლიკაციის სინდრომი დუპლიკაცია
აზოოსპერმია (AZFc) Yq11.2 დელეცია ≈3.5
Based on Lupski JR, Stankiewicz P: Genomic disorders: the genomic basis of disease, Totowa, NJ, 2006, Humana Press; Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, et al: A copy number
variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet 43:838-846, 2011; and Weischenfeldt J, Symmns O, Spitz F, et al: Phenotypic impact of genomic structural varia-
tion: insights from and for human disease. Nat Rev Genet 14:125-138, 2013.
სეგმენტური
დუპლიკაციები
გენი A A
გენი B B
გენი C C
A, B, და C გენების არათანაბარი არათანაბარი A, B, და C გენების

დელეციები კროსინგოვერი კროსინგოვერი დუპლიკაციები
A A
B B
C C
სურ. 6-4. რეარანჟირების მოდელი, რომელიც საფუძვლად უდევს გენომურ დაავადებებს.

არათანაბარი კროსინგოვერი ერთმანეთის მიმართ წანაცვლებულ შვილეულ ქრომატიდებს ან ჰომოლოგიურ
ქრომოსომებს შორის, რომლებიც შეიცავენ სეგმენტურად დუპლიცირებული თანამიმდევრობების
მაღალჰომოლოგიურ ასლებს; ამან შესაძლოა გამოიწვიოს გენების დელეცია ან დუპლიკაცია, რომლებიც
ნორმალურ პირობებში ამ განმეორებებს შორის მდებარეობს და ამ შემთხვევაში განსხვავდება გენების
ასლების რაოდენობით. ნებისმიერი გენის ან გენების (მაგ. A, B ან C) ასლების რიცხვი, რომლებიც
განლაგებულია განმეორებათა ასლებს შორის, შეიცვლება ამგვარი გენომური გარდაქმნის შედეგად.
გენომური დაავადებების, სეგმენტური დუპლიკაციების და დუპლიცირებული ან დელეცირებული უბნების
ზომების მაგალითებისთვის იხილეთ ცხრილი 6-3.
დამახასიათებელია დახლოებით 50-100 სინდრომისთვის,
გაკვეთილები გენომური დაავადებებიდან
რომელთა საფუძველი მოსაზღვრე გენების რეარანჟირებაა;
მათ ზოგჯერ საერთო სახელითაც მოიხსენიებენ, როგორც გენომური დაავადებები ასახავს რამდენიმე მნიშვნელოვან
გენომურ დაავადებებს. კონცეფციას, რომელიც გათვალისწინებული უნდა იყოს
სეგმენტური დუპლიკაციების ამგვარ მექანიკურ თვისებე- ქრომოსომული და გენომური დისბალანსის მიზეზების და
ბთან ასოციაციის გამო გამოვყოფთ დელეცია/დუპლიკა- შედეგების განხილვის დროს.
• პირველი, მცირე გამონაკლისის გარდა, ნებისმიერი
ციების ამ ქვეჯგუფს სხვა დელეცია/დუპლიკაციებებისაგან, ქრომოსომული ან გენომური უბნის შეცვლილი გენის დოზა,
რომელთა გაწყვეტის წერტილები საკმაოდ მრავალფერო- სავარაუდოდ, გამოიწვევს კლინიკურად გამოხატულ
ვანია და არაა ასოცირებული გენომის არც ერთ იდენტიფიცი- დარღვევას, რომლის ფენოტიპი დამოკიდებული იქნება
რებად თვისებასთან და, ამრიგად, მათი მექანიკური საფუძველი ამ უბანში კოდირებული ერთი ან რამოდენიმე გენის
ჯერ კიდევ უცნობია (იხ. ცხრილი 6-1). აქ განვიხილავთ 22-ე ჰაპლოშეუთავსებლობასთან ან ჭარბ ექსპრესიასთან.
ზოგიერთ შემთხვევაში კლინიკური ფენოტიპი გამოწვეულია
ქრომოსომის სინდრომებს, რათა ხაზი გავუსვათ დაავადებათა მხოლოდ ერთი გენის დოზის დისბალანსით; თუმცა სხვა
ამ კლასის გენომურ ნიშან-თვისებებს. სინდრომების დროს ფენოტიპი ასახავს გენომში მდებარე
მრავლობითი გენის დისბალანსს.
• მეორე, ამ დელეცია/დუპლიკაციების მდებარეობა გენომში
22q11.2 ქრომოსომის დელეცია და შემთხვევითი არ არის, რადგან სეგმენტური დუპლი-
დუპლიკაციები კაციების ოჯახების განლაგება, განსაკუთრებით,
პერიცენტრომერულ და სუბტელომერულ უბნებში, ხელს
გენომური დაავადებების ძირითადი კონცეფციის გასაგებად უწყობს იმას, რომ გარკვეულ უბნებს შორის მოხდეს
განვიხილოთ 22-ე ქრომოსომის q მხრის პროქსიმალურ არათანაბარი რეკომბინაცია, რაც ამ სინდრომების
სეგმენტურ დუპლიკაციებს შორის წარმოქმნილი არათანაბარი განვითარებას განაპირობებს.
რეკომბინაციით გამოწვეული რამდენიმე დელეცია და • და მესამე, პაციენტებს, რომლებიც შეიცავენ ერთნაირ
ქრომოსომულ დელეციას ან დუპლიკაციას, შესაძლოა
დუპლიკაცია (სურ. 6-4). შედარებით გავრცელებულ ჰქონდეთ ვარიაბელური ფენოტიპები. ვარიაბელობის
მიკროდელეციას წარმოადგენს 22q11.2, რომელიც იწვევს ზუსტი საფუძველი არ არის ცნობილი, მაგრამ, სავარაუდოდ,
დი-ჯორჯის სინდრომს, ველოკარდიოფაციალურ მას შეიძლება არ ჰქონდეს გენეტიკური მიზეზი ან გამოწვეული
სინდრომს და კონოტრუნქალურ ანომალიური სახის იყოს იმ განსხვავებებით, რომლებიც არსებობს არამონათესავე
სინდრომს. სამივე სინდრომი აუტოსომური დარღვევაა, ინდივიდებს შორის გენომის თანამიმდევრობების მიხედვით.
რომლებსაც ახასიათებთ ვარიაბელური კლინიკური გამოვლინება,
22q11.2 კატის თვალის

ნორმალური DGS/VCFS დუპლიკაცია სინდრომი
22q11.2 2 1 3 4
ასლების რიცხვი
ან
3 Mb
გენები
B 1 Mb
22q11.2 პროქსილამური დელეცია

(DGS/VCFS) 22q11.2 დისტალური დელეცია
სურ. 6-5. ქრომოსომული დელეციები, დუპლიკაციები და რეარანჟირებები 22q11.2 უბანში,

რომლებიც განპირობებულია სეგმენტურ დუპლიკაციებს შორის ჰომოლოგიური რეკომბინაციით.
A. ნორმალური კარიოტიპი, რომელსაც გააჩნია 22q11.2-ის ორი ასლი, სადაც თითოეული მათგანი
მოცემულ უბანში შეიცავს ერთმანეთთან დაკავშირებულ სეგმენტური დუპლიკაციების მრავლობითი
ასლების ოჯახებს (მუქი ლურჯი). დი-ჯორჯის სინდრომის (DGS) ან ველოკარდიოფასციალური სინდრომის
(VCFS) დროს ერთ-ერთი ჰომოლოგიდან დელეცირებულია 3 მბ სიდიდის უბანი, რომელიც მოიცავს
დაახლოებით 30 გენს; პაციენტების დაახლოებით 10%-ში დელეცირებულია უფრო დიდ უბანში მდებარე
მომცრო ზომის 1.5 მბ სიდიდის უბანი. რეციპროკული დუპლიკაცია ნანახია dup(22)(q11.2q11.2) მქონე
პაციენტებში. 22q11.2-ის ტეტრასომია ნანახია კატის თვალის სინდრომის მქონე პაციენტებში. საყურადღებოა,
რომ კატის თვალის სინდრომის დროს დუპლიცირებული უბნის შემცველი ქრომოსომა ინვერტირებულია,
განსხვავებით dup(22) მქონე პაციენტებისაგან, რაც ამ სეგმენტური დუპლიკაციების კიდევ უფრო რთულ
გენომურ ცვლილებაზე მიუთითებს. B. 22q11.2 გენომური უბნის გადიდებული სურათი, სადაც ნაჩვენებია
DGS/VCFS დელეციები (წითელი) და სხვა ფენოტიპების მქონე პაციენტებში ნანახი უფრო დისტალური
დელეციები (ასევე განპირობებული სხვა სეგმენტური დუპლიკაციების რეკომბინაციით) (ნარინჯისფერი).
ამ უბანში მდებარე გენები (www.genome.ucsc.edu) აღნიშნულია უბნის ზემოთ. C. DGS-ის მქონე პრობანდის
ორფერიანი ფლუორესცენტული ინ სიტუ ჰიბრიდიზაციის ანალიზი, რომელიც ერთი ჰომოლოგის 22q11.2-ის
დელეციას წარმოგვიდგენს. მწვანე სიგნალი აღნიშნავს ჰიბრიდიზაციას დისტალური 22q-ს საკონტროლო
უბანთან. წითელი სიგნალი აღნიშნავს პროქსიმალური 22q უბნის ჰიბრიდიზაციას, რომელიც წარმოდგენილია
ქრომოსომის ერთ-ერთ ასლზე, მაგრამ დელეცირებულია მეორე ასლზე (ისარი). იხილეთ წყაროები და
მტკიცებულებები .
რაც გამოწვეულია 22-ე ქრომოსომის ერთი ასლის 22q11.2 გენის დელეცია 22q11.2 დელეციის სინდრომის დროს
უბანზე დაახლოებით 3 მბ სიდიდის სეგმენტის დელეციით. გულის თანდაყოლილი მანკების არანაკლებ 5%-ში გვხვდება
6-5 სურათზე ნაჩვენები ამ უბნის მიკროდელეციები და სხვა და ის განსაკუთრებით ხშირი მიზეზია ტრაქტის მარცხენამხრივი
ცვლილებები გამოწვეულია ამ უბანში მდებარე სეგმენტური გადინების ანომალიების დროს.
დუპლიკაციების ჰომოლოგიური რეკომბინაციით. ამგვარი 22q11.2 დელეციასთან შედარებით ამავე უბნის რეცი-
დელეციების აღმოჩენა ხდება დაახლოებით 4000-დან 1 პროკული დუპლიკაცია გაცილებით იშვიათი მოვლენაა,
ახალშობილში, ამიტომაც არის იგი ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი რომელიც დამახასიათებელ დისმორფული განვითარების
გენომური ცვლილება, რომელიც მნიშვნელოვან კლინიკურ მანკებს და თანდაყოლილ დეფექტებს იწვევს, რასაც 22q11.2
ფენოტიპებთან არის ასოცირებული. დუპლიკაციის სინდრომი ეწოდება (იხ. სურ. 6-5). ამ
პაციენტებს აღენიშნებათ მნიშვნელოვანი კრანიო- სინდრომის დიაგნოზისთვის, როგორც წესი, საჭიროა
ფაციალური ანომალიები, გონებრივი უნარშეზღუდულობა, ინტერფაზული უჯრედების ფლუორესცენტული ინ სიტუ
იმუნოდეფიციტი და გულის ანომალიები, რაც, სავარაუდოდ, ჰიბრიდიზაციის (FISH) ან ქრომოსომული მიკრომატრიცების
ამ უბანში ლოკალიზებული ერთი ან რამდენიმე ათეული ანალიზის ჩატარება.
გენის ჰაპლოუკმარისობას ასახავს. ვარაუდობენ, რომ TBX1
22q11.2-თან მიმართებაში განხილული ზოგადი ცნებები ავადმყოფს დაკარგული აქვს 5p15 უბანი. მრავალი კლინი-
სხვა ქრომოსომულ და გენომურ დაავადებებსაც მიესადა- კური კვლევით დადგინდა, რომ სინდრომი განპირობებულია
გება; ამათგან ყველაზე ფართოდ გავრცელებული და ამ უბანში მდებარე ერთი ან რამდენიმე გენის ჰაპლო-
მნიშვნელოვანი დაავადებები განხილულია ცხრილში 6-3. უკმარისობით; გონებრივი ჩამორჩენილობის ხარისხი,
საერთო ჯამში, მოცემული სინდრომები ადამიანის და ჩვეულებრივ, შეესაბამება დელეციის ზომას, თუმცა გენო-
სამედიცინო გენეტიკის რიგ მნიშვნელოვან პრინციპებს მურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ 5p14-p15 უბანში წარმო-
გამოყოფს (ის. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). შობილმა ჰაპლოუკმარისობამ შეიძლება გამოიწვიოს ზომიერი
ან მძიმე გონებრივი უნარშეზღუდულობა.
იმის მიუხედავად, რომ რუტინული კარიოტიპირების
მეშვეობით შესაძლებელია მრავალი დიდი ზომის დელეციის
იდიოპათიური ქრომოსომული
ნახვა, სხვა იდიოპათიური დელეციების აღმოსაჩენად საჭიროა
ანომალიები უფრო დეტალური ანალიზი მიკრომატრიცების საშუალებით;
როგორც აღვნიშნეთ, ზემოთ აღწერილი ანომალიები ამგვარი ანალიზი განსაკუთრებით მიზანშეწონილია ქრო-
განპირობებულია სპეციფიკური გენომური მექანიზმებით მოსომების სუბტელომერული უბნების მომცველი ანომალიების
კონკრეტულ ქრომოსომულ უბნებში; თუმცა მრავალი სხვა შემთხვევაში, რომელთა ნახვაც გაძნელებულია რუტინული
ქრომოსომული ანომალია გამოწვეულია დელეციებით ან ქრომოსომული ბენდირების დროს. მაგალითად, ერთ-ერთი
რეარანჟირებებით, რომელთაც არ გააჩნიათ სპეციფიკური ყველაზე ხშირი იდიოპათიური ქრომოსომული ანომალიაა
გამომწვევი მექანიზმი (იხ. ცხრილი 6-1). დისმორფული 1p36 დელეციის სინდრომი, რომლის პოპულაციური სიხშირე
პაციენტების კარიოტიპში ნანახია სხვადასახვაგვარი არის 1/5000; სინდრომის დროს მოცემულ უბანში მდებარე
ციტოგენეტიკური ანომალიები, რომლებიც მოიცავს ერთი გაწყვეტის ადგილები სხვადასხვაგვარია, თუმცა ყველა მათგანი
ან რამდენიმე ქრომოსომის დელეციას, დუპლიკაციას ან პირველი ქრომოსომის მოკლე მხრის ტერმინალურ 10
ტრანსლოკაციას (იხ. სურ. 5-11). ზოგადად, ციტოგენეტიკურად მეგაბასი ზომის ნაწილში მდებარეობს. შემთხვევათა
თვალსაჩინო აუტოსომური დელეციების სიხშირე არის დაახლოებით 95% არის დე ნოვო და მრავალი მათგანი (მაგ.,
დაახლოებით 1 ყოველ 7000 ცოცხლადშობილ ბავშვზე. მათი სურათზე 6-6 განხილული შემთხვევა) ვერ ვლინდება
უმეტესობა ნანახია მხოლოდ რამდენიმე პაციენტში და არ რუტინული ქრომოსომული ანალიზით.
უკავშირდება რაიმე კლინიკურ სინდრომს. თუმცა სხვა სხვადასხვა აუტოსომური დელეციის სინდრომების
სინდრომები უფრო ხშირად გვხვდება და მსგავსი ანომალიის დეტალური გენომური ანალიზით გამოვლინდა მათი იდიო-
მქონე აღწერილი პაციენტები საშუალებას იძლევა ეს ანომა- პათიური ბუნება. როგორც წესი, (და იმ გენომური დაავა-
ლიები ცალკეულ სინდრომებად გამოიყოს. დებებისგან განსხვავებით, რომლებიც წარმოდგენილია მე-6-3
ამ ქრომოსომული ანომალიების დამახასიათებელი ნიშანი ცხრილში) გაწყვეტის ადგილები მრავალფეროვანია და ასახავს
ის არის, რომ ამ შემთხვევაში არაა ცნობილი მათი გამომწვევი სხვადასხვა მექანიზმს, როგორიცაა ქრომოსომის მხრის
მექანიზმი (იხ. ცხრილი 6-1); მათი უმეტესობა დე ნოვო ტერმინალური დელეცია ტელომერის აღდგენით, სუბ-
შემთხვევას წარმოადგენს და კონკრეტულ ქრომოსომულ ტელომერული უბნის ინტერსტიციური დელეცია ან რეკომ-
უბანზე ძალზე ცვალებადი გაწყვეტის ადგილები აქვთ, რაც ბინაცია განმეორებადი ელემენტების ასლებს შორის, როგორიცაა,
მათ ზემოთ აღწერილი ქრომოსომული ანომალიების მაგალითად, Alu და L1 ელემენტები (იხ. მე-2 თავი).
კლასისაგან განასხვავებს.
ბალანსირებული ტრანსლოკაციებით
აუტოსომური დელეციების სინდრომები
განპირობებული განვითარების
ერთ-ერთი სინდრომი, რომლისთვისაც დამახასიათებელია ანომალიების ფენოტიპები
მე-5 ქრომოსომის მოკლე მხრის ნაწილის ტერმინალური ან
ინტერსტიციული დელეცია, არის კრი-დუ-შა (“კატის რეციპროკული ტრანსლოკაციები საკმაოდ ხშირია (იხ. მე-5
კნავილის”) სინდრომი. დელეციის ამ სინდრომმა თავი). მათი უმეტესობა ბალანსირებულია და მოიცავს
სახელწოდება მიიღო ახალშობილისათვის დამახასიათებელი, ქრომოსომული მასალის გაცვლას არაჰომოლოგიურ ქრომო-
სპეციფიკური, კატის კნავილის მსგავსი ტირილის გამო. მისი სომებს შორის; ამიტომ, როგორც წესი, მათ არა აქვთ გამო-
ფენოტიპი ნაჩვენებია მე-6-6 სურათზე, სადაც ჩანს სახის ხატული ფენოტიპური ეფექტი. თუმცა დე ნოვო ბალანსირებული
დამახასიათებელი გამომეტყველება, მიკროგნატია, მიკრო- ტრანსლოკაციის მქონე ახალშობილებში თანდაყოლილი
ცეფალია, ჰიპერტელორიზმი, ეპიკანტური ნაკეცები, დაბლა ანომალიების რისკი ემპირიულად მომატებულია; ეს იმაზე
მდგომი ყურები და ზოგჯერ წანაზარდები ყურის ნიჟარის მიუთითებს, რომ ზოგიერთი ბალანსირებული ტრანსლოკაცია
წინ. აღნიშნული დელეციის ზოგადი სიხშირე არის დაახლოებით ერთი ან რამდენიმე გენის დაზიანებას გულისხმობს, რაც
1 ყოველ 15,000 ცოცხლადშობილ ბავშვზე. გამოწვეულია ტრანსლოკაციის ერთი ან ორივე უბნის
კრი-დუ-შა სინდრომის შემთხვევათა უმეტესობა სპორა- გაწყვეტით.
დულია; 10-15%-ში ავადმყოფები არიან ტრანსლოკაციის ამგვარი შემთხვევების FISH, მიკრომატრიცებით და
მატარებელი მშობლების შვილები. მე-5 ქრომოსომის მოკლე მიზნობრივი ან მთლიანი გენომის სექვენირებით ჩატარებული
მხრის დელეცირებული სეგმენტის გაწყვეტის ადგილი და კვლევების შედეგად გამოვლინდა ცილის მაკოდირებელი და
სიგრძე ცვალებადია სხვადასხვა პაციენტში, მაგრამ ყველა არამაკოდირებელი რნმ-ის გენების დეფექტები სხვადასხვა
შემთხვევაში სინდრომისათვის ტიპური ფენოტიპის ყველა ფენოტიპის მქონე პაციენტებში, რომელთაც აღენიშნებოდათ
A B C
0 -4 -2 -1 0 +1 +2 +4
15.3
15.2 მეტყველება p36.32
15.1 p36.23
14 კატის კნავილი
p36.21
გონებრივი
13.2 13.3
13.1 უნარშეზღუდულობა p36.12
10
სახის ფენოტიპი p35.2
p35.1
მდებარეობა 5p-ზე (მბ)
უნარშეზღუდულობა p34.2
20 p33
p32.2
უნარშეზღუდულობა p31.3
30
p31.1
p22.2
p21.3
40 p21.1
p13.2
D E p12
სურ. 6-6. იდიოპათიური დელეციის სინდრომები. A-C. სამი სხვადასხვა ბავშვი კრი-დუ-შა (“კატის
კნავილის”) სინდრომით, რომელიც გამოწვეულია 5p ქრომოსომის ფრაგმენტის დელეციით. ყურადღება
მიაქციეთ იმას, რომ არამონათესავე ინდივიდებშიც კი სახის გამომეტყველება მსგავსია - ჰიპერტელორიზმი,
ეპიკანტუსი და რეტროგნატია. D. 5p ქრომოსომის ფენოტიპურ-კარიოტიპული რუკა, რომელიც ემყარება
del(5p)-ს მქონე მრავალ პაციენტზე ჩატარებულ ქრომოსომული მიკრომატრიცების ანალიზს. E. დაახლოებით
5 მბ დელეციის ანალიზი ქრომოსომული მიკროარეების მეთოდით, რომელიც მოიცავს 1p36.3 უბანს და
არ ჩანს სტანდარტული კარიოტიპირებით. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები .
როგორც განვითარების შეფერხება, ისე გულის თანდაყოლილი შემთხვევებში კლინიკური ფენოტიპის განმაპირობებელი
მანკები და აუტიზმის სპექტრის დარღვევები. მიუხედავად მექანიზმი თავად ქრომოსომული ანომალია კი არ არის,
იმისა, რომ ასეთი შემთხვევების დროს კლინიკური ფენოტიპი არამედ მისი არაბალანსირებულ მდგომარეობაში გადაცემა
გამოწვეულია ტრანსლოკაციის უბანში მდებარე კონკრეტული ბალანსირებული მატარებელი მშობლიდან შემდგომ თაობაში
გენების მუტაციით, მათი განმაპირობებელი მექანიზმი თავად (იხ. ცხრილი 6-1).
ქრომოსომული ანომალიაა (იხ. ცხრილი 6-1) ამ შემთხვევაში პათოგენეზის მექანიზმი განსხვავდება
გაუთიშველობით გამოწვეული მექანიზმისაგან, რომელზეც
ადრე უკვე ვისაუბრეთ. ანეუპლოიდიის და უნიპარენტული
დისომიისაგან განსხვავებით, ამ შემთხვევაში სეგრეგაციის
ოჯახური ანომალიების სეგრეგაცია
პროცესი დარღვეული არ არის; არამედ, ადგილი აქვს
იმის მიუხედავად, რომ ზემოთ აღწერილ იდიოპათიურ სეგრეგაციის დროს მომხდარ შემთხვევით მოვლენებს,
ანომალიათა უმეტესობა სპორადულია, ოჯახური ქრომოსომული რომლებიც არაბალანსირებული კარიოტიპის და, შესაბამისად,
ანომალიების არაბალანსირებული სეგრეგაციის გამო შეიძლება ანომალიური ფენოტიპის მქონე შთამომავლობის წარმო-
ადგილი ჰქონდეს სხვა კლინიკურ გამოვლინებებს. ასეთ ქმნას იწვევს.
მაგალითად, ბალანსირებული ტრანსლოკაციის შემთხვევაში, გენომურ იმპრინტინგთან

იმის გამო, რომ მოცემული ქრომოსომები მეიოზის დროს ასოცირებული დაავადებები
ქმნიან კვადრივალენტს, გამეტას შეიძლება გადაეცეს
ქრომოსომათა გარკვეული კომბინაცია, რამაც შეიძლება ზოგიერთი დაავადების დროს მისი ფენოტიპური გამოვლინება
გენომური დისბალანსი გამოიწვიოს (იხ. სურ. 5-12), მიუხე- იმაზეა დამოკიდებული, მუტანტური ალელი ან ანომალიური
დავად იმისა, რომ თავად სეგრეგაცია ნორმალურად ქრომოსომა დედისგან არის მიღებული თუ მამისგან. როგორც
წარიმართა. უკვე აღვნიშნეთ მე-3 თავში, ამგვარი მშობლისეული ეფექ-
ოჯახური სტრუქტურული ანომალიების კიდევ ერთ ტიპს, ტები გენომური იმპრინტინგის შედეგია.
რაც ამ მექანიზმს ადასტურებს, ინვერსიული ქრომოსომა გენომური იმპრინტინგის გავლენა საგვარტომო ნუსხის
წარმოადგენს. როგორც წესი, ასეთ შემთხვევაში ინვერსი- სურათზე განხილული იქნება მე-7 თავში. აქ კი ყურადღებას
რებული ქრომოსომის და მისი ნორმალური ჰომოლოგის გავამახვილებთ იმპრინტინგის მნიშვნელობაზე კლინიკურ
სეგრეგაცია მეიოზის დროს არ იწვევს გართულებებს მომავალ ციტოგენეტიკაში, რადგან იმპრინტინგის მრავალი ეფექტი
თაობაში; თუმცა არაბალანსირებული გამეტები შეიძლება ხშირად ქრომოსომული ანომალიების სახით ვლინდება.
თავად ინვერტირებული სეგმენტის ფარგლებში (განსაკუთრებით მონაცემები გენომური იმპრინტინგის შესახებ მიღებულია
კი პერიცენტრული ინვერსიების დროს) მომხდარი რეკო- ზოგიერთი ქრომოსომის და ქრომოსომული უბნის შესწავლის
მბინაციის შედეგად წარმოიქმნას (იხ. სურ. 5-13). დაავადებული შედეგად, როდესაც ერთმანეთს შეადარეს ერთი და იმავე
შვილის გაჩენის რისკი განსხვავებულია სხვადასხვა ინვერტი- ციტოგენეტიკური დარღვევის მქონე ინდივიდების ფენო-
რებული ქრომოსომის დროს, რაც, სავარაუდოდ, ასახავს ტიპები, სადაც ციტოგენეტიკური ანომალია მოიცავდა დედი-
როგორც რეკომბინაციის ალბათობას ინვერტირებულ სეგმე- სეულ ან მამისეულ ჰომოლოგს. მიუხედავად იმისა, რომ
ნტში, ისე არაბალანსირებული გამეტის წარმოქმნის ალბა- აღინიშნება მონაცემების გარკვეული ვარიაბელობა,
თობას. შესაბამისად, გენეტიკური კონსულტირების დროს ვარაუდობენ, რომ ადამიანის გენომის სულ მცირე რამდენიმე
აუცილებელია ემპირიული რისკის განსაზღვრა. ამ აზრს ათეულ და, შესაძლოა ასამდე გენსაც კი, ჰქონდეს იმპრინტინგის
რამდენიმე კარგად შესწავლილი ინვერსიის შემთხვევაც ეფექტი. ზოგიერთი უბანი შეიცავს ერთეულ იმპრინტირებულ
ადასტურებს. გენს; სხვები შეიცავენ მრავლობითი იმპრინტირებული გენე-
მე-3 ქრომოსომის პერიცენტრული ინვერსია ერთ-ერთია ბის კლასტერებს, რომლებიც რიგ შემთხვევებში 1 მეგაბასი
იმ მცირერიცხოვანი დარღვევებიდან, რომელზეც საკმარისი სიგრძის ქრომოსომულ უბანსაც კი მოიცავენ.
რაოდენობის მონაცემები გვაქვს, რათა მისი გადაცემის რისკი სხვა აუტოსომური ლოკუსებისაგან განსხვავებით, იმპრინტი-
შევაფასოთ მატარებელი მშობლიდან შვილებზე. ნიუფაუნდ- რებული გენებისათვის ნიშანდობლივია ის ფაქტი, რომ მხოლოდ
ლენდში მცხოვრებ წყვილში 1800-იან წლებში წარმოიშვა ერთადერთი ალელი, დედისეული ან მამისეული წარმო-
inv(3)(p25q21) და მას შემდეგ რამდენიმე ოჯახში აღირიცხა, მავლობის, ექსპრესირდება შესაბამის ქსოვილში. რა თქმა
რომელთა წინაპრებიც წარმოშობით კანადის ატლანტიკის უნდა, ამგვარი მექანიზმების ეფექტი კლინიკურ ფენოტიპზე
სანაპიროს პროვინციებიდან იყვნენ. inv(3) მატარებლები დამოკიდებულია იმაზე, თუ რომელ ჰომოლოგზე მოხდა მუტაცია
თავად ჯანმრთელები არიან, თუმცა მათ ზოგიერთ შვილს – დედისეული წარმოშობის ჰომოლოგზე თუ მამისეული
აღენიშნება ანომალიური ფენოტიპი, რომელიც ასოცირებულია წარმოშობის ჰომოლოგზე. ადამიანის დაავადებებში გენომური
რეკომბინანტულ მე-3 ქრომოსომასთან, სადაც ადგილი აქვს იმპრინტინგის როლის ყველაზე კარგად შესწავლილი მაგალი-
3q21 დისტალური სეგმენტის დუპლიკაციას და 3p25 თებია პრადერ-ვილის (შემთხვევა 38) და ანგელმანის
დისტალური სეგმენტის ნაკლებობას. მეორე ტიპის სინდრომები, რომელთაც იმპრინტინგის მდგომარეობების
არაბალანსირებული გამეტა, რომელიც მოიცავს დისტალური გენეტიკური და გენომური მახასიათებლების საჩვენებლად
3p დუპლიკაციას და დისტალური 3q ნაკლებობას, არ იწვევს
ანომალიურ ფენოტიპს. ორსულობის ანომალიური გამოსავლის ცხრილი. 6-4 პრადერ-ვილის და ანგელმანის
ემპირიული რისკი inv(3) მატარებლებში არის 40%-ზე მეტი, სინდრომების გამომწვევი გენომური მექანიზმები
რაც მიუთითებს ოჯახში ქრომოსომების შესწავლის მნიშ-
პრადერ-ვილის ანგელმანის
ვნელობაზე მატარებლების იდენტიფიკაციის მიზნით და მექანიზმი სინდრომი სინდრომი
მათთვის გენეტიკური კონსულტაციის და პრენატალური
15q11-ქ13 ≈70% (მამისეული) ≈70% (დედისეული)
დიაგნოსტირების შეთავაზებას. დელეცია
თუმცა ყველა პერიცენტრული ინვერსია არ შეიცავს ანომა- უნიპარენტული ≈20-30% ≈7% (მამისეული)
ლური შთამომავლობის ყოლის რისკს. ადამიანის ქრომო- დისომია (დედისეული)
სომებში ნანახი ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი ინვერსია არის იმპრინტინგის ≈2.5% ≈3%
ცენტრის
მე-9 ქრომოსომის მცირე ზომის პერიცენტრული ინვერსია, მუტაცია
რომელიც ნანახია ადამიანების დაახლოებით 1%-ში. inv(9) გენის მუტაციები იშვიათია (მცირე ზომის ≈10% (UBE3A
(p11q12)-ს არ გააჩნია საზიანო ეფექტი მის მატარებლებში დელეციები snoRNA მუტაციები)
გენის კლასტერში)
და არ არის ასოცირებული ორსულობის შეწყვეტის ან
არ არის ცნობილი <1% ≈10%
არაბალანსირებული შთამომავლობის გაჩენის მნიშვნელოვან
snoRNA, მოკლე ბირთვული რნმ.
რისკთან; ამ შემთხვევაში ემპირიული რისკი არ განსხვავ- Data from Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, et al: Prader-Willi syndrome. Genet Med
დება ზოგად-პოპულაციური რისკისგან და ამიტომ იგი 14:10-26, 2012; Dagli AI, Williams CA: Angelman syndrome. In Pagon RA, Adam
ნორმალურ ვარიანტად ითვლება. MP, Bird TD, et al, editors: GeneReviews [Internet], Seattle, 1993-2013, University
of Washington, Seattle, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/.
15
-4 -2 -1 0 +1
q12
q13.2
q14
q15.2
q21.1
q21.3
q22.2
q22.32
q23
q24.2
q25.1
q25.3
A B
q26.2
C
PWS უბანი AS უბანი

[მამისეული] [დედისეული]
cen tel
A
E3
IC snoRNA გენის კლასტერი

UB
D
15q11-13 დელეციები (PWS/AS)
სურ. 6-7. პრადერ-ვილის (PWS) და ანგელმანის სინდრომები (AS). A, PWS მქონე 9 ½ წლის ბიჭი
რომელსაც აღენიშნება სიმსუქნე, ჰიპოგონადიზმი, ხელის მოკლე მტევნები და ტერფები, ტანმორჩილობა
და განვითარებაში ჩამორჩენა. B, ანგელმანის სინდრომის მქონე 5 წლის გოგონა. ყურადღება მიაქციეთ
დგომის მანერას (ფეხების განზიდვას) და ხელების დამახასიათებელ პოზიციას. C, ქრომოსომული
მიკრომატრიცების მეთოდით ნანახი დაახლოებით 5 მბ დელეცია 15q11.2-q13.1 უბანში (წითელი). D,
15q11.2-q13.1 უბნის სქემატური გამოსახულება. PWS უბანი (აღნიშნულია ცისფრად) შეიცავს რიგ
იმპრინტირებულ გენებს (ლურჯი), რომლებიც ექსპრესირდება მხოლოდ მამისული ასლიდან. AS უბანი
(აღნიშნულია ვარდისფრად) შეიცავს ორ იმპრინტირებულ გენს, რომლებიც ექსპრესირდება მხოლოდ
დედისეული ასლიდან, მათ შორის UBE3A გენი, რომელიც იმპრინტირებულია ცენტრალურ ნერვულ
სისტემაში და რომლის მუტაციაც იწვევს AS-ს. უბანი აგრეთვე მოიცავს არაიმპრინტირებულ გენებს
(იასამნისფერი), რომლებიც ექსპრესირდება როგორც დედისეული, ისე მამისეული ასლებიდან. PWS/AS
უბნის დელეციები, რომლებიც გამოწვეულია სეგმენტურ დუპლიკაციებს შორის მომხდარი რეკომბინაციით,
აღნიშნულია მწვანე ფერის ხაზით. იმპრინტინგის ცენტრის (IC; ნარინჯისფერი) უფრო პატარა დელეციები
და მცირე ზომის /ბირთვაკული რნმ-ის (snoRNA) გენის უბანში მდებარე რიგი გენების მცირე ზომის
დელეციები აგრეთვე იწვევს PWS-ს. cen – ცენტრომერი; tel - ტელომერი. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები
ქვემოთ განვიხილავთ. კიდევ ერთი დაავადება, ბექვით- იმპრინტირებული გენის ან გენების არარსებობით. შემთხვე-
ვიდემანის სინდრომი, განხილულია შემთხვევა 6-ში. ვათა 70%-ში ადგილი აქვს მე-15 ქრომოსომის გრძელი მხრის
პროქსიმალური უბნის ციტოგენეტიკურ დელეციას (15q11.2-
q13); დელეცია განპირობებულია რეკომბინაციით, რომელიც
პრადერ-ვილის და ანგელმანის სინდრომები მოიცავს დაახლოებით 5-6 მბ შემცველ სეგმენტურ დუბლი-
პრადერ-ვილის სინდრომი საკმაოდ გავრცელებული დისმო- კაციას და ამ მხრივ, თავისი მექანიზმით ჰგავს ზემოთ აღწერილ
რფული სინდრომია, რომელსაც ასახიათებს ნეონატალური სხვა გენომურ დაავადებებს (იხ. ცხრილი 6-3). თუმცა ამ
ჰიპოტონია, სიმსუქნე, ჭარბი და განურჩეველი კვების მანერა, უბნის ფარგლებში მდებარეობს ისეთი მონაკვეთი, რომელიც
მოკლე კიდურები, ტანმორჩილობა, ჰიპოგონადიზმი და შეიცავს მონოალელურად ექსპრესირებულ გენებს; ნორმალურ
გონებრივი უნარშეზღუდულობა (სურ. 6-7). პრადერ-ვილის მდგომარეობაში ზოგიერთი მათგანი, ექსპრესირებს მხოლოდ
სინდრომი გამოწვეულია მამისეულად ექსპრესირებადი მამისეული ასლიდან, ხოლო სხვები ექსპრესირებენ მხოლოდ
თავი 6 — დაავადებების ქრომოსომული და გენომური საფუძვლები 9+1
დედისეული ასლიდან (იხ. სურ. 6-7). პრადერ-ვილის სინ- მატარებელი კვერცხუჯრედის განაყოფიერება გამოიწვევს
დრომის დროს დელეცია ნანახია მხოლოდ მამიდან მიღებულ ანგელმანის სინდრომს (იხ. ცხრილი 6-4).
მე-15 ქრომოსომაზე (ცხრილი 6-4). შესაბამისად, ამ პაციენტთა და ბოლოს, არსებობს მონაცემები, რომ პრადერ-ვილის
გენომები შეიცავს მხოლოდ დედისგან მიღებული 15q11.2- და ანგელმანის სინდრომის ფენოტიპების ძირითადი
q13 უბნის გენომურ ინფორმაციას და სინდრომი ვითარდება ნიშნები შეიძლება გამოწვეული იყოს იმპრინტინგის უბანში
ამ უბანში მდებარე ნორმაში მამისეულად ექსპრესირებადი მდებარე გარკვეული გენების დეფექტებით. დადგენილია,
ერთი ან რამდენიმე გენის ექსპრესიის დაკარგვით. რომ მუტაცია დედისეულ UBE3A გენში (უბიქვიტინის პროტეინ
საყურადღებოა, რომ მცირე რაოდენობით ასლების ლიგაზა E3A გენი) იწვევს ანგელმანის სინდრომს (იხ. ცხრილი
განმეორებები, რომლებიც ესაზღვრება პრადერ-ვილის და 6-4). UBE3A გენი მდებარეობს 15q11.2-q13 იმპრინტირებული
ანგელმანის სინდრომის უბნებს, სხვა დარღვევებსაც განაპი- უბნის ფარგლებში და ნორმალურ პირობებში ცენტრალურ
რობებს, მათ შორის ამ უბნების დუპლიკაციას ან ტრიპლიკაციას ნერვულ სისტემაში მხოლოდ დედისეული ალელი ექსპრე-
ან მე-15 ქრომოსომის ინვერტირებულ დუპლიკაციას. ეს სირებს. დედისგან მიღებული ერთეული UBE3A გენის მუტაცია
მიუთითებს, რომ მართალია იმპრინტინგი პასუხისმგებელია ანგელმანის სინდრომის მქონე პაციენტთა დაახლოებით
პრადერ-ვილისა და ანგელმანის სინდრომების მემკვიდრეობაზე 10%-ში გვხვდება. აღწერილია პრადერ-ვილის სინდრომის
და სპეციფიკურ კლინიკურ ფენოტიპზე, თუმცა ამ დაავადებათა მქონე რამდენიმე პაციენტი, რომელთაც აღენიშნებათ
განმაპირობებელი პათოგენური მექანიზმი მოიცავს ამ უბნის მამისეული მე-15 ქრომოსომის მცირე ზომის დელეციები; ამ
სეგმენტური დუპლიკაციების არათანაბარ რეკომბინაციას. შემთხვევებში სინდრომს განაპირობებს მცირე ბირთვაკული
საპირისპიროდ ამისა, უფრო იშვიათი ანგელმანის სინდ- რნმ (snoRNA) 116 გენის კლასტერი (იხ. სურ. 6-7).
რომის დროს პაციენტების უმეტესობას ახასიათებთ უცნაური
სახის გამომეტყველება, ტანმორჩილობა, გონებრივი
იმპრინტირებული უბნების უნიპარენტული
უნარშეზღუდულობის მძიმე ფორმა, კუნთების სპაზმი და
კრუნჩხვები (სურ. 6-7). ამ დროს აღინიშნება დედისეული დისომიით გამოწვეული სხვა დაავადებები
წარმოშობის მე-15-ქრომოსომის იგივე უბნის დელეცია. მიუხედავად იმისა, რომ უნიპარენტული დისომიის სიხშირე
შესაბამისად, ანგელმანის სინდრომის მქონე პაციენტებს ცნობილი არ არის, მან შეიძლება მოგვცეს ახსნა დაავადების
15q11.2-q13 უბანში აქვთ მხოლოდ მამისაგან მიღებული ისეთი შემთხვევებისას, როდესაც იმპრინტირებული უბნის
გენეტიკური ინფორმაცია. ასეთი უჩვეულო შემთხვევა იმის ორი ასლი ერთი მშობლისგან არის მიღებული. ამრიგად,
პირდაპირი მტკიცებულებაა, გენეტიკური მასალის მშიბლისეულ ექიმებმა და გენეტიკოს კონსულტანტებმა უნდა გაითვალისწინონ,
წარმოშობას (ამ შემთხვევაში მე-15 ქრომოსომის უბანს) რომ გენეტიკური დაავადების მიზეზი შესაძლოა იმპრინტინგი
შესაძლებელია სრული გავლენა ჰქონდეს დარღვევის კლინიკურ იყოს.
გამოვლინებაზე. მაგალითად, აღწერილია კისტური ფიბროზის და ტან-
პრადერ-ვილის სინდრომის მქონე ზოგიერთ პაციენტს არ მორჩილობის მქონე რამდენიმე პაციენტის შემთხვევა,
აღენიშნება ციტოგენეტიკურად ხილული დელეციები; ამის რომელთაც აქვთ დედისეული მე-7 ქრომოსომის ორი იდენტური
ნაცვლად, მათ აქვთ ორი ციტოგენეტიკურად ნორმალური ასლი. ორივე შემთხვევაში დედა კისტური ფიბროზის მუტან-
სტრუქტურის მე-15 ქრომოსომა და ორივე მიღებულია ტური გენის მატარებელი იყო. რადგან ბავშვმა მუტანტური
დედისაგან (იხ. ცხრილი 6-4). ეს მდგომარეობა ასახავს კისტური ფიბროზის გენის მხოლოდ დედისეული ორი ასლი
უნიპარენტულ დისომიას, რომელიც ამ თავში, ზემოთ, მიიღო და მამისეული ნორმალური გენის არც ერთი ასლი,
უკვე განვიხილეთ, როდესაც ქრომოსომათა ანომალიურ მას განუვითარდა დაავადება. ზრდაში ჩამორჩენა კი აუხსნელი
სეგრეგაციაზე ვსაუბრობდით. იშვიათად, ანგელმანის სინდრომის დარჩა, თუმცა ეს შეიძლება დაკავშირებული იყოს მამისეული
მქონე პაციენტებსაც აქვთ უნიპარენტული დისომია, თუმცა მე-7 ქრომოსომის არაიდენტიფიცირებული იმპრინტირებული
ამ შემთხვევაში ორი ინტაქტური მე-15 ქრომოსომა მამისეული გენების დაკარგვასთან.
წარმომავლობისაა (იხ. ცხრილი 6-4). მიუხედავად იმისა,
რომ გენომური იმპრინტინგის გამო ასეთი შემთხვევები სასქესო ქრომოსომები და მათი
კლინიკურად საყურადღებოა, გარკვეულ პაციენტებში მათი
განმაპირობებელი მექანიზმი არის ქრომოსომული სეგრეგა- ანომალიები
ციის დეფექტი და არა თავად იმპრინტინგის დეფექტი. X და Y ქრომოსომები ყოველთვის განსაკუთრებულ ინტერესს
თუმცა, პრადერ-ვილისა და ანგელმანის სინდრომების იწვევდა, რადგან ისინი სხვადასხვა სქესის წარმომადგენლებში
მქონე ზოგიერთ პაციენტში ნანახია იმპრინტინგის პროცე- განსხვავებულია, აქვთ მემკვიდრეობის სპეციფიკური ტიპი
სების პირველადი დეფექტები, რომლებსაც აღენიშნებათ და სქესს განსაზღვრავს. მათ შორის სტრუქტურული განსხვა-
იმპრინტინგის ცენტრის დეფექტი (იხ. სურ. 6-7). ამის ვებებია და მათი მოქმედება ექვემდებარება გენეტიკური
შედეგად, სპერმატოგენეზის დროს არ ხდება ქალის იმპრინტის რეგულაციის სხვადასხვა ფორმას. ასეთი განსხვავებების
გადართვა მამაკაცის იმპრინტზე ან ოოგენეზის დროს მამაკაცის მიუხედავად, მამრობითი სქესის ინდივიდებში ისინი მაინც
იმპრინტის გადართვა ქალის იმპრინტზე (იხ. სურ. 3-12). წყვილდებიან მეიოზის მიმდინარეობის პროცესში. ყველა
კვერცხუჯრედის განაყოფიერება ანომალიურად მდგრადი ზემოთ აღნიშნული მიზეზის გამო სასქესო ქრომოსომების
მდედრობითი იმპრინტის მატარებელი სპერმატოზოიდით კვლევა განსაკუთრებულ სიფრთხილეს მოითხოვს. ამ თავში
გამოიწვევს პრადერ-ვილის სინდრომის მქონე ბავშვის ჩვენ მიმოვიხილავთ სასქესო ქრომოსომების ყველაზე უფრო
დაბადებას, ხოლო მდგრადი მამრობითი იმპრინტის გავრცელებულ ანომალიებს და მათ კლინიკურ გამოვლინებებს,
გაგიზიარებთ სქესის განსაზღვრის კონტროლისა და სქესის ქრომოსომების უნიკალური ბიოლოგიიდან გამომდინარე,

განვითარების ანომალიების შესახებ დაგროვილ ცოდნას. უკვე ნათელია ორივე სინდრომის გენეტიკური საფუძველი.
სქესის განსაზღვრის პროცესი შედგება რამდენიმე
განსხვავებული, მაგრამ ერთმანეთთან დაკავშირებული
სქესის განსაზღვრის ქრომოსომული ეტაპისაგან (სურ. 6-8):
საფუძვლები • ქრომოსომული სქესის (მაგ, XY ან XX) ჩამოყალიბება
განაყოფიერების დროს
50 წელზე მეტი გავიდა მას შემდეგ, რაც განისაზღვრა, რომ • გონადური სქესის დიფერენციაციის სხვადასხვა გზის
ნორმალური ადამიანის მამრობითი და მდედრობითი უჯრე- ჩართვა, რომელიც, როგორც წესი, განისაზღვრება Y
დების სასქესო ქრომოსომების შედგენილობა განსხვავებულია. ქრომოსომაზე მდებარე სათესლე ჯირკვლის განმსაზღვრელი
როგორც კი ციტოგენეტიკური გამოკვლევების ჩატარება გენის არსებობით
რეალურად გახდა შესაძლებელი, გამოიკვეთა სქესის გან- • გარეგანი და შინაგანი სასქესო ორგანოების სქესობრივად
სზღვრის XX/XY სისტემის ფუნდამენტური პრინციპები. სპეციფიკური დიფერენციაციის გაგრძელება
აღმოჩნდა, რომ კლაინფელტერის სინდრომით დაავადებულ • პუბერტული პერიოდის შემდეგ დამახასიათებელი მეორადი
მამაკაცებს აქვთ 47 ქრომოსომის შემცველი კარიოტიპი – სასქესო ნიშნების ჩამოყალიბება ფენოტიპური სქესის
ორი X და ერთი Y ქრომოსომით (47, XXY), მაშინ, როდესაც ჩამოყალიბების მიზნით
ტერნერის სინდრომის მქონე ქალების უმრავლესობას აქვს სასქესო ქრომოსომები განსაზღვრავენ ქრომოსომულ და
მხოლოდ 45 ქრომოსომა – შეიცავს მხოლოდ ერთ X ქრომოსო- გონადურ სქესს, თუმცა ცნობილია სქესის განსაზღვრაში და
მას (კარიოტიპი – 45,X). ეს აღმოჩენები ცხადყოფს, რომ Y მის შემდგომ დიფერენციაციაში მონაწილე გენები, რომლებიც
ქრომოსომა განსაკუთრებულ როლს თამაშობს ნორმალური მდებარეობენ როგორც სასქესო ქრომოსომებში, ისე აუტო-
მამრობითი სქესის განვითარებაში. უფრო მეტიც, აუტოსომური სომებში. უმეტეს შემთხვევებში, ამ გენების როლის შესწავლა
ანეუპლოიდიის სავალალო შედეგებისაგან განსხვავებით, ხდებოდა სქესობრივი განვითარების დარღვევების
ასეთი კარიოტიპები ხაზს უსვამს ქალებში და მამაკაცებში მქონე პაციენტების შესწავლის შედეგად და მრავალ ამ
განსხვავებული რიცხვით წარმოდგენილი X ქრომოსომის დარღვევას ამავე თავში, ქვემოთ განვიხილავთ.
შედარებით სუსტად გამოხატულ ეფექტს. ამჟამად, X და Y
სპეციფიური სქსობრივი
ქრომოსომული სქესი გონადური სქესი დიფერენციაცია და
ფენოტიპური სქესი
სათესლე
XY
საკვერცხე
XX
სურ. 6-8. სქესის განსაზღვრის და განვითარების პროცესი: ქრომოსომული სქესის ჩამოყალიბება

განაყოფიერებისას; მამრობითი ან მდედრობითი განვითარების წარმართვა გონადური დიფერენციაცისას;
შინაგანი და გარეგანი სასქესო ორგანოების სპეციფიური სქესობრივი დიფერენციაცია და მეორადი
სასქესო ნიშნების განვითარება (ფენოტიპური სქესი). მიუხედავად იმისა, რომ სასქესო ქრომოსომები
ქრომოსომული სქესის განსაზღვრაში მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ, სქესის განსაზღვრაში და შემდგომ
სქესობრივ დიფერენციაციაში სასქესო ქრომოსომებზე და აუტოსომებზე მდებარე მრავალი გენი მონაწილეობს
(იხ. ცხრ. 6-8).
Yp ფსევდოაუტოსომური
უბანი უბანი არსებობს XX ტესტიკულური DSD-ის დროს
SRY უბანი დელეცირებულია XY გონადური დისგენეზიის დროს
11.3
p 11.2
11.21 ცენტრომერა
11.22 USP9Y AZFa
q 11.23 DDX3Y
12 დელეცირებული უბნები
აზოოსპერმიის დროს
AZFb
DAZ გენები AZFc
ჰეტეროქრომატინული უბანი
Yq ფსევდოაუტოსომური
უბანი
სურ. 6-9. Y ქრომოსომის როლი სქესის განსაზღვრაში და სქესობრივი განვითარების დარღვევებში

(DSD). მითითებულია სქესის განსაზღვრაში, DSD და სპერმატოგენეზის დარღვევებში მონაწილე ინდივიდუალური
გენები და გენური უბნები, რაც ტექსტში განვიხილეთ.
ამბიპოტენტური
Y ქრომოსომა გონადა
პარამეზონეფრული
სადინარი
Y ქრომოსომის სტრუქტურა და მისი როლი სქესის განვითა- მეზონეფრული სადინარი
რებაში კარგად არის შესწავლილი მოლეკულურ და გენომურ
დონეებზე (სურ. 6-9). მამაკაცებში მეიოზის დროს X და Y არის Y არ არის Y
ქრომოსომები მოკლე მხრების ბოლოებში არსებული სეგმე- ქრომოსომა ქრომოსომა
ნტებით წყვილდებიან (იხ. მე-2 თავი) და ამ უბანში განიცდიან (TDF/SRY )
რეკომბინაციას. X და Y ქრომოსომათა ის სეგმენტები, რომლებიც
ერთმანეთს უწყვილდებიან, მოიცავენ ფსევდოაუტოსომურ
უბანს, რომელმაც ეს სახელი იმის გამო მიიღო, რომ აუტო-
სომური წყვილების მსგავსად, X და Y ქრომოსომებთან სათესლე საკვერცხე
შეჭიდული აღნიშნული უბნის ასლები ერთმანეთის იდენტურია
და I მეიოზის დროს ჰომოლოგიურ რეკომბინაციას განიცდიან
(მეორე, უფრო მცირე ზომის, ფსევდოაუტოსომური სეგმენტი სპერმატოგენეზი
მდებარეობს Xq და Yq ქრომოსომათა დისტალურ ბოლოებზე). (AZF გენები)
აუტოსომებთან და X ქრომოსომასთან შედარებით, Y ქრომო-
სომა გაცილებით ღარიბია გენებით (იხ. სურ. 2-7) და 100-მდე
გენს შეიცავს (ზოგიერთი მათგანი მულტიგენურ ოჯახებს ანდროგენები
ეკუთვნის), რომლებიც დახლოებით 20 ცილას კოდირებენ.
საყურადღებოა, რომ აღნიშნული გენების უდიდესი ნაწილის
ფუნქციები გონადურ და გენიტალიურ განვითარებას მამაკაცის ქალის
უკავშირდება.
შინაგანი/გარეგანი შინაგანი/გარეგანი
რეპროდუქციული სისტემის ემბრიოლოგია სასქესო ორგანოები სასქესო ორგანოები
Y ქრომოსომის გავლენა ქალისა და მამაკაცის რეპროდუქციული

სისტემის ემბრიოლოგიურ განვითარებაზე ნაჩვენებია სურათზე
სურ. 6-10. ქალისა და მამაკაცის გონადების განვითარებისა და
6-10. ორივე სქესის შემთხვევაში განვითარების მე-6 კვირას სქესობრივი დიფერენციაციის სქემა ამბიპოტენტური გონადიდან.
პირველადი ჩანასახოვანი უჯრედები ექსტრაემბრიონული განსჯისათვის იხილეთ ტექსტი.
უბნებიდან გადაინაცვლებენ სასქესო ორგანოების ჩანასახოვან
ქედებზე, სადაც მათ გარს ერტყმის ჩანასახოვანი ჭიმები და
წარმოქმნის ორ მარტივ გონადას. ამ პერიოდამდე გან- ნორმალური გაცვლა

ვითარებადი გონადა, იმის მიუხედავად, ქრომოსომულად I მეიოზის დროს
X Y
XX-ია თუ XY, ამბიპოტენტურია.
ინდიფერენტული გონადიდან შეიძლება განვითარდეს ფსევდოაუტოსომური უბანი
როგორც საკვერცხეები, ისე სათესლე ჯირკვლები, რაც SRY უბანი, სადაც იშვიათად
TDF ხდება კროსინგოვერი,
დამოკიდებულია სათანადო გენების თანამიმდევრობათა
კოორდინირებულ მოქმედებაზე, რომლებიც Y ქრომოსომის
არარსებობის პირობებში, ჩვეულებრივ, საკვერცხეების
განვითარებას იწვევენ, ხოლო მისი არსებობისას – სათესლე
ჯირკვლების. ნორმალურ პირობებში, საკვერცხეების განვითარება X და Y ქრომოსომების Yq
სქესთან ძლიერ
გაგრძელდება, თუ Y ქრომოსომასთან შეჭიდული გენი, შეჭიდული უბნები
რომელიც ცნობილია სათესლე ჯირკვლის განმსაზღვრელი
ფაქტორის სახელწოდებით (TDF), არ ამოქმედდება და არ
წარმართავს მამრობითი სქესის განვითარებას.
თუკი არ არის Y ქრომოსომა, გონადა დიფერენციაციას Xq
იწყებს და ვითარდება საკვერცხე; ეს პროცესი უკვე ორსულობის
მე-8 კვირას იწყება და რამდენიმე კვირის განმავლობაში
გრძელდება. ამ პერიოდში ვითარდება ქერქი, ტვინოვანი
შრე განიცდის რეგრესიას და ფოლიკულაში განვითარებას
X Y X Y
იწყებენ ოოგონიები (იხ. სურ. 6-10). მესამე თვიდან მოყოლე-
ბული, ოოგონიები შედიან I მეიოზის ფაზაში, თუმცა (როგორც
ეს მე-2 თავში იყო აღწერილი) ეს პროცესი ჩერდება I მეიოზური SRY SRY
დაყოფის დიქტიოტენაში და განახლდება წლების შემდეგ TDF TDF
ოვულაციის დაწყებიდან.
Y ქრომოსომის არსებობის პირობებში (შესაბამისად, TDF ან
კროსინგ-
გენის არსებობისას) ტვინოვანი ქსოვილი წარმოქმნის ტიპურ ოვერი
სათესლე ჯირკვლებს სათესლე მილაკებითა და ლეიდიგის
უჯრედებით, რომლებიც პლაცენტის ქორიონული გონადო-
ტროპინის სტიმულაციის პასუხად გამოყოფს ანდროგენს (იხ.
სურ. 6-10). სპერმატოგონიები, რომლებიც წარმოშობილია XX XY
მამაკაცი ქალი
პრიმორდიული სასქესო უჯრედების მიტოზური დაყოფის
გზით, ამოფენს სათესლე მილაკების კედლებს, სადაც ისინი სურ. 6-11. ეტიოლოგიური ფაქტორები, რომლებიც განაპირობებს
სერტოლის უჯრედებთან თანაარსებობენ, ვიდრე არ დადგება X- და Y-შეჭიდულ თანამიმდევრობებს შორის არასწორი გაცვლით
პუბერტული ასაკი და არ დაიწყება სპერმატოგენეზი. განპირობებული 46,XX კარიოტიპის მქონე ფენოტიპური მამაკაცების
და 46,XYკარიოტიპის მქონე ფენოტიპური ქალების განვითარებას.
პრიმორდიული გერმინაციული უჯრედების გენიტა-
ნორმაში, მამაკაცის მეიოზის დროს, X და Y ქრომოსომები წარმოქმნიან
ლიებისკენ მიგრაციის პარალელურად, სასქესო ორგანოების Xp/Yp ფსევდოაუტოსომურ სეგმენტს. თუ რეკომბინაცია მოხდება
ჩანასახოვანი ქედები გასქელებას იწყებენ, რაც იმის ნიშანია, ფსევდოაუტოსომური სეგმენტის ქვევით, X და Y ქრომოსომების სპეციფიკურ
რომ მათში ყალიბდება გენიტალური – მეზონეფრული (ანუ უბნებში, მაშინ მამრობითი სქესის ჩამოყალიბებაზე პასუხისმგებელი
ვოლფისეული) და პარამეზონეფრული (ანუ მიულერისეული) უბნები (მათ შორის, SRY გენი) გადაინაცვლებს Y-დან X ქრომოსომაზე.
ასეთი X ქრომოსომის შემცველი სპერმატოზოიდით განაყოფიერების
სადინრები, რომლებზეც ზეგავლენას ახდენს განვითარებად
შედეგად წარმოიშობა ტესტიკულური DSD-ს მქონე XX მამაკაცი. ამის
გონადაში სპეციფიკური უჯრედების მიერ წარმოქმნილი საპირისპიროდ, კვერცხუჯრედის ისეთი სპერმატოზოიდით განა-
ჰორმონები. სადინრების ჩამოყალიბება საბოლოოდ მთავრდება ყოფიერების შედეგად, რომლის Y ქრომოსომას დაკარგული აქვს SRY
ორსულობის მესამე თვეში. გენი, წარმოიშობა სრული გონადური დისგენეზიის მქონე XY ქალი.
ემბრიონის განვითარების ადრეულ სტადიაზე გარეგანი
სასქესო ორგანოები შედგება გენიტალური ბორცვისაგან, SRY არის სათესლე ჯირკვლის ძირითადი
წყვილი ლაბიოსკროტული (ბაგე-სათესლე პარკის) შეშუპების განმსაზღვრელი გენი
და შარდსაწვეთის წყვილი ნაკეცისაგან. ორსულობის დაახლოებით
მე-12 კვირიდან ანდროგენის გავლენით ამ არადიფერენცი- ადრეული ციტოგენეტიკური კვლევებით დადგინდა, რომ Y
რებული მდგომარეობიდან განვითარებას იწყებენ მამაკაცის ქრომოსომას აქვს სათესლე ჯირკვლის განმსაზღვრელი
გარეგანი სასქესო ორგანოები. სათესლეების არარსებობის ფაქტორის ფუნქცია. მომდევნო სამი ათწლეულის განმავლობაში
პირობებში (ანუ, უფრო ზუსტად რომ ვთქვათ, ანდროგენების ქრომოსომული და გენომური ანალიზის საშუალებით შეისწავლეს
არარსებობის დროს), იმის მიუხედავად, არის თუ არა Y ქრომოსომის სხვადასხვა სუბმიკროსკოპული ანომალია და
საკვერცხეები, ყალიბდება ქალის გარეგანი სასქესო ორგანოები. სქესის განვითარების დარღვევა, რამაც განაპირობა Yp-ზე
მდებარე სათესლე ჯირკვლის ძირითადი განმსაზღვრელი
უბნის იდენტიფიკაცია.
I მეიოზის დროს X და Y ქრომოსომები ერთმანეთს უცვლიან
Xp/Yp ფსევდოაუტოსომურ უბნებს, იშვიათ შემთხვევაში კი
გენეტიკური რეკომბინაცია ხდება ფსევდოაუტოსომურ უბნებს მლ). ამ მონაცემების მიხედვით ვარაუდობენ, რომ ერთი ან
გარეთ (სურ. 6-11). ეს იწვევს ორ, ძალზე იშვიათ, მაგრამ მეტი გენი, რომელთაც აზოოსპერმიის ფაქტორებს (AZF)
კვლევის თვალსაზრისით მეტად ინფორმაციულ ანომალიას: უწოდებენ, ლოკალიზებულია Y ქრომოსომაში და Yq-ში
მამაკაცი XX კარიოტიპით და ქალი XY კარიოტიპით, რაც იდენტიფიცირებულია სამი არაგადამფარავი უბანი (AZFa,
შეუსაბამობას იწვევს ქრომოსომულ სქესსა და გონადურ AZFb, AZFc) (იხ. სურ. 6-9).
სქესს შორის და რაზეც ამავე თავში, ქვემოთ, უფრო დეტა- ამ მიკროდელეციების გენომური ანალიზით გამოვლინდა
ლურად ვისაუბრებთ. სპერმატოგენეზში მონაწილე რამდენიმე გენი. მაგალითად,
SRY გენი (Y ქრომოსომის სქესის განმსაზღვრელი უბანი) 3.5 მბ სიგრძის AZFc დელეცირებული უბანი შეიცავს გენების
ფსევდოაუტოსომურ უბანს ესაზღვრება. აღნიშნული გენი შვიდ ოჯახს, მათ შორის, DAZ გენებს (დელეცირებულს
გვხვდება ბევრ 46,XX კარიოტიპის მქონე მამაკაცში (შემთხვევა აზოოსპერმიის დროს), რომლებიც ექსპრესირებენ სათესლეებში
41) და დელეცირებულია ან მუტანტურია ბევრ 46,XYკარიოტიპის და კოდირებენ რნმ-თან ქიმიური ბმით დაკავშირებულ ცილებს.
მქონე ქალში, რაც კიდევ ერთხელ ადასტურებს SRY გენის AZFc-ს დე ნოვო დელეციები წარმოიქმნება 4000-დან ერთ
მნიშვნელობას მამრობითი სქესის ჩამოყალიბებაში (იხ. სურ მამაკაცში და აზოოსპერმიის მქონე მამაკაცების 12%-ში და
6-11). SRY გენი სათესლე ჯირკვლის უჯრედებში მათი მძიმე ფორმის ოლიგოსპერმიის მქონე მამაკაცების 6%-ში
ადრეული განვითარების დროს ხანმოკლე პერიოდის გვხვდება. ორი DAZ გენის დელეცია ოლიგოსპერმიის ნაკლებად
განმავლობაში ექსპრესირებს, უშუალოდ სათესლე ჯირკვლების მძიმე ფორმას უკავშირდება. ამ თავში განხილული სხვა
დიფერენციაციის დაწყებამდე. SRY გენი კოდირებს დნმ-თან გენომური დაავადებების მსგავსად, ამ გენების მოქმედებაც
ქიმიური ბმით დაკავშირებულ ცილას, რომელიც, სავარაუდოდ, განპირობებულია სეგმენტურ დუპლიკაციებს შორის მომხდარი
ტრანსკრიპციის ფაქტორს წარმოადგენს; ამბიპოტენტურ რეკომბინაციით (იხ. ცხრილი 6-3). მიუხედავად იმისა, რომ
გონადაში იგი ააქტიურებს აუტოსომურ SOX9 გენს, რომელიც AZFa და AZFb გენების დელეციები უფრო იშვიათად გვხვდება,
განაპირობებს სათესლე ჯირკვლის დიფერენციაციას. მათაც მსგავსი რეკომბინაციის პროცესი ახასიათებთ.
ამრიგად, SRY გენი Y ქრომოსომაში არსებული TDF გენის საინტერესოა, რომ Yq მიკროდელეციები სინდრომული არ
ეკვივალენტურია ყველა შესაძლო გენეტიკური თუ განვი- არის, ანუ სხვა მხრივ ნორმალურ მამაკაცებში ისინი
თარების კრიტერიუმით. თუ SRY გენი არ არსებობს ან იგი პასუხისმგებელნი არიან მხოლოდ სპერმატოგენეზის
არასათანადოდ ექსპრესირებს, მაშინ განვითარება მდედრო- დარღვევაზე. ეს იმით აიხსნება, რომ ყველა გენი, რომელიც
ბითი სქესის დიფერენციაციის მიმართულებით წარიმართება ჩართულია AZF დელეციებში, მხოლოდ სათესლე ჯირკვალში
(იხ. სურ. 6-10). ექსპრესირებს და არ გააჩნია ფუნქციები სხვა ორგანოებსა
მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს მონაცემები, რომლებიც თუ ქსოვილებში.
ადასტურებს SRY გენის უმნიშვნელოვანეს როლს მამრობითი ზოგადად, სხვა მხრივ ჯანმრთელი მამაკაცების დაახლოებით
სქესის ნორმალურ განვითარებაში, SRY/TDF-ის არსებობა- 2% უნაყოფოა, რადგან მათ აქვთ სპერმატოზოიდების
არარსებობა ვერ ხსნის მამაკაცის ანომალიური სქესის წარმოქმნის მძიმე დეფექტები, რაც, ნაწილობრივ მაინც,
განვითარების ყველა შემთხვევას. სქესის განსაზღვრაში სხვა გამოწვეულია დე ნოვო მუტაციებით, მათ შორის, დელეციებით.
გენებიც მონაწილეობს, რაზეც ამავე თავში, ქვემოთ ვისაუბრებთ. შესაბამისად, თუ მამაკაცს აქვს იდიოპათიური უნაყოფობა,
რეკომენდებულია მისი კარიოტიპირება, Y ქრომოსომის
სპერმატოგენეზში მონაწილე Y-შეჭიდული მოლეკულური გამოკვლევა და გენეტიკური კონსულტაცია.
გენები მხოლოდ ამის შემდეგ შეიძლება შესთავაზონ წყვილს დამხმარე
რეპროდუქციული საშუალებებით მკურნალობა სპერმა-
Y ქრომოსომის დელეციების და მიკროდელეციების სიხშირე ტოზოიდის ინტრაციტოპლაზმური ინექციით, რადგან ამ დროს
მამაკაცების მთლიან პოპულაციაში შეადგენს დაახლოებით არის საშიშროება, რომ წყვილის ვაჟიშვილს უნაყოფობაზე
1 შემთხვევას 2000-3000-ზე, თუმცა სპეციფიკური უბნის პასუხისმგებელი Yq მიკროდელეცია გადაეცეს.
დელეციები Yq-ში ნანახია სპერმატოზოიდების მცირე რაოდე-
ნობის მქონე მრავალ მამაკაცში, რომელთაც აღენიშნებათ
არაობსტრუქციული აზოოსპერმია (სპერმატოზოიდების სრული X ქრომოსომა
არარსებობა სათესლეში) ან მძიმე ოლიგოსპერმია როგორც უკვე მე-5 თავში აღვნიშნეთ, X ქრომოსომის
(<5 მილიონი/მლ; ნორმალური რაოდენობაა 20-40 მილიონი/ ანეუპლოიდია ყველაზე გავრცელებული ციტოგენეტიკური
ცხრილი. 6-5 სომატურ უჯრედებში X ქრომოსომის ინაქტივაციის ეპიგენეტიკური და ქრომოსომული მახასიათებლები

მახასიათებელი აქტიური X ინაქტივირებული X
გენის ექსპრესია დიახ; მამაკაცის X ქრომოსომის გენების უმეტესობა გაჩუმებულია; ≈15% ნაწილობრივ ექსპრესირდება
მსგავსია
ქრომატინის მდგომარეობა ეუქრომატინი ფაკულტატური ჰეტეროქრომატინი; ბარის სხეული
არამაკოდირებელი რნმ XIST გენი გაჩუმებულია XIST რნმ ექსპრესირდება მხოლოდ Xi-დან; ასოცირებულია ბარის სხეულთან
დნმ-ის რეპლიკაციის დრო სინქრონულია აუტოსომებთან გვიან რეპლიცირებს S ფაზაში
ჰისტონის ვარიანტები აუტოსომების და მამაკაცის X მდიდარია მაკროH2A-ით
ქრომოსომის მსგავსია
ჰისტონური მოდიფიკაციები აუტოსომების და მამაკაცის X მდიდარია ჰეტეროქრომატინული უბნებით ; ღარიბია ეუქრომატინული
ქრომოსომის მსგავსია უბნებით
Xi, იმაქტივირებული X.
აქტიური X ინაქტივირებული
სქესობრივი ქრომოსომების X ქრომოსომების
ფენოტიპი კარიოტიპი რაოდენობა რაოდენობა
მამაკაცი 46,XY; 47,XYY 1 0
47,XXY; 48,XXYY 1 1
48,XXXY; 49,XXXYY 1 2
49,XXXXY 1 3
ქალი 45,X 1 0
46,XX 1 1
47,XXX 1 2
48,XXXX 1 3
49,XXXXX 1 4
46,XX 47,XXX 48,XXXX 49,XXXXX

No. Xi: 1 2 3 4
სურ. 6-12. სასქესო ქრომოსომის კონსტიტუცია და X ქრომოსომის ინაქტივაცია. ზემოთ, ზედმეტი
X ქრომოსომის მქონე ინდივიდებში ინაქტივაციას განიცდის ყველა X ქრომოსომა, ერთის გარდა,
მიუხედავად სქესისა და Y ქრომოსომების რაოდენობისა. ინაქტივირებული X ქრომოსომების რაოდენობა
დიპლოიდურ უჯრედებში ყოველთვის ერთით ნაკლებია X ქრომოსომების საერთო რაოდენობაზე.
ქვემოთ, 46,XX, 47,XXX, 48,XXXX და 49,XXXXX კარიოტიპების მქონე ქალებში ინაქტივირებული X
ქრომოსომების (Xi) აღმოჩენა ინტერფაზულ ბირთვებში. ღია ნათელი უბნები მიუთითებენ მაკრო-H2A-ს
არსებობაზე, რომელიც დაკავშირებულია არააქტიურ X ქრომოსომასთან (იხ. ცხრ. 6-5).
დარღვევაა. ადამიანის კარიოტიპის შედარებითი ტოლე- მნიშვნელობა იქნება ეს ქალი თუ მამაკაცი), ერთის გარდა
რანტობა X ქრომოსომის ანომალიის მიმართ შეიძლება აიხსნას ყველა ზედმეტი X ქრომოსომა ინაქტივირდება (სურ. 6-12).
X ქრომოსომის ინაქტივაციით, პროცესით, როდესაც ქალის ამრიგად, მამაკაცებში და ქალებში ყველა დიპლოიდური
ერთ-ერთ X ქრომოსომაში არსებული გენები ეპიგენეტიკურად სომატური უჯრედი შეიცავს ერთ აქტიურ X ქრომოსომას, X
“გაჩუმებულები” არიან, როგორც ეს მე-3 თავში იყო განხილული. და Y ქრომოსომების საერთო რაოდენობის შემცველობის
X ინაქტივაციისა და მისი შედეგების კავშირი X-შეჭიდულ მიუხედავად.
დაავადებებთან აღწერილია მე-7 თავში. აქ ჩვენ განვიხილავთ X ქრომოსომა დაახლოებით 1000 გენს შეიცავს, თუმცა
X-ინაქტივაციის ქრომოსომულ და გენომურ მექანიზმებს და ამ ქრომოსომის ყველა გენი არ ინაქტივირდება. საინტერესოა,
მათ მნიშვნელობას ადამიანის და სამედიცინო გენეტიკაში რომ ინაქტიურ X ქრომოსომაზე მდებარე გენები, რომლებიც
(იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი ამ ქვეთავის ბოლოს). გარკვეულ დონეზე მაინც განაგრძობენ ექსპრესიას, შემთხვე-
ვითად არ არიან განლაგებული X ქრომოსომის გასწვრივ;
X ქრომოსომის ინაქტივაცია გაცილებით მეტი გენი “გაექცევა” ინაქტივაციას დისტალურ
X ინაქტივაციის პრინციპი იმას გულისხმობს, რომ ნორმალური Xp-ზე (დაახლოებით 50%) ვიდრე Xq-ზე (მხოლოდ რამდენიმე
ქალების (მაგრამ არა ნორმალური მამაკაცების) სომატურ პროცენტი). ამ აღმოჩენას განსაკუთრებული მნიშვნელობა
უჯრედებში, ადრეული განვითარების ეტაპზე ხდება ერთი აქვს გენეტიკური კონსულტაციისთვის X ქრომოსომის
X ქრომოსომის ინაქტივაცია, რათა გათანაბრდეს X შეჭი- ნაწილობრივი ანეუპლოიდიის დროს, რადგან Xp-ზე
დული გენების ექსპრესია ორივე სქესში. ნორმალური ქალის არსებული გენების დისბალანსს მეტი კლინიკური დატვირთვა
უჯრედებში, თუ რომელმა X ქრომოსომამ უნდა განიცადოს აქვს, ვიდრე Xq-ს დისბალანსს.
ინაქტივაცია არჩევანი შემთხვევითია, და ინაქტივირებული X ინაქტივაციის თავისებურებები. როგორც წესი, ქალის
მდგომარეობა შენარჩუნდება ამ უჯრედის ყველა კლონურ სომატურ უჯრედებში X ქრომოსომის ინაქტივაციას შემთხვევითი
ხაზში. შესაბამისად, ქალები X-შეჭიდული გენის ექსპრესიის ხასიათი აქვს და იწვევს მოზაიციზმს – წარმოშობს უჯრედების
მხრივ მოზაიკურები არიან (იხ. სურ. 3-13). ორ პოპულაციას, რომლებშიც ალელები ექსპრესირებენ ერთი
არსებობს ბევრი ეპიგენეტიკური მახასითებელი, რომელთა ან მეორე X ქრომოსომიდან (სურ. 6-13). გამოკვლეული ქალების
მეშვეობით შესაძლებელია სომატურ უჯრედებში აქტიური უმეტესობას უჯრედების თანაბარი რაოდენობა აქვს, სადაც
და არააქტიური X ქრომოსომების ერთმანეთისაგან გარჩევა დედისეული ან მამისეული X ქრომოსომა (ე. ი. დაახლოებით
(ცხრილი 6-5). ეს მონაცემები წარმატებით გამოიყენება 50:50) ექსპრესირებს, ხოლო ფენოტიპურად ჯანმრთელი ქალების
სადიაგნოსტიკოდ კლინიკურ მასალაში არააქტიური X 90%-ში ეს თანაფარდობა მერყეობს 75:25-დან 25:75-მდე (იხ.
ქრომოსომ(ებ)ის იდენტიფიკაციისათვის. პაციენტებში, სურ. 6-13). სავარაუდოდ, ამგვარი განაწილება იმ შემთხვევითი
რომელთაც აქვთ ზედმეტი X ქრომოსომა (არა აქვს მოვლენის მოსალოდნელ გამოსავალს ასახავს (ე. ი. არჩევანს,
A 46,XX
ქალების 90%
X X
0.10
ქალების რაოდენობა/წილი
0.05
0.00
Xi Xi 95:5 75:25 50:50 25:75 5:95
X ინაქტივაციის თანაფარდობა
X;აუტოსომური ტრანსლოკაცია
B ანომალიური X ბალანსირებული არაბალანსირებული
X abn X X der(X) der(A) X der(X)
Xi Xi Xi
ანომალიური X ქრომოსომის ნორმალური X ქრომოსომის ქრომოსომის არაშემთხვევითი
არაშემთხვევითი ინაქტივაცია არაშემთხვევითი ინაქტივაცია ინაქტივაცია der(X)
სურ. 6-13. X ქრომოსომის ინაქტივაცია კარიოტიპებში ნორმალური ან ანომალიური X

ქრომოსომებით ან X;აუტოსომური ტრანსლოკაციებით. A, ქალის ნორმალური უჯრედები (46,XX)
განიცდიან შემთხვევით X-ინაქტივაციას, მიიღება ორი ტიპის უჯრედების პოპულაციის მოზაიკური
ვარიანტი (მარცხნივ), სადაც ინაქტივირებულია მამისეული ან დედისეული X ქრომოსომა (Xi მონიშნულია
ლურჯი ფონით). ფენოტიპურად ნორმალურ ქალებში ორი უჯრედული პოპულაციის თანაფარდობა
არის დაახლოებით 50:50, თუმცა უჯრედთა პოპულაციაში აღინიშნება სხვაობები (მარჯვნივ), სადაც
შეიძლება ჭარბობდეს მამისეული X ქრომოსომის შემცველი უჯრედებიდან ექსპრესირებული ალელები
ან დედისეული X ქრომოსომის შემცველი უჯრედებიდან ექსპრესირებული ალელები. B, X ქრომოსომის
სტრუქტურული ანომალიის (abnX) ან X;აუტოსომური ტრანსლოკაციის მატარებელი ინდივიდების
უჯრედები ბალანსირებულ და არაბალანსირებულ მდგომარეობაში განიცდიან არაშემთხვევით
ინაქტივაციას და ყველა ეს უჯრედი ერთსა და იმავე ინაქტივირებულ X ქრომოსომას შეიცავს. უჯრედების
სხვა პოპულაციები სიცოცხლისუუნაროა ან გენეტიკური დისბალანსის გამო არ ვითარდება და,
შესაბამისად, ისინი არ არის მონიშნული. der(X) და der(A) აღნიშნავს X;აუტოსომური ტრანსლოკაციის
ორ წარმოებულს. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები .
თუ რომელი X ქრომოსომა იქნება ინაქტიური), რომელსაც

X ინაქტივაციის მნიშვნელობა სამედიცინო გენეტიკაში
ადგილი აქვს ადრეული ემბრიოგენეზის დროს უჯრედების
მცირე რაოდენობაში. ინდივიდებში, რომლებიც X-შეჭიდული X ქრომოსომის ინაქტივაციის განმაპირობებელი ბევრი
გენური დაავადებების მატარებლები არიან (იხ. თავი 7), X დეტალი ეპიგენეტიკური დათრგუნვის სისტემების მსგავსია
ინაქტივაციის თანაფარდობა შესაძლოა კლინიკური ფენოტიპის (იხ. ცხრ. 3-2). მიუხედავად ამისა, არსებობს X ინაქტივაციის
რიგი მახასიათებლები, რომლებიც განსაკუთრებით მნიშვნელო-
განმსაზღვრელი გახდეს; ეს დამოკიდებულია იმაზე, თუ შესაბამის ვანია ადამიანის და სამედიცინო გენეტიკის თვალსაზრისით:
ქსოვილში უჯრედების რა რაოდენობაში მოხდება დეფექტური • მისი ქრომოსომული ბუნება ამცირებს სეგმენტური ან
ალელის ექსპრესია აქტიური X ქრომოსომიდან. მთლიანი ქრომოსომის გენეტიკურ დისბალანსს, ასე რომ,
თუმცა შემთხვევითი X ინაქტივაციის მოსალოდნელი X ქრომოსომის მრავალი რაოდენობრივი და სტრუქტურული
განაწილების დროს არსებობს გამონაკლისებიც, როდესაც ანომალია შედარებით ნაკლებ საზიანოა, ვიდრე მსგავსი
აუტოსომური ანომალიები.
კარიოტიპი შეიცავს სტრუქტურულად ანომალიურ X ქრო- • მის შემთხვევით ბუნებას და ამის შედეგად განვითარებულ
მოსომას. მაგალითად, X ქრომოსომის არაბალანსირებული კლონურ მოზაიციზმს უაღრესად დიდი ზეგავლენა აქვს
სტრუქტურული ცვლილების (მათ შორის დელეციების, დუპლი- იმ ქალების კლინიკურ ფენოტიპზე, რომლებიც ატარებენ
კაციების და იზოქრომოსომების) მატარებელ თითქმის ყველა X-შეჭიდული ერთეული გენის მუტაციებს ერთ-ერთ X
ინდივიდში, ინაქტივაციას ყოველთვის სტრუქტურულად ქრომოსომაზე (იხ. თავი 7).
• მისი დამოკიდებულება XIC-ზე აუცილებელია XX ქალების
დაზიანებული X ქრომოსომა განიცდის. რადგან თავ- ნორმალური განვითარებისათვის, რადგან XIC-გან
დაპირველი ინაქტივაცია ადრეულ ემბრიონულ სტადიაზე განცალკევებული X ქრომოსომის ძალიან მცირე ზომის
შემთხვევითი მოვლენაა, დაბადების შემდგომ ნანახი თავისე- ფრაგმენტებსაც კი შეუძლიათ გამოიწვიონ მძიმე ფენოტიპური
ბურებები, სავარაუდოდ, ასახავს მეორეულ გადარჩევას ანომალიები, რაც X ქრომოსომის ფრაგმენტში მდებარე
გენეტიკურად არაბალანსირებული სიცოცხლისუუნარო გენების ორივე ასლის ექსპრესიის შედეგი იქნება (იხ. სურ.
6-14).
უჯრედების საწინააღმდეგოდ (იხ. სურ. 6-13). ანომალიური
X ქრომოსომის შერჩევითი ინაქტივაციის გამო, X ქრომოსომის რომლის ინაქტივაციაც მოხდება. როგორც უკვე ვისაუბრეთ
ამგვარ ანომალიებს ნაკლები ზეგავლენა აქვთ ფენოტიპზე, მე-3 თავში, ამ რთული მოვლენების განსახორციელებლად
ვიდრე აუტოსომების იგივე ზომის ან გენების იგივე რაოდენობის საჭიროა არამაკოდირებელი რნმ-ის - XIST გენის არსებობა,
დაუბალანსებელ ანომალიებს. რომელიც X ინაქტივაციის ძირითად მარეგულირებელ ლოკუსს
არაშემთხვევითი ინაქტივაცია ნანახია აგრეთვე X;აუტოსო- წარმოადგენს. ეს არამაკოდირებელი რნმ-ის გენების ერთ-ერთი
მების ტრანსლოკაციების შემთხვევათა უმეტესობაში (იხ. ტიპია ამ ინტერვალში, მაშინ, როცა სხვა გენები შესაძლოა
სურ. 6-13). თუ ასეთი ტრანსლოკაცია ბალანსირებულია, მაშინ ჩართული იყოს XIST გენის ექსპრესიის რეგულაციაში და X
უპირატესად ინაქტივირდება ნორმალური X ქრომოსომა და ინაქტივაციის პროცესის სხვა ადრეულ მოვლენებში.
ტრანსლოცირებული ქრომოსომის ორივე ნაწილი აქტიური
დარჩება, რაც, სავარაუდოდ, ასევე ასახავს გადარჩევას,
სასქესო ქრომოსომების ციტოგენეტიკური
მიმართულს ისეთი უჯრედების წინააღმდეგ, სადაც ინაქ-
ტივირებულია მნიშვნელოვანი აუტოსომური გენები თუმცა
ანომალიები
ბალანსირებული მატარებლის არაბალანსირებულ შთამომავლებში სასქესო ქრომოსომების ანომალიები ყველაზე გავრცელებულია
მხოლოდ ტრანსლოკაციური პროდუქტი, რომელიც შეიცავს ადამიანის გენეტიკურ დაავადებებს შორის, რომელთა სიხშირე
X ინაქტივაციის ცენტრს, მუდმივად ინაქტივირებულია, არის დაახლოებით 1 ყოველ 400 ახალშობილზე. აუტოსომური
ხოლო ნორმალური X ქრომოსომა – ყოველთვის აქტიურია. დარღვევების მსგავსად, სასქესო ქრომოსომის ანომალიები
ინაქტივაციის ამგვარი არაშემთხვევითი ხასიათი განაპირობებს შეიძლება იყოს რაოდენობრივი და სტრუქტურული და
გარკვეული ქრომოსომული დეფექტის კლინიკური შედეგების წარმოდგენილი იყოს ორგანიზმის ყველა უჯრედში ან მოზაი-
მინიმუმამდე დაყვანას და, ზოგჯერ, ელიმინაციასაც. ვინაიდან კური ფორმით. როგორც წესი, სასქესო ქრომოსომების
X ინაქტივაციის თავისებურებები მკაცრად ასოცირდება დარღვევები ერთეული შემთხვევების სახით ვლინდება რაიმე
კლინიკურ გამოვლინებასთან, X;აუტოსომური ტრანსლოკაციის გამოხატული წინასწარგანწყობის ფაქტორების გარეშე.
ნებისმიერ შემთხვევაში რეკომენდებულია ინდივიდის X გამონაკლისია დედის ხანდაზმულობის გავლენა ნაყოფზე,
ქრომოსომის ინაქტივაციის ხასიათის განსაზღვრა ციტოგენეტიკური რაც ხელს უწყობს I მეიოზში დარღვევების წარმოშობას.
ან მოლეკულური ანალიზის მეთოდებით. არსებობს კლინიკური ნიშნების მთელი რიგი, რომლებიც
სასქესო ქრომოსომის ანომალიების შესაძლებლობას და,
X ინაქტივაციის ცენტრი. X ქრომოსომის ინაქტივაცია შესაბამისად, ქრომოსომული და გენომური გამოკვლევების
დამოკიდებულია X ინაქტივაციის ცენტრის (XIC – X inactivation ჩატარების აუცილებლობას ზრდის. ეს განსაკუთრებით
center) არსებობაზე, მიუხედავად იმისა, ეს X ქრომოსომა სასურველია ისეთ შემთხვევებში, როგორიცაა გვიანი სქე-
ნორმალურია თუ სტრუქტურულად დეფექტური. სტრუქ- სობრივი მომწიფება, პირველადი ან მეორეული ამენორეა,
ტურულად ანომალიური ინაქტივირებული X ქრომოსომების უნაყოფობა და გაურკვეველი გენიტალიები.
დეტალური ანალიზის შედეგად შესაძლებელი გახდა გამოევლინათ სასქესო ქრომოსომების ყველაზე ხშირი ანომალიებია X
XIC, რომელიც მდებარეობს 800 კ.ბ. სიდიდის Xq პროქსიმალურ და/ან Y ქრომოსომების ანეუპლოიდია. როგორც წესი,
უბანში, Xq13.2 ბენდში (სურ. 6-14); XIC არეგულირებს თითქმის ამგვარი ქრომოსომული დარღვევები მსგავსი აუტოსომური
ყველა იმ უმნიშვნელოვანეს ეტაპს, რომელიც აუცილებელია დარღვევებით გამოწვეულ ფენოტიპებთან შედარებით
ქრომატინის “გაჩუმებული” მდგომარეობის ინიცირებისთვის ნაკლებად მძიმე ფენოტიპებს განაპირობებს. ამის მიზეზია
და შენარჩუნებისათვის იმ კონკრეტული X ქრომოსომის გასწვრივ, X ქრომოსომის ინაქტივაცია და Y ქრომოსომაში გენების
A Xi
X ინაქტივაცია
XIC
• Xi-დან ექსპრესირებული XIST
ncRNA
• გავრცელება Xi-ს გასწვრივ
• Xi-ზე განლაგებული გენების

უმეტესობის ეპიგენეტიკური
გაჩუმება
გენის მონოალელური
ნორმალური X
(შეიცავს XIC-ს)
X ინაქტივაცია არ არის
ანომალიური X
(არ შეიცავს XIC-ს) გენის ბიალელური
სურ. 6-14. X ქრომოსომის ინაქტივაცია და დამოკიდებულება X ინაქტივაციის (XIC) ცენტრზე.

A. ნორმალურ X ქრომოსომაზე XIC განლაგებულია Xq13.2-ში მდებარე დაახლოებით 800 კბ კანდიდატ
უბანში, რომელიც შეიცავს რიგ არამაკოდირებელი რნმ-ების (ncRNA) გენებს, მათ შორის XIST-ს, რომელიც
წარმოადგენს X ინაქტივაციის მაკონტროლებელ მთავარ გენს. XX ემბრიონების ადრეული განვითარების
ეტაპზე XIST რნმ ვრცელდება ერთი X ქრომოსომის მთელ სიგრძეზე, რომელიც შემდგომში გახდება
არააქტიური X (Xi), რადგან ამ X ქრომოსომაზე მდებარე გენების უმრავლესობის ეპიგენეტიკური გაჩუმება
და X-შეჭიდული უმეტესი, მაგრამ არა ყველა, გენის მონოალელური ექსპრესია მოხდება. B.
სტრუქტურულად ანომალიურ X ქრომოსომებზე, რომლებიც არ შეიცავს XIC-ს, X ინაქტივაცია ვერ ხდება
და ანომალიურ X ქრომოსომაზე მდებარე გენები ექსპრესირდება ბიალელურად. მიუხედავად იმისა, რომ
სქემაზე თვალსაჩინოებისთვის გამოსახულია საკმაოდ დიდი ზომის ანომალიური X ქრომოსომა,
სინამდვილეში მდედრობითი სქესის პაციენტებში ნანახია მხოლოდ ძალიან მცირე ზომის ასეთი
ფრაგმენტები; ასეთ პაციენტებს აღენიშნებათ მნიშვნელოვანი თანდაყოლილი ანომალიები, რაც იმაზე
მიუთითებს, რომ მრავალი X-შეჭიდული გენის ბიალელური ექსპრესია არ შეესაბამება ნორმალურ
განვითარებას და, სავარაუდოდ, სიცოცხლისუუნაროა.
მცირე რაოდენობა, რაც მინიმუმამდე ამცირებს სასქესო მოცემულია ცხრილებში 6-6 და 6-7. ეს კარგად ცნობილი
ქრომოსომების დისბალანსის კლინიკურ შედეგებს. გაცილებით სინდრომები უნაყოფობის, ანომალიური განვითარების (ან
ხშირია სასქესო ქრომოსომების ტრისომიის ტიპის (XXY, XXX, ორივესი ერთად) მნიშვნელოვანი მიზეზია და ამიტომ დეტალურ
XYY) დეფექტები ცოცხლადშობილებში და ნაყოფებში, მაგრამ განხილვას საჭიროებს. ამ ქრომოსომული ანომალიების
სპონტანურ სააბორტე მასალაში სამივე მათგანი იშვიათად გავლენას განვითარებაზე დიდი ხნის განმავლობაში მრავალი
გვხვდება. ამის საპირისპიროდ, X ქრომოსომის მონოსომია მიმართულებით სწავლობდნენ ასობით დაავადებულ ინდივიდში,
(ტერნერის სინდრომი) გაცილებით ნაკლები სიხშირით გვხვდება რომელთაგან ზოგიერთს ხანგრძლივად, 40 წელზე მეტი ხნის
ახალშობილებში, თუმცა ის ყველაზე გავრცელებული განმავლობაში, აკვირდებოდნენ. სასქესო ქრომოსომების
ქრომოსომული ანომალიაა სპონტანური აბორტების შემთხვე- ანეუპლოიდიის მქონე ინდივიდებს აღენიშნებათ ფსიქოლოგიური
ვაში (იხ. ცხრილი 5-2). ადაპტაციის უნარის, განათლების დონის, შრომის ეფექტურობის
ხარისხის დაქვეითება; ეკონომიკურად ძირითადად სხვაზე
სასქესო ქრომოსომების ანეუპლოიდია არიან დამოკიდებული და თანატოლებთან შედარებით
საშუალოდ ინტელექტის კოეფიციენტის (IQ) ოდნავ დაბალი
სასქესო ქრომოსომების ოთხი ყველაზე გავრცელებული მაჩვენებლები აქვთ. მიუხედავად ამისა, ცხრილში მოცემული
ანეუპლოიდიის ძირითადი მახასიათებლები და მათი სიხშირე თითოეული ჯგუფი მაღალი ცვალებადობით ხასიათდება,
ცხრილი. 6-6 სასქესო ქრომოსომების ანომალიების სიხშირე

სქესი დაავადება კარიოტიპი დაახლოებითი სიხშირე
მამაკაცი კლაინფელტერის სინდრომი 47,XXY 1/600 მამაკაცი
48,XXXY 1/25000 მამაკაცი
სხვა (48, XXYY;49,XXXYY; მოზაიკურები) 1/10000 მამაკაცი
47,XYYსინდრომი 47,XYY 1/1000 მამაკაცი
X ან Y ქრომოსომების სხვა ანომალიები 1/1500 მამაკაცი
XX ტესტიკულური DSD 46,XX 1/20,000 მამაკაცი
საერთო სიხშირე: 1/300 მამაკაცი
ქალი ტერნერის სინდრომი 45,X 1/4000 ქალი

46,X,i(Xq) 1/50000 ქალი
სხვა (დელეციები, მოზაიკურები) 1/15000 ქალი
X ტრისომია 47,XXX 1/1000 ქალი
X ქრომოსომის სხვა ანომალიები 1/3000 ქალი
XY გონადური დისგენეზია 46,XY 1/20000 ქალი
ანდროგენის მიმართ არამგრძნობიარობის 46,XY 1/20000 ქალი
სინდრომი
საერთო სიხშირე: 1/650ქალი
DSD, Disorder of sex development; სქესობრივი განვითარების დარღვევები.
Data updated from Robinson A, Linden MG, Bender BG: Prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities. In Milunsky A, editor: Genetic disorders of the fetus, ed 4, Baltimore,
1998, Johns Hopkins University Press, pp 249-285.
ცხრილი. 6-7 სასქესო ქრომოსომების ანეუპლოიდიების მახასიათებლები

47,XXY
კლაინფელტერის 47,XXX 45,X
მახასიათებელი სინდრომი 47,XYY ტრისომია X ტერნერის სინდრომი
სიხშირე 1/600 ახალშობილ 1/1000 ახალშობილ 1/1000 ახალშობილ 1/2500-4000 ახალშობილ
ბიჭებში ბიჭებში გოგონებში გოგონებში
კლინიკური ფენოტიპი მაღალი მამაკაცი; იხ. სურ მაღალი, მაგრამ სხვა ჰიპოტონია, განვითარებაში ტანმორჩილობა, კეფის
6-15 და ტექსტი მხრივ ტიპური ჩამორჩენა, მეტყველების ფრთისებრი ნაოჭი,
მამაკაცური და დასწავლის სიძნელეები ლიმფოდემა; გულის
გარეგნობა ანომალიების რისკი
შემეცნება/ინტელექტი ვერბალური IQ ვერბალური IQ ნორმალური ან ნორმის ქვედა როგორც წესი ნორმალური,
დაქვეითებულია; დაქვეითებულია; ზღვარი (დაქვეითებულია თუმცა მოქმედების IQ
დასწავლის სიძნელეები უჭირთ კითხვა; როგორც ვერბალური, ისე უფრო დაბალია, ვიდრე
მეტყველება მოქმედების IQ) ვერბალური IQ
გაძნელებულია
ქცევითი ფენოტიპი მნიშვნელოვანი დარღვევები ზოგიერთს აღენიშნება როგორც წესი ქცევითი როგორც წესი ნორმალური,
არ აღენიშნებათ; უჭირთ დამახასიათებელი პრობლემები არ აღინიშნება; თუმცა სოციუმთან
სოციუმთან შეგუება, ქცევითი პრობლემები, ხანდახან შფოთვა ან შეგუება უჭირთ
თუმცა ნორმალური რაც დაკავშირებულია დაბალი თვითშეფასება;
ზრდასრული დაბალ IQ-სთან დაქვეითებული სოციალური
ურთიერთობები უნარები
შეუძლიათ
სქესობრივი განვითარება/ ჰიპოგონადიზმი, ნორმალური შვილოსნობის უნარი გონადური დისგენეზია,
შვილოსნობის უნარი აზოოსპერმია, დაქვეითებულია დაგვიანებული
უნაყოფობა ზოგიერთში სქესობრივი მომწიფება,
საკვერცხეების ფუნქციის უნაყოფობა
ნაადრევი შეწყვეტა
ვარიანტული იხ. ცხრილი 6-6 48,XXXX; 49,XXXXX ფენოტიპი 46,Xi(Xq); 45,X/46,XX
კარიოტიპები უფრო მძიმეა X მოზაიკურები; სხვაგვარი
ქრომოსომების მატებასთან მოზაიკურები
ერთად
Summarized from Ross JL, Roeltgen DP, Kushner H, et al: Behavioral and social phenotypes in boys with 47,XYY syndrome or 47,XXY Klinefelter syndrome. Pediatrics 129:769-778,
2012; Pinsker JE: Turner syndrome: updating the paradigm of clinical care. J Clin Endocrinol Metab 97:E994-E1003, 2012; and AXYS, http: www.genetic.org.
რაც ართულებს სპეციფიკური შემთხვევების განზოგადების შეწყვეტასთან დაკავშირებით, როდესაც შეიტყობენ რომ
შესაძლებლობას. ფაქტობრივად, მთლიანობაში იქმნება მათი ნაყოფი ამ ტიპის ქრომოსომულ ანომალიას ატარებს.
შთაბეჭდილება, რომ ეს ინდივიდები თითქმის ნორმალურები კლაინფელტერის სინდრომი (47,XXY). სასქესო
არიან, განსაკუთრებით, ზრდასრულ ასაკში. ეს პირველ რიგში ქრომოსომული დარღვევებიდან კლაინფელტერის სინდრო-
შეეხება ქრომოსომული ანომალიების მატარებლებს. ვინაიდან მით დაავადებული ტიპური პაციენტების ფენოტიპი მე-6-15
თითქმის ყველა პაციენტს სასქესო ქრომოსომის ანომალიებით სურათზეა გამოსახული. კლაინფელტერის სინდრომის
განვითარების მხოლოდ მსუბუქი გადახრები აქვს, მშობლებს მქონე ინდივიდები თითქმის ყოველთვის უნაყოფონი არიან,
ძალიან უჭირთ გადაწყვეტილების მიღება ორსულობის რადგან მათში არ ხდება სასქესო უჯრედების განვითარება,
A B
სურ. 6-15. 47,XXY კლაინფელტერის სინდრომის მქონე მამაკაცების ფენოტიპი. პაციენტები არიან
ტანმაღლები და გამხდრები, შედარებით გრძელი ფეხები აქვთ. ისინი პუბერტულ ასაკამდე ნორმალურად
გამოიყურებიან, ვიდრე თვალსაჩინო არ გახდება ჰიპოგონადიზმი. პუბერტული პერიოდი შეესაბამება
ნორმალურ ასაკს, თუმცა სათესლეები პატარა ზომისაა და მეორადი სასქესო ნიშნები სრულად არაა
განვითარებული. ყურადღება მიაქციეთ ვიწრო ბეჭებსა და გულმკერდს. კლაინფელტერის სინდრომის
მქონე ზოგიერთ მამაკაცს აღენიშნება გინეკომასტია, რაც კარგად ჩანს სურ. A-ზე გამოსახულ 16 წლის
პაციენტში. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
რაც პირველი გამოკვლევისთანავე კლინიკური დიაგნოზის I მეიოზში; ასეთ შემთხვევებში ხშირად დედის ასაკი
დასმას აადვილებს. კლასიფიკაციის მიხედვით კლაინფელტერის მომატებულია.
სინდრომი სქესობრივი განვითარების დარღვევების კლაინფელტერის სინდრომის მქონე ინდივიდთა 15%-ს
ჯგუფს მიეკუთვნება. კლაინფელტერის სინდრომი საკმაოდ აქვს მოზაიკური კარიოტიპი, უფრო ხშირად 46,XY/47,XXY.
ხშირია უნაყოფო მამაკაცებში (დაახლოებით 4%) და ზოგადად, ასეთ მოზაიკურ პირებს ვარიაბელური ფენოტიპი
ოლიგოსპერმიის ან აზოოსპერმიის მქონე მამაკაცებში აქვთ; ზოგს შესაძლოა ნორმალურად განვითარებული
(დაახლოებით 10%). ზრდასრულ ასაკში ანდროგენების სათესლე ჯირკვალიც კი ჰქონდეს.
მუდმივმა დეფიციტმა შესაძლოა გამოიწვიოს კუნთების მიუხედავად იმისა, რომ როგორც კლაინფელტერის
ტონუსის დაქვეითება, ლიბიდოს დაკარგვა და ძვლებში სინდრომის, ისე სასქესო ქრომოსომების ანეუპლოიდიის
მინერალების შემცველობის დაქვეითება. სხვა შემთხვევების დროს, აღინიშნება ფენოტიპური ცვალე-
კლაინფელტერის სინდრომის სიხშირე ცოცხლადშობილ ბადობის ფართო სპექტრი, მაინც არსებობს ზოგიერთი
ვაჟებში არის დაახლოებით 1 ყოველ 600 ახალშობილ სტაბილური ფენოტიპური ნიშნები, რომლებიც განასხვავებს
ვაჟზე. კლაინფელტერის სინდრომის შემთხევათა ნახევარი კლაინფელტერის სინდრომის მქონე ინდივიდებს ნორმა-
მამისეულ I მეიოზში არსებული დარღვევებით არის გამოწვეული; ლური ქრომოსომული ნაკრების მქონე მამაკაცებისაგან
კერძოდ, ფსევდოავტოსომურ რეგიონში დარღვეულია (იხ. ცხრილი 6-7). სინდრომის მქონე პაციენტებს აქვთ
ნორმალური Xp/Yp რეკომბინაცია. დედის მიზეზით ამ ზეპირმეტყველების და შემეცნების დაქვეითებული უნარი
სინდრომის გამოწვევა დაკავშირებულია დარღვევებთან ნორმალურ მამაკაცებთან შედარებით. მათ აქვთ დასწავლასთან
დაკავშირებული მრავალი პრობლემა, განსაკუთრებით უჭირთ ან შორისზე იხსნება) ქალებში გადიდებული კლიტორის
კითხვა და საჭიროებენ დახმარებას სწავლის პროცესში. ჩათვლით. ზოგიერთ პაციენტს, როგორც ამას მოგვიანებით
გაძნელებული მეტყველება ხშირად ხდება მათი მორცხვობის, განვიხილავთ, ერთდროულად აქვს სათესლის და საკვერცხის
თავდაუჯერებლობის და მოუმწიფებლობის მიზეზი. მიუხე- ქსოვილები. გარეგანი და შინაგანი სასქესო ორგანოების
დავად იმისა, რომ კლაინფელტერის სინდრომის მქონე ანომალიები აუცილებლად სასქესო ქრომოსომების ციტო-
მამაკაცებს შეუძლიათ ნორმალური ურთიერთობების გენეტიკურ დარღვევებზე არ მიუთითებს და შესაძლოა, ისინი
ჩამოყალიბება, ბევრ ვაჟს მაინც აქვს შეგუებასთან დაკა- განპირობებული იყოს ნებისმიერი სახის ქრომოსომული
ვშირებული გარკვეული სირთულეები. იმის გამო, რომ ცვლილებით კარიოტიპში, მონოგენური დეფექტებით ან
ფენოტიპურად ეს დარღვევა შედარებით სუსტად გამოიხატება, არაგენეტიკური მიზეზებით. ნებისმიერ შემთხვევაში, კარიოტიპის
ბევრი შემთხვევა შეუმნეველი რჩება.
გენების ბალანსი და სქესობრივი განვითარების
დარღვევები
სქესობრივი განვითარების დარღვევები
ზემოთ ჩვენ განვიხილეთ Y ქრომოსომისა და SRY გენის სხვადასხვა პაციენტში აღმოჩენილი Y-შეჭიდული, X-შეჭიდული
და აუტოსომური ქრომოსომული, გენომური და ერთეული
როლი პირველადი სქესის განსაზღვრაში. აქ შევისწავლით გენით გამოწვეული ანომალიები ხაზს უსვამს დოზა მგრძნობიარე
სხვადასხვა გენის როლს საკვერცხის და სათესლე გენების ბუნებას, რომლებიც აკონტროლებენ გონადურ
ჯირკვლების განვითარებაში და აგრეთვე მამრობითი და განვითარებას. სათანადო გენები და მათი პროდუქტები
მდედრობითი გარეგანი გენიტალიების ჩამოყალიბებაში. განვითარებად ემბრიონში უნდა ექსპრესირდეს სათანადო
როგორც ამაზე უკვე ვისაუბრეთ, გონადური და სქესობრივი რაოდენობით, სათანადო დროს და სათანადო ადგილას.
სქესის განვითარებაში მონაწილე ძირითადი გენების
განვითარების დარღვევები შეიძლება წარმოიქმნას სქესის ექსპრესიის დისბალანსმა შესაძლოა გადააჭარბოს ქრომოსომული
ნორმალური განსაზღვრის ნებისმიერ ეტაპზე (იხ. ცხრილი სქესისათვის დამახასიათებელ ტიპურ სიგნალებს, რაც გამოიწვევს
6-8). ამ დაავადებებს, გონადური ანომალიებიდან ქრომოსო- სათესლის ჩამოყალიბებას Y ქრომოსომის არარსებობის
მული და ფენოტიპური სქესის სრულ შეუთავსებლობამდე, შემთხვევაშიც კი და საკვერცხის ჩამოყალიბებას Y ქრომოსომის
სქესობრივი განვითარების დარღვევები (DSD – dis- არსებობის შემთხვევაში. სქესის ჩამოყალიბებაში მონაწილე
უმთავრესი გენების მუტაციებს ან/და დოზის დარღვევას
orders of sex development) ეწოდება. ისინი თანდაყოლილი შეუძლია გადალახოს ქრომოსომული სქესი და გამოიწვიოს
დეფექტების ყველაზე ხშირ მიზეზს წარმოადგენენ; მთელ შეუთავსებლობა ქრომოსომულ სქესსა და გონადურ სქესს
მსოფლიოში გაურკვეველი გენიტალიების მქონე ახალ- შორის ან გონადურ და ფენოტიპურ სქესს შორის (სურ. 6-16).
შობილების სიხშირე არის 1/4500, ხოლო სქესის განვითა-
რების დარღვევები დაბადების დეფექტების დაახლოებით განსაზღვრა, რომელსაც ხშირად თან სდევს ქრომოსომული
7%-ს შეადგენს. მიკრომატრიცების ანალიზი, ასეთი პაციენტების კვლევის
მიუხედავად იმისა, რომ ემბრიონის ქრომოსომული სქესი მნიშვნელოვანი ნაწილია, რაც დიდ დახმარებას უწევს
განაყოფიერებისთანავე ყალიბდება, ზოგიერთ ახალშობილში ქირურგიული და ფსიქოსოციალური მკურნალობის, ასევე
ძნელია სქესის დადგენა ან ზოგჯერ შეუძლებელიც კი, რადგან გენეტიკური კონსულტაციის სწორად წარმართვას.
მათი გენიტალიები გაურკვეველია და ანომალიური ფენოტიპის ციტოგენეტიკური დარღვევების აღმოჩენა, განსაკუთრებით
გამო ზოგჯერ მათ საპირისპირო ქრომოსომულ სქესს მაშინ, როდესაც ის ნანახია მრავალ პაციენტში, ასევე
მიაკუთვნებენ ხოლმე. ასეთი ანომალიები შესაძლოა იცვლებოდეს მნიშვნელოვან ინფორმაციას გვაწვდის სქესის განსაზღვრაში
მამაკაცებში სუსტად გამოხატული ჰიპოსპადიიდან (განვითარების და სქესის დიფერენციაციაში მონაწილე გენების ლოკალიზაციასა
ანომალია, როდესაც შარდსაწვეთი პენისის ქვედა მხარეს და ბუნებაზე (იხ. ცხრ. 6-8). სქესობრივი განვითარების
ცხრილი. 6-8. სქესობრივი განვითარების დარღვევათა გამომწვევი გენების მაგალითები

გენი მდებარეობა გენეტიკური ანომალია ფენოტიპური სქესი, დაავადება
46,XY კარიოტიპი
SRY Yp11.3 SRY გენის მუტაცია ქალი, XY გონადური დისგენეზია
DAX1 (NR0B1) Xp21.3 DAX1 გენის დუპლიკაცია ქალი, XY გონადური დისგენეზია
SOX9 17q24 SOX9 მუტაცია ქალი, XY გონადური დისგენეზია კამპტომელური დისპლაზიით
NR5A1 9q33 NR5A1 მუტაცია გაურკვეველი სასქესო ორგანოები, XY ნაწილობრივი გონადური
დისგენეზია
WNT4 1p35 WNT4 გენის დუპლიკაცია გაურკვეველი სასქესო ორგანოები, კრიპტორქიდიზმი
AR Xq12 AR მუტაცია ქალი, ანდროგენების მიმართ მგრძნობელობის დაკარგვის სრული
ან ნაწილობრივი ფორმა
46,XX კარიოტიპი
SRY Yp11.3 SRY გენის ტრანსლოკაცია მამაკაცი, XX (ოვო)ტესტიკულური DSD
X ქრომოსომაზე
SOX3 Xq27.1 SOX3 გენის დუპლიკაცია მამაკაცი, XX ტესტიკულური DSD
SOX9 17q24 SOX9 გენის დუპლიკაცია მამაკაცი, XX ტესტიკულური DSD
CYP21A2 6p21.3 CYP21A2 მუტაცია გაურკვეველი სასქესო ორგანოები, ვირილიზაცია, მიკროპენისი
DSD, Disorder of sex development.; სქესობრივი განვითარების დარღვევები
Updated from Achermann JC, Hughes IA: Disorders of sex development. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors: Williams textbook of endocrinology, ed
12, Philadelphia, 2011, WB Saunders, pp 886-934.
სურ. 6-16. სქესობრივი განვითარების დარღვევები

ამბიპოტენტური (DSD), წარმოდგენილი სქესის განსაზღვრისა და გონადური
გონადა დიფერენციაციის განვითარების ეტაპების მიხედვით (იხ. სურ.
6-10). რამდენიმე DSD-სთან ერთად ნაჩვენებია გარკვეული გენური
მუტაციები და გენომური ცვლილებები, რომლებიც ხელს უშლიან
სასქესო ქრომოსომების (XX ან XY) პირველად ეფექტს სქესობრივ
განვითარებაზე და სქესობრივ განვითარებას ნაწილობრივ ან
• SRY მუტაცია • SRY ტრანსლოკაცია სრულად საწინააღმდეგო მიმართულებით წარმართავენ. ეს მუტაციები,
• DAX1 დუპლიკაცია X ქრომოსომაზე
• SOX9 დუპლიკაცია დუპლიკაციები და დელეციები ასახავს გენების ბალანსის და
• SOX9 მუტაცია დისბალანსის როლს გონადური სქესის განვითარებაში, სპეციფიკურ
• NR5A1 მუტაცია • SOX3 დუპლიკაცია
XX ტესტიკულური DSD სქესობრივ დიფერენციაციაში და ფენოტიპური სქესის ჩამო-
XY გონადური დისგენეზია XX ვაზოტესტიკულურიDSD ყალიბებაში. იხ. ტექსტი და ცხრ. 6-8 და 6-9. CAH, თანდაყოლილი
ადრენალური ჰიპერპლაზია; CAIS, ანდროგენის მიმართ სრული
არამგრძნობიარობის სინდრომი; PAIS, ანდროგენის მიმართ
ნაწილობრივი არამგრძნობიარობის სინდრომი.
აზოოსპერმია ეწოდება), ხასიათდება საპირისპირო ქრომოსომული სქესის
სათესლე ოლიგოსპერმია საკვერცხე
ნორმალური გარეგანი სასქესო ორგანოებით. ნაწილობრივი
•AZF დელეციები გონადური დისგენეზია ეწოდება მდგომარეობას, როდესაც
•DAZ დელეციები გარეგანი სასქესო ორგანოები გაურკვეველია. გონადური
•USP9Y მუტაცია
•DDX3Y დელეციები დისგენეზია აგრეთვე შეიძლება უკავშირდებოდეს სასქესო
ქრომოსომის სქესობრივი განვითარების დარღვევას
• CAIS, PAIS • CAH (DSD), რომლის მაგალითსაც ტერნერის სინდრომი წარმოადგენს
არასრული მასკულინიზაცია XX ვირილიზაცია (იხ. ცხრ. 6-7), ხოლო 45,X/46,XY კარიოტიპის მქონე პაციენ-
ტებს შერეული გონადური დისგენეზია აქვთ.
მე-6-9 ცხრილში და მე-6-16 სურათზე მოცემულია სხვადა-
სხვა ტიპის გონადური დისგენეზიის მაგალითები, მათი
მამაკაცის
გაურკვეველი
ქალის კლინიკური ფენოტიპები და გენეტიკური მიზეზები.
შინაგანი/გარეგანი სასქესო ორგანოები შინაგანი/გარეგანი
სასქესო ორგანოები სასქესო ორგანოები 46,XY კარიოტიპთან ასოცირებული
დაავადებები
დარღვევების კლასიფიკაცია შესაძლებელია მათი ძირითადი დავიწყებთ 46,XY კარიოტიპთან ასოცირებული DSD-ებით.
ფენოტიპური ნიშნების ან გამომწვევი ფაქტორების მიხედვით, ამ დაავადებათა საერთო სიხშირე არის 1ყოველ 20,000
რომელთა მაგალითებსაც მომდევნო ქვეთავებში განვიხილავთ. ახალშობილზე. მიუხედავად იმისა, რომ ნანახია რიგი ციტო-
ყურადღებას რამდენიმე მაგალითზე გავამახვილებთ, გენეტიკური და ერთეული გენით გამოწვეული მიზეზები,
რომლებიც ასახავს სხვადასხვა გენის და მისი პროდუქტების მრავალი შემთხვევა კვლავ ამოუცნობი რჩება. 46,XY კარიოტიპის
ბალანსის მნიშვნელობას, რაც აუცილებელია მამაკაცის და მქონე პაციენტების 15%-ს აქვს SRY გენის დელეციები ან
ქალის ნორმალური გონადების და სასქესო ორგანოების მუტაციები, რაც ხელს უშლის მამაკაცის ნორმალურ განვი-
განვითარებისათვის (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). თარებას. თუმცა 46,XY კარიოტიპის მქონე ქალების უმეტე-
მოყვანილი მაგალითები აგრეთვე ხაზს უსვამს სხვადასხვა სობას ერთი შეხედვით ნორმალური SRY გენი აქვს.
ციტოგენეტიკური და გენომური მეთოდის გამოყენების Xq21.3-ში მდებარე DAX1 გენი ტრანსკრიფციის ფაქტორებს
აუცილებლობას, იქნება ეს სტანდარტული კარიოტიპირება, კოდირებს; იგი დოზა-მგრძნობიარე როლს თამაშობს გონა-
FISH, მიკრომატრიცების ანალიზი თუ მუტაციების პირდაპირი დური სქესის განსაზღვრაში, რაც გულისხმობს DAX1 და SRY
ანალიზი; ამგვარი კვლევები აუცილებელია ამ დაავადებათა გენების მჭიდრო ურთიერთკავშირს. მიუხედავად იმისა, რომ
დიაგნოსტიკისათვის, კლინიკური და ფსიქოლოგიური განვითარების ადრეული ეტაპის კრიტიკულ დროს SRY
მართვისათვის და გენეტიკური კონსულტირებისათვის. ექსპრესია განაპირობებს სათესლეების ჩამოყალიბებას, გენის
დუპლიკაციით გამოწვეული DAX1 გენის ზედმეტი დოზა
თრგუნავს SRY-ის ნორმალური მამრობითი სქესის განსაზღვრის
გონადური განვითარების დარღვევები ფუნქციას, რაც საკვერცხეების განვითარებას იწვევს (იხ.
გონადური დისგენეზია გერმინაციული უჯრედების სურ. 6-16).
პროგრესულ დაკარგვას წარმოადგენს, რაც ხშირად იწვევს გონადური განვითარების უმთავრესი გენი და SRY გენის
განუვითარებელ და უფუნქციო (”თასმისებურ”) გონადებს, სასიგნალო ფუნქციის სამიზნე არის SOX9 გენი, რომელიც
რის შედეგადაც მეორადი სასქესო ნიშნები ვერ ვითარდება. მდებარეობს მე-17 ქრომოსომაზე. ნორმალურ პირობებში
როგორც წესი, გონადური დისგენეზიის კლასიფიკაცია ხდება SOX9 გენი ექსპრესირებს განვითარების ადრეულ ეტაპზე
პაციენტის კარიოტიპის მიხედვით. სრული გონადური გენიტალურ ქედში და აუცილებელია სათესლეების
დისგენეზია (CGD – complete gonadal dysgenesis), ნორმალური განვითარებისათვის. მუტაციები SOX9 გენის
როგორიცაა, მაგალითად, XX მამაკაცები (ამჟამად 46,XX ერთ-ერთ ასლში ასოცირებულია ძვლოვანი მალფორმაციის
ტესტიკულური სქესობრივი განვითარების დარღვევა ეწოდება) დაავადებასთან – კამპტომელურ დისპლაზიასთან და
და XY ქალები (ამჟამად 46,XY სრული გონადური დისგენეზია 46,XY ინდივიდების დაახლოებით 75%-ში სრულ გონადურ
ცხრილი. 6-9 სქესობრივი განვითარების დარღვევები და მათი მახასიათებლები

დაავადება გონადური სქესი ფენოტიპური სქესი მახასიათებლები
სასქესო ქრომოსომების
DSD-ები
კლაინფელტერის სათესლეები (დისგენეზური) მამაკაცი გონადური დისგენეზია; ჰიპოგონადიზმი;
სინდრომი აზოოსპერმია
ტერნერის სინდრომი საკვერცხე (თასმისებური ქალი გონადური დისგენეზია; ამენორეა
გონადები)
46,XX ტესტიკულური DSD სათესლეები (ბილატერალური) ნორმალური მამაკაცი ხშირად კლინიკურად ვლინდება პუბერტული ასაკის
(≈80%) შემდეგ, როდესაც თვალსაჩინო ხდება მცირე
(≈20%) გაურკვეველი ზომის სათესლეები, გინეკომასტია და
აზოოსპერმია
46,XX ოვოტესტიკულური საკვერცხის და სათესლის გაურკვეველი შეიძლება საშვილოსნო ჰქონდეს; ხშირად საჭიროა
DSD ქსოვილი (ოვოტესტისი ან ოპერაცია გარე სასქესო ორგანოების
თითოეულიდან ერთი) აღსადგენად; ყალიბდება მამაკაცი ან ქალი
46,XY DSD სათესლე (დისგენეზური) გაურკვეველი სხვადასხვაგვარი მიულერისეული სტრუქტურები;

პენოსკროტული ჰიპოსპადია; გონადობლასტომის
რისკი; ყალიბდება მამაკაცი ან ქალი
46,XY სრული გონადური განუვითარებელი ქალი ნორმალური მიულერისეული სტრუქტურები;

დისგენეზია თასმისებური გონადები; გონადობლასტომის რისკი
სპერმა არ წარმოიქმნება
46,XY ნაწილობრივი რეგრესირებული სათესლეები ვარიაბელური (მამაკაცი, გაურკვეველი გარე სასქესო ორგანოები
გონადური დისგენეზია ქალი ან გაურკვეველი) მიულერისეული სტრუქტურებით ან მათ გარეშე;
ყალიბდება მამაკაცი ან ქალი
45,X/46,XY შერეული ასიმეტრიული (დისგენეზური ვარიაბელური (მამაკაცი, სხვადასხვაგვარი ფენოტიპი, ტიპური (ტანმორჩილი)
გონადური დისგენეზია სათესლეები და ქალი ან გაურკვეველი) მამაკაციდან ტერნერის სინდრომის მქონე
თასმისებური გონადები ქალამდე; გონადობლასტომის რისკი
DSD, Disorder of sex development სქესობრივი განვითარების დარღვევები.
Summarized from Achermann JC, Hughes IA: Disorders of sex development. In Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors: Williams textbook of endocrinology,
ed 12, Philadelphia, 2011, WB Saunders, pp 886-934; and Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al, editors: GeneReviews [Internet]. Seattle, 1993-2013, University of Washington,
Seattle, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/.
დისგენეზიას იწვევს (იხ. ცხრ. 6-8). SOX9 გენის ერთი ასლის 46,XX კარიოტიპის მქონე ინდივიდებში მამრობითი გარეგანი
ნაკლებობის შემთხვევაში არ ვითარდება სათესლე და, სასქესო ორგანოების არსებობით. მათი საერთო სიხშირე
შესაბამისად, განვითარება საკვერცხეების ჩამოყალიბების არის 1/20,000.
გზით წარიმართება. ამ პაციენტების ფენოტიპი იმაზე მიუთი- პაციენტების უმეტესობა დაბადებისას გამოიყურება,
თებს, რომ სათესლეების განვითარებისა და მამრობითი როგორც ნორმალური მამრობითი სქესის წარმომადგენელი
სქესის ჩამოსაყალიბებლად საჭიროა SOX9 გენის სათანადო და, როგორც წესი, მათი დიაგნოსტირება პუბერტულ ასაკში
ექსპრესია, რაც ნორმალურ პირობებში SRY გენის ზერეგულა- ხდება მცირე ზომის სათესლეების, გინეკომასტიის და უნაყო-
ციის შემდეგ ხდება. მიუხედავად იმისა, მუტაცია SRY გენში ფობის გამო, მიუხედავად ნორმალური გარეგანი სასქესო
მოხდა თუ SOX9 გენში, 46,XY სრული გონადური დისგენეზიის ორგანოების და ბოქვენის თმიანობის არსებობისა (იხ. ცხრ.
(CGD-ის) დროს, SOX9 გენის ექსპრესია ძალიან დაბალია 6-9). როგორც ამაზე Y ქრომოსომის განხილვის დროს უკვე
იმისათვის, რომ უზრუნველყოს სათესლეების დიფერენცია- ვისაუბრეთ, ასეთი პაციენტების უმეტესობას აღენიშნება
ცია, რასაც საკვერცხეების დიფერენციაცია მოჰყვება. ნორმალური SRY გენის ტრანსლოკაცია X ქრომოსომაზე, რაც
46,XY DSD-ის სრული გონადური დისგენეზიის ფენოტიპის ანომალიური რეკომბინაციის შედეგია (იხ. სურ. 6-11)
მქონე პაციენტების დაახლოებით 10% ატარებს NR5A1 გენის (შემთხვევა 41).
მუტაციას, რომელიც კოდირებს რამდენიმე გენის ტრანსკრიპციის საინტერესოა, რომ SRY გენის არმქონე 46,XX მამაკაცები
ფაქტორებს, მათ შორის SOX9 და DAX1 გენების. ეს მუტაციები კლინიკურად უფრო ჰეტეროგენურები არიან. ამგვარი
ასოცირებულია გარეგანი სასქესო ორგანოების არასათანადო პაციენტების 15-20%-ს იდენტიფიკაცია შესაძლებელია
ანდროგენიზაციასთან, რაც იწვევს გაურკვეველი გენიტალიების დაბადებისას, რადგან მათ აღენიშნებათ გაურკვეველი
ჩამოყალიბებას, ნაწილობრივ გონადურ დისგენეზიას და გენიტალიები, მათ შორის პენოსკროტული ჰიპოსპადია და
რუდიმენტულ ან განუვითარებელ მიულერის სტრუქტურებს. კრიპტორქიდიზმი (ჩამოუსვლელი სათესლე ჯირკვალი); ამ
დროს არ აღინიშნება მიულერისეული სტრუქტურები და
46,XX კარიოტიპთან ასოცირებული მათი სქესის იდენტიფიკაცია მამრობითია. თუმცა პაციენტების
დაავადებები უფრო მცირე ნაწილს შეიძლება ერთდროულად ჰქონდეს
როგორც სათესლეების, ისე საკვერცხეების ქსოვილი; ეს
ფენოტიპები, რომლებიც ცნობილია 46,XX ტესტიკულური შეიძლება იყოს ოვოტესტისი ანდა ერთდროულად
სქესობრივი განვითარების დარღვევების სახელწოდებით არსებული სათესლეები და საკვერცხეები, რასაც 46,XX
(მათ ადრე XX სქესის რევერსიას უწოდებდნენ), ხასიათდება ოვოტესტიკულა-რული სქესობრივი განვითარების
დარღვევა ეწოდება (ადრე მას ჭეშმარიტ ჰერმაფროდიტიზმს

უწოდებდნენ).
ტესტიკულური ან ოვოტესტიკულური სქესობრივი
განვითარების დარღვევის მქონე პაციენტები, რომელთაც
არ ჰქონდათ ტრანსლოცირებული SRY გენი, კვლევის
განსაკუთრებული ინტერესის ქვეშ იმყოფებოდნენ, რათა
აღმოეჩინათ გამომწვევი გენეტიკური მიზეზ(ებ)ი. აღწერილია
მინიმუმ ორი გენის დუპლიკაცია, რაც იმაზე მიუთითებს,
რომ SRY გენის არარსებობის მიუხედავად, ტრანსკრიპციული
რეგულატორების მომატებულ დოზას შეუძლია განვითარება
სათესლეების ჩამოყალიბების გზით წარმართოს (იხ. ცხრ.
6-8 და სურ. 6-16). ორივე გენის დუპლიკაციას და რეგულატორულ
მუტაციებს შეუძლიათ გაზარდონ SOX9 გენის ექსპრესია და
დაძლიონ SRY გენის არსებობის აუცილებლობა. მსგავსად,
X-შეჭიდული SOX3 გენის დუპლიკაციას, რომელიც თავისი
მდებარეობით და აგებულებით ძალიან ახლოსაა SRY გენის
თანამიმდევრობასთან, შეუძლია გამოიწვიოს SOX9 გენის
მომატებული ექსპრესია, რაც ჩაანაცვლებს SRY გენის არსე- სურ. 6-17. 46,XX ახალშობილის თირკმელზედა ჯირკვლის თანდა-
ბობის აუცილებლობას. ყოლილი ჰიპერპლაზიით გამოწვეული მასკულინიზებული გარე სასქესო
ორგანოები (ვირილიზებული ფორმა). განსჯისთვის იხილეთ ტექსტი.
იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
საკვერცხეების განვითარება და შენარჩუნება
სქესობრივი განვითარების დარღვევების შესწავლის
შედეგად გამოვლინდა საკვერცხეების ნორმალურ გან- ფენოტიპურ სქესზე მოქმედი სქესობრივი
ვითარებაში მონაწილე რამდენიმე გენი (იხ. ცხრ. 6-8). ასე განვითარების დარღვევები
რომ, შესაძლოა საკვერცხეების განვითარება არ წარმოადგენდეს
განვითარების “პასიურ” გზას, როგორც ეს ადრე მიაჩნდათ; აქამდე განხილული შემთხვევები ასახავდა შეუთავსებლობას
არამედ იგი სხვადასხვა გენის დაბალანსებული ურთიერთ- ქრომოსომულ და გონადურ სქესს შორის, რაც ხშირად გონადურ
ქმედების შედეგია, სადაც ზოგიერთი მათგანი იწვევს დისგენეზიას იწვევს (იხ. სურ. 6-16). ამის საპირისპიროდ,
საკვერცხეების ჩამოყალიბებას, ხოლო სხვები აკავებს მამ- 46,XX ან 46,XY სქესობრივი განვითარების დარღვევების
რობითი სქესის განვითარებას. მქონე ინდივიდებს გააჩნიათ ისეთი გონადური ქსოვილი,
ნორმალურ ქალებში საკვერცხეების ფუნქცია შენარ- რომელიც ემთხვევა მათ ქრომოსომულ სქესს. თუმცა ამ
ჩუნებულია სიცოცხლის მეხუთე დეკადამდე. ქალების 1%-ს შემთხვევაში განსხვავებულია მათი ფენოტიპური სქესი: ანუ
აღენიშნება საკვერცხეების ნორმალური ფუნქციის დაკარგვა მათი შინაგანი ან/და გარეგანი სასქესო ორგანოები გან-
40 წლამდე, რასაც საკვერცხეების ფუნქციის ნაადრევი სხვავადება მათი ქრომოსომული და გონადური სქესისაგან
დაკარგვა (ანუ საკვერცხეების ნაადრევი უკმარისობა) (იხ. სურ. 6-16). ასე რომ, 46,XX სქესობრივი განვითარების
ეწოდება. დიდი ხნის განმავლობაში ფიქრობდნენ, რომ დარღვევების მქონე პაციენტების კარიოტიპი არის 46,XX
საკვერცხეების ნორმალური ფუნქციონირებისათვის საჭიროა და მათ აქვთ საკვერცხეები ნორმალური ქსოვილით, თუმცა
ორი X ქრომოსომა, რადგან მიუხედავად იმისა, რომ 45,X ამ დროს გენეტალიები გაურკვეველია ან მამრობითი სქესისაა.
ქალებში საკვერცხეების განვითარება ნორმალურად იწყებოდა ხოლო 46,XY სქესობრივი განვითარების დარღვევის მქონე
მუცლადყოფნის პედიოდში, შემდგომში მათ აღენიშნებოდათ ინდივიდებს აქვთ 46,XY კარიოტიპი და სათესლეების ქსოვილი,
გერმინაციული უჯრედების დაკარგვა, ოოციტების დეგენე- თუმცა ამ დროს გენეტალიები არასრულადაა მასკულინი-
რაცია და საკვერცხეების დისგენეზია. შემდგომში დადგინდა, ზებული ან მდედრობითი სქესისაა. აქედან გამომდინარე,
რომ 47,XXX ან Xq ციტოგენეტიკური ანომალიის მქონე ორივე ტიპის პაციენტების მიმართ ტერმინი “ფსევდო-
ქალებს, ისევე, როგორც ფრაგილური X სინდრომის ჰერმაფროდიტიზმი” აღარ გამოიყენება.
მატარებელ ქალებს (შემთხვევა 17), აღენიშნებოდათ
საკვერცხეების ფუნქციის ნაადრევი დაკარგვა. რადგან Xq-ზე 46,XX ახალშობილების ვირილიზაცია:
მდებარე ბევრი არაგადამფარავი დელეცია იწვევს ერთსა თანდაყოლილი ადრენალური ჰიპერპლაზია
და იმავე ეფექტს, უნდა ვიფიქროთ, რომ ოოგენეზისათვის ამ პაციენტებს აქვთ 46,XX კარიოტიპი, ნორმალური საშვი-
საჭიროა ორი სტრუქტურულად ნორმალური X ქრომოსომის ლოსნო და საკვერცხეები და გაურკვეველი ან მამრობითი
არსებობა, ან უბრალოდ, უნდა არსებობდეს მრავლობითი გარეგანი სასქესო ორგანოები, რაც გამოწვეულია მომატებული
X-შეჭიდული გენი. ვირილიზაციით. პაციენტების უმეტესობას აღენიშნება თირკმელ-
საკვერცხეების ფუნქციის ნაადრევი დაკარგვის ოჯახური ზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია (CAH); ეს არის
შემთხვევების დროს და აგრეთვე სხვადასხვა ფორმის 46,XX თანდაყოლილი დაავადება, რომელიც ვითარდება თირკმელზედა
გონადური დისგენეზიის დროს დაახლოებით ათი სპეციფიური ჯირკვლის ქერქოვან შრეში კორტიზოლის ბიოსინთეზში
გენი მონაწილეობს. მონაწილე ფერმენტების ფუნქციის დარღვევის შედეგად და
იწვევს მდედრობითი სქესის ახალშობილების მასკულინიზაციას.
გარდა იმისა, რომ ეს არის ქალების ვირილიზაციის ერთ-ერთი

ხშირი მიზეზი, CAH -ის შემთხვევათა თითქმის ნახევარში
წარმოდგენილია გაურკვეველი გარეგანი სასქესო ორგანოები.
საკვერცხეები ნორმალურად ვითარდება, მაგრამ ანდროგენების
ჭარბი წარმოქმნა იწვევს გარეგანი სასქესო ორგანოების
მასკულინიზაციას, კლიტორის გადიდებას და ბაგეების შეზრდას,
რის გამოც ფორმირდება სათესლე პარკის მსგავსი სტრუქტურა
(სურ. 6-17).
CAH-ის შემთხვევაში შეიძლება რამდენიმე ფერმენტული
საფეხურიდან რომელიმე ერთი დეფექტური იყოს. ყველაზე
ხშირია 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტი, რომლის სიხშირე
ახალშობილებში არის 1/12,500. 21-ჰიდროქსილაზას დეფი-
ციტი იწვევს გლუკოკორტიკოიდების და მინერალკორ-
ტიკოიდების ბიოსინთეზის გზის ბლოკირებას; ეს კი, თავის
მხრივ, იწვევს წინამორბედი ნივთიერებების ჭარბ პროდუქციას,
რომლებიც შემდეგ ანდროგენის ბიოსინთეზის პროცესში
ჩაერთვებიან. ამას შედეგად მოსდევს ანდროგენების
უჩვეულოდ მაღალი შემცველობა XY და XX ჩანასახებში.
მიუხედავად იმისა, რომ 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტის
მქონე მდედრობითი სქესის ჩანასახებს დაბადებისას აქვთ
გაურკვეველი გენიტალიები, მამრობითი სქესის ჩვილებს
აქვთ ნორმალური გარეგანი სასქესო ორგანოები და შესაძლოა
ადრეულ ასაკში ისინი ამოუცნობი დარჩნენ. იმ ინდივიდე-
ბიდან, რომლებსაც აქვთ 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტის
კლასიკური ფორმა, 25%-ს აქვს მარტივი ტიპის მასკულინიზაცია,
ხოლო შემთხვევათა 75%-ში აღინიშნება მინერალკორტი-
კოიდის დეფიციტით განპირობებული მარილების დაკარგვა,
რაც კლინიკურად მძიმედ მიმდინარეობს და იწვევს ახალ-
შობილებში სიკვდილიანობის მაჩვენებლის გაზრდას. მრავალ
ქვეყანაში იყენებენ სპეციალურ სკრინინგ ტესტს, რომლის სურ. 6-18. 46,XY ინდივიდის ფენოტიპი ანდროგენის მიმართ
მეშვეობითაც ამგვარი მდგომარეობის ნახვა ახალშობილებშივეა სრული არამგრძნობიარობის სინდრომით. ყურადღებას იქცევს
შესაძლებელი (იხ. თავი 16). 46,XX CAH პაციენტების სხეულის ქალური ფორმები, მკერდის განვითარება, იღლიის თმიანობის
დროული სამედიცინო, ქირურგიული და ფსიქოლოგიური უქონლობა და მეჩხერი თმიანობა ბოქვენის არეში. იხილეთ წყაროები
მართვა იწვევს მათი შვილოსნობის უნარის გაზრდას და და მტკიცებულებები.
ნორმალური მდედრობითი სქესის იდენტობის განსაზღვრას.
არსებობს ანდროგენების მიმართ მგრძნობელობის
46,XY ახალშობილების არასრული დაკარგვის კიდევ რამდენიმე ფორმა, რომლებიც იწვევს
მასკულინიზაცია: ანდროგენის მიმართ 46,XY ინდივიდების სრულ მასკუილნიზაციას. აქ ჩვენ
არამგრძნობიარობის სინდრომი განვიხილავთ X-შეჭიდულ სინდრომს, რომელსაც
ანდროგენის მიმართ არამგრძნობელობის სინდრომი
ემბრიოლოგიური განვითარების პროცესში სათესლე ჯირ- (ადრე მას ტესტიკულური ფემინიზაციის სახელით
კვლების ჩამოყალიბების დროს წარმოშობილ დარღვევებთან მოიხსენიებდნენ) ეწოდება. როგორც ძველი სახელწოდებიდან
ერთად, 46,XY ინდივიდებში სქესობრივი განვითარების ჩანს, სათესლეები მუცლის ღრუში ან საზარდულის არხში
დარღვევების მიზეზები შესაძლებელია იყოს გონადოტროპინის მდებარეობს და ზოგჯერ იგი ახალშობილების თიაქარში
ცვლილებები, ტესტოსტერონის სინთეზის და მეტაბოლიზმის ეშლებათ, რომლებიც სხვა მხრივ ნორმალური გოგონები
თანდაყოლილი დეფექტები და ანდროგენის სამიზნე უჯრე- არიან. მიუხედავად იმისა, რომ სათესლეები ანდროგენს
დების ანომალიები. ოვოტესტიკულური სქესობრივი გან- გამოიმუშავებს, სამიზნე ორგანოს არამგრძნობელობა
ვითარების დარღვევები როგორც გენეტიკურად, ისე ანდროგენების მიმართ გამოწვეულია შესაბამის სამიზნე
კლინიკურად ჰეტეროგენური ბუნებისაა და შეიძლება მსუბუქი უჯრედებში ანდროგენული რეცეპტორების არარსებობით.
გამოვლინებებით მიმდინარეობდეს. ზოგჯერ ეს დარღვევები იმ რეცეპტორულმა ცილამ, რომელსაც კოდირებს ნორმალური
იგივე მიზეზებით შეიძლება იყოს გამოწვეული, რითაც 46,XY ალელი X-შეჭიდული ანდროგენული რეცეპტორის ლოკუსში,
სქესობრივი განვითარების დარღვევები, თუმცა დაავადება უნდა წარმოქმნას კომპლექსი ტესტოსტერონთან და
უფრო მსუბუქად მიმდინარეობს. მიუხედავად იმისა, რომ ამ დიჰიდროტესტოსტერონთან. ამ კომპლექსის ჩამოყალიბება
შემთხვევაში გონადები ყოველთვის მამრობითია, გენი- თუ არ მოხდა ჰორმონის მოლეკულა ვერ შევა ბირთვში და
ტალიური სადინრები ან გარეგანი სასქესო ორგანოები ვერ შეძლებს სათანადო გენების ტრანსკრიფციის სტიმულაციას,
შეიძლება მთლიანად მასკულინიზებული არ იყოს (იხ. სურ. რათა ორგანიზმი მამრობითი სქესის მიმართულებით
6-16). განვითარდეს. ცნობილია ასობით შემთხვევა, რომლის დროსაც
კოგნიტური ნეიროქცევითი მოტორული

განვითარება განვითარება განვითარება
A
ძალიან მაღალი
მაღალი
საშუალოზე მაღალი
მოსალოდნელი
საშუალო
ნანახი მოსალოდნელი
საშუალოზე დაბალი
ნანახი
სუსტად ან
ზომიერად დარღვეული
ნანახი
ძალიან
დარღვეული
B
ძალიან მაღალი
მაღალი
საშუალოზე მაღალი
საშუალო
ნანახი
ნანახი
საშუალოზე დაბალი მოსალოდნელი
სუსტად ან
ზომიერად დარღვეული
ნანახი
ძალიან
დარღვეული
სურ. 6-19. გენეტიკური ან გენომური ცვლილებების ზეგავლენის მოდელი ინდივიდის კოგნიტურ,

ნეიროქცევით და მოტორულ განვითარებაზე. მოცემულ სურათზე პრობანდების უნარების პროფილი
(აღნიშნულია მუქი ფერით) ასახავს ასლის რიცხვის ვარიანტების (CNV) საზიანო ეფექტს სავარაუდო
პროფილზე, რომელიც მოსალოდნელია ოჯახური ისტორიის მიხედვით (აღნიშნულია ნაცრისფერით).
კონკრეტული CNV-ების ფენოტიპური ეფექტი განსხვავებულია ნერვული სისტემის განვითარების სამ
ელემენტს შორის. იასამნისფერი წყვეტილი ხაზი ასახავს დიაგნოსტიკურ ზღურბლს (2 სტანდარტული
გადახრა საშუალო მაჩვენებლიდან). A. ამ ოჯახში CNV-ების საზიანო ეფექტი რაოდენობრივ კოგნიტურ
ნიშან-თვისებებზე (მაგ. IQ) გამოიხატება გონებრივი უნარშეზღუდულობით, მაშინ, როდესაც ფსიქო-
ფიზიოლოგიური და მოტორული მახასიათებლები არ ჯდება კლინიკურად საყურადღებო დიაპაზონში.
B. ამის საპირისპიროდ, სხვა ოჯახში, განსხვავებული ოჯახური ნორმების გამო, იგივე CNV-ების საზიანო
ეფექტი ფსიქოფიზიოლოგიურ დარღვევას (მაგ, შიზოფრენიას) იწვევს, გონებრივი უნარშეზღუდულობის
და მოტორული განვითარების შეფერხების გარეშე. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები .
გამოვლენილია მოლეკულური დეფექტი ანდროგენის რეცე- სრული სპექტრი, მათ შორის კარიოტიპირება, ქრომოსომული
პტორის (AR) გენში და ის ვარიირებს AR გენის სრული მიკრომატრიცები, მთლიანი ეგზომის და მთლიანი გენომის
დელეციიდან ანდროგენის რეცეპტორული ცილის ანდროგენ- სექვენირება.
დაკავშირებული ან დნმ - დაკავშირებული დომენების
წერტილოვან მუტაციებამდე.
გენომური დისბალანსი
ამ დარღვევის მატარებელი ინდივიდები ქრომოსომული
ნაკრების მიხედვით მამაკაცები არიან (46,XYკარიოტიპით) ნეიროგანვითარების დარღვევების დროს
და გააჩნიათ ქალის ნორმალური გარეგანი სასქესო ორგანოები ამ ჯგუფის პაციენტების შესწავლის შედეგად აღმოჩნდა,
და ”ბრმა” საშო, თუმცა არა აქვთ საშვილოსნო ან მისი მილები. რომ ქრომოსომული მიკრომატრიცების ანალიზით პათოგენური
ანდროგენის არამგრძნობელობის სიხშირე არის ერთი ყოველ გენომური დისბალანსის აღმოჩენის დიაგნოსტიკური ღირე-
10,000-20,000 ცოცხლადშობილზე და, გენეტიკური დეფექტის ბულება შეადგენს დაახლოებით 12-16%-ს, რაც დაახლოებით
სიმძიმიდან გამომდინარე, როგორც სრული, ისე ნაწილობრივი ხუთჯერ აღემატება G-ბენდირებულ კარიოტიპირებას. ამ
ფორმები აქვს. დაავადების სრული ფორმის დროს იღლიის მონაცემების საფუუძველზე ქრომოსომული მიკრომატრიცების
და ბოქვენის თმიანობა სუსტად ან საერთოდ არ არის ანალიზი სულ უფრო და უფრო ხშირად გამოიყენება აუხ-
გამოხატული და სარძევე ჯირკვლის განვითარება შეესაბამება სნელი გონებრივი უნარშეზღუდულობის და ASD-ს შემთხვე-
ასაკს, თუმცა მენსტრუაცია არასოდეს იწყება; ხშირად, ვებში. გონებრივი უნარშეზღუდულობისა და ASD-ს დროს
პირველადი ამენორეა წარმოადგენს იმ კლინიკურ ნიშანს, ნანახია მრავალი სხვადასხვა იშვიათი ასლის რაოდენობის
რომლის მიხედვითაც თავდაპირველ დიაგნოზს სვამენ. როგორც ვარიანტი (CNVs), თუმცა გონებრივი უნარშეზღუდულობის
წესი, სქესის მინიჭება პრობლემას არ წარმოადგენს; მქონე პაციენტებში CNV-ები უფრო გრძელია, მოიცავს უფრო
ფსიქოსექსუალური განვითარება და სქესობრივი ფუნქციაც მეტ გენს და თავისი წარმომავლობით უფრო ხშირად არის
(ფერტილობის გარდა) ისეთივეა, როგორც ტიპური 46,XX დე ნოვო, ვიდრე ეს აღმოჩენილია ASD პაციენტებში.
ქალებში. დღეისათვის ნანახია ნეიროგანვითარების დარღვევების
გამომწვევი რამდენიმე ასეული გენი (ვარაუდობენ, რომ მათი
რაოდენობა გენომში ათასზე მეტიც კი შეიძლება იყოს);
ნეიროგანვითარების დარღვევები და
მრავალი ნეიროგანვითარების დარღვევა შეიძლება გამოწ-
გონებრივი უნარშეზღუდულობა ვეული იყოს ამ გენების ზედმეტი ან ნაკლები რაოდენობით.
და ბოლოს, განვიხილავთ დაავადებათა კიდევ ერთ კლასს, მიუხედავად იმისა, რომ დიაგნოზირების მიზნით CNV-
რომელიც, სქესობრივი განვითარების დარღვევების მსგავსად, ებით გამოწვეული გენომური დისბალანსის სკრინინგი სულ
დიაგნოზირების, მართვისა და გენეტიკური კონსულტირების უფრო ხშირად გამოიყენება, ერთეული გენების და მათი
მიზნით ხშირად საჭიროებს სხვადასხვა ქრომოსომულ და პათოგენური მუტაციების იდენტიფიკაცია საკმაოდ რთულია,
გენომურ მიდგომას. ნეიროგანვითარების დარღვევები რისი მიზეზიც კლინიკური და გენეტიკური ჰეტეროგენურობაა.
გამოირჩევა მაღალი ჰეტეროგენურობით, რაც კოგნიტური, ზოგიერთი გენი უფრო ხშირად მუტირებს და საერთო
კომუნიკაციის, ქცევისა და მოტორული ფუნქციების დარღვე- შემთხვევათა რამდენიმე პროცენტს შეადგენს; ეგზომის
ვებს გულისხმობს. ნეიროგანვითარების დარღვევები მოიცავს სექვენირებით შესაძლებელია მაკოდირებელ უბანში მდებარე
მრავალ სხვადასხვა ურთიერთგადამფარავ დიაგნოზს, დე ნოვო დადასტურებული პათოგენური ან შესაძლო
როგორიცაა გონებრივი უნარშეზღუდულობა (რაც პათოგენური ვარიანტების იდენტიფიკაცია მძიმე, სპორადული
განისაზღვრება, როგორც კოგნიტური და ადაპტაციური არასინდრომული გონებრივი უნარშეზღუდულობის და ASD
ფუნქციების დარღვევა ბავშვებში), აუტიზმის სპექტრის მქონე პაციენტების დაახლოებით 15% -ში. მთლიანი გენომის
დარღვევა (ASD) (შემთხვევა 5) და ყურადღების დეფიციტისა სექვენირებით როგორც გონებრივი უნარშეზღუდულობის,
და ჰიპერაქტივობის დარღვევა (ADHD). ამ კატეგორიაში ისე ASD დროს აგრეთვე შესაძლებელია დე ნოვო ან
შედის აგრეთვე სხვადასხვა ნეირო-ფსიქიატრიული მდგო- მემკვიდრული, სავარაუდოდ, პათოგენური მუტაციების ნახვა.
მარეობა, როგორიცაა შიზოფრენია და ბიპოლარული დაავა- ამ მეთოდებით გენების აღმოჩენა შეიძლება, თუმცა
დება, რომელთა კომპლექსური ნიშნებიც განხილულია ქვემოთ, იმისათვის, რომ მთლიანი ეგზომის ან მთლიანი გენომის
მე-8 თავში. სექვენირება კლინიკურ პრაქტიკაში რუტინულად გამოვი-
სავარაუდოდ, გონებრივი უნარშეზღუდულობისა და ყენოთ, საჭირო იქნება ამ კვლევების ფასის შემცირება, ისევე,
განვითარებაში ჩამორჩენის საერთო სიხშირე არის როგორც პათოგენური მუტაციების და უცნობი მნიშვნელობის
დაახლოებით 2-3%, მაშინ როდესაც ASD-ს სიხშირე 1% მქონე ვარიანტების ერთმანეთისაგან უფრო ზუსტად გარჩევის
შეადგენს. გონებრივი უნარშეზღუდულობის გენეტიკური შესაძლებლობის გაუმჯობესება.
მიზეზის დადგენა საკმაოდ რთულია პაციენტთა უმეტესობაში,
განსაკუთრებით კი მაშინ, როდესაც სხვა რაიმე კლინიკური
ნიშანი არ არის ან როდესაც არ მოიპოვება ინფორმაცია X-შეჭიდული გონებრივი
დაავადების გამომწვევი სპეციფიური გენების ან გენომის უნარშეზღუდულობა
უბნის შესახებ. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია დიაგნოზის
დასმა ისეთ პაციენტებში, როდესაც საქმე ეხება სპორადულ ცნობილია, რომ გონებრივი უნარშეზღუდულობა უფრო
შემთხვევებს ოჯახური ისტორიის გარეშე, რათა მოხდეს მათი ხშირია მამრობითი სქესის წარმომადგენლებში. ნანახია
სწორი კლინიკური მართვა და გენეტიკური კონსულტირება. მრავალი მუტაცია, მიკროდელეცია და დუპლიკაცია, რომლებიც
ამრიგად, უნდა გავითვალისწინოთ სკრინინგის მეთოდების X-შეჭიდულ გონებრივ უნარშეზღუდულობას იწვევს. ამგვარი
X-შეჭიდული დეფექტების საერთო სიხშირე შეადგენს ერთს Baxter R, Vilain R: Translational genetics for diagnosis of human disorders
of sex development, Annu Rev Genomics Hum Genet 14:371–392, 2013.
ყოველ 500-1000 ცოცხლადშობილზე. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, et al: Prader-Willi syndrome, Genet Med
X-შეჭიდული გონებრივი უნარშეზღუდულობის ყველაზე 14:10–26, 2012.
ხშირ მიზეზს მამაკაცებში FMR1 გენის მუტაცია წარმოადგენს, Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, et al: A copy number variation morbidity
map of developmental delay, Nat Genet 43:838–846, 2011.
რომელიც ფრაგილურ X სინდრომს იწვევს (შემთხვევა 17). de Ligt J, Willemsen H, van Bon BWM, et al: Diagnostic exome sequencing
თუმცა მრავალი ოჯახური შემთხვევის შესწავლის შედეგად in persons with severe intellectual disability, N Engl J Med 367:1921–1929,
აღმოაჩინეს 100-მდე სხვადასხვა X-შეჭიდული გენი, რომლებიც 2012.
Ellison JW, Rosenfeld JA, Shaffer LG: Genetic basis of intellectual disability,
პასუხისმგებელია X-შეჭიდულ გონებრივ უნარშეზღუდულო- Ann Rev Med 64:441–450, 2013.
ბაზე. ამ ოჯახებში ქრომოსომული მიკრომატრიცების ანალიზის Gajecka M, MacKay KL, Shaffer LG: Monosomy 1p36 deletion syndrome,
მეშვეობით დადგინდა დაავადების სავარაუდო გამომწვევი Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 145C:346–356, 2007.
Higgins AW, Alkuraya FS, Bosco AF, et al: Characterization of apparently
CNV-ები და დამატებით 10%-ში ინსერცია-დელეციები balanced chromosomal rearrangements from the Developmental Genome
აღმოჩნდა. ამასთან, მთლიანი ეგზომის სექვენირებით აღმოჩნდა Anatomy Project, Am J Hum Genet 82:712–722, 2008.
გონებრივი უნარშეზღუდულობის გამომწვევი დე ნოვო Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, et al: Androgen insensitivity syndrome,
Lancet 380:1419–1428, 2012.
ცვლილებები, რომელთა დიდი ნაწილი ლოკალიზებულია X Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, et al: Consensus statement on management
ქრომოსომაზე.. of intersex disorders, Arch Dis Child 91:554–563, 2006.
Huguet G, Ey E, Bourgeron T: The genetic landscapes of autism spectrum
disorders, Ann Rev Genomics Hum Genet 14:191–213, 2013.
კლინიკური ჰეტეროგენურობა და Jiang Y, Yuen RKC, Jin X, et al: Detection of clinically relevant genetic vari-
ants in autism spectrum disorder by whole-genome sequencing, Am J Hum
დიაგნოსტიკური გადაფარვა Genet 93:1–15, 2013.
Kaminsky EB, Kaul V, Paschall J, et al: An evidence-based approach to
establish the functional and clinical significance of copy number variants
ნერვული სისტემის განვითარების დარღვევების შესწავლის, in intellectual and developmental disabilities, Genet Med 13:777–784,
ეტიოლოგიისა და კლინიკური მიმდინარეობის ყველაზე დიდ 2011.
Korbel JO, Tirosh-Wagner T, Urban AE, et al: The genetic architecture of
სირთულეს წარმოადგენს მათი კლინიკური ჰეტეროგენუ- Down syndrome phenotypes revealed by high-resolution analysis of
რობა, სიმპტომების თანაარსებობა და დიაგნოსტიკური human segmental trisomies, Proc Natl Acad Sci USA 106:12031–12036,
გადაფარვა. ხშირია შემთხვევები, როდესაც ერთი და იგივე 2009.
Leggett V, Jacobs P, Nation K, et al: Neurocognitive outcomes of individuals
CNV-ებით ან ერთეული გენის მუტაციებით გამოწვეული with a sex chromosome trisomy: XXX, XYY, or XXY: a systematic review,
დაავადებების დროს ერთი ოჯახის სხვადასხვა წევრს შორისაც Devel Med Child Neurol 52:119–129, 2010.
კი ისმება განსხვავებული კლინიკური დიაგნოზი – გონებრივი Mabb AM, Judson MC, Zylka MJ, et al: Angelman syndrome: insights into
genomic imprinting and neurodevelopmental phenotypes, Trends Neuro-
უნარშეზღუდულობა, აუტიზმის სპექტრის დაავადება და sci 34:293–303, 2011.
ფსიქიატრიული დარღვევები. ამგვარი ჰეტეროგენურობა და Moreno-De-Luca A, Myers SM, Challman TD, et al: Developmental brain
გადაფარვა, მაშინაც კი, როდესაც დაავადებების კატეგო- dysfunction: revival and expansion of old concepts based on new genetic
evidence, Lancet Neurol 12:406–414, 2013.
რიზაცია ხდება გენეტიკური/გენომური დიაგნოზის და არა Morris JK, Alberman E, Mutton D, et al: Cytogenetic and epidemiological
კლინიკური დიაგნოზის მიხედვით, მიუთითებს გენოტიპ- findings in Down syndrome: England and Wales 1989-2009, Am J Med
ფენოტიპის კორელაციის შესწავლის აუცილებლობაზე, რადგან Genet A 158A:1151–1157, 2012.
Najmabadi H, Hu H, Garshasbi M, et al: Deep sequencing reveals 50 novel
ხშირად ერთი და იმავე გენეტიკური დაავადება შეიძლება genes for recessive cognitive disorders, Nature 478:57–63, 2011.
გამოვლინდეს მრავალი ფენოტიპით. როგორც ეს სურ. 6-19-ზე Silber SJ: The Y chromosome in the era of intracytoplasmic sperm injection,
ჩანს, CNV-ების და მუტაციების ეფექტური შესწავლის ერთ- Fertil Steril 95:2439–2448, 2011.
Talkowski ME, Maussion G, Crapper L, et al: Disruption of a large intergenic
ერთი მნიშვნელოვანი გზაა დაავადებული ინდივიდების noncoding RNA in subjects with neurodevelopmental disabilities, Am J
შედარება მათი ოჯახის ჯანმრთელ წევრებთან (და არა Hum Genet 91:1128–1134, 2012.
საერთო პოპულაციის ჯანმრთელ ინდივიდებთან). ეს ამცირებს Talkowski ME, Rosenfeld JA, Blumenthal I, et al: Sequencing
chromosomal abnormalities reveals neurodevelopmental loci that confer
კოგნიტიური და ქცევითი ფენოტიპების ფართო სპექტრის risk across diagnostic boundaries, Cell 149:525–537,
შერეულ გავლენას, რაც მთელ პოპულაციაშიც კი შეინიშნება. 2012.
Weischenfeldt J, Symmns O, Spitz F, et al: Phenotypic impact of genomic
structural variation: insights from and for human disease, Nat Rev Genet
ძირითადი ლიტერატურა 14:125–138, 2013.
Zufferey F, Sherr EH, Beckmann ND, et al: A 600 kb deletion syndrome at
Achermann JC, Hughes IA: Disorders of sex development. In 16p11.2 leads to energy imbalance and neuropsychiatric disorders, J
Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, editors: Med Genet 49:660–668, 2013.
Williams textbook of endocrinology, ed 12, Philadelphia, 2011,
WB Saunders, pp 886–934.
genetic counseling, ed 4, Oxford, England, 2012, Oxford University
Press.
Moore KL, Persaud TVN, Torchia MG: The developing human:
clinically oriented embryology, ed 9, Philadelphia, 2013, W.B.
Saunders.
სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ:

Bartolomei MS, Ferguson-Smith AC: Mammalian genomic imprinting, Cold
Spring Harb Perspect Biol 3:a002592, 2011.
1. 47,XXX კარიოტიპის მქონე ქალში თეორიულად როგორი რაოდენობა არის დელეცირებული? რატომ არიან ისინი
ტიპის გამეტები შეიძლება ჩამოყალიბდეს და რა განსხვავებული სიმძიმის?
თანაფარდობით? როგორი იქნება მისი შთამომავლების a. 46,XX,del(13)(pter→p11.1:)
თეორიული კარიოტიპები და ფენოტიპები? როგორი იქნება b. 46,XY,del(Y)(pter→q12:)
მისი შთამომავლების რეალური კარიოტიპები და c. 46,XX,del(5)(p15)
ფენოტიპები? d. 46,XX,del(X)(q23q26)
2. ტექსტში აღწერილი inv(9) ასლის მატარებელი ინდივიდები 8. შეძლებისდაგვარად ახსენით, თუ რატომ ხდება, რომ X
კლინიკურად ჯანმრთელები არიან. მოიყვანეთ ამის ორი ქრომოსომის ანეუპლოიდიის მქონე ინდივიდები
შესაძლო მიზეზი. კლინიკურად სავსებით ჯანმრთელები არ არიან.
3. 47,XXY და 47,XYY მამაკაცების დაბადების სიხშირე თითქმის 9. გენეტიკურ კლინიკაში კონსულტაციისათვის თქვენთან
თანაბარია. შეესაბამება თუ არა სიხშირეების ასეთი მოვიდა ხუთი ორსული ქალი, რომელთაც სურთ გაიგონ, თუ
თანაფარდობა იმას, რასაც თქვენ შეიძლება მოელოდეთ, ამ როგორია იმის რისკი, რომ მათ ნაყოფს ექნება დაუნის
ორი ანომალიური კარიოტიპის წარმომავლობიდან სინდრომი. რა წარმოადგენს მათ რისკ-ფაქტორებს და
გამომდინარე? ახსენით. რატომ?
4. როგორ შეიძლება XX კარიოტიპის მქონე ინდივიდი ა. 23 წლის დედას ჰყავს ერთი 21 ტრისომიით დაავადებული
ფენოტიპურად ნორმალური მამაკაცი იყოს? ბავშვი
5. ტანმორჩილ, გონადური დისგენეზიის და გონებრივი ბ. 41 წლის დედას ჰყავს ერთი 21 ტრისომიით დაავადებული
უნარშეზღუდულობის მქონე პაციენტში ნანახია მცირე ბავშვი
ზომის ცენტრული რგოლური X ქრომოსომა, რომელსაც არ
გააჩნია X ინაქტივაციის ცენტრი. რადგანაც გონებრივი გ. 27 წლის ქალს ჰყავს დაუნის სინდრომით დაავადებული
უნარშეზღუდულობა არ წარმოადგენს ტერნერის ძმისშვილი/დისშვილი
სინდრომის ტიპურ ნიშანს, ახსენით 46,X,r(X) კარიოტიპის
მქონე ინდივიდის გონებრივი უნარშეზღუდულობის მიზეზი, დ. 14;21 რობერტსონული ტრანსლოკაციის მატარებელი
რაც შეიძლება იყოს ან არ იყოს ასოცირებული სხვა ფიზიკურ
ანომალიებთან. პრენატალურ დიაგნოსტიკაში ჩართულია ე. ქალი, რომლის მეუღლე არის 14;21 რობერტსონული
სხვა ოჯახი, სადაც აღმოჩენილია უფრო დიდი ზომის ტრანსლოკაციის მატარებელი
რგოლური ქრომოსომა X ინაქტივაციის ცენტრით. როგორი
ფენოტიპია მოსალოდნელი ამ ორსულობის ნაყოფისთვის? 10. დაუნის სინდრომის მქონე ახალგაზრდა გოგონას ჩაუტარდა
კარიოტიპირება და დაუდგინდა 21q21q ტრანსლოკაცია.
6. გაურკვეველი სასქესო ორგანოების მქონე პატარა გოგონას როგორია მისი კარიოტიპი სტანდარტული ციტოგენეტიკური
აღმოაჩნდა 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტის ერთ ერთი ნომენკლატურის მიხედვით?
ფორმა? როგორი კარიოტიპია მოსალოდნელი? რა
დაავადებაა? რა გენეტიკური ანალიზი უნდა შესთავაზოთ 11. როგორც წესი, პარაცენტრული ინვერსიები არ იწვევს
მის მშობლებს? დისბალანსის პრობლემას შთამომავლობაში. რატომ ხდება
ასე?
7. რა კლინიკური შედეგებია მოსალოდნელი შემდეგ დელე-
ციებში, თუ ყველა შემთხვევაში დნმ-ის ერთი და იგივე
თავი 7
ერთეული გენის მემკვიდრეობის
ტიპები
პირველ თავში მოკლედ განვიხილეთ გენეტიკურ დარღვე- მუტანტური და ერთი ველური ტიპის ალელით. ტერმინები
ვათა სამი ძირითადი კატეგორია – ერთეული გენის, (ჰომოზიგოტური, ჰეტეროზიგოტური, კომპაუნდი ჰეტეროზიგოტი)
ქრომოსომული და მულტიფაქტორული. მოცემულ თავში შეიძლება გამოვიყენოთ როგორც ინდივიდის, ისე გენოტიპის
დეტალურადაა აღწერილი ერთეული გენით გამოწვეული მიმართ. განსაკუთრებულ შემთხვევაში, როდესაც მამაკაცს
დარღვევების მემკვიდრეობით გადაცემის თავისებუ- აქვს X ქრომოსომაში ლოკალიზებული გენის ანომალიური
რებები, რაც ემყარება მე-2 და მე-3 თავში განხილული ალელი და არ არსებობს ამ გენის მეორე ასლი, ის არც
მემკვიდრეობით გადაცემის გენურ და გენომურ მექა- ჰომოზიგოტური და არც ჰეტეროზიგოტური იქნება და მას
ნიზმებს; აგრეთვე, განსაკუთრებული ყურადღება მიექცევა ჰემიზიგოტურს უწოდებენ. მიტოქონდრიული დნმ კიდევ
ოჯახებში გენეტიკური დაავადებების მემკვიდრეობის ერთი განსაკუთრებული შემთხვევაა. თითოეული გენის ორი
სხვადასხვა ტიპს. მე-8 თავში კი განვიხილავთ მემ- ასლისაგან განსხვავებით, მიტოქონდრიული დნმ-ის მოლე-
კვიდრეობის უფრო რთულ ტიპებს, მათ შორის მულტი- კულები და მიტოქონდრიული გენომით კოდირებული გენები
ფაქტორული დარღვევების მაგალითებს, რომლებიც ერთი ათობით ან ათასობით ასლის სახით არსებობს უჯრედში (იხ.
ან რამდენიმე გენის ვარიანტების ერთმანეთთან, მე-2 თავი). ამ მიზეზის გამო ტერმინები ჰომოზიგოტური,
და ასევე გარემო ფაქტორებთან ურთიერთქმედებით არის ჰეტეროზიგოტური და ჰემიზიგოტური არ გამოიყენება
გამოწვეული. მიტოქონდრიულ ლოკუსებში არსებული გენოტიპების
მიმართ.
მიმოხილვა და კონცეფციები ერთეული გენის დარღვევებს ძირითადად ერთი
ლოკუსის ალელები განსაზღვრავს. ერთეული გენის მემ-
გენოტიპი და ფენოტიპი კვიდრეობით გამოწვეული ცნობილი დაავადებები თავ-
აუტოსომური ლოკუსებისთვის (და X-შეჭიდული ლოკუსე- მოყრილია ვიქტორ ა. მაკკუსიკის მონაცემთა ბაზაში
ბისთვის ქალებში), ადამიანის გენოტიპი შედგება ორი - მენდელისეული მემკვიდრეობა ადამიანში (Mendelian
ჰომოლოგიური ქრომოსომის მოცემულ ლოკუსში მდებარე Inheritance in Man), რომელიც სამედიცინო გენეტიკოსებისთვის
ორივე ალელისაგან (სურ. 7-1). გენოტიპი არ უნდა აგვერიოს ათწლეულების მანძილზე ინფორმაციის შეუცვლელ წყაროს
ჰაპლოტიპში, რომელიც აღნიშნავს ორიდან ერთ-ერთ წარმოადგენს. ამ დაავადებებს ახასიათებს ოჯახებში
ჰომოლოგიურ ქრომოსომაზე ორი ან მეტი ახლომდებარე მემკვიდრეობის ერთ-ერთი კლასიკური ტიპის არსებობა
ლოკუსის ალელების ნაკრებს. უფრო ფართო გაგებით, ტერმინი (აუტოსომურ-რეცესიული, აუტოსომურ-დომინანტური, X-შე-
გენოტიპი აღნიშნავს ალელთა ყველა წყვილს, რომლებიც ჭიდული) და ამიტომაც ეწოდებათ მენდელისეული, რადგან
მთლიან გენომში ერთობლივად ქმნიან ინდივიდის გენეტიკურ გრეგორ მენდელის მიერ შესწავლილი ბაღის ბარდის მსგავსად,
კონსტიტუციას. ფენოტიპი, როგორც მე-3 თავში აღვწერეთ, ისინიც ფიქსირებული და წინასწარ განსაზღვრული თანა-
არის გენოტიპის გამოვლინება, რაც მორფოლოგიურ, ბიოქიმიურ, ფარდობით გვხვდება კონკრეტული შეუღლების შედეგად
უჯრედულ ან მოლეკულურ ნიშან-თვისებებში აისახება, წარმოქმნილ თაობაში.
რომელიც შეიძლება კლინიკურად თვალსაჩინო იყოს ან ერთეული გენის ან გენური წყვილის დაზიანებას ხშირად
გამოვლინდეს მხოლოდ სისხლის ან ქსოვილის ანალიზის შეიძლება ორგანოთა სხვადასხვა სისტემის მრავლობითი
შედეგად. ფენოტიპი შეიძლება იყოს დისკრეტული, მაგალითად, ფენოტიპური გამოვლინებები მოჰყვეს; ხშირად დაავადების
დაავადება არსებობს ან არ არსებობს, ანდა შეიძლება იყოს სხვადასხვა ნიშანი და სიმპტომი სიცოცხლის სხვადასხვა
გაზომვადი, როგორიცაა, სხეულის მასის ინდექსი ან სისხლში ეტაპზე ვლინდება. მაგალითისთვის განვიხილოთ VHL გენი,
გლუკოზის დონე. რა თქმა უნდა ინდივიდის ფენოტიპი რომლის მუტაცია იწვევს თავის ტვინის, ზურგის ტვინის და
შეიძლება იყოს ნორმალური ან ანომალიური, თუმცა ამ წიგნში ბადურის ჰემანგიობლასტომას; თირკმელის და პანკრეასის
ყურადღება სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვან კისტებს; თირკმელის უჯრედების კარცინომას; ფეოქრო-
დარღვევებზეა გამახვილებული და აქცენტი გადატანილია მოციტომას; შიდა ყურის ენდოლიმფურ სიმსივნეებს; მამაკა-
ანომალიურ ფენოტიპებზე ანუ გენეტიკურ დარღვევებზე. ცებში სათესლე დანამატების და ქალებში საშვილოსნოს
თუ ინდივიდს აქვს იდენტურ ალელთა წყვილი, მას განივი იოგის სიმსივნეებს და ყველა ეს დაავადება განპი-
ჰომოზიგოტურს ან ჰომოზიგოტს უწოდებენ; თუ ალელები რობებულია იგივე ერთადერთი მუტაციით. ასეთ დროს
განსხვავებულია, ინდივიდი ითვლება ჰეტეროზიგოტურად ამბობენ, რომ დაავადებას ახასიათებს პლეიოტროპია
ან ჰეტეროზიგოტად. ცნება კომპაუნდი ჰეტეროზიგოტი (ბერძნულიდან pleion და tropos, მრავალჯერ), ხოლო გენის
ისეთ გენოტიპს აღნიშნავს, რომელიც გენის ორი სხვადასხვა დეფექტური ექსპრესია პლეიოტროპულია. ამჟამად მრავალი
მუტანტური ალელით არის წარმოდგენილი და არა ერთი პლეიოტროპული დარღვევისთვის კავშირი გენის დეფექტსა
111
ლოკუსი 1 A a
სურ. 7-1 გენოტიპის და ფენოტიპის კონცეფციები.

ლოკუსი 2 B b
(მარცხნივ) გენოტიპი შეესაბამება გენომში კოდირებულ
ინფორმაციას. დიაგრამაზე ნაჩვენებია ჰომოლოგიური
ქრომოსომების ერთი წყვილი და თითოეულ ქრომოსომაში
მდებარე ორი ლოკუსი, ლოკუსი 1 და ლოკუსი 2, სადაც
ინდივიდი ჰეტეროზიგოტურია ორივე ლოკუსის მიმართ. მას
აქვს ალელები A და a პირველ ლოკუსში და ალელები B და
b მე-2 ლოკუსში. ამ ქრომოსომებზე მდებარე ორი ჰაპლოტიპია
A-B და a-b. (მარჯვნივ) ფენოტიპი არის გენოტიპის ფიზიკური,
კლინიკური, უჯრედული ან ბიოქიმიური გამოვლინება,
როგორც ეს ნაჩვენებია ადამიანის სახის მორფომეტრიული
მახასიათებლებით ფენოტიპი
და დარღვევების განსხვავებულ გამოვლინებას შორის არასრულია. პენეტრანტობის კონცეფციაა – “სულ ან არაფერი”.

გაურკვეველია და არ არის ცნობილი. პენეტრანტობა არის ნებისმიერი ასაკის ადამიანების გარკვეული
ერთეული გენის დარღვევები ხშირად, მაგრამ არა ყოველთვის, პროცენტი წინასწარგანწყობის გენოტიპით, რომლებიც
ბავშვობის ასაკიდანვე ვლინდება. სერიოზული ერთეული დაავადებულები არიან ამ დაავადების სიმძიმის მიუხედავად.
გენის დარღვევების სიხშირე არის 1 ყოველ 300 ახალშობილზე ზოგიერთი დაავადების პენეტრანტობა ასაკზეა დამო-
და შეადგენს პედიატრიული ჰოსპიტალიზაციის დაახლოებით კიდებული; ანუ იგი შეიძლება ნებისმიერ ასაკში გამოვლინდეს,
7%-ს. მიუხედავად იმისა, რომ ერთეული გენის დარღვევების10%-ზე როგორც ადრეულ პრენატალურ პერიოდში, ისე რეპ-
ნაკლები გამოვლინდება პუბერტული პერიოდის შემდეგ და როდუქციული ასაკის დასრულების შემდეგ. ზოგიერთი
მხოლოდ 1% ვლინდება რეპროდუქციული პერიოდის დაავადება პრენატალური ლეტალობით მთავრდება, მაშინ
დასრულების შემდეგ, მენდელისეული დაავადებები მაინც როდესაც შესაძლებელია სხვა დაავადებების პრენატალური
საყურადღებოა მოზრდილთა მედიცინისთვის. არსებობს დიაგნოზირებით (მაგ. ულტრასონოგრაფიით; იხ. მე-17 თავი)
დაახლოებით 200 მენდელისეული დაავადება, რომელთა გამოვლენა (ამ შემთხვევაში შეიძლება მიღებული იქნას
ფენოტიპები მოზრდილთა ასაკში ვლინდება, როგორიცაა, ბავშვის დაბადების გადაწყვეტილება); კიდევ სხვა დაავადებების
მაგალითად, გულის დაავადებები, ინსულტი, სიმსივნე და დიაგნოზირება შესაძლებელია მხოლოდ დაბადების შემდეგ
დიაბეტი. მენდელისეული დარღვევები რა თქმა უნდა არ (თანდაყოლილი).* რიგ დაავადებებს ახასიათებს გამოვლენის
არის აღნიშნული გავრცელებული დაავადებების მთავარი კონკრეტული _ ბავშვობის თუ მოზრდილობის _ ასაკი. თუმცა,
განმაპირობებელი ფაქტორები პოპულაციაში, თუმცა ისინი ასეთ შემთხვევებშიც კი, ერთი ოჯახის სხვადასხვა წევრში
მნიშვნელოვანია ცალკეულ პაციენტში, მათი როლის გამო დაავადება შეიძლება განსხვავებულ ასაკში გამოვლინდეს.
ოჯახის სხვა წევრების ჯანმრთელობისთვის და ასევე, იმ პენეტრანტობისაგან განსხვავებით, ექსპრესიულობა
თვალსაზრისით, რომ შესაძლებელია მათი გენეტიკური აღნიშნავს არა ფენოტიპის არსებობას ან არარსებობას,
ტესტირება და, მრავალი მათგანისთვის დეტალური მკურ- არამედ ამ ფენოტიპის გამოვლენის სიმძიმეს დაავადების
ნალობის შერჩევა. გამომწვევი ერთი და იგივე გენოტიპის მქონე ინდივიდებში.
როდესაც დაავადების სიმძიმე განსხვავდება ერთი და იგივე
გენოტიპის მქონე ადამიანებში, ამბობენ, რომ ფენოტიპს
პენეტრანტობა და ექსპრესიულობა ვარიაბელური ექსპრესიულობა ახასიათებს. ერთ სანათესაოშიც
ზოგიერთი გენეტიკური მდგომარეობის დროს, დაავადების კი, ერთნაირი მუტანტური გენის მატარებელ ორ ინდივიდს
გამომწვევი გენოტიპი ყოველთვის სრულად ექსპრესირდება შესაძლოა ამ დაავადების რამდენიმე საერთო ნიშანი ან
დაბადებისას ანომალიური ფენოტიპის სახით. თუმცა, სიმპტომი ჰქონდეს, თუმცა დაავადების სხვა გამოვლინებები
კლინიკური გამოცდილებიდან გამომდინარე, რიგი დაავადებები შესაძლოა განსხვავებული იყოს, რაც დამოკიდებული იქნება
საერთოდ არ ვლინდება ანდა მათი ნიშნები და სიმპტომები, იმაზე, თუ რომელი ქსოვილი ან ორგანოა დაზიანებული.
გამოვლენის სიმძიმე და განვითარების ასაკი განსხვავებულია კლინიცისტებს, რომლებსაც ასეთ ოჯახებთან მუშაობა უწევთ,
ერთი ოჯახის წევრებს შორისაც კი, რომელთაც გააჩნიათ არ უნდა გამორჩეთ ამგვარი დარღვევის მცირედი გამოვ-
დაავადების გამომწვევი ერთნაირი გენოტიპი. კლინიკური ლინებაც კი ოჯახის სხვადასხვა წევრში და, შესაბამისად,
ექსპრესიის ამგვარი სხვაობების აღწერისათვის გენეტიკოსები არ უნდა შეეშალოთ დაავადების მსუბუქი ექსპრესიულობა
იყენებენ სპეციალურ განმარტებებს. პენეტრანტობის არარსებობაში და არ ჩათვალონ, რომ
პენეტრანტობა არის იმის ალბათობა, რომ მუტანტურ ინდივიდს დაავადების გამომწვევი გენოტიპი არა აქვს.
ალელს ან ალელებს ექნებათ რაიმე ფენოტიპური გამოვლენა.
როდესაც ფენოტიპის გამოვლენის სიხშირე 100%-ზე დაბალია,
ანუ როდესაც ინდივიდთა ნაწილს აქვს შესაბამისი გენოტიპი *ტერმინები გენეტიკური და თანდაყოლილი ხშირად გაუგებრობას იწვევენ.
გასათვალისწინებელია, რომ გენეტიკური დაავადება განპირობებულია გენების
ის სრულიად არ ავლენს მას, ამ შემთხვევაში ამბობენ, რომ ვარიაციებით, მაშინ როცა თანდაყოლი დაავადება წარმოდგენილია დაბადებისას და
მოცემული გენის პენეტრანტობა დაქვეითებული ან შესაძლებელია ჰქონდეს ან არ ჰქონდეს გენეტიკური საფუძველი.
თავი 7 — ერთეული გენის მემკვიდრეობის ტიპები 113
ქორწინება ან 1 2
მამაკაცი I საგვარტომოში
კავშირი შემავალი თაობები
ქალი განქორწინებული და ინდივიდები
1 2 3 ნუმერაციის მითითებით
ახლონათესაური II
სქესი დაუდგენელია
ქორწინება
შვილების რაოდენობა პრობანდი
3 2
სქესის მითითებით მონოზიგოტური ტყუპები
დაავადებული
დიზიგოტური ტყუპები ისრით ნაჩვენებია
კონსულტანდი, პირი,
ფენოტიპის სხვადასხვა
რომელიც საჭიროებს
კომპონენტების ? გაურკვეველი
გენეტიკურ
აღმნიშვნელი სეგმენტები ზიგოტურობის ტყუპები
კონსულტაციას
არაპენეტრანტული
მატარებელი, შესაძლოა
გამოუვლინდეს დაავადება მკვდრადშობილი უშვილობა
SB SB
ობლიგატური მატარებელი,
დაავადება არ შვილად მიღებული 1
გამოუვლინდება მრავლობითი
2
კავშირები
გარდაცვლილი ინდივიდი გაშვილებული
სპონტანური ორსულობის
აბორტი P ორსულობა P
შეწყვეტა
LMP 24 wk ვადის
12/20/14 მითითებით
სურ. 7-2 საგვარტომო ნუსხის სქემებში გამოყენებული სიმბოლოები. მიუხედავად იმისა, რომ არ არსებობს
საგვარტომო ნუსხის ჩაწერის ერთიანი სისტემა, აქ წარმოდგენილი სიმბოლური აღნიშვნები შეესაბამება
გენეტიკური კონსულტაციის სფეროს წამყვანი სპეციალისტების მიერ შემუშავებულ უახლეს რეკომენდაციებს.
1 2 3 4
I 2° 2° 2° 2°
1 2 3 4 5 6
II 2° 1° 1° 2°
1 2 3 4 5 6 7 8 9
III 3° 1° 1° 1° 1° 3°
1 2 3 4 5 6 7 8
IV 4° 4° 1° 1° 1°
2° და 4°
1
V 2°
სურ. 7-3 ნათესაური კავშირები. ისრით მითითებულია პრობანდი, III-5, გენეტიკური დაავადების
მქონე ერთადერთი პირია. ჰყავს ოთხი და-ძმა: III-3, III-4, III-7 და III-8. მისი პარტნიორი/მეუღლე არის
III-6 და მათ ჰყავთ სამი შვილი (მათი F1 თაობა). პრობანდს ჰყავს ცხრა პირველი რიგის ნათესავი
(მშობლები, სიბსები და შთამომავლები) და ცხრა მეორე რიგის ნათესავი (ბებია-ბაბუები, ბიძები/
დეიდები, დისშვილები/ძმისშვილები, შვილიშვილები), ორი მესამე რიგის ნათესავი (პირველი რიგის
ბიძაშვილ-მამიდაშვილები) და ოთხი მეოთხე რიგის ნათესავი (პირველი რიგის ბიძაშვილ-მამიდაშვილების
შთამომავლები). IV-3, IV-5 და IV-6 არიან მეორე რიგის ბიძაშვილ-მამიდაშვილები IV-1 და IV-2-დან. IV-7
და IV-8, რომელთა მშობლებიც არიან ნათესავები, და ისინი ორმაგად ენათესავებიან პრობანდს: მეორე
რიგის ნათესავები მამის და მეოთხე რიგის ნათესავები დედის მხრიდან.
საგვარტომო ნუსხა სიმბოლოების გამოყენებით შეაქვთ საგვარტომო ნუსხაში

(სურ. 7-2). საგვარტომო ნუსხა ოჯახური ისტორიის გრაფიკული
ერთეული გენის დარღვევები ოჯახური მემკვიდრეობით გამოსახულებაა. ამგვარ საგვარტომო ნუსხებში ასახული
ხასიათდება. მემკვიდრეობის ტიპის დასადგენად თავდაპირველად ოჯახი საგვარეულოს წარმოადგენს. დაავადებულ ინდივიდს,
პაციენტის ოჯახის წევრებზე მონაცემები უნდა შეგროვდეს, რომლის მეშვეობითაც გენეტიკური დაავადების მქონე ოჯახი
შემდეგ კი შეჯამებული დეტალური მონაცემები სტანდარტული პირველად მოხვდა გენეტიკოსის ყურადღების ქვეშ, პრობანდი,
პროპოზიტუსი ან გამოსაკვლევი პირი ეწოდება. ინდივიდს, მენდელისეული მემკვიდრეობა

რომელიც გენეტიკოსის კონსულტაციას საჭიროებს, კონ-
სულტანდს უწოდებენ. კონსულტანდი შეიძლება იყოს თავად ერთეული გენის დარღვევების მემკვიდრეობის ტიპი ოჯახის
დაავადებული ადამიანი ან პრობანდის ჯანმრთელი ნათესავი. ფარგლებში ძირითადად ორ ფაქტორზეა დამოკიდებული:
ოჯახში შეიძლება იყოს ერთზე მეტი პრობანდი, თუ მათი • გენური ლოკუსის ქრომოსომულ მდებარეობაზე, რომელიც
გამოკვლევის საჭიროება განაპირობა სხვადასხვა მიზეზმა. შესაძლოა იყოს აუტოსომაზე (1-დან 22-ე ქრომოსომების
ძმებს და დებს სიბსებს ან დედმამიშვილებს უწოდებენ, ჩათვლით), სასქესო ქრომოსომაზე (X და Y ქრომოსომა)
რომელთა ოჯახები სანათესაოს ქმნიან; ნათესავებში ან მიტოქონდრიულ გენომში.
გამოყოფენ პირველი რიგის (მშობლები, სიბსები და პრობანდის • ფენოტიპის დომინანტურობაზე (ვლინდება მაშინ, როდესაც
შთამომავლები), მეორე რიგის (ბებია-ბაბუები, შვილიშვილები, მხოლოდ ერთი ქრომოსომა ატარებს მუტანტურ ალელს)
ბიძები და დეიდები/მამიდები, დისშვილები, ძმისშვილები, ან რეცესიულობაზე (ვლინდება მაშინ, როდესაც მოცემულ
ნახევარდები და ნახევარძმები), მესამე რიგის (დეიდაშვილები, ლოკუსში წყვილიდან ორივე ქრომოსომა ატარებს
ბიძაშვილები, მამიდაშვილები) და ა.შ. ნათესავებს. ნათესაობის მუტანტურ ალელს).
ხარისხი დამოკიდებულია საგვარტომოში ორ ნათესავს შორის
კავშირის საფეხურთა რაოდენობაზე. პირველი თაობის
აუტოსომური, X-შეჭიდული და
ბიძაშვილ-მამიდაშვილთა შთამომავლები არიან მეორე თაობის
ბიძაშვილები-მამიდაშვილები. საერთო წარმომავლობის მიტოქონდრიული მემკვიდრეობა
წყვილები, რომელთაც ჰყავთ ერთი ან მეტი საერთო წინაპარი, მეიოზის დროს აუტოსომების, სასქესო ქრომოსომების და
სისხლით მონათესავენი არიან. თუ პრობანდი ერთადერთი მიტოქონდრიების გადაცემის განსხვავებული ტიპები ამ
დაავადებული ადამიანია ოჯახში, მაშინ იგი იზოლირებულ სხვადასხვა ქრომოსომაზე მდებარე მუტანტური ალელების
შემთხვევას წარმოადგენს (იხ. სურ. 7-3). თუკი დადასტურდა, მემკვიდრეობის სხვადასხვა ტიპს განაპირობებს (იხ. მე-2
რომ იზოლირებული შემთხვევა ახალი მუტაციითაა გამო- თავი). რადგან მეიოზის დროს გამეტას თითოეული აუტოსომის
წვეული, მაშინ მას სპორადულ შემთხვევას უწოდებენ. ორი ასლიდან მხოლოდ ერთი გადაეცემა, აუტოსომური
როდესაც საბოლოო დიაგნოზი სხვა პაციენტებთან შედარების მუტანტური ალელის მიმართ ჰეტეროზიგოტი ქალები და
საფუძველზეა დასმული, ინდივიდუალური კონსულტაციისთვის მამაკაცები 50%-იანი ალბათობით გადასცემენ ამ ალელს
ხშირად იყენებენ იმ კარგად ცნობილ მემკვიდრეობის ტიპებს, მათი ნებისმიერი სქესის შვილს. თუმცა X ქრომოსომაზე
რომლებიც იგივე დარღვევების მქონე სხვა ოჯახებშია მდებარე მუტანტური ალელების გადაცემა გოგონებსა და
გამოვლენილი; ამ მონაცემების გამოყენება ხდება იმ შემ- ვაჟებში ერთნაირად არ ხდება. მამაკაცები თავიანთ Y
თხვევაშიც თუკი პაციენტი ოჯახში იზოლირებულ შემთხვევას ქრომოსომას ვაჟებს გადასცემენ, ხოლო X ქრომოსომას -
წარმოადგენს. ამრიგად, მაშინაც კი, როდესაც პაციენტს არ გოგონებს; შესაბამისად, მამაკაცები X ქრომოსომაზე მდებარე
ჰყავს მსგავსი დაავადების მქონე ნათესავი, შესაძლებელია ალელს ვაჟებს ვერ გადასცემენ და მას ყოველთვის გადას-
ადვილად ამოვიცნოთ, რომ დაავადება გენეტიკურია და ცემენ გოგონებს (თუ ეს ალელი ერთ-ერთ ფსევდოაუტო-
განვსაზღვროთ მისი რისკი ოჯახის სხვა წევრებში. სომურ უბანში არ მდებარეობს; იხ. მე-6 თავი). რადგან
საგვარტომო ნუსხის შესწავლა აუცილებელია ოჯახში მიტოქონდრიების გადაცემა მხოლოდ დედისგან ხდება, შვილის
გენეტიკური დარღვევების მემკვიდრეობის ტიპის დასადგენად. სქესის მიუხედავად, მიტოქონდრიული გენომის მუტაციები
თუმცა არსებობს ისეთი მდგომარეობებიც, როდესაც საგვარ- მენდელისეული ტიპით არ მემკვიდრეობს. აუტოსომურ,
ტომო ნუსხაზე წარმოდგენილი მემკვიდრეობის ტიპი რთული X-შეჭიდულ და მიტოქონდრიულ მემკვიდრეობას ქვემოთ
გასაანალიზებელია. მემკვიდრეობის ტიპი დაუდგენელია განვიხილავთ.
ოჯახებში ისეთი ლეტალური დარღვევებით, რომლებიც
გავლენას ახდენენ ნაყოფზე ადრეული ორსულობის პერიოდში,
ვინაიდან მხოლოდ ორსულობის შეწყვეტის და დაქვეითე- დომინანტური და რეცესიული ნიშნები
ბული ფერტილობის აღრიცხვაა შესაძლებელი. ამის საპირი- აუტოსომური ლოკუსები
სპიროდ, ისეთი ფენოტიპების დროს, როდესაც დაავადება კლასიკური განსაზღვრების თანახმად, ფენოტიპი რეცესიულია
სხვადასხვა ასაკში გამოვლინდება, დაავადებულ ადამიანს თუ იგი ვლინდება მხოლოდ ჰომოზიგოტებში, ჰემიზიგოტებში
შეიძლება ჰყავდეს ოჯახის ჯანმრთელი წევრები, რომელთაც ან კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტებში, რომელთაგან არც ერთი
ჯერ არ მიუღწევიათ იმ ასაკამდე, როდესაც მუტანტური გენი არ შეიცავს ველური ტიპის ალელს, და არასოდეს ვლინდება
თავის მოქმედებას ავლენს. ხშირად, დაქვეითებული ჰეტეროზიგოტებში რომლებიც ველური ტიპის ალელს შეი-
პენეტრანტობის და ვარიაბელური ექსპრესიულობის გამო, ცავენ. ამის საპირისპიროდ, დომინანტურია მემკვიდრეობა,
დაავადება შეიძლება შეინიღბოს მუტანტური გენოტიპის როდესაც ფენოტიპი ვლინდება როგორც ჰეტეროზიგოტებში,
მატარებელ ნათესავებში, რაც გენეტიკოსს სირთულეს უქმნის ისე ჰომოზიგოტებში (ან კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტებში).
დაავადებული ნათესავების იდენტიფიკაციის თვალსაზრისით. მემკვიდრული დომინანტური დაავადებების უმეტესობის
და ბოლოს, როდესაც ოჯახი მცირერიცხოვანია, რაც დღეს დროს აუტოსომებზე ლოკალიზებული მუტანტური ალელის
მრავალი განვითარებული ქვეყანისთვის დამახასიათებელია, მიხედვით ჰომოზიგოტები ან კომპაუნდი ჰეტეროზიგოტები
პაციენტი შეიძლება ოჯახის ერთადერთი დაავადებული უფრო მძიმედ არიან დაავადებულნი, ვიდრე ჰეტეროზიგოტები;
წევრი იყოს, რაც დაავადების მემკვიდრეობის მექანიზმის მემკვიდრეობის ასეთ ტიპს არასრული დომინანტური (ან
განსაზღვრისას სირთულეს ქმნის. ნახევრად დომინანტური) ეწოდება. ცნობილია ძალიან
ცოტა დაავადება, რომელთა ფენოტიპი ერთნაირია ჰომოზიგოტებში
ცხრილი 7-1. ABO გენოტიპები და შრატის რეაქტიულობა

ერითროციტების ანტისხეულები
გენოტიპი ფენოტიპი რეაქცია ანტი-A-სთან რეაქცია ანტი-B-სთან შრატში
OO O − − ანტი-A, ანტი-B
AA ან AO A + − ანტი-B
BB ან BO B − + ანტი-A
AB AB + + არც ერთი
− აღნიშნავს რეაქციის არარსებობას; + აღნიშნავს რეაქციას
(ან კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტებში) და ჰეტეროზიგოტებში; ქრომოსომის ინაქტივაციით არის გამოწვეული (იხ. მე-3 და
ასეთ შემთხვევაში ამბობენ, რომ დაავადება წმინდა მე-6 თავები), ფენოტიპურად რთულია იმის დადგენა,
დომინანტურია. და ბოლოს, თუ კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტში X-შეჭიდული დაავადების მემკვიდრეობის ტიპი დომი-
ლოკუსის ორივე ალელის ფენოტიპური ექსპრესია ხდება, ნანტურია თუ რეცესიული; ამიტომ X-შეჭიდული დაავადების
მაშინ ვამბობთ, რომ მემვიდრეობა კოდომინანტურია. მემკვიდრეობის ტიპის აღწერის დროს ზოგიერთი გენეტიკოსი
ამ ტერმინების გამოყენებისგან თავს იკავებს.
ABO სისხლის ჯგუფი. ABO სისხლის ჯგუფი წარმოადგენს უფრო ზუსტად რომ ვთქვათ, ტერმინები დომინანტური
სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვან ნიშანთვისებას და რეცესიული ეხება ფენოტიპის მემკვიდრეობის ტიპს და
(იგი გასათვალისწინებელია სისხლის გადასხმის და ქსოვილთა არა ამ ფენოტიპის გამომწვევ ალელებს. ასე რომ, თავად
გადანერგვის დროს), რომელსაც კოდომინანტური ექსპრესია გენი არ არის დომინანტური ან რეცესიული; ამ გენის კონ-
ახასიათებს. ABO ლოკუსში მდებარე A, B და O ალელები კრეტული მუტანტური ალელის მიერ წარმოქმნილი ფენოტიპი
ქმნის სამალელიან სისტემას, სადაც ორი ალელი (A და B) ავლენს დომინანტურ ან რეცესიულ მემკვიდრეობას.
კოდომინანტურად წარმართავენ სისხლის წითელი
უჯრედების ზედაპირზე მდებარე A ან B ნახშირწყლოვანი
ანტიგენის ექსპრესიას; მესამე ალელი (O) არ წარმოქმნის მენდელისეული აუტოსომური
არც A და არც B ანტიგენს და, შესაბამისად, რეცესიულია. მემკვიდრეობის ტიპები
A და B ანტიგენები ერთმანეთსგან იმით განსხვავდება თუ
რომელი ტერმინალური შაქარია წარმოდგენილი ორი აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობა
სხვადასხვა შაქრის მოლეკულიდან უჯრედის ზედაპირულ აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევები მხოლოდ იმ ინდივიდებში
H გლიკოპროტეინზე. A ან B ფორმის გლიკოპროტეინის ვლინდება, რომელთაც ორი მუტანტური ალელი აქვთ და
წარმოქმნა დამოკიდებულია ABO გენის მიერ კოდირებულ საერთოდ არ აქვთ ველური ტიპის ალელი. ასეთ ჰომოზიგოტებს
ფერმენტზე, რომელიც H ანტიგენს ერთ ან მეორე შაქრის მუტანტური ალელი მიღებული აქვთ თითოეული მშობლისგან,
მოლეკულას ამატებს; ეს, თავის მხრივ, დამოკიდებული იმაზე, რომლებიც თავის მხრივ ჰეტეროზიგოტები არიან ამ ალელის
თუ რომელ ცილას წარმოქმნის ABO ლოკუსში მდებარე მიმართ (იშვიათ გამონაკლისებს მოგვიანებით განვიხილავთ).
ალელი. შესაბამისად, არსებობს ოთხი ფენოტიპი: O, A, B როდესაც დაავადება ავლენს რეცესიული მემკვიდრეობის
და AB (ცხრილი 7-1). A ტიპის ინდივიდებს გააჩნიათ A ტიპს, დაავადებაზე პასუხისმგებელი მუტანტური ალელი
ანტიგენი სისხლის წითელ უჯრედებზე, B ტიპის ინდივიდებს ამცირებს ან საერთოდ თრგუნავს გენის პროდუქტის ფუნქციას,
- B ანტიგენი, AB ტიპის ინდივიდებს - ორივე, ხოლო O ტიპის რასაც ფუნქციის დაკარგვის მუტაცია ეწოდება. მაგალითად,
ინდივიდებს - არც ერთი ანტიგენი. მრავალი რეცესიული დაავადება გამოწვეულია მუტაციებით,
ABO სისხლის ჯგუფის თვისება, რომელიც სხვა სისხლის რომლებიც აღმოფხვრის ან ამცირებს ფერმენტის ფუნქციას.
ჯგუფების სისტემებს არ გააჩნიათ, არის რეციპროკული ჰეტეროზიგოტში დარჩენილი, ნორმალური გენის ასლი
დამოკიდებულება სისხლის წითელი უჯრედის ზედაპირზე აკომპენსირებს მუტანტურ ალელს და შედეგად დაავადება
მდებარე ანტიგენსა და შრატის ანტისხეულებს შორის (იხ. არ ვლინდება. თუმცა როდესაც საერთოდ არ არის ნორ-
ცხრილი 7-1). როდესაც სისხლის წითელ უჯრედს არ აქვს მალური ალელი, როგორც ეს ხდება ჰომოზიგოტებში ან
A ანტიგენი, შრატი შეიცავს ანტი-A ანტისხეულებს; როდესაც კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტებში, დაავადება იჩენს თავს.
უჯრედებს არ აქვთ B ანტიგენი, შრატი შეიცავს ანტი-B რეცესიული დაავადებების მექანიზმები და მაგალითები
ანტისხეულებს. მიიჩნევენ, რომ ანტი-A და ანტი-B ანტი- განხილულია მე-11 და მე-12 თავებში.
სხეულების წარმოქმნა უკავშირდება გარემოში (მაგ., ბაქ- აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების მქონე ჰომოზიგოტი
ტერიებში) ბუნებრივად არსებული A-ს და B-ს მსგავსი შთამომავლები სამგვარი შეუღლების შედეგად მიიღება.
ანტიგენების მიმართ საპასუხო რეაქციას. ჩვეულებრივ, ყველაზე გავრცელებულია ორი ჯანმრთელი
ჰეტეროზიგოტის შეუღლების ვარიანტი, რომელთაც მატა-
X-შეჭიდული ლოკუსები რებლები ეწოდებათ, თუმცა ნებისმიერი შეუღლების შედეგად,
X-შეჭიდული დარღვევების დროს დაავადებას X-შეჭიდული როდესაც თითოეულ მშობელს ერთი რეცესიული ალელი
რეცესიული ეწოდება, თუკი იგი ვლინდება მხოლოდ ჰემიზი- მაინც აქვს, შეიძლება დაიბადოს ჰომოზიგოტი დაავადებული
გოტებში და არასოდეს ვლინდება ჰეტეროზიგოტებში; ხოლო ბავშვი. მუტანტურ რეცესიულ ალელს აღნიშნავენ r სიმ-
თუ ფენოტიპი ყოველთვის ვლინდება ჰეტეროზიგოტებშიც ბოლოთი, მის შესაბამის დომინანტურ ალელს კი – R-ით.
და ჰემიზიგოტებშიც, მაშინ დაავადება X-შეჭიდული დომი- როგორც ცხრილში ვხედავთ, როდესაც დაავადებული
ნანტურია. მატარებელ ქალებში X-შეჭიდული გენების პირის ორივე მშობელი ჰეტეროზიგოტი მატარებელია, მათი
ექსპრესიის ეპიგენეტიკური რეგულაციის გამო, რაც X შვილებისათვის რისკი იმისა, რომ თითოეული მშობლისაგან
ერთ რეცესიულ ალელს მიიღებენ, 50%-ს შეადგენს. ამრიგად, სქესით განპირობებული აუტოსომურ-
ორი რეცესიული ალელის მიღების და დაავადების რისკი რეცესიული დარღვევები
ყოველი ორსულობის დროს იქნება 1/2 x 1/2, ანუ 4
შესაძლებლობიდან ერთი. ორი ჰეტეროზიგოტისთვის რადგან მამაკაცებს და ქალებს აუტოსომების ერთნაირი
აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების მქონე შვილის გაჩენის კომპლექტი აქვთ, აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევები,
25%-იანი ალბათობა არ არის დამოკიდებული იმაზე, მანამდე ზოგადად, თანაბარი სიმძიმით ვლინდება ორივე სქესის
რამდენი ჯანმრთელი ან დაავადებული შვილი ჰყავდათ მათ. წარმომადგენლებში. თუმცა ამ წესიდან გამონაკლისიც
პრობანდი შესაძლოა ოჯახში ერთადერთი დაავადებული არსებობს. ზოგიერთი აუტოსომურ-რეცესიული დაავადება
წევრი იყოს და, თუ ოჯახში სხვებიც არიან დაავადებულნი, ავლენს სქესით განპირობებულ ფენოტიპს, რაც იმას
ჩვეულებრივ, ისინი სიბსები არიან და არა სხვა ნათესავები ნიშნავს, რომ დაავადება ვლინდება ორივე სქესში, მაგრამ
(სურ. 7-4). განსხვავებული სიხშირით და სიმძიმით. მაგალითად,
მემკვიდრული ჰემოქრომატოზი წარმოადგენს აუტოსომურ-
რეცესიულ ფენოტიპს, რომელიც 5-10-ჯერ უფრო ხშირად
გვხვდება მამაკაცებში, ვიდრე ქალებში (შემთხვევა 20).
დაავადებულ ადამიანებს აქვთ საკვებიდან რკინის გაძ-
ლიერებული შეთვისების უნარი, რაც ორგანიზმში რკინის
აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობა აკუმულაციას იწვევს და შედეგად ზიანდება გული, ღვიძლი
და პანკრეასი. ფიქრობენ, რომ ჰომოზიგოტ ქალებში დაავადების
მშობელი 2
გენოტიპი R/r კლინიკური ნიშნების შედარებით დაბალი სიხშირე დაკავ-
გამეტები შირებული უნდა იყოს კვებით რაციონში რკინის ნაკლებ
მატარებელი და
მატარებელი R r დაავადების რისკი შემცველობასთან, ალკოჰოლის ნაკლებად მოხმარებასთან
და მენსტრუაციის გამო რკინის გაძლიერებულ კარგვასთან.
R R/R R/r
გენოტიპი R/r
1/4 ჯანმრთელი(R/R)
გამეტები
1/2 ჯანმრთელი გენის სიხშირე და მატარებელ ინდივიდთა

მატარებლები (R/r) სიხშირე
1/4 დაავადებული (r/r)
r R/r r/r
მშობელი 2 როგორც წესი, რეცესიული დაავადების გამომწვევი მუტან-
გენოტიპი r/r ტური ალელები იშვიათია; შესაბამისად, ადამიანების უმე-
გამეტები ტესობას არ გააჩნია მუტანტური ალელის არც ერთი ასლი.
მატარებელი და
დაავადებული r r დაავადების რისკი რადგან აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების მქონე ადამიანი
R R/r R/r მუტანტურ ალელს ორივე მშობლისგან იღებს, რისკი, რომ
გენოტიპი R/r
1/2 ჯანმრთელი
მუტანტური ალელის მატარებელს ეყოლოს დაავადებული

მატარებლები (R/r)
1/2 დაავადებული ბავშვი, ნაწილობრივ, დამოკიდებულია იმაზე, არის თუ არა
(r/r) მისი პარტნიორი იგივე მუტანტური ალელის მატარებელი.
r r/r r/r
შესაბამისად, გენის მატარებლობის სიხშირის განსაზღვრა
კლინიკური თვალსაზრისით მნიშვნელოვანია გენეტიკური
გენოტიპი r/r
დაავადებული კონსულტაციის გაწევისას.
და
ყველაზე გავრცელებული აუტოსომურ-რეცესიული დაავა-
დაავადებული r r დაავადების რისკი
დება თეთრკანიან ბავშვებში არის კისტური ფიბროზი (CF)
r r/r r/r (შემთხვევა 12), რომელიც გამოწვეულია მუტაციით CFRT
გენოტიპი r/r
ყველა დაავადებული (r/r)

გენში (იხ. თავი 12). თეთრკანიან მოსახლეობაში 2000-იდან
დაახლოებით ერთ ბავშვს აქვს ორი მუტანტური CFRT ალელი
r r/r r/r და დაავადებულია; საიდანაც შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ
ველური ტიპის ალელი აღნიშნულია R-ით, მუტანტური ალელი კი - r-ით. 23-დან 1 ინდივიდი ჩუმი მატარებელია, რომელიც თავად
არ არის დაავადებული. (ჰეტეროზიგოტთა სიხშირის გამოთვლა
II
III
IV
სურ. 7-4 აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობის ტიპური საგვარტომო ნუსხა.

I
უფრო გავრცელებული დაავადების მქონე პირებში. ამის
მიზეზია ის, რომ ნაკლებ სავარაუდოა, ორ შემთხვევით
შეუღლებული არამონათესავე ადამიანი იშვიათი დაავადების
II გამომწვევი ერთი და იგივე ალელის მატარებელი იყოს; რა
თქმა უნდა, იშვიათი დაავადების გამომწვევი ერთი და იგივე
მუტანტური ალელების მატარებელთა შეხვედრის ალბათობა
III იზრდება, თუ ეს ორნი ნათესავები არიან და დაავადების
გამომწვევი მუტანტური ალელი საერთო წინაპრისაგან აქვთ
მიღებული. მაგალითად, პიგმენტური ქსეროდერმა (შემთხვევა
IV
48), რომელიც ძალიან იშვიათი აუტოსომურ-რეცესიული
სურ. 7-5 საგვარტომო ნუსხა, სადაც ახლონათესაური ქორწინება
მიანიშნებს აუტოსომურ-რეცესიულ მემკვიდრეობაზე. ისარი პრობანდს აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობის
აღნიშნავს. მახასიათებლები
აუტოსომურ- რეცესიული დაავადებების დროს განხილული • აუტოსომურ-რეცესიული ფენოტიპი, თუ იგი იზოლირებული

იქნება მე-9 თავში). მუტანტური ალელი შეიძლება გადაეცეს შემთხვევა არ არის, როგორც წესი, პრობანდის მხოლოდ
და-ძმებში გამოვლინდება და არა მშობლებში, შთამომავ-
მატარებლიდან მატარებელს მრავალი თაობის მანძილზე ლობაში ან სხვა ნათესავებში.
და ჰეტეროზიგოტური მდგომარეობის გამო არ გამოიწვიოს • აუტოსომურ-რეცესიული დაავადებების უმეტესობისთვის
დაავადება. ამგვარი დამალული რეცესიული გენების არსებობა მამაკაცებშიც და ქალებშიც დაავადების გამოვლენის
შეიძლება არც არასოდეს გამოვლინდეს, თუ ამ ალელის ალბათობა თანაბარია.
მატარებელი ერთი ინდივიდი არ შეუღლდება ამავე გენის • დაავადებული ინდივიდის მშობლები ზოგ შემთხვევაში
შეიძლება სისხლით ნათესავები იყვნენ. ეს განსაკუთრებით
მეორე მატარებელთან და მათი შვილი მუტანტურ ალელებს სავარაუდოა მაშინ, როცა დაავადებაზე პასუხისმგებელი
ორივე მშობლისგან არ მიიღებს. გენი პოპულაციაში იშვიათად გვხვდება.
ვარაუდობენ, რომ თითოეული ადამიანის გენომი შეიცავს • პრობანდის თითოეული და-ძმისთვის დაავადების გამეორების
დაახლოებით 50-დან 200-მდე საზიანო ალელს. ეს მონაცემი რისკი ოთხიდან ერთია (25%).
ეყრდნობა ინდივიდის მთლიანი ეგზომის ან გენომის სექვე-
ნირებას, რომლის მეშვეობთაც დგინდება გენომის მაკო-
დირებელ უბნებში მუტაციების არსებობა (იხ. მე-4 თავი).
თუმცა ეს რაოდენობა ზუსტი არ არის. შესაძლებელია, დარღვევაა დნმ-ის რეპარაციულ სისტემაში (იხ. მე-15 თავი),
მუტანტური ალელების რაოდენობა უფრო მეტი იყოს, რადგან შემთხვევათა თითქმის 20%-ში გამოწვეულია პირველი რიგის
მთლიანი გენომის ან ეგზომის სექვენირება არ მოიცავს იმ ბიძაშვილ-მამიდაშვილებს შორის ქორწინებით. ამის საპირისპიროდ,
მუტანტურ ალელებს, რომელთა საზიანო ეფექტი ვლინდება უფრო გავრცელებული აუტოსომურ-რეცესიული დაავა-
მხოლოდ დნმ-ის სექვენირებით. თუმცა შესაძლებელია, რომ დებების დროს შემთხვევათა უმეტესობა გამოწვეულია
ამ ალელების რაოდენობა უფრო ნაკლები იყოს, რადგან ეს არამონათესავე ადამიანების ქორწინების შედეგად. ასე რომ,
მეთოდი მოიცავს მრავალი ისეთი გენის მუტაციას, რომლის კისტური ფიბროზით (CF) დაავადებული ადამიანების
კავშირი დაავადების გამოწვევასთან უცნობია. უმეტესობა ახლონათესაური კავშირის შედეგი არ არის
ვინაიდან მუტანტური ალელის სიხშირე ძალაინ მაღალია
ახლონათესაური კავშირი საერთო პოპულაციაში. ახლონათესაური კავშირის განსაზღვრა
სხვადასხვა შეუღლების დროს განხილულია მე-9 თავში.
რადგან მუტანტური ალელების უმეტესობა იშვიათია საერთო გენეტიკური რისკი ნათესავთა შთამომავლებში არ არის
პოპულაციაში, იშვიათი აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების ისეთი მაღალი, როგორც ამას ზოგჯერ წარმოაჩენენ ხოლმე.
მქონე ადამიანები, როგორც წესი, კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტები პათოლოგიური შთამომავლების დაბადების რისკი (მკვდრად-
არიან და არა “წმინდა” ჰომოზიგოტები. ამ წესის ერთ-ერთი შობადობა, ნეონატალური სიკვდილიანობა და თანდაყოლილი
კარგად ცნობილი გამონაკლისია მდგომარეობა, როდესაც ანომალიები) პირველი რიგის ბიძაშვილ-მამიდაშვილებს
დაავადებულ ადამიანს ორივე მშობლისგან მიღებული აქვს შორის ქორწინების შემთხვევაში 3%-დან 5%-მდეა, რაც
იდენტური მუტანტური ალელები, რადგან ამ შემთხვევაში თითქმის ორჯერ აღემატება არსებულ ზოგად ფონურ რისკს
მშობლები სისხლით ნათესავები არიან (ე. ი. მათ საერთო და არამონათესავე წყვილის შვილებისათვის 2%-3%-ს შეად-
წინაპრისგან იდენტური მუტანტური ალელები აქვთ მიღებული). გენს (იხ. მე-16 თავი). მესამე თაობის ბიძაშვილებს შორის
პაციენტის მშობლების ახლონათესაური კავშირი მკვეთრად ან უფრო შორეულ ნათესავებს შორის ახლონათესაურ კავ-
მიუთითებს (თუმცა არ ადასტურებს) დაავადების აუტოსომურ- შირს გენეტიკური თვალსაზრისით არა აქვს მნიშვნელობა
რეცესიული ბუნების არსებობაზე. მაგალითად, 7-5 სურათზე და ამ შემთხვევაში დაავადების მქონე შვილების გაჩენის
ნაჩვენები საგვარტომო ნუსხა, სავარაუდოდ, ასახავს აუტო- რისკი ძალიან დაბალია.
სომურ-რეცესიული ტიპის მემკვიდრეობას, მიუხედავად იმისა, დღეისათვის დასავლეთის მრავალ ქვეყანაში ბიძაშვილ-
რომ სხვა გენეალოგიური მონაცემები ასეთი დაშვებისათვის მამიდაშვილებს შორის ქორწინება იშვიათია (დაახლოებით
არასაკმარისია. 1-10 შემთხვევა 1000-დან). თუმცა ამგვარი ქორწინება ჯერ
ახლონათესაური ქორწინება უფრო ხშირად ნანახია ძალიან კიდევ საკმაოდ ხშირია ზოგიერთ ეთნიკურ ჯგუფში, როგორიცაა,
იშვიათი რეცესიული დაავადების მქონე პაციენტებში, ვიდრე მაგალითად, ინდოეთის სუბკონტინენტის სოფლის ტიპის
დასახლებებში, აზიის სხვა ქვეყნებში და შუა აზიაში, სადაც მაგალითად, ამერიკის შეერთებულ შტატებში მოზრდილთა
პირველი რიგის ბიძაშვილ-მამიდაშვილებს შორის ქორწინება თირკმლის პოლიკისტოზური დაავადების (შემთხვევა 37)
შეუღლებათა 20-60%-ს შეადგენს. სიხშირე არის 1 ინდივიდი 1000-იდან. სხვა აუტოსომურ-
დომინანტური დაავადებები უფრო ხშირად გვხვდება მხოლოდ
აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა მოცემული გეოგრაფიული რეგიონების გარკვეულ პოპულაცი-
ებში: მაგალითად, ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის
ცნობილი მენდელისეული დაავადებებიდან ნახევარზე მეტი (შემთხვევა 16) სიხშირე სამხრეთ აფრიკის აფრიკულ პოპუ-
აუტოსომურ-დომინანტური ტიპით მემკვიდრეობს. ზოგიერთი ლაციებში არის 1 ინდივიდი 100-იდან, ხოლო მიოტონური
აუტოსომურ-დომინანტური დაავადება საკმაოდ ხშირად გვხვდება. დისტროფიის სიხშირე კვებეკის ჩრდილო-აღმოსავლეთით,
შარლევუ და საგანე-ლაკ სან ჟანის რეგიონებში, შეადგენს 1
აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა ინდივიდს 550-იდან. აუტოსომურ-დომინანტური დარღვევებით
მშობელი 2 გამოწვეული სირთულეები მათი მემკვიდრული ბუნების გამოც
გენოტიპი d/d მატულობს. როდესაც დაავადება ოჯახიდან ოჯახს გადაეცემა,
გამეტები იგი როგორც სამედიცინო, ისე სოციალურ პრობლემას წარმოშობს
და ჯანმრთელი d d დაავადების რისკი არა მარტო ცალკეული ინდივიდისათვის, არამედ მთელი
სანათესაოსათვის მრავალი თაობის მანძილზე.
გენოტიპი D/d
D D/d D/d
შთამომავლებში დომინანტური დაავადების განვითარების

1/2 დაავადებული (D/d)

1/2 ჯანმრთელი (d/d)
რისკი და სიმძიმე დამოკიდებულია იმაზე, მხოლოდ ერთი მშო-
d d/d d/d ბელია დაავადებული თუ ორივე და როგორია ნიშანი – სრული
თუ არასრული დომინანტობის. არსებობს მრავალი მექანიზმი,
მშობელი 2 რომლის დროსაც ერთი მუტანტური ალელი ჰეტეროზიგოტურ
დაავადებული მდგომარეობაში იწვევს ნიშან-თვისების დომინანტურად
და მემკვიდრეობას მეორე ნორმალური ალელის არსებობის მიუ-
დაავადებული D d დაავადების რისკი ხედავად. სხვადასხვა დომინანტური დაავადების გამომწვევი
D D/D D/d მკაცრად დომინანტური მექანიზმები განხილულია მე-12 თავში.
3/4 დაავადებული (D/D და
თუკი D-თი აღვნიშნავთ მუტანტურ, ხოლო d-თი – ნორმალურ
D/d), 1/2 ჯანმრთელი (d/d)

ალელს, აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების მქონე ბავშვები

d D/d d/d არასრულად დომინანტური დაიბადებიან ორი ჰეტეროზიგოტის (D/d) ან უფრო ხშირად,
1/4 მძიმედ დაავადებული
(D/D)
ჰეტეროზიგოტის (D/d) და ნორმალური ჰომოზიგოტის (d/d)
1/2 დაავადებული (D/d) შეუღლების შედეგად.
1/4 ჯანმრთელი (d/d) თითოეული ბავშვისათვის ალბათობა იმისა, რომ D/dxd/d
მუტანტური ალელი, რომელიც იწვევს დომინანტური მემკვიდრეობის დაავადებას შეუღლების შედეგად მშობლისაგან მიიღებს ანომალიურ D
აღნიშნულია D-თი, ნორმალური ანუ ველური ტიპის ალელი კი _ d-თი. ალელს, ანუ იქნება დაავადებული, არის 50%, დარჩენილ 50%-ს
II
III 2 3
IV
A
II I
FGFR3
III II arg248cys
B C
სურ. 7-6 A. საგვარტომო ნუსხაზე ნაჩვენებია სმენის ნერვის დაზიანებით გამოწვეული პროგრესირებადი
სიყრუის (DFNA1) ფორმა, რომელიც მემკვიდრეობს, როგორც აუტოსომურ-დომინანტური ნიშანი. B.
საგვარტომო ნუსხაზე ნაჩვენებია აქონდროპლაზიის მემკვიდრეობა, არასრული დომინანტობის (ანუ
სემიდომინანტური) ნიშანი. C, საგვარტომო ნუსხაზე ნაჩვენებია ლეტალური ქონდრისკაცობის სპორადული
შემთხვევა, რომელიც პრობანდში (ისარი) გენეტიკურად ლეტალურია.
კი შეადგენს იმის ალბათობა, რომ დაავადებული მშობლისაგან – FGFR3) გენის კონკრეტული მუტაციით. პაციენტთა უმეტესობას
შვილი მიიღებს ნორმალურ d ალელს და იქნება ჯანმრთელი. ნორმალური ინტელექტი აქვს და შეძლებისდაგვარად
D/d x d/d მშობელთა შთამომავლობის დაახლოებით 50%-ს ნორმალურ ცხოვრებას ეწევა, რამდენადაც ამის საშუალებას
შეადგენს D/d, ხოლო 50%-ს – d/d. თუ სტატისტიკის თვალსაზრისით, მათი ფიზიკური შესაძლებლობები იძლევა. აქონდროპლაზიით
ყოველი ორსულობა “დამოუკიდებელი მოვლენაა” და არ არის დაავადებული პაციენტების შეუღლება არცთუ იშვიათია.
დაკავშირებული წინა ორსულობასთან. ამრიგად, ჯანმრთელი მე-7-6 B სურათზე გამოსახულია აქონდროპლაზიის გამომწვევი
და დაავადებული ბავშვების თანაფარდობა ოჯახში შეიძლება მუტაციის მატარებელი ორი ჰეტეროზიგოტი ინდივიდის
სრულიად განსხვავებული იყოს თეორიულად მოსალოდნელი საგვარტომო ნუსხა. გარდაცვლილი ბავშვი, ინდივიდი III-3,
1:1 თანაფარდობისაგან, განსაკუთრებით მაშინ, როცა შვილების ჰომოზიგოტური იყო და უფრო მძიმე ფორმით გამოხატული
რაოდენობა მცირეა. აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობის დარღვევები ჰქონდა, ვიდრე მის მშობლებს, რამაც დაბადებიდან
ტიპური სურათი შეგიძლიათ იხილოთ დომინანტური ნიშნის, ძალიან მალე ბავშვის გარდაცვალება გამოიწვია.
მემკვიდრული სიყრუის მატარებელი ოჯახის საგვარტომო ნუსხის
მაგალითზე (სურ. 7-6A).
სამედიცინო პრაქტიკაში იშვიათად გვხვდებიან ჰომოზიგოტები
იშვიათი დომინანტური ფენოტიპით, რადგან არცთუ ხშირია
ისეთი შეუღლებები, როცა მშობლებს ჰომოზიგოტური თაობის
მოცემა შეუძლიათ. ამ შემთხვევაშიც, თუკი D-თი აღვნიშნავთ
მუტანტურ ალელს, ხოლო d-თი ნორმალურ ალელს, მაშინ ისეთი
შეუღლება, რომელსაც შეუძლია D/D ჰომოზიგოტის მოცემა,
თეორიულად შეიძლება იყოს შემდეგნაირი: D/d x D/d, D/D
x D/d ან D/D X D/D. ორი ჰეტეროზიგოტის შეუღლების
შემთხვევაში, D/d x D/d, მიღებული შთამომავლების 3/4
დაავადებული იქნება, ხოლო 1/4 - ჯანმრთელი.
წმინდა დომინანტური მემკვიდრეობა

როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ადამიანებში მხოლოდ რამდენიმე
დაავადება მემკვიდრეობს წმინდა დომინანტური გზით.
ჰანტინგტონის დაავადებაც კი (შემთხვევა 24), რომელსაც,
იმის გამო, რომ დაავადების ბუნება და სიმძიმე მსგავსია
ჰეტეროზიგოტებში და ჰომოზიგოტებში, ხშირად მოიხსენიებენ
როგორც წმინდა დომინანტურ დაავადებას, მაინც უფრო
დაჩქარებულად ვითარდება ჰომოზიგოტებში და უფრო მალე
მთავრდება ლეტალური შედეგით, ვიდრე ჰეტეროზიგოტებში.
არასრული დომინანტური მემკვიდრეობა სურ. 7-7 ვაჟების ნაადრევი სქესობრივი მომწიფება (ოჯახური
ტესტოტოქსიკოზი), სქესით შეზღუდული აუტოსომურ-დომინანტური
როგორც მე-4 თავში ვახსენეთ, აქონდროპლაზია (შემთხვევა დაავადება, რომელიც მხოლოდ მამაკაცებში ვლინდება. სურათზე
2) ძვალ-სახსროვანი სისტემის დაავადებაა, რომელიც გამოსახული ბავშვი 4,75 წლისაა და მისი სიმაღლე არის 120 სმ
არასრულად დომინანტური მემკვიდრეობის ტიპს მიეკუთვნება. (საშუალოდ, ამ ასაკის ვაჟების სიმაღლე არის 97-ე პროცენტილზე
დაავადებას ახასიათებს მოკლე კიდურები და დიდი ზომის ზემოთ). ყურადღებას იქცევს კარგად განვითარებული კუნთები და
გარეგანი სასქესო ორგანოების ნაადრევი ფორმირება. ადრეულ ასაკში
თავი და გამოწვეულია ფიბრობლასტის ზრდის ფაქტორის
აღინიშნება ეპიფიზის ჰიპოფუნქცია. დაავადებული ბავშვები ზრდასრულ
მე-3 რეცეპტორის (fibroblast growth factor receptor 3 gene ასაკში შედარებით ტანმორჩილები არიან.
II
III
სურ. 7-8 სურ. 7-7-ზე გამოსახული სქესით შეზღუდული ნაადრევი სქესობრივი მომწიფების
მქონე ვაჟის ოჯახის დიდი საგვარტომო ნუსხის ნაწილი. პაციენტს ეს აუტოსომურ-დომინანტური
დარღვევა შესაძლოა მიღებული ჰქონდეს დაავადებული მამისაგან ან ჯანმრთელი მატარებელი
დედისგან. მამიდან ვაჟიშვილზე ნიშნის გადაცემა იმაზე მიუთითებს, რომ მემკვიდრეობა აუტოსომურია
და არა X-შეჭიდული. ვინაიდან ნიშან-თვისება ზოგჯერ მატარებელი დედისგან გადაეცემა, ის არ
შეიძლება იყოს Y-შეჭიდული. ისრით აღნიშნულია პრობანდი.
A B
სურ. 7-9 3 თვის ბიჭი ხელის დეფორმაციით (“გაპობილი” ხელის მტევნით). აუტოსომურ-
დომინანტური ნიშან-თვისება, რომელიც მოიცავს ხელის მტევნებს და ტერფებს. A. სხეულის ზედა
ნაწილი; B. სხეულის ქვედა ნაწილი. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
სქესით შეზღუდული ფენოტიპი I

აუტოსომურ-დომინანტური დაავადებების
შემთხვევაში
II
აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევის, ჰემოქრომატოზის,
მსგავსად, აუტოსომურ-დომინანტური ფენოტიპის შემთხვევაშიც
III
აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობის
მახასიათებლები სურ. 7-10 ხელის მტევნის დეფორმაციის საგვარტომო ნუსხა, სადაც
აღნიშნულია, რომ პრობანდის (ისარი) დედა და მისი და, კონსულტანდი,
• ჩვეულებრივ, ფენოტიპი ყველა თაობაში გამოვლენილია, არაპენეტრანტულები არიან. კონსულტაციის დროს მხედველობაში
ყველა დაავადებულ ინდივიდს დაავადებული მშობელი უნდა მივიღოთ დაქვეითებული პენეტრანტობა.
ჰყავს. კლინიკურ გენეტიკაში ამ წესის გამონაკლისს
წარმოადგენს: (1) ფენოტიპურად ჯანმრთელი მშობლის
გამეტაში წარმოქმნილი ახალი მუტაციების შემთხვევები თანაფარდობა სქესის მიხედვით ზოგჯერ განსხვავდება 1:1-
და (2) შემთხვევები, როდესაც დაავადება არ გამოვლინდება ისგან. განსაკუთრებით ძლიერი გადახრა სქესის ნორმალური
(არაპენეტრანტულია) ან მხოლოდ სუსტად გამოვლინდება თანაფარდობიდან აღინიშნება სქესით შეზღუდული ფენო-
ინდივიდში, რომელმაც დაავადებაზე პასუხისმგებელი ტიპის დროს. მას განსაზღვრავენ აუტოსომური გენები,
მუტანტური ალელი მემკვიდრეობით მიიღო. რომლებიც მხოლოდ ერთი სქესის წარმომადგენლებში
• დაავადებული მშობლის ნებისმიერ შვილს დაავადების
მემკვიდრეობით მიღების 50%-იანი რისკი აქვს. ეს იმ ოჯა- ექსპრესირებენ, მაგალითად, როგორც ეს ხდება ვაჟების
ხების უმეტესობაზე ვრცელდება, სადაც მეორე მშობელი ნაადრევი სქესობრივი მომწიფების (ოჯახური ტესტო-
ფენოტიპურად ჯანმრთელია. იმის გამო, რომ სტატისტიკურად ტოქსიკოზის) შემთხვევაში. ვაჟებს ნაადრევად უვითარდებათ
ოჯახის თითოეული წევრის დაბადება “დამოუკიდებელი მეორადი სასქესო ნიშნები და სქესობრივი გარდატეხა
მოვლენაა”, მოსალოდნელი 1:1 თანაფარდობიდან მკვეთრი დაახლოებით ოთხი წლის ასაკში ეწყებათ (იხ. სურ. 7-7).
გადახრა ცალკეულ ოჯახებში შესაძლოა შემთხვევით მოხდეს.
• ოჯახის ფენოტიპურად ჯანმრთელი წევრები ფენოტიპს ზოგიერთ ოჯახში აღმოჩნდა, რომ დაავადება გამოწვეულია
შვილებს არ გადასცემენ. არასრული პენეტრანტობა ან LCGR გენის დეფექტით, რომელიც ლუტეინიზაციის
სუსტად გამოხატული დაავადება შეიძლება ამ წესის ჰორმონის რეცეპტორს კოდირებს. ამ გენის მუტაციები
გამონაკლისად ჩაითვალოს. გამუდმებით იწვევენ სასიგნალო რეცეპტორის მოქმედების
• მამაკაცებშიც და ქალებშიც ფენოტიპის გადაცემის ალბათობა აქტივაციას ჰორმონის არარსებობის პირობებშიც კი.
ნებისმიერი სქესის შვილებისთვის თანაბარია. კერძოდ,
დაავადება შეიძლება მამაკაციდან მამაკაცს გადაეცეს, და აღსანიშნავია, რომ ჰეტეროზიგოტ ქალებში დაავადების
მამაკაცს ჯანმრთელი ქალიშვილები ჰყავდეს. ნიშნები არ ვლინდება. მე-7-8 სურათზე მოცემულია დიდი
• ცალკეული შემთხვევების მნიშვნელოვანი წილი ახალი საგვარტომო ნუსხის ნაწილი, რომელზეც გამოსახულია
მუტაციის გამო წარმოშობილ სპორადულ დაავადებებზე ჯანმრთელი ქალების მიერ დაავადების მემკვიდრეობით
მოდის. რაც უფრო ნაკლებია შემგუებლობა, მით უფრო გადაცემის სურათი. დარღვევა შესაძლოა გადაეცეს მამისგანაც.
დიდია ახალი მუტაციის შედეგად წარმოქმნილი შემთხვევების
წილი. აქედან გამომდინარე, დაავადება აუტოსომურია და არა X
ქრომოსომასთან შეჭიდული.
განსაკუთრებით რთულია სქესით შეზღუდული აუტოსომური

მემკვიდრეობის გარჩევა X-შეჭიდული მემკვიდრეობისაგან კეთილთვისებიანი სიმსივნეები (ნეიროფიბრომები). სხვა
მაშინ, როდესაც დაავადებული მამაკაცი უნაყოფოა, რადგან შემთხვევებში რძიანი ყავის ფერი ლაქების, ლიშის კვანძებისა
ამ დროს ვერ დასტურდება დაავადების აუტოსომური ბუნება და ნეიროფიბრომების არსებობასთან ერთად დაავადება
- მამაკაციდან მამაკაცზე გადაცემა. ასეთ შემთხვევაში საჭიროა გაცილებით მძიმედ მიმდინარეობს გონებრივი ჩამორჩე-
მუტანტური გენის იდენტიფიკაცია და განსაზღვრა, თუ სად ნილობით, დიფუზური პლექსიფორმული ნეიროფიბრომების
მდებარეობს გენი, X ქრომოსომაზე თუ აუტოსომაზე (იხ. მე-10 და ნერვული სისტემის ან კუნთების ავთვისებიანი სიმსივნეებით.
თავი), რის შედეგადაც შესაძლებელი იქნება მემკვიდრეობის პრობანდის ნათესავებში თუ არ მოხდა იოლი ფორმით
ტიპის და რეციდივის რისკის განსაზღვრა (იხ. ჩარჩოში მიმდინარე დაავადების გამოვლინებებზე განსაკუთრებულად
მოცემული ტექსტი). დაკვირვება, შესაძლოა, ჰეტეროზიგოტი მატარებლები
არასწორად მივიჩნიოთ ჯანმრთელებად და არამატარებლებად.
არასრული პენეტრანტობის, ვარიაბელური და ბოლოს, კლასიკური აუტოსომურ-დომინანტური მემკვი-
ექსპრესიულობის და ახალი მუტაციების დრეობის დროს საგვარტომო ნუსხაში ყველა დაავადებულ
გავლენა აუტოსომურ-დომინანტური ინდივიდს ჰყავს დაავადებული მშობელი, რომელსაც, თავის
მემკვიდრეობის ტიპებზე მხრივ, ჰყავს დაავადებული მშობელი და ა.შ. (იხ. სურ. 7-6
A). თუმცა ფაქტობრივად, სამედიცინო თვალსაზრისით
განსაკუთრებით რთულია მემკვიდრეობის ტიპის დადგენა მნიშვნელოვანი დომინანტური დაავადება თაობიდან თაობას
დაავადების ფენოტიპის მიხედვით არასრული პენეტრანტობის გადაეცემა არა მხოლოდ მატარებელი მშობლის მიერ მუტან-
დროს; ასეთი მაგალითია გაპობილი ხელის მტევნის/ტერფის ტური ალელის გადაცემის გზით, არამედ არაჰეტეროზიგოტი
მანკი, ექტროდაქტილიის ერთ-ერთი ფორმა (სურ. 7-9). მშობლის გამეტის საშუალებით, რომელშიც სპონტანურად
გაპობილი ხელის მტევნის მანკი ყალიბდება განვითარების მოხდა ახალი მუტაცია (იხ. სურ. 7-6 C). ახალი მუტაციით
მეექვსე ან მეშვიდე კვირას, როდესაც მიმდინარეობს ხელის გამოწვეული აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების მქონე
მტევნებისა და ტერფების ფორმირება. გენეალოგიურ კვლევაში ინდივიდი იზოლირებულ შემთხვევას ჰგავს და ამ შემთხვევაში
გაპობილი ხელის მტევნის მანკის პენეტრანტობის არარსებობამ მისი მშობლები, ბიძები, დეიდები, მამიდები და ბიძაშვილ-
შეიძლება თაობების გამოტოვება გამოიწვიოს, რაც ართულებს მამიდაშვილები ჯანმრთელი არამატარებლები არიან. თუმცა
გენეტიკურ კონსულტირებას, რადგან რისკის ქვეშ მყოფ ასეთ ადამიანს აქვს რისკი გადასცეს მუტაცია თავის
ინდივიდს ნორმალური ხელის მტევნებით, შეიძლება გააჩნდეს შთამომავლებს. ახალი მუტაციის დროს მუტანტური ალელის
დაავადების გამომწვევი გენი და, შესაბამისად, შესაძლოა, გადაცემა მომდევნო თაობებზე მემკვიდრეობის ტიპის
მას ეყოლოს დაავადებული შვილები. სტანდარტულ პრინციპებს ემყარება და, როგორც ამას,
სურათზე 7-10 ნაჩვენებია საგვარტომო ნუსხა, რომელზეც შემდგომში განვიხილავთ, მისი გადარჩენა პოპულაციაში
დაავადებული მამაკაცის ჯანმრთელი და საჭიროებს გენეტიკურ დამოკიდებულია მუტაციის მატარებელი ინდივიდების
კონსულტაციას. მისი დედა არის ხელის მტევნის დეფორ- შემგუებლობაზე.
მაციის გამომწვევი მუტაციის არაპენეტრანტული მატარებელი.
მონაცემები გაპობილი ხელის მტევნის მანკის შესახებ მიუთი-
თებს დაავადების 70%-იან პენეტრანტობაზე (ე. ი. დეფექტი ახალწარმოქმნილ მუტაციასა და
ვლინდება ამ გენის მატარებელ ადამიანთა მხოლოდ 70%-ში). შემგუებლობას შორის
ამ საგვარტომოდან მიღებული ინფორმაციის საფუძველზე ურთიერთდამოკიდებულება აუტოსომურ-
შეგვიძლია გამოვთვალოთ ალბათობა (როგორც ეს შემდგომში დომინანტური დარღვევების დროს
განხილულია მე-16 თავში), რომ კონსულტანდის რისკი, თავად
იყოს მუტაციის მატარებელი, არის 23%, ხოლო ალბათობა მრავალი დარღვევის დროს, მდგომარეობა თაობიდან თაობას
იმისა, რომ მას გაუჩნდეს დაავადებული შვილი, შეადგენს გადაეცემა თუ არა, დამოკიდებულია დაავადებული ინდივიდის
დაახლოებით 8%-ს (მატარებლობის რისკი x გადაცემის რისკი გამრავლების უნარზე. გენეტიკოსებმა შემოიღეს ტერმინი
x პენეტრანტობა, ანუ 23% x 50% x 70%). შემგუებლობა, რომელიც ასახავს დაავადების ზეგავლენას
აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობის ტიპის დადგენა რეპროდუქციის უნარზე. შემგუებლობა განისაზღვრება,
შეიძლება ასევე გართულდეს ვარიაბელური ექსპრესიულობის როგორც რეპროდუქციულ ასაკს მიღწეული დაავადებული
გამო. პირველი ტიპის ნეიროფიბრომატოზი (NF1) ნერვული ინდივიდების შვილების რაოდენობის შეფარდება იმ ინდივი-
სისტემის გავრცელებული დაავადებაა, რომელსაც ახასიათებს დების შვილების რაოდენობასთან, რომელთაც არ გააჩნიათ
ასაკზე დამოკიდებული პენეტრანტობა და ვარიაბელური მუტანტური ალელი. შემგუებლობა მერყეობს 0-დან
ექსპრესიულობა ერთი ოჯახის სხვადასხვა წევრს შორისაც (რეპროდუქციულ ასაკს მიღწეული დაავადებული ინდივიდები,
კი. ზოგიერთ ზრდასრულ ადამიანს შეიძლება ჰქონდეს მხოლოდ რომელთაც შვილები არასოდეს ჰყოლიათ) 1-მდე (დაავადებული
მრავლობითი ბრტყელი, არასწორი კიდეების მქონე პიგმენტური ინდივიდები, რომელთაც იგივე რაოდენობის შვილები ჰყავთ,
ლაქები, რომლებიც ცნობილია რძიანი ყავის ფერი ლაქების როგორიც ჯანმრთელ საკონტროლო ინდივიდებს). მიუხედა-
(cafe au lait spots) სახელწოდებით და მცირე ზომის ვად იმისა, რომ ჩვენ მე-9 თავში უფრო დეტალურად განვი-
კეთილთვისებიანი სიმსივნეები (hamartomas) თვალის ფერად ხილავთ მუტაციის, გადარჩევის და შემგუებლობის გავლენას
გარსზე ე. წ. ლიშის კვანძები (Lisch nodules). ოჯახის სხვა ალელთა სიხშირეზე, აქ აუცილებლად მოვიყვანთ ისეთ
წევრებს ზემოთ ჩამოთვლილ სიმპტომებთან ერთად შეიძლება მაგალითებს, რომლებიც ნათლად ასახავენ შემგუებლობის
აგრეთვე ჰქონდეთ კანის მრავლობითი რბილი ქსოვილის ზეგავლენას აუტოსომურ-დომინანტურ მემკვიდრეობაზე.
ჩამოყალიბებაში, და მათ ჩვენ აქ არ განვიხილავთ. დღეისათვის

განვიხილოთ დაავადებები, რომელთა შემგუებლობა ნულის X ქრომოსომაზე აღმოჩენილია დაახლოებით 800 ცილამაკო-
ტოლია; სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, ასეთი პაციენტები დირებელი და 300 არამაკოდირებელი რნმ-ის გენი, რომელ-
არასოდეს მრავლდებიან და ასეთ დარღვევას გენეტიკურ თაგან 300-ზე მეტი ასოცირებულია X-შეჭიდულ ფენოტიპებთან.
ლეტალურ დაავადებას უწოდებენ. ყველა აუტოსომურ- X ქრომოსომაზე მდებარე გენებით გამოწვეულ ფენოტიპებს
დომინანტური გენეტიკური ლეტალური დაავადება გამოწვეული დამახასიათებელი მემკვიდრეობის ტიპი აქვთ და, როგორც
უნდა იყოს ახალი მუტაციით, რადგან მემკვიდრეობით მათი წესი, მეკვიდრეობის ასეთი ტიპის იდენტიფიკაცია და გარჩევა
გადაცემა არ ხდება. დაავადებული პირი საგვარტომო ნუსხაში აუტოსომური მემკვიდრეობის ტიპებისგან სირთულეს არ
მოჩანს, როგორც იზოლირებული შემთხვევა. ასეთი მაგალითია წარმოადგენს.
ლეტალური ქონდრისკაცობა, რომელიც წარმოადგენს
მოკლე კიდურების მქონე ქონდრისკაცობის მძიმე ფორმას
და გვხვდება FGFR3 გენის მუტაციის მატარებელ ჰეტეროზიგოტ
ინდივიდებში (იხ. სურ. 7-6 C). ლეტალური ქონდრისკაცობა
ლეტალურია ნეონატალურ პერიოდში და, შესაბამისად, ყველა
დაავადებულ პრობანდს უნდა ჰქონდეს ახალი მუტაცია,
რადგან ეს მუტაციები თაობიდან თაობაში არ გადაეცემა.
არსებობს სხვა დაავადებები, რომელთაც ახასიათებთ
პრაქტიკულად ნორმალური რეპროდუქციული შემგუებლობა,
რადგან დაავადება ხანდაზმულ ასაკში ან იოლი ფორმით
ვლინდება და არ აისახება ავადმყოფის გამრავლების უნარზე.
თუ შემგუებლობა ნორმალურია, დაავადება იშვიათად იქნება
გამოწვეული ახალი მუტაციით. ასეთ შემთხვევაში უნდა
A
ვივარაუდოთ, რომ პაციენტმა დაავადება მშობლისგან მიიღო
და ეს არ არის ახალი მუტანტური გენით გამოწვეული. ასეთ
დროს საგვარტომო ნუსხაში, სავარაუდოდ, იქნება რამდენიმე
დაავადებული ადამიანი მკვეთრად გამოხატული აუტოსომურ-
დომინანტური მემკვიდრეობის ტიპით. ამგვარი აუტოსომურ-
დომინანტური დაავადების თვალსაჩინო მაგალითია გვიან
გამოვლენილი სმენის პროგრესული დაკარგვა, როდესაც
შემგუებლობა თითქმის ერთს უტოლდება (იხ. სურ. 7-6A).
ასე რომ, მოცემული აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების
შემგუებლობა დეფექტური გენის მემკვიდრეობით მიღებულ
პაციენტთა რაოდენობის ახალი მუტაციების მქონე ინდივიდთა
რაოდენობასთან შეფარდების უკუპროპორციულია. მუტაციის
სიხშირის გამოთვლას და მუტაციის სიხშირის შემგუებლობასთან
ურთიერთკავშირის საკითხს მე-9 თავში დავუბრუნდებით. B
მნიშვნელოვანია აღვნიშნოთ, რომ შემგუებლობა არ არის
ფიზიკური ან გონებრივი უნარშეზღუდულობის მარტივი
შეფასება. აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების მქონე
ზოგიერთი ინდივიდი შეიძლება ფენოტიპურად ნორმალური
იყოს, თუმცა მათი შემგუებლობა ნულს უტოლდება; სხვა
შემთხვევაში, ინდივიდებს შეიძლება ჰქონდეთ ნორმალური
ან თითქმის ნორმალური შემგუებლობის მაჩვენებელი,
მიუხედავად იმისა, რომ მათ ისეთი აუტოსომურ-დომინანტური
დაავადების მძიმე ფენოტიპი აქვთ გამოხატული, როგორიცაა,
მაგალითად ალცჰაიმერის დაავადების ოჯახური ფორმა
(შემთხვევა 4).
X-შეჭიდული მემკვიდრეობა C
სურ. 7-11 იმუნოშეღებვის მეთოდით შეღებილი დისტროფინი
აუტოსომებზე ლოკალიზებული გენებისგან განსხვავებით, კუნთის ანათალში: A. ნორმალური ქალის (გადიდება x480), B.
X და Y ქრომოსომებზე განლაგებული გენები არათანაბრადაა დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიის მქონე მამაკაცის (x480) და C.
განაწილებული ქალებსა და მამაკაცებში. ნათელია, რომ Y მატარებელი ქალის (x240) ნიმუშები. DMD-ით დაავადებული ინდივიდების
ქრომოსომის გადაცემა მამისგან ხდება. თუმცა როგორც ეს კუნთებში დისტროფინი არ იღებება. DMD-ს მატარებლების კუნთში
შეღებილი და შეუღებავი უბნები მონაცვლეობენ, რომლებიც აქტიურ
მე-6 თავში იყო განხილული, არსებობს ძალიან ცოტა
X ქრომოსომაზე ნორმალური ან მუტანტური ალელების შემცველობას
Y-შეჭიდული გენი, რომელიც მონაწილეობს პირველადი ასახავს. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
სქესის განსაზღვრაში ან მამაკაცის მეორადი სასქესო ნიშნების
ვინაიდან მამაკაცებს მხოლოდ ერთი X ქრომოსომა აქვთ, X-შეჭიდული დაავადებების რეცესიული

ქალებს კი – ორი, X-შეჭიდული ლოკუსის მუტანტურ ალელებთან და დომინანტური მემკვიდრეობა
მიმართებაში მამაკაცებში შესაძლებელია ორგვარი გენოტიპის,
ქალებში კი – ოთხი სახის გენოტიპის არსებობა. მამაკაცები როგორც ამ თავის დასაწყისში უკვე აღვნიშნეთ, აუტოსომური
ჰემიზიგოტურები არიან X-შეჭიდული მუტანტური ალელის დაავადებებისგან განსხვავებით ტერმინებს დომინანტური
მიხედვით, ქალები კი შეიძლება ჰომოზიგოტურები იყვნენ და რეცესიული სხვაგვარად ვიყენებთ X-შეჭიდულ დაავადებებთან
ველური ტიპის ალელის მიხედვით, ჰომოზიგოტურები – მიმართებით. ეგრეთ წოდებული X-შეჭიდული დომინანტური
მუტანტური ალელის მიხედვით, კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტები და რეცესიული მემკვიდრეობის ტიპების ერთმანეთისგან
ორი სხვადასხვა მუტანტური ალელის მიხედვით ან მუტა- განსხვავება ძირითადად ხდება იმის მიხედვით, თუ როგორ
ნტური ალელის ჰეტეროზიგოტური მატარებლები. მაგალითად, ვლინდება ფენოტიპი ჰეტეროზიგოტ ქალებში. ზოგიერთი
თუ XH არის X-შეჭიდული დაავადების გამომწვევი გენის X-შეჭიდული ფენოტიპი თითქმის ყოველთვის, გარკვეულ
ველური ტიპის ალელი, ხოლო მუტანტური ალელი Xh – დონეზე მაინც, ვლინდება კლინიკურად მატარებელ ქალებში
დაავადების გამომწვევი ალელი, მაშინ მამაკაცებში და ქალებში და, შესაბამისად, მათ დომინანტური ეწოდებათ, მაშინ როცა
მოსალოდნელია შემდეგი გენოტიპები: სხვა ფენოტიპები თითქმის არ ვლინდება მატარებელ ქალებში
და მათ რეცესიული ეწოდებათ. X-შეჭიდული დაავადებების
X-შეჭიდული დაავადების გენოტიპები და ფენოტიპები კლასიფიკაცია დომინანტურად ან რეცესიულად რთულდება
გენოტიპები ფენოტიპები იმ ფაქტით, რომ ერთი და იგივე მუტანტური ალელის მიმართ
მამაკაცები ჰემიზიგოტური XH ჯანმრთელი
ჰემიზიგოტური Xh დაავადებული
X-შეჭიდული რეცესიული მემკვიდრეობა
ქალები ჰომოზიგოტური XH/ XH ჯანმრთელი ქალი
ჰეტეროზიგოტური XH/Xh მატარებელი (შეიძლება იყოს დაავადებული
XH/XH გენოტიპი
ან არ იყოს დაავადებული) მამაკაცი და
ჰომოზიგოტური (კომპაუნდ დაავადებული არამატარებელი
ჰეტეროზიგოტური) Xh/Xh ქალი XH XH დაავადების რისკი
Xh XH/Xh XH/Xh ყველა ქალი მატარებელი (XH/Xh)
Xh/Y გენოტიპი
მამაკაცი
X ქრომოსომის ინაქტივაცია, დოზის

კომპენსაცია და X ქრომოსომასთან
Y XH/Y XH/Y ყველა მამაკაცი ჯანმრთელი
შეჭიდული გენების ექსპრესია (XH/Y)
როგორც უკვე მე-3 და მე-6 თავებში, აღვნიშნეთ X ქრომოსომის ჯანმრთელი
ქალი
ინაქტივაცია ნორმალური ფიზიოლოგიური პროცესია, XH/Xh გენოტიპი
მამაკაცი და
რომლის დროსაც ქალების ერთ-ერთ X ქრომოსომაზე მდებარე გამეტები
მატარებელი
გენების უმეტესობა ინაქტივაციას განიცდის სომატურ ქალი XH Xh დაავადების რისკი
უჯრედებში, მაგრამ არა მამაკაცების ერთადერთ X ქრომოსომაზე XH XH/XH XH/Xh 1/4 არამატარებელი ქალი (XH/XH)
XH/Y გენოტიპი
მდებარე გენები, რის შედეგადაც უმეტესი X-შეჭიდული 1/4 მატარებელი ქალი (XH/Xh)
გენების ექსპრესია ორივე სქესში თანაბარია. დიდია X

1/4 ჯანმრთელი მამაკაცი (XH/Y)
ქრომოსომის ინაქტივაციის კლინიკური მნიშვნელობა X-შეჭი- Y XH/Y Xh/Y 1/4 დაავადებული მამაკაცი (Xh/Y)
დულ დაავადებებთან მიმართებაში. სწორედ ამ მოვლენით
აიხსნება ის ფაქტი, რომ ქალებს აქვთ უჯრედების ორი ხაზი,
ველური ტიპის ალელი X-შეჭიდული ჰემოფილიის ლოკუსში აღნიშნულია XH, ხოლო
რომლებიც X-შეჭიდულ გენებს ექსპრესირებენ ერთი ან მეორე მუტანტური ალელი აღნიშნულია, როგორც Xh.
X ქრომოსომიდან (იხ. სურ. 3-13 და მე-6 თავი). ამრიგად,
უჯრედების ეს ორი პოპულაცია გენეტიკურად იდენტური,
მაგრამ ფუნქციურად განსხვავებულია და ზოგიერთი დაავა- I
დების დროს ქალებში უჯრედთა ორივე პოპულაციის დეტექ-
ცია ადვილად შეიძლება. მაგალითად, დიუშენის კუნთოვანი
დისტროფიის (შემთხვევა 14) დროს დაავადების მატარებელი II
ქალები ტიპურ მოზაიციზმს ავლენენ დისტროფინის იმუნო-
შეღებვის მიმართ (სურ. 7-11). X ქრომოსომის შემთხვევითი
ინაქტივაციის ბუნებიდან გამომდინარე, X-შეჭიდული III
დაავადების განმსაზღვრელი გენის მიხედვით ორ ჰეტეროზიგოტ
ქალს შეიძლება ჰქონდეს ძლიერ განსხვავებული კლინიკური
გამოვლინება, ვინაიდან მათ შესაბამის ქსოვილებში IV 3 2 5 3
განსხვავებულია იმ უჯრედების რაოდენობა, რომლებიც
შეიცავენ მუტანტურ ალელებს აქტიურ X-ზე (მანიფესტი- სურ. 7-12 საგვარტომო ნუსხა, სადაც ნაჩვენებია X-შეჭიდული
რებული ჰეტეროზიგოტის შესახებ იხ. ქვემოთ). რეცესიული დაავადება, ჰემოფილია A, რომელიც დაავადებული
მამაკაციდან ქალების მეშვეობით გადაეცემა მამრობითი სქესის შვილიშვილს
და შვილთაშვილს.
ჰეტეროზიგოტ ქალებს შეიძლება გამოუვლინდეთ ან არ ადამიანის სისხლს არა აქვს შედედების უნარი, რადგან ამ
გამოუვლინდეთ დაავადება, რაც დამოკიდებულია X ინაქტივა- დროს არ გამომუშავდება სისხლის შედედების VIII ფაქტორი
ციის შემთხვევით ბუნებაზე და შესაბამის ქსოვილში იმ (შემთხვევა 21). ჰემოფილიის მემკვიდრული ბუნება და მისი
უჯრედების თანაფარდობაზე, რომლებიც შეიცავენ აქტიურ მემკვიდრეობით გადაცემის ტიპიც კი ძველი დროიდან არის
ან ინაქტიურ X ქრომოსომაზე მდებარე მუტანტურ ალელს. ცნობილი. მას “სამეფო ჰემოფილიას” უწოდებდნენ, რადგანაც
X-შეჭიდული დაავადებების თითქმის 1/3 პენეტრანტულია ბრიტანეთის დედოფალ ვიქტორიას შთამომავლობაში (რომე-
ზოგიერთ, მაგრამ არა ყველა ჰეტეროზიგოტ ქალში და, ლიც მატარებელი იყო) დაავადების არაერთი შემთხვევა
X-შეჭიდული რეცესიული მემკვიდრეობის
გამოვლინდა.
მახასიათებლები VIII ფაქტორის ნორმალურ ალელს აღნიშნავენ XH-ით,
ხოლო ჰემოფილია A-ს გამომწვევ მუტანტურ ალელს – Xh-ით.
• ნიშან-თვისების გამოვლენის სიხშირე გაცილებით მაღალია თუ ჰემოფილიით დაავადებული მამაკაცი ჯანმრთელ ქალზე
მამაკაცებში, ვიდრე ქალებში. იქორწინებს, მათ შთამომავლობაში ყველა ვაჟი მამისაგან
• ჰეტეროზიგოტი ქალები, როგორც წესი, დაავადებულები
არ არიან, თუმცა ზოგიერთ მათგანში შესაძლოა დაავადება მიიღებს Y ქრომოსომას, ხოლო დედისაგან – X ქრომოსომას
სხვადასხვა სიმძიმით გამოვლინდეს, რაც X ინაქტივაციის და ჯანმრთელი იქნება; მაგრამ ქალიშვილების გენოტიპში
ხასიათით განისაზღვრება. მამისეული X ქრომოსომა ჰემოფილიის რეცესიულ გენს
• დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენი დაავადებული მამაკაციდან შეიცავს და ამიტომ ყველა გოგონა დაავადების ობლიგატური
ყველა მის ქალიშვილს გადაეცემა. მისი ნებისმიერი ქალიშვილის მატარებელი იქნება. თუ დაავადებული მამაკაცის ქალიშვილი
ვაჟებს დაავადების მემკვიდრეობით მიღების 50%-იანი
რისკი აქვთ. იქორწინებს ნორმალურ მამაკაცზე, ერთნაირი ალბათობით
• მუტანტური ალელი მამისგან პირდაპირ ვაჟიშვილს არასოდეს შეიძლება ოთხნაირი გენოტიპის შთამომავლების მიღება:
გადაეცემა, მაგრამ ის დაავადებული მამაკაცისგან ყველა თუ დაავადებული ბაბუის პირველ თაობაში ჰემოფილია
მის ქალიშვილს გადაეცემა. ფენოტიპურად არ გამოვლინდა, არსებობს 50%-იანი
• მუტანტური ალელი თაობებს შეიძლება გადაეცეს მატარებელი შესაძლებლობა, რომ დაავადება მისი ქალიშვილის რომელიმე
ქალების საშუალებით; ასეთ შემთხვევაში, დაავადებული
მამაკაცები ერთმანეთთან ნათესაურ კავშირში არიან ამ ვაჟში გამოვლინდეს. მიუხედავად ამისა, დაავადება ხელახლა
ქალების საშუალებით. აღარ იჩენს თავს მისი ვაჟიშვილების შთამომავლებში.
• იზოლირებული შემთხვევების მნიშვნელოვანი წილი ახალი მუტანტური ალელის მატარებლის ქალიშვილს აქვს 50%-იანი
მუტაციით არის გამოწვეული. რისკი იმისა, რომ თვითონაც იქნება მუტანტური ალელის
მატარებელი (იხ. სურ. 7-12). შემთხვევით, X-შეჭიდული
რეცესიული ალელი შესაძლოა ქალის ხაზით შთამომავლო-
შესაბამისად, ვერ კლასიფიცირდება დომინანტურ ან რეცესიულ ბით გადაეცეს ქალიშვილებს ისე, რომ იგი არ გამოვლინდეს
ნიშნად. ის დაავადებებიც კი, რომელთა კლასიფიკაცია რამდენიმე თაობაში, სანამ ვაჟიშვილში არ ექსპრესირდება.
ამგვარად არის შესაძლებელი, არასრულ პენეტრანტობას
ამჟღავნებენ, რაც გამოწვეულია არა მემკვიდრეობის ტიპით,
არამედ X ქრომოსომის ინაქტივაციის ხასიათით. ვინაიდან,
X-შეჭიდული დომინანტური მემკვიდრეობა
X-შეჭიდული დაავადების კლინიკური გამოვლინება მკაცრად
ჯანმრთელი ქალი
არ არის დამოკიდებული კონკრეტულ გენზე ან თუნდაც, მამაკაცი და XD/Xd გენოტიპი
კონკრეტულ მუტაციაზე ერთსა და იმავე ლოკუსში, ზოგიერთი დაავადებული გამეტები
გენეტიკოსის მიერ რეკომენდებულია არ გამოვიყენოთ ჰეტეროზიგოტი
ტერმინები რეცესიული და დომინანტური X-შეჭიდულ ქალი XD Xd დაავადების რისკი
დაავადებებთან მიმართებით. ასეა თუ ისე, ეს ტერმინები Xd XD/Xd Xd/Xd 1/4 დაავადებული ქალი (XD/Xd)
ფართოდ გამოიყენება X-შეჭიდული დაავადებების მიმართ 1/4 ჯანმრთელი ქალი (Xd/Xd)
Xd/Y გენოტიპი
და ამ წესიდან არც ჩვენ გადავუხვევთ – განვაგრძობთ მათ

გამოყენებას პენეტრანტობისა და ექსპრესიულობის მნიშვნე- Y XD/Y Xd/Y 1/4 დაავადებული მამაკაცი

ლობის გათვალისწინებით X-შეჭიდული დაავადებების (XD/Y)
1/4 ჯანმრთელი მამაკაცი
მატარებელ ქალებში.
(Xd/Y)
ქალი
XD/Xd გენოტიპი
მამაკაცი და
არამატარებელი
X-შეჭიდული რეცესიული მემკვიდრეობა ქალი Xd Xd დაავადების რისკი
X-ქრომოსომასთან შეჭიდული რეცესიული ფენოტიპების XD XD/Xd XD/Xd ყველა ქალი დაავადებულია

XD/Y გენოტიპი
მემკვიდრეობის სურათი ადვილად ამოსაცნობია (იხ. სურ. (XD/Xd)

7-12 და ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). X-შეჭიდული მუტაცია

ფენოტიპურად გამოვლინდება ყველა მამაკაცში, რომელსაც Y Xd/Y Xd/Y
ყველა მამაკაცი ჯანმრთელია
მიღებული აქვს ეს მუტაცია და, შესაბამისად, X-შეჭიდული (Xd/Y)
დაავადებები ძირითადად მამაკაცებში ვლინდება. ჰიპოფოსფატური რაქიტის ლოკუსზე ველური ტიპის ალელი აღნიშნულია Xd-ით,
ჰემოფილია A X ქრომოსომასთან შეჭიდული დაავადების ხოლო მუტანტური ალელი _ XD-ით.
კლასიკური მაგალითია, რომლის დროსაც დაავადებული
I I
II II
III III
სურ. 7-14 საგვარტომო ნუსხა, სადაც ნაჩვენებია X-შეჭიდული

დომინანტური დარღვევა, რომელიც განვითარების პრენატალურ
IV
პერიოდში ვაჟებში ლეტალურია.
სურ. 7-13 საგვარტომო ნუსხა, რომელიც ასახავს X-შეჭიდულ დომინანტურ
მემკვიდრეობას. როგორც მე-3 თავში უკვე აღვნიშნეთ, იმის ალბათობა, თუ
X-შეჭიდული რეცესიული დაავადების რომელი X ქრომოსომის ინაქტივაცია მოხდება, შემთხვევითია
გამოვლენა ქალებში და ეს ქალის ემბრიონული განვითარების ადრეულ ეტაპზე
ხდება, როდესაც ემბრიონში უჯრედების რაოდენობა შედარებით
მიუხედავად იმისა, რომ, როგორც წესი, X-შეჭიდული დაავა- მცირეა. თუმცა მხოლოდ შემთხვევის წყალობით, მატარებელი
დებები ძირითადად მამაკაცებში ვლინდება, ორი გარემოების ქალების სხვადასხვა ქსოვილში უჯრედების რაოდენობა,
დროს ისინი შეიძლება ქალებშიც შეგვხვდეს. პირველ რომლებიც შეიცავენ მუტანტური ალელის მატარებელ აქტიურ
შემთხვევაში, ასეთი ქალი შეიძლება იყოს ჰომოზიგოტი ან ინაქტიურ X ქრომოსომას, შეიძლება არ იყოს 50% და
მოცემული ალელის მიმართ, თუმცა X-შეჭიდული დაავადების ასეთ შემთხვევაში ადგილი აქვს არაბალანსირებულ ანუ
უმეტესობა იმდენად იშვიათია, რომ ასეთი სცენარის წარმოდგენა “ასიმეტრიულ” X-ინაქტივაციას (იხ. სურ. 6-13A). თუ
რთულია, თუ არ ვივარაუდებთ, რომ მისი მშობლები ასიმეტრიული ინაქტივაცია არახელსაყრელია (ე. ი. პაციენტის
ახლონათესაურ ქორწინებაში იმყოფებიან. თუმცა არსებობს ქსოვილებში აქტიური X ქრომოსომების უმეტესობა შეიცავს
რამდენიმე X-შეჭიდული მდგომარეობა, როგორიცაა, მაგალითად, მუტაციის მატარებელ ალელს), მატარებელ ქალს შესაძლოა
X-შეჭიდული ფერების განურჩევლობა, როდესაც დაავა- ჰქონდეს X-შეჭიდული დაავადების ნიშნები და სიმპტომები.
დებულ მამაკაცს და მატარებელ ქალს შეიძლება გაუჩნდეთ შესაძლოა მოხდეს ისე, რომ ასიმეტრიული ინაქტივაცია
დაავადებული ქალიშვილი. ხელსაყრელი აღმოჩნდეს; ამ დროს ქსოვილების უმეტესობა
ან ყველა ქსოვილი შეიცავს მუტანტური ალელის შემცველ
X-შეჭიდული დომინანტური მემკვიდრეობის
მახასიათებლები ინაქტივირებულ X ქრომოსომას. ასეთი ასიმეტრიული
ინაქტივაცია შეიძლება მოხდეს შემთხვევითად, როგორც
• დაავადებულ მამაკაცს, რომელიც დაქორწინებულია ახლახან ვნახეთ (თუმცა საპირისპირო მიმართულებით).
ნორმალურ ქალზე, არ ჰყავს დაავადებული ვაჟები და თუმცა არსებობს გარკვეული X-შეჭიდული მდგომარეობები,
ჯანმრთელი ქალიშვილები.
• მატარებელი ქალის შთამომავლებს (როგორც ქალიშვილებს, როდესაც განვითარების ადრეულ ეტაპზე მუტანტური ალელის
ისე ვაჟებს) აქვთ ფენოტიპის მემკვიდრეობით მიღების მატარებელი აქტიური X ქრომოსომის შემცველი უჯრედები
50%-იანი რისკი. საგვარტომო ნუსხა აუტოსომური-დომინანტური ვერ გადარჩებიან ან ვერ მრავლდებიან; ასეთ შემთხვევაში
მემკვიდრეობის სურათს ემსგავსება. აქტიური და ინაქტიურ X ქრომოსომების შემცველი უჯრედების
• დაავადებული ქალები დაახლოებით ორჯერ უფრო ხშირად რაოდენობა უფრო მეტად დაუბალანსებელია და შესაბამისად
გვხვდება, ვიდრე დაავადებული მამაკაცები, თუმცა ქალებში
ფენოტიპი შედარებით სუსტად (თუმცა ვარიაბელურად) უჯრედების უმეტესობა შეიცავს აქტიურ X ქრომოსომას
გამოვლინდება. ნორმალური ალელით. მაგალითად, მაღალი დონის ასიმეტრიული
• X-შეჭიდული დომინანტური დაავადებების ერთი მაგალითია ინაქტივაცია ნანახია თითქმის ყველა ქალში, რომლებიც
ჰიპოფოსფატემიური რაქიტი (ეს დაავადება ასევე ცნობილია, განსაზღვრული X-შეჭიდული იმუნოდეფიციტური
როგორც D ვიტამინის მიმართ რეზისტენტული რაქიტი), დაავადების გამომწვევი ალელების მატარებლები არიან; ამ
რომლის დროს თირკმლის მილაკების მიერ გაფილტრული
ფოსფატების რეაბსორბციის უნარი დარღვეულია. ეს დროს მხოლოდ ის წინამორბედი უჯრედები წარმოქმნიან
დაავადება შეესაბამება X-შეჭიდულ დომინანტურ მემკვი- იმუნური სისტემის გარკვეული ხაზის უჯრედებს, რომლებიც
დრეობას, რადგან იგი ვლინდება ორივე სქესის წარმო- შეიცავენ აქტიურ X ქრომოსომას ნორმალური ალელით.
მადგენლებში, თუმცა ჰეტეროზიგოტ ქალებში სისხლის
შრატში ფოსფატების შემცველობა ნაკლებადაა შემცირებული X-შეჭიდული დომინანტური მემკვიდრეობა
და რაქიტიც ნაკლებადაა გამოხატული, ვიდრე დაავადებულ
მამაკაცებში.
როგორც ზემოთ განვიხილეთ, X-შეჭიდული ფენოტიპი
დომინანტურია, თუ ის ყოველთვის ექსპრესირდება ჰეტერო-
უფრო ხშირად, დაავადებული ქალი არის რეცესიული ზიგოტურ მდგომარეობაში. X-შეჭიდული დომინანტური
X-შეჭიდული ალელის მატარებელი, რომელსაც გამოხატული მემკვიდრეობის აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეო-
აქვს დაავადების ნიშნები და მათ მანიფესტირებულ ბისაგან მთავარი განმასხვავებელი ნიშანია მამაკაციდან
ჰეტეროზიგოტებს უწოდებენ. იქნება თუ არა მატარებელი მამაკაცზე ნიშნის გადაცემის შემთხვევათა სრული არარსებობა,
ქალი მანიფესტირებული ჰეტეროზიგოტი, დამოკიდებულია რაც იმითაა გამოწვეული, რომ მამები ვაჟებს მხოლოდ
X ინაქტივაციის რიგ თავისებურებებზე. პირველ ყოვლისა, Yქრომოსომას გადასცემენ.
1 2
I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
II
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
III
სურ. 7-15 საგვარტომო ნუსხა, რომელზეც ნაჩვენებია მდედრობითი სქესის ეპილეფსიისა და გონებრივი
უნარშეზღუდულობის ოჯახური შემთხვევა. საგვარტომო ნუსხა ასახავს X-შეჭიდულ დომინანტურ
მემკვიდრეობას, რომელიც არ ვლინდება ჰემიზიგოტ მამაკაცებში გენის, პროტოკადჰერინ19-ის ნაადრევი
სტოპ-კოდონის წარმოქმნით განპირობებული მუტაციის დროს.
ამრიგად, სრული პენეტრანტობის მქონე X-შეჭიდული I
დომინანტური მემკვიდრეობის საგვარტომო ნუსხის ნიშანია
ის, რომ დაავადებული მამის ყველა ქალიშვილი დაავადებულია,
ხოლო არც ერთი ვაჟიშვილი დაავადებული არ არის (სურ. II
7-14). თუ დაავადებული მამის რომელიმე ქალიშვილი
ჯანმრთელია, ხოლო ვაჟი – დაავადებული, ეს იმას ნიშნავს,
რომ საქმე გვაქვს აუტოსომურ და არა X ქრომოსომასთან III
შეჭიდულ დომინანტურ მემკვიდრეობასთან. ქალებში ამგვარი
მემკვიდრეობის ტიპი არ განსხვავდება აუტოსომურ-დომინანტური
მემკვიდრეობის ტიპისგან, რადგან ქალებს გააჩნიათ როგორც IV
წყვილი X ქრომოსომა, ისე წყვილი აუტოსომები; ასე რომ, სურ. 7-16 საგვარტომო ნუსხა, სადაც ნაჩვენებია X და Y ქრომოსომებში
დაავადებული ქალის ნებისმიერ შვილს, განურჩევლად სქესისა, ლოკალიზებული ფსევდოაუტოსომური SHOX გენის მუტაციით განპი-
აქვს ნიშან-თვისების მემკვიდრეობით მიღების 50%-იანი რობებული დისქონდროსტეოზის მემკვიდრეობა. ისრით მითითებულია
რისკი. X-შეჭიდული დომინანტური დაავადების მქონე მრავალი ვაჟი, რომელმაც ეს დაავადება მამის Y ქრომოსომიდან მიიღო, მამას
ოჯახის შესწავლის შედეგად გამოვლინდა, რომ დაავადება კი, თავის მხრივ, ეს დაავადება მიღებული ჰქონდა დედისეული X ქრომო-
სომიდან. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ჰეტეროზიგოტ ქალებში უფრო ნაკლები სიმძიმით ვლინდება,
რადგან მათი უჯრედების ნაწილში მუტანტური ალელი
ლოკალიზებულია ინაქტივირებულ X ქრომოსომაზე. ამრიგად, რომ დაავადების მექანიზმი ასახავს რიგი გენების რეგულაციის
უმეტესი აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების მსგავსად, დარღვევებს განვითარებად თავის ტვინში; მამრობითი სქესის
X-შეჭიდული დომინანტური დაავადებების უმეტესობაც ლეტალობის მიზეზი უცნობია, თუმცა როგორც ჩანს, ემბრიონის
არასრულად დომინანტურია (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). ადრეული განვითარების სტადიაზე აუცილებელია X ქრო-
მოსომაზე მდებარე MECP2 გენის თუნდაც ერთი ფუნქციური
ასლის არსებობა, რომელიც მუტანტურია ამ სინდრომის
X-შეჭიდული დომინანტური დარღვევები დროს.
მამაკაცების ლეტალობით
X-შეჭიდული დომინანტური დარღვევები,
მიუხედავად იმისა, რომ, როგორც წესი, X-შეჭიდული დარ- რომლებიც არ ვლინდება მამაკაცებში
ღვევები მხოლოდ მამაკაცებში ვლინდება, რამდენიმე იშვიათი
X-შეჭიდული დეფექტი ყოველთვის ან თითქმის ყოველთვის არსებობს სხვა დარღვევები, რომლებიც მხოლოდ მატარებელ
ქალებში გამოვლინდება. ასეთი X-შეჭიდული დომინანტური ქალებში ვლინდება, რადგან ჰემიზიგოტურ მამაკაცებში
დარღვევები ლეტალურია მამაკაცებში მათ დაბადებამდე მუტაციის ეფექტი არ იჩენს თავს. ერთ-ერთი ასეთი დარ-
(სურ. 7-14). ასეთი დომინანტური მდგომარეობების საგვარ- ღვევაა X-შეჭიდული ეპილეფსია და გონებრივი
ტომო ნუსხაზე ჩანს, რომ დაავადება გადაეცემა დაავადებული უნარშეზღუდულობა, რომელიც მხოლოდ ქალებში ვლინდება.
ქალებისგან, რომელთაც თანაბარი პროპორციით ჰყავთ დაავადებული გოგონები დაბადებისას ასიმპტომურები
დაავადებული ქალიშვილები, ჯანმრთელი ქალიშვილები და არიან და ნორმალურად ვითარდებიან, თუმცა დაახლოებით
ჯანმრთელი ვაჟები (1 : 1 : 1) და არ ჰყავთ დაავადებული ორი წლის ასაკში, უვითარდებათ გულყრები, რის შემდეგაც
ვაჟები. განვითარება რეგრესირებს. დაავადებული გოგონების
რეტის სინდრომი (შემთხვევა 40) მძიმე დაავადებაა, უმეტესობას აღენიშნება განვითარების საშუალო ან მძიმე
რომელიც თითქმის ყოველთვის ქალებში გვხვდება და ხარისხის შეფერხება. ამის საპირისპიროდ, იგივე ოჯახის
აკმაყოფილებს X-შეჭიდული დომინანტური დაავადებისათვის ჰემიზიგოტური მამაკაცები აბსოლუტურად ჯანმრთელები
დამახასიათებელ ყველა კრიტერიუმს; როგორც წესი, იგი არიან (სურ. 7-15). დაავადება გამოწვეულია ფუნქციის
ლეტალურია ჰემიზიგოტურ მამაკაცებში. სინდრომს დაავადებულ დაკარგვის მუტაციით X ქრომოსომაზე მდებარე გენ
გოგონებში ახასიათებს ნორმალური ზრდა და განვითარება პროტოკადჰერინ19 -ში, რომელიც ცენტრალური ნერვული
პრე- და პოსტნატალურ პერიოდში, რასაც თან სდევს სისტემის ნეირონებში ექსპრესირებად უჯრედის ზედაპირის
ნევროლოგიური სიმპტომების სწრაფი განვითარება. ფიქრობენ, მოლეკულას კოდირებს.
მუტაცია
სურ. 7-17 ჩასახვის შემდგომ მომხდარი მუტაციის

სქემატური გამოსახულება უჯრედების მიტოზური
დაყოფის დროს. ამგვარი მუტაციები იწვევს
მუტაციის მატარებელი უჯრედების გარკვეული
პროპორციით ჩამოყალიბებას – სომატური ან
ჩანასახოვანი უჯრედების მოზაიციზმს, რაც
დამოკიდებულია იმაზე, ემბრიოგენეზის ან
პოსტნატალური განვითარების რომელ სტადიაზე
მუტაციის მატარებელი უჯრედები მოხდა მუტაცია.
ასეთი უჩვეულო მემკვიდრეობის ტიპი ბოლომდე ნათელი 0.70-ის ტოლია. შემგუებლობის მაჩვენებელი შეიძლება ასევე
არ არის. სავარაუდოდ, ეპილეფსია გოგონებს იმიტომ ემართებათ, გაიზარდოს დაავადების მკურნალობაში მიღწეული წარ-
რომ ისინი მოზაიკურები არიან პროტოკადჰერინი 19-ის მატებების გამო.
ექსპრესიის მიმართ, რაც თავის ტვინში X ქრომოსომის როდესაც შემგუებლობა კლებულობს, მუტანტური
შემთხვევითი ინაქტივაციით არის გამოწვეული, ეს კი ხელს ალელები, რომელთაც ეს მამაკაცები ატარებენ, პოპულაციიდან
უშლის უჯრედის ზედაპირული ცილის მქონე და არმქონე იკარგება. თუმცა, აუტოსომურ-დომინანტური დარღვე-
ნეირონების ჯგუფებს შორის ნორმალურ კომუნიკაციას. ვებისაგან განსხვავებით, შემცირებული შემგუებლობის მქონე
მამაკაცებში არც ერთ ნეირონს არ გააჩნია უჯრედის ზედა- X-შეჭიდული მუტანტური ალელები შეიძლება ნაწილობრივ
პირული ცილა, თუმცა ამ შემთხვევაში უჯრედებს შორის ან სრულად იყოს დაცული სელექციისგან, როდესაც მათი
კავშირი არ არის დარღვეული, რაც, სავარაუდოდ, სხვა, მატარებლები ქალები არიან. ასე რომ, ნულოვანი შემ-
პროტოკადჰერინი19-ის მაკომპენსირებელი მექანიზმით არის გუებლობის მქონე X-შეჭიდული დარღვევების დროსაც კი,
განპირობებული. ახალი შემთხვევების ნახევარზე ნაკლები ახალი მუტაციებით
იქნება განპირობებული. მაშინ, დაავადების საერთო
რაოდენობა განპირობებული იქნება როგორც მატარებელი
ურთიერთკავშირი ახალ მუტაციასა და დედიდან გადაცემის გზით, ისე შესაბამისი ლოკუსის ახალი
შემგუებლობას შორის X-შეჭიდული მუტაციებით. ახალ მუტაციასა და სელექციას შორის
დარღვევების დროს წონასწორობის საკითხებს უფრო სრულად მე-9 თავში
განვიხილავთ.
ისევე, როგორც აუტოსომურ-დომინანტური დარღვევების
დროს, მრავალი X-შეჭიდული დომინანტური დარღვევის ფსევდოაუტოსომური მემკვიდრეობა
იზოლირებული შემთხვევა ახალი მუტაციის შედეგია. მამაკაცებში
X ქრომოსომასთან შეჭიდული დაავადებები სელექციას როგორც მე-2 თავში ვნახეთ, მეიოზური რეკომბინაცია
ექვემდებარება, რომელიც ზოგიერთი დარღვევისთვის შეიძლება X-შეჭიდულ ლოკუსებს შორის მხოლოდ ორ ჰომოლოგიურ
იყოს სრული, ზოგისთვის _ ნაწილობრივი, სხვებისთვის კი X ქრომოსომას შორის ხდება და, შესაბამისად, მხოლოდ
საერთოდ არ იყოს გამოხატული, რაც გენოტიპის შემგუებლობაზეა ქალებს ახასიათებს. X-შეჭიდული ლოკუსები არ მონაწილეობენ
დამოკიდებული. მამაკაცები, რომლებიც ისეთი X-შეჭიდული მეიოზურ რეკომბინაციაში მამაკაცებში, რომელთაც მხოლოდ
დაავადების გამომწვევი მუტანტური ალელის მატარებლები ერთი X ქრომოსომა აქვთ. თუმცა X და Y ქრომოსომების
არიან, როგორიცაა დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია გრძელი (q) და მოკლე (p) მხრების ბოლოებთან მომიჯნავე
(შემთხვევა 14), ახალგაზრდა მამაკაცებში იწვევს კუნთების ლოკუსების მცირე რაოდენობა მდებარეობს, რომლებიც
სისუსტეს და არა აქვთ გამრავლების უნარი. ამჟამად ჰომოლოგიურია X და Y ქრომოსომებს შორის და მამაკაცის
დაავადებული ბიჭების შემგუებლობა ნულს უდრის, თუმცა მეიოზის დროს რეკომბინაციას განიცდიან. შედეგად,
მიმდინარე კვლევებში მიღწეული წარმატებების წყალობით, სპერმატოგენეზის დროს X ქრომოსომაზე მდებარე ერთ-ერთი
რომლებიც მიმართულია დაავადებული ბიჭების მკურნალობისაკენ, ასეთი ლოკუსის მუტანტური ალელი შეიძლება გადავიდეს
მდგომარეობა შეიძლება შეიცვალოს (იხ. მე-12 თავი). ამისგან Y ქრომოსომაზე და ადგილი ჰქონდეს დაავადების მამაკაციდან
განსხვავებით, ჰემოფილიის (შემთხვევა 21) მქონე პაციენტების მამაკაცზე გადაცემას, რაც დამახასიათებელია აუტოსომური
შემგუებლობა ასევე დაქვეითებულია, თუმცა მდგომარეობა მემკვიდრეობისათვის. რადგანაც ეს განსაკუთრებული ლოკუსები
გენეტიკურად ლეტალური არ არის. დაავადებული მამაკაცების X და Y ქრომოსომებზე მდებარეობს და ახასიათებთ აუტოსომური
მხოლოდ 70%-ს შეუძლიათ ისეთივე რაოდენობით შვილების მემკვიდრეობა, მაგრამ არ მდებარეობს აუტოსომებზე, მათ
ყოლა, როგორიც ჯანმრთელ მამაკაცებს, რაც იმას ნიშნავს, მოიხსენიებენ როგორც ფსევდოაუტოსომურ ლოკუსებს,
რომ დაავადებულ მამაკაცთათვის შემგუებლობა დაახლოებით
მუტაცია არ არის მუტაცია არ არის
FBN1 მუტაცია DMD მუტაცია

A Arg1137Pro B Ala68Asp
სურ. 7-18 საგვარტომოებზე წარმოდგენილია სიბსები, რომელთაც აქვთ აუტოსომურ-დომინანტური
დაავადება მარფანის სინდრომი (ოჯახი A) და X-შეჭიდული დაავადება ბეკერის კუნთოვანი
დისტროფია (ოჯახი B). A ოჯახში დაავადებულ და-ძმას ერთი და იგივე წერტილოვანი მუტაცია აქვს,
რომელიც მათ მამისგან მიიღეს; მამა ჯანმრთელია და მას სომატური უჯრედებიდან აღებულ დნმ-ში
მუტაცია არ აღენიშნება. სავარაუდოდ, მისი გერმინაციული უჯრედები მოზაიკური უნდა იყოს FBN1
მუტაციის მიმართ. B ოჯახში დაავადებულ ბავშვებს ერთი და იგივე წერტილოვანი მუტაცია აქვთ, რომელიც
მათ დედისგან მიიღეს; დედა ჯანმრთელია და მას სომატური უჯრედებიდან აღებულ დნმ-ში მუტაცია არ
აღენიშნება. სავარაუდოდ, მისი გერმინაციული უჯრედები მოზაიკური უნდა იყოს DMD მუტაციის მიმართ.
ხოლო X და Y ქრომოსომების იმ უბნებს, სადაც ეს გენები მოზაიკური ორსულობის დროს შეიძლება მოიცავდეს: მხოლოდ
მდებარეობენ, ფსევდოაუტოსომური უბნები ეწოდებათ. ექსტრაემბრიონულ ქსოვილებს და არ მოიცავდეს ემბრიონის
ფსევდოაუტოსომური ლოკუსის მუტაციით გამოწვეული ქსოვილებს (შეზღუდული პლაცენტური მოზაიციზმი;
დაავადების მაგალითია დისქონდროსტეოზი, რომელიც იხ. მე-17 თავი), მხოლოდ ემბრიონის ქსოვილებს, მაგრამ არ
დომინანტური მემკვიდრეობის მქონე ჩონჩხის დისპლაზიას მოიცავდეს გამეტებს (წმინდა სომატური მოზაიციზმი),
წარმოადგენს; მისთვის დამახასიათებელია არაპროპო- მოიცავდეს მხოლოდ სასქესო უჯრედების ხაზს და არ
რციულად მოკლე ტანი და წინამხრების დეფორმაცია. დაავადება მოიცავდეს სხვას (წმინდა გერმინაციული მოზაიციზმი)
უფრო ხშირად გვხვდება ქალებში, ვიდრე მამაკაცებში და ან მოიცავდეს როგორც სომატურ, ისე გერმინაციულ უჯრედულ
ამიტომ ვარაუდობდნენ, რომ ის X-შეჭიდული დომინანტური ხაზებს; ეს ყოველივე დამოკიდებულია იმაზე, თუ ემბრიო-
მემკვიდრეობის ტიპს განეკუთვნება; თუმცა დაავადების გენეზის რომელ ეტაპზე წარმოიშვა მუტაცია, შიდა უჯრე-
მამაკაციდან ვაჟიშვილზე გადაცემის შემთხვევების არსებობამ დული მასის, გერმინაციული უჯრედების და სომატური
გამორიცხა მკაცრად X-შეჭიდული მემკვიდრეობის შესა- უჯრედების ერთმანეთისგან გამიჯვნამდე თუ გამიჯვნის
ძლებლობა (სურ. 7-16). აღმოჩნდა, რომ დარღვევას იწვევს შემდეგ (იხ. მე-17 თავი). რადგან მეიოზამდე ქალის გერმი-
SHOX გენის მუტაციები, რომელიც Xp და Yp ფსევდოაუტოსომურ ნაციული უჯრედები განიცდიან დაახლოებით 30 მიტოზურ
უბნებში მდებარეობს. გაყოფას, ხოლო მამაკაცის გერმინაციული უჯრედები –
რამდენიმე ასეულს (იხ. მე-2 თავი), ალბათობა იმისა, რომ
მოზაიციზმი მუტაცია მოხდეს მხოლოდ გერმინაციულ უჯრედებში მათი
სომატური უჯრედებიდან გამიჯვნის შემდეგ, უფრო მაღალია,
არასწორი იქნება თუ დავუშვებთ, რომ ორგანიზმის ყველა რაც გამოიწვევს წმინდა გონადურ მოზაიციზმს.
უჯრედი ფუნქციური თვალსაზრისით ზუსტად ერთნაირ გენურ იმის განსაზღვრა, მოიცავს თუ არა მოზაიციზმი მხოლოდ
და ქრომოსომულ ნაკრებს შეიცავს. სინამდვილეში ყველაფერი გერმინაციულ უჯრედებს ან მხოლოდ სომატურ უჯრედებს,
ასე მარტივად არ არის. მოზაიციზმი განისაზღვრება როგორც, შეიძლება რთული იყოს, რადგან მუტაციის არარსებობა
სულ მცირე, ორი უჯრედული ხაზის არსებობა ინდივიდში იოლად მოსაპოვებელი ქსოვილების უჯრედებში (მაგ.,
ან ქსოვილში, რომლებიც გენეტიკურად განსხვავდებიან პერიფერიული სისხლის ლიმფოციტები, კანის ან ბუკალური
ერთმანეთისაგან, მაგრამ აქვთ საერთო წარმომავლობა – უჯრედები) არ გამორიცხავს მუტაციის არსებობას სხვა
ვითარდებიან ერთი ზიგოტიდან. მუტაციები, რომლებიც ქსოვილებში, გერმინაციული უჯრედების ჩათვლით.
ჩასახვის შემდეგ ჩნდება ერთ უჯრედში განვითარების
პრენატალურ ან პოსტნატალურ სტადიაზე, დასაბამს აძლევს
თავდაპირველი ზიგოტისაგან განსხვავებულ უჯრედების
სეგმენტური მოზაიციზმი
კლონებს, რადგან, დნმ-ის რეპლიკაციის ბუნებიდან გამომდინარე, მუტაცია, რომელსაც გავლენა აქვს მორფოგენეზზე და ხდება
მუტაცია შენარჩუნდება მოცემული უჯრედიდან წარმოქმნილ ემბრიონული განვითარების დროს, შეიძლება გამოვლინდეს
ყველა კლონურ უჯრედში (სურ. 7-17). ქრომოსომების როგორც სეგმენტური ანომალია, რაც იმაზეა დამოკიდებული,
სტრუქტურული ან რაოდენობრივი ცვლილებებით გამოწვეული თუ რა ეტაპზე მოხდა მუტაცია და რომელ სომატურ უჯრედულ
მოზაიციზმი კლინიკურად მნიშვნელოვანი მოვლენაა (იხ. თავი ხაზს მოიცავს. მაგალითად, პირველი ტიპის ნეიროფიბრომატოზი
5 და 17), ხოლო სომატური მუტაცია სიმსივნეთა უმეტესობის (NF1) (შემთხვევა 34) შეიძლება სეგმენტური იყოს და ამ
გამომწვევ მიზეზს წარმოადგენს (იხ. მე-15 თავი). დროს ორგანიზმის მხოლოდ გარკვეული უჯრედები იქნებიან
მოზაიციზმი შეიძლება ახასიათებდეს განვითარებადი მუტაციის მატარებელი. სეგმენტური NF1 გამოწვეულია
ემბრიონის ნებისმიერ უჯრედს ან ქსოვილს და იგი შეიძლება სომატური მოზაიციზმით, რომელიც ჩასახვის შემდეგ მოხდა.
მოხდეს განვითარების ნებისმიერ ეტაპზე, ჩასახვიდან მიუხედავად იმისა, რომ ასეთი პაციენტის მშობლები შეიძლება
ზრდასრულობის ასაკამდე. ხშირად მოზაიციზმის მასშტაბის არ იყვნენ დაავადებულები და შვილებზე მუტაციის გადაცემის
დადგენა შეიძლება დიაგნოსტიკური დილემაც კი გახდეს. საშიშროება არ ემუქრებოდეთ, თავად სეგმენტური NF1-ის
მაგალითად, მუტაციის მატარებელი უჯრედების პოპულაცია მოზაიციზმის მქონე პაციენტს შეიძლება გაუჩნდეს დაავადებული
1 2
I
+
1 2 3 4
II
+ + +
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
III
+ + + + + +
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
IV
+ + + + + + + + + +
სურ. 7-19 პირველი ტიპის პარაგანგლიომის სინდრომის მქონე ოჯახის საგვარტომო ნუსხა,
რომელსაც იწვევს SDHD გენის მუტაცია. II-1, II-2, II-4, III-2, III-3, III-9, III-10, IV-6, IV-7, IV-11 და
IV-14 ინდივიდებს მუტაცია მიღებული აქვთ დედებისგან, მაგრამ თავად დაავადებულები არ არიან.
თუმცა, როდესაც ამ ჯგუფში მუტაციას გადასცემენ მამაკაცები, მათი შვილები შეიძლება დაავადებულები
იყვნენ. იმპრინტინგთან ერთად, ჰეტეროზიგოტი მამების შვილებში (III-6, IV-10, IV-17) დაქვეითებული
და ასაკზე დამოკიდებული პენეტრანტობა აღინიშნება. “+” და “-” სიმბოლოები ამ ოჯახში SDHD მუტაციის
არსებობაზე ან არარსებობაზე მიუთითებს.
შვილი, რომელსაც ექნება NF1-ისათვის დამახასიათებელი თავდაპირველად თითქმის არ ექცეოდა ყურადღება იმ

ტიპური ფენოტიპი და ამ შემთხვევაში იგი არ იქნება სეგმენ- გარემოებას, ახდენდა თუ არა მშობლის სქესი რაიმე გავლენას
ტური. პაციენტი არის თუ არა დაავადების მემკვიდრეობით მის მიერ გადაცემული გენების ექსპრესიაზე. როგორც მე-6
გადაცემის საფრთხის ქვეშ, დამოკიდებული იქნება იმაზე, თავში განვიხილეთ, უკვე ცნობილია, რომ ზოგიერთი გენე-
თუ როდის მოხდა მუტაცია _ გერმინაციული უჯრედების ტიკური დაავადების დროს მშობლის სქესი გენის ექსპრესიის
ხაზის და მუტაციის მატარებელი სომატური უჯრედების განმსაზღვრელი ფაქტორია. ამის დადასტურებაა ის ფაქტი,
ხაზის ერთმანეთისგან გამიჯვნამდე თუ გამიჯვნის შემდეგ. რომ ზოგიერთი გენეტიკური დაავადების დროს, როგორიცაა
პრადერ-ვილის (შემთხვევა 38) და ანგელმანის სინდრომები,
პათოლოგიური ფენოტიპური გამოვლინება დამოკიდებულია
გერმინაციული მოზაიციზმი იმაზე, დედისეული წარმოშობისაა მუტანტური გენი თუ
საგვარტომო ნუსხაში გერმინაციული მოზაიციზმის მქონე მამისეული. ასეთ ფენომენს გენომური იმპრინტინგი ეწოდება.
ჯანმრთელ ინდივიდებს, რომელთაც გენომში დაავადების გენომური იმპრინტინგის დამახასიათებელი თვისებაა ის,
გამომწვევი მუტაცია არა აქვთ (რასაც მათი პერიფერიული რომ ბავშვში დაავადების გამოვლინება დამოკიდებულია იმ
სისხლის ლიმფოციტებიდან, კანის ან ბუკალური უჯრედებიდან მშობლის სქესზე, რომელიც მას მუტანტურ ალელს გადასცემს.
აღებულ დნმ-ის ნიმუშში მუტაციის არარსებობა ადასტურებს), ეს ძირეულად განსხვავდება სქესით შეზღუდული მემკვიდ-
შეიძლება მაინც გაუჩნდეს რამდენიმე დაავადებული შვილი, რეობისაგან (რომელიც ამ თავის დასაწყისში აღვწერეთ),
რომელთაც მუტაცია მშობლისგან აქვთ მიღებული (სურ. როდესაც დაავადების გამოვლენა დამოკიდებულია ბავშვის
7-18). ამიტომ გენეტიკოსებმა და გენეტიკოს-კონსულტანტებმა სქესზე, რომელიც ანომალიას მემკვიდრეობით იღებს.
უნდა გაითვალისწინონ, რომ მშობლების გენეტიკური იმპრინტინგს შეუძლია ძლიერ შეცვალოს მემკვიდრეობის
ტესტირების ნორმალური პასუხი, რომელთაც ჰყავთ აუტოსომურ- სურათი საგვარტომო ნუსხაში და გვაფიქრებინოს, რომ
დომინანტური და X-შეჭიდული ფენოტიპის მქონე ბავშვი, დაავადებას აქვს დომინანტური მემკვიდრეობის ტიპი, როდესაც
შეიძლება არაზუსტი იყოს და ამ შემთხვევაში დაავადება იგი გადაეცემა მხოლოდ ერთი მშობლისგან, მაგრამ არა
შეიძლება გამოწვეული იყოს გერმინაციული მოზაიციზმით. მეორისაგან. მაგალითად, მემკვიდრული პარაგანგლიომები
ასეთი შესაძლებლობის ზეგავლენას რისკის შეფასებაზე მე-16 (PGL) წარმოადგენს აუტოსომურ-დომინანტურ დაავადებათა
თავში განვიხილავთ. ჯგუფს, რომლის დროსაც ავტონომიური ნერვული სისტემის
სიმპათიკურ და პარასიმპათიკურ განგლიებში მრავლობითი
მშობლისეული წარმომავლობის გავლენა სიმსივნეები ვითარდება. პარაგანგლიომით დაავადებულ
პაციენტებს, ასევე, შეიძლება განუვითარდეთ ფეოქრომოციტომის
მემკვიდრეობის ტიპზე
სახელით ცნობილი კატექოლამინ-წარმომქმნელი სიმსივნე,
გენომური იმპრინტინგით განპირობებული რომელიც თირკმელზედა ჯირკვლის ტვინოვან ნაწილში ან
უჩვეულო მემკვიდრეობის მაგალითები ხერხემლის გასწვრივ, სიმპათიკურ განგლიებში ვითარდება.
სურ. 7-19-ზე ნაჩვენებია PGL ოჯახის საგვარტომო ნუსხა.
მენდელის კანონებიდან გამომდინარე, თანაბარია იმის საყურადღებოა, რომ ამ დროს ავადდებიან როგორც ქალები,
ალბათობა, თუ რომელი სქესის შვილს რომელი მშობლისგან ისე მამაკაცები, თუმცა დაავადება თავს იჩენს მხოლოდ მაშინ,
გადაეცემა მემკვიდრეობით აუტოსომური გენის მუტანტური როდესაც იგი მამისგან გადაეცემა. ჰეტეროზიგოტი მამაკაცი,
ალელი. ამავე კანონების თანახმად, დედას თანაბრად შეუძლია რომელსაც მუტაცია დედისგან აქვს მიღებული, მთელი
გადასცეს მუტანტური X-შეჭიდული გენი ორივე სქესის შვილს. ცხოვრების მანძილზე ჯანმრთელი იქნება, თუმცა მას
შემცირებული პენეტრანტობის
დიაპაზონი 36-39
დაავადების დაწყების ასაკი

ნორმალური დიაპაზონი ≤ 35 სრული პენეტრანტობის დიაპაზონი ≥ 40
80
60
40
20
20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

CAG განმეორებადობის რიცხვი
სურ. 7-20 ჰანტინგტონის დაავადების დაწყების მიახლოებითი ასაკისა და HD გენში ნანახი CAG
განმეორებათა რიცხვის კორელაციის გრაფიკი. უწყვეტი ხაზი მიუთითებს დაავადების დაწყების
საშუალო ასაკს, ხოლო დაჩრდილული არე უჩვენებს დავადების დაწყების ასაკის დიაპაზონს განმეორებათა
სხვადასხვა რიცხვისათვის. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
დინამიკური მუტაციები:
1 2
I არასტაბილური განმეორებადობების
37 ექსპანსიები
1 2 3 4 5 მემკვიდრეობის ყველა ტიპი, რომლებიც ამ თავში განვიხილეთ,
II განპირობებული იყო მუტაციით, რომელიც თაობიდან თაობას
42 70 55 103
სტაბილურად გადაეცემოდა; ამრიგად, ოჯახის ყველა
დაავადებული წევრი იდენტურ მემკვიდრულ მუტაციას
იზიარებდა. ამის საპირისპიროდ, აღმოჩენილ იქნა გენეტიკური
დაავადებების სრულად განსხვავებული კლასი, რომლებიც
25 გამოწვეულია დინამიკური მუტაციებით, ანუ მუტაციებით,
რომლებიც თაობიდან თაობაში იცვლება (იხ. მე-4 თავი). ამ
მდგომარეობებს ახასიათებთ ტანდემურად, ერთმანეთის
მიმდევრობით განლაგებული სამი ან მეტი ნუკლეოტიდისაგან
სურ. 7-21 ჰანტინგტონის დაავადების მქონე ოჯახის საგვარტომო შედგენილი განმეორებადი ერთეულების ექსპანსია დნმ-ის
ნუსხა. ქვემოთ გამოსახულია HD გენში საუზერნ-ბლოთინგის ანალიზი სეგმენტში, დაზიანებული გენის შიგნით. მაგალითად,
CAG განმეორებადობის ექსპანსიისათვის. ნორმალური ალელი შეიცავს
განმეორებადი უბანი ხშირად სამი ნუკლეოტიდისაგან შედგება,
25 CAG განმეორებადობას; I-1 ინდივიდი და აგრეთვე მისი შვილები
II-1, II-2, II-4 და II-5 ჰეტეროზიგოტურები არიან ექსპანსირებული როგორიცაა CAG ან CCG, ხოლო მათი განმეორებადობები
ალელების მიმართ, რომლებიც შეიცავენ CAG განმეორებადობების იქნება CAGCAGCAG CAG ან CCGCCGCCG CCG. ასეთ
განსხვავებულ რაოდენობებს. განმეორებადობების რაოდენობა აღნიშნულია დაავადებებთან ასოცირებულ ყველა გენს ველური ტიპის
ციფრით ყოველი ინდივიდის ქვემოთ. II-2, II-4 და II-5 დაავადებულები ალელები აქვს, რომლებიც პოლიმორფულობით გამოირჩევიან;
არიან; II-1 ინდივიდი 50 წლის არის და იგი არ არის დაავადებული,
ეს იმას ნიშნავს, რომ ნორმალურ პოპულაციაში არსებობს
მაგრამ დაავადება მოგვიანებით განუვითარდება. იხ. წყაროები და
მტკიცებულებები. ვარიაბელური, მაგრამ შედარებით მცირერიცხოვანი განმეორებადი
ერთეულები, როგორც მე-4 თავში ვნახეთ. გენის თაობიდან
თაობაში გადაცემისას განმეორებათა რიცხვი შესაძლოა
50%-იანი ალბათობა აქვს, გადასცეს მუტაცია თავის ნებისმიერ გაიზარდოს ანუ განიცადოს ექსპანსია და მნიშვნელოვნად
შვილს, რომელსაც დაავადების განვითარების მაღალი რისკი გასცდეს ნორმალური პოლიმორფიზმის ფარგლებს, რაც გენის
ექნება. ექსპრესიის და ფუნქციის მოშლას იწვევს. დაავადებების ამ
უჩვეულო ჯგუფის აღმოჩენამ დაამსხვრია ორთოდოქსული
წარმოდგენები გერმინაციული უჯრედების სტაბილურობაზე
და მოამზადა ერთგვარი ბიოლოგიური საფუძველი ოჯახური
გადაცემის თავისებურებისათვის, რასაც ამავე თავში ქვემოთ
განვიხილავთ, და რომელსაც აქამდე რაიმე მექანისტური
ახსნა ვერ მოუძებნეს.
ექსპანსიის სრულ მუტაციაში გადასვლის სიხშირე (%)

100%
100 94%
80
72%
E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B E, E/B 60 58%
40
-5.2 20%
20 14%
56-59 60-69 70-79 80-89 90-99 >100

განმეორებადობათა რაოდენობა პრემუტაციურ ალელში.
სურ. 7-23 FMR1 გენში პრემუტაციის ტრიპლეტური განმეორებადობის
სრულ მუტაციად გარდაქმნის ექსპანსიის სიხშირე ოოგენეზში, როგორც
-2.8 პრემუტაციური ალელის სიგრძის ფუნქცია ჰეტეროზიგოტ მატარებელ
ქალში. მის ვაჟიშვილებზე ფრაგილური X სინდრომის გადაცემის რისკი
ამ სიხშირის დაახლოებით ნახევარია, რადგან ვაჟებისთვის ექსპანსირებული
ალელის მემკვიდრეობით მიღების ალბათობა 50%-ია. მის ქალიშვილებზე
სურ. 7-22 ოჯახის წევრების გამოკვლევის შედეგად მიღებული
ფრაგილური X სინდრომის გადაცემის რისკი კი ამ სიხშირის დაახლოებით
დნმ საუზერნ ბლოტი, რომლიდანაც ჩანს რომ ფრაგილური X
მეოთხედი იქნება, რადგან ქალიშვილების მიერ სრული მუტაციის
სინდრომი ოჯახის წევრებს შორის გადანაწილებულია. ოჯახში,
მიღების ალბათობა არის 50%, ქალებში სრული მუტაციის პენეტრანტობა
რომელიც ნაჩვენებია ზემოთ, დნმ-ის ნიმუშებზე იმოქმედეს ან მხოლოდ
კი დაახლოებით 50%-ია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
EcoRI (E) ენდონუკლეაზით ან EcoRI და BssH2 (B) კომბინაციით; BssH2
წარმოადგენს ენდონუკლეაზას, რომელიც არ ჭრის დნმ-ის ფრაგმენტს,
როდესაც ციტოზინები მის ამოსაცნობ უბანში მეთილირებულია. EcoRI-ით
დახლეჩის დროს წარმოიქმნება განმეორებადობის შემცველი 5.2 კბ პოლიგლუტამინური დარღვევები
სიდიდის ფრაგმენტი, თუმცა ფრაგმენტის სიგრძე პროპორციულად
იზრდება განმეორებადობის ზრდასთან ერთად. EcoRI და BssH2 (E/B) რამდენიმე ნევროლოგიური დაავადების საერთო ნიშანს
ერთობლივი კომბინაციით მოქმედების დროს ფრაგმენტის სიგრძე 5.2 წარმოადგენს მუტანტური გენის მიერ კოდირებულ ცილაში
კბ-დან 2.8 კბ-მდე მცირდება, თუ CGG განმეორებადობები მეთი- თანამიმდევრულად განლაგებული გლუტამინის ნაშთების
ლირებული არ არის, როგორც ეს ქალების აქტიურ X ქრომოსომაზე
ხდება, ან თუ განმეორებადობა არ არის სრული მუტაციის დიაპაზონში განსხვავებული რაოდენობის არსებობა, რომელსაც CAG
(>200). BssH2-ს არ შეუძლია გაჭრას ინაქტიურ X ქრომოსომაზე მდებარე ტრინუკლეოტიდი კოდირებს. ეს ეგრეთ წოდებული
5.2 კბ ფრაგმენტი ანდა სრულად ექსპანსირებული FMR1 ალელი. პოლიგლუტამინური დაავადებები გამოწვეულია CAG
დაავადებულ ადამიანს აქვს უფრო დიდი ზომის EcoRI-ით წარმოქმნილი განმეორებადობის ექსპანსიით, რის შედეგადაც წარმოიქმნება
ფრაგმენტი, რომელიც საგრძნობლად აჭარბებს 5.2 კილობასს და ცილა, რომელიც შეიცავს იმაზე მეტ გლუტამინს, ვიდრე საჭიროა
შეიცავს ექსპანსი-რებულ CGG განმეორებადობას; იგი რეზისტენტულია
BssH2-ის მოქმედების მიმართ, რადგან მისი უმეტესი ნაწილი მეთილირებულია. მისი ნორმალური ფუნქციონირებისათვის. ჰანტინგტონის
პაციენტის დედას EcoRI-ით ზემოქმედების შემდეგ აქვს ორი ფრაგმენტი, დაავადება (HD) კარგად ცნობილი დარღვევაა, რომელიც
ერთი ნორმალური ზომისაა, მეორე კი დიდია რამდენიმე ასეული აერთიანებს არასტაბილური განმეორებადობის ექსპანსიით
ნუკლეოტიდური წყვილით, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ იგი პრემუტაციის გამოწვეული პოლიგლუტამინის დარღვევების მრავალ
მატარებელია, ისევე, როგორც პრობანდის ბებია. ორმაგი დახლეჩის გენეტიკურ ნიშანს (შემთხვევა 24). ნევროპათოლოგიური
დროს ჩანს ორი ფრაგმენტი: ნორმალური, რომელიც 2.8 კბ ტოლია და
პრემუტაციული ალელი, რომელიც დიდია რამდენიმე ასეული ფუძეთა ცვლილებებიდან აღსანიშნავია ზოლიანი სხეულის და ქერქის
წყვილით.პრობანდს ჰყავს ორი ბიძა, ერთი (აღნიშნულია ცისფერით), დეგენერაცია. დაავადება ვლინდება შუახნის ასაკიდან და
რომელსაც დაავადების იოლი ფორმა აქვს და შეიცავს მხოლოდ ახასიათებს თავისებური ფენოტიპი, რომელიც ვლინდება
ნაწილობრივ მეთილირებულ (BssH2 დახლეჩის მიხედვით) ექსპანსირებულ მოტორული დარღვევებით (ქორეა, დისტონია), პიროვნული
ალელს (EcoRI დახლეჩის მიხედვით). იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. თვისებების ცვლილებებით, ცნობიერების თანდათანობით
დაკარგვით და, საბოლოოდ, სიკვდილით.
დღეისათვის ცნობილია არასტაბილური განმეორებადობების დიდი ხნის განმავლობაში მიაჩნდათ, რომ HD იყო ტიპური
ექსპანსიით გამოწვეული ათზე მეტი დაავადება. ყველა მათგანი, აუტოსომურ-დომინანტური დარღვევა, რომელიც ასაკზე
ძირითადად, ნევროლოგიური ბუნებისაა. აქ ჩვენ მიმოვიხილავთ დამოკიდებული პენეტრანტობით ხასიათდება. დაავადება
არასტაბილური განმეორებადობებით გამოწვეული ორი მემკვიდრეობით გადაეცემა თაობიდან თაობას თითოეული
სხვადასხვა დაავადების მემკვიდრეობის ფორმას, რომლებიც ინდივიდისთვის ავადმყოფობის მატარებლობის 50%-იანი
ასახავენ სხვადასხვა დინამიკური მუტაციის ზეგავლენას რისკით. ამასთან, მუტაციის მატარებელ ჰეტეროზიგოტ და
მემკვიდრეობის ტიპზე. არასტაბილური განმეორებადობებით ჰომოზიგოტ პაციენტებს აქვთ ძალიან მსგავსი ფენოტიპები,
გამოწვეული დაავადებების სრული პათოგენური მექანიზმები თუმცა ჰომოზიგოტებში ავადმყოფობა უფრო სწრაფად
მე-12 თავშია გადმოცემული. პროგრესირებს. მიუხედავად საერთო ნიშნებისა, არსებობს
ზოგიერთი თვალშისაცემი განსხვავებაც, რომლებიც ვერ
აიხსნება მარტივი აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობის
კანონზომიერებებით. პირველი, დაავადება ვლინდება უფრო სიგრძის ალელებს (29-დან 35-მდე CAG განმეორებადობას),
ადრეულ ასაკში, როდესაც იგი გადაეცემა თაობიდან თაობაში, რომლებიც მეიოზის დროს შეიძლება ექსპანსირდნენ და 40-ს
ეს ფენომენი ანტიციპაციის სახელითაა ცნობილი. მეორე, გადააჭარბონ. ალელები CAG განმეორებადობით, რომელთა
ანტიციპაცია აღინიშნება მაშინ, როდესაც მუტანტური ალელის რაოდენობა ნორმის ზედა ზღვართან არის და არ იწვევენ
გადაცემა ხდება დაავადებული მამისგან, მაგრამ არა დაავადებული დაავადებას, მაგრამ ადვილად შეუძლიათ გასცდნენ ლიმიტი-
დედისგან, რასაც მშობლისეული გადაცემის ცდომილება რებულ ფარგლებს და გადავიდნენ დაავადების გამომწვევ
ეწოდება. “ზონაში”, ცნობილია პრემუტაციების სახელწოდებით.
HD-ის მემკვიდრეობის თავისებურებათა ახსნა ახლა უკვე HD-ის დროს ექსპანსია მამისეულ გადაცემას ავლენს და
ადვილია მას შემდეგ, რაც აღმოაჩინეს, რომ მუტაცია წარ- უმეტესად ხდება მამაკაცის გამეტოგენეზის დროს. სწორედ
მოადგენს HD გენის მაკოდირებელ უბანში CAG ნუკლეო- ამით აიხსნება ის ფაქტი, რომ ადრეულ ასაკში დაწყებული
ტიდების რიგის ანომალიურად ვრცელ ექსპანსიას. ნორმალური იუვენილური დაავადების მძიმე ფორმის შემთხვევაში, როდესაც
ინდივიდები HD გენში შეიცავენ 9-დან 35-მდე CAG აღინიშნება განმეორებადობების ძალზე ვრცელი ექსპანსია
განმეორებადობას, საშუალოდ 18-ს ან 19-ს. დაავადებულ (70-დან 121-მდე) დარღვევა ყოველთვის მამისგან არის
ინდივიდებში განმეორებადობათა რიცხვი 40-ს აღემატება მემკვიდრეობით მიღებული.
და საშუალოდ 46-ის ტოლია. როგორც წესი, როდესაც
განმეორებათა რაოდენობა 40-დან 50-მდეა, დაავადება
ხანდაზმულობისას ვლინდება, რაც ხსნის დაავადების ასაკზე ფრაგილური X სინდრომი
დამოკიდებულ პენეტრანტობას, რაც ამ დარღვევის დამ- ფრაგილური X სინდრომი (შემთხვევა 17) საშუალო სიმძიმის
ახასიათებელ ნიშანს წარმოადგენს. მიუხედავად იმისა, რომ მემკვიდრული გონებრივი უნარშეზღუდულობის ყველაზე
როგორც წესი, განმეორებათა ზღვრული მაჩვენებელი 36-დან ხშირი ფორმაა, რომელიც დღეისათვის, სხვა მრავალ
39-მდე ასოცირებულია HD-თან, აღწერილია რამდენიმე დაავადებასთან ერთად, აუტიზმის სპექტრის დარღვევად
ინდივიდი, რომელთაც დაავადების ნიშნები ხანდაზმულ ასაკშიც ითვლება. სახელწოდება ფრაგილური X ეხება X ქრომოსომის
კი არ აღენიშნებათ. დაავადების დაწყების ასაკი დამოკიდებულია Xq27.3 ციტოგენეტიკურ მარკერულ უბანს, რომელიც ე. წ.
CAG განმეორებადობათა რაოდენობაზე (სურ. 7-20). ფრაგილურ უბანს წარმოადგენს და ამ უბანში ქრომატინი
საინტერესოა, მაინც რა იწვევს CAG განმეორებადობის არ განიცდის კონდენსაციას მიტოზის დროს. სინდრომი
ექსპანსიას პაციენტის HD გენში? პირველი, ინდივიდმა შეიძლება გადაეცემა როგორც X-შეჭიდული დარღვევა, რომლის
იგი მშობლისგან მიიღოს, რომელიც უკვე ატარებს ექსპანსირებულ პენეტრანტობაც ქალებში 50-60%-ის ტოლია. ფრაგილური
განმეორებათა განსაზღვრულ რაოდენობას, მაგრამ მასში X სინდრომის სიხშირე 1-ის ტოლია ყოველ 3000-4000
ჯერ დაავადება არ გამოვლენილა. მეორე, ინდივიდმა შეიძლება მამრობითი სქესის ახალშობილში და იმდენად ხშირია, რომ
მემკვიდრეობით მიიღოს ექსპანსირებული განმეორებადობები აუცილებელია მისი გათვალისწინება გონებრივი უნარშეზღუდულობის
მშობლისგან, რომელშიც მათი რაოდენობა 35-დან 40-მდეა; და აუტიზმის დიფერენციული დიაგნოზის დროს როგორც
ამ შემთხვევაში თავად მშობელს დაავადება შეიძლება მამრობითი, ისე მდედრობითი სქესის წარმომადგენლებში.
გამოუვლინდეს ან არ გამოუვლინდეს, თუმცა განმეორებადობის ფრაგილურ X სინდრომზე ტესტირება ერთ-ერთი ყველაზე
ზომა შეიძლება გადაცემისას გაიზარდოს, რაც მომდევნო ხშირი ჩვენებაა გენომის ანალიზის, გენეტიკური კონსულტაციისა
თაობებში დაავადების გამოვლენის ასაკის გაახალგაზრდავებას და პრენატალური დიაგნოსტიკის დროს.
გამოიწვევს (ამით აიხსნება ანტიციპაცია). მაგალითად, 7-21-ე ჰანტინგტონის დაავადების მსგავსად, ფრაგილური X
სურათზე ნაჩვენებია საგვარტომო ნუსხა, სადაც ამჟამად სინდრომი გამოწვეულია არასტაბილური განმეორებადობის
უკვე გარდაცვლილ I-1 ინდივიდს HD-ს დიაგნოზი 64 წლის ექსპანსიით. თუმცა ამ დროს ადგილი აქვს FMR1 გენის 5’
ასაკში დაუსვეს; იგი ჰეტეროზიგოტი იყო, მისი ექსპანსირებული არატრანსლირებად უბანში მდებარე CGG ტრიპლეტის
ალელი შეიცავდა 37 CAG განმეორებადობას, ხოლო ნორმალური მასიურ ექსპანსიას. ნორმაში განმეორებადობების რაოდენობა
სტაბილური ალელი შედგებოდა 25 განმეორებადობისაგან. 55-მდეა, მაშინ, როდესაც “სრული” ფრაგილური X სინდრომის
მისმა ოთხმა შვილმა მემკვიდრეობით მიიღო არასტაბილური შემთხვევაში განმეორებადობათა რიცხვი 200-ზე მეტია (და
ალელი და CAG განმეორებადობის სიგრძე 42-დან 100-ზე ხანდახან შეიძლება რამდენიმე ათასსაც მიაღწიოს). სინდრომი
მეტ ასლამდე მერყეობდა. და ბოლოს, შესაძლოა ჯანმრთელი გამოწვეულია იმით, რომ FMR1 გენი არ ექსპრესირებს და
ადამიანებიც ატარებდნენ ნორმის ზედა ზღვართან მიახლოებული არ წარმოქმნის შესაბამისი ცილას. ექსპანსირებული
II
III
სურ. 7-24 ლებერის მემკვიდრული ოპტიკური ნეიროპათიის, გვიან გამოვლენილი სიბრმავის ფორმის
საგვარტომო ნუსხა. დაავადება გამოწვეულია მიტოქონდრიული დნმ-ის დეფექტით. ნიშანი მემკვიდრეობით
გადაეცემა მხოლოდ დედის ხაზით, მიტოქონდრიული დნმ-ის დედისეული გადაცემის ცნობილი წესის
თანახმად. აღსანიშნავია, რომ დაავადებული მამაკაცებიდან დაავადების გადაცემა არ ხდება.
•HD-ის პრემუტაციის ალელებში განმეორებათა რიცხვი

განმეორებადობა იწვევს ციტოზინების გადაჭარბებულ გაცილებით ნაკლებია (29-დან 55-მდე), ვიდრე ფრაგილური
მეთილირებას FMR1 გენის პრომოტორში; როგორც მე-3 X სინდრომის პრემუტაციის დროს (55-დან 200-მდე).
თავში განვიხილეთ, დნმ-ის მეთილირება CpG კუნძულებში •ფრაგილური X სინდრომის პრემუტაციის მატარებელ
აფერხებს პრომოტორი უბნის ნორმალურ ფუნქციონირებას მამაკაცებში გაზრდილია მოზრდილთა ასაკში ატაქსიის
და იწვევს გენის გაჩუმებას. განვითარების რისკი, ქალებში კი ხშირია საკვერცხეების
60-დან 200-მდე ტრიპლეტური განმეორებადობის ფუნქციის მოშლა. თუმცა HD-ის პრემუტაციის მატარებლებს
შემთხვევაში ყალიბდება ფრაგილური X სინდრომის ერთგვარი არა აქვთ ამ მდგომარეობასთან ასოცირებული სხვა რაიმე
შუალედური პრემუტაციური მდგომარეობა. ექსპანსიები დაავადების განვითარების რისკი.
ასეთ ფარგლებში მოკლებულია სტაბილურობას, როდესაც •ფრაგილური X სინდრომის დროს პრემუტაციური ალელის
ისინი დედიდან ბავშვს გადაეცემა, ამასთან, მას აქვს ზრდის ექსპანსია უმეტესად ქალის გამეტოგენეზის დროს ხდება,
ტენდენცია; ქალის (მაგრამ თითქმის არასდროს მამაკაცის)
გამეტოგენეზის პროცესში სრული ექსპანსია ხდება 200-ზე მიტოქონდრიული მემკვიდრეობის მახასიათებლები
მეტი ასლის წარმოქმნით. ასლის ზრდასთან ერთად მკვეთრად
იზრდება პრემუტაციის “ზომა” (სურ. 7-23). ვარაუდობენ,
რომ პრემუტაციის პოპულაციური სიხშირე ყოველ 200 ქალზე • მუტაციის მიხედვით ჰომოპლაზმური ქალების ყველა შვილი
მემკვიდრეობით მიიღებს მუტაციას; მსგავსი მუტაციის
შეადგენს 1-ს. მატარებელი მამაკაცების შვილები კი _ თითქმის არასდროს.
• წერტილოვანი მუტაციების და დუპლიკაციების მიხედვით
ჰეტეროპლაზმური ქალები ამ დარღვევებს თავის ყველა
ჰანტინგტონის დაავადების და ფრაგილური შვილს გადასცემენ; მაგრამ მუტანტური მიტოქონდრიების
X სინდრომის მსგავსებები და წილი შთამომავლებში და, შესაბამისად, დაავადების სიმძიმე
განსხვავებები შეიძლება მნიშვნელოვნად ცვალებადობდეს და დამოკიდებულია
მუტანტური მიტოქონდრიების წილზე დედაში და ასევე,
ბოთლის ყელის ეფექტის შედეგად თითოეულ ოოციტში
HD და ფრაგილური X სინდრომს რამდენიმე მსგავსება გააჩნიათ, მოტოქონდრიების შემთხვევით გადარჩენაზე. ჰეტეროპლაზმური
თუმცა, ამასთანავე ისინი განსხვავდებიან ერთმანეთისგან, დელეციები ძირითადად არამემკვიდრულია.
რაც დინამიკური მუტაციების მრავალ თავისებურებას ასახავს: • მუტაციის მიხედვით ჰეტეროპლაზმური ინდივიდის სხვადასხვა
ქსოვილში მუტანტური მიტოქონდრიების შემცველობა
•ორივე დარღვევისთვის დამახასიათებელია პრემუტაციის შეიძლება ძლიერ განსხვავდებოდეს, რაც იწვევს დაავადების
ექსპანსია, რაც ზრდის მომდევნო თაობაში გენის სრული სპექტრს ოჯახის იმ წევრებში, რომლებიც ჰეტეროპლაზმური
მუტაციის გადაცემის რისკს; ანტიციპაცია ხშირი მოვლენაა არიან მიტოქონდრიული მუტაციის მიხედვით. ოჯახის
ორივე დაავადების დროს. დაავადებულ წევრებში ხშირია პლეიოტროპიის და ვარიაბელური
ექსპრესიულობის შემთხვევები.
მუტანტური
მიტოქონდრია
ბ
ნორმალური
მიტოქონდრია
მიტ. დნმ-ის
კლონური პროლიფერაცია
შემთხვევითი სეგრეგაცია
ბ ბ ბ
ბ ბ
დაავადების ფენოტიპი ნორმალური ფენოტიპი

ფენოტიპის ექსპრესიის
ზღურბლი.
სურ. 7-25 ჰეტეროპლაზმური მიტოქონდრიული მუტაციის რეპლიკაციური სეგრეგაცია. მუტანტური
და ველური ტიპის მიტოქონდრიების შემთხვევითი განაწილება მრავლობითი მიტოზების შედეგად
მიღებულ შვილეული უჯრედებში, რომლებიც სხვადასხვა პროპორციით შეიცავენ მუტანტურ და ველური
ტიპის მიტოქონდრიებს. უჯრედებისა და ქსოვილების ფუნქციის მოშლას იწვევს მუტაციის მატარებელი
მიტოქონდრიები, როდესაც მათი რაოდენობა ზღურბლს გადააჭარბებს. მიტ-დნმ _ მიტოქონდრიული
დნმ; ბ _ ბირთვი.
ხოლო იუვენილური HD-ის გამომწვევი უდიდესი ექსპანსიები შემდეგ თაობებს. ამრიგად, მიტ-დნმ-ის მუტაციის მიმართ
– მამაკაცის გერმინაციულ უჯრედებში. ჰომოპლაზმიური ქალის ყველა შვილს ექნება მუტაცია, მაშინ
როდესაც იგივე მუტაციის მატარებელი მამაკაცი არც ერთ
შვილს არ გადასცემს დეფექტურ მიტ-დნმ-ს. ამგვარ დარღვევებს
მიტოქონდრიული გენომის მუტაციებით საკმაოდ დამახასიათებელი საგვარტომო ნუსხა აქვთ, რაც
ნაჩვენებია სურ 7-24-ზე წარმოდგენილ ლებერის თან-
გამოწვეული დარღვევების დედისეული
დაყოლილი მხედველობის ნეიროპათიის საგვარტომო
მემკვიდრეობა ნუსხაზე, სადაც ნათლად ჩანს დაავადების მხოლოდ დედი-
აქამდე აღწერილი მემკვიდრეობის ყველა ტიპი დაკავშირებული სეული გადაცემა. მიუხედავად იმისა, რომ დედისეული
იყო ბირთვული გენომის მუტაციებთან, როგორც აუტოსომურ, მემკვიდრეობა ზოგადი მახასიათებელია, მიტოქონდრიული
ისე X-შეჭიდულ გენებში. თუმცა აღმოჩნდა, რომ მემკვიდრული მიოპათიით დაავადებულ პაციენტში აღწერილია მიტ-დნმ-ის
დაავადებების ზოგიერთი საგვარტომო ნუსხა, რომელთა მამისეული მემკვიდრეობის ერთი შემთხვევა. შესაბამისად,
ახსნა ვერ ხერხდებოდა ტიპური მენდელისეული მემკვიდ- არ უნდა დაგვავიწყდეს, რომ მიტ-დნმ-ის აშკარად სპორადული
რეობით, ასახავს მიტოქონდრიული გენომის მუტაციებით მუტაციის მატარებელ პაციენტებშიც კი შეიძლება ადგილი
გამოწვეულ დარღვევებს, რომლებიც დედის ხაზით მემკვიდ- ჰქონდეს მიტ-დნმ-ის მამისეული მემკვიდრეობის იშვიათ
რეობს. მიტოქონდრიული დნმ-ის მუტაციებით გამოწვეული შემთხვევებს (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
დაავადებები რიგი უჩვეულო ნიშნებით ხასიათდება, რომ-
ლებსაც მიტოქონდრიათა უნიკალური ბიოლოგიური და
ფუნქციური მახასიათებლები განაპირობებს. რეპლიკაციური სეგრეგაცია
როგორც მე-2 თავში უკვე აღვნიშნეთ, უჯრედში დასინთე-
ზებული ყველა რნმ და ცილა არ არის კოდირებული ბირთვული მიტოქონდრიული გენომის მეორე თავისებურებაა მკაცრად
დნმ-ით; მათი მცირე, მაგრამ მნიშვნელოვანი ნაწილი კონტროლირებული სეგრეგაციის არარსებობა მიტოზის და
მიტოქონდრიული დნმ-ის (მიტ-დნმ) გენებით კოდირდება. მეიოზის დროს. უჯრედის დაყოფის დროს, უჯრედის ყოველი
მიტოქონდრიული გენომი შედგება 37 გენისაგან, რომლებიც რეპლიკაციისას ყოველი მიტოქონდრიის მიტ-დნმ-ის მრავ-
კოდირებენ ჟანგვით ფოსფორილირებაში მონაწილე ფერმენტების ლობითი ასლი რეპლიცირდება, რომლებიც შემდეგ, 46
13 სუბერთეულს, რიბოსომულ რნმ-ებს და ტრანსპორტულ ბირთვული ქრომოსომის წინასწარ განსაზღვრული და
რნმ-ებს, რომლებიც საჭიროა მიტოქონდრიაში კოდირებული დაპროგრამებული სეგრეგაციისგან განსხვავებით, შემთხვევითად
პოლიპეპტიდების ტრანსკრიპტების ტრანსლაციისთვის. გადანაწილდებიან ახლად დასინთეზებულ მიტოქონდრიებში.
რადგანაც მიტოქონდრია აუცილებელია თითქმის ყველა მიტოქონდრიები, თავის მხრივ, შემთხვევითად გადანაწილდებიან
უჯრედის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის, მიტ-დნმ-ის ორ შვილეულ უჯრედში. ეს პროცესი ცნობილია რეპლიკაციური
მუტაციებით გამოწვეული ენერგიის წარმოქმნის მოშლა სეგრეგაციის სახელწოდებით, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს
იწვევს მძიმე დაავადებებს, რომლებიც გავლენას ახდენენ მიტოქონდრიულ დაავადებათა გამოვლენის მნიშვნელოვანი
მრავალ სხვადასხვა ქსოვილზე. შესაბამისად, მიტოქონდრიული ვარიაბელურობა სხვადასხვა ქსოვილში და/ან პაციენტში.
დაავადებების დროს პლეიოტროპია კანონს წარმოადგენს
და არა გამონაკლისს.
მიტ-დნმ-ში იდენტიფიცირებულია დაავადებათა გამომ- ჰომოპლაზმია და ჰეტეროპლაზმია
წვევი 100-ზე მეტი რეარანჟირება და 100-ზე მეტი სხვადასხვა
სახის წერტილოვანი მუტაცია, რომლებიც მრავალ სხვადასხვა და ბოლოს, მიტ-დნმ-ის კიდევ ერთი უნიკალური თვისება
დარღვევას იწვევს, მათ შორის, ხშირად ცენტრალურ ნანახია მაშინ, როდესაც რეპლიკაციური სეგრეგაცია ხდება
ნერვული და ძვალ-კუნთოვანი სისტემების დარღვევებს, მიტოქონდრიებში, რომელიც შეიცავს როგორც მუტანტურ
როგორიცაა მიოკლონური ეპილეფსია წითელი დაფლეთილი ისე ველური ტიპის მიტ-გენომს. როდესაც მუტაცია მიტ-
ბოჭკოებით (შემთხვევა 33). ამ ნაწილში ყურადღებას დნმ-ში პირველად ხდება, იგი წარმოიქმნება მიტოქონდრიის
გავამახვილებთ მემკვიდრეობის განსაკუთრებულ ტიპზე, რაც მიტ-დნმ-ის მხოლოდ ერთ მოლეკულაში. უჯრედის გაყოფის
მიტოქონდრიის სამი თავისებურებითაა განპირობებული: დროს ყველა მიტ-დნმ რეპლიცირებს, მიტოქონდრიები იყოფა
დედისეული მემკვიდრეობით, რეპლიკაციური სეგრეგაციით და მუტანტური და ველური ტიპის დნმ-ები შემთხვევითად
და ჰომოპლაზმია-ჰეტეროპლაზმიით. მიტოქონდრიული გადანაწილდება შვილეულ მიტოქონდრიებში, რომლებიც
დაავადებების განმაპირობებელი მექანიზმები უფრო შეიძლება შეიცავდნენ მუტანტური და ველური ტიპის
დეტალურად განხილულია მე-12 თავში. მიტოქონდრიული გენომების განსხვავებულ თანაფარდობებს.
უჯრედი, რომელიც შეიცავს ნორმალური და მუტანტური
მიტ-დნმ-ების შემცველი მიტოქონდრიების სხვადასხვა
მიტოქონდრიული დნმ-ის დედისეული თანაფარდობას, თავადაც შემთხვევითად გადაანაწილებს
მემკვიდრეობა ამ მიტოქონდრიებს შვილეულ უჯრედებში. ასე რომ, შვილეულმა
უჯრედმა შეიძლება მიიღოს მიტოქონდრიების ისეთი ნაკრები,
მიტოქონდრიული დნმ-ის პირველი განმსაზღვრელი ნიშან- სადაც ზოგი მუტაციის შემცველია და ზოგი კი ნორმალური
თვისება მისი დედისეული მემკვიდრეობაა. როგორც წესი, (მდგომარეობა, რომელსაც ჰეტეროპლაზმია ეწოდება; სურ.
ზიგოტაში სპერმატოზოიდის მიტოქონდრიები არ არის 7-25). ერთმა შვილეულმა უჯრედმა შეიძლება შემთხვევით
წარმოდგენილი, ასე რომ, მიტ-დნმ დედის ხაზით გადაეცემა მიიღოს მხოლოდ ნორმალური მიტ-დნმ-ის პოპულაციების
შემცველი მიტოქონდრიები ან მხოლოდ მუტანტური მიტ- ალელური ჰეტეროგენურობა

დნმ-ის პოპულაციების შემცველი მიტოქონდრიები (ასეთი
მდგომარეობა ცნობილია ჰომოპლაზმიის სახელით). ვინაიდან მრავალი ლოკუსი ერთზე მეტ მუტანტურ ალელს შეიცავს;
მიტ-დნმ-ში მუტაციის ფენოტიპური ექსპრესია დამოკიდებულია ფაქტობრივად მოცემულ ლოკუსში შეიძლება იყოს რამდენიმე
სხვადასხვა ქსოვილის შემადგენელ უჯრედებში ნორმალური ან მრავალი მუტაცია პოპულაციაში. ალელური ჰეტეროგენურობა
და მუტანტური მიტ-დნმ-ების ფარდობით შემცველობაზე, შეიძლება განაპირობებდეს გარკვეული დაავადების სიმძიმეს
დაქვეითებული პენეტრანტობა და ვარიაბელური ექს- ან პლეიოტროპიის ხარისხს. მაგალითად, მთელ მსოფლიოში
პრესიულობა მიტოქონდრიული დარღვევების ტიპურ კისტური ფიბროზით დაავადებულ პაციენტებში კისტური
მახასიათებლებს წარმოადგენს. ფიბროზის ტრანსმემბრანული გამტარობის მარეგულირებელი
დედაში დედისეული მემკვიდრეობა ჰეტეროპლაზმიასთან გენის (CFTR) 1000-ზე მეტი სხვადასხვა ტიპის მუტაციაა
ერთად ასოცირებულია მიტ-დნმ-ის დამატებით სამედიცინო ნანახი (შემთხვევა 12). ხანდახან ეს განსხვავებული მუტაციები
თვალსაზრისით მნიშვნელოვან გენეტიკურ ნიშნებთან. იწვევენ ერთმანეთისგან კლინიკურად განურჩეველ დაავა-
განვითარებად ოოციტში მიტ-დნმ-ის მოლეკულების რაოდენობა დებებს. სხვა შემთხვევებში კი ერთი და იმავე ლოკუსის
თავდაპირველად მცირდება და შემდგომ ამპლიფიცირდება; სხვადასხვა მუტანტური ალელი იწვევს მსგავს, მაგრამ
ამის შემდეგ მომწიფებულ ოოციტში მათი რიცხვი მკვეთრად განსხვავებული სიმძიმის ფენოტიპს. ის ფაქტი, რომ აუტოსომურ-
იზრდება. ოოგენეზის დროს მიტ-დნმ-ის ამ შემცირებას და რეცესიული დაავადების მქონე მრავალი პაციენტი არის
მის შემდგომ ამპლიფიკაციას გადატანითი მნიშვნელობით, კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტი ორი განსხვავებული ალელის
მიტოქონდრიულ გენეტიკურ “ბოთლის ყელის” ეფექტს მიმართ, იწვევს დარღვევების ფენოტიპურ ვარიაბელურობას.
(mitochondrial genetic bottleneck) უწოდებენ. აქედან გამომდინარე, მაგალითად, CFTR-ის მრავალი მუტაციის მიმართ ჰომოზიგოტ
ჰეტეროპლაზმური დედის შთამომავლებში ნანახი მუტანტური ან კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტ ინდივიდებს შეიძლება ჰქონდეთ
მიტ-დნმ-ის განსხვავებული პროპორცია, ნაწილობრივ მაინც, კისტური ფიბროზის კლასიკური ფორმა, რომელსაც ახასიათებს
განპირობებულია ოოგენეზის დროს “ბოთლის ყელის” ეფექ- პანკრეასის უკმარისობა, მძიმე ფორმის პროგრესირებადი
ტით. მოსალოდნელია, რომ დედები მუტანტური მიტ-დნმ- ფილტვის დაავადება და თესლგამომტანი სადინარის
ის მოლეკულების მაღალი შემცველობით, სავარაუდოდ, განუვითარებლობა მამაკაცებში; სხვა მუტანტური ალელების
წარმოქმნიან კვერცხუჯრედებს მუტანტური მიტ-დნმ-ის კომბინაციის მქონე პაციენტებს შესაძლოა ჰქონდეთ ფილტვის
მოლეკულების უფრო მაღალი თანაფარდობით; შესაბამი- დაავადება, მაგრამ არ აღენიშნებოდეთ პანკრეასის ფუნქციის
სად, მეტია იმის ალბათობა, რომ მათ კლინიკურად დაავა- მოშლა; ხოლო კიდევ სხვებს შეიძლება მხოლოდ მამაკაცის
დებული შვილები ეყოლებათ, ვიდრე დედებს მუტანტური რეპროდუქციულ ორგანოებთან დაკავშირებული ანომალიები
მიტ-დნმ-ის მოლეკულების დაბალი შემცველობით ჰქონდეთ.
ალელური ჰეტეროგენურობა შეიძლება აგრეთვე გამოვ-
ლინდეს მემკვიდრეობის ტიპში, რომელიც თავს იჩენს გარკვეული
კორელაცია გენოტიპსა და ფენოტიპს მდგომარეობის დროს. მაგალითად, პიგმენტური რეტინიტი
შორის მხედველობის დარღვევის გავრცელებულ მემკვიდრულ
პათოლოგიას წარმოადგენს, რომელიც მიმდინარეობს
სამედიცინო გენეტიკის ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი კომპო- ფოტორეცეპტორთა დეგენერაციით; ORP1 გენის ზოგიერთი
ნენტია გარკვეული დაავადების ფენოტიპზე პასუხისმგებელი მუტაცია, რომელიც ჟანგბადით რეგულირებად ფოტო-
გენოტიპების იდენტიფიკაცია და დახასიათება. ამასთანავე, რეცეპტორის ცილას კოდირებს, იწვევს დაავადების აუტოსომურ-
მნიშვნელოვანია ის, რომ ზედმეტად არ გავამარტივოთ ჩვენი რეცესიულ ფორმას, მაშინ როდესაც იგივე გენის სხვა მუტაციები
წარმოდგენა იმის შესახებ, რომ ყოველი დაავადების ფენოტიპი _ დაავადების აუტოსომურ-დომინანტურ ფორმას.
გამოწვეულია ერთი სპეციფიკური გენის კონკრეტული მუტა-
ციით ან, რომ კონკრეტული გენის მუტაციები ყოველთვის ლოკუსური ჰეტეროგენურობა
იწვევს ერთსა და იმავე ფენოტიპს. სინამდვილეში, ხშირად
დაავადების ფენოტიპებს, ამ დაავადებათა გამომწვევ მუტანტურ ლოკუსური ჰეტეროგენურობა ასახავს ისეთ მდგომარეობას,
გენებსა და ამ გენების მუტაციების ბუნებას შორის არსებობს როდესაც სხვადასხვა პაციენტში კლინიკურად მსგავსი და
საკმაოდ რთული და ჰეტეროგენური ურთიერთკავშირი. ხანდახან იდენტური დაავადებებიც კი შეიძლება განპირო-
გამოარჩევენ ჰეტეროგენურობის სამ ძირითად ტიპს, რომელთაც ბებული იყოს სხვადასხვა ლოკუსის მუტაციებით. ზოგიერთი
უფრო დეტალურად მე-11 და მე-12 თავებში განვიხილავთ. ფენოტიპის დროს საგვარტომო ნუსხის ანალიზი საკმარისია
ამ თავში მათ ძირითად მახასიათებლებს წარმოგიდგენთ. ლოკუსური ჰეტეროგენურობის გამოსავლენად. მაგალითისთვის
• ალელური ჰეტეროგენურობა, როდესაც ერთი გენის ისევ განვიხილოთ პიგმენტური რეტინიტი; უკვე მრავალი
სხვადასხვა ტიპის მუტაცია იწვევს ერთსა და იმავე წელია ცნობილია, რომ არსებობს დაავადების როგორც
ფენოტიპს აუტოსომური, ისე X-შეჭიდული ფორმები. ამჟამად, საგვარტომო
•ლოკუსური ჰეტეროგენურობა, როდესაც სხვადასხვა ნუსხის ანალიზისა და გენეტიკური კარტირების კომბინაციის
გენის მუტაციები იწვევენ ერთსა და იმავე ფენოტიპს შედეგად, გამოვლინდა, რომ მოცემული
•კლინიკური ან ფენოტიპური ჰეტეროგენურობა, როდესაც
ერთი გენის სხვადახვა ტიპის მუტაცია იწვევს განსხვავებულ
ფენოტიპებს.
კლინიკური მდგომარეობა შეიძლება გამოწვეული იყოს მიუხედავად იმისა, რომ გენეტიკოსებისათვის უკვე ხელ-
სულ ცოტა 56 სხვადასხვა გენის მუტაციით; აქედან 54 მისაწვდომია კარგად აპრობირებული ციტოგენეტიკური,
აუტოსომური გენია, 2 კი – X-შეჭიდული! მოლეკულური და გენომური ტესტირების მეთოდები,
გენეალოგიური მონაცემების ზუსტი ოჯახური ისტორია (მათ
შორის ოჯახის საგვარტომო ნუსხის შედგენა) ექიმების და
კლინიკური ჰეტეროგენურობა გენეტიკოს-კონსულტანტებისათვის ძირითად საშუალებად
რჩება ინდივიდუალური თერაპიის მეთოდების შერჩევის და
სხვადასხვა ოჯახში, ერთი და იმავე გენის სხვადასხვა ავადმყოფის მკურნალობის გეგმის შედგენის პროცესში. გარდა
მუტაციამ შეიძლება წარმოქმნას ძალიან განსხვავებული ამისა, სამედიცინო დარღვევის დროს ოჯახური კომპონენტის
ფენოტიპები, რასაც კლინიკური ანუ ფენოტიპური დადგენა საშუალებას გვაძლევს განისაზღვროს დაავადების
ჰეტეროგენურობა ეწოდება. მაგალითისთვის განვიხილოთ რისკი ოჯახის სხვა წევრებში, დაიგეგმოს მკურნალობისა
LMNA გენის მუტაციები, რომელიც კოდირებს ბირთვული და პრევენციის სწორი სტრატეგიები და ჩაუტარდეს სათანადო
მემბრანის ცილას. LMNA გენის სხვადასხვა მუტაცია იწვევს გენეტიკური კონსულტაცია პაციენტსა და მის ოჯახს.
მინიმუმ ხუთ ფენოტიპურად განსხვავებულ დაავადებას, მათ
შორის ემერი-დრეიფუსის კუნთოვან დისტროფიას, მემკვიდ-
რული კარდიომიოპათიის ერთ-ერთ ფორმას, შარკო-მარი- ძირითადი ლიტერატურა:
თუსის პერიფერიულ ნეიროპათიას, ნორმალური ცხიმოვანი Bennett RL, French KS, Resta RG, Doyle DL: Standardized human pedigree
ქსოვილის განუვითარებლობას – ლიპოდისტროფიას და nomenclature: update and assessment of the recommendations of the
ნაადრევი დაბერების სინდრომს, რომელიც ცნობილია National Society of Genetic Counselors, J Genet Counsel 17:424–433,
2008.
ჰათჩინსონ-გილფორდის პროგერიის სახელწოდებით.
Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, Baltimore, Johns Hopkins
University. Updated online at: http://omim.org/.
Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR, editors: Emery and Rimoin’s essential medical
ოჯახური ისტორიის მნიშვნელობა genetics, Oxford, 2013, Academic Press.
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al, editors: The metabolic and molecular
სამედიცინო პრაქტიკაში bases of inherited disease, ed 8, New York, 2000, McGraw-Hill.
Updated online version available at: http://genetics
სამედიცინო სპეციალობებს შორის სამედიცინო გენეტიკა .accessmedicine.com/.
იმით გამოირჩევა, რომ მის ინტერესს წარმოადგენს არა
მხოლოდ პაციენტი, არამედ პაციენტის მთელი ოჯახიც.
ნებისმიერი დარღვევის ანალიზის დროს ოჯახური ისტორიის
დეტალური შესწავლა მნიშვნელოვან პირველ ნაბიჯს
წარმოადგენს, მიუხედავად იმისა, არის თუ არა დარღვევა
გენეტიკური. როგორც ბარტონ ჩაილდსმა თქვა: “ოჯახური
ისტორიის უგულებელყოფა ცუდი მედიცინაა.”
1. ქეითი მეორედ არის ფეხმძიმედ. დონალდი, მისი პირველი ქალიშვილი, ჰედი, ცოლად გაჰყვა ჯორჯის და გრეისის
შვილი, დაავადებულია კისტური ფიბროზით (CF). ქეითს შვილს, ჰორასს, და ჰყავთ 4 სმენადაქვეითებული შვილი.
ჰყავს ორი ძმა, ჩარლზი და კოლინი, და ერთი და, სინდი. მათი უფროსი ვაჟიშვილი ისააკი დაქორწინდა ინგრიდზე,
კოლინი და სინდი არ არიან დაოჯახებული. ჩარლზს ჰყავს ჰარის და ჰელენის ქალიშვილზე; თუმცა ისააკიც და ინგრიდიც
ცოლი - კეროლაინი და 2 წლის ქალიშვილი დები. ქეითის ყრუები არიან, მათ ექვსივე ვაჟიშვილს აქვს ნორმალური
მშობლებს ჰქვიათ ბობი და ბეტი. ბეტის და, ბარბარა, არის სმენა. შეისწავლეთ საგვარტომო ნუსხა და უპასუხეთ შემდეგ
ქეითის ქმრის, კელვინის, დედა. კელვინი 25 წლისაა. აქამდე შეკითხვებს. (მინიშნება: რამდენი ტიპის თანდაყოლილი
ოჯახის ისტორიაში CF-ის შემთხვევა არ ყოფილა. სიყრუეა გამოყოფილი ამ საგვარტომო ნუსხაში?)
ა. შეადგინეთ საგვარტომო ნუსხა სტანდარტული სიმბოლოების ა. განსაზღვრეთ ბავშვების შესაძლო გენოტიპები ბოლო თაობაში.
გამოყენებით. ბ. რატომ არის ჯილბერტისა და ჯიზელის, ჰეიდისა და ჰორასის
ბ. როგორია CF-ის მემკვიდრეობის ტიპი და როგორი იქნება ყველა შვილი სმენადაქვეითებული?
იმის რისკი, რომ ქეითის მომდევნო შვილი CF-ით დაავადებული 3. იმსჯელეთ შემდეგი სიტუაციების შესახებ:
იყოს? ა. პიგმენტური რეტინიტი არსებობს X-შეჭიდული და აუტოსომური
გ. რომელი ინდივიდები არიან ობლიგატური ჰეტეროზიგოტები ფორმებით.
ამ საგვარტომო ნუსხაში? ბ. ორივე მშობელს აქვს ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის
კლასიკური ფორმა, რომლის დიაგნოზიც შემდეგ მონაცემებზე
2. ჯორჯს და გრეისს, რომელთაც ნორმალური სმენა აქვთ, დაყრდნობით დაისვა: ჰიპერქოლესტეროლემია, arcus
ჰყავთ 8 შვილი - 5 გოგო და 3 ბიჭი. 3 გოგოს და 2 ბიჭს corneae, მყესის ქსანტომები, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის
აქვს თანდაყოლილი სიყრუე. მეორე წყვილს, ჰარის და (LDL) რეცეპტორების ნაკლებობა და ავადმყოფობის ოჯახური
ჰელენს, რომელთაც ასევე ნორმალური სმენა აქვთ, აგრეთვე ისტორია. მათ ჰყავთ შვილი, რომელსაც დაბადებისას
ჰყავთ 8 შვილი - 6 გოგო და 2 ბიჭი. მათ 2 გოგოს და 1 აღენიშნებოდა პლაზმური ქოლესტეროლის ძალიან მაღალი
ბიჭს აქვს თანდაყოლილი სიყრუე. მესამე წყვილი, ჯილბერტი დონე. ბავშვს რამდენიმე წელიწადში გაუჩნდა ქსანტომები
და ჟიზელი, დაბადებიდან სმენადაქვეითებულები არიან და განუვითარდა გენერალიზებული ათეროსკლეროზი.
და ჰყავთ 4 შვილი, ყველა სმენადაქვეითებული. მათი
გ. ნორმალური მხედველობის მქონე წყვილს იზოლირებული არიან A ჰემოფილიით. მათ აგრეთვე ჰყავთ ჯანმრთელი გოგონა,
საზოგადოებიდან ჰყავთ შვილი, რომელსაც აქვს ბადურის ენიდი.
აუტოსომურ-რეცესიული ატროფია. ბავშვი გაიზარდა,
მოიყვანა ცოლად ნორმალური მხედველობის მქონე ქალი ა. გამოსახეთ საგვარტომო ნუსხა
იმავე იზოლირებული საზოგადოებიდან და შეეძინა თვალის
იმავე დაავადების მქონე შვილი. ბ. რატომ არიან ელზა და ემილი დაავადებულები?
დ. გოგონას აქვს მძიმე ფორმის ნეიროფიბრომატოზი (NF1).
მისი მამა ფენოტიპურად ჯანმრთელია; მისი დედა, ერთი გ. როგორია ალბათობა, რომ ელზას ვაჟს ექნება ჰემოფილია?
შეხედვით, კლინიკურად ჯანმრთელია, მაგრამ აქვს რძიანი როგორია ალბათობა, რომ მისი ქალიშვილიც დაავადებული
ყავისფერი რამდენიმე დიდი ლაქა და ჰიპოპიგმენტაციის იქნება ჰემოფილიით?
ზონები. ოფთალმოლოგიურმა მიკროსკოპულმა გამოკვლევამ
აჩვენა, რომ მას აღენიშნება რამდენიმე ლიშის კვანძიც დ. როგორია ალბათობა, რომ ენიდის ვაჟი დაავადებული იქნება
(ჰამარტომული წანაზარდები ფერად გარსზე). ჰემოფილიით? მისი ქალიშვილი?
ე. ნორმალური აღნაგობის მშობლებს ჰყავთ აქონდროპლაზიით
დაავადებული შვილი. 5. დაიბადა ვაჟი, რომელსაც აქვს რამდენიმე სიმახინჯე, მაგრამ
ვ. მიოტონური დისტროფიით დაავადებულ ზრდასრულ მამაკაცს არა აქვს რომელიმე ცნობილი სინდრომი. მისი მშობლები არ
მიოტონიასთან ერთად აღენიშნება კატარაქტა, შუბლის არიან სისხლით ნათესავები და ოჯახის ისტორიაშიც მსგავსი
წილის გამელოტება და ჰიპოგონადიზმი. დარღვევები არ აღინიშნება. რომელი ქვემოთ ჩამოთვლილი
ზ. D-ვიტამინის მიმართ რეზისტენტული რაქიტით დაავადებული მდგომარეობა აღწერს უკეთ ამ სიტუაციას? რომელია ყველაზე
მამაკაცის ყველა ქალიშვილს აქვს რაქიტი, ოღონდ შედარებით შეუსაბამო? რატომ?
იოლი ფორმით; მისი არც ერთი ვაჟიშვილი არ არის
დაავადებული. ქალიშვილებს ჰყავთ დაახლოებით ერთნაირი ა. აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა ახალწარმოშობილი
რაოდენობის დაავადებული და ჯანმრთელი გოგონები და მუტაციით
ვაჟები, მათგან დაავადებული ვაჟების მდგომარეობა
გაცილებით უფრო მძიმეა, ვიდრე დაავადებული გოგონების. ბ. აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა დაქვეითებული
თ. ვაჟს აქვს პროგრესული კუნთოვანი დისტროფია, რომელიც პენეტრანტობით
ადრეული ბავშვობის ასაკში დაეწყო და 12 წლის ასაკიდან
მიჯაჭვულია ინვალიდის სავარძელს. მის არამონათესავე გ. აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრება ვარიაბელური ექსპრესიით
30 წლის მამაკაცს აგრეთვე აქვს პროგრესირებადი კუნთოვანი
დისტროფია, მაგრამ შეუძლია დამოუკიდებლად სიარული. დ. აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობა
მოლეკულურმა ანალიზმა აჩვენა, რომ ორივე პაციენტს
აქვს დიდი ზომის დელეცია დისტროფინის გენში, რომელიც ე. X-შეჭიდული რეცესიული მემკვიდრეობა
კოდირებს ცილას, რომლის ნაკლებობა ან დეფექტი აღინიშნება ვ. აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობა, მამის ვინაობა
დიუშენის და ბეკერის კუნთოვანი დისტროფიის დროს. დაუდგენელია
ი. რეცესიული დაავადების მქონე პაციენტს ქრომოსომის
ორივე ასლი მხოლოდ ერთი მშობლისგან აქვს მიღებული, ზ. დედის მიერ ტერატოგენული წამლის მიღება ემბრიონული
მეორე მშობლისგან კი არც ერთი ქრომოსომა არ მიუღია. განვითარების მგრძნობიარე სტადიაში
კ. აციდოპათიით (“ნეკერჩხლის სიროფისებრი შარდის სინდრომით”)
დაავადებული პაციენტის მშობლები ერთმანეთის ბიძაშვილები 6. წყვილს ჰყავს შვილი, რომელიც დაავადებულია ნეიროფიბრო-
არიან. მატოზით (NF1). ორივე მშობელი კლინიკურად ჯანმრთელია
ქვემოთ ჩამოთვლილი კონცეფციებიდან რომელი ასახავს “ა”-დან და ეს დაავადება არც ერთი მათგანის ოჯახის ისტორიაში არ
“კ”-მდე სიტუაციებს? აღინიშნება.
• ვარიაბელური ექსპრესიულობა ა. როგორია მათი შვილის NF1-ით დაავადების შესაძლო ახსნა?
• ერთი მშობლის დისომია ბ. როგორია ალბათობა იმისა, რომ მათ მომდევნო შვილებსაც
აღმოაჩნდებათ იგივე დაავადება?
• ახლონათესაური ქორწინება
გ. თუ ქმარს ეყოლება კიდევ ერთი შვილი სხვა ქალისაგან, ექნება
• ინბრიდინგი თუ არა ბავშვს NF1-ის განვითარების რისკი?
• X-შეჭიდული დომინანტური მემკვიდრეობა დ. როგორია რისკი, რომ ამ დაავადებული ბავშვის შვილებიც
დაავადებულები იქნებიან NF1-ით?
• ახალი მუტაცია
• ალელური ჰეტეროგენურობა
• ლოკუსური ჰეტეროგენურობა
• აუტოსომური არასრული დომინანტური ნიშან-თვისება
• პლეიოტროპია
4. დონი, ბარი და მათი ბაბუა დედის მხრიდან, დაავადებულები

არიან A ჰემოფილიით. დონის პარტნიორი დიანა არის მისი
დეიდაშვილი. დონსა და დიანას ჰყავთ ვაჟი, ედუარდი, და
ორი გოგონა, ელზა და ემილი, რომლებიც დაავადებულნი
7. კონსულტაციაზე მოსულ პირს (ნაჩვენებია ისრით) სურს წინასწარ მემკვიდრეობის ტიპებია: აუტოსომურ-რეცესიული, აუტოსომურ-
იცოდეს, დაავადებული შვილის გაჩენის როგორ რისკ-ფაქტორს დომინანტური, X-შეჭიდული რეცესიული, X-შეჭიდული დომი-
ატარებს, რადგან იგი და მისი მეუღლე სისხლით ნათესავები ნანტური, მიტოქონდრიული. დაასაბუთე შენი არჩევანი.
არიან (იხ. საგვარტომო ნუსხა). ოჯახურ ისტორიაში არ არის
ცნობილი რეცესიული დაავადების რაიმე შემთხვევა. როგორია
იმის შანსი, რომ მათი შვილი ჰომოზიგოტური იქნება რეცესიული
დაავადების გამომწვევი მუტაციის მიმართ, რომლის მატარებელიც I
I თაობის ორი საერთო წინაპრიდან ერთ-ერთია (ინბრიდინგის
კოეფიციენტი)? (მინიშნება: მუტაცია შეიძლება იყოს ორი საერთო
წინაპრიდან ნებისმიერის ორი ქრომოსომიდან ნებისმიერ II
ქრომოსომაზე.)
III
I
9. როდესაც ბავშვს აღენიშნება აუტოსომურ-რეცესიული დაავა-

II
დება, მივიჩნევთ, რომ მისი ორივე მშობელი ამ დაავადების
ჰეტეროზიგოტური მატარებელია. თუმცა გამეტების ჩამოყა-
ლიბების დროს ახალი მუტაციები წარმოიქმნება (იხ. მე-4 თავი).
შეიძლება თუ არა, რომ აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების
III
გამომწვევი ორი მუტანტური ალელის მქონე ინდივიდს ერთი
ალელი მიღებული ჰქონდეს მატარებელი მშობლისგან, მეორე
კი _ არამატარებელი მშობლის გამეტაში წარმოშობილი ახალი
IV
მუტაციის შედეგად მიიღოს? განიხილეთ ბავშვი, რომელსაც აქვს
კისტური ფიბროზი. გამოითვალეთ ალბათობების თანაფარდობა,
8. ისარგებლეთ ქვემოთ მოცემული საგვარტომო ნუსხით და როდესაც ორივე მშობელი მატარებელია და, როდესაც მხოლოდ
უპასუხეთ შემდეგ შეკითხვებს: რომელია ყველაზე სავარაუდო დედაა მატარებელი, ხოლო de novo მუტაცია სპერმატოზოიდში
მემკვიდრეობის ტიპი? შესაძლო, თუმცა ყველაზე ნაკლებად მოხდა. გაითვალისწინეთ, რომ მამრობითი სქესის გამეტის
სავარაუდო მემკვიდრეობის ტიპი? შეუსაბამო მემკვიდრეობის მუტაციის სიხშირე ერთ თაობაში არის დაახლოებით 1x10-6.
ტიპი?
თავი 8
კომპლექსური მემკვიდრეობით
გამოწვეული ფართოდ გავრცელებული
მულტიფაქტორული დაავადებები
თანდაყოლილი დეფექტები, მიოკარდიუმის ინფარქტი, გამომწვევი გენეტიკური და გარემო ფაქტორების სპეციფიკური
სიმსივნეეები, ფსიქონევროლოგიური დარღვევები, დიაბეტი ურთიერთქმედება.
და ალცჰაიმერის დაავადება ყოველი სამი ადამიანიდან როგორც ამ თავში ვიხილავთ, ფართოდ გავრცელებული
ორში გვხვდება და ისინი უარყოფითად მოქმედებს დაავადებულ მულტიფაქტორული დაავადებების უმეტესობისთვის ჯერ
ინდივიდთა სიცოცხლის ხანგრძლივობაზე (ცხრილი 8-1). კიდევ სრულად არ არის განსაზღვრული კონკრეტული
ბევრი ამ დაავადებებიდან ოჯახური ფორმისაა და გაცილებით გენები, ამ გენების ცალკეული ვარიანტები და ამ ვარიანტებზე
ხშირია დაავადებულ ინდივიდთა ნათესავებში, ვიდრე მთელ მოქმედი გარემო ფაქტორები. კომპლექსური დაავადებების
მოსახლეობაში; მიუხედავად ამისა, ზემოთ ჩამოთვლილ გამომწვევი გენეტიკური ფაქტორების უფრო დეტალური
პათოლოგიებს არ ახასიათებთ მენდელისეული მემკვიდ- შესწავლისთვის ჯერ საჭიროა სხვადასხვა პოპულაციაში
რეობა, როგორც ეს ერთეული გენის დარღვევების შემთხვე- გენეტიკური ვარიანტების განაწილების სრული შეფასება.
ვაში აღინიშნებოდა (იხ. მე-7 თავი). ამგვარი დაავადებები ეს საკითხი განხილულია მე-9 თავში, ხოლო მე-10 თავში
არ არის გამოწვეული ერთ ლოკუსში ლოკალიზებული ერთი დავუბრუნდებით მსჯელობას სპეციფიკურ პოპულაციაზე
ან ორი ალელის მემკვიდრეობით, როგორც ეს ხდება დომინანტური დამყარებული ეპიდემიოლოგიური მიდგომების შესახებ,
და რეცესიული მენდელისეული დარღვევების დროს. ნაცვლად რომელთაც გენეტიკოსები იყენებენ გარკვეული გენების და
ამისა, ისინი გამოწვეულია რიგი გენეტიკური ვარიანტების, იმ გენების ვარიანტების განსაზღვრის მიზნით, რომლებიც
რომლებიც ცვლიან დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობას, კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე დაავადებების სულ
გარკვეული გარემო ფაქტორებისა და, შესაძლოა, შემთხვევითი უფრო მზარდ რაოდენობას განაპირობებენ.
მოვლენების კომპლექსური ურთიერთქმედებით. ისინი ასე რომ, იმ გენების და გენების ვარიანტების აღმოჩენა,
ერთობლივი მოქმედების შედეგად იწვევენ და აჩქარებენ რომლებიც ურთიერთქმედებენ გარემოსთან და გარ-
გარკვეული დაავადებების განვითარებას ან იცავენ ინდივიდს კვეული დაავადებების მიმართ წინასწარგანწყობას იწვევენ,
დაავადებისგან. ამ მიზეზის გამო მიჩნეულია, რომ ეს დაავადებები საშუალებას მოგვცემს უკეთ გავიგოთ მექანიზმები, რომლებიც
მულტიფაქტორული წარმოშობისაა და მათ ახასიათებთ საფუძვლად უდევს გავრცელებულ მულტიფაქტორულ
კომპლექსური მემკვიდრეობის ტიპი. დაავადებებს და, შესაძლოა, შევიმუშავოთ მათი პრევენციის
მულტიფაქტორული დაავადებების დროს ნანახი ოჯახური და მკურნალობის უკეთესი საშუალებები.
აგრეგაცია და კომპლექსური მემკვიდრეობა შესაძლოა იმით
აიხსნას, რომ ერთი ოჯახის წევრებს საერთო გენეტიკური რაოდენობრივი და თვისობრივი
მასალის დიდი ნაწილი და მსგავსი გარემო პირობები აქვთ, მახასიათებლები
ვიდრე პოპულაციის შემთხვევითად შერჩეულ წევრებს.
ამრიგად, დაავადებული ინდივიდის ნათესავებში უფრო
სავარაუდოა გენის გენთან ან გენის გარემოსთან ურთიერთ- კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე მულტიფაქტორულ
ქმედების ისეთივე ფორმის არსებობა, რაც პრობანდში დაავადებათა მახასიათებლები შეიძლება დაიყოს ორ ძირითად
დაავადების განვითარებას გამოიწვევს, ვიდრე იმ ინდივიდებში, კატეგორიად – თვისობრივად და რაოდენობრივად. თვისო-
რომლებიც პრობანდის ნათესავები არ არიან. ბრივი ნიშანი უფრო მარტივია; მაგალითად, დაავადება
ამ თავში, უპირველეს ყოვლისა, შევეცდებით ვუპასუხოთ ფილტვის კიბო ან რევმატოიდული ართრიტი, ადამიანს აქვს
შეკითხვას, თუ როგორ ვიგებთ, რომ პოპულაციაში არსებული ან არა აქვს. როგორც წესი, ისეთი ინდივიდების გარჩევა,
გენის გარკვეული ვარიანტები წინასწარგანწყობას ქმნიან ვისაც აქვს ან არა აქვს დაავადება, რთული არ არის, თუმცა
გარკვეული დაავადებების მიმართ. აქვე აღვწერთ, თუ როგორ ზოგჯერ საჭიროა ინდივიდის დეტალური გამოკვლევა ან
შეისწავლიან გენეტიკოსები ოჯახურ აგრეგაციას, იკვლევენ სპეციალური ტესტების ჩატარება, თუ დაავადება ჯერ კიდევ
ტყუპებს, რათა განსაზღვრონ გენების და გარემოს როლი სრულად არ არის გამოვლენილი.
დაავადების ეტიოლოგიაში, შეიმუშავონ მულტიფაქტორული ამის საპირისპიროდ, რაოდენობრივი ნიშანი წარმოადგენს
დაავადებების კლინიკურად მნიშვნელოვანი ფიზიოლოგიური გაზომვად ფიზიოლოგიურ ან ბიოქიმიურ სიდიდეს, როგორიცაა,
კრიტერიუმები. და ბოლოს, ამ თავის დანარჩენ ნაწილში მაგალითად, სიმაღლე, სისხლის წნევა, ქოლესტეროლის
განვიხილავთ კომპლექსური დაავადებების რამდენიმე შემცველობა შრატში ან სხეულის მასის ინდექსი, რომელიც
მაგალითს, რომელთა მიმართ უკვე დადგენილია დაავადების ერთი პოპულაციის სხვადასხვა ინდივიდში შეიძლება
განსხვავებული იყოს. მიუხედავად იმისა, რომ რაოდენობრივი
139
ცხრილი. 8-1 სხვადასხვა ტიპის გენეტიკური დაავადების სიხშირე

დაავადების დაავადების
სიხშირე სიხშირე 25 წლის დაავადების
დაბადებისას (1000 ასაკის ინდივიდებში პოპულაციური სიხშირე
ტიპი ახალშობილზე) (1000 შემთხვევაზე) (1000 შემთხვევაზე)
გენომური და ქრომოსომული მუტაციებით გამოწვეული 6 1.8 3.8
ერთეული გენის მუტაციებით გამოწვეული დარღვევები 10 3.6 20
მულტიფაქტორული მემკვიდრეობით მუტაციებით გამოწვეული ≈50 ≈50 ≈600
Data from Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE: Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics, ed 3, Edinburgh, 1997, Churchill Livingstone.
30
პოპულაციის პროცენტული მაჩვენებელი

20
რაოდენობის გაზომვა
10
134±40
127±34
0
-2 SD -1 SD საშუალო +1 SD +2 SD 100 120 140 160 180 200
მაჩვენებელი სისტოლური წნევა
A B
სურ. 8-1 A. ნორმალური გაუსის განაწილება, სადაც აღნიშნულია საშუალო მაჩვენებელი და სტანდარტული
გადახრები (SD). მრავალი ნიშნისთვის “ნორმალური” დიაპაზონი მიჩნეულია ±2SD ფარგლებში, როგორც
ეს ნაჩვენებია დაჩრდილული უბნის სახით. B. სისტოლური წნევის განაწილება 40-45 წლის 3300-მდე
მამაკაცში (უწყვეტი ხაზი) და 50-55 წლის 2200-მდე მამაკაცში (წყვეტილი ხაზი). საშუალო მაჩვენებელი
±2SD ფარგლებში ნაჩვენებია ორმხრივი ისრით. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ნიშნის მაჩვენებელი შეიძლება მუდმივად მერყეობდეს გამოსახულია ინდივიდთა რაოდენობა პოპულაციაში,

გარკვეულ დიაპაზონში, არსებობს ზოგიერთი დაავადების ხოლო აბსცისაზე (x-ღერძზე) _ მათი კონკრეტული რაოდე-
დიაგნოზი, როგორიცაა ქონდრისკაცობა, ჰიპერტენზია, ნობრივი მაჩვენებლები, ზარის ფორმის მრუდს მოგვაგონებს,
ჰიპერქოლესტეროლემია ან ჭარბწონიანობა, რომელთა რომელიც ცნობილია, როგორც ნორმალური (გაუსის)
განსაზღვრა ხდება იმის მიხედვით, არის თუ არა გარკვეული განაწილება (სურ. 8-1A). ნორმალური განაწილების
ნიშან-თვისება ე.წ. ნორმალური დიაპაზონის მაჩვენებლის მრუდის პიკის მდებარეობა და მრუდის სიგანე დამოკიდე-
გარეთ, რაც განისაზღვრება საშუალო პოპულაციური ბულია ორ სიდიდეზე – საშუალო მნიშვნელობაზე (μ) და
მაჩვენებლის საფუძველზე. ხშირად ნორმალური დიაპაზონის დისპერსიაზე (s2). შესაბამისად, საშუალო მნიშვნელობა
გამოთვლა ეფუძნება ნორმალური განაწილების გამოყენებას, არის სიდიდეთა საშუალო არითმეტიკული და, რადგან
რასაც შემდეგ ქვეთავში აღვწერთ; იგი წარმოადგენს ადამიანთა უმრავლესობას აქვს ნიშნის საშუალო მაჩვე-
რაოდენობრივი ნიშნის საშუალო მაჩვენებლის განაწილებას ნებელთან მიახლოებული სიდიდე, მრუდის პიკიც ახლოს
პოპულაციაში. გაითვალისწინეთ, რომ ტერმინი ნორმალური იქნება საშუალო მაჩვენებელთან. დისპერსია (ან მისი
აქ ორი სხვადასხვა მნიშვნელობით გამოიყენება: ერთ კვადრატული ფესვი s, სტანდარტული გადახრა, აღინიშნება
შემთხვევაში საუბრობენ პოპულაციაში ფიზიოლოგიური როგორც SD) არის საშუალო სიდიდიდან ორივე მხარეს
მაჩვენებლის “ნორმალურ” განაწილებაზე, სხვაგან კი აღნიშნავენ, გადახრის სპექტრის საზომი და ამიტომაც მრუდის სიგანეს
რომ ინდივიდის მახასიათებელი რომელიღაც სიდიდე ”ნორმა- განსაზღვრავს.
ლურ” ფარგლებშია; ამ ფრაზებში ერთი და იგივე სიტყვა ნებისმიერი ფიზიოლოგიური სიდიდე, რომელიც
სხვადასხვა მნიშვნელობით არის გამოყენებული, ერთი მათგანი შეიძლება პოპულაციის შერჩეულ ნიმუშებში გაიზომოს, არის
სტატისტიკური მაჩვენებელია, ხოლო მეორე _ იმ შესაბამისობის რაოდენობრივი ფენოტიპი, ხოლო ამ ნიმუშების საშუალო
საზომია, რაც ჩვეულებრივ გვხვდება. მაჩვენებელი და დისპერსია შეიძლება გამოვთვალოთ იმ
პოპულაციის ძირითადი საშუალო მაჩვენებელის და დისპერსიის
ნორმალური განაწილება შესაფასებლად, საიდანაც აღებულია ნიმუში. მაგალითად,
სურ. 8-1 A-ზე გამოსახულია ორი სხვადასხვა ასაკობრივი
როგორც ხშირად ხდება რაოდენობრივი ფიზიოლოგიური ჯგუფის ათასობით მამაკაცის სისხლის სისტოლური
მაჩვენებლების, მაგალითად, სისხლის სისტოლური წნევის წნევის მაჩვენებლები. უფრო ახალგაზრდა კოჰორტის
შემთხვევაში, გრაფიკი, რომლის ორდინატაზე (y-ღერძზე) სისტოლური წნევა თითქმის სიმეტრიულია; თუმცა უფრო
თავი 8 — კომპლექსური მემკვიდრეობით გამოწვეული ფართოდ გავრცელებული მულტიფაქტორული დაავადებები 141
ასაკოვან ჯგუფში მრუდი უფრო “დამრეცი”(ასიმეტრიული) A1A2 A3A4

ხდება და ინდივიდთა უმეტესობის სისტოლური წნევის
მაჩვენებელი საშუალოზე უფრო მაღალია, ვიდრე საშუალოზე
დაბალი, რაც ამ ასაკობრივ ჯგუფში ჰიპერტენზიისადმი
წინასწარგანწყობაზე მიუთითებს.
ნორმალური განაწილება საშუალებას გვაძლევს ჩამოვა-
ყალიბოთ ნორმალური დიაპაზონის საზღვრები. ნორმალურ
დიაპაზონად ხშირად მიიჩნევა რაოდეონობრივი ნიშნის
ისეთი მაჩვენებელი, რომელიც ნანახია პოპულაციის Sib #1 Sib #2
დაახლოებით 95%-ში. სტატისტიკური თეორიის საფუძვლების
თანახმად, თუ პოპულაციაში რაოდენობრივი ნიშნის პირველი დედმამიშვილის გენოტიპი
მაჩვენებლები ემთხვევა ზარის ფორმის მრუდს (ანუ
A1A3 A1A4 A2A3 A2A4
ნორმალურადაა განაწილებული), მაშინ პოპულაციის
დაახლოებით 5%-ს ექნება საშუალო მაჩვენებლიდან 2 SD
მეორე დედმამიშვილის გენოტიპი

(სტანდარტულ გადახრაზე) მეტი ან ნაკლები მაჩვენებელი. A1A3 2 1 1 0
თუმცა, მოცემული ინდივიდისთვის, ეს მაჩვენებელი შეი-
ძლება აბსოლუტურად “ნორმალური” იყოს (ე.ი. ინდივიდი
ჯანმრთელია), მიუხედავად იმისა, რომ მისი მაჩვენებელი A1A4 1 2 0 1
“ნორმალური” დიაპაზონის ფარგლებში არ ჯდება.
A2A3 1 0 2 1
ოჯახური აგრეგაცია და კორელაცია
ალელების განაწილება ნათესავებს შორის A2A4 0 1 1 2
სურ. 8-2 საზიარო ალელები დაავადების მიმართ კონკორდანტული

რაც უფრო ახლო ნათესაური კავშირია ოჯახის ორ წევრს და-ძმების ერთ-ერთ ლოკუსში. მამის გენოტიპია A1A2, დედის –
A3A4; ცხრილის ზედა, ჰორიზონტალურ რიგში მოცემულია პირველი
შორის, მით მეტი, საერთო წინაპრებისგან მემკვიდრეობით დედმამიშვილის, ხოლო ცხრილის მარცხენა ვერტიკალურ სვეტში _
მიღებული, საზიარო ალელი აქვთ მათ (იხ. მე-7 თავი). საერთო მე-2 დედმამიშვილის ოთხივე შესაძლო გენოტიპი. ცხრილის შიგნით,
ალელების მატარებელი ორი ინდივიდის ყველაზე თვალსაჩინო უჯრებში მითითებული რიცხვები გამოსახავს ორივე და-ძმისთვის
საზიარო ალელების რაოდენობას 16 განსხვავებული გენოტიპის შესაძლო
მაგალითია იდენტური (მონოზიგოტური, MZ) ტყუპები (იხ.
კომბინაციიდან. მაგალითად, ზედა მარცხენა უჯრაში მოცემულია ციფრი
ქვემოთ, ამავე თავში), რომელთაც ყოველ ლოკუსში 2, ორივე დედმამიშვილს აქვს A1A3 გენოტიპი და მათ აქვთ ორი საზიარო
ერთნაირი ალელები აქვთ. შემდეგი, ყველაზე ახლო ნათესავები ალელი – A1 და A3. ქვედა მარცხენა უჯრაში მოცემულია ციფრი 0,
ოჯახში პირველი რიგის ნათესავები არიან, როგორიცაა რაც იმის მაუწყებელია, რომ პირველ დედმამიშვილს აქვს A1A3 გენოტიპი,
ხოლო მე-2-ს გენოტიპი არის A2A4 და, შესაბამისად, მათ არ გააჩნიათ
მშობელი და შვილი ან და-ძმა, მათ შორის არაიდენტური საზიარო ალელები.
(დიზიგოტური, DZ) ტყუპები. მშობელი-შვილის წყვილში
შვილს ყოველ ლოკუსში თითო საერთო ალელი აქვს (50%) თვისობრივი მახასიათებლების ოჯახური
თითოეულ მშობელთან, ანუ ამ მშობლისგან შვილი მემკვი- აგრეგაცია
დრეობით იღებს ერთ ალელს. დედმამიშვილებსაც (დიზიგოტური
თუ გარკვეული ალელები ზრდიან დაავადების განვითარების
ტყუპების ჩათვლით) თავიანთი ალელების 50% საერთო
რისკს, მოსალოდნელია, რომ დაავადებული ინდივიდის
აქვთ, თუმცა მხოლოდ საშუალოდ. ასე ხდება ვინაიდან,
ნათესავებში იგივე დაავადების განვითარების რისკი უფრო
დედმამიშვილების წყვილი ლოკუსში ორ ერთნაირ ალელს მაღალი იქნება, ვიდრე საერთო პოპულაციაში (დაავადების
მემკვიდრეობით მიიღებს შემთხვევათა 1/4-ში, არც ერთ ოჯახური აგრეგაცია). ვინაიდან, რაც უფრო ახლო ნათესაური
საერთო ალელს _ შემთხვევათა1/4-ში, ხოლო ლოკუსის კავშირი აქვს ადამიანს მის დაავადებულ ნათესავთან, მით
მხოლოდ ერთ საზიარო ალელს მიიღებს შემთხვევათა 1/2-ში უფრო მეტი საზიარო ალელები აქვთ მათ და, შესაბამისად,
(სურ. 8-2). შესაბამისად, ინდივიდის ნებისმიერ ლოკუსში დაავადების განვითარების რისკიც მეტი იქნება. აქ ჩვენ
ალელების საშუალო რაოდენობა, რომელიც სავარაუდოდ, განვიხილავთ ორ მიდგომას, რომელიც გამოიყენება ოჯახური
საზიარო აქვთ დედმამიშვილებს, იქნება: აგრეგაციის გასაზომად: ფარდობითი რისკის მაჩვენებელს
და ოჯახური ისტორიის შემთხვევა-კონტროლის მეთოდს.
1/4 (2 ალელი) + 1/4 (0 ალელი) + 1/2 (1 ალელი) = 0,5 +
0 + 0,5 = 1 ალელი ფარდობითი რისკის მაჩვენებელი
რაც უფრო შორეული ნათესავია ოჯახის ორი წევრი, მით დაავადების ოჯახური აგრეგაცია შეიძლება გაიზომოს, თუ
ნაკლები საზიარო ალელი ექნებათ მათ საერთო წინაპრისგან ერთმანეთს შევადარებთ დაავადების სიხშირეს დაავადებული
მემკვიდრეობით მიღებული. პრობანდის ნათესავებში და სიხშირეს (პრევალენტობას)
საერთო პოპულაციაში. ფარდობითი რისკის მაჩვენებელი,
lr განისაზღვრება, როგორც:
ცხრილი. 8-2 ფარდობითი რისკი λs პრობანდის და-ძმებში როგორც ასაკით, ისე ეთნიკური წარმომავლობით და ერთნაირი
დაავადების ოჯახური აგრეგაციის და კომპლექსური ოჯახური გარემოთი. საკონტროლო ჯგუფში ასევე ხშირად
მემკვიდრეობის შემთხვევაში აერთიანებენ ისეთ ინდივიდებს, რომლებსაც არა აქვთ
დავაადება კავშირი λs დაავადების ეს ფორმა, მაგრამ შეესაბამებიან დაავადებულებს
შიზოფრენია და-ძმები 12 ასაკის, სამსახურებრივი საქმიანობის და ეთნიკური წარმო-
აუტიზმი და-ძმები 150 მავლობის მიხედვით. მაგალითად, გაფანტული სკლეროზის
მანიაკურ-დეპრესიული (ბიპოლარული) და-ძმები 7 (MS) გამოკვლევებში დაავადებულ ინდივიდთა პირველი
შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 1 და-ძმები 35
რიგის ნათესავების თითქმის 3,5%-ს ასევე აქვს MS, სიხშირე
კრონის დაავადება და-ძმები 25
გაფანტული სკლეროზი და-ძმები 24 გაცილებით მაღალი იყო საკონტროლო ჯგუფში შემავალი
ჯანმრთელი ინდივიდების პირველი რიგის ნათესავებთან
Data from Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE: Emery and Rimoin’s principles and prac-
tice of medical genetics, ed 3, Edinburgh, 1997, Churchill Livingstone; and King RA, შედარებით (0,2%). ასე რომ, ალბათობა იმისა, რომ MS-ით
Rotter JI, Motulsky AG: The genetic basis of common diseases, ed 2, Oxford, დაავადებულ პაციენტს ჰყავდეს MS-ით დაავადებული
England, 2002, Oxford University Press. პირველი რიგის ნათესავი 18-ჯერ უფრო მეტია საკონტროლო
ჯგუფთან შედარებით. (მე-10 თავში ჩვენ განვიხილავთ როგორ
დაავადების სიხშირე დაავადებული ხდება ალბათობების შეფარდების გამოთვლა შემთხვევა-
ინდივიდის ნათესავებში კოტროლის კვლევის დროს). შესაბამისად, შეიძლება
λr =
დაავადების სიხშირე დავასკვნათ, რომ MS-ის დროს მართლაც ადგილი აქვს ოჯახურ
საერთო პოპულაციაში აგრეგაციას, რაც ამ დაავადების მიმართ გენეტიკურ
წინასწარგანწყობას ადასტურებს.
(სადაც r ინდექსი აღნიშნავს ნათესავებს). λr სიდიდე არის
ოჯახური აგრეგაციის საზომი, რომელიც დამოკიდებულია
გენეტიკური წვლილის განსაზღვრა
იმაზე, თუ რამდენად ხშირად მეორდება დაავადება დაავადებული
ინდივიდის ნათესავებში (მრიცხველი) და ამ დაავადების რაოდენობრივი ნიშნების დროს
პოპულაციურ სიხშირეზე (მნიშვნელი); რაც უფრო დიდია λr ისევე, როგორც მემკვიდრული ფაქტორები ზრდიან ოჯახურ
სიდიდე, მით მეტია ოჯახური აგრეგაცია. პოპულაციისთვის აგრეგაციას დაავადების მიმართ, გარკვეული რაოდენობრივი
გამოითვლიან დაავადების პრევალენტობის მახასიათებელს, ნიშნის განმსაზღვრელი საზიარო ალელების არსებობა ოჯახის
რადგან რაც უფრო ხშირია დაავადება, მით მეტია ალბათობა, სხვადასხვა წევრში გავლენას ახდენს ამ რაოდენობრივი
რომ აგრეგაცია არის უფრო საერთო გენოფონდიდან მიღებული ნიშნების მაჩვენებელზე. რაც უფრო მეტია რაოდენობრივი
ალელების მხოლოდ დამთხვევის შედეგი, ვიდრე ოჯახური ნიშნის განმსაზღვრელი საზიარო ალელების რაოდენობა
მემკვიდრეობით გამოწვეული. სიდიდე λr = 1 იმის მაუწყებელია, ნათესავებს შორის, მით უფრო მსგავსი იქნება ამ ნიშნის
რომ ნათესავისთვის დაავადების განვითარების რისკი ისეთივეა, მაჩვენებელი ოჯახის წევრებს შორის ზოგადპოპულაციურ
როგორიც პოპულაციის ნებისმიერი წევრისათვის, ხოლო მაჩვენებელთან შედარებით. გენეტიკური ვარიაციის გავლენის
მაშინ, როცა სიდიდე ერთზე მეტია, ნათესავისთვის დაავადების გაზომვა რაოდენობრივ ნიშანზე ხშირად შესაძლებელია
განვითარების რისკი მეტია. პრაქტიკაში λ სხვადასხვა ორი სხვადასხვა გზით: ნათესავებს შორის კორელაციით
ნათესავისთვის იზომება (მაგ., r = s დედმამიშვილებისთვის და მემკვიდრეობითობით.
ან r = p მშობლებისათვის). სხვადასხვა დაავადებისათვის
განსაზღვრული ფარდობითი რისკის მაჩვენებლები დედმამიშ- ოჯახური კორელაცია
ვილების მაგალითებზე (ანუ λs) მოცემულია მე-8-2 ცხრილში. ფიზიოლოგიური პარამეტრების მნიშვნელობებთან მიმართებით
არსებობს ტენდენცია, რომ ის უფრო მსგავსია ნათესავებში,
ოჯახური ისტორიის შემთხვევა-კონტროლის ვიდრე საერთო პოპულაციაში. ნათესავებს შორის განისაზღვრება
კვლევები კორელაციის ხარისხი კონკრეტული ფიზიოლოგიური
პარამეტრისთვის. კორელაციის კოეფიციენტი (აღინიშნება
კიდევ ერთი მეთოდი დაავადების ოჯახური აგრეგაციის ”r” სიმბოლოთი) არის სტატისტიკური სიდიდე, რომლითაც
შესაფასებლად არის შემთხვევა-კონტროლის კვლევა, სარგებლობენ, მაგალითად, ბავშვში და მის მშობლებში
რომლის დროს დაავადებულ ინდივიდებს (შემთხვევებს) და შრატის ქოლესტეროლის დონის საშუალო მაჩვენებლების
სათანადოდ შერჩეულ ჯანმრთელ ინდივიდებს (საკონტროლო) განსაზღვრისას. შესაბამისად, შრატის ქოლესტეროლის დონის
ადარებენ ერთმანეთს ოჯახური ისტორიის (აგრეთვე სხვა მაჩვენებლის მიხედვით დადებითი კორელაცია პაციენტების
ფაქტორების – გარემო პირობების, საქმიანობის, გეოგრაფიული და მისი ნათესავების ჯგუფებს შორის არის იმ შემთხვევაში,
ადგილსამყოფელის, შობადობის და გადატანილი დაავადებების) თუ პაციენტს მომატებული აქვს ქოლესტეროლის დონე და
მიხედვით. ოჯახურ აგრეგაციაში დაავადების შესაძლო პროპორციულად იგი მომატებული აქვთ მის ნათესავებსაც.
გენეტიკური ფაქტორის როლის შესაფასებლად ოჯახის კორელაციის არსებობის დროს პრობანდის და მისი ნათესავების
ანამნეზში არსებულ დაავადების შემთხვევათა სიხშირეს, (ე.წ. გრაფიკის მაჩვენებლები, სადაც ყოველი წერტილი აღნიშნავს
ოჯახის პოზიტიური ანამნეზი) ადარებენ შესაბამისი ასაკისა პრობანდისა და მისი ნათესავის წყვილ მაჩვენებელს, უმეტესად
და ეთნიკური წარმომავლობის საკონტროლო ინდივიდების თავს მოიყრის სწორი ხაზის გასწვრივ. ასეთ დროს, r-ის
პოზიტიური ანამნეზის სიხშირესთან. საკონტროლოდ ხშირად მნიშვნელობა შეიძლება მერყეობდეს 0-დან (როდესაც არ
შეარჩევენ ხოლმე პაციენტთა მეუღლეებს, რადგან ისინი, არის კორელაცია) +1-მდე (სრული პოზიტიური კორელაციის
როგორც წესი, შეესაბამებიან დაავადებულ ინდივიდებს შემთხვევაში). სურათზე 8-3 ნაჩვენები ქოლესტეროლის
350
ვაჟიშვილის ქოლესტეროლის დონე, მგ%

250
150
50
50 150 250 350 450
დედის ქოლესტეროლის დონე, მგ%.
სურ. 8-3 შრატის ქოლესტეროლის დონეების გრაფიკი 30-დან 39-მდე წლის დედებში და მათი 4-დან 9
წლამდე ვაჟებში. ყოველი წერტილი აღნიშნავს დედა-შვილის წყვილის მაჩვენებელს. სწორი ხაზი არის
“საუკეთესო მაჩვენებელი”. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
დონის განსაზღვრის მაგალითზე ვხედავთ, რომ აღინიშნება ადამიანის ნიშან-თვისების მემკვიდრეობითობა თეორიული
მცირედი პოზიტიური კორელაცია (r = 0.294) 30-39 წლის სიდიდეა; მას გამოითვლიან ნათესავებში ნიშან-თვისების
დედების შრატში ქოლესტეროლის დონესა და მათი 4-დან პარამეტრებს შორის კორელაციური მაჩვენებლის მიხედვით,
9 წლამდე მამრობითი სქესის შვილების ქოლესტეროლის ნათესაობის ხარისხის გათვალისწინებით. მაგალითად,
დონეს შორის. ამის საპირისპიროდ, უარყოფით კორელაციას მშობლებსა და შვილებს, დედმამიშვილებს ან, როგორც ამას
ადგილი აქვს, როდესაც რაც უფრო მაღალია პაციენტის მოგვიანებით ვნახავთ, ტყუპებს შორის.
მაჩვენებელი, მით უფრო დაბალია ეს მაჩვენებელი მის
ნათესავებში. ამ შემთხვევაშიც შესადარებელი სიდიდეები
კორელირებს ერთმანეთთან, მაგრამ ურთიერთსაპირისპიროდ. გენებისა და გარემოს ფარდობითი
უარყოფითი კორელაციის დროს r-ის მნიშვნელობა მერყეობს როლი კომპლექსური დაავადების
0-დან _მდე (სრული უარყოფითი კორელაციისთვის). განვითარებაში
მემკვიდრეობითობა გენეტიკური და გარემო ფაქტორების
რაოდენობრივი ნიშნის მემკვიდრეობითობის კონცეფცია განსხვავებული გავლენა ოჯახური კვლევის
(აღინიშნება H2 სიმბოლოთი) განავითარეს იმ მიზნით, რომ დროს
დაედგინათ, თუ რამდენად განაპირობებს ერთი პოპუ-
ლაციის ინდივიდებს შორის არსებული გენეტიკური გან- ოჯახის წევრებს შორის თვისობრივი და რაოდენობრივი
სხვავება ამ ნიშნის ვარიაბელობას პოპულაციაში. H2განისაზღვრება ნიშნების მსგავსება შეიძლება აიხსნას საერთო გენეტიკური
როგორც ალელური ვარიაციებით (ფართო გაგებით) და არაგენეტიკური ფაქტორებით (მაგ., გარემო ფაქტორები),
განპირობებული რაოდენობრივი ნიშნის საერთო ფენოტიპური როგორებიცაა სოციალურ-ეკონომიკური მდგომარეობა,
დისპერსიის წილი, იმის მიუხედავად თუ რა მექანიზმით ადგილობრივი გარემო, კვების რაციონი ან კულტურა,
ახდენს სხვადასხვა ალელი გავლენას ფენოტიპზე. რაც უფრო რომლებიც ხშირად საერთო აქვთ ოჯახის წევრებს და
მაღალია მემკვიდრეობითობის მაჩვენებელი, მით მეტია არაგენეტიკური ბუნებისაა. რადგან არსებობს დაავადების
ადამიანებს შორის გენეტიკურ განსხვავებათა როლი ნიშნის ოჯახური აგრეგაციის ან რაოდენობრივი ნიშნის კორელაციის
ვარიაბელობის მიხედვით პოპულაციაში. H2 სიდიდე ვარირებს მტკიცებულება, გენეტიკოსები სხვადასხვა მიდგომის მეშვეობით
0-დან (როდესაც გენოტიპი არ მონაწილეობს ტოტალურ ცდილობენ გაიგონ გენოტიპის და გარემო პირობების
ფენოტიპურ დისპერსიაში პოპულაციაში) 1-მდე (როდესაც ფარდობითი როლი გარკვეული ფენოტიპის განვითარებაში.
ფენოტიპური დისპერსია მხოლოდ გენოტიპითაა განპირობებული). ერთ-ერთი მიდგომაა λr-ის მნიშვნელობების ან რაოდენობრივი
ნიშნის კორელაციების შედარება პრობანდის სხვადასხვა
რიგის ნათესავებში. მაგალითად, თუ გენი განაპირობებს ცხრილი. 8-3 გაპობილი ტუჩის ან ტუჩ-სასის ნაპრალის
დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობას, მაშინ მოსალოდ- განვითარების რისკი ბავშვში, როდესაც მას ჰყავს დაავადებული
ნელია, რომ λr მაქსიმალურ მნიშვნელობას მიაღწევს მშობლები და ნათესავები
მონოზიგოტურ ტყუპებში, შედარებით ნაკლებს – პირველი CL(P) რისკი (%)
რიგის ნათესავებში (და-ძმა, მშობელი-შვილი) და ეს მაჩვენებელი დაავადებული
პროგრესულად შემცირდება, რაც უფრო შორეულია ნათესაური მშობლების
კავშირი ოჯახის წევრებს შორის (ცხრილი 8-3). რაოდენობა
ამ მიდგომის საილუსტრაციოდ განვიხილოთ გაპობილი დაავადებული ნათესავები 0 1 2
ტუჩი და სასა (ერთად ან ცალ-ცალკე) – CL(P), თანდაყოლილი არც ერთი 0.1 3 34
ანომალიის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული ფორმა, ერთი და/ძმა 3 11 40
რომლის საერთო პოპულაციური სიხშირეა 1.4 ყოველ 1000 ორი და/ძმა 8 19 45
ერთი და/ძმა და ერთი მეორე რიგის 6 16 43
ახალშობილზე. CL(P) წარმოიშობა ემბრიონული პერიოდის
ნათესავი
დაახლოებით 35-ე კვირაზე და ამ დროს არ ხდება ზედა ერთი და/ძმა და ერთი მესამე რიგის 4 14 44
ტუჩისა და მაგარი სასის წარმომქმნელი ქსოვილების შეერთება; ნათესავი
CL(P) მულტიფაქტორული დაავადებაა, რომელსაც კომპლე- CL(P), გაპობილი ტუჩი გაპობილ სასასთან ერთად ან მის გარეშე.
ქსური მემკვიდრეობა ახასიათებს და ჯერ კიდევ უცნობია
იმის მიზეზი, თუ რატომაა CL(P)-ს მქონე ინდივიდთა 60-80% გაფანტული სკლეროზის დროს ნანახი ოჯახური აგრეგაცია
მამრობითი სქესის. მიუხედავად სახელების მსგავსებისა, ძირითადად გენეტიკურია და არა გარემო ფაქტორებით
როგორც წესი, CL(P) ეტიოლოგიურად განსხვავდება იზოლი- გამოწვეული. მსგავსი ანალიზის გაკეთება შეიძლება რაოდე-
რებული გაპობილი სასისაგან (ანუ გაპობილი ტუჩის გარეშე). ნობრივი ნიშნების დროსაც, როგორიცაა, მაგალითად, სისხლის
CL(P) ჰეტეროგენურია და აერთიანებს ისეთ ფორმებს, არტერიული წნევა: არ არის ნანახი არანაირი კორელაცია
რომლებშიც გაპობილი ტუჩი და სასა სხვა ანომალიების ბავშვის არტერიულ წნევასა და მისი ნაშვილები და-ძმის
მომცველი სინდრომის მხოლოდ ერთ-ერთი გამოვლინებაა, არტერიული წნევის მაჩვენებლებს შორის; საპირისპიროდ,
რომელიც ცნობილია როგორც სინდრომული CL(P) და ნანახი იქნა დადებითი კორელაცია ბავშვისა და მისი ბიოლო-
ფორმებს, რომლებსაც კავშირი არა აქვთ დაბადების სხვა გიური და-ძმების სისხლის არტერიულ წნევას შორის,
დეფექტებთან, ცნობილია როგორც არასინდრომული CL(P). რომლებიც ერთ სახლში იზრდებოდნენ.
სინდრომული CL(P) შეიძლება მემკვიდრეობით გადაეცეს,
როგორც მენდელისეული ერთეული გენის დარღვევა, ან
გენეტიკური და გარემო ფაქტორების
შეიძლება გამოწვეული იყოს ქრომოსომული დარღვევით
(განსაკუთრებით მე-13 ქრომოსომის ტრისომიის და 4p- განსხვავებული გავლენა ტყუპების კვლევის
დელეციის სინდრომის დროს) (იხ. მე-6 თავი), ან ტერატოგენური დროს
ფაქტორის ზემოქმედებით (წითურათი გამოწვეული ემბრი-
ოპათია, ტალიდომიდის ან ანტი-კონვულსანტების მიღება) გენეტიკური და გარემო ფაქტორების შესწავლის მრავალი
(იხ. მე-14 თავი). არასინდრომული CL(P) შეიძლება აგრეთვე მეთოდიდან გენეტიკოსები უპირატესობას ტყუპების შესწავლის
მემკვიდრეობით გადაეცეს, როგორც მონოგენური დარღვევა, მეთოდს ანიჭებენ.
მაგრამ უფრო ხშირად იგი სპორადულია და გარკვეულწილად
გამოხატული ოჯახური აგრეგაცია ახასიათებს, თუმცა არ ტყუპები
ავლენს მენდელისეული მემკვიდრეობის ხასიათს. მონოზიგოტურ (MZ) და დიზიგოტურ (DZ) ტყუპებს ”ბუნების
ბავშვში CL(P)-ს განვითარების რისკი მით უფრო მატულობს, ექსპერიმენტს” უწოდებენ და ის საშუალებას გვაძლევს
რაც უფრო მეტი CL(P)-ს მქონე ნათესავი ჰყავს მას და რაც შევისწავლოთ გენეტიკური და გარემო ფაქტორების ზეგავლენა
უფრო ახლო ნათესაურ კავშირში იმყოფებიან ისინი (ცხრილი ადამიანების ფენოტიპებზე. MZ ტყუპები ადრეულ ემბრიო-
8-3). ამ მოვლენის ყველაზე მარტივი ახსნა არის ის, რომ გენეზში ერთი განაყოფიერებული ზიგოტის ორ ცალკეულ
რაც უფრო ახლო ნათესაურ კავშირში იმყოფება ინდივიდი ზიგოტად გახლეჩის შედეგად ვითარდებიან (იხ. მე-14 თავი).
პრობანდთან და რაც უფრო მეტი პრობანდია ოჯახში, MZ ტყუპებზე მოდის ახალშობილთა საერთო რიცხვის
დაავადების წინასწარგანწყობის მით მეტი საზიარო ალელები დაახლოებით 0,3%; უნდა აღინიშნოს, რომ არ არის გამო-
გააჩნია ამ ინდივიდს პრობანდთან; შესაბამისად, დაავადების ვლენილი მნიშვნელოვანი განსხვავება ეთნიკურ ჯგუფებს
განვითარების რისკიც უფრო იზრდება. შორის. მას შემდეგ, რაც ზიგოტა ორად გაიხლიჩება, MZ
მეორე მიდგომა დაავადების ფარდობითი რისკის მაჩვე- ტყუპების განვითარება იწყება ერთნაირი გენოტიპებით
ნებელის შედარებაა პრობანდის ბიოლოგიურ ნათესავებსა ყველა ლოკუსში და ამიტომ ხშირად მიიჩნევენ, რომ მათ
და ბიოლოგიურად არამონათესავე ოჯახის წევრებს შორის ერთნაირი გენოტიპები და გენის ექსპრესიის ტიპები უნდა
(მაგ., მეუღლეები ან ნაშვილები ბავშვები), როდესაც ყველანი ჰქონდეთ.
ერთნაირ გარემო პირობებში ცხოვრობენ. მაგალითად, საპირისპიროდ, DZ ტყუპები ვითარდებიან ორი კვერცხ-
გაფანტული სკლეროზის დროს λr-ის მნიშვნელობა იდენტურ უჯრედის ერთდროულად ორი სპერმატოზოიდით განაყო-
ტყუპებში არის 190, პირველი რიგის ბიოლოგიურ ნათე- ფიერების შედეგად; DZ ტყუპები გენეტიკურად ჩვეულებრივი
სავებში (მშობლები, შვილები, დედმამიშვილები) კი მხოლოდ და-ძმაა, რომლებიც ერთდროულად ვითარდებიან დედის
20-დან 40-მდე. საპირისპიროდ, λr არის 1 დაავადებული ორგანიზმში და ერთნაირი აქვთ, ყველა ლოკუსის ალელების
პირის ნაშვილებ და-ძმებში, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ საშუალოდ 50%. DZ ტყუპების 1/2 ერთი სქესისაა, 1/2 კი
ცხრილი. 8-4 კონკორდანტობის სიხშირე MZ და DZ ტყუპებში

სხვადასხვა მულტიფაქტორული დაავადების დროს
კონკორდანტობა (%)*
დაავადება MZ DZ
არატრავმული ეპილეფსია 70 6
გაფანტული სკლეროზი 18 2
შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 1 40 5
შიზოფრენია 46 15
ბიპოლარული დაავადება 62 8
ოსტეოართრიტი 32 16
რევმატოიდული ართრიტი 12 3
ფსორიაზი 72 15
გაპობილი ტუჩი სასის ნაპრალით ან მის 30 2
გარეშე
სისტემური წითელი მგლურა 22 0
*დამრგვალებულია უახლოეს პროცენტამდე.
DZ- დიზიგოტური; MZ- მონოზიგოტური
Data from Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE: Emery and Rimoin’s principles and prac-
tice of medical genetics, ed 3, Edinburgh, 1997, Churchill Livingstone; King RA,
Rotter JI, Motulsky AG: The genetic basis of common diseases, Oxford, England,
1992, Oxford University Press; and Tsuang MT: Recent advances in genetic research
on schizophrenia. J Biomed Sci 5:28-30.
დაავადების კონკორდანტობა
მონოზიგოტურ და დიზიგოტურ ტყუპებში
როდესაც ტყუპებს ერთი და იგივე დაავადება აქვთ, ამბობენ,

რომ ისინი ამ დაავადების მიმართ კონკორდანტულები არიან.
საპირისპიროდ, როდესაც მხოლოდ ერთ ტყუპისცალს აქვს
დაავადება და მეორეს _ არა, მაშინ ისინი დაავადების მიმართ
სურ. 8-4 ტყუპების დნმ-ის დაქტილოსკოპიის მეთოდი, სადაც გამო- დისკორდანტულები არიან. დაავადების კონკორდანტობის
ყენებულია განსხვავებული რიცხვის ტანდემური განმეორებები; იგი შესწავლა MZ ტყუპებში მნიშვნელოვან ინფორმაციას გვაწვდის
წარმოადგენს პოლიმორფიზმების კლასს, რომელსაც გააჩნია ერთ იმისათვის, რომ განვსაზღვროთ გენოტიპის როლი კონკრეტული
ლოკუსში მდებარე მრავალი ალელი და წარმოდგენილია ტანდემურად დაავადების განვითარებაში. ამ დროს ნათლად ჩანს
განმეორებადი განსხვავებული რიცხვის მქონე ასლებით (იხ. მე-4 თავი).
ზოლების ყოველი წყვილი შეიცავს ტყუპთა წყვილების დნმ-ს. ტყუპების
დაავადება მენდელისეულია თუ კომპლექსური მემკვი-
პირველ და მესამე წყვილებს აქვთ დნმ-ის ზოლების იდენტური სურათი, დრეობით არის გამოწვეული. მაგალითად, თუ ერთ MZ
რაც მათ მონოზიგოტურობაზე მიუთითებს. შუაში გამოსახულ ნიმუშებს ტყუპისცალს აქვს ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია
აქვს აშკარად განსხვავებული დნმ-ის სურათი, რაც ტყუპების (შემთხვევა 42), მეორე MZ ტყუპისცალსაც აუცილებლად
დიზიგოტურობაზე მიანიშნებს. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. ექნება ეს დაავადება. ამის საპირისპიროდ, თუ შაქრიანი
დიაბეტი ტიპი1 (ინსულინდამოკიდებული ანუ იუვენილური
- განსხვავებული სქესის. DZ ტყუპების დაბადების სიხშირეები ფორმა) (შემთხვევა 26) აქვს ერთ MZ ტყუპისცალს მეორე
განსხვავებულია სხვადასხვა პოპულაციაში; მაგალითად, ეს ტყუპისცალსაც ექნება შაქრიანი დიაბეტი ტიპი1 ასეთი
მაჩვენებელი 0,2%-ია აზიის მკვიდრ ახალშობილებში, ხოლო ტყუპების წყვილის მხოლოდ 40%-ში. MZ ტყუპებში დაავადების
აფრიკის ზოგიერთ ნაწილში და აფრიკული წარმოშობის 100%-ზე ნაკლები კონკორდანტობა მყარი მტკიცებულებაა
ამერიკელებში 1%-ს აღემატება. იმისა, რომ დაავადების განვითარებაში არაგენეტიკური
უდიდესი განსხვავება MZ და DZ ტყუპების გენეტიკურ ფაქტორები თამაშობენ გარკვეულ როლს. ისინი შეიძლება
შემადგენლობას შორის ნანახია მათ ე.წ. დნმ-ის დაქტილოს- იყოს ეგზოგენური, როგორიცაა ინფექცია ან კვების რაციონი,
კოპიის სურათზე (სურ. 8-4). დნმ-ის დაქტილოსკოპიის ან სხვა სახის, მაგ., სომატური მუტაცია, დაბერების ეფექტები
მეთოდი ხორციელდება გარკვეული თანამიმდევრობის ან ერთ-ერთი ტყუპისცალში მეორესთან შედარებით გენის
მქონე სხვადასხვა სიგრძის დნმ-ის მრავალი ფრაგმენტის ექსპრესიის განსხვავებული ეპიგენეტიკური ცვლილებები.
(მინი-სატელიტების) ერთდროული შესწავლით, რომლებიც MZ ტყუპებს და ერთი სქესის DZ ტყუპებს საერთო აქვთ
ლოკალიზებულია გენომის სხვადასხვა უბანში. MZ ტყუპებს პრენატალური გარემო პირობები, სქესი და, როგორც წესი,
გააჩნიათ მინისატელიტების იდენტური ნაკრები, მაშინ ისინი ერთსა და იმავე მშობლებთან, ერთნაირ საცხოვრებელ
როდესაც DZ ტყუპებს შორის საკმაო განსხვავებებია ნანახი, გარემოში იზრდებიან. დაავადებისადმი კონკორდანტობის
მიუხედავად იმისა, ტყუპისცალები ერთი სქესის არიან თუ შედარება MZ და ერთი სქესის DZ ტყუპებში გვაჩვენებს,
არა. თუ რამდენად ხშირია დაავადების განვითარება როდესაც
ნათესავებს, რომლებმაც ერთნაირ პირობებში გაიარეს
პრენატალური და, შესაძლოა, პოსტნატალური განვითარება,
აქვთ ერთი და იგივე ალელები ყველა ლოკუსში (MZ ტყუპები)
იმასთან შედარებით როდესაც ალელების მხოლოდ 50%-ია
საერთო (DZ ტყუპები). რაც უფრო მეტია MZ ტყუპების იძლევა დავაკვირდეთ იდენტური ან ნახევრად იდენტური
კონკორდანტობა DZ ტყუპებთან შედარებით, მით მეტია გენოტიპის მქონე ინდივიდებს, რომლებიც სხვადასხვა გარემოში
მტკიცებულება გენეტიკური კომპონენტის არსებობის იზრდებიან. ამგვარი კვლევები, პირველ ყოვლისა, ფსიქია-
შესახებ, როგორც ნაჩვენებია ცხრილში 8-4 მთელი რიგი ტრიული დაავადებების, ამა თუ იმ ნივთიერებაზე დამო-
დაავადებების შემთხვევაში. კიდებულების და კვების დარღვევების შესასწავლად გამოიყენება,
რომელთა შემთხვევაში ოჯახური გარემოს ზემოქმედებას
მემკვიდრეობითობის განსაზღვრა ტყუპების უდიდესი მნიშვნელობა აქვს დაავადების განვითარებისთვის.
შესწავლის დროს მაგალითად, სიმსუქნის ერთ-ერთი ფორმის კვლევის დროს
MZ და DZ ტყუპებში იზომებოდა სხეულის მასის ინდექსი
ტყუპების მეთოდი წარმატებით გამოიყენება დაავადების (BMI; წონა/სიმაღლე2, კგ/მ2-ში); ერთმანეთს ადარებდნენ
თვისობრივი ნიშნების განმაპირობებელი გენეტიკური და იმ MZ და DZ ტყუპების მონაცემებს, რომლებიც ერთად
გარემო ფაქტორების შესასწავლად. ამასთანავე ტყუპების იზრდებოდნენ და რომლებიც დაშორებულები იყვნენ ერთმანეთს
მეთოდს ფართოდ იყენებენ რაოდენობრივი ნიშნების და, შესაბამისად, სხვადასხვა გარემოში იზრდებოდნენ (ცხრილი
მემკვიდრეობითობის შესაფასებლად, ამისათვის კი კორე- 8-5). მიუხედავად იმისა, რომ BMI-ის საშუალო მაჩვენებელი
ლაციას ადგენენ MZ და DZ ტყუპების ფიზიოლოგიური ერთნაირი იყო MZ და DZ ტყუპებს შორის, განურჩევლად
მაჩვენებლების მნიშვნელობებს შორის. თუ მივიჩნევთ, რომ იმისა, ერთად იზრდებოდნენ ისინი თუ არა, კორელაცია MZ
ნიშან-თვისების განმაპირობებელი ალელები შეჯამებულად ტყუპებს შორის უფრო მაღალი იყო, ვიდრე DZ ტყუპებს
მოქმედებენ (რაც, რა თქმა უნდა, მეტად მარტივი და არასწორი შორის. საინტერესო აღმოჩნდა ის ფაქტიც, რომ MZ ტყუპებში
წარმოდგენაა), მაშინ 100% საზიარო ალელების მქონე MZ ნანახი უფრო მაღალი კორელაცია არ იყო დაკავშირებული
ტყუპებს ორჯერ მეტი საერთო ალელების რაოდენობა აქვთ, იმასთან, ეს ტყუპები ერთად იზრდებოდნენ თუ არა; ეს კი
ვიდრე DZ ტყუპებს, რომლებსაც საშუალოდ 50% საზიარო იმაზე მიუთითებს, რომ გენოტიპს უმნიშვნელოვანესი ზეგავლენა
ალელები აქვთ. H2, რომელიც ამ თავში ზემოთ უკვე ვახსენეთ, აქვს მოზრდილთა წონაზე და, შესაბამისად, სიმსუქნის რისკსა
უდრის რაოდენობრივი ნიშნის კორელაციის კოეფიციენტის და მის გართულებებზე.
r ორმაგ სხვაობას MZ ტყუპებსა (rMZ) და ერთნაირი სქესის
DZ ტყუპებს შორის (rDZ) (რაც გამოსახულია ფალკონერის ოჯახური აგრეგაციისა და
ფორმულით:
მემკვიდრეობითობის შეფასების შეზღუდვები
H2=2x(rmz - rdz) ნათესავებისა და ტყუპების კვლევის დროს
თუ ნიშან-თვისების ვარიაბელობა ძირითადად განისაზღვრება ცდომილების სავარაუდო მიზეზები
გარემო ფაქტორებით, კორელაცია DZ და MZ მსგავსი იქნება; არსებობს მთელი რიგი პრაქტიკული ხასიათის სირთულეები
r-ის მნიშვნელობა DZ და MZ ტყუპებს შორის მცირედ იქნება ls სიდიდის განსაზღვრის დროს. ერთ-ერთი სირთულე ის
განსხვავებული. შესაბამისად, rMZ−rDZ= ≈0, და H2 ნულს არის, რომ დაავადების ოჯახური აგრეგაციის შესწავლის
მიაღწევს. თუმცა, მეორე მხრივ, თუ ვარიაბელობა განსა- დროს ადგილი აქვს ცდომილებებს. სტანდარტული
ზღვრულია მთლიანად გენეტიკური ფაქტორებით, კორელაციის ცდომილება მაშინ ხდება, როცა მკვლევრის ინტერესის
კოეფიციენტის r-ის მნიშვნელობა MZ ტყუპებს შორის იქნება ობიექტი ისეთი ოჯახებია, სადაც ერთზე მეტი დაავადებულია,
1, მაშინ როდესაც r-ის მნიშვნელობა DZ ტყუპებს შორის რაც ზრდის მის და-ძმებში რეციდივის რისკს ls. სტანდარტული
ამის ნახევარი იქნება. ამრიგად, rMZ−rDZ= ≈1/2, ამიტომ H2 ცდომილება პრობლემას წარმოადგენს ტყუპების შესწავლის
დაახლოებით ტოლია 2 ×(1/2) = 1. დროსაც. ბევრი კვლევა დამყარებულია იმაზე, რომ კონკრეტული
დაავადების მატარებელ ერთ-ერთ ტყუპისცალს სთხოვენ,
ერთმანეთს დაცილებული ტყუპები დაარწმუნოს მეორე ტყუპისცალი კვლევაში მონაწილეობის
მიღებაზე (მოხალისეებზე დაფუძნებული კვლევა), და
მიუხედავად იმისა, რომ ეს იშვიათი მოვლენაა, ზოგჯერ არა იმაზე, რომ პირველ რიგში დადასტურდეს კვლევაში
გარკვეული სოციალური მიზეზების გამო ტყუპებს ერთმანეთს მონაწილეობა ტყუპების რეგისტრაციის გზით და მხოლოდ
აშორებენ და ისინი ცალ-ცალკე ცხოვრობენ, რაც საშუალებას ამის შემდეგ მოხდეს მათი ჯანმრთელობის მდგომარეობის
ცხრილი 8-5 სხეულის მასის ინდექსის (BMI) კორელაცია ერთად და ცალ-ცალკე გაზრდილ MZ და DZ ტყუპებში
ქალები მამაკაცები
ტყუპების წყვილების წყვილების
ტიპი აღზრდა წყვილებისN. BMI* კორელაცია წყვილებისN. BMI* კორელაცია
მონოზიგოტუ- ცალ- 49 24.8 ± 2.4 0.70 44 24.2 ± 3.4 0.66
რი ცალკეt
ერთად 66 24.2 ± 2.9 0.74 88 23.7 ± 3.5 0.66
დიზიგოტური ცალ- 75 25.1 ± 3.0 0.15 143 24.9 ± 4.1 0.25
ცალკე
ერთად 89 24.6 ± 2.7 0.33 119 23.9 ± 3.5 0.27
*საშუალო ± 1 SD.
BMI, სხეულის მასის ინდექსი; DZ, დიზიგოტური; MZ, მონოზიგოტური.
Data from Stunkard A J, Harris JR, Pedersen NL, McClearn GE: The body-mass index of twins who have been reared apart. N Engl J Med 322:1483-1487, 1990.
შესწავლა (პოპულაციაზე დაფუძნებული კვლევა). მოხალისეთა კომპლექსური დაავადებების მემკვიდრეობის

კვლევამ შესაძლოა შედეგების ცდომილება მოგვცეს, რადგან მახასიათებლები
ტყუპებს (განსაკუთრებით, MZ ტყუპებს) ემოციური სიახლოვე
ახასიათებთ; სავარაუდოდ, ტყუპები უფრო ხშირად თანხმდებიან • გენეტიკური ვარიაციები განაპირობებენ დაავადებებს
კვლევაში მოხალისეებად მონაწილეობაზე, როდესაც ისინი კომპლექსური მემკვიდრეობით, მაგრამ ეს დაავადებები
არ არის მონოგენური დარღვევები და არ ავლენენ
კონკორდანტულები არიან, ვიდრე არაკონკორდანტული მემკვიდრეობის მარტივ მენდელისეულ სურათს
ტყუპები, რამაც შეიძლება კონკორდანტობის ხარისხის • დაავადებებს კომპლექსური მემკვიდრეობით ხშირად
მაჩვენებელზე იმოქმედოს. ახასიათებს ოჯახური აგრეგაცია, რადგან ალბათობა
ანალოგიურად, რადგან ოჯახის ისტორიის შემთხვევა- იმისა, რომ დაავადებული ადამიანის ნათესავებს ექნებათ
კონტროლის კვლევები პრაქტიკული მიზეზების გამო ეყრდნობა ერთი და იმავე დაავადების მიმართ წინასწარ-
განწყობის ალელები უფრო მეტია, ვიდრე არამონათესავე
პრობანდისგან მიღებულ ინფორმაციას და არა ყველა ნათე- ინდივიდებს.
სავის პირდაპირ შესწავლას, შეიძლება ადგილი ჰქონდეს • დაავადება უფრო ხშირია პრობანდის ახლო ნათესავებში
მიკერძოებით გახსენებას; ამ დროს შესაძლოა პრობანდი და შედარებით იშვიათია შორეულ ნათესავებში, რადგან
უფრო მეტად იცნობდეს იგივე ან მსგავსი დაავადების მქონე მათ დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობის ნაკლები
ოჯახის წევრებს, ვიდრე საკონტროლო პირს. ასეთი ცდომი- საერთო ალელები აქვთ. დაავადების მიმართ
კონკორდანტობა მეტია მონოზიგოტურ ტყუპებში
ლებები, რა თქმა უნდა, ოჯახური აგრეგაციის დონეს ზრდის. დიზიგოტურთან შედარებით
სირთულეები მემკვიდრეობითობის გაზომვისა და ინტე- • ნათესავები, რომელთაც სათანადო ლოკუსებში აქვთ
რპრეტაციის დროსაც შეიძლება მოხდეს. ერთი და იგივე დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობის საზიარო
ნიშან-თვისებას შეიძლება ჰქონდეს განსხვავებული მაჩვე- ალელები, შესაძლოა დისკორდანტული იყვნენ ფენოტიპის
ნებლები სხვადასხვა პოპულაციაში ალელთა განსხვავებული მიხედვით (არ ავლენდენ პენეტრანტობას), რადგან ამ
დროს დაავადების განვითარებაში გადამწყვეტ როლს
სიხშირის ან სხვადასხვა გარემო ფაქტორის გამო. მაგალითად, თამაშობს არაგენეტიკური ფაქტორები. პენეტრანტობის
სიმაღლის მემკვიდრეობითობის მაჩვენებელი უფრო დაბალი არარსებობის ყველაზე თვალსაჩინო მაგალითი, მათი
იქნება, თუ მისი გაზომვა მოხდა პოპულაციაში, სადაც იმ გენოტიპების იდენტურობის მიუხედავად, არის
დროს საკვების დეფიციტი იყო; იგივე პოპულაციაში ეს დისკორდანტული მონოზიგოტური ტყუპები.
მაჩვენებლები უფრო მაღალი იქნება, თუ კვლევა მოხდა •
ცხრილი. 8-6 მულტიფაქტორული მემკვიდრეობის მქონე
მაშინ, როდესაც საკვების რაოდენობა აღნიშნულ პოპულაციაში ზოგიერთი თანდაყოლილი მანკი
საკმარისი იყო. ასე რომ, მემკვიდრეობითობა არ უნდა ზოგადი პოპულაციური
განვიხილოთ, როგორც ნიშან-თვისების “გენეტიკური” ბუნების სიხშირე (1000
შინაგანი, უნივერსალური მაჩვენებელი, რადგან იგი მანკი ინდივიდზე)
დამოკიდებულია პოპულაციაზე და გარემოზე, სადაც გაპობილი ტუჩი გაპობილი სასით 0.4-1.7
ან მის გარეშე
შეფასება ხდება. მიუხედავად იმისა, რომ გენეტიკური
გაპობილი სასა 0.4
კვლევებისათვის ჯერ კიდევ იზომება მემკვიდრეობითობა, ბარძაყის თანდაყოლილი 2*
გენეტიკოსთა უმეტესობა თვლის, რომ ფენოტიპური ცვალე- ამოვარდნილობა
ბადობის წარმოქმნაში გენეტიკური ცვალებადობის როლის გულის თანდაყოლილი ანომალიები 4-8
განსაზღვრისთვის ამ კვლევას მხოლოდ ზედაპირული პარკუჭების ძგიდის დეფექტი 1.7
ღია არტერიული სადინარი 0.5
მნიშვნელობა აქვს.
წინაგულების ძგიდის დეფექტი 1.0
აორტის სტენოზი 0.5
შესაძლო გენეტიკური და ეპიგენტიკური ნერვული მილის დეფექტები 2-10
განსხვავებები სპინა ბიფიდა და ანენცეფალია სხვადასხვა
პილოროსტენოზი 1,† 5*
* ყოველ1000 კაცზე.
ტყუპების შესწავლის მეთოდის აშკარა უპირატესობის
† ყოველ1000 ქალზე.
მიუხედავად, ამგვარი კვლევა სრულყოფილი არ არის და Data from Carter CO: Genetics of common single malformations. Br Med Bull
მისი საშუალებით სრულად ვერ ხერხდება ისეთი ინდივიდების 32:21-26, 1976; Nora JJ: Multifactorial inheritance hypothesis for the etiology of
congenital heart diseases: the genetic environmental interaction. Circulation
შესწავლა, რომელთაც გააჩნიათ საზიარო ალელების მთლიანი
38:604-617, 1968; and Lin AE, Garver KL: Genetic counseling for congenital heart
ან ნახევარი ნაკრები, ანდა იმყოფებიან ერთნაირ ან განსხვავებულ defects. J Pediatr 113:1105-1109, 1988.
გარემოში. MZ ტყუპების კვლევა გულისხმობს, რომ ისინი
გენეტიკურად იდენტურები არიან. მიუხედავად იმისა, რომ ან სხვა ფაქტორების საპასუხოდ, რაც MZ ტყუპებში გამოიწვევს
ეს დებულება მეტწილად მართებულია, MZ ტყუპებს არა გენის ექსპრესიის სხვაობას. (მდედრობითი სქესის MZ ტყუპებს
აქვთ ზუსტად ერთნაირი გენოტიპი ან გენების ექსპრესია; შორის სხვაობა შეიძლება კიდევ უფრო მეტად იყოს გამოხატული
ეს დამოკიდებულია იმ გენეტიკურ და ეპიგენეტიკურ ცვლილებებზე, სხვადასხვა ქსოვილში X ქრომოსომის ინაქტივაციის განსხვავებების
რომელსაც ადგილი აქვს ზიგოტის ორად გახლეჩის შემდეგ. გამო, როგორც მე-6 თავშია წარმოდგენილი).
ეს ერთ-ერთი მიზეზია იმისა, თუ რატომ განსხვავდება MZ
ტყუპების გენოტიპი ან/და მათი გენების ექსპრესიის ტიპი სხვა შეზღუდვები
ერთმანეთისგან. გენოტიპი შეიძლება განსხვავდებოდეს სხვა პრობლემა, რომელიც შეიძლება წამოიჭრას ტყუპების
სომატური რეარანჟირების ან/და გახლეჩის შემდეგ მომხდარი კვლევის დროს, ის არის, რომ გარემოს ზეგავლენა ერთად
იშვიათი სომატური მუტაციების გამოც (იხ. მე-3 თავი). აღზრდილ MZ და DZ ტყუპებზე შეიძლება სრულიადაც
ეპიგენეტიკური ცვლილებები შეიძლება წარმოიშვას გარემო არ იყოს ერთნაირი. მუცლადყოფნის პერიოდშიც კი,
შესაძლებელია, რომ ტყუპები განსხვავებულ გარემოში ერთსა და იმავე გენოტიპზე. თუმცა ერთმანეთს დაშორებულ
იმყოფებოდნენ. მაგალითად, ხშირად MZ ტყუპებს აქვთ ტყუპებზე მოქმედი გარემო ფაქტორების შესწავლა შესაძლოა
საერთო პლაცენტა, მაგრამ ნაყოფებს მაინც შეიძლება არ იყოს საკმარისი. ამრიგად, ტყუპების შესწავლის არც
ჰქონდეთ განსხვავებული სისხლმომარაგება,საშვილოსნოს ერთი მეთოდი არ წარმოადგენს გარემო და გენეტიკური
შიდა განვითარების თავისებურებები და სხეულის წონა. ფაქტორების შეფასების სრულყოფილ ხერხს.
გვიანი ასაკის დაავადებებისთვის, როგორიცაა, მაგალითად, და ბოლოს, ყურადღებით უნდა ვიყოთ ტყუპების შესწავლის
ზრდასრულთა ნეიროდეგენერაციული დარღვევები, დაშვება, შედეგად მიღებული ინფორმაციის განზოგადოებისას. ამგვარი
რომ ზრდასრულობის ასაკში MZ და DZ ტყუპები ერთნაირ სიტუაციის საუკეთესო მაგალითია, როდესაც შესასწავლი
პირობებში იმყოფებოდნენ მთელი ზრდასრულობის ასაკის ფენოტიპი იშვიათად არის გენეტიკური ბუნების; ანუ როდესაც
განმავლობაში, სულ უფრო ნაკლებ სარწმუნო ხდება და, ადგილი აქვს არაგენეტიკური ფენოკოპიების არსებობას. თუ
შესაბამისად, სხვაობა კონკორდანტობაში ნაკლებად კვლევაში არსებული ტყუპების წყვილების მთლიანი რაო-
გვაფიქრებინებს დაავადების გენეტიკურ ბუნებაზე. ამის დენობის ნახევარში (MZ ტყუპების კონკორდანტობა 100%)
საწინააღმდეგოდ, ერთმანეთს დაშორებულ MZ ტყუპებში დაავადებას იწვევს მხოლოდ გენოტიპი, ხოლო არაგენეტიკური
დაავადების კონკორდანტობის განსაზღვრით შესაძლებელია ფენოკოპია კი აღინიშნება ტყუპების წყვილების მხოლოდ
სხვადასხვა გარემო ფაქტორის ზეგავლენის განსაზღვრა ერთ-ერთ წარმომადგენელში (MZ ტყუპების კონკორდანტობა
0%), მაშინ ტყუპების კვლევის შედეგად გამოვლინდება
ცხრილი. 8-7 დაავადების სიხშირე პოპულაციაში და კონკორდანტობის შუალედური მაჩვენებელი, ანუ 50%,
განმეორების რისკი სისხლის მიმოქცევის სისტემის სხვადასხვა რომელიც დაავადების არც ერთ ფორმას არ შეესაბამება.
დარღვევის დროს
შემთხვევები სიხშირე
პოპულაციაში და-ძმებში lsდა- გენეტიკური ფაქტორებით გამოწვეული
დეფექტი (%) (%) ძმები ფართოდ გავრცელებული
პარკუჭების 0.17 4.3 25 მულტიფაქტორული დაავადებების
ძგიდის დეფექტი
ღია არტერიული 0.083 3.2 38
მაგალითები
სადინარი
წინაგულების 0.066 3.2 48 ამ და მომდევნო ქვეთავებში განვიხილავთ რამდენიმე
ძგიდის დეფექტი ფართოდ გავრცელებულ დაავადებას, რომლებიც ასახავენ
აორტის სტენოზი 0.044 2.6 59
AO AO PDA AO
PA PA PA
LA LA LA
RA RA RA
LV LV LV
RV RV RV
ნორმალური ფალოს ტეტრადა მარცხენა გულის ჰიპოპლაზია
AO AO
PDA AO
PA PA PA
LA LA LA
RA RA RA
LV LV LV
RV
RV RV
წინაგულთაშორისი ძგიდის აორტის სტენოზი ღია არტერიული სადინარი

დეფექტი (PDA)
სურ. 8-5 სისხლის მიმოქცევის დარღვევის სქემატური სურათი გულის თანდაყოლილი მანკების დროს.
სისხლის მიმოქცევის მარცხენა მხარე შეფერილია წითლად, მარჯვენა მხარე - ლურჯად. ჟანგბადით
გაჯერებული და ჟანგბადით ღარიბი სისხლის პათოლოგიური შერევა გამოსახულია იასამნისფრად. AO
– აორტა; LA _ მარცხენა წინაგული; LV _ მარცხენა პარკუჭი; PA – ფილტვის არტერია; RA _ მარჯვენა
წინაგული; RV _ მარჯვენა პარკუჭი.
ცხრილი. 8-8 განმეორების რისკები და ფარდობითი რისკის ცხრილი. 8-9 განმეორების რისკი და ფარდობითი რისკის
კოეფიციენტი შიზოფრენიით დაავადებულთა ოჯახებში კოეფიციენტი ბიპოლარული დაავადების მქონე ოჯახებში
ნათესაური კავშირი ნათესაური კავშირი ბიპოლარული განმეორების
შიზოფრენიით დაავადებულ განმეორების დაავადების მატარებელ ინდივიდთან რისკი (%)* λr
ინდივიდთან რისკი (%) lr ბიპოლარული დაავადების მქონე ორივე 50-70 75
შიზოფრენიით დაავადებული ორივე 46 23 მშობლის შვილი
მშობლის შვილი შვილი 27 34
შვილი 9-16 11.5 და-ძმა 20-30 31
და-ძმები 8-14 11 მეორე რიგის ნათესავი 5 6
ძმისშვილი-დისშვილი (გოგო ან ვაჟი) 1-4 2.5
* ბიპოლარული, უნიპოლარული ან შიზოაფექტური დაავადების რეციდივი.
ბიძა, დეიდა ან მამიდა 2 2
პირველი რიგის ბიძაშვილი 2-6 4
შვილიშვილი 2-8 5 თითქმის 25%-ს შესაძლოა ჰქონდეს ქრომოსომული დელე-
ცია 22q11 უბანში, რაც გვხვდება ველოკარდიოფაციალური
მულტიფაქტორული დაავადებების ზოგად პრინციპებს და სინდრომის შემთხვევაში (იხ. მე-6 თავი).
მათ კომპლექსურ მემკვიდრეობას (იხ. ჩარჩოში მოცემული ზოგიერთი იზოლირებული CHD მულტიფაქტორული
ტექსტი). ტიპით მემკვიდრეობს. დაგროვილი ცოდნის ფარგლებში
შეიძლება ითქვას, რომ ჩვენს მიერ მოწოდებული რიცხობრივი
მაჩვენებლები შეიძლება პირველი რიგის ნათესავებში
მულტიფაქტორული თანდაყოლილი მანკები დაავადების განმეორების რისკის განსაზღვრისათვის გამო-
მრავალი ფართოდ გავრცელებული თნდაყოლილი მანკი, ვიყენოთ (ცხრილი 8-7). თუმცა უნდა აღინიშნოს, რომ რისკი
რომელიც იზოლირებული დეფექტების სახით გვხვდება და მკვეთრად მცირდება (და თითქმის უტოლდება საერთო
არა სინდრომის სახით, მულტიფაქტორული ბუნებისაა და პოპულაციურ მაჩვენებელს) მეორე და მესამე რიგის ნათე-
კომპლექსური მემკვიდრეობით ხასიათდება (ცხრილი 8-6). სავებში. ამის მსგავსად, იმ ავადმყოფთა ნათესავებში,
მათ შორის ყველაზე ხშირია გულის თანდაყოლილი მანკები, რომლებსაც აქვთ CHD-ს სხვა (და არა მიმოქცევასთან
რომელთა განხილვის შედეგად უკეთ გავერკვევით თანდა- დაკავშირებული დეფექტები), რეკომენდებულია გადამოწმდეს
ყოლილი მანკების სხვა კატეგორიებში. მათი რისკის მაჩვენებლები, რათა განისაზღვროს, შეიცავენ
გულის თანდაყოლილი მანკები (CHD) ყოველი 1000 თუ არა ისინი საერთო პოპულაციურ მაჩვენებელზე მაღალ
მშობიარობიდან 4-8 შემთხვევაში გვხვდება. ეს არის დაავა- რისკ-ფაქტორს. მეტი დამაჯერებლობისათვის, ამჟამად უკვე
დებათა ჰეტეროგენური ჯგუფი, რომელიც ზოგჯერ გამოწვეულია შესაძლებელია CHD-ის მრავალი ფორმის პრენატალურად
მონოგენური ან ქრომოსომული მექანიზმებით, სხვა შემთხვე- შეფასება ულტრასონოგრაფიის გამოყენებით (იხ. მე-17 თავი).
ვებში კი _ ტერატოგენების ზემოქმედებით, მაგალითად,
წითურას ინფექციით ან დედის შაქრიანი დიაბეტით. მიზეზი,
ჩვეულებრივ, უცნობია და უმეტეს შემთხვევაში მიიჩნევენ, ნეიროფსიქიატრიული დაავადებები
რომ ის მულტიფაქტორული წარმოშობისაა. ფსიქიკური დაავადებები ადამიანთა ყველაზე გავრცელებულ
არსებობს CHD-ს მრავალი ტიპი განსხვავებული პოპუ- და ამოუცნობ პათოლოგიებს მიეკუთვნება, რომლებიც
ლაციური სიხშირითა და ემპირიული რისკით. ცნობილია, მსოფლიო მასშტაბით მოსახლეობის 4%-ს მოიცავს. მარტო
რომ როდესაც ოჯახში გულის მანკის განმეორებითი შემ- აშშ-ში სამედიცინო და სოციალურ სამსახურებზე ყოველ-
თხვევაა, არ არის აუცილებელი, დაავადებულ ბავშვებს წლიურად 150 მილიარდზე მეტი დოლარი იხარჯება.
ზუსტად ერთნაირი ანატომიური დეფექტი ჰქონდეთ (იხ. მე-14 ფსიქიკურ დაავადებებს შორის ყველაზე გავრცელებულია
თავი). თუ კლასიფიკაციისთვის განვითარების მექანიზმებს შიზოფრენია და ბიპოლარული დაავადება (მანიაკურ-
გამოვიყენებთ, შესაძლებელი იქნება CHD-ს ხუთი ძირითადი დეპრესიული დაავადება). შიზოფრენით მსოფლიოს მოსა-
ჯგუფის გამოყოფა: ხლეობის 1%-ია დაავადებული. ეს ფსიქიკის დარღვევაა,
• სისხლის მიმოქცევის დარღვევა რომელიც გვიანი მოზარდობის ან ადრეული მოწიფულობის
• უჯრედების მიგრაციის დარღვევა ასაკში გამოვლინდება და მჟღავნდება აკვიატებული
• უჯრედების კვდომის დარღვევა იდეების, ემოციური დარღვევის, სოციალური ქცევისა და
• უჯრედგარე მატრიქსის ანომალიები გუნება-განწყობის მოშლის, აგრეთვე ჰალუცინაციების სახით.
• ზრდის დეფექტები შიზოფრენიის განვითარებაში გენეტიკური ფაქტორის როლი
სისხლის მიმოქცევის დარღვევა, რომელიც წარმოადგენს დასტურდება ტყუპების და ოჯახური აგრეგაციის გამო-
გულის თანდაყოლილი მანკების ერთ-ერთ ქვეტიპს, ავლენს კვლევათა შედეგებით. შიზოფრენიის შემთხვევაში MZ-ში
კომპლექსური დაავადებებისათვის დამახასიათებელ ოჯახურ კონკორდანტობა 40-60%-ს უტოლდება, DZ-ის კონკორდანტობა
აგრეგაციას და რეციდივის მომატებულ რისკს დაავა- კი 10-16%-ია. შიზოფრენიით დაავადებულთა პირველ და
დებული პირის ნათესავებში (ცხრილი 8-7). სისხლის მიმოქცევის მეორე რიგის ნათესავებში მომატებულია ავადმყოფობის
დარღვევები შეადგენს CHD-ს დაახლოებით 50%-ს. ამ განმეორებითი შემთხვევის რისკი (ცხრილი 8-8).
დეფექტებში შედის გულის მარცხენა ნახევრის ჰიპოპლაზიური მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს მნიშვნელოვანი
სინდრომი, აორტის სტენოზი, წინაგულებს შორის ძგიდის მტკიცებულება შიზოფრენიის გენეტიკური ბუნების შესახებ,
დეფექტი და სხვ. (სურ. 8-5). სისხლის მიმოქცევის დარღვე- დღესდღეობით ცნობილია ამ დაავადების გამომწვევი
ვის (განსაკუთრებით, ფალოს ტეტრადის) მქონე ავადმყოფების მხოლოდ რამდენიმე გენი და ალელი. შიზოფრენიების ძალიან
მცირე ნაწილი (>2%) აღწერილია 22q11 ინტერსტიციული და მისი გამოვლენის ასაკიც ამ უკანასკნელის მსგავსია. ამ
დელეციის მქონე ინდივიდებში, რომელიც ასევე პასუხისმგებელია მდგომარეობის სიმძიმეზე მეტყველებს ის ფაქტიც, რომ
ველოკარდიოფაციალურ სინდრომზე. დადგენილია, რომ მაღალია თვითმკვლელობის მაჩვენებელი (10-15%) დაავადებულ
22q11 დელეციის მქონე პაციენტების 50%-ს უვითარდება პირებს შორის.
შიზოფრენია, იმ შემთხვევაშიც კი, როდესაც არ ვლინდება ტყუპებისა და ოჯახური აგრეგაციის შესწავლამ დაადა-
სინდრომისათვის ტიპური სხვა ფიზიკური ნიშნები. მექანიზმი, სტურა გენეტიკური ფაქტორის მნიშვნელოვანი წვლილი
რომლის საშუალებით 22q11 უბანში მდებარე 3 მბ სიგრძის ბიპოლარული დაავადების განვითარებაში. MZ ტყუპების
დნმ - ის დელეცია (იხ. სურ. 6-5) ფსიქიკურ აშლილობას კორკონდანტობა 62%-ია; DZ ტყუპების კორკონდანტობა
იწვევს, ცნობილი არ არის. ქრომოსომული მიკრომატრიცების – 8%. ასევე გაზრდილია ავადმყოფობის რისკი დაავადებულ
მეთოდს ფართოდ იყენებენ მთლიან გენომში არსებული ინდივიდთა ნათესავებში (ცხრილი 8-9). ოჯახებში ბიპო-
დელეციების და დუპლიკაციების აღმოსაჩენად, რომელთა ლარული დაავადების ერთი მნიშვნელოვანი ასპექტი იმაში
უმრავლესობა მეტისმეტად პატარაა და ამიტომ მათი შემჩნევა მდგომარეობს, რომ დაავადებას ახასიათებს ვარიაბელური
სტანდარტული კარიოტიპირებით შეუძლებელია (იხ. მე-5 ექსპრესიულობა; ერთი და იმავე ოჯახის ზოგიერთი წევრი
თავი). ამგვარი კვლევებით გამოვლინდა მრავალი დელეცია ავლენს ბიპოლარული დაავადების კლასიკურ ნიშნებს, სხვები
და დუპლიკაცია (ასლის რიცხვის ვარიანტები [CNVs]) როგორც კი მხოლოდ დეპრესიას (უნიპოლარული დარღვევა). ზოგიერთს
ნორმალურ, ისე სხვადასხვა ფსიქიატრიული და ნეირო- დასმული აქვს ფსიქიატრიული სინდრომის დიაგნოზი, რომელიც
განვითარების დარღვევის მქონე ინდივიდებში (იხ. მე-6 თავი). მოიცავს როგორც აზრების, ისე გუნება-განწყობის დარღვევას
კერძოდ, აღმოჩნდა, რომ შიზოფრენიით დაავადებული (შიზოაფექტური დარღვევა). ამ შემთხვევაშიც, შიზოფრენიის
პაციენტების მცირე ნაწილს აღმოაჩნდა პატარა ზომის (1-დან მსგავსად, ძირითადად შეუსწავლელია ის გენები და ალელები,
1.5-Mb-მდე) ინტერსტიციული დელეციები 1q21.1, 15q11.2 რომლებიც ბიპოლარული დაავადების მიმართ წინასწარ-
და 15q13.3 უბნებში. თუმცა შიზოფრენიით დაავადებული განწყობას განსაზღვრავს. კერძოდ, ბიპოლარული ფსიქოზის
პაციენტების უმეტესობაში არ არის დადგენილი გენეტიკური შემთხვევაში იდენტიფიცირებულია დე ნოვო დელეციები ან
დეფექტი და კონსულტაცია ამ დროს ემპირიული რისკის დუპლიკაციები, მაგრამ განმეორებითი CNV-ები, რომლებიც
მაჩვენებლებს ემყარება (იხ. სურ. 8-8). გენომის გარკვეულ უბნებს მოიცავს, განსაზღვრული არ არის.
ბიპოლარული დაავადება უპირეტესად გუნება-განწყობის
დარღვევაა, როცა ამაღლებული გუნება-განწყობის, სახიფათო კორონარული არტერიული დაავადების
ქცევის და განდიდების მანიის ეპიზოდებს ენაცვლება დეპრესია, საფეხურებრივ პროცესში მონაწილე გენები და
გენის პროდუქტები
ინტერესის დაქვეითება ნორმალური ქმედებების მიმართ,
საკუთარი უღირსობის შეგრძნება და ფიქრი თვითმკვლე- ვარაუდობენ, რომ ზოგჯერ კორონარული არტერიული
ლობაზე. ბიპოლარული დაავადება გვხვდება მოსახლეობის დაავადებების განვითარების ერთ ან მეტ სტადიაში მონაწილეობს
0,8%-ში, რაც თითქმის შიზოფრენიის მაჩვენებლის ტოლია მრავალი გენი და გენის პროდუქტი. ქვემოთ ჩამოთვლილია
პროცესები და აღნიშნული გენებით კოდირებული ცილები:
ცხრილი. 8-10 კორონარული არტერიების დაავადების (CAD) • შრატის ლიპიდების ტრანსპორტი და მეტაბოლიზმი –
ქოლესტეროლი, აპოლიპოპროტეინი E, აპოლიპოპროტეინი
რისკი პრობანდის ნათესავებში
C-III, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) რეცეპტორი
CAD-ის განვითარების გაზრდილი რისკი და ლიპოპროტეინი(A) – ისევე, როგორც საერთო ქოლე-
პრობანდი ოჯახის წევრში* სტეროლის დონე. დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის
მამაკაცი 3-ჯერ პირველი რიგის მამრობითი სქესის ნათესავებში (LDL) ქოლესტეროლის მომატებული შემცველობა და მაღალი
2.5-ჯერ მდედრობითი სქესის პირველი რიგის ნათესავებში სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (HDL) ქოლესტეროლის დონის
დაქვეითება ზრდის კორონარული არტერიული დაავადებების
ქალი 7-ჯერ მამრობითი სქესის პირველი რიგის ნათესავებში
რისკს. ორივე წარმოადგენს რაოდენობრივ ნიშანს მნიშვნე-
ქალი 55 წლამდე 11.4-ჯერ მამრობითი სქესის პირველი რიგის ნათესავებში ლოვანი მემკვიდრული კომპონენტით: შესაბამისად, 4-%-დან
ორი მამრობითი 13-ჯერ პირველი რიგის ნათესავებში
60%-მდე და 45%-დან 75%-მდე.
სქესის ნათესავი
• ვაზოაქტიურობა – ანგიოტენზინის გარდამქმნელი ფერმენტი.
55 წლამდე
• სისხლის კოაგულაცია, თრომბოციტების ადჰეზია და
ფიბრინოლიზი – პლაზმინოგენის გამააქტივებელი I ინჰიბიტორი
* ფარდობითი რისკი ზოგად პოპულაციურ რისკთან შედარებით.
CAD, კორონარული არტერიების დაავადება.
და თრომბოციტების ზედაპირული Ib და IIIa გლიკოპროტეინები.
Data from Silberberg JS: Risk associated with various definitions of family history of • ანთებითი და იმუნური პროცესები.
coronary heart disease. Am J Epidemiol 147:1133-1139, 1998. • არტერიული კედლის კომპონენტები.
ცხრილი. 8-11 ტყუპების კონკორდანტობის სიხშირის და ფარდობითი რისკების მაჩვენებლები ფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტის
დროს, როდესაც პრობანდს ჰქონდა ადრეული ფატალური მიოკარდიუმის ინფარქტი*
გაზრდილი გაზრდილი
კონკორდანტობა MZ რისკი+MZ კონკორდანტობა DZ რისკი+MZ
ტყუპების სქესი ტყუპებში ტყუპისცალში ტყუპებში ტყუპისცალში
მამაკაცი 0.39 6-8-ჯერ 0.26 3-ჯერ
ქალი 0.44 15-ჯერ 0.14 2.6-ჯერ
* ადრეული მიოკარდიუმის ინფარქტი განისაზღვრება 55 წელზე ნაკლები ასაკით მამაკაცებში და 65 წელზე ნაკლები ასაკით ქალებში
+ფარდობითი რისკი საერთო პოპულაციურ რისკთან შედარებით
DZ, დიზიგოტური; MZ, მონოზიგოტური.
Data from Marenberg ME: Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med 330:1041-1046, 1994.
კალციფი- კალციფი-
ნორმალური ადრეული ლიპიდებით შინაგანი დაუცველი ნაპრალი თრომბი მიოკარდიუმის ბლოკადა
მდიდარი ნაპრალი ცირებული ცირებული
ინფარქტი
შრე ფოლაქები
ცხიმოვანი სისხლის თეთრი უჯრედები

ზოლები ნაწიბური თრომბი
სისლის წითელი უჯრედები სისხლის
კალციუმი ცხიმებით მდიდარი სისხლის თეთრი უჯრედები
ფირფიტები და ფიბრინი
ფოლაქი
ანთება და კალციფიკაცია
კალციფიცირებული ნაწიბურის განვითარება
სურ. 8-6 კორონარული არტერიის ჭრილის სქემატური გამოსახულება, რომელზეც ეტაპობრივად

არის ნაჩვენები კორონარული არტერიების დაავადების განვითარება. გენეტიკური და გარემო
ფაქტორები, რომლებიც მოქმედებენ ცალკეულ ან ყველა ეტაპზე, გარკვეულ როლს თამაშობენ ამ
კომპლექსური და გავრცელებული დაავადების განვითარებაში. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
შესაბამისად, კონსულტაცია აქაც ემპირიული რისკის ზრდის ინდივიდში დაავადების განვითარების რისკს. ტყუპების
მაჩვენებლებს ეყრდნობა (იხ. ცხრილი 8-9). გამოკვლევაც მსგავს ტენდეციებს ავლენს (ცხრილი 8-11).
დღეისთვის ცნობილია CAD-თან დაკავშირებული რამ-
დენიმე მენდელისეული დარღვევა. მათგან ყველაზე
გავრცელებულია ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია
კორონარული არტერიული დაავადება (შემთხვევა 16), დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL)
კორონარული არტერიული დაავადება (CAD) ამერიკის რეცეპტორის აუტოსომურ-დომინანტური დეფექტი, რომელსაც
შეერთებულ შტატებში ყოველწლიურად 500,000-მდე მე-12 თავში განვიხილავთ. CAD-ის შემთხვევათა უმეტესობა
ინდივიდის სიკვდილს იწვევს. განვითარებულ ქვეყნებში ის ავლენს მულტიფაქტორულ მემკვიდრულობას, რომელიც
ავადობისა და სიკვდილიანობის ერთ-ერთი ყველაზე ხშირი წინასწარგანწყობის არაგენეტიკურ და გენეტიკურ ფაქტორებს
მიზეზია. ათეროსკლეროზით განპირობებული კორონარული აერთიანებს. კორონარულ არტერიაში ათეროსკლეროზული
არტერიული დაავადება ყოველწლიურად მიოკარდიუმის დაზიანების განვითარების მრავალი საფეხური არსებობს.
ინფარქტის (MI) 1,500,000-მდე და მწვავე MI-ით განპირო- თავდაპირველად არტერიის კედლის შიდა გარსში ლაგდება
ბებული 200,000-ზე მეტი სიკვდილის შემთხვევის ძირითადი ცხიმოვანი ჩანართები, რომელიც შემდგომში ყალიბდება
გამომწვევია. CAD-ზე და ამ დაავადებით გამოწვეული შრომის გლუვი კუნთის, ლიპიდების და ფიბროზული ქსოვილის შემცველ
პროდუქტიულობის დაკარგვაზე შეერთებული შტატების ფიბროზულ ფოლაქებად. არტერიის კედლის შიდა გარსის
ჯანმრთელობის დაცვის ბიუჯეტიდან ყოველწლიურად 143 ეს ფოლაქები შეიძლება გადაიქცეს ვასკულარულად და
მილიარდ დოლარზე მეტი იხარჯება. გაურკვეველი მიზეზების გამოიწვიოს სისხლდენა, წყლულები და კალციფიკაცია, რასაც
გამო, მამაკაცები CAD-ით დაავადების უფრო მაღალი რისკის შემდგომში შესაძლოა მოჰყვეს სისხლძარღვების მნიშ-
ქვეშ იმყოფებიან როგორც მთელ მოსახლეობაში, ისე დაავა- ვნელოვანი შევიწროვება, თრომბოზი, უეცარი სრული
დების შემთხვევებით “დატვირთულ” ოჯახებში. ოკლუზია და მიოკარდიუმის ინფარქტი. რადგან ათეროს-
ოჯახების გამოკვლევებმა არაერთხელ დაადასტურა კლეროზული დაზიანების ჩამოყალიბება მრავალსაფეხურიანი
მემკვიდრული ფაქტორის როლი CAD-ის გამოწვევაში, პროცესია, გასაკვირი არ არის, რომ არსებობდეს მრავალი
განსაკუთრებით, თუ ის შედარებით ახალგაზრდებში ვითა- გენეტიკური სხვაობა, რომელიც პათოლოგიური პროცესის
რდება. დაავადების რეციდივის რისკი იმაზე მიუთითებს, რომ სხვადასხვა სტადიაზე მოქმედებს და CAD-ის წინასწარგანწყობას
თუ პრობანდი ქალია ან ახალგაზრდაა, მოსალოდნელია, რომ იწვევს ან, პირიქით, იცავს ადამიანს CAD-სგან (სურ. 8-6;
გენეტიკური ფაქტორის მნიშვნელობა ოჯახის წევრებში აგრეთვე ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). CAD-ის დამატებითი
ზრდის MI-ის განვითარების რისკს პრობანდის ნათესავებში. რისკ-ფაქტორები სხვა მულტიფაქტორული დარღვევებია,
მაგალითად, რეციდივის რისკი (ცხრილი 8-10) მდედრობითი რომლებიც გენეტიკურ კომპონენტებს შეიცავს. ასეთებია
სქესის პრობანდის მამრობითი სქესის პირველი რიგის ჰიპერტენზია, სიმსუქნე და შაქრიანი დიაბეტი, რომელთა
ნათესავებში 7-ჯერ მეტია, ვიდრე მამაკაცი პრობანდის მეტაბოლური და ფიზიოლოგიური გადახრები ზრდიან CAD-ის
მდედრობითი სქესის ნათესავებში (2,5-ჯერ). თუ პრობანდი განვითარების რისკს. და ბოლოს, გარემო ფაქტორები,
ახალგაზრდაა (<55 წელი) დ თან ქალია, CAD-ის რისკი უკვე როგორიცაა კვების რაციონი, ფიზიკური აქტივობა, სისტემური
11,4-ჯერ აღემატება საერთო პოპულაციურ რისკს. რამდენიმე ანთებები და თამბაქოს მოხმარება, CAD-ის განვითარების
ახალგაზრდა დაავადებული ნათესავის ყოლა კიდევ უფრო მნიშვნელოვან რისკ-ფაქტორებს წარმოადგენენ. CAD-ის
გამომწვევი მრავალი სხვადასხვა პროცესის, მეტაბოლური გარკვეული გენეტიკური წინასწარგანწყობა და გავზომოთ

გადახრების და გარემო ფაქტორების გათვალისწინებით, მისი წვლილი. თუმცა არსებობს რამდენიმე, კომპლექსური
ადვილი წარმოსადგენია, რომ გენეტიკური წინასწარგანწყობა მემკვიდრეობის მქონე მულტიფაქტორული დაავადება, რომელ-
CAD-ისადმი შესაძლოა კომპლექსური მულტიფაქტორული თათვისაც ცნობილია წინასწარგანწყობის გენეტიკური და
დარღვევა იყოს (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). გარემო ფაქტორები. ქვემოთ ასეთი დაავადებების რამდენიმე
CAD ხშირია ისეთი ავადმყოფების ოჯახურ ანამნეზში, მაგალითს მოვიყვანთ, რომლებიც მათი მემკვიდრეობის
რომლებსაც სხვა გენეტიკური დაავადებებიც აქვთ. მაღალი სირთულეს წარმოაჩენს.
რეციდივის რისკის გამო, მიზანშეწონილია ექიმებმა და
კონსულტანტ-გენეტიკოსებმა გამოიკვლიონ და შესთავაზონ
CAD-ით დაავადებულთა პირველი რიგის ნათესავებს მენდელისეული დაავადებების
კონსულტაცია და მკურნალობა იმ შემთხვევაშიც კი, თუ მოდიფიკატორი გენები
CAD არ არის ის მთავარი გენეტიკური პრობლემა, რის
გამოც ავადმყოფმა ან მისმა ნათესავმა ექიმ-კონსულტანტს როგორც მე-7 თავში იყო აღწერილი, მრავალი მონოგენური
მიმართა. ეს მით უფრო საჭიროა, თუ პრობანდი დაავადების დროს ფენოტიპური განსხვავებები შეიძლება
ახალგაზრდაა და თან მდედრობითი სქესისაა. აიხსნას ერთეულ ლოკუსში მდებარე სხვადასხვა ალელის
არსებობით. თუმცა ზოგიერთი კარგად ცნობილი მენდელი-
სეული დაავადების დროს, რომელსაც იწვევს დეფექტები ერთ
მულტიფაქტორული ნიშნების კონკრეტულ გენში, სხვა ლოკუსში მდებარე გენის ცვალებადობამ
შეიძლება იმოქმედოს ამ დაავადების ფენოტიპის ზოგიერთ
მაგალითები, რომელთა გამომწვევი
ასპექტზე და დაავადება გამოვლინდეს კომპლექსური მემკვიდ-
სპეციფიური გენეტიკური და გარემო რეობის სახით.
ფაქტორები ცნობილია კისტური ფიბროზის დროს (CF) (შემთხვევა 12) ექნება
თუ არა ავადმყოფს კუჭქვეშა ჯირკვლის უკმარისობა, რომელიც
აქამდე ჩვენ განვიხილეთ რამდენიმე ეპიდემიოლოგიური საჭიროებს ფერმენტის ჩანაცვლებას, ძირითადად დამო-
მიდგომა, რომელიც მოიცავდა ოჯახის და ტყუპების შესწავლას კიდებულია იმაზე, თუ რომელი მუტანტური ალელითაა
და გამოიყენება კომპლექსური ნიშნის ჩამოყალიბებაში წარმოდგენილი CFTR გენი (იხ. მე-12 თავი). თუმცა უნდა
პასუხისმგებელი გენეტიკური ფაქტორების წვლილის შეს- აღინიშნოს, რომ კორელაცია შესაძლებელია სრულყოფილი
წავლის დროს. თუმცა უნდა გვახსოვდეს, რომ ოჯახური არ იყოს სხვა ფენოტიპების მიმართ. მაგალითად, ალელური
აგრეგაციის, დაავადების კონკორდანტობის და მემკვიდ- ჰეტეროგენობით აუხსნელი რჩება CF პაციენტებში ნანახი
რეობითობის შესწავლით არ შეგვიძლია დავადგინოთ, რამდენი ფილტვის დაზიანების ხარისხი. არსებობს მოსაზრება, რომ სხვა
ლოკუსი და რომელი ლოკუსები და ალელები მონაწილეობენ გენეტიკურ ლოკუსის გენოტიპები შესაძლოა მოქმედებდნენ
დაავადების განვითარებაში, ან როგორ ურთიერთქმედებს როგორც გენეტიკური მოდიფიკატორები, ანუ გენები,
ესა თუ ის გენოტიპი გარკვეულ გარემო პირობებთან, რაც რომელთა ალელები განსაზღვრავენ CF ავადმყოფებში ფილტვის
დაავადებას იწვევს, ან განვსაზღვროთ ცალკეული დაავადების სიმძიმეს. მაგალითად, FEV1-ის (1 წამში ამოსუნთქული
ფიზიოლოგიური მაჩვენებლის მნიშვნელობა. უმეტეს შემ- ჰაერის მოცულობის) დაქვეითება ფილტვის ფუნქციის გაუარესების
თხვევაში შეგვიძლია მხოლოდ მივუთითოთ, რომ არსებობს საზომია CF ავადმყოფებში. FEV1 პროცენტული სიდიდეა,
გენოტიპი: პერიფერინი: 1 ან mut
ROM1: 1 ან mut
1/mut 1/mut 1/mut

1/mut 1/mut 1/1
1/mut 1/1 1/mut 1/mut 1/1 1/mut 1/1 1/mut 1/mut 1/mut 1/mut 1/mut 1/mut 1/mut
1/mut 1/mut 1/mut 1/mut 1/1 1/mut 1/mut 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1
1/1 1/1 1/1 1/mut 1/1 1/1 1/mut 1/mut 1/1 1/mut 1/1
1/mut 1/mut 1/mut 1/1 1/mut 1/1 1/mut 1/mut 1/1 1/1 1/1
სურ. 8-7 დიგენური მემკვიდრულობით განპირობებული პიგმენტური რეტინიტით დაავადებულ
პირთა ოჯახის საგვარტომო ნუსხა. მუქი ლურჯი სიმბოლოებით აღნიშნულია დაავადებული ინდი-
ვიდები. თითოეული ინდივიდისათვის ყოველი სიმბოლოს ქვეშ მითითებულია გენოტიპები პერიფერინის
ლოკუსში (პირველ ხაზზე) და ROM1 ლოკუსში (მეორე ხაზზე). ნორმალური ალელი აღინიშნება “1”-ით;
მუტანტური ალელი– “mut”-ით. ღია ცისფერით აღნიშნულია ჯანმრთელი ინდივიდები, მიუხედავად იმისა,
რომ ისინი ერთი ან მეორე გენის მუტაციის მატარებლები არიან. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ფაქტორი X (↑OC) შეხორცებებს და ფიბროზს. შესაბამისად, MBL2 და TGFB1

წარმოადგენენ მოდიფიკატორ გენებს, ანუ ისინი თავად არ
გარეგანი
იწვევენ CF-ს, მაგრამ ცვლიან დაავადების კლინიკურ ფენოტიპს,
შინაგანი
მეტაბოლური მეტაბოლური რომელიც ასოცირებულია დაავადების გამომწვევ ალელებთან
გზა გზა CFTR ლოკუსში.
ფაქტორი V
ფაქტორი Xa
დიგენური მემკვიდრეობა
ფაქტორი Va
მრავლობითი ლოკუსების გენოტიპების ჯამური ეფექტით
თრომბინი პროთრომბინი (↑OC) განპირობებული მულტიგენური ნიშნის მაგალითია ბადურის
დეგენერაციის ერთ-ერთი იშვიათი ფორმა - პიგმენტური
რეტინიტი (RP) (სურ. 8-7), რომლის სულ რამდენიმე შემთხვე-
ფიბრინოგენი ფიბრინი სისხლის კოლტი
ვაა აღწერილი. დაავადებული ინდივიდები ჰეტეროზიგოტები
სურ. 8-8 სისხლის შედედების კასკადი, რომელიც შეესაბამება არიან ორ სხვდასხვა ლოკუსში მდებარე მუტანტური ალელების
ლეიდენის V ფაქტორის და პროთრომბინის ვარიანტებს. როდესაც მიმართ (ორმაგი ჰეტეროზიგოტები). ერთი ლოკუსი
X ფაქტორი გააქტივდება შინაგანი ან გარეგანი ფაქტორების მოქმედებით,
გააქტივებული V ფაქტორი ინდუცირებს პროთრომბინიდან შემადედებელი
კოდირებს ფოტორეცეპტორის მემბრანულ ცილა პერიფერინს,
ცილა თრომბინის წარმოქმნას, რომელიც, თავის მხრივ, გაწყვეტს ხოლო მეორე _ მსგავს ფოტორეცეპტორის მემბრანულ ცილას
ფიბრინოგენს და გამოათავისუფლებს შედედებისათვის საჭირო ფიბრინს. Rom1-ს. ამ მუტაციებიდან მხოლოდ ერთი მუტაციის მიხედვით
ორალური კონტრაცეპტივები (OC) იწვევს პროთრომბინის, X ფაქტორის ჰეტეროზიგოტი ადამიანები არ ავადდებიან პიგმენტური
და რიგი სხვა შედედების ფაქტორების დონის გაზრდას სისხლში. ჰიპერ- რეტინიტით, მაგრამ ერთდროულად ორივე მუტაციის მიხედვით
კოაგულაციური მდგომარეობა აიხსნება როგორც გენეტიკური და
გარემო ფაქტორების სინერგისტული ურთიერთქმედების შედეგი,
ჰეტეროზიგოტ ინდივიდებს აღნიშნული დაავადება უვითარ-
რომლის დროს იზრდება V ფაქტორის, პროთრომბინის, X ფაქტორის დებათ. ამდენად, ეს დაავადება წარმოადგენს მულტიგენური
და შედედების ხელშემწყობი რიგი სხვა ნივთიერებების დონე. შემა- მემკვიდრეობის უმარტივეს ფორმას, რომელიც განპირობებულია
დედებელი ცილების გააქტივებული ფორმები აღნიშნულია a ასოთი. ორი ლოკუსის მუტანტური ალელების ეფექტით. რაც შეეხება
უწყვეტი ისრებით აღნიშნულია პროცესის თანამიმდევრობა; წყვეტილი გარემო ფაქტორებს, არაფერია ცნობილი მათი გავლენის
ისრები შეესაბამება სტიმულატორებს.
შესახებ აღნიშნული დაავადების ინდუქციასა და სიმძიმეზე.
სავარაუდოდ, ამ ორი გენით კოდირებულ ცილებს
რომელიც გამოიყენება CF პაციენტებისთვის ფილტვის ფუნქციის ურთიერთგადამფარავი ფიზიოლოგიური ფუნქცია აქვთ,
გაუარესების საზომად (CF-სპეციფიკური FEV1–ის პროცენტული რადგან ორივე ცილა ბადურის ფოტორეცეპტორების მემ-
მაჩვენებელი). და შესაძლებელია განვიხილოთ, როგორც ბრანულ დისკებშია ლოკალიზებული. ეს არის ურთიერთ-
რაოდენობრივი ნიშანი. CF-სპეციფიკური FEV1–ის პროცენტული გადამფარავი ფუნქციის მქონე ორ ცილაში არსებული ანომალიის
სიდიდის შედარება დაავადებული MZ- და DZ-ტყუპებში შეჯამებული ეფექტი, რომელიც დაავადებას იწვევს.
უზრუნველყოფს ფილტვის დაავადების სიმძიმის მემკვიდრეობითობის მულტიგენური მოდელი აგრეთვე ნანახია ბარდეტ- ბეიდლის
შეფასებას CF პაციენტებში, რომელიც დაახლოებით 50%-ია. სინდრომის მქონე რამდენიმე ოჯახში, რომელიც იშვიათ
ეს მაჩვენებელი არ არის დამოკიდებული სპეციფიკურ CFTR თანდაყოლილ დეფექტს წარმოადგენს და ახასიათებს სიმსუქნე,
ალელზე (რადგან ორივე ტყუპისცალს ერთნაირი CF მუტაცია გონებრივი უნარშეზღუდულობის სხვადასხვა დონე, თირკმლის
აქვს). დეგენერაცია, პოლიდაქტილია და შარდ-სასქესო სისტემის
ცნობილია ორი ლოკუსი, რომელიც შეიცავს ფილტვის მანკები. ცნობილია თოთხმეტი სხვადასხვა გენი, რომელთა
დაავადების სიმძიმის მოდიფიკაციაზე პასუხისმგებელ ალელებს მუტაციებიც იწვევს ამ სინდრომს. მიუხედავად იმისა, რომ
CF-ის დროს: MBL2 გენი, რომელიც კოდირებს შრატის ოჯახების უმეტესობაში დაავადება აშკარად აუტოსომურ-
ცილას, მანოზა-ბმულ ლექტინს და TGFB1 ლოკუსი, რომელიც რეცესიული მემკვიდრეობით ხასიათდება, რამდენიმე ოჯახში
კოდირებს ციტოკინ-მატრანსფორმირებელ ზრდის ფაქტორს დიგენური მემკვიდრეობის ტიპია გამოვლენილი, სადაც
b (TGFb) მანოზა-ბმული ლექტინი არის თანდაყოლილი იმუნური დაავადება ვითარდება მხოლოდ მაშინ, როდესაც ინდივიდი
სისტემის პლაზმური ცილა, რომელიც უკავშირდება მრავალი ამ 14 ცნობილი ლოკუსიდან ჰომოზოგოტურია ერთ-ერთის
პათოგენური ორგანიზმის ზედაპირს და ხელს უწყობს მათ მუტაციის მიხედვით და ჰეტეროზიგოტურია სხვა ლოკუსების
დესტრუქციას ფაგოციტოზის ან კომპლემენტის აქტივაციის მუტაციის მიხედვით.
გზით. ევროპის მოსახლეობაში მთელი რიგი გავრცელებული
ალელები, რომლებიც სისხლში ლექტინის შემცველობის
დაქვეითებას იწვევს, ლოკალიზებულია MBL2 ლოკუსში. მანოზა- გენების და გარემოს ურთიერთქმედება
ბმული ლექტინის დონის დაქვეითება ფილტვის დაავადების ვენური თრომბოზის დროს
გაუარესების ნიშანია, რადგან ლექტინის დონის დაქვეითება,
სავარაუდოდ, იწვევს გართულებას სასუნთქი სისტემის ინფექ-
ციების, განსაკუთრებით Pseudomonas-ს შემცველობის გამო. დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობის განმსაზღვრელი
TGFB1 ლოკუსის ალელები იწვევს TGFb-ის ჭარბ პროდუქციას, გენის გენთან ურთიერთქმედების კიდევ ერთი მაგალითია
რაც ასევე ცუდი პროგნოზის მაჩვენებელია და, სავარაუდოდ, ჰიპერკოაგულაციური მდგომარეობა, რომლის დროს ხდება
გამოწვეულია იმ გარემოებით, რომ TGFb1ხელს უწყობს ანთებითი ვენებისა და არტერიების დახშობა, რამაც თრომბოფილიის
პროცესების შემდეგ განვითარებული ფილტვის ქსოვილის სიცოცხლისათვის საშიში გართულებები შეიძლება გამოიწვიოს
154 გენეტიკა მედიცინაში
(შემთხვევა 46). თუმცა ჰიპერკოაგულაციური მდგომარეობის შედარებით იშვიათია. ამ ცვლილების გამო, როგორც ჩანს,
დროს მნიშვნელობა აქვს მესამე, გარემო ფაქტორსაც, ხდება პროთრომბინის ი-რნმ-ს დონის მომატება, რასაც
რომელიც, წინასწარგანწყობის გენეტიკური ფაქტორების შედეგად მოსდევს ტრანსლაციის გაზრდა და ცილის დონის
არსებობის შემთხვევაში, კიდევ უფრო ზრდის ამ დაავადების მატება. პროთრომბინის 20210G>A ალელის მიხედვით
განვითარების რისკს. ჰეტეროზიგოტურობა იწვევს ცერებრული ვენური თრო-
ერთ-ერთი ასეთი დაავადებაა იდიოპათიური ცერებრული მბოზის რისკის 3-6-ჯერ გაზრდას.
ვენური თრომბოზი, რომლის დროსაც თავის ტვინის ვენურ და ბოლოს, ორალური კონტრაცეპტივების გამოყენება,
სისტემაში ფორმირდება შედედებული სისხლის კოლტები, რომლებიც სინთეზურ ესტროგენს შეიცავენ, 14-22-ჯერ
რაც იწვევს ცერებრული ვენების კატასტროფულ ოკლუზიას ზრდის თრომბოზის რისკს, დამოუკიდებლად გენოტიპისა V
ისეთი მაპროვოცირებელი ფაქტორების არარსებობის დროსაც ფაქტორის და პროთრომბინის ლოკუსებში, რაც როგორც
კი, როგორიცაა ინფექციური დაავადება ან სიმსივნე. მიუხე- ჩანს, სისხლში შედედების ფაქტორების მომატებით არის
დავად იმისა, რომ დაავადება საკმაოდ იშვიათია, იგი ძირი- განპირობებული. FVL-ის მიხედვით ჰეტეროზიგოტურობა
თადად ახალგაზრდებში ვითარდება (<1 შემთხვევა 100,000- დან და ამავე დროს ორალური კონტრაცეპტივების მოხმარება
პოპულაციაში), და საკმაოდ მაღალი სიკვდილიანობა მხოლოდ უმნიშვნელოდ ზრდის ცერებრული ვენური თრომბოზის
ახასიათებს (5-30%). სამი შედარებით გავრცელებული განვითარების რისკს, თუმცა პროთრომბინის 20210G>A
ფაქტორი – ორი გენეტიკური და ერთი გარემო – იწვევს ვარიანტის მატარებელ ჰეტეროზიგოტებში ორალური
სისხლის შედედების სისტემის მოშლას და თითოეული კონტრაცეპტივების მოხმარება ამ დაავადების რისკს 30-150-
მათგანი ზრდის ცერებრული ვენური თრომბოზის განვითარების ჯერ ზრდის!
რისკს (სურ. 8-8): აგრეთვე საინტერესოა FVL და 20210G>A პროთრომბინის
•შედედების V ფაქტორის მაკოდირებელი გენის მისენს ალელების როლი ქვედა კიდურების ღრმა ვენების თრომბო-
ვარიანტი ზის (DVT) დროს. ეს დაავადება გაცილებით ხშირად გვხვდება,
• ცვლილება შედედების ფაქტორის პროთრომბინის ვიდრე ცერებრული ვენური თრომბოზი და მისი სიხშირე
მაკოდირებელი გენის 3’ არატრანსლირებად უბნში (3’UTR) წელიწადში 1000-დან 1 შემთხვევაა. DVT-ით გამოწვეული
•ორალური კონტრაცეპტივების მიღება სიკვდილიანობა (ძირითადად ფილტვის ემბოლიის გამო)
V ფაქტორის პოლიმორფული ალელი, ლეიდენის V დაახლოებით 10%-ია და დამოკიდებულია ასაკზე და ადამიანის
ფაქტორი (FVL), სადაც 506-ე პოზიციაში არგინინი ჩანაცვლებულია ჯანმრთელობის მდგომარეობაზე. ცნობილია მრავალი გარემო
გლუტამინით (Arg506Glu), ხშირია თეთრკანიან პოპულაციაში ფაქტორი, რომელიც ზრდის DVT-ს რისკს. ასეთებია ტრავმა,
(2,5%), მაგრამ შედარებით იშვიათია სხვა პოპულაციურ ქირურგიული ჩარევა (განსაკუთრებით, ორთოპედიული
ჯგუფებში. ეს ცვლილება გავლენას ახდენს გახლეჩის უბანზე, ოპერაცია), ავთვისებიანი სიმსივნური დაავადებები, ხანგრძლივი
რომელიც საჭიროა V ფაქტორის დეგრადაციისთვის, იწვევს უმოძრაობა, ორალური კონტრაცეპტივების მოხმარება და
რა ცილის სტაბილურობის გაზრდას და ახანგრძლივებს მის ხანდაზმულობა.
პროკოაგულაციურ ეფექტს. FVL-ის მიხედვით ჰეტეროზიგოტები, FVL ალელი DVT-ს პირველი ეპიზოდის ფარდობით რისკს
რომლებიც თეთრკანიანი მოსახლეობის დაახლოებით 5%-ს 7-ჯერ ზრდის ჰეტეროზიგოტებში; ხოლო ორალური
შეადგენენ, ცერებრული ვენური თრომბოზის განვითარების კონტრაცეპტივების მომხმარებელ ჰეტეროზიგოტებში
რისკის ჯგუფში შედიან, რომელიც, თუმცა დაბალია, მაგრამ დაავადების განვითარების რისკი 30-ჯერ არის მომატებული
შვიდჯერ აღემატება საერთო პოპულაციურ მაჩვენებელს; საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. პროთრომბინის
ჰომოზიგოტებში ეს რისკი 80-ჯერ არის მომატებული. 20210G>A მიხედვით ჰეტეროზიგოტებსაც აქვთ 2-3-ჯერ
მეორე გენეტიკური რისკ-ფაქტორი არის პროთრომბინის გაზრდილი ფარდობითი რისკი DVT-ის მიმართ. საინტერესოა,
/
გენის მუტაცია, სადაც გენის 3 არატრანსლირებად უბანში რომ FVL-ს და პროთრომბინის 20210G>A მიხედვით ორმაგ
20210-ე პოზიციაში ხდება G-ის ჩანაცვლება A-ით (პროთრომბინის ჰეტეროზიგოტებს 20-ჯერ აქვთ გაზრდილი რისკი საერთო
გენი 20210G>A). თეთრკანიანი ინდივიდების დაახლოებით პოპულაციურ მაჩვენებლებთან შედარებით.
2,4% ჰეტეროზიგოტურია, მაგრამ სხვა ეთნიკურ ჯგუფებში
5 და-ძმის წყვილს აქვს საერთო ალელები10q11.2

და19q12 მაგრამ არა 3p21
2 და-ძმის წყვილს აქვს საერთო
5 და-ძმის წყვილს აქვს საერთო ალელები ალელები 3p21
10q11.2 და 3p21 მაგრამ არა 19q12 და 19q12 მაგრამ არა 10q11.2
სურ. 8-9 ჰირშპრუნგის დაავადების მიმართ

კონკორდანტული და-ძმის წყვილების ალელების
სქემატური გამოსახულება. და-ძმები დაყოფილი
არიან საზიარო ალელების შემცველი ლოკუ-
55 და-ძმის წყვილს აქვთ საერთო
სების რაოდენობის მიხედვით. ეს სამი ლოკუსი
ალელები 10q11.2, 3p21, and 19q12
მდებარეობს 10q11.2 (RET ლოკუსი), 3p21 და
10q12 ქრომოსომებში. იხ. წყაროები და ლოკუსები, რომლებიც შეიცავს ჰირშპრუნგის დაავადების
მტკიცებულებები.
მიმართ კონკორდანტული 67 და-ძმის წყვილის საზიარო ალელებს
ამრიგად, ამ სამი რისკ ფაქტორიდან, ორი გენეტიკური და ამ ლოკუსებში მდებარე ალელთა რომელი ნაკრებები
და ერთი გარემო ფაქტორი, თითოეული ერთმანეთისაგან ჰქონდათ მათ საერთო დაავადებულ დასთან ან ძმასთან,
დამოუკიდებლად ზრდის ანომალიური ჰიპერკოაგულაციური აღმოჩნდა, რომ ყველაზე ხშირად მათ სამი საზიარო ალელი
მდგომარეობის განვითარების რისკს. ორი ან სამივე ფაქტორის ჰქონდათ (მათ შორის RET ), რაც გენების ურთიერთქმედებაზე
ერთდროულად არსებობის შემთხვევაში რისკი იმდენად და/ან მულტიგენურ მემკვიდრეობაზე მიუთითებს; მართლაც,
იზრდება, რომ ზოგიერთ ქვეყანაში პაციენტების გარკვეულ
ჯგუფს თრომბოფილიის სკრინინგ პროგრამებს სთავაზობენ. ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის ალელები და
ჰაპლოტიპები
მრავლობითი მაკოდირებელი და ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA) სისტემაში გარკვევა

თავდაპირველად შესაძლოა რთული იყოს, რადგან ნომენკლატურამ,
არამაკოდირებელი ელემენტები რომელიც სხვადასხვა HLA ალელის განსაზღვრისა და აღწერისათვის
ჰირშპრუნგის დაავადების დროს გამოიყენება, მნიშვნელოვანი ცვლილებები განიცადა
ჰისტოშეთავსების მთავარი კომპლექსის (MHC-ის) დნმ-
სექვენირებასთან ერთად. HLA ნომენკლატურის ძველი,
ურთიერთმოქმედი გენეტიკური ფაქტორებიდან განსაკუთრე- ტრადიციული სისტემის მიხედვით, სხვადასხვა ალელის
ბული კომპლექსურობით გამოირჩევა ჰირშპრუნგის ერთმანეთისაგან გარჩევა მხოლოდ სეროლოგიურად ხდებოდა.
დაავადება (HSCR), ნაწლავების პარასიმპათიკური ნერვული თუმცა მას შემდეგ, რაც MHC ჯაჭვების მაკოდირებელი I და
სისტემის განვითარების ანომალია (შემთხვევა 22). HSCR-ს II კლასის გენების იდენტიფიკაცია და სექვენირება მოხდა (იხ.
სურ. 8-10), გაირკვა, რომ ერთეული HLA ალელები, რომელთაც
შემთხვევაში აღინიშნება შიდაკვანძოვანი უჯრედების სრული თავდაპირველად მხოლოდ სეროლოგიურად გამოავლენდნენ,
ან ნაწილობრივი არარსებობა მსხვილი ნაწლავის კუნთოვან შედგებოდა მრავლობითი ალელებისაგან, რომლებსაც დნმ-ის
და ლორწოვან შრეებს შორის წნულებში. მსხვილი ნაწლავის სხვადასხვა თანამიმდევრობათა სახესხვაობები განსაზღვრავდა
უჯრედებს, რომლებიც მოკლებული არიან განგლიებს, ერთსა და იმავე სეროლოგიურ ალელში. 100 სეროლოგიურად
პერისტალტიკის უნარი არ აქვთ, რაც იწვევს მძიმე გაუვალობას, სპეციფიკური ვარიანტი HLA-A, B, C, DR, DQ- და DP-ში ამჟამად
მოიცავს დნმ-ის სექვენირების დონეზე განსაზღვრულ 1300-ზე
ნაწლავების ობსტრუქციის სიმპტომებს და მსხვილი ნაწლავის მეტ ალელს! მაგალითად, ადრე სეროლოგიური გამოკვლევის
მასიურ დილატაციას განგლიებს მოკლებული სეგმენტის საფუძველზე B27 განისაზღვრებოდა, როგორც ერთი ალელი,
პროქსიმალურ უბანში. დაავადება უვითარდება დაახლოებით ახლა, დნმ-ის გენოტიპირების შემდეგ, აღინიშნება, როგორც
5000-დან ერთ ევროპული წარმოშობის ახალშობილს და HLA-B*2701, HLA-BB*2702 და ა.შ.
კიდევ უფრო ხშირად გვხვდება აზიური წარმოშობის
ახალშობილებში. შემთხვევათა 70%-ში HSCR ვლინდება, აღმოჩნდა, რომ კონკორდანტული და-ძმების უმეტესობას
როგორც იზოლირებული დეფექტი, 12%-ში _ როგორც სამი საზიარო ალელი ჰქონდა. მიუხედავად იმისა, რომ არა-RET
ქრომოსომული სინდრომის ერთ-ერთი სიმპტომი, დანარჩენ ლოკუსები ჯერ არ არის აღმოჩენილი, სურ. 8-9-ზე ნაჩვენებია
შემთხვევებში კი იგი წარმოდგენილია, როგორც თანდაყოლილი ურთიერთქმედების აუცილებელი დიაპაზონი, რითაც პაციენტების
ანომალიის ერთ-ერთი ნიშანი. იზოლირებული ტიპის HSCR-ით ამ მცირე ჯგუფშიც კი შეიძლება HSCR პენეტრანტობა აიხსნას.
დაავადებული პაციენტების 80%-ს აქვთ მსხვილი ნაწლავის HSCR მუტაციები ნანახია ათეულ ლოკუსში, თუმცა მათ
მხოლოდ ერთი მოკლე, განგლიებს მოკლებული სეგმენტი შორის RET მუტაციები ყველაზე ხშირია. ამჟამინდელი
სწორი ნაწლავის დონეზე (HSCR-S), მაშინ როდესაც დანარჩენ მონაცემები იმაზე მიუთითებს, რომ RET გენი ჰირშპრუნგის
20%-ში განგლიებს მოკლებული მსხვილი ნაწლავის უბანი დაავადების თითქმის ყველა შემთხვევაში მონაწილეობს.
გრძელია ან მოიცავს მთელ მსხვილ ნაწლავს ან, იშვიათად, განსაკუთრებულ ყურადღებას იპყრობს RET გენთან ახლოს
მთელ მსხვილ ნაწლავს და თეძოს ნაწლავს (შესაბამისად, მდებარე ორი არამაკოდირებელი მარეგულირებელი
HSCR-L). უბანი; ერთი შესაძლებელია იყოს ნაწლავური გენების
ხშირად, ოჯახური HSCR-L ხასიათდება დომინანტური ან ენჰანსერი, რომელსაც დაკავშირების უბანი აქვს SOX10
რეცესიული მემკვიდრეობის ტიპით, რომელსაც დაქვეითებული ტრანსკრიფციის ფაქტორთან და მეორე, რომელიც კიდევ
პენეტრანტობა ახასიათებს. HSCR-L უმეტესად გამოწვეულია უფრო შორს მდებარეობს RET -ისგან, მისი ტრანსკრიფციის
RET გენის ფუნქციის დაკარგვის მუტაციით, რომელიც – სტარტ-საიტიდან დაახლოებით 125 კბ წინ. ამდენად, HSCR-S
თიროზინ კინაზას რეცეპტორს, RET-ს, კოდირებს. იშვიათად მულტიფაქტორული დაავადებაა, რომელიც არის როგორც
ნანახია მუტაციები ისეთ გენებში, რომლებიც კოდირებენ RET ლოკუსში ან მასთან ახლოს მდებარე ლოკუსში (რომლებიც
RET-თან დაკავშირებულ ლიგანდებს, თუმცა ასეთ მუტაციებს არღვევენ ნაწლავური ნერვული სისტემის განვითარების
კიდევ უფრო დაბალი პენეტრანტობა ახასიათებთ, ვიდრე ჩვეულებრივ, მკაცრად კონტროლირებად პროცესს), ისე სხვა,
თავად RET გენის მუტაციებს. ცნობილ და ჯერ კიდევ უცნობ ლოკუსებში მუტაციების
HSCR-S HSCR-ის უფრო ხშირ ფორმას წარმოადგენს და შედეგი. თანამედროვე გენომური მიდგომები, რომლებიც
კომპლექსური გენეტიკური დარღვევებისათვის დამახა- განხილულია მე-10 თავში, ჰირშპრუნგის დაავადების
სიათებელი მრავალი ნიშანი აქვს. და-ძმებისთვის დაავადების განვითარებაზე პასუხისმგებელი სხვა მრავალი სავარაუდო
განვითარების ფარდობითი რისკი, λs, ძალიან მაღალია გენის არსებობაზე მიუთითებს.
(დაახლოებით 200-ის ტოლი), მაგრამ MZ ტყუპები არ ავლენენ ფართოდ გავრცელებული, დაბალი პენეტრანტობის ვარია-
სრულ კონკორდანტობას და დაავადების მენდელისეული ნტების იდენტიფიკაცია არამაკოდირებელ ელემენტებში
მემკვიდრეობის ტიპი ოჯახებშიც არ ვლინდება. როდესაც გვაჩვენებს, რომ მულტიფაქტორული ნიშნის მოდიფიკაციაზე
მთლიანი გენომის დონეზე შეისწავლეს HSCR-S მიმართ პასუხისმგებელი გენის ვარიანტები სხვადასხვაგვარად
კონკორდანტული და-ძმები, რათა ენახათ, რომელი ლოკუსები მოქმედებენ გენის ექსპრესიაზე და, შედეგად, დაავადების
სურ. 8-10 ქსოვილშეთავსების მთავარი კომპლექსის (MHC)

გენის ანოტაციები ერთეული ნუკლეოტიდის
გენომური ლანდშაფტი. კლასიკური MHC ნაჩვენებია მე-6 ქრომოსომის
პოლიმორფიზმები
Strand მოკლე მხარზე, რომელიც მოიცავს I კლასის უბანს (ყვითელი) და II
dbSNP>1% კლასის უბანს (ლურჯი); ორივე უბანი მდიდარია ადამიანის ლეიკოციტის
ანტიგენის (HLA) გენებით. თანამიმდევრობათა დონის სხვაობები
ZFP57
HLA-F ნაჩვენებია ერთეული ნუკლეოტიდების პოლიმორფიზმებისთვის (SNPs),
რომელთა სიხშირე შეადგენს დაახლოებით 1%-ს. საყურადღებოა, რომ
HLA-G პოლიმორფიზმის მაღალი დონე ნანახია კლასიკური HLA გენების შემცველ
უბნებში; ვარიაციათა განსაკუთრებით დიდი რაოდენობა წარმო-
HLA-A დგენილია მაკოდირებელ ეგზონებში, რომლებიც მონაწილეობენ ანტი-
30,000,000
ZNRD1
HCG9 გენის შემაკავშირებელი უბნის განსაზღვრაში. MHC უბანში
AS1
RNF39
ZNRD1 მდებარე სხვა გენები (ვარდისფერი) პოლიმორფიზმის უფრო დაბალი
PPP1R11
TRIM31 დონეებით გამოირჩევა. dbSNP, ალელთა უმნიშვნელო სიხშირე
TRIM40
TRIM10
TRIM15 ერთეული ნუკლეოტიდების პოლიმორფიზმების მონაცემთა ბაზაში. იხ.
TRIM26 წყაროები და მტკიცებულებები.
HCG17
HCG18
TRIM39
RPP21
პენეტრანტობაზე და ექსპრესიულობაზე. ამასთან, საყურა-
დღებოა იმის აღნიშვნაც, რომ ამ საკმაოდ კარგად აღწერილ
30,500,000
HLA-E
GNL1
თანდაყოლილ ანომალიაზე პასუხისმგებელი გენეტიკური
PRR3
PPP1R10
ABCF1 მექანიზმები ასეთი რთული ხასიათისაა; და მაინც, ისინი
MRPS188
DHX16 ATAT1 გაცილებით მარტივია ისეთი კომპლექსური დაავადების
NRM
MDC1 TUBB გამომწვევ გენეტიკურ მექანიზმებზე, როგორიცაა შაქრიანი
IER3
HCG20
დიაბეტი.
TIGD1L DDR1
GTF2H4
SFTA2 VARS2
შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 1
31,000,000
HCG21 DPCR1
MUC21
HCG22 ერთ-ერთი ფართოდ გავრცელებული კომპლექსური დაავა-

ფუძეთა წყვილები
CDSN
PSORS1C2
CCHCR1
PSORS1C1 დება, რომლის ზოგიერთი გამომწვევი გენეტიკური მექანიზმი
TCF19
POU5F1
PSORS1C3 HCG27 დღეისათვის გამოიკვეთა, არის შაქრიანი დიაბეტი. არსებობს
HLA-C შაქრიანი დიაბეტის ორი ძირითადი ფორმა – ტიპი 1(T1D)
HLA-B
(ხანდახან მას მოიხსენიებენ, როგორც ინსულინ- დამოკიდებულ
MICA დიაბეტს; IDDM) (შემთხვევა 26) და ტიპი 2 (T2D) (ცნობილია,
31,500,000
HCP5 როგორც ინსულინ-დამოუკიდებელი; NIDDM) (შემთხვევა 35),

BAT1 MICB
ATP6V1G2 NFKBIL1 რომლებიც ყველა შემთხვევის 10%-ს და 88%-ს შეადგენს,
LTB LTA
BAT3
NCR3 TNF
AJF1 LST1 შესაბამისად. დიაბეტის ორივე ტიპისათვის დამახასიათებელია
APOM
BAT4
BAT5
CSNK2B
LY6G6B
ოჯახური აგრეგაცია, მაგრამ ცალკე აღებულ ოჯახებში,
LY6G6C
DDAH2
LY6G6F
LY6G6D როგორც წესი, გვხვდება T1D ან T2D ტიპის დიაბეტი. ისინი
CLIC1 MSH5
VARS
LSM2 HSPA1A ერთმანეთისაგან დაავადების დაწყების ასაკით, კონკორდანტობით
HSPA1B
HSPA1L
NEU1
C2
მონოზიგოტურ ტყუპებში და კონკრეტულ ლოკუსებში
SLC44A4
CFB კონკრეტული გენეტიკური ვარიანტების არსებობით განსხვავდება.
32,000,000
EHMT2
STK19
RDBP C4A
DOM3Z C4B ამ თავში შევეხებით T1D-ს, რათა განვიხილოთ კომპლექსური
CVP21A2
TNX5 მემკვიდრეობის ძირითადი თავისებურებები დიაბეტის დროს.
ATF68
PRRT1
AGPAT1
PPT2
EGFL8
T1D-ის სიხშირე თეთრკანიან მოსახლეობაში არის
AGER
PBX2
RNF5
დაახლოებით 2 ყოველ1000 ინდივიდზე (0,2%), თუმცა იგი
NOTCH4
უფრო იშვიათია აფრიკისა და აზიის პოპულაციებში. როგორც
C6orf10
წესი, აღნიშნული დაავადება ბავშვობის ან მოზარდობის ასაკში
HCG23
BTNL2
HLA-DRA
ვლინდება. დაავადებას იწვევს კუჭქვეშა ჯირკვლის b უჯრედების
32,500,000
აუტოიმუნური დესტრუქცია. ამ უჯრედების ფუნქცია

HLA-DR65
არის ინსულინის წარმოქმნა. იმ ბავშვების უმეტესობას,
HLA-DR61
HLA-DQA1 რომელთაც მოგვიანებით ჩამოუყალიბდებათ T1D, ავად-
HLA-DQB1
მყოფობის გამოვლენამდე გაცილებით ადრე, ადრეული
HLA-DQ62
HLA-DQA2
ბავშვობის ასაკში, სხვადასხვა ენდოგენური ცილის, მათ
6 HLA-DOB
TAP2 შორის, ინსულინის საწინააღმდეგო, მრავლობითი აუტოანტი-
PSM68 PSM89
TAP1 სხეულები უვითარდებათ.
HLA-DMB
33,000,000
HLA-DMA BRD2 არსებობს T1D-ის გამოწვევაში გენეტიკური ფაქტორების

HLA-DOA
განმსაზღვრელი როლის დამადასტურებელი მტკიცე დასაბუთება:
HLA-DPA1 HLA-DPB1
კონკორდანტობა MZ ტყუპებში დაახლოებით 40%-ის ტოლია,
HCG24
რაც მნიშვნელოვნად ჭარბობს დიზიგოტური ტყუპებისათვის
დამახასიათებელი კონკორდანტობის 5%-იან მაჩვენებელს.
ცხრილი. 8-12 ემპირიული რისკების მაჩვენებლები შაქრიანი I ცხრილი. 8-14 აპოლიპოპროტეინ E ε4 ალელის კავშირი
დიაბეტი ტიპი 1-ის დროს ალცჰეიმერის დაავადებასთან*
კავშირი დაავადებულ დიაბეტი ტიპი 1-ის სიხშირე
ინდივიდთან განვითარების რისკი (%) აშშ იაპონია
არამონათესავე ადამიანი 0.2 საკონტროლო საკონტროლო
MZ ტყუპისცალი 40 გენტიპი AD ჯგუფი AD ჯგუფი
და-ძმები 7
და-ძმები, რომელთაც არა აქვთ 1 ε4/ε4; ε4/ε3; ან 0.64 0.31 0.47 0.17
საზიარო DR ჰაპლოტიპები ε4/ε2

და-ძმები, რომელთაც აქვთ 1 5 ε3/ε3; ε2/ε3; ან 0.36 0.69 0.53 0.83
საზიარო DR ჰაპლოტიპი ε2/ε2

და-ძმები, რომელთაც აქვთ 2 17* * გენოტიპების სიხშირე e4 ალელით ან მის გარეშე ალცჰეიმერის დაავადების (AD)
საზიარო DR ჰაპლოტიპი მქონე პაციენტებში და საკონტროლო ჯგუფებში აშშ-სა და იაპონიაში.
შვილი 4
დაავადებული დედის შვილი 3 ლიმფო-ციტების წინაშე ანტიგენის “წარდგენის” პროცესში,
დაავადებული მამის შვილი 5 რომლებიც ვერ ცნობენ და ვერ რეაგირებენ ანტიგენზე, თუ
* 20%-25% ცალკეული საზიარო ჰაპლოტიპისათვის. ეს უკანასკნელი არ ქმნის HLA-მოლეკულასთან კომპლექსს
MZ, მონოზიგოტური. ანტიგენის “წარმდგენი” უჯრედის ზედაპირზე. ცნობილია
ცხრილი. 8-13 ასაკის და სქესის მიხედვით სპეციფიკური HLA სისტემის ასობით განსხვავებული ალელი და განუწყვეტლივ
კუმულაციური რისკის მაჩვენებლები ალცჰაიმერის დაავადების ხდება სულ უფრო მეტი ახალი ალელის აღმოჩენა, რაც
და დემენციის შემთხვევაში აღნიშნულ ლოკუსებს ადამიანის გენომის ყველაზე პოლიმორფულ
დროის დემენციის ლოკუსებად წარმოგვიდგენს (იხ. სურ. 8-10).
ინტერვალი AD-ის რომელიმე ფორმის თავდაპირველი კვლევები, რომლითაც შეისწავლიდნენ
65 წლის განვითარების განვითარების კავშირს T1D-სა და HLA-DR3 და HLA-DR4 ალელებს შორის,
ზემოთ რისკი (%) რისკი (%) ეყრდნობოდა იმ დროისთვის არსებულ სეროლოგიურ მეთოდს,
65-80 წლის რისი საშუალებითაც ხდებოდა სხვადასხვა HLA ალელის
მამაკაცი 6.3 10.9 ერთმანეთისგან გარჩევა; ეს ტესტი ემყარებოდა იმუნოლოგიურ
ქალი 12 19
65-100 წლის
რეაქციას ტესტურ სინჯარაში. ამჟამად აღნიშნული მეთოდი
მამაკაცი 25 32.8 მნიშვნელოვნად დაიხვეწა და ტესტირება სხვადასხვა ალელში
ქალი 28.1 45 ხდება უკვე უშუალოდ დნმ-ის თანამიმდევრობათა ანალიზის
AD,ალცჰეიმერის დაავადება.
საფუძველზე. MHC სექვენირებამ ინდივიდთა მრავალრიცხოვან
Data from Seshadri S, Wolf PA, Beiser A, et al: Lifetime risk of dementia and Alzheim- ჯგუფში გამოავლინა, რომ ადრე “ალელებად” წოდებული
er’s disease. The impact of mortality on risk estimates in the Framingham Study. DR3 და DR4 სრულიადაც არ არის ერთეული ალელები (იხ.
Neurology 49:1498-1504, 1997.
ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). ორივე მათგანი შეიძლება კიდევ
დაიყოს 10 და მეტ ალელად, რომლებიც ლოკალიზებულია
დაავადებული პრობანდის და-ძმებში T1D-ის განვითარების ამჟამად უკვე HLA-DRB1-ის სახელწოდებით ცნობილ ლოკუსში..
რისკი დაახლოებით 7%-ია, რის საფუძველზეც λs=35. თუმცა, HLA ალელების მთელი ნაკრები მოცემული ქრომოსომის
რაც უფრო ადრეულია T1D-ს დაწყების ასაკი, მით უფრო I და II კლასების შესაბამის განსხვავებულ ლოკუსებში
დიდია λs-ის მაჩვენებელი. წარმოქმნის ჰაპლოტიპს. გარკვეული HLA ალელები და
ჰაპლოტიპები ხშირია ზოგიერთ ეთნიკურ ჯგუფში, ხოლო
ქსოვილშეთავსების მთავარი კომპლექსი სხვები _ იშვიათია. MHC-ის ალელების და ჰაპლოტიპების
განაწილება და სიხშირე სხვადასხვა პოპულაციაში განპირო-
T1D-ის განმსაზღვრელ ძირითად გენეტიკურ ფაქტორს ბებულია გარკვეული გენეტიკური, გარემო და ისტორიული
წარმოადგენს ქსოვილშეთავსების მთავარი კომპლექსის ფაქტორების რთული ურთიერთქმედებით. HLA ლოკუსებში
(MHC) ლოკუსი, რომელიც მოიცავს დაახლოებით 3 მეგაბასს ნანახი გარკვეული პოლიმორფიზმები და მასთან ასოცირებული
მე-6 ქრომოსომაზე და წარმოადგენს ყველაზე პოლიმორფულ ჰაპლოტიპები უაღრესად მნიშვნელოვანი აღმოჩნდა იმის
ლოკუსს ადამიანის გენომში, 200-ზე მეტი ცნობილი გენით შესასწავლად, რომ დაედგინათ გარკვეული პოლიმორფული
(ბევრი მათგანი იმუნური სისტემის ფუნქციონირებაში მონაწი- ვარიანტების კავშირი სპეციფიკურ დაავადებებთან (იხ. მე-4
ლეობს) და მთელი მსოფლიოს პოპულაციებში ცნობილი თავი), რომელთა უმეტესობაც აუტოიმუნურ დაავადებებს
2000-ზე მეტი ალელით (სურ. 8-10). სტრუქტურული და წარმოადგენს; ამ დროს ნანახი ანომალიური იმუნური
ფუნქციური სხვაობების საფუძველზე MHC გენებს ორ ძირითად პასუხი მიმართულია ერთი ან რამდენიმე საკუთარი ანტიგენის
კლასად ყოფენ, I და II კლასები, რომლებიც შეესაბამება წინააღმდეგ, რაც განპირობებულია იმუნურ პასუხზე
ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA) გენებს. ამ პასუხისმგებელი გენების პოლიმორფიზმებით.
გენების აღმოჩენა უკავშირდება მათ უაღრესად დიდ უფრო მეტიც, ცნობილი გახდა ის ფაქტიც, რომ ზოგიერთი
მნიშვნელობას არამონათესავე ადამიანებს შორის ქსოვილთა DRB1ალელის კავშირი T1D-თან ნაწილობრივ განპირობებული
გადანერგვის დროს. HLA I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) და II კლასის იყო II კლასის ორ სხვადასხვა ლოკუსში (DQA1 და DQB1)
(HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP) გენები უჯრედთა ზედაპირულ მდებარე ალელებით, რომლებიც თითქმის 80კბ-ით არის
ცილებს კოდირებენ. ეს ცილები გადამწყვეტ როლს თამაშობენ დაცილებული DRB1-დან და ქმნიან ალელების გარკვეულ
იმუნური პასუხის ინიციაციაში, განსაკუთრებით კომბინაციას _ ჰაპლოტიპს – რომელიც, როგორც წესი,
ალცჰეიმერის დაავადების განვითარების რისკი

70
60
მამაკაცების პოპულაცია
50 ქალების პოპულაცია
e3/e3 მამაკაცი
40
e3/e3 ქალი
30
20 e3/e4 ქალი
10
e4/e4 ქალი
0
50 55 60 65 70 75 80 85
ასაკი
სურ. 8-11 ალცჰაიმერის დაავადების განვითარების რისკი ასაკის მიხედვით განსხვავებული
APOE გენოტიპების დროს ორივე სქესის წარმომადგენლებში. e4/e4 ჰომოზიგოტებს აქვთ ≈ 40%-
იანი ალბათობა იმისა, რომ არ განუვითარდეთ დაავადება 85 წლის ასაკისთვის, მაშინ, როდესაც e3/e3
ჰომოზიგოტების ალბათობა, არ განუვითარდეთ დაავადება 85 წლის ასაკისთვის, არის ≈ 70 - ≈ 90%;
მაჩვენებლები აგრეთვე დამოკიდებულია სქესზე. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
გადაეცემა როგორც ერთი ერთეული (შეჭიდულობის ჩამორჩება MZ ტყუპების კონკორდანტობის მაჩვენებელს

წონასწორობის დარღვევის გამო; იხ. მე-10 თავი). DQA1 – 40%-ს. ამრიგად, თუ დავუშვებთ, რომ MZ ტყუპები და
და DQB1კოდირებენ II კლასის DQ ცილის a და b ჯაჭვებს. და-ძმები მსგავსი გარემო ფაქტორების ზემოქმედებას განი-
ამ სამ ლოკუსში მდებარე ჰაპლოტიპის ალელების გარკვეული ცდიან, გენომში სადმე კიდევ უნდა არსებობდეს სხვა გენები,
კომბინაცია T1D-ის განვითარების რისკს 11-ჯერ ზრდის რომლებიც აგრეთვე შაქრიანი დიაბეტი ტიპი1-ის განვითარებას
ზოგადპოპულაციურ მაჩვენებელთან შედარებით, ხოლო განსაზღვრავენ. გენეტიკური კვლევები (რომლებიც მე-10
ალელთა განსხვავებული კომბინაცია ამცირებს T1D-ის თავშია აღწერილი) ადასტურებს, რომ ვარიაციებმა გენომის
განვითარების რისკს 50%-ით. ამ დამცავ ჰაპლოტიპში შემავალი დაახლოებით 50 სხვადასხვა ლოკუსში შესაძლოა გაზარდოს
DQB1*0303 ალელის DQB1-ის პროდუქტს 57-ე პოზიციაში შაქრიანი დიაბეტი ტიპი1-ის მიმართ წინასწარგანწყობა,
აქვს ასპარტამის მჟავა, მაშინ როდესაც სხვა ამინომჟავების თუმცა მათი უმეტესობა ძალზე უმნიშვნელო გავლენას ახდენს
არსებობა (ალანინი, ვალინი ან სერინი) იგივე ლოკუსში დაავადების წინასწარგანწყობის გაზრდაზე.
განაპირობებს დაავადებისადმი წინასწარგანწყობას. მართლაც, ამასთან, ხაზი უნდა გავუსვათ იმასაც, რომ შაქრიანი
T1D-ით დაავადებულ ინდივიდთა 90% ჰომოზიგოტურია დიაბეტი ტიპი1-ს მხოლოდ გენეტიკური ფაქტორები არ
DQB1 ალელის მიხედვით; ეს ალელი არ კოდირებს ასპარტამის იწვევს, რადგან MZ ტყუპების კონკორდანტობის ხარისხი
მჟავას 57-ე პოზიციაზე. სავარაუდოდ, 57-ე პოზიციაში მდებარე არა 100%, არამედ მხოლოდ 40%-მდეა. სანამ დიაბეტი
ამინომჟავა განსაზღვრავს ანტიგენთან დაკავშირების უნარის ტიპი1-ის გამომწვევი გენეტიკური და არაგენეტიკური
ცვლილებას, განაპირობებს რა აუტოიმუნურ პასუხს, რომელიც ფაქტორების შედარებით დასრულებული სურათი შეიქ-
აზიანებს პანკრეასის ინსულინის წარმომქმნელ უჯრედებს. მნებოდეს, HLA ჰაპლოტიპირების გამოყენებით რისკის
თუმცა დიაბეტის განვითარების თვალსაზრისით ასევე განსაზღვრა მხოლოდ ემპირიულ მეთოდებს ემყარება (იხ.
მნიშვნელოვანია MHC-ის სხვა ლოკუსების და ალელების ცხრილი 8-12).
არსებობა, რასაც ის ფაქტიც ადასტურებს, რომ T1D-ით
დაავადებულ ზოგიერთ პაციენტს ამ პოზიციაში ასპარტამის
მჟავა აქვს.
ალცჰაიმერის დაავადება
შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 1-თან
დაკავშირებული გენები, რომლებიც არ ალცჰაიმერის დაავადება (AD) (შემთხვევა 4) ფატალური
მიეკუთვნება ქსოვილშეთავსების მთავარი ნეიროდეგენერაციული დაავადებაა, რომელიც აშშ-ის
კომპლექსის (MHC) II კლასის ლოკუსებს მოსახლეობის 1-2%-ს მოიცავს. ის დემენციის ყველაზე ხშირი
მიზეზია ხანდაზმულ ადამიანებში და დემენციის შემთხვევათა
მხოლოდ MHC ჰაპლოტიპით ნაწილობრივ თუ აიხსნება საერთო რაოდენობის ნახევარზე მეტს მას უკავშირებენ.
გენეტიკური ფაქტორის მნიშვნელობა პრობანდის და-ძმებში დემენციის სხვა ფორმების მსგავსად, ავადმყოფებს აღენიშ-
შაქრიანი დიაბეტი ტიპი1-ის რისკის განსაზღვრისას. ამ ნებათ მეხსიერების და სხვა შემეცნებითი ფუნქციების
დარღვევის მიმართ ჩატარებული ოჯახური კვლევის შედეგები ქრონიკული, პროგრესული დაკარგვა, როდესაც ქერქის
(ცხრილი 8-12) გვაფიქრებინებს, რომ ისეთ შემთხვევებშიც გარკევეული ტიპის ნეირონების კვდომას უკავშირდება. AD-ის
კი, როდესაც და-ძმებს საზიარო MHC II კლასის ჰაპლოტიპები რისკ-ფაქტორებს შორის ყველაზე მნიშვნელოვანია ასაკი,
აქვთ, დაავადების რისკი დაახლოებით 17%-ია, რაც გაცილებით სქესი და ოჯახური ანამნეზი. მას შემდეგ, რაც ინდივიდი
მიაღწევს 65 წლის ასაკს, დემენციის რომელიმე ფორმის ალელი წარმოდგენილია ε4-ით, რაც კავშირშია AD-ს
განვითარების რისკი და, კერძოდ, AD-ს რისკი, ასაკთან ერთად განვითარების ასაკთან; პაციენტებს ორი ε4 ალელით უფრო
შესაბამისად იზრდება და იგი უფრო ტიპურია მდედრობითი ადრეულ ასაკში უვითარდებათ დაავადება, ვიდრე ერთი
სქესის წარმომადგენელთათვის (ცხრილი 8-13). ალელის მატარებლებს. ალცჰაიმერით დაავადებული და
AD-ის ზუსტი დიაგნოზის დასმა მხოლოდ სიკვდილის ჯანმრთელი ინდივიდების გამოკვლევის შედეგად (სურ. 8-11)
შემდეგ შეიძლება დამახასიათებელი ცილოვანი აგრე- აღმოჩნდა, რომ AD-ს ადრეული განვითარება ყველაზე ხშირია
გატების (b-ამილოიდური ფოლაქები და ნეიროფიბრილური ε4/ε4 ჰომოზიგოტებში, შემდეგ ε4/ε3 ჰეტეროზიგოტებში
კვანძები; იხ. მე-12 თავი) ნეიროპათოლოგიური ცვლილებების და გაცილებით ნაკლები სიხშირით გვხვდება სხვა გენოტიპის
საფუძველზე. ამ ფოლაქების ყველაზე დამახასიათებელი მატარებლებში (სურ. 8-11).
ნიშანია მცირე ზომის (39-42 ამინომჟავას შემცველი) ზოგადად პოპულაციაში AD-ს განვითარების რისკი 80
Ab პეპტიდის არსებობა, რომელიც წარმოიქმნება ნორ- წლის ასაკისთვის დაახლოებით 10%-ია. აშკარაა, რომ ε4
მალური ნეირონული ცილის, ამილოიდური ცილის წინა- ალელი წინასწარგანწყობის ფაქტორია, რომელიც ზრდის
მორბედის, დანაწევრების შედეგად. Ab პეპტიდის მეორეული AD-ს განვითარების რისკს შედარებით ადრეულ ასაკში.
სტრუქტურა წარმოქმნის ფოლაქებს, რომლებიც სპეციფიკურად ε3/ε4 ჰეტეროზიგოტებს დაავადების განვითარების 40%-
იღებება ამილოიდური ცილების მსგავსად. იანი, ხოლო ε4/ε4-ს _ 60%-იანი რისკი აქვთ 85 წლის
დაავადების იშვიათი აუტოსომურ-დომინანტური სამი ასაკისთვის. გაზრდილი რისკის მიუხედავად, AD-ს გან-
ფორმის გარდა (იხ. მე-12 თავი), როდესაც დაავადება 30-50 ვითარებაში მნიშვნელოვანი უნდა იყოს სხვა გენეტიკური
წლის ასაკში იწყებს განვითარებას, კიდევ არსებობს AD-ს თუ გარემო ფაქტორების როლი, რადგან ε3/ε4 და ε4/ε4
საკმაოდ გავრცელებული ფორმა, რომელიც 60 წლის ასაკიდან ინდივიდების მნიშვნელოვანი ნაწილი ღრმა სიბერემდე
ვლინდება (გვიანი ფორმა). ამ ფორმას არ ახასიათებს ცოცხლობს ისე, რომ AD-ს არავითარ სიმპტომს არ ავლენს.
გამოხატული მენდელისეული მემკვიდრულობა, თუმცა არსებობს აგრეთვე მონაცემები, რომლებიც ადასტურებს
აშკარაა ოჯახური აგრეგაცია და მაღალი რისკის მაჩვენებელი კავშირს ε4 ალელის მატარებლობას და თავის ტრავმის
პრობანდის ნათესავებში (λs= ≈ 4,5), რაც დამახასიათებელია შედეგად განვითარებულ ნეიროდეგენერაციულ დაავადებას
კომპლექსური მემკვიდრული დარღვევისათვის. იმ პირებს, შორის (რაც გვხვდება პროფესიონალ მოკრივეებში, ფეხბურ-
რომლებსაც ჰყავთ AD-თი დაავადებული პირველი რიგის თელებში და ჯარისკაცებში, რომლებმაც ტრავმები აფეთქების
ნათესავები, დაახლოებით 3-4-ჯერ აქვთ მომატებული AD-ს შედეგად მიიღეს). ეს ფაქტი იმაზე მეტყველებს, რომ არსებობს,
განვითარების რისკი. ტყუპებზე ჩატარებული კვლევის შედეგები სულ მცირე, ერთი გარემო ფაქტორი მაინც (თავის ტვინის
წინააღმდეგობრივია. მიუხედავად ამისა, ვარაუდობენ, რომ ტრავმა), რომელიც ε4 ალელთან ერთად AD-ის პათოგენეზში
MZ-ის კონკორდანტობა დაახლოებით 50%-ია, ხოლო DZ-ის მონაწილეობს.
კონკორდანტობა – დაახლოებით 18%. APOE-ს ε4 სახესხვაობა წინასწარგანწყობის ალელის
მკაფიო ნიმუშს წარმოადგენს: ის განაწყობს ორგანიზმს
განუვითარდეს კომპლექსური ნიშანი, თუმცა მისი მატარებ-
ლობა არ ნიშნავს, რომ ინდივიდს აუცილებლად განუვითარ-
აპოლიპოპროტეინ E-ს e4 ალელი დება დაავადება. სრულიად ნათელია, რომ AD-ს პათოგენეზში
გავრცელებული გვიანი ასაკის AD-სთან მჭიდროდ ასოცი- ჩართულია სხვა გენებიც, ისევე, როგორც გარემო ფაქტორები,
რებული მთავარი ლოკუსი ალელებით არის APOE, რომელიც თუმცა დღეისათვის მათი უმეტესობა არ არის ცნობილი.
კოდირებს აპოლიპოპროტეინ E-ს. აპოლიპოპროტეინ E არის ზოგადად, არ არის მიზანშეწონილი ასიმპტომური ადამიანების
ლიპოპროტეინის (LDL) ცილოვანი კომპონენტი და ის მონაწილეობს ტესტირება APOE-ს ε4 ალელის მატარებლობაზე, რადგან
LDL-ის გასუფთავების პროცესში ღვიძლში მაღალაფინურ იმის ცოდნა, ჰეტეროზიგოტია თუ ჰომოზიგოტი ესა თუ ის
რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების გზით. აპოლიპოპროტეინი ინდივიდი ε4 ალელის მიხედვით, სრულიადაც არ ნიშნავს,
E შედის აგრეთვე AD-ს ამილოიდური ფოლაქების შემადგე- რომ ის დაავადდება და დღეისათვის არც ის არის ცნობილი,
ნლობაში და, რამდენადაც ცნობილია, ქიმიური ბმით უკავ- თუ რომელი დამატებითი ფაქტორის მოქმედება გამოიწვევს
შირდება Ab პეპტიდს. APOE გენი ლოკალიზებულია მე-19 ან შეაფერხებს AD-ს განვითარებას (იხ. მე-18 თავი).
ქრომოსომაში და აქვს სამი ალელი – ε2, ε3 და ε4, ცილაში
ცისტეინის ორი სხვადასხვა ნაშთის არგინინით ჩანაცვლების
გამო (იხ. თავი 12). კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე
როდესაც გააანალიზეს APOE ლოკუსის გენოტიპები AD მულტიფაქტორული დაავადების
პაციენტებში და საკონტროლო ჯგუფში, აღმოჩნდა, რომ, გამოწვევები
სულ მცირე, ერთი ε4 ალელის შემცველი გენოტიპი 2-3-ჯერ
მაინც უფრო ხშირად ვლინდებოდა პაციენტებში ჯანმრთელ სამედიცინო გენეტიკის და გენომიკის ყველაზე რთულ
ინდივიდებთან შედარებით (ცხრილი 8-14) როგორც შეერთე- პრობლემას წარმოადგენს კომპლექსური მემკვიდრეობის
ბული შტატების, ისე იაპონიის მთელ მოსახლეობაში, მქონე მულტიფაქტორული დაავადების წინაწარგანწყობის
რომელიცმნიშვნელოვნად ნაკლები აღმოჩნდა ლათინო- მრავლობით ლოკუსებში განლაგებულ ვარიანტებსა და
ამერიკულ და აფრიკული წარმოშობის ამერიკელთა გარემო ფაქტორებს შორის რთული ურთიერთქმედების
პოპულაციებში. კიდევ უფრო აშკარაა, რომ AD-ს რისკი შესწავლა კვლევის ეს სფერო პოპულაციაზე დამყარებული
იზრდება ისეთ ინდივიდებში, რომლებშიც ორივე APOE გენეტიკური ეპიდემიოლოგიის შესწავლის ძირითადი
საგანია (მე-10 თავი)..
ეს სფერო ძალიან სწრაფად ვითარდება და, სავარაუდოდ,
ახლო მომავალში კიდევ უფრო მეტი კომპლექსური დაავადების სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ
Amiel J, Sproat-Emison E, Garcia-Barcelo M, et al: Hirschsprung disease,
წინასწარგანწყობის გენი გახდება ცნობილი. ამგვარი კვლევა associated syndromes, and genetics: a review, J Med Genet 45:1–14,
დროთა განმავლობაში შესაძლებელს გახდის ახალი პრევენ- 2008.
Bertram L, Lill CM, Tanzi RE: The genetics of Alzheimer disease: back to the
ციული და თერაპიული ღონისძიებების ჩატარებას, რათა future, Neuron 68:270–281, 2010.
თავიდან ავიცილოთ მოსახლეობაში სხვადასხვა მულტიფაქ- Concannon P, Rich SS, Nepom GT: Genetics of type 1A diabetes,
ტორული წარმოშობის დაავადება და სიკვდილიანობა. N Engl J Med 360:1646–1664, 2009.
Emison ES, Garcia-Barcelo M, Grice EA, et al: Differential contributions of
rare and common, coding and noncoding Ret mutations to multifactorial
ძირითადი ლიტერატურა Hirschsprung Disease liability, Am J Hum Genet 87:60–74, 2010.
Chakravarti A, Clark AG, Mootha VK: Distilling pathophysiology from Malhotra D, McCarthy S, Michaelson JJ, et al: High frequencies of de novo
complex disease genetics, Cell 155:21–26, 2013. CNVs in bipolar disorder and schizophrenia, Neuron 72:951–963, 2011.
Rimoin DL, Pyeritz RE, Korf BR: Emery and Rimoin’s essential medical genet- Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, et al: Predictive value of Factor V
ics, Waltham, MA, 2013, Academic Press (Elsevier). Leiden and prothrombin G20210A in adults with venous thromboembo-
Scott W, Ritchie M: Genetic analysis of complex disease, ed 3, Hoboken, lism and in family members of those with a mutation, JAMA 301:2472–2485,
NJ, 2014, John Wiley and Sons. 2009.
Trowsdale J, Knight JC: Major histocompatibility complex genomics and
human disease, Annu Rev Genomics Hum Genet 14:301–323, 2013.
1. ზოგიერთი მანკის განმეორების რისკი დაავადებულ მიანიშნებს. როგორ დაასაბუთებთ, რომ პილოროსტენოზი
ინდივიდთა და-ძმებსა და შთამომავლებში 10%-ია, უფრო მულტიფაქტორული დაავადებაა, ვიდრე X-შეჭიდული
რისკის მაჩვენებელი ძმისშვილებში და დისშვილებში– პათოლოგია?
5%-ის, ბიძაშვილებში კი 2,5%-ის ტოლია.
ა. როგორ ფიქრობთ, ეს დაავადება აუტოსომურ- 3. ზოგიერთი თანდაყოლილი მანკის მატარებელ ბავშვებს
დომინანტურია დაქვეითებული პენეტრანტობით თუ შორის არიან როგორც ვაჟები, ისე გოგონები. ყველა
მულტიფაქტორული? შემთხვევაში მშობლები ჯანმრთელები არიან. როგორ
ბ. კიდევ რა ინფორმაცია დაგეხმარებათ თქვენი დასკვნის გაარკვევთ, მანკი, სავარაუდოდ, უფრო მულტიფაქტორულია
დასაბუთებაში? თუ აუტოსომურ-რეცესიული?
2. მნიშვნელოვანი სხვაობა დაავადებული ინდივიდების სქესთა

თანაფარდობაში ხშირად X-შეჭიდულ მემკვიდრეობაზე
თავ ი 9
გენეტიკური ცვალებადობა
პოპულაციებში
წინა თავებში შევისწავლეთ გენეტიკური და გენომური წარმოდგენას შეგვიქმნის იმ მიზეზებზე, რომლებიც საფუძვლად
ცვალებადობის ბუნება, მუტაციები და სხვადასხვა ალელის უდევს ალელურ ვარიაციებს ან დაავადების გამომწვევ გენთა
მემკვიდრეობა ოჯახებში. ჩვენ აგრეთვე ვახსენეთ სხვადასხვა სიხშირეებს შორის სხვაობას გენეტიკურად მეტ-ნაკლებად
ალელის სიხშირე სხვადასხვა პოპულაციაში, რომელიც იზოლირებული განსხვავებული ჯგუფების წარმომადგენლებს
შეფასებული იყო მთელი მსოფლიოს მასშტაბით ათასობით შორის.
ადამიანის გენომში არსებული ერთეული ნუკლეოტიდის
პოლიმორფიზმების (SNPs), ინდელების, ასლის რიცხვის გენოტიპები და ფენოტიპები
ვარიანტების (CNVs) და სპეციფიური ფენოტიპების და პოპულაციებში
გენეტიკური დაავადებების მქონე ინდივიდების (იხ. მე-7 და
მე-8 თავები) შესწავლის შედეგად (იხ. მე-4 თავი). ამ თავში ალელების და გენოტიპების სიხშირე
უფრო დეტალურად ვისაუბრებთ პოპულაციების გენეტიკაზე პოპულაციებში
და იმ პრინციპებზე, რომლებიც გავლენას ახდენენ გენოტიპების
და ფენოტიპების სიხშირეზე პოპულაციებში. იმ ძირითადი პრინციპების სადემონსტრაციოდ, რომლებიც
პოპულაციური გენეტიკა შეისწავლის გენეტიკური ვარია- განსაზღვრავს ალელების და გენოტიპის სიხშირეს შორის
ციების რაოდენობრივ განაწილებას პოპულაციაში და გენებისა ურთიერკავშირს პოპულაციებში, შეგვიძლია მოვიყვანოთ
და გენოტიპების სიხშირის მუდმივობის დაცვის ან ცვალე- ალელთა ერთი წყვილის მიერ განსაზღვრული გავრცელებული
ბადობის კანონზომიერებებს. პოპულაციური გენეტიკა აუტოსომური ნიშნის მაგალითი. განვიხილოთ CCR გენი,
სწავლობს არა მარტო გენეტიკურ ფაქტორებს, როგორიცაა, რომელიც კოდირებს უჯრედის ზედაპირის ციტოკინის
მაგალითად, მუტაცია და რეპროდუქცია, არამედ გარემო რეცეპტორს. ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსის (აივ)
და სოციალურ ფაქტორებსაც, მაგალითად, სელექციას და გარკვეული ხაზები სწორედ ამ რეცეპტორის საშუალებით
მიგრაციას, რომლებიც, ერთად აღებული, განსაზღვრავს აღწევს უჯრედში და იწვევს შეძენილი იმუნოდეფიციტური
გენეტიკურ დაავადებათა სიხშირესა და განაწილებას ოჯახებში სინდრომის (შიდსის) განვითარებას. აღნიშნულ გენში 32
და საზოგადოებაში. პოპულაციებში გენების ქცევის ნუკლეოტიდური წყვილის დელეციის გამო მიიღება ალელი
მათემატიკური შეფასება ბევრი დისციპლინის მნიშვნელოვანი (ΔCCR5), რომელიც ფრეიმშიფტის და ნაადრევი ტერმინაციის
ელემენტია, მათ შორის: ანთროპოლოგიის, ევოლუციური გამო კოდირებს ფუნქციადაკარგულ ცილას. ΔCCR5 ალელის
ბიოლოგიისა და ადამიანის გენეტიკის. ამჟამად ადამიანის მიხედვით ჰომოზიგოტური ადამიანების უჯრედთა ზედაპირზე
გენეტიკის სპეციალისტები იყენებენ პოპულაციური გენეტიკის რეცეპტორი არ ექსპრესირებს, რასაც შედეგად მოსდევს აივ
პრინციპებსა და მეთოდებს, რათა პასუხი გასცენ მრავალ ინფექციის მიმართ რეზისტენტობა. CCR5-ის ფუნქციის
უპასუხოდ დატოვებულ კითხვას, რომლებიც შეეხება ადამიანის დაკარგვა სასარგებლო ნიშანია და მისი ერთადერთი ცნობილი
პოპულაციების ისტორიასა და გენეტიკურ სტრუქტურას, ფენოტიპური გამოვლინება აივ ინფექციის მიმართ მდგრადობაა.
ალელების დინებას პოპულაციებს და თაობებს შორის და, ევროპაში მცხოვრები 788 შერჩეული ინდივიდის შესწავლამ
რაც განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, გავრცელებული გამოავლინა ინდივიდების განაწილება, რომლებიც ველური
დაავადებების მიმართ გენეტიკური წინასწარგანწყობის ტიპის CCR5 ალელის მიხედვით ჰომოზიგოტურები, ΔCCR5
იდენტიფიკაციის ოპტიმალურ მეთოდებს, რაზეც მე-8 თავში ალელის მიხედვით ჰომოზიგოტურები ან ჰეტეროზიგოტურები
ვისაუბრეთ. პოპულაციური გენეტიკა სამედიცინო გენეტიკის არიან (იხ. ცხრილი 9-1).
პრაქტიკულ მხარეს უზრუნველყოფს იფორმაციით სხვადასხვა განხილული გენოტიპების სიხშირიდან გამომდინარე,
პოპულაციაში გავრცელებულ დაავადებათა გამომწვევი შეგვიძლია პირდაპირ განვსაზღვროთ ალელთა სიხშირე
გენების შესახებ. ამგვარი ინფორმაცია საჭიროა კლინიკური მათი მარტივი დათვლის წესით. ამ კონტექსტში, როდესაც
დიაგნოზის დასმის და გენეტიკური კონსულტაციისთვის, ვსაუბრობთ ალელის პოპულაციურ სიხშირეზე, მხედველობაში
ასევე ალელთა სიხშირის დასადგენად, რაც აუცილებელია ვიღებთ ჰიპოთეტურ გენოფონდს, როგორც გარკვეულ
დაავადების რისკის გამოთვლისათვის. ლოკუსში თავმოყრილი ყველა ალელის ერთობლიობას მთლიან
ამ თავში ჩვენ გავეცნობით პოპულაციური გენეტიკის პოპულაციაში. აუტოსომური ლოკუსისთვის გენოფონდის
ცენტრალურ, ამოსავალ კონცეფციას, ჰარდი-ვაინბერგის ზომა ერთ ლოკუსში უდრის პოპულაციაში შემავალი ინდივიდების
წონასწორობის კანონს; განვიხილავთ ფაქტორებს, რომლებსაც გაორმაგებულ რიცხვს, რადგანაც ყოველი აუტოსომური
შეუძლია გამოიწვიოს რეალური ან ხილული გადახრა იდეალური გენოტიპი ორი ალელისგან შედგება, რაც იმას ნიშნავს, რომ
პოპულაციისათვის დამახასიათებელი წონასწორობიდან; და ΔCCR5/ΔCCR5-ის მატარებელ ადამიანს აქვს ორი ΔCCR5
ბოლოს, ამ თავში წამოჭრილი საკითხები უფრო ღრმა ალელი, ხოლო CCR5/ΔCCR5-ის მატარებელს _ ერთი ΔCCR5
ცხრილი 9-1 ველური ტიპის CCR5 და დელეციური ΔCCR5 ალელების გენოტიპის სიხშირეები
გენოტიპის
ინდივიდთა ფარდობითი ალელთა
გენოტიპი რაოდენობა სიხშირე ალელი გამოთვლილი სიხშირეები
CCR5/CCR5 647 0.821
CCR5/ΔCCR5 134 0.168 CCR5 0.906
ΔCCR5/ΔCCR5 7 0.011 ΔCCR5 0.094
სულ 788 1.000
Data from Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, et al: Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion. Nat Genet 16:100-103, 1997.
და ერთიც CCR5 ალელი. ამ მაგალითში CCR5 ალელის სიხშირე ალელთა სიხშირესა და გენოტიპის სიხშირეს შორის არსებობს
არის: . მარტივი ურთიერთდამოკიდებულება. დავუშვათ, p არის A
ალელის სიხშირე, ხოლო q _ a ალელის სიხშირე გენოფონდში
(2 X 647) + (1 X 134) და ალელების კომბინაციას გენოტიპში შემთხვევითი ხასიათი
_____________________ = 0.906 აქვს; ანუ შეუღლება პოპულაციაში მთლიანად შემთხვევითია
788 X 2
ჰარდი-ვაინბერგის კანონი
ამის მსგავსად, შეგვიძლია გამოვთვალოთ ΔCCR5
ჰარდი-ვაინბერგის კანონი დაფუძნებულია რამდენიმე
ალელის სიხშირე, რომელიც 0,094-ის ტოლია და მიიღება დაშვებაზე:
წარმოდგენილი ΔCCR5 ალელების რაოდენობის დაჯამებით • შესასწავლი პოპულაცია დიდია და შეუღლებები შემთხვევითია
[(2 x 7) + (1 x 134) = 148 ალელების საერთო რიცხვიდან, საკვლევ ლოკუსთან მიმართებაში.
1576-დან], რის შედეგადაც მივიღებთ ΔCCR5 ალელის • ალელთა სიხშირეები დროთა განმავლობაში არ იცვლება,
ვინაიდან:
სიხშირეს 148/1576=0.094 ან, უფრო მარტივად, ერთს
• არ არსებობს ახალი მუტაციის მნიშვნელოვანი სიხშირე.
უნდა გამოვაკლოთ ნორმალური CCR5 ალელის სიხშირე • ყველა გენოტიპის მქონე ადამიანებს თანაბარი შესაძლებლობა
(0,906) _ რადგან ორი ალელის სიხშირეთა ჯამი უნდა აქვთ შეუღლდნენ და გადასცენ შთამომავლებს საკუთარი
შეადგენდეს 1-ს, ამიტომაც ΔCCR5 ალელის სიხშირე 0.094- გენები, ე.ი. არ არსებობს რომელიმე კონკრეტული გენოტიპის
ის ტოლი იქნება. წინააღმდეგ მიმართული გადარჩევა.
• არ ყოფილა ინდივიდების მნიშვნელოვანი მიგრაცია რომე-
ლიმე პოპულაციიდან, სადაც ალელთა სიხშირე ძალიან
განსხვავებულია ენდოგენური პოპულაციისაგან.
• მიიჩნევენ, რომ პოპულაცია, რომელიც ამ დაშვებებს პასუხობს,
ჰარდი - ვაინბერგის კანონი ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობაში იმყოფება.
როგორც CCR5 ციტოკინის რეცეპტორის გენის მაგალითზე

ვნახეთ, შეგვიძლია ვისარგებლოთ პოპულაციაში ცნობილი ამ ლოკუსში მდებარე გენოტიპების მიხედვით თუ ვიმსჯელებთ.
გენოტიპების მატარებელი ინდივიდების მონაცემებით ალბათობა იმისა, რომ ორი A ალელი დაწყვილდება და
იმისათვის, რომ გამოვითვალოთ ალელთა სიხშირე თითო- მოგვცემს AA გენოტიპს, არის p2; ალბათობა იმისა, რომ ორი
ეული გენოტიპისათვის ალელების მარტივი დათვლის წესით. a ალელი დაწყვილდება და მოგვცემს aa გენოტიპს, არის
მაგრამ როგორ მოვიქცეთ წინააღმდეგ შემთხვევაში? q2, ხოლო ერთი A და ერთი a ალელის დაწყვილების ალბათობა
შესაძლებელია თუ არა სხვადასხვა გენოტიპის თანაფარდობათა 2pq იქნება (ფაქტორი “ორი” იმის მაჩვენებელია, რომ: A
გამოთვლა პოპულაციაში, თუ გვეცოდინება ალელთა სიხშირე? ალელი შეიძლება გადაეცეს დედისგან, ხოლო a ალელი –
გენოტიპის სიხშირის გამოთვლა (ალელთა სიხშირის მაჩვენებლების მამისგან ან პირიქით). ჰარდი-ვაინბერგის კანონის მიხედვით,
მიხედვით) ასეთივე მარტივი დათვლით არ ხდება, რადგან სამი გენოტიპის – AA, aa და Aa-ს სიხშირე გამოისახება
წინდაწინ არ ვიცით, როგორ იქნება განაწილებული ალელები ბინომური ექსპანსიით (p + q)2= p2+ 2pq + q2. ეს კანონი
ჰომოზიგოტებსა და ჰეტეროზიგოტებს შორის. თუ პოპულაცია მიესადაგება ყველა აუტოსომურ ლოკუსს და X ქრომოსომას
გარკვეულ მოთხოვნებს პასუხობს (იხ. ქვემოთ), არსებობს ქალებში, მაგრამ არა X-შეჭიდულ გენებს მამაკაცებში,
მარტივი მათემატიკური განტოლება, რომლის საშუალებით რომელთაც მხოლოდ ერთი X ქრომოსომა აქვთ.
ხდება გენოტიპის სიხშირეების გამოთვლა ალელთა სიხში- კანონი შეიძლება ისეთ გენებს მივუსადაგოთ, რომელთაც
რეების მიხედვით. ეს განტოლება ჰარდი-ვაინბერგის ორზე მეტი ალელი აქვთ. თუ ლოკუსს აქვს სამი ალელი p,
კანონის სახელწოდებით არის ცნობილი. ამ კანონმა, რომელიც q და r სიხშირეებით, გენოტიპური განაწილების განსაზღვრა
პოპულაციური გენეტიკის ქვაკუთხედია, სახელწოდება მიიღო შესაძლებელია (p + q + r)2-ის მიხედვით. თუ განვაზოგადებთ,
ინგლისელი მათემატიკოსის გოდფრი ჰარდის და გერმანელი შეიძლება ითქვას, რომ გენოტიპური სიხშირეები ალელების
ექიმის ვილჰელმ ვაინბერგის პატივსაცემად, რომელთაც ის ნებისმიერი ცნობილი რიცხვისათვის an, როდესაც ალელთა
ერთმანეთისაგან დამოუკიდებლად ჩამოაყალიბეს 1908 სიხშირე არის p1, p2, . . . pn, გენოტიპის სიხშირის გამოთვლა
წელს. შესაძლებელია (p1+ p2+ . . . pn)2 ექსპანსიით.
ჰარდი-ვაინბერგის კანონი ორი მნიშვნელოვანი ნაწილისაგან ჰარდი-ვაინბერგის კანონის მეორე, უმნიშვნელოვანესი
შედგება. პირველი ნაწილის მიხედვით, გარკვეული იდეალური კომპონენტი ის არის, რომ თუ ალელთა სიხშირეები თაობიდან
პირობების შემთხვევაში (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი) თაობაში არ იცვლება, მაშინ უცვლელი რჩება გენოტიპების
თავი 9 — გენეტიკური ცვალებადობა პოპულაციებში 163
ცხრილი 9-2 შეუღლების ტიპების და შთამომავლობის სიხშირე ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობაში მყოფ პოპულაციაში, სადაც
მშობელთა გენოტიპების თანაფარდობაა p2:2pq : q2
შეუღლების ტიპები შთამომავლობა
დედა მამა სიხშირე AA Aa aa
2 2 4 4
AA AA p ×p =p p
AA Aa p2 × 2pq = 2p3q 1/2(2p q)3
1/2(2p
3
q)
Aa AA 2pq × p2 = 2p3q 1/2(2p q)
3
1/2(2p
3
q)
AA aa p2 × q2 = p2q2 p2q2
aa AA q2 × p2 = p2q2 p2q2
Aa Aa 2pq × 2pq = 4p2q2 1/2(4p
2 2
q) 1/2 1/2(4p
2 2
q)
2 2
(4p q )
Aa aa 2pq × q2 = 2pq3 3
1/2(2pq ) 1/2(2pq
3
)
aa Aa q2 × 2pq = 2pq3 3
1/2(2pq ) 1/2(2pq
3
)
aa aa q2 × q2 = q4 q4
AA შთამომავლების ჯამური სიდიდე = p4 + p3q + p3q + p2q2 = p2(p2 + 2pq + q2) = p2(p + q)2 = p2. (გაიხსენეთ, რომ p + q = 1.)
Aa შთამომავლების ჯამური სიდიდე = p3q + p3q + p2q2 + p2q2 + 2p2q2 + pq3 + pq3 = 2pq(p2 + 2pq + q2) = 2pq(p + q)2 = 2pq.
aa შთამომავლების ჯამური სიდიდე = p2q2 +pq3 + pq3 + q4 = q2(p2 + 2pq + q2) = q2(p + q)2 = q2.
თანაფარდობაც; ე.ი. პოპულაციის გენოტიპის სიხშირეები ისეთი დაავადების დროს, როგორიცაა ფენილკეტონურია
თაობიდან თაობაში უცვლელი დარჩება და იქნება (PKU), არსებობს ასობით სხვადასხვა მუტანტური ალელი,
წონასწორობაში, თუ ალელთა სიხშირე p და q მუდმივი რომელთა სიხშირე განსხვავდება სხვადასხვა პოპულაციურ
იქნება. უფრო ზუსტად, როდესაც წონასწორობაში მყოფ ჯგუფში და განისაზღვრება გეოგრაფიული ან/და ეთნიკური
პოპულაციაში ხდება შემთხვევითი შეუღლება, რომელშიც წარმომავლობით (იხ. მე-12 თავი). დაავადებული ინდივიდები
AA, Aa და aa გენოტიპები გვხვდება p2:2pq : q2 პროპორციით, შეიძლება იყვნენ ჰომოზიგოტები ერთი და იგივე მუტანტური
მომდევნო თაობაში მათი სიხშირეები იქნება ისეთივე ალელის მიხედვით ან კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტები სხვადასხვა
თანაფარდობით – p2:2pq : q2. ამ წონასწორობის მტკიცე- მუტანტური ალელის მიხედვით (იხ. მე-7 თავი). თუმცა მრავალი
ბულება მოცემულია მე-9-2 ცხრილში. მნიშვნელოვანია დაავადებისთვის უფრო მოსახერხებელია ერთად განვიხილოთ
აღინიშნოს, რომ ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობა არ დაავადების გამომწვევი ყველა ალელი და მივიჩნიოთ ისინი,
გამოხატავს კონკრეტულად p-ს და q-ს მნიშვნელობებს; როგორც ერთი მუტანტური ალელი, რომლის სიხშირე იქნება
როგორიც არ უნდა იყოს ალელთა სიხშირეები პოპულაციაში, q, მაშინაც კი, როდესაც დაავადების გამომწვევი ალელების
გენოტიპის სიხშირეები ყოველთვის იქნება p2:2pq : q2 და საკმაოდ მნიშვნელოვანი ალელური ჰეტეროგენურობა გვაქვს.
ისინი უცვლელი სახით გადაეცემა თაობიდან თაობას მანამდე, ამის მსგავსად, ყველა ველური ტიპის ან ნორმალური ალელის
სანამ უცვლელი იქნება ალელთა სიხშირეები და პირობები. კომბინირებული სიხშირე, p, იქნება 1 - q.
შევეცადოთ მოვარგოთ ჰარდი-ვაინბერგის ფორმულა ვთქვათ, ჩვენ გვსურს გავიგოთ PKU-ის გამომწვევი ყველა
ზემოთ განხილულ CCR5-ის მაგალითს, სადაც ორი ალელის მუტანტური ალელის სიხშირე პოპულაციაში, რათა გამო-
ფარდობითი სიხშირე გენთა ერთობლიობაში იყო 0.906 ვიყენოთ ეს ინფორმაცია გენეტიკური კონსულტირებისათვის,
(ველური ტიპის CCR5 ალელისთვის) და 0.094 (ΔCCR5 მაგალითად, ვუთხრათ ოჯახს PKU-ით დაავადებული შვილის
ალელისთვის). ჰარდი-ვაინბერგის კანონის თანახმად, ალელთა ყოლის რისკების შესახებ. იმ შემთხვევაში, თუ შევეცდებით
სამი კომბინაციის თანაფარდობა იქნება p 2 = 0,906 x 0,906 განვსაზღვროთ მუტანტური PKU ალელების სიხშირე
= 0.821 (გენოფონდის ნებისმიერი ორი CCR5 ალელისთვის), პირდაპირ გენოტიპის სიხშირეზე დაფუძნებით, როგორც ჩვენ
q2 = 0.094 x 0.094 = 0.009 (ორი ΔCCR5 ალელისთვის) და ეს გავაკეთეთ ΔCCR5 ალელის მაგალითზე, მაშინ უნდა
2pq = (0.906 x 0.094) + (0.094 x 0.906) = 0.170 (ერთი ვიცოდეთ ჰეტეროზიგოტების სიხშირე პოპულაციაში, რისი
CCR5 ალელისთვის და ერთი ΔCCR5 ალელისთვის). როდესაც ცოდნაც შეუძლებელია PKU-ს რეცესიული ბუნებიდან
ჰარდი-ვაინბერგის კანონის მიხედვით გამოთვლილ გენოტიპების გამომდინარე, რადგან ჰეტეროზიგოტები ასიმპტომური ჩუმი
ამ სიხშირეებს მივუსადაგებთ 788 ინდივიდის პოპულაციას, მატარებლები არიან (იხ. მე-7 თავი) და პოპულაციაში მათი
მიღებული რიცხვები სამი სხვადასხვა გენოტიპის მქონე სიხშირის (ე.ი. 2pq) ზუსტი დადგენა მხოლოდ ფენოტიპზე
ინდივიდისთვის (647 : 134 : 7), ფაქტობრივად, მე-9-1 დაყრდნობით ვერ მოხერხდება.
ცხრილში ნაჩვენები რეალური რიცხვების იდენტური იქნება. თუმცა შესაძლებელია პოპულაციაში მუტანტური ალელების
სანამ მართებული იქნება პირობა, რომ პოპულაციაში ჰარდი- მქონე დაავადებული ჰომოზიგოტების/კომპაუნდ ჰეტერო-
ვაინბერგის კანონი მოქმედებს, მოსალოდნელია, რომ გენოტიპთა ზიგოტების სიხშირის (ე.ი. q2) უშუალოდ განსაზღვრა, თუ
სიხშირეები (0.821 : 0.170 : 0.009) შენარჩუნდება პოპულაციაში დროის გარკვეულ პერიოდში დაბადებული PKU-ს მქონე
და თაობიდან თაობას გადაეცემა. ახალშობილების რაოდენობას, რომელთა გამოვლენა მოხდა
ახალშობილთა სკრინინგის პროგრამით (იხ. მე-18 თავი),
გავყოფთ ახალშობილთა საერთო რაოდენობაზე, რომელთაც
ჰარდი-ვაინბერგის კანონი და სკრინინგი დროის იგივე პერიოდში ჩაუტარდათ. ახლა კი,
აუტოსომურ-რეცესიული დაავადებები ჰარდი-ვაინბერგის კანონის გამოყენებით, შეგვიძლია
სამედიცინო გენეტიკაში ჰარდი-ვაინბერგის კანონმა ძირითადი გამოვთვალოთ მუტანტური ალელების სიხშირე (q) მხოლოდ
პრაქტიკული გამოყენება ჰპოვა გენეტიკურ კონსულტაციაში ჰომოზიგოტების/კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტების სიხშირეზე
აუტოსომურ-რეცესიული დაავადებების დიაგნოსტირებისთვის.
დაყრდნობით (q2), და განვსაზღვროთ ჰეტეროზიგოტების პრობლემებს) და დაავადებული პირები არ ექვემდებარებიან

სიხშირე (2pq) გენეტიკური კონსულტირებისთვის. ბუნებრივ გადარჩევას. მოგვიანებით ვნახავთ, რომ გადარჩევის
იმისათვის, რომ უკეთ გავიგოთ ეს მაგალითი, განვი- ფაქტორი ართულებს გენების სიხშირეთა განსაზღვრას.
ხილოთ ირლანდიის პოპულაცია, სადაც PKU-ს სიხშირე არის ამ მაგალითში ფერის აღმქმელი ყველა მუტანტური ალელის
დაახლოებით 1/4500. თუ დაავადების გამომწვევ ყველა მიმართ ”cb” სიმბოლოს ვიყენებთ, ხოლო ველური ტიპის
ალელს ერთად დავაჯგუფებთ და განვიხილავთ მათ, როგორც ალელებს აღვნიშნავთ ნიშნით ”+”. მათი სიხშირეები იქნება
ერთ ალელს, რომლის სიხშირე არის q, მაშინ დაავადებული p და q (ცხრილი 9-3), შესაბამისად. ორი ალელის სიხშირე
ადამიანების სიხშირე q2 = 1/4500, საიდანაც q = 0.015 და მამაკაცებში შეიძლება განისაზღვროს პირდაპირ შესაბამისი
2pq= 0,029. შესაბამისად, ირლანდიის პოპულაციაში ყველა ფენოტიპის გამოვლენის მიხედვით, მარტივი დათვლით.
მუტანტური ალელის მატარებლობის სიხშირე არის 3%. რადგან ქალებს ორი X ქრომოსომა აქვთ, მათი გენოტიპები
ალბათობა იმისა, რომ PKU-ს მატარებელი ინდივიდი (რომელსაც განაწილებულია აუტოსომური გენოტიპების მსგავსად, მაგრამ
ჰყავს PKU-ით დაავადებული შვილი) შეხვდება ირლანდიური ფერების განურჩევლობის განმსაზღვრელი ალელების
წარმოშობის ახალ მეწყვილეს, რომელიც აგრეთვე იქნება რეცესიულობის გამო ნორმალური ჰომოზიგოტები და
PKU-ს მატარებელი, არის 3%; ეს მაჩვენებელი გამოიყენება ჰეტეროზიგოტები ერთმანეთისაგან, როგორც წესი, არ
გენეტიკური კონსულტირების დროს რისკის გამოთვლისას. განსხვავდებიან. როგორც მე-9-3 ცხრილშია ნაჩვენები,
თუმცა ეს რიცხვი ეხება მხოლოდ კონკრეტულ პოპულაციას; ფერების განურჩევლობის სიხშირე ქალებში გაცილებით
თუ ამ ადამიანის ახალი მეწყვილე არ არის ირლანდიელი დაბალია, ვიდრე მამაკაცებში. ქალების 1%-ზე ნაკლებს აქვს
და წარმოშობით ფინეთიდან არის, სადაც PKU-ს სიხშირე ფერების განურჩევლობა, ხოლო 15% ფერების განურჩევლობის
ძალიან დაბალია (დაახლოებით 1/200.000), მაშინ ალბათობა მუტანტური ალელის მატარებელია და ყოველი ორსულობისას
იმისა, რომ იგი მატარებელია, იქნება 0.6%. აქვს ამ დარღვევის მქონე ვაჟის ყოლის 50%-იანი რისკი.
ამ მაგალითის განხილვისას ჩვენ PKU-ს გამომწვევი ყველა
ალელი ერთად დავაჯგუფეთ იმისათვის, რომ გაგვესაზღვრა ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის
q. თუმცა სხვა დაავადებების განხილვისას, როგორიცაა ხელშემშლელი ფაქტორები
ჰემოგლობინოპათიები (იხ. მე-11 თავი), სხვადასხვა მუტანტური
ალელი განსხვავებულ დაავადებებს იწვევს და ამიტომ ამ ჰარდი-ვაინბერგის კანონი ითვალისწინებს რამდენიმე
ალელების ერთად დაჯგუფებას აზრი არა აქვს, მაშინაც კი, მნიშვნელოვან პირობას (იხ.ზემოთ, ჩარჩოში მოცემული
როდესაც ლოკუსი ერთი და იგივეა. უფრო მეტიც, სხვადასხვა ტექსტი), რომელთა დაცვა ყოველთვის ვერ ხერხდება ყველა
ფენოტიბის გამომწვევი ალელების (მაგალითად, პოპულაციაში. პირველი პირობის თანახმად, შესასწავლი
ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია და b-თალასემია, რომლებიც პოპულაცია უნდა იყოს დიდი, ხოლო შეუღლება _ შემთხვევითი.
გამოწვეულია b-გლობინის ლოკუსში მდებარე სხვადასხვა ძალიან მცირე ზომის პოპულაციები, სადაც შემთხვევითმა
მუტანტური ალელით) სიხშირე ცალ-ცალკე გამოითვლება.. მოვლენებმა შესაძლოა გამოიწვიოს ალელთა სიხშირის
რადიკალური ცვლილებები, ვერ აკმაყოფილებს პირველ
პირობას. ეს დაშვება ისეთ შემთხვევებშიც ირღვევა, როდესაც
ჰარდი-ვაინბერგის კანონის გამოყენება პოპულაცია შეიცავს ქვეჯგუფებს, რომლის წევრებიც უპირატესად
X-შეჭიდული დაავადებების მიმართ თავისივე ქვეჯგუფის წარმომადგენლებზე ქორწინდებიან.
მეორე დაშვება არის ის, რომ ალელთა სიხშირე არ უნდა
გავიხსენოთ მე-7 თავიდან, რომ X-შეჭიდული გენებისათვის იცვლებოდეს დროთა განმავლობაში. ეს იმას ნიშნავს, რომ
დასაშვებია ქალებში სამი, ხოლო მამაკაცებში ორი შესაძლო პოპულაციიდან და პოპულაციაში არ უნდა ხდებოდეს ჯგუფების
გენოტიპის არსებობა. იმისათვის, რომ დავადგინოთ რომელიმე მიგრაცია, რომელთა ალელების სიხშირეები საკვლევ ლოკუსში
ჩვენთვის საინტერესო X-შეჭიდული გენების და გენოტიპების რადიკალურად განსხვავდება მთლიანი პოპულაციის ალელთა
შეხვედრის სიხშირე, ვისარგებლოთ წითელი და მწვანე სიხშირისაგან. ანალოგიურად, გადარჩევა გარკვეული ალელების
ფერების განურჩევლობის მაგალითით, რომელსაც იწვევს სასარგებლოდ ან საწინააღმდეგოდ ანდა მუტაციით გამოწვეული
X ქრომოსომაში არსებული მხედველობის პიგმენტების გენების ახალი ალელების შემატება არსებულ გენოფონდში გამოიწვევს
სერიების მუტაციები. საილუსტრაციოდ ამ მაგალითის შერჩევა ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის კანონის დარღვევას.
მოსახერხებელია იმის გამო, რომ, რამდენადაც ჩვენთვის პრაქტიკაში ზოგიერთი ასეთი დარღვევა სხვებზე მეტად
ცნობილია, აღნიშნული პათოლოგია არ არის ადამიანისათვის აფერხებს აღნიშნული კანონის გამოყენებას ადამიანთა
ძლიერ საზიანო (თუ არ ჩავთვლით შუქნიშნებთან დაკავშირებულ პოპულაციების მიმართ. როგორც შემდგომ ქვეთავებში
ცხრილი 9-3 X-შეჭიდული გენების და გენოტიპების სიხშირეები (ფერების განურჩევლობა)

სქესი გენოტიპი ფენოტიპი სოხშირე (მიახლოებით)
მამაკაცი X+ ფერების ნორმალური ხედვა p = 0.92
Xcb ფერების განურჩევლობა q = 0.08
ქალი X+/X+ ნორმალური (ჰომოზიგოტი) p2 = (0.92)2 = 0.8464
X+/Xcb ნორმალური 2pq = 2(0.92)(0.08) =
(ჰეტეროზიგოტი) 0.1472
ნორმალური (სულ) p2 + 2pq = 0.9936
Xcb/Xcb ფერების განურჩევლობა q2 = (0.08)2 = 0.0064
ვნახავთ, თუ პოპულაციაში არ იქნება თავისუფალი შეუღლება, დავუშვათ, რომელიმე პოპულაცია შეიცავს მცირე ჯგუფს,
ამან შესაძლოა დიდი გადახრები გამოიწვიოს აუტოსომურ- რომელიც მის 10%-ს შეადგენს და სადაც აუტოსომურ-
რეცესიული ჰომოზიგოტური ინდივიდების სიხშირიდან, რეცესიული დაავადების მუტანტური ალელის სიხშირე qmin=
რომელიც გამოითვლება პოპულაციაში ალელთა სიხშირის 0.05, ხოლო ველური ტიპის ალელის სიხშირე Pmin= 0,95.
მაჩვენებლების მიხედვით. მეორე მხრივ, მუტაციით, გადარჩევით პოპულაციის დარჩენილ 90%-ში მუტანტური ალელი თითქმის
ან მიგრაციით განპირობებული ალელთა სიხშირის ცვალებადობა, არ იქნება (ე.ი. qmaj ≈ 0 და pmaj = 1). ამის მაგალითია აშშ-ს
როგორც წესი, იწვევს უფრო მცირე, უმნიშვნელოდ გამოხატულ აფრიკელ ამერიკელთა პოპულაცია და მუტანტური ალელი
გადახრებს ჰარდი-ვაინბერგის კანონიდან. და ბოლოს, როდესაც b-გლობინის ლოკუსში, რომელიც პასუხისმგებელია
ჰარდი-ვაინბერგის კანონი არ ვრცელდება კონკრეტულ ნამგლისებრუჯრედოვან ანემიაზე (შემთხვევა 42).
ლოკუსთან დაკავშირებულ კონკრეტულ დაავადებაზე, საჭიროა დაავადების გამომწვევი ალელის საერთო სიხშირე მთელ
იმ მიზეზების გარკვევა, თუ რატომ არ არის წონასწორობაში პოპულაციაში qpop უდრის 0.1 x 0.05 = 0.005. ჰარდი-
საკვლევი ალელი და მასთან დაკავშირებული გენოტიპები. ვაინბერგის კანონის მიხედვით, იმ შემთხვევაში როდესაც
ამან შეიძლება უზრუნველყოს დაავადების პათოგენეზის შეუღლება შემთხვევითია დაავადების სიხშირე q2pop= (0.005)2
ახსნა ან მიგვანიშნოს იმ ისტორიულ მოვლენებზე, რომლებიც = 2.5 x 10-5 მთლიან პოპულაციაში. თუმცა თუ პოპულაციის
დროთა განმავლობაში გავლენას ახდენდნენ ალელთა სიხშირეზე მცირე ჯგუფის ინდივიდები მხოლოდ ამავე ჯგუფიდან სხვა
სხვადასხვა პოპულაციურ ჯგუფში. წევრებზე დაქორწიდებიან (განსაკუთრებული სიტუაცია, რაც
სინამდვილეში არ ხდება), დაავადებული ინდივიდების სიხშირე
ამ მცირე ჯგუფში იქნება (q2min) = (0.05)2 = 0.0025 და,
გამონაკლისი შემთხვევები დიდ რადგან პოპულაციის მცირე ჯგუფი მთლიანი პოპულაციის
პოპულაციაში თავისუფალი შეუღლების 10%-ს შეადგენს, დაავადების ფაქტობრივი სიხშირე მთელ
დროს პოპულაციაში იქნება 0.0025/10 = 2,5 x 10-4, რაც 10-ჯერ
აღემატება სტრატიფიკაციის ფაქტორის გათვალისწინების
თავისუფალი შეუღლების პრინციპის თანახმად, ნებისმიერ გარეშე ჰარდი-ვაინბერგის კანონის საფუძველზე გამოთვლილ
ლოკუსში მდებარე გარკვეული გენოტიპის მქონე ინდივიდის მთლიანი პოპულაციის q2pop = 2.5 x 10-5 მაჩვენებელს.
შეუღლების ალბათობა სხვა ნებისმიერი გენოტიპის მქონე შედარებისთვის, სტრატიფიკაციას სრულიად არ აქვს
ინდივიდთან აბსოლუტურად შემთხვევითია. ალელების ზეგავლენა აუტოსომურ-დომინანტური დაავადებების სიხში-
თანაფარდობა შეიძლება დადგინდეს პოპულაციაში სხვა- რეზე, ხოლო X-შეჭიდულ დარღვევებზე მხოლოდ მცირე
დასხვა გენოტიპის ფარდობითი სიხშირის მიხედვით. თუმცა ეფექტი აქვს, რადგან ამ დროს უმნიშვნელოდ იზრდება
შეუღლებისას ადამიანის არჩევანი ყოველთვის არ არის მუტანტური ალელის მიხედვით ჰომოზიგოტი ქალების
შემთხვევითი. ადამიანის პოპულაციებში არაშემთხვევითი რაოდენობა.
შეუღლება შეიძლება გამოწვეული იყოს სამი განსხვა-
ვებული, მაგრამ ურთიერთდაკავშირებული ფენომენით. შერჩევითი შეუღლება
ესენია სტრატიფიკაცია, შერჩევითი შეუღლება და
ახლონათესაური ქორწინება. შერჩევითი შეუღლება ისეთი დაწყვილებაა, როდესაც ადამიანი
პარტნიორს ამა თუ იმ ნიშნით ირჩევს. როგორც წესი, შერჩევითი
სტრატიფიკაცია შეუღლება პოზიტიურია; ანუ ადამიანები თავის მსგავს
სტრატიფიკაცია აღწერს რამდენიმე ქვეჯგუფის შემცველ პარტნიორებს ირჩევენ (მაგ., მშობლიური ენის, ინტელექტის,
პოპულაციას, რომლებიც სხვადასხვა ისტორიული, კულტურული აღნაგობის, კანის ფერის, მუსიკალური ნიჭის ან სპორტული
ან რელიგიური მიზეზების გამო ხანგრძლივი დროის განმავლობაში მონაცემების მიხედვით). რადგან პარტნიორების ნიშნები
გენეტიკურად შედარებით გამოყოფილი რჩება დანარჩენი უმეტესწილად გენეტიკურადაა დეტერმინირებული, პოზიტიური
პოპულაციისგან. მსოფლიო მასშტაბით მრავალი სტრატი- შერჩევითი შეუღლება განაპირობებს ჰომოზიგოტური
ფიცირებული პოპულაცია არსებობს; მაგალითად, აშშ-ს გენოტიპების წილის გაზრდას ჰეტეროზიგოტური გენოტიპების
პოპულაციაში ბევრი ქვეჯგუფი შედის, მათ შორის, ჩრდილო შემცირების ხარჯზე.
ან სამხრეთ ევროპული წარმოშობის თეთრკანიანების, აფრიკელი შერჩევითი შეუღლების კლინიკური თვალსაზრისით
ამერიკელების, ამერიკის მრავალი ადგილობრივი წარმომავლობის მნიშვნელოვანი ასპექტია ის, რომ ამა თუ იმ დაავადების
მკვიდრის, აზიური და ესპანური წარმომავლობის. მსგავსი მატარებელი ინდივიდი პარტნიორს ეძებს მსგავსი სამედიცინო
სტრატიფიცირებული პოპულაციები სხვა ქვეყნებშიც არსებობს; პრობლემის მქონე ადამიანებს შორის, როგორიცაა მაგალითად,
ასეთებია სუნიტი და შიიტი მუსლიმები, ორთოდოქსი ებრაელები, თანდაყოლილი სიყრუე ან სიბრმავე ან, განსაკუთრებით
ფრანგულენოვანი კანადელები თუ ინდოეთის სხვადასხვა ხშირად, ქონდრისკაცობა. ამ შემთხვევაში არ მოქმედებს
კასტები. როდესაც პოპულაციაში პარტნიორის არჩევა რაიმე ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის კანონი, რადგან მდედრობითი
მიზეზის გამო შეზღუდულია და მხოლოდ ერთი და იმავე ან მამრობითი ინდივიდის გენოტიპის დადგენა მთლიანად
ქვეჯგუფის წევრებს შორის ხდება, ამ ქვეჯგუფში გარკვეული პოპულაციაში ალელების სიხშირის მიხედვით ვერ ხერხდება.
განსხვავებული ალელის სიხშირე უფრო მაღალია, ვიდრე მაგალითისთვის განვიხილოთ აქონდროპლაზია (შემთხვევა
მთლიან პოპულაციაში, რაც ჰომოზიგოტების სიჭარბეს 2), რომელიც ჩონჩხის დისპლაზიის აუტოსომურ-დომინანტურ
გამოიწვევს მთლიან პოპულაციაში იმ პოპულაციებისგან ფორმას წარმოადგენს და რომლის პოპულაციური სიხშირე
განსხვავებით, სადაც შეუღლება შემთხვევითია. 1/15,000-დან 1/40,000-მდეა. აქონდროპლაზიის მიხედვით
ჰომოზიგოტ ინდივიდს ექნება დაავადების მძიმედ გამოხატული,
ლეტალური ფორმა, რომელიც პრაქტიკულად არასოდეს გავრცელებულია, ვიდრე სხვა ეთნიკურ ჯგუფებში. აშკენაზის
გვხვდება, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც ორივე მშობელს ებრაელებში თეი-საქსის დაავადების სიხშირე 100-ჯერ
აქვს აქონდროპლაზია და ორივე ჰეტეროზიგოტია. ნაკლებ მაღალია (3600-დან 1 შემთხვევა) საერთო პოპულაციურ
სავარაუდოა, რომ ეს შეუღლება შემთხვევით მოხდეს, ის სიხშირესთან (360000-დან 1 შემთხვევა) შედარებით. ამრიგად,
თითქმის ყოველთვის შერჩევითი შეუღლების შედეგია. თეი-საქსის გენის მატარებლობის სიხშირე აშკენაზის ებრაელებში
თუ წყვილებს აქვთ აუტოსომურ-რეცესიული დაავადებები, დაახლოებით 30-დან ერთის ტოლია (q2= 1/3600, q= 1/60,
რომლებიც გამოწვეულია ერთი და იგივე მუტაციით ან 2pq= 1/30), მაშინ, როდესაც არააშკენაზებში მისი მატარებლობის
ალელური მუტაციებით ერთსა და იმავე გენში, მათი ყველა სიხშირე 300-დან დაახლოებით ერთს უტოლდება.
შვილი დაავადებული იქნება. თუმცა ყველა სახის სიბრმავეს,
სიყრუეს ან ქონდრისკაცობას ერთნაირი გენეტიკური საფუძველი
არ აქვს; აღწერილია მრავალი ოჯახი, სადაც ლოკუსური ალელების მუდმივ სიხშირეებზე მოქმედი
ჰეტეროგენურობის გამო (განხილულია მე-7 თავში), ორ ფაქტორები
მშობელს ალბინიზმით ჰყავს ნორმალური პიგმენტაციის მუტაციის ზეგავლენა
შვილები ან ორ მშობელს სიყრუით ნორმალური სმენის მქონე
შვილები. გენეტიკური ჰეტეროგენურობის მიუხედავად, ჩვენ უკვე ვნახეთ, რომ არაშემთხვევითი შეუღლების
შერჩევითი შეუღლების დროს, ალბათობა იმისა, რომ ორ შედეგად შეიძლება ჰარდი-ვაინბერგის კანონით გათვა-
ადამიანს მუტაცია ერთსა და იმავე ლოკუსში ექნება, გაცილებით ლისწინებული სხვადასხვა გენოტიპის ფარდობითი სიხშირე
მეტია, ვიდრე ჭეშმარიტად შემთხვევითი შეუღლების დროს. შეიცვალოს, რაც შესაძლოა ერთ თაობაზეც კი აისახოს. ამის
მაშასადამე, ასეთი დაავადების რისკი მათ შთამომავლებშიც საპირისპიროდ, გადარჩევით ან მუტაციით განპირობებული
საგრძნობლად იქნება გაზრდილი. მიუხედავად იმისა, რომ ალელთა სიხშირის ცვლილებები, ჩვეულებრივ, ნელა
პოზიტიური შერჩევითი შეუღლების ხანგრძლივი პოპულაციური მიმდინარეობს, უმნიშვნელოდ იზრდება და გაცილებით ნაკლებ
ეფექტი დაავადების გამომწვევი გენების სიხშირეზე უმნიშვნელოა, გადახრებს იწვევს ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობიდან,
ასეთმა შეუღლებამ კონკრეტული ოჯახი შესაძლოა ძალიან განსაკუთრებით, რეცესიული დაავადებების შემთხვევაში.
მაღალი გენეტიკური რისკის ქვეშ დააყენოს, რისი პროგნოზირებაც ზოგადად, ახალი მუტაციების სიხშირე (იხ. მე-4 თავი)
ჰარდი-ვაინბერგის კანონის ზუსტი გამოყენებით ვერ ხერხდება. გაცილებით უფრო დაბალია, ვიდრე აუტოსომურ-რეცესიული
დარღვევების მქონე ჰეტეროზიგოტების სიხშირე; ამდენად,
ახლონათესაური კავშირი და ინბრიდინგი მოკლე დროში ახალ მუტაციას მცირე ეფექტი ექნება ასეთ
დაავადებათა გამომწვევი ალელების სიხშირეებზე. გარდა
ახლონათესაური კავშირი, სტრატიფიკაციისა და პოზიტიური ამისა, საზიანო რეცესიული ალელების უმეტესობა არ მჟღა-
შერჩევითი შეუღლების მსგავსად, აუტოსომურ-რეცესიული ვნდება ჰეტეროზიგოტებში და, შესაბამისად, არ ექვემდებარება
დაავადებების სიხშირის გაზრდას იწვევს აღნიშნული გადარჩევას, რის გამოც მოსალოდნელია, რომ სელექციას
დაავადებების მატარებელი ადამიანების შეუღლების სიხშირის დროის მოკლე პერიოდში არ ექნება გავლენა რეცესიული
გაზრდის ხარჯზე (იხ. მე-7 თავი). სტრატიფიცირებულ ალელების სიხშირეზე. მაშასადამე, ჰარდი-ვაინბერგის
პოპულაციებში გავრცელებული პათოლოგიებისაგან განსხვა- წონასწორობის კანონი მძიმე აუტოსომურ-რეცესიული
ვებით, სადაც თითოეულ ქვეჯგუფში რამდენიმე ალელის დაავადებების გამომწვევ ალელებსაც კი შეგვიძლია
მაღალი სიხშირის ალბათობაა, რეცესიული დარღვევები, მივუსადაგოთ.
რომლებიც გვხვდება სისხლით მონათესავეთა შთამომავლებში, თუმცა დომინანტური და X-შეჭიდული დაავადებების
შეიძლება ძალიან იშვიათი და უჩვეულო იყოს მთლიან შემთხვევაში, მნიშვნელოვანია, რომ მუტაცია და გადარჩევა,
პოპულაციაში, რადგან ახლონათესაური ქორწინება ხელს გარკვეული გენოტიპების არსებითი შემცირების ან მომატების
უწყობს საერთო წინაპრისგან მემკვიდრეობით მიღებული ხარჯზე, იმ ალელების სიხშირეების მაჩვენებლების გადახრას
უჩვეულო ალელების ჰომოზიგოტურ მდგომარეობაში გადასვლას. იწვევდეს, რაც ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის თანახმად
ამის გამო მონათესავე მშობლების შთამომავლებში შეინიშნება არის მოსალოდნელი.
ძალზე იშვიათი და უჩვეულო რეცესიული პათოლოგიები.
მსგავი ფენომენი ნანახია გენეტიკურ იზოლატებში, გადარჩევა და შემგუებლობა
რომლებიც მცირე ზომის პოპულაციებს წარმოადგენს და
დაფუძნებულია რამდენიმე საერთო წინაპრის მიერ, რომლებიც მუტაციების მოლეკულური და გენომური საფუძვლები
მხოლოდ ერთმანეთზე ქორწინდებოდნენ. გენეტიკურ იზოლატში დეტალურად იყო განხილული ზემოთ, მე-4 თავში. აქ ჩვენ
ორი “არამონათესავე” ინდივიდის შეუუღლებას შეიძლება განვიხილავთ შემგუებლობის, (f, fitness), ცნებას, მთავარ
აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების მქონე შვილის გაჩენის ფაქტორს, რომელიც განსაზღვრავს მაშინვე დაიკარგება თუ
ისეთივე რისკი ჰქონდეს, როგორიც სისხლით ნათესავების არა მუტაცია, რამდენად სტაბილურია ის და თუ ინარჩუნებს
ქორწინების შემთხვევაში, რადგან ორივე ინდივიდი იზოლატის სტაბილურობას პოპულაციაში, გადაიქცევა თუ არა დროთა
საერთო წინაპრის მემკვიდრეობის მატარებელია. ამ ფენომენს განმავლობაში მისი ლოკუსი პრედომინანტურ ალელად.
ინბრიდინგი ეწოდება. პოპულაციაში ალელების სიხშირე მოცემულ დროში წარმოადგენს
მაგალითად, ჩრდილო ამერიკაში მცხოვრებ აშკენაზის ბალანსს ამ გენის მუტაციის სიჩქარესა და გადარჩევის ეფექტს
ებრაელებში თეი-საქსის დაავადების (GM2 განგლიოზიდოზი) შორის. თუ რომელიმე მათგანი – მუტაციის სიჩქარე ან
(შემთხვევა 43), (ამ დაავადებას დეტალურად მე-12 თავში გადარჩევის ეფექტურობა _ შეიცვლება, მაშინ მოსალოდნელია
განვიხილავთ), გამომწვევი მუტანტური ალელები აქ უფრო ალელთა სიხშირის ცვლილებაც.
გადაეცემა თუ არა ალელი შემდგომ თაობას, დამოკიდებულია ცხრილი 9-4 სპორადული დაავადებების მაგალითები, რომლებიც
განპირობებულია ახალი მუტაციებით და ახასიათებთ ნულოვანი
მის შემგუებლობაზე (f), რომელიც არის რეპროდუქციულ
შემგუებლობა
ასაკამდე მიღწეული დაავადებული მშობლების შვილების
რაოდენობის შეფარდება შესაბამის საკონტროლო ჯგუფის
დაავადება აღწერა
მაჩვენებელთან. თუ მუტანტური ალელის და ნორმალური
ალელის შთამომავლობაზე გადაცემის ალბათობა ერთნაირია, ათელოსტეოგენეზი მოკლე ხელების ადრეული ლეტალური
ფორმა, ჩონჩხის დისპლაზია
მაშინ f=1. თუ ალელი იწვევს სიკვდილს ან სტერილურობას,
კორნელია დე ლანგის გონებრივი უნარშეზღუდულობა, მოკლე
მაშინ გადარჩევა მთლიანად მის წინააღმდეგ მოქმედებს და სინდრომი კიდურები, გადაბმული წარბები და სხვა
f=0. მაჩვენებლები 0-სა და 1-ს შორის მუტაციის გადაცემაზე ანომალიები; შეიძლება გამოწვეული
მიუთითებს, თუმცა ამ დროს კოეფიციენტი უფრო ნაკლებია, იყოს მუტაციით NIPBL გენში
ვიდრე იმ ინდივიდებში, რომლებიც მუტანტურ ალელს არ არასრული პერინატალური ლეტალური ფორმა I
ოსტეოგენეზი, მე-2 ტიპი ტიპის კოლაგენის დეფექტით
შეიცავენ.
(COL1A1, COL1A2) (იხ. მე-12 თავი)
ამის მსგავსი პარამეტრია სელექციის კოეფიციენტი, ლეტალური დისპლაზია ჯუჯობის ადრეული ლეტალური ფორმა,
(s), რომელიც შემგუებლობის დაკარგვის საზომია და განპირობებული ფიბრობლასტების
განისაზღვრება, როგორც 1-f, რაც შეესაბამება მუტანტური ზრდის ფაქტორის მე-2 რეცეპტორული
ალელების წილს, რომლებიც არ გადაეცემა თაობებს და გენის (FGFR3) დე ნოვო მუტაციებით
(იხ. სურ. 7-6 C)
გადარჩევის გამო იკარგება. მუტაცია, რომელიც მოზრდილებში
გამრავლებას აფერხებს, გენეტიკური თვალსაზრისით, ისეთივე
“ლეტალურია”, როგორც ჩანასახის ადრეული აბორტის
გამომწვევი მუტაცია, რადგან არც ერთ შემთხვევაში მუტაცია
არ გადაეცემა შემდგომ თაობებს. ამრიგად, შემგუებლობა
გადარჩენისა და ფერტილურობის საერთო მოქმედების ამრიგად, პოპულაციაში მუტანტური ალელების 2%-ზე
შედეგია. როდესაც გენეტიკური დაავადება გამრავლების ნაკლები გვხვდება დაავადებულ ჰომოზიგოტებში და
უნარს ისე მკვეთრად ამცირებს, რომ შემგუებლობა ნულის ამიტომაც ეფექტური მკურნალობის გარეშე გადარჩევას
ტოლია (ანუ s =1), ეს მდგომარეობა განიხილება, როგორც დაექვემდებარება.
გენეტიკურად ლეტალური. ბიოლოგიური თვალსაზრისით, გადარჩევის ფაქტორის შემცირებას ან არარსებობას
შემგუებლობას არ შეუძლია მნიშვნელოვნად შეცვალოს აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების დროს წარმატებული
მომდევნო თაობათა გენოფონდი, გარდა ერთი გამონაკლისისა სამედიცინო მკურნალობისას (მაგალითად, PKU-ს შემთხვევაში
შედარებითი უნარით ხელი შეუწყოს ახალი ალელების [იხ. მე-12 თავი]) ძალიან ნელი ეფექტი ექნებოდა გენების
გავრცელებას მომდევნო თაობაში სიხშირის ზრდაზე მრავალი თაობის განმავლობაში. ამდენად,
ვიდრე შეუღლება შემთხვევითია, აუტოსომურ-რეცესიულ
გადარჩევა რეცესიული დაავადებების შემთხვევაში. დაავადებათა გენოტიპები იქნება ჰარდი-ვაინბერგის
საზიანო რეცესიული მუტაციების წინააღმდეგ მიმართულ წონასწორობაში, მიუხედავად რეცესიული ალელების
გადარჩევას გაცილებით ნაკლები ზეგავლენა აქვს მუტანტური მიხედვით ჰომოზიგოტი ინდივიდების წინააღმდეგ მიმართული
ალელის პოპულაციურ სიხშირეზე, ვიდრე გადარჩევას გადარჩევისა. მათემატიკურ კავშირს გენოტიპსა და ალელთა
დომინანტური მუტაციების წინააღმდეგ, რადგან ასეთი გენები სიხშირეს შორის, რომელიც ასახულია ჰარდი-ვაინბერგის
ძალიან მცირე რაოდენობითაა ჰომოზიგოტებში და, შესაბამისად, კანონში, მრავალი რეცესიული დაავადების შემთხვევაში აქვს
ექვემდებარება გადარჩევას. ისეთ შემთხვევაშიც კი, როცა პრაქტიკული მნიშვნელობა.
სრული გადარჩევაა ჰომოზიგოტების წინააღმდეგ (f=0),
როგორც ეს ხდება ბევრი ლეტალური აუტოსომურ-რეცესიული გადარჩევა დომინანტური დაავადებების შემთხვევაში
მდგომარეობის შემთხვევაში, მრავალი თაობა დასჭირდებოდა რეცესიული მუტანტური ალელებისაგან განსხვავებით,
იმას, რომ საგრძნობლად შემცირებულიყო გენების სიხშირე, დომინანტური მუტანტური ალელები უშუალოდ ექვემდებარება
რადგან მუტანტურ ალელთა უმეტესობას ნორმალური გადარჩევას. ამდენად, გადარჩევისა და მუტაციის ეფექტი
შემგუებლობის მქონე ჰეტეროზიგოტები შეიცავენ. მაგალითად, აქ უკეთ არის გამოხატული და უფრო ადვილია მათი გაზომვა
როგორც ამავე თავში, ზემოთ ვნახეთ, თეი-საქსის დაავადების დომინანტური ნიშან-თვისებებისთვის. თუ გენეტიკურად
გამომწვევი მუტანტური ალელების სიხშირე, q, შეიძლება ლეტალური დომინანტური ალელი სრულ პენეტრანტობას
იყოს 1.5% აშკენაზის ებრაელების პოპულაციაში. q-ს ავლენს, მაშინ ჰეტეროზიგოტებში იგი ექვემდებარება
მნიშვნელობის გათვალისწინებით, შეგვიძლია განვსაზღვროთ გადარჩევას და გამოიწვევს ყველა იმ ალელის ელიმინაციას,
მუტანტური ალელის ჰეტეროზიგოტ მატარებელთა სიხშირე რომლებიც იწვევს დაავადებას ერთ თაობაში. ცნობილია
ამ პოპულაციაში, რომელიც დაახლოებით 3%-ს უდრის (2 რამდენიმე აუტოსომურ-დომინანტური დაავადება ნულოვანი
x p x q), მაშინ, როდესაც ორი მუტანტური ალელის მატარებელ ან თითქმის ნულოვანი შემგუებლობით; ასეთ დაავადებათა
ჰომოზიგოტთა სიხშირე იქნება 1/3600 (q2). ასეთ პოპულაციაში გამომწვევია არა მემკვიდრული, არამედ ახალი აუტოსომურ-
ყველა მუტანტური ალელის თანაფარდობა ჰომოზიგოტებში დომინანტური მუტაციები (ცხრილი 9-4). ზოგჯერ ცნობილია
არის: გენები და მუტანტური ალელები და ოჯახური გამოკვლევაც
2x0.00028 ადასტურებს, რომ ახალი მუტაცია დაავადებულ ადამიანში
= =0.0183 არ არის მემკვიდრეობით მიღებული. ზოგჯერ გენები არ
(2x0.00028)+(1x 0.03)
არის ცნობილი, მაგრამ ჩანს მამის ასაკის გავლენა (იხ. მე-4
თავი), რაც იმაზე მიუთითებს, რომ დაავადების მიზეზი ერთმანეთთან დაკავშირებული ფაქტორებია და, თუ მათგან
შესაძლოა იყოს ახალი მუტაცია მამისეულ გერმინაციულ რომელიმე ორი მახასიათებელი გვეცოდინება, მესამის
უჯრედებში. გენეტიკური კონსულტაციის გაწევისას გამოთვლასაც შევძლებთ.
გასათვალისწინებელია ის გარემოება, რომ გენეტიკურად
ლეტალური აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების მქონე მუტაციასა და გადარჩევას შორის წონასწორობა
ბავშვის მშობლების დანარჩენ შვილებს ექნებათ დარღვევის X-შეჭიდული რეცესიული მუტაციების შემთხვევაში.
გამეორების დაბალი რისკი, რადგან ასეთ შემთხვევაში კიდევ სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი თითქმის ყველა
ერთხელ უნდა მოხდეს ახალი დამოუკიდებელი მუტაცია. X-შეჭიდული ფენოტიპი რეცესიულია, ამიტომ, როგორც წესი,
თუმცა არ უნდა დაგვავიწყდეს გერმინაციული მოზაიციზმის გადარჩევა ძირითადად მიმართულია ჰემიზიგოტური მამაკაცების
არსებობა, როგორც მე-7 თავში ვნახეთ (იხ. სურ. 7-18). საწინააღმდეგოდ და არ ეხება ასიმპტომურ ჰეტეროზიგოტურ
ქალებს, გარდა იმ შემთხვევისა, როდესაც ქალები არიან
მუტაციასა და გადარჩევას შორის წონასწორობა ჰეტეროზიგოტები დაბალი შემგუებლობით; მაგრამ ამ მოკლე
დომინანტური დაავადების შემთხვევაში. თუ დომინანტური განხილვაში ჩვენ თავიდანვე დავუშვებთ, რომ საქმე გვაქვს
დაავადება საზიანოა, მაგრამ არ არის ლეტალური, მაშინ ნორმალური შემგუებლობის მქონე ჰეტეროზიგოტ ქალებთან.
დაავადებულ ადამიანებს შენარჩუნებული ექნებათ რეპ- რადგან მამაკაცები ერთ X ქრომოსომას შეიცავენ, ქალები
როდუქციის უნარი, მაგრამ, სავარაუდოდ, ეყოლებათ უფრო კი – ორს, X-შეჭიდული ალელების გენოფონდი მთლიანი
მცირერიცხოვანი შთამომავლობა საერთო საშუალო პოპულაციის გენოფონდში არაერთგვაროვანი იქნება და
მაჩვენებელთან შედარებით; ამდენად, ასეთი ადამიანების დაიყოფა: მუტანტური ალელების ერთი მესამედი აღმოჩნდება
შემგუებლობა, f, დაქვეითებული იქნება. ამგვარი მუტაცია მამაკაცებში, ხოლო ორი მესამედი – ქალებში. როგორც
გადარჩევის შედეგად იკარგება ისეთი ხარისხით, რომელიც აუტოსომურ-დომინანტური მუტაციების შემთხვევაში
ჰეტეროზიგოტებში შემგუებლობის დაკარგვის პროპორციულია. გამოვლინდა, იმისათვის, რომ შენარჩუნდეს დაავადების
აქედან გამომდინარე, პოპულაციაში დაავადებაზე პასუხის- შემთხვევათა ფაქტობრივი სიხშირე, უნდა ხდებოდეს გადარჩევის
მგებელი მუტანტური ალელების სიხშირე გამოხატავს შედეგად დაკარგული მუტანტური ალელების ჩანაცვლება
წონასწორობას გადარჩევით გამოწვეულ მუტანტური ალე- ახალი, განმეორებითი მუტაციებით. თუ სერიოზული X-შეჭი-
ლების დაკარგვასა და განმეორებული მუტაციით განპირო- დული დაავადებების სიხშირე არ იცვლება და გადარჩევა
ბებულ მუტანტური ალელების მატებას შორის. ალელთა მიმართულია მხოლოდ და მხოლოდ ჰემიზიგოტური მამაკაცების
მდგრადი სიხშირის მიღება შესაძლებელია ორი ურთიერთსაწინაღმ- საწინააღმდეგოდ, მაშინ მუტაციის სიხშირე, μ, უნდა გაუტო-
დეგო ძალის დაბალანსებით რომელიმე დონეზე: ერთია ლდეს გადარჩევის კოეფიციენტს – s-ს (ე.ი. მუტანტური
გადარჩევა, რომელიც იწვევს მუტანტურ ალელთა ელიმინაციას ალელების თანაფარდობას, რომელიც არ გადაეცემა თაობებს),
გენოფონდიდან და, მეორე (ახალი მუტაცია), რომელიც ისევ ეს სიდიდე უნდა გამრავლდეს ალელთა სიხშირეზე (q-ზე) და
ამატებს ახალ მუტაციებს. დაზიანებულ ლოკუსში მუტაციის 1/3-ზე, რადგან გადარჩევა მხოლოდ პოპულაციის მუტანტური
სიხშირე ერთ თაობაში, μ, უნდა ასახავდეს ამ ლოკუსის ყველა ალელების ერთ მესამედზე მოქმედებს, ანუ იმ რაოდენობაზე,
მუტანტურ ალელს (ალელთა სიხშირე q), რომელიც გადარჩევის რაც ვლინდება მამაკაცებში. ამრიგად,
შედეგად იკარგება ყოველ თაობაში. ამრიგად: m=sq/3
m-sq
X-შეჭიდული გენეტიკურად ლეტალური დაავადების შემ-
მაგალითად, აქონდროპლაზიის შემთხვევაში დაავადებულ თხვევაში s = 1 და ყოველ თაობაში იკარგება დარღვევის
ინდივიდთა შემგუებლობა არ არის ნულის ტოლი, თუმცა გამომწვევი მუტანტური გენების ასლების ერთი მესამედი.
ასეთ წყვილებს დაახლოებით 5-ჯერ ნაკლები შვილები ჰყავთ, მაშასადამე, ასეთი X-შეჭიდული ლეტალური დაავადების
ვიდრე ზოგადი პოპულაციის ნორმალური სიმაღლის მქონე მქონე ყველა ინდივიდის ერთ მესამედს ექნება ახალი მუტაცია,
ადამიანებს. ამრიგად, მათი საშუალო შემგუებლობა, f, ტოლია ხოლო მათ დედებს, რომლებიც არ ატარებენ გენეტიკურ
0,20-ის, ხოლო სელექცის კოეფიციენტი, s, არის 0,80. დარღვევას, აქვთ დაბალი რისკი იმისა, რომ ჰყავდეთ იმავე
აქონდროპლაზიის განმსაზღვრელი ალელების მხოლოდ დაავადების მქონე სხვა შვილებიც (თუ გამოვრიცხავთ
20%-მდე გადაეცემა მომდევნო თაობას; მაგრამ რადგან მოზაიციზმის შესაძლებლობას). X-შეჭიდული ლეტალური
აქონდროპლაზიის სიხშირე მთლიანობაში არ მცირდება, დაავადების მქონე ინდივიდების დედების დანარჩენ 2/3-ს
სავარაუდოა, რომ მუტანტური გენების დანარჩენი 80% ექნება 50%-იანი რისკი იმისა, რომ მათი მომდევნო ვაჟიც
პოპულაციაში შენარჩუნდება ახალი მუტაციების წარმოქმნის დაავადებული იქნება. თუმცა ვარაუდი, რომ X-შეჭიდული
ხარჯზე. ლეტალური დაავადების მქონე ინდივიდების დედები არიან
თუ დაავადებული ადამიანების შემგუებლობა უეცრად ამ გენის მატარებლები, ეყრდნობა იმ მოსაზრებას, რომ
გაუმჯობესდება (მაგალითად, მედიცინის მიღწევების გამო), მუტაციის სიხშირე ქალებში და მამაკაცებში თანაბარია. თუ
მაშინ პოპულაციაში გამოვლენილი დაავადებების სიხშირე ვივარაუდებთ, რომ მუტაციის სიხშირე მამაკაცებში უფრო
გაიზრდება და მიაღწევს ახალ წონასწორობას. რეტინო- მაღალია, ვიდრე ქალებში, მაშინ ალბათობა იმისა, რომ ახალი
ბლასტომის (შემთხვევა 39) და ბავშვთა ასაკის სხვა მუტაცია მოხდეს ოოციტში, ძალიან დაბალია და, შესაბამისად,
დომინანტური ჩანასახოვანი სიმსივნეების შემთხვევაში დაავადებული ბავშვების დედების უმეტესობა, რომელთაც
საგრძნობლადაა გაუმჯობესებული დაავადების პროგნოზი, თავად მიიღეს მუტაცია ახალი მუტაციის სახით თავიანთი
რის შედეგადაც ამ დაავადების სიხშირე მოიმატებს პოპუ- მამებისგან, იქნება ამ მუტაციის მატარებელი და მას თავის
ლაციაში. ალელთა სიხშირე, მუტაციის სიჩქარე და შემგუებლობა დაავადებულ შვილებს გადასცემს. გენეტიკური კონსულტაციის
გავლენას მამრობით და მდედრობით გამეტებში მომხდარი მიერ მუტანტური ალელის მატარებლობასთან) შესაძლოა
დაავადების გამომწვევი მუტაციების სიხშირეთა სხვაობებზე დაავადების გამომწვევი ალელების სიხშირე მნიშვნელოვნად
მე-16 თავში განვიხილავთ. შეცვალოს. ამგვარი შემთხვევითი მოვლენები ჰარდი-ვაინბერგის
შედარებით ნაკლებად მძიმე პათოლოგიებისათვის, წონასწორობას არღვევენ და თაობიდან თაობაში ალელთა
როგორიცაა, მაგალითად, A ჰემოფილია (შემთხვევა 21), სიხშირის ცვლილებებს იწვევენ. ამ ფენომენით, რომელიც
ახალი მუტანტური გენების მატარებელ ინდივიდთა წილი ცნობილია გენეტიკური დრეიფის სახელწოდებით, შეგვიძლია
დაავადებული ინდივიდების საერთო რაოდენობაში ერთ ავხსნათ, როგორ იცვლება ალელთა სიხშირე შემთხვევითი
მესამედზე ნაკლებია (თანამედროვე მონაცემებით, დაახლოებით მოვლენების გამო. მომდევნო რამდენიმე თაობაში, სანამ
15%). რადგან ჰემოფილიის მკურნალობის მეთოდები სწრაფად პოპულაცია ჯერ კიდევ მცირეა, გენების სიხშირე შეიძლება
უმჯობესდება, მოსალოდნელია, რომ მუტანტური ალელების მნიშვნელოვნად მერყეობდეს, თუმცა პოპულაციის ზრდის
საერთო სიხშირე გაიზრდება და ახალი წონასწორობა პარალელურად ალელების სიხშირე ახალ წონასწორობაში
დამყარდება, როგორც უკვე ვნახეთ აუტოსომურ-დომინანტური გადადის. გენების დინებისგან განსხვავებით (იხ. ქვემოთ),
გენების მაგალითზე. თუ დავუშვებთ, რომ აღნიშნულ ლოკუსში სადაც ალელების სიხშირე იცვლება შერევის გამო, გენე-
მუტაციის დონე არ იცვლება, იმ ავადმყოფთა ფარდობითი ტიკური დრეიფის მექანიზმი შემთხვევით ხასიათს ატარებს.
წილი, რომლებიც ახალ მუტანტურ გენს ატარებენ, შემცირდება
დაავადების სიხშირის გაზრდის ფონზეც კი. ასეთი ცვლილებების დამფუძნებლის ეფექტი. გენეტიკური დრეიფის ერთ-ერთ
შემთხვევაში აუცილებელი იქნება მნიშვნელოვანი კორექ- განსაკუთრებულ ფორმას დამფუძნებლის ეფექტი წარ-
ტივების შეტანა ამ დაავადების გენეტიკური კონსულტაციისას მოადგენს. როდესაც მცირე სუბპოპულაცია უფრო დიდ
(იხ. მე-19 თავი). პოპულაციას გამოეყოფა, გენთა სიხშირეები მცირე პოპუ-
ლაციაში შესაძლოა განსხვავდებოდეს იმ პოპულაციისგან,
რომელსაც იგი გამოეყო, რადგან ახალი ჯგუფი შეიცავს
გენეტიკური დრეიფი მშობლისეული ჯგუფის მცირე, შემთხვევით ნაწილს; შემთხვევით
შეიძლება მცირე ჯგუფს არ ჰქონდეს ისეთივე გენების
შემთხვევით მოვლენებს უფრო მნიშვნელოვანი ზეგავლენა სიხშირეები, როგორიც მშობლისეულ ჯგუფს. თუ ახალი
აქვს ალელთა სიხშირეზე მცირე პოპულაციებში, ვიდრე დიდ ჯგუფის ერთ-ერთი დამფუძნებელი შედარებით იშვიათ ალელს
პოპულაციებში. მაგალითად, როდესაც ახალი მუტაცია მცირე ატარებს, ამ ალელს ექნება გაცილებით მაღალი სიხშირე,
პოპულაციაში ხდება, მისი სიხშირე პოპულაციაში ამ გენის ვიდრე დიდ ჯგუფს, რომელსაც ეს ახალი ჯგუფი გამოეყო.
ყველა ასლს შორის მხოლოდ ერთი ასლით არის წარმო-
დგენილი. გარემოს შემთხვევითმა ან სხვა ფაქტორებმა, მიგრაცია და გენების დინება
რომლებიც არ არის დამოკიდებული გენოტიპზე (მაგ., მიგრაციამ შესაძლოა ალელთა სიხშირე შეცვალოს ე.წ. გენების
მოვლენებმა, რომლებიც კავშირში არ არის ინდივიდის დინების პროცესით, რომელსაც განსაზღვრავენ, როგორც
0.18
0.16
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
სურ. 9-1 CCR5 ალელთა სიხშირე ევროპის, ახლო აღმოსავლეთის და ინდოეთის სუბკონტინენტის სხვადასხვა
გეოგრაფიულ რეგიონებში. ალელთა განსხვავებული სიხშირეები აღნიშნულია მარჯვენა მხარეს, სხვადასხვა
ფერებით. შავი წერტილები აღნიშნავს ადგილმდებარეობას, საიდანაც მოხდა ნიმუშების აღება ალელთა სიხშირის
გამოსავლენად; სიხშირეთა განაწილება სხვა გეოგრაფიულ რეგიონებში მოხდა იმ უბნების მიხედვით, სადაც
პირდაპირ იყო აღებული ნიმუშები. ნაცრისფერი უბნები აღნიშნავს იმ რეგიონებს, სადაც ალელთა სიხშირის
გამოსათვლელად საკმარისი მონაცემები არ იყო. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები
უძველესი მიგრაციები და გენების დინება

გადალახვას, რომელიც შეიძლება იყოს არა მარტო გეოგრაფიული,
რაც მოითხოვს ფიზიკურ გადაადგილებას ერთი ადგილიდან
ადამიანთა პრეისტორიული ხანის გენების დინების გასაოცარ მეორეზე, არამედ რასობრივი, ეთნიკური ან კულტურული.
მაგალითს წარმოადგენს სამი ნეანდერტალელი ადამიანის გენეტიკური შერევის რამდენიმე მაგალითი ასახავს ცნობილ
ძვლებიდან აღებული დნმ-ის ნიმუშების ანალიზი, რომლებიც და კარგად შესწავლილ ისტორიულ ფაქტებს (მაგ., აფრიკული
დაახლოებით 38,000 წლის წინ არიან გარდაცვლილები
ევროპაში. ნეანდერტალელების და ჰომო საპიენსის უახლოესი დიასპორა მე-15-19 საუკუნეებში), სხვები კი მხოლოდ დნმ-ის
წინაპრები აფრიკაში დაახლოებით 200,000 წლის წინ უძველესი ნიმუშების შესწავლის შედეგად გახდა ცნობილი
ცხოვრობდნენ, დიდი ხნით ადრე, ვიდრე ნეანდერტალელები (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
აფრიკიდან ევროპაში და შუა აზიაში გადასახლდებოდნენ. მსოფლიოს მრავალ პოპულაციაში გამოიკვლიეს CCR5
ნეანდერტალელი ადამიანის დნმ-ის სექვენირებამ აჩვენა, რომ ციტოკინის რეცეპტორის გენის ალელი ΔCCR5, 32 ნუკლეო-
თანამედროვე ევროპელების და აზიელების, ოღონდ არა
აფრიკელების, დნმ 1-4%-ით იდენტურია ნეანდერტალელის ტიდური წყვილის დელეციით. ΔCCR5 ალელთა ყველაზე
დნმ-ისა. მრავალი სტატისტიკური მეთოდი მიუთითებს, რომ მაღალი სიხშირე, დაახლოებით 18%, გვხვდება ჩრდილო-
ნეანდერტალელების დნმ პირველად გამოჩნდა დაახლოებით დასავლეთ ევროპაში, დაქვეითებულია აღმოსავლეთ და
50,000 წლის წინ,მას შემდეგ, რაც თანამედროვე ადამიანები სამხრეთ ევროპაში და რამდენიმე პროცენტით მცირდება
აფრიკიდან ევროპაში და ევროპის მიღმა გადასახლდნენ, რაც შუა აღმოსავლეთში და ინდოეთის სუბკონტინენტზე. ΔCCR5
ხსნის იმ ფაქტს, რომ თანამედროვე აფრიკელებში ნეანდერ-
ტალელის გენომის კვალი არ ჩანს. ალელი პრაქტიკულად არ გვხვდება აფრიკასა და შორეულ
ცალკეული ნეანდერტალელის გენომების ანალიზი და მათი აღმოსავლეთში. ამგვარი გეოგრაფიული განაწილების
შედარება თანამედროვე ადამიანების პოპულაციების გენომებთან საუკეთესო ახსნა არის ის, რომ მუტაცია ჩრდილოეთ ევროპაში
გვაძლევს საშუალებას გავიგოთ, რა თვისობრივი განსხვავებებია წარმოიქმნა და შემდგომში როგორც პოზიტიური გადარჩევა,
ამ ორ ჯგუფს შორის და როგორი იყო მეტნაკლებად გავრცელე- ისე დიდ მანძილებზე გენების დინება განიცადა (სურ. 9-1).
ბული, დაავადების შესაძლო გამომწვევი გენების ან ალელების
სიხშირე უძველეს პოპულაციებში ადამიანთა თანამედროვე
პოპულაციებთან შედარებით.
გენეტიკური დაავადებების სიხშირეთა
ეთნიკური განსხვავებები
გენების ნელ დიფუზიას ბარიერების გავლით. როგორც წესი,
გენების დინება მოიცავს დიდ პოპულაციას და გენების როგორც ზემოთ აღვნიშნეთ, ჰარდი-ვაინბერგის წონასწო-
სიხშირის თანდათანობით ცვლილებებს იწვევს. მიგრაციულ რობით შესაძლებელია ალელთა სიხშირის მონაცემების
პოპულაციათა გენები მათთვის დამახასიათებელი სიხშირით საფუძველზე გამოვთვალოთ გენოტიპის სიხშირეები, რომლებიც
თანდათანობით შეერწყმის იმ პოპულაციის გენოფონდს, თაობიდან თაობაში სტაბილურობას ინარჩუნებს, ანუ, როგორც
რომელშიც მიგრაცია განიცადა; ამ პროცესს გენეტიკური მიაჩნიათ, დიდ იზოლირებულ პოპულაციაში თავისუფალი
შერევა ეწოდება. ტერმინი მიგრაცია აქ ფართო მნიშვნელობით შეუღლების პირობებში ალელების სიხშირე მუდმივი რჩება.
განიხილება, რაც გულისხმობს რეპროდუქციული ბარიერის მიუხედავად ამისა, ადამიანის გენეტიკის სპეციალისტების
ცხრილი 9-5 ზოგიერთი აუტოსომური დარღვევის შემთხვევები, გენებისა და ჰეტეროზიგოტების სიხშირეები სხვადასხვა
პოპულაციაში.
დაავადება პოპულაცია შემთხვევების ალელების სიხშირე ჰეტეროზიგოტების
სიხშირე სიხშირე
რეცესიული q2 q 2pq
ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია აფროამერიკელები 400-ში1 0.05 11-ში1
(S/S გენოტიპი)* ლათინოამერიკელები 40,000-ში 0.005 101-ში1
Rh (ყველა Rh-უარყოფითი ალელი) ა.შ.შ-ში მცხოვრები 6-ში1 0.41 ≈12-ში1
თეთრკანიანები
აფროამერიკელები 14-ში1 0.26 ≈5-ში 2
იაპონელები 200-ში1 0.071 ≈ 8-ში1
ფენილკეტონურია (ყველა მუტანტური შოტლანდია 5300-ში1 0.014 37-ში1
ალელი) ფინეთი 200,000-ში1 0.002 250-ში1
იაპონია 109,000-ში1 0.003 166-ში1
დომინანტურიt 2pq + q2 q
ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია კვებეკის იზოლატები, კანადა 122-ში1 0.004 —
აფრიკანდერები, სამხრეთ 70-ში1 0.007 —
აფრიკა
ა.შ.შ-ს პოპულაცია 500-ში1 0.001 —
მიოტონური დისტროფია კვებეკის იზოლატები, კანადა 1 in 475 0.0011 —
ევროპა 1 in 25,000 0.00002 —
განსაკუთრებულ ინტერესს იწვევს ერთი საკითხი, რაზეც უჯრედებისაგან, ვიდრე დედის სენსიტიზაცია მოხდებოდეს.
ჰარდი-ვაინბერგის კანონი ვერ პასუხობს: რატომ არის ალელის Rh იმუნოგლობულინი შეჰყავთ აგრეთვე, ფეხმძიმობის
სიხშირეები განსხვავებული სხვადასხვა პოპულაციაში? სპონტანურად და ხელოვნურად შეწყვეტის ან ისეთი ინვაზიური
კერძოდ, რატომ ხდება, რომ მუტანტური ალელები, რომლებიც პროცედურების შემდეგ, როგორიცაა ქორიონული ხაოს
აშკარად ძლიერ საზიანოა ჰომოზიგოტურ მდგომარეობაში, ნიმუშის აღება ან ამნიოცენტეზი, როდესაც დედის სისხლში
შედარებით ფართოდ არის გავრცელებული ზოგიერთ შეიძლება Rh-დადებითი უჯრედები შეიჭრას. Rh სისტემის
პოპულაციურ ჯგუფში, მაგრამ არ გვხვდება სხვა პოპულაციაში? აღმოჩენით და მისი როლის განსაზღვრით ახალშობილთა
წინამდებარე თავის დანარჩენ ნაწილს სწორედ ამ საკითხის ჰემოლიზური დაავადების განვითარებაში გენეტიკამ უდიდესი
განხილვას მივუძღვნით. წვლილი შეიტანა მედიცინაში. Rh შეუთავსებლობით გამო-
განსხვავებები ალელთა სიხშირეებში, რომლებიც გენეტიკურ წვეული ახალშობილთა ჰემოლიზური დაავადება ერთ დროს
დაავადებას იწვევენ, მნიშვნელოვანია ექიმი გენეტიკოსებისა ერთ-ერთ ყველაზე უფრო გავრცელებულ გენეტიკურ
და გენეტიკოსი კონსულტანტებისთვის, რადგან ისინი გარკვეულ დაავადებად ითვლებოდა ევროპული წარმოშობის ინდი-
პოპულაციურ ჯგუფებში სხვადასხვა დაავადების რისკ- ვიდებში, თუმცა დღეისთვის ეს დაავადება გაცილებით
ფაქტორებს წარმოადგენენ. ამის კარგად ცნობილი მაგალითებია იშვიათია მეანების განსაკუთრებული ყურადღებისა და რისკის
თეი-საქსის დაავადება აშკენაზი ებრაელების შთამომავლებში, ქვეშ მყოფი პაციენტების იდენტიფიკაციის გამო, რომელთაც
ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება აფრიკული წარმოშობის სენსიტიზაციის თავიდან ასაცილებლად რეგულარულად
ამერიკელებში, ახალშობილთა ჰემოლიზური დაავადება და უკეთებენ Rh იმუნოგლობულინს.
ფენილკეტონურია თეთრკანიანებში (ცხრილი 9-10).
ეთნიკური განსხვავებები დაავადებათა
Rh სისტემა სიხშირეში
ალელების სიხშირის სხვაობის ერთ-ერთი კლინიკურად

ამ თავში უკვე განვიხილეთ, თუ როგორ მოქმედებენ მთელი
მნიშვნელოვანი მაგალითია სისხლის Rh (რეზუს) ჯგუფი. Rh
რიგი ფაქტორები ალელებსა და ალელთა სიხშირეზე სხვადასხვა
სისხლის ჯგუფი კლინიკურად ძალიან მნიშვნელოვანია
ეთნიკურ ჯგუფებში. ერთ-ერთი ასეთი ფაქტორია გენეტიკური
ახალშობილთა ჰემოლიზური დაავადებისთვის და ტრანს-
იზოლაციით განპირობებული გენების დინების არარსებობა,
ფუზიური შეუთავსებლობისთვის. მარტივად რომ ვთქვათ,
რის შედეგადაც ერთ ჯგუფში არსებულ მუტაციას არა აქვს
პოპულაცია იყოფა Rh-დადებით ინდივიდებად, რომლებიც
შეუღლების შედეგად სხვა ჯგუფებში გავრცელების შესაძ-
ერითროციტებში ექსპრესირებენ RhD ანტიგენს, RHD გენით
ლებლობა. სხვა ფაქტორებია გენეტიკური დრეიფი, რაც
კოდირებულ პოლიპეპტიდს, და Rh-უარყოფით ინდივიდებად,
მოიცავს ალელთა არაშემთხვევით განაწილებას იმ ინდივიდებს
რომლებშიც ეს ანტიგენი არ ექსპრესირდება. Rh-უარყოფითი
შორის, რომელთაც ცალკეული ქვეპოპულაციები დააარსეს
ფენოტიპი აუტოსომურ-რეცესიული ნიშან-თვისებაა, რომელიც
(დამფუძნებლის ეფექტი), და გარკვეულ გარემო პირობებში
ჰომოზიგოტურ ან კომპაუნდ ჰეტეროზიგოტურ მდგომარეობაში
ჰეტეროზიგოტთა უპირატესობას, რომლებიც სასარგებლოდ
ვლინდება RHD გენის არაფუნქციური ალელის მიხედვით.
მოქმედებენ საზიანო მუტაციის მატარებელი ინდივიდის
Rh-უარყოფითი ინდივიდების სიხშირე სხვადასხვა ეთნიკურ
რეპროდუქციულ შემგუებლობაზე. ამ ფაქტორების კონ-
ჯგუფში მნიშვნელოვნად მერყეობს (იხ. ცხრილი 9-5).
კრეტული მაგალითები აღწერილია მომდევნო ქვეთავში. თუმცა
ხშირად მაინც არ გვაქვს ზუსტი ახსნა, როგორ განვითარდა
Rh შეუთავსებლობით გამოწვეული ეს განსხვავებები. .
ახალშობილთა ჰემოლიზური დაავადება
Rh სისტემის მთავარი მნიშვნელობა ის არის, რომ Rh-უარ- დამფუძნებლის ეფექტი
ყოფით ინდივიდებს შეუძლიათ გამოიმუშაონ ანტი-Rh სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუფში გენეტიკური დაავადების
ანტისხეულები მას შემდეგ, რაც იქ Rh-დადებითი ერით- განსხვავებული გავრცელების ერთ-ერთი განსაკუთრებული
როციტები აღმოჩნდება. ორსულობის ნორმალური მიმ- მაგალითია ჰანტინგტონის დაავადება (შემთხვევა 24). მისი
დინარეობისას ნაყოფის სისხლის მცირე ნაწილი გაივლის მაღალი სიხშირე ვენესუელაში, მარაკაიბოს ტბის მიდამოების
დედის პლაცენტურ ბარიერს და დედის სისხლში ხვდება. თუ ადგილობრივ მკვიდრთა შორის, განაპირობა ჰანტინგტონის
დედა Rh-უარყოფითია, ხოლო ნაყოფი Rh-დადებითი, დედის დაავადების მუტაციის შეტანამ ამ გენეტიკურ იზოლატში.
ორგანიზმში ფორმირდება ანტისხეულები, რომლებიც ნაყოფის დამფუძნებლის ეფექტის მრავალი სხვა მაგალითი არსებობს,
სისხლის მიმოქცევის სისტემაში გადადის და, სათანადო რომლებიც ეხება გენეტიკურ იზოლატებში არსებულ სხვა
მკურნალობის გარეშე, აზიანებს ნაყოფის სისხლის წითელ დაავადებათა ალელებს. ასეთია ფრანგული წარმომავლობის
უჯრედებს და ახალშობილების ჰემოლიზურ ანემიას იწვევს პოპულაცია კანადაში, სადაც გარკვეული დაავადებების
მთელი რიგი გართულებებით. სიხშირე განსაკუთრებით მაღალია. მაგალითად, I ტიპის
Rh-უარყოფით ორსულ ქალებში Rh-დადებითი ნაყოფის თიროზინემია, რომელიც აუტოსომურ-რეცესიული დაავა-
ერითროციტებით იმუნიზაციის რისკი შესაძლოა მინიმუმამდე დებაა და ღვიძლის უკმარისობას და თირკმლის მილაკების
შემცირდეს Rh იმუნოგლობულინის ინექციების საშუალებით დისფუნქციას იწვევს თიროზინის მეტაბოლურ ცვლაში
ორსულობის 28-დან 32 კვირამდე ვადაში და ხელახალი მონაწილე ფერმენტის ფუმარილაცეტოაცეტაზას დეფიციტის
ფეხმძიმობის შემდეგ. Rh იმუნოგლობულინი ‘ასუფთავებს’ გამო. დაავადების სიხშირე კვებეკის საგანე-ლაკ-სან-ჟანის
დედის სისხლს ყოველგვარი Rh-დადებითი ნაყოფის რეგიონში არის 1/585, თუმცა სხვა პოპულაციებში ამ
ბალანსირებული გადარჩევა და ჰარდი-ვაინბერგის

კანონი მალარია და ჰემოგლობინოპათიები. ჰეტეროზიგოტთა
უპირატესობის კარგად ცნობილი მაგალითია ჰეტერო-
განვიხილოთ b-გლობინის გენის ორი ალელი: ნორმალური ზიგოტების რეზისტენტობა მალარიის მიმართ ნამგლისებრ-
A ალელი და მუტანტური S ალელი, რომლებიც დასაბამს აძლევს უჯრედოვანი ანემიის მუტაციის დროს (შემთხვევა 42).
სამ გენოტიპს: A/A (ნორმალურს), A/S (ჰეტეროზიგოტ
მატარებელს) და S/S (ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიით ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის გამომწვევმა ალელმა
დაავადებულს). 12 387 დასავლეთ აფრიკელ ზრდასრულ ყველაზე მაღალ სიხშირეს დასავლეთ აფრიკის ზოგიერთ
ინდივიდში ეს სამი გენოტიპი შემდეგი თანაფარდობით აღმოჩნდა: რეგიონში მიაღწია, სადაც ჰეტეროზიგოტები უფრო მაღალი
9365 – A/A, 2993 – A/S, 29 –S/S. შემგუებლობით გამოირჩევიან ჰომოზიგოტებთან შედარებით.
ამ გენოტიპებში A და S ალელების დათვლის დროს ვნახავთ, ჰეტეროზიგოტები მალარიის მიმართ მდგრადები არიან.
რომ ალელის სიხშირე p = 0.877 A ალელისთვის და q = 0.123
S ალელისთვის. ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის მიხედვით, მალარიის ენდემურ კერებში ნორმალურ ჰომოზიგოტებს კი
გენოტიპების თანაფარდობა p2 : 2pq : q2 უნდა იყოს 9527 - მალარიის მიმღებლობა აქვთ; ბევრი მათგანი ინფიცირდება
A/A: 2672 A/S: 188 S/S. თუმცა ამ დასავლეთ აფრიკის და მძიმედ ან სასიკვდილოდ ავადდება, რაც იწვევს შემგუე-
პოპულაციაში A/S ინდივიდები მოსალოდნელზე მეტი იყო, ბლობის შემცირებას. ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიით
მაშინ როცა S/S ჰომოზიგოტების რაოდენობა - მოსალოდნელზე დაავადებული ჰომოზიგოტები უფრო ცუდ მდგომარეობაში
ბევრად ნაკლები. ეს მიუთითებს ბალსნსირებულ გადარჩევაზე
ამ ლოკუსში. ნამგლისებრუჯრედოვანი ალელის მაგალითი იმყოფებიან, რადგან მათი შემგუებლობა ამ დაავადების
გვიჩვენებს, რომ გადარჩევის ძალა, რომელიც მოქმედებს არა შემთხვევაში ნულის ტოლია (იხ. მე-11 თავი). ნამგლისებრ-
მარტო იშვიათ S/S გენოტიპზე, არამედ დანარჩენ ორ, A/A უჯრედოვანი ანემიის მიმართ ჰეტეროზიგოტი ინდივიდების
ნდა A/S გენოტიპებზეც, არღვევს A და S ალელების გადა- წითელი უჯრედები არ “მასპინძლობენ” მალარიის გამომწვევ
ცემის სიხშირეს და პოპულაციაში ჰარდი-ვაინბერგის პარაზიტს და მათი უჯრედები ნორმალურ გარემო პირობებში
წონასწორობიდან გადახრას იწვევს.
არ იცვლიან ფორმას. ამრიგად, ჰეტეროზიგოტები გამოირჩევიან
დაავადების სიხშირე არის მხოლოდ 1/100,000. დამფუძნებლის უფრო მაღალი შემგუებლობით ვიდრე ჰომოზიგოტები
ეფექტის პროგნოზით, საგანე-ლაკ-სან-ჟანის მკვიდრი პაციენტების ნორმალური b-გლობინის ალელით, და უფრო მაღალი
მუტანტური ალელების 100% ერთი და იგივე მუტაციით რეპროდუქციის დონე აქვთ. ამდენად, დროთა განმავლობაში,
არის გამოწვეული. ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის გენმა დასავლეთ აფრიკის
ამრიგად, დამფუძნებლის ეფექტის და გენეტიკური დრეიფის ზოგიერთ რეგიონში 0.15 სიხშირესაც კი მიაღწია, რაც
ერთ-ერთი შედეგია ის, რომ ყოველი პოპულაცია საკუთარი მნიშვნელოვნად აღემატება განმეორებითი მუტაციების
სპეციფიკური მუტანტური ალელებით ხასიათდება, ისევე, მოსალოდნელ სიხშირეს. ჰეტეროზიგოტების უპირატესობა
როგორც სპეციფიკური დაავადებების რიცხვის მომატებით ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის შემთხვევაში ნათელყოფს,
ან შემცირებით. დღეს არსებული პოპულაციების უმრავლესობა რომ ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობის ერთ-ერთი ძირითადი
მაღალი მობილურობით ხასიათდება წინა თაობებთან დებულების უგულვებელყოფა – რომ გადარჩევა მნიშვნელოვნად
შედარებით, რამაც მომავალში შეიძლება შეამციროს გენეტიკური არ ცვლის ალელის სიხშირეს – იწვევს ალელისა და გენოტიპის
დრეიფის ეფექტი და ამავდროულად გაზარდოს გენების სიხშირეებს შორის მათემატიკური ურთიერთდამოკიდებულების
დინება. გადახრას ჰარდი-ვაინბერგისეული კანონზომიერებიდან (იხ.
ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
ჰეტეროზიგოტების სასარგებლოდ გადარჩევის წნეხის შეცვლამ მოსალოდნელია გამოიწვიოს
მიმართული პოზიტიური გადარჩევა აღნიშნული ალელის ფარდობითი სიხშირის სწრაფი ცვლილება.
(ჰეტეროზიგოტების უპირატესობა) დღეისათვის, ფაქტობრივად, მთელი ძალისხმევა მიმართულია
იმისკენ, რომ ხელი შეუშალონ მალარიის გადამტანი კოღოს
მიუხედავად იმისა, რომ გარკვეული მუტანტური ალელები გამრავლებას გარემოში; ამასთან, ნამგლისებრუჯრედოვანი
შესაძლოა საზიანო იყოს ჰომოზიგოტებისთვის, შეიძლება ანემიით დაავადებული ბევრი ჰეტეროზიგოტი ცხოვრობს
არსებობდეს ისეთი გარემო პირობები, როდესაც ჰეტერო- ისეთ რეგიონებში, სადაც მალარია არ არის გავრცელებული.
ზიგოტებს ზოგიერთი დაავადების მიმართ მომატებული აღიარებული ფაქტია, რომ აშშ-ში აფრიკული წამოშობის
შემგუებლობა ექნებათ არა მარტო მუტანტური ალელის, ამერიკელ მოსახლეობაში ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის
არამედ ნორმალური ალელის მიხედვით ჰომოზიგოტებთან გენის სიხშირე, რომელიც მაღალი იყო პირველი თაობების
შედარებითაც კი. ასეთ მდგომარეობას ჰეტეროზიგოტების ემიგრანტ აფრიკელთა პოპულაციაში, უკვე შემცირებულია;
უპირატესობა ეწოდება. ჰეტეროზიგოტების თუნდაც მცირე თუმცა გასათვალისწინებელია სხვა ფაქტორების როლიც,
უპირატესობას შეუძლია გამოიწვიოს ისეთი ალელის სიხშირის როგორიცაა, მაგალითად, ამ პოპულაციის გენოფონდში
გაზრდა, რომელიც ძალიან საზიანოა ჰომოზიგოტებში, რადგან არააფრიკული პოპულაციების გენების შერევა. ვარაუდობენ,
პოპულაციაში ჰეტეროზიგოტების რაოდენობა მნიშვნელოვნად რომ ზოგიერთი სხვა საზიანო ალელი, მათ შორის თალასემიაზე
აღემატება ჰომოზიგოტებისას. მდგომარეობას, როდესაც (შემთხვევა 44) და გლუკოზო-6-ფოსფატ-დეჰიდროგენაზას
გადარჩევის მამოძრავებელი ძალები მოქმედებენ ერთ- დეფიციტზე (შემთხვევა 19) პასუხისმგებელი ალელები, მაღალ
დროულად ორივე – საზიანო ალელის შენარჩუნების და მისი სიხშირეს ინარჩუნებენ გარკვეულ პოპულაციებში, რადგან
ელიმინაციის – მიმართულებით, ბალანსირებული პოლი- ისინი უზრუნველყოფენ ინდივიდებს დაცვას მალარიისაგან.
მორფიზმი ეწოდება.
ბალანსირებული გადარჩევა სხვა განსაზღვრავს ჰეტეროზიგოტების უპირატესობას, შესაძლოა

ინფექციური დაავადებების დროს წარსულში მოქმედებდა, მაგრამ დღეისათვის არ ვლინდება.
მაგალითად, როგორც 9-1 სურათზე ჩანს, ΔCCR5 ალელის
მალარიის შემთხვევაში ნანახი ბალანსირებული გადარჩევის სიხშირის გრადიენტი ჩრდილო-დასავლეთიდან სამხრეთ-
ეფექტები კარგად ჩანს სხვა ინფექციური დაავადებების აღმოსავლეთისაკენ ასახავს ამ ალელის სიხშირის მიხედვით
დროსაც. მაგალითად, ბევრი აფრიკელი და აფრო-ამერიკელი, ძირითად განსხვავებებს სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუფს შორის.
რომელთაც აქვთ თირკმელის მძიმე დაავადება კეროვანი მაგალითად, ΔCCR5 ალელის ყველაზე მაღალი სიხშირე _
სეგმენტური გლომერულოსკლეროზი, ჰომოზიგოტები არიან 0.21, ნანახია აშკენაზის ებრაელებში; ეს მაჩვენებელი თითქმის
აპოლიპოპროტეინ L1-ის მაკოდირებელი APOL1 გენის ასეთივე მაღალია ისლანდიაში და ბრიტანეთის კუნძულებზე.
გარკვეული ალელების მიმართ. აპოლიპოპროტეინ L1 არის ალელთა სიხშირის ზომიერი ცვალებადობა მთელ ევროპაში
შრატის ფაქტორი, რომელიც კლავს ტრიპანოსომოზის (ძილის მეტნაკლებად შეესაბამება გენეტიკურ დრეიფს, რომელიც
დაავადება) გამომწვევ პარაზიტს-ტრიპანოსომას, Trypano- ნეიტრალურ პოლიმორფიზმზე მოქმედებს.
soma brucei-ს. APOL1 გენის გარკვეული ალელები, რომლებიც თუმცა ალელთა გაზრდილი სიხშირე ევროპაში (სხვა
ათჯერ ზრდიან თირკმლის მძიმე დაავადების განვითარების არაევროპულ პოპულაციებთან შედარებით) უფრო მეტად
რისკს, ჰეტეროზიგოტურ მდგომარეობაში იცავენ ადამიანებს მიგვითითებს პოზიტიურ გადარჩევაზე, რომელიც გარკვეული
ტრიპანოსომას შტამებისაგან (T. brucei rhodesiense), რომლებიც ინფექციური აგენტის მოქმედების შედეგად განვითარდა.
რეზისტენტულია ველური ტიპის აპოლიპოპროტეინ L1-ის შიდსის თანამედროვე პანდემია იმდენად ახალია, რომ მას
მიმართ. შედეგად, აფრიკის ზოგიერთ რეგიონში, სადაც T. ჯერ ვერ ექნება გავლენა ალელთა სიხშირეზე გადარჩევის
brucei rhodesiense ენდემურია, APOL1-ის მოცემული ალელის საშუალებით; თუმცა გამორიცხული არ არის, რომ ΔCCR5
ჰეტეროზიგოტი მატარებლების სიხშირე 45%-ს აღწევს. ალელის გაზრდილი სიხშირე ჩრდილო ევროპულ პოპულაციაში
შესაძლოა გადარჩევის სხვა ფაქტორს (მაგალითად, სხვა
დრეიფი ჰეტეროზიგოტების ინფექციურ დავადებას, როგორიცაა ყვავილი და შავი ჭირი)
უპირატესობის წინააღმდეგ გამოეწვია, რომელიც მრავალი თაობის წინ ინტენსიური
გადარჩევის გზით მოქმედებდა. ასე რომ, გენეტიკოსები კვლავ
იმის განსაზღვრა, არის თუ არა დრეიფი ან ჰეტერო- განაგრძობენ დავას იმის თაობაზე, ადეკვატურად ხსნის თუ
ზიგოტების უპირატესობა პოპულაციაში ზოგიერთი არა გენეტიკური დრეიფი ან ჰეტეროზიგოტთა უპირატესობა
საზიანო ალელის გაზრდილი სიხშირის მიზეზი, სრულიადაც (ან ორივე) ზოგიერთი საზიანო ალელის უჩვეულოდ მაღალ
არ არის ადვილი. გარემოს სელექციური ზეწოლა, რომელიც სიხშირეს გარკვეულ პოპულაციებში.
100%
80%
60%
AA 40%
20%
0%
1
12
23
34
45
56
67
78
89
100
111
122
133
144
155
166
177
188
199
210
221
232
243
254
265
276
287
298
309
320
331
342
353
364
375
386
397
408
419
430
100%
80%
60%
EA 40%
20%
0%
1
12
23
34
45
56
67
78
89
100
111
122
133
144
155
166
177
188
199
210
221
232
243
254
265
276
287
298
309
320
331
342
353
364
375
386
397
408
419
430
441
452
463
474
485
496
507
518
529
540
551
562
100%
80%
60%
HA
40%
20%
0%
1
12
23
34
45
56
67
78
89
100
111
122
133
144
155
166
177
188
199
210
221
232
243
254
265
276
287
სურ. 9-2 აფროამერიკული (AA), ევროპულ-ამერიკული (EA) და ლათინოამერიკული (HA)

თვითიდენტიფიკაციის მქონე ამერიკელთა ჯგუფის შერეული წარმომავლობა, წინაპართა საინფორმაციო
მარკერების გამოყენებით. ყოველი ვერტიკალური ხაზი აღნიშნავს ერთ ინდივიდს (როგორც რიცხვები
გვაჩვენებს, საერთო ჯამში, ასეულობით ადამიანი); საკვლევი პირები განლაგებულნი არიან იმის მიხედვით,
თუ რა წვლილი მიუძღვის მათ გენომში სხვადასხვა წარმომავლობას. AIM-ის მიხედვით, სხვადასხვა ფერი
აღნიშნავს სხვადასხვა გეოგრაფიული წარმომავლობას: აფრიკა (ლურჯი), ევროპა (წითელი), ახლო
აღმოსავლეთი (იასამნისფერი), ცენტრალური აზია (ყვითელი), შორეული აღმოსავლეთ აზია (ცისფერი),
ოკეანია (ქარვისფერი) და ამერიკა (მწვანე). აფროამერიკელების უმეტესობას აქვს უპირატესად აფრიკული
წარმომავლობის გენომი (ლურჯი), ისევე, როგორც ევროპელების უმეტესობას _ უპირატესად ევროპული
წარმომავლობის გენომი (წითელი), თუმცა გარკვეულ პირებში აღინიშნება სხვადასხვა წარმოშობის
შთამომავლების არსებობა. ამის საპირისპიროდ, ლათინოამერიკელები უფრო ჰეტეროგენური ჯგუფია
და ინდივიდების უმეტესობას აქვს გენომები, სადაც ოთხი ან ხუთი სხვადასხვა წარმოშობის მნიშვნელოვანი
წილია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები
West African
Europeans
0.3 Native Americans
Puerto Ricans
0.2
PC: 3
0.1
-0.1
0.3
0.2 10
x10-3
0.1 5
PC: 2
0 0 PC:1
-0.1 -5
სურ. 9-3 წინაპრების წვლილი პუერტო-რიკოს შერეულ პოპულაციაში. 192 პუერტო-რიკოელებისა
და დასავლეთ აფრიკელთა, ევროპელთა და ამერიკის მკვიდრთა საკონტროლო გენომების მსგავსების
სამგანზომილებიანი გამოსახულება სტატისტიკური გაზომვის მეთოდის (პრინციპული კომპონენტების
(PC) ანალიზი) გამოყენებით. სამ ღერძზე გამოსახული პრინციპული კომპონენტები მიესადაგება იმ AIM-
ებს, რომელთა მეშვეობითაც ხდება პოპულაციების წარმოშობის ამოცნობა. დასავლეთ-აფრიკული, ევროპული
და მკვიდრი ამერიკელების გენომები თავმოყრილია სამ განსხვავებულ ადგილას PC ანალიზის მეშვეობით.
ანალიზი უჩვენებს, რომ პუერტო-რიკოელთა გენომები ჰეტეროგენურია, სადაც ზოგიერთი ინდივიდის
გენომი ძირითადად ევროპული წარმომავლობისაა, სხვები კი ძირითადად დასავლეთ-აფრიკული
წარმომავლობის; ჩანს, რომ ამერიკის მკვიდრთა წვლილი ძალიან მწირია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები
გენეტიკა და წინაპრები შესაბამისად, სელექციის თვალსაზრისით ისინი ნეიტრალურია.

წინაპართა საინფორმაციო მარკერები პოპულაციური გენეტიკოსებისთვის და ანთროპოლოგებისთვის
სელექციურად ნეიტრალური გენეტიკური მარკერების
მიუხედავად იმისა, რომ დაახლოებით 20,000 ცილამაკოდირებელი საშუალებით შესაძლებელია ადამიანთა წამომავლობის და
გენი და მათი ლოკალიზაცია და თანამიმდევრობა ქრომოსომებზე ისტორიის შესწავლა. გენეტიკურ დრეიფს, გარემო პირობებით
თითქმის იდენტურია ყველა ადამიანში, ჩვენ უკვე ვნახეთ განპირობებულ სელექციას და გენების დინებას, მიგრაციასა
მე-4 თავში, რომ ადამიანებს ათობით მილიონი განსხვავებული და შერეულ ქორწინებასთან ერთად, განსხვავებული გავლენა
ალელი გააჩნიათ, რომლებიც განსხვავდებიან ერთმანეთისგან აქვთ გენომში არსებულ ლოკუსებზე: მათ შეუძლიათ გაათანაბ-
ცვლილებებით როგორც ერთეულ ნუკლეოტიდურ წყვილში რონ ან მნიშვნელოვნად შეცვალონ ალელთა სიხშირე მრავალ
(SNPs), ისე ასობით კილობასი სიდიდის გენომური ვარიანტებით სხვადასხვა ქვეპოპულაციაში ისევე, როგორც შეუძლიათ
(CNVs ან ინდელებით). მრავალი ასეთი ალელი, რომელიც განაპირობონ გარკვეული ალელების არსებობა მხოლოდ
ნანახია ერთ პოპულაციაში, იგივე სიხშირით გვხვდება მთელი გარკვეულ პოპულაციებში.
მსოფლიოს მოსახლეობაშიც. ალელებს, რომელთა სიხშირე მნიშვნელოვნად განსხვავდება
თუმცა მოსახლეობის მკვეთრი გამრავლების პერიოდის სხვადასხვა წარმომავლობის პოპულაციებში, წინაპართა
შედეგად, დღეისათვის ადამიანის სახეობა შედგება დაახლოებით საინფორმაციო მარკერები (ancestry informative markers,
7 მილიარდი წევრისაგან, რომლებიც გაცილებით პატარა AIMs) ეწოდებათ. აღმოჩენილია გარკვეული AIM-ები, რომელთა
ქვეპოპულაციებიდან წარმოიქმნენ და ბოლო დრომდე სიხშირე განსხვავდება გეოგრაფიულად განსხვავებული
ცალკეული ქვეპოპულაციების ან ეთნიკური ჯგუფების სახით წარმოშობის მქონე სხვადასხვა პოპულაციაში (მაგ., ევროპელები,
არსებობენ, განსხვავებული გეოგრაფიული წარმომავლობით აფრიკელები, შორეული აღმოსავლეთის აზიელები, ახლო
და პოპულაციური ისტორიით, რამაც ხელი შეუშალა შეუღლებას აღმოსავლეთის მკვიდრნი, ამერიკის მკვიდრნი და წყნარი
სხვადასხვა ქვეჯგუფებს შორის. სხვადასხვა ალელები ოკეანის კუნძულების ბინადრები). შესაბამისად, ამგვარი
შემთხვევითი მუტაციის შედეგად წარმოიქმნენ ადამიანებში, მარკერები სასარგებლოა ადამიანთა მიგრაციების დინების
რომლებიც პატარა იზოლირებულ დასახლებებში ცხო- დიაგრამების შესადგენად, შიდაპოპულაციური ან სხვადასხვა
ვრობდნენ; ასეთი მუტაციების უმეტესობას, სავარაუდოდ, პოპულაციას შორის შეუღლების ისტორიული დოკუმენ-
არ ჰქონდა რაიმე სელექციური უპირატესობა ან ნაკლი და, ტაციისთვის და პოპულაციურ ქვეჯგუფებში გენეტიკური
წინაპრები და ჯანმრთელობა
9-3 ნაჩვენებია რამდენიმე ასეული პუერტო-რიკოელის
შედეგები, რომელთა ინდივიდუალური გენომები სხვადასხვა
სამედიცინო პრაქტიკაში გენეტიკური წარმომავლობის პროპორციით აფრიკული და ევროპული წარმომავლობისგან
მნიშვნელობა ასახავს, თუ როგორი გავლენა აქვს სხვადასხვა შედგება, ხოლო ამერიკის მკვიდრთა შთამომავლობა
პოპულაციაში არსებულ, გასხვავებული სიხშირის მქონე ალელურ ძალიან მწირია. ამჟამად ათეულობით კომპანია მომ-
ვარიანტებს სხვადასხვა კლინიკურად მნიშვნელოვან ფუნქციაზე.
მიუხედავად იმისა, რომ ეს სფერო ჯერ კიდევ კვლევის საწყის ხმარებლებს თავიანთი წარმომავლობის ტესტირებას
სტადიებზეა, უკვე ნათელია, რომ გენეტიკური წარმომავლობის სთავაზობს. მიუხედავად იმისა, რომ ამ ინფორმაციის
შეფასებამ შესაძლოა სასარგებლო ინფორმაცია მოგვცეს ანალიზი განსხვავებულია სამეცნიერო, სამედიცინო და
დაავადების პროგნოზის თვალსაზრისით, იმ მეთოდებთან ანთროპოლოგიური თვალსაზრისით, მრავალი ადამიანის-
შედარებით, რომლებიც მხოლოდ თვითნებურად შექმნილ თვის, რომელთაც აინტერესებთ საკუთარი ოჯახის ისტორია
რასობრივ და ეთნიკურ იდენტობას ეფუძნება.
მაგალითად, AIM-ის პანელების შესწავლის დროს, და დიასპორის წარმომავლობა, შთამომავლობის ტესტირების
აფროამერიკული თვითიდენტიფიკაციის მქონე ინდივიდების შესაძლებლობა ძალიან მიმზიდველი შემოთავაზებაა.
გენომები შეიცავს დნმ-ს, სადაც აფრიკული წარმოშობის დნმ-ის
წილი 10-დან 95%-მდე მერყეობს. როდესაც წარმომავლობა
გავლენას ახდენს გენეტიკურად განსაზღვრულ ნიშან-თვისებებზე, პოპულაციური გენეტიკა და რასები
კონკრეტული SNP-(ებ)ის გავლენა გენის ფუნქციაზე დამოკიდებული
იქნება ამ ალელ(ებ)ის აფრიკულ თუ ევროპულ წარმოშობაზე; პოპულაციური გენეტიკა რაოდენობრივ მეთოდებს იყენებს
ამ დროს მნიშვნელოვანია გენეტიკური წარმომავლობის იმის ასახსნელად, თუ რატომ და როგორ აღმოცენდა
იდენტიფიკაცია, რაც აფროამერიკელად თვითიდენტიფიკაციისგან განსხვავებები გენეტიკური დაავადებების სიხშირეში და
განსხვავდება. ამ დაავადებების გამომწვევი ალელები სხვადასხვა
იმისათვის, რომ უკეთ გავიგოთ ეს ცნება, განვიხილოთ ინდივიდში და ეთნიკურ ჯგუფში. თუმცა პოპულაციური
შემდეგი მაგალითი. დაავადების სიმძიმის შესაფასებლად,
ასთმით დავადებული აფროამერიკული წარმოშობის ინდივიდებში გენეტიკა “რასის” კონცეფციის შესახებ ბიოლოგიურ
შესწავლილი იყო ფილტვის ფუნქციის დარღვევა. აღმოჩნდა, საფუძველს არ ფლობს.
რომ ფილტვის ფუნქციის მოშლის პროგნოზული დონე უფრო ერთი მხრივ, რასობრივი სხვაობები “რეალურია” და
ზუსტი იყო, როდესაც გათვალისწინებული იყო პაციენტების ფართოდ (ან ბოროტად) გამოიყენება; ეს სოციალურ
გენეტიკური წარმომავლობა და არა მხოლოდ მათი რასობრივი ასპექტებია, რასაც შეიძლება მნიშვნელოვანი გავლენა
თვითიდენტიფიკაცია. როდესაც გამოკითხვის დროს გამოტოვებული
იყო პაციენტის წარმომავლობა, შემთხვევათა 5%-ში დაავადების ჰქონდეს იმ ადამიანების ჯანმრთელობაზე, რომლებიც
კლასიფიკაცია (მაგ., არის თუ არა ფილტვის ფუნქცია “ნორმის” ყოველდღიურ ცხოვრებაში რასობრივ კატეგორიზაციას
ფარგლებში) არასწორად მოხდა. განიცდიან. ექიმებმა ყურადღება უნდა მიაქციონ პაციენ-
კლინიკური მართვის პოტენციალის გარდა, AIM-ების ტების სოციალურ გარემოს და რასობრივი კატეგორიზაციის
ტესტირება შესაძლოა სასარგებლო იყოს გარკვეული გენების ასპექტებს, რათა უკეთ ჩასწვდნენ პაციენტის საჭიროებებს
და მათი ვარიანტების იდენტიფიკაციისათვისაც, რომლებიც
იწვევენ გარკვეულ გენეტიკურ დაავადებებს და სხვა კომპლექსურ (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
ნიშან-თვისებებს, რომელთა სიხშირე მნიშვნელოვნად განსხვავდება თუმცა, მეცნიერული თვალსაზრისით, რასა არარეალური
სხვადასხვა ეთნიკურ ან გეოგრაფიულ ჯგუფებში. ამგვარი ცნებაა. რასობრივი კატეგორიზაცია ეყრდნობა არასრულყო-
მიდგომის წარმატებული მაგალითები აღწერილია მე-10 ფილად განსაზღვრულ კრიტერიუმებს. ეს კრიტერიუმები
თავში. ინდივიდებს მათი ფიზიკური მონაცემების (მაგ., კანის ფერი,
თმის ტექსტურა და სახის ნაკვთები) და სოციალური
მახასიათებლების მიხედვით ჰყოფს, რომლებიც გამო-
მრავალფეროვნების შესასწავლად. გენომის მასშტაბით მდინარეობს გარკვეულ საზოგადოებაში მცხოვრებთა
ასობით ათასი AIM-ის შესწავლის შედეგად შესაძლებელი გეოგრაფიული, ისტორიული, კულტურული, რელიგიური
გახდა გენომური კავშირების გამოვლენა მრავალ სხვადასხვა და ენობრივი წარმომავლობიდან. მიუხედავად იმისა,
პოპულაციაში, მათ შორის, ევროპაში, აფრიკაში, აზიაში და რომ გარკვეული განმასხვავებელი ნიშან-თვისებები
ამერიკაში მცხოვრებ ებრაელების საზოგადოებებში; სამხრეთ სხვადასხვა წარმომავლობის ინდივიდებში განსხვავებული
ამერიკის, ჩრდილოეთ ამერიკის და ციმბირის მკვიდრ ალელების არსებობას ეყრდნობა,ზოგიერთ ნიშან-თვისებას
პოპულაციებში; ინდოეთის მრავალ კასტაში და მომთაბარე არანაირი ან ძალიან სუსტი გენეტიკური საფუძველი აქვს.
ჯგუფებში. სურათზე 9-2 მოცემულია ამგვარი ანალიზი, რის წარსულში რასობრივი დაყოფა ფართოდ გამოიყენებოდა
შედეგადაც ჩანს, რომ ლათინოამერიკელები გენეტიკურად მედიცინაში ინდივიდუალური გენეტიკური შემადგენლობის
ძალიან ჰეტეროგენურ ჯგუფს წარმოადგენს, რომლის შესწავლის მიზნით. ექიმისთვის მნიშვნელოვანია წარ-
წინაპრები წარმოშობით მსოფლიოს სხვადასხვა კუთხიდან მოდგენა ჰქონდეს სხვადასხვა პოპუალაციებში გარკვეული
არიან. მიუხედავად იმისა, რომ არსებობს ალელთა განსხვა- ალელების გავრცელების სიხშირის შესახებ, რათა
ვავებული სიხშირის მქონე მილიონობით ვარიანტი, რომე- გაითვალისწინოს ამ პოპულაციისათვის დამახასიათებელი
ლთა საშუალებით შესაძლებელია სხვადასხვა პოპულაციების დაავადებები პაციენტებთან მიმართებაში. თუმცა, იმედია,
ერთმანეთისგან გარჩევა, რამდენიმე ასეული ან ათასი SNPs პერსონალიზებული გენეტიკური მედიცინის განვითარე-
გენოტიპირება საკმარისია იმისათვის, რომ გავიგოთ, ბასთან ერთად უფრო მეტი დაავადებების გამომწვევი
თუ როგორია სხვადასხვა გეოგრაფიული წარმოშობის ვარიანტის შეფასება მოხდება უკვე პირდაპირ, და არა
წინაპრების წვლილი ამა თუ იმ ადამიანის გენოტიპში და, ეთნიკურობის ან “რასობრივი” წარმომავლობის მიხედვით,
შესაბამისად, შეგვიძლია დავადგინოთ ამ ინდივიდის წინაპ- არამედ დაზუსტებული გენოტიპის სუროგაციით.
რების გეოგრაფიული წარმომავლობა. მაგალითად, სურათზე
ძირითადი ლიტერატურა
Reich D, Patterson N, Campbell D, et al: Reconstructing Native American
Li CC: First course in population genetics, Pacific Grove, CA, 1975, Boxwood population history, Nature 488:370–374, 2012.
Press. Reich D, Thangaraj K, Patterson N, et al: Reconstructing Indian population
Nielsen R, Slatkin M: An introduction to population genetics, history, Nature 461:489–494, 2009.
Sunderland, MA, 2013, Sinauer Associates, Inc. Royal CD, Novembre J, Fullerton SM, et al: Inferring genetic ancestry: oppor-
tunities, challenges and implications, Am J Hum Genet 86:661–673, 2010.
სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ: Sankararaman S, Mallick S, Dannemann M, et al: The genomic landscape
Behar DM, Yunusbayev B, Metspalu M, et al: The genome-wide structure of of Neanderthal ancestry in present-day humans, Nature 507:354–357,
the Jewish people, Nature 466:238–242, 2010. 2014.
Corona E, Chen R, Sikora M, et al: Analysis of the genetic basis of disease Problems
in the context of worldwide human relationships and migration, PLoS Genet
9:e1003447, 2013.
Kumar R, Seibold MA, Aldrich MC, et al: Genetic ancestry in lung-function
predictions, N Engl J Med 363:321–330, 2010.
1. დნმ-ის მოკლე ტანდემური განმეორების პოლიმორფიზმი 6. თქვენთან კონსულატაციაზე მოვიდა წყვილი, ები და ენდრიუ,
შედგება ხუთი განსხვავებული ალელისგან, სადაც თითოეულის რომელმაც გითხრათ, რომ ების დას, ანას, აქვს ჰარლერის
სიხშირე არის 0.20. ინდივიდების რა რაოდენობა იქნება სინდრომი (მუკოპოლისაქარიდოზი) და მათ აწუხებთ ის აზრი,
ჰეტეროზიგოტური ამ ლოკუსში? რა მოხდებოდა, თუ ამ რომ შესაძლოა თავადაც ეყოლოთ შვილი, რომელსაც იგივე
ხუთი ალელის სიხშირე იქნებოდა 0.40, 0.30, 0.15, 0.10 დარღვევა ექნება. ჰარლერის სინდრომი აუტოსომურ-რეცესიული
და 0.05? მდგომარეობაა და მისი პოპულაციური სიხშირე თქვენს
2. თუ პოპულაციაში ალელთა სიხშირე Rh-უარყოფითობაზე დასახლებაში დაახლოებით 90 000-დან ერთის ტოლია.
0,26-ის ტოლია, დედების რა ნაწილი იქნება სენსიბილიზებული
პირველი ორსულობის შემდეგ (დაუშვით, რომ პოპულაცია ა. თუ ები და ენდრიუ სისხლით ნათესავები არ არიან, როგორია
იმყოფება ჰარდი-ვაინბერგის წონასწორობაში)? თუ არ რისკი, რომ მათ პირველ შვილს ჰარლერის სინდრომი ექნება?
გატარდება პროფილაქტიკური ღონისძიება, მეორე ორსულობის
შემთხვევათა რა ნაწილი იქნება Rh შეუთავსებლობით ბ. როგორია რისკი, თუ ისინი პირველი რიგის ბიძაშვილები არიან?
განპირობებული ახალშობილთა ჰემოლიზური დაავადების
განვითარების რისკის ქვეშ? გ. რამდენად განსხვავებული იქნებოდა ამ კითხვებზე თქვენი
3. წონასწორულ მდგომარეობაში მყოფ პოპულაციაში სამი პასუხები, სიტუაცია ჰარლერის სინდრომის ნაცვლად კისტურ
გენოტიპი გვხვდება შემდეგი თანაფარდობით: A/A, 0.81; ფიბროზს რომ ეხებოდეს?
A/a, 0.18; a/a, 0.01.
ა. როგორია A-ს და a-ს სიხშირე? 7. ზოგიერთ პოპულაციაში, სამი მძიმე ნერვ-კუნთოვანი დაავადებიდან
ბ. როგორი იქნება მათი სიხშირეები მომდევნო თაობაში? _ აუტოსომურ-დომინანტური ფაციო-სკაპულო-ჰუმერული
გ. ამ პოპულაციაში წყვილების საერთო რაოდენობიდან როგორი კუნთოვანი დისტროფია, აუტოსომურ-რეცესიული ფრიდრიხის
იქნება A/a X A/a შეუღლების წილი? ატაქსია და X-შეჭიდული დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია
4. იტალიის მოსახლეობაში β-თალასემიის მატარებლების _ თითოეულის პოპულაციური სიხშირე დაახლოებით 25 000-დან
გამოსავლენად ჩატარებული სკრინინგის შედეგად ერთის ტოლია.
აღმოჩნდა, რომ დაავადების სიხშირე დაახლოებით 4%-ის
ტოლია. გამოთვალეთ: ა. რას უდრის თითოეული მათგანის შემთხვევაში გენების სიხშირე
ა. β-თალასემიის ალელის სიხშირე (დაუშვით, რომ ამ და ჰეტეროზიგოტების სიხშირე?
პოპულაციაში გავრცელებულია β-თალასემიის მხოლოდ
ერთი მუტაცია); ბ. დავუშვათ, თითოეული ამ დაავადების მკურნალობა შესაძლებელია
ბ. ამ პოპულაციაში ისეთი შეუღლებების წილი, რომლის ისე, რომ გადარჩევა მათ მიმართ არსებითად მცირდება და
შედეგად შეიძლება დაიბადოს დაავადებული ბავშვი; დაავადებულ ინდივიდებს შვილების გაჩენა შეუძლიათ. რა
გ. ამ პოპულაციაში დაავადებული ნაყოფების ან გავლენა ექნებოდა ამ ფაქტს თითოეულ შემთხვევაში გენების
ახალშობილების სიხშირე; სიხშირეებზე? რატომ?
დ. β-თალასემიის სიხშირე ბავშვებში, რომელთა ორივე
მშობელი ჰეტეროზიგოტია. 8. როგორც ამ თავში განვიხილეთ, აუტოსომურ-რეცესიული
მდგომარეობის, პირველი ტიპის თიროზინემიის, დადგენილი
5. ქვემოთ ჩამოთვლილი პოპულაციებიდან რომელია ჰარდი- სიხშირე კვებეკის პროვინციის ერთი პოპულაციის ყოველ 685
ვაინბერგის წონასწორობაში? ინდივიდში ერთის ტოლია, ხოლო სხვაგან _ 100 000 ინდივიდში
დაახლოებით ერთის ტოლი. როგორია თიროზინემიის მუტანტური
ა. A/A, 0.70; A/a, 0.21; a/a, 0.09. ალელის სიხშირე ამ ორ ჯგუფში? შემოგვთავაზეთ ორი შესაძლო
ახსნა, რატომ განსხვავდება ალელის სიხშირეები კვებეკის
ბ. MNსისხლის ჯგუფები:(i)M, 0.33; MN, 0.34; N, 0.33. (ii) 100% პროვინციასა და სხვა პოპულაციაში.
MN.
g. A/A, 0.32; A/a, 0.64; a/a, 0.04.
d. A/A, 0.64; A/a, 0.32; a/a, 0.04.
როგორ ახსნით შემთხვევათა სიხშირეებს ისეთ პოპულაციებში,

რომლებიც წონასწორულ მდგომარეობაში არ არიან?
თავ ი 1 0
ადამიანის დაავადების გენეტიკური
საფუძვლების იდენტიფიკაცია
წინამდებარე თავში განვიხილავთ, თუ როგორ სწავლობენ ალელის ან ალელთა ნაკრების სიხშირის ზრდის ან კლების
გენეტიკოსები ოჯახებსა და პოპულაციებს, რათა განსა- დასადგენად, ამავე პოპულაციის საკონტროლო ჯგუფის
ზღვრონ გენეტიკის როლი დაავადების განვითარებაში. ჯანმრთელ ინდივიდებთან შედარებით. ეს მეთოდი
როგორ მემკვიდრეობს დაავადება, მენდელისეული კანონ- განსაკუთრებით ხელსაყრელია კომპლექსური დაავადებების
ზომიერების მიხედვით, როგორც წარმოდგენილია მე-7 თავში, შესასწავლად, რომლებიც არ ავლენენ მენდელისეული
თუ, უბრალოდ, ხშირად ვლინდება დაავადებულთა ნათე- მემკვიდრეობის მექანიზმს.
სავებში, როგორც მე-8 თავში განხილული ეს განსხვავებული • მესამე მეთოდი მოიცავს უშუალოდ დაავადებული ინდივიდების,
გენეტიკური და გენომიკური ვარიანტებია, რასაც პოპულაციაში მათი მშობლების და/ან ოჯახისა და პოპულაციის სხვა
დაავადებული ინდივიდები ან მათი ოჯახის წევრები ატარებენ წარმომადგენლების გენომის სექვენირებას. ეს მეთოდი
და დაავადების გამომწვევი უშუალო მიზეზია ან ისინი გავლენას განსაკუთრებით ხელსაყრელია იმ იშვიათი მენდელისეული
ახდენენ დაავადების წინასწარგანწყობაზე. გენომის კვლევამ დარღვევებისათვის, სადაც შეუძლებელია შეჭიდულობის
გენეტიკოსები ადამიანის ყველა ცნობილი გენის სრული ანალიზი, რადგან არ არის ასეთი ოჯახების საკმარისი
კატალოგით უზრუნველყო, სადაც მათი ლოკალიზაცია და რაოდენობა ან დაავადება გენეტიკურად ლეტალურია და
სტრუქტურაა მითითებული, ასევე შედგენილია სხვადასხვა ამიტომ ყოველთვის გამოწვეულია ახალი მუტაციებით
პოპულაციის ინდივიდებში გამოვლენილი დნმ-ის თანამიმდე- და არასდროს არ არის მემკვიდრული. ასეთ შემთხვევებში
ვრობათა ათეულობით მილიონი ვარიანტის შემცველი დაავადებული ინდივიდის გენომის (ან მხოლოდ ყოველი
მუდმივად მზარდი სია. როგორც წინა თავებიდან შევიტყვეთ, გენის მაკოდირებელი ეგზონის ანუ ეგზომის)სექვენირება
ამ ვარიანტთაგან ზოგიერთი ფართოდაა გავრცელებული, და შედეგად დნმ-ის მილიარდობით (ეგზომის შემთხვევაში,
სხვები შედარებით იშვიათია, ზოგიერთის სიხშირე კი სხვა- ათეულობით მილიონი) ფუძის გაცხრილვა წარმატებით
დასხვა ეთნიკურ ჯგუფში ცვალებადობს. ზოგიერთი ვარიანტი გამოიყენეს დაავადებებზე პასუხისმგებელი გენების
კარგად გამოხატულ ფუნქციურ თანამიმდევრობებს შეიცავს, აღმოსაჩენად. ტექნოლოგიური პროგრესიდან გამომდინარე,
ზოგი კი ნეიტრალურია. მათი უმეტესობის მნიშვნელობა ამ ახალ მეთოდს ის უპირატესობა აქვს, რომ მილიონჯერ
ადამიანის ჯანმრთელობისა და დაავადების განვითარებისათვის ამცირებს დნმ-ის სექვენირების ღირებულებას, ადამიანის
ჯერ კიდევ არ არის ცნობილი. გენომის პროექტის ფარგლებში გენომის შესწავლის ფასთან
მე-4 თავში გავეცანით მუტაციის ეფექტს, რომელიც ეხებოდა შედარებით.
ერთი ან რამდენიმე გენის ან გენური ლოკუსის ცვლილებას შეჭიდულობის, ასოციაციური ანალიზისა და სექვენირების
და იწვევდა ალელების ვარიანტების და პოლიმორფიზმების გამოყენებამ დაავადების გამომწვევი გენების კარტირებისა
წარმოშობას; ხოლო მე-7 და მე-8 თავებში შევისწავლეთ და იდენტიფიკაციისათვის უდიდესი გავლენა იქონია ჩვენს
გენეტიკური ფაქტორების როლი სხვადასხვა მენდელისეული წარმოდგენაზე მრავალი დაავადების პათოგენეზთან და
თუ კომპლექსური დარღვევების პათოგენეზში. ამ თავში პათოფიზიოლოგიასთან მიმართებაში. ამავდროულად,
გავეცნობით, თუ როგორ აღმოაჩენენ გენეტიკოსები იმ გენებსა დაავადებების განვითარებაში გენეტიკის როლის ცოდნა
და მათ ვარიანტებს, რომლებიც ადამიანებში დაავადების დაგვეხმარება მათი პრევენციის, მართვისა და მკურნალობის
განვითარების საფუძველს წარმოადგენენ ან ხელს უწყობენ ახალი მეთოდების შემუშავებაში..
მათ, ამისათვის კი სამ სხვადასხვა მეთოდს იყენებენ.
• პირველი მეთოდი, შეჭიდულობის ანალიზი, ოჯახურ
კვლევებს ეფუძნება. შეჭიდულობის ანალიზს გენეალოგიურ შეჭიდულობის ანალიზისა და
კვლევასთან შედარებით აშკარა უპირატესობა აქვს, რადგან
იკვლევს დაავადების მემკვიდრეობას ოჯახის წევრებს ასოციაციურობის გენეტიკური
შორის და განსაზღვრავს გენომის სპეციფიკური რეგიონის საფუძვლები
ან სპეციფიკური ვარიანტისა თუ ვარიანტების სტაბილურ
და განმეორებად შეჭიდულობას ყოველთვის, როდესაც ადამიანის ბიოლოგიის ფუნდამენტური დებულების თანახმად,
დაავადება ოჯახის რომელიმე წევრს გადაეცემა. ყოველი თაობა 23 ქრომოსომის შემცველი, ჰაპლოიდური
• მეორე მეთოდი, ასოციაციური ანალიზი, პოპულაციის გამეტების შერწყმის გზით წარმოიქმნება, გამეტები კი, თავის
კვლევაზეა დაფუძნებული. ასოციაციური ანალიზი უშუალოდ მხრივ, ჰომოლოგიური ქრომოსომების დამოუკიდებელი
არ არის დამოკიდებული გენეალოგიურ კვლევაზე. ამის განაწილებითა და რეკომბინაციის შედეგად ფორმირდება
ნაცვლად, პოპულაციის მთლიან ისტორიას იყენებს (იხ. მე-2 თავი). იმისათვის, რომ ბოლომდე ჩავწვდეთ
პოპულაციის წევრ დაავადებულ ინდივიდებში კონკრეტული კონცეფციათა არსს, რომლებიც საფუძვლად უდევს გენეტიკური
177
შეჭიდულობის ანალიზის და ასოციაციათა ტესტირების იგულისხმება ისინი, რომლებსაც ატარებს პოპულაციის

მეთოდებს, მოკლედ განვიხილოთ ქრომოსომებისა და გენების დაახლოებით ორი ან მეტი პროცენტი), ქმნის პოლიმორფიზმს
ქცევა მეიოზის დროს, რადგანაც სწორედ ისინი გადაეცემა და ოჯახში შეჭიდულობის ანალიზი (როგორც ამავე თავში
ერთი თაობიდან მომდევნო თაობას. ამ ინფორმაციის ნაწილი მოგვიანებით განვიხილავთ) მოითხოვს თვალი მივადევნოთ
იმეორებს მე-2 თავში მოცემულ გამეტოგენეზის კლასიკურ სპეციფიკური ალელების მემკვიდრეობით გადაცემას ოჯახის
მასალას, თუმცა ადამიანის გენომის პროექტის და ცვალებადობის მომდევნო თაობებში. ალელური ვარიანტები ჰომოლოგიურ
შესწავლის საქმეში მისი დანერგვის შედეგად ხელმისაწვდომი ქრომოსომებზე გენეტიკოსებს საშუალებას აძლევს, თვალი
გახდა ახალი ინფორმაცია აღნიშნულ საკითხთან დაკავშირებით. მიადევნონ კონკრეტული ბავშვის მიერ მემკვიდრეობით
მიღებული ქრომოსომის თითოეულ სეგმენტს, რათა გან-
საზღვრონ, თუ სად მოხდა რეკომბინაცია ჰომო-ლოგიურ
დამოუკიდებელი განაწილება და ქრომოსომებზე.შესაძლებელია ათეულობით მილიონი
ჰომოლოგიური რეკომბინაცია მეიოზის გენეტიკური მარკერის ამ მიზნით განხილვა. დღეისათვის
დროს ადამიანის გენეტიკაში გაცვეთილი ჭეშმარიტებაა იმის თქმა,
რომ ამ თავში განხილული სხვადასხვა მეთოდის გამოყენებით
პირველი მეიოზის მიმდინარეობისას ჰომოლოგიური ქრომო- ყოველთვის ზუსტად შესაძლებელია იმის დადგენა, თუ
სომები წყვილდება და მეიოზური თითისტარის გასწვრივ პაციენტის გენომში მოცემული ალელი თუ გენომის ფრაგმენტი
განლაგდება. მამისეული და დედისეული ჰომოლოგები რომელი მშობლისგან არის მემკვიდრეობით მიღებული.
კროსინგოვერის გზით ერთმანეთს უცვლიან ჰომოლოგიურ დაავადების გენეტიკური საფუძვლის ზუსტად განსაზღვრა
სეგმენტებს და იქმნება ახალი ქრომოსომები, რომლებშიც გენეტიკური ანალიზის მნიშვნელოვანი თვისებაა, რაც
ბებია-ბაბუის ქრომოსომების ჩართული ფრაგმენტები ადამიანის გენომის პროექტის ერთ-ერთი წარმატებული
“სხვადასხვა ფერის დალიანდაგებულ საბანს ” (“patchwork”) შედეგია.
მოგვაგონებს (იხ.სურ. 2-15).
მე-10-1 სურათზე წარმოდგენილია რეკომბინანტული
ქრომოსომების ნიმუშები, რომლებიც ოჯახის I თაობის სხვადასხვა ქრომოსომის ლოკუსებში
შთამომავლებს (II თაობა) ეკუთვნით;აქვე გამოსახულია ალელები ერთმანეთისაგან დამოუკიდებლად
მესამე თაობის ინდივიდი, მემკვიდრობით მიღებული დედისეული ნაწილდებიან
ქრომოსომით, რომელიც, თავის მხრივ, ყველა (ოთხივე) ბებია-
ბაბუის ქრომოსომულ სეგმენტებს შეიცავდა. ასეთი დავუშვათ, რომ არსებობს ორი პოლიმორფული ლოკუსი 1
“ფრაგმენტებისგან ” შედგენილ ქრომოსომათა არსებობა და 2, რომლებიც სხვადასხვა ქრომოსომაშია მოთავსებული.
კიდევ ერთხელ უსვამს ხაზს ადამიანის გენეტიკურ ინდივი- პირველი ლოკუსი შეიცავს A და a ალელებს, მეორე ლოკუსი
დუალობას: ბავშვის მიერ მშობლისაგან მემკვიდრეობით კი – B და b ალელებს (სურ. 10-2). დავუშვათ, ინდივიდის
მიღებული არც ერთი ქრომოსომა არასოდეს არ იქნება გენოტიპი ამ ლოკუსებში არის Aa და Bb, რაც ნიშნავს, რომ
რომელიმე მშობლის შესაბამისი ქრომოსომის ზუსტი ასლი. იგი ჰეტროზიგოტურია ორივე ლოკუსის მიხედვით და, რომ
მიუხედავად იმისა, რომ ნებისმიერი ორი ქრომოსომის A დაB ალელები მიღებული აქვს მამისაგან, a და b კი –
მიკროსკოპული სურათი ძირითადად იდენტურია, ისინი დედისაგან. მეტაფაზურ ფირფიტაზე ჰომოლოგიურ ქრომო-
არსებითად დნმ-ის თანამიმდევრობის დონეზე განსხვავდება. სომათა ერთმანეთის პირისპირ განლაგება I მეიოზში
როგორც მე-4 თავშია განხილული, წყვილი ჰომოლოგიური შემთ-ხვევით ხასიათს ატარებს. რეკომბინაციისა და ქრომო-
ქრომოსომის ერთი და იგივე უბანზე (ლოკუსზე) ეს განსხვავებები სომათა სეგრეგაციის დასრულების შემდეგ თითოეულ გამეტაში
ალელებია. ალელები, რომლებიც გავრცელებულია (ძირითადად ალელების ოთხი შესაძლო კომბინაცია მიიღება: AB, ab,
Ab და aB. თითოეული კომბინაციის მიღების ალბათობა
I
თანაბარია და ეს ფენომენი ცნობილია დამოუკიდებელი
განაწილების სახელწოდებით. ვინაიდან AB გამეტები
მხოლოდ მამისეული წარმოშობის ალელებს შეიცავს, ab
გამეტები კი მხოლოდ დედისეულს, მათ მშობლისეულ
გამეტებს უწოდებენ. ამის საპირისპიროდ, Ab ან aB გამეტები,
II რომლებიც ერთ მამისეულ და ერთ დედისეულ ალელს
შეიცავს, არამშობლისეულია. ამრიგად, საშუალოდ გამეტების
ნახევარი (50%) იქნება მშობლისეული (AB ან ab),ხოლო
50% - არამშობლისეული Ab ან aB).
III
ალელები ერთი და იგივე ქრომოსომის
ლოკუსებში დამოუკიდებლად ნაწილდებიან,
თუ მათ შორის, სულ მცირე, ერთი
სურ. 10-1 რეკომბინაციის გავლენა ქრომოსომის სხვადასხვა
ნაწილის წარმომავლობაზე. მეიოზში განხორციელებული კროსინგოვერის
კროსინგოვერი ყოველთვის ხდება
გამო, ვაჟის (III თაობა) მიერ დედისაგან მემკვიდრეობით მიღებული
ქრომოსომული ასლი მოზაიკური სტრუქტურაა, რომელიც აერთიანებს დავუშვათ, რომ ინდივიდი ჰეტეროზიგოტურია ორი,
ამ ქრომოსომის ოთხივე ბებია-ბაბუასეული ასლების სეგმენტებს. ლოკუსი 1 და 2 - ის, მიხედვით, რომლებიც შეიცავს მამისეული
თავი 10 — ადამიანის დაავადების გენეტიკური საფუძვლების იდენტიფიკაცია 179
ლოკუსი 1 A a A a A A a a A a A a
B b ლოკუსი 2
2 NR
2R
NR:R=1:1
B b B B b b B B b b
B b b B
მეიოზი: ჰომოლოგიური
ქრომოსომები შემთხვევითად
A a A A a a A a A a
არიან განლაგებული ორიდან A a ან A a
ერთ ორიენტაციაში 2 AB NR
2 ab NR
0 Ab R
0 aB R
B b B B b b B b B b
A a A a
A a A A a a A a A a
0 AB NR
B b b B 0 ab NR
2 Ab R
მშობლისეული კომბინაციები არამშობლისეული კომბინაციები 2 aB R
(AB and ab) (Ab and aB)
B b B B b b b B b B 8 NR
8R
NR:R=1:1
A a A A a a A a A a
1 AB NR
სურ. 10-2 ალელების დამოუკიდებელი განაწილება პირველ 1 ab NR

დამეორელოკუსებში, როდესაც ისინი სხვადასხვა ქრომოსომაში 1 Ab R
მდებარეობენ. დავუშვათ, A და B ალელები შთამომავალს მიღებული
1 aB R
აქვს ერთი მშობლისაგან, ხოლო a და b ალელები – მეორე მშობლისაგან.
I მეიოზში, მეტაფაზურ ფირფიტაში, ორი ქრომოსომა შესაძლებელია
B b B B b b b B B b
განლაგდეს ორი თანაბარი ვარიანტიდან ერთ-ერთის მიხედვით და
შედეგად ამ ორ ქრომოსომაზე განლაგებული ალელები დამოუკიდებლად
განაწილდებიან. A a A A a a A a A a
1 AB NR
წარმოშობის A დაB და დედისეულ a და b ალელებს და ეს 1 ab NR
ლოკუსები ერთსა და იმავე ქრომოსომაზეა (სურ. 10-3). 1 Ab R
გენებს, რომლებიც ერთსა და იმავე ქრომოსომაზეა მოთა-
1 aB R
ვსებული, სინტენიური (სიტყვასიტყვით ნიშნავს“ერთსა და
იმავე ძაფზე”) ეწოდება, იმისგან დამოუკიდებლად, თუ B b B B b b B b b B
ერთმანეთთან რამდენად ახლოს ან შორს მდებარეობენ ისინი
ამ ქრომოსომაზე.
სურ. 10-3 კროსინგოვერი ჰომოლოგიურ ქრომოსომებს შორის
როგორ იქცევიან ეს ალელები მეიოზის დროს? ჩვენ ვიცით, (გამოსახულია შავი ჰორიზონტული ხაზებით) მეიოზის პროცესში
რომ I მეიოზის განმავლობაში ჰომოლოგიურ ქრომოსომებს ნაჩვენებია ორი ჰომოლოგიური ქრომოსომის ქრომატიდებს შორის
შორის ხდება ერთიდან ოთხამდე კროსინგოვერი, მაშინ როცა (მარცხნივ). კროსინგოვერის შედეგად მიიღება დედისეული და მამისეული
თითოეული ჰომოლოგიური ქრომოსომა ორი ქრომატიდით ალელების ახალი კომბინაციები გამეტებში არსებულ რეკომბინანტულ
ქრომოსომებში, რომლებიც სურათზე გამოსახულია მარჯვნივ. თუ
არის წარმოდგენილი. თუ ლოკუსი 1 და 2 შორის ქრომატიდულ
პირველ და მეორე ლოკუსებს შორის ინტერვალში არ ხდება კროსინგოვერი,
სეგმენტში არ ხდება კროსინგოვერი (თუ კროსინგოვერი არ შთამომავლებში იქნება მხოლოდ მშობლისეული (არარეკომბინანტული)
ხდება არც ლოკუსში და არც ამ ლოკუსებს შორის ინტერვალის ალელების კომბინაციები – AB და ab. თუ ამ ლოკუსებს შორის ინტერვალში
მიღმა), გამეტებში ქრომოსომები იქნება AB და ab ალელების მოხდება ერთი-ორი კროსინგოვერი, მაშინ გამეტების ერთ ნახევარს
შემცველი, ანუ საწყისი მშობლისეული ქრომოსომების ექნება ალელების არარეკომბინანტული კომბინაცია, მეორე ნახევარს
კი – რეკომბინანტული კომბინაცია. ეს ყოველივე მართებულია იმ
ანალოგიური; ამრიგად, ამ შემთხვევაში მშობლისეული
შემთხვევაშიც, თუ ლოკუსებს შორის ორზე მეტი კროსინგოვერი მოხდება
ქრომოსომა არარეკომბინანტულია. თუ კროსინგოვერი (აქ არ არის გამოსახული). NR, არარეკომბინანტული; R, რეკომბინანტული.
ერთხელ მაინც ხდება ლოკუსებს შორის სეგმენტში, ქრომატიდები
შეიძლება იყოს არარეკომბინანტული ან Ab და aB, ანუ
მშობლისეული ქრომოსომებისაგან განსხვავებული; ასეთი რომ კროსინგოვერი მათ შორის ვერასოდეს მოხდება,
არამშობლისეული ქრომოსომა იქნება რეკომბინანტული რეკომბინაციის შესაძლებლობაც გამოირიცხება. არარეკომბი-
(ნაჩვენებია სურ. 10-3). ერთი, ორი ან მეტი რეკომბინაციის ნანტული გენოტიპები (მშობლისეული ქრომოსომები AB და
შემთხვევაში, რომელიც ორ ლოკუსს შორის ხდება ოთხი ab მე-10-4B სურათზე) ყოველთვის ერთად გადაეცემა
ქრომატიდის სტადიაზე, წარმოიქმნება ისეთი გამეტები, შთამომავლებს და რეკომბინანტული გენოტიპების Ab და
რომელთა 50% არარეკომბინანტულია (მშობლისეული) და aB სიხშირე 0-ის ტოლი იქნება. ამ ორ მდგომარეობას შორის
50% რეკომბინანტული (არამშობლისეული). ეს თანაფარდობა არსებობს ვარიანტი, როდესაც ეს ორი ლოკუსი ერთმანე-
ზუსტად ემთხვევა სხვადასხვა ქრომოსომის ლოკუსებში თისაგან ისეთი მანძილითაა დაცილებული, რომ მეიოზის
მოთავსებული ალელების დამოუკიდებლად განაწილების დროს ზოგჯერ (მაგრამ არა ყოველთვის) მათ შორის ერთი
თანაფარდობას. მაშასადამე, თუ ორი სინტენური ლოკუსი კროსინგოვერი მაინც ხდება (სურ. 10-4C). ასეთ შემთხვევაში
ერთსა და იმავე ქრომოსომაში საკმარისად დაცილებულია შთამომავლებში ვლინდება ალელების არარეკომბინანტული
ერთმანეთისაგან, მოსალოდნელია, რომ ყოველ მეიოზში მათ კომბინაციები, როცა არ ხდება კროსინგოვერი, ხოლო
შორის მოხდება ერთი კროსინგოვერი მაინც. აქედან გამომ- რეკომბინანტული, როცა კროსინგოვერს აქვს ადგილი, მაგრამ
დინარე, რეკომბინანტული და არარეკო-მბინანტული გენო- ორი ლოკუსის კომბინაციის შემცველი ქრომოსომების
ტიპების თანაფარდობა იქნება დაახლოებით 1:1, ანუ ისეთივე, სიხშირე 0-დან 50%-მდე ინტერვალში მერყეობს: გადამწყვეტი
როგორიც მოსალოდნელია ლოკუსების სხვადასხვა ქრომო- მომენტია ის რომ, რაც უფრო ახლოსაა ორი ლოკუსი
სომაში ლოკალიზაციის და მათი ერთმანეთისაგან დამოუკი- ერთმანეთთან, მით უფრო დაბალია რეკომბინაციის სიხშირე
დებლად განაწილების შემთხვევაში. და შთამომავლებში რეკომბინანტული გენოტიპები უფრო
იშვიათად შეიძლება ვნახოთ.
რეკომბინაციის სიხშირე და მანძილი რეკომბინაციის შემთხვევათა დადგენა
ქრომოსომულ რუკაზე ჰეტეროზიგოტურობას და ფაზის ცოდნას
რეკომბინაციის სიხშირე, როგორც მოითხოვს
ლოკუსებს შორის მანძილის საზომი
ლოკუსებს შორის რეკომბინაციის შემთხვევის დეტექ-
დავუშვათ, ორი ლოკუსი ერთსა და იმავე ქრომოსომაშია ციისათვის საჭიროა, რომ: (1) მშობელი იყოს ჰეტერო-
მოთავსებული, მაგრამ ერთმანეთისაგან დაშორებულია დიდი ზიგოტური (ინფორმატიული) ორივე ლოკუსის მიხედვით;
მანძილით, საშუალო მანძილით ან ძალიან ახლოსაა ერთმა- (2) ვიცოდეთ, ლოკუსი 1-ის რომელი ალელი და ლოკუსი
ნეთთან (სურ. 10-4A). პირველ შემთხვევაში, როდესაც 2-ის რომელი ალელია ერთსა და იმავე ქრომოსომაში.
ლოკუსები ძლიერ დაცილებულია ერთმანეთისაგან, პირველ ინდივიდში, რომელიც ჰეტეროზიგოტურია ორი სინტენიური
და მეორე ლოკუსებს შორის ქრომოსომის სეგმენტში, სულ ლოკუსის მიხედვით – ერთ ლოკუსში A და a ალელებით,
მცირე, ერთი კროსინგოვერი მაინც ხდება და შთამომავლების ხოლო მეორე ლოკუსში B და b ალელებით, ის, თუ ერთი და
გამეტებში ორივე ტიპის გენოტიპი არარეკომბინანტული AB იგივე ქრომოსომის ლოკუსი 1-ის რომელი ალელი ლოკუსი
და ab და რეკომბინანტული Ab და aB თითქმის ერთნაირი 2-ის რომელ ალელთან ერთად არის, განსაზღვრავს ფაზას
თანაფარდობით გვხვდება. მეორე მხრივ, თუ ლოკუსები (სურ. 10-5). ერთსა და იმავე ჰომოლოგში არსებული ალელები
იმდენად ახლოსაა ერთმანეთთან ერთსა და იმავე ქრომოსომაში, (A და B, ან a და b) ჩაითვლება დაწყვილებულად (ანუ “cis”
ლოკუსი 1 A a ლოკუსი 1 A a ლოკუსი 1 A a
A a A a A a A a A a
B b
B b b B
A B b b B B C
არარეკომბინანტული მხოლოდ არარეკომბინანტული არარეკომბინანტული
= რეკომბინანტული (AB + ab) only > რეკომბინანტულზე
(AB + ab) = (Ab + aB) (AB + ab) > (Ab + aB)
სურ. 10-4 ალელების განაწილება პირველ და მეორე ლოკუსებში, როდესაც ისინი ერთ
ქრომოსომაში მდებარეობენ. A. ლოკუსები დაშორებულია და მეიოზის დროს, სავარაუდოდ, მათ
შორის მოხდება ერთი კროსინგოვერი მაინც. B. ლოკუსები ისე ახლოსაა ერთმანეთთან, რომ, სავარაუდოდ,
მათ შორის არ მოხდება კროსინგოვერი, მიუხედავად ქრომოსომაზე სადმე სხვაგან კროსინგოვერის
არსებობისა. C. ლოკუსები მდებარეობს ერთ ქრომოსომაში, ერთმანეთთან ახლოს, მაგრამ, ამავდროულად,
ისეთ მანძილზე არიან დაშორებული ერთმანეთისაგან, რომ კროსინგოვერი ხდება ორ ლოკუსს შორის
ინტერვალში მხოლოდ ზოგიერთ, მაგრამ არა ყველა მეიოზში.
(B და b ალელების შემცველი) ლოკუსების მიხედვით და,

ამავდროულად, ჰეტეროზიგოტურია აუტოსომურ-დომი-
ნანტური დარღვევის მიხედვით (D არის დაავადებასთან
ასოცირებული დომინანტური ალელი, ხოლო d – ნორმალური
A a ალელი). A-D-B ალელები ქმნიან ერთ ჰაპლოტიპს, ხოლო
a-d-b_ მეორეს, რადგან ვიცით, რომ მისი მეუღლე (ქმარი)
B b სამივე ლოკუსის მიხედვით ჰომოზიგოტია და შეუძლია მხოლოდ
a, b და d ალელების გადაცემა, ადვილია იმის დადგენა, თუ
რომელ ალელებს მიიღებენ შვილები დედისგან. შეგვიძლია
დაწყვილებული: A და B a და b
მივყვეთ პიგმენტური რეტინიტის გამომწვევი მუტანტური
დაცალკევებული: a და B A და b ან ნორმალური ალელის და ორივე მარკერული ლოკუსის
სურ. 10-5 A და a ალელების და B და b ალელების შესაძლო ფაზები. ალელების კვალს მის შვილებში. 10-6 სურათის დეტალური
განხილვა საშუალებას გვაძლევს დავადგინოთ, რა ტიპის
1 2 ჰაპლოტიპი მიიღო მემკვიდრეობით თითოეულმა შვილმა
I დედისგან, რეკომბინანტული თუ არარეკომბინანტული.
ლოკუსი 2 B b b b თუ დედა (I-1) ჰომოზიგოტური იყო მეორე ლოკუსის
RP9 D d d d მიხედვით, bb ალელების მატარებელი მისი ყველა შვილი
მემკვიდრეობით მიიღებდა ერთ დედისეულ b ალელს, იმისგან
ლოკუსი 1
დამოუკიდებლად, როგორი ალელი მიიღეს, მუტანტური D
A a A A
თუ ნორმალური d, RP9 ლოკუსში. ასეთ შემთხვევაში შეუძლებელია
იმის გარკვევა, მოხდა თუ არა რეკომბინაცია. ამის მსგავსად,
1 2 3 4 5 6 7 8 თუ 10-6 სურათზე მოწოდებული ოჯახური ანამნეზი მხოლოდ
II
იმას გვამცნობდა, რომ I-1 ინდივიდი ჰეტეროზიგოტური (Bb)
b B b b b b B b იყო ლოკუსი 2-ის მიხედვით და ჰეტეროზიგოტური – RP-ს
d D D d d d D d აუტოსომურ- დომინანტური ფორმის მიხედვით, მაგრამ ფაზა
არ იყო ცნობილი, შეუძლებელი იქნებოდა იმის გარკვევა,
a a A A a A A A
მისი შვილებიდან რომელი იყო არარეკომბინანტული და
რომელი _ რეკომბინანტული RP9 და ლოკუსი 2-ს შორის
სურ. 10-6 პიგმენტური რეტინიტის (RP) აუტოსომურ-დომინანტური უბანში. ეს გამოწვეულია იმით, რომ რეკომბინანტულ პირთა
ფორმის განმსაზღვრელი გენის თანამემკვიდრეობა მარკერულ მეორე განსაზღვრა ჩვენი მხრიდან მოითხოვს იმის ცოდნას, იყო თუ
და არამარკერულ პირველ ლოკუსთან. ნაჩვენებია მხოლოდ დედის არა ლოკუსი 2-ის B ან b ალელი იმავე ქრომოსომაზე, რომელშიც
“წვლილი” შთამომავალთა გენოტიპში. დედა (I-1), რომელსაც აქვს
იყო I-1 ინდივიდის RP-ს განმსაზღვრელი მუტანტური D ალელი
აღნიშნული დომინანტური დაავადება, ჰეტეროზიგოტურია RP9 ლოკუსის
(Dd), ისევე, როგორც პირველი და მეორე ლოკუსების, მიხედვით. იგი (იხ. სურ.10-6).
იმავე ქრომოსომაში ატარებს A და B ალელებს, რომელშიც მუტანტური
RP9 ალელი (D) მდებარეობს. ჯანმრთელი მამა ნორმალური ჰომოზიგოტია შეჭიდულობა და რეკომბინაციის სიხშირე
(dd) RP9-ის, ისევე როგორც ორი მარკერული ლოკუსის (AA და bb) შეჭიდულობა არის ცნება, რომელიც ეწინააღმდეგება ორი
მიხედვით; მისი “წვლილი” შთამომავლებში შემდგომში აღარ არის
ლოკუსის დამოუკიდებელი განაწილების წესს, ანუ, სხვა
განხილული. სამი დაავადებული შვილიდან ორმა დედისაგან მემკვი-
დრეობით მიიღო B ალელი მეორე ლოკუსში, ხოლო II-3 ინდივიდმა – b სიტყვებით რომ ვთქვათ, ის გამოხატავს ტენდენციას, რომელიც
ალელი. ხუთმა ჯანმრთელმა შვილმა ასევე მიიღო b ალელი. ამრიგად, აქვთ ერთსა და იმავე ქრომოსომაში ერთმანეთთან ახლოს
რვიდან შვიდი შვილი არარეკომბინანტულია RP9 და მეორე მარკერული მდებარე ლოკუსთა ალელებს ერთად გადაეცენ შთამომავლობას
ლოკუსის მიხედვით, თუმცა II-2, II-4, II-6და II-8 ინდივიდები რეკომბინანტულნი მეიოზის დროს, როგორც ერთი ინტაქტური ერთეული.
არიან RP9 და პირველი მარკერული ლოკუსის მიხედვით, რაც იმის
შეჭიდულობის ანალიზი დამოკიდებულია რეკომბინაციის
მანიშნებელია, რომ ამ ორ ლოკუსს შორის მეიოზური კროსინგოვერი
მოხდა. სიხშირეზე, როგორც იმის საზომზე, თუ ქრომოსომაზე ორი
ლოკუსი ერთმანეთთან რამდენად ახლოს მდებარეობს.
ზოგადად რეკომბინაციის სიხშირე (როგორც თანაფარდობა
მდგომარეობაში) და ქმნიან ჰაპლოტიპს (იხ. მე-7 და მე-8 და არა პროცენტობა) აღინიშნება ბერძნული ასოთი თეტა,
თავები). ამის საწინააღმდეგოდ, როდესაც ალელები სხვადასხვა θ, სადაც θ მერყეობს 0-დან (რეკომბინაციის არარსებობისას)
ჰომოლოგშია (A და b, ან a და B) ითვლება დაცალკევებულად 0.5-მდე (დამოუკიდებელი განაწილებისას). თუ ორი ლოკუსი
(ანუ “trans” მდგომარეობაში) (იხ. სურ. 10-5). იმდენად ახლოსაა ერთმანეთთან, რომ მათ შორის θ=0,
სურათზე 10-6 გამოსახულია ოჯახის საგვარტომო ნუსხა ამბობენ, რომ ისინი სრულად შეჭიდულია; თუ ისინი ძლიერ
აუტოსომურ-დომინანტური პიგმენტური რეტინიტის (RP) დაცილებულია ერთმანეთისგან და θ= 0,5 (როგორც 10-4A
მრავლობითი შემთხვევით. პიგმენტური რეტინიტის დროს სურათზე), ეს ნიშნავს, რომ ისინი ერთმანეთისაგან დამოუკი-
აღინიშნება თვალის ბადურის დაზიანება, რაც დაკავში- დებლად განაწილდებიან, ანუ არაშეჭიდულები არიან. ამ
რებულია პიგმენტაციის დარღვევასთან. დაავადება პროგრე- ორ უკიდურეს გამოვლინებას შორის შეჭიდულობის სხვა-
სირებს და საბოლოოდ იწვევს სიბრმავეს. სურათიდან ჩანს, დასხვა ხარისხი არსებობს.
რომ I-1 ინდივიდი ჰეტეროზიგოტურია ორი მარკერული
ლოკუსის – პირველი (A და a ალელების შემცველი) და მეორე
გენეტიკური რუკები და ფიზიკური რუკები არის მუდმივი და ოთხჯერ მეტი სიდიდის ამპლიტუდით
მერყეობს (0.01 დან 100cM/Mb-მდე). როცა შეფასების
ორ ლოკუსს შორის რუკაზე მანძილი თეორიულ მასშტაბი დნმ-ის რამდენიმე ათეული კილობასი ნუკლეოტიდია,
სიდიდეს წარმოადგენს, რომელიც რეალურ მონაცემებს აშკარა და პირდაპირი კავშირია ნულეოტიდთა წყვილების
ეყრდნობა, კერძოდ, რეკომბინაციის განვრცობის არეალს,θ-ს. ფიზიკურ მანძილსა და რეკომბინაციას შორის, იმ პოლი-
ლოკუსებს შორის მანძილი რუკაზე იზომება ერთეულებში, მორფულ მარკერებთან მიმართებაში, რომლებიც დნმ-ის
რომელსაც სენტიმორგანი (cM) ჰქვია და განისაზღვრება, მილიონობით ნუკლეოტიდური წყვილებით არიან წარმო-
როგორც გენეტიკური სიგრძე, სადაც კროსინგოვერი მეიოზების დგენილნი. ფაქტია, რომ ხდება შედეგების გასაშუალოება
საშუალოდ 1%-ში ხდება (სენტიმორგანი არის მორგანის1/100, დაბალი სიხშირისა და არარეკომბინატულ რეგიონებსა
რომელმაც ეს სახელწოდება მიიღო თომას ჰანტ მორგანის, და მათში ჩართულ რეკომბინაციის ცხელ წერტილებს
ხილის ბუზ დროზოფილაში გენეტიკური რეკომბინაციის შორის. ცხელი წერტილები მოიცავს გენომის დაახლოებით
პირველაღმომჩენის, პატივსაცემად). ამრიგად, რეკომბინაციის 6%-ს და ჯერ დაახლოებით დათვლილია ადამიანის გენომში
1%-იანი სიხშირე (θ=0,01) რუკაზე გამოსახული მანძილის ყველა მეიოზური რეკომბინაციის 60%. რეკომბინაციის ცხელი
“ენაზე” დაახლოებით1 სენტიმორგანის ტოლად ითარგმნება. წერტილების ბიოლოგიური საფუძველი უცნობია. ცვალებადი
როგორც წინამდებარე თავში უკვე განვიხილეთ, როდესაც
შეჭიდულობის წონასწორობა: ჰაპლოტიპის სიხშირეები არის ისეთი,
რუკაზე გამოსახული მანძილი ორ ლოკუსს შორის იზრდება, როგორიც მოსალოდნელი იყო ალელური სიხშირეებიდან
შესაბამისად, რაღაც წერტილის შემდეგ, არ ხდება მათ შორის ალელის სიხშირეები პირველ ლოკუსზე 2
რეკომბინაციის სიხშირის პროპორციული გაზრდა. როდესაც
სიხ.(S) = 0.1 სიხ.(s) = 0.9
ერთსა და იმავე ქრომოსომაში მოთავსებული ორი ლოკუსი
ისეთ მანძილზეა დაცილებული ერთმანეთისგან, რომ ყოველი ალელის ჰაპლოტიპი A-S ჰაპლოტიპი A-s
სიხ.(A) = 0.5
სიხშირეები სიხ.(A-S) = 0.05 სიხ.(A-s) = 0.45
მეიოზის დროს მათ შორის ერთი კროსინგოვერი მაინც ხდება, პირველ
ლოკუსზე 1 ჰაპლოტიპი a-S ჰაპლოტიპი a-s
რეკომბინაციის სიხშირე ტოლია 50%-ის (θ=0,5), მიუხედავად სიხ.(a) = 0.5
სიხ.(a-S) = 0.05 სიხ.(a-s) = 0.45
A
იმისა, თუ რა მანძილით არიან ისინი ფიზიკურად ერთმანეთისგან
დაშორებული. გენეტიკურ რუკაზე ორ, ერთმანეთისაგან შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევა: ჰაპლოტიპის სიხშირეები
გადაიხრება მოსალოდნელი ალელური სიხშირეებიდან
ძლიერ დაცილებულ ლოკუსს შორის ჭეშმარიტი მანძილის
გასაზომად უნდა გამოვიყენოთ მარკერები, რომლებიც ამ ალელის სიხშირეები პირველ ლოკუსზე 2
ორ ლოკუსს შორის ინტერვალში ახლო მანძილზე (1 cM ან სიხ.(S) = 0.1 სიხ.(s) = 0.9

ნაკლები) იქნება განთავსებული და შემდეგ მოხდება ამ ჰაპლოტიპი A-S ჰაპლოტიპი A-s
ალელის სიხ.(A) = 0.5
მარკერებს შორის განსაზღვრული θ-ს მნიშვნელობების სიხშირეები სიხ.(A-S) = 0 სიხ.(A-s) = 0.5
პირველ
დაჯამება, რადგან θ-ს მნიშვნელობა ორ მეზობლად მდებარე ლოკუსზე 1 სიხ.(a) = 0.5
ჰაპლოტიპი a-S ჰაპლოტიპი a-s
სიხ.(a-S) = 0.1 სიხ.(a-s) = 0.4
მარკერულ წყვილს შორის ძალიან უახლოვდება მათ შორის B
გენეტიკურ მანძილს. ამ მეთოდის გამოყენებით დაადგინეს
შეჭიდულობის წონასწორობის ნაწილობრივი დარღვევა: ჰაპლოტიპის სიხშირეები
ადამიანის გენომის სიგრძე და სქესის მიხედვით საინტერესო იშვიათად არის ისეთი, როგორიც მოსალოდნელი იყო ალელური სიხშირეებიდან
განსხვავება აღმოაჩინეს. თუ ადამიანის გენომის გენეტიკურ
ალელის სიხშირეები პირველ ლოკუსზე 2
სიგრძეს მეიოზის დროს ქალებში გავზომავთ, იგი 60%-ით
(≈4596 cM) მეტი იქნება მამაკაცების მეიოზის დროს გაზომილი სიხ.(S) = 0.1 სიხ.(s) = 0.9
გენომის გენეტიკურ სიგრძეზე (2868 cM) და ეს სქესის ალელის სიხ.(A) = 0.5
ჰაპლოტიპი A-S ჰაპლოტიპი A-s
სიხ.(A-S) = 0.01 სიხ.(A-s) = 0.49
მიხედვით განსხვავება მუდმივი და ერთნაირია თითოეულ სიხშირეები
პირველ
აუტოსომაზე. ორივე სქესის მიხედვით გასაშუალოებული ლოკუსზე 1 სიხ.(a) = 0.5
ჰაპლოტიპი a-S ჰაპლოტიპი a-s
სიხ.(a-S) = 0.09 სიხ.(a-s) = 0.41
ადამიანის მთლიანი ჰაპლოიდური გენომის გენეტიკური C
სიგრძე, რომელიც შეიცავს დნმ-ის დაახლოებით 3.3 მილიარდ
ნუკლეოტიდურ წყვილს, ანუ ≈3300 Mb (მბ) (იხ. მე-2 თავი),
სურ. 10-7 ცხრილები წარმოგვიდგენს როგორ შეიძლება გამოიწვიოს
არის 3790 cM, რაც დაახლოებით 1.15 cM/Mb-ია. მამაკაცებთან
ერთნაირმა ალელურმა სიხშირეებმა ჰაპლოტიპების სხვადასხვა
შედარებით, ქალების დნმ-ში სიგრძის ერთეულზე ჭარბი სიხშირე, რაც შეჭიდულობის წონასწორობის, შეჭიდულობის
რეკომბინაციის მიზეზი უცნობია, თუმცა შესაძლებელია ეს წონასწორობის სრული დარღვევისა და შეჭიდულობის წონასწორობის
გამოწვეული იყოს რეკომბინაციის გაზრდილი შესაძლებლობით, ნაწილობრივი დარღვევის მაჩვენებელია. A. შეჭიდულობის
გამომდინარე იქიდან, რომ ქალის გამეტების წინამორბედი წონასწორობისას, ჰაპლოტიპების სიხშირე ისეთია, როგორც მოსალოდნელი
იყო შესაბამისი ალელების სიხშირეების შედეგად. B. ლოკუსი 1 და 2
უჯრედები, ოვულაციამდე, I მეიოზის პროფაზაში მრავალი
ძალიან ახლოს არიან განლაგებული ერთმანეთთან და ამ ლოკუსებში
წლის განმავლობაში რჩებიან. (იხ.მე-2 თავი). არსებული ალელები შეჭიდულობის წონასწორობის სრულ დარღვევას
1 Mb-ით ან მეტით დაშორებულ გენეტიკურ მარკერებს ავლენენ. ჰაპლოტიპი A-S არ არის, ხოლო a-s-ის სიხშირე მოსალოდნელთან
შორის მომხდარი რეკომბინაციის სიხშირის წყვილად შედარებით ნაკლებია (0.4 ნაცვლად 0.45-ისა). C. ლოკუსი 1 და 2-ის
დათვლა გვაძლევს საკმაოდ მუდმივ თანაფარდობას გენე- ალელები შეჭიდულობის წონასწორობის ნაწილობრივ დარღვევას
ავლენენ. A-S და a-s ჰაპლოტიპები ნაკლებადაა წარმოდგენილი იმასთან
ტიკურ და ფიზიკურ მანძილებს შორის, რაც დაახლოებით
შედარებით რაც მოსალოდნელი იყო ალელების სიხშირიდან გამომდინარე.
1cM/Mb-ია. მაშინ, როცა რეკომბინაცია იზომება უფრო გაითვალისწინეთ, რომ სამივე ცხრილში, A და a ალელების სიხშირე
მაღალი რეზოლუციით, იმ მარკერებს შორის, რომლებიც ლოკუსში 1 და S და s ალელებისა ლოკუსიში 2 ერთნაირია; ცხრილის
100კბ-ზე ნაკლებით არიან დაცილებული ერთმანეთისგან, ცენტრალურ ოთხ გრაფაში ნაჩვენებია ჰაპლოტიპებში ალელების
რეკომბინაციის სიხშირე სიგრძის ერთეულის მიხედვით არ განაწილების წესი, რაც განსხვავებულია.
რეკომბინაციის გავლენა, მაღალი რეზოლუციისას, შემდგომ (LD) ეწოდება. ჰაპლოტიპების მოსალოდნელ და ფაქტობრივ
იქნება განხილული, როცა შეჭიდულობის წონასწორობის სიხშირეებს შორის გადახრას (“დელტა”) D ეწოდება და
დარღვევის ფენომენს შევეხებით. შემდეგნაირად გამოითვლება:
D = სიხშ.(A-S) X სიხ.(a-s) _ სიხშ.(A-s) X სიხშ.(a-S)

შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევა
ძირითადად პოპულაციაში, ორ ლოკუსში მდებარე შეჭიდული D ≠ 0 შეესაბამება ალელების შეჭიდულობის წონასწორობის
ალელები არ ამჟღავნებენ რაიმე უპირატეს შეჭიდულობას, დარღვევას, მაშინ, როცა D = 0 ნიშნავს, რომ ალელების
მაგრამ მანძილი მათ შორის 0.1-დან 1 cM-მდეა ან მეტია. შეჭიდულობა წონასწორობაშია.
მაგალითად, დავუშვათ, ლოკუსები 1 და 2 ერთმანეთისაგან შეჭიდულობის წონაწორობის დარღვევის მაგალითი
1cM-ით არიან დაცილებულნი და ალელი A პოპულაციის წარმოდგენილია 10-7B და 10-7C სურათებზე. დავუშვათ,
ქრომოსომების 50%-შია წარმოდგენილი, ხოლო ალელი a რომ ერთ შემთხვევაში ყველა ქრომოსომაზე არის ალელი
მეორე 50%-ში, მაშინ, როცა მეორე ლოკუსში დაავადებაზე S და a და არ არის ალელი A (იხ. სურ 10-7B). ამ შემთხვევაში
პასუხისმგებელი S ალელი ქრომოსომების 10%-ზეა, ხოლო ამბობენ, რომ ალელი S და a სრული შეჭიდულობის
დამცავი s ალელი _ 90%-ზე (სურ. 10-7). რადგან A-S წონასწორობაში არიან. მეორე მაგალითში კი დავუშვათ,
ჰაპლოტიპის სიხშირე, სიხშ.(A-S), მარტივად ორი სიხშირის რომ A-S ჰაპლოტიპი პოპულაციის ქრომოსომების
ნამრავლის შედეგია სიხშ.(A) X სიხშ.(S)=0.5X1=0.05, ასეთ მხოლოდ 1%-ში არის წარმოდგენილი (იხ. სურ 10-7C). A-S
შემთხვევაში ამბობენ, რომ ეს ალელები შეჭიდულობის ჰაპლოტიპის სიხშირე გაცილებით ნაკლებია მოსალო-
წონასწორობაში იმყოფებიან (იხ. სურ 10-7A), ანუ ოთხი დნელთან შედარებით, რაც უნდა მიგვეღო პოპულაციაში A
შესაძლო ჰაპლოტიპის A-S, A-s, a-S და a-s სიხშირე უშუალოდ და S ალელების მთელი სიხშირიდან გამომდინარე და D<0,
A, a, S და s ალელების სიხშირიდან გამომდინარეობს. მაშინ, როცა a-S ჰაპლოტიპის სიხშირე გაცილებით მეტია
მიუხედავად იმისა, რომ ჩვენ ვიკვლევთ ჰაპლოტიპებს, მოსალოდნელთან შედარებით და D>0. სხვა სიტყვებით, რომ
რომლებიც მოიცავენ ერთმანეთთან ძალიან ახლომდებარე ვთქვათ, ქრომოსომები, რომლებიც დაავადებაზე პასუხისმგებელ
ლოკუსებს, აღმოვაჩენთ, რომ ინდივიდუალურად ამ ლოკუსების S ალელს ატარებენ, გამდიდრებულნი არიან a ალელით და
ალელების სიხშირის ცოდნა არ გვაძლევს საშუალებას განიცდიან A ალელის ნაკლებობას, იმ ქრომოსომებთან
ვიწინასწარმეტყველოთ ოთხი ჰაპლოტიპის სიხშირე. შედარებით, რომლებზეც s დამცავი ალელია მოთავსებული.
ნებისმიერი ჰაპლოტიპის სიხშირე, მაგალითად, სიხშ.(A-S) თუმცა გასათვალისწინებელია ის, რომ ინდივიდუალური
შეიძლება არ შეესაბამებოდეს იმ ინდივიდუალური ალელების ალელების სიხშირე უცვლელია; განსხვავებულია მხოლოდ
სიხშირეების ნამრავლს, რომლებიც ამ კონკრეტულ ჰაპლოტიპს მათი განაწილება ჰაპლოტიპებში და სწორედ ეს განსაზღვრავს,
ქმნიან. ამ შემთხვევაში სიხშ.(A-S)≠ სიხშ.(A) X სიხშ.(S), და არის თუ არა შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევა (LD).
ამას ალელების შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევა
მუტაცია საწყის ქრომოსომაზე
რეკომბინაციით გამოწვეული
საწყისი ქრომოსომის ფრაგმენტაცია
მრავალი თაობის მანძილზე
პოპულაციის ექსპანსიასთან ერთად
მუტაცია შეჭიდული წონასწორობის

A დარღვევის უბნის ფარგლებში B
სურ. 10-8 A. ყოველ თაობაში მეიოზური რეკომბინაციის გამო ხდება იმ ალელების უბნების გაცვლა,
რომლებიც თავდაპირველად იყვნენ იმ ქრომოსომის პოლიმორფულ ლოკუსში, სადაც წარმოიშვა დაავადებასთან
დაკავშირებული მუტაცია ჰომოლოგიური ქრომოსომის შესაბამის ალელებთან. მრავალი თაობის მანძილზე
შეჭიდულობის ფაზაში მუტაციასთან დარჩება მხოლოდ ის ალელები, რომლებიც მუტაციის ლოკუსის
მიმდებარე ლოკუსებშია მოთავსებული ისე, რომ რეკომბინაცია ლოკუსებს შორის ძალზე იშვიათია. ამ
ალელებს დარღვეული აქვთ შეჭიდულობის წონასწორობა მუტაციასთან და განაპირობებენ დაავადების
ასოციაციურ ჰაპლოტიპს. B, დაავადებული ინდივიდები მოცემულ თაობაში (ნაჩვენებია ისრებით) ატარებენ
მუტაციას (X), რომელიც LD-შია დაავადებასთან ასოცირებულ ჰაპლოტიპთან (ლურჯად შეფერილი
ინდივიდები). მუტაციის ასაკსა და პოპულაციის სხვა გენეტიკურ ფაქტორებზე დაყრდნობით, დაავადებასთან
ასოცირებული ჰაპლოტიპი, ჩვეულებრივ, ვრცელდება დნმ-ის რამდენიმე კბ-დან ასობით კბ-მდე სიგრძის
უბნებზე. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევას

აქვს როგორც ბიოლოგიური, ისე D’ = D / F
ისტორიული მიზეზები სადაც D = სიხშ. (A - S) Xსიხშ. (a - s) -სიხშ. (A - s) X სიხშ.
(a - S)
რა იწვევს შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევას? და F არის კორექციის ფაქტორი, რომელიც გვეხმარება
როდესაც დაავადების ალელი თავდაპირველად შემოდის ალელების სიხშირეების გამოთვლაში.
პოპულაციაში (მუტაციის გამო ან დაავადების ალელის მატა- F-ის მნიშვნელობა დამოკიდებულია იმაზე, თავად D
რებელი დამფუძნებლის მიგრაციის გზით), პოლიმორფულ დადებითი რიცხვია თუ უარყოფითი.
ლოკუსებში მდებარეობე დაავადების ლოკუსთან შეჭიდული F = უფრო მცირე სიხშ. (A) X სიხშ. (s) ან სიხშ. (a) X სიხშ.
ალელების გარკვეული ნაკრები ქმნის დაავადების შემცველ (S), თუ D > 0
ჰაპლოტიპს, რომელშიც ლოკალიზებულია დაავადების F = უფრო მცირე სიხშ. (A) X სიხშ. (S) ან სიხშ. (a) X სიხშ.
ალელი (სურ. 10-8). დაავადების საწყისი ჰაპლოტიპის (s), თუ D < 0
უცვლელი სახით შენარჩუნება ნაწილობრივ დამოკიდებულია
რეკომბინაციის მოვლენაზე, რომელიც ადგილს უცვლის ალელების კლასტერები ქმნიან ბლოკებს,
დაავადების ალელს და იწვევს მის გადასვლას საწყისი რომლებიც შეჭიდულობის წონასწორობის
ჰაპლოტიპიდან ისეთ ქრომოსომებში, რომლებიც ამ შეჭიდულ დარღვევით განისაზღვრება
ლოკუსებში ალელთა განსხვავებულ ნაკრებს შეიცავს.
სიჩქარე, რომლითაც რეკომბინაციის გამო დაავადების მეზობელი ერთეული ნუკლეოტიდური პოლიმორფიზმებისთვის
გამომწვევი ალელის სხვა ჰაპლოტიპში გადასვლა ხდება, (SNPs) D’-ს წყვილად შეფასების ანალიზმა გამოავლინა
რამდენიმე ფაქტორზეა დამოკიდებული: შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევის კომპლექსური
• თაობების რიცხვზე (და შესაბამისად რეკომბინაციის გენეტიკური შენება გენომის გასწვრივ. აღმოჩნდა, რომ
შესაძლო რაოდენობაზე), რომელიც მუტაციის წარმოშობის მომიჯნავე SNP-ების დაჯგუფება შეიძლებოდა სხვადასხვა
მომენტიდან აითვლება. ზომის კლასტერებად, რომლებშიც SNP-ები ერთმანეთის
• თითოეულ თაობაში ლოკუსებს შორის რეკომბინაციის მიმართ მაღალ LD-ს ავლენდნენ, მაგრამ შედეგი განსხვავებული
სიხშირეზე. რაც უფრო მცირეა θ - ს მნიშვნელობა, მით იყო, როდესაც SNP-ს კლასტერებს გარეთ განსაზღვრავდნენ
უფრო მაღალია ხდომილების ალბათობა, რომ დაავადების (სურ. 10-9). მაგალითად, პირველ კლასტერში, რომელიც
ჰაპლოტიპი უცვლელად შენარჩუნდება. 10-9A სურათზეა გამოსახული, SNP-ს პოტენციურად შეუძლია
• ბუნებრივი გადარჩევის მიმდინარეობაზე კონკრეტული წარმოქმნას 29=512 სახის ჰაპლოტიპი, მაგრამ მაინც, მხოლოდ
ჰაპლოტიპის სასარგებლოდ ან საწინააღმდეგოდ. თუ 5 ძირითად ჰაპლოტიპზე მოდის საერთო რაოდენობის 98%.
ჰაპლოტიპის კომბინაცია განიცდის დადებით სელექციას |D’|–ის აბსოლუტური მაჩვენებლები SNP-ებს შორის კლასტერის
(ანუ უპირატესად გადაეცემა) ან უარყოფით სელექციას შიგნით მნიშვნელოვნად აღემატება 0,8-ს. ლოკუსთა კლასტერებს,
(ანუ ნაკლებად გადაეცემა), მაშინ პოპულაციაში იგი რომელთა ალელები ძლიერ გაუწონასწორებელ შეჭიდულობაშია
შეიძლება წარმოდგენილი იყოს როგორც ჭარბად, ისე და სეგმენტებში მათი სიგრძე რამდენიმე კილობასიდან
იშვიათად. რამდენიმე ათეულ კილობასამდეა LD-ბლოკებს უწოდებენ.
ალელებით შემოსაზღვრული, კონკრეტული პოლიმორფული
შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევის შეფასება ლოკუსების LD ბლოკების ზომები არაიდენტურია სხვა-
მიუხედავად იმისა, რომ კონცეპტუალურად მნიშვნე- დასხვა პოპულაციაში. აფრიკის მოსახლეობისათვის
ლოვანია ჰაპლოტიპების მოსალოდნელ და მიღებულ სიხში- დამახასიათებელია შედარებით მცირე ზომის ბლოკები,
რეებს შორის განსხვავება, D, LD-ს გამოთვლა კარგი მეთოდი საშუალოდ 7,3 კბ/ბლოკი, რაც განსხვავდება ევროპისათვის
მაინც არ არის, რადგან ცვალებადია არა მარტო LD-ს დამახასიათებელი შესაბამისი მაჩვენებლისაგან (16,3 კბ/
მნიშვნელობა, არამედ თვით ალელების სიხშირეც.იმისათვის, ბლოკი), ჩინელებისა და იაპონელების ბლოკის ზომები
რომ რიცხობრივად შეაფასონ LD-ს ხარისხი, რომელიც ერთმანეთის მსგავსია – საშუალოდ 13,2 კბ. თითქმის
ცვალებადი სიდიდეა, გენეტიკოსები ხშირად მიმართავენ D’-ს დანამდვილებით შეიძლება ითქვას, რომ განსხვავება
განსაზღვრის მეთოდს, რომელიც D-დან გამომდინარეობს ბლოკის ზომებში გამომდინარეობს იმ ფაქტიდან, რომ მას
(იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). D’-ს სიდიდე მერყეობს შემდეგ, რაც წარმოიშვა არააფრიკული პოპულაციები, ხან-
0-დან, რაც შეჭიდულობის წონასწორობაზე მიუთითებს, მოკლე პერიოდის გამო თაობების რიცხვი ნაკლებია აფრიკის
მაქსიმუმ ±1-მდე, რაც შეესაბამება შეჭიდულობის ძლიერ პოპულაციასთან შედარებით და, შესაბამისად, შეზღუდული
LD-ს. რადგან LD დამოკიდებულია არა მარტო გენეტიკურ იყო LD-ს რეკომბინაციისათვის საჭირო დროც.
მანძილზე, არამედ დროის პერიოდზეც, რომლის განმავ- LD ბლოკებს ბიოლოგიური საფუძველი აქვთ თუ ისინი,
ლობაშიც უნდა მომხდარიყო რეკომბინაცია, და გადარჩევის უბრალოდ, გენეტიკურ ფენომენს წარმოადგენენ, რომლებშიც
შესაძლო ეფექტზე, რომელიც მიმართულია კონკრეტული ადამიანის (და გენომის) ისტორიაა ასახული? როგორც ჩანს,
ჰაპლოტიპის სასარგებლოდ ან საწინააღმდეგოდ. სხვადასხვა ბიოლოგია მართლაც განაპირობებს LD ბლოკის სტრუქტურას,
პოპულაცია განსხვავებულ გარემოში ცხოვრობს და აქვს რადგან მისი საზღვრები ხშირად ემთხვევა მეიოზური
განსხვავებული ისტორიები, რაც შესაძლოა განაპირობებდეს რეკომბინაციის ცხელ წერტილებს, რაც ადრე განვიხილეთ
D’-ის განსხვავებულ მნიშვნელობებს გენომის ერთსა და იმავე (იხ. სურ. 10-9 C). ასეთი რეკომბინაციის ცხელი წერტილები
ლოკუსების ორ ერთნაირ ალელს შორის. ნებისმიერ ჰაპლოტიპს ორ, უფრო მოკლე ჰაპლოტიპად ყოფს
საშუალოზე სწრაფად, რაც განაპირობებს შეჭიდულობის
50კბ 100 კბ 150 კბ
SNP# 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
ჰაპლოტიპის ალელის ჰაპლოტიპის

1 2 3 4 5 6 7 8 9 სიხშირე 10 სიხშირე 11 12 13 14 სიხშირე
G T C C T C C G A 40% G 40% C G T A 42%
A C T T G T T T T 30% A 60% T G T A 31%
A C C C T C T G A 11% 100% C T C T 26%
G T C C T C T G A 9% 99%
A G T T C T C T G A 8%
98%
კლასტერი 1 კლასტერი 2
1
1.0 2
0.8 0.6 3
89 კბ
1.0 1.0 0.9 4
1.0 1.0 0.9 1.0 5

1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 6
1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 7
1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 8
1.0 1.0 0.9 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 14 კბ
9
10
11
1.0 42 კბ
12
1.0 1.0 13
0.8 1.0 1.0 14
B
100
cM/Mb
50
C 0 50 100
Mb
სურ. 10-9 A. მე-4 ქრომოსომის 14 SNP-ს შემცველი 145 კბ ზომის უბანი. პირველ კლასტერში, რომელიც
1-9 SNP-ს შეიცავს, 29=512-დან ხუთი თეორიულად დასაშვები ჰაპლოტიპი პასუხისმგებელია პოპულაციის
ჰაპლოტიპების საერთო რაოდენობის 98%-ზე. SNPლოკუსებს შორის შეჭიდულობის წონასწორობის
დარღვევის ძირითადი წილი სწორედ ამ უბანზე მოდის. ამის მსგავსად, მეორე კლასტერში თეორიულად
დასაშვები ჰაპლოტიპების საერთო რაოდენობის 24 = 16-დან მხოლოდ სამი მოიცავს 11-14 SNP-ს და
შეადგენს ყველა გამოვლენილი ჰაპლოტიპის 99%-ს. ამის საპირისპიროდ, მე-10 SNP-ს ალელები იმყოფება
შეჭიდულობის წონასწორობაში პირველი და მეორე კლასტერის SNP-ებთან. B. სქემატური დიაგრამა,
სადაც თითოეულ წითელ უჯრაში წყვილ-წყვილად არის მოცემული ორ SNP-ს შორის შეჭიდულობის
წონასწორობის დარღვევის მაჩვენებლები (მაგალითად, ისრებით ნაჩვენებია შავი კონტურით შემოხაზული
უჯრა, რომელიც შეიცავს D’ სიდიდეს მეორე და მე-7 ქრომოსომების SNP-ებისთვის). რაც უფრო მაღალია
LD-ს ხარისხი, მით უფრო მუქად არის შეფერილი უჯრები. D’ სიდიდის მაქსიმალური მნიშვნელობა – 1,0
გვხვდება სრული LD-ს შემთხვევაში. გამოკვეთილია ორი LD ბლოკი: პირველი მოიცავს 1-9 SNP-ს, მეორე
– 11-დან 14-მდე SNP-ს. ბლოკებს შორის მე-10 SNP-ს შემცველი 14 კბ ზომის უბანი არ ავლენს LD-ს
მეზობელ მე-9, მე-11 ან რომელიმე სხვა SNP-ს ლოკუსებთან. C. გრაფიკზე ნაჩვენებია რუკის მანძილისა
და ფიზიკური მანძილის (cM/Mb) თანაფარდობის გრაფიკული გამოსახულება, საიდანაც ჩანს, რომ
რეკომბინაციის “ცხელი წერტილები” მე-10 SNP-ს და მეორე კლასტერს შორის მდებარეობს და რეკომბინაციის
სიდიდეები 50-60-ჯერ აღემატება გენომისათვის განსაზღვრულ საშუალო მაჩვენებელს, რომელიც
შეესაბამება დაახლოებით 1,15 cM/Mb-ს. იხილეთ წყაროები და მტკიცებულებები.
წონასწორობას SNP-ებსა და ცხელ წერტილებს შორის. დაავადებასთან ასოცირებული ვარიანტების მოდელირება

კორელაცია აბსოლუტური არ არის და მრავალ LD ბლოკს შესაძლებელია შემდგომ სხვა ორგანიზმებშიც მოხდეს, რაც
შორის საზღვრები არ ემთხვევა გამოხატულ რეკომბინაციის საშუალებას მოგვცემს გამოვიყენოთ მნიშვნელოვანი
ცხელ წერტილებს. ასეთი ზუსტი კორელაციის ნაკლებობა გენეტიკური, ბიოქიმიური და ფიზიოლოგიური კვლევის
არ უნდა იყოს მოულოდნელი, LD-სთან მიმართებაში უკვე მეთოდები, რათა უკეთ გავიგოთ დაავადების განვითარების
გამოთქმული შეხედულებებიდან გამომდინარე: მასზე მექანიზმები. საბოლოოდ, გენის ფუნქციის გაგება და იმის
გავლენა აქვს არა მხოლოდ იმას, რამდენად მოსალოდნელია ცოდნა, თუ როგორ ცვლის დაავადებასთან ასოცირებული
რეკომბინაცია (ანუ სად არის ცხელი წერტილები), არამედ ალელი ამ ფუნქციას, შეგვიძლია სპეციფიკური თერაპიის
ასევე პოპულაციის ასაკს, მის დამფუძნებელ წევრებში განვითარება დავიწყოთ, რაც გენის ჩანაცვლებით თერაპიას
ჰაპლოტიპების სიხშირეს და მოხდა თუ არა დადებითი ან გულისხმობს დაავადების პრევენციისთვის ან მდგომარეობის
უარყოფითი გადარჩევა ცალკეულ ჰაპლოტიპთან მიმართებაში. გასაუმჯობესებლად. მართლაც, შემდგომ თავებში წარმო-
დგენილი მასალის უმეტესობა სხვადასხვა დაავადების
ადამიანის დაავადების ეტიოლოგიის, პათოგენეზის, მექანიზმებისა და მკურნალობის
შესახებ სწორედ გენების კარტირებას ეფუძნება. აქ იმ
განმაპირობებელი გენების კარტირება ძირითად მიდგომებს განვიხილავთ, რომლებიც გენეტიკურ
რატომ გვჭირდება დაავადების დაავადებებზე პასუხისმგებელი გენების აღმოსაჩენად
განმაპირობებელი გენების რუკა? გამოიყენება, როგორც ამ თავის დასაწყისში იყო ხაზგასმული.
კლინიკურ მედიცინაში დაავადება განისაზღვრება, როგორც

ადამიანის გენების კარტირება
ფენოტიპური გამოვლინების ერთობლიობა პაციენტში ან
პაციენტთა ჯგუფში. დაავადების, როგორც “გენეტიკურის” შეჭიდულობის ანალიზით
განსაზღვრა და, შესაბამისად, დაავადებაზე პასუხისმგებელი როგორ განვსაზღვროთ,ორი ლოკუსი
გენის არსებობის დადასტურება, შესაძლებელია დეტა- შეჭიდულია თუ არა
ლური გენეტიკური ანალიზით, რაც მე-7 და მე-8 თავებში
განხილულ ძირითად პრინციპებს ეფუძნება. თუმცა გენის შეჭიდულობის ანალიზი გენების კარტირების მეთოდია,
ან გენების არსებობის ამგვარი ვარაუდი არ გვაძლევს იმის რომელიც რეკომბინაციის ოჯახურ მონაცემებს ეყრდნობა
თქმის საშუალებას, გენომის 40000-50000 შესაძლო გენიდან და განსაზღვრავს, არის თუ არა გენები და ერთად გადაეცემა
რომელი მაკოდირებელი და არამაკოდირებელი გენებია თუ არა ისინი თაობიდან თაობას. ჩვენ ვიყენებთ ცნობილი
ჩართული ამ პროცესში, როგორია მათი ფუნქცია ან როგორ ან შესაძლო მენდელისეული მემკვიდრეობის (დომინანტური,
განაპირობებენ ან ხელს უწყობენ დაავადების განვითარებას. რეცესიული, X-შეჭიდული) მახასიათებლებს იმის დასადგენად,
დაავადების გენების კარტირება ხშირად პირველ მნიშვნე- თუ ოჯახის რომელმა წევრმა მიიღო მემკვიდრეობით
ლოვან ეტაპს წარმოადგენს დაავადებაზე პასუხისმგებელი რეკომბინანტული ან არარეკომბინანტული ქრომოსომა.
გენის ან გენების იდენტიფიკაციისათვის. გენის კარტირება იმისათვის, რომ დავადგინოთ ორი ლოკუსის შეჭიდულობა
ყურადღებას ამახვილებს გენომის იმ უბანზე, რომლის და, შეჭიდულობის შემთხვევაში, რამდენად ახლოს ან შორს
შემადგენელი ყველა გენის სისტემური ანალიზით დაავადების არიან ლოკუსები ერთმანეთთან, ინფორმაციის ორ წყაროს
გამომწვევი მუტაციების და პოლიმორფიზმების დადგენა ვეყრდნობით. პირველი: ჩვენს ხელთ არსებული ოჯახური
ხდება. თუკი გენი ნავსაყუდელია დნმ-ის სხვადასხვა მონაცემების გამოყენებით უნდა შევაფასოთ რეკომბინაციის
ვარიანტებისა, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან როგორც სიხშირე ორ ლოკუსს შორის, θ, რაც აჩვენებს, რამდენად
მენდელისეული, ისე კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე ახლოს ან შორს არიან ისინი ერთმანეთთან. შემდეგ უნდა
დაავადებების განვითარებაზე, შესაძლებელია ამ გენის გავარკვიოთ, θ სტატისტიკურად მნიშვნელოვან დონეზე
სახესხვაობების სრული სპექტრის შესწავლა. ამ გზით შეგვიძლია განსხვავდება თუ არა 0,5-სგან, რადგან ორი ლოკუსის
განვსაზღვროთ ალელური ჰეტეროგენურობის ხარისხი, შეჭიდულობის განსაზღვრა იმის ტოლფასია, რომ გავიგოთ,
სხვადასხვა ალელების პენეტრანტობა, როგორია კორე- მათ შორის რეკომბინაციის სიდიდე მნიშვნელოვნად გან-
ლაცია კონკრეტულ ალელებსა და ფენოტიპის სხვადასხვა სხვავდება თუ არა 0,5-საგან, ანუ სიდიდისაგან, რომელიც
ასპექტებს შორის (გენოტიპ-ფენოტიპის კორელაცია) და მოსალოდნელია არაშეჭიდული ლოკუსებისთვის. θ-ს გამოთვლა
სხვადასხვა პოპულაციებში დაავადების გამომწვევი და და, ამავდროულად, 0,5-დან θ-ს ნებისმიერი გადახრის
წინასწარგანწყობის ალელების სიხშირე. სტატისტიკური მნიშვნელოვნების დონის განსაზღვრა, ეფუძნება
სხვა პაციენტები, ერთი და იგივე ან მსგავსი დაავადებებით, სტატისტიკურ მეთოდს, რომელსაც ალბათობის თანაფარდობას
შეიძლება იმის დასადგენად გამოვიკვლიოთ აქვთ თუ არა უწოდებენ (რასაც ამავე თავში, ქვემოთ განვიხილავთ).
მუტაციები ერთსა და იმავე გენში, რაც კონკრეტულ შეჭიდულობის ანალიზი იწყება N ინდივიდების მომცველი
დაავადებასთან მიმართებაში ლოკუსურ ჰეტეროგენურობაზე ოჯახის ფაქტობრივ მონაცემთა ერთობლიობის გამოყენებით.
მიუთითებს. თუ დაავადებულ ინდივიდებში იდენტიფიცი- მენდელისეული მემკვიდრეობის მოდელის მიხედვით, ითვლება
რებულია ეს გენი და მისი სახესხვაობები, შესაძლებელია ქრომოსომთა რაოდენობა, r, რაც ავლენს რეკომბინაციას
პაციენტებს და მისი ოჯახის წევრებს შევთავაზოთ დიაგნო- დაავადების გამომწვევ ალელებსა და გენომის გასწვრივ
სტირების მაღალსპეციფიკური მეთოდები, პრენატალური არსებული სხვადასხვა პოლიმორფული ლოკუსების ალელებს
დიაგნოსტიკისა და მატარებლობის სკრინიგის ჩათვლით. (ე.წ. “მარკერებს”) შორის. ქრომოსომთა რაოდენობა, რომელიც
რეკომბინაციას არ ავლენს, შესაბამისად, არის N_r. რეკომბინაციის
წილი θ შესაძლებელია უცნობ ალბათობად ჩავთვალოთ, მენდელისეული დარღვევების შეჭიდულობის ანალიზი

ყოველი მეიოზისთვის, როცა ორ ლოკუსს შორის რეკომბინაცია შეჭიდულობის ანალიზს იყენებენ, როდესაც არსებობს
მოხდება; ალბათობა იმისა, რომ რეკომბინაცია საერთოდ მემკვიდრეობის გარკვეული ტიპი (აუტოსომურ-დომინანტური,
არ ხდება, შესაბამისად, არის 1_θ. ვინაიდან ყოველი მეიოზი აუტოსომურ-რეცესიული ან X-შეჭიდული), რომლითაც შეიძლება
დამოუკიდებელი მოვლენაა, ერთი მრავლდება რეკომბინაციის მემკვიდრეობის სურათი აიხსნას.
LOD ქულის ანალიზი ისეთი გენების კარტირების საშუალებას
ალბათობაზე, θ, ან არმომხდარ რეკომბინაციაზე, (1-θ), იძლევა, რომელთა მუტაციები იწვევს დაავადებებს, რომლებიც
თითოეული ქრომოსომისათვის. როცა θ უცნობია, ალბათობის მენდელისეული კანონზომიერებით მემკვიდრეობს.
ფორმულა (რომელიც მხოლოდ მოსალოდნელობაა) LOD ქულა იძლევა საშუალებას:
რეკომბინანტული და არარეკომბინანტული ქრომოსო- • ზუსტად განისაზღვროს რეკომბინაციის სიხშირე, θmax,
მებისათვის, იქნება {N!/r! (N−r)!} θr (1−θ)(N−r). (ფაქტორიალური მარკერულ ლოკუსსა და დაავადების ლოკუსს შორის; და
პერიოდი, N!/r!(N−r)!, აუცილებელია დაითვალოს ოჯახურ • განისაზღვროს, თუ რამდენად მყარია შეჭიდულობის
საგვარტომოში ყოველი შესაძლო რეკომბინანტული და მტკიცებულება θmax-ის ამ სიდიდისათვის. თუ LOD ქულა
Z აღემატება 3-ს, ეს მყარ მტკიცებულებად ითვლება.
არარეკომბინანტული ბავშვის დაბადებისას). გამოვთვალოთ დაავადების განმსაზღვრელი გენის ლოკუსის შეჭიდულობა
მეორე ალბათობა ნულოვან ჰიპოთეზაზე დაყრდნობით, რომ ზუსტად განსაზღვრული ფიზიკური ლოკალიზაციის მარკერთან
ორი ლოკუსი არ არის შეჭიდული, ანუ θ = 0,50. ოჯახის გარკვეული θmax-მნიშვნელობაზე ნიშნავს, რომ დაავადების
შეჭიდულობის ალბათობის (θ-ს უცნობი მნიშვნელობისთვის) გენის ლოკუსი მარკერის სიახლოვეს უნდა იყოს. რაც უფრო
დამადასტურებელი მონაცემების შეფარდება არაშეჭიდულობის მცირეა θmax, მით უფრო ახლოსაა დაავადების ლოკუსი შეჭიდულ
ალბათობის დამადასტურებელ მონაცემებთან არის ხდომილების მარკერულ ლოკუსთან
ალბათობა (odd) შეჭიდულობის სასარგებლოდ და იქნება:
ლოკუსების შეჭიდულობის ალბათობის მონაცემები θ წესი, როდესაც ოჯახი პირველად მიმართავს კლინიკას, არავინ
მანძილზე იცის, RP-ის რომელი ფორმა აქვს პაციენტს. ამ ოჯახში დედა
= ჰეტეროზიგოტია მე-7 ქრომოსომის ორი მარკერული
ლოკუსების არაშეჭიდულობის ალბათობის მონაცემები (θ ლოკუსის მიხედვით, ლოკუსი 1 მოთავსებულია 7q-ს დისტალურ
= 0,50) ბოლოზე, ხოლო ლოკუსი 2 _ 7p14-ში.დავუშვათ, ჩვენ ვიცით
(სხვა ოჯახის მონაცემების მიხედვით), რომ დაავადების ალელი
{N!/r!(N −r)!}θr(1 −θ)(N −r) D შეჭიდულია A ალელთან ლოკუსი 1-ში და B ალელთან
ლოკუსი 2-ში. ამ ეტაპზე შესაძლებელია დავინახოთ რეკომბინაცია
{N!/r!(N −r)!}(1/2)r(1/2)(N −r) RP-სა და ლოკუს 2-ს შორის მისი რვა შვილიდან მხოლოდ
ერთ გოგონაში II-3. თუმცა დაავადების ლოკუსის ალელები
საბედნიეროდ, ფაქტორიალური პერიოდები ალბათობის არ ამჟღავნებენ ერთდროულად გადაცემის (შეჭიდულობის)
თანაფარდობის მრიცხველსა და მნიშვნელში ყოველთვის ტენდენციას ლოკუსი 1-ის და სხვა აუტოსომებზე შესწავლილი
ერთიდა იგივეა, ამიტომ ისინი იკვეცება და შესაძლებელია ასეულობით მარკერული ლოკუსების ალელებთან. ასე რომ,
იგნორირდეს. თუ θ = 0,50, მრიცხველი და მნიშვნელი ტოლია მიუხედავად იმისა, RP ლოკუსი, რომელიც ჩართულია ამ
და თანაფარდობა უდრის 1-ს. ოჯახში, შესაძლებელია გენომში ნებისმიერ ადგილას
სტატისტიკური თეორიის მიხედვით როცა ალბათობის მდებარეობდეს, შეჭიდულობის მონაცემებზე დაყრდნობით,
თანაფარდობის მნიშვნელობა θ-ს ყველა მაჩვენებლისათვის სავარაუდოა, რომ პასუხისმგებელი RP ლოკუსი მე-7 ქრომოსომის
არის 0-სა და 0.5-ს შორის, θ-ს ის მნიშვნელობა, რომელიც მარკერულ ლოკუს 2-თან ახლოს მდებარეობს.
ამ ალბათობის თანაფარდობას უდიდეს მნიშვნელობას ანიჭებს, აღნიშნული ვარაუდის რაოდენობრივი შეფასებისათვის
ფაქტობრივად, რეკომბინაციის წილის საუკეთესო შეფასებაა, დავუშვათ, რომ θ არის RP-სა და ლოკუს 2-ს შორის რეკომბინაციის
რასაც θmax ეწოდება. კონვენციის მიხედვით, θ-ს სხვადასხვა “ჭეშმარიტი” წილი. მისი მიღება შესაძლებელია იმ შემთხვევაში,
მნიშვნელობისათვის გამოთვლილი ალბათობების თანაფარდობა, თუ ტესტირებისათვის შთამომავალთა შეუზღუდავი ჯგუფი
ჩვეულებრივ, ათობითი ლოგარითმით (log10) გამოისახება გვექნება. ალბათობის თანაფარდობა მოცემული ოჯახისთვის
და მას LOD ქულა (Z) ეწოდება, სადაც LOD (Logarithm of იქნება:
ODds) ხდომილების ალბათობების ლოგარითმს ნიშნავს.
ლოგარითმების გამოყენება საშუალებას იძლევა სხვადასხვა (θ)1(1-θ)7
ოჯახის მონაცემთა მიხედვით გამოთვლილი ალბათობების (1/2)1(1/2)7
თანაფარდობები ერთმანეთზე გამრავლების ნაცვლად მარტივი
შეჯამებით გავაერთიანოთ. და LOD ქულა Zmax=1.1მაქსიმუმს აღწევს, როცა θ max=0.125.
როგორ ტარდება LOD ქულის ანალიზი მენდელისეული θ-ს მნიშვნელობა, რომელიც ალბათობის თანაფარდობის,θmax,
დარღვევების მქონე ოჯახებში? (იხ. ჩარჩოში მოცემული მაქსიმალიზაციას ახდენს, შესაძლოა, საუკეთესო შეფასება
ტექსტი ამავე გვერდზე). დავუბრუნდეთ ოჯახის შემთხვევას, იყოს θ-ს ამ მონაცემებისთვის, თუმცა მაინც რამდენად ზუსტია
რომელიც გამოსახულია მე-10-6 სურათზე. დედას აქვს ეს სიდიდე? LOD ქულის სიდიდე გვაძლევს შეფასების
პიგმენტური რეტინიტის აუტოსომურ-დომინანტური ფორმა. საშუალებას, რამდენად კარგად გამოვთვალეთ θmax-ის
ამ დაავადების ათობით განსხვავებული ფორმა არსებობს, სიდიდე. კონვენციის მიხედვით, თუ LOD ქულა ტოლია ან
ბევრი მათგანისთვის უკვე დადგენილია სპეციფიკური საიტები მეტია +3-ზე (რაც 1000:1 ხდომილების ალბათობაზე მეტია
გენომში და იდენტიფიცირებულია გამომწვევი გენები. როგორც შეჭიდულობის სასარგებლოდ), ეს ორი ლოკუსის შეჭიდულობის
ცხრილი 10-1 LOD ქულის ცხრილი პიგმენტური რეტინიტით დაავადებული სამი ოჯახისთვის
0.00 0.01 0.05 0.06 0.07 0.10 0.125 0.20 0.30 0.40
ოჯახი 1 — 0.38 0.95 1.00 1.03 1.09 1.1 1.03 0.80 0.46
ოჯახი 2 1.2 1.19 1.11 1.10 1.08 1.02 0.97 0.82 0.58 0.32
ოჯახი 3 1.5 1.48 1.39 1.37 1.35 1.28 1.22 1.02 0.73 0.39
სულ — 3.05 3.45 3.47 3.46 3.39 3.29 2.87 2.11 1.17
Iინდივიდუალური Zmax თითოეული ოჯახისათვის ნაჩვენებია მუქად. Zmax = 3.47 როდესაც θqmax = 0.06.
პირდაპირი მტკიცებულებაა, რაც ნიშნავს, რომ θmax შესაძლოა ოჯახების ჯგუფში ლოკუსებს შორის შეჭიდულობის
სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი დონით განსხვავდება რეალური მტკიცებულება იყოს.
0.5-გან. ჩვენს მაგალითში შთამომავლობის 7/8 არარეკომბინან-
ტულია, ხოლო 1/8 რეკომბინანტული. θmax=0.125, მაგრამ
LOD ქულა არის მხოლოდ 1.1, რაც საკმარისია იმისათვის, საგვარტომო ნუსხები ცნობილი და უცნობი
რომ შეჭიდულობაზე მივიტანოთ ეჭვი, თუმცა არასაკმარისი ფაზებით
ამის დასადასტურებლად, რადგან Zmax გაცილებით ნაკლებია
3-ზე. განხილული RP-ს მაგალითზე დავუშვით, რომ ჩვენ ვიცოდით
მარკერული ალელების ფაზა მოცემული ოჯახის დაავადებული
კომბინირებული LOD ქულა ინფორმაცია დედის მე-7 ქრომოსომაზე. მოდით, უფრო დეტალურად
რამდენიმე ოჯახისათვის დავაკვირდეთ ცნობილი ფაზის მნიშვნელობას.
მე-10-10 სურათზე განვიხილოთ სამ თაობაში ოჯახის
ზემოთ განხილული შემთხვევის ანალოგიურად, თითოეული აუტოსომურ-დომინანტური, I ტიპის ნეიროფიბრომატოზი
მეიოზი, რომელიც ოჯახში არარეკომბინანტულ და რეკომბი- (NF1) (შემთხვევა 34).დაავადებული დედა, II-2, ჰეტერო-
ნანტულ შთამომავლობას იძლევა, ერთმანეთისაგან დამოუკი- ზიგოტურია როგორც NF1 (D/d) ლოკუსის, ისე მარკერული
დებელი მოვლენაა. ეს შეეხება სხვა ნებისმიერ ოჯახსაც. (A/a) ლოკუსის მიხედვით, მაგრამ (როგორც სურ. მე-10-
აქედან გამომდინარე, ჩვენ შეგვიძლია თითოეული ოჯახის 10A-ზეა ნაჩვენები) არ გვაქვს ინფორმაცია მისი მშობლების
ხდომილების ალბათობების თანაფარდობები მრიცხველებსა გენოტიპების შესახებ. ორმა დაავადებულმა ბავშვმა მიიღო
და მნიშვნელებში გადავამრავლოთ. დავუშვათ, რომ შეისწავლეს A ალელი დედის დაავადების გამომწვევ D ალელთან ერთად,
კიდევ ორი სხვა ოჯახი, სადაც პიგმენტური რეტინიტის (RP) ხოლო ერთმა ჯანმრთელმა ბავშვმა მიიღო a ალელი ნორმალურ
შემთხვევებია, და ერთ-ერთში არ გამოვლინდა რეკომბინაცია d ალელთან ერთად. თუ არ გვეცოდინება ამ ალელების ფაზა
ლოკუს 2-სა და RP-ს შორის ოთხი ბავშვიდან არც ერთში, დედაში, მაშინ უნდა ვივარაუდოთ, რომ სამივე შთამომავალი
მეორე ოჯახში კი _ ხუთი ბავშვიდან არც ერთში. თითოეული რეკომბინანტულია ან სამივე – არარეკომბინანტული. რადგან
ოჯახისათვის შეიძლება გამოვითვალოთ ინდივიდუალური სხვა ინფორმაციის არარსებობის შემთხვევაში ორივე ვარიანტის
LOD ქულა და შევაჯამოთ (ცხრილი 10-1). რადგან მაქსიმალური არსებობა თანაბრად შესაძლებელია, ვთვლით, რომ ფაზა
LOD ქულა აღემატება 3-ს, როცა θ max = ≈0.06, RP გენი ამ დედის ორივე ქრომოსომაზე ერთ შემთხვევაში იქნება D-a
ოჯახების ჯგუფში შეჭიდულია ლოკუსი 2-თან, როცა და d-A, ხოლო მეორე შემთხვევაში D-A და d-a (რაც გულისხმობს,
რეკომბინაციის მანძილია დაახლოებით 0.06. რადგან ჩვენთვის რომ ალელები ამ ჰაპლოტიპში შეჭიდულობის წონასწორობაში
ცნობილია მარკერული ლოკუსი 2-ის გენომური ლოკალიზაციის არიან). ამ საგვარტომოს საერთო ალბათობის გამოსათვლელად
ადგილი 7p14, შეგვიძლია ამ ოჯახში განვსაზღვროთ RP გენის ჩვენ მათ შევაჯამებთ და ამიტომ საერთო ალბათობა = 1/2
ადგილი ქრომოსომულ რუკაზე 7p14-ის მიდამოებში,რომელიც θ0(1- θ)3 + 1/2(θ3)(1-θ)0 და ალბათობის თანაფარდობა
სავარაუდოდ, მოიცავს ერთ-ერთ, უკვე იდენტიფიცირებულ, იქნება
ლოკუსზე მდებარე RP9 გენს, როგორც RP-ს აუტოსომურ-
დომინანტურ ფორმაზე პასუხისმგებელ გენს. ზოგჯერ
აღმოჩნდება, რომ RP-ს იწვევს მუტაციები სხვა ლოკუსში. 1/2 (1- θ)3(θ0) + 1/2(θ3)(1- θ)0
ასეთ შემთხვევაში ოჯახებს შორის LOD ქულა გადაიხრება 1/8
და ზოგიერთი ოჯახი ტენდენციას ავლენს პოზიტიურობისკენ
θ-ს დაბალი მნიშვნელობებისათვის, სხვებში კი ამ მნიშვნელობათა მაქსიმალური LOD ქულისთვის Zmax=0,602, როდესაც θmax=0.
შესაბამისი LOD ქულა ნეგატიურია. ამრიგად, თუ შეჭიდულობის
ანალიზი ერთზე მეტ ოჯახს მოიცავს, გაუთვალისწინებელი
A 1 2 B Dd 1 2 dd
ლოკუსური ჰეტეროგენურობა შეიძლება არ გამოჩნდეს, რაც I I
Aa aa
dd 1 2 Dd dd 1 2 Dd
სურ. 10-10 აუტოსომურ-დომინანტური ნეიროფიბრომატოზით II II
AA Aa AA Aa
(NF1), ტიპი 1, დაავადებული ორი ოჯახის საგვარტომო
ნუსხა. A. დაავადების D ალელის ფაზა და A და a მარკერული 1 2 3 1 2 3
III III
ალელები II-2 ინდივიდში არ არის ცნობილი. B. I თაობის შესახებ Dd dd Dd Dd dd Dd
გენოტიპური ინფორმაციის საფუძველზე შესაძლებელია AA Aa AA AA Aa AA
განვსაზღვროთ, რომ დაავადების D ალელი და მარკერული A
ფაზა II-2-ში ფაზა II-2-ში
ალელი შეჭიდულობის ფაზაში არიან II-2 ინდივიდში. NR, თუ D-A/d-a: NR NR NR D-A/d-a: NR NR NR
არარეკომბინანტული; R, რეკომბინანტული. თუ D-a/d-A: R R R
თუ დამატებით ცნობილი იქნება დედის მხრიდან ბაბუის ხდომილების ალბათობის თანაფარდობა და

I-1 გენოტიპი (იხ. სურ. 10-10B), მაშინ ფაზა შეიძლება ფარდობითი რისკი
განისაზღვროს, როგორც D-A (ე.ი NF1ალელი D დაწყვილებული
იყო A ალელთან II-2 ინდივიდში).ამ ახალი ინფორმაციის ასოციაციური კვლევის ორი სხვადასხვა მეთოდის, ხდომილების
მიხედვით, სამივე ბავშვის შეფასება შეიძლება, როგორც ალბათობის თანაფარდობის და ფარდობითი რისკის, გამოყენება
არარეკომბინანტულის და ამ შემთხვევაში საჭირო არ არის ასოციაციის სიმძლავრეზე მიუთითებს.
საპირისპირო ფაზის საკითხის განხილვა. ალბათობის შემთხვევა-კონტროლის კვლევაში შერჩეულ დაავადებულ
თანაფარდობის მრიცხველი გახდა (1- θ)3(θ0) და მაქსიმალური და ჯანმრთელ ინდივიდებში ხდება კონკრეტული ალელის
LOD ქულა Zmax=0.90, როდესაც θmax=0. ამრიგად, ფაზის ცოდნა ან ჰაპლოტიპის (მაგ., ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის
ზრდის შეჭიდულობის ანალიზის შესაძლებლობა HLA ჰაპლოტიპი ან კონკრეტული SNP ალელი ან SNP
ჰაპლოტიპი) შედარება და დაავადებასა და გენოტიპს შორის
ასოციაციის გამოთვლა ხდომილების ალბათობის
თანაფარდობის (odds ratio) OR მეთოდით.
დაწყვილებულ მონაცემთა ცხრილის გამოყენებით, ალელის
მატარებლებისთვის დაავადების განვითარების ხდომილების
პაციენტი კონტროლი სულ ალბათობა არის შეფარდება (a/b) დაავადების ალელის
მატარებელ ინდივიდთა რაოდენობისა, რომლებსაც უვითარდებათ
გენეტიკური მარკერით* a b a+b
გენეტიკური მარკერის c d c+d დაავადება (a), იმ ალელის მატარებელთა რაოდენობასთან,
გარეშე რომელთაც არ უვითარდებათ დაავადება (b). ამის მსგავსად,
სულ a+c b+d ალელის არამატარებლებისათვის დაავადების განვითარების
*გენეტიკური მარკერი შესაძლებელია იყოს ალელი, გენოტიპი ან ჰაპლოტიპი. ხდომილების ალბათობის შესაფასებლად, არამატარებლების
რიცხვს, რომელთაც უვითარდებათ დაავადება (c) ყოფენ
არამატარებელთა რაოდენობაზე, რომელთაც არ ემართებათ
დაავადება (d). დაავადების ხდომილების ალბათობის
ადამიანის დაავადების გენების კარტირება თანაფარდობა ამ შემთხვევაში არის ამ ხდომილების ალბათობის
ასოციაციური კვლევის საშუალებით თანაფარდობა.
ასოციაციაციური კვლევის დაგეგმვა a
b ad
OR=
დაავადების განვითარებაში გენეტიკური როლის განსაზღვრა c = bc
სრულიად განსხვავებულ მიდგომას მოითხოვს, რაც პოპულა- d
ციურ ნიმუშში დაავადებასთან ასოცირებული ცალკეული OR, რომელიც 1-გან განსხვავდება, მიანიშნებს გენეტიკური
ალელების იდენტიფიკაციას გულისხმობს. შეჭიდულობის მარკერებისა და დაავადების განვითარების რისკის ასოცი-
ანალიზისაგან განსხვავებით, ეს მიდგომა არ არის დამოკიდებული რებაზე, მაშინ, როცა OR=1იმას ნიშნავს, რომ ასოციაცია არ
მენდელისეული მემკვიდრეობის მახასიათებლებზე და უფრო ვლინდება.
ხელსაყრელია კომპლექსური მემკვიდრეობის მქონე დაავა- ამისგან განსხვავებით, როცა ასოციაციური კვლევა ხდება
დებების გენეტიკური როლის განსაზღვრისათვის (იხ. მე-8 ალტერნატიული, კროსსექციური ან კოჰორტული კვლევის
თავი). დაავადებულ ინდივიდთა ლოკუსში, საკონტროლო მეთოდით, ასოციაციის სიმძლავრე შეიძლება განისაზღვროს
ინდივიდებთან შედარებით, ცალკეული ალელის გაზრდილი ფარდობითი რისკის (RR) საშუალებით. RR ეს არის
ან დაქვეითებული სიხშირით არსებობა ცნობილია, როგორც კონკრეტული ([a/(a+b)]) ალელის მატარებელი დაავადებული
დაავადებასთან ასოციაცია. ასოციაციის შესასწავლად ინდივიდების წილის შეფარდება იმ ინდივიდების წილთან,
ძირითადად კვლევის ეს ორი მოდელი გამოიყენება: რომელთაც არ აღენიშნებათ დაავადება და ატარებენ ([c/
• შემთხვევა-კონტროლის კვლევა. დაავადების მქონე (c+d)]) ალელს.
ინდივიდების პარალელურად პოპულაციიდან შეირჩევა a
შესაბამისი ინდივიდების ჯგუფი დაავადების გარეშე და RR= + b
a
c
განისაზღვრება ამ ორი ჯგუფის ინდივიდთა გენოტიპები c+d
და ცხრილში წყვილ-წყვილად დაჯგუფდება (იხ. ქვემოთ).
• ჯვარედინი (კროსსექციური) ან კოჰორტული კვლევები. კვლავ, RR, რომელიც განსხვავდება 1-გან, მიანიშნებს გენეტიკური
პოპულაციიდან შემთხვევითი ჯგუფი შეირჩევა და ხდება მარკერებისა და დაავადების განვითარების რისკის ასოცირებაზე,
იმის შესწავლა, აქვს თუ არა კონკრეტული დაავადება მაშინ, როცა RR=1იმას ნიშნავს, რომ, ასოციაცია არ ვლინდება.
(კროსსექციური) ან გარკვეული პერიოდის შემდეგ ხომ პაციენტი კონტროლი
არ განვითარდება (კოჰორტული) დაავადება. შესწავლილ CVT-ით CVT-ის გარეშე სულ
პოპულაციაში ყველა ინდივიდის გენოტიპი განსაზღვრულია. 20210G A 23 4 27
ინდივიდები დაავადებისა და მის გარეშე და დაავადებაზე ალელით
პასუხისმგებელი ალელის (გენოტიპის ან ჰაპლოტიპის) 20210G A ლელის 97 116 213
არსებობით ან არსებობის გარეშე, ცხრილის გრაფებში გარეშე
წყვილ-წყვილად ჯგუფდება. სულ 120 120 240
CVT, თავის ტვინის ვენების თრომბოზი.
(აქ წარმოდგენილი ფარდობითი რისკი არ უნდა აგვერიოს და არსებითი ეფექტის სიდიდე, რომელიც ადასტურებს, რომ
λr-ში, ანუ ნათესავების ფარდობით რისკში, რაზეც მე-8 20210G->A ალელსა და CVT შორის არის ძლიერი,
თავში ვისაუბრეთ. λr გამოხატავს კონკრეტული დაავადების სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ასოციაცია. მარტივად რომ
გენოტიპის გავრცელებას დაავადებულ ინდივიდთა ნათესავებში ვთქვათ, ინდივიდებს, რომლებიც პროთრომბინის 20210G>A
საერთო პოპულაციურ მაჩვენებელთან შედარებით.) ალელს ატარებენ, დაახლოებით 7-ჯერ მაღალი ხდომილების
იშვიათი დაავადებებისათვის (მაგ., a<b და c<d ), უმჯობესია ალბათობა აქვთ, რომ განუვითარდეთ დაავადება მუტაციის
შემთხვევა-კონტროლის მეთოდის გამოყენება OR-ის არმქონე ინდივიდებთან შედარებით.
გამოთვლით, რადგან ნაკლებად სავარაუდოა, ნიმუშების ჯვარედინი (კროსსექციური) პოპულაციური ჯგუფების
რანდომულად შესწავლისას, პოპულაციაში აღმოჩნდეს კვლევის საილუსტრაციოდ, რომლის დროსაც OR-ის ნაცვლად
დაავადებული ინდივიდების საკმარისი რაოდენობა, რაც გამოვითვლით RR-ს, განვიხილოთ სტატინით გამოწვეული
საჭიროა კროსსექციური ან კოჰორტული კვლევის მეთოდის მიოპათია, რომელიც წამლის იშვიათ, მაგრამ ადვილად
გამოსაყენებლად. გასათვალიწინებელია, რომ როცა დაავადება ამოსაცნობ უარყოფით რეაქციას წარმოადგენს და შეიძლება
იშვიათია, შემთხვევა-კონტროლის მეთოდის გამოყენებისას განუვითარდეს ზოგიერთ ინდივიდს სტატინების საშუალებით
OR-ის გამოთვლა ხდება მხოლოდ პრაქტიკული მიდგომით ქოლესტეროლის დონის შესამცირებელი თერაპიისას. ერთი
და იგი კარგი საშუალებაა RR-ის დასაზუსტებლად. (დააკვირდით კვლევის მიხედვით, ინდივიდები, რომლებიც ჩართულნი
RR-ის ფორმულას და თავად დარწმუნდებით, რომ როცა a<b იყვნენ გულის დაავადებათა პრევენციის კვლევაში, რანდომულად
და c<d, (a+b)≈b და (c+d)≈d, აქედან გამომდინარე, RR≈OR.) იღებდნენ პრეპარატ სიმვასტატინს, 40 მგ სტატინის შემცვე-
ასოციაციური კვლევისას შეგროვილი ინფორმაცია ორ ლობით, ან პლაცებოს. სტატინით ნამკურნალები 16 600-ზე
ნაწილად იყოფა. პირველი არის თვით ასოციაციაციური მეტი პაციენტის გენოტიპირება მოხდა SLCO1B1 გენის,
სიდიდე: შემდგომ, როდესაც OR ან RR განსხვავდება 1-გან, რომელიც კოდირებს ღვიძლში წამლის გადამტანს, Val174Ala
დიდია გენეტიკური ფაქტორების გავლენა ასოციაციაზე. ვარიანტის მიხედვით და აკვირდებოდნენ, განვითარდებოდა
ასოციაციურობის OR ან RR მაინც სტატისტიკური კვლევაა თუ არა წამალზე უარყოფითი საპასუხო რეაქცია. სტატინის
და ამიტომ საჭიროა ტესტირება სტატისტიკურ მნიშვნელოვნებაზე. მიმღები, გენოტიპირებული ჯგუფიდან 21-ს განუვითარდა
ნებისმიერი ასოციაციის მნიშვნელოვნების დონის (signifi- მიოპათია. მათი გენოტიპების შესწავლამ აჩვენა, რომ Val174Ala
cance) შეფასება ხდება მარტივი χ2 ტესტით, რომელიც ალელთან ასოცირებული მიოპათიის RR 2.6-ის ტოლია, 95%-
მხოლოდ არკვევს, მნიშვნელოვნად განსხვავდება თუ არა იანი ნდობის ინტერვალით 1.3-დან 5.1-ის საზღვრებში.
ალელების სიხშირე, (a, b, c და d დაწყვილებულ ცხრილში) ამრიგად, აქ არის სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ასოციაცია
იმ მაჩვენებლებისაგან, რაც მოსალოდნელია ასოციაციის Val174Ala ალელსა და სტატინით გამოწვეულ მიოპათიას
არგამოვლინების შემთხვევაში (მაგ., თუ OR ან RR ტოლია შორის. ამიტომ აღნიშნული ალელის არსებობა ზომიერად
1.0). ზოგადი მეთოდი იმის განსაზღვრისათვის, სტატისტიკურად ზრდის წამლის საპასუხო რეაქციის განვითარების რისკს,
რამდენად მნიშვნელოვანია OR ან RR მაჩვენებელი, სარგებლობენ ალელის არმქონე ინდივიდებთან შედარებით.
95%-იანი (ან 99%-იანი) ნდობის ინტერვალით. ნდობის ასოციაციურ კვლევასთან მიმართებაში ერთი გავრცე-
ინტერვალი არის დიაპაზონი, რომლის საზღვრებში OR ან ლებული მცდარი შეხედულება ის არის, რომ რაც უფრო
RR, სავარაუდოდ, “ჩაჯდება” 95%-ში (ან 99%-ში), როცა მნიშვნელოვანია P-ს სიდიდე, მით უფრო ძლიერია ასოციაცია.
ნიმუშები აღებულია პოპულაციიდან შემთხვევითად. თუ ფაქტია, რომ ასოციაციის შეფასებისათვის P-ს სიდიდე
ნდობის ინტერვალი გამორიცხავს მნიშვნელობა “1”-ს, მაშინ დაავადების წინასწარგანწყობაზე ასოცირებული ალელის
OR ან RR მკვეთრად გადაიხრება იმ მაჩვენებლისგან, რომელიც ეფექტის განსაზღვრისათვის არა არის ინფორმაციული.
მოსალოდნელი იქნებოდა ასოციაციის არარსებობის პირობებში, მნიშველოვნების დონე სტატისტიკური საზომია, რომელიც
ტესტირებულ მარკერულ ლოკუსსა და ნულოვან ჰიპოთეზას აღწერს, რამდენად სავარაუდოა, რომ ასოციაციური კვლევისათვის
შორის. ასოციაციის არარსებობა შესაძლებელია უგულებელვყოთ გამოყენებულ პოპულაციურ ნიმუშს ექნება OR-ის ან RR-ის
მნიშვნელოვნების შესაბამის დონეზე. (ქვემოთ, ამ თავში 1.0-სგან განსხვავებული მნიშვნელობა. ამის საპირისპიროდ,
განვიხილავთ, რატომ არის 0.05 ან 0.01 მნიშვნელობა OR-ის ან RR -ის ფაქტიური ამპლიტუდა, ანუ რამდენად არის
არაადეკვატური ასოციაციის სტატისტიკური მნიშვნელოვნების იგი გადახრილი 1.0-სგან, წარმოადგენს კონკრეტული
დონის შესაფასებლად, როცა გენომში მრავლობითი მარ- ვარიანტის (გენოტიპის ან ჰაპლოტიპის) გავლენის საზომს
კერული ლოკუსების ერთდროული ტესტირება ხდება). დაავადების წინასწარგანწყობის ზრდასა ან შემცირებაზე.
ამ მიდგომის საილუსტრაციოდ ჯერ შემთხვევა-კონტროლის
მეთოდით განვიხილოთ თავის ტვინის ვენების თრომბოზი
(CVT), რომელიც წარმოდგენილია მე-8 თავში. ამ კვლევაში მთლიანი გენომის ასოციაციური კვლევები
დავუშვათ, რომ თავის ტვინის ვენების თრომბოზით დაავა- ჰაპლოტიპების რუკა (HapMap)
დებულ 120 ავადმყოფში და შესაბამის 120 საკონტროლო ადამიანის დაავადებებთან დაკავშირებული გენების
ინდივიდში განისაზღვრა გენოტიპი პროთრომბინის გენის ასოციაციური კვლევა მრავალი წლის განმავლობაში
20210G>A ალელის მიხედვით (იხ. მე-8 თავი). შეზღუდული იყო და შემოიფარგლებოდა მხოლოდ გენების
რადგან ეს არის შემთხვევა-კონტროლის კვლევა, გარკვეულ ნაკრებებში ვარიანტთა კონკრეტული სიმრავლით,
გამოვითვლით ხდომილების ალბათობის თანაფარდობას: რომელთაც იმის გამო ირჩევდნენ, რომ მათი შესწავლა
OR=(23/4)/(97/116)=≈6.9, 95%-იანი ნდობის ინტერვალით ხელსაყრელი იყო ან იმიტომ, რომ სავარაუდოდ, დაავადების
2.3-დან 20.6-მდე საზღვრებში. ქულა 6.9, 95%-იანი ნდობის პათოფიზიოლოგიურ მექანიზმებში მონაწილეობდნენ და,
ინტერვალით, რომელიც გამორიცხავს 1.0-ს, არის აშკარა ამრიგად, ლოგიკურია, რომ საკვლევი დაავადების
განვითარებისთვის კანდიდატ გენებს წარმოადგენდნენ. “შემთხვევა-კონტროლის” მეთოდით წარმოებულ კვლევებში.

შესაბამისად, ჯერ კიდევ ადამიანის გენომის პროექტის თუმცა იდეალური მიდგომა იქნებოდა გენომის მასშტაბით
ეპოქამდე ბევრი ასეთი ასოციაციური კვლევა ჩატარდა. 10 მილიონზე მეტ იშვიათ თუ გავრცელებულ ალელსა და
გენეტიკოსები ამ მიზნით იყენებდნენ, მაგალითად, HLA ან დაავადების ფენოტიპს შორის ასოციაციის სისტემატური
სისხლის ჯგუფის ლოკუსებს, რადგან ეს ლოკუსები შემოწმება ისე, რომ წინასწარ არაფერი ვიცოდეთ, რომელი
ძლიერ პოლიმორფულია და ადვილად გენოტიპირდება გენები ან გენეტიკური ვარიანტები შეიძლება იწვევდეს
დაავადებას.
გენომის მასშტაბით ასოციაციის კვლევები განიხილება,
ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენი და როგორც მთლიანი გენომის ასოციაციური კვლევები,
დაავადებასთან ასოციაცია რომელიც GWAS აბრევიატურით არის ცნობილი. მრავალი
ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენი და დაავადებასთან მიზეზის გამო არაპრაქტიკულია ყველა ცნობილი ვარიანტის
ასოციაცია საკვლევად გამოყენება; თუმცა შესაძლებელია მათი დაახლოებითი
მთელი გენომის გასწვრივ არსებული ათასობით გენომი- გამოსახვა, შემთხვევა-კონტროლის გენოტიპირებით მთლიან
ნიშნის ან გენომი-დაავადების ასოციაციებს შორის ყველაზე გენომში ლოკალიზებული 300 000-დან 1 მილიონამდე
მეტად გამოირჩევა ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA)
ინდივიდუალური ვარიანტის შესწავლით, დაავადებასთან
უბანი, რომელიც სხვადასხვა ფენოტიპთან ასოციაციურობის
ყველაზე მაღალი კონცენტრაციით ხასიათდება. მე-8 თავში ან მის ნიშანთან ასოციაციის დასადგენად. ამ მიდგომის
განხილული, I ტიპის დიაბეტთან ასოცირებული სპეციფიკური წარმატება დამოკიდებულია LD-ს გამოყენებაზე, ვინაიდან
ალელებისა და ჰაპლოტიპების გარდა წარმოდგენილია სხვადასხვა დადებითი ასოციაციის დადგენა დაავადებასა და LD ბლოკში
HLA პოლიმორფიზმებთან ასოცირებული მდგომარეობების არსებულ ალელებს შორის შესაძლებელია, მანამდე ვიდრე
ფართო სპექტრი. მათი უმრავლესობა აუტოიმუნურია და
დაავადებისადმი წინსწარგანწყობის ცვლილებაზე პასუხისმგებელი
ასოცირებულია ერთი ან მეტი აუტოანტიგენის საწინააღმდეგოდ
მიმართულ პათოლოგიურ იმუნურ პასუხთან. სავარაუდოდ, ვარიანტი LD–ში არის ერთ ან მეტ გენოტიპირებულ ვარიანტთან
ასეთი ასოციაციები დაკავშირებულია იმუნური პასუხის გენების ერთად LD ბლოკში.
პოლიმორფიზმთან, რაც იმუნური პასუხის ვარიაბელობას აღნიშნულ მარკერთა ნაკრების გამოვლენამ დასაბამი
განაპირობებს. მისცა ჰაპლოტიპების კარტირების პროექტს (Haplotype
HLA-დაავადების ასოციაციების უმეტესობის ფუნქციური
Mapping (HapMap) Project), რომელიც, ადამიანის გენომის
საფუძველი უცნობია. HLA მოლეკულები განუყოფელია
ანტიგენების T-უჯრედული ამოცნობისაგან. ფიქრობენ, რომ პროექტის დასრულების შემდეგ, ადამიანის გენომიკის ერთ-
განსხვავებული პოლიმორფული HLA ალელები იწვევენ უჯრედის ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი მცდელობაა. HapMap პროექტი
მემბრანის მოლეკულების სტრუქტურულ ვარიაბელობას, რაც, დაიწყო ოთხ გეოგრაფიულად განსხვავებულ ჯგუფში _
იმუნური პასუხის ინიცირებისას, ანტიგენთან და T-უჯრედულ პირველადი ევროპული პოპულაცია, დასავლეთ აფრიკული
რეცეპტორთან ურთიერთქმედებისას ცილების შეცვლილ
პოპულაცია, ჩინური პოპულაცია და იაპონური პოპულაცია
აქტივობას განაპირობებს. აქედან გამომდინარე, ისეთ მნიშვნელოვან
პროცესებზე გავლენა ხდება, როგორებიცაა ინფექციური და მოიცავდა მილიონობით SNP ლოკუსის შეგროვებასა და
დაავადებებისადმი იმუნიტეტი და თვითტოლერანტობა დახასიათებას, ასევე მათი სწრაფი და ინტენსიური გენო-
აუტოიმუნურობისგან დასაცავად. ტიპირების მეთოდების განვითარებას. მას შემდეგ მთლიანი
ერთ-ერთი მაგალითია ანკილოზური სპონდილიტი, ხერხემლისა გენომის სექვენირება მრავალი პოპულაციისათვის გამოიყენეს,
და გავა-თეძოს სახსრის ქრონიკული ანთებითი დაავადება.
რასაც 1000 გენომის პროექტი ეწოდება.ამ პროექტის
ანკილოზური სპონდილიტის 95%-ზე მეტი შემთხვევა HLA-
B27-დადებითია. იმ ინდივიდებში, რომლებსაც აქვთ HLA-B27 შედეგად მასიურად გაიზარდა დნმ-ის ვარიანტების მონაცემთა
ალელები, ანკილოზური სპონდილიტის განვითარების რისკი, ბაზა, რაც ხელმისაწვდომი გახდა GWAS –თვის მსოფლიოს
ალელის არმქონე ინდივიდებთან შედარებით, 150-ჯერ მაღალია. სხვადასხვა პოპულაციაში.
ეს ალელი იწვევს HLA-B27 მძიმე ჯაჭვის არასწორ დახვევას
და ანტიგენის არასათანადო წარდგენას.
სხვა პათოლოგიებისას კონკრეტულ HLA ალელს ან ჰაპლოტიპსა კომპლექსური დაავადებების გენების
და დაავადებას შორის ასოციაცია არ არის განპირობებული კარტირება მთლიანი გენომის ასოციაციური
ფუნქციური სხვაობით თვით იმუნური პასუხის გენებში. ამის
ნაცვლად, ასოციაცია განპირობებულია ქრომოსომებში ძალიან კვლევით
მაღალი სიხშირით წარმოდგენილი ალელით, რომელიც ასევე
შეიცავს დაავადების გამომწვევ მუტაციებს ჰისტოშეთავსების
HapMap-ის მიზანი არ იყო მხოლოდ ძირითადი ინფორმაციის
მთავარი კომპლექსის უბანში მდებარე სხვა გენში. ერთ-ერთი
მაგალითია დაავადება ჰემოქრომატოზი, როცა რკინის დაგროვება შეკრება LD–ს განაწილების შესახებ ადამიანის გენომში. მისი
ხდება. ჰემოქრომატოზით დაავადებულ პაციენტთა 80% უპირველესი მიზანი იყო მოეწოდებინა ახალი, ძლიერი
ჰომოზიგოტია ჰემოქრომატოზის გენის (HFE) გენის Cys282Tyr მეთოდი გენეტიკური ვარიანტების მოსაძიებლად, რომლებიც
მუტაციის მიხედვით და აქვთ HLA-A*0301 ალელები HLA-A განაპირობებენ დაავადებისა და სხვა ნიშნების განვითარებას,
ლოკუსში. ასოციაცია მაინც არ არის HLA-A*0301-ს შედეგი.
რათა შესაძლებელი ყოფილიყო მიახლოება იდეალურ,
HFE დაკავშირებულია ნაწლავებში რკინის ტრანსპორტთან ან
მეტაბოლიზმთან. HLA-A, როგორც I კლასის იმუნური პასუხის სრულმასშტაბიან, მთლიანი გენომის ასოციაციის კვლევამდე.
გენი, არანაირ გავლენას არ ახდენს რკინის ტრანსპორტზე. ამ მიდგომის მამოძრავებელი უპირველესი პრინციპია:
ასოციაცია განპირობებულია ორი ლოკუსის სიახლოვით და ასოციაციის დადგენა მონიშნული გენომური უბნის LD
შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევით (LD) HFE გენის ბლოკში არსებულ ალელებსა და იმ ბლოკში არსებულ
Cys282Tyr მუტაციასა და HLA-A –ის A*0301 ალელს შორის.
ალელებს შორის, რომლებიც, სავარაუდოდ, დაავადებასთან
.
ასოცირებულ ალელებს შეიცავენ. შესაბამისად, რადგან ამ
მეთოდით ზუსტად შეუძლებელია ფაქტიური ვარიანტის
დადგენა, რომელიც ფუნქციურად ასოცირებულია დაავადებასთან, შეჭიდულობის და ასოციაციური მეთოდების შედარება

ეს უბანი იქნება ადგილი, რომლისკენაც მიმართული იქნება
დამატებით კვლევა, რათა მოიძებნოს ალელური ვარიანტი,
შეჭიდულობა ასოციაციური მეთოდი
რომელიც ფუნქციურად ჩართულია დაავადების განვითარებაში.
ისტორიულად, ამ მეთოდის მაგალითად გამოდგება იმ •• ახასიათებს ოჯახის • ახდენს კონკრეტული
მდგომარეობების დეტალური ანალიზი, რომლებიც ასოცი- საგვარტომოში ინდივიდთა ალელების ან
გენომის უბნების და ჰაპლოტიპების შეცვლილი
რებულია (იხ. სურ. 8-10) HLA უბნების I და II კლასის მაღალი დაავადების ნიშნის სიხშირეების შედარებით
სიმკვრივის ვარიანტებთან (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). მემკვიდრეობითობას ტესტირებას დაავადებულ
მიუხედავად იმისა, რომ დღეისათვის სხვადასხვა პოპულაციაში • ავლენს გენომის უბნებს, და პოპულაციის
გავრცელებულია ათეულობით მილიონი ვარიანტი, ეს მეთოდი სადაც თავმოყრილია ჯანმრთელ ინდივიდებში
შესაძლებელია ფართოდ იყოს გამოყენებული პრაქტიკულად დაავადების ალელები; • შეისწავლის კონკრეტული
იყენებს პოლიმორფულ ალელების ან
ნებისმიერი კომპლექსური დაავადების თუ ნიშნის გენეტიკური ვარიანტებს მხოლოდ იმ ჰაპლოტიპების როლს
საფუძვლის შესასწავლად. სინამდვილეში, ათასობით ჩატარებული მიზნით, რომ მონიშნოს და დაავადების გამოწვევაში
GWAS–ის (მთლიანი გენომის ასოციაციური კვლევის) შედეგად ერთმანეთისაგან • იყენებს როგორც სამიზნე
გამოვლინდა უდიდესი რაოდენობის ბუნებრივად წარმო- განასხვავოს ინდივიდის გენებში არსებულ
ქმნილი ვარიანტები, რომლებიც ასოცირებულნი არიან მიერ თითოეული ერთეულ მარკერებს, ისე
მშობლისგან ასობით და ათასობით
სხვადასხვა გენეტიკურად კომპლექსურ მულტიფაქტორულ მემკვიდრეობით მიღებული მარკერს მთლიანი
დაავადებებთან, დაწყებული დიაბეტით და ნაწლავის ანთებითი უბნები გენომის ანალიზისათვის
დაავადებით და დამთავრებული რევმატოიდული ართრიტითა • იყენებს ასობით და • ზოგჯერ შეუძლია
და სიმსივნით, ასევე ისეთ ნიშნებთან, როგორიც არის აღნაგობა ათასობით პოლიმორფულ გამოავლინოს,
და პიგმენტაცია.კვლევები,ამ ასოციაციების გამოკვეთილი ალელს გენომის მასშტაბით ფაქტობრივად,
• არ არის გამიზნული დაავადებაზე
ბიოლოგიური საფუძვლების დასადგენად, შემდგომ წლებშიც მოიძიოს დაავადების და მის პასუხისმგებელი
გაგრძელდება. მიმართ წინასწარგანწყობის ვარიანტები, უფრო
სპეციფიკური ვარიანტი; ხშირად კი განსაზღვრავს
შეუძლია მხოლოდ დაავადების მომცველ
GWAS-ის დაგეგმვის და ანალიზის განსაზღვროს, სად ჰაპლოტიპს (ჩვეულებრივ)
შეიძლება საკვლევი 1-დან 10-კბ-მდე
სირთულეები ვარიანტის პოვნა ინტერვალში
(ჩვეულებრივ) ერთ ან • მოიძიებს ალელთა ისეთ
ასოციაციური მეთოდები უმნიშვნელოვანესია არა მარტო რამდენიმე მილიონიან წყვილებს, მათ შორის
დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენების იდენტიფიცირებისათვის, ფუძეთა წყვილის დაავადების გამომწვევი
არამედ კონკრეტული ალელების გამოსავლენადაც. მათი სიმრავლეში გენის ალელებს,
• ეყრდნობა ოჯახის რომლებიც მრავალი
განხორციელება შედარებით იოლია, რადგან საჭიროა რამდენიმე თაობაში თაობის განმავლობაში
მხოლოდ ნიმუშების შეგროვება არამონათესავე დაავადებული რეკომბინაციის ერთად რჩებოდა
ინდივიდებიდან და საკონტროლო ჯგუფებიდან და არ არის შემთხვევათა მაჩვენებლებს, მარკერებს შორის
სავალდებულო ნიმუშების შეგროვება საგვარეულოს მრავალი რის საფუძველზეც რეკომბინაციის
წევრისგან და ოჯახების შრომატევადი კვლევა. განსაზღვრავს გენეტიკურ არარსებობის გამო
მანძილს ქრომოსომებში • შეიძლება მისი
ასოციაციური კვლევების ინტერპრეტაცია სიფრთხილით დაავადების გენსა და გამოყენება პოპულაციის
უნდა განხორციელდეს. მათი ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი პოლიმორფულ მარკერებს შემთხვევა-კონტროლის
შეზღუდვა პოპულაციური სტრატიფიკაციით განპირობებული შორის ან კოჰორტული ნიმუშების
სრული არტეფაქტური ასოციაციურობაა (იხ. მე-9 თავი). თუ • საჭიროებს არა მხოლოდ კვლევებში
პოპულაცია დაყოფილია ცალკეულ ქვეპოპულაციებად (მაგ., დაავადებული ინდივიდების, • მგრძნობიარეა
არამედ დაავადების პოპულაციის
ეთნიკურობის ან რელიგიურობის მიხედვით) და ერთი შემთხვევათა მომცველი სტრატიფიკაციის
ქვეპოპულაციის წევრები იშვიათად ქორწინდებიან მეორე ოჯახების შერჩევასაც არტეფაქტისადმი, თუმცა
ჯგუფის წარმომადგენლებზე, დაავადება რომელიც უფრო • ნაკლებად გამოსადეგია ამის გაკონტროლება
გავრცელებულია ერთ ქვეპოპულაციაში, შესაძლებელია კომპლექსური შესაძლებელია სწორად
ასოცირებული იყოს (არასწორად) რომელიმე ალელთან, მემკვიდრეობითობის და შედგენილი შემთხვევა-
უკიდურესად დაბალი კონტროლის ან ოჯახური
რომელიც უფრო ფართო გავრცელებით ხასიათდება აღნიშნულ პენეტრანტობის მქონე კვლევის მეთოდებით
ქვეპოპულაციაში მთლიან პოპულაციასთან შედარებით. დაავადების შემთხვევაში • საუკეთესო საშუალებაა
თუმცა პოპულაციური სტრატიფიკაციით განპირობებული • ყველაზე ხშირად იყენებენ ისეთი მცირე ეფექტის
მცდარი ასოციაციურობა შესაძლებელია მინიმუმამდე შემცირდეს დაავადების გამომწვევი მქონე ვარიანტების
შესაბამისი საკონტროლო ჯგუფის გულმოდგინე შერჩევით. ისეთი მუტაციების მოსაძიებლად, რომლებიც
კარტირებისათვის, კომპლექსურ ნიშან-
კერძოდ, ხარისხიანი კონტროლის ერთი გზა იმაში დარწმუნებაა, რომელთა ეფექტის თვისებებს განაპირობებს.
რომ საკვლევი და საკონტროლო ჯგუფების ალელების სიძლიერე განსაზღვრავს
გავრცელების სიხშირე თანაბარია, განსაკუთრებით იმ დაავადების
ალელებისა, რომელთა სიხშირე მნიშვნელოვნად განსხვავდება მემკვიდრეობითობის
მენდელისეულ ხასიათს
პოპულაციებს შორის (წინაპართა საინფორმაციო მარკერები,
რაც მე-9 თავში განვიხილეთ). თუ საკვლევ და საკონტროლო

ჯგუფებში ალელთა სიხშირე თანაბარია, მაშინ გაუთვა- ავლენენ, სავარაუდოდ, LD–ის ფარგლებში მდებარეობენ,
ლისწინებელი ან ფარული სტრატიფიკაციის არსებობა არ რაც ფაქტიურად დაავადების ლოკუსის თავშესაფარს
არის მოსალოდნელი. წარმოადგენს.
გარდა სტრატიფიკაციისა, რომელიც ცრუ-დადებით დაავადების გენების კარტირებისათვის საჭირო შეჭიდულობისა
ასოციაციებს წარმოშობს,GWAS-ის ცრუ-დადებითი შედეგები და ასოციაციურობის მეთოდების შედარებითი დახასიათება,
შესაძლებელია სტატისტიკური მნიშვნელოვნების დონის მათი სუსტი და ძლიერი მხარეები შეჯამებულია ჩარჩოში
შეუსაბამო, არასწორი ტესტის გამოყენებამაც განაპირობოს. მოცემულ ტექსტში..
ეს იმიტომ ხდება, რომ დაავადებასთან ასოცირებული
ტესტირებული ალელების რაოდენობა იზრდება და შესაბამისად
იზრდება შემთხვევითი ასოციაციურობის პოვნის ხდომილების გენის კარტირებიდან გენის
ალბათობა, რაც სტატისტიკის კონცეფციაში მრავლობითი იდენტიფიკაციამდე
ჰიპოთეზის ტესტირების პრობლემითაა ცნობილი. იმისათვის,
რომ გვესმოდეს, თუ რატომ უნდა იყოს სტატისტიკური სამედიცინო გენეტიკას მნიშვნელოვანი წარმატება მოუტანა
მნიშვნელოვნების დონე უფრო ზუსტი, როცა მრავლობითი გენების კარტირების გამოყენებამ, რაც ზემოთ განხილული
ჰიპოთეზის ტესტირება ხდება, წარმოიდგინეთ, რომ 50-ჯერ მეთოდებით განხორციელდა. ამ სტრატეგიამ განაპირობა
აგდებთ მონეტას და იგი 40-ჯერ ერთ მხარეს ვარდება. ასეთი მენდელისეულ ათასობით დაავადებასთან დაკავშირებული
წარმოუდგენელი შედეგის ალბათობა დაახლოებით 100 000 მრავალი გენის და კომპლექსურ გენეტიკურ დაავადებებზე
შემთხვევაში ერთია. თუმცა, თუ ერთსა და იმავე ექსპერიმენტს პასუხისმგებელი გენებისა და ალელების მზარდი რიცხვის
მილიონჯერ გავიმეორებთ, ხდომილების ალბათობა იმისა, იდენტიფიცირება. ამ მიდგომების მნიშვნელობა ძალზე
რომ მილიონჯერ ჩატარებულ მონეტის აგდების ექსპერიმენტში გაიზარდა მას შემდეგ, რაც შემუშავდა გენომის კვლევისათვის
სულ მცირე ერთ ექსპერიმენტში მონეტა 40-ჯერ ან მეტჯერ საჭირო, მაღალი გამოსავლიანობისა და დაბალი ფასის მქონე
დავარდეს ერთ მხარეს, არის 99.999% და მეტი! რადგან, ტექნოლოგიები.
ჩატარებული ექსპერიმენტების რაოდენობის ზრდასთან ამ ნაწილში აღვწერთ, როგორ მოხდა გენეტიკური და
ერთად, იზრდება იშვიათი მოვლენის განმეორების ხდომილების გენომიკური მეთოდების გამოყენებით იმ გენების იდენტიფ-
ალბათობა. ამიტომ არის, რომ გენომის გასწვრივ ასეულათასობით იცირება, რომლებიც ჩართულნი არიან ორი დაავადების
და მილიონობით ვარიანტის ასოციაციურობის კვლევისას, განვითარებაში. პირველ შემთხვევაში, შეჭიდულობის
ათი ათასობით ვარიანტში შესაძლებელია ასოციაცია მხოლოდ ანალიზისა და LD–ს გამოყენებით, განხორციელდა გავრცელებულ
შემთხვევით გამოვლინდეს, P<0.05-ის არსებობის შემთხვევაში, აუტოსომურ-რეცესიულ დაავადებაზე, კისტურ ფიბროზზე
რაც ამ მაჩვენებლის სტატიტიკურ მნიშვნელოვნების დონეს (CF)(შემთხვევა 12) პასუხისმგებელი გენის იდენტიფიცირება,
ამცირებს ნამდვილი ასოციაციის დასადასტურებლად. ნაცვლად ხოლო მეორე შემთხვევაში _ GWAS-ის გამოყენებით გენში
ამისა, GWAS დროს, როცა ხდება ასიათასობით და მილიონამდე იმ მრავლობითი ალელელური ვარიანტების დადგენა, რომლებიც
ვარიანტის ტესტირება, უფრო შესაფერისი მნიშვნელოვნების ზრდიან ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაციის (AMD)
დონეა P<5x10-8 . თუმცა, მთლიანი გენომისათვის P-ს მკვთრად (შემთხვევა 3) განვითარების ალბათობას, რაც მოხუცებში
შემცირების მიუხედავად, ცრუ დადებითი შედეგების მიღების მძიმე დარღვევას, მხედველობის დაკარგვას, განაპირობებს.
ალბათობა, ცალკეულ შემთხვევებში, კვლავ არსებობს. ამის
გათვალიწინებით, სათანადოდ ჩატარებული GWAS-ის დროს, გავრცელებულ მენდელისეულ დარღვევაზე
ძირითადად იყენებენ რეპლიკაციურ კვლევას, რომელიც პასუხისმგებელი გენის პოვნა შეჭიდულობის
ტარდება სხვადასხვა, სრულიად დამოუკიდებელ ინდივიდთა კარტირების მეთოდით
ჯგუფებში, რათა აჩვენონ, რომ ერთი და იმავე ლოკუსის მაგალითი: კისტური ფიბროზი
ახლომდებარე ალელები ასოცირებულია. მხედველობაშია
მისაღები, რომ ალელები, რომლებიც ასოცირებულნი არიან,
შესაძლებელია განსხვავდებოდნენ სხვადასხვა პოპულაციაში. თეთრკანიან მოსახლეობაში მისი განსაკუთრებულად მაღალი
საბოლოოდ, მნიშვნელოვანია იმის ხაზგასმა, რომ, თუ სიხშირისა და პათოგენეზის წარმომშობი ანომალიების
გამოვლენილია ასოციაცია დაავადებასა და პოლიმორფულ არასაკმარისი ცოდნის გამო, კისტური ფიბროზი (CF)
მარკერულ ალელს შორის, რომელიც მჭიდრო ჰაპლოტიპური წარმოადგენდა უპირველეს კანდიდატს დაავადებაზე
რუკის ნაწილია, შეუძლებელია დავასკვნათ აღნიშნული პასუხისმგებელი გენის იდენტიფიცირებისთვის; დაავადების
ალელის ფუნქციური როლი დაავადების განვითარების გამომწვევი გენის მდებარეობის დასადგენად გამოიყენეს
ზრდასთან მიმართებაში. LD-ს თვისებიდან გამომდინარე, არა ინფორმაცია თავად დაავადების პროცესზე არამედ
LD–ს ყველა ალელი, ლოკუსში არსებულ ალელებთან ერთად, შეჭიდულობის კარტირების მეთოდი. კისტური ფიბროზით
რომლებიც დაკავშირებულია დაავადებასთან, გამოავლენენ დაავადებული დაახლოებით 50 ოჯახის დნმ-ის ნიმუშები
აშკარა დადებით ასოციაციას, მიუხედავად იმისა, აქვთ თუ შემოწმდა კისტური ფიბროზისა და დნმ-ის ასობით მარკერს
არა რაიმე ფუნქციური დამოკიდებულება დაავადებისადმი შორის შეჭიდულობაზე. მე-7 ქრომოსომის გრძელ მხარში
წინასწარგანწყობაში. LD–ზე დაფუძნებული ასოციაციურობა გამოვლინდა შეჭიდულობა კისტურ ფიბროზსა და მარკერებს
მაინც საკმაოდ გამოსადეგია, რადგან წესით, მარკერული შორის. დამატებითი დნმ-მარკერების შეჭიდულობამ 7q31-
პოლიმორფული ალელები, რომლებიც ასოციაციურობას q32-თან კიდევ უფრო დაავიწროვა CF გენის ლოკალიზაციის
400
300
ARMS2-HTRA1
CFH
C2-CFB
200
100
C3
APOE
VEGFA
15
TIMP3
CETP
TNFRSF10A
COL8A1
COL15A1-TGFBR1
FRK-COL10A1
SLC16A8
–log10P
CF1
IER3-DDR1
ADAMS9
UPC
10
B3GALTL
RAD51B
5
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
ქრომოსომა 21 22
სურ. 10-11 ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაციის მთლიანი გენომის ასოციაციური კვლევის
(GWAS) “მანჰეტენის გრაფიკი”, X-ღერძზე წარმოდგენილი 22 აუტოსომის გასწვრივ განლაგებული
დაახლოებით 1 მილიონზე მეტი მთლიანი გენომის ერთეული ნუკლეოტიდური პოლიმორფიზმის (SNP)
ალელების გამოყენებით. თითოეული ლურჯი წერტილი წარმოადგენს სტატისტიკურ მნიშვნელოვნობას
(გამოხატული, როგორც – log10(P) და y-ღერძზე დატანილი), რაც მანამდე ცნობილ ასოციაციას ადასტურებს.
ლურჯი წერტილები ახალი ასოციაციების სტატისტიკური მნიშვნელოვნობაა. უწყვეტობის დარღვევა
y-ღერძზე საჭიროა, რადგან ზოგიერთ ასოციაციას აქვს P-ს ძალიან მცირე მნიშვნელობა <1X10-16. იხილეთ
წყაროები და მტკიცებულებები.
საძიებო არეალი, რომელიც მე-7 ქრომოსომის დაახლოებით კონსულტაციის გაწევისას, პრენატალურ დიაგნოსტიკაში და
500 კბ უბნით განისაზღვრა. ცხოველთა მოდელებზე წარმოებულ კვლევებში; და ბოლოს,
უკვე არის ამ დაავადების მკურნალობის პრაქტიკული
შეჭიდულობის წონასწორობის დარღვევა კისტური მცდელობა (იხ. მე-12 თავი).
ფიბროზის შემთხვევაში. ამჟამად გამოვლენილია კისტური
ფიბროზის ერთი მნიშვნელოვანი ნიშანი: ყველაზე მჭიდროდ
კომპლექსურ დაავადებაზე პასუხისმგებელი
შეჭიდულ მარკერებთანაც კი, კისტური ფიბროზის გენები
ინარჩუნებენ გარკვეულ დისტანციას, რაც იმის მანიშნებელია, გენის პოვნა მთლიანი გენომის კვლევის
რომ CF ლოკუსის მუტანტურ ალელებსა და მასთან მჭიდროდ ასოციაციური მეთოდით
შეჭიდულ ჰაპლოტიპს შორის შეჭიდულობის წონასწორობა მაგალითი: ყვითელი ხალის ასაკობრივი
ძლიერ დარღვეულია. ჩატარდა იმ უბნების სექვენირება, დეგენერაცია
სადაც LD ყველაზე მაღალი ხარისხით იყო გამოხატული, რასაც
1989 წელს კისტური ფიბროზის გენის გამოყოფა მოჰყვა. ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაცია (AMD) ბადურის
როგორც მე-12 თავში დეტალურად არის განხილული, ცენტრალურ მხედველობაზე პასუხისმგებელი უბნის
დაავადებაზე პასუხისმგებელ გენს, რომელსაც კისტური პროგრესირებადი დეგენერაციული დაავადებაა. ეს პათოლოგია,
ფიბროზის ტრანსმემბრანული გამტარობის რეგულატორი 50 წელს გადაცილებული, 1,7 მლნ ამერიკელის სიბრმავის
(CFTR) უწოდეს, მუტაციების საინტერესო სპექტრი აღმოაჩნდა. მიზეზია. დაავადებისათვის დამახასიათებელია ბადურის
3 ფუძეთა წყვილის დელეციამ (DF508) გამოიწვია ცილის უკან, ყვითელი ხალის მიდამოებში, კლინიკურად ხილვადი,
508-ე პოზიციაში არსებული ფენილალანინის დაკარგვა და ცილისა და ცხიმების უჯრედგარე წყვეტილი ნალექი, ე.წ.
ეს ცვლილება დაფიქსირდა ჩრდილოეთ ევროპის მოსახლეობაში დრუზები (შემთხვევა 3). მიუხედავად იმისა, რომ დაავადების
კისტური ფიბროზის მუტანტური გენის საერთო რაოდენობის გამოწვევაში გენეტიკური ფაქტორის მონაწილეობის შესახებ
დაახლოებით 70%-ში, მაგრამ არც ერთხელ არ გამოვლენილა საკმარისი მტკიცებულება არსებობს, ყვითელი ხალის ასაკობრივი
ლოკუსის ნორმალურ ალელებში. მსოფლიო მასშტაბით დეგენერაციით დაავადებულ ინდივიდთა უმეტესობა არ
გაშლილმა შემდგომმა კვლევებმა მრავალი ასეული მუტანტური გვხვდება ოჯახებში, სადაც, სავარაუდოდ, მემკვიდრეობის
CFTR ალელი გამოავლინა. ოჯახებში, სადაც კვლევა ტარდებოდა მენდელისეული მექანიზმია აღწერილი.დაავადების გან-
CF გენის კარტირების და ამ გენის სხვა ახლომდებარე ვითარებაში გარემო ფაქტორების როლიც მნიშვნელოვანია,
პოლიმორფული ლოკუსების ალელებთან LD-ის გამოვლენის რაზეც მიუთითებს თამბაქოს მწეველებში AMD-ს მიმართ
მიზნით, აღმოჩნდა DF508 მუტაციის მაღალი სიხშირე, რამაც გაზრდილი რისკი არამწეველებთან შედარებით.
დიდად შეუწყო ხელი CFTR გენის საბოლოო იდენტიფიკაციას. GWAS შემთხვევა-კონტროლის მეთოდის გამოყენებით,
კისტური ფიბროზის ლოკუსის კარტირებამ და CFTR გენის AMD-ს კვლევის შედეგად ორი გავრცელებული SNP
კლონირებამ კიდევ უფრო ფართომასშტაბური ხასიათი შესძინა გამოვლინდა კომპლემენტის ფაქტორის, H(CFH) გენის
კისტური ფიბროზის კვლევებს, რამაც განაპირობა შედეგების სიახლოვეს. ამ ალელების შემცველი, რისკის მქონე ჰაპლოტიპი
კლინიკური გამოყენება – ფუნდამენტური პათოფიზიოლოგიიდან აღმოაჩინეს საკვლევი ჯგუფის 50%-ზე მეტში და საკონტროლო
მოლეკულურ დიაგნოსტიკამდე, რაც გამოიყენება გენეტიკური ჯგუფის მხოლოდ 29%-ში (OR=2.46; 95%-იანი ნდობის
ინტერვალით [CI], 1,95-დან 3.11-მდე). ამ ჰაპლოტიპის GWAS-დან PHEWAS-მდე

ჰომოზიგოტურობა აღმოჩნდა შემთხვევების 24.2%-ში და
საკონტროლო ჯგუფის მხოლოდ 8.3%-ში (OR=3.51; 95% მთლიანი გენომის ასოციაციური კვლევისას (GWAS) მთლიან
CI, 2.13-5.78). SNP-ების კვლევამ LD ბლოკში, რომელიც გენომში დიდი რაოდენობის, ობიექტურად შერჩეულ დნმ-ის
AMD-თან ასოცირებულ ჰაპლოტიპს შეიცავს, გამოავლინა მარკერებთან ასოციაციების ძიებით, შეისწავლება მოცემული
ფენოტიპის, დაავადების ან ნიშნის გენეტიკური საფუძველი.
არასინონიმური SNP CFH გენში, რომლის მიხედვითაც CFH მაგრამ შესაძლებელია თუ არა ამის საპირისპირო მიმართულებით
ცილაში ჰისტიდინი ჩანაცვლებული იყო თიროზინით 402-ე გაკეთება? შესაძლებელია კი გენომის ვარიანტებთან ასოცირებული
პოზიციაში (Tyr402His). გენომის ასოციაციური კვლევის სავარაუდო ფენოტიპური კავშირების გამოვლენა სრული
დროს, გამომჟღავნდა Tyr402His-ის ცვლილება, რომლის “ფენომიდან” (phenome) დიდი რაოდენობის, ობიექტურად
ალელთა სიხშირე 26%-დან 29%-მდე ცვალებადობს შერჩეულ ფენოტიპებთან ასოციაციების ძიებით? დღეისათვის
ამ კვლევის შედეგები საკმაოდ დამაიმედებელია.
თეთრკანიანებში და აფრიკულ პოპულაციებში, უფრო მთლიანი ფენომის ასოციაციური კვლევის (PheWas)
მტკიცე ასოციაციას ავლენდა AMD-სთან, ვიდრე ორი SNP-ს დუბლირებული მეთოდით, ხდება გენეტიკური ვარიანტების
შემთხვევაში, რომელიც ავლენდა ასოციაციას საწყის ასოციაციურობის ტესტირება, არა მხოლოდ ერთ კონკრეტულ
GWAS - ში. ფენოტიპთან (ვთქვათ, რევმატოიდული ართრიტი ან სისხლის
მას შემდეგ, რაც აღმოჩნდა, რომ დრუზები შეიცავს სისტოლური წნევა 160 მმ ვერცხლისწყლის სვეტის ზემოთ)
მიმართებაში, არამედ ყველა, სამედიცინო თვალსაზრისით
კომპლემენტის ფაქტორებს და მათ მახლობლად ბადურას რელევანტურ, ფენოტიპთან და ელექტრონულ სამედიცინო
ქსოვილები შეიცავს CFH-ს, დაასკვნეს, რომ Tyr402His ვარიანტი ჩანაწერებში (EMRs) აღმოჩენილ ლაბორატორიულ მაჩვენებლებთან
ნაკლებად იცავს ანთებისგან, რასაც შედეგად მოსდევს მიმართებაში. ამ გზით შესაძლებელია ახალი, მოულოდნელი
დრუზების ფორმირება და ბადურის დაზიანება. ამრიგად, ასოციაციების გამოვლენა ობიექტური წესით, ალგორითმების,
Tyr 402His, სავარაუდოდ, AMD-ს მიმართ გაზრდილ რისკზე ანგარიშის კოდისა და ღია ტექსტის მოპოვებისათვის ყველა
ელექტრონული მონაცემის გამოთხოვით, რაც მრავალ ქვეყანაში
პასუხისმგებელი CFH ლოკუსის ვარიანტს წარმოადგენს. სამედიცინო ჩანაწერებისთვის სწრაფად ხელმისაწვდომი ხდება.
AMD-ს გენომის ასოციაციური კვლევის მეთოდით ამ მეთოდის საილუსტრაციოდ მოხდა მეორე მთავარი კლასის
(GWAS) ბოლო დროინდელი შესწავლის შედეგად HLA-DRB1 ჰაპლოტიპის ერთნუკლეოტიდური პოლიმორფიზმების
გამოიკვლიეს 7600 შემთხვევა და 50000-ზე მეტი საკო- (SNP) სკრინინგი (როგორც განხილული იყო მე-8 თავში), 4000
ნტროლო ნიმუში და გამოვლინდა მინიმუმ 19 ლოკუსში პაციენტის სამედიცინო ელექტრონულ ჩანაწერებში (EMRs)
არსებულ 4800-ზე მეტ ფენოტიპთან მიმართებაში; ამ მთლიანი
მდებარე ალელები, რომლებიც P<5x10-8 მნიშვნელოვნების ფენომის ასოციაციური კვლევით (PheWas)დადგინდა ასოციაცია
დონით, ასოცირებულნი არიან AMD–სთან. პოპულარული არა მხოლოდ გაფანტულ სკლეროზთან (როგორც მოსალოდნელი
მეთოდი GWAS-ის გრაფიკული ფორმით შესაჯამებლად არის იყო წინა კვლევებით), არამედ ალკოჰოლით გამოწვეულ
ყველა ასოცირებული ვარიანტისათვის – log10 მნიშვნელოვნების ღვიძლის ციროზთან, როზაცეას მსგავს ერითრემატოზულ
დონეების გამოსახვა, რასაც “მანჰეტენის გრაფიკი” (“Manhat- მდგომარეობასთან, მრავლობით კეთილთვისებიან ნეოპლაზმასთან
და სხვა მრავალ ფენოტიპთან.
tan plot”) ეწოდება ნიუ-იორკის ცათამბჯენებთან თავისებური იქიდან გამომდინარე, რომ PheWas პოტენციალი მხოლოდ
მსგავსების გამო (სურ. 10-11). ამ ვარიანტების AMD–სთვის ახლა გაანალიზეს, დიდი რაოდენობით კლინიკური მონაცემების
OR-ები მერყეობს ყველაზე მაღალიდან 2.76-დან ARMS2 ნაკრების ასეთი ობიექტური შეგროვება საშუალებას მოგვცემს
გენისთვის, რომლის ფუნქცია უცნობია და 2.48-დან CFH დავადგინოთ აქამდე დაუდგენელი დაავადებების თანხვედრა
გენის შემთხვევაში და 1.1-მდე იმ ბევრი სხვა გენისათვის, და/ან წამლების ურთიერთქმედების ნაკლებად ცნობილი
გვერდითი ეფექტები იმ პაციენტებში, რომლებიც დანიშნულ
რომლებიც ჩართულნი არიან მრავალრიცხოვან მეტაბოლურ წამლებს იღებენ.
გზებში, მათ შორის კომპლემენტის სისტემის, ათეროსკლეროზის,
სისხლძარღვთა ფორმირებისა და სხვ.
ამ კომპლექსური დაავადების, AMD-ს მაგალითში გენომის GWAS-ს საშუალებით აღმოჩენილი
ასოციაციური კვლევის შედეგად განხორციელდა მტიკედ ასოციაციების მნიშვნელობა
ასოცირებული გავრცელებული SNP-ების იდენტიფიკაცია,
რომლებიც, თავის მხრივ, LD-ს ფარგლებში იმყოფებიან
გავრცელებულ მაკოდირებელ SNP-თან გენში და წარმოადგენს დღეისათვის აქტიური დებატები მიმდინარეობს GWAS-ს
დაავადებაში მონაწილე ფუნქციურ ვარიანტს. ამ აღმოჩენამ, შედეგების ინტერპრეტაციასთან და მისი, როგორც ადამიანის
თავის მხრივ, მიგვიყვანა სხვა SNP-ების იდენტიფიკაციამდე გენეტიკის კვლევის მეთოდის ღირებულებასთან დაკავშირებით.
კომპლემენტთა კასკადში, რომელთაგან ზოგიერთი შესაძლოა დისკუსიის დაწყება, პირველ ყოვლისა, განაპირობა OR და
დაავადების მიმართ წინასწარგანწყობას ამჟღავნებდეს, RR მნიშვნელობების არასრულმა გაგებამ. ცხადია, რომ სწორად
სხვები კი დაავადებისგან დაცვის უნარს. თუ შევაჯამებთ, ჩატარებული GWAS-ს შედეგად გამოვლენილია მნიშვნელოვანი
წარმოდგენილი შედეგებით შესაძლებელია აიხსნას AMD-ს ასოციაციები, მიუხედავად მოკრძალებული ეფექტის სიდიდისა
პათოგენეზი და უნდა ვივარაუდოთ, რომ კომპლემენტის (OR 1.1-ის მსგავსად, რაც AMD-სთან მიმართებაში ვახსენეთ).
მექანიზმები მოსახერხებელი სამიზნე იქნება ახალი თერაპიული ფაქტობრივად, სულ უფრო მცირე ეფექტის სიდიდის
საშუალებებისათვის.ერთგვარად საინტერესოა ის, რომ მნიშვნელოვანი ასოციაციები უფრო ჩვეულებრივი ხდება
გენომის ასოციაციური კვლევით გამოვლინდა ახალი, უცნობი სულ უფრო დიდი ზომის ნიმუშებისათვის, რაც სტატისტიკურად
ფუნქციის ARMS2 გენი, რომელიც ასევე ჩართულია და მნიშვნელოვანი მთლიანი გენომის ასოციაციების აღმოჩენის
რომელმაც ბიძგი მისცა AMD-ს პათოგენეზის სრულიად ახალი საშუალებას იძლევა სულ უფრო მცირე OR და RR მნიშვნელობებით.
მიმართულებით კვლევას. ამან წარმოქმნა ვარაუდი, რომ GWAS ნაკლებად ღირებულია
ასოციაციის ეფექტის სიდიდის გამო, როგორც ეს განისაზღვრება
4,000,000 ვარიანტი მონათესავე დაავადებებთან, რომლებიც მათი პათოგენეზის

შესწავლის შემდეგ, ალბათ, უფრო გასაგები გახდება (იხ.
არ მდებარეობს ეგზონში ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
ან მის მახლობლად
მეორე, თუნდაც რომელიმე ვარიანტის ეფექტის სიდიდე
~ 80,000 ვარიანტი მცირე იყოს, მთლიანი გენომის ასოციაციური კვლევა აჩვენებს,
რომ მრავალი ასეთი დაავადება მკვეთრად პოლიგენურია,
ძალიან ხშირია საჯარო იმაზე პოლიგენურიც კი, ვიდრე მოსალოდნელი იყო.
მონაცემთა ბაზაში
ათასობით ვარიანტით, რომელთა უმეტესობა უმნიშვნელოდ
~ 1,500 ვარიანტი მონაწილეობს (OR-ის მნიშვნელობა 1.01-სა და 1.1-ს შორისაა)
საკუთრივ დაავადების განვითარებაში, თუმცა კონკრეტულ
სინონიმური ცვლილება
ი-რნმ სპლაისინგზე
ოჯახებში არსებითი წილის აგრეგაციას განაპირობებს (იხ.
გავლენის გარეშე მე-8 თავი).
~200 ვარიანტი GWAS-ის შედეგად მოძიებული მრავალი ალელისათვის
სწორად არის დადგენილი მცირე ეფექტის სიდიდე, თუმცა
შეესაბამება შეესაბამება მაინც გასათვალისწინებელია GWAS-ის შედეგად ყველაზე
მემკვიდრეობის
აუტოსომურ
რომელი გენები ანიჭებს ახალი მუტაციის ფუნდამენტური და მნიშვნელოვანი აღმოჩენა: დღემდე
ბიოლოგიურ მნიშვნელობას? მოდელს
რეცესიულ შესწავლილი, ყველაზე მეტად გავრცელებული კომპლექსური
ტიპს
დაავადებების გენეტიკურ არქიტექტურაში შესაძლოა
მონაწილეობდნენ ასობით და ათასობით ლოკუსში განლაგებული
~ 4 ვარიანტი ~ 2 ვარიანტი
მცირე ეფექტის სიდიდის მქონე მრავლობით გენთა ალელები.
გენები და დაავადების პათოგენეზის ცოდნა ძალზე მნიშვ-
იგივე გენის მუტაცია სხვა
ნელოვანია იმის გასაგებად, თუ როგორ ვითარდება დაავადება,
დაავადებულ ინდივიდში იმ შემთხვევაშიც კი, თუ ალელს უმნიშვნელო გავლენა აქვს
გენის რეგულაციაზე ან ცილის ფუნქციაზე და, შესაბამისად,
თითოეული ალელი ნაკლებად არის პასუხისმგებელი
სურ. 10-12 ორი ჯანმრთელი მშობლისა და ერთი დაავადებული
შვილისაგან შემდგარი ოჯახის წევრების მთლიანი გენომის სექვენირების დაავადების განვითარებაზე.
შედეგად მიღებული მილიონობით ვარიანტის შესამცირებელი გამცხრილავი ამგვარად, კომპლექსური დაავადებებისათვის, GWAS
სქემის ნიმუში, რომელიც შეიძლება ბიოლოგიასა და დაავადებასთან ადამიანის გენეტიკის კვლევის მნიშვნელოვან მეთოდს
შესაბამისობაში შეფასდეს. ვარიანტების საწყისი, უზარმაზარი ნაკრები წარმოადგენს, მიუხედავად იმისა, ცალკეული ვარიანტები
მცირდება პატარა ჯგუფებამდე ფილტრის გამოყენებით, რომელიც არიან თუ არა ასოცირებულნი და პასუხისმგებელნი
გამორიცხავს იმ ვარიანტებს, რომლებიც ნაკლებად სავარაუდოა, რომ
დაავადების გამომწვევი მიზეზი იყვნენ, გამომდინარე იმ რწმენიდან, დაავადების განვითარებაზე (იხ. მე-16 თავი). მოსალოდნელია,
რომ საინტერესო ალელები, სავარაუდოდ, გენის ახლოს მდებარეობენ, რომ მთლიანი გენომის ასოციიაციური კვლევით კომპლექსურ
არღვევენ მათ ფუქციას და იშვიათია. შემდგომ ფასდება ყველა დარჩენილი დაავადებაზე პასუხისმგებელი სულ უფრო მეტი გენეტიკური
კანდიდატი გენი იმის მიხედვით, როგორ მემკვიდრეობენ მასში არსებული ვარიანტი იქნება წარმატებით იდენტიფიცირებული და
ვარიანტები დაავადებაზე ყველაზე მეტად მორგებული მემკვიდრეობის უბნების სრული სექვენირება გამოავლენს იმ ვარიანტებს და
მახასიათებლების გამოყენებით, კანდიდატ გენებში მომხდარი ცვლილებები
ანიჭებს თუ არა ბიოლოგიურ მნიშვნელობას დაავადებული ბავშვის მათ ნაკრებებს, რომლებიც ფუნქციურად პასუხისმგებელნი
ფენოტიპს და სხვა დაავადებულ ინდივიდებსაც აქვთ თუ არა მუტაცია არიან დაავადებაზე. მსგავსი აღმოჩენები საშულებას
ამ გენში. AR - აუტოსომურ-რეცესიული; ი-რნმ - საინფორმაციო რნმ. მოგვცემს უფრო კარგად გავერკვეთ და განვსაზღვროთ
პოტენციური თერაპიული საშუალებები იმ გავრცელებული
OR-ით ან RR-ით, რომელიც ძალიან მცირეა გენისათვის და დაავადებებისათვის, რომლებიც პოპულაციაში ავადობას
დაავადების პათოგენეზში ამ ვარიანტის მონაწილეობის და სიკვდილიანობასგანაპირობებენ.
მნიშვნელობისთვის . ეს მცდარი მსჯელობაა ორი ფაქტორის
გამო.
პირველი, OR არის სპეციფიკური ალელის (მაგალითად, დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენების
AMD-ის CFH Tyr402His ალელი) გავლენის საზომი იმ კომპლექსურ
პათოგენეზურ მექანიზმებზე, როგორიცაა ალტერნატიული გამოვლენა გენომის სექვენირებით
კომპლემენტის მექანიზმები, სადაც CFH კომპონენტია. ალელის ამ თავში ზემოთ ორ მეთოდზე ვიყავით ფოკუსირებული -
მავნე გავლენა განისაზღვრება იმის მიხედვით, თუ როგორ შეჭიდულობის ანალიზი და GWAS, რომელთა საშუალებითაც
ცვლის იგი იმ გენის ბიოლოგიურ ფუნქციას, რომელშიც არის ხდება დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენების კარტირება
ლოკალიზებული და არა იმის მიხედვით, რომ გენი რომელიც და იდენტიფიკაცია. ახლა კი მივუბრუნდეთ მესამე მეთოდს,
შეიცავს ამ ალელს შეიძლება მნიშვნელოვანი იყოს დაავადების რომელიც მოიცავს დაავადებული ინდივიდების, მათი
პათოგენეზში. აუტოიმუნური დაავადებების, მაგალითად, მშობლების და/ან ოჯახის ან პოპულაციის სხვა წევრების,
რევმატოიდული ართრიტის, სისტემური წითელი მგლურას გენომის პირდაპირ სექვენირებას.
და კრონის დაავადების მქონე პაციენტების შესწავლისას დნმ-ის სექვენირების მნიშვნელოვნად გაუმჯობესებული
გამოვლინდა ზომიერი ასოციაცია, თუმცა ზოგიერთ მსგავს მეთოდების განვითარებამ ექვსჯერ შეამცირა სექვენირების
ვარიანტთან, აქედან გამომდინარე, სავარაუდოდ, ამ დაავადებების ის ღირებულება, რაც დახარჯული იყო ადამიანის გენომის
მექანიზმები მსგავსია, რასაც მივყავართ განსხვავებულ, თუმცა პროექტის განხორციელებისას ნიმუშების სექვენირებაზე. ამ
პროექტმა ახალი შესაძლებლობები მოგვცა დაავადებაზე რომლებსაც არ აქვთ მოსალოდნელი გავლენა გენის
პასუხისმგებელი გენებისა და მუტაციების გამოსავლენად, ფუნქციაზე.
განსაკუთრებით, იშვიათი მენდელისეული დარღვევების 4. სავარაუდო მემკვიდრეობის ტიპთან შესაბამისობა. თუ
შემთხვევაში. როგორც მე-4 თავში ვისაუბრეთ, ეს ახალი დაავადება, სავარაუდოდ,უფრო აუტოსომურ-რეცესიულია,
ტექნოლოგიები საშუალებას იძლევა ჩატარდეს მთლიანი მაშინ შეინარჩუნეთ ის ვარიანტები მესამე ეტაპიდან,
გენომის სექვენირება (WGS) ან შესაძლებელია გენომის რომლებიც დაავადებული ბავშვის გენის ორივე ასლში
მხოლოდ დაახლოებით 2%-ის, გენების ეგზონების, შესწავლა, აღმოჩნდა. ბავშვი უნდა იყოს ჰომოზიგოტი ერთი და იგივე
რაც ეკონომიკურად ეფექტური კომპრომისი იქნება,და მას დაზიანებული ვარიანტის მიმართ, თუმცა შესაძლებელია
მთლიანი ეგზომის სექვენირება (WES) ეწოდება. იყოს კომპაუნდი ჰეტეროზიგოტი, ანუ ჰქონდეს ორი
სხვადასხვა მუტაცია ერთ გენში (იხ. მე-7 თავი). თუ
ჰიპოთეზა მემკვიდრეობის შესახებ სწორია, მაშინ მშობლები
მთლიანი გენომის ან მთლიანი ეგზომის
ამ ვარიანტის მიხედვით უნდა იყვნენ ჰეტეროზიგოტები.
სექვენირების მონაცემთა ბაზის თუ მშობლები სისხლით ნათესავები არიან, შესაძლებელია
გაანალიზება დაავადების გამომწვევი შემდგომ გაიცხრილოს კანდიდატი გენები და ვარიანტები,
შესაძლო ვარიანტების გამოსავლენად იმ მოთხოვნიდან გამომდინარე, რომ ბავშვი ნამდვილი
ჰომოზიგოტი იქნება ერთი და იგივე მუტაციის მიხედვით,
მაგალითისთვის, თუ რა არის ამჟამად შესაძლებელი, განვი- რომელიც საერთო წინაპრისგან არის მიღებული (იხ. მე-9
ხილოთ ოჯახური “ტრიო”, რომელიც შედგება იშვიათი თავი). თუ დაავადება მძიმეა და, სავარაუდოდ, ახალი
დაავადების მქონე ბავშვისა და მისი მშობლებისგან. მთლიანი დომინანტური მუტაციითაა განპირობებული, რადგან
გენომის სექვენირება (WGS) ჩატარდა სამივე ინდივიდის ჯანმრთელ მშობლებს იშვიათად ჰყავთ ერთზე მეტი
გენომის თანამიმდევრობისათვის და შედარებისას ტიპურად დაავადებული შვილი, შეინარჩუნეთ ვარიანტები მესამე
4 მილიონზე მეტი განსხვავება გამოვლინდა (იხ. მე-4 თავი). ეტაპიდან, რაც ბავშვში ახალი ცვლილებებია და არცერთ
ამ ვარიანტებიდან რომელია დაავადებაზე პასუხისმგებელი? მშობელში არ აღინიშნება.
ამ ფართო მონაცემთა ბაზიდან საჭირო ინფორმაციის გამოყოფა და ბოლოს, შეიძლება მილიონობით ვარიანტი მცირე
ეყრდნობა ვარიანტების გამცხრილავი სქემის შექმნას, რომელიც რაოდენობით გენებამდე გაიცხრილოს. ეს პროცესი ამცირებს
ემყარება მრავალმხრივ საფუძვლიან ვარაუდს, თუ რომელი გენებისა და ალელების რაოდენობას მართვად რაოდენობამდე
ვარიანტია უფრო მეტად პასუხისმგებელი დაავადებაზე. და ისინი შესაძლებელია სხვა მახასიათებლებისთვის შეფასდეს.
ვარიანტების გამცხრილავი სქემის ერთი მაგალითი, პირველი, აქვს თუ არა რომელიმე გენს ცნობილი ფუნქცია
რომელიც შეიძლება ვარიანტთა დასახარისხებლად ან ქსოვილში ექსპრესიის სქემა, რაც მოსალოდნელი იქნება,
გამოვიყენოთ, ნაჩვენებია 10-12 სურათზე. თუ გენი პოტენციურად დაავადების განმსაზღვრელია? არის
1. მდებარეობა ცილის მაკოდირებელ გენებთან მიმა- თუ არა გენი ჩართული სხვა დაავადების ფენოტიპის
რთებაში. შეინარჩუნეთ ის ვარიანტები, რომლებიც ცილის განვითარებაში ან აქვს თუ არა მას როლი პათოგენეზში სხვა
მაკოდირებელი გენების ეგზონების შიგნით ან მის სიახლოვეს გენებთან ერთად, რომელთა მუტაციები მსგავს ან განსხვავებულ
არიან და გაცხრილეთ ისინი, რომლებიც ინტრონების ფენოტიპებს იწვევენ? და ბოლოს, არის თუ არა იგივე გენის
შიგნით ან გენთაშორის უბნებში მდებარეობენ. რა თქმა მუტაცია სხვა დაავადებულ პაციენტებშიც? სხვა პაციენტების
უნდა, შესაძლებელია, რომ პასუხისმგებელი მუტაცია ერთ რომელიმე გენში მუტაციების გამოვლენა დაადასტურებს
რნმ-ის არამაკოდირებელ გენებში ან გენიდან გარკვეული იმას, რომ თავდაპირველ სამეულში პასუხისმგებელი გენი
მანძილით დაშორებულ რეგულატორულ უბანში მდება- სწორედ ეს იყო.
რეობდეს, როგორც მე-3 თავშია წარმოდგენილი. მიუხედავად ზოგიერთ შემთხვევაში ერთი გენი, მეოთხე ეტაპის
იმისა, რომ უფრო რთულია შეფასება და, ამდენად, დაშვების ჩამონათვალიდან, შესაძლებელია სიის სათავეში მოხვდეს,
გამარტივება, მაინც გონივრულია თავიდანვე ცილის როგორც კანდიდატი გენი, რადგან მისი ჩართულობა ქმნის
მაკოდირებელ გენებზე ფოკუსირება. ბიოლოგიურ და გენეტიკურ მნიშვნელობას ან ცნობილია,
2. პოპულაციური სიხშირე. შეინარჩუნეთ იშვიათი ვარიანტები რომ იგი მუტირებულია სხვა დაავადებულ ინდივიდებშიც.
პირველი ეტაპიდან და გაცხრილეთ ის გავრცელებული თუმცა სხვა შემთხვევებში პასუხისმგებელი გენი შეიძლება
ვარიანტები, რომელთა ალელური სიხშირე აღემატება სრულიად მოულოდნელად შეიცვალოს ბიოლოგიური თვისებების
0.05-ს (ან სხვა შეფასებით 0.01-დან 0.1-მდე), რადგან მიხედვით ან, ლოკუსის ჰეტეროგენურობიდან გამომდინარე,
ნაკლებად სავარაუდოა, რომ გავრცელებული ალელები არ განიცადოს მუტაცია სხვა დაავადებულ ინდივიდებში (ანუ
პასუხისმგებელნი იქნებიან იმ დაავადების განვითარებაზე, მუტაციებმა სხვა, ჯერ კიდევ ამოუცნობ გენებში შესაძლებელია
რომლის პოპულაციური გავრცელება ჰარდი-ვაინბერგის მსგავსი დაავადება გამოიწვიოს).ასეთი ვარიანტის განხილვა
წონასწორობით მოსალოდნელ q2–ზე გაცილებით ნაკლებია ფართო გენომური მონაცემების ბაზებისა და პროგრამული
(იხ. მე-9 თავი). უზრუნველყოფის მეთოდების გამოყენებას მოითხოვს. იგი
3. მუტაციის მავნე ბუნება.შეინარჩუნეთ ის ვარიანტები მოიცავს ადამიანის გენომის თანამიმდევრობას, ალელების
მეორე ეტაპიდან, რომლებიც ეგზონებში კოდონების სიხშირის მონაცემთა ბაზებს და პროგრამულ უზრუნველყოფას,
ნონსენს ან არასინონიმურ ცვლილებებს, ფრეიმშიფტ რომლებიც აფასებენ, რამდენად მავნე გავლენა შეიძლება
მუტაციებს იწვევენ ან ძლიერ კონსერვირებულ სპლაის ჰქონდეს ამინომჟავის ჩანაცვლებას გენის ფუნქციაზე, დაავადების
საიტებს ცვლიან და გაცხრილეთ სინონიმური ცვლილებები, გამომწვევი ცნობილი მუტაციების შეგროვებას ფუნქციური
ქსელის მონაცემთა ბაზასა და ბიოლოგიურ პათოგენეზზე. არამედ კლინიკური მენეჯმენტის ინფორმირების გზით
განვლილი რამდენიმე წლის განმავლობაში ინფორმაციის შესაძლებელს ხდის დაავადების წარმატებით მკურნალობასაც.
არანორმალურმა ზრდამ გადამწყვეტი როლი ითამაშა იშვიათი მოსალოდნელია, რომ ამ მეთოდის წარმატება მით უფრო
მენდელისეული დაავადებების გენების გამოვლენაში. გაიზრდება, რაც უფრო შემცირდება სექვენირების ფასი და
გაუმჯობესდება გენომში მომხდარი ცვლილებების
მაგალითი: გენის მუტაციის შესაძლო ფუნქციური შედეგების ინტერპრეტაციის უნარი.
იდენტიფიკაცია პოსტაქსიალური
აკროფაციალური დიზოსტოზის დროს
ზემოთ განხილული მეთოდით, მთლიანი გენომის სექვე-
Altshuler D, Daly MJ, Lander ES: Genetic mapping in human disease, Science
ნირებით, შეისწავლეს ოჯახი, რომელშიც არამონათესავე, 322:881–888, 2008. Manolio TA: Genomewide association studies and
ჯანმრთელ მშობლებს ორი შვილი შეეძინათ იშვიათი, assessment of the risk of disease, N Engl J Med 363:166–176, 2010.
თანდაყოლილი მანკით, რომელიც ცნობილია, როგორც Risch N, Merikangas K: The future of genetic studies of complex human dis-
eases, Science 273:1516-1517, 1996. Terwilliger JD, Ott J: Handbook of
პოსტაქსიალური აკროფაციალური დიზოსტოზი (POAD). human genetic linkage, Baltimore, 1994, Johns Hopkins University Press.
პაციენტებს ამ დაავადებით აქვთ პატარა ყბები, ნაკლები
რაოდენობის ან იდაყვის მხარეს სუსტად განვითარებული
თითები, გაპობილი სასა და ნაპრალები (კოლობომები) ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ
ქუთუთოებზე. ითვლებოდა, რომ დაავადება აუტოსომურ- Abecasis GR, Auton A, Brooks LD, et al: An integrated map of genetic variation
რეცესიული იყო, რადგან ზოგიერთ სხვა ოჯახში დაავა- from 1,092 human genomes, Nature 491:56–65, 2012.
დებული ბავშვის მშობლები ახლონათესაურ ქორწინებაში Bainbridge MN, Wiszniewski W, Murdock DR, et al: Whole-genome sequenc-
ing for optimized patient management, Science Transl Med 3:87re3, 2011.
იმყოფებოდნენ და ასევე არის რამდენიმე ოჯახი, რომელიც Bush WS, Moore JH: Genome-wide association studies, PLoS Computational
ზემოთ განხილული შემთხვევის მსგავსია და სადაც ჯანმრთელ Biol 8:e1002822, 2012.
მშობლებს რამდენიმე დაავადებული შვილი ჰყავდათ. ორივე Denny JC, Bastarache L, Ritchie MD, et al: Systematic comparison of phenome-
wide association study of electronic medical record data and genome-wide
ფაქტი დაავადების რეცესიულ მემკვიდრეობაზე მიუთითებს association data, Nat Biotechnol 31:1102–1110, 2013.
(იხ. მე-7 თავი). მხოლოდ ამ პატარა ოჯახის შესწავლა Fritsche LG, Chen W, Schu M, et al: Seven new loci associated
არასაკმარისია შეჭიდულობის ანალიზისათვის. ამის with age-related macular degeneration, Nat Genet 17:1783–1786,
2013. Gonzaga-Jauregui C, Lupski JR, Gibbs RA: Human genome sequencing
ნაცვლად, ოჯახის ოთხივე წევრის მთლიანი გენომის in health and disease, Annu Rev Med 63:35–61, 2012. Hindorff LA, MacArthur
სექვენირება და ანალიზი ჩატარდა. J, Morales J, et al: A catalog of published genome-wide association studies.
დაავადების აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობის Available at: www.genome.gov/gwastudies. Accessed February 1, 2015.
International HapMap Consortium: A second generation human
გათვალისწინებით და ზემოთ განხილული გამცხრილავი haplotype map of over 3.1 million SNPs, Nature 449:851–861, 2007.
სქემის გამოყენებით, ოთხ მილიონზე მეტი ვარიანტის მომცველი Kircher M, Witten DM, Jain P, et al: A general framework for estimating the
თავდაპირველი სიიდან მხოლოდ ოთხი შესაძლო გენი relative pathogenicity of human genetic variants, Nat Genet 46:310–315,
2014. Koboldt DC, Steinberg KM, Larson DE, et al: The next-generation
გამოვლინდა. მათ შორის ერთი, DHODH გენი, მუტირებული sequencing revolution and its impact on genomics, Cell 155:27–38, 2013.
იყო სხვა ორ არამონათესავე POAD–ის მქონე პაციენტშიც. Manolio TA: Bringing genome-wide association findings into clinical use, Nat
DHODH კოდირებს დიჰიდროოროტატ-დეჰიდროგენაზას, Rev Genet 14:549–558, 2014.
Matise TC, Chen F, Chen W, et al: A second-generation combined linkage-
რომელიც პირიმიდინის ბიოსინთეზში ჩართული მიტო- physical map of the human genome, Genome Res 17:1783–1786, 2007.
ქონდრიული ცილაა და, ბიოლოგიური საფუძველებიდან Roach JC, Glusman G, Smit AF, et al: Analysis of genetic inheritance in a family
გამომდინარე, მოულოდნელი იყო, რომ იგი ამ მალფო- quartet by whole-genome sequencing, Science 328:636–639, 2010.
Robinson PC, Brown MA: Genetics of ankylosing spondylitis, Mol Immunol
რმაციულ სინდრომზე პასუხისმგებელი გენი იქნებოდა. 57:2–11, 2014.SEARCH Collaborative Group: SLCO1B1 variants and statin-
induced myopathy—a genomewide study, N Engl J Med 359:789–799, 2008.
კლინიკურ პარამეტრებში მთლიანი გენომის ან Stahl EA, Wegmann D, Trynka G, et al: Bayesian inference analyses of the
მთლიანი ეგზომის თანამიმდევრობების გამოყენება polygenic architecture of rheumatoid arthritis, Nature Genet 44:4383–4391,
2012.
მას შემდეგ, რაც 2009 წელს პირველად აღწერეს WGS-ის Yang Y, Muzny DM, Reid JG, et al: Clinical whole-exome sequencing for the
ან WES-ის გამოყენება იშვიათი მენდელისეული დაავადე- diagnosis of mendelian disorders, N Engl J Med 369:1502–1511, 2013.
ბებისათვის, ასეულობით ასეთი დაავადება შეისწავლეს და
სამასზე მეტი, მანამდე არაიდენტიფიცირებული, დაავადების
გენებში მათი გამომწვევი მუტაციები გამოვლინდა. იქიდან
გამომდინარე რომ გენომის სექვენირებით შესაძლებელია
ისეთი კატეგორიის მუტაციები (მაგ., დელეციები ან ასლის
რიცხვის ვარიანტები) გამოგვრჩეს, რომელთა დადგენა
ძნელია მხოლოდ რუტინული სექვენირებით ან რთული და
შეუძლებელია მათი ამოცნობა (მაგ., არამაკოდირებელი
მუტაციები ან გენთაშორისი უბნების მარეგულირებელი
მუტაციები), ბევრი ჯგუფი აცხადებს, რომ დაავადების
გამომწვევი მუტაციების წარმატებით იდენტიფიკაცია 25-40%-
ში ხდება. ეს აღმოჩენები არა მარტო სასარგებლო ინფორმაციას
გვაწვდის მონაწილე ოჯახების გენეტიკური კონსულტაციისთვის,
1. ერთ-ერთი კვლევის საფუძველზე აღმოჩნდა, რომ ჰანტინგტონის შეჭიდულობის გამოვლენის მიზნით და მიიღეს შემდეგი
დაავადების (HD) ლოკუსი შეჭიდულია დნმ-ის პოლიმორფიზმთან შედეგები:
მე-4 ქრომოსომაში; თუმცა იმავე გამოკვლევაში გამოირიცხა
შეჭიდულობა HD-სა და სისხლის MNS-ის ჯგუფის ლოკუსის
θ 0.00 0.10 0.20 0.30 0.40
პოლიმორფიზმს შორის, რომელიც ასევე მე-4 ქრომოსომაშია
LOD scores −∞ −8.34 −3.34 −1.05 −0.02
კარტირებული. როგორ ახსნით ამ ფაქტს?
(Z)
2. გაანალიზებულია LOD ქულა (Z) მე-16 ქრომოსომის მოკლე
მხრის α-გლობინის ლოკუსის პოლიმორფიზმსა და აუტოსომურ- როგორ შეაფასებდით მეორე გამოკვლევის შედეგებს?
დომინანტურ დაავადებას შორის ბრიტანული და ჰოლანდიური
წარმომავლობის ოჯახებში. მიღებულია შემდეგი შედეგები: 3. ეს საგვარტომო შეადგინეს იმ კვლევის შედეგების მიხედვით,
რომლის მიზანი იყო დაედგინათ – რამდენად მნიშვნელოვანია
θ
თვალის ბროლის ერთ-ერთი ძირითადი ცილის, γ-კრისტალინის
0.00 0.01 0.10 0.20 0.30 0.40
მაკოდირებელი გენის მუტაციის გავლენა კატარაქტის აუტოსომურ-
Z −∞ 23.4 24.6 19.5 12.85 5.5
დომინანტურ ფორმაზე. შეფერილი სიმბოლოებით საგვა-
რტომოში გამოკვეთილია კატარაქტით დაავადებული ოჯახის
Zmax = 25.85, როდესაც θmax = 0.05 წევრები. ასოებით აღნიშნავენ სამ ალელს მეორე ქრომოსომის
როგორ შეაფასებთ ამ მონაცემებს? როგორ მნიშვნელობას γ-კრისტალინის პოლიმორფულ ლოკუსში. თუ თქვენ გამოიკვლევთ
იძენს Z, როდესაც θmax= 0, თუ θ=0? თითოეულ დაავადებულ ინდივიდს, რომელმაც დაავადება
შემდგომში მსგავსი დაავადების მატარებელ, სიცილიური (კატარაქტა) მემკვიდრეობით გადასცა თავის შვილებს, მეიოზების
წარმომავლობის მრავალწევრიან ოჯახში შეისწავლეს რა რაოდენობის შესწავლაა საჭირო, რომ დავადგინოთ
დაავადების კავშირი α-გლობინთან მათ შორის შესაძლო γ-კრისტალინსა და კატარაქტას შორის შეჭიდულობის
არსებობა? რომელ ინდივიდებშია ცნობილი კატარაქტის
მუტაციასა და γ-კრისტალინის ალელებს შორის ფაზა? თუ
არის მათ შორის მეიოზი, რომელიც შედეგების ასახსნელად
საჭიროებს კროსინგოვერის არსებობას? კვლევის შედეგებზე
II
III
AB AB BC
IV
CC AB AB AB BC AB AB BC BB
AC AC BC BD BD AC AB BC
Pedigree for question 3

დაყრდნობით, როგორ დასკვნას გააკეთებთ კატარაქტასა და
γ-კრისტალინის შეჭიდულობის თაობაზე? რომელ დამატებით
კვლევებს ჩაატარებდით, რომ დაამტკიცოთ ან უარყოთ ეს
ჰიპოთეზა?
4. ქვემოთ გამოსახულ საგვარტომოზე მოცემულია ვისკოტ-

ოლდრიხის სინდრომის, X-შეჭიდული იმუნოდეფეციტური
დაავადების მოლეკულური მეთოდებით დასმული დიაგნოზის,
, მაგალითი. გამოყენებული იყო დნმ-ის შეჭიდული პოლიმორფიზმის
მეთოდი, სადაც მანძილი რუკაზე პოლიმორფულ ლოკუსსა და B AB
ვისკოტ-ოლდრიხის სინდრომის განმსაზღვრელ გენს შორის
დაახლოებით 5 cM-ია.
ა) სავარაუდოდ, როგორი ფაზა ექნება დაავადების მატარებელ ?

დედას? როგორ განსაზღვრავთ ამას? როგორ დიაგნოზს B A
დასვამდით პრენატალური დიაგნოსტიკის საშუალებით თუ
ნაყოფის სქესი მამრობითი აღმოჩნდებოდა? Pedigree for question 4
ბ) ბაბუას, დედის მხრიდან, ჩაუტარდა დნმ-ტესტირება და გამოვლინდა
B-ალელის შეჭიდულობა ლოკუსთან. როგორ გავლენას მოახდენს დაავადებული ჯანმრთელი
ეს მონაცემები დედის ფაზის განსაზღვრაზე? როგორი დიაგნოზის ვარიანტის a b
დასმა შეიძლება პრენატალური დიაგნოსტიკის მონაცემების არსებობა
საფუძველზე? ვარიანტის c d
არარსებობა
5. განიხილეთ 10-10B სურათზე წარმოდგენილი საგვარტომო. a+c b+d
თუ ჯანმრთელი ბებია I-2, იქნებოდა A/a ჰეტეროზიგოტი,
შესაძლებელია თუ არა ფაზის გამოვლენა დაავადებულ მშობელში, გამოთვალეთ არსებულ ვარიანტსა და დაავადებას შორის
II-2 ინდივიდში?
ასოციაციისათვის ხდომილების ალბათობის თანაფარდობა
6. ქვემოთ მოცემული საგვარტომოს მიხედვით, რომელზეც (odds ratio) და ფარდობითი რისკი.
წარმოდგენილია X შეჭიდული A ჰემოფილიის მქონე ოჯახი, ახლა წარმოიდგინეთ, რომ მკვლევარმა თვითნებურად გადაწყვიტა
განსაზღვრეთ ფაზა VIII ფაქტორის გენის მუტანტური (h) და კონტროლთან შედარებით სამჯერ მეტი დაავადებული
ინდივიდის გამოყენება, 3x(b+d). მკვლევარს ამის სრული
უფლება აქვს, რადგან ეს არის შემთხვევა-კონტროლის
h
M კვლევა და დაავადებული და ჯანმრთელი ინდივიდების
H/h რაოდენობა არ არის განსაზღვრული, როგორც ეს იქნებოდა
M/m პოპულაციის კვლევისას დაავადების პრევალირების
დასადგენად. დაუშვით, რომ საკონტროლო ჯგუფში ვარიანტის
სიხშირე იმდენივეა, რამდენიც ალელის მატარებელ უფრო
h h H პატარა საკონტროლო ჯგუფში 3b/[3x(b+d)]=b/(b+d).
M M m
დაავადებული ჯანმრთელი
ვარიანტის a 3b
არსებობა
ნორმალური (H) ალელებისათვის, ორი დაავადებული ბიჭის ვარიანტის c 3d
დედაში M და m პოლიმორფული ალელების გათვალისწინებით. არარსებობა
a+c 3 × (b + d)
7. გამოთვალეთ D’ 10-7 სურათზე წარმოდგენილი სამი ვარიანტისთვის.
8. ფარდობითი რისკის გამოთვლას იყენებენ პოპულაციური ამ ახალი საკონტროლო ჯგუფისათვის თავიდან გამოთვალეთ
კვლევისას და არა შემთხვევა-კონტროლის კვლევისას. ამის ხდომილების ალბათობის თანაფარდობა (odds ratio)
სადემონსტრაციოდ წარმოიდგინეთ, რომ შემთხვევა-კონტროლის და ფარდობითი რისკი.
მეთოდი გამოვიყენეთ დაავადებაზე პასუხისმგებელი გენეტიკური გააკეთეთ იგივე, როცა შერჩეული საკონტროლო ჯგუფი
ვარიანტის გავლენის დასადგენად. მკვლევარმა გამოავლინა საწყისი საკონტროლო ჯგუფის n-ჯერადია. საკონტროლო
რაც შეიძლება მეტი დაავადებული ინდივიდი (a+c) და თავისი ჯგუფის რაოდენობა არის nx(b+d).
შეხედულებით შეარჩია საკონტროლო ჯგუფი (b+d). მათ ამ ორი სიდიდიდან, OR ან RR, რომელი არ იცვლება, როცა
ჩაუტარდათ გენოტიპირება ვარიანტების არსებობის დასადგენად: განსხვავებულ, თვითნებურად შედგენილ საკონტროლო
დაავადებულებს აქვთ ვარიანტი a/(a+c), მაშინ, როცა საკონტროლო ჯგუფს ვიყენებთ?
ჯგუფს აქვს ვარიანტი b/(b+d) .
თავ ი 1 1
გენეტიკური დაავადებების
მოლეკულური საფუძვლები
ჰემოგლობინოპათიების ძირითადი
პრინციპები
ტერმინი მოლეკულური დარღვევა, რომელიც დაახლოებით პათოფიზიოლოგიის შესახებ ჯერ კიდევ არასრულია.
სამოცი წლის წინ შემოიღეს, აღნიშნავს ისეთ დარღვევებს, მემკვიდრეობითი პათოლოგიებიდან ყველაზე უკეთ შეს-
რომლებიც გამოწვეულია გენ(ებ)ის, მისი სტრუქტურის ან/ წავლილია ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება
და მისი ექსპრესიის მემკვიდრულად მიღებული ან შეძენილი (შემთხვევა 42). თუმცა აქაც, მიუხედავად იმისა, რომ ეს იყო
ცვლილებით. ამ თავში თავდაპირველად გამოვყოფთ იმ მკვლევართა მიერ 65 წლის წინ ამოცნობილი პირველი
ძირითად გენეტიკურ და ბიოქიმიურ მექანიზმებს, რომლებიც მოლეკულური დაავადება, ჩვენი ცოდნა მაინც არასრულყოფილია.
საფუძვლად უდევს მონოგენურ ან ერთეული გენით გამოწვეულ
დარღვევებს. შემდეგ ამ მექანიზმებს მათი მოლეკულური მუტაცის გავლენა ცილის ფუნქციაზე
და კლინიკური შედეგების კონტექსტში წარმოვადგენთ
ჰემოგლობინის მემკვიდრული დაავადებების ჰემოგ- მუტაციებმა, რომლებიც ცილის მაკოდირებელ გენებზე
ლობინოპათიების მაგალითებზე. მექანიზმების ეს მიმოხილვა მოქმედებენ, შესაძლოა დაავადება გამოიწვიონ ცილის
კი უფრო ვრცლად მე-12 თავში იქნება გადმოცემული სხვა ფუნქციაზე ოთხგვარი ეფექტიდან ერთ-ერთის მეშვეობით
გენეტიკურ დაავადებებთან ერთად, რომლებიც მნიშვნელოვანია (სურ. 11-1). ყველაზე ხშირად მუტაციას შედეგად მოსდევს
სამედიცინო გენეტიკის დამატებითი კანონზომიერებების მუტანტური ცილის ფუნქციის დაკარგვა. თუმცა მრავალი
საილუსტრაციოდ. მდგომარეობა შეიძლება გამოწვეული იყოს სხვა მექანიზმებით,
გენეტიკური დაავადებების შემთხვევაში არსებითი გენის როგორიცაა ცილის ფუნქციის გაზრდა, მუტანტური ცილის
დნმ-ში მომხდარ ცვლილებებს მოჰყვება გენის პროდუქტების მიერ ახალი თვისების შეძენა ან გენის ექსპრესია არასათანადო
– ინფორმაციული რნმ-ის (ი-რნმ-ის), ცილის და ხანდახან დროს (ჰეტეროქრონული ექსპრესია) ან/და ადგილას
სტრუქტურული და მარეგულირებელი ფუნქციების მქონე (ექტოპური ექსპრესია).
სპეციფიკური არამაკოდირებელი რნმ-ების (ამ-რნმ) რაოდენობრივი
ან ფუნქციური (ან ერთდროულად ორივეს) ცვლილებები.
მიუხედავად იმისა, რომ თითქმის ყველა შესწავლილი ერთეული ფუნქციის დაკარგვის გამომწვევი მუტაციები
გენის დარღვევა გამოწვეულია მუტაციებით, რომლებიც გენის ფუნქციის დაკარგვა შეიძლება გამოიწვიოს მისი
ცვლიან ცილის ფუნქციას, ამჟამად ამ ფართოდ მიღებული მაკოდირებელი, მარეგულირებელი ან სხვა მნიშვნელოვანი
ცნების მხოლოდ რამდენიმე გამონაკლისია ცნობილი. ეს თანამიმდევრობის ცვლილებამ ნუკლეოტიდების ჩანაც-
გამონაკლისებია დაავადებები, რომლებსაც იწვევს მუტაციები ვლების, დელეციის, ინსერციის ან რეარანჟირების გამო.
ამ-რნმ-ის გენებში, მათ შორის, მიკრო-რნმ-ის (მი-რნმ) გენებში, დელეციის შედეგად გენის დოზის შემცირებით განპირობებული
რომლებიც მონაწილეობენ კონკრეტული სამიზნე გენების ფუნქციის დაკარგვის მაგალითებია: a-თალასემიები (შემთხვევა
რეგულაციაში და მიტოქონდრიული გენები, რომლებიც 44), რომელიც უმეტესად გამოწვეულია a-გლობინის გენების
კოდირებენ ტრანსპორტულ რნმ-ებს (ტ-რნმ; იხ. მე-12 თავი). დელეციით (განსჯა იხილეთ ქვემოთ); ქრომოსომის დაკარგვასთან
აუცილებელია გვესმოდეს გენეტიკური დაავადების მოლე- დაკავშირებული დაავადებები (შემთხვევა 27), როგორიცაა
კულური და ბიოქიმიური საფუძვლები, რადგან ეს ცოდნა მონოსომიები, მაგ., ტერნერის სინდრომი (იხ. მე-6 თავი)
რაციონალური თერაპიის საფუძველია. ამ თავში ყურადღებას (შემთხვევა 47) და შეძენილი სომატური მუტაციები, როგორიცაა
მივაპყრობთ დაავადებებს, რომლებიც გამოწვეულია ცილის სიმსივნის სუპრესორ გენებში მომხდარი მუტაციები
მაკოდირებელი გენების დარღვევებით; ფენოტიპის შესწავლა (უმეტესად დელეციები) სიმსივნის სხვადასხვა ფორმის დროს,
ცილების, ბიოქიმიისა და მეტაბოლიზმის დონეზე ბიოქიმიური მაგალითად, ასეთია რეტინობლასტომა (შემთხვევა 39) (იხ.
გენეტიკის კვლევის საგანს შეადგენს. მე-15 თავი). ფუნქციის სრული დაკარგვა აგრეთვე შეიძლება
2014 წლისთვის OMIM (Online version of Mendelian გამოწვეული იყოს სხვა მრავალი ტიპის მუტაციით, რისი
Inheritance in Man) ელექტრონულმა ვერსიამ “მენდელისეული კარგი მაგალითია β-თალასემიები (შემთხვევა 44) (განსჯა
მემკვიდრეობა ადამიანში” გამოაქვეყნა 5500-ზე მეტი იხილეთ ქვემოთ) ჰემოგლობინოპათიების ერთ-ერთ ჯგუფი,
აუტოსომური და X-შეჭიდული ფენოტიპის სია, რომელთა რომელიც ვითარდება ერითროციტებში ჰემოგლობინის ერთ-
მოლეკულური მექანიზმები ცნობილია. მიუხედავად ასეთი ერთი უმთავრესი ცილის, β-გლობინის, ჯაჭვების რაოდენობის
შთამბეჭდავი რიცხვისა, საყურადღებოა ის ფაქტი, რომ შემცირების გამო.
ჩვენი ცოდნა თითოეული გენეტიკური დაავადების
2 0 1
მუტაციები, რომლებიც
მუტაციები მაკოდირებელ
მოქმედებს გენის
უბანში
მუტაციები, რომლებიც რეგულაციაზე ან მის დოზაზე
რნმ-ის სტაბილურობას
ან
რნმ-ის სპლაისინგს
არღვევს
ანომალიური ცილა ცილის ნორმალური სტრუქტურა
• Hb ჰამერსმიტი
(თუ არასტაბილურია შემცირებულია რაოდენობა)
დაავადების მიზეზი შემცირებული

• β-თალასემიები რაოდენობა • α-თალასემია
• მონოსომიები
გაზრდილი • სიმსივნის სუპრესორი
ცილის ფუნქციის დაკარგვა რაოდენობა მუტაციები
• Hb კემპსი (უმეტეს შემთხვევაში)
• აქონდროპლაზი • ტრისომიები
ფუნქციის მომატება
• შარკო-მარი-თუსის
დაავადება,1 A ტიპის
• HPFH
• Hb S ახალი თვისებები • მრავალი ონკოგენი
(იშვიათად)
არასწორი ექსპრესია
(არასათანადო დრო, ადგილი)
ექტოპური ან ჰეტეროქრონული
ექსპრესია (იშვიათია,
ვლინდება სიმსივნეების შემთხვევაში)
სურ. 11-1. პათოლოგიის გამომწვევ მუტაციათა მექანიზმების ზოგადი სქემა. მუტაციები მაკოდირებელ
უბანში სტრუქტურულად შეცვლილი ცილების წარმოქმნას იწვევს, რომელთაც დაკარგული ან მომატებული
აქვთ ფუნქცია. მუტაციები არამაკოდირებელ თანამიმდევრობებში ორი ძირითადი ტიპის არის: 1. ისინი,
რომლებიც ცვლის ი-რნმ-ის სტაბილურობას ან სპლაისინგს და 2. ისინი, რომლებიც აზიანებს რეგულატორულ
ელემენტებს ან ცვლის გენის დოზას. მუტაციები რეგულატორულ ელემენტებში ზრდის ი-რნმ-ის რაოდენობას,
ცვლის ექსპრესიის დროს ან უჯრედების ტიპს, რომელშიც გენი ექსპრესირდება. მუტაცია რომელიმე
მაკოდირებელ უბანში ან მარეგულირებელ დომენში ამცირებს წარმოქმნილი ცილის რაოდენობას. HPFH,
ფეტალური ჰემოგლობინის მემკვიდრული მდგრადობა.
ფუნქციის ზრდის გამომწვევი მუტაციები ამილოიდის წინამორბედი ცილის (βAPP) გენის დუპლიკაციით
(იხ. მე-12 თავი), და პერიფერიულ ნერვულ დეგენერა-
მუტაციებს შეუძლია აგრეთვე გაზარდოს ცილის ერთი ციასთან დაკავშირებული 1A ტიპის შარკო-მარი-თუსის
ან მეტი ნორმალური ფუნქცია. თუმცა ბიოლოგიურ დაავადება, რომელიც, როგორც წესი, მხოლოდ ერთი გენის
სისტემაში მეტი ყოველთვის არ ნიშნავს უკეთესს და დაავადება – პერიფერიული მიელინის ცილა P22-ის მაკოდირებელი
შეიძლება მაინც განვითარდეს. განსაკუთრებით მნიშ- გენის (PMP22) _ დუპლიკაციის შედეგად ვითარდება.
ვნელოვანია განვსაზღვროთ, არის თუ არა დაავადება • მუტაციები, რომლებიც ცილის ერთ ნორმალურ
გამოწვეული ფუნქციის ზრდის გამომწვევი მუტაციით, რადგან ფუნქციას აძლიერებს. მაკოდირებელი უბნის მუტაციამ,
ამ შემთხვევაში მკურნალობა რადიკალურად განსხვა- იშვიათად, შეიძლება გაზარდოს ცალკეული ცილის
ვებული იქნება სხვა მექანიზმებით გამოწვეული დაავა- მოლეკულის უნარი, შეასრულოს მისი ერთი ან მეტი
დებებისგან, მაგალითად, ფუნქციის დაკარგვით გამოწვეული ნორმალური ფუნქცია, მაშინაც კი, როცა ეს საზიანოა
დარღვევების მკურნალობისაგან. ცილის სრულფასოვანი ფიზიოლოგიური აქტივობისათვის.
• მუტაციები, რომლებიც ზრდის ნორმალური ცილის მაგალითად, მისენს მუტაცია, რომელიც კემპსის ჰემოგლობინს
წარმოქმნას. ზოგიერთი მუტაცია იწვევს ნორმალური წარმოქმნის, ჰემოგლობინს ჟანგბადის მაღალი აფინურობის
ცილის სინთეზის გაზრდას უჯრედებში, რომელშიც ეს მდგომარეობას უნარჩუნებს, რითაც ქსოვილებისათვის
ცილა ჩვეულებრივ არსებობს. ამ ტიპის მუტაციების ყველაზე ჟანგბადის მიწოდებას ამცირებს. ამ მექანიზმის გამოვლინების
გავრცელებული ფორმები გამოწვეულია გენის დოზის კიდევ ერთი მაგალითია ტანმორჩილობის ერთ-ერთი
გაზრდით, რაც, როგორც წესი, მთლიანი ქრომოსომის ან ფორმა – აქონდროპლაზია (შემთხვევა 2)
მისი ნაწილის დუპლიკაციის შედეგად ვითარდება. როგორც
მე-6 თავში უკვე განვიხილეთ, ამის კლასიკური მაგალითია
21-ე ქრომოსომის ტრისომია (დაუნის სინდრომი), ახალი თვისების შეძენასთან
რომელიც გამოწვეულია 21-ე ქრომოსომის სამი ასლის დაკავშირებული მუტაციები
არსებობით. სხვა შემთხვევებში ერთეული გენების დოზა
იზრდება, მათ შორის არის ოჯახური ტიპის ალცჰაიმერის ცნობილია ერთეული დაავადებები, როდესაც ამინომჟავების
დაავადების ერთ-ერთი ფორმა, რაც გამოწვეულია თანამიმდევრობაში მომხდარი ცვლილება იწვევს ცილის მიერ
თავი 11 — გენეტიკური დაავადებების მოლეკულური საფუძვლები 203
ახალი თვისების შეძენას, ამავდროულად, როგორც წესი, არის დამახასიათებელი. γ-გლობინის გენის ამგვარი მუტაციები
მისი ძველი, ნორმალური ფუნქცია შენარჩუნებულია. ამ იწვევს კეთილთვისებიან ფენოტიპს ფეტალური ჰემოგლობინის
მექანიზმის კლასიკური მაგალითია ნამგლისებრუჯრედოვანი მემკვიდრეობითი მდგრადობის (HbF) სახელწოდებით,
დაავადება (შემთხვევა 42), რომელიც გამოწვეულია ერთი რაზეც უფრო დეტალურად ქვემოთ ვისაუბრებთ.
ამინომჟავის ცვლილებით პოლიპეპტიდურ ჯაჭვში. ეს არავითარ
გავლენას არ ახდენს დეფექტური ჰემოგლობინის მიერ როგორ არღვევს მუტაციები
ჟანგბადის გადატანის უნარზე. ნორმალური ჰემოგლობინისგან ბიოლოგიურად ნორმალური ცილების
განსხვავებით, დეზოქსიგენაციის დროს ნამგლისებრი
ჰემოგლობინის ჯაჭვები ერთიანდება ანომალიური პოლიმერული ფორმირებას
ძაფების წარმოსაქმნელად, რაც იწვევს ერითროციტების სხვადასხვა ტიპის მუტაციებით გამოწვეული ცილის ნორ-
დეფორმაციას. ახალი თვისების შეძენასთან დაკავშირებული მალური ფუნქციის დარღვევის თვალსაჩინო მაგალითებია
მუტაციები იშვიათია, რაც გასაკვირი არ არის, რადგან გლობინის გენებში მომხდარი მუტაციებით გამოწვეული
ამინომჟავების ჩანაცვლება უმეტესად ნეიტრალური ან დაავადებები, რომელსაც ამ თავის ბოლოს განვიხილავთ.
საზიანოა ცილის ფუნქციის ან სტაბილურობის თვალსაზრისით, ბიოლოგიურად აქტიური ცილის ფორმირებისთვის (როგორიც
რაც დარეგულირებულია ევოლუციის პროცესში. არის ჰემოგლობინის მოლეკულა) საჭიროა, რომ ინფორმაცია
გენის ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობიდან ი-რნმ-ზე
ტრანსკრიბირდეს და შემდეგ მისი პოლიპეპტიდად ტრან-
გენის ჰეტეროქრონულ ან ექტოპურ სლაცია მოხდეს. ეს უკანასკნელი შემდგომ პროგრესირებადი
ექსპრესიასთან დაკავშირებული მომწიფების სტადიებს გაივლის (იხ. მე-3 თავი). მუტაციებს
მუტაციები შეუძლია ამ სტადიებიდან ნებისმიერში დარღვევები
გამოიწვიოს (ცხრილი 11-1). როგორც ქვემოთ ვნახავთ, ამ
მუტაციების მნიშვნელოვან კლასს შეადგენს დარღვევები, ხუთი სტადიის ანომალიები სხვადასხვა ჰემოგლობინოპათიებით
რომლებიც გენის შეუასაბამო ექსპრესიას იწვევს არასათანადო იქნება წარმოდგენილი; სხვა დაავადებების მაგალითებს კი
დროს ან არასათანადო ადგილას. ეს მუტაციები გენის მე-12 თავში განვიხილავთ.
მარეგულირებელ უბნებში ხდება. სიმსივნე ხშირად განპი-
რობებულია უჯრედული პროლიფერაციის განმსაზღვრელი გენოტიპისა და ფენოტიპის
გენის _ ონკოგენის _ ექსპრესიის დარღვევით იმ უჯრედებში,
სადაც ეს გენი, როგორც წესი, არ ექსპრესირებს (იხ. მე-15 ურთიერთობა გენეტიკური დაავადების
თავი). ჰემოგლობინის რეგულატორულ ელემენტებში შემთხვევაში
წარმოქმნილი ზოგი მუტაცია ზრდასრულ ინდივიდში იწვევს
γ-გლობინის გენის უწყვეტ ექსპრესიას, რაც ნორმალურ მემკვიდრული დაავადებისთვის დამახასიათებელი კლინი-
პირობებში მაღალ დონეებზე მხოლოდ ნაყოფის განვითარებისთვის კური ფენოტიპის ცვალებადობა შეიძლება განპირობებული
ცხრილი. 11-1 რვა საფეხური, რომელთა დროს მუტაციებს შეუძლიათ დაარღვიონ ნორმალური ცილის პროდუქცია
საფეხური დაავადების მაგალითი
ტრანსკრიფცია თალასემიები, გამოწვეული გლობინის ი-რნმ-ის დაქვეითებული პროდუქციით ან პროდუქციის სრული შეწყვეტით, რაც,
თავის მხრივ, გამოწვეულია დელეციებით ან გლობინის გენის მარეგულირებელი ან სპლაის-საიტების მუტაციებით
ფეტალური ჰემოგლობინის მემკვიდრეობითი მდგრადობა, გამოწვეული γ-გლობინის ერთი ან მეტი გენის
გაზრდილი პოსტნატალური ტრანსკრიფციით
ტრანსლაცია თალასემიები, გამოწვეული არაფუნქციური ან სწრაფად დეგრადირებული ი-რნმ-ებით, რაც ნონსენს ან წაკითხვის
ჩარჩოს (ფრეიმშიფტ) მუტაციების შედეგია
პოლიპეპტიდის დახვევა
70-ზე მეტი ჰემოგლობინოპათია, განპირობებული ამინომჟავათა ჩანაცვლების ან დელეციის გამო მიღებული
დეფექტური ჰემოგლობინით, რაც იწვევს არასტაბილური გლობინების ნაადრევ დეგრადაციას (მაგ., Hb ჰამერსმიტი)
პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია
I-უჯრედული დაავადება, ლიზოსომური დეპონირების დაავადება, გამოწვეული ლიზოსომური ფერმენტების მანოზას
ნაშთებზე ფოსფატური ჯგუფის დამატების დარღვევით. მანოზა 6-ფოსფატის
ნაშთები საჭიროა ფერმენტების და ლიზოსომების დასაკავშირებლად (იხ. მე-12 თავი)
მონომერების ჰოლომერულ
ცილებად აწყობა არასრული ოსტეოგენეზის ტიპები, რომლის დროსაც ამინომჟავას ჩანაცვლება პროკოლაგენის სტრუქტურაში ხელს
უშლის ნორმალური კოლაგენის სამმაგი სპირალის აწყობას (იხ. მე-12 თავი)
პოლიპეპტიდის ან ჰოლომერის ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის მუტაციები (კლასი 4), LDL-ის რეცეპტორის კარბოქსილის დაბოლოების
სუბუჯრედული ლოკალიზაცია მუტაციები, რომლებიც აფერხებს რეცეპტორის ლოკალიზაციას კლატრინით დაფარულ ღრმულებში, რაც ხელს უშლის
რეცეპტორის ლოკალიზაციას და მის შემდგომ გადამუშავებას უჯრედის ზედაპირზე (იხ. მე-12 თავი)
კოფაქტორის ან პროთეზული ჰომოცისტინურიის ტიპები, გამოწვეული კოფაქტორს (პირიდოქსალ-ფოსფატის) და ცისტათიონინის სინთეზის
ჯგუფის დაკავშირება პოლიპეპტიდთან აპოენზიმს შორის სუსტი ქიმიური ბმით ან ბმის სრული უქონლობით (იხ. მე-12 თავი)
დაავადებები, რომლის დროსაც მუტანტური ცილა ყოველმხრივ ნორმალურია, გარდა ერთი ნიშნისა – ერთი ამინომჟავას
ნორმალური რაოდენობით წარმოქმნილი,
ჩანაცვლების გამო შეცვლილია მისი ერთ-ერთი განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი ბიოლოგიური აქტივობა (მაგ., Hb K
სათანადოდ დახვეული, აწყობილი კემპსი ს შემთხვევაში სუბერთეულის დაქვეითებული ურთიერთქმედება
და ლოკალიზებული ცილის ფუნქცია ჰემოგლობინს ჟანგბადის მაღალი აფინურობის მდგომარეობაში ტოვებს)
LDL, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი; ი-რნმ, საინფორმაციო რნმ

ცხრილი 11-2 გენეტიკურ დაავადებებთან ასოცირებული ჰეტეროგენურობის ტიპები

ჰეტეროგენულობის
ტიპი განმარტება მაგალითი
გენეტიკური
ჰეტეროგენურობა
ალელური ერთ ლოკუსში ერთზე მეტი ალელის არსებობა a-თალასემია
ჰეტეროგენურობა b-თალასემია
ლოკუსური ერთზე მეტი ლოკუსის არსებობა კლინიკური თალასემია შეიძლება განვითარდეს a- ან b-გლობინის
ჰეტეროგენურობა ფენოტიპის დროს გენების მუტაციის დროს
კლინიკური ან ერთზე მეტი ფენოტიპის ასოციაცია ერთი ლოკუსის ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია და b-თალასემია,
ფენოტიპური მუტაციებთან რომელიც გამოწვეულია b-გლობინის გენის
ჰეტეროგენურობა განსხვავებული მუტაციებით
იყოს გენეტიკური ცვალებადობის სამი ფორმიდან უნდა აღინიშნოს, რომ ხშირად ვერ ხერხდება ცილაში
ერთ-ერთით: წარმოქმნილი სპეციფიკური მუტაციის ბიოქიმიური და
•ალელური ჰეტეროგენურობით კლინიკური შედეგების წინასწარ განსაზღვრა. მაგალითად,
•ლოკუსური ჰეტეროგენურობით ან არავის ეგონა, რომ b-გლობინის ალელი, რომელიც განა-
•გენ-მოდიფიკატორების ეფექტით პირობებს ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის განვითარებას,
ამგვარი ცვალებადობის ყოველი ტიპისთვის შეგვიძლია იწვევს გლობინის პოლიმერების წარმოქმნას, რომლებიც,
განვიხილოთ a-გლობინის და b-გლობინის გენებში მომხდარი თავის მხრივ, იწვევენ ერითროციტების დეფორმაციას და
დარღვევები (ცხრილი 11-2). ანიჭებენ მათ ნამგლისებურ ფორმას (იხ. ქვემოთ, ამავე თავში).
ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია უჩვეულო დაავადებაა იმ
მხრივ, რომ ის b-გლობინის გენში მხოლოდ ერთი სპეციფიკური
ალელური ჰეტეროგენურობა მუტაციის - GLu6Val ჩანაცვლების _ შედეგია მაშინ, როდესაც
გენეტიკური ჰეტეროგენურობის ყველაზე ხშირი მიზეზია დაავადებათა უმეტესობის ფენოტიპები შეიძლება ერთმა ან
მრავლობითი ალელების არსებობა ლოკუსში. ასეთ სიტუაციას მრავალმა სხვადასხვა ჩანაცვლებამ გამოიწვიოს, რაც,
ალელური ჰეტეროგენურობა ეწოდება (იხ. მე-7 თავი და ჩვეულებრივ, დეფექტური ცილის ფუნქციის დაკარგვის
ცხრილი 11-1). ხშირად სპეციფიკურ ალელსა და სპეცი- გამომწვევი მუტაციების შედეგია.
ფიკურ ფენოტიპს შორის არსებობს აშკარად გამოხატული
გენოტიპ-ფენოტიპის კორელაცია. კლინიკურ ფენოტიპზე
ალელური ჰეტეროგენურობის გავლენას ყველაზე ხშირად ლოკუსური ჰეტეროგენურობა
იმ ფაქტით ხსნიან, რომ ალელები, რომელთაც ნარჩენი გენეტიკური ჰეტეროგენურობა წარმოიქმნება ისეთ
ფუნქცია აქვთ, ხშირად დაკავშირებულია დაავადების ვითარებაშიც, როდესაც სპეციფიკურ კლინიკურ მდგომა-
ძირითადი ფენოტიპის ნაკლებად მძიმე ფორმასთან. თუმცა რეობასთან დაკავშირებულია ერთზე მეტი ლოკუსი. ასეთ
სხვა მაგალითებში ალელები განსაზღვრავს ცილის ზოგიერთ სიტუაციას ლოკუსური ჰეტეროგენურობას უწოდებენ (იხ.
ნარჩენ ფუნქციას და ისინი დაკავშირებულია ფენოტიპების მე-7 თავი). აღნიშნულ ფენომენს ასახავს ის ფაქტი, რომ
სრული ნაკრებიდან მხოლოდ ერთ ან მათ მცირერიცხოვან თალასემია გამოწვეულია a-გლობინის ან b-გლობინის გენების
ჯგუფთან, როგორც ფუნქციადაკარგულ ან სრულიად უფუნქციო მუტაციებით (იხ. ცხრილი 11-2). მას შემდეგ, რაც დადასტურდება
(ე.წ. ნულოვანი ალელები) ალელების შემთხვევაში აღმოჩნდა. ლოკუსური ჰეტეროგენურობა, ცალკეული გენის და მასთან
ასეთი სიტუაციები შედარებით ხშირია კისტური ფიბროზის ასოცირებული ფენოტიპის დეტალური ურთიერთშედარების
მთავარი გენის (CTFR) ზოგიერთი ვარიანტის შემთხვევაში; გზით ხშირად აღმოჩნდება ხოლმე, რომ ფენოტიპი სრულიადაც
აღნიშნული ვარიანტები იწვევს თესლგამომტანი სადინრის არ არის ისეთი ჰომოგენური, როგორც მანამდე ვარაუდობდნენ.
თანდაყოლილ განუვითარებლობას, მაგრამ ამ დროს
კისტური ფიბროზის სხვა ნიშნები არ აღინიშნება.
ფენოტიპის ალელდამოკიდებული ვარიაციის მეორე გენი-მოდიფიკატორები
ახსნა ის არის, რომ ფენოტიპის ცვალებადობა შესაძლოა ზოგჯერ ისეც ხდება, რომ გენოტიპ-ფენოტიპის უაღრესად
ასახავდეს ცილის სპეციფიკურ ფუნქციას, რომელიც ყველაზე მტკიცე კავშირები გარკვეული ტიპის პაციენტებში დარღვეულია.
მეტად ზიანდება მუტაციის გამო. ასეთ გარემოებაში ზოგიერთი ასეთი ფენოტიპური ცვალებადობა შეიძლება მივაწეროთ
ალელი შეიძლება დაკავშირებული აღმოჩნდეს ძლიერ გარემო ფაქტორებს ან სხვა გენების, ე.წ. გენ-მოდიფიკატორების,
განსხვავებულ ფენოტიპთან. ამგვარი სიტუაციის კარგი აქტივობას (იხ. მე-8 თავი). დღეისათვის ადამიანის მონოგენური
მაგალითია ჰემოგლობინი კემპსი (Hb Kempsey), b გლობინის დარღვევებისთვის იდენტიფიცირებულია გენ-მოდიფიკატორების
ალელი, რომელიც ჰემოგლობინის მაღალ აფინურობას მცირერიცხოვანი ჯგუფი, თუმცა მას შემდეგ, რაც გაიზრდება
განაპირობებს ჟანგბადის მიმართ, ეს იწვევს პოლიცისტემიას, ჩვენი ცოდნა დაავადებების გამომწვევი მექანიზმების შესახებ,
რადგან ჟანგბადის შემცირებული პერიფერიული მიწოდების მოსალოდნელია, რომ ამგვარი მაგალითების რაოდენობა
საპასუხოდ ჰემოპოეტური სისტემის მიერ ხდება სისხლის უფრო მეტი იქნება. გენ-მოდიფიკატორების ერთ-ერთი
წითელი უჯრედების შეუსაბამო პროდუქცია. მაგალითია b-თალასემიის მქონე ჰომოზიგოტები (რომელთაც
აქვთ მუტაცია b-გლობინის ლოკუსში) და მემკვიდრეობით
ჰემი
ერთიმეორესთან, რომ გლობულურ ტეტრამერს
β His92 β Phe42
D წარმოქმნის (იხ. სურ. 11-2).
გლობინების მესამეული სტრუქტურა მუდმივია ისევე,
როგორც სხვა ცილებისა, რომლებიც ევოლუციის პროცესში
H G
C E არ შეცვლილან; პრაქტიკულად ყველა გლობინს შვიდი ან
რვა სპირალური უბანი აქვს (რაც დამოკიდებულია ჯაჭვზე)
(იხ. სურ.11-2). მუტაციებს, რომლებიც ამ მესამეულ
F B სტრუქტურას არღვევენ, უცვლელად მოსდევს პათო-
ლოგიური შედეგები. ამასთან, მუტაციები, რომლებიც მაღალ-
კონსერვატულ ამინომჟავას ჩაანაცვლებენ ან ანაცვლებენ
ერთ-ერთი არაპოლარული ნაშთით, რომელიც ჰიდროფობულ
ალი
A გარსს ქმნის და მოლეკულის შიგთავსიდან წყალს გამოდევნის,
სპრი
სავარაუდოდ, ჰემოგლობინოპათიებს იწვევენ (იხ. სურ.11-2).
ყველა ცილის მსგავსად გლობინსაც აქვს “მგრძნობიარე”
სურ. 11-2 ჰემოგლობინის სუბერთეულის სტრუქტურა. ყოველ
უბნები, სადაც მუტაციებს აუცილებლად ექნება გავლენა
სუბერთეულს აქვს რვა სპირალური უბანი, რომლებიც აღნიშნულია ფუნქციაზე, და “არამგრძნობიარე” უბნები, სადაც ცვლილებები
A-H-ით. ნაჩვენებია ორი ყველაზე კარგად კონსერვირებული ამინომჟავა: ნაკლებად საზიანოა.
His92, ჰისტიდინი, რომელთანაც ჰემის რკინა კოვალენტურად არის
დაკავშირებული და Phe42-ფენილალანინი, სადაც b-გლობინის მოლეკულის გლობინის გენები
ჰემის პორფირინი შეჭრილია დახვეული ცილის ჰემის “ჯიბეში”. იხილეთ
მსჯელობა Hb ჰამერსმიტის და Hb ჰაიდ პარკის შესახებ, სადაც b-გლობინის
a2b2 სტრუქტურის მქონე HbA-ს გარდა არსებობს
მოლეკულაში Phe42 ჩანაცვლებულია His92-ით. ადამიანის ნორმალური ჰემოგლობინის კიდევ ხუთი
სახესხვაობა. ყოველ მათგანს ტეტრამერული სტრუქტურა
მიღებული აქვთ a-თალასემიის ვარიანტიც a-გლობინის აქვს. Hb A-ს მსგავსად, ისინიც ორ, a- ან a-ს მსგავს ჯაჭვს
ლოკუსში. და ორ სხვა, არა a-ჯაჭვს შეიცავს (სურ. 11-3A). a- ან a-ს
მსგავსი ჯაჭვების გენები კლასტერებად, ტანდემურადაა
განლაგებული მე-16 ქრომოსომაზე. საყურადღებოა,
ჰემოგლობინი რომ თითოეული ჰომოლოგიური ქრომოსომა შეიცავს
ამ თავის პირველ ნაწილში წარმოდგენილი კონცეფციების a-გლობინის ორ იდენტურ გენს, რომელთაც a1-ით და
უფრო დეტალურად შესწავლისათვის ადამიანის ჰემოგლობინის a2-ით აღნიშნავენ. ხოლო β- და β-ს მსგავსი გლობინის
დარღვევებს ანუ ჰემოგლობინოპათიებს დავუბრუნდეთ, გენები მე-11 ქრომოსომაზეა ლოკალიზებული და ისინი
რომლებიც ადამიანში ყველაზე ფართოდ გავრცელებული გენების ერთ ოჯახს წარმოადგენენ. როგორც მე-3 თავში
ერთეული გენით განპირობებული დაავადებებია. ჯანმრთელობის აღვწერეთ, ეჭვს არ იწვევს, რომ ეს გენები ერთი საერთო
დაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის მონაცემებით, დედამიწის წინაპარი გენიდან წარმოიშვნენ (იხ. სურ. 11-3A). ამ
მოსახლეობის 5%-ზე მეტი ჰემოგლობინის კლინიკურად მჭიდრო ევოლუციურ კავშირის ილუსტრირებაა ის, რომ
მნიშვნელოვანი დარღვევების გამომწვევი გენეტიკური b- და d- გლობინები ერთმანეთისგან მატი 146 ამინომჟავიდან
ვარიანტების მატარებელია. ამასთანავე, მათი მოლეკულური მხოლოდ 10 ამინომჟავით განსხვავდებიან
და ბიოქიმიური პათოლოგია სხვა გენეტიკურ დაავადებებთან
შედარებით, ალბათ, უკეთ არის შესწავლილი. სანამ სიღრმისეულად
გლობინის გენების ექსპრესია
განვიხილავდეთ ჰემოგლობინოპათიებს, საჭიროდ მივიჩნიეთ
მოკლედ გაგაცნოთ გლობინის გენების და ჰემოგლობინის განვითარების პროცესში და გლობინის
ბიოლოგიის ნორმალური ასპექტები. “ჩართვა-გამორთვა”
განვითარების პროცესში იცვლება სხვადასხვა გლობინის

ჰემოგლობინის სტრუქტურა და ფუნქცია გენების ექსპრესია, რასაც გლობინის ჩართვა-გამორთვას
ჰემოგლობინი ხერხემლიანთა ერითროციტებში ჟანგბადის უწოდებენ (სურ. 11-3B). საყურადღებოა, რომ გენები a- და
გადამტან ცილას წარმოადგენს. ჰემოგლობინის თითოეული β-კლასტერებში მსგავსი ტრანსკრიფციული ორიენტაციით
მოლეკულა შედგება ოთხი სუბერთეულისგან: ორი a- და არიან განლაგებულნი და ისიც აღსანიშნავია, რომ გენები
ორი β- (ან b-მსგავსი) გლობინის ჯაჭვისგან. თითოეული თითოეულ კლასტერში იგივე თანამიმდევრობით მდება-
სუბერთეული შედგება პოლიპეპტიდური ჯაჭვის, გლობინისაგან, რეობენ, რაც შეესაბამება მათ ექსპრესიას განვითარების
და ჰემის ე.წ. “პროთეზული” ჯგუფისაგან. ჰემი რკინის შემცველი პროცესში. გლობინის სინთეზის დროებით ჩართვას თან
პიგმენტია, რომელიც ჟანგბადთან დაკავშირების შემდეგ ახლავს ცვლილებები ერითროპოეზის ძირითად საიტში (იხ.
ჟანგბადის ტრანსპორტირების უნარს ანიჭებს ჰემოგ- სურ. 11-3B). სამი ემბრიონული გლობინის სინთეზი ყვითრის
ლობინის მოლეკულას (სურ. 11-2). ზრდასრული ადამიანის პარკში ორსულობის მესამე კვირიდან იწყება და მერვე
ნორმალურ ჰემოგლობინს, Hb A, აქვს a2 b2 სტრუქტურა, კვირამდე გრძელდება, თუმცა დაახლოებით მეხუთე კვირიდან
სადაც ოთხი ჯაჭვი ისეა აწყობილი და მისადაგებული ჰემატოპოეზი ყვითრის პარკიდან ნაყოფის ღვიძლში იწყებს
გადანაცვლებას. Hb F (a2γ2) წარმოადგენს ჰემოგლობინს,
A
ζ α2 α1
α-მსგავსი გენები 5' 3'
ε Gγ Aγ δ β
β-მსგავსი გენები 5' 3'
Hb გოუერი 1
ζ2ε2
ჰემოგლობინები Hb გოუერი 2 Hb F HbA2 HbA

α2ε2 α2γ2 α2δ2 α2β2
Hb პორტლენდი
ζ2γ2
განვითარების ემბრიონული ჩანასახოვანი ზრდასრული

პერიოდი
დაბადება
B
როპოეზის
ყვით-
ადგილი
ერით-
რის ღვიძლი ა ძვლის ტვინი

პარკი ელენთ
α α
50
γ
სინთეზის პროცენტულობა
β
მთლიანი გლობინის
40
30
20
ε
ζ
10 β γ
δ
6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 42 48
ჩასახვისშემდგომი ასაკი (კვირები) დაბადება პოსტნატალური ასაკი (კვირები)
სურ. 11-3 ადამიანის გლობინის გენების და ჰემოგლობინების ორგანიზაცია, რომელიც ადამიანის

განვითარების ცალკეულ საფეხურზე წარმოიქმნება. A. a-ს მსგავსი გენები მდებარეობს მე-16
ქრომოსომაზე, b-ს მგავსი გენები მდებარეობს მე-11 ქრომოსომაზე. მრუდისებრი ისრები აღნიშნავს გენის
ექსპრესიის ”ჩართვას” განვითარების პროცესში. B. ერითროპოეზი ადამიანის ნაყოფში და ახალშობილში.
სქემაზე ნაჩვენებია ჰემოგლობინის სინთეზზე პასუხისმგებელი უჯრედების ტიპები, მონაწილე ორგანოები
და სხვადასხვა ეტაპებზე დასინთეზებული გლობინის ჯაჭვის ტიპები. იხ.წყაროები და მტკიცებულებები
β-გლობინის გენის ექსპრესიის
რომელიც ნაყოფის განვითარების პროცესში დომინირებს
განვითარების რეგულაცია: ლოკუსის
და დაბადებისას მთლიანი ჰემოგლობინის დაახლოებით 70%-ს
შეადგენს, ხოლო ზრდასრულ ასაკში Hb F-ის რაოდენობა
მაკონტროლებელი უბანი
მთელი ჰემოგლობინის რამდენიმე პროცენტს შეადგენს და გლობინის გენების ექსპრესიის მაკონტროლებელ მექანიზმებში
სხვადასხვა ინდივიდში დაახლოებით 1%-დან 5%-მდეა. გარკვევამ ნორმალური და პათოლოგიური ბიოლოგიური
β-ჯაჭვების სინთეზი მნიშვნელოვნად იმატებს დაბადების პროცესების უკეთ შეცნობა უზრუნველყო. β-გლობინის
პერიოდისთვის და 3 თვის ასაკში ორგანიზმში არსებული გენის ექსპრესია მხოლოდ ნაწილობრივ კონტროლდება
ჰემოგლობინი თითქმის მთლიანად ზრდასრული ასაკის პრომოტორის და მოსაზღვრე დნმ-ში მდებარე ორი ენჰანსერის
შესაბამისი ტიპისაა – Hb A (a2b2) (იხ. სურ. 11-3B). ისეთი მიერ (იხ. მე-3 თავი). დამატებითი რეგულატორული ელემენტების
მუტაციებით გამოწვეული დაავადებების დროს, როდესაც აუცილებლობა თავდაპირველად მაშინ ივარაუდეს,
დაქვეითებულია b-ჯაჭვების წარმოქმნა, მაგალითად, როდესაც იმ ავადმყოფთა უნიკალური ჯგუფი გამოვლინდა,
b-თალასემია (იხ. ქვემოთ, ამავე თავში), მკურნალობის რომელთა β-გლობინის კლასტერში არც ერთი გენი არ
წარმატებული სტრატეგიაა γ-გლობინის რაოდენობის გაზრდა ექსპრესირდებოდა, თუმცა საკუთრივ გენები (მათი ინდივიდუალური
(და, შესაბამისად, Hb F (a2γ2), რომელიც ზრდასრულებში, რეგულატორული ელემენტების ჩათვლით) უცვლელი
როგორც წესი, მცირე რაოდენობით წარმოიქმნება (იხ. მე-13 აღმოჩნდა. გაირკვა, რომ ამ პაციენტებს ჰქონდათ დიდი
თავი). ზომის დელეციები β-გლობინის კომპლექსის წინამდებარე
10 kb 54 3 2 1
ε Gγ Aγ ψβ δ β
ნორმალური LCR
10 kb
ε Gγ Aγ ψβ δ β
ესპანური εγδβ-
თალასემია
სურ. 11-4 b-გლობინის ლოკუსის კონტროლის უბანი (LCR). გახსნილი ქრომატინის ხუთივე უბანი
(ნაჩვენებია ისრებით) შეიცავს რამდენიმე შეთანხმებულად (კონსენსუს) დამაკავშირებელ საიტს, როგორც
ერითროიდ-სპეციფიკური, ისე ყველგან გავრცელებული (უბიქვიტარული) ტრანსკრიფციის ფაქტორებისათვის.
ზუსტი მექანიზმი, რითაც LCR არეგულირებს გენის ექსპრესიას, არ არის ცნობილი. ნაჩვენებია LCR-ის
დელეცია, რომელიც იწვევს egdb-თალასემიას; განხილვა მოცემულია ტექსტში. იხ. წყაროები და
მტკიცებულებები
დაახლოებით 20 კბ-იან დომენში _ ლოკუსის მაკონტროლებელ გენის მუტაციები აქვთ), ვინაიდან HbF (a2g2) ჟანგბადის
უბანში (LCR). ეს უბანი b-გლობინის გენის წინ, დაახლოებით ეფექტური გადამტანია იმ მოზრდილებში, რომელთაც HbA
6 კბ-ს მანძილზე იწყება (სურ. 11-4). თუმცა ამის შედეგად (a2b2)-ის დეფიციტი აქვთ (იხ. მე-13 თავი).
ავადმყოფს უვითარდება თალასემიის ერთ-ერთი ფორმა –
egdb-თალასემია, რომელსაც მოგვიანებით განვიხილავთ.
გენის დოზირება, გლობინების ექსპრესია
აღმოჩნდა, რომ LCR-ის არსებობა აუცილებელია β-გლობინის
კლასტერის ცალკეული გენის ექსპრესიისთვის. განვითარების სხვადასხვა პერიოდში და
LCR განისაზღვრება დეზოქსირიბონუკლეაზა (დნ-აზა) I-ის კლინიკური დაავადებები
მიმართ მაღალმგრძნობიარე ხუთი საიტით (იხ. სურ.11-4),
გენომური უბნები, რომლებიც უჩვეულოდ ხელმისაწვდომია განსხვავებები როგორც გენების დოზირებაში (ოთხი a და
გარკვეული ცილებისთვის (როგორიცაა ფერმენტი დნ-აზა ორი β-გლობინის გენი დიპლოიდურ გენომში), ისე მათი
I). ამ ცილებს იყენებენ ექსპერიმენტულ პირობებში პოტენციური ექსპრესიის მექანიზმების ონტოგენეზურ ცვლილებებში
რეგულატორული საიტების აღმოსაჩენად. ეპიგენეტიკურ მნიშვნელოვანია ჰემოგლობინოპათიის არაერთი ფორმის
კონტექსტში ქრომატინის დახვევის თვალსაზრისით (იხ. მე-3 პათოგენეზში გასარკვევად. მუტაციები β-გლობინის გენში
თავი) ეს საიტები ერითროიდული უჯრედების ამ ლოკუსში სავარაუდოდ, უფრო ხშირად იწვევს დაავადებებს, ვიდრე
განაპირობებენ ქრომატინის ღია მდგომარეობას. შედეგად a ჯაჭვის მუტაციები, ვინაიდან ერთეული მუტაცია
ამ ლოკუსში ქრომატინის ღია კონფიგურაციაა შენარ- β-ჯაჭვების 50%-ს აზიანებს, მაშინ, როდესაც a-ჯაჭვის
ჩუნებული, რაც ტრანსკრიფციის ფაქტორებისათვის ერთეული მუტაცია a-ჯაჭვების მხოლოდ 25%-ს აზიანებს.
რეგულატორულ ელემენტებზე წვდომას აადვილებს და მეორე მხრივ, β-გლობინის მუტაციები პრენატალურად არ
განაპირობებს b-გლობინის თითოეული გენის ექსპრესიას ვლინდება, რადგან დაბადებამდე β-ს მსგავსი მთავარი
(იხ. თავი 3). LCR, დნმ-ბმულ ცილებთან ერთად, ურთიერთქმედებს გლობინი არის γ-გლობინი და HbF დაბადების მომენტისათვის
β-გლობინის ლოკუსის გენებთან ბირთვული დომენის, აქტიური მთლიანი ჰემოგლობინის 75%-ს შეადგენს (იხ. სურ. 11-3B).
ქრომატინის კონცენტრატორის, ფორმირების მიზნით, ამის საპირისპიროდ, რადგან ჩასახვიდან პირველი ექვსი
სადაც ხდება β-გლობინის გენის ექსპრესია. გენის ექსპრესიის თვის განმავლობაში a-ჯაჭვები მთელი ჰემოგლობინის
მიმდევრობითი “ჩართვა-გამორთვა”, რომელიც განვითარების ერთადერთ a-ს მსგავს კომპონენტებს წარმოადგენს,
პროცესში, β-გლობინის გენის კომპლექსის ხუთ წევრს შორის a-გლობინის მუტაციები მძიმე დაავადებებს იწვევს
ხდება, კლასტერში აქტიური ქრომატინის კონცენტრატორის როგორც პრენატალურ, ისე პოსტნატალურ პერიოდში.
სხვადასხვა გენთან მიმდევრობით დაკავშირების შედეგია,
რამდენადაც კონცენტრატორი გადაადგილდება კომპლექსის
უახლოესი გენიდან (ε გლობინის გენი ემბრიონში) ყველაზე ჰემოგლობინოპათიები
შორეული (d და β-გლობინის გენები ზრდასრულებში) გენების ჰემოგლობინის მემკვიდრეობითი დარღვევები შეიძლება
მიმართულებით. სამ დიდ ჯგუფად დაიყოს, რომლებიც ზოგჯერ ერთმანეთს
LCR-ს სამმაგი კლინიკური მნიშვნელობა აქვს. პირველი, გადაფარავს:
როგორც ზემოთ აღვნიშნეთ, LCR-ის დელეციის მატარებელ • სტრუქტურული ვარიანტები, რომლებიც ცვლიან ამინო-
პაციენტებში არ ხდება β-გლობინის კლასტერის გენების მჟავათა თანამიმდევრობას გლობინის პოლიპეპტიდში და
ექსპრესია. მეორე, LCR-ის კომპონენტები, სავარაუდოდ, არღვევენ მათ მიერ ჟანგბადის გადატანის უნარს ან
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია β-გლობინის კლასტერის აქვეითებენ მათ მდგრადობას. მაგალითი: ნამგლისებრუჯრედოვანი
დარღვევათა გენური თერაპიისთვის (იხ. მე-13 თავი) ისე, ანემია (შემთხვევა 42), როდესაც მუტაციის შედეგად
რომ ჩასანაცვლებელი გენის სამკურნალო ნორმალური ჟანგბადს მოკლებული b-გლობინი შედარებით უხსნადია,
ასლის ექსპრესირება შესაბამის დროს, შესაბამის ქსოვილში რაც სისხლის წითელი უჯრედების ფორმას ცვლის (სურ.
მოხდეს. და მესამე, მოლეკულური მექანიზმების ღრმა 11-5).
ცოდნამ, რომლებიც საფუძვლად უდევს გლობინის • თალასემიები, წარმოადგენს დაავადებათა ჯგუფს, რომ-
ამოქმედებას, შეიძლება რეალური გახადოს, მაგალითად, ლებიც ერთი ან რამდენიმე გლობინის ჯაჭვის რაოდენობის
γ-გლობინის გენის ექსპრესიის ჩართვა β-თალასემიით შემცირების შედეგია (შემთხვევა 44). ჯაჭვების რაოდენობის
დაავადებულ პაციენტებში (რომელთაც მხოლოდ β-გლობინის შემცირება შეიძლება გამოწვეული იყოს გლობინის ჯაჭვის
A B
სურ. 11-5 ნამგლისებრუჯრედოვანი დავაადების მქონე პაციენტის ერითროციტების სკანირებული
ელექტრონული მიკროფოტოგრაფიები. A. ჟანგბადით გაჯერებული უჯრედები მრგვალი და სავსეა.
B. უჯრედები კლასიკურ ნამგლისებრ ფორმას იღებენ მხოლოდ უჟანგბადო პირობებში იხ. წყაროები
და მტკიცებულებები.
ცხრილი 11-3 ჰემოგლობინის სტრუქტურული ვარიანტების ძირითადი კლასები
ვარიანტის კლასი* ამინომჟავის ჩანაცვლება მუტაციის პათოფიზიოლოგიური ეფექტი მემკვიდრეობა
Hb S b-ჯაჭვი: Glu6Val დეზოქსიგენაციის შედეგად წარმოქმნილი Hb S განიცდის AR
პოლიმერიზაციას → ნამგლისებური უჯრედები →
სისხლძარღვის სანათურის დაცობა და ჰემოლიზი
Hb ჰამერსმიტი b-ჯაჭვი: Phe42Ser არასტაბილური Hb →Hb-ის გამოლექვა → ჰემოლიზი; AD
აგრეთვე ჟანგბადის დაბალი აფინურობა
Hb ჰაიდ პარკი b-ჯაჭვი: His92Tyr ჩანაცვლება დაჟანგული ჰემის რკინას მეტჰემოგლობინის AD
(Hb M) რედუქტაზას მიმართ რეზისტენტობას ანიჭებს → Hb M,
რომელსაც არა აქვს ჟანგბადის გადატანის უნარი →
ციანოზი (ასიმპტომური)
Hb კემპსი b-ჯაჭვი: Asp99Asn ჩანაცვლება უნარჩუნებს Hb-ს ჟანგბადის AD
მაღალაფინურობის სტრუქტურას → ნაკლები ჟანგბადის
მიწოდება ქსოვილებში → პოლიციტემია
Hb E b-ჯაჭვი: Glu26Lys მუტაცია → ანომალიური Hb და სინთეზის შემცირება AR
(რნმ-ის ანომალიური სპლაისინგი) → მსუბუქი
თალასემია† (იხ. სურ. 11-11)
* ხშირად ჰემოგლობინის ვარიანტებს იმ ქალაქის სახელს არქმევენ, საიდანაც არის წარმოშობით ამ დაავადების მატარებელი პირველად აღწერილი ავადმყოფი
† b-ჯაჭვის დამატებითი სტრუქტურული ვარიანტები, რომლებიც იწვევენ b-თალასემიას წარმოდგენილია 11-5 ცხრილში
AD, აუტოსომურ-დომინანტური; AR, აუტოსომურ-რეცესიული; HbM, მეტჰემოგლობინი; იხ. ტექსტი.
დაქვეითებული სინთეზით ან, უფრო იშვიათად, ისეთი • ვარიანტები, რომლებიც ჰემოლიზურ ანემიას იწვევს.
სტრუქტურული ვარიანტით, რომელიც მოქმედებს მის მათი უმრავლესობა არღვევს ჰემოგლობინის ტეტრამერის
სტაბილურობაზე. შედეგად, დაავადების პათოფიზიოლოგია სტაბილურობას.
განისაზღვრება a:b ჯაჭვების დისბალანსით. მაგალითი: • ვარიანტები ჟანგბადის ტრანსპორტის ცვლილებით,
პრომოტორის მუტაციები, რაც ამცირებს b-გლობინის გამოწვეული ჟანგბადის აფინურობის გაზრდილი ან
ი-რნმ-ის ექსპრესიას და იწვევს b-თალასემიას. დაქვეითებული უნარით ან მეტჰემოგლობინის _ გლობინის
• ფეტალური ჰემოგლობინის მემკვიდრული მდგრადობა, ისეთი ფორმის, რომელსაც ოქსიგენაციის შექცევადი უნარი
რომელიც კლინიკურად კეთილთვისებიან მდგომარეობათა არ გააჩნია _ წარმოქმნით.
ჯგუფს წარმოადგენს. ამ დროს უარესდება პერინატალური • ვარიანტები მაკოდირებელ უბანში წარმოშობილი მუტაციებით
გადართვა γ-დან β-გლობინის სინთეზზე. მაგალითი: აფრო- განპირობებული, რომლებიც გლობინის პოლიპეპტიდის
ამერიკელებში აღმოჩენილი დელეცია, როდესაც მოცილებულია დაქვეითებული შემცველობის გამო იწვევს თალასემიას.
d- და b-გლობინის გენები, რაც იწვევს g-გლობინის გენების ასეთი მუტაციების უმეტესობა მნიშვნელოვნად ანელებს
მუდმივ პოსტნატალურ ექსპრესიას და Hb F-ის წარმოქმნას, ი-რნმ-ის სინთეზს ან სხვა გზით ზემოქმედებს კოდირებული
რომელიც ჟანგბადის ეფექტური გადამტანია (იხ. სურ. ცილის დონეზე.
11-3).
ჰემოლიზური ანემიები
ჰემოგლობინი ახალი ფიზიკური თვისებებით:
ჰემოგლობინის სტრუქტურული ვარიანტები ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება. მსოფლიოს
ჰემოგლობინის ვარიანტების უმრავლესობა გლობინის მრავალ ქვეყანაში ნამგლისებრი უჯრედების ჰემოგლობინს
სტრუქტურულ გენებში წარმოშობილი წერტილოვანი უაღრესად დიდი კლინიკური მნიშვნელობა აქვს. დაავადება
მუტაციების შედეგია. აღწერილია 400-ზე მეტი ანომალიური განპირობებულია მხოლოდ ერთი ნუკლეოტიდის ცვლილებით
ჰემოგლობინი და მათგან თითქმის ნახევარი კლინიკურად კოდონში. კერძოდ, β-გლობინის მეექვსე პოზიციაში გლუტამინის
მნიშვნელოვანია. კლინიკური ფენოტიპის მიხედვით, ჰემოგლობინის მჟავა ჩანაცვლებულია ვალინით (GAG → GTG; Glu6Val;
სტრუქტურული ვარიანტები შეიძლება 3 კლასად დაიყოს იხ. ცხრილი 11-3). აღნიშნული მუტაცია ჰომოზიგოტურ
(ცხრილი 11-3): მდგომარეობაში იწვევს ნამგლისებრუჯრედოვან დაავადებას
Hb S Hb S
ხსნარი ძაფი სურ. 11-6 ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადების პათოგენეზი.
იხ. წყაროები და მტკიცებულებები
შეჯამებულად ფორმულა ასე ჩაიწერება: a2Ab2A/a2Ab2S ან,

ნორმალური ნამგლისებ-
კოდონი რუჯრედოვანი როგორც ჰიბრიდული ჰემოგლობინის ტეტრამერი, ის შეიძლება
კოდონი
ოქსი დეოქსი ასე გამოისახოს: a2AbAbS. დამაჯერებელი მტკიცებულება
GAG GTG
არსებობს იმისა, რომ ნამგლისებრი მუტაცია დასავლეთ
β6 Glu Val Hb S
აფრიკაში წარმოიშვა, თუმცა მსოფლიოს ნებისმიერ ადგილზე
ამინომჟავის
დაავადების შემთხვევები დამოუკიდებლადაც გვხვდება. bS
სანათურის დაცობა ალელი მაღალ სიხშირეს აღწევს მალარიის გავრცელების
უჯრედის
ჰეტეროგენურობა რეგიონებში, რადგან ჰეტეროზიგოტებში ეს ალელი მალარიისგან
დაცვას უზრუნველყოფს (იხ.მე-9 თავი).
ნამგლისებრი ფორმა და მისი შედეგები. ნამგლისებ-
რუჯრედოვანი დაავადების მოლეკულური და უჯრედული
პათოლოგია შეჯამებულია სურათზე 11-6. ჰემოგლობინის
მოლეკულები, რომლებიც მუტანტური β-გლობინის სუბერ-
(შემთხვევა 42). დაავადებას დამახასიათებელი გეოგრაფიული თეულებს შეიცავს, ნორმალურია და შეუძლიათ შეასრულონ
განაწილება აქვს: ის ყველაზე ხშირად გვხვდება ეკვატორულ უმთავრესი ფუნქცია – მიიერთონ ჟანგბადი (თუ მათ არ
აფრიკაში, ხოლო უფრო იშვიათად – ხმელთაშუაზღვისპირეთში, განუცდიათ პოლიმერიზაცია, რასაც მოგვიანებით აღვწერთ),
ინდოეთში და იმ ქვეყნებში, სადაც აღნიშნული რეგიონებიდან მაგრამ სისხლის დეზოქსიგენაციის შემდეგ მათი ხსნადობა
მიგრაცია მოხდა. აფროამერიკელებში ამ დაავადების სიხშირე ნორმალური ჰემოგლობინისთვის დამახასიათებელი ხსნადობის
არის დაახლოებით 1:600 და ხშირად მთავრდება ლეტალური მხოლოდ ერთი მეხუთედია. ჟანგბადის დაბალი წნევის
შედეგით ადრეულ ასაკშივე, თუმცა ბოლო დროს სიცოცხლის პირობებში დეზოქსიჰემოგლობინ S-ის შედარებითი უხსნადობის
ხანგრძლივობამ საგრძნობლად მოიმატა. გამო ნამგლისებრი ჰემოგლობინის მოლეკულები ჩხირისებრი
კლინიკური ნიშნები. ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება ფორმის პოლიმერებად ან ფიბრილებად ერთიანდება, რაც
განსაკუთრებული აუტოსომურ-რეცესიული ჰემოლიზური ფორმას უცვლის ერითროციტებს (იხ. სურ. 11-5). a2 b2S
მდგომარეობაა, რომელიც ხასიათდება სისხლის წითელი ერითროციტების ნამგლისებრი ფორმა ნორმალურისგან
უჯრედების მიერ უხეში, ანომალიური ფორმის (ნამგლისებრი განსხვავებით ხელს უშლით მათ კაპილარებში გაძვრომას.
ფორმის) მიღების ტენდენციით ჟანგბადის დაბალი შემცველობის შესაბამისად, ისინი იწვევენ სისხლის ნაკადის დახშობას და
პირობებში (იხ. სურ. 11-5). ჰეტეროზიგოტი ინდივიდები, ლოკალურ იშემიას. მათ შეუძლიათ, ასევე, გამოიწვიონ
რომლებსაც მოიხსენიებენ, როგორც ნამგლისებრუჯრედოვანი ერითროციტების მემბრანის დარღვევა (ჰემოლიზი) და
ნიშნის მატარებლებს, კლინიკურად ჯანმრთელები არიან, თავისუფალი ჰემოგლობინის გამოსვლა, რაც საზიანოდ
მაგრამ ინ ვიტრო ჟანგბადის ძალიან დაბალი წნევის პირობებში მოქმედებს ისეთ ვაზოდილატატორებზე, როგორიცაა აზოტის
მათი წითელი უჯრედები ნამგლისებურ ფორმას იღებენ. ოქსიდი, და თავისთავად კიდევ უფრო ამწვავებენ იშემიას.
ამგვარი შემთხვევები იშვიათია, თუმცა ამის მიუხედავად, გენ-მოდიფიკატორები ნამგლისებრუჯრედოვანი
ჰეტეროზიგოტები ელენთის ინფარქტის გარკვეული რისკის დაავადების კლინიკურ სიმძიმეს განსაზღვრავენ. დიდი
ქვეშ არიან. განსაკუთრებით სარისკოა მათთვის თვითმფრინავით ხანია ცნობილია, რომ ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადების
ფრენა დიდ სიმაღლეზე, სალონში არსებული დაქვეითებული კლინიკური სიმძიმის ერთ-ერთი უმთავრესი მოდიფიკატორი
წნევის გამო, და დიდი დატვირთვა სპორტულ შეჯიბრებებზე. არის პაციენტის Hb F-ის (a2g2) დონე. რაც უფრო მაღალია
აღნიშნული დაავადების მიმართ ჰეტეროზიგოტი ინდივიდები ფეტალური ჰემოგლობინის დონე, მით უფრო იოლად
აფრიკული წარმოშობის ამერიკელთა 8%-ს შეადგენენ, მაგრამ მიმდინარეობს დაავადება და მით უფრო დაბალია სიკვდილიანობა.
იმ ადგილებში, სადაც ნამგლისებრუჯრედოვანი ალელის (bS) Hb F-ის დადებითი ეფექტის ფიზიოლოგიური საფუძველი
სიხშირე მაღალია (მაგ., დასავლეთ ცენტრალურ აფრიკაში), ნათელია: Hb F-ს პოსტნატალურ პერიოდში ჟანგბადის
ახალშობილთა პოპულაციის 25% ჰეტეროზიგოტია. გადატანის ძალიან კარგი უნარი აქვს და ამასთან თრგუნავს
Hb S-ის მოლეკულური პათოლოგია. დაახლოებით დეზოქსიჰემოგლობინ S-ის პოლიმერიზაციას.
60 წლის წინ ინგრემმა აღმოაჩინა, რომ ნამგლისებური თუმცა სულ ახლახან დადასტურდა, რომ Hb F-ის ექსპრესიის
უჯრედის ჰემოგლობინის ანომალია გამოწვეულია ჰემო- ცვლილებები მემკვიდრულია. სრული გენომის ასოციაციურმა
გლობინის მოლეკულის β-ჯაჭვში 146-დან ერთი ამინომჟავის კვლევებმა (Genome wide association studies - GWAS) (იხ.
შეცვლით. ნამგლისებრი ანემიის ყველა კლინიკური გამოვ- მე-10 თავი) აჩვენა, რომ g-გლობინის გენის სამ ლოკუსში
ლინება β-გლობინის გენში გამოწვეული ერთი ცვლილების არსებული ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმები (SNPs)
შედეგია. ინგრემის აღმოჩენამ პირველად გვაჩვენა, რომ - და ტრანსკრიფციის ფაქტორების მაკოდირებელი ორი გენი,
ნებისმიერ ორგანიზმში სტრუქტურული გენის მუტაციამ BCL11A და MYB, 40-50%-ით განსაზღვრავენ Hb F-ის დონეების
შესაძლოა შესაბამის ცილაში ამინომჟავის ჩანაცვლება ცვლილებებს ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიით დაავადებულ
გამოიწვიოს. რადგან ჩანაცვლება b-გლობინის ჯაჭვში ხდება, პაციენტებში. უფრო მეტიც, Hb F-თან ასოცირებული SNP-ები
ნამგლისებრუჯრედოვანი ჰემოგლობინის ფორმულა შემდეგნაირად დაკავშირებულია მტკივნეულ კლინიკურ ეპიზოდებთანაც,
გამოისახება: a2b2S ან, უფრო ზუსტად, a2Ab2S. ჰეტეროზიგოტს რაც გამოწვეულია ნამგლისებური ერითროციტების მიერ
ექნება ორი სახის ჰემოგლობინის ნარევი, A და S, ხოლო კაპილარების დახშობით (სურ. 11-6).
MYB
ეუპლოიდური ერითროიდული მიკრო-რნმ-ები

წინამორბედი უჯრედები ფეტალური
15a და 16-1 ჰემოგლობინი,
MYB
ორსულობის შუა პერიოდი დაბადება
ტრისომია 13-ის
წინამორბედი უჯრედები
სურ. 11-7 სქემატური მოდელი გვიჩვენებს თუ როგორ განაპირობებს ტრისომია 13-ის დროს
15a და 16-1 მიკრო-რნმ-ების დონის მომატება ფეტალური ჰემოგლობინის ექსპრესიის
გაძლიერებას. ჩვეულებრივ, ამ მიკრო-რნმ-ების საწყის დონეს შეუძლია შეაკავოს სამიზნეების ექსპრესია,
როგორიცაა MYB გენი ერითროპოეზის დროს. მე-13 ქრომოსომის ტრისომიის დროს ამ მიკრო-რნმ-ების
მომატებული დონე იწვევს MYB გენის ექსპრესიის დამატებით დაღმავალ რეგულაციას, რაც თავის მხრივ,
იწვევს ფეტალური ჰემოგლობინის დაგვიანებულ გადართვას ზრდასრულ ჰემოგლობინში და ფეტალური
ჰემოგლობინის მდგრად ექსპრესიას. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
A B C
სურ. 11-8 b-თალასემიის დროს b ჯაჭვების პათოლოგიური ზეგავლენის ვიზუალიზაცია:
ნორმალური ზედმეტი a ჯაჭვების პრეციპიტაცია და ჰაინცის სხეულების ფორმირება სისხლის
წითელ უჯრედებში. პერიფერიული სისხლის ნაცხის და ჰაინცის სხეულების პრეპარატი. A-C,
პერიფერიულ ნაცხზე A. სისხლის წითელი “მოკბეჩილი” უჯრედები, რომელთა მემბრანებზე არის
ნახევრადმრგვალი უბნები, რაც გამოწვეულია მათგან ელენთაში მაკროფაგების მიერ ჰაინცის სხეულების
მოშორებით, რის შედეგადაც ხდება სისხლის წითელი უჯრედების ნაადრევი დესტრუქცია. ჰაინცის
სხეულების პრეპარატი B. სადაც ნაჩვენებია ჰაინცის სხეულების მომატებული რაოდენობა იგივე ნიმუშში
საკონტროლოსთან შედარებით C. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
გენეტიკურად მართული Hb F-ის დონის ცვლილებები წამლები შესაძლოა უაღრესად წარმატებული აღმოჩნდეს
განაპირობებს b-თალასემიის განსხვავებული კლინიკური მილიონობით ისეთი პაციენტისთვის, რომელთაც
სიმძიმის ვარიანტებს (განხილულია ქვემოთ), რადგან ამ დროს ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება ან b-თალასემია
b-გლობინის დაქვეითებული რაოდენობა (და, მაშასადამე, აღენიშნებათ (იხ. მე-13 თავი). დღეისათვის მრავალი
Hb A [a2g2]) ნაწილობრივ შემსუბუქებულია g-გლობინის და, ლაბორატორია მუშაობს მცირე ზომის მოლეკულების სკრინინგ-
შესაბამისად, Hb F-ის (a2g2) მომატებული დონეებით. Hb პროგრამებზე ახლო მომავალში ამ სახის წამლების შესაქმნელად.
F-ის, როგორც გენეტიკური მოდიფიკატორის, როლის აღმოჩენამ ტრისომია 13, მიკრო-რნმ-ები და MYB, g-გლობინის
შესაძლებელი გახადა არა მარტო აგვეხსნა ნამგლისებრუჯრედოვანი გენის ექსპრესიის კიდევ ერთი საილენსერი. GWAS-ის
დაავადების და b-თალასემიის კლინიკური სიმძიმის ვარიანტები, კვლევებმა აჩვენა, რომ MYB არის g-გლობინის გენის ექსპრესიის
არამედ ხაზი გაგვესვა მე-8 თავში განხილული ზოგადი მნიშვნელოვანი რეგულატორი; შემდგომი მოულოდნელი
პრინციპისათვის: გენ-მოდიფიკატორებს შეუძლიათ მნიშვნელოვნი მტკიცებულებანი სხვა მიმართულებით ჩატარებული კვლევების
როლი შესასრულონ ერთეული გენის დარღვევების კლინიკური საფუძველზე იქნა მიღებული და მიუთითებენ Hb F-ის
და ფიზიოლოგიური სიმძიმის განსაზღვრაში. პოსტნატალურ შენარჩუნებაზე ტრისომია 13-ის მქონე
BCL11A, g-გლობინის გენის ექსპრესიის საილენსერი გამოკვლეულ პაციენტებში (იხ. მე-6 თავი). ორი მიკრო-რნმ,
მოზრდილთა ერითროიდულ უჯრედებში. Hb F-ის miR-15a და miR-16-1, პირდაპირ მოქმედებენ MYB გენის
გენეტიკური მოდიფიკატორების, კერძოდ კი BCL11A-ს, ი-რნმ-ის 3’ არატრანსლირებულ უბანზე (UTR) და შესაბამისად
შესწავლას უაღრესად დიდი თერაპიული პოტენციალი აქვს. აქვეითებენ MYB გენის ექსპრესიას. ამ ორი მიკრო-რნმ-ის
BCL11A გენის პროდუქტს წარმოადგენს ტრანსკრიფციის მაკოდირებელი გენები მე-13 ქრომოსომაზე მდებარეობს;
ფაქტორი, რომელიც ნირმაში აჩუმებს g-გლობინის ექსპრესიას, მათი დოზის მატება მე-13 ქრომოსომის ტრისომიის დროს
ამის გამო აკავებს HbF-ის წარმოქმნას დაბადების შემდეგ. აქვეითებს MYB გენის ექსპრესიას, რაც Hb F-ის გაზრდილ
შესაბამისად, წამლები, რომლებიც პოსტნატალურად თრგუნავენ ექსპრესიას იწვევს (სურ. 11-7).
BCL11A გენის აქტივობას, ზრდიან Hb F-ის ექსპრესიას; ასეთი
მეტჰემოგლობინ-რედუქტაზა. ზოგიერთ მუტანტურ გლობინში

არასტაბილური ჰემოგლობინები. არასტაბილური (a- ან b-ფორმაში) ჩანაცვლებები ჰემის “ჯიბის” უბანზე ჰემი-
ჰემოგლობინის წარმოშობა ძირითადად განპირობებულია გლობინის კავშირზე მოქმედებს და რკინას რედუქტაზის
წერტილოვანი მუტაციებით, რაც იწვევს ჰემოგლობინის მოქმედების მიმართ მდგრადობას ანიჭებს. მიუხედავად იმისა,
ტეტრამერის დენატურაციას მომწიფებულ სისხლის წითელ რომ ამ მუტანტური ჰემოგლობინების მიხედვით ჰეტერო-
უჯრედებში. დენატურირებული გლობინის ტეტრამერი ზიგოტური ინდივიდები ციანოზურები არიან, მუტანტური
უხსნადია, გამოილექება და წარმოქმნის ჩანართებს (ჰაინცის ალელის მატარებლობა ასიმპტომურია. ჰომოზიგოტურობა,
სხეულებს), რომლებიც აზიანებს სისხლის წითელი უჯრედების სავარაუდოდ, ლეტალური უნდა იყოს. b-ჯაჭვის მეტჰემოგლობინის
მემბრანებს და იწვევს მომწიფებული სისხლის წითელი ერთი მაგალითია ჰემოგლობინი ჰაიდ პარკი (Hb Hyde
უჯრედების ჰემოლიზს სისხლძარღვთა ქსელში (სურ. 11-8, Park) (იხ. ცხრილი 11-3), სადაც შეუცვლელი ამინომჟავა
ნაჩვენებია ჰაინცის სხეულები b-თალასემიის დროს). ჰისტიდინი (His92 სურ. 11-2-ზე), რომელსაც ჰემი კოვალენტური
არასტაბილურ ჰემოგლობინ ჰამერსმიტში (Hb Ham- ბმით უკავშირდება, ჩანაცვლებულია თიროზინით (His92Tyr).
mersmith) ამინომჟავის ჩანაცვლება (b-ჯაჭვი: Phe42Ser;
იხ. ცხრილი 11-3) იწვევს ტეტრამერის დენატურაციას და ჰემოგლობინი ჟანგბადის შეცვლილი აფინურობით.
შედეგად ჰემოლიზს. ეს მუტაცია განსაკუთრებით საყურადღებოა, მუტაციები, რომლებიც ჟანგბადის აფინურობას ცვლის,
რადგან ჩანაცვლებული ფენილალანინის ნაშთი ერთ-ერთია განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია, რადგან ისინი სუბერთეულთა
იმ ორი ამინომჟავიდან, რომელიც ყველა გლობინის ურთიერთქმედების მნიშვნელობას გვაჩვენებენ ისეთი
შემადგენლობაშია შემორჩენილი (კონსერვირებული) (იხ. მულტიმერული ცილისთვის, როგორიცაა ჰემოგლობინი. Hb
სურ. 11-2). ამიტომაც გასაკვირი არ არის, რომ მისი ჩანაცვლება A-ს ტეტრამერში a:b შეხების ზედაპირი (ინტერფეისი) ძლიერ
სხვა ამინომჟავით სერიოზულ დარღვევებს გამოიწვევს. კონსერვირებულია მთელი ევოლუციის განმავლობაში,
ნორმალურ β-გლობინში ფენილალანინის დიდი ზომის ვინაიდან ის ჯაჭვებს შორის მნიშვნელოვან ძვრადობას
მოლეკულა ჰემს დახვეული β-გლობინის მონომერის “ჯიბეში” ექვემდებარება, როდესაც ჰემოგლობინის მოლეკულა დაჟანგული
“ჩაიჭერს” ფენილალანინის ჩანაცვლება სერინით, ამ უკანასკნელის (მოსვენებული) ფორმიდან დაუჟანგავ (დაძაბულ) ფორმაში
უფრო მცირე ზომის გამო, წარმოშობს ნაპრალს გლობინის გადადის. ამ ინტერფეისში, ამინომჟავის ნაშთების ჩანაცვლებას,
მოლეკულაში, რის შედეგადაც ჰემი თავისი “ჯიბიდან” რისი მაგალითიც არის b გლობინის მუტანტი ჰემოგლობინი
ამოვარდება. გარდა იმისა, რომ ჰემოგლობინი ჰამერსმიტი კემპსი (Hb Kempsey) (იხ. ცხრილი 11-3), სერიოზული
არასტაბილურობას ანიჭებს ჰემოგლობინის მოლეკულას, პათოლოგიური ეფექტები აქვს, რადგან ისინი ხელს უშლიან
მას ახასიათებს ჟანგბადის დაბალი აფინურობა, რაც ჯაჭვებს შორის ჟანგბადთან დაკავშირებულ ძვრადობას;
ჰეტეროზიგოტებში ციანოზს იწვევს. მუტაცია ”კეტავს” ჰემოგლობინს ჟანგბადის მაღალი აფინურობის
იმ მუტაციებისაგან განსხვავებით, რომლებიც ტეტრამერის მდგომარეობაში, და იწვევს პოლიციტემიას.
დესტაბილიზაციას განაპირობებენ, გლობინის სხვა ვარიანტები
მონომერის დესტაბილიზაციას ახდენენ და ვერასდროს
თალასემია: გლობინის ჯაჭვის სინთეზის
აყალიბებენ ტეტრამერს, რაც ჯაჭვებს შორის დისბალანსს
და თალასემიას იწვევს (იხ. შემდეგი ქვეთავი). დისბალანსი
თალასემიები (ბერძნ. thalassa - ზღვა, და haema - სისხლი)
ჟანგბადის ტრანსპორტის ცვლილების ადამიანის მონოგენურ დარღვევებს შორის ყველაზე გავრ-
ვარიანტები ცელებულ დაავადებას წარმოადგენს (შემთხვევა 44). ისინი
ჰემოგლობინის სინთეზის დაავადებათა ჰეტეროგენური
მუტაციები, რომლებიც ცვლის ჰემოგლობინის მიერ ჟანგბადის ჯგუფია, რომლის დროსაც მუტაციები აქვეითებს a- ან
გადატანის უნარს, იშვიათია, მაგრამ მაინც იმსახურებს b-გლობინის ჯაჭვების სინთეზს ან სტაბილურობას და,
ყურადღებას, რადგან მათ მაგალითზე კარგად ჩანს, როგორ შესაბამისად, იწვევს a-თალასემიას ან b-თალასემიას. ამ
შეუძლია მუტაციას შეასუსტოს ცილის ფუნქცია (ამ შემთხვევაში, დარღვევის შედეგად წარმოქმნილი დისბალანსი a:b ჯაჭვების
ჟანგბადის მიერთება და გამოთავისუფლება) ისე, რომ არ თანაფარდობაში საფუძვლად უდევს პათოფიზიოლოგიას.
იმოქმედოს ცილის სხვა თვისებებზე. მაგალითად, მუტაციებს, ჯაჭვი, რომელიც ნორმალური სიხშირით პროდუცირდება,
რომლებსაც ქვემოთ განვიხილავთ, მცირე გავლენა აქვთ ან შედარებით ჭარბობს მეორეს. ტეტრამერის წარმოსაქმნელად
სრულიად არ მოქმედებენ ჰემოგლობინის სტაბილურობაზე. საჭირო კომპლემენტური ჯაჭვის არარსებობის გამო ჭარბი
ნორმალური ჯაჭვები საბოლოო ჯამში უჯრედში ილექება,
მეტჰემოგლობინები. ოქსიჰემოგლობინი ჰემოგლობინის აზიანებს მემბრანას და იწვევს ერითროციტების ნაადრევ
ისეთი ფორმაა, რომელსაც შეუძლია შექცევადი ოქსიგენაცია; დესტრუქციას. ზედმეტი b და b-ს მსგავსი ჯაჭვები უხსნადია
მისი ჰემის რკინა აღდგენილ (ორვალენტიანი რკინის) და ილექება როგორც სისხლის წითელი უჯრედების წინამორბედ
მდგომარეობაშია. ჰემის რკინას შეუძლია სპონტანური უჯრედებში (იწვევს არაეფექტურ ერითროპოეზს), ისე
დაჟანგვის გზით გარდაიქმნას სამვალენტიან ფორმად, რის მომწიფებულ წითელ უჯრედებში (იწვევს ჰემოლიზს), რადგან
შედეგადაც წარმოქმნილ მეტჰემოგლობინის მოლეკულას ამ დროს ზიანდება უჯრედის მემბრანა. შედეგად ვითარდება
უკვე აღარ ექნება შექცევადი დაჟანგვის უნარი. თუ სისხლში სისხლის წითელი უჯრედების ნაკლებობა (ანემია), რომლის
მეტჰემოგლობინის მნიშვნელოვანი კონცენტრაცია დაგ- დროსაც ერითროციტები როგორც ჰიპოქრომული (ე.ი. მკრთალი
როვდება, განვითარდება ციანოზი. ჰემის რკინის შენარჩუნებას წითელი უჯრედები), ასევე მიკროციტულია (ე.ი. პატარა
აღდგენილ მდგომარეობაში უზრუნველყოფს ფერმენტი ზომის).
სახელწოდება თალასემია პირველად იმის აღსანიშნავად ფომირებას (იხ. სურ. 11-3), რაც როგორც მუცლად ყოფნის,
გამოიყენეს, რომ დაავადება ხმელთაშუაზღვისპირეთის ისე პოსტნატალურ დაავადებებს იწვევს. a-გლობინის ჯაჭვების
მოსახლეობაში აღმოაჩინეს. მიუხედავად იმისა, რომ თალასემიის არარსებობის შემთხვევაში b-გლობინის კლასტერის ჯაჭვები
ორივე (a და b) ფორმა მაღალი სიხშირით გვხვდება ბევრ ჰომოტეტრამერულ ჰემოგლობინს წარმოქმნის. γ4-ის შემცველი
პოპულაციაში, a-თალასემიის შემთხვევები ჭარბობს და ჰემოგლობინი ცნობილია ბარტის ჰემოგლობინის (Hb
შედარებით ფართოდაა გავრცელებული. თალასემიის ასეთი Bart’s) სახელწოდებით, b4 ტეტრამერს კი Hb H ეწოდება.
სიხშირე მალარიის მიმართ მდგრადობას უკავშირდება, რაც რადგან ჰემოგლობინის ამ ფორმებიდან არც ერთს არ გააჩნია
თალასემიის მატარებლებს აქვთ და ის ნამგლისებრი ნორმალურ პირობებში ჟანგბადის გამოთავისუფლების უნარი,
ჰემოგლობინის გენის მიხედვით ჰეტეროზიგოტების უპირა- ისინი ჟანგბადის სრულიად არაეფექტური გადამტანებია.
ტესობის მაგალითის ანალოგიურია (იხ. მე-9 თავი). თალასემიას შესაბამისად, ახალშობილები, რომელთაც აქვთ a-თალასემიის
სპეციფიკური განაწილება ახასიათებს “ძველი მსოფლიოს” მწვავე ფორმა და ბარტის ჰემოგლობინის მაღალი შემცველობა,
(აღმოსავლეთ ნახევარსფეროს) ქვეყნებში _ ხმელთაშუა მუცლადყოფნის პერიოდში ჰიპოქსიის პირობებში არიან და
ზღვისპირეთში, შუა აღმოსავლეთში, აფრიკის ინდოეთის და დაბადებისას აღენიშნებათ სითხის გენერალიზებული დაგროვება.
აზიის ნაწილებში. ასეთ მდგომარეობას ნაყოფის წყალმანკს (hydrops fetalis)
კლინიკური თვალსაზრისით მნიშვნელოვანია ის მოსაზრება, უწოდებენ. სუსტად გამოხატული a თალასემიების შემთხვევაში
რომ ორივე ტიპის თალასემიის შემთხვევაში, აგრეთვე ანემია ვითარდება ერითროციტში Hb H-ის (b4) თანდათანობითი
ჰემოგლობინის სტრუქტურის დარღვევების დროს, ალელები დალექვის გამო, რაც მომწიფებულ ერითროციტებში განაპირობებს
არც თუ იშვიათად თანაარსებობენ ინდივიდში. ამის შედეგად ჩანართების ფორმირებას, ხოლო ელენთაში ამ ჩანართების
შესაძლოა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება მოცილება აზიანებს უჯრედებს და მათ ნაადრევ დესტრუქციას
განვითარდეს ერთი და იგივე გლობინის გენის სხვადასხვა იწვევს.
ალელს ან სხვადასხვა გლობინის გენის მუტანტურ ალელებს
შორის. დელეციები a-გლობინის გენებში. a-თალასემიის
ყველაზე გავრცელებული ფორმები გენის დელეციებითაა
a-თალასემიები გამოწვეული. დელეციების მაღალი სიხშირე მუტანტურ
a-გლობინის წარმოქმნის გენეტიკური დარღვევები ხელს a-ჯაჭვებში (მაგრამ არა b-ჯაჭვებში) განპირობებულია ორი
უშლის ორივე – ფეტალური და მოზრდილთა ჰემოგლობინების იდენტური a-გლობინის გენის არსებობით თითოეულ მე-16
ψα1 α
ერთეული გენის კომპლექსი
ψα1 α2 α1
ჰომოლოგიური დაწყვილება
და არათანაბარი კროსინგოვერი
ψα1 α2 α1
ψα1 α2 α α1
სამმაგი გენის კომპლექსი
სურ. 11-9 სავარაუდო მექანიზმი, რომელიც საფუძვლად უდევს a-თალასემიის ყველაზე უფრო
გავრცელებულ ფორმას, გამოწვეულს მე-16 ქრომოსომაზე ორიდან ერთ-ერთი a-გლობინის
გენის დელეციით. არასწორი განლაგება ერთმანეთის მიმართ, ჰომოლოგების დაწყვილება და
რეკომბინაცია ერთი ქრომოსომის a1 გენსა და ჰომოლოგიური ქრომოსომის a2 გენს შორის იწვევს ერთი
a გლობინის გენის დელეციას. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ცხრილი 11-4 a-თალასემიის გენოტიპების კავშირი კლინიკური მდგომარეობასთან

a გლობინის
ფუნქციური a გენების გენის a-ჯაჭვის
კლინიკური მდგომარეობა რაოდენობა გენოტიპი წარმოქმნა
ნორმალური 4 αα/αα 100%
უსიმპტომო მატარებელი 3 αα/α− 75%
a-თალასემიის ნიშანი (სუსტად გამოხატული ანემია, 2 α−/α− ან αα/−− 50%
მიკროციტოზი)
Hb H (b4) დაავადება (საშუალო სიმძიმის ჰემოლიზური ანემია) 1 α−/−− 25%
ნაყოფის წყალმანკი ან ჰომოზიგოტური a-თალასემია (Hb ბარტი g4) 0 −−/−− 0%
ქრომოსომაზე (იხ. სურ. 11-3); ინტრონული თანამიმდევრობები დაავადებების ერთერთი მზარდი ჯგუფია, რომლებიც
ამ ორ a-გლობინის გენში ასევე მსგავსია. ჰომოლოგთა ქრომატინის რემოდელირებაში მონაწილე ცილების მუტაციების
ტანდემური უბნების წყობა a-გლობინის გენებში და მათ შედეგად ვითარდება.
მიმდებარე უბნებში განაპირობებს მათ არასწორ განთავსებას თავდაპირველად ATR-X სინდრომის აღმოჩენა უჩვეულო
ერთმანეთის პირისპირ, რაც გამოწვეულია ჰომოლოგიური მოვლენა იყო, რადგან პირველი ოჯახები, რომლებშიც იგი
დაწყვილებით და შემდგომი რეკომბინაციით ერთი ქრომოსომის განსაზღვრეს, ჩრდილო ევროპელები იყვნენ, სადაც დელეციით
a1 გენის დომენსა და მეორე ქრომოსომის a2 გენის შესაბამის გამოწვეული a-თალასემიის ფორმები არ გვხვდება. გარდა
უბანს შორის (სურ. 11-9). ამ პათოგენური მექანიზმის ამისა, ყველა დაავადებული პირი იყო მამრობითი სქესის და
დადასტურების საფუძველს გვაძლევს მონაცემები ჯანმრთელი ამავდროულად ჰქონდათ X-შეჭიდული მძიმე გონებრივი
ინდივიდების მცირერიცხოვანი ჯგუფების არსებობის შესახებ, უნარშეზღუდულობა და სხვა ანომალიები, როგორიცაა სახის
რომელთაც აქვთ ტრიპლიცირებული a-გენის კომპლექსი. დამახასიათებელი ნაკვთები, ჩონჩხის დეფექტები და შარდ-
დელეციები და სხვა სახის ცვლილებები ერთ, ორ, სამ ან სასქესო სისტემის ანომალიები. ფენოტიპური ნიშნების ასეთი
ოთხსავე გენში, შესაბამისად, მძიმე ჰემატოლოგიურ დარ- მრავალფეროვნება გვაფიქრებინებს, რომ a-გლობინის გენების
ღვევებს იწვევს (ცხრილი 11-4). გარდა ATRX მრავალი სხვა გენის ექსპრესიასაც არეგულირებს,
a-თალასემიის ნიშანი, რომელიც გამოწვეულია ოთხი თუმცა ეს სამიზნე გენები ჯერ კიდევ არ არის გამოვლენილი.
a-გლობინის გენიდან ორი გენის დელეციით, მთელ მსოფ- ATR-X სინდრომის მქონე პაციეტებში a-გლობინის სინთეზის
ლიოშია გავრცელებული. თუმცა a-თალასემიის ჰომოზიგო- შემცირება გამოწვეულია ჰისტონური ვარიანტის მაკრო-
ტური დელეცია, რომელიც მოიცავს ოთხივე a-გლობინის H2A-ის დაგროვებით a-გლობინის გენის კლასტერთან (იხ.
გენის ასლს და იწვევს ბარტის ჰემოგლობინს (g4) და ნაყოფის მე-3 თავი), რაც განაპირობებს a-გლობინის გენის ექსპრესიიის
წყალმანკს გავრცელებულია მხოლოდ სამხრეთ-აღმოსავლეთ დაქვეითებას და a-თალასემიას. ATR-X სინდრომის დროს
აზიაში. ამ პოპულაციაში a-თალასემიით გამოწვეული ნაყოფის ATRX გენის დღემდე აღწერილი ყველა მუტაცია ფუნქციის
წყალმანკის მაღალი სიხშირე შეიძლება აიხსნას დელეციის ნაწილობრივი დაკარგვის მუტაციაა, რაც კლასიკურ
ბუნებით. ინდივიდები, რომელთაც აქვთ ორი ნორმალური a-თალასემიასთან შედარებით დაავადების იოლ ფორმას
და ორი მუტანტური a-გლობინის გენი, არიან a-თალასემიის იწვევს.
ნიშნის მატარებლები, რაც შეიძლება განპირობებული იყოს ATR-X სინდრომის მქონე პაციენტებში, დნმ-ის მეთილირების
ორი გენოტიპიდან ერთ-ერთით (--/aa ან -a/-a), იმის დარღვევები იმაზე მიუთითებს, რომ ATRX ცილა, ასევე,
მიხედვით, cis თუ trans უბანს მოიცავს დელეცია. სამხრეთ- საჭიროა რათა გენომის გარკვეულ უბნებში მოხდეს მეთილირება
აღმოსავლეთ აზიაში შედარებით ხშირად გვხვდება cis უბნის და მისი შენარჩუნება რაც, სავარაუდოდ, დნმ მეთილტრანს-
ორივე a-გლობინის გენის დელეციის მქონე ჰეტეროზიგოტები ფერაზების სათანადო საიტებთან წვდომის მოდულირებით
(--/aa გენოტიპი), და ასეთი დელეციის მქონე ორი მატარებლის ხორციელდება. ეს აღმოჩენა საყურადღებოა იმის გამო, რომ
შვილმა შეიძლება მიიღოს ორი --/-- ქრომოსომა. თუმცა მუტაციები სხვა გენში, MECP2, რომელიც კოდირებს
სხვა ეთნიკურ ჯგუფებში a-თალასემიის ნიშანი, ჩვეულებრივ, მეთილირებულ დნმ-თან დაკავშირების უნარის მქონე ცილას,
გამოწვეულია -a/-a გენოტიპით, რომლის შედეგადაც ვერ იწვევს რეტის სინდრომს (შემთხვევა 40), მეთილირებული
მიიღება --/-- გენოტიპი. დნმ-ის უბნებში მდებარე გენების ეპიგენეტიკური რეგულაციის
გარდა a-თალასემიის მუტაციებისა, რომელსაც შედეგად დარღვევის გზით, რაც განაპირობებს ნეიროგანვითარების
მოსდევს a-გენების დელეცია, აღმოჩნდა, რომ მხოლოდ რეგრესს. ჩვეულებრივ, ATRX და MECP2 ცილები ურთიერთ-
a-გლობინის კომპლექსის LCR-ის დელეციის გამომწვევი ქმედებენ ერთმანეთთან და ATRX გენის მუტაციით გამოწვეული
მუტაციები ამავდროულად იწვევს a-თალასემიასაც. ფაქტობრივად, ამ ურთიერთკავშირის დარღვევა განაპირობებს გონებრივ
ამ მუტაციების შესწავლით პირველად მოხერხდა a-გლობინის უნარშეზღუდულობას, რაც ATR-X სინდრომის დროს
ლოკუსზე ასეთი რეგულატორული ელემენტის არსებობის აღინიშნება.
დამტკიცება.
b-თალასემიები
a-თალასემიის სხვა ფორმები. ზემოთ აღწერილი b-თალასემიებს ბევრი საერთო აქვს a-თალასემიასთან.
a-თალასემიის ყველა ფორმის დროს a-გლობინის დაქვეითებული b-თალასემიის დროს b-გლობინის სინთეზის დაქვეითება
სინთეზი გამოწვეული იყო a-გლობინის გენების დელეციის იწვევს ჰიპოქრომულ, მიკროციტურ ანემიას და გლობინის
ან ცის უბნების მუტაციების გამო. თალასემიის სხვა ფორმები სინთეზის ბალანსის დარღვევას, რაც გამოწვეულია a-ჯაჭ-
უფრო იშვიათად გვხვდება. a-თალასემიის ერთ-ერთი იშვიათი, ვების ჭარბი რაოდენობით. ჭარბი a-ჯაჭვები უხსნადია და
მაგრამ მნიშვნელოვანი ფორმაა ATR-X სინდრომი, რომელიც ილექება (იხ. სურ. 11-8) როგორც სისხლის წითელი უჯრედების
ვლინდება როგორც a-თალასემიით, ასევე გონებრივი წინამორბედებში (იწვევს არასათანადო ერითროპოეზს), ისე
უნარშეზღუდულობით და ასახავს გენომის ეპიგენეტიკური მომწიფებულ სისხლის წითელ უჯრედებში (იწვევს ჰემოლიზს),
შეფუთვის მნიშვნელობას გენის ექსპრესიის რეგულაციაში რადგანაც უჯრედის მემბრანას აზიანებს. a-გლობინისგან
(იხ. მე-3 თავი). X-შეჭიდული ATRX გენი კოდირებს ქრომატინის განსხვავებით, b-ჯაჭვები მნიშვნელოვანია მხოლოდ პოსტნატალურ
რემოდელირებაში მონაწილე ცილას, რომლის ფუნქციაა, პერიოდში. შესაბამისად, b-თალასემია არ ვლინდება დაბადე-
ტრანს-უბანში, გაააქტიუროს a-გლობინის გენების ექსპრესია. ბიდან პირველი რამდენიმე თვის განმავლობაში, ვიდრე არ
ATRX ცილა ეკუთვნის ცილების ოჯახს, რომლებიც დიდ მოხდება g-გლობინის ჩანაცვლება b-გლობინით (იხ. სურ.
მულტიპროტეინულ კომპლექსებში ფუნქციონირებენ და 11-3B) და არ შემცირდება ზრდასრულთა ძირითადი
დნმ-ის ტოპოლოგიას ცვლიან. ATR-X სინდრომი მონოგენური
ცხრილი 11-5 მარტივი b-თალასემიის ზოგიერთი მიზეზის მოლეკულური საფუძვლები

დაავადების
ფენო- შემთხვევების
ტიპი მაგალითი ტიპი მომცველი პოპულაცია
რნმ-ის სინთეზის დეფექტები
რნმ-სპლაის დეფექები ინტრონ-1-ის ანომალიური აქცეპტორული საიტი: AG → GG β0 შავკანიანები
პრომოტორის მუტანტები მუტაციები ATA ბოქსში β +
იაპონელები
−31 −30 −29 −28 −31 −30 −29 −28
A T A A → G T A A
რნმ-ის ანომალიური A → C ტრანსვერსია ი-რნმ-ის კეპ-საიტში β+ აზიელები
კეპირების საიტი
პოლიადენილაციის AATAAA → AACAAA β+ შავკანიანები
სიგნალის დეფექტები
არაფუნქციური ი-რნმ-ები
ნონსენს მუტაციები კოდონი 39
gln → stop β0 ხმელთაშუაზღვისპირეთი
CAG → UAG (განსაკუთრებით,
სარდინია)
კოდონი 16 (1-ფწ დელეცია)

ფრეიმშიფტ მუტაციები ნორმალური trp gly lys val asn β0 ინდოელები
15 16 17 18 19
UGG GGC AAG GUG AAC
UGG GCA AGG UGA
მუტანტური trp ala arg stop
მაკოდირებელი უბნის მუტაციები, რომლებიც სპლაისინგსაც ცვლის*
სინონიმური მუტაციები კოდონი 24 β+ შავკანიანები
gly → gly
GGU → GGA
*ერთი სხვა ჰემოგლობინის სტრუქტურული ვარიანტი, რომელიც იწვევს b-თალასემიას მოცემულია მე-11-3 ცხრილზე.
ი-რნმ, ინფორმაციული რნმ.
Derived in part from Weatherall DJ, Clegg JB, Higgs DR, Wood WG: The hemoglobinopathies. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors: The metabolic and molecular
bases of inherited disease, ed 7, New York, 1995, McGraw-Hill, pp 3417-3484; and Orkin SH: Disorders of hemoglobin synthesis: the thalassemias. In Stamatoyannopoulos
G, Nienhuis AW, Leder P, Majerus PW, editors: The molecular basis of blood diseases, Philadelphia, 1987, WB Saunders, pp 106-126.
ჰემოგლობინის, Hb A-ს, სინთეზი. b-თალასემიის დროს ასევე ორი ალელის კომბინირებულ ეფექტზე, პაციენტები ძალზე
იზრდება Hb F-ის დონეც, არა იმიტომ, რომ ხდება დაბადებისას იშვიათად აღწევენ ზრდასრულ ასაკს.
“გამორთული” g-გლობინის გენის ექსპრესიის რეაქტივაცია, ახალშობილებს ჰომოზიგოტური b-თალასემიით, პოს-
არამედ იმის გამო, რომ ხდება Hb F-ის შემცველ მოზრდილთა ტნატალური Hb F-ს პროდუქციის შემცირების გამო, 2 წლამდე
სისხლის წითელი უჯრედების მცირე პოპულაციის შერჩევითი ასაკში უვითარდებათ ანემია. ამჟამად თალასემიის მკურნალობა
გადარჩენა. ეფუძნება ანემიის კორექციას და ძვლის ტვინის ექსპანსიას
a-თალასემიისაგან განსხვავებით, b-თალასემია, ჩვეულებრივ, სისხლის ტრანსფუზიით; ასევე მნიშვნელოვანია ხელატური
უფრო ხშირად გამოწვეულია არა დელეციებით, არამედ ერთი პრეპარატების მეშვეობით რკინის აკუმულაციის პრევენცია.
ფუძეთა წყვილის ჩანაცვლებით (ცხრილი 11-5). მსოფლიოს ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია ეფექტურია, მაგრამ ეს
მრავალ ქვეყანაში b-თალასემიების იმდენი სხვადასხვა შესაძლებელია მხოლოდ ოჯახის წევრებს შორის HLA-ს
მუტაცია არსებობს, რომ ინდივიდი, რომელიც დაავადების მიხედვით შეთავსებადი დონორის არსებობის შემთხვევაში.
ორ ალელს ატარებს, სავარაუდოდ, გენეტიკური კომპაუნდი b-თალასემიის ერთი ალელის მატარებლები კლინიკურად
(ანუ b-თალასემიის ორი სხვადასხვა ალელის მატარებელი) ჯანმრთელები არიან. მათზე ამბობენ, რომ აქვთ მცირე
უფრო იქნება, ვიდრე ჰომოზიგოტი ერთი ალელის მიხედვით. თალასემია. ასეთ ინდივიდებს აქვთ ჰიპოქრომული,
ინდივიდთა უმეტესობას, რომელთაც აქვთ b-თალასემიის მიკროციტული ერითროციტები და სუსტად გამოხატული
ორი ალელი, აღენიშნებათ ეგრეთ წოდებული დიდი თალასემია, ანემია, რაც თავდაპირველად, დიაგნოზის დასმისას, ხშირად
დაავადება, რომელსაც ახასიათებს ანემიის მძიმე ფორმა და ეშლებათ რკინადეფიციტურ ანემიაში. მცირე თალასემიის
ასეთ პაციენტებს მთელი სიცოცხლის მანძილზე მუდმივი დიაგნოზი მყარდება ჰემოგლობინის ელექტროფორეზით,
სამედიცინო მეთვალყურეობა ესაჭიროებათ. როდესაც რაც, ჩვეულებრივ, ამჟღავნებს HbA2( a2 d2 ) შემცველობის
b-თალასემიის ალელები იწვევენ იმდენად მცირე ოდენობით დონის გაზრდას (იხ. სურ. 11-3A). მრავალ ქვეყანაში
b-გლობინის სინთეზსს, რომ Hb A არ არის, ამ მდგომარეობას ჰეტეროზიგოტი ინდივიდების რაოდენობა b-თალასემიით
b0-თალასემიას უწოდებენ. თუ ხერხდება Hb A-ს დეტექცია, იმდენად დიდია, რომ მათი მდგომარეობა არ საჭიროებს
ამბობენ, რომ პაციენტს აქვს b+- თალასემია. მიუხედავად დიაგნოსტიკურ გამოყოფას რკინადეფიციტური ანემიისაგან.
იმისა, რომ დაავადების სიმძიმე დამოკიდებულია არსებული თუმცა ისინი საკმაოდ ხშირად მიმართავენ პრენატალური
* ** **
5' 1 2 3 3'
100 ფწ
ტრანსკრიფცია ფრეიმშიფტი
რნმ-ის სპლაისინგი ნონსენს კოდონი
კეპის საიტი
* არამდგრადი გლობინი
რნმ-ის გახლეჩვა მცირე ზომის დელეცია
ინიციაციის კოდონი
სურ. 11-10 დამახასიათებელი წერტილოვანი მუტაციები და მცირე დელეციები, რომლებიც b
თალასემიას იწვევს. ყურადღება მიაქციეთ მუტაციების განაწილებას გენში და იმ ფაქტს, რომ მუტაციები
ფაქტობრივად არღვევენ ყველა პროცესს, რომელიც საჭიროა ნორმალური b-გლობინის წარმოსაქ-
მნელად. მარტივ b თალასემიასთან დაკავშირებულია b-გლობინის 100-ზე მეტი წერტილოვანი მუტაცია.
იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
დიაგნოსტიკის მეთოდებს დაავადებული ჰომოზიგოტური – ან LCR-ის – დაკარგვას b-გლობინის კლასტერიდან. ზოგჯერ

ნაყოფის გამოსავლენად (იხ. მე-17 თავი). დელეციები b-გლობინის კლასტერში იწვევს არა თალასემიას,
არამედ ძალზე უჩვეულო ფენოტიპს, რომელსაც ეწოდება
a-თალასემიის ალელები, როგორც β-თალასემიის – ფეტალური ჰემოგლობინის მემკვიდრეობითი მდგრადობა
გენი-მოდიფიკატორები. ადამიანის გენეტიკაში გენი- (ანუ g გლობინის გენის ექსპრესიის შენარჩუნებას მთელი
მოდიფი-კატორების ერთ-ერთი საუკეთესოდ შესწავლილი სიცოცხლის მანძილზე), რაც გვამცნობს გლობინის გენის
მაგალითია ის ფაქტი, რომ პოპულაციაში შეიძლება არსებობდეს ექსპრესიის რეგულაციის შესახებ.
როგორც a-თალასემიის, ისე b-თალასემიის ალელები. ასეთ
პოპულაციებში ინდივიდი შეიძლება იყოს ჰომოზიგოტი მარტივი b-თალასემიის მოლეკულური საფუძვლები.
b-თალასემიით და ამავდროულად ჰქონდეს მემკვიდრეობით მარტივ b-თალასემიას მრავალი სახის მოლეკულური დარ-
მიღებული a-თალასემიის ალელიც. ასეთ შემთხვევაში ღვევა იწვევს. ისინი ძირითადად წერტილოვანი მუტაციებია
a-თალასემიის ალელის არსებობამ, რომელიც მოქმედებს, b-გლობინის გენში (სურ. 11-10; იხ. ცხრილი 11-5). მუტაციათა
როგორც გენი-მოდიფიკატორი, შეიძლება შეამციროს უმეტესობა, რომლებიც b-თალასემიას უდევს საფუძვლად,
b-თალასემიის კლინიკური გამოვლინების სიმძიმე: b-თალასე- იწვევს b-გლობინის ი-რნმ-ის რაოდენობის შემცირებას და
მიისთვის დამახასიათებელი გლობინის ჯაჭვის სინთეზის მოიცავს პრომოტორ მუტანტებს, რნმ-ის სპლაისინგ-მუტანტებს
დისბალანსი, გამოწვეული a-ჯაჭვების შედარებითი სიჭარბით, (ყველაზე უფრო ხშირად), ი-რნმ-ის კეპირების ან “კუდის
განიცდის ნაწილობრივ კორექციას a-თალასემიის მუტაციით დამატების” მუტანტებს, აგრეთვე წაკითხვის ჩარჩოს ფრეიმ-
გამოწვეული a-ჯაჭვის პროდუქციის შემცირების შედეგად. შიფტის ან ნონსენს მუტაციებს, რომლებსაც გენის მაკოდი-
რებელ უბანში ნაადრევი ტერმინაციის კოდონები შემოაქვთ.
β-თალასემია, კომპლექსური თალასემიები და ჰემოგლობინის რამდენიმე სტრუქტურული ვარიანტი მოქ-
ფეტალური ჰემოგლობინის მემკვიდრეობითი მედებს b-გლობინის ი-რნმ-ის პროცესინგზეც, როგორც
მდგრადობა. თითქმის ყველა მუტაცია, მიმართული ი-რნმ-ის ნაჩვენებია Hb E-ს მაგალითზე (მას ქვემოთ აღვწერთ).
ან ცილის სინთეზის დაქვეითებისკენ, შეიძლება განისაზღვროს, რნმ-ის სპლაისინგის მუტაციები. b-თალასემიით დაავა-
როგორც b-თალასემიის გამომწვევი მიზეზი. ისეთი გენეტიკური დებული პაციენტების უმრავლესობას, რომელსაც აქვს
დარღვევების მიმოხილვა, რომელთაც ქვემოთ გთავაზობთ, b-გლობინის ი-რნმ-ის დაქვეითებული შემცველობა, ამავ-
უფრო იმ ზოგადი მუტაციური მექანიზმების განსჯა იქნება, დროულად რნმ-სპლაისინგის დარღვევებიც აღენიშნება.
რომელიც მსოფლიოში ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული დღეისათვის ამ ტიპის ორ ათეულზე მეტი ცვლილებაა
და მძიმე გენეტიკური დაავადების მოლეკულურ საფუძვლებს აღწერილი და მათი კომბინირებული კლინიკური სურათი
ეხება. b-გლობინის გენის კომპლექსის მუტაციებს ორ დიდ მკვეთრად არის გამოხატული. ეს არის საკმაოდ ხილული
ჯგუფად ყოფენ, რომელთაც განსხვავებული კლინიკური მუტაციები, რადგან მათი ეფექტები სპლაისინგზე ხშირად
ფენოტიპები აქვთ. დარღვევათა ერთი დიდი ჯგუფი, რომელიც მოულოდნელად კომპლექსურია. მუტანტური ი-რნმ-ის კვლევამ
პაციენტების უდიდესი უმრავლესობისთვისაა დამახა- დიდი წვლილი შეიტანა ნორმალური რნმ პროცესინგის შესახებ
სიათებელი, იწვევს b-გლობინის პროდუქციის დაქვეითებას, ჩვენი ცოდნის გაფართოებაში (ამის შესახებ მე-3 თავში
რის შედეგადაც ვითარდება მარტივი b-თალასემია. მუტაციების ვისაუბრეთ). სპლაის დეფექტებს სამ ჯგუფად ყოფენ (სურ.
მეორე ჯგუფი მოიცავს დიდი ზომის დელეციებს და იწვევს 11-11) პირველადი ი-რნმ-ის უბნის მიხედვით, სადაც მუტაცია
კომპლექსურ თალასემიებს, რომლის დროსაც ადგილი გვხვდება.
აქვს b-გლობინის გენის და კიდევ ერთი ან მეტი სხვა გენის
A
ნორმალური სპლაისინგის სქემა
ეგზონ 1 ეგზონ 2 ინტრონ 2 ეგზონ 3

ინტრონ 1
ინტრონ-2-ის დონორი უბანი: GT ინტრონ-2-ის აქცეპტორული უბანი: AG
B
მუტაცია, რომელიც არღვევს ნორმალური სპლაისის აქცეპტორულ უბანს და ააქტივებს კრიპტულ უბანს
ინტრონ-2-ის აქცეპტორული უბნის β0 მუტაცია სპლაისინგი არ ხდება მუტანტური უბნიდან

ინტრონ-2-ის კრიპტული უბნის გამოყენება
ინტრონ-2-ის
ეგზონ 1 ეგზონ 2 ინტრონ 2 3' ნაწილი ეგზონ-3
ინტრონ 2 ეგზონ 3
ინტრონ-2-ის კრიპტული აქცეპტორული უბანი TTTCTTTCAG G β0 მუტაცია .....CGG CTC.....
კონსენსუსის აქცეპტორული უბანი YYYYYYNYAG G ინტრონ 2 ეგზონ 3
ნორმალური: .....CAG CTC.....
C
მუტაცია, რომელიც ქმნის ახალ სპლაისის აქცეპტორულ უბანს ინტრონში
დაუზიანებელი ნორმალური უბნის ნაწილობრივი გამოყენება
ინტრონ 1 ფუძეთა წყვილი 110 β+ მუტაცია
კრიპტულ აქცეპტორულ უბანში მუტანტური უბნის სათანადო გამოყენება
10%
ეგზონ 1 ეგზონ 2 ინტრონ 2 ეგზონ 3
90%
ნორმალური სპლაისის უბანი დაუზიანებელია
ახალი სპლაისის უბანი ინტრონში
β+ მუტაცია CCTATTAG T
კონსენსუსის აქცეპტორული უბანი YYYYNYAG G
ნორმალური თანამიმდევრობა CCTATTGG T
D
მუტაცია, რომელიც ზრდის კრიპტული სპლაისის დონორის უბანს ეგზონში
ნორმალური უბნის შემცირებული გამოყენება
Hb E: ეგზონ-1-ის მუტაცია კრიპტული დონორის უბანში
კრიპტული უბნის ზომიერი გამოყენება
ეგზონ 1 60% ეგზონ 2 ინტრონ 2 ეგზონ 3
40% ახალი სპლაისის

უბანი კოდონში
კოდონი 24 25 26 27 Hb E
კოდონი 26
β+ მუტაცია GGTGGTAAGGCC
GAG->AAG
დონორი კონსენსუსი AAGGTAAGT
glu->lys
ნორმალური ეგზონ-1-ის თანამიმდევრობა GGTGGTGAGGCC
სურ. 11-11 მუტაციათა მაგალითები, რომლებიც აჩერებენ b-გლობინის გენის ნორმალურ

სპლაისინგს და იწვევენ b თალასემიას. A. ნორმალური სპლაისინგის სქემა. B. ინტრონ-2-ის მუტაცია
(IVS2-2A>G) ნორმალური სპლაისის აქცეპტორულ უბანში წყვეტს ნორმალურ სპლაისინგს. ეს მუტაცია
უკავშირდება ინტრონ-2-ში კრიპტული აქცეპტორული უბნის ჩართვას. კრიპტული უბანი ზუსტად მიესადაგება
კონსენსუსის აქცეპტორულ სპლაის-თანამიმდევრობას (სადაც Y არის პირიმიდინი, T ან C). რადგან ეგზონი-
3’ იზრდება ზომაში 5’-დაბოლოებაზე ინტრონ-2-ის თანამიმდევრობათა “ჩართვის” გამო, ამ მუტანტური
გენისგან წარმოქმნილ ანომალიურ, ალტერნატიულად სპლაისირებულ ი-რნმ-ს დაკარგული ექნება შესაბამისი
“ღია” წაკითხვის ჩარჩო და ვეღარ კოდირებს b-გლობინს. C. ინტრონ 1-ის მუტაცია (G>A ინტრონ-1-ის
110-ე ფუძეთა წყვილში) ააქტივებს კრიპტულ აქცეპტორულ უბანს, რადგან AG დინუკლეოტიდს წარმოქმნის
და ზრდის საიტისა და კონსენსუს-აქცეპტორული თანამიმდევრობის მსგავსებას. შედეგად, წარმოქმნილი
ი-რნმ-ის გლობინი დაგრძელებულია (19 დამატებითი ნუკლეოტიდით) ეგზონ-2-ის 5’ მხარეს; ნაადრევი
სტოპ-კოდონი ტრანსკრიპტში ხვდება. მიიღება A b+ თალასემიის ფენოტიპი, რადგან კვლავ გამოიყენება
სათანადო აქცეპტორული საიტი, თუმცა ველური ტიპის დონის მხოლოდ 10%-ით. D. Hb E დეფექტის
დროს, მისენს მუტაცია (Glu26Lys) პირველი ეგზონის 26-ე კოდონში ააქტივებს კრიპტული დონორის
სპლაის-საიტის 25-ე კოდონს, რომელიც ეფექტურ კონკურენციას უწევს დონორის ნორმალურ უბანს.
ზომიერი გამოყენება ამ ალტერნატიული სპლაისინგის სქემით ხდება, მაგრამ რნმ-ის უმეტესობა პროცესინგს
შესაბამისი საიტიდან განიცდის, რის შედეგადაც საშუალო სიმძიმის b-თალასემია ყალიბდება.
• სპლაისინგის შეერთების მუტაციები. ეს ჯგუფი მოიცავს მაგალითად, b+- თალასემიის საშუალო სიმძიმის ფორმას
მუტაციებს ინტრონის 5’-დონორულ და 3’-აქცეპტორის იწვევს მუტაციები 24-ე კოდონში (იხ. ცხრილი 11-5),
შეერთების საზღვრებზე, ან ამ საზღვრების ე.წ. სეთანხმებულ რომელიც ააქტივებს კრიპტულ სპლაის-საიტს, მაგრამ არ
(კონსენსუს) თანამიმდევრობებში. 5’ ინტრონის დონორულ ცვლის კოდირებულ ამინომჟავას. ორივე – GGT და GGA–
საიტში კონსერვირებული GT დინუკლეოტიდის და 3’ კოდირებს გლიცინს [იხ. ცხრილი 3-1]); ეს არის სინონიმური
ინტრონის აქცეპტორულ საიტში AG-ის ბუნების გან- მუტაციის მაგალითი, რომელიც ეფექტის მიხედვით არ
საკუთრებულ მნიშვნელობაზე (იხ. მე-3 თავი) მეტყველებს არის ნეიტრალური.
ის ფაქტი, რომ ამ დინუკლეოტიდთა მუტაციების გამო არაფუნქციური ი-რნმ-ები. ზოგიერთი ი-რნმ არ ფუნ-
ნორმალური სპლაისინგი აღარ ხდება (იხ. სურ. 11-11B). ქციონირებს და არ შეუძლია წარმართოს სრული
ნორმალური აქცეპტორული საიტის ინაქტივაცია რნმ-ის პოლიპეპტიდის სინთეზი, რადგან მუტაცია წარმოქმნის
წინამორბედ მოლეკულაში, იწვევს სხვა აქცეპტორის ნაადრევ სტოპ-კოდონს, რომელიც იწვევს ტრანსლაციის
მსგავსი თანამიმდევრობების გამოყენებას. ამ ალტერ- ნაადრევ ტერმინაციას. b-თალასემიის გამომწვევი ორი
ნატიულ საიტებს კრიპტულ (ფარულ) სპლაის-საიტებს მუტაცია ტერმინალური ამინოჯგუფის სიახლოვეს ასეთი
უწოდებენ, რადგან ნორმალურ პირობებში სპლაისინგის ცვლილების მაგალითია (იხ. ცხრილი 11-5). ერთ-ერთ მათგანში
აპარატი მათ არ იყენებს, თუ ძირითადი საიტი ხელ- (Gln39Stop) ტრანსლაციის დარღვევა განპირობებულია
მისაწვდომია. კრიპტული დონორული ან აქცეპტორული ერთეული ნუკლეოტიდის ჩანაცვლებით, რაც წარმოშობს
სპლაის-საიტები შეიძლება შეგვხვდეს როგორც ეგზონებში, ნონსენს მუტაციას; მეორე შემთხვევაში კი მიიღება
ისე ინტრონებში. ფრეიმშიფტ მუტაცია, გამოწვეული ერთეული ფუძე წყვილის
• ინტრონის მუტაციები. ინტრონის კრიპტული სპლაის- დელეციით წაკითხვის ღია ჩარჩოში. სახელდობრ, იკარგება
საიტის მუტაციები ზრდის ამ საიტის მნიშვნელობას, რადგან პირველი ნუკლეოტიდი მე-16 კოდონიდან, რომელიც კოდირებს
ის შესაძლოა უფრო დაემსგავსოს ნორმალურ სპლაის- გლიცინს; მუტანტურ წაკითხვის ჩარჩოში ნაადრევი სტოპ-
საიტს ან მისი იდენტური გახდეს. “გააქტივებული” კრიპტული კოდონი წინ უსწრებს ტერმინაციის ნორმალურ სიგნალს.
საიტი შემდეგ მეტნაკლები ეფექტურობით კონკურენციას რადგან ამ ალელებიდან b-გლობინი არ იქმნება, არაფუნქციური
უწევს ნორმალურ საიტს, რის გამოც ნორმალური ი-რნმ-ის ი-რნმ-ის მუტაციის ორივე ეს ტიპი იწვევს b0-თალასემიას
დონე მცირდება სათანადო საიტიდან სპლაისინგის შემცირების ჰომოზიგოტურ მდგომარეობაში. ზოგ შემთხვევაში ფრეიმშიფტი
გზით, ნორმალური საიტი კი სრულიად ინტაქტური რჩება ცილის კარბოქსილიანი დაბოლოების სიახლოვეს შესაძლებელს
(იხ. სურ. 11-11C). კრიპტული სპლაის-საიტის მუტაციები ხდის ი-რნმ-ის უმეტესობის ტრანსლაციის ნორმალურად
ხშირად იწვევს ინფორმაციის “გაჟონვას”, რაც იმას ნიშნავს, წარმართვას ან დაგრძელებული გლობინის ჯაჭვის წარმოქმნას,
რომ ნაწილობრივ ხდება ნორმალური საიტის ჩართვაც რასაც შედეგად მოჰყვება არა b0-თალასემია, არამედ
და ასეთ შემთხვევაში b+ - თალასემიის ფენოტიპი ყალიბდება. ჰემოგლობინის ვარიანტების წარმოშობა.
• სპლაისინგზე მოქმედი მაკოდირებელი თანამიმდევრობის b-გლობინის პოლიპეპტიდის პროდუქციის შეფერხების
ცვლილებები. ეს ათვლის წაკითხვის ღია ჩარჩოს მუტაციებია, გარდა, ნონსენს კოდონებს და მათ შორის ზემოთ ნახსენებ
რომელთაც შეუძლია ან არ შეუძლია შეცვალოს ამინო- ორ კოდონსაც ხშირად მივყავართ მუტანტური ი-რნმ-ის
მჟავური თანა-მიმდევრობა, მაგრამ იწვევს ეგზონის შემცველობის შემცირებისკენ. მართლაც, ი-რნმ-ის დეტექცია
კრიპტული საიტის გააქტივებას (იხ. სურ. 11-11D).
LCR
5' HS ქრომოსომა11p15
ε Gγ Aγ δ β
5' 3'
–20 –10 0 10 20 30 40 50 60 70 120 130 140 150 kb
(εγδβ)0 ლათინოამერიკელები
თალასემია ინგლისელები
თურქები
(δβ)0 თალასემია
ტაილანდელები
გერმანელები
(Αγδβ)0 თალასემია
იტალიელები
აფრიკული წარმოშობის ამერიკელები

HPFH ინდოელები
სიცილიელები
სურ. 11-12 დელეციათა ზომები და ლოკალიზაცია სხვადასხვა თალასემიის - (egdb), (db),

(Agdb) დროს, და HPFH მუტანტები. ყურადღება მიაქციეთ, რომ ლოკუსის კონტროლის უბნის (LCR)
დელეციები აჩერებს ყველა გენის ექსპრესიას b-გლობინის კლასტერში. db-თალასემიის და Agdb-
თალასემიის გამომწვევი დელეციები და HPFH გადაფარავენ ერთმანეთს (იხ. ტექსტი). HPFH, ფეტალური
ჰემოგლობინის მემკვიდრეობითი მდგრადობა, HS, ჰიპერმგრძნობიარე უბნები იხ. წყაროები და
შესაძლოა ვერ მოხერხდეს. მექანიზმები, რომლებიც საფუძვლად გენს ან ზოგიერთ მათგანს სრულიად ინტაქტურს ტოვებს,
უდევს ამ ფენომენს, ეწოდებს ნონსენს მუტაციით განპირობებული მთლიანად აჩერებს კლასტერის ექსპრესიას, რასაც (egdb)0-
ი-რნმ-ის დაქვეითება, და ბოლომდე გარკვეული არ არის, თალასემიის განვითარება მოჰყვება. ასეთი მუტაციები იმის
მაგრამ ის შეზღუდულია ნონსენს კოდონებით, რომლებიც დემონსტრირებაა, რომ b-გლობინის გენური კლასტერის
ლოკალიზებულია ბოლო ეგზონ-ეგზონის შეერთების ადგილის
წინ 50-ზე მეტი ფუძე წყვილის დაშორებით.
b-გლობინის ი-რნმ-ის კეპირების და “კუდის დამატების” მოსახლეობის სკრინინგის ეთიკური და სოციალური
დეფექტები. b+- თალასემიის რამდენიმე მუტაცია ნათელს საკითხები b-თალასემიის შემთხვევაში*
ჰფენს ი-რნმ-ის პოსტტრანსკრიფციული მოდიფიკაციების
განსაკუთრებულ მნიშვნელობას. მაგალითად, თითქმის ყოველწლიურად მთელ მსოფლიოში იბადება b-თალასემიის
მქონე დახლოებით 70,000 ახალშობილი, რაც
ყველა ი-რნმ-ის 3’ UTR პოლი A თანამიმდევრობით ბოლოვ- ეკონომიკურად ხარჯიანია ჯანდაცვის სისტემისთვის
დება და, თუ ეს თანამიმდევრობა არ დაემატა, ი-რნმ არასტაბი- და ემოციურად მძიმეა დაავადებულთა ოჯახებისათვის.
ლური იქნება. როგორც მე-3 თავში განვიხილეთ, ი-რნმ-ის მრავალ ქვეყანაში ტარდება სკრინინგი ისეთი ინდივიდების
პოლიადენილაცია თავდაპირველად საჭიროებს ი-რნმ-ის და ოჯახების გამოსავლენად, რომლებიც დაავადების მაღალი
ფერმენტულ დახლეჩას, რაც დახლეჩის საიტის, AAUAAA-ს, რისკის ქვეშ იმყოფებიან. ეროვნული და საერთაშორისო
რეკომენდაციების თანახმად, სკრინინგი არ უნდა იყოს
სიგნალის პასუხად ეუკარიოტული ი-რნმ-ის უმეტესობაში სავალდებულო და გადაწყვეტილების მიღება უნდა ხდებოდეს
3’ ბოლოსთან ხდება. პაციენტები ისეთი ჩანაცვლებით, განათლებისა და გენეტიკური კონსულტაციის შედეგად.
რომელიც სიგნალის თანამიმდევრობას AACAAA-ით ცვლის, გაიდლაინების შესრულებაზე გავლენა აქვს კულტურულ,
სათანადოდ პოლიადენილებული b-გლობინის ი-რნმ-ის რელიგიურ, ეკონომიკურ და სოციალურ ფაქტორებს.
მხოლოდ უმნიშვნელო ფრაქციას წარმოქმნიან. მაგალითად:
საბერძნეთში სკრინინგი ნებაყოფლობითია, მისი ჩატარება
შესაძლებელია როგორც დაოჯახებამდე, ისე პრენატალურად,
ჰემოგლობინი E: ჰემოგლობინის ვარიანტები საჭიროებს ინფორმირებულ თანხმობას, ინფორმაცია
თალასემიის ფენოტიპებით. ფართოდ ვრცელდება მასმედიის და სამხედრო და სასკოლო
ალბათ, მსოფლიოში ყველაზე უფრო გავრცელებული პროგრამების საშუალებით და მას თან სდევს მატარებელი
სტრუქტურულად ანომალიური ჰემოგლობინია, მაღალი წყვილების გენეტიკური კონსულტაცია.
ირანსა და თურქეთში ის განსხვავებაა, რომ სკრინინგი
სიხშირით სამხრეთ-აღმოსავლეთ აზიაში, სადაც, სულ მცირე, სავალდებულოა დაოჯახებამდე (თუმცა ყველა ქვეყანაში,
1 მლნ ჰომოზიგოტი და 30 მლნ ჰეტეროზიგოტი ცხოვრობს. სადაც სკრინინგი სავალდებულოა, წყვილებს სურვილისამებრ
Hb E b-გლობინის ვარიანტია (Glu26Lys), რომელიც ამცირებს აქვთ დაქორწინების უფლება).
მუტანტური b-ჯაჭვის სინთეზის სიჩქარეს და წარმოადგენს ტაივანში შესაძლებელია ანტენატალური (დაბადებამდე)
მაკოდირებელი თანამიმდევრობის მუტაციის კიდევ ერთ სკრინინგი და იგი ნებაყოფლობითია, თუმცა არ არის საჭირო
ინფორმირებული თანხმობა და სკრინინგს არ ახლავს
მაგალითს, რომელიც აგრეთვე ხელს უშლის ნორმალურ განათლების პროგრამები ან გენეტიკური კონსულტაცია.
სპლაისინგს კრიპტული სპლაის საიტის გააქტივებით (იხ. გაერთიანებულ სამეფოში სკრინინგს ყველა ორსულ
სურ. 11-10D). მიუხედავად იმისა, რომ Hb E ჰომოზიგოტები ქალს სთავაზობენ, თუმცა ამ საკითხთან დაკავშირებით
ასიმპტომური ავადმყოფები არიან მხოლოდ ზომიერად საზოგადოების ცნობიერება საკმაოდ დაბალია და სკრინინგის
გამოხატული ანემიით, იმ ინდივიდებს, რომლებიც ნებაყოფლობითობაც საეჭვოა, რადგან ტესტირებული
ქალების უმეტესობამ არც კი იცის რომ სკრინინგი ჩაუტარდა,
გენეტიკური კომპაუნდები არიან Hb E მუტაციით და ვიდრე არ გაიგებს, რომ მატარებელია. ზოგიერთი ბრიტანული
b-თალასემიის სხვა ალელით, მათ ანომალიური ფენოტიპი პროგრამა საერთოდ არ აძლევს ტესტირებულ ქალებს
აქვთ, რაც ძირითადად განპირობებულია სხვა, მძიმე სკრინინგის შედეგებს.
მუტაციის მატარებელი ალელით. მოსახლეობის ეფექტური სკრინინგის ძირითადი
სირთულეები b-თალასემიის დროს.
კომპლექსური თალასემიები და ფეტალური ძირითადი სირთულე ის არის, რომ ორსულ ქალებს
თრგუნავს შეთავაზებული ტესტების რაოდენობა, ბევრ
ჰემოგლობინის მემკვიდრეობითი მდგრადობა ექიმს არა აქვს საკმარისი ცოდნა გენეტიკური დაავადებების
როგორ უკვე აღვნიშნეთ, დიდი ზომის დელეციები, შესახებ, სათანადო განათლება და გენეტიკური კონსულტაცია
რომლებიც იწვევს კომპლექსურ თალასემიებს, ქრომოსომას ძვირი და ხანგრძლივია: როგორც წესი, არასწორია ის, რომ
აცილებს b-გლობინის გენს ერთ ან მეტ სხვა გენთან ქალების ინფორმირება ტესტის თაობაზე თანხმობის ტოლფასია
და მასობრივი განათლების ეფექტურობა სხვადასხვა საზო-
ერთად – ან ლოკუსის კონტროლის უბანს (LCR-ს) – გადოებასა და ქვეყანაში მნიშვნელოვნად განსხვავდება.
b-გლობინის კლასტერიდან. ამრიგად, დავადებულ b-თალასემიის კარგად ჩატარებული სკრინინგის
ინდივიდებს აქვთ b-გლობინის და ერთი ან მეტი სხვა b-ს პროგრამების ეფექტურობა.
მსგავსი ჯაჭვის დაქვეითებული ექსპრესია. ასეთი დარ- პოპულაციებში, სადაც b-თალასემიის სკრინინგი ეფექტურად
ღვევების სახელი დამოკიდებულია დელეცირებულ გენზე, დაინერგა საგრძნობლად შემცირდა დაავადების სიხშირე.
მაგალითად, სარდინიაში 1975-1995 წლებში განხორციელებული
მაგალითად (db)0-თალასემია ან ( Agdb )0-თალასემია და ა. სკრინინგის შედეგად დაავადების სიხშირე 1:250-დან
შ. (სურ. 11-12). b-გლობინის ლოკუსის მაკონტროლებელი 1:4000-მდე შემცირდა. ანალოგიურად, კვიპროსზე თუ
უბანის დელეციები იწყება b-გლობინის გენების კლასტერის 1974 წელს დაავადებული ახალშობილების რაოდენობა
წინ 50-100 კბ დაშორებით და ვრცელდება სხვადასხვა იყო 51, 2007 წელს დაავადებული ბავშვი საერთოდ არ
სიდიდის უბნებით 3’-კენ. მიუხედავად იმისა, რომ ზოგიერთი გაჩენილა.
ასეთი დელეცია (როგორიცაა სურ. 11-12-ზე ნაჩვენები *ინფორმაციიის წყარო: NE, Gaff CL, Metcalfe SA, et al: Carrier
screening for b-thalassaemia: a review of international practice, Eur
ესპანური დელეცია) b-გლობინის ლოკუსის მიმდებარე ყველა J Hum Genet 18:1077-1083, 2010.
გენის ექსპრესია მთლიანად LCR-ზეა დამოკიდებული (იხ. ან მოთხოვნებს თალასემიის მატარებლობის სკრინინგის
სურ. 11-4). ჩასატარებლად პოპულაციაში ბავშვის შეძენის ასაკის მქონე
სამედიცინო მნიშვნელობა აქვს b-გლობინის გენის დიდი ინდივიდებისთვის (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი); მაგალითად,
კლასტერის დელეციათა მეორე ჯგუფსაც, რომელშიც მას შემდეგ, რაც პროგრამის ფარგლებში მოსახლეობასთან
ინტაქტური რჩება g-გენების ერთი ან რამდენიმე წევრი და სამედიცინო მომსახურების მუშაკებთან ჩატარდა
(ასეთია, მაგალითად, ინგლისური დელეცია, იხ. სურ. 11-12). საგანმანათლებლო ღონისძიებები, ხმელთაშუა ზღისპირეთში
ამ მუტაციათა მატარებელ პაციენტებს ორი შესაძლო დაავადებულ ახალშობილთა სიხშირე 90%-ით შემცირდა.
კლინიკური გამოვლინებიდან ერთ-ერთი აქვთ, რაც დამოკი- 1975 წელს სარდინიაში ამოქმედდა ნებაყოფლობითი
დებულია დელეციის ფორმაზე: db0-თალასემია ან კეთილ- სკრინინგის პროგრამა, რომლის მიზანი იყო ისეთი ოჯახების
თვისებიანი მდგომარეობა, რასაც ფეტალური ჰემოგლობინის ტესტირება, სადაც დაავადების მატარებელი ერთი წევრი
მემკვიდრეობითი მდგრადობა (HPFH) ეწოდება. ეს უკანასკნელი მაინც გამოვლინდა.
სუსტადაა გამოხატული და განპირობებულია პერინატალურ
პერიოდში g-დან b-გლობინის სინთეზზე გადართვის დარ- შეზღუდული ოჯახური სკრინინგი. განვითარებად
ღვევით. ჰომოზიგოტები ერთ-ერთი ამ დარღვევის მიხედვით ქვეყნებში თალასემიის სკრინინგის პროგრამების ამოქმედება
სიცოცხლისუნარიანები არიან, რადგან დარჩენილი g გენი დიდი ეკონომიკური და მატერიალურ-ტექნიკური გამოწვევაა.
ან გენები აქტიური რჩება დაბადების შემდეგ და არ ხდება თუმცა ახლახან პაკისტანში და საუდის არაბეთში ჩატარებულმა
მათი გამორთვა დაბადებისთანავე, როგორც ეს ჯანმრთელ კვლევებმა აჩვენა, რომ სკრინინგის ეფექტური სტრატეგია
ორგანიზმშია. ამას შედეგად მოსდევს პოსტნატალურად Hb შეიძლება ფართოდ დაინერგოს სხვა ქვეყნებშიც, სადაც
F-ის (a2g2) სინთეზის მაღალი ინტენსივობით გაგრძელება და ხშირია ახლონათესაური ქორწინებები. პაკისტანის რავალპინდის
ამ გზით არარსებული Hb A-ს ერთგვარი კომპენსაცია. რეგიონში b-თალასემია შეზღუდულად ვლინდებოდა მხოლოდ
კლინიკური თვალსაზრისით HPFH-ის უვნებლობა, რაც ოჯახების სპეციფიკურ ჯგუფში. 10 მრავალწევრიანი ოჯახის
განპირობებულია g - ჯაჭვების პროდუქციით, ჰეტერო- გამოკვლევაში თითქმის 600 ინდივიდი მონაწილეობდა და
ზიგოტებში Hb F-ის უფრო მაღალი დონის შედეგია (17-დან დადგინდა, რომ დაახლოებით 8%-ს შეადგენდა წყვილები,
35%-მდე Hb F), ვიდრე საერთოდ გვხვდება ab0-თალასემიის რომელთაგანაც ორივე იყო დაავადების მატარებელი მაშინ,
ჰეტეროზიგოტებში (5-დან 18%-მდე Hb F). რადგან ab0- როდესაც ამ 10 ოჯახის გარეთ რისკის მატარებელი არც
თალასემიის გამომწვევი დელეციები გადაიფარება HPFH-ის ერთი წყვილი არ ყოფილა გამოვლენილი 350 შემთხვევით
გამომწვევი დელეციებით (იხ. სურ. 11-15), გაუგებარია, შერჩეულ ორსულ ქალში და მათ მეუღლეებში. ყველა რისკის
რატომ აქვთ HPFH პაციენტებს g გენის ექსპრესიის შედარებით მატარებელს მიაწოდეს სათანადო ინფორმაცია და ურჩიეს,
მაღალი დონე. ერთი შესაძლებელი ახსნა ის არის, რომ რომ თავი შეეკავებინა მომდევნო ორსულობისაგან, თუ უკვე
ზოგიერთი HPFH დელეციების დროს ენჰანსერები უახლოვ- ჰყავდათ ორი ან მეტი ჯანმრთელი შვილი; ხოლო ისეთ
დებიან g-გლობინის გენებს. იმ მექანიზმში გარკვევა, როგორ წყვილებს, რომლებსაც საერთოდ არ ჰყავდათ ან ჰყავდათ
მოქმედებენ Hb F-ის ექსპრესიაზე რეგულატორები, მხოლოდ ერთი ჯანმრთელი შვილი, მიეცათ რჩევა, ჩაეტა-
როგორიცაა BCL11A და MYB (იხ. წინამდებარე განხილვა), რებინათ პრენატალური დიაგნოსტიკა. მიუხედავად იმისა,
ნაწილობრივ გამომდინარეობს b-გლობინის გენის კლასტერის რომ აღნიშნული პროგრამის გრძელვადიანი შედეგები
კომპლექსური დელეციების მქონე პაციენტების შეს- მომავალში გამოჩნდება, უნდა ვივარაუდოთ, რომ ამ სახის
წავლიდან. მაგალითად, HPFH-ის მქონე რამდენიმე ინდივიდის მრავალწევრიანი ოჯახური სკრინინგი დიდ სარგებლობას
კვლევის შედეგად, რომელთაც აღენიშნებოდათ b-გლობინის მოუტანს რეცესიული დაავადებების კონტროლის საქმეს
გენის კლასტერის იშვიათი დელეციები, გამოვლინდა მსოფლიოს ისეთ ქვეყნებში, სადაც ახლონათესაური ქორწინებების
d-გლობინის გენის 5’ ბოლოსთან მდებარე 3.5 კბ უბანი, ტრადიცია არსებობს. სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ,
რომელიც შეიცავს BCL11A დაკავშირების საიტებს _ მოზ- ახლონათესაური ქორწინების გამო, დაავადების გამომწვევი
რდილებში Hb F-ის ექსპრესიის კრიტიკულ საილენსერს. გენის ვარიანტები ფართო ნათესაური კავშირების საზღვრებშია
“მოქცეული”, ისე რომ, დაავადებული ბავშვი, ამასთანავე,
მთელი ნათესაობის ამ დაავადების მაღალი რისკის ინდიკატორი
თალასემიის პრევენციისკენ მიმართული ხდება.
საზოგადოებრივი ჯანდაცვის მიდგომები მატარებელთა ტესტირების და პრენატალური დიაგნოსტიკის
პროგრამების ამუშავება, რომლებიც მიმართულია თალასემიის
მოსახლეობის ფართომასშტაბური სკრინინგი. გამოვლენისკენ, საჭიროებს არა მხოლოდ საზოგადოების და
თალასემიის მრავალი ფორმის მძიმე კლინიკური სურათი ექიმების განათლებას, არამედ კარგად აღჭურვილი ცენტრალური
და გავრცელების მაღალი სიხშირე საზოგადოების სერიოზულ ლაბორატორიების შექმნას და მოსახლეობის თანხმობის
შეშფოთებას იწვევს. მხოლოდ ტაილანდის მაგალითით თუ მიღწევასაც, რომ მათ ნებაყოფლობით გაიარონ სკრინინგი
ვიმსჯელებთ, ჯანდაცვის მსოფლიო ორგანიზაციის მონაცე- (იხ. ჩარჩოში მოცეული ტექსტი). როდესაც საერთო პოპულაციური
მებით, თალასემიის მძიმე ფორმით დაავადებულია პროგრამები, მიმართული თალასემიის კონტროლისაკენ
ნახევრიდან სამ მეოთხედ მილიონამდე ტაილანდელი გაცილებით იაფი ჯდება, ვიდრე დაავადებულ ინდივიდთა
ბავშვი. იმისათვის, რომ შემცირდეს მსოფლიოს ზოგიერთ მრავალრიცხოვანი პოპულაციის მოვლის ხარჯებია მთელი
ნაწილში დაავადების გავრცელების ესოდენ მაღალი სიხშირე, სიცოცხლის განმავლობაში, თავიდან უნდა ავიცილოთ
შემუშავებულია და წარმატებით მოქმედებს თალასემიის მთავრობის ან ექიმების მხრიდან ნებისმიერი მცდელობა,
კონტროლის პროგრამები, რომლებიც ეფუძნება წინადადებებს ზეწოლა მოახდინონ მოსახლეობაზე. პატივი უნდა ვცეთ
ინდივიდის დამოუკიდებლობას მის მიერ რეპროდუქციული .სპეციალური ლიტერატურა

გადაწყვეტილების მიღების პროცესში, თანამედროვე ბიოეთიკის Bauer DE, Orkin SH: Update on fetal hemoglobin gene regulation in hemoglo-
საფუძვლებს, ასევე ყოველი საზოგადოების კულტურულ და binopathies, Curr Opin Pediatr 23:1–8, 2011.
რელიგიურ შეხედულებებს. Ingram VM: Specific chemical difference between the globins of normal human
and sickle-cell anaemia haemoglobin, Nature 178:
792–794, 1956. ngram VM: Gene mutations in human haemoglobin: the
chemical difference between normal and sickle cell haemoglobin, Nature
180:326–328, 1957.
Kervestin S, Jacobson A: NMD, a multifaceted response to premature transla-
tional termination, Nat Rev Mol Cell Biol 13:700–712,
2012. Pauling L, Itano HA, Singer SJ, et al: Sickle cell anemia, a molecular
Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G: Thalassaemia, Lancet
disease, Science 110:543–548, 1949.
379:373–383, 2012.
Sankaran VG, Lettre G, Orkin SH, et al: Modifier genes in Mendelian disorders:
Higgs DR, Gibbons RJ: The molecular basis of α-thalassemia: a model for under-
the example of hemoglobin disorders, Ann N Y Acad Sci 1214:47–56, 2010.
standing human molecular genetics, Hematol Oncol Clin North Am
Steinberg MH, Sebastiani P: Genetic modifiers of sickle cell disease, Am J
24:1033–1054, 2010. McCavit TL: Sickle cell disease, Pediatr Rev
Hematol 87:795–803, 2012.
33:195–204, 2012. Roseff SD: Sickle cell disease: a review, Immunohema-
Weatherall DJ: The inherited diseases of hemoglobin are an emerging global
tology 25:67–74, 2009.
health burden, Blood 115:4331–4336, 2010
Weatherall DJ: The role of the inherited disorders of hemoglobin, the first
“molecular diseases,” in the future of human genetics, Annu Rev Genomics
Hum Genet 14:1–24, 2013
1. ბავშვი იღუპება ჰიდროცეფალიით. შეადგინეთ მატარებელი მშობელს არა აქვს ეს დაავადება. როგორია იმის ალბათობა,
მშობლების საგვარტომო იმ გენოტიპების მითითებით, რომ ამ ბავშვს ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება ექნება?
რომელიც ახალშობილის თალასემიის განვითარების
გენეტიკური საფუძველია. ახსენით, რატომ არ უნდა 6. ქალს აქვს ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადების ნიშნები,
მოველოდეთ, რომ β-თალასემიის ნიშნის მატარებელ ხოლო მისი მეუღლე ჰეტეროზიგოტურია Hb C-ს მიმართ.
მელანეზიელ წყვილს, რომელიც იმავე ჰემატოლოგიურ როგორია იმის ალბათობა, რომ მათ ბავშვს ანომალიური
კლინიკაში იმყოფება, შეიძლება ჰყავდეს მსგავსი ჰემოგლობინი არ ექნება
დაავადებული ბავშვი.
7. დააკავშირეთ ერთმანეთთან:
2. რატომ არის β-თალასემიით დაავადებულების უმეტესობა, ____ კომპლექსური b-თალასემია 1. აღმოჩენილი Hb A
სავარაუდოდ, გენეტიკური კომპაუნდი? რა შემთხვევებში ____ b+-თალასემია 2. სამი
ჩნდება ეჭვი, რომ β-თალასემიით დაავადებულს ორი ____ HbH დაავადების დროს 3. b-თალასემია
იდენტური β-გლობინის ალელი აქვს? დაკარგული a-გლობინის 4. a-თალასემია
გენების რაოდენობა 5. b-ჯაჭვის ექსპრესიის
3. ტონის, ახალგაზრდა იტალიელ ვაჟს, აღმოაჩნდა საშუალო ____ ორი განსხვავებული მაღალი დონე
სიმძიმის β-თალასემია, რომლის დროსაც ჰემოგლობინის მუტანტური ალელი ერთ 6. a-თალასემიის ნიშანი
კონცენტრაცია შეადგენს 7 გ/დლ-ს (ნორმალური დონე არის ლოკუსში 7. კომპაუნდი
10-13 გ/დლ). მისი რეტიკულოციტის რნმ-ის ნოზერნ ____ ATR-X სინდრომი ჰეტეროზიგოტი
ბლოტინგმა მოულოდნელად აჩვენა ი-რნმ-ის სამი ____ უხსნადი b-ჯაჭვები 8. დელეცირებული db
β-გლობინის ბენდი, რომელთაგან ერთი ნორმალური ზომის ____ Hb ბარტის მქონე ნაყოფის გენები
იყო, მეორე – შედარებით დიდი, ხოლო მესამე – ნორმალურზე ჰიდროცეფალიის დროს 9. ოთხი
მცირე. მუტაციის რომელი მექანიზმითაა გამოწვეული სამი დაკარგული a-გლობინის 10. გონებრივი
ბენდის არსებობა, როგორც ნაჩვენებია β-თალასემიით გენების რაოდენობა უნარშეზღუდულობა
დაავადებულის შემთხვევაში? ის ფაქტი, რომ ამ შემთხვევაში ____ ლოკუსის მაკონტროლებელი
ანემია საშუალო სიმძიმითაა გამოხატული, ნორმალური უბანი
β-გლობინის ი-რნმ-ის მნიშვნელოვანი ფრაქციის არსებობაზე ____ α- /a-გენოტიპი
მიუთითებს. მუტაციების როგორი ტიპებით შეიძლება იყოს ____ გაზრდილი Hb A2
გამოწვეული ასეთი შემთხვევა?
4. მამაკაცი ჰეტეროზიგოტურია Hb M (შასკატოონ) მიხედვით. 8. მუტაციები არამაკოდირებელ თანამიმდევრობებში ცვლის

ეს არის ჰემოგლობინოპათია, როცა ნორმალური ამინომჟავა წარმოქმნილი ცილის მოლეკულების რაოდენობას,
His ჩანაცვლებულია Tyr-ით β-ჯაჭვის 63-ე პოზიციაში. ამ ამასთანავე, ყოველ ცილის მოლეკულას აქვს ამინომჟავების
მამაკაცის მეუღლე ჰეტეროზიგოტურია Hb ბოსტონ-ის ნორმალური თანამიმდევრობა. მოიყვანეთ ამ წესიდან
მიხედვით, როცა His ჩანაცვლებულია Tyr-ით a-ჯაჭვის 58-ე გადახვევის რამდენიმე მაგალითი და აღწერეთ, როგორ
პოზიციაში. ჰეტეროზიგოტურობა ამ მუტანტური ხდება ამინომჟავების თანამიმდევრობის ასეთი ცვლილებები.
ალელებიდან რომელიმეს მიხედვით იწვევს
მეტჰემოგლობინემიას. აღწერეთ მათი შვილების შესაძლო 9. როგორ ახსნით იმ ფაქტს, რომ თალასემიის კონტროლის
გენოტიპები და ფენოტიპები. ისეთი პროგრამების შედეგად, როგორიცაა, მაგალითად,
წარმატებული პროგრამა სარდინიაში, თალასემიის მძიმე
5. ბავშვს ჰყავს ბიძა მამის მხრიდან და დეიდა ფორმით დაავადებულ ახალშობილთა რაოდენობა მაინც არ
ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადებით; მის არც ერთ დადის ნულამდე? მაგალითად, სარდინიაში, 1999-2002 წ.წ.
თითოეულ წელს ორიდან ხუთამდე ასეთი ბავშვი დაიბადა.
თავ ი 1 2
გენეტიკური დაავადებების
მოლეკულური, ბიოქიმიური
და უჯრედული საფუძვლები
ამ თავში განვაგრძობთ გენეტიკური დაავადებების მოლე- სხვა ცილა, აგრეთვე მათთან ასოცირებული დაავადებები,
კულური და ბიოქიმიური საფუძვლების განხილვას, რაც აღწერილია კლინიკური შემთხვევების განყოფილებაში.
ჰემოგლობინოპათიების მაგალითზე დავიწყეთ და აგრეთვე
შევისწავლით სხვა დაავადებებს, გენის და ცილის ფუნქციის
“შიდამეურნეობის” ცილები,
ანომალიათა მიზეზებს, რომლებიც მათ იწვევს. მე-11 თავში
ზოგადად გავეცანით იმ ძირითად მექანიზმებს, რომელთა სპეციალიზებული ცილები და გენეტიკური
მეშვეობითაც მუტაციები დაავადებას იწვევს (იხ. სურ.11-1), დაავადება
მოკლედ მიმოვიხილეთ საფეხურები, რომელთაც მუტაცია
გაივლის ცილის სინთეზის დარღვევამდე ან ფუნქციის მოშლამდე ექსპრესიის ხასიათის მიხედვით ცილები შეიძლება ორ დიდ
(იხ. ცხრილი მე-11-2). ასეთი მონახაზები წარმოდგენას კლასად დაიყოს: “შიდამეურნეობის” ცილებად, რომლებიც
გვიქმნის ზოგადად ყველა გენეტიკური დაავადების პათო- ფაქტობრივად, ყველა უჯრედში გვხვდება და ფუნდამენტურ
გენეზზე. მიუხედავად იმისა, რომ ჰემოგლობინოპათიების როლს ასრულებს უჯრედის სტრუქტურისა და ფუნქციის
მაგალითზე გენეტიკოსებმა ბევრი რამ შეიტყვეს გენეტიკურ შენარჩუნებაში, და ქსოვილსპეციფიკურ სპეციალიზებულ
დაავადებათა განმსაზღვრელ მექანიზმებზე, ცილის სხვა ცილებად, რომლებიც მხოლოდ ერთ ან შეზღუდული რაოდენობის
კლასებში წარმოშობილი მუტაციები, რომლებიც ხშირად უჯრედებში წარმოიქმნება, უნიკალური ფუნქციები აქვთ და
ხდება უჯრედის ან ორგანოს ფუნქციის შეწყვეტის მიზეზი, მნიშვნელოვნად განსაზღვრავს იმ უჯრედების ინდივიდუალობას,
განსხვავდება ჰემოგლობინოპათიების შემთხვევებისაგან. სადაც ისინი ექსპრესირდება. ადამიანის უჯრედთა უმეტესობაში
დაავადების მექანიზმების ამ განსხვავებული ტიპების 10000-დან 15000-მდე ცილის მაკოდირებელი გენი ექსპრესირებს.
საილუსტრაციოდ აქ შევისწავლით ისეთ კარგად ცნობილ იმ ქსოვილების შესახებ ცოდნა, რომლებშიც ესა თუ ის ცილა
დაავადებებს, როგორიცაა ფენილკეტონურია (PKU), ექსპრესირდება და თანაც დიდი რაოდენობით, ხშირად
კისტური ფიბროზი (CF), ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია, გვეხმარება დაავადების პათოგენეზში უკეთ გასარკვევად.
დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია (DMD) და ალცჰაიმერის ცილის ექსპრესიის ადგილმდებარეობისა და პათოლოგიის
დაავადება (AD). ზოგიერთი მაგალითი ნაკლებად გავრცელებულ ადგილმდებარეობის ურთიერთდამოკიდებულებიდან ორი
დარღვევებსაც მოიცავს, რადგან ისინი ყველაზე უკეთ ძალზე განზოგადებული დასკვნა შეიძლება გავაკეთოთ:
გამოხატავენ სპეციფიკურ კანონზომიერებებს. შერჩეული • პირველი, ქსოვილსპეციფიკური ცილის მუტაცია ყველაზე
დარღვევების მნიშვნელობა ცხადი გახდება, თუ გავიხსენებთ, ხშირად განაპირობებს დაავადებას, რომელიც ამ ქსოვილით
რომ იდენტიფიცირებულია დაახლოებით 3000 გენი, რომელთა შემოიფარგლება. თუმცა შესაძლებელია მას დამატებით
მუტაციებიც ასოცირებულია კლინიკურ ფენოტიპებთან. კიდევ ჰქონდეს მეორადი ეფექტები სხვა ქსოვილებზე;
უახლოეს ათწლეულში მოსალოდნელია, რომ ადამიანის ზოგიერთ შემთხვევაში მუტაციები შიდამეურნეობის
გენომში არსებული დაახლოებით 20000-25000 მაკოდირებელი ცილებში განაპირობებს დაზიანებას იმ ორგანოებში,
გენიდან უფრო მეტი გახდება ცნობილი, რომლებიც განაპირობებენ რომლებშიც ეს ცილა საერთოდ არ ექსპრესირებს.
მონოგენურ და გენეტიკურად კომპლექსურ დაავადებებს. საინტერესოა, რომ ქსოვილი, რომელიც ექსპრესირებს
მუტანტურ ცილას, შეიძლება საერთოდ არ იყოს დაზიანებული.
ამ სიტუაციის საილუსტრაციოდ კარგი მაგალითია
ფენილკეტონურია, რაზეც ქვემოთ ვისაუბრებთ.
ცილების სხვადასხვა კლასის მუტაციებით
ფენილკეტონურიას განაპირობებს ფენილალანინ-
განპირობებული დაავადებები ჰიდროქსილაზას (PAH) არააქტიური მდგომარეობა ღვიძლში,
ცილები გასაოცრად ბევრ სხვადასხვა ფუნქციას ასრულებენ, მაგრამ ზიანდება თავის ტვინი (რომელშიც ეს ფერმენტი
რომელთაგან ზოგიერთი მე-12-1 სურათზეა წარმოდგენილი. არ გამომუშავდება) სისხლში ფენილალანინის მაღალი
მუტაციებს, ფაქტობრივად, შეუძლია გამოიწვიოს გენეტიკური შემცველობის გამო, რაც ღვიძლში PAH არარსებობით
დარღვევა ცილათა ნებისმიერ ფუნქციურ კლასში. წინამდებარე არის გამოწვეული. შესაბამისად, არასწორი იქნება გადაჭრით
თავში აღვწერთ მნიშვნელოვან გენეტიკურ დაავადებებს, იმის თქმა, თითქოს პათოლოგიური ცვლილება ამა თუ
რომელთა დროსაც ზიანდება მრავალი ცილა მე-12-1 სურათზე იმ ორგანოში გამოწვეულია გენის მუტაციით, რომელიც
წარმოდგენილი ჯგუფებიდან. ამ ჩამონათვალიდან ბევრი მხოლოდ განსაზღვრულ ორგანოში ექსპრესირებს.
221
ორგანოიდები ბირთვი
მიტოქონდრია განვითარების ტრანსკრიფციის ფაქტორები
ჟანგვითი ფოსფორილირება • Pax6
• ელექტრონების ტრანსპორტის ჯაჭვის ND1 ცილა -ანირიდია
- ლებერის მემკვიდრული მხედველობის ნეიროპათია გენომის მთლიანობა
მიტოქონდრიული ცილების ტრანსლაცია • BRCA1, BRCA2
• tRNAleu - მკერდის ჯირკვლის სიმსივნე
- MELAS • დნმ-ის არასწორად დაწყვილების
• 12S რნმ რეპარაციის ცილები,
- სენსორული ნეირონებით გამოწვეული სიყრუე - თანდაყოლილი არაპოლიპოზური მსხვილი
პეროქსისომები ნაწლავის სიმსივნე
პეროქსისომის ბიოგენეზი რნმ-ის ტრანსლაციის რეგულაცია
• 12 ცილა • FMRP (რნმ-დაკავშირებული, ტრანსლაციის
- ზელვეგერის სინდრომი სუპრესორი)
ლიზოსომები - ფრაგილური X სინდრომი
ლიზოსომური ცილები ქრომატინთან დაკავშირებული ცილები
• ჰექსოზამინიდაზა A • MeCP2 (ტრანსკრიფციის დათრგუნვა)
- თეი-საქსის დაავადება - რეტის სინდრომი
•α - L - იდურონიდაზას დეფიციტი სიმსივნის სუპრესორები
- ჰარლერის სინდრომი • Rb ცილა
- რეტინობლასტომა
უჯრედგარე ცილები ონკოგენები
ტრანსპორტი • BCR-Abl ონკოგენი
• β-გლობინი - ქრონიკული მიელოგენური ლეიკემია
- ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება
- β-თალასემია
მორფოგენები
უჯრედის ზედაპირი
• Sonic hedgehog
ჰორმონის რეცეპტორები
- ჰოლოპროსენცეფალია
• ანდროგენის რეცეპტორი
პროტეაზას ინჰიბირება
- ანდროგენის მიმართ უგრძნობლობა
• α1-ანტიტრიფსინი
ზრდის ფაქტორის რეცეპტორები
- ემფიზემა, ღვიძლის დაავადება
• FGFR3 რეცეპტორი
ჰემოსტაზი
- აქონდროპლაზია
• ფაქტორ VIII
ციტოპლაზმა მეტაბოლური რეცეპტორები
- ჰემოფილია A
მეტაბოლური ფერმენტები • LDL რეცეპტორი
ჰორმონები
• ფენილალანინ-ჰიდროქსილაზა - ჰიპერქოლესტეროლემია
• ინსულინი
- PKU ფენილკეტონურია იონთა ტრანსპორტი
- მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტის იშვიათი ფორმები
• ადენოზინ-დეამინაზა • CFTR
უჯრედგარე მატრიქსი
- მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტი - კისტური ფიბროზი
• პირველი ტიპის კოლაგენი
ციტოჩონჩხი ანტიგენის პრეზენტაცია
- არასრული ოსტეოგენეზი
• დისტროფინი • HLA ლოკუსი DQβ1
ანთება, საპასუხო რეაქცია ინფექციაზე
- დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია - შაქრიანი დიაბეტი ტიპი 1
• H ფაქტორის კომპლემენტი
- ყვითელი ხალის ასაკზე დამოკიდებული დეგენერაცია
სურ. 12-1 ძლიერი გენეტიკური კომპონენტის შემცველი, დაავადებებთან ასოცირებული ცილათა კლასების
ნიმუშები (მათი უმეტესობა მონოგენურია) და უჯრედის ნაწილები, სადაც ეს ცილები ნორმალურ პირობებში
ფუნქციონირებენ. CFTR, კისტური ფიბროზის ტრანსმემბრანული ცილა; FMRP, ფრაგილური X ქრომოსომის
მენტალობის შემაფერხებელი ცილა; HLA, ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენი; LDL, დაბალი სიმკვრივის
ლიპოპროტეინი; MELAS, მიტოქონდრიული ენცეფალომიოპათია ლაქტატაციდოზით და ეპიზოდური
შეტევებით; PKU, ფენილკეტონურია.
• მეორე, მიუხედავად იმისა, რომ “შიდამეურნეობის” ცილები შეიძლება ექსპრესირებდნენ ნორმალურ ქსოვილში და
ექსპრესირდებიან უმეტეს ან ყველა ქსოვილში, ამ ცილებში იწვევდნენ მუტანტური გენის ფუნქციის დაკარგვის ეფექტის
მომხდარი მუტაციების კლინიკური ეფექტი ხშირად მხოლოდ შემცირებას. გასაკვირია, მაგრამ ისეთი გენების მუტაციების
ერთი ან რამდენიმე ქსოვილით შემოიფარგლება, მინიმუმ შემთხვევაშიც კი, რომლებიც აუცილებელია ყველა უჯრედის
ორი მიზეზის გამო. უმეტესად ერთი ან რამდენიმე ქსოვილი ფუნქციონირებისთვის, როგორიცაა, მაგალითად, აქტინი,
შეიძლება დაზიანდეს იმის გამო, რომ მოცემული შიდამეურნე- შეიძლება სიცოცხლისუნარიანი შთამომავლობის მიღება.
ობის ცილა ნორმაში დიდი რაოდენობით ექსპრესირდება
და სპეციალიზებულ ფუნქციას ასრულებს ამ კონკრეტულ ფერმენტებთან დაკავშირებული დაავადებები
ქსოვილში. ამ მდგომარეობას კარგად ასახავს თეი-საქსის
დაავადება, რომელსაც მოგვიანებით განვიხილავთ. ამ ფერმენტები ბიოლოგიური კატალიზატორებია, რომლებიც
დაავადების დროს მუტანტური ფერმენტი არის ჰექსოზამინი- მაღალეფექტურად წარმართავს სუბსტრატის პროდუქტად
დაზა A, რომელიც თითქმის ყველა ქსოვილში ექსპრესირდება, გარდაქმნის პროცესს. არსებობს სუბსტრატთა მრავალრიცხოვანი
თუმცა მისი არარსებობა იწვევს ფატალურ ნეიროდეგენერა- ნაირსახეობა, რომლებზეც ფერმენტები მოქმედებს. შესაბამისად,
ციას, ხოლო სხვა, არანეირონული უჯრედები დაუზიანებელი ადამიანის გენომი 5000-ზე მეტ ფერმენტის მაკოდირებელ
რჩება. ზოგიერთ შემთხვევაში შეიძლება ადგილი ჰქონდეს გენს შეიცავს და აღწერილია ადამიანის ასობით დაავადება,
გენეტიკურ სიჭარბეს, მდგომარეობას, რომლის დროსაც ე.წ. ფერმენტოპათია, რომელთაც სხვადასხვა ფერმენტის
ცილები ურთიერთგადამფარავი ბიოლოგიური აქტივობით დეფექტები განაპირობებს. ჩვენ თავდაპირველად განვიხილავთ
თავი 12 — გენეტიკური დაავადებების მოლეკულური, ბიოქიმიური და უჯრედული საფუძვლები 223
GTP
GTP--ციკლოჰიდროლაზა
DHNP
ცილა
(კვება, ენდოგენური) 6-PT სინთაზა
სეპიაფტერინ 6-PT
რედუქტაზა
BH4
ფენილალანინი თიროზინი phe tyr CO2 + H2O
phe
ფენილალანინ ჰიდროქსილაზა ჰიდროქსილაზა
BH4
BH4 4aOHBH4 tyr L-დოფა დოფამინი NE E
tyr
DHPR qBH2 PCD ჰიდროქსილაზა
BH4
trp 5-OH trp სეროტონინი
trp
ჰიდროქსილაზა
სურ. 12-2 ჰიპერფენილალანინემიის დროს დაზიანებული ბიოქიმიური გზები. BH4, ტეტრაჰიდრობიოფტერინი;
4aOHBH4, 4a ჰიდროქსიტეტრაჰიდრობიოფტერინი; qBH2, ქვინინოიდ-დიჰიდრობიოფტერინი, ჰიდროქსილაციის
რეაქციების ჟანგვითი პროდუქტი, რომელიც BH4-მდე აღდგება დიჰიდროპტერიდინ-რედუქტაზით (DHPR);
PCD, ფტერინ-4a-კარბინოლამინ-დეჰიდრატაზა; phe, ფენილალანინი; tyr, თიროზინი, trp, ტრიფტოფანი;
GTP, გუანოზინტრიფოსფატი; DHNP, დიჰიდრონეოპტერინ-ტრიფოსფატი; 6-PT, 6-პირუვოილ-ტეტრაჰიდროპტერინი;
L-დოფა, L - დიჰიდროქსიფენილალანინი; NE, ნორეპინეფრინი; E, ეპინეფრინი; 5-OH trp, 5-ჰიდროქსიტრიფტოფანი.
ცხრილი 12-1 ჰიპერფენილალანინემიების ლოკუსური ჰეტეროგენურობა

შემთხვევების რაოდენობა დაზიანებული
ბიოქიმიური დეფექტი /106 დაბადებულზე ცილა მკურნალობა
მუტაციები ფენილალანინ-ჰიდროქსილაზას მაკოდირებელ გენში
კლასიკური PKU 5-350 PAH დიეტა ფენილალანინის დაბალი შემცველობით*
(დამოკიდებულია პოპულაციაზე)
PKU-ს ვარიანტი კლასიკურ PKU-ზე ნაკლები PAH დიეტა ფენილალანინის დაბალი შემცველობით (ნაკლებად
მკაცრი დიეტა იმასთან შედარებით
რაც საჭიროა PKU-ს მკურნალობისთვის*)
არა-PKU 15-75 PAH დიეტა არ არის საჭირო; ან ნაკლებად მკაცრი დიეტა
ჰიპერფენილალანინემია ფენილალანინის დაბალი შემცველობით*
ტეტრაჰიდრობიოპტერინის მეტაბოლიზმის ფერმენტთა მაკოდირებელი გენების მუტაციები
BH4–ის დაქვეითებული <1 PCD ფენილალანინის დაბალი შემცველობის დიეტა + L-დოფა,
რეციკლირება DHPR 5-HT, კარბიდოფა (ფოლინის მჟავა პაციენტებისთვის)
BH4-ის დაქვეითებული <1 GTP-CH ფენილალანინის დაბალი შემცველობის დიეტა + L-დოფა
სინთეზი 6-PTS 5-HT, კარბიდოფა და BH4–ის ფარმაკოლოგიური
* BH4-ის დამატებამ შესაძლოა გაზარდოს PAH-ის აქტიურობა ამ სამ ჯგუფში გაერთიანებულ ზოგიერთ პაციენტში.
AR, აუტოსომურ-რეცესიული; BH4, ტეტრაჰიდრობიოპტერინი; DHPR, დიჰიდროპტერიდინ-რედუქტაზა; GTP-CH, გუანოზინ ტრიფოსფატის ციკლოჰიდროლაზა; 5 HT, 5-ჰიდროქსიტრიფტოფანი;
PAH, ფენილალანინ-ჰიდროქსილაზა; PCD, პროტეინ 4-a-კარბინოლამინ-დეჰიდრატაზა; PKU, ფენილკეტონურია; 6-PTS, 6-პირუვოილ-ტეტრაჰიდროპტერინ-სინთაზა.
მეტაბოლიზმის თანდაყოლილი დარღვევების ერთ-ერთ მუტაციებით ფენილალანინჰიდროქსილაზას (PAH) მაკოდირე-

ყველაზე ცნობილ ჯგუფს - ჰიპერფენილალანინემიებს. ბელ გენში ან გენებში, რომლებიც განსაზღვრავს მისი
კოფაქტორის, ტეტრაჰიდრობიოპტერინის (BH4), სინთეზს
ან მის ხელახლა ჩართვას რეაქციებში.
ამინოაციდოპათიები
ჰიპერფენილალანინემიები ფენილკეტონურია. PKU-ს კლასიკური ფორმა ტიპური
დარღვევები, რომლებიც სისხლში ფენილალანინის დონის ფერმენტოპათიაა. იგი გამოწვეულია PAH-ის მაკოდირებელი
მომატებას იწვევს, რაც განსაკუთრებით დამახასიათებელია გენის მუტაციით, რომელიც ფენილალანინს თიროზინად
PAH დეფიციტისათვის, იგივე ფენილკეტონურიისთვის (PKU), გარდაქმნის (იხ. სურ. 12-2 და ცხრ. 12-1). 1934 წელს PKU-ის
ასახავს ბიოქიმიური გენეტიკის თითქმის ყველა კანონ- აღმოჩენა გონებრივი უნარშეზღუდულობის გამომწვევი
ზომიერებას ფერმენტულ დეფექტთან მიმართებაში. მე-12-1 გენეტიკური დეფექტის პირველი დადასტურება იყო. იმის
ცხრილში კი წარმოდგენილია იმ დაავადებების მნიშვნელოვანი გამო, რომ PKU-ით დაავადებულ პაციენტებს არ შეუძლიათ
თავისებურებები, რომლებიც ასოცირებულია ჰიპერ- ფენილალანინის დეგრადაცია, იგი გროვდება ორგანიზმის
ფენილალანინემიის ხუთი ცნობილი ლოკუსის ბიოქიმიურ თხევად გარემოში და ადრეული ბავშვობის ასაკში აზიანებს
დეფექტებთან. ფენილალანინის მეტაბოლიზმთან დაკავშირებული განვითარებად ცენტრალურ ნერვულ სისტემას. ფენილალანი-
ყველა გენეტიკური დარღვევა აუტოსომურ-რეცესიული ნის მცირე რაოდენობა მეტაბოლიზდება და წარმოქმნის
ტიპით მემკვიდრეობს და განპირობებულია ფუნქციის დაკარგვის გაზრდილი რაოდენობით ფენილპიროყურძნის მჟავას,
კეტომჟავას, საიდანაც წარმოდგება დაავადების სახელი. რა

უცნაურიც არ უნდა იყოს, მიუხედავად იმისა, რომ ფერმენტული ფენილკეტონურიის ვარიანტი და არა-ფენილკეტონურია
დეფექტი დიდი ხანია ცნობილია, დღესაც არ არის ცნობილი ჰიპერფენილალანინემია. თუ გავითვალისწინებთ, რომ
ის ზუსტი პათოგენური მექანიზმ(ებ)ი, რომლის მოქმედები- PKU გამოწვეულია PAH-ის აქტივობის სრული დაკარგვით
თაც ჭარბი ფენილალანინი თავის ტვინს აზიანებს. მნიშვნელო- (საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით მისი აქტივობა
ვანია, რომ ნევროლოგიური დაზიანების თავიდან აცილება ნაკლებია1%-ზე ), ნაკლებად მძიმე ფენოტიპები, რომლებიც
ნაწილობრივ შესაძლებელია მიღებულ საკვებში ფენილალა- არა-ფენილკეტონურია ჰიპერფენილალანინემიის და ფენილ-
ნინის შემცირებით. PKU-ს მართვა პარადიგმაა ბევრი ისეთი კეტონურიის ვარიანტის სახელწოდებითაა ცნობილი (იხ.
მეტაბოლური დაავადების სამკურნალოდ, რომელთა გამო- ცხრილი 12-1), ვითარდება ისეთ შემთხვევებში, როდესაც
სავალი შესაძლებელია მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდეს მუტანტური PAH ფერმენტი ავლენს ნარჩენ აქტივობას.
ფერმენტის სუბსტრატის და მისი წარმოებულების აკუმული- ფენილკეტონურიის ვარიანტი აერთიანებს ისეთ
რების პრევენციით. მკურნალობის ამ კონცეფციას დაწვრილებით პაციენტებს, რომლებიც კვების რაციონში ფენილალანინის
მე-13 თავში აღვწერთ. მხოლოდ ნაწილობრივ შეზღუდვას საჭიროებენ, ამრიგად
მათი დიეტა ნაკლებად მკაცრია, ვიდრე კლასიკური PKU-ის
დროს, რადგან მომატებული ფენილალანინის დონე არაა
მუტანტური ფერმენტები და დაავადება: ძირითადი S3

კონცეფციები
S1 S2
ფერმენტოპათიების გაგების და მკურნალობისთვის აუცილებელია
შემდეგი კონცეფციების გათვალისწინება.
• მემკვიდრეობის ტიპები სუბსტრატი პროდუქტი P1 P2
მუტანტური
ფერმენტოპათიები თითქმის ყოველთვის რეცესიული ან
ფერმენტი
X-შეჭიდულია (იხ. მე-7 თავი). ფერმენტების უმეტესობა წარ-
მოიქმნება გაცილებით მეტი რაოდენობით, ვიდრე საჭიროა სურ. 12-3 მეტაბოლური გზის მოდელი, რომელზეც ჩანს, რომ
უმცირესი ბიოქიმიური მოთხოვნილებებისთვის. ასე რომ, ფერმენტის ნაკლებობის პოტენციური ეფექტები შესაძლოა
ჰეტეროზიგოტები (რომელთაც გააჩნიათ ნარჩენი აქტივობის მოიცავდეს: სუბსტრატის (S) ან მისი წარმოებულების (S1, S2, S3)
დაახლოებით 50%) კლინიკურად ჯანმრთელები არიან. სინამდვილეში აკუმულაციას და პროდუქტის (P) ან მისგან შემდგარი ნაერთების
მრავალ ფერმენტს შეუძლია შეინარჩუნოს სუბსტრატის და (P1, P2) ნაკლებობას. ზოგიერთ შემთხვევაში სუბსტრატის
პროდუქტის ნორმალური დონე აქტივობის 10%-ის შემთხვევაშიც წარმოებულები მეორეხარისხოვან მეტაბოლიტებს წარმოადგენენ,
კი, რაც მნიშვნელოვანია თერაპიული სტრატეგიების შერჩევის რომლებიც სუბსტრატის აკუმულაციის გაზრდისას წარმოიქმნებიან
დროს (მაგ., ჰომოცისტინურია, რომელიც განპირობებულია (მაგ., ფენილპირუვატი ფენილკეტონურიის დროს).
ცისტათიონინ სინთაზას დეფიციტით - იხ. მე-13 თავი). გამონაკლისს
წარმოადგენს პორფირინის სინთეზისათვის საჭირო ფერმენტები
დეფიციტი); ფერმენტებს შეიძლება ჰქონდეთ საერთო სუბერთეული
(იხ. მსჯელობა მწვავე გარდამავალი პორფირიის შესახებ ქვემოთ,
ან გამააქტივებელი, პროცესინგის ან მასტაბილიზებელი ცილა
ძირითად ტექსტში).
(მაგ., GM2 განგლიოზიდოზი); ფერმენტები შეიძლება გადამუშავ-
• სუბსტრატის დაგროვება ან პროდუქტის დეფიციტი
დებოდეს საერთო მოდიფიკატორი ფერმენტით, რომლის არარ-
რადგან ფერმენტის ფუნქციას სუბსტრატის პროდუქტად
სებობის დროს ისინი ინაქტივდებიან ან ვერ აღწევენ ორგანოიდში
გარდაქმნა წარმოადგენს, ფერმენტოპათიების ყველა პათო-
(მაგ., I-უჯრედოვანი დაავადება, როდესაც მანოზა-6-ფოსფატის
ფიზიოლოგიური დარღვევა შეიძლება სუბსტრატის დაგროვების
დაკავშირება არ ხდება მრავალ ლიზოსომურ ფერმენტთან, რის
(როგორც PKU-ს დროს), პროდუქტის დეფიციტის (როგორც
შედეგადაც უჯრედები ფერმენტების ამოცნობის და გადატანის
გლუკოზა-6-ფოსფატ დეჰიდროგენაზას დეფიციტის დროს
უნარს კარგავენ); და ბოლოს, ფერმენტების ჯგუფი შეიძლება
(შემთხვევა 19), ან ამ ორი პროცესის კომბინაციის შედეგი იყოს
არ არსებობდეს ან არაეფექტური იყოს იმის გამო, რომ ორგანოიდი,
(სურ. 12-3).
სადაც ისინი, ჩვეულებრივ, იმყოფებიან, ვერ ფორმირდება ან
• დიფუზური და მაკრომოლეკულური სუბსტრატები
ანომალიურია (მაგ., ზელვეგერის სინდრომი, პეროქსისომული
ფერმენტოპათიები მნიშვნელოვნად განსხვავდება ერთ-
ბიოგენეზის დაავადება).
მანეთისგან იმის მიხედვით, არის თუ არა სუბსტრატი მცირე
• ფენოტიპური ჰომოლოგია
ზომის მოლეკულა (ფენილალანინის მსგავსად, რომელიც ადვილად
ფერმენტული დეფექტების შედეგად წარმოქმნილი პათო-
გადანაწილდება ორგანიზმის სითხეების მეშვეობით დიფუზიით
ლოგიური და კლინიკური მაჩვენებლები ხშირად ერთმანეთის
ან ტრანსპორტით) ან მაკრომოლეკულა (მუკოპოლისაქარიდის
მსგავსია სხვადასხვა დაავადებაში სხვა ფერმენტების დეფიციტის
მსგავსად, რომელიც ორგანოიდიში ან უჯრედიში რჩება).
გამო, რომლებიც იმავე მეტაბოლურ ჯაჭვში მონაწილეობენ (მაგ.,
მაკრომოლეკულური დაავადებების პათოფიზიოლოგიური
მუკოპოლისაქარიდოზები) ან იმის გამო, რომ განსხვავებული
ცვლილება, როგორიცაა მაგ., თეი-საქსის დაავადება, შემოიფარგლება
ფენოტიპები შეიძლება გამოწვეული იყოს ერთი ფერმენტის
მხოლოდ იმ ქსოვილებით, სადაც სუბსტრატის დაგროვება მოხდა.
ფუნქციის ნაწილობრივი ან სრული დაკარგვით. ხშირად ნაწილობრივი
ამის საპირისპიროდ, მცირე მოლეკულით გამოწვეული დაავადების
დეფექტები გამოვლინდება ისეთი კლინიკური ანომალიებით,
დროს დაზიანების ადგილი ხშირად შეიძლება არაპროგნოზირებადი
რომლებიც ფერმენტის სრული დეფიციტის დროს არსებული
იყოს, რადგან გადაუმუშავებელი სუბსტრატი ან მისი წარმოებულები
სიმპტომების მხოლოდ გარკვეულ ნაწილს წარმოადგენენ, თუმცა
თავისუფლად გადაადგილდებიან ორგანიზმში და აზიანებენ
ამ დროს შეიძლება გართულდეს ორი დაავადების საერთო
უჯრედებს, რომელთაც არა აქვთ კავშირი დაზიანებულ ფერმენტთან,
ეტიოლოგიური ბუნების დადგენა. მაგალითად, პურინული
როგორც PKU-ს დროს ხდება.
ფერმენტის ჰიპოქსანთინ-გუანინ ფოსფორიბოზილტრანსფერაზას
• რამდენიმე ფერმენტის აქტიურობის დაკარგვა
ნაწილობრივი დეფიციტი იწვევს მხოლოდ ჰიპერურიკემიას მაშინ,
ერთეული გენის დეფექტის მქონე პაციენტს შეიძლება
როდესაც მისი სრული დეფიციტის დროს ვითარდება როგორც
აღენიშნებოდეს ერთზე მეტი ფერმენტის ფუნქციის დაკარგვა.
ჰიპერურიკემია, ისე მძიმე ნევროლოგიური დაავადება ლეშ-ნაიანის
არსებობს ამის რამდენიმე შესაძლო მექანიზმი: ფერმენტები
სინდრომი, რომელიც ბავშვთა ცერებრულ დამბლას ჰგავს.
შეიძლება იყენებდნენ ერთსა და იმავე კოფაქტორს (მაგ., BH4-ის
ძალიან მაღალი და, შესაბამისად, ნაკლებად აზიანებს თავის 3630 ევროპული ალელები
ტვინს; კლასიკური PKU-სგან განსხვავებით, რომლის დროსაც
პლაზმაში ფენილალანინის დონე არის 1000mმოლ/ლ-ზე სხვა R408W
36% 31%
მეტი პაციენტის მიერ ნორმალური კვების რეჟიმის დროს,
არა-ფენილკეტონურია ჰიპერფენილალანინემიის შემთ-
ხვევაში პლაზმაში ფენილალანინის დონე ნორმის ზედა ზღვარზე
ოდნავ მეტია (120mმოლ/ლ), თუმცა კლასიკური ფენილკეტო-
ნურიის დონეზე უფრო დაბალი. როდესაც არა-ფენილკეტონურია
ჰიპერფენილალანინემიის დროს ფენილალანინის დონე მაღალი F39L
არაა (<400mმოლ/ლ), მაშინ მკურნალობა არ არის საჭირო; 2% IVS12nt1g>a
11%
ასეთი ინდივიდები კლინიკური დაკვირვების ქვეშ მხოლოდ R261Q Y414C IVS10nt–11g>a
4% l65T
იმიტომ ხვდებიან, რომ ისინი ახალშობილთა სკრინინგის 5%
5% 6%
შედეგად გამოვლინდნენ (იხ. მე-17 თავი). მათი ნორმალური
ფენოტიპი პლაზმაში ფენილალანინის ე.წ. “უსაფრთხო დონის”
185 აზიური ალელი
საუკეთესო მანიშნებელია, რომელიც შენარჩუნებული უნდა სხვა R413P
იყოს კლასიკური PKU-ს მკურნალობისას. ამ სამი კლინიკური 17% 25%
ფენოტიპის ასოციაცია, რომლებიც გამოწვეულია PAH გენის
მუტაციებით, ალელური ჰეტეროგენურობის კარგ მაგალითს Y356X
8%
წარმოადგენს (იხ. ცხრილი 12-1).
ალელური და ლოკუსური ჰეტეროგენურობა

ჰიპერფენილალანინემიების დროს R111X
9%
ალელური ჰეტეროგენურობა PAH გენში. PAH ლოკუსის R243Q
ალელური ჰეტეროგენურობის მაღალი ხარისხი – მსოფლიო IVS4nt–1g>a
18%
მასშტაბით 700-ზე მეტი განსხვავებული მუტაცია – 9%
E6nt–96a>g
იდენტიფიცირებული იქნა პაციენტებში ჰიპერფენილ- 14%
ალანინემიებით, რომლებიც დაკავშირებულია კლასიკურ სურ. 12-4 PAH მუტაციების ბუნება და თავისებურებები
PKU-სთან, PKU-ს ვარიანტთან და არა-PKU ჰიპერფენილ- ევროპული და აზიური (ჩინეთი, კორეა, იაპონია) წარმომავლობის
ალანინემიასთან (იხ. ცხრილი 12-1). ევროპული წარმოშობის პოპულაციებში. გამოყენებულია ამინომჟავას ერთსიმბოლოიანი
პაციენტებში ალელთა უმეტესობა წარმოდგენილია შვიდი კოდი (იხ. ცხრ. 3-1).იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
მუტაციით, ხოლო აზიის პოპულაციაში PAH მუტაციების
უმეტესობას სხვა ექვსი ალელი წარმოადგენს (სურ. 12-4). ბევრი ერთეული გენით განპირობებული დაავადებების
დაავადების გამომწვევი დანარჩენი მუტაციები იშვიათია. საერთო ნიშანი, ადასტურებს იმ ფაქტს, რომ მონოგენური
იმისათვის, რომ ეს ინფორმაცია საზოგადოებისათვის ნიშან-თვისებებიც კი, PKU-ს მსგავსად, გენეტიკურად “მარტივი”
ხელმისაწვდომი იყოს, საერთაშორისო კონსორციუმმა PAH დარღვევები არ არის.
მონაცემთა ბაზა შეიმუშავა. ტეტრაჰიდრობიოფტერინის მეტაბოლიზმის დეფექტები.
PAH ლოკუსის ალელურ ჰეტეროგენურობას დიდი კლინი- ჰიპერფენილალანინემიით დაავადებული პაციენტების 1-
კური მნიშვნელობა აქვს. ყველაზე მთავარი ის ფაქტია, რომ 3%-ს ნორმალური PAH გენი აქვს და ჰიპერფენილალანინემია
ჰიპერფენილალანინემიით დაავადებულთა უმეტესობა გამოწვეულია PAH-ის კოფაქტორის, BH4-ის, ბიოსინთეზის
კომპაუნდი ჰეტეროზიგოტია (ე. ი. მათ დაავადების ან აღდგენის ერთ-ერთი საფეხურის დეფექტით (იხ. სურ.
გამომწვევი ორი სხვადასხვა ალელი აქვთ) (იხ. მე-7 თავი). 12-2 და ცხრილი 12-1). ერთი ბიოქიმიური ფენოტიპის
ამგვარი ალელური ჰეტეროგენურობა განაპირობებს ფერმენ- (როგორიცაა ჰიპერფენილალანინემია) ასოციაცია სხვადა-
ტულ და ფენოტიპურ ჰეტეროგენურობას პოპულაციათა სხვა გენის მუტაციებთან ლოკუსური ჰეტეროგენურობის
უმეტესობაში. ამგვარად, მუტაციები, რომლებიც საერთოდ მაგალითია (იხ. ცხრილი 12-1). ისეთი გენებით კოდირებული
არ წარმოქმნიან ან მნიშვნელოვნად აქვეითებენ PAH ფერმენ- ცილები, რომლებიც ლოკუსის ჰეტეროგენურობას ავლენენ,
ტის აქტივობას, იწვევს კლასიკურ PKU-ს მაშინ, როდესაც ძირითადად ერთი ბიოქიმიური გზის სხვადასხვა ეტაპზე
ფერმენტის ნარჩენი აქტივობის მქონე მუტაციები დაავადების მოქმედებენ (იხ. სურ. 12-2), რაც არის ჰიპერფენილ-
უფრო იოლ ფენოტიპებს განაპირობებენ. თუმცა ნანახია ალანინემიებთან ასოცირებული გენეტიკური დარღვევების
გარკვეული PAH მუტაციის მიმართ ჰომოზიგოტი პაციენტები, კიდევ ერთი პრონციპი. თავდაპირველად BH4-დეფიციტის
რომელთა ფენოტიპები კლასიკური PKU-დან არა-PKU მქონე პაციენტები გამოვლინდნენ იმის გამო, რომ მათ ადრეულ
ჰიპერფენილალანინემიამდე მერყეობს. ამრიგად, დღეისათვის ასაკშივე განუვითარდათ მძიმე ნევროლოგიური დარღვე-
უკვე ცნობილია, რომ სხვა, ჯერჯერობით უცნობი, ბიოლოგიური ვები, მიუხედავად იმისა, რომ ისინი ფენილალანინის დაბალი
ფაქტორები, მათ შორის გენ-მოდიფიკატორებიც, განაპირო- შემცველობის დიეტას იცავდნენ. ასეთი არასასურველი შედეგი
ბებენ ფენოტიპურ სხვაობებს, რომლებიც კონკრეტული ნაწილობრივ განპირობებულია იმით, რომ BH4 კოფაქტორს
გენოტიპების შემთხვევაში ვლინდება. ერთი შეხედვით საჭიროებს კიდევ ორი სხვა ფერმენტი, თიროზინ ჰიდროქსილაზა
მოულოდნელი, მკაცრი გენოტიპ-ფენოტიპის კორელაციის და ტრიფტოფან ჰიდროქსილაზა. ორივე ჰიდროქსილაზას
არარსებობა, რომელიც ამჟამად უკვე აღიარებულია, როგორც განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს მონოამინერგული
ნეიროტრანსმიტერების – დოფამინის, ნორეპინეფრინის, რომელთაც მნიშვნელოვანი ნარჩენი PAH აქტივობა აქვთ

ეპინეფრინის და სეროტონინის – სინთეზისათვის (იხ. სურ. (ანუ PKU-ს ვარიანტის და არა-PKU ჰიპერფენილალანინემიის
12-2). მქონე პაციენტები), მაგრამ რეაგირების უნარი, ასევე,
ჰიპერფანილალანინემიების ლოკუსურ ჰეტეროგენურობას კლასიკური PKU-ს ფორმით დაავადებული ინდივიდების მცირე
დიდი მნიშვნელობა აქვს, რადგან BH4-ის მეტაბოლიზმის ნაწილსაც კი აქვს. თუმცა ნარჩენი PAH-ის აქტივობა არ არის
დეფექტის მქონე პაციენტების მკურნალობა ორი ასპექტით იმის გარანტია, რომ BH4-ის მიღების შედეგად პლაზმის
განსხვავდება PAH გენის მუტაციის მქონე პაციენტების ფენილალანინის დონე აუცილებლად დაიკლებს. BH4-ის
მკურნალობისაგან. პირველი, იმის გამო, რომ BH4-ის დეფექტის მიმართ პასუხის ეფექტურობა დამოკიდებულია ყოველი
მქონე პაციენტებს აქვთ ნორმალური PAH ფერმენტი, ამ მუტანტური PAH ცილის სპეციფიკურ თვისებებზე, რაც PAH-ის
შემთხვევაში აქტივობის აღდგენა შესაძლებელია BH4-ის მუტაციების ალელურ ჰეტეროგენურობას ასახავს.
მაღალი დოზების ორალური მიღებით, რაც პლაზმაში კოფაქტორის გაზრდილი დოზებით მიწოდება ის ძირითადი
ფენილალანინის დონის დაქვეითებას გამოიწვევს. ეს პრაქ- სტრატეგიაა, რომელიც ფერმენტთა მეტაბოლიზმის მრავალი
ტიკა ასახავს ზოგიერთი გენეტიკური დაავადების მკურ- თანდაყოლილი დარღვევის სამკურნალოდ არის გამოყენებული,
ნალობისას პროდუქტის ჩანაცვლების პრინციპს (იხ. მე-13 რასაც დეტალურად მე-13 თავში განვიხილავთ. ზოგადად,
თავი). შესაბამისად, BH4-ის მეტაბოლიზმის დეფექტის მქონე კოფაქტორი ურთიერთქმედებს ფერმენტის ცილოვან
პაციენტებში კვების რაციონში ფენილალანინის შეზღუდვა კომპონენტთან (რასაც აპოფერმენტი ჰქვია) აქტიური
იქნება მნიშვნელოვნად შერბილებული და ზოგიერთი პაცი- ჰოლოფერმენტის წარმოსაქმნელად, რომელიც შედგება
ენტი ფაქტობრივად კარგად იტანს ნორმალურ (ე.ი. როგორც კოფაქტორისგან, ისე ინაქტიური აპოფერმენტისგან.
ფენილალანინით შეუზღუდავ) კვებას. მეორე, ასეთი პაცი- ეს სტრატეგია გვაჩვენებს, რომ BH4-ის დამატება დადებითად
ენტების თავის ტვინის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის მოქმედებს, რაც განპირობებულია ერთი ან მეტი მექანიზმით,
საჭიროა ნეიროტრანსმიტერების ნორმალიზება, რაც თირო- რომლებიც კოფაქტორის გაზრდილი რაოდენობის მუტანტურ
ზინ-ჰიდროქსილაზას და ტრიფტოფან-ჰიდროქსილაზას PAH აპოფერმენტთან დაკავშირებას ეფუძნება. აღნიშნული
პროდუქტების (შესაბამისად, L-დოფას და 5-ჰიდროქსიტრიფ- მექანიზმები მოიცავს მუტანტური ფერმენტის სტაბილიზაციას,
ტოფანის) მიღებით მიიღწევა (იხ. სურ. 12-2 და ცხრილი უჯრედის მიერ ფერმენტის დაცვას დეგრადაციისაგან და
12-1). კოფაქტორების მიწოდების გაზრდას მუტანტური ფერმენტისათვის,
აღსანიშნავია, რომ BH4-ის სინთეზში მონაწილე ფერ- რომელსაც BH4-ის მიმართ დაბალი აფინურობა ახასიათებს.
მენტის, სეპიაფტერინ რედუქტაზას, მუტაციები, არ იწვევს
ჰიპერფენილალანინემიას. ამ შემთხვევაში ასეთ პაციენტებს ახალშობილთა სკრინინგი. PKU ისეთი გენეტიკური
დოფამინის და სეროტონინის დაქვეითებული სინთეზის გამო დაავადებების პროტოტიპია, რომლის მიმართ გამართლებულია
აღენიშნებათ მხოლოდ დოფა-დამოკიდებული დისტონია (იხ. ახალშობილთა მასობრივი სკრინინგი (იხ. მე-18 თავი), რადგან
სურ. 12-2). მიიჩნევენ, რომ BH4-ის სინთეზის საბოლო სტადიის ზოგიერთ პოპულაციაში დაავადება შედარებით უფრო
ალტერნატიული გზები არსებობს, რომლებიც გვერდს აუვლის გავრცელებულია (დაახლოებით 1 ყოველ 2900 ცოცხლად-
სეპიაფტერინ რედუქტაზას დეფიციტს პერიფერიულ ქსო- შობილზე). მკურნალობის გარეშე გარდაუვალია გართულებების
ვილებში, რაც გენეტიკური სიჭარბის მაგალითს წარმოადგენს. თავიდან აცილება (მძიმე გონებრივი უნარშეზღუდულობა)
სწორედ ამ მიზეზის გამო, ყველა ჰიპერფენილალანინემიის და მკურნალობა ეფექტურია თუ ის სიცოცხლის ადრეულ
მქონე ახალშობილმა უნდა გაიაროს სკრინინგი, რომ ეტაპზეა დაწყებული. ტესტი ტარდება დაბადებიდან 24
განისაზღვროს, ჰიპერფანილალანინემია PAH-ის ანომალიის საათის შემდეგ, რადგან საჭიროა გარკვეული დროს
შედეგია თუ BH4-ის მეტაბოლიზმის. ამრიგად, ჰიპერ- ფენილალანინის პოსტნატალური დონის მომატებისთვის.
ფენილალანინემიის მაგალითი გენეტიკური დაავადების სისხლში ფენილალანინის დონის განსაზღვრის და ფენი-
ფენოტიპის მქონე ყველა პაციენტის სპეციფიკური მოლეკულური ლალანინსა და თიროზინს შორის თანაფარდობის გაზომვის
დიაგნოზირების განსაკუთრებულ მნიშვნელობაზე მიუთი- მიზნით ქუსლიდან აღებული სისხლი ცენტრალურ ლაბო-
თებს - გენეტიკური დეფექტი, რომელიც დაავადებას უდევს რატორიაში იგზავნება. დადებითი პასუხის შემთხვევაში
საფუძვლად, შესაძლოა ის არ აღმოჩნდეს, რაზეც თავ- სასწრაფოდ უნდა იქნეს მიღებული სათანადო ზომები, რადგან
დაპირველად მიიტანეს ეჭვი, შესაბამისად, მკურნალობაც პოსტნატალურ პერიოდში მკურნალობის დაწყების ოთხკვირიან
განსხვავებული იქნება. დაგვიანებას შესაძლოა მძიმე შედეგები მოჰყვეს პაციენტების
ინტელექტუალური განვითარების თვალსაზრისით.
ტეტრაჰიდრობიოფტერინის რეაქტიულობა PAH
მუტაციების საპასუხოდ. ჰიპერფენილალანინემიით დედისეული ფენილკეტონურია. ადრე ფენილ-
დაავადებული მრავალი პაციენტი, რომელთაც აქვთ საკუთრივ კეტონურიით დაავადებულ ბავშვებს ყრმობის ასაკში უხსნიდნენ
PAH გენის მუტაცია (და არა BH4-ის მეტაბოლიზმის დარღვევა), ფენილალანინით შეზღუდულ დიეტას. შესაბამისად, აღმოჩნდა,
აგრეთვე რეაგირებენ BH4-ის კოფაქტორის მაღალი ორალური რომ PKU-ით დაავადებულ დედებს, რომლებიც არ მკურ-
დოზების მიღებისას პლაზმაში ფენილალანინის დონის მკვეთრი ნალობენ, თითქმის ყოველთვის ჰყავთ დაავადებული შვილები.
დაქვეითებით. მაშასადამე, BH4-ის დამატება PKU-ით მათი უმეტესობა გონებრივად უნარშეზღუდულია; ბევრ
დაავადებული პაციენტების მართვის ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი მათგანს აქვს მიკროცეფალია, აღენიშნება ზრდის შეფერხება
გასათვალისწინებელი ფაქტორია, რაც მათ ნაკლებად მკაცრ და მანკები, განსაკუთრებით, გულის მანკი. როგორც მენდელი-
დიეტაზე ყოფნის საშუალებას მისცემს. პაციენტები, რომლებიც სეული მემკვიდრეობის კანონზომიერებები გვასწავლის, ყველა
ამგვარ თერაპიაზე რეაგირებენ, წარმოადგენენ იმ ჯგუფს, ეს ბავშვი ჰეტეროზიგოტურია. ამდენად, მათი ნეიროგანვითარების
დეფექტები განპირობებულია არა მათი საკუთარი გენეტიკური დეფიციტის 50-ზე მეტი ფორმა. თითქმის ყველა მათგანი
კონსტიტუციით, არამედ დედის სისხლის მიმოქცევის სისტემაში აუტოსომურ-რეცესიული მემკვიდრეობით ხასიათდება.
ფენილალანინის მაღალი კონცენტრაციის ძლიერი ტერატოგენური ისტორიულად მიაჩნდათ, რომ ეს დაავადებები განუკურნებელი
ეფექტით. შესაბამისად, მნიშვნელოვანია PKU-ით დაავადებულმა იყო, თუმცა ძვლის ტვინის გადანერგვამ და ფერმენტის
ქალებმა, რომლებიც შვილების ყოლას დააპირებენ, ორსულობამდე ჩანაცვლებითმა თერაპიამ ამ მდგომარეობების პროგნოზი
ფენილალანინით შეზღუდული დიეტა დაიწყონ. მკვეთრად გააუმჯობესა (იხ. მე-13 თავი).
თეი-საქსის დაავადება
ლიზოსომური დეპონირების დაავადებები: თეი-საქსის დაავადება (შემთხვევა 43) ჰეტეროგენური
ფერმენტოპათიების უნიკალური კლასი ლიზოსომური დეპონირების დაავადებათა ჯგუფის, GM2
ლიზოსომები მემბრანით შემოსაზღვრული ორგანოიდებია, განგლიოზიდოების, ერთ-ერთი ფორმაა, რომელიც სფინ-
რომლებიც მრავალგვარი ბიომაკრომოლეკულის დეგრადაციაში გოლიპიდის, GM2 განგლიოზიდის დაუშლელობის შედეგად
მონაწილე ჰიდროლიზურ ფერმენტებს შეიცავს. ამ ჰიდ- ვითარდება (სურ. 12-5). ბიოქიმიურად ამ დარღვევის დროს
როლაზების მუტაციები უნიკალურია, რადგან ისინი ლიზო- აღინიშნება ჰექსოზამინიდაზა A-ს (hexA-ს) მნიშვნელოვანი
სომაში მათი სუბსტრატების აკუმულირებას იწვევს, საიდანაც დეფიციტი. მიუხედავად იმისა, რომ აღნიშნული ფერმენტი
სუბსტრატები ვერ გამოდის, რადგან მათი დიდი ზომა ყველგან გვხვდება, ეს დაავადება კლინიკურად მხოლოდ
ორგანოიდებიდან გამოსვლას ხელს უშლის. მათი დაგროვება თავის ტვინზე – GM2 განგლიოზიდის სინთეზის ძირითად
და რიგ შემთხვევებში ტოქსიკურობა უჯრედის ნორმალურ უბანზე _ ზემოქმედებს. კატალიზურად აქტიური hexA სამი
ფუნქციონირებას აბრკოლებს, რაც საბოლოოდ იწვევს უჯრედის გენისაგან შედგენილი სისტემის პროდუქტია (იხ. სურ. 12-5).
სიკვდილს. უფრო მეტიც, სუბსტრატის დაგროვება განსაზღვრავს ეს გენები კოდირებს ფერმენტის α და b სუბერთეულებს
ამ დარღვევების საერთო კლინიკურ ნიშანს _ შეუჩერებელ (შესაბამისად, HEXA და HEXB გენები) და ცილა-აქტივატორს,
პროგრესიას. უმრავლეს შემთხვევაში სუბსტრატის დაგ- რომელიც უნდა დაუკავშირდეს სუბსტრატს და ფერმენტს,
როვება დაზიანებული ქსოვილების ან ორგანოების მასის სანამ ფერმენტი განგლიოზიდს ტერმინალურ N-აცეტილ-
მატებას განაპირობებს. ტვინის დაზიანების დროს კი ვითარდება b-გალაქტოზამინის ნაშთს ჩამოაცილებდეს.
ნეიროდეგენერაციის სურათი. დაავადებათა ამ ჯგუფის ამ სამ გენში წარმოქმნილი დეფექტების კლინიკური
კლინიკური ფენოტიპი ძალიან გამოკვეთილია და ხშირად გამოხატულების ერთმანეთისგან გარჩევა შეუძლებელია,
დეპონირების დაავადების დიაგნოზის დასმა განსაკუთრებულ მაგრამ მათი დიფერენცირება დასაშვებია ფერმენტული
სირთულეს არ წარმოადგენს. აღწერილია ლიზოსომური ანალიზით. HEXA-ში წარმოშობილი მუტაცია მოქმედებს α
ჰიდროლაზას ან ლიზოსომური მემბრანული ტრანსპორტის სუბერთეულზე და აქვეითებს hexA ფერმენტის აქტივობას,
GM2 განგლიოზიდოზები
დაავადება თეი-საქსის დაავადება და გვიან სენდჰოფის დაავადება და გვიან აქტივატორის

გამოვლენილი ვარიანტები გამოვლენილი ვარიანტები დეფიციტი
დაზიანებული გენი α (ქრ. 15) β (ქრ. 5) აქტივატორი (ქრ. 5)
პოლიპეპტიდი α -სუბერთეული β -სუბერთეული აქტივატორი
იზოფერმენტი: სუბერთეული Hex A: αβ Hex B: ββ
აქტივატორი
აქტიური
αβ
ფერმენტის
კომპლექსი GM2 განგლიოზიდი
N-აცეტილგალაქტოზამინ-გალაქტოზა-გლუკოზა-ცერამიდი
გახლეჩის უბანი NANA
სურ. 12-5 ჰექსოზამინიდაზა A- ს აქტივობისთვის საჭირო სამი გენის შემცველი სისტემა და

ცალკეული გენების დეფექტებით გამოწვეული დაავადებები. აქტივატორი ცილის ფუნქციაა,
დაუკავშირდეს განგლიოზიდის სუბსტრატს და მიაწოდოს იგი ფერმენტს. Hex A, A ჰექსოამინიდაზა; hex
B, B ჰექსოზამინიდაზა; NANA, N-აცეტილ-ნეირამინის მჟავა. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
228/ ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში
. . . – Arg – Ile – Ser – Try – Gly – Pro – Asp – . . .

ნორმალური HEXA ალელი
. . . CGT ATA TCC TAT GCC CCT GAC . . .
. . . CGT ATA TCT ATC CTA TGC CCC TGA C . . .

თეი-საქსის ალელი
. . . – Arg – Ile – Ser – Ile – Leu – Cys – Pro – Stop
შეცვლილი წაკითხვის
ჩარჩო
სურ. 12-6 ოთხფუძიანი ინსერცია (TATC) ჰექსოზამინიდაზა A-ს (hex A) გენში თეი-საქსის
დაავადების დროს, რომელიც იწვევს ფრეიმშიფტ მუტაციას. აღნიშნული მუტაცია თეი-საქსის
დაავადების ძირითადი მიზეზია აშკენაზის ებრაელებში (იხ. ცხრილი 12-3). არ სინთეზდება hex A ცილა,
ამდენად, ფერმენტების სრული დეფიციტი აღინიშნება ბავშვთა ასაკის პაციენტებში
რაც იწვევს თეი-საქსის დაავადების (ან hexA დეფიციტის ფსევდოდეფიციტის ალელების აღმოჩენა მიუთითებს, რომ
შედარებით მსუბუქი ფორმის) განვითარებას. HEXB გენის სხვა გენეტიკურ დაავადებათა მიმართ ჩატარებულმა სკრინინგ-
ან ცილა-აქტივატორის მაკოდირებელი გენის დეფექტები პროგრამებმაც, შეიძლება სხვა ლოკუსებში არსებული
არღვევს როგორც hexA-ს, ისე hexB-ს აქტივობას და, შესაბამისი ალელებიც გამოავლინოს, რაც ხელს შეუწყობს
შესაბამისად, იწვევს სენდჰოფის დაავადებას და ცილა- ინდივიდთა მდგომარეობის უკეთ შეფასებას.
აქტივატორის დეფიციტს (რაც ძალზე იშვიათია).
თეი-საქსის დაავადების კლინიკური მიმდინარეობა პოპულაციების გენეტიკა. მრავალი მონოგენური
ტრაგიკულია. დაავადებული ახალშობილები დაბადებიდან დაავადების შემთხვევაში ზოგიერთი ალელი უფრო ხშირად
პირველი 3-6 თვის განმავლობაში ნორმალურად ვითარდებიან, გვხვდება ამა თუ იმ პოპულაციაში, ვიდრე სხვებში (იხ. მე-9
შემდეგ კი თანდათანობით უვითარდებათ პროგრესული თავი). ეს თეი-საქსის დაავადებასაც ეხება, რომლის დროსაც
ნევროლოგიური დარღვევები და 2-4 წლის ასაკისთვის აშკენაზის ებრაელთა პაციენტების 99%-ში სამი ალელი
იღუპებიან. ნერვული უჯრედების კვდომის ეფექტი შეიძლება გვხვდება, რომელთაგანაც ყველაზე გავრცელებული (სურ.
უშუალოდ ბადურაში გამოჩნდეს ე.წ. ალუბლისფერი ლაქების 12-6) შემთხევვათა 80%-ს მოიცავს. დაახლოებით 27-დან
სახით (შემთხვევა 43). ამის საპირისპიროდ, HEXA ალელები, 1 აშკენაზის ებრაელი ატარებს თეი-საქსის ალელს და
რომელთაც გარკვეული ნარჩენი აქტივობა აქვთ, იწვევს დაავადებულ ახალშობილთა სიხშირე აქ 100-ჯერ მაღალია
ნევროლოგიური დაავადების გვიან ფორმებს, მათ შორის საერთო პოპულაციურ მაჩვენებელთან შედარებით. ასეთი
მოტორული ნეირონების დისფუნქციას და ატაქსიას, რაც მაღალი სიხშირე შეიძლება აიხსნას დამფუძნებლის ეფექტით
გამოწვეულია ზურგის ტვინისა და ნათხემის დეგენერაციით. ან ჰეტეროზიგოტების უპირატესობით (იხ. მე-9 თავი).
მაგრამ, ახალშობილთა ფორმისაგან განსხვავებით, გამომდინარე იქიდან,რომ აშკენაზის ებრაელების მატარებელთა
მხედველობა და ინტელექტი ამ დროს ნორმალურია, თუმცა უმეტესობას სამი გავრცელებული ალელიდან ერთი უნდა
პაციენტთა ერთ მესამედს უვითარდება ფსიქოზი. და ბოლოს, ჰქონდეს, ამ პოპულაციაში დაავადების მოლეკულურ დონეზე
ფსევდოდეფიციტის ალელები (რომელთაც ქვემოთ გან- დახასიათების პრაქტიკული სარგებელი ის არის, რომ
ვიხილავთ) საერთოდ არ იწვევს დაავადებას. მატარებლობის სკრინინგი საგრძნობლადაა გამარტივებული.
HexA ფსევდოდეფიციტის ალელები და მათი

კლინიკური მნიშვნელობა. აშკენაზის ებრაელთა
ანომალიური პოსტტრანსლაციური
პოპულაციაში თეი-საქსის მატარებელთა სკრინინგის შედეგად
მოულოდნელად გაირკვა, რომ არსებობს HEXA ალელთა მოდიფიკაციით განპირობებული ცილის
უნიკალური კლასი – ე.წ. ფსევდოდეფიციტის ალელები. ფუნქციის ცვლილებები
მიუხედავად იმისა, რომ ფსევდოდეფიციტის ორი ალელი გლიკოზილირების უნარის დაკარგვა:
კლინიკურად კეთილთვისებიანია, ის ინდივიდები, რომლებსაც I-უჯრედული დაავადება
სკრინინგ-ტესტით ფსევდოდეფიციტი დაუდგინდათ, გენეტიკური
კომპაუნდები არიან ერთ ქრომოსომაში ფსევდოდეფიციტური ზოგიერთი ცილის პირველადი ამინომჟავური თანა-
ალელის და მეორე ქრომოსომაში თეი-საქსის გამომწვევი მიმდევრობა შეიცავს ინფორმაციას, რომელიც მას სუბ-
გავრცელებული მუტაციის მიხედვით. მათ აქვთ hex A აქტივობის უჯრედულ ადგილსამყოფელს“კარნახობს”. ზოგიერთი ცილის
დაბალი დონე (საკონტროლო ინდივიდთა მაჩვენებლის ადგილს კი პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაციები გან-
დაახლოებით 20%), რაც ნიშნავს, რომ შესაძლებელია თავის საზღვრავს. ეს უკანასკნელი მექანიზმი დამახასიათებელია
ტვინში GM2 განგლიოზიდის სუბსტრატის დაგროვების მჟავე ჰიდროლაზებისათვის, რომლებიც აღმოჩენილია
თავიდან აცილება. HEXA ფსევდოდეფიციტის ალელები ლიზოსომებში, მაგრამ უჯრედული ტრანსპორტირების ასეთი
ორმაგად მნიშვნელოვანია. პირველი: ისინი ართულებენ ფორმა I-უჯრედული დაავადების აღმოჩენამდე არ იყო
პრენატალურ დიაგნოსტიკას, რადგან ფსევდოდეფიციტის ცნობილი. აღნიშნული პათოლოგია წარმოადგენს აუტოსომურ-
მქონე ნაყოფს შესაძლოა მცდარი დიაგნოზი დაუსვან და რეცესიული ლიზოსომური დეპონირების დაავადების მძიმე
დაავადებულად მიიჩნიონ; უფრო ზოგადად კი HEXA ფორმას. ამ დარღვევას ახასიათებს ვარიაბელური ფენოტიპური
ახალი საიტების წარმოქმნასთან. ამგვარი ახალი საიტები,

ფაქტობრივად, ცვლის მუტანტური ცილის გლიკოზილირების
პროცესს, რასაც პათოგენური შედეგები მოსდევს, ეს კი
იშვიათი აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევით გამოვლინდება.
ამ დარღვევას მიკობაქტერიული დაავადების მიმართ
მენდელისეული წინასწარგანწყობა (MSMD) ეწოდება.
MSMD-თი დაავადებულებს დეფექტები აქვთ მთელ რიგ
გენებში, მათ შორის, ინტერფერონის რეცეპტორულ გენებშიც,
რომლებიც არეგულირებს ინფექციისაგან თავდაცვის
ფუნქციას. ამას შედეგად მოსდევს წინასწარგანწყობის ზრდა
გავრცელებული ინფექციების, კერძოდ, ზომიერად
ვირულენტური მიკობაქტერიების (მაგალითად, კალმეტ-
გერენის ბაცილის – Bacillus Calmette-Guerin, BCG) ან
არატუბერკულოზური, იგივე გარემოს მიკობაქტერიების
მიმართ, რომლებიც ნორმალურ პირობებში დაავადებას არ
იწვევენ. BCG-ს მთელ მსოფლიოში იყენებენ ტუბერკულოზის
სურ. 12-7 I-უჯრედოვანი დაავადების მქონე 18 თვის ბავშვის სახე საწინააღმდეგო ვაქცინაციისათვის. MSMD-ით დაავადებულ
და ჰაბიტუსი. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. ინდივიდთა მცირე ჯგუფში დაავადებას იწვევს γ-ინტერ-
ფერონის რეცეპტორი 2-ის (IFNGR2) გენში წარმოქმნილი
მისენს მუტაცია. ის N-გლიკოზილირების ახალ საიტებს ქმნის
გამოვლინება, რაც მოიცავს სახის დამახასიათებელ ნაკვთებს, მუტანტურ IFNGR2 ცილაში. ეს ახალი საიტები განაპირობებს
ჩონჩხის ცვლილებებს, ჩამორჩენას ზრდაში, გონებრივ უჩვეულოდ დიდი და ძლიერ გლიკოზილებული რეცეპტორის
უნარშეზღუდულობას და სიცოცხლის ხანგრძლივობას 10 სინთეზს. მუტანტური რეცეპტორები აღწევს უჯრედის
წლამდე (სურ. 12-7). I-უჯრედული დაავადების მატარებელ ზედაპირს, მაგრამ ვერ რეაგირებს γ-ინტერფერონზე. გლიკოზი-
ინდივიდთა კანის კულტივირებული ფიბრობლასტები შეი- ლირების გამაძლიერებელი მუტაციები, ასევე, იწვევს ცილის
ცავს მრავალრიცხოვან ანომალიურ ლიზოსომას ან ჩანარ- ფუნქციის დაკარგვას ზოგიერთი სხვა მონოგენური დაავა-
თებს ციტოპლაზმაში (ამის გამო უწოდებენ მათ ჩანართიან, დების შემთხვევაშიც. იმის აღმოჩენა, რომ MSMD-ის დროს
ანუ (inclusion) I-უჯრედებს). ანომალიური პოლისაქარიდების ჩამოცილება იწვევს მუტანტური
I-უჯრედული დაავადების შემთხვევაში ბევრი ლიზო- IFNGR2 ცილების ფუნქციის აღდგენას, გვაძლევს იმედს, რომ
სომური მჟავე ჰიდროლაზას უჯრედული დონეები მნიშ- ამ ტიპის დაავადებათა მკურნალობა შესაძლებელია
ვნელოვნად არის შემცირებული, სამაგიეროდ ისინი ჭარბად ქიმიოთერაპიით, რომელიც დათრგუნავს გაძლიერებულ
გვხვდება სხეულის სითხეებში, ასეთი უჩვეულო მდგომარეობა გლიკოზილირებას.
იმით აიხსნება, რომ ასეთ პაციენტებში ჰიდროლაზების
სათანადო პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია არ ხდება.
ცილის ფუნქციის დაკარგვა გამოწვეული
ტიპური ჰიდროლაზა წარმოადგენს გლიკოპროტეინს, რომლის
შაქრის კომპონენტი შეიცავს მანოზას ნაშთებს, რომელთა კოფაქტორების დაკავშირების ან
ნაწილი ფოსფორირებულია. მანოზა-6-ფოსფატური ნაშთები მეტაბოლიზმის დარღვევით
მნიშვნელოვანია უჯრედული და ლიზოსომური მემბრანების
ზედაპირზე არსებული რეცეპტორების ამოსაცნობად. ზოგიერთი ცილა ბიოლოგიურ აქტივობას მხოლოდ კოფაქ-
I-უჯრედული დაავადებისთვის დამახასიათებელია იმ ტორებთან დაკავშირების შემდეგ იძენს. ამის მაგალითია
ფერმენტის დეფექტი, რომელმაც ფოსფატური ჯგუფი მანოზას ფენილალანინ-ჰიდროქსილაზას დაკავშირება BH4-თან ზემოთ
ნაშთზე უნდა გადაიტანოს. ის ფაქტი, რომ აღნიშნული განხილულ შემთხვევაში. ცნობილია ისეთი მუტაციებიც,
დაავადების დროს მრავალი ფერმენტი შეიძლება იყოს რომლებიც შეეხება კოფაქტორის მიერთებას, სინთეზს,
დაზიანებული, ამ პაციენტებში კლინიკური დარღვევების ტრანსპორტირებას ან ცილიდან მის ჩამოცილებას (თუკი
მრავალფეროვნებას შეესაბამება. ლიგანდასთან დაკავშირება კოვალენტურია). ბევრი ასეთი
მუტანტური ცილისთვის უჯრედშიდა გარემოში კოფაქტორის
გლიკოზილირების გაძლიერება: მუტაციები, კონცენტრაციის დონის მომატება ხშირად ქმნის წინა-
რომლებიც გლიკოზილირების ახალ პირობას მუტანტური ცილის ნარჩენი აქტივობის ნაწილობრივ
(ანომალიურ) საიტებს ქმნიან აღდგენისთვის, მაგალითად, მუტანტური ცილის სტაბი-
ლურობის ზრდის ხარჯზე. შესაბამისად, ამ სახის ფერ-
ცილის გლიკოზილირების ნაკლებობისგან განსხვავებით, მენტული დეფექტები გენეტიკურ დარღვევათა ისეთ
რომლის მაგალითსაც I-უჯრედული დაავადება წარმოადგენს, ჯგუფს მიეკუთვნება, რომლებიც ყველაზე უკეთ ექვემ-
აღმოჩნდა, რომ მისენს მუტაციების საოცრად მაღალი დებარება სპეციფიკურ ბიოქიმიურ თერაპიას, რადგან
შემცველობა (დაახლოებით 1,5%), რაც ადამიანებში კოფაქტორი ან მისი წინამორბედი ხშირად წყალში ხსნადი
დაავადებას იწვევს, შესაძლოა N-გლიკოზილირების პათო- ვიტამინია და შეიძლება მისი ჭარბი მიღება უსაფრთხოდ
ლოგიურ გაძლიერებას უკავშირდება. ეს, თავის მხრივ, (იხ. მე-13 თავი).
გამოწვეულია მუტანტურ ცილებში N-გლიკოზილირების
ცისტათიონინ-სინთაზა
მეთიონინი ჰომოცისტეინი ცისტათიონინი ცისტეინი
პირიდოქსალ
მეთიონინ-სინთაზა
ფოსფატი
მეთილ-B12 ვიტამინი B6
H4-ფოლატი მეთილ-H4-ფოლატი
სურ. 12-8 ჰომოცისტინურიის გამომწვევი ცისტათიონინ სინთაზას ან თავად ფერმენტზე მოქმედი

მეტაბოლური გზების გენეტიკური დეფექტები. კლასიკური ჰომოცისტინურია, გამოწვეულია დეფექტური
ცისტათიონინ-სინთაზით. რამდენიმე განსხვავებული დეფექტი კობალამინების უჯრედშიდა მეტაბოლიზმში
(აქ არ არის ნაჩვენები) იწვევს მეთილკობალამინის (მეთილ-B12-ის) სინთეზის და, შესაბამისად, მეთიონინ-
სინთაზას ფუნქციის მეორად დაქვეითებას. მეთილენ-H4-ფოლატ-რედუქტაზას დეფექტები (აქ არ არის
ნაჩვენები) იწვევს მეთილ-H4-ფოლატის ნაკლებობას, რაც ასევე არღვევს მეთიონინ-სინთაზას ფუნქციას.
ცისტათიონინ სინთაზას დეფექტის მქონე ზოგიერთი პაციენტი პასუხობს B6 ვიტამინის დიდი დოზებით
მკურნალობას, რაც ზრდის პირიდოქსალ ფოსფატის სინთეზს და, შესაბამისად, მატულობს ცისტათიონინ
სინთაზას აქტიურობა და ხდება დაავადების განკურნება (იხ. მე-13 თავი).
კოფაქტორთან დაკავშირების უნარის ლებრივ, აუმჯობესებს ბიოქიმიურ ანომალიებს და დაავადებას

დაქვეითება: ცისტათიონინის სინთეზის (იხ. მე-13 თავი). ბევრ პაციენტს პიროდოქსალფოსფატის
დეფიციტით გამოწვეული მუტანტური ფერმენტისადმი აფინურობა დაქვეითებული
ჰომოცისტინურია აქვს, რაც იმის მანიშნებელია, რომ ცილის კონფორმაციული
ცვლილება აფერხებს კოფაქტორთან დაკავშირებას.
ცისტათიონინ სინთაზას დეფიციტით გამოწვეული ჰომო- ჰომოცისტინურიის ყველა შემთხვევა არაა განპირობებული
ცისტინურია (სურ. 12-8) ამინოაციდოპათიის ერთ-ერთი ცისტათიონ სინთაზას მუტაციებით. კობალამინის (ვიტამინი
პირველი გამოვლენილი ფორმა იყო. ამ აუტოსომურ-რეცესიული B12) ან ფოლატის მეტაბოლიზმში მონაწილე ხუთი გან-
დაავადების კლინიკური ფენოტიპი ხშირად უკიდურესად სხვავებული ფერმენტის მუტაციასაც შეუძლია გამოიწვიოს
მძიმეა. ყველაზე ტიპური ნიშნებია თვალის ბროლის დის- ორგანიზმში ჰომოცისტეინის დონეების მომატება. ეს
ლოკაცია, გონებრივი უნარშეზღუდულობა, ოსტეოპოროზი, მუტაციები განაპირობებს კოფაქტორ ვიტამინ B12-ის, მეთილ-
ძვლების დაგრძელება და ვენებისა და არტერიების კობალამინის (მეთილ-B12) ან მეთილ-H4-ფოლატის (სურ.
თრომბოემბოლია, ფენოტიპი, რომელიც ძლიერ ჰგავს და 12-8), წარმოქმნის შეფერხებას და, ამრიგად, გენეტიკური
შეიძლება შეგვეშალოს შემაერთებელქსოვილოვან პათო- დაავადებების სხვა მაგალითს წარმოადგენენ, რომლებიც
ლოგიაში – მარფანის სინდრომში (შემთხვევა 30). ფიქრობენ, გამოწვეულია ფერმენტების კოფაქტორების ბიოგენეზის
რომ ჰომოცისტეინის დაგროვება ძირითადი დარღვევაა დარღვევით (BH4-ის სინთეზის დარღვევის მსგავსად, რომელიც
ყველა თუ არა, უმეტესი პათოლოგიური პროცესის დროს. ჰიპერფენილალანინემიას იწვევს). ამ დარღვევების კლინიკური
ჰომოცისტინურია ერთ-ერთი პირველი დაავადებაა, გამოვლინება ვარიაბელურია, თუმცა ახასიათებს მეგალობლას-
რომელმაც ვიტამინზე რეაგირება გამოავლინა; პირიდოქსალ- ტური ანემია, განვითარების და ზრდის შეფერხება. ეს
ფოსფატი ფერმენტის კოფაქტორია და დიდი რაოდენობით დაავადებები, რომელთაგან ყველა აუტოსომურ-რეცესიულია,
კოფაქტორის პროვიტამინის, პირიდოქსინის, მიღება, ჩვეუ-
სიცოცხლის ხანგრძლივობის კუმულაციური ალბათობა
1.0
ყველა ქალი
0.8 (ძირითადად M/M)
0.6
Z/Z
ყველა მამაკაცი
არამწეველები
(ძირითადად M/M)
0.4
სურ. 12-9 თამბაქოს მოწევის გავლენა a1-ანტიტრიფსინის Z/Z მწეველები

დეფიციტის მქონე პაციენტთა გადარჩენაზე. მრუდები 0.2
აჩვენებს გადარჩენის ჯამურ ალბათობას a1-ანტიტრიფსინის
დეფიციტის მატარებელი და არამატარებელი მწეველების
გარკვეულ ასაკობრივ ჯგუფებში. იხ. წყაროები და 0
20 30 40 50 60 70 80 90 100
ასაკი (წლები)
დაკავშირებულია მუტანტური ცილის ახალ თვისებასთან

– აგრეგაციის და ჰეპატოციტების გრანულარულ ენდოპლაზმურ
ბადეზე დაგროვების ტენდენციასთან. Z ცილის აგრეგაციის
მოლეკულური საფუძველი ცილის სტრუქტურულ ცვლილებათა
შედეგიდან გამომდინარეობს, რაც მუტანტური α1AT-ის
გრძელი, მძივისებური პოლიმერების ფორმირებას იწვევს.
ასე, რომ ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადების შემთხვე-
ვაში, b-გლობინის მუტაციის მსგავსად (იხ. მე-11 თავი),
α1AT-ის Z ალელიც მუტაციის ტიპური მაგალითია, რომელიც
ახალ თვისებას ანიჭებს ცილას (ორივე ამ მაგალითში ეს
თვისება არის აგრეგაციისკენ ტენდენცია) (იხ. სურ. 11-1).
ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია და Z ალელის ჰომო-
ზიგოტურობასთან ასოცირებული α1AT-ს დეფიციტი - კონ-
ფორმაციულ დაავადებათა მაგალითებია. ეს დარღვევები
მაშინ ვლინდება, როდესაც მუტაცია იმდენად უცვლის ცილას
ფორმას ან ზომას, რომ მას თავისნაირ ცილასთან დაკავ-
შირების და ქსოვილში გამოლექვის უნარს ანიჭებს. უნდა
აღინიშნოს, რომ ამ დაავადებების დროს, მათ შორის α1AT-ს
დეფიციტის დროს, მუტანტური ცილის ზოგიერთი ფრაქცია
სწორად არის დახვეული. საყურადღებოა, რომ რომ ყველა
სურ. 12-10 a1AT გენის ორი Z ალელის მატარებელი ინდივიდის
გულმკერდის პოსტეროანტერიორული რენტგენოგრამა; კარგად ჩანს კონფორმაციული დაავადება არ არის ერთეული გენის
ემფიზემისათვის დამახასიათებელი ფილტვის ქსოვილის დაჭიმულობა დარღვევით გამოწვეული, როგორც ეს ნაჩვენებია, მაგალითად,
და ბაზალური გამჭვირვალობა. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. ალცჰაიმერის არაოჯახური ფორმის ან პრიონული დაავადე-
ბის შემთხვევაში (ალცჰაიმერის დაავადებას ქვემოთ განვიხილავთ).
ხშირად ნაწილობრივ ან სრულად განკურნებადია B12 ვიტამინის α1AT დეფიციტის გამომწვევ Z ალელთან ასოცირებული
მაღალი დოზებით. ფილტვის დაავადება განპირობებულია ელასტაზას და α1AT-ს
შორის ნორმალური წონასწორობის დარღვევით, რაც ხელს
უწყობს ალვეოლების კედლის ელასტინის პროგრესულ
ფერმენტის ინჰიბიტორის მუტაციები: დეგრადაციას (სურ.12-10). ელასტაზასა და α1AT-ის
α1-ანტიტრიფსინის დეფიციტი წონასწორობის დარღვევა ორი მექანიზმითაა გამოწვეული.
α1-ანტიტრიფსინის (α1AT) დეფიციტი მნიშვნელოვანი პირველი არის Z ცილის სეკრეციის შეკავება ღვიძლში. თუმცა
აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევაა, რომელიც ფილტვის იგი არასრულია, მაგრამ მაინც მძიმეა და Z/Z პაციენტების
ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადების (ემფიზემის) რისკს პლაზმა შეიცავს α1AT-ს ნორმალური კონცენტრაციის მხოლოდ
და ღვიძლის ციროზს უკავშირდება (სურ. 12-9). ცილა α1AT 15%-ს; მეორე: Z მუტაციის შემთხვევაში α1AT-ს აქვს
მიეკუთვნება პროტეაზას ინჰიბიტორების დიდ ოჯახს _ სერინ- ნორმალური α1AT ცილისთვის დამახასიათებელი ნეიტ-
პროტეაზას ინჰიბიტორებს ანუ სერპინებს. გენის ოფიცი- როფილური ელასტაზას ინჰიბირების მხოლოდ 20%-იანი
ალური სახელია SERPINA1. სახელწოდების სპეციფიკურობის უნარი. ზოგიერთი პაციენტის სამკურნალოდ იყენებენ
მიუხედავად, სინამდვილეში α1AT პროტეაზების ფართო ნორმალური α1AT-ს ინფუზიას პლაზმაში α1AT დონის ასაწევად
სპექტრს ინჰიბირებს, კერძოდ კი ელასტაზას, რომელიც ქვედა და ელასტაზა : α1AT წონასწორობის აღსადგენად. ამჟამად
სასუნთქ გზებში ნეიტროფილებიდან გამოიყოფა. ჯერ კიდევ არ არის ზუსტად დადგენილი, ანელებს თუ არა
თეთრკანიან მოსახლეობაში α1AT-ს დეფიციტი აღენიშნება α1AT-ით მკურნალობა ფილტვის დაავადების პროგრესირებას.
დაახლოებით 6700-დან 1-ს, 4%-მდე კი მატარებელია. α1AT-ის
ათობით ალელი დაკავშირებულია ფილტვის ან ღვიძლის α1-ანტიტრიფსინის დეფიციტი, როგორც
დაავადებებთან, მაგრამ შედარებით გავრცელებულია ეკოგენეტიკური დაავადება
მხოლოდ Z ალელი (GLu342Lys). Z ალელის შედარებით α1AT დეფიციტის მქონე ინდივიდებში ფილტვისა და ღვიძლის
მაღალი სიხშირის მიზეზი თეთრკანიან ინდივიდთა პოპულა- დაავადებები ძლიერ ვარიაბელურია და, მიუხედავად იმისა,
ციებში უცნობია, მაგრამ დნმ-ის ჰაპლოტიპების ანალიზის რომ ჯერჯერობით ვერ ხერხდება გენ-მოდიფიკატორების
საფუძველზე ვარაუდობენ, რომ ის ჩრდილოეთ ევროპაში იდენტიფიცირება, უკვე დადგენილია ძირითადი გარემო
წარმოიშვა და გავრცელდა. ფილტვის ემფიზემის მაღალი ფაქტორი, თამბაქოს კვამლი, რომელიც აშკარად ზემოქმედებს
რისკის გათვალისწინებით, α1AT-ს დეფიციტი საზოგადოებრივი ემფიზემის შესაძლო განვითარებაზე. მოწევის გავლენა
ჯანდაცვის სერიოზული პრობლემაა, რადგან მხოლოდ ემფიზემის პროგრესიაზე მონოგენეტიკური დაავადების
შეერთებულ შტატებში 60000-მდე ადამიანია დაავადებული. ფენოტიპზე გარემო ფაქტორების მოქმედების თვალსაჩინო
α1AT გენი უმთავრესად ღვიძლში ექსპრესირდება და მაგალითია. ასე, რომ Z/Z გენოტიპის მქონე არამწეველი
ნორმაში α1AT-ს სეკრეცია პლაზმაში ხდება. Z/Z ჰომოზიგოტების ინდივიდების დაახლოებით 60% ცოცხლობს 60 წელზე მეტ
დაახლოებით 17%-ს აქვს ნეონატალური სიყვითლე და მათგან ხანს, ხოლო იმავე გენოტიპის მქონე მწეველების – მხოლოდ
დაახლოებით 20%-ს შემდგომში უვითარდება ციროზი. Z დაახლოებით10% (იხ. სურ.12-9). მწეველობის ფაქტორის
ალელთან ასოცირებული ღვიძლის დაავადება, სავარაუდოდ, გავლენის ერთ-ერთი მოლეკულური ახსნა ის არის, რომ
კლინიკურად ლატენტური AIP: უსიმპტომო
ALA 50%-იანი შემცირება

გლიცინი + სუქცინილ CoA ALA PBG ჰიდროქსიმეთილბილანი ჰემი
სინთეტაზა PBG დეამინაზა
კლინიკურად გამოხატული AIP: პოსტპუბერტული ნევროლოგიური სიმპტომები

წამლები, ქიმიური ნივთიერებები, სტეროიდები, შიმშილი და ა.შ.
ALA 50%-იანი შემცირება

გლიცინი + სუქცინილ CoA ALA PBG ჰიდროქსიმეთილბილანი ჰემი
სინთეტაზა PBG დეამინაზა
სურ. 12-11 მწვავე პერიოდული პორფირიის (AIP) პათოგენეზი. პორფობილინოგენის (PBG) დონე
AIP-ის მქონე კლინიკურად ლატენტურ ან კლინიკურად დაავადებულ პაციენტებში საკონტროლო დონის
დაახლოებით ნახევარია. როდესაც ღვიძლის d-ამინოლევულინური მჟავას (ALA) სინთეზი მომატებულია
მატარებლებში სხვადასხვა აგენტის (მაგ., წამლების, ქიმიური ნივთიერებების) მოქმედების გამო, ALA-ის
და PBG-ის სინთეზი იზრდება. ნარჩენი PBG-დეამინაზა გადაჭარბებული (საკონტროლო მაჩვენებლის
დაახლოებით 50%-იანი) აქტივობით ხასიათდება, ხოლო ALA-ის და PBG-ის აკუმულაცია იწვევს
დაავადების კლინიკურ გამოვლინებას. CoA, კოენზიმ A. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
α1AT-ს აქტიური საიტი, 358-ე პოზიციაში არსებულ მეთიონინთან, AIP ასახავს ერთ მოლეკულურ მექანიზმს, რომლის დროს
იჟანგება როგორც სიგარეტის კვამლით, ისე ანთებით აუტოსომურ-დომინანტური დაავადება შეიძლება მხოლოდ
პროცესებში ჩართული უჯრედებით, რაც 2000-ჯერ ამცირებს ეპიზოდურად გამოვლინდეს.
მის აფინურობას ელასტაზასთან. ნერვული სისტემის დაავადების პათოგენეზი გაურკვეველია,
ეკოგენეტიკის დარგი შეისწავლის გარემო ფაქტორებსა მაგრამ შესაძლოა ის უშუალოდ უკავშირდებოდეს პორფირინის
და სხვადასხვა ადამიანის გენოტიპებს შორის ურთიერთქმედებას, წინამორბედი δ-ამინოლევულინის მჟავას (ALA) და პორ-
როგორც α1AT-ის დეფიციტის მაგალითზე ვნახეთ. სამედიცინო ფობილინოგენის (იხ. სურ. 12-11) გაზრდილ დონეებს, რომლებიც
გენეტიკის ეს მიმართულება მომავალში, ალბათ, სულ უფრო გროვდება PBG დეამინაზას აქტივობის 50%-იანი დაქვეითების
მეტ მნიშვნელობას შეიძენს, რადგან გენოტიპების იდენ- გამო. პერიფერიული, ავტონომიური და ცენტრალური ნერვული
ტიფიცირება საშუალებას იძლევა წინასწარ განისაზღვროს სისტემის ყველა ნაწილი დაზიანებულია, და დარღვევათა
დაავადების განვითარების რისკი გარკვეული გარემო აგენტების კლინიკური გამოვლინებები მრავალგვარია. ეს მედიცინაში
(მაგ., წამლების, საკვების, სამრეწველო ქიმიური ნივთიერე- ერთ-ერთი ყველაზე ფართო კლინიკური სპექტრით გამოხატული
ბების და ვირუსების) ზემოქმედებისას. დღეისათვის ეკოგენეტი- დაავადებაა, დაწყებული მუცლის მწვავე ტკივილით და
კის ყველაზე ინტენსიურად განვითარებადი მიმართულებაა დამთავრებული ფსიქოზით.
ფარმაკოგენეტიკა, რომელსაც მე-16 თავში წარმოგიდგენთ. AIP-ის დროს კლინიკური კრიზისის მაპროვოცირებელი
ფაქტორებია: წამლები (ყველაზე ძლიერი ეფექტი აქვს
ბარბიტურატებს და ამ თვალსაზრისით მწვავე პერიოდული
ბიოსინთეზური გზის რეგულაციის პორფირია ფარმაკოგენეტიკურ დაავადებებსაც შეიძლება
დარღვევა: მწვავე პერიოდული პორფირია მივაკუთვნოთ; იხ. მე-18 თავი); ზოგიერთი სტეროიდული
მწვავე პერიოდული პორფირია (AIP) აუტოსომურ- ჰორმონი (დაავადება კლინიკურად იშვიათად ვლინდება
დომინანტური დაავადებაა, რომელიც დაკავშირებულია პუბერტულ ასაკამდე და მენოპაუზის შემდეგ) და კატაბოლური
ნევროლოგიური ფუნქციის პერიოდულ მოშლასთან. ამ დროს მდგომარეობები, მათ შორის, შეზღუდული კვება, სხვა
პირველადი დეფექტი პორფობილინოგენ (PBG) დეამინაზას დაავადებები და ქირურგიული ოპერაციები. წამლები
დეფიციტია. ეს არის ფერმენტი, რომელიც მონაწილეობს დაავადების კლინიკურ გამოვლენას იწვევენ, რადგან
ჰემის ბიოსინთეზის ციკლში და საჭიროა როგორც ჰემოგლობინის, ურთიერთქმედებენ ჰეპატოციტებში წამალზე მგრძნობიარე
ისე წამლის გადამამუშავებელი ღვიძლის ფერმენტების ბირთვულ რეცეპტორებთან, რომლებიც შემდეგ უკავშირ-
ციტოქრომ p450-ის სინთეზისათვის (სურ. 12-11). AIP-ით დებიან ALA სინთეტაზას გენის ტრანსკრიფციულ რეგულატო-
დაავადებულ ყველა ინდივიდს, როგორც კლინიკურად რულ ელემენტებს და ზრდიან ALA-ს და PBG-ს წარმოქმნას.
ლატენტური (პაციენტთა 90%-ში სწორედ ეს ფორმა გვხვდება ჯანმრთელ ინდივიდებში ALA სინთეტაზას წამლისმიერი
და ეს დაავადება მთელი სიცოცხლის მანძილზე გრძელდება), მომატება სასარგებლოა, რადგან ამ დროს მატულობს ჰემის
ისე კლინიკურად გამოხატული (ასეთი ინდივიდები საერთო სინთეზი, რაც განაპირობებს მრავალი წამლის მეტაბოლიზმში
რაოდენობის დაახლოებით 10%-ს შეადგენენ) ფორმების მონაწილე ღვიძლის ფერმენტის ციტოქრომ p450-ის მეტი
შემთხვევაში, თითქმის 50%-ით აქვს დაქვეითებული PBG რაოდენობით წარმოქმნას. თუმცა AIP-ით დაავადებულებში
დეამინაზას ფერმენტული აქტივობა და ეს ნიშანი აუტოსომურ- ALA სინთეტაზას მომატება იწვევს ALA-ს და PBG-ის დაგროვებას,
დომინანტურად მემკვიდრეობს (იხ. მე-7 თავი). PBG დეამინაზას, რადგან ამ დროს 50%-ით დაქვეითებულია PBG დეამინაზას
ჰემის ბიოსინთეზის ძირითადი ფერმენტის, ჰომოზიგოტური აქტივობა (იხ. სურ. 12-11). ფაქტი, რომ ზოგიერთი სიტუაციის
დეფიციტი, სავარაუდოდ, სიცოცხლესთან შეუთავსებელია. დროს PBG დეამინაზას ნორმალური აქტივობის ნახევარი
ცხრილი 12-2 ოჯახურ ჰიპერქოლესტეროლემიასთან ასოცირებული ოთხი გენი

ტიპური LDL ქოლესტეროლის დონე
მუტანტური გენის დაავადების გამომწვევი (ნორმალურ ზრდასრულებში: ~120
პროდუქტი მემკვიდრეობის ტიპი მუტაციების ეფექტი მგ/დლ)
LDL რეცეპტორი აუტოსომურ-დომინანტური ფუნქციის დაკარგვა ჰეტეროზიგოტები: 350 მგ/დლ
ჰომოზიგოტები: 700 მგ/დლ
აპოპროტეინი B-100 აუტოსომურ- ფუნქციის დაკარგვა ჰეტეროზიგოტები: 270 მგ/დლ
დომინანტური* ჰომოზიგოტები: 320 მგ/დლ
ARH ადაპტორი ცილა აუტოსომურ-რეცესიული† ფუნქციის დაკარგვა ჰომოზიგოტები: 470 მგ/დლ
PCSK9 პროტეაზა აუტოსომურ-დომინანტური ფუნქციის გაზრდა ჰეტეროზიგოტები: 225 მგ/დლ
* უპირატესად ევროპული წარმომავლობის ინდივიდებში.
† უპირატესად იტალიური და შუა აღმოსავლეთის წარმომავლობის ინდივიდებში.
LDL, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი.
*Partly modified from Goldstein JL, Brown MS: The cholesterol quartet. Science 292:1310–1312, 2001.
2. აპოპროტეინ B-100
1. მომწიფებული შემოსაზღვრავს
LDL რეცეპტორი ქოლესტეროლის
ეთერის ბირთვს
3. ARH ცილა-ადაპტორი,
ვეზიკულა რომელიც საჭიროა კლატრინით
გოლჯის ამოფენილ ღრმულებში
კომპლექსი LDL რეცეპტორის აგრეგაციისთვის
4. PCSK9: პროტეაზა, რომელიც
ენდოპლაზმური ახორციელებს LDL რეცეპტორის
ბადე ლიზოსომურ დეგრადაციას
სურ. 12-12 ოჯახურ ჰიპერქოლესტეროლემიასთან დაკავშირებული ოთხი ცილა. დაბალი

სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) რეცეპტორი უკავშირდება აპოპროტეინ B-100-ს. აპოპროტეინ
B-100-ის LDL რეცეპტორის შემაკავშირებელი დომენის მუტაცია ასუსტებს LDL-სა და მის რეცეპტორს
შორის კავშირს ციკლიდან LDL ქოლესტეროლის გამოთიშვის გზით. LDL რეცეპტორ-აპოპროტეინ B-100
კომპლექსის აგრეგაცია კლატრინით ამოფენილ ღრმულებში საჭიროებს ARH ცილა ადაპტორს, რომელიც
აკავშირებს რეცეპტორს ღრმულის უჯრედშიდა სისტემასთან. ARH ცილაში ჰომოზიგოტური მუტაციები
აფერხებს LDL : LDL რეცეპტორთა კომპლექსის ინტერნალიზაციას, რაც, თავის მხრივ, ხელს უშლის LDL-ის
კლირენსს. PCSK9 პროტეაზას აქტივობა იწვევს LDL რეცეპტორის ლიზოსომურ დეგრადაციას და ხელს
უშლის მათ რეციკლირებას პლაზმურ მემბრანაზე (იხ. ტექსტი).
ვერ აკმაყოფილებს ჰემის სინთეზის გაძლიერებულ მოთხოვნილებას, დეფექტებით გამოწვეულ დარღვევათა მთელი სერიის ერთ-
განაპირობებს როგორც დაავადების დომინანტურ მემკვიდრეობას, ერთი ფორმაა.
ისე ეპიზოდურ ხასიათს.
ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია: გენეტიკური
ჰიპერლიპიდემია
რეცეპტორული ცილების დეფექტები
გოლდსტეინისა და ბრაუნის მიერ აღმოჩენილი დაბალი
სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) რეცეპტორის იდენტიფიკაციას ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია ჰიპერლიპოპროტეინემიების
მალე მოჰყვა რეცეპტორული მოლეკულების დეფექტებით სახელით ცნობილი მეტაბოლური დარღვევების ჯგუფს
გამოწვეულ დაავადებათა კლასის გამოვლენა. აღნიშნული მიეკუთვნება. ეს დაავადებები პლაზმური ლიპიდების
რეცეპტორი, როგორც პოლიპეპტიდი, დაზიანებულია (ქოლესტეროლის, ტრიგლიცერიდების ან ორივესი ერთად)
ჰიპერქოლესტეროლემიის ყველაზე უფრო გავრცელებული დონეების მომატებით ხასიათდება, რომლებიც აპოლიპროტეინ
ოჯახური ფორმის დროს. ეს დარღვევა, რომელიც ძლიერ B-ს (apoB) შემცველ ლიპოპროტეინებს გადააქვთ. გამოვ-
ზრდის მიოკარდიუმის ინფარქტის რისკს, ხასიათდება პლაზმური ლენილია სხვა მონოგენური ჰიპერლიპოპროტეინემიების
ქოლესტეროლის დონის მომატებით. ეს უკანასკნელი LDL-ს, ფორმებიც, თითოეული განსხვავებული ბიოქიმიური და
ქოლესტეროლის გადამტან ძირითად პლაზმურ ცილას, კლინიკური ფენოტიპით.
გადააქვს. გოლდსტეინისა და ბრაუნის აღმოჩენამ ნათელი LDL რეცეპტორის გენის მუტაციების გარდა ანომალიები
მოჰფინა ნორმალური ქოლესტეროლის მეტაბოლიზმს და, აღმოჩნდა კიდევ სამ სხვა გენში, რომლებიც ასევე იწვევენ
ზოგადად, უჯრედის მთელი ზედაპირული რეცეპტორების ოჯახურ ჰიპერქოლესტეროლემიას (სურ. 12-12 და ცხრილი
ბიოლოგიას. LDL რეცეპტორის დეფიციტი რეცეპტორის 12-5). აღსანიშნავია, რომ ოჯახურ ჰიპერქოლესტეროლე-
მიასთან ასოცირებული ოთხივე გენი იწვევს ან უჯრედის
ნაადრევ ათეროსკლეროზს (მაკროფაგების მიერ ქოლეს-

ტეროლის დაგროვებას მთავარი არტერიების სუბენდოთელურ
ბი
ზი რი
ტე
ბი
რო ტუ
გო
სივრცეში), ზრდის გულის შეტევის და ინსულტის რისკს
ტე
ი
ტე გა
გო
ურ
ჰე ლი
მუტანტური ალელების მატარებელ არანამკურნალებ
ზი
ლ
ობ
მო
ა
რმ
ჰეტეროზიგოტებში და ჰომოზიგოტებში. ოჯახური ჰიპერ-
ჰო
1000 ნო ქოლესტეროლემიის დამახასიათებელი ფიზიკური ნიშანია
ქსანთომები (ქოლესტეროლის გამონალექები კანში და
მყესებში) (შემთხვევა 16) და ნაადრევი ქოლესტეროლის
გამონალექები რქოვანას პერიფერიაზე (arcus corea).
800 საფუძვლიანად შესწავლილია მხოლოდ რამდენიმე დაავა-
დება, სადაც პათოლოგიური პროცესების თანამიმდევრობა
ცალკეულ ინდივიდებსა და პოპულაციაში, ლოკუსის დაზიანე-
პლაზმური ქოლესტეროლი (მგ/დლ)
ბიდან დაწყებული ამ დაზიანების შედეგებით დამთავრებული,

600 დეტალურად არის გამოკვლეული.
გენეტიკა. LDLR გენის მუტაციებით განპირობებული

ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია მემკვიდრეობს აუტო-
სომური, ნახევრად დომინანტური ნიშნით. ცნობილია ორივე
400
ფენოტიპი – ჰომოზიგოტურიც და ჰეტეროზიგოტურიც;
აშკარად არის გამოხატული გენის დოზის ეფექტიც. ჰეტერო-
ზიგოტებისაგან განსხვავებით, ჰომოზიგოტებში დაავადება
შედარებით ადრე ვლინდება და გაცილებით მძიმედ მიმდინარეობს,
200 რაც გამოწვეულია LDL რეცეპტორების რაოდენობის მკვეთრი
შემცირებით და პლაზმაში ქოლესტეროლის დონის მკვეთრი
მომატებით (სურ. 12-13). ჰომოზიგოტებს ბავშვობის ასაკში
საშუალო შესაძლოა განუვითარდეთ გულის იშემიური დაავადების
_+2 SD
0
მძიმე კლინიკური ფორმა და მკურნალობის გარეშე მხოლოდ
სურ. 12-13 გენების დოზები დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის ზოგიერთი მათგანი ცოცხლობს ოც წელზე მეტხანს. დაავადების
(LDL) დეფიციტის დროს. პლაზმის საერთო ქოლესტეროლის დონეთა ჰეტეროზიგოტური ფორმა, რომლის პოპულაციური სიხში-
განაწილება LDL-რეცეპტორის დეფიციტის მქონე 49 ჰომოზიგოტურ
რეა დაახლოებით 2ყოველ1000 ინდივიდზე, ერთ-ერთი
პაციენტში, მათ მშობლებში (ობლიგატურ ჰეტეროზიგოტებში) და
ჯანმრთელ საკონტროლო ინდივიდებში. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. ყველაზე გავრცელებული მონოგენური დარღვევაა.
ჰეტეროზიგოტებში პლაზმური ქოლესტეროლის დონე ნორ-
მასთან შედარებით თითქმის ორჯერ მეტია (იხ. სურ. 12-13).
ზედაპირის LDL რეცეპტორის ან apoB-ს, LDL-ის ძირითადი ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის მემკვიდრეობითი ბუნე-
ცილოვანი კომპონენტის და LDL რეცეპტორის ლიგანდის, ბის გამო მნიშვნელოვანია, რომ დიაგნოზი დაისვას LDL რეცეპ-
ფუნქციის და რაოდენობის შემცირებას. მისი განსაკუთრებული ტორების დეფექტის მიხედვით იმ ჰეტეროზიგოტ ინდივიდებში,
მნიშვნელობის გამო, თავდაპირველად განვიხილავთ ოჯახური რომელთაც მიოკარდიუმის ინფარქტი ადრეულ ასაკში ჰქონ-
ჰიპერქოლესტეროლემიის მაგალითს, რომელიც LDL რეცეპტო- დათ (<50 წელი). მნიშვნელოვანია აღინიშნოს ის ფაქტიც,
რის მუტაციებითაა განპირობებული; ვიმსჯელებთ აგრეთვე რომ იმ ინდივიდებს, რომელთა პლაზმური ქოლესტეროლის
მუტაციებზე PCSK9 პროტეაზას გენში; მიუხედავად იმისა, დონე 95 პროცენტილზე მეტია ასაკისა და სქესის გათვალის-
რომ აღნიშნული გენის ფუნქციის გაზრდის მუტაციები წინებით, მხოლოდ 20-დან ერთს აღენიშნება ოჯახური ჰიპერ-
ჰიპერქოლისტეროლემიას იწვევს, PCSK9 უფრო იმით არის ქოლესტეროლემია; ასეთ ინდივიდთა უმეტესობას აქვს
მნიშვნელოვანი, რომ ამ გენში ფუნქციის დაკარგვის სხვადასხვა გავრცელებული გენეტიკური ვარიანტით გამოწ-
თანამიმდევრობის რამდენიმე გავრცელებული ვარიანტი ვეული ჰიპერქოლესტეროლემიის დაუდგენელი ფორმა,
ამცირებს რა პლაზმური LDL ქოლესტეროლის დონეებს რომელზეც მე-8 თავში ვისაუბრეთ.
განაპირობებს გულის იშემიური დაავადებისაგან არსებით
დაცვას. ქოლესტეროლის “მიტაცება” LDL რეცეპტორის მიერ.
ნორმალური უჯრედები ორი გზით მოიპოვებენ ქოლეს-
LDL რეცეპტორის მუტაციებით განპირობებული ტეროლს: დე ნოვო სინთეზით და პლაზმიდან ეგზოგენური
ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია ქოლესტეროლის მიტაცებით, რომელიც ლიპოპროტეინებს,
განსაკუთრებით კი, LDL-ს უკავშირდება. ამ პროცესში LDL-
LDL რეცეპტორის მაკოდირებელი გენის (LDLR) მუტაციები რეცეპტორი მონაწილეობს, რომელიც ამოიცნობს B-100
ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის ყველაზე ხშირი მიზეზე- აპოპროტეინს, LDL-ის შემადგენლობაში შემავალ ცილოვან
ბია (შემთხვევა 16). ეს რეცეპტორი წარმოადგენს უჯრედის ნაწილს. LDL რეცეპტორები უჯრედის ზედაპირზე ლოკალიზებულია
ზედაპირულ ცილას, რომელიც პასუხს აგებს LDL-თან ინვაგინაციებში (გარსიან ღრმულებში), რომლებიც ამოფენილია
დაკავშირებაზე და უჯრედში მის მიწოდებაზე. LDL ქოლეს- ცილა კლატრინით (სურ. 12-14). რეცეპტორთან ბმული LDL
ტეროლის მომატებული კონცენტრაცია პლაზმაში იწვევს უჯრედში გარსიანი ღრმულების ენდოციტოზის გზით ხვდება,
მუტაციის კლასი: კლასი 1 კლასი 2 კლასი 3

მუტაციის გამო რეცეპტორის რეცეპტორის ტრანსპორტი LDL-ის დაკავშირება
ენდოპლაზმური ბადე პლაზმური LDL
შეწყვეტილი სინთეზი რეცეპტორთან
პროცესი გოლჯის კომპლექსი
აპოპროტეინი
B-100
მომწიფებული ქოლესტეროლის
LDL რეცეპტორი ეთერი
ვეზიკულა
გოლჯის კომპლექსი
ენდოპლაზმური ამოფენილი ღრმული კლასი 4

ბადე რეცეპტორების
გარსით
აგრეგაცია
შემოსაზღვრული
ღრმულებში
ვეზიკულა
A) LDL რეცეპტორის
სინთეზი
B) HMG CoA
რედუქტაზა
H+
C) ACAT ლიზოსომა
ენდოსომა
კლასი 6
თავისუფალი
კლასი 5 ბაზოლატერალურ
ქოლესტეროლი
LDL-ის მემბრანულ
ქოლესტეროლის ამინომჟავები გამოყოფის სამიზნესთან
ეთერის წვეთები შეფერხება დაკავშირების დარღვევა
რეციკლირების
ენდოსომაში ვეზიკულა
(რეციკლირების დეფექტი)
სურ. 12-14 უჯრედის ბიოლოგია და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) რეცეპტორისა

და მის ფუნქციაზე მოქმედი ექვსი კლასის მუტაციის ბიოქიმიური როლი. ენდოპლაზმურ ბადეში
დასინთეზებული რეცეპტორი გადაიტანება გოლჯის აპარატში და შემდეგ უჯრედის ზედაპირზე.
ნორმალური რეცეპტორები ლოკალიზებულია კლატრინით ამოფენილ ღრმულებში, რომლებიც
განიცდიან ინვაგინაციას, წარმოქმნიან გარსით დაფარულ ვეზიკულებს, ხოლო შემდეგ – ენდოსომებს,
ლიზოსომის წინამორბედ სტრუქტურებს. ნორმალურ პირობებში არ ხდება თავისუფალი ქოლესტერო-
ლის უჯრედშიდა აკუმულაცია, რადგან თავისუფალი ქოლესტეროლის ზრდა (A) იწვევს LDL რეცეპ-
ტორის ფორმირების დაქვეითებას, (B) ამცირებს დე ნოვო ქოლესტეროლის სინთეზს და (C) ზრდის
ქოლესტეროლის ეთერის დაგროვებას. მუტანტის თითოეული კლასის ბიოქიმიური ფენოტიპი
განხილულია ტექსტში. ACAT, აცილ-კოენზიმ A:ქოლესტეროლ-აცილტრანსფერაზა; HMG CoA
რედუქტაზა, 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-კოენზიმ A რედუქტაზა. იხ. წყაროები და
რომლებიც საბოლოოდ ლიზოსომებში გარდაიქმნება. აქ LDL ცილის თანამიმდევრობში არის გადანაწილებული. ყველა
ჰიდროლიზს განიცდის და თავისუფალ ქოლესტეროლს აღრიცხული მუტაცია არ არის ფუნქციურად მნიშვნელოვანი
გამოათავისუფლებს. შიდაუჯრედული ქოლესტეროლის დონის და ზოგი მათგანი რეცეპტორის ფუნქციას სხვებზე
მომატება ხელს უშლის ენდოგენური ქოლესტეროლის უფრო სერიოზულად აზიანებს. ალელების უმრავლესობა
ფორმირებას სინთეზური გზის სიჩქარის მარეგულირებელი ერთნუკლეოტიდიანი ჩანაცვლებებით, მცირე ინსერციებით
ფერმენტის (3-ჰიდროქსილ-3-მეთილგლუტარილ კოფერმენტ ან დელეციებით არის წარმოდგენილი; სტრუქტურული
A-ს (HMG CoA) დაქვეითების მეშვეობით. ქოლესტეროლმა, რეარანჟირებებით აიხსნება პოპულაციათა უმრავლესობაში
რომელიც საჭირო არ არის უჯრედული მეტაბოლიზმის ან LDL რეცეპტორული ალელის მუტაციათა მხოლოდ 2-10%.
მემბრანული სინთეზისათვის, შესაძლოა განიცადოს რეეთერი- მომწიფებულ LDL რეცეპტორს განსხვავებული ფუნქციის
ზაცია და ქოლესტეროლის ეთერის სახით შენარჩუნდეს. ამ ხუთი სტრუქტურული დომენი აქვს (სურ. 12-14). რეცეპტორის
პროცესს აცილ-კოფერმენტA:ქოლესტეროლ-აცილტრან- თითოეულ დომენში მუტაციის ეფექტის ანალიზი მნიშ-
სფერაზას (ACAT) გააქტივება ასტიმულირებს. შიდაუჯრე- ვნელოვნად გვეხმარება ცალკეული დომენის ფუნქციის
დული ქოლესტეროლის მომატება აგრეთვე იწვევს LDL განსაზღვრაში. ასეთი კვლევები ადასტურებს გენეტიკური
რეცეპტორის სინთეზის დაქვეითებას (იხ. სურ. 12-14). ანალიზის მნიშვნელოვან როლს ცილის სტრუქტურასა და
ფუნქციას შორის ურთიერთდამოკიდებულების გარკვევაში.
LDL რეცეპტორის მუტაციათა კლასები მუტანტური რეცეპტორების და უჯრედული ქოლესტეროლის
მეტაბოლიზმის დარღვევების დასახასიათებლად დაავადებულ
LDLR გენში 1100-ზე მეტი სხვადასხვა მუტაციაა იდენ- ინდივიდთა კულტივირებული ფიბრობლასტები გამოიყენეს.
ტიფიცირებული, რომლებიც მთელი გენის და შესაბამისი LDLR გენის მუტაციები შეიძლება ექვს კლასად დავაჯგუფოთ,
რაც დამოკიდებულია იმაზე, თუ რომელ საფეხურზე მოხდა ირღვევა რეცეპტორის რეციკლირება ბაზოლატერალურ
რეცეპტორის ნორმალური უჯრედული “საქმიანობის” შეწყვეტა მემბრანაზე, რაც იწვევს LDL რეცეპტორის ენდოციტოზის
მუტაციის გამო (იხ. სურ. 12-14). დაქვეითებას.
• პირველი კლასის მუტაციები ნულოვანი ალელებია. ისინი
ხელს უშლის ნებისმიერი რეცეპტორის სინთეზს; ეს კლასი PCSK9 პროტეაზა და მისი კავშირი LDL
აერთიანებს აღნიშნულ ლოკუსში დაავადების გამომწვევ ქოლესტეროლთან
ყველაზე მეტად გავრცელებულ მუტაციებს. დანარჩენ ხუთ
კლასში რეცეპტორი ნორმალურად სინთეზდება, მაგრამ როგორც აღმოჩნდა, PCSK9 პროტეაზას (proprotein convertase
მისი ფუნქცია დაქვეითებულია. subtilisin/kexin type 9) მაკოდირებელი გენის ფუნქციის
• მე-2 კლასის მუტაციები (ისევე, როგორც მე-4 და მე-6 გაძლიერების მისენს მუტაციები იშვიათად იწვევს ოჯახური
კლასის მუტაციები) განსაზღვრავს პოლიპეპტიდის ჰიპერქოლესტეროლემიის აუტოსომურ-დომინანტურ ფორმას.
სუბუჯრედული ლოკალიზაციისათვის განსაკუთრებით PCSK9 მონაწილეობს LDL რეცეპტორის ლიზოსომურ დაშლაში,
მნიშვნელოვან თვისებებს. შედარებით ფართოდ გავრცელებულ რის შედეგადაც რეცეპტორის რაოდენობა უჯრედის ზედაპირზე
მეორე კლასის მუტაციებს უწოდებენ ტრანსპორტ- მცირდება (იხ. სურ. 12-12). ამრიგად, PCSK9-ის აქტივობის
დეფიციტურს, რადგან LDL რეცეპტორები მათი სინთეზის გაზრდა, რაც დაკავშირებულია ფუნქციის გაზრდის მუტაცი-
საიტში, ენდოპლაზმურ ბადეში, აკუმულირდება იმის ებთან, ზომაზე მეტად ამცირებს LDL რეცეპტორის დონეებს
ნაცვლად, რომ გოლჯის კომპლექსში ტრანსპორტირდეს. უჯრედის ზედაპირზე, რაც იწვევს LDL ქოლესტეროლის დონის
მიაჩნიათ, რომ ეს ალელები ხელს უშლის ცილის სათანადოდ მომატებას სისხლში და გულის იშემიურ დაავადებას.
დახვევას, რაც აბრკოლებს ენდოპლაზმური ბადიდან მათ საპირისპიროდ, PCSK9-ის ფუნქციის დაკარგვის მუტაციები
გასვლას. იწვევს LDL რეცეპტორების რაოდენობის ზრდას უჯრედის
• მე-3 კლასის მუტანტური რეცეპტორები აღწევს უჯრედის ზედაპირზე, რადგან ამცირებს პროტეაზას აქტივობას.
ზედაპირს, მაგრამ LDL-თან დაკავშირების უნარი არ რეცეპტორების დიდი რაოდენობა გაზრდის LDL ქოლესტეროლის
გააჩნიათ (იხ. სურ. 12-14). მიტაცებას უჯრედის მიერ, შედეგად დაქვეითდება ქოლეს-
• მე-4 კლასის მუტაციები ხელს უშლის რეცეპტორის ტეროლის დონე, რაც უზრუნველყოფს კორონარული არტერიე-
ლოკალიზაციას გარსიან ღრმულებში და, შესაბამისად, ბის დაავადებისაგან დაცვას. საყურადღებოა, რომ PCSK9-ის
ვერ ხდება შეკავშირებული LDL-ის შეთვისება. ეს მუტაციები აქტივობის სრულ დაკარგვას, რომელიც სულ რამდენიმე
ცვლის ან ადგილს უცვლის რეცეპტორის კარბოქსილიან ინდივიდში აღმოაჩინეს და განპირობებულია PCSK9-ს ორი
დაბოლოებაზე არსებულ ციტოპლაზმურ დომენს, რაც იმის ნულოვანი ალელით, არანაირი უარყოფითი კლინიკური
მაუწყებელია, რომ სწორედ ეს უბანი მიმართავს რეცეპტორს ზეგავლენა არ გააჩნია.
გარსიანი ღრმულებისკენ.
• მე-5 კლასის მუტაციები რეციკლირების დეფექტის PCSK9-ს თანამიმდევრობათა ზოგიერთი ვარიანტი,
მატარებელი ალელებია. რეცეპტორის რეციკლირებისათვის რომელიც ორგანიზმს გულის იშემიური დაავადებისაგან
საჭიროა, რომ ენდოსომაში მოხდეს კავშირის გათიშვა იცავს. მონოგენურ ოჯახურ ჰიპერქოლესტეროლემიასა და
რეცეპტორსა და მასთან ბმულ LDL-ს შორის. მუტაციები, PCSK9 გენს შორის კავშირის არსებობის საფუძველზე მიიჩნევენ,
რომლებიც შეეხება ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რომ PCSK9-ს გავრცელებულ თანამიმდევრობათა ვარიანტები
პრეკურსორის ჰომოლოგიურ დომენს, აბრკოლებს LDL- შესაძლოა საერთო პოპულაციაში LDL ქოლესტეროლის ძალიან
ლიგანდის გამოთავისუფლებას. აღნიშნულ დარღვევას მაღალ ან დაბალ დონეებს უკავშირდებოდეს. მნიშვნელოვანია,
შედეგად მოსდევს რეცეპტორის დეგრადაცია, რაც, რომ PCSK9-ს თანამიმდევრობათა რამდენიმე ვარიანტი
სავარაუდოდ, გამოწვეულია იმით, რომ რეცეპტორს აღარ მჭიდრო კავშირში აღმოჩნდა პლაზმური LDL ქოლესტეროლის
შეუძლია დაუბრუნდეს უჯრედის ზედაპირს. დაბალ შემცველობასთან (ცხრილი 12-3). მაგალითად,
• მე-6 კლასის მუტაციები იწვევს მუტანტური რეცეპტორის ამერიკელთა აფრიკული წარმოშობის პოპულაციაში PCSK9-ს
დეფექტურ დამიზნებას ბაზოლატერალურ მემბრანაზე; ორიდან ერთ-ერთი ნონსენს ვარიანტი მთლიანი პოპულაციის
ეს პროცესი დამოკიდებულია რეცეპტორის ციტოპლაზმური 2,6%-ში აღმოჩნდა; თითოეული ვარიანტი დაკავშირებულია
დომენის დამახარისხებელ სიგნალზე. მუტაციების გამო, LDL ქოლესტეროლის საშუალო მნიშვნელობის 40%-იან
რომლებიც ამ სიგნალზე მოქმედებენ, მუტანტური რეცეპ- შემცირებასთან. ქოლესტეროლის შემცველობის ასეთ
ტორი შესაძლოა აცდეს აპიკალურ ზედაპირს და, შესაბამისად, დაქვეითებას მძლავრი დამცველობითი ეფექტი აქვს იშემიური
ცხრილი 12-3 LDL ქოლესტეროლის დაბალ დონეებთან ასოცირებული PCSK9 ვარიანტები

თანამიმდევრობის LDL ქოლესტეროლის დონე გავლენა გულის იშემიურ
ვარიანტი პოპულაციური სიხშირე (ნორმალური ≤ ≈100 მგ/დლ) დაავადებათა სიხშირეზე
ნულოვანი ან დომინანტურ- იშვიათი გენეტიკური კომპაუნდები, 7-16 მგ/დლ არ არის ცნობილი, თუმცა
ნეგატიური ერთი დომინანტურ ნეგატიური სავარაუდოდ მნიშვნელოვნად
ალელები ჰეტეროზიგოტი
Tyr142Stop or Cys679Stop აფროამერიკელიჰეტეროზიგოტები: 2.6% საშუალო:: 28% (38 მგ/დლ) 90%-ით შემცირება
Arg46Leu თეთრკანიანი ჰეტეროზიგოტები 3.2% საშუალო:: 15% (20 მგ/დლ) 50% -ით შემცირება
LDL, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი
Derived from Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs H: Sequence variants in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease, N Engl J Med 354:1264–1272, 2006.
არტერიული დაავადებისაგან, რისი რისკიც ამ დროს თითქმის გენეტიკურად კომპლექსური დაავადებების გენეტიკური
90%-ით მცირდება; კვლევის 15-წლიანი პერიოდის განმავლობაში მიზეზების ახლებურ ხედვამდე მიგვიყვანოს.
PCSK9 ორიდან ერთ-ერთი ნონსენს მუტაციის მატარებელ
აფრიკელ ამერიკელთა მხოლოდ 1%-ს განუვითარდა იშემიური ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის გენეტიკის
არტერიული დაავადება, იმ ინდივიდებისაგან განსხვავებით, კლინიკური მნიშვნელობა. ოჯახური ჰიპერქოლესტერო-
რომლებსაც არც ერთი ზემოაღნიშნული მუტაცია არ ლემიების ადრეული დიაგნოზი მნიშვნელოვანია როგორც
ჰქონდათ და დაავადებულთა თითქმის 10%-ს შეადგენდნენ. ქოლესტეროლის დონის დამწევი მკურნალობის დროული
მისენს ალელი (Arg46Leu) უფრო ფართოდაა გავრცელებული დაწყებისთვის, იშემიური არტერიული დაავადების პრევენციის
თეთრკანიან მოსახლეობაში (ინდივიდთა 3,2%-ში), თუმცა მიზნით, ისე პირველი რიგის ნათესავებში გენეტიკური
როგორც ჩანს, მხოლოდ 50%-მდე ამცირებს გულის იშემიურ სკრინინგის ჩასატარებლად. სწორი მედიკამენტური მკურ-
დაავადებათა შემთხვევებს. ამ აღმოჩენებს უდიდესი მნიშ- ნალობის შემთხვევაში ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიით
ვნელობა აქვს საზოგადოებრივი ჯანდაცვისათვის, რადგან, დაავადებულ ჰეტეროზიგოტებში სიცოცხლის ხანგრძლივობა
როგორც ირკვევა, პლაზმაში ქოლესტეროლის დონის ზომიერი, ნორმალურია. ჰომოზიგოტებისთვის კი შესაძლებელია
მაგრამ ხანგრძლივი დროით შემცირება (20-დან 40 მგ/ იშემიური არტერიული დაავადების დაწყება მნიშვნელოვნად
დლ-მდე) მნიშვნელოვნად ამცირებს მოსახლეობაში გულის დაყოვნდეს პლაზმაფერეზით (რომელიც ჰიპერქოლესტერო-
იშემიურ დაავადებათა სიხშირეს. PCSK9-ის ფუნქციის დაკარ- ლემიურ პლაზმას მოაცილებს), თუმცა საბოლოოდ მაინც
გვის ალელებს გააჩნიათ ძლიერი დამცავი ეფექტი და ამას- საჭირო იქნება ღვიძლის ტრანსპლანტაცია.
თანავე PCSK9-ის აქტივობის სრულ დათრგუნვას თან არ და ბოლოს, უნდა აღინიშნოს, რომ ოჯახური ჰიპერ-
ახლავს არანაირი კლინიკური გართულება. ამის გათვალის- ქოლესტეროლემიის ბიოქიმიური საფუძვლების შესწავლამ
წინებით, PCSK9 შეიძლება განვიხილოთ, როგორც წამლის მნიშვნელოვანი გავლენა იქონია სპორადული ჰიპერ-
ერთ-ერთი საუკეთესო სამიზნე, რომლის მოქმედება მიმარ- ქოლესტეროლემიის გავრცელებული ფორმების მკურნალობაზე,
თული იქნება ფერმენტის მოქმედების დათრგუნვის ან კერძოდ, სტატინის კლასის პრეპარატების შექმნის გზით
აქტივობის სრული დაკარგვისკენ. ქოლესტეროლის დე ნოვო ბიოსინთეზის ინჰიბირებაზე (იხ.
და ბოლოს, უნდა ითქვას, რომ აქ განხილული მონაცემები მე-13 თავი). მკურნალობის ახალი მეთოდები მოიცავს
აშკარა მაგალითია იმისა, თუ როგორ შეიძლება იშვიათი მონოკლონურ ანტისხეულებს, რომლებიც პირდაპირ
გენეტიკური დარღვევების კვლევამ გავრცელებული უკავშირდებიან PCSK9-ის და დამატებით 60%-ით აქვეითებენ
LDL ქოლესტეროლის დონეს კლინიკურ კვლევებში.
∆F508 ყველაზე გავრცელებული CF

ალელია თეთრკანიანებში: სიხშირე = 0,68
∆F508
CFTR გენი
ეგზონი 1 3 5 9 11 13 14b 15 19 21 23
MSD 1 NBD1 ეგზონები R-დომენის MSD 2 NBD2 ეგზონები
ეგზონი ეგზონები
ეგზონები
CFTR
უჯრედის მემბრანა
ცილა
N
MSD 1
MSD 2
Gln1412Stop
სპლაისმუტაცია ინტრონ-4 NBD 1 R-დომენი NBD 2 კლასი 6

დონორულ საიტში უჯრედის ზედაპირის
(G T) C არასტაბილურობა
Arg117His
კლასი 1 DF508 Gly551Asp
კლასი 4
ცილის არარსებობა - 507 508 509
Cl -ის არხის
-Ile Phe Gly- კლასი 3
ცვლილებით
კლასი 5 -ATC TTT GGT- არხის გახსნა-დახურვის
განპირობებული
ტრანსკრიპტების დარღვევა
გამტარობის დარღვევა კლასი 2
შემცირებული რაოდენობა
ცილის მომწიფების
მთავარი შემაფერხებელი
სურ. 12-15 CFTR გენის სტრუქტურა და CFTR ცილის სქემატური გამოსახულება. ნაჩვენებია
შერჩეული მუტაციები. სქემაზე არ არის გამოსახული ეგზონები, ინტრონები, და ცილის დომენები. TCT ან
CTT დელეციის შედეგად მიღებული ΔF508 Ile კოდონს ცვლის ATT-ით და იწვევს Phe კოდონის დელეციას.
CF, კისტური ფიბროზი; MSD, მემბრანასთან დაკავშირებული დომენი; NBD, ნუკლეოტიდთან
დამაკავშირებელი დომენი; R-დომენი, რეგულატორული დომენი. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ტრანსპორტის დეფექტები ქალებში ფერტილობა რამდენადმე დაქვეითებულია, CF-ით

დაავადებული მამაკაცების 95%-ზე მეტი უნაყოფოა თესლის
კისტური ფიბროზი
გამომტანი სადინრის უქონლობის გამო. ასეთ ფენოტიპს
1960-იანი წლებიდან კისტური ფიბროზი (CF) ადამიანის თესლის გამომტანი სადინრის თანდაყოლილ ბილატე-
მონოგენური დაავადებებიდან საზოგადოებისთვის ერთ- რალურ უქონლობას (CBAVD) უწოდებენ. ალელური
ერთი ყველაზე ცნობილი დაავადებაა (შემთხვევა 12). იგი ჰეტეროგენურობის ამ მაგალითში, რომელიც ფენოტიპურად
თეთრკანიანი მოსახლეობის ბავშვებს შორის ყველაზე ნაწილობრივ ვლინდება, ზოგიერთ უნაყოფო მამაკაცს, რომელიც
გავრცელებული აუტოსომურ-რეცესიული გენეტიკური სხვა მხრივ თავს ჯანმრთელად გრძნობს (ანუ მას არა აქვს
დარღვევაა საბედისწერო შედეგით, რომლის სიხშირე არის ფილტვის ან კუჭქვეშა ჯირკვლის რაიმე დაავადება), აქვს
დაახლოებით 1ყოველ 2500 თეთრკანიან ახალშობილზე სპეციფიკური მუტანტური ალელებით განპირობებული CBAVD.
(და, შესაბამისად, მატარებელთა სიხშირეა 1 : 25) მაშინ, ამის მსგავსად, ინდივიდებს, რომლებიც დაავადებულნი არიან
როდესაც დაავადება ნაკლებად არის გავრცელებული სხვა იდიოპათიური ქრონიკული პანკრეატიტით და CFTR
ეთნიკურ ჯგუფებში, მაგალითად, აფრიკული წარმოშობის გენის მუტაციის მატარებლები არიან, არ აღენიშნებათ CF-ის
ამერიკელებში (1 : 15 000 ახალშობილზე) და აზიური სხვა კლინიკურ გამოვლინებები.
წარმოშობის ამერიკელებში (1 : 31 000 ახალშობილზე). CFTR გენი და ცილა. CFTR გენს 27 ეგზონი აქვს და
კისტური ფიბროზის გენის (რომელსაც CFTR ეწოდება, რაც დაახლოებით 190 კბ დნმ-ს მოიცავს. CFTR ცილა კოდირდება
კისტური ფიბროზის ტრანსმემბრანულ რეგულატორს ნიშნავს) დაახლოებით 170 კილოდალტონის დიდი ზომის ინტეგ-
(იხ. მე-10 თავი) გამოყოფა დაახლოებით 25 წლის წინ რალურ მემბრანულ ცილად (სურ. 12-15). ეს ცილა ეკუთვნის
დაავადების გენების იდენტიფიკაციაში მოლეკულური გენე- სატრანსპორტო ცილების ე. წ. ABC ოჯახს. მენდელისეული
ტიკის მეთოდების შესაძლებლობათა დემონსტრირების დარღვევების და კომპლექსური ნიშნების ფენოტიპებში, სულ
პირველი მაგალითი იყო. ფიზიოლოგიური ანალიზით გამოვ- მცირე, 22 ABC სატრანსპორტო ცილა მონაწილეობს.
ლინდა, რომ CFTR გენით კოდირებული ცილა ქლორის CFTR-ის ქლორის არხს აქვს ხუთი დომენი, რომლებიც
რეგულირებად არხს წარმოადგენს, რომელიც დაზიანებული მე-12-15 სურათზეა გამოსახული: ორი მემბრანული დომენი,
ეპითელური უჯრედების აპიკალურ მემბრანებშია თითოეული ექვსი ტრანსმემბრანული თანამიმდევრობით;
ლოკალიზებული. (ATP)-თან ნუკლეოტიდ-ბმული ორი დომენი და მარეგულირე-
კისტური ფიბროზის ფენოტიპები. ფილტვები და ბელი დომენი მრავლობითი ფოსფორილების საიტებით.
პანკრეასის ეგზოკრინული ჯირკვალი ძირითადი ორგანოებია, ცალკეული დომენის მნიშვნელობა თითოეულ მათგანში CF-ის
რომლებიც კისტური ფიბროზის დროს ზიანდება, თუმცა მისი გამომწვევი მისენს მუტაციების იდენტიფიკაციით დასტურ-
მთავარი სადიაგნოსტიკო ნიშანია ნატრიუმის და ქლორის დება (იხ. სურ. 12-15). ქლორის არხის ფორები ფორმირდება
კონცენტრაციების მომატება ოფლში (რასაც მშობელი ხშირად 12 ტრანსმემბრანული სეგმენტით. ATP ქიმიური ბმით არის
ამჩნევს, როცა ახალშობილს პირველად კოცნის). CF პაციენ- დაკავშირებული და ჰიდროლიზებულია ნუკლეოტიდთან
ტთა უმეტესობას დიაგნოზი შეიძლება დაესვას ფილტვებისა ბმული დომენებით, გამოთავისუფლებული ენერგია კი ხმარ-
და პანკრეასის გამოკვლევის და ამასთანავე ოფლში ქლორის დება არხის გახსნა-დახურვას. არხის რეგულაციაში გარკვეულ
გაზრდილი შემცველობის საფუძველზე. პაციენტების 2%-ზე როლს თამაშობს მარეგულირებელი დომენის ფოსფორილი-
ნაკლებს, ტიპური კლინიკური სურათის მიუხედავად, აღენიშ- რებაც.
ნება ქლორის ნორმალური შემცველობა ოფლში. ასეთ დროს კისტური ფიბროზის პათოფიზიოლოგია. CF გან-
მოლეკულური ანალიზის მეშვეობით შესაძლებელია გაირკვეს, პირობებულია ეპითელურ აპიკალურ მემბრანებში სითხის
აქვს თუ არა პაციენტს CFTR გენის მუტაცია. და ელექტროლიტების ტრანსპორტის დარღვევით. ეს დეფექტი
პანკრეასული უკმარისობა CF-ის დროს იწვევს საჭმლის მოიცავს კუჭქვეშა ჯირკვლის, ნაწლავურ, ჰეპატობილიალურ
მოუნელებლობის სინდრომს, რაც კუჭქვეშა ჯირკვლის და მამაკაცის გენიტალურ ტრაქტს. ფიზიოლოგიური დარ-
ფერმენტების (ლიპაზის, ტრიფსინის, ქიმოტრიფსინის) სეკ- ღვევები განსაკუთრებით კარგად არის გამოხატული საოფლე
რეციის დეფიციტითაა განპირობებული. CF-ით დაავადებულ ჯირკვლების ანომალიით. CFTR ფუნქციის დაკარგვა იმას
ინდი-ვიდთა 5-10%-ს პანკრეასის ეგზოკრინული ნარჩენი ნიშნავს, რომ საოფლე ჯირკვლის სადინარში არ ხდება ქლორის
ფუნქცია საკმარისად კარგი აქვს ნორმალური მონელები- რეაბსორბცია, რაც იწვევს ელექტროქიმიური გრადიენტის
სათვის და ამას პანკრეასის დაავადების კომპენსირებულ დაწევას. ნორმალურ პირობებში აღნიშნული გრადიენტი
ფორმას უწოდებენ. უფრო მეტიც, პაციენტები CF-ის განაპირობებს ნატრიუმის შესვლას უჯრედში აპიკალური
კომპენსირებული ფორმით უკეთესად იზრდებიან და უკე- მემბრანის გავლით. დეფექტი, თავის მხრივ, განაპირობებს
თესი პროგნოზი აქვთ, ვიდრე უმრავლესობას, რომელიც ოფლში ქლორისა და ნატრიუმის შემცველობის გაზრდას.
პანკრეასის არაკომპენსირებული ფორმით არის დაავადებუ- CFTR ცილის ანომალიებით გამოწვეული ელექტროლიტების
ლი. პანკრეასის დაავადების კლინიკური ჰეტეროგენურობა, ტრანსპორტის დარღვევის გავლენა დეტალურად არის
როგორც ამას ქვემოთ ვნახავთ, ნაწილობრივ მაინც, შესწავლილი სასუნთქ სისტემაში და პანკრეასის ეპითელიუმში.
განპირობებულია ალელური ჰეტეროგენურობით. ფილტვში ნატრიუმის გაძლიერებული აბსორბცია და ქლორი-
CF-ით დაავადებულებს შორის ბევრი სხვა ფენოტიპიც დის დაქვეითებული სეკრეცია იწვევს შესქელებული ლორწოს
გვხვდება. მაგალითად, ნაწლავის ქვედა ტრაქტის ნეონატალური დაგროვებას სასუნთქ გზებში, რის გამოც ფილტვის ლორწო-
დახშობა (მეკონიუმის გაუვალობა - meconium ileus) აქვს ვანი გარსი წებოვანი ხდება და ხელს უშლის ამოხველებას;
CF-ით დაავადებული ახალშობილების 10-20%-ს. ხშირია წამწამოვანი ეპითელიუმის მიერ სასუნთქი გზების ლორწოსა-
გენიტალური ტრაქტის დაზიანებაც. მიუხედავად იმისა, რომ გან გათავისუფლებას, ეს კი ხელსაყრელ პირობებს ქმნის
Pseudomonas aeruginosa-სთვის, რაც CF-ის შემთხვევაში • მე-4 კლასის მუტაციები ტრანსმემბრანულ დომენებშია
ფილტვის ქრონიკული ინფექციის ძირითადი მიზეზია. და, ამ ლოკალიზაციის შესაბამისად, ქლორის იონების
დეფექტური გამტარობა ახასიათებს.
• მე-5 კლასის მუტაციები იწვევს CFTR- ტრანსკრიპტთა
კისტური ფიბროზის გენეტიკა რაოდენობის შემცირებას.
კისტური ფიბროზის ტრანსმემბრანული რეგუ- • მე-6 კლასის მუტანტური ცილები ნორმალურად სინთეზ-
ლატორული ცილის მუტაციები. CF-ის ყველაზე ხშირი დება, მაგრამ ისინი არასტაბილურია უჯრედის ზედაპირზე.
მუტაცია არის პირველ ATP-ბმულ ხვეულში (NBD1; იხ. სურათი
12-15) ფენილალანინის ნაშთის დელეცია 508-ე პოზიციაზე კისტური ფიბროზის გენოკოპია: მუტაციები ეპითელური
(ΔF508), რომელიც თეთრკანიანთა პოპულაციებში CF-ის უჯრედების ნატრიუმის არხის SCNN1 გენში. მიუხედავად
გამომწვევი ალელების 70%-ს წარმოადგენს. ამ პოპულაციებში იმისა, რომ CFTR ერთადერთი გენია, რომელიც CF-ის კლასიკურ
მხოლოდ შვიდი სხვა მუტაცია გვხვდება 0,5%-ზე მაღალი ფორმასთან არის დაკავშირებული, აღმოჩნდა რამდენიმე
სიხშირით, დანარჩენი კი იშვიათობაა. ყველა ტიპის მუტაცია ოჯახი დაავადების არაკლასიკური გამოვლინებით (მათ შორის,
უკვე იდენტიფიცირებულია და დარღვევათა ყველაზე დიდი CF-ის მსგავსი ფილტვის ინფექციებით, ნაკლებად მძიმე
ჯგუფი (თითქმის ნახევარი) აღმოჩნდა მისენს ჩანაცვლება, ნაწლავური დაავადებებით, ქლორის გაზრდილი შემცველობით
დანარჩენს შეადგენს სხვა სახის წერტილოვანი მუტაციები ოფლში), რომლებიც ეპითელურ უჯრედებში ნატრიუმის
და 1%-ზე ნაკლებს – გენომური რეარანჟირებები მიუხედავად არხის SCNN1 გენის მუტაციებს ატარებენ. რაც არის ე.წ.
იმისა, რომ CF გენის თანამიმდევრობათა 2000-ზე მეტი გენოკოპია, ანუ ფენოტიპი, რომელიც, გენეტიკური სხვაობის
ვარიანტი დაავადებებთან ასოცირდება, მათ შორის მისენს მიუხედავად, ძალიან ახლოს დგას დაავადების ფენოტიპთან.
მუტაციების ფაქტობრივი წილი მაინც დაუდგენელია, რადგან ეს აღმოჩენა ადასტურებს იმ მოსაზრებას, რომ არსებობს
დღეისათვის ფუნქციური ანალიზი ჩაუტარდა მხოლოდ მცირე ფუნქციური ურთიერთკავშირი CFTR ცილასა და ეპითელური
ნაწილს. თუმცა, ახალი პროექტის მეშვეობით, რომლის უჯრედების ნატრიუმის არხს შორის. მისი მთავარი კლინიკური
სახელწოდებაა CFTR-ის კლინიკური და ფუნქციური ტრანსლაცია მნიშვნელობა იმის დემონსტრირებაა, რომ პაციენტები CF-ის
(CFRT2 project; cptr2.org), შეფასდა როგორც პათოგენური არაკლასიკური ფორმით ლოკუსის ჰეტეროგენურობას ავლე-
CFTR-ის 125 მუტაცია, რომლებიც საერთო ჯამში მთელ ნენ და, CFTR მუტაციების არარსებობის შემთხვევაში, ანო-
მსოფლიოში აღმოჩენილი CFRT ალელების 96%-ს შეადგენს. მალიათა მიზეზები SCNN1-ში უნდა ვეძიოთ.
მიუხედავად იმისა, რომ CF მუტაციების უმეტესობასთან
დაკავშირებული ბიოქიმიური დარღვევები დღემდე არ არის გენოტიპ-ფენოტიპის კორელაცია კისტური ფიბროზის
ცნობილი, დღეისათვის შესწავლილია CFTR- ცილის დის- დროს. რადგან CF-ის კლასიკური ფორმით დაავადებულ
ფუნქციის ექვსი ძირითადი კლასი. თითოეული კლასის ყველა პაციენტს CFTR გენის მუტაციები აქვს, ამ დაავადების
ალელები გამოსახულია მე-12-15 სურათზე. კლინიკური ჰეტეროგენურობა გამოწვეული უნდა იყოს
• პირველი კლასის მუტაციები ნულოვანი ალელებია - ამ ალელური ჰეტეროგენურობით, სხვა მამოდიფიცირებელი
დროს არ ხდება CFTR პოლიპეპტიდის წარმოქმნა. ეს ლოკუსების ეფექტით ან არაგენეტიკური ფაქტორებით. იმისგან
კლასი მოიცავს ალელებს ნაადრევი სტოპ-კოდონებით დამოუკიდებლად, თუ რომელი CFTR- ალელები აქვს ამა თუ
ან ალელებს, რომლებიც რნმ-ის არასტაბილურ მოლე- იმ პაციენტს, აღწერილია სხვა (მოდიფიკატორი) გენების
კულებს წარმოქმნიან. რადგან CFTR გლიკოლიზებული მოქმედება CF-ის ფენოტიპებზე, რაც გავლენას ახდენს
ტრანსმემბრანული ცილაა, ის უნდა გადამუშავდეს ენდოპ- ფილტვების ფუნქციაზე, ნეონატალურ ნაწლავურ ობსტრუქციაზე
ლაზმურ ბადესა და გოლჯის აპარატში გლიკოლიზებისა და დიაბეტზე.
და სეკრეციისათვის. CF-ით დაავადებულთა გენეტიკურმა და კლინიკურმა
• მე-2 კლასის მუტაციები არღვევს CFTR ცილის დახვევას გამოკვლევამ ორი ზოგადი კანონზომიერება გამოავლინა.
და, შესაბამისად, აფერხებს მის მომწიფებას. ΔF508 მუტაცია პირველი: სპეციფიკური CFTR- გენოტიპის მიხედვით შესაძლებელია
ამ კლასის ტიპური შემთხვევაა; ამ დაუხვეველ ცილას არ წინასწარ განისაზღვროს პანკრეასის ეგზოკრინული ფუნქცია.
შეუძლია ენდოპლაზმური ბადიდან გამოსვლა. ΔF508 მაგალითად, გავრცელებული ΔF508 მუტაციის ან ნულოვანი
ცილის ბიოქიმიური ფენოტიპი კომპლექსურია, რადგან ალელების (როგორიცაა, მაგ., ნაადრევი სტოპ-კოდონები)
ის დახვევის შეფერხების გარდა მის სტაბილურობასთან მიხედვით, ჰომოზიგოტურ ინდივიდებს ძირითადად აღენიშ-
და აქტივაციასთან დაკავშირებულ დეფექტებსაც ამჟღავნებს. ნებათ პანკრეასის უკმარისობა; მეორე მხრივ, ის ალელები,
• მე-3 კლასის მუტაციების დროს CFTR- ცილა მიეწოდება რომლებიც კოდირებს ნაწილობრივ ფუნქციური CFTR ცილის
უჯრედის ზედაპირს, თუმცა მისი ფუნქცია დარღვეულია სინთეზს (მაგალითად, განპირობებულს Arg117His მუტა-
(იხ. სურ. 12-15). ამის საუკეთესო მაგალითია Gly551Asp ციით) (იხ. სურ. 12-15), ასოცირებულია პანკრეასის ნორ-
მუტაცია, რომელიც აფერხებს CFTR-ის იონური არხების მალურ ფუნქციონირებასთან.
გახსნას და დახურვას უჯრედის ზედაპირზე. მიუხედავად მეორე: სპეციფიკური CFTR-გენოტიპის მიხედვით ძნელია
იმისა, რომ ეს მუტაცია CFTR- ალელების მხოლოდ 2%-ს შეაფასო ფილტვის დაავადების სიმძიმის ხარისხი; მაგალითად,
შეადგენს, განსაკუთრებით საყურადღებოა, რადგან წამალი ფილტვის დაავადების სიმძიმე ცვალებადია ΔF508 მუტაციის
ივაკაფტორი ძალიან ეფექტურად აღადგენს Gly551Asp მქონე ჰომოზიგოტ პაციენტებში. გენოტიპ-ფენოტიპის ასეთი
მუტანტური ცილის ფუნქციას უჯრედის ზედაპირზე, რაც სუსტი კორელაციის ერთ-ერთ მიზეზს წარმოადგენს იმ გენის
ფიზიოლოგიურ და კლინიკურ გაუმჯობესებას იწვევს (იხ. მემკვიდრული ვარიანტი, რომელიც მატრანსფორმირებელ
მე-13 თავი). ზრდის ფაქტორ β1 (TGFβ1)-ს _ კოდირებს, რაც ასევე მე-8
50%-მდე ჰომოზიგოტურია ΔF508 ალელის მიხედვით; მოსახ-

ლეობის კიდევ 40% გენეტიკური კომპაუნდია ΔF508 გენოტიპის
და სხვა მუტანტური ალელის მიხედვით. ამასთანავე, CF
მუტაციის მატარებელთა დაახლოებით 70% შეიცავს ΔF508
მუტაციას. როგორც ადრე აღვნიშნეთ, ΔF508- ალელის გარდა,
სხვა მუტაციები CFTR ლოკუსში იშვიათია, თუმცა კონკრეტულ
პოპულაციებში ზოგიერთი ალელი შედარებით გავრცელებულია.
პოპულაციური სკრინინგი. პრობლემური საკითხები,

მათ შორის CF-თან დაკავშირებით, რომლებიც დაავადების
პოპულაციურმა სკრინინგმა წამოჭრა, განხილულია მე-18
თავში. ამჟამად CF აკმაყოფილებს ახალშობილთა სკრინინგის
პროგრამის კრიტერიუმების უმეტესობას, ერთი გაურკვე-
ველი საკითხის გარდა _ რამდენად მნიშვნელოვანი დადებითი
ეფექტი ექნება გრძელვადიან პროგნოზზე დაავადებულ
ახალშობილთა ადრეულ გამოვლენას. მიუხედავად ამისა,
ადრეული დიაგნოსტიკის უპირატესობები (მაგალითად,
კვების პროცესის გაუმჯობესება პანკრეასის ფერმენტების
დამატებით) მნიშვნელოვნად განსაზღვრავს ახალშობილთა
სკრინინგის პროგრამების ფართოდ გამოყენებას.საყოველ-
თაოდ მიღებულია, რომ მატარებელთა უნივერსალური
სკრინინგი არ უნდა ჩატარდეს, თუ პოპულაციაში მუტაციების
სულ მცირე 90% არ იქნება აღმოჩენილი. მიუხედავად იმისა,
რომ წყვილების პოპულაციური სკრინინგი ამერიკის შეერ-
სურ. 12-16 დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიით დაავადებულ 8 თებულ შტატებში უკვე რამდენიმე წელია ტარდება, CF-ის
წლის ბიჭის წვივის კუნთების ფსევდოჰიპერტროფია, განპირობებული მატარებელთა სკრინინგის სენსიტიურობამ 90%-ს მხოლოდ
ნორმალური კუნთოვანი ქსოვილის ჩანაცვლებით შემაერთებელი ახლახან გადააჭარბა.
ქსოვილითა და ცხიმით. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
პაციენტთა ოჯახების გენეტიკური ანალიზი და
თავში განვიხილეთ. ზოგადად, არსებობს მტკიცებულება, პრენატალური დიაგნოსტიკა. ΔF508 ალელის მაღალი
რომ TGFB1 ალელები, რომლებიც ზრდიან TGFb1 ექსპრესიას, სიხშირე ალბათ მაშინაა სასარგებლო, როდესაც დნმ-ის
CF-ის ფილტვის დაავადების უფრო მძიმე ფორმას იწვევენ, დიაგნოსტიკა CF-ის მქონე ისეთ პაციენტებს უტარდებათ,
ალბათ, ქსოვილების რემოდელირების და ანთებითი პასუხების რომლებსაც არ აღენიშნებათ დაავადების ოჯახური ისტორია.
მოდულაციის გზით. CF-ის ფილტვის დაავადების სხვა გენეტიკურ სამედიცინო გენეტიკის ამერიკული კოლეგიის მიერ შემო-
მოდიფიკატორებს წარმოადგენენ ინტერფერონთან დაკავ- თავაზებული ΔF508 ალელის იდენტიფიკაცია სხვა 127
შირებული განვითარების მარეგულირებელი 1 გენი (IFRD1) გავრცელებული მუტაციის პანელთან კომბინაციით ტარდება,
და ინტერლეიკინ-8 გენი (IL8 ), რომლებიც შესაძლოა მოქმედებენ იგი შეიძლება გამოვიყენოთ ოჯახის წევრების (მაგალითად,
CF-ით დაავადებულ ფილტვის უნარზე, გაუმკლავდეს ინფექციას. ახალშობილების ან და-ძმების) მდგომარეობის შეფასებისთვის
ანალოგიურად, განსაზღვრულია რამდენიმე გენი მოდიფიკატორი და დაავადების მატარებლობის აღმოსაჩენად; შესაძლებელია
CF-თან დაკავშირებული სხვა ფენოტიპებისათვის, როგორიცაა მისი გამოყენება პრენატალურ დიაგნოსტიკაშიც. CF მუტაციების
დიაბეტი, ღვიძლის დაავადება და მეკონიუმის გაუვალობა. შესახებ მრავალ პოპულაციაში დაგროვილმა მრავალ-
რიცხოვანმა მონაცემმა განაპირობა ის, რომ მუტაციის
კისტური ფიბროზის გენის გავრცელება პოპულაციებში. პირდაპირი აღმოჩენა დღეს უკვე გენეტიკური ანალიზის
ამჟამად შეუძლებელია აიხსნას CFTR-ის მუტანტური ალელის ერთ-ერთი ალტერნატიული მეთოდი გახდა. როდესაც არ
ესოდენ მაღალი სიხშირე, რაც თეთრკანიან მოსახლეობაში არის დადგენილი სპეციფიკური მუტაციის არსებობის ფაქტი,
არის1ყოველ 50 ინდივიდზე (იხ. მე-9 თავი). დაავადება შეჭიდული ანალიზი ზუსტი დიაგნოსტიკის შესაძლებლობას
გაცილებით იშვიათია არათეთრკანიან პოპულაციებში, თუმცა გვაძლევს, ფაქტობრივად, ყველა ოჯახში. 10-12 კვირის 1:4
ის ნანახი იქნა ამერიკის მკვიდრ მოსახლეობაში, აფრიკული რისკის მქონე ნაყოფებისთვის რეკომენდებულია ქორიონის
წარმომავლობის ამერიკელებში და აზიელებში (დაახლოებით ხაოს ბიოფსიით აღებული ქსოვილის პრენატალური
1 შემთხვევა ჰავაიელთა და აზიელთა 90 000 შთამომავალზე). დიაგნოსტიკა დნმ-ის ანალიზის მეთოდით (იხ. მე-17 თავი).
ΔF508 ალელი ერთადერთია, რომელიც, ფაქტობრივად,
გავრცელებულია თეთრკანიანთა ყველა პოპულაციაში. მოლეკულური გენეტიკა და კისტური ფიბროზის
მუტანტურ ალელთა საერთო სიმრავლეში ამ ალელის სიხშირე მკურნალობა. ისტორიულად CF-ის მკურნალობა მიმარ-
მნიშვნელოვნად მერყეობს ევროპულ პოპულაციებს შორის თულია ფილტვების ინფექციასთან ბრძოლის და კვების
– დაახლოებით 88%-დან დანიაში 45%-მდე სამხრეთ იტალიაში. გაუმჯობესებისაკენ. მოლეკულური პათოგენეზის უკეთ
იმ მოსახლეობაში, სადაც ΔF508 ალელის სიხშირე მუტანტური შესწავლის საფუძველზე შესაძლებელი გახდა ისეთი
ალელების საერთო რაოდენობის დაახლოებით 70%-ია, პაციენტთა ფარმაკოლოგიური საშუალებების შექმნა, როგორიცაა წამალი
ნორმალური
BMD
DMD
სურ. 12-17 დისტროფინის გენის მუტაციების ეფექტის საილუსტრაციო მიკროსკოპული

ვიზუალიზაცია ბეკერის კუნთოვანი დისტროფიით (BMD) და დიუშენის კუნთოვანი
დისტროფიით (DMD) დაავადებულ პაციენტებში. მარცხენა სვეტი, კუნთის შეღებვა
ჰემატოქსილინით და ეოზინით. მარჯვენა სვეტი, დისტროფინის ანტისხეულების მიმართ სპეციფიკური
იმუნოფლუორესცენტული მიკროსკოპული შეღებვა. ყურადღება მიაქციეთ მიოციტის მემბრანის მიმართ
დისტროფინის მდებარეობას ნორმალურ კუნთში, დისტროფინის შემცირებულ რაოდენობას BMD კუნთში
და დისტროფინის სრულ არარსებობას DMDკუნთის მიოციტებში. მიოციტებს შორის არსებული
შემაერთებელი ქსოვილის შემცველობა მომატებულია DMD კუნთში. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ივაკაფტორი, რომელიც ზოგიერთ პაციენტში CFTR-ის ფუნქციაზე დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიის კლინიკური
მოქმედებს (იხ. მე-13 თავი). ამასთან, გენის გადატანის თერაპია ფენოტიპი. დაავადებული ვაჟები ნორმალურად ვითარ-
CF-ს შემთხვევაში შესაძლოა ეფექტური გამოდგეს, თუმცა ეს დებიან დაბადებიდან პირველი ორი წლის განმავლობაში,
მრავალ სირთულეს უკავშირდება. მაგრამ შემდეგ (3-დან 5 წლამდე ასაკში) ეწყებათ კუნთების
სისუსტე კიბეზე ასვლისას ან მჯდომარე პოზიციიდან
წამოდგომისას (სურ. 12-16). როგორც წესი, 12 წლის ასაკისთვის
სტრუქტურულ ცილათა დარღვევები ბავშვი სავარძელს არის მიჯაჭვული. მიუხედავად იმისა,
რომ ამჟამად DMD ვერ იკურნება, უკანასკნელ წლებში
დისტროფინ გლიკოპროტეინის იმდენად გაუმჯობესდა ფილტვის და კარდიომიოპათიური
კომპლექსი: დიუშენის, ბეკერის და სხვა გართულებების მართვა (რაც DMD დაავადებულ ბიჭებში
კუნთოვანი დისტროფიები სიკვდილის მთავარ მიზეზს წარმოადგენდა), რომ დაავადება
CF-ის მსგავსად, დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიაც (DMD) სიცოცხლის შემზღუდველიდან სიცოცხლისათვის საშიშ
დიდი ხანია იპყრობს საზოგადოების და სამედიცინო დარგის დარღვევად გადაიქცა. დაავადების პრეკლინიკურ და ადრეულ
მესვეურთა ყურადღებას, რადგან ის მძიმე, შედარებით სტადიებზე კრეატინ კინაზას დონე შრატში ძლიერ მომატე-
გავრცელებული, დღეისათვის განუკურნებელი კუნთების ბულია (ნორმის ზედა ზღვარზე 50-100-ჯერ მეტი), რაც
პროგრესული ატროფიაა (შემთხვევა 14). ამ X-შეჭიდული გამოწვეულია მისი გამოყოფით დაზიანებული კუნთიდან. ამ
დაავადების დეფექტური გენის გამოყოფამ და მისი დაავადების დროს ზიანდება თავის ტვინიც და აღინიშნება
პროდუქტის _ ცილა დისტროფინის დახასიათებამ (ცილის IQ-ს ზომიერი, დაახლოებით 20 ერთეულით, დაქვეითება.
სახელწოდება დისტროფიასთან მისი კავშირიდან მომ- ბეკერის კუნთოვანი დისტროფიის კლინიკური
დინარეობს) დაავადების სიღრმეებში ჩაგვახედა, რამაც ფენოტიპი. ბეკერის კუნთოვანი დისტროფიაც (BMD)
მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა შესაბამისი ოჯახების გენე- გამოწვეულია დისტროფინის გენის მუტაციებით, თუმცა BMD
ტიკური კონსულტაციის ხარისხი და მკურნალობის სტრატეგიაც ალელები დაავადების გაცილებით მსუბუქ ფენოტიპს
დასახა. დისტროფინის შესწავლით შესაძლებელი გახდა განაპირობებენ. მიჩნეულია, რომ პაციენტს აქვს BMD, თუ
კუნთოვან დისტროფიებთან ასოცირებული კუნთის სხვა 16 წლის ასაკისათვის მას ჯერ კიდევ შესწევს სიარულის
მემბრანული ცილების ძირითადი კომპლექსის აღმოჩენაც, უნარი. დაავადების პროგრესირება ძლიერი ვარიაბელობით
რომელსაც დისტროფინ გლიკოპროტეინის კომპლექსი (DGC) ხასიათდება და ზოგიერთი პაციენტი მრავალი წლის მანძილზე
ეწოდება და მასზე მოგვიანებით ვისაუბრებთ. ამბულატორიულად მკურნალობს. ზოგადად, BMD პაციენტები
46%-ის მომცველი დელეცია სპექტრინის განმეორებად BMD-ს შუალედური
უბანში საშუალო სიმძიმის BMD ფენოტიპების
გამომწვევი დელეციები
60%
DMD ან BMD
DMD-ს გამომწვევი
დელეციები
დისტროფინის კ-დნმ ნაადრევი 34%

5' 3'
სტოპ კოდონი DMD ან BMD
დისტროფინის ცილა
C-დაბოლოების
დომენი
აქტინთან ბმული დომენი ღერძული დომენი ცისტეინით მდიდარი დომენი
სურ. 12-18 დისტროფინის ცილის მთლიანი სიგრძის გამოსახულება შესაბამისი კ-დნმ-ით და დელეციების
განაწილების სურათი ბეკერის კუნთოვანი დისტროფიით (BMD) და დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიით
(DMD) დაავადებულებში. გენის ნაწილობრივი დუპლიკაციები (არ არის ნაჩვენები) DMD და BMD ალელების
დაახლოებით 6%-ს შეადგენს. აქტინთან ბმული დომენი ცილას ფილამენტური აქტინის ციტოჩონჩხთან
აკავშირებს. სავარაუდოდ, ღერძული დომენი მოქმედებს, როგორც სპეისერი N- და C-დაბოლოებათა
დომენებს შორის. ცისტეინით მდიდარი დომენი უზრუნველყოფს ორ ცილას შორის ურთიერთკავშირს.
C-დაბოლოების დომენი, რომელიც დაკავშირებულია დიდ ტრანსმემბრანულ გლიკოპროტეინულ კომპლექსთან
(იხ. სურ. 20-20), ასევე აღმოჩნდა დისტროფინთან დაკავშირებულ სამ ცილაში (DRP-ში): უტროფინში
(DRP-1-ში), DRP-2-ში და დისტრობრევინში. ცილის დომენები სქემაზე არ არის გამოსახული
ნორმალური მამაკაცი
პიკის შედარებითი ინტენსიურობა
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
ეგზონი # C 5 45 25 65 6 46 26 66 7 47 27 67 8 48 28 68 C
DMD-ით დაავადებული მამაკაცი რომელსაც აქვს 46-ე და 47-ე ეგზონების დელეციები
პიკის შედარებითი ინტენსიურობა
4,000
3,500
3,000
2,500
2,000
1,500
1,000
500
0
ეგზონი # C 5 45 25 65 6 46 26 66 7 47 27 67 8 48 28 68 C
სურ. 12-19 დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიის (DMD) დიაგნოსტირება მოიცავს დელეციების და

დუპლიკაციების სკრინინგს პროცედურით, რომელსაც მულტიპლექს ლიგაციაზე დამოკიდებული
ზონდის ამპლიფიკაცია (MLPA) ეწოდება. MLPA დნმ-ის ერთ ნიმუშში ერთდროულად DMD გენის ყველა,
79-ვე ეგზონის ანალიზის საშუალებას იძლევა და ეგზონების დელეციებს და დუპლიკაციებს აღმოაჩენს
როგორც ქალებში, ისე მამაკაცებში. ამპლიფიკაციის ყოველი პიკი აღნიშნავს DMD გენის თითოეულ
ეგზონს, მას შემდეგ, რაც მოხდება ამპლიფიკაციის პროდუქტების გაცალკევება კაპილარული ელექტროფორეზით.
ზედა პანელი, ნორმალური მამაკაცის 16 ეგზონის ამპლიფიკაციის პროფილები. საკონტროლო (C) დნმ-ები
ნაჩვენებია სკანირების ყოველ ბოლოში. MLPA-ის დნმ-ის ფრაგმენტები დალაგებულია ზომის მიხედვით;
ამიტომაა, რომ ეგზონები არაა დანომრილი თანამიმდევრობის მიხედვით. ქვედა პანელი, DMD პაციენტის
ამპლიფიკაციის შესაბამისი პროფილი 46-ე და 47-ე ეგზონების დელეციით. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
α-2 ლამინინი მუტაციები 5 გლიკოზილტრანსფერაზას გენში იწვევს α-DG-ის ჰიპოგლიკოზილირებას

(CMD; 6q22-q23) და თანდაყოლილ კუნთოვან დისტროფიას (CMD):
i) ფუკუტინი : ფუკუიამას CMD
ii) ფუკუტინ-მსგავსი ცილის გენი : CMD 1C
iii) POMGnt1: კუნთის, ტვინის და თვალის დაავადება
iv) POMT1: ვოლკერ-ვარბურგის სინდრომი
v) LARGE : CMD 1D
α-DG
უჯრედგარე
α-სარკოგლიკანი β-სარკოგლიკანი γ-სარკოგლიკანი δ-სარკოგლიკანი
β-DG (LGMD-2D) (LGMD-2E) (LGMD-2C) (LGMD-2F) 25 kD
(17q12-q21) (4q12) (13q12) (5q33)
უჯრედშიდა
აქტინთან WW
დაკავშირება სინტროფინები
ცი მდი
ი
რძ
სტ და
ნი
ღე β2
ეი რი
ი
ევ
ნი
ბრ
α β1
თ
დისტროფინი
რო
CO
სტ
(DMD; Xp21)
O
დი
H
სურ. 12-20 კუნთში დისტროფინი უჯრედგარე მატრიქსს (ლამინინს) აკავშირებს აქტინის

ციტოჩონჩხთან. დისტროფინი ურთიერთქმედებს მულტიმერულ კომპლექსთან, რომელიც შედგება
დისტროგლიკანებისგან (DG), სარკოგლიკანებისგან, სინტროფინებისა და დისტრობრევინისგან. a,b-
დისტროგლიკანის კომპლექსი ლამინინისა და აგრინის რეცეპტორია უჯრედგარე მატრიქსში. სარკოგლიკანის
კომპლექსის ფუნქცია გაურკვეველია, მაგრამ იგი განუყოფელია კუნთის ფუნქციისაგან; მუტაციები
სარკოგლიკანში ნანახია კიდურების სარტყლის კუნთოვანი დისტროფიის (LGMD) 2C, 2D, 2E და 2F
ტიპების დროს. მუტაციები მე-2 ტიპის ლამინინში (მეროზინში) იწვევს თანდაყოლილ კუნთოვან დისტროფიას
(CMD-ს). დატოტვილი სტრუქტურები გამოსახავს გლიკანებს. დისტროფინის WW დომენი არის ტრიფტოფანით
მდიდარი, ცილის დამაკავშირებელი ფრაგმენტი.
ატარებენ მუტანტურ ალელებს, მაგრამ შენარჩუნებული ალელის მატარებელი X ქრომოსომა, როგორც ჩანს,
აქვთ ცილის “წაკითხვის ჩარჩო” და, შესაბამისად, მათ ინაქტივირებულია უჯრედების დიდ ნაწილში. ზრდასრული
ორგანიზმში გამომუშავდება დისტროფინი, თუმცა შემცირე- მატარებელი ქალების თითქმის 20%-ს აქვს მეტ-ნაკლებად
ბული რაოდენობით. როგორც წესი, BMD პაციენტების გამოხატული კუნთების სისუსტე, ხოლო 8%-ს – სიცოცხლისათ-
კუნთებში დისტროფინის გამოვლენა შესაძლებელია (იხ სურ. ვის სახიფათო კარდიომიოპათიის ფორმა და პროქსიმალური
12-17). ამის საპირისპიროდ, DMD პაციენტებში დისტროფინი კუნთების დისტროფია. აღწერილია DMD-ით დაავადებული
ძალიან მცირე რაოდენობით ან საერთოდ არ აღმოჩნდება. ქალების იშვიათი შემთხვევები. ზოგიერთ მათგანს აქვს
X;აუტოსომის ტრანსლოკაციები (იხ. მე-6 ტავი), სხვებს _
დიუშენის და ბეკერის კუნთოვანი მხოლოდ ერთი X ქრომოსომა (ტერნერის სინდრომი) DMD-
დისტროფიის გენეტიკა ის მუტაციით ამ ქრომოსომაში.
ამ ლოკუსის მუტაციათა თითქმის 15% DMD-ზე მოდის.
მემკვიდრეობა. DMD-ის გავრცელების სიხშირე 1 შემთხვევაა მნიშვნელოვანი გენეტიკური განსხვავება ალელურ ფენო-
3300 ახალშობილ ვაჟზე, მუტაციის სიხშირე 10-4-ის ტოლია, ტიპებს შორის ის არის, რომ, თუ DMD გენეტიკურად ლეტალუ-
რაც გაცილებით მეტია, ვიდრე სხვა გენეტიკური დაავადებების რია, BMD-ს შემთხვევაში მამაკაცთა რეპროდუქციული
შემთხვევაში. ფაქტობრივად, თუ ჩავთვლით, რომ წარმოქმნილი შემ-გუებლობა საკმაოდ მაღალია (ნორმალური მაჩვენებლის
სპერმატოზოიდების რაოდენობა დღეში დაახლოებით 8x 70%-მდე აღწევს). ამდენად, მათ შეუძლიათ ქალიშვილებს
107-ის ტოლია, მაშინ ნორმალური მამაკაცი DMD გენში ახალი მემკვიდრეობით გადასცენ მუტანტური ალელი. შესაბამი-
მუტაციის მატარებელ სპერმატოზოიდს ყოველ 10-11 წამში სად, BMD-ს უდიდესი ნაწილი მემკვიდრეობითია და მცირე
გამოიმუშავებს! მე-7 თავში DMD წარმოგიდგინეთ, როგორც ნაწილი (მხოლოდ 10%-მდე) შეადგენს ახალ მუტაციებს.
ტიპური X-თან შეჭიდული რეცესიული დარღვევა, რომელიც
ლეტალურია მამრობითი სქესის ინდივიდებში. ასე რომ, DMD გენი და მისი პროდუქტი. DMD გენის ყველაზე
შემთხვევათა ერთი მესამედი, სავარაუდოდ, გამოწვეულია დამახასიათებელი თავისებურებაა მისი ზომა _ დაახლოებით
ახალი მუტაციებით, ხოლო ორ მესამედს ჰყავს მუტანტური 2300 კბ ანუ მთელი X ქრომოსომის 1,5%. ეს უზარმაზარი
ალელის მატარებელი დედა (იხ. აგრეთვე მე-16 თავი). გენი ზომის მიხედვით ნებისმიერ სახეობაში ცნობილი გენებიდან
ალელის მატარებელი ქალების უმეტესობას არა აქვს გამოხა- ერთ-ერთი უდიდესია. მუტაციის მაღალი სიხშირე ნაწილობრივ
ტული კლინიკური ნიშნები, თუმცა მათ დაახლოებით 70%-ს მაინც შეიძლება იმ ფაქტით აიხსნას, რომ ლოკუსი მუტაციისთვის
ოდნავ მომატებული აქვს კრეატინ კინაზას შემცველობა დიდი სამიზნეა, თუმცა, როგორც ქვემოთ არის აღწერილი,
შრატში. თუმცა, X ქრომოსომის ინაქტივაციის შემთხვევითი ის ასევე სტრუქტურულად მიდრეკილია დელეციისა და
ხასიათიდან გამომდინარე (იხ. მე-6 თავი), DMD ნორმალური დუპლიკაციისკენ. DMD გენს რთული აღნაგობა აქვს, 79
დისტროფინის არარსებობა DMD-ს შემთხვევაში სტაბი-

ლურობას უკარგავს კუნთის ბოჭკოვან გარსს, ზრდის მის
სიმყიფეს და აადვილებს Ca++-ს დიდი რაოდენობით შესვლას
უჯრედში, რასაც თან სდევს ანთების და დეგენერაციული
პროცესების გააქტივება. ამასთან, კუნთოვანი ბოჭკოების
ქრონიკული დეგენერაციის შედეგად ხდება მიოგენური
ღეროვანი უჯრედების განლევაც, რომლებიც, ჩვეულებრივ,
კუნთის რეგენერაციისთვის აქტივდებიან. ამგვარი დაქვეითებული
რეგენერაციის უნარი იწვევს კუნთის ჩანაცვლებას ცხიმით
და ფიბროზული ქსოვილით.
დისტროფინ გლიკოპროტეინის კომპლექსი (DGC).

დისტროფინი სტრუქტურული ცილაა, რომელიც DGC-ს
უჯრედის მემბრანაზე ამაგრებს. DGC პოლიპეპტიდების
ნამდვილი თანავარსკვლავედია, რომელიც ასოცირებულია
ათზე მეტ გენეტიკურად განსხვავებულ კუნთოვან დისტ-
როფიასთან (სურ. 12-20). ეს კომპლექსი რამდენიმე ძირითად
ფუნქციას ასრულებს. პირველი, მიიჩნევენ, რომ იგი აუცილე-
ბელია კუნთის მემბრანის მთლიანობისთვის, რადგან აქტინის
ციტოჩონჩხს უჯრედგარე მატრიქსთან აკავშირებს. მეორე,
იგი საჭიროა ცილების სწორი განლაგებისთვის კომპლექსში
სარკოლემაზე. მიუხედავად იმისა, რომ ამ კომპლექსში შემავალი
ცილების უმეტესობის ფუნქცია ცნობილი არ არის, მათი
კავშირი კუნთოვან დაავადებასთან მიუთითებს, რომ ისინი
კომპლექსის მნიშვნელოვან ნაწილს შეადგენენ. ამ კომპლექ-
სში შემავალი რამდენიმე ცილის მუტაცია იწვევს კიდურების
სარტყლის აუტოსომურ-რეცესიულ და სხვა თანდაყოლილ
სურ. 12-21 არასრული ოსტეოგენეზის პერინატალური ლეტალური კუნთოვან დისტროფიებს (სურ. 12-20).
ფორმის (II ტიპის) მქონე ნაადრევად დაბადებული (გესტაციის 26-ე ამრიგად, DGC-ის ყოველი კომპონენტი შეიძლება დაზიანე-
კვირა) ახალშობილის რენტგენოგრამა. თავის ქალა შედარებით დიდია,
არამინერალიზებული და პალპაციით გასინჯვისას რბილი. მცირე ზომის
ბული იყოს მუტაციით და იწვევდეს კუნთოვანი დისტროფიის
გულმკერდის ღრუ, ხელების და ფეხების გრძელი ძვლები დამოკლებული სხვა ტიპს, რაც კიდევ ერთხელ ხაზს უსვამს იმ დებულებას,
და დეფორმირებულია, ხერხემლის მალები _ გაბრტყელებული. ყველა რომ არც ერთი ცილა არ ფუნქციონირებს იზოლირებულად,
ძვალი ნაკლებად მინერალიზებულია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. არამედ წარმოადგენს ბიოქიმიური გზის ან მრავალი ცილის
კომპლექსის კომპონენტს. ხშირად კომპლექსის ფუნ-
ეგზონს და შვიდ ქსოვილსპეციფიკურ პრომოტორს შეიცავს. ქციონირებაში ან ბიოქიმიურ გზაში მონაწილე კომპონენტების
კუნთში დისტროფინის დიდი ტრანსკრიფტი (14 კბ) უზარმაზარ, მაკოდირებელი გენების მუტაციები განაპირობებს გენოკოპიებს,
427 კდ, ცილას კოდირებს (სურ. 12-18). კლინიკური ფენოტიპის როგორც უკვე ვნახეთ CF-ის მაგალითზე.
შესაბამისად, ეს ცილა ყველაზე უფრო გავრცელებულია
ჩონჩხის და გულის კუნთებში, თუმცა ბევრი ქსოვილი დისტროფინ გლიკოპროტეინის კომპლექსის
დისტროფინის სულ მცირე ერთ იზოფორმას ექსპრესირებს. პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია. DGC-სთან
ასოცირებული კუნთოვანი დისტროფიების ხუთი ტიპი
დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიის და ბეკერის განპირობებულია გლიკოზილტრანსფერაზების მუტაციებით,
კუნთოვანი დისტროფიის მოლეკულური და რაც იწვევს a-დისტროგლიკანის ჰიპოგლიკოზილირებას (იხ.
ფიზიოლოგიური დეფექტები. DMD-ით დაავადებულ სურ. 12-20). ის ფაქტი, რომ ერთი პოლიპეპტიდის
პაციენტებში ყველაზე ხშირი მოლეკულური დეფექტია პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაციისათვის საჭიროა ხუთი
დელეციები (გვხვდება ალელთა 60%-ში) (სურ. 12-18 და სახის ცილა, ადასტურებს გლიკოზილირების გადამწყვეტ
12-19), რომლებიც გენში შემთხვევითად არ არის განაწი- როლს a-დისტროგლიკანის სათანადო ფუნქციონირებაში
ლებული. ისინი კონცენტრირებულია გენის 5’ ნახევარში ან და, უფრო ზოგადად, ხაზს უსვამს უმეტესი ცილების
ცენტრალურ უბანში, რომელიც დელეციის “ცხელ წერტილს” ნორმალური ფუნქციონირებისათვის პოსტტრანსლაციური
წარმოადგენს (იხ. სურ. 12-18). ცენტრალურ უბანში დელეციის მოდიფიკაციების მნიშვნელობას.
წარმოშობის მექანიზმი უცნობია; სავარაუდოდ, ის მოიცავს
დნმ-ის მესამეულ სტრუქტურას და ზოგჯერ რეკომბინაციას გენური ტესტირების კლინიკური გამოყენება
დიდი ზომის ცენტრალურ ინტრონებში Alu განმეორებად კუნთოვანი დისტროფიის შემთხვევაში
თანამიმდევრობებს შორის (იხ. მე-2 თავი). წერტილოვანი
მუტაციები ალელების დაახლოებით მესამედს მოიცავს და პრენატალური დიაგნოსტიკა და მატარებელთა
გენში მათ განაწილებას შემთხვევითი ხასიათი აქვს. გამოვლენა. გენური ტექნოლოგიების გამოყენებით
შესაძლებელია DMD-ს ოჯახური ისტორიის მქონე ალელის
ცხრილი 12-4 I ტიპის კოლაგენის გენების მუტაციებით გამოწვეული არასრული ოსტეოგენეზის სხვადასხვა ტიპის
გენეტიკური, ბიოქიმიური და მოლეკულური ნიშან-თვისებები შეჯამებული სახით
ტიპი ფეონტიპი მემკვიდრეობა ბიოქიმიური დეფექტი გენის დეფექტი
I ტიპის კოლაგენის პროდუქციის* დარღვევა
I სუსტად გამოხატული: ლურჯი სკლერები, აუტოსომურ- კოლაგენი მთლიანად მეტწილად ნულოვანი
მყიფე, მაგრამ არადეფორმირებული დომინანტური ნორმალურია (წარმოებულია ალელები, რომლებიც
ძვლები ერთადერთი ნორმალური ამცირებს პრო-a1 (I) ჯაჭვის
ალელით), მაგრამ რაოდენობა პროდუქციას, მსგავსად იმ
არის განახევრებული დეფექტებისა, რომლებიც
ხელს უშლის ი-რნმ-ის
სინთეზს
I. ტიპის კოლაგენის სტრუქტურული დეფექტები
II პერინატალური სიკვდილიანობა: ჩონჩხის მძიმე აუტოსომურ- დეფექტური კოლაგენის მისენს მუტაციები a1- და
ანომალიები, მუქი სკლერები, ცოცხლობს დომინანტური მოლეკულების წარმოქმნა, a2- ჯაჭვების გლიცინის
ერთ თვემდე (იხ. სურ. 12-21) (ახალი მუტაცია) გამოწვეული გლიცინის კოდონებში
III პროგრესული დეფორმაცია: ცისფერი აუტოსომურ- ჩანაცვლებით სამმაგი-სპირალის
სკლერები; მოტეხილობები, ხშირად დომინანტური† დომენის Gly-X-Y-ში, რომელიც,
დაბადებისთანავე; ძვლების პროგრესული როგორც წესი, მთლიანი ცილის
დეფორმაცია, ზრდის შეფერხება გასწვრივ მდებარეობს
IV ნორმალური სკლერები, დეფორმაცია: სუსტად აუტოსომურ-
ან ზომიერად გამოხატული ძვლოვანი დომინანტური
დეფორმაცია, ტანდაბლობა, მოტეხილობები
*დაავადების I ტიპის მქონე რამდენიმე პაციენტს გლიცინი ჩანაცვლებული აქვს I ტიპის კოლაგენის ჯაჭვებიდან ერთ-ერთში.
†იშვიათი შემთხვევები აუტოსომურ-რეცესიულია.
ი-რნმ, ინფორმაციული რნმ
Modified from Byers PH: Disorders of collagen biosynthesis and structure. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors: The metabolic basis of inherited disease, ed 6, New
York, 1989, McGraw-Hill, pp 2805–2842; and Byers PH: Brittle bones—fragile molecules: disorders of collagen structure and expression. Trends Genet 6:293–300, 1990.
I ტიპის პროკოლაგენი
პროტეაზას პროტეაზას
გახლეჩის მინერალიზაცია (ძვალში) გახლეჩის
საიტი საიტი
კოლაგენის ფიბრილები
I ტიპის კოლაგენი
პროα1(I)
პროα1(I)
პროα2(I) პეპტიდის
პეპტიდის კარბოქსილის
ამინოჯგუფის სამმაგი სპირალი ჯგუფის
დაბოლოება დაბოლოება
სურ. 12-22 I ტიპის პროკოლაგენის სტრუქტურა. კოლაგენის ყოველი ჯაჭვი აწყობილია როგორც
პროკოლაგენის სამმაგი სპირალი და გამოიყოფა უჯრედგარე სივრცეში. ამინო- და კარბოქსილის
ჯგუფების დაბოლოებების დომენები უჯრედგარეთ იხლიჩება კოლაგენის წარმოსაქმნელად;
მომწიფებული კოლაგენის ბოჭკოები აეწყობა და შემდეგ მინერალიზდება ძვალში. გაითვალისწინეთ,
რომ I ტიპის პროკოლაგენი შედგება ორი პრო-a1(I) და ერთი პრო-a2(I) ჯაჭვისაგან. იხ. წყაროები და
ხელმისაწვდომი
აუწყობელი ჯაჭვების ტიპები აწყობილი ჯაჭვები მუტაციის შედეგები
0
პროα1 სტექიომეტრული ეფექტი:
პროα1
α1
პროα10 ნულოვანი ალელები I I ტიპის ნორმალური კოლაგენი
α1
პროα2
α2
პროα2 ნორმალური მოლეკულების ნორმალური რაოდენობის ნახევარი
რაოდენობის ნახევარი
I ტიპის ბოჭკოების შემცირებული რაოდენობა
ტიპი I OI
პროα1M სტექიომეტრული ეფექტი:

α1
α1 I I ტიპის ნორმალური კოლაგენი
α2
პროα1M α1M
პროα1 I ტიპის ანომალიური კოლაგენი
α1 IM
პროα2
პროα2 α2 სამმაგი სპირალის ფორმირების სიხშირე
α1 პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია
α1M IM NH2-ტერმინალიდან მუტაციამდე
α2
სეკრეცია და დეგრადაცია
α1M
α1M IMM დეფექტური კოლაგენის ფიბრილები
α2
ნორმალური და მუტანტური სუსტი მინერალიზაცია (ძვალში)

მოლეკულების თანაფარდობა = 1:3
ტიპი I, II, III, ან IV OI

(ფენოტიპი დამოკიდებულია ჩანაცვლებაზე)
პროα2M სტექიომეტრული ეფექტი:

α1
α1 I I ტიპის ნორმალური კოლაგენი
პროα1 α2
პროα1
პროα2
α1
პროα2M
α1 IM I ტიპის ანომალიური კოლაგენი
α2M ზემოთ განხილული ბიოქიმიური ანომალიების
ნორმალური და მუტანტური მსგავსი, ნაკლები სიმძიმით მიმდინარე დარღვევები
მოლეკულების
თანაფარდობა = 1:1
ტიპი II, III, ან IV OI
(ფენოტიპი დამოკიდებულია ჩანაცვლებაზე)
სურ. 12-23 I ტიპის პროკოლაგენის მუტანტების ძირითადი კლასების პათოგენეზი. სვეტი 1:

პროკოლაგენის ჯაჭვების ტიპები, რომელთაგანაც შესაძლებელია სამმაგი სპირალის აწყობა. მიუხედავად
იმისა, რომ არსებობს ორი a1 და ორი a2 კოლაგენის გენი/გენომი (როგორც ნაჩვენებია სვეტის მარცხენა
ნაწილში), a1 კოლაგენის მოლეკულები ორჯერ მეტად პროდუცირდება a2 კოლაგენის მოლეკულებთან
შედარებით (ნაჩვენებია სვეტის ცენტრალურ ნაწილში). სვეტი 2: I ტიპის პროკოლაგენის სტექიომეტრიის
გავლენა ნორმალური და დეფექტური კოლაგენის მოლეკულების თანაფარდობაზე, რომელიც მიიღება
პრო-a1 ჯაჭვის მუტანტებისა და პრო-a2 ჯაჭვის მუტაციების შეფარდებით. მცირე ზომის ვერტიკალური
ხაზები ცალკეული პროკოლაგენის ჯაჭვზე აღნიშნავს პოსტტრანსლაციურ მოდიფიკაციებს (იხ. ტექსტი).
სვეტი 3: მუტაციების გავლენა კოლაგენის ბიოქიმიურ პროცესინგზე. პრო-a1M, პრო-a1 ჯაჭვი მისენს
მუტაციით; პრო-a2M; პრო-a2 ჯაჭვი მისენს მუტაციით; პრო-a10; პრო-a1 ჯაჭვის ნულოვანი ალელი.
OI, არასრული ოსტეოგენეზი.
მატარებელთა ზუსტი გამოვლენა და პრენატალური დიაგნოსტიკა. მუტაციებით გამოწვეული ძირითადი ფენოტიპები და გენო-
ოჯახების 60-70%-ში, რომლებშიც მუტაცია გამოწვეულია ტიპები მოცემულია მე-12-4 ცხრილში.
დელეციით ან დუპლიკაციით, დეფექტის არსებობა ან არარ-
სებობა შეიძლება დადგინდეს ნაყოფის დნმ-ის გამოკვლევით,
რისთვისაც გამოიყენებენ ისეთ მეთოდებს, რომლებიც გენის ნორმალური კოლაგენის სტრუქტურა და
გენომურ უწყვეტობას და ზომას აფასებენ (იხ. სურ. 12-19). მისი კავშირი არასრულ ოსტეოგენეზთან
ოჯახების უმეტესობაში წერტილოვანი მუტაციების იდენტი-
ფიკაცია შესაძლებელია მაკოდირებელი და ინტრონ-ეგზონის OI-ის პათოგენეზში უკეთ გასარკვევად, მნიშვნელოვანია
მოსაზღვრე უბნების სექვენირებით. იმის გამო, რომ დაავა- სწორად შევაფასოდ ნორმალური I ტიპის კოლაგენის ძირითადი
დებას ახასიათებს ახალი მუტაციების ძალიან მაღალი სიხშირე მახასიათებლები. I ტიპის პროკოლაგენის მოლეკულა შედგება
და მატარებელ ქალებში არ ვლინდება, დიუშენის ფორმით ორი პროα1(I) ჯაჭვისაგან (რომელსაც კოდირებს COL1A1
დაავადებული ვაჟების დაახლოებით 80% ისეთ ოჯახებში გენი) და მისი მსგავსი მეორე პროα2(I) ჯაჭვისაგან (რომელ-
იბადება, რომლებშიც აღნიშნული დაავადება ადრე არ საც კოდირებს COL1A2 გენი) (სურ. 12-22).
ყოფილა (იხ. მე-7 თავი). ამრიგად, DMD-ს შემთხვევათა ცილები, რომლებიც კოლაგენის მსგავსად, სუბერთეულე-
მნიშვნელოვანი კლება მოსალოდნელი არ არის, ვიდრე ბისაგან შედგება, ხშირად განიცდის მუტაციებს, რომლებიც
დაავადების გამოსავლენად პრენატალური ან ჩასახვის წინა სუბერთეულების გარეგანი სახეცვლილების გზით ხელს უშლის
სკრინინგის უნივერსალურ მეთოდს არ შეიმუშავებენ. მათ ურთიერთდაკავშირებას. სამსპირალიანი კოლაგენი
შედგება 338 ტანდემურად დაწყობილი Gly-X-Yგან-
დედისეული მოზაიციზმი. თუ DMD-თი დავადებული მეორადობებისაგან; პროლინი ხშირად არის X პოზიციაში,
ვაჟი ოჯახის პირველი ასეთი წევრია და დედას ლიმფო- ხოლო ჰიდროქსიპროლინი ან ჰიდროქსილიზინი _ Y პოზი-
ციტებში არ აღმოაჩნდება მუტაციის მატარებლობა, ჩვეულებ- ციაში. გლიცინი ყველაზე მცირე ზომის ამინომჟავაა, რომე-
რივ, ამას DMD ლოკუსში ახალი მუტაციის წარმოშობით ლიც ერთადერთი ნაშთია – საკმარისად კომპაქტური იმისათვის,
ხსნიან; მაგრამ ასეთ შემთხვევათა 5-15%-ში დაავადება რომ სპირალის ღერძული პოზიცია დაიკავოს. შესაბამისად,
გამოწვეულია დედისეული გერმინაციული უჯრედების მუტაციები, რომლებიც გლიცინის ნაშთს ჩაანაცვლებენ სხვა
მოზაიციზმით. ამ დროს პათოლოგიის განმეორების რისკი ნაშთებით, განსაკუთრებით ძლიერ აზიანებს სპირალურ
მნიშვნელოვნად იზრდება (იხ. მე-7 თავი). სტრუქტურას.
პროკოლაგენის მომწიფების რამდენიმე ნიშანი განსაკუთ-
მკურნალობა. დღეისათვის შესაძლებელია DMD-ის მხოლოდ რებით მნიშვნელოვანია OI-ის პათოფიზიოლოგიისათვის.
სიმპტომური მკურნალობა. DMD-ს რაციონალური მკურ- პირველი: ცალკეული პროα – ჯაჭვების აწყობა სამჯაჭვიან
ნალობის შესაძლებლობები მნიშვნელოვნად გაიზარდა მას სტრუქტურად (ტრიმერად) იწყება კარბოქსილის ჯგუფის
შემდეგ, რაც შეისწავლეს დისტროფინის ნორმალური ფუნ- დაბოლოებებიდან და ტრიმერის ფორმირება გრძელდება
ქცია მიოციტებში. DMD-ს მკურნალობასთან დაკავშირებულ ტერმინალური ამინოჯგუფის მიმართულებით. შესაბამისად,
ზოგიერთ საკითხს მე-13 თავში განვიხილავთ. მუტაციები, რომლებიც ცვლის ნაშთებს სამჯაჭვიანი სპირალური
დომენის კარბოქსილიანი დაბოლოების მხარეს, უფრო საზიანოა,
რადგან უფრო ადრე იწვევს სამმაგი სპირალის ფორმირების
მუტაციები გენებში, რომლებიც კოდირებენ
შეწყვეტას (სურ. 12-23). მეორე: პროკოლაგენის პოსტტრან-
კოლაგენს ან ძვლის ფორმირებისათვის სლაციური მოდიფიკაცია (მაგალითად, პროლინის ან ლიზინის
საჭირო სხვა კომპონენტებს: არასრული ჰიდროქ-სილირება; ჰიდროქსილიზინის გლიკოზილირება)
ოსტეოგენეზი გრძელდება ჯაჭვის ნებისმიერ ნაწილში, რომელიც არ არის
აწყობილი სამმაგ სპირალად. ამრიგად, როდესაც მუტაციის
არასრული ოსტეოგენეზი (OI) მემკვიდრული დაავადებების გამო სამმაგი სპირალის აწყობა შენელებულია, ჯაჭვების
ისეთი ჯგუფია, რომელსაც ახასიათებს წინასწარგანწყობა აუწყობელი სეგმენტები, ამინოტერმინალებდან დაზიანე-
ძვლოვანი სისტემის დეფორმაციისადმი და ხშირი მოტეხილო- ბამდე ძლიერ მოდიფიკაციას განიცდიან და მათი სეკრეცია
ბებისადმი მინიმალური ტრავმის დროსაც კი (სურ. 12-21). უჯრედგარე სივრცეში ნელდება. ასეთი ძლიერი მოდიფიკა-
დაავადების სხვადასხვა ფორმის საერთო სიხშირე არის ცია აფერხებს კოლაგენის ფიბრილების ფორმირებასაც.
დაახლოებით 1 ყოველ10 000 ინდივიდზე. დაავადებული ყველა ამ დარღვევის შედეგად გამოყოფილი კოლაგენის
ინდივიდების დაახლოებით 95% ჰეტეროზიგოტია ორიდან მოლეკულების რაოდენობა მცირდება, ამასთან, ბევრი მათ-
ერთ-ერთი გენის, COL1A1 და COL1A2, მუტაციების მიხედვით, განი ანომალიურია. ანომალიური და შემცირებული რაოდე-
რომლებიც კოდირებენ I ტიპის კოლაგენის, ძვლის მთავარი ნობის ჯაჭვები ძვლებში იწვევს კოლაგენის ფიბრილების
ცილის, ჯაჭვებს. აღინიშნება კლინიკური ნიშნების მნიშ- დეფექტურ მინერალიზაციას (იხ. სურ. 12-21).
ვნელოვანი ცვალებადობა – პერინატალური პერიოდის
ლეტალობიდან მოტეხილობების სიხშირის უმნიშვნელო
ზრდამდე. კლინიკური ჰეტეროგენურობა შეიძლება აიხსნას კოლაგენის მოლეკულური დარღვევები
როგორც ლოკუსური, ისე ალელური ჰეტეროგენურობით; არასრული ოსტეოგენეზის შემთხვევაში
ფენოტიპები იმაზეა დამოკიდებული, თუ I ტიპის პროკოლაგენის OI-ით დაავადებულ ინდივიდებში 2000-ზე მეტი სხვადასხვა
რომელი ჯაჭვია დაზიანებული, აგრეთვე როგორია ლოკუსში მუტაციაა გამოვლენილი, რომლებიც I ტიპის კოლაგენის
მუტაციის ტიპი და ლოკალიზაცია. I ტიპის კოლაგენის გენების სინთეზზე და სტრუქტურაზე მოქმედებს. ამ დაავადების
კლინიკური ჰეტეროგენურობა კიდევ უფრო მეტად არის

გამოხატული მოლეკულურ დონეზე (იხ. ცხრილი 12-4). I 5%-ს, რომელთაც აქვთ ნორმალური კოლაგენის გენები,
ტიპის კოლაგენის გენებისთვის მუტაციები ორ ძირითად აღენიშნებათ ან IFITM5 გენის დომინანტური მუტაციები
ჯგუფად იყოფა: მუტაციები, რომლებიც იწვევს I ტიპის (რომელიც კოდირებს ინტერფერონ-ინდუცირებულ ტრანს-
პროკოლაგენის რაოდენობის შემცირებას და მუტაციები, მემბრანულ ცილა 5-ს), ან დაახლოებით ათი სხვა გენიდან
რომლებიც ცვლის აწყობილი მოლეკულების სტრუქტურას. ერთ-ერთის ბიალელური მუტაციები. ეს გენები კოდირებენ
ცილებს, რომლებიც ოსტეობლასტების გან ვითარებას
I ტიპი: კოლაგენის დაქვეითებული წარმოქმნა. არეგულირებენ და ხელს უწყობენ ძვლის ჩამოყალიბებას ან
I ტიპის OI-ის მქონე ინდივიდების უმეტესობას აქვს მუტაციები, განაპირობებენ კოლაგენის აწყობას კოლაგენებთან
რომლებიც უჯრედების მიერ I ტიპის პროკოლაგენის ურთიერთქმედების გზით სინთეზის და სეკრეციის დროს.
პროდუქციას ნორმალური ოდენობის დაახლოებით განახევ- ასეთი გენების მაგალითია WNT1 გენი, რომელიც გამოყოფილ
რებული მოცულობით განაპირობებს. ამ მუტაციათა სასიგნალო ცილას კოდირებს, და BMP1 გენი, რომელიც ძვლის
უმეტესობას შედეგად მოსდევს ნაადრევი ტერმინაციის მორფოგენეზის ცილა 1-ს _ ხრტილის ფორმირების ინდუქტორს
კოდონების წარმოშობა ერთ COL1A1 ალელში. ამ ალელის _ კოდირებს.
შესაბამის ი-რნმ არატრანსლირებადია, რადგან I ტიპის
პროკოლაგენის მოლეკულებმა უნდა წარმოქმნას ორი არასრული ოსტეოგენეზის გენეტიკა
პროα1(I) ჯაჭვი, ი-რნმ-ის განახევრება იწვევს I ტიპის OI-ის გამომწვევი I ტიპის კოლაგენის გენების მუტაციათა
პროკოლაგენის მოლეკულების ნორმალური რაოდენობის უმეტესობა დომინანტურია. დაავადებათა ეს ჯგუფი ნათლად
განახევრებას, მიუხედავად ამ მოლეკულების ნორმალური ასახავს გენეტიკურ კომპლექსურობას, რომელიც მაშინ
სტრუქტურისა (იხ. სურ. 12-23). მისენს მუტაციების შედეგად ვითარდება, როდესაც მუტაციები აზიანებს სტრუქტურულ
ვითარდება OI-ის სუსტად გამოხატული ფორმა თუ ამინომჟავის ცილებს, განსაკუთრებით კი მრავალი განსხვავებული
ცვლილება ამინოტერმინალის მხარეს მოხდება. ეს გამოწვეულია სუბერთეულისგან შემდგარ ცილებს, ან აზიანებს ისეთ ცილებს,
იმით, რომ ჩანაცვლება ამ უბანში, სავარაუდოდ, ნაკლებად რომლებიც მონაწილეობენ კოლაგენების დახვევაში და მათი
საზიანო უნდა იყოს კოლაგენის ჯაჭვის აწყობის პროცე- მოქმედების ადგილამდე ტრანსპორტში.
სისათვის, რაც შესაძლოა, როგორც ყოველთვის, კვლავ I ტიპის OI-ის შედარებით მსუბუქი ფენოტიპი და დომინან-
კარბოქსილის ჯგუფის ბოლოსთან დაიწყოს. ტური მემკვიდრეობა არ ეწინააღმდეგება იმ ფაქტს, რომ,
მიუხედავად მოლეკულების განახევრებული რაოდენობისა,
II, III და IV ტიპები: სტრუქტურულად დეფექტური ისინი ნორმალურ თვისებებს ინარჩუნებენ (იხ. სურ. 12-23).
კოლაგენები. OI-ის II, III და IV ტიპის ფენოტიპები, ერთი ალელიდან სტრუქტურულად დეფექტური პროα1(I)
ჩვეულებრივ, განპირობებულია მუტაციებით, რომლებიც ჯაჭვების პროდუქციის მძიმე შედეგები (იმ მდგომარეობას-
სტრუქტურულად ანომალიურ პროα1 და პროb1 ჯაჭვებს თან შედარებით, როდესაც სრულიად არ ხდება ჯაჭვების
წარმოქმნის (იხ. სურ. 12-23 და ცხრილი 12-4). პაციენტთა სინთეზი) ნაწილობრივ ასახავს I ტიპის კოლაგენის სტექიო-
უმეტესობას სამმაგ სპირალში გლიცინი ჩანაცვლებული აქვს მეტრიას, რომელიც ორ პროα1(I) ჯაჭვს და ერთ პროα2
შედარებით დიდი ზომის ნაშთით, რაც ხელს უშლის სამმაგი ჯაჭვს შეიცავს (იხ. სურათი 12-23). შესაბამისად, თუ პროα1(I)
სპირალის ფორმირებას. ყველა ქვემოჩამოთვლილი ფაქტორი ჯაჭვების ნახევარი დეფექტურია, I ტიპის ოთხი მოლეკული-
_ დაზიანებული კოლაგენის ტიპი, ჩანაცვლების ადგილი და დან სამს, სულ მცირე, ერთი ანომალიური ჯაჭვი მაინც აქვს;
ჩანაცვლებული ნაშთის ბუნება – ფენოტიპის მნიშვნელოვანი ამის საპირისპიროდ, თუ პროα2(I) ჯაჭვების ნახევარი
განმსაზღვრელია, მაგრამ, სავარაუდოდ, მაინც შეიძლება დეფექტურია, ორი მოლეკულიდან ერთი დაზიანებული იქნება.
მოხდეს სპეციფიკური ჩანაცვლების საფუძველზე წარმოქ- ისეთი მუტაციები, როგორიცაა მე-12-24 სურათზე გამოსახული
მნილი ფენოტიპის ერთგვარი განზოგადება. ამრიგად, ჩანაცვლება პროα1(I) მისენს ალელი (პროα1M), წარმოადგენს დომი-
პროα1(I) ჯაჭვში უფრო ხშირად გვხვდება III და IV ტიპის ნანტურ ნეგატიურ ალელებს, რადგან ისინი ამცირებენ
OI-ის მქონე ინდივიდებში და ისინი ხშირად ლეტალურია. ორივე ნორმალური ჯაჭვის – პროα1 და პროα2 ჯაჭვების
რომელიმე ჯაჭვში გლიცინის (ნეიტრალური ნაშთის) ჩანაც- წვლილს. სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, მუტანტური ალელის
ვლება დამუხტული ნაშთით (ასპარაგინის მჟავით, გლუტა- ეფექტი ძლიერდება კოლაგენის მოლეკულის ტრიმერული
მინის მჟავით, არგინინით), ჩვეულებრივ, ძლიერ საზიანოა ბუნების გამო. შედეგად, OI-ის მსგავს დაავადებების დომინან-
და უფრო ხშირად დაკავშირებულია მძიმე (II ტიპის) ფენო- ტური მემკვიდრეობის შემთხვევაში, ფაქტობრივად, უკეთესია
ტიპთან (იხ. სურ. 12-23). ზოგჯერ სპეციფიკური ჩანაცვლება ის მუტაცია, რომელიც გენის პროდუქტს არ წარმოქმნის,
ერთზე მეტ ფენოტიპს უკავშირდება. ასეთი შედეგი, როგორც ვიდრე ის, რომელიც გენის ანომალიურ პროდუქტს წარმოქ-
ჩანს, მძლავრი გენ-მოდიფიკატორების გავლენას ასახავს. მნის. OI-ის ბიოქიმიური მექანიზმი, რომლითაც COL1A1
გენების დომინანტურ ნეგატიური ალელების დომინანტური
არასრული ოსტეოგენეზის ახალი ფორმები, ნეგატიური ეფექტი ხორციელდება, ერთ-ერთი ყველაზე
რომლებიც კოლაგენის მუტაციების შედეგი კარგად შესწავლილი მექანიზმია გენეტიკაში (სხვა დომინანტურ
არ არის ნეგატიური ალელების მაგალითებისთვის იხ. შემთხვევა 8
და შემთხვევა 30.
OI-ის კიდევ სამი ფორმა (V, VI და VII ტიპები) არ არის მიუხედავად იმისა, რომ სტრუქტურულად ანომალიური
გამოწვეული I ტიპის კოლაგენის გენების მუტაციებით, არამედ პროα2(I) ჯაჭვების წარმომშობი მუტაციები ორჯერ ამცირებს
სხვა გენების დეფექტების შედეგია. OI-ს მქონე ინდივიდების ნორმალური I ტიპის კოლაგენის მოლეკულების რაოდენობას,
ცხრილი 12-5 ალცჰაიმერის დაავადების მიმართ მემკვიდრულ წინასწარგანწყობასთან ასოცირებული გენები და ცილები
გენი მემკვიდრეობა FAD-ის % ცილა ნორმალური ფუნქცია როლი FAD-ში
PSEN1 AD 50% პრესენილინ 1 (PS1): 5-10 არ არის ცნობილი, მაგრამ შესაძლოა მონაწილეობდეს
მემბრანასთან დაკავშირებული საჭიროა bAPP-ს bAPP-ის და მისი წარმოებული
დომენიანი ცილა, რომელიც g-სეკრეტაზით ცილების ანომალიურ გახლეჩაში
გვხვდება მრავალი ტიპის დახლეჩისთვის 42-ე პოზიციაში. ალცჰაიმერის
უჯრედში თავის ტვინში და დაავადების დროს ნანახია
თავის ტვინის გარეთ. 100-ზე მეტი მუტაცია
PSEN2 AD 1%-2% პრესენილინ 2 (PS2): PS1-ის მსგავსი არ არის ცნობილი, ალბათ, იდენტიფიცირებულია
სტრუქტურა. ექსპრესიის მაქსიმუმი PS1-ის მსგავსია არანაკლებ 5 მისენს მუტაცია
არის თავის ტვინის გარეთ.
APP AD 1%-2% ამილოიდის წინამორბედი ცილა არ არის ცნობილი β-ამილოიდური პეპტიდი (Ab)
(bAPP): უჯრედშიდა ასაკობრივი ”ფოლაქების”
ტრანსმემბრანული ცილა, მთავარი კომპონენტია. Ab-ს
ნორმაში, bAPP განიცდის გაზრდილი პროდუქცია,
ენდოპროტეოლიზურ დახლეჩას განსაკუთრებით Ab42 ფორმით,
ტრანსმემბრანული დომენის მთავარი პათოგენური
შიგნით (იხ. სურ. 12-24) ისე, გამოვლინებაა. FAD-ში
რომ ძალიან მცირე რაოდენობით გამოვლენილია დაახლოებით10
წარმოიქმნება b-ამილოიდის მუტაცია.
პეპტიდი (Ab)
APOE იხ. ცხრილი _ აპოლიპოპროტეინი E (ApoE): ნეირონებში ნორმალური ალცჰაიმერის დაავადებისადმი

12-6 პლაზმის რამდენიმე ფუნქცია უცნობია. ტვინის წინასწარგანწყობის გენი (იხ.
ლიპოპროტეინის ცილოვანი გარეთ ApoE მონაწილეობს ცხრილი 12-10). ApoE
კომპონენტი. ApoE ცილა ლიპიდების ტრანსპორტში ასაკობრივი “ფოლაქების”
ნეირონების ციტოპლაზმაში ქსოვილებსა და უჯრედებს კომპონენტს წარმოადგენს
უჯრედგარე სივრციდან გადადის. შორის. ფუნქციის
დაკარგვა იწვევს
ჰიპერლიპოპროტეინემიის
ერთ ფორმას (III ტიპი)
AD, აუტოსომურ-დომინანტური; FAD, ალცჰაიმერის დაავადების ოჯახური ფორმა .
Data derived from St. George-Hyslop PH, Farrer LA: Alzheimer’s disease and the fronto-temporal dementias: diseases with cerebral deposition of fibrillar proteins. In Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors: The molecular and metabolic bases of inherited disease, ed 8, New York, 2000, McGraw-Hill; and Martin JB: Molecular basis of the
neurodegenerative disorders. N Engl J Med 340:1970–1980, 1999.
ასეთი შემცირება მაინც საკმარისია ზოგიერთი მუტაციისათ- შექმნა უმნიშვნელოვანესი ფაქტორია პაციენტების მკურ-
ვის მძიმე პერინატალური ფენოტიპის გამოსაწვევად (იხ. ნალობის გასაუმჯობესებლად.
ცხრილი 12-4). II ტიპის OI-ის პერინატალური ლეტალური
ფორმის მქონე ნაყოფთა უმეტესობას ახალი დომინანტური
მუტაცია აქვს და, შესაბამისად, ოჯახში ასეთი შემთხვევის ნეიროდეგენერაციული დარღვევები
განმეორების რისკი, სავარაუდოდ, ძალიან დაბალი უნდა ბოლო დრომდე ჯერ კიდევ გაურკვეველი რჩებოდა ის
იყოს. თუმცა იშვიათად ოჯახში OI-ის II ტიპით შეიძლება მოლეკულური მექანიზმები, რომლებიც საფუძვლად უდევს
ერთზე მეტი ბავშვი იყოს დაავადებული. როგორც წესი, ასეთი ზრდასრულ ასაკში გამოვლენილ თითქმის ყველა
რეციდივები გამოწვეულია მშობლისეული გერმინაციული ნეიროდეგენერაციულ დაავადებას. ამ ნაწილში
უჯრედების მოზაიციზმით, როგორც მე-7 თავშია აღწერილი. განვიხილავთ სამ სხვადასხვა მდგომარეობას, რომელთაგან
თითოეულს განსხვავებული გენეტიკური და გენომური
კლინიკური მართვა. თუ პაციენტის მოლეკულური საფუძვლები აქვს და განსხვავებულ მექანიზმებს და
დეფექტის განსაზღვრა შესაძლებელია, OI-ის გენოტიპსა და პათოგენეზს ასახავს:
ფენოტიპს შორის კორელაციის შესახებ ცოდნის დაგროვება • ალცჰაიმერის დაავადება
იმის საშუალებას გვაძლევს, რომ მეტნაკლებად განვსაზღვროთ • მიტოქონდრიული დნმ-ის დარღვევები
დაავადების ბუნებრივი ისტორია. კლინიკურად უფრო მძიმე • არასტაბილური განმეორებადი თანამიმდევრობების
ფორმის OI-ით დაავადებული ბავშვების მკურნალობა ფიზიკური ექსპანსიით გამოწვეული დაავადებები
მედიცინის პრინციპებს ემყარება, რაც პაციენტების გადაად-
გილების უნარს ზრდის და ხშირად შერწყმულია პარენ-
ტერალურ ბისფოსფონატებით მკურნალობასთან _ ეს წამლების ალცჰაიმერის დაავადება
კლასია, რომელიც ზრდის ძვლის სიმკვრივეს და ამცირებს ალცჰაიმერის დაავადება (AD) (შემთხვევა 4) ზრდას-
მოტეხილობების ალბათობას ძვლის რეზორბციის შემცირების რულთა ასაკის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული
გზით. ეს წამლები ნაკლებეფექტურია რეცესიული ფორმის ნეიროდეგენერაციული მდგომარეობაა, რომელიც უკვე
OI-ს მქონე ინდივიდებში. უკეთესი და მიზნობრივი წამლების განვიხილეთ მე-8 თავში, კომპლექსური გენეტიკური დაავადების
კონტექსტში. AD ძირითადად ორმოცდაათიდან ოთხმოცდაათი
β-ამილოიდის წინამორბედი Ala692Gly მუტაციის Val717Gly, Val717Ile და

ცილის ნორმალური პროცესინგი გავლენა პროცესინგზე Val717Phe მუტაციების გავლენა პროცესინგზე,
β-სეკრეტაზა β-სეკრეტაზა β-სეკრეტაზა
α-სეკრეტაზა α-სეკრეტაზა α-სეკრეტაზა
უჯრედის მემბრანა γ-სეკრეტაზა γ-სეკრეტაზა γ-სეკრეტაზა
α-სეკრეტაზა β-სეკრეტაზა α-სეკრეტაზა β-სეკრეტაზა α-სეკრეტაზა β-სეკრეტაზა
γ-სეკრეტაზა γ-სეკრეტაზა γ-სეკრეტაზა
3 kD Aβ40 3 kD Aβ40-ის და Aβ42-ის 3 kD Aβ42-ის გაზრდილი

გაზრდილი პროდუქცია პროდუქცია
სურ. 12-24 b-ამილოიდის წინამორბედი ცილის (bAAP) ნორმალური პროცესინგი და ოჯახურ
ალცჰაიმერის დაავადებასთან ასოცირებული bAAP გენის მისენს მუტაციების გავლენა
პროცესინგზე. ოვალური ფიგურები შეესაბამება მისენს მუტაციების ლოკალიზაციას. იხ. წყაროები და
წლის ასაკამდე ვლინდება, თუმცა არსებობს მონოგენური აუტოსომურ-დომინანტურ ნიშანი. 1990-იან წლებში მოხდა
ფორმებიც, რომლებიც ხშირად უფრო ადრე იჩენს თავს, AD-სთან ასოცირებული ოთხი გენის იდენტიფიკაცია (ცხრილი
ზოგჯერ ოცი წლის ასაკშიც კი. AD-ს კლინიკური სურათი 12-5). მათგან სამის _ რომლებიც კოდირებს b-ამილოიდის
ხასიათდება მეხსიერების და უმაღლესი კოგნიტური ფუნქციების წინამორბედ ცილას (bAPP-ს), პრესენილინ 1-ს და პრესენილინ
პროგრესული გაუარესებით, მათ შორის მსჯელობის და 2-ს _ მუტაციები იწვევენ AD-ს აუტოსომურ-დომინანტურ
ქცევის ცვლილებებით. ეს დარღვევები თავის ტვინის ქერქის ფორმას. მეოთხე გენი, APOE, კოდირებს E აპოლიპოპროტეინს
და ჰიპოკამპის სპეციფიკურ უბნებში მიმდინარე ნეირონების _ რამდენიმე პლაზმური ლიპოპროტეინის ცილოვან კომპონენტს.
დეგენერაციის პროცესის გამოხატულებაა. განვითარებულ APOE-ს მუტაციები არ არის დაკავშირებული მონოგენურ
ქვეყნებში AD მოსახლეობის თითქმის 1,4%-ში გვხვდება, AD-სთან. APOE-ს ε4 ალელი ზომიერად ზრდის წინასწარ-
ხოლო მხოლოდ ამერიკის შეერთებულ შტატებში ამ დაავა- განწყობას AD-ს არაოჯახური ფორმის მიმართ და, ზოგიერთი
დებით გამოწვეული სიკვდილიანობის შემთხვევათა მონოგენური ფორმის შემთხვევაში, გავლენას ახდენს დაავა-
რიცხვი წელიწადში 100 000-ს აღწევს. დების განვითარების დაწყების ასაკზე (იხ. ქვემოთ).
AD-სთან დაკავშირებული ოთხი გენის იდენტიფიკაციამ
ალცჰაიმერის დაავადების გენეტიკა. ხელი შეუწყო არა მხოლოდ მონოგენური AD-ს პათოგენეზში
დეტალურად გარკვევას, არამედ, როგორც ხშირად ხდება
AD-ს განვითარების რისკი მთელ მოსახლეობაში 85 წლის სამედიცინო გენეტიკაში, საშუალება მოგვცა დაგვენახა უფრო
ასაკისთვის შეადგენს 12.1% მამაკაცებისთვის და 20.3% გავრცელებული ფორმის _ არაოჯახური, იგივე სპორადული
ქალებისთვის. დაავადებული ინდივიდების ნათესავებში AD-ს _ განმსაზღვრელი მექანიზმებიც. bAPP-ს ერთი
დაავადების განვითარების მომატებული რისკი არ არის პროტეოლიზური პროდუქტის, Ab-პეპტიდის, ჭარბი ექსპრესია
განპირობებული მენდელისეული მემკვიდრეობით; არამედ, AD-ს პათოგენეზის ცენტრალური ფაქტორი აღმოჩნდა და
როგორც მე-8 თავში აღვწერეთ, ოჯახური აგრეგაცია დღეისათვის უკვე ხელმისაწვდომი ექსპერიმენტული მონაცე-
განპირობებულია კომპლექსური გენეტიკური მექანიზმებით, მების საფუძველზე მიიჩნევენ, რომ ყველა კომპონენტი _
რომელიც მოიცავს ერთმანეთისგან დამოუკიდებლად მოქმედ bAPP, პრესენილინ 1 და პრესენილინ 2 ცილები უშუალოდ
ერთ ან მეტ არასრული პენეტრანტობის მქონე გენს, მრავლობით მონაწილეობს AD-ს პათოგენეზში.
ურთიერთმოქმედ გენებს, ან გენეტიკური და გარემო ფაქ-
ტორების ურთიერთქმედებას.
პაციეტთა 7-10%-ს აქვს AD-ს მონოგენური მაღალი
პენეტრანტობის ფორმა, რომელიც გადაეცემა როგორც
ალცჰაიმერის დაავადების პათოგენეზი:

b-ამილოიდური ცილა და TAU ცილის მონოგენური AD განპირობებულია bAPP-ს მაკოდირებელ
გროვები. გენში წარმოშობილი მუტაციით, კერძოდ, ხდება მისენს
ჩანაცვლება bAPP-ის მაკოდირებელ გენში, თუმცა bAPP-ს
AD-ს ყველაზე სერიოზული პათოლოგიური გამოვლინებაა გენის რამდენიმე მუტაცია შერჩევითად ზრდის Ab42 პეპტიდის
თავის ტვინში ორი ფიბრილური ცილის _ b-ამილოიდური პროდუქციას. ასეთი ზრდა იწვევს ნეიროტოქსიკური Ab42-ის
პეპტიდის (Ab-ის) და TAU-ცილის ხლართები. Ab პეპტიდი აკუმულირებას, რაც, როგორც ჩანს, ცენტრალური პათოგენური
წარმოიქმნება შედარებით დიდი ზომის bAPP ცილისაგან ნიშანია AD-ს ნებისმიერი ფორმის შემთხვევაში, იქნება ის
(იხ. ცხრილი 12-5), როგორც ქვემოთ ვნახავთ, და ნანახია მონოგენური თუ სპორადული. ამ მოდელს სრულად ეთანხმება
AD-თი დაავადებულის თავის ტვინის უჯრედგარე სივრცის ის ფაქტი, რომ დაუნის სინდრომის მქონე პაციენტებს,
ამილოიდურ ან ასაკობრივ ფოლაქებში. ამილოიდური რომლებიც bAPP გენის (რომელიც 21-ე ქრომოსომაზეა) 3
ფოლაქები, Ab პეპტიდის გარდა, შეიცავს სხვა ცილებსაც. ასლს ატარებენ, ჩვეულებრივ, 40 წლის ასაკისათვის უვითარ-
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია E აპოლიპოპროტეინი (apoE) დებათ AD-ის ნევროპათოლოგიური ცვლილებები. გარდა
(იხ. ცხრილი 12-5). TAU მიკრომილაკებთან დაკავშირებული ამისა, მუტაციები AD-ის პრესენილინ-1 და პრესენილინ-2
ცილაა, რომელიც ჭარბად ექსპრესირდება თავის ტვინის გენებში (იხ. ცხრილი 12-5) აგრეთვე იწვევს Ab42-ის
ნეირონებში. მისი ჰიპერფოსფორილირება იწვევს ნეირო- პროდუქციის გაზრდას. საყურადღებოა, რომ ნეიროტოქსიკური
ფიბრილური ხლართების ფორმირებას, რომლებიც, გარეუჯ- Ab42 პეპტიდის შემცველობა იზრდება bAPP-ის, პრესენილინ-1
რედული ამილოიდური ფოლაქებისაგან განსხვავებით, და პრესენილინ-2 გენების მუტაციის მატარებელ ინდივიდთა
აღმოჩენილია AD ნეირონების შიგნით. ნორმალურ პირობებში შრატში და კულტივირებულ უჯრედულ სისტემებში. მუტან-
TAU ცილა ხელს უწყობს მიკრომილაკების აწყობას და მათი ტური bAPP-ის, პრესენილინ-1 და პრესენილინ-2 გენების
სიმტკიცის შენარჩუნებას; ეს ფუნქცია ქვეითდება ფოს- ექსპრესია იწვევს Ab42-ის პეპტიდის პროდუქციის 2-10 ჯერ
ფორილირების შედეგად. მიუხედავად იმისა, რომ TAU-ს გაზრდას.
ნეიროფიბრილური ხლართების ფორმირება, სავარაუდოდ, AD-ის დროს Ab42 პეპტიდის ცენტრალური როლის
AD-ში ნეირონული დეგენერაციის ერთ-ერთი მიზეზია, TAU მნიშვნელობა დადასტურებულია APP გენის მაკოდირებელი
გენის მუტაციები უკავშირდება არა AD-ს, არამედ დემენციის მუტაციის (Ala673Thr) აღმოჩენით (სურ. 12-25), რომელიც
სხვა, აუტოსომურ-დომინანტურ, ფორმას - ფრონტოტემ- იცავს როგორც AD-სგან, ასევე ხანდაზმულებში კოგნიტური
პორალურ/შუბლსაფეთქლის დემენციას. ფუნქციის გაუარესებისგან. სავარაუდოდ, ეს დამცავი ეფექტი
შესაძლოა Ab42 პეპტიდის შეფერხებული წარმოქმნის
ამილოიდის წინარმობედი ცილა, შედეგია, რაც გამოწვეულია Thr673-ის სიახლოვით b-სეკ-
რომელიც დასაბამს აძლევს b-ამილოიდურ რეტაზას გახლეჩის საიტთან (იხ. სურ. 12-25).
პეპტიდს
პრესენილინ-1 და პრესენილინ-2 გენები
bAPP-ის და მისი შესაბამისი გენის ძირითადი ნიშან-თვისებები პრესენილინ-1 და პრესენილინ-2 მაკოდირებელი გენების
შეჯამებულად მოცემულია მე-12-5 ცხრილში. bAPP უჯრედშიდა, იდენტიფიკაცია მოხდა აუტოსომურ-დომინანტური AD-ს
ერთი გამჭოლი, ტრანსმემბრანული ცილაა, რომელიც გვხვდება მატარებელ ოჯახებში. პრესენილინ-1 საჭიროა bAPP
ენდოსომებში, ლიზოსომებში, ენდოპლაზმურ ბადეში და წარმოებულების g-სეკრეტაზით დახლეჩისათვის. მართლაც,
გოლჯის აპარატში. იგი ექვემდებარება სამგვარ პროტეოლიზურ არსებობს მონაცემები, რომლებიც მიუთითებს, რომ პრესენილინ-1
ზემოქმედებას, რაც დამოკიდებულია სამი სხვადასხვა პროტეაზას g-სეკრეტაზის განსაკუთრებით მნიშვნელოვან კოფაქტორულ
აქტივობაზე; ესენია: α-სეკრეტაზა და b-სეკრეტაზა, რომლებიც ცილას წარმოადგენს. AD-სთან დაკავშირებულ პრესენილინ-
ზედაპირულ პროტეაზებს წარმოადგენენ, და g სეკრეტაზა, 1-ის მუტაციები ჯერჯერობით უცნობი მექანიზმებით იწვევს
რომელიც არის ატიპური პროტეაზა და ხლეჩს მემბრანულ Ab42 პეპტიდის პროდუქციის ზრდას. პრესენილინ-1 და
ცილებს მათ ტრანსმემბრანულ დომენებში. bAPP-ს დაახლოებით პრესენილინ - 2 გენების მუტაციებს შორის მთავარი განსხვავება
90% უპირატესად α-სეკრეტაზით იხლიჩება (იხ. სურ. 12-24). ისაა, რომ ისინი სხვადასხვა ასაკში ვლინდება და ეს ასაკი
ეს მოვლენა წინ უსწრებს Ab-ის ფორმირებას, რადგან ძლიერ ცვალებადობს (პრესენილინ 1-ის შემთხვევაში 35-დან
α-სეკრეტაზით bAPP-ს დახლეჩა ხორციელდება Ab პეპტიდის 60 წლამდე; პრესენილინ 2-ის შემთხვევაში – 40-დან 85
დომენში. bAPP-ის დანარჩენი 10% იხლიჩება b- და g-სეკ- წლამდე). მართლაც, ერთ-ერთ ოჯახში 80 წლის ასაკის წევრმა,
რეტაზებით და ფორმირდება არატოქსიკური Ab40 ან Ab42 რომელიც იყო პრესენილინ-2-ის მუტაციის ასიმპტომური
პეპტიდი. Ab42 პეპტიდი, როგორც ვარაუდობენ, ნეიროტოქ- მატარებელი, მემკვიდრეობითი დაავადება გადასცა შთამომავლებს.
სიკურია, რადგან ის უფრო ტენდენციურია აგრეგაციისკენ, ასეთი ცვალებადობის საფუძველი ნაწილობრივ განისაზღვრება
ვიდრე მისი ანალოგი Ab40 პეპტიდი. ამის გამო, a1ATდეფიციტის APOE ε4 ალელების რაოდენობით (იხ. ცხრილი 12-5 და
მსგავსად (როგორც უკვე ვნახეთ ამ თავში), AD არის ქვემოთ მოცემული განხილვა), რომლებსაც ატარებენ
კონფორმაციული დაავადება. ნორმაში Ab42 პეპტიდის მცირე პრესენილინ-2-ის მუტაციის მქონე ინდივიდები; ორი ε4
რაოდენობა წარმოიქმნება, და ფაქტორები, რომლებიც ალელის მატარებლობა დაავადების უფრო ადრეულ ასაკში
განსაზღვრავს g-სეკრეტაზით დახლეჩვის შედეგად Ab40-ის გამოვლინებასთან ასოცირდება ერთი ალელის მატარებლობასთან
ან Ab42 პეპტიდის წარმოქმნას ბოლომდე გარკვეული არ შედარებით, ხოლო ერთი ε4 ალელი იწვევს დაავადების
არის. უფრო ადრე გამოვლენას APOE -ს სხვა ალელებთან შედარებით.
NH2
გახლეჩა β-სეკრეტაზით
K V
670 M
I N
671
A D
E
R F Ala673Thr
H
D (დამცველობითი)
G S
Y
V E
H
H
K Q
I
გახლეჩა α-სეკრეტაზით
F V
F
A
Q
692 G 693
D E
V K
S G
N
K
A G
I
G I
L
M
G V
G
V V
I
A
715 M T გახლეჩა γ-სეკრეტაზით Aβ 40 ან Aβ 42
I V G
716 V
V I 717
T I
F
723 P V
L M
K K
K
COOH
სურ. 12-25 ამილოიდის წინამორბედი (bAAP) ცილის ტოპოლოგიური გამოსახულება, მისი

არაამილოიდოგენური გახლეჩა a-სეკრეტაზით და, სავარაუდოდ, მისი ალტერნატიული გახლეჩა
b-სეკრეტაზითა და g-სეკრეტაზით ამილოიდოგენური b-ამილოიდის პეპტიდის (Ab-ის)
წარმოსაქმნელად. ასოები b-ამილოიდის წინამორბედ ცილაში აღნიშნავს ამინომჟავების ერთასოიან
კოდს, ხოლო რიცხვები აღნიშნავს დაზიანებული ამინომჟავის პოზიციას. ნორმალური ნაშთები, რომლებიც
ჩართულია მისენს მუტაციების დროს, ნაჩვენებია ფერად წრეებში, ხოლო კვადრატებში მოცემულია ის
ამინომჟავები, რომლებიც ასახავენ სხვადასხვა მისენს მუტაცია. მუტირებული ამინომჟავის ნაშთები b-,
a- და g-სეკრეტაზების გახლეჩვის საიტებთან ახლოს მდებარეობენ (შავი ისრები). მუტაციები იწვევს
ტოქსიკური Ab42 პეპტიდის აკუმულაციას, განსხვავებით Ab40 პეპტიდისგან. Ala673Thr დამცველობითი
ალელის მდებარეობა ნაჩვენებია წყვეტილი ისრით. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ცხრილი 12-6 ამინომჟავათა ჩანაცვლებები, რომლებიც საფუძვლად უდევს E აპოლიპოპროტეინის სამ გავრცელებულ პოლიმორფიზმს
ალელი ε2 ε3 ε4
112-ე ნაშთი Cys Cys Arg
158-ე ნაშთი Cys Arg Arg
სიხშირე თეთრკანიანთა პოპულაციებში 10% 65% 25%
სიხშირე ალცჰაიმერის დაავადების მქონე 2% 58% 40%
ინდივიდებში
გავლენა ალცჰაიმერის დაავადებაზე დამცველობითი არ არის ალცჰაიმერის დაავადების 30-50%-იანი
ცნობილი გენეტიკური რისკი
ეს ციფრები გამოთვლილია იმ განსხვავებათა საფუძველზე, რომლებიც არსებობს ალელთა სიხშირეებს შორის; ეს მაჩვენებელი ცვალებადობს საკონტროლო პოპულაციაში
ეთნიკური ნიშნის, ხოლო ალცჰაიმერის დაავადების მქონე ინდივიდებში ასაკის, სქესის და ეთნიკური ნიშნის მიხედვით.
Data derived from St. George Hyslop PH, Farrer LA, Goedert M: Alzheimer disease and the frontotemporal dementias: diseases with cerebral deposition of fibrillar proteins. In
Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, editors: The online metabolic & molecular bases of inherited disease (OMMBID). Available at: http://www.ommbid.com/.
APOE გენი - ალცჰაიმერის დაავადებისადმი რომლის იდენტიფიკაცია მოხდა მთლიანი ეგზომის და

წინასწარგანწყობის განმსაზღვრელი მთლიანი გენომის სექვენირებით ოჯახებში, სადაც რამდენიმე
ლოკუსი წევრი AD-ით იყო დაავადებული. ამ გენის რამდენიმე
იშვიათი მისენს ვარიანტი განაპირობებს გვიანი ასაკის AD-ის
როგორც მე-8 თავში უკვე განვიხილეთ, APOE გენის ε4 ალელი რისკის 5-ჯერ მომატებას; ასე რომ, TREM2 გენი გვიანი ასაკის
AD-ს განვითარების განმსაზღვრელი მთავარი რისკ-ფაქტორია. AD-ის განვითარების მეორე ყველაზე გავრცელებულ
APOE-ს როლი, როგორც AD-ს მიმართ წინასწარგანწყობის მიზეზს წარმოადგენს APOE გენის e4 ალელის შემდეგ.
ლოკუსისა, თავდაპირველად გამოვლინდა ოთხი ერთმანეთისგან სტატისტიკური ანალიზის მონაცემებით, არსებობს კიდევ
დამოუკიდებელი შემთხვევის საფუძველზე: ოჯახში, სადაც 4-8 გენი, რომლებსაც შეუძლიათ მნიშვნელოვანი გავლენა
AD-ს არაერთი შემთხვევა იყო დაავადების გვიანი გამოვლენით, იქონიონ AD-ის განვითარების რისკზე, თუმცა მათი იდენ-
ჩატარდა შეჭიდულობის ანალიზი და აღმოჩნდა AD ავად- ტურობა გარკვეული რჩება.
მყოფებთან ε4 ალელის კავშირის მაღალი მაჩვენებელი მიუხედავად იმისა, რომ კანდიდატი გენების შემთხვევა-
საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით. ამ აღმოჩენამ APOE კონტროლის კვლევებით (იხ. მე-10 თავი) გამოიკვეთა AD-ის
ცილა წარმოაჩინა, როგორც AD-ს ამილოიდური ფოლაქების გამომწვევი 100-ზე მეტი გენი, მხოლოდ ერთი ასეთი კანდიდატი
კომპონენტი და გამოააშკარავა, რომ ε4 უკავშირდება Ab გენის, SORL1 (სორტილინ-დამოკიდებული რეცეპტორი 1),
პეპტიდს. APOE ცილის სამი გავრცელებული ფორმა არსებობს მოქმედება არის დასაბუთებული. SORL1 გენის ერთეული
(იხ. ცხრილი 12-6), რომლებიც კოდირდებიან შესაბამისი ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმები (SNPs) განაპირობებს AD-ის
APOE ალელებით. ε4 ალელი ჭარბად ექსპრესირდება AD განვითარების ზომიერად მომატებულ რისკს, რომელიც
პაციენტებში (≈40% საერთო პოპულაციურ ≈ 5%-თან ნაკლებია 1.5-ზე. SORL1-ით კოდირებული ცილა გავლენას
შედარებით) და დაკავშირებულია AD-ის ნაადრევ გამოვლინებასთან ახდენს APP-ს პროცესინგზე და ხელს უწყობს bAPP-დან
(ε4/ε4 ჰომოზიგოტებში AD-ის გამოვლენა დაახლოებით ნეიროტოქსიური Ab42 პეპტიდის წარმოქმნას.
10-15 წლით ადრე იწყება საერთო პოპულაციურ მაჩ- თუმცა, მეორე მხრივ, მთელი გენომის ასოციაციური
ვენებელთან შედარებით; იხ. მე-8 თავი). ამასთანავე, ε4 კვლევების ანალიზით (იხ. მე-10 თავი) მნიშვნელოვნად
ალელსა და AD-ს შორის კავშირი დოზა-დამოკიდებულია. გაიზარდა იმ გენების რაოდენობა, რომლებიც დიდი ალბათობით
ε4-ის ორი ასლის არსებობა განსაზღვრავს AD-ის ადრეულ ასოცირდება AD-თან; მათ შორის იდენტიფიცირებულია
გამოვლინებას (იგულისხმება დაავადების განვითარება 70 მინიმუმ 9 ახალი SNP, რომლებიც ასოცირდება გვიანი ასაკის
წლამდე ასაკში) ერთი ასლის მატარებლობასთან შედარებით არაოჯახური AD-ის წინასწარგანწყობასთან. ის გენები,
(იგულისხმება AD-ს გამოვლინება 70 წლის ზევით) (იხ.სურ. რომლებიც დაკავშირებულია აღნიშნულ SNP-თან და AD-ის
8-11 და ცხრილი 8-14). ამის საპირისპიროდ, ε2 ალელს განვითარებაში მათ პათოგენურ როლ(ებ)თან ამჟამად
აქვს დამცველობითი ეფექტი და, შესაბამისად, უფრო დაუდგენელია.
გავრცელებულია ხანდაზმულ ინდივიდებში, რომლებიც არ საერთო ჯამში უნდა ითქვას, რომ გენეტიკური ვარიანტები
არიან დაავადებული AD-თი (ცხრილი 12-6). AD-ის განვითარების რისკს, სულ მცირე, ორი ძირითადი
მართალია, არ არის ცნობილი მექანიზმები, რომლებიც მექანიზმით ცვლიან: პირველი, Ab-ის წარმოქმნის მოდულაციის
საფუძვლად უდევს ამ ეფექტებს, მაგრამ ვარაუდობენ, რომ გზით და მეორე, მათი ზეგავლენით სხვა პროცესებზე, მათ
E აპოლიპროტეინის პოლიმორფიზმებს შესაძლოა გარკვეული შორის თანდაყოლილი იმუნური პასუხების რეგულაციაზე,
გავლენა ჰქონდეთ bAPP-ის პროცესინგზე და AD-ს შემთხვევაში ანთებით პროცესებზე და ცილის აგრეგატების ხელახალ
თავის ტვინში არსებული ამილოიდური ფოლაქების სიმკ- სეკრეციაზე. სავარაუდოდ, ეს უკანასკნელი ვარიანტები
ვრივეზე. ასევე მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ APOE ε4 ახდენენ AD-ის განვითარების რისკის მოდულაციას Aβ-ს
ალელი არ არის AD-ის გაზრდილ რისკთან დაკავშირებული დაგროვების საპასუხო მეტაბოლური გზების საშუალებით.
ერთადერთი ალელი. ε4 ალელების მატარებელ ინდივიდებს
ნევროლოგიური თვალსაზრისით უფრო ცუდი პროგნოზი
მიტოქონდრიულ დნმ-თან (მიტ-დნმ-თან)
აქვთ თავის ტრავმის, სისხლჩაქცევის, ინსულტის შემთხვევაში.
მიუხედავად იმისა, რომ APOE ε4 ალელის მატარებლებს დაკავშირებული დაავადებები.
აქვთ აშკარად მომატებული რისკი AD-ის განვითარების მიტ-დნმ-ის გენომი და მიტ-დნმ-ის
მიმართ, ამჟამად არ არსებობს დასაბუთება ჯანმრთელ დაავადებათა გენეტიკა
ინდივიდებში ამ ალელის მატარებლობაზე სკრინინგის
ჩატარების მიზანშეწონილობისათვის: ასეთ ტესტირებას აქვს მიტ-დნმ-ის გენომის მახასიათებლები და ამ გენომში წარმოშობილი
პოზიტიური და ნეგატიური მწირი პროგნოზული ღირებულება მუტაციებით გამოწვეული დაავადებების მემკვიდრეობის
და, შესაბამისად, AD-ს განვითარების მომავალ რისკთან ნიშნები აღწერილია მე-2 და მე-7 თავებში. აქ მხოლოდ
დაკავშირებული საკითხები კვლავ ბუნდოვანი რჩება(იხ. მოკლედ მიმოვიხილავთ მათ. პატარა რგოლური მიტ-დნმ-ის
მე-18 თავი). ქრომოსომა ლოკალიზებულია მიტოქონდრიებში და შეიცავს
მხოლოდ 37 გენს (სურ. 12-26). უჯრედების უმეტესობა
შეიცავს, სულ მცირე, 1000-მდე მიტ-დნმ-ის მოლეკულას,
AD-თან ასოცირებული სხვა გენები რომლებიც ასობით მიტოქონდრიაშია განაწილებული და
თითოეული მიტოქონდრია მიტ-დნმ-ის მრავლობით ასლებს
AD-ის რისკის ერთ-ერთ მთავარ მოდიფიკატორს წარმოადგენს შეიცავს. ორი სახის რიბოსომული რნმ-ის (რ-რნმ) და 22
TREM2 გენი (კოდირებს ე. წ. ტრიგერულ რეცეპტორ 2-ს), ტრანსპორტული რნმ-ის (ტ-რნმ-ები) გარდა მიტ-დნმ კოდირებს
ამინოგლიკოზიდით გამოწვეული სიყრუე ენცეფალომიოპათია,

12S რ-რნმ
(A1555G) კარდიომიოპათია,
ნეიროსენსორული სიყრუე OH მიოპათია, MELAS,
12S რ-რნმ პარკინსონიზმი
(A7445G) T ციტოქრომ b
12S
V Cyt b
F P
E ND6
MELAS, CPEO 16S
ტ-რნმ Leu
(A3243G) MELAS,
ND5 Leigh-ის სინდრომი
L NADH ჰიდროგენაზას
მე-5 სუბერთეული
ND1
I S2
Q
M H
ჰიპერტენზია, დიაბეტი,
KSS
სიყრუე
ი ანი
ჰიპერქოლესტეროლემია, ND2 ND4 ტ-რნმ Ser
და
ჰიპომაგნიემია
კ ბ-
A
N
EO
ტ-რნმ ILE
ი5
W C OL CP
ულ
Y ბ
ლე ND4L LHON
ცე
მოტონეირონული დაავადება, გავ
რ
R
NADH ჰიდროგენაზას მე-4
სიდერობლასტური ანემია, ND3 სუბერთეული
CO I S His340Arg
მიოგლობინურია G
CO III (ყველაზე გავრცელებული
COXI LHON მუტაცია)
D CO II A8 A6
K
NARP და Leigh-ის დაავადება

ატფ-აზას მე-6 სუბერთეული
მულტისისტემური დაავადება, (Leu 156 Arg,
მიოპათია, Leu 156 Pro)
ენცეფალომიოპათია MERRF
ტ-რნმ Lys
COXII
(A8344G)
სურ. 12-26 დაავადების გამომწვევი მუტაციები და დელეციები ადამიანის მიტ-დნმ-ის გენომში

ნაჩვენებია გენების ლოკალიზაციასთან კავშირში, რომლებიც კოდირებენ 22 ტ-რნმ-ს, 2 რ-რნმ-ს
და ჟანგვითი ფოსფორილირების კომპლექსის 13 ცილას. მითითებულია სპეციფიკური პრედომინანტური
ალელები და მხოლოდ ფენოტიპთან ან ფენოტიპით განსაზღვრულ გარკვეულ ნიშნებთან ასოცირებული
ალელები. OH და OL შეესაბამება დნმ-ის ორი ძაფის რეპლიკაციის სასტარტო წერტილებს; 12S, 12S
რიბოსომული რნმ; 16S, 16S რიბოსომული რნმ. თითოეული ტ-რნმ-ის ლოკალიზაცია აღნიშნულია მისი
შესაბამისი ამინომჟავის ერთი კოდური სიმბოლოთი. მიტ-დნმ-ით კოდირებული ჟანგვითი ფოსფორილირების
13 პოლიპეპტიდი შეიცავს I კომპლექსის კომპონენტებს: NADH დეჰიდროგენაზა (ND1, ND2, ND3, ND4,
ND4L, ND5 და ND6); III კომპლექსი: ციტოქრომ b (cytb); IV კომპლექსი: ციტოქრომ c ოქსიდაზა I ან CYTC
(COI, COII, COIII); და V კომპლექსი: ატფ-აზა 6 და 8 (A-6, A-8). ამ სქემაში გამოყენებული დაავადებების
აბრევიატურები (მაგ. MELAS, MERRF) განმარტებულია მე-12-7 ცხრილში. CPEO, ქრონიკული პროგრესული
გარეგანი ოფთალმოპლეგია; NARP, ნეიროპათია, ატაქსია და პიგმენტური რეტინიტი. იხ. წყაროები და
13 ცილას, რომლებიც ჟანგვითი ფოსფორილირების ასევე შემთხვევითად ნაწილდება შვილეულ უჯრედებში (იხ.
სუბერთეულებს წარმოადგენს. სურ. 7-25). ჰომოპლაზმია შეესაბამება სიტუაციას, როდესაც
მიტ-დნმ-ის მუტაციები შესაძლებელია შთამომავლებს უჯრედი შეიცავს ნორმალური მიტ-დნმ-ის ან მუტანტური
მემკვიდრეობით გადაეცეს დედის ხაზით (იხ. მე-7 თავი) ან მიტ-დნმ-ის წმინდა პოპულაციებს, ხოლო ჰეტეროპლაზმია
შეძენილი იქნეს, როგორც ახალი სომატური მუტაციები. მიტ- გულისხმობს უჯრედში მუტანტური და ნორმალური მიტ-
დნმ-ის მუტაციებით გამოწვეული დაავადებები ხასიათდება დნმ-ის მოლეკულების ნარევის არსებობას. ამრიგად, მიტ-
მემკვიდრეობის განსხვავებული ტიპით, რაც გამოწვეულია დნმ-ის მუტაციასთან ასოცირებული ფენოტიპი დამოკიდებული
მიტოქონდრიული ქრომოსომების სამი თავისებურებით: იქნება ამა თუ იმ ქსოვილის უჯრედებში ნორმალური და
• რეპლიკაციური სეგრეგაცია მუტანტური მიტ-დნმ-ის თანაფარდობაზე (იხ. სურ. 7-25).
• ჰომოპლაზმია და ჰეტეროპლაზმია აქედან გამომდინარე, შეიძლება დავასკვნათ, რომ მიტოქონ-
• დედისეული მემკვიდრეობა დრიული დარღვევები ზოგადად დაქვეითებული პენეტ-
რეპლიკაციური სეგრეგაცია ეყრდნობა იმ ფაქტს, რომ რანტობით, ვარიაბელური ექსპრესიით და პლეიოტროპიით
თითოეული მიტ-დნმ-ის მრავლობითი ასლი რეპლიცირებს ხასიათდება. მიტ-დნმ-ის დედისეული მემკვიდრეობა (უფრო
უჯრედში და შემთხვევითად გადანაწილდება ახლად დეტალურად განხილულია მე-7 თავში; იხ. სურ. 7-24) ასახავს
დასინთეზებულ მიტოქონდრიებში, რომლებიც, თავის მხრივ, ფაქტს, როდესაც სპერმატოზოიდების მიტოქონდრიები ისე
ცენტრალური ნერვული სისტემა თვალი

ენცეფალოპათია გარეგანი ოფთალმოპლეგია
შეტევითი მოვლენები ფტოზი
კრუნჩხვები და დემენცია კატარაქტა
ფსიქოზი და დეპრესია პიგმენტური რეტინოპათია
ატაქსია მხედველობის ნერვის ატროფია
შაკიკი
სმენა
გულ-სისხლძარღვთა სისტემა ბილატერალური ნეიროსენსორული სიყრუე
ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათია
დილატაციური კარდიომიოპათია
გულის ბლოკადა კუჭ-ნაწლავის
პრე-აგზნებითი სინდრომი სისტემა,
დისფაგია,
თირკმელი ფსევდო-ობსტრუქცია
თირკმლის მილაკოვანი დეფექტები ყაბზობა
დე ტონი-ფანკონი-დებრეს სინდრომი ღვიძლის უკმარისობა
ენდოკრინული სისტემა და დიაბეტი

შაქრიანი დიაბეტი
ჰიპოპარათიროიდიზმი პერიფერიული ნერვული სისტემა
ჰიპოთიროიდიზმი მიოპათია
გონადური უკმარისობა აქსონური სენსომოტორული ნეიროპათია
სურ. 12-27 მიტოქონდრიული დნმ-ის (მიტ-დნმ) მუტაციებთან დაკავშირებული დაზიანებული

ქსოვილების სპექტრი და მუტაციათა კლინიკური ფენოტიპები. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ელიმინირდება ემბრიონიდან, რომ ამ უკანასკნელის მიტ-დნმ ის ფაქტი, რომ მიტ-დნმ-ის გენომი ბირთვულ დნმ-თან
თითქმის ყოველთვის მთლიანად დედისგან არის მემკვიდრეობით შედარებით მუტაციას თითქმის ათჯერ უფრო მაღალი
მიღებული; მიტ-დნმ-ის დაავადების მამისეული მემკვიდრეობა სიხშირით განიცდის. მიტ-დნმ-ის მუტაციებით გამოწვეული
ძალზე უჩვეულოა და აღწერილია ერთადერთი შემთხვევა. კლინიკური დაავადებები მრავალფეროვნებით გამოირჩევა
ჟანგვითი ფოსფორილირების კომპლექსში შემავალი 74 (სურ. 12-27), თუმცა მათში ნერვ-კუნთოვანი დაავადებები
პოლიპეპტიდი, რომლებსაც მიტ-დნმ არ კოდირებს, ბირთვული ჭარბობს. მიტ-დნმ-ში დაავადების გამომწვევი, რეაარანჟირებასთან
გენომით კოდირდება, რომელიც მთლიანობაში 1500-მდე დაკავშირებული 100-ზე მეტი მუტაცია და დაახლოებით
მიტოქონდრიული ცილის გენებს შეიცავს. დღეისათვის 100-ზე 100 სხვადასხვა წერტილოვანი მუტაციაა იდენტიფიცირებული.
მეტი ბირთვული გენია სუნთქვითი ჯაჭვის დაავადებებთან მიტ-დნმ-ის მუტაციების სიჭარბე აღწერილია, სულ მცირე,
ასოცირებული. ამრიგად, ჟანგვით ფოსფორილირებასთან ერთ პოპულაციაში, სადაც ის დაახლოებით არის 1 ყოველ
დაკავშირებული პათოლოგიები გამოწვეული არ არის მხოლოდ 8000 ინდივიდზე; დამახასიათებელი მუტაციები და მათთან
მიტოქონდრიული გენომის მუტაციებით, რომლებიც ჟანგვითი ასოცირებული დაავადებები მოცემულია მე-12-26 სურათზე
ფოსფორილირების კომპონენტებს კოდირებს. მეტიც, ბირ- და მე-12-7 ცხრილში. ზოგადად, როგორც ქვემოთ ვნახავთ,
თვული გენომი კოდირებს მიტ-დნმ-ის გენების შენარჩუნებისა მიტ-დნმ-ში იდენტიფიცირებულია 3 ტიპის მუტაცია:
და ექსპრესიისთვის საჭირო 200-მდე ცილას, რომლებიც რეარანჟირებები, რომლებიც წარმოშობს მიტ-დნმ-ის მოლე-
ასევე გამოიყენება ჟანგვითი ფოსფორილირების ცილის კულის დელეციებს და დუპლიკაციებს, წერტილოვანი
კომპლექსის ასაწყობად. ბევრ ასეთ ბირთვულ გენში მუტაციები ტ-რნმ-ის ან რ-რნმ-ის გენებში, რომლებიც
წარმოშობილი მუტაციები იწვევს აგრეთვე დარღვევებს მიტ- თრგუნავს მიტოქონდრიული ცილების სინთეზს და მისენს
დნმ-ის დაავადებებისათვის დამახასიათებელი ფენოტიპური მუტაციები იმ გენების მაკოდირებელ უბნებში, რომლებიც
გამოვლინებებით. ამასთან, რასაკვირველია, მემკვიდრეობის ცვლის ცილის ჟანგვითი ფოსფოლირების აქტივობას.
ხასიათი ისეთივეა, როგორიც ბირთვული გენომის მუტაციების
შემთხვევაში (იხ. მე-7 თავი). მიტ-დნმ-ის დელეციები და დაავადებები. უმეტესად,
მიტ-დნმ-ის დელეციებით გამოწვეული დაავადებები,
მიტ-დნმ-ის მუტაციები და დაავადებები როგორიცაა, მაგალითად, კერნს-სეიერის სინდრომი (იხ.
უკვე ოცდაათ წელზე მეტია, რაც ცნობილია მიტ-დნმ-ის ცხრილი 12-7), მემკვიდრეობით გადაეცემა ჯანმრთელი
გენომის თანამიმდევრობა და მიტ-დნმ-ში პათოგენური დედისგან, რომელსაც აქვს დელეცია ოოციტებში, მაგრამ
მუტაციების არსებობა. მოულოდნელი და ჯერაც აუხსნელია არა სხვაგან, რაც გონადური მოზაიციზმის მაგალითს
ცხრილი 12-7 მიტოქონდრიული დნმ-ის მუტაციებით გამოწვეული დარღვევების ტიპური მაგალითები

ფენოტიპები — მეტწილად მიტ-დნმ-ის მოლეკულის ყველაზე ჰომოპლაზმია ან
დაავადება ნევროლოგიური ხშირი მუტაცია ჰეტეროპლაზმია მემკვიდრეობა
ლებერის ოპტიკური ნერვის ატროფიით 1178A>G ჩანაცვლება ელექტრონების მეტწილად დედისეული
მემკვიდრული გამოწვეული სიბრმავე ტრანსპორტული ჯაჭვის I კომპლექსის ND4 ჰომოპლაზმიური
ოპტიკური ადრეული მომწიფების ასაკში; სუბერთეულში; ეს მუტაცია, სხვა ორ
ნეიროპათია მხედველობის ნაწილობრივი მუტაციასთან ერთად, განაპირობებს
(LHON) აღდგენა, რაც დამოკიდებულია შემთხვევათა 90%-ს
მუტაციაზე. ძლიერ
გამოხატული სქესობრივი
განსხვავება. მატარებელ
კაცებში მხედველობის
დაკარგვა გვხვდება ~50%-ში,
ქალებში კი ~10%-ში
ლეის (Leigh) ჰიპოტონიით მიმდინარე ადრეული ატფ-აზას სუბერთეული-6 გენის ჰეტეროპლაზმიური დედისეული
სინდრომი ასაკის პროგრესული წერტილოვანი მუტაციები
ნეიროდეგენერაცია,
განვითარების შეფერხება ,
ოპტიკური ნერვის ატროფია და
სასუნთქი სისტემის ანომალიები
MELAS მიოპათია, მიტოქონდრიული წერტილოვანი მუტაცია ტ-რნმleu(UUR),-ში, ჰეტეროპლაზმიური დედისეული
ენცეფალომიოპათია, ლაქტატ- მუტაცია hot spot, ყველაზე ხშირია
აციდოზი და ეპიზოდური 3243A>G
ხასიათის შეტევები; შეიძლება
გამომჟღავნდეს მხოლოდ
შაქრიანი დიაბეტის და
სიყრუის სახით
MERRF მიოკლონური ეპილეფსია წერტილოვანი მუტაცია ტ-რნმlys, ყველაზე ჰეტეროპლაზმიური დედისეული
(შემთხვევა 33) დაწყვეტილი წითელი ხშირია 8344A>G
ბოჭკოებით კუნთებში, ატაქსია,
ნეიროსენსორული სიყრუე,
დემენცია
სიყრუე პროგრესული ნეიროსენსორული 1555A>G მუტაცია 12S რ-რნმ გენში ჰომოპლაზმიური დედისეული
სიყრუე, რომელიც ხშირად 7445A>G მუტაცია 12S რ-რნმ გენში ჰომოპლაზმიური დედისეული
გამოწეულია ამინოგლიკოზიდის
ანტიბიოტიკებით;
არასინდრომული
ნეიროსენსორული სიყრუე
კერნს-სეიერის პროგრესული მიოპათია, ≈5 კბ დიდი ზომის ჰეტეროპლაზმიური ძირითადად,
სინდრომი ადრეული ასაკის პროგრესული დელეცია (იხ. სურ. 12-26) სპორადული,
(KSS) გარეგანი ოფთალომოპლეგია, სავარაუდოდ,
კარდიომიოპათია, გულის განპირობებული
ბლოკადა, ფტოზი, ბადურის დედისეული
პიგმენტაცია, ატაქსია, დიაბეტი გონადური
მოზაიციზმით
მიტ-დნმ, მიტოქონდრიული დნმ; რ-რნმ, რიბოსომული რნმ; ტ-რნმ, ტრანსპორტული რნმ.
წარმოადგენს. ასეთ შემთხვევაში, მიტ-დნმ-ის დელეციებით ყოველ უჯრედში წარმოქმნილი სხვადასხვა დელეციის მქონე
გამოწვეული დაავადებები მეტწილად სპორადულია, რადგან მიტ-დნმ-ის კლონურ ექსპანსიაზე. ეს აღმოჩენები იმის
დელეციის მატარებელი ოოციტები შედარებით იშვიათია. მაუწყებელია, რომ ხანდაზმულობისას მიტ-დნმ-ის სომატური
მხოლოდ შემთხვევათა 5%-მდე არის გამოწვეული დაავადებული დელეციები შავი სუბსტანციის დოფამინერგული ნეირონების
დედისაგან დელეციების გადაცემა. ესოდენ დაბალი სიხშირის დაკარგვის მნიშვნელოვანი მიზეზია; და ეს ზრდის იმის
მიზეზი გაურკვეველია, თუმცა შესაძლოა ეს მარტივად ასახავდეს ალბათობას, რომ პარკინსონის დაავადების გავრცელებული
იმ ფაქტს, რომ ქალებს, რომელთა სასქესო უჯრედები დიდი სპორადული ფორმა შეიძლება გამოწვეული იყოს მიტ-დნმ-ის
რაოდენობით შეიცავს მიტ-დნმ-ის დელეციებს, მძიმე ფენოტიპი დელეცირებული მოლეკულების მაღალი შემცველობით შავ
აქვთ, რაც რეპროდუქციის უნარს მკვეთრად აქვეითებს. სუბსტანციაში, რასაც მოსდევს ჟანგვითი ფოსფორილირების
მიტ-დნმ-ის დელეციების, როგორც დაავადების გამომწვევი უფრო ძლიერი დათრგუნვა. დღეისათვის დელეციების და
დარღვევების მნიშვნელობა ახლახან დადგინდა აღმოჩენით, კლონური ექსპანსიების გამომწვევი მექანიზმები ჯერ კიდევ
რომ სომატური მიტ-დნმ-ის დელეციები გავრცელებულია სრულიად ბუნდოვანია.
შავი სუბსტანციის (substantia nigra) დოფამინერგულ ნეირო-
ნებში, როგორც ჯანმრთელ ხანდაზმულებში, ისე პარკინსონის მუტაციები მიტოქონდრიული გენომის ტ-რნმ-ის
დაავადების მქონე ინდივიდებში (შესაძლოა უფრო მაღალი და რ-რნმ-ის გენებში. მუტაციები მიტ-დნმ-ის ცილის
სიხშირით). დელეციები, პარკინსონით დაავადებულთა ცალ- არამაკოდირებელ ტ-რნმ-ის და რ-რნმ-ის გენებში ზოგადად
კეულ ნეირონებში უნიკალური აღმოჩნდა, რაც მიუთითებს მნიშვნელოვანია, რადგან ისინი აშკარად გვაჩვენებს, რომ
ყველა დაავადების გამომწვევი მუტაცია ადამიანში მხოლოდ

ჰეტეროპლაზმია და მიტოქონდრიული დაავადებები
იმ გენებს არ უკავშირდება, რომლებიც ცილებს კოდირებს
(შემთხვევა 33). მიტ-დნმ-ის 22 ტ-რნმ-ის გენიდან 20-ში 90-ზე ჰეტეროპლაზმია მიტოქონდრიული დნმ-ის დარღვევებს სამ
მეტი პათოგენური მუტაციაა იდენტიფიცირებული და ისინი საერთო თავისებურებას ანიჭებს, რაც მნიშვნელოვანია
ადამიანში ჟანგვითი ფოსფორილირების ანომალიათა გამომ- მათი პათოგენეზისათვის.
• პირველი: ჰეტეროპლაზმური მიტ-დნმ-ის წერტილოვანი
წვევი ყველაზე ხშირი მიზეზია (იხ. სურ. 12-26 და ცხრილი მუტაციების ან მიტ-დნმ-ის დუპლიკაციების მატარებელი
12-7). წარმოშობილი ფენოტიპები ძირითადად მიტ-დნმ-ის ქალები, ჩვეულებრივ, ზოგიერთ მუტანტურ მიტ-დნმ-ს
დეფექტებთანაა დაკავშირებული. ტ-რნმ-ის მუტაციები შთამომავლებს გადასცემენ.
მოიცავს 18 ჩანაცვლებას ტ-რნმleu(UUR)) გენში და ზოგიერთი • მეორე: მატარებელი დედისგან ყოველი შვილის მიერ
მათგანი, როგორიცაა გავრცელებული 3243A>G მუტაცია, მემკვიდრეობით მიღებული მუტანტური მიტ-დნმ-ის
მოლეკულების წილი მკვეთრად განსხვავებულია. მიტ-დნმ-ის
განაპირობებს MELAS ფენოტიპს (მიტოქონდრიული მოლეკულების გარკვეული რაოდენობა თითოეულ ოოციტში
ენცეფალომიოპათია ლაქტატ აციდოზით და ეპიზოდური რედუქციას განიცდის, ვიდრე მათი შემდგომი ამპლიფიკაცია
შეტევებით (იხ. სურ. 12-26 და ცხრილი 12-7); სხვა მუტაციები არ დაიწყება და უზარმაზარ რიცხვს არ მიაღწევს, რაც
ძირითადად ასოცირდება მიოპათიასთან. 12S რ-რნმ-ის მომწიფებულ ოოციტებს ახასიათებს. ოოგენეზში მიტ-დნმ-ის
მუტაცია ჰომოპლაზმური ჩანაცვლების მაგალითია (იხ. ასეთ შემცირებას და შემდგომ ამპლიფიკაციას მიტოქონდრიულ
გენეტიკური ’’ბოთლის ყელის”ეფექტს უწოდებენ.
ცხრილი 12-7), რაც ნეიროსენსორულ მეტყველებამდელ აქედან გამომდინარე, მუტანტური მიტ-დნმ-ის მოლეკულების
სიყრუეს იწვევს ამინოგლიკოზიდური ანტიბიოტიკო- პროცენტული მაჩვენებლების ცვალებადობა, რომელიც
თერაპიის საპასუხოდ (იხ. სურ. 12-26). მიტ-დნმ-ის მუტაციის მატარებელი დედის შთამომავლებში
ვლინდება, ნაწილობრივ მაინც აიხსნება ოოგენეზის
მიტოქონდრიულ დარღვევათა ფენოტიპები განმავლობაში მიტ-დნმ-ის მხოლოდ ნაწილის შერჩევით.
• მესამე: ”ბოთლის ყელის” ეფექტით გამოწვეული ჰეტეროპლაზმიის
ჟანგვითი ფოსფორილირება და მიტ-დნმ-ის ხარისხის ცვალებადობის მიუხედავად, დედებს, რომლებსაც
დაავადებები. მიტოქონდრიული მუტაციები ძირითადად მიტ-დნმ-ის მუტანტური მოლეკულები მაღალი თანაფარდობით
იმ ქსოვილებს აზიანებს, რომლებსაც მაღალი მოთხოვნილება აქვთ, სავარაუდოდ, კლინიკურად დაავადებული შვილები
აქვთ ინტაქტური ჟანგვითი ფოსფორილირების გზით ეყოლებათ, ვიდრე ასეთი მოლეკულებს დაბალი თანაფარდობით
მეტაბოლიზმისათვის საჭირო ენერგიიის მიღებაზე. ასეთი შემცველ დედებს; ეს მოსალოდნელია “ბოთლის ყელის”
ეფექტიდან გამომდინარე მიტ-დნმ-ის მოლეკულების
ფენოტიპური თავისებურება ასახავს ჟანგვითი ფოს- შემთხვევით შერჩევის გამო. მიუხედავად ამისა, იმ ქალებს,
ფორილირების კომპლექსის ცენტრალურ როლს უჯრედული რომლებიც დაბალი თანაფარდობით შეიცავენ პათოგენურ
ენერგიის წარმოქმნაში. აქედან გამომდინარე, მიტ-დნმ-ის მიტ-დნმ-ის მოლეკულებს, დაავადებული შვილის ყოლის
ბევრი დაავადებისათვის დამახასიათებელია ატფ-ის შემ- გარკვეული რისკი მაინც აქვთ, რადგან “ბოთლის ყელის”
ცირებული პროდუქცია და ეს, სავარაუდოდ, საფუძვლად ეფექტი “შერჩევას” და შემდგომ “ექსპანსიას” გულისხმობს,
რასაც შემთხვევითი ხასიათი აქვს და მუტანტური მიტ-
უდევს უჯრედების ფუნქციის მოშლას და კვდომას. მიტ-დნმ-ის დნმ-ის იშვიათ მუტაციებსაც შეეხება.
დაავადებების დროს იმის მტკიცებულება, რომ ატფ-ის
დაქვეითებული პროდუქციის გარდა სხვა მექანიზმებიც და ბიოქიმიურად ანომალიური მიტოქონდრიების გამ-
მონაწილეობენ მიტ-დნმ-ის დაავადებებათა პათოგენეზში, რავლებით. მიტოქონდრიული დაავადებების სპექტრი
არაპირდაპირი ან დაუსაბუთებელია, მაგრამ რეაქტიული ფართოა და, როგორც მე-12-27 სურათიდან ჩანს, შეიძლება
ჟანგბადის სახესხვაობების, როგორც დეფექტური ჟანგვითი მოიცავდეს ღვიძლის ფუნქციის დარღვევას, ძვლის ტვინის
ფოსფოლირილების ნარჩენი პროდუქტის წარმოქმნას დაზიანებას, პანკრეასის კუნძულების უჯრედთა დეფიციტს
შესაძლოა ასევე მნიშვნელობა ჰქონდეს მიტ-დნმ-ის დარ- და დიაბეტს, სიყრუეს და სხვა დარღვევებს.
ღვევების პათოლოგიისათვის. მონაცემები მიუთითებს, რომ
არსებობს მიტ-დნმ-ის ჰეტეროპლაზმიასთან დაკავშირებული
ფენოტიპური ზღურბლის ეფექტი (იხ. სურ. 7-25); საზიანო
მუტაციათა მატარებელი მიტ-დნმ-ის მოლეკულების წილი აუხსნელი და მოულოდნელი ფენოტიპური ცვალებადობა
უნდა სცილდებოდეს კრიტიკულ ზღურბლს დაზიანებული მიტ-დნმ-ის დაავადებათა შემთხვევაში. როგორც
ქსოვილის უჯრედებში დაავადების კლინიკურ გამოვ- მე-12-7 ცხრილზე ვხედავთ, ჰეტეროპლაზმია, როგორც წესი,
ლინებამდე. აღმოჩნდა, რომ მიტ-დნმ-ის დელეციებით დამახასიათებელია მიტ-დნმ-ის თითქმის ყველა დაავადებისათვის.
განპირობებული დაავადებების შემთხვევაში ზღურბლი ჰეტეროპლაზმიას მივყავართ კონკრეტულ ქსოვილებში
დაახლოებით 60%-ია, ხოლო სხვა ტიპის მუტაციებით მუტანტური მიტ-დნმ-ის გაუთვალისწინებელ და ცვალებადი
განპირობებული დაავადების შემთხვევაში _ დაახლოებით ფრაქციის არსებობობამდე, რაც დანამდვილებით ხდება
90%. პლეიოტროპიისა და მიტ-დნმ-ის მუტაციების ვარიაბელური
ნერვ-კუნთოვანი სისტემა ყველაზე ხშირი სამიზნეა მიტ- ექსპრესიულობის მიზეზი (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
დნმ-ის მუტაციებისათვის, რომელთა შედეგები ვლინდება ამის მაგალითია მიტ-დნმ-ის ყველაზე გავრცელებული მუტაცია
ენცეფალოპათიის, მიოპათიის, ატაქსიის, ბადურის დეგე- _ 3243A>G ჩანაცვლება ტრანსპორტული რნმ-ის გენში
ნერაციისა და თვალის გარეთა კუნთების მიერ ფუნქციის ტ-რნმleu(UUR), რომელიც უკვე ვახსენეთ MELAS ფენოტიპის
დაკარგვის სახით. მიტოქონდრიული მიოპათია ხასიათდება განხილვის დროს. აღნიშნული მუტაცია ზოგიერთ ოჯახში
ე.წ. დაფლეთილი წითელი (კუნთის) ფიბრილების არსებობით, ძირითადად დიაბეტს და სიყრუეს იწვევს მაშინ, როდესაც
დამახასიათებელი ჰისტოლოგიური ფენოტიპით, რომელიც სხვებში ის დაკავშირებულია დაავადებასთან, რომელსაც
განპირობებულია კუნთოვან ფიბრილებში სტრუქტურულად ქრონიკული პროგრესული გარეგანი ოფთალმოპლეგია
ეწოდება. გარდა ამისა, შაქრიანი დიაბეტის მცირე წილი (< კონსულტაციას და პრენატალურ დიაგნოსტიკას ზოგიერთ
1%) საერთო პოპულაციაში, განსაკუთრებით, იაპონელებში, ოჯახში და რიგ შემთხვევებში გარკვეული სახის მკურ-
3243A>G ჩანაცვლებას უნდა მივაწეროთ. ნალობასაც გვთავაზობს. მაგალითად, სისხლში თიმიდინის
სავარაუდოდ, მიტოქონდრიული გენების მუტაციის მქონე დონე მკვეთრადაა მომატებული თიმიდინ ფოსფორილაზას
პაციენტების ფენოტიპური ცვალებადობის ახსნა შეიძლება დეფიციტის დროს, რაც გვაფიქრებინებს, რომ თიმიდინის
იმ ფაქტით, რომ სხვადასხვა ქსოვილის მიტოქონდრიული დონის დაკლებას შესაძლოა დადებითი თერაპიული ეფექტი
ცილები მკვეთრად განსხვავდება ერთმანეთისგან და ეს ჰქონდეს იმ შემთხვევაში, თუ დაავადების პათოგენეზის
სხვაობა ორ სხვადასხვა ორგანოს შორის დაახლოებით 25%-ს განმსაზღვრელი სუბსტრატის სიჭარბეა და არა პროდუქტის
შეადგენს. ამგვარი მოლეკულური არაერთგვაროვნება დეფიციტი.
ბიოქიმიურ არაერთგვაროვნებაზე აისახება. მაგალითად,
თავის ტვინის მიტოქონდრიების მიერ წარმოქმნილი ენერგიის ბირთვულ გენებს შეუძლია მიტ-დნმ-ით განპირობებულ
უმეტესი ნაწილი მიიღება კეტონების დაჟანგვით, ხოლო დაავადებათა ფენოტიპის მოდიფიცირება. მიუხედავად
ჩონჩხის კუნთების მიტოქონდრიები ენერგიის წყაროდ იმისა, რომ ჰეტეროპლაზმია მიტ-დნმ-ის დაავადებებში
უპირატესად ცხიმოვან მჟავებს იყენებენ. ფენოტიპური ცვალებადობის უმთავრესი წყაროა (იხ. ჩარჩოში
მოცემული ტექსტი), გარკვეულ როლს სხვა დამატებითი
ფაქტორებიც უნდა თამაშობდეს, მათ შორის, ბირთვულ
მიტოქონდრიულ და ბირთვულ გენომებს ლოკუსებში მდებარე ალელები. ასეთი ფაქტორების არსებობას
შორის ურთიერთქმედება ადასტურებს ის ფაქტი, რომ ლებერის მემკვიდრული
რადგან ორივე გენომი, ბირთვულიც და მიტოქონდრიულიც, მხედველობითი ნეიროპათიის (LHON; იხ. ცხრილი 12-7)
გარკვეულ როლს ასრულებს პოლიპეპტიდების ჟანგვით გამომწვევი მუტაციების მატარებელ ოჯახებში მუტაციები
ფოსფორილირებაში, გასაკვირი არაფერია იმაში, რომ ძირითადად ჰომოპლაზმურია (და, შესაბამისად, ფენოტიპური
ბირთვული გენების მუტაციებთან დაკავშირებული ფენო- ცვალებადობა არ აიხსნება ჰეტეროპლაზმიით). LHON
ტიპების გარჩევა მიტ-დნმ-ის მუტაციებით განპირობებული ფენოტიპურად ვლინდება როგორც სწრაფად და მტკივნეულად
ფენოტიპებისაგან ხშირად შეუძლებელია. გარდა ამისა, მიმდინარე ცენტრალური მხედველობის ბილატერალური
მიტ-დნმ ბირთვული გენომით კოდირებულ ბევრ ცილაზეა დაკარგვის პროცესი, რაც გამოწვეულია ახალგაზრდებში
დამოკიდებული თავისი რეპლიკაციისთვის და ასევე, თავისი ოპტიკური ნერვის ატროფიით. (იხ. ცხრილი 12-7 და სურ.
მთლიანობის შესარჩუნებლად. გენეტიკურმა დასაბუთებამ 12-26). მუტაციის ტიპის მიხედვით, ხშირად შესაძლებელია
ნათელი მოჰფინა ბირთვულ და მიტ-დნმ-ის გენომებს შორის მხედველობის ნაწილობრივ აღდგენა, მაგრამ პათოგენური
პირდაპირი ურთიერთობის ბუნებას. ამ ურთიერთკავშირის მექანიზმები, რომლებიც იწვევს ოპტიკური ნერვის დაზიანებას,
პირველი მტკიცებულება იყო მიტ-დნმ-ში აუტოსომებით გაურკვეველია.
გადაცემული დელეციების სინდრომის იდენტიფიკაცია. მამაკაცებში აღინიშნება დაავადების პენეტრანტობის
აღნიშნულ ფენოტიპს, სულ მცირე, ორი გენის მუტაცია გასაოცარი და აუხსნელი ზრდა; მუტაციის მატარებელი
უკავშირდება. აღმოჩნდა, რომ ერთ-ერთი ამ მუტანტური მამაკაცების თითქმის 50%-ს და ქალების მხოლოდ 10% -ს
გენით კოდირებული ცილა უცნაური სახელწოდებით „კაშკაშა უვითარდება დაავადების სიმპტომები. აღმოჩნდა, რომ
ცილა” დნმ-ის პრაიმაზა ან ჰელიკაზაა. მეორე გენის პროდუქტი პენეტრანტობის ცვლილებებს და მამაკაცებში დაავადების
არის მიტოქონდრია-სპეციფიკური დნმ-პოლიმერაზა g, რომლის ფენოტიპის გაუარესებას განაპირობებს X ქრომოსომის მოკლე
ფუნქციის დაკარგვა უკავშირდება როგორც დომინანტურ, მხრის ჰაპლოტიპი. ჯერ კიდევ არ არის იდენტიფიცირებული
ისე რეცესიულ მრავლობითი დელეციის სინდრომებს. გენი, რომელიც მოთავსებულია ამ ბირთვული კოდირების
მეორე აუტოსომური დარღვევა,მიტ-დნმ-ის „განლევის“ მოდიფიკატორულ ლოკუსში, მაგრამ დადგენილია, რომ ის
სინდრომი, გამოწვეულია ბირთვული ექვსი გენიდან ერთ- შედის ჰაპლოტიპში, რომელიც გავრცელებულია საერთო
ერთის მუტაციით, რასაც შედეგად მოსდევს სხვადასხვა პოპულაციაში. როდესაც დამცავი ჰაპლოტიპი პრაქტიკულად
ქსოვილში მიტ-დნმ-ის ასლების რიცხვის შემცირება (როგორც ჯანმრთელი დედისგან გადაეცემა იმ ინდივიდებს, რომელთაც
ცალკეულ მიტოქონდრიებში, ისე მთლიანად უჯრედში). ამავე დედისგან LHON მიტოქონდრიული დნმ-ის მუტაცია
ზოგიერთი დაზიანებული გენი კოდირებს ცილას, რომელიც მემკვიდრეობით აქვთ მიღებული, ფენოტიპი არსებითად
საჭიროა მიტოქონდრიაში ნუკლეოტიდების მარაგის უმჯობესდება. ამრიგად, მამაკაცები, რომელთაც მაღალი
შესანარჩუნებლად ან ნუკლეოტიდების სათანადო მეტა- რისკის X-შეჭიდული ჰაპლოტიპი აქვთ, ისევე, როგორც LHON
ბოლიზმის უზრუნველსაყოფად. მაგალითად, ორივე ფენოტიპი, მიტ-დნმ-ის მუტაციები (იმის გარდა, რომელიც დაკავშირებულია
მიოპათიური და ჰეპატოცერებრული, გამოწვეულია ბირთვული LHON ყველაზე მძიმე ფენოტიპთან) (იხ. ცხრილი 12-7),
გენების მუტაციებით, რომლებიც მიტოქონდრიულ თიმიდინ- მხედველობის დაკარგვის 35-ჯერ გაზრდილი რისკი აქვთ,
კინაზას და დეზოქსი-გუანოზინ-კინაზას კოდირებს. რადგან ვიდრე დაბალი რისკის X-შეჭიდული ჰაპლოტიპის მატარებლები.
დღემდე აღმოჩენილი ექვსი მუტაცია იდენტიფიცირებულია ამ დაკვირვებებს ზოგადი მნიშვნელობა აქვს, რადგან ისინი
მხოლოდ მცირე რაოდენობის დაავადებულ ინდივიდებში, ადასტურებენ მოდიფიკატორული ლოკუსების ძლიერ გავლენას
ამიტომ უნდა არსებობდეს სხვა გენებიც, რომლებიც აგრეთვე მონოგენური დავადებების ფენოტიპზე.
იწვევს ამ დარღვევას.
გარდა იმისა, რომ ეს იშვიათი დაავადებები აფართოებს
ჩვენს ცოდნას მიტოქონდიების ბიოლოგიის შესახებ, დაავა-
დების გამომწვევი გენების იდენტიფიკაცია აიოლებს გენეტიკურ
AUG stop
პრე-ი-რნმ
59 59 UT ინტრონი ეგზონი ინტრონი 39 UT 39

(CGG)n (GAA)n (CCUG)n (CAG)n (CUG)n
(CGG)n>200 (CGG)n60 დან 200-მდე (GAA)n≥200 (CCTG)n≥75 (CAG)n≥40 (CTG)n≥50

ფრაგილური ფრაგილური X ფრიდრიხის მიოტონური ჰანტინგტონის მიოტონური
X სინდრომი ტრემორი/ ატაქსია დისტროფია 2 დაავადება დისტროფია 1
ატაქსიური სინდრომი
ტრანსკრიფციული დაქვეითებული ექსპანსირებული პოლიგლუტამინის CUG

FMR1 ი-რნმ-ის
გაჩუმება ტრანსკრიფციული უბნების არსებობა განმეორებები
2-5-ჯერ გაზრდა = ?
= ფუნქციის ელონგაცია = ჰანტინგტინის ცილაში ახალ
რნმ-ის ფუნქციის
დაკარგვის ფრატაქსინის ცილას ახალ თვისებებს ანიჭებს თვისებებს
მომატება
მუტაცია მიერ ფუნქციის დაკარგვა ანიჭებს რნმ-ს
რნმ-ის დაკავშირების მიტოქონდრიაში ტრანსკრიპციის ექსპანსირებული CUG

ნეირონული
დაკარგვა = Fe-ის გაზრდილი ფაქტორებთან განმეორებები უკავშირდება
ბირთვშიდა
სამიზნე შემცველობა, ჰემის მომატებული და/ან რნმ-თან ბმულ
ჩანართები
რნმ-ების დაქვეითებული სინთეზი, უწესრიგო ცილა:ცილოვანი ცილებს → ძირითადი
დაქვეითებული Fe-S კომპლექსის შემცველი ურთიერთქმედება → მათი ცილების მიერ დაქვეითებული
ტრანსლაციური ცილების ფუნქციების დაკარგვა რნმ-სპლაისინგი
რეპრესია დაქვეითებული
აქტივობა
სურ. 12-28 ტრინუკლეოტიდურ განმეორებადობათა ექსპანსიების ადგილმდებარეობა და
ტრინუკლეოტიდური განმეორებადობით გამოწვეულ ხუთ დაავადებაში თითოეული ტრინუკლეოტიდის
მიმდევრობა წარმოდგენილია პრე-ი-რნმ-ის განზოგადებულ სქემაზე. ნაჩვენებია აგრეთვე დაზიანებული
გენის დნმ-ის თანამიმდევრობაში დაავადებასთან ასოცირებულ განმეორებათა მინიმალური რიცხვი. აქვე
აღნიშნულია ექსპანსიის ეფექტი მუტანტურ რნმ-ზე ან ცილაზე. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
არასტაბილურ განმეორებად რომ გახდეს პათოგენური და საბოლოო ჯამში გამოიწვიოს

თანამიმდევრობათა ექსპანსიით ნორმალური გენის ექსპრესიისა და ფუნქციის შეფერხება.
განპირობებული დაავადებები თაობათა შორის განმეორებადობათა ექსპანსიით აიხსნება
მოვლენა, რომელიც ანტიციპაციის სახელით არის ცნობილი
მე-7 თავში განვიხილეთ არასტაბილური განმეორებადობის და გულისხმობს ოჯახში მემკვიდრეობით გადაცემული
ექსპანსიით განპირობებულ დაავადებათა მემკვიდრეობის დაავადების გამოვლენას მშობელთან შედარებით ადრეულ
ხასიათი. ეს უნიკალური ჯგუფი აერთიანებს თითქმის 20 ასაკში. ყველაზე ხშირად ამ მოვლენის ბიოქიმიური მექანიზმის
დაავადებას. ამასთან, უჩვეულო გენეტიკურ თავისებურებებით. ამგვარ ახსნას გვთავაზობენ: ექსპანსიას საფუძვლად უდევს
ამ თავისებურებებში შედის მუტაციათა არასტაბილური და არასტაბილურ განმეორებად თანამიმდე ვრობათა აცდენილი
დინამიკური ბუნება, რაც გამოწვეულია დაზიანებული გენის დაწყვილება (სურ. 12-29). უნდა აღინიშნოს, რომ განმეორე-
ტრანსკრიბირებად უბანში განმეორებადი თანამიმდევრობების ბადობათა ექსპანსია, როგორც ჩანს, ხდება როგორც პრო-
ექსპანსიით, როგორიცაა გლუტამინის კოდონი (CAG) ლიფერირებად უჯრედებში, მაგ., სპერმატოგონიუმებში
ჰანტინგტონის დაავადების (შემთხვევა 24) და (მეიოზის დროს), ისე არაპროლიფერირებად სომატურ
ნეიროდეგენერაციული დარღვევების, ე.წ. ზურგის ტვინის უჯრედებში, მაგალითად, ნეირონებში. შესაბამისად, ექსპანსია
ატაქსიების შემთხვევაში, აგრეთვე ტრინუკლეოტიდების შეიძლება მოხდეს როგორც დნმ-ის რეპლიკაციის პროცესში
ექსპანსია რნმ-ების არამაკოდირებელ უბნებში, მათ შორის, (როგორც ნაჩვენებია 12-29 სურათზე), ისე გენომის შენარ-
CGG ფრაგილური X სინდრომის (შემთხვევა 17) დროს, ჩუნების (ანუ დნმ-ის რეპარაციის) პროცესში, რაც დამოკიდე-
GAA ფრიდრიხის ატაქსიის და CUG მიოტონური ბულია დაავადების ტიპზე.
დისტროფია 1-ის შემთხვევაში (სურ. 12-28). მე-7 თავში და შესაბამის შემთხვევებში წარმოდგენილია
მიუხედავად იმისა, რომ თავდაპირველად აღწერილი ჰანტინგტონის დაავადების და ფრაგილური X-სინდრომის
ყველა ცნობილი დაავადება განპირობებულია სამი ნუკლეოტიდის კლინიკური ფენოტიპები. ჯერ ისევ გაურკვეველ მიზეზთა
ექსპანსიით, აღმოჩენილია სხვა დარღვევებიც, რომლებიც გამო, კერძოდ, ფრაგილური X სინდრომის დროს, არას-
გამოწვეულია უფრო გრძელი განმეორებადობების ექსპანსიით; ტაბილური განმეორებადობის ექსპანსიით განპირობებული
ასეთია, მაგალითად, ტეტრანუკლეოტიდი (CCTG) მიოტონური დაავადებები ძირითადად ნევროლოგიური ხასიათისაა;
დისტროფია 2-ის შემთხვევაში (რომელიც არის მიოტონური კლინიკური გამოხატულებებია ატაქსია, კოგნიტური დეფექ-
დისტროფია 1-ის გენოკოპია) და პენტანუკლეოტიდის (ATTCT) ტები, დემენცია, ნისტაგმი, პარკინსონიზმი და კუნთოვანი
ექსპანსია ზურგის ტვინის ატროფია 10-ის დროს. რადგან სპაზმი. ამის მიუხედავად, ზოგჯერ ჩართულია სხვა სის-
დაზიანებული გენი თაობიდან თაობას გადაეცემა, განმეორე- ტემებიც, რასაც ქვემოთ განხილული ზოგიერთი დაავადების
ბადობათა რიცხვი შეიძლება გაიზარდოს ისეთ ხარისხამდე, მაგალითზე ვნახავთ.
ჰიბრიდიზდება FMR1 გენის კომპლემენტურ CGG გან-

გენომური დნმ-ის სასტარტო R1 R2 R3
(მატრიცული) ძაფი მეორებადობის თანამიმდევრობასთან და წარმოქმნის
რნმ : დნმ დუპლექსს. ზუსტი მექანიზმი, რომელიც
განაპირობებს FMR1 გენის გაჩუმებას, არ არის ცნობილი.
რეპლიკაციის ძაფი R3
ფრაგილური X მენტალურობის შეფერხების ცილის (FMRP)
არასაწორად R2
ჩამოსცილდება მატრიცას R1 დაკარგვა იწვევს ინტელექტუალურ უნარშეზღუდულობას,
რეპლიკაციის პროცესში R1 R2 R3 დასწავლის უნარის დაქვეითებას და კლინიკური ფენოტიპის
არანევროლოგიურ ნიშნებს, მათ შორის, მაკროორქიდიზმს
და შემაერთებელი ქსოვილის დისპლაზიას (შემთხვევა 17).
რეპლიკაციის ძაფი აცდება FMRP არის რნმ-თან ბმული ცილა, რომელიც ასოცირდება
სათანადო ადგილს R2
მატრიცის მიმართ, პოლირიბოსომებთან და იწვევს სამიზნე რნმ-ებიდან
ერთი განმეორების (R) სიგრძით.
არასწორად დაწყვილებული R2
ცილების ტრანსლაციის სუპრესიას. ეს სამიზნეები, როგორც
R1 R3 R3
განმეორება
R1 R2 R3
ჩანს, ჩართულია ციტოჩონჩხის სტრუქტურაში, სინაფსურ
წარმოქმნის მარყუჟს
გადაცემაში და ნეირონების ფორმირებაში; ყველა ამ პროცე-
სის დარღვევას მოჰყვება გონებრივი უნარშეზღუდულობა
ახლადდასინთეზებული
ძაფი შეიცავს დამატებით
და დასწავლის უნარის დეფექტების განვითარება, რაც
განმეორებებს. R1 R2 R3 R3 დამახასიათებელია ფრაგილური X სინდრომით დაავადე-
სურ. 12-29 ”აცდენილი” დაუწყვილებლობის მექანიზმი, რომელიც,
ბული ინდივიდებისათვის; მაგალითად, FMRP, როგორც
სავარაუდოდ, ხაზს უსვამს არასტაბილურ განმეორებადობების ირკვევა, არეგულირებს სინაფსების ფორმირებისათვის
ექსპანსიას, როგორიცაა, მაგალითად, განმეორებადობები საჭირო ცილების ტრანსლაციას, რადგან ფრაგილური X
ჰანტინგტონის დაავადების (CAG)n და ზურგის ტვინისა და სინდრომის მატარებელ ინდივიდებს თავის ტვინში აქვთ
ნათხემის ატაქსიის დროს. ინსერცია ხდება მაშინ, როდესაც მოუმწიფებელი, უჩვეულოდ გრძელი დენდრიტული მორ-
ახლადდასინთეზებული ძაფი არასწორად გამოეყოფა მატრიცულ
ძაფს რეპლიკაციური სინთეზის მიმდინარეობისას. თუ ახალი ძაფი
ჩების მაღალი სიხშირე. უფრო მეტიც, FMRP ლოკალიზებულია
რეასოცირდება მატრიცულ ძაფთან, ის შესაძლოა აცდეს მიმდევრობას. სწორედ ამ დენდრიტულ მორჩებში, რომელთა ერთ-ერთი
როდესაც დნმ-ის სინთეზი განახლდება, არასწორად განლაგებული დანიშნულებაა სინაფსური პლასტიკურობის რეგულაცია
მოლეკულები უკვე შეიცავენ განმეორების ერთ ან მეტ ზედმეტ ასლს ანუ სინაფსური კავშირების სიმტკიცის შეცვლის უნარი,
(ეს დამოკიდებულია განმეორებათა აცდენილი ასლების რაოდენობაზე). ხოლო ამ პროცესს განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს
არასტაბილური განმეორებადობის ექსპანსიით დასწავლისა და მეხსიერებისათვის.
განპირობებულ დაავადებათა პათოგენეზი ფრაგილურ X ტრემორ/ატაქსიის სინდრომი.
აღსანიშნავია, რომ ინდივიდებში დაავადების პათოგენეზი
არასტაბილური განმეორებადობის ექსპანსიის დაავადებები FMR1 გენში CGG განმეორებადობების ნაკლებად გამო-
მრავალფეროვანია პათოგენური მექანიზმების თვალსაზრისით ხატული ექსპანსიით (60-დან 200-მდე განმეორებადობა),
და ისინი შეიძლება დაიყოს სამ კლასად: იწვევს კლინიკურად გამოხატულ ფრაგილური X ტრემორ/
• კლასი 1: არამაკოდირებელ განმეორებადობათა ექსპანსიით ატაქსიის სინდრომს (FXTAS), რომელიც სრულიად
განპირობებული დაავადებები, რომლებიც იწვევს ცილის განსხვავებულია საკუთრივ ფრაგილური X სინდრომის
ექსპრესიის დაკარგვას. პათოგენეზისგან. FXTAS-ში FMRPცილის ექსპრესიას დაქ-
• კლასი 2: არამაკოდირებელ განმეორებადობათა ექსპანსიით ვეითებული ტრანსლაციური ეფექტურობა აფერხებს,
გამოწვეული დარღვევები, რაც ახალ თვისებებს ანიჭებს თუმცა ეს რედუქცია ვერ ჩაითვლება დაავადების
რნმ-ს. გამომწვევ მიზეზად, რადგან მამაკაცებს, რომლებსაც აქვთ
• კლასი 3: კოდონის, მაგალითად, CAG-ს (გლუტამინის სრულად გამოხატული მუტაციები და, ფაქტობრივად,
კოდონი) განმეორებადობათა ექსპანსიით გამოწვეული მთლიანად აქვთ დაკარგული FMR1 გენის ფუნქცია, არასოდეს
დაავადებები, რაც ახალ თვისებებს ანიჭებს დაზიანებულ უვითარდებათ FXTAS. არსებული მონაცემების საფუძველზე
ცილას. უნდა ვივარაუდოთ, რომ FXPAS-ს იწვევს დაავადებულებში
FMR1 გენის ი-რნმ-ის 2-5-ჯერ მომატებული დონე, რაც
კლასი 1: არამაკოდირებელ განმეორებადობათა ფუნქციის გამაძლიერებელ მუტაციას წარმოადგენს. ასეთი
ექსპანსიით განპირობებული დაავადებები, პათოგენური რნმ განსაზღვრავს ინტრაბირთვული ნეირო-
რომლებიც ცილის ექსპრესიის დაკარგვას იწვევს ნული ჩანართების ფორმირებას, რაც დაავადების დამა-
ფრაგილური X სინდრომი. X-შეჭიდული ფრაგილური ხასიათებელი უჯრედული ნიშანია.
X სინდრომის დროს CGG განმეორებადობათა ექსპანსია
ორას ასლამდე FMR1 გენის 5’ არატრანსლირებად უბანში კლასი 2: არამაკოდირებელი
(UTR) პრომოტორში იწვევს ციტოზინის ძლიერ მეთილირებას განმეორებადობების ექსპანსიით
და დნმ-ის ეპიგენეტიკურ მოდიფიკაციას, რასაც მოსდევს გამოწვეული დარღვევები, რომლებიც ახალ
გენის ტრანსკრიფციის გაჩუმება (იხ. სურ. 7-22 და 12-28). თვისებებს ანიჭებს რნმ-ს
საყურადღებოა, რომ ეპიგენეტიკურ გაჩუმებას განაპირობებს მიოტონური დისტროფია. მიოტონური დისტროფია
თავად მუტანტური FMR1 ი-რნმ. პირველი ნაბიჯი, რომელიც 1 (DM1) აუტოსომურ-დომინანტური მდგომარეობაა
FMR1-ის გაჩუმებას იწვევს, არის FMR1-ის ი-რნმ, რომელიც არასტაბილურ განმეორებათა ექსპანსიით განპირობებულ
შეიცავს ტრანსკრიბირებულ CGG განმეორებადობას, დარღვევებს შორის ყველაზე ძლიერ გამოხატული
პლეიოტროპული ფენოტიპით. მიოტონიასთან ერთად წარმოიქმნება მუტანტური ცილა ჰანტინგტინი გრძელი

დაავადებისათვის დამახასიათებელია კუნთების სისუსტე პოლიგლუტამინის მონაკვეთებით. მრავალი მონაცემი
და განლევა, გულის კუნთის შეკუმშვის დარღვევები, სათესლე ადასტურებს, რომ მუტანტური ცილები განვრცობილი
ჯირკვლების ატროფია, ინსულინის მიმართ რეზისტენტობა პოლიგლუტამინის თანამიმდევრობებით ახალი თვისებების
და კატარაქტა; გვხვდება გონებრივი უნარ შეზღუდულობის მატარებელ მუტანტებს წარმოადგენს (იხ. მე-11 თავი),
თანდაყოლილი ფორმებიც. დაავადებას იწვევს CTG-ის ექსპანსიის შედეგად წარმოქმნილი მონაკვეთები ახალ
ექსპანსია პროტეინ-კინაზას მაკოდირებელი DMPK გენის 3’ თვისებებს ანიჭებს ცილას, რომელიც ნეირონების
UTR-ში (იხ. სურ. 12-28). მიოტონური დისტროფია 2 (DM2) სპეციფიკურ პოპულაციებს აზიანებს და უნიკალური
აუტოსომურ-დომინანტური ნიშანია და ბევრი საერთო ტოქსიკური მექანიზმებით განპირობებულ ნეიროდეგენე-
კლინიკური ნიშანი აქვს DM-1-თან, გარდა ერთისა – მას არ რაციას წარმოშობს. დაავადების ყველაზე ნიშანდობლივი
გააჩნია ნიშნის თანდაყოლილი გამოხატულება. DM2 უჯრედული თვისებაა მასში მუტანტური ცილის უხსნადი
განპირობებულია CCTG ტეტრანუკლეოტიდის ექსპანსიით აგრეგატების (ასევე სხვა პოლიპეპტიდების) არსებობა,
ZFN9 (zinc finger protein 9) ცილის მაკოდირებელი გენის რომლებიც ნეირონების ბირთვის ჩანართებში კლასტერებად
პირველ ინტრონში (იხ. სურ.12-28). DM1 და DM2 ფენოტიპების არის წარმოდგენილი. სავარაუდოდ, აგრეგატები
გასაოცარი მსგავსება გვაფიქრებინებს, რომ მათ საერთო წარმოიქმნება ნორმალური უჯრედული რეაქციის პოლი-
პათოგენეზი უნდა ჰქონდეთ. რადგან არასტაბილური ექს- გლუტამინის საპასუხოდ ექსპანსიით გამოწვეული ჰან-
პანსიები ხდება არამონათესავე ცილების მაკოდირებელი ტინგტინის არასწორად დახვევის შედეგად. გასაოცარია,
ორი სხვადასხვა გენის არამაკოდირებელ უბანში, მაგრამ ასეთი ჩანართების ფორმირება პრაქტიკულად უფრო
სავარაუდოდ, CTG ტრინუკლეოტიდის ექსპანსია (და დამცველობითი ხასიათისაა და არა - პათოგენური.
შედეგად ი-რნმ-ის CUG ტრინუკლეოტიდის ექსპანსია) დღეისათვის ხელთ არ გვაქვს ჰანტინგტინში პოლი-
საფუძვლად უდევს რნმ-ით განპირობებულ პათოგენეზს. გლუტამინის ექსპანსიით გამოწვეული ნეირონების კვდომის
როგორია მექანიზმი, რომლის მეშვეობითაც CUG ერთიანი მოდელი. ცნობილია, რომ მუტანტური ჰანტინგტინი
ტრინუკლეოტიდის შემცველი დიდი ზომის მონაკვეთები გენის მის ხსნად ან აგრეგატულ ფორმაში არღვევს სხვადასხვა
არამაკოდირებელ უბანში იწვევს DM-1-ის და DM-2-ის უჯრედულ პროცესს, მათ შორის, ტრანსკრიფციას, ვეზი-
ფენოტიპებს? როგორც ჩანს, პათოგენეზს განაპირობებს CUG კულურ ტრანსპორტს, მიტოქონდრიულ დაყოფას, სინაფსურ
განმეორებადობების დაკავშირება რნმ-ბმულ ცილებთან. გადაცემას და პლასტიკურობას. მაშასადამე, უმთავრესი და
ამის გამო, აღნიშნული დაავადებებისათვის დამახასიათებელი უპირველესი პათოგენეზური მოვლენების განსაზღვრა
პლეიოტროპია შესაძლოა ასახავდეს რნმ-ბმული ცილების შესაძლებელი იქნება გენეტიკური ანალიზით, რაც ფენოტიპის
ფართო სპექტრს, რომლებსაც უკავშირდება CUG განმეო- გამოსწორებას გამოიწვევს. მაგალითად, აღმოჩნდა, რომ
რებადობები. ამ უკანასკნელთა სიჭარბით „დათრგუნული“ ჰანტინგტონით დაავადებულ პაციენტებში, მუტანტური
რნმ-თან ბმული ცილები, თავის მხრივ, წარმოადგენენ ჰანტინგტინი ანომალიურად უკავშირდება მიტოქონდრიული
სპლაისინგის რეგულატორებს; მართლაც, აღმოჩენილია, რომ დაყოფის ცილას, GTP-აზა დინამინ-მსგავს ცილა-1-ს (DRP1)
DM1-ით დაავადებულ პაციენტებში ათზე მეტი სხვადასხვა ჰანტინგტონის დაავადების მქონე პაციენტებში იწვევს
პრე-ი-რნმ განიცდის სპლაისინგის ცვლილებებს, მათ მიტოქონდრიების მრავლობით ანომალიებს. საყურადღებოა,
შორის, გულის კუნთის ტროპონინ T - ის (სავარაუდოდ, და რომ თაგვებში ამ დეფექტების თავიდან არიდება ხდება
კავშირებულია გულის კუნთის დაზიანებასთან) და ინსულინის DRP1 GTP-აზას აქტივობის შემცირების გზით, რაც იმაზე
რეცეპტორის (შესაძლოა, ამით აიხსნას ინსულინის მიმართ მიუთითებს, რომ DRP1 შესაძლოა ამ დარღვევისთვის
რეზისტენტობა). ამრიგად, მიოტონურ დისტროფიებს შეგვიძლია თერაპიული სამიზნე იყოს და რომ მიტოქონდრიული
სპლაისოპათიები ვუწოდოთ. მიუხედავად იმისა, რომ ჩვენი ანომალიები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ჰანტინგტონის
ცოდნა ანომალიურ პროცესებზე, რომლებიც საფუძვლად დაავადების განვითარებაში.
უდევს DM1-ს და DM2-ს, ჯერ სრული არ არის, ამ პათოლოგიათა
მოლეკულური დეტალების შესწავლა იმედს გვისახავს, რომ
მომავალში შესაძლებელია განვითარდეს რაციონალური შემაჯამებელი კომენტარები
თერაპია მცირე ზომის მოლეკულებით. არასტაბილური განმეორებადობების ექსპანსიასთან დაკავ-
შირებული დაავადებების პათოლოგიის მოლეკულური
კლასი 3 : კოდონის განმეორებადობათა საფუძვლების გაცნობიერებაში ჩვენ მიერ მიღწეული
ექსპანსიით გამოწვეული დაავადებები, მნიშვნელოვანი პროგრესის მიუხედავად, ჯერ მხოლოდ ამ
რომლებიც დაზიანებულ ცილას ახალ მნიშვნელოვან დაავადებათა პათოგენური კომპლექსურობის
თვისებებს ანიჭებენ კვლევის სათავეებთან ვდგავართ. ცხადია, ამ დაავა-
დებათა შესწავლა ცხოველურ მოდელებზე მნიშვნელოვნად
ჰანტინგტონის დაავადება. ჰანტინგტონის დაავადება გაამდიდრებს ჩვენს ცოდნას, ხოლო დეტალებში გარკვევა
აუტოსომურ-დომინანტური ნეიროდეგენერაციული დარ- უეჭველად მიგვიყვანს ისეთი თერაპიული საშუალებების
ღვევაა, დაკავშირებული ქორეასთან, ათეტოზთან (კიდურების შემუშავებამდე, რომლებითაც უახლოეს მომავალში
უნებლიე მოძრაობებთან), ცნობიერების დაკარგვასთან და შესაძლებელი იქნება ამ ნელა პროგრესირებად დაავადებათა
ფსიქიკურ დარღვევებთან (შემთხვევა 24). პათოლოგიურ პრევენცია ან პათოგენეზის შეცვლა. მომდევნო თავში
პროცესს იწვევს HD გენში CAG კოდონის განმეორებადობის დაავადებების მკურნალობის ძირითად კონცეფციებს
(40-ზე მეტი განმეორებადობა) ექსპანსია, რის შედეგადაც განვიხილავთ.
ძირითადი ლიტერატურა: Kathiresan S, Melander O, Guiducci C, et al: Six new loci associ-
ated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density
Hamosh A: Online mendelian inheritance in man, OMIM. McKusick- lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans, Nat Genet
Nathans Institute of Genetic Medicine, Baltimore, MD, Johns Hopkins 40:189–197, 2008.
University. Available at http://omim.org/. Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA: Monogenic mitochondrial
Lupski JR, Stankiewicz P, editors: Genomic disorders: the genomic disorders, N Engl J Med 366:1132–1141, 2012.
basis of disease, Totowa, NJ, 2006, Humana Press. Laine CM, Joeng KS, Campeau PM, et al: WNT1 mutations in early-
Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al: GeneReviews. Expert-authored onset osteoporosis and osteogenesis imperfecta, N Engl J Med
summaries about diagnosis, management and genetic counseling 368:1809–1816, 2013.
for specific inherited conditions, University of Washington. Avail- Lopez CA, Cleary JD, Pearson CE: Repeat instability as the basis for
able at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/. human diseases and as a potential target for therapy, Nat Rev
Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, et al: Emery and Rimoin’s Mol Cell Biol 11:165–170, 2010.
essential medical genetics, Waltham, MA, 2013, Academic Press Moskowitz SM, James F, Chmiel JF, et al: Clinical practice and
(Elsevier). genetic counseling for cystic fibrosis and CFTR-related disorders,
Strachan T, Read AP: Human molecular genetics, ed 4, New York, GeneTests 10:851–868, 2008.
2010, Garland Science. Raal FJ, Santos ED: Homozygous familial hypercholesterolemia:
Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, editors: The online metabolic current perspectives on diagnosis and treatment, Atherosclerosis
& molecular bases of inherited disease (OMMBID), http://www. 223:262–268, 2012.
ommbid.com. Ramsey BW, Banks-Schlegel S, Accurso FJ, et al: Future directions
in early cystic fibrosis lung disease research: an NHLBI workshop
report, Am J Respir Crit Care Med 185:887–892, 2012.
სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ: Schon EA, DiMauro S, Hirano M: Human mitochondrial DNA: roles
of inherited and somatic mutations, Nat Rev Genet 13:878–890,
Bettens K, Sleegers K, Van Broeckhoven C: Genetic insights in 2012.
Alzheimer’s disease, Lancet Neurol 12:92–104, 2013. Selkoe DJ: Alzheimer’s disease, Cold Spring Harb Perspect Biol
Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, et al: Diagnosis, classifica- 3:a004457, 2011.
tion, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) Sosnay PR, Siklosi KR, Van Goor F, et al: Defining the disease liabil-
deficiencies, Mol Genet Metab 104:S2–S9, 2011. ity of mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance
Byers PH, Pyott SM: Recessively inherited forms of osteogenesis regulator gene, Nature Genet 45:1160–1167, 2013.
imperfecta, Ann Rev Genet 46:475–497, 2012. Vafai SB, Mootha VK: Mitochondrial disorders as windows into an
Chamberlin JS: Duchenne muscular dystrophy models show their ancient organelle, Nature 491:374–383, 2012.
age, Cell 143:1040–1042, 2010.
Chillon M, Casals T, Mercier B, et al: Mutations in the cystic fibrosis
gene in patients with congenital absence of the vas deferens, N
Engl J Med 332:1475–1480, 1995. Zoghbi HY, Orr HT: Pathogenic mechanisms of a
Colak D, Zaninovic N, Cohen MS, et al: Promoter-bound trinucleo- polyglutamine-mediated neurodegenerative disease,
tide repeat mRNA drives epigenetic silencing in fragile X syn- spinocerebellar ataxia type 1,
drome, Science 343:1002–1005, 2014. J Biol Chem 284:7425–7429, 2009.
Cutting GR: Modifier genes in Mendelian disorders: the example of
cystic fibrosis, Ann N Y Acad Sci 1214:57–69, 2010. საჭირო ვებ-გვერდები
Flanigan KM: The muscular dystrophies, Semin Neurol 32:255–263,
2012. Mutation Databases
Fong LG, Young SG: PCSK9 function and physiology, J Lipid Res
49:1152–1156, 2008. Clinical and functional translation of CFTR (CFTR2 project).
Goldstein JL, Brown MS: Molecular medicine: the cholesterol http://www.cftr2.org/
quartet, Science 292:1310–1312, 2001. Collagen mutation database.
Gu YY, Harley ITW, Henderson LB, et al: IFRD1 polymorphisms in http://www.le.ac.uk/genetics/collagen/
cystic fibrosis with potential link to altered neutrophil function, Cystic fibrosis and CFTR gene mutation database.
Nature 458:1039–1042, 2009. http://www.gene.sickkids.on.ca/cftr/
Janciauskiene SM, Bals R, Koczulla R, et al: The discovery of Human mitochondrial genome database.
alpha1-antitrypsin and its role in health and disease, Respir Med http://www.gen.emory.edu/mitomap.html
105:1129–1139, 2011. Phenylalanine hydroxylase mutation database.
Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, et al: A mutation in APP protects http://www.pahdb.mcgill.ca
against Alzheimer’s disease and age-related cognitive decline, The Human Gene Mutation Database.
Nature 488:96–99, 2012. http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php
1. LDL რეცეპტორის ლოკუსის ერთი მუტანტური ალელი (რომელიც გამომწვევი აუტოსომურ-დომინანტური LDL რეცეპტორის გენის
იწვევს ოჯახურ ჰიპერქოლესტეროლემიას) კოდირებს ელონგირებულ მუტაციების ფენოკოპიებს ან გენოკოპიებს? დაასაბუთეთ თქვენი
ცილას. აღნიშნული ცილა დაახლოებით 50 000 დალტონით პასუხი.
გრძელია ნორმალურ, 120 000 დალტონის სიგრძის რეცეპტორზე.
მიუთითეთ, სულ მცირე, სამი მექანიზმი, რითაც შეიძლება აიხსნას 3. CF გენის მაკოდირებელი უბნის ნუკლეოტიდების ცვლილებათა
ეს ანომალია. დაახლოებით რამდენი ზედმეტი ნუკლეოტიდის განხილვისას აღვნიშნეთ, რომ ზოგიერთი აქამდე აღმოჩენილი
ტრანსლაცია იქნება საჭირო იმისათვის, რომ ცილის 50 000 ცვლილება (მისენს ცვლილებები) მხოლოდ დაავადების გამომწვევი
დალტონით დაგრძელება გამოვიწვიოთ? “საეჭვო” მუტაციებია. რა კრიტერიუმები უნდა შესრულდეს,
ვიდრე შევიტყობდეთ, რომ ნუკლეოტიდის ცვლილება ნამდვილად
2. წარმოადგენს თუ არა ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის პათოგენურია და ეს უმნიშვნელო პოლიმორფიზმი არ არის?
დეფიციტის გამომწვევი აუტოსომურ-დომინანტური PSCK9
ფუნქციის გაზრდის მუტაციები ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის
4. 2 წლის ჯონი ზრდაში ჩამორჩება. გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ, მოსალოდნელი, რომ მას აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევა
CF-ის კლინიკური ნიშნების მიუხედავად, ქლორიდის კონცენტრაცია ექნება?
მის ოფლში ნორმალურია. კისტური ფიბროზის შემთხვევაში
ოფლში ქლორიდის კონცენტრაცია ნორმალურია პაციენტების 11. დომინანტურ ნეგატიური ალელის ეფექტი იმ ზოგადი მექანიზმის
2%-ზე ნაკლებში. მის პედიატრს და მშობლებს უნდათ იცოდნენ, თვალსაჩინო გამოხატულებაა, რომლის მეშვეობითაც ცილის
შესაძლებელია თუ არა დნმ-ის ანალიზით ზუსტად დაისვას CF-ის მუტაცია იწვევს დომინანტურ მემკვიდრეობით დაავადებას. კიდევ
დიაგნოზი. რომელი სხვა მექანიზმია ხშირად დაკავშირებული მულტიმერული
ცილების სუბერთეულების მაკოდირებელი გენების დომინანტურობასთან?
ა) საჭიროა თუ არა დნმ-ის ანალიზი ამ შემთხვევაში? მოკლედ აღწერეთ
CF-ის დიაგნოსტიკისათვის საჭირო დნმ-ის ანალიზის საფეხურები. 12. მუტაციების კლინიკური ეფექტები შიდამეურნეობის ცილაში
ხშირად ერთი ან რამდენიმე ქსოვილით შემოიფარგლება; ეს
ბ) თუ ბავშვს დაუდასტურდა CF, როგორი იქნება იმის ალბათობა, ხშირად ის ქსოვილებია, სადაც აღნიშნული ცილა ჭარბადაა
რომ იგი ჰომოზიგოტურია ΔF508 მუტაცის მიხედვით? (დაუშვით, წარმოდგენილი და ასრულებს სპეციფიკურ ფუნქციას. მოიძიეთ
რომ CF მუტაციების 85%-ის აღმოჩენა შესაძლებელია და, რომ და განიხილეთ ამ განზოგადების მაგალითები და ახსენით მიზეზები.
ბიჭის მშობლები ჩრდილოეთ ევროპიდან არიან, სადაც ΔF508
ალელის სიხშირეა 0.07). 13. გენეტიკური დაავადების დროს ხშირად ვერ ხერხდება ცილის
ექსპრესიის საიტსა და პათოლოგიური ცვლილების საიტს შორის
გ) თუ ბავშვს არა აქვს Δ508 მუტაცია, ეწინააღმდეგება თუ არა ეს კავშირის პროგნოზირება. გარდა ამისა, პათოლოგია არ ვლინდება
დიაგნოზს? ახსენით. ქსოვილში, რომელსაც არ გააჩნია მუტანტური ცილა. მოიყვანეთ
და განიხილეთ ზემოთ აღწერილი ფენომენის მაგალითები.
5. ჯეიმსი ერთადერთი ბავშვია ოჯახში, რომელიც დაავადებულია
DMD-ით. მას ჰყავს ერთი ჯანმრთელი ძმა, ჯო. დნმ-ის ანალიზმა 14. Aრგ 247 Trp და Arg 249 Trp hex A-ს ორი ფსევდოდეფიციტური
აჩვენა, რომ ჯეიმსი ატარებს დელეციას DMD გენში და ჯოსაც ალელია. რა არის სავარაუდო მიზეზი იმისა, რომ ამ ალელების
მემკვიდრეობით აქვს მიღებული იგივე გენი დედისეული X მისენს ჩანაცვლებები ცილაში ესოდენ ახლოსაა ერთმანეთთან?
ქრომოსომიდან, ოღონდ დელეციის გარეშე. რა სახის გენეტიკურ
კონსულტაციას შესთავაზებდით მშობლებს მომავალი ორსულობის 15. რატომ არის ცილებში ფუნქციის გაძლიერების მუტაციები თითქმის
შემთხვევაში DMD-ს რეციდივის რისკთან დაკავშირებით? ყოველთვის მისენს მუტაციები, როგორც ეს ვნახეთ ჰიპერქოლესტეროლემიის
გამომწვევი აუტოსომურ-დომინანტური PCSK9 მუტაციის
6. DMD-ს აქვს მაღალი მუტაციური სიხშირე, მაგრამ არ ავლენს მაგალითზე?
ეთნიკურ ცვალებადობას. გამოიყენეთ თქვენი ცოდნა DMD-ის
გენისა და გენეტიკის შესახებ და ახსენით, რატომ არის ეს დაავადება 16. სავარაუდოდ, როგორ ახსნით აშკენაზის ებრაელებში თეი-საქსის
თანაბრად გავრცელებული ყველა პოპულაციაში. დაავადების გამომწვევი სამი პრედომინანტური ალელის არსებობას?
რამდენად შეესაბამება სამი ალელის არსებობა და თეი-საქსის
7. აღინიშნა, რომ 3,5 წლის გოგონას, ტ. ნ., იატაკზე დამჯდარი დაავადების შედარებით მაღალი სიხშირე საკვლევ პოპულაციაში
მდგომარეობიდან ადგომა სულ უფრო უჭირს. მისი კრეატინ ჰეტეროზიგოტთა უპირატესობის ან დამფუძნებლის ეფექტის
კინაზას დონე შრატში მკვეთრად მომატებულია. მდედრობითი ჰიპოთეზას?
სქესის მიუხედავად, სავარაუდო კლინიკური დიაგნოზია დიუშენის
კუნთოვანი დისტროფია. ქალებში დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია 17. ალცჰაიმერის გამომწვევი ყველა ცნობილი ლოკუსი არ განაპირობებს
იშვიათია. განსაზღვრეთ მუტაციის სამი მექანიზმი, რამაც შეიძლება გენეტიკურ რისკ ფაქტორს. ჩამოთვალეთ გენეტიკური ცვალებადობის
ქალებში DMD განაპირობოს. სულ მცირე სამი სხვა წყარო, რომლებიც შესაძლოა AD-ს
განვითარების გენეტიკურ ფაქტორებს წარმოადგენდნენ.
8. ახსენით, არასრული ოსტეოგენეზის მქონე პაციენტებში მისენს
მუტაციები I ტიპის კოლაგენის სამმაგ სპირალში გლიცინის 18. მოიფიქრეთ და შემოგვთავაზეთ მოლეკულური თერაპიის ისეთი
პოზიციებში რატომ შემოიფარგლება სხვა ამინომჟავური ნაშთების მეთოდი, რომელიც შეასუსტებს მიოტონური დისტროფიის პირველი
შეზღუდული რაოდენობით (Ala, Ser, Cys, Arg, Val, Asp). და მე-2 ფორმის დროს რნმ-ებში CUG ექსპანსიის ეფექტს რნმ-
დამაკავშირებელი ცილის CUG განმეორებებთან კავშირების
9. გლუკოზა-6-ფოსფატ-დეჰიდროგენაზას (G6PD) კოდირებს შესუსტების გზით. განიხილეთ თქვენ მიერ მოწოდებული თერაპიული
X-შეჭიდული გენი. G6PD ფუნქციის დაკარგვის მუტაციებმა მეთოდის ზოგიერთი შესაძლო არასასურველი ეფექტი.
შესაძლოა ჰემოლიზი გამოიწვიოს ზოგიერთი წამლის, პარკოსნის
და სხვა ნივთიერებების ზეგავლენით (იხ. მე-18 თავი). სისხლის
ჰემოლიზური წითელი უჯრედების ელექტროფორეზმა აჩვენა,
რომ ზოგიერთ ქალს აქვს ორი G6PD ბენდი, ხოლო მამაკაცებში
მხოლოდ ერთი ბენდი ვლინდება. ახსენით ეს დაკვირვება და
აფრიკული წარმოშობის ამერიკელ ქალში გამოვლენილი ორი
ბენდის შესაძლო პათოლოგიური და გენეტიკური მნიშვნელობა.
10. 2 წლის ბავშვს, რომლის მშობლებიც არიან ბიძაშვილ-მამიდაშვილები,

აღენიშნება აუხსნელი ჩამორჩენა განვითარებაში. სხვადასხვა
ბიოქიმიური პარამეტრის გამოკვლევა აჩვენებს, რომ მას აქვს
ოთხი ლიზოსომური ფერმენტის დეფიციტი. ახსენით, როგორ
შეუძლია ერთ აუტოსომურ-რეცესიულ მუტაციას გამოიწვიოს
ოთხი ფერმენტის აქტივობის ფუნქციის დაკარგვა. თუ დავუშვებთ,
რომ ბავშვს აქვს გენეტიკური დარღვევა, რატომ არის უფრო

თავ ი 1 3
გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობა
გენეტიკურ დაავადებათა მექანიზმების გაგება მოლეკულურ აღდგენა შეუძლიათ, და ისეთ დაავადებათა კლინიკური
დონეზე, რაზეც მე-11 და მე-12 თავებში ვსაუბრობდით, გამოვლინებების პრევენციას, რომლებიც ადრე ლეტალურად
რაციონალური თერაპიის ქვაკუთხედია. მომავალ ათწლეულებში ითვლებოდა, მაგალითად, ლიზოსომური დეპონირების
ადამიანის გენომის თანამიმდევრობათა შესახებ მზარდ დაავადებების მკურნალობა ცილის ჩანაცვლებითი თერაპიით.
ცოდნას, ადამიანის გენების კატალოგების შექმნას და გენურ,
რნმ-ით და ცილებით თერაპიას უდიდესი გავლენა ექნება
გენეტიკური და სხვა დაავადებების მკურნალობაზე. ამ თავში გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობის
განვიხილავთ გენეტიკური დაავადებების უკვე არსებულ თანამედროვე მიღწევები
მკურნალობის მეთოდებს და ახალ სტრატეგიებსაც შევეხებით.
ყურადღება გამახვილდება მკურნალობის ისეთ მეთოდებზე, გენეტიკური დაავადების მკურნალობა შესაძლებელია ნებისმიერ
რომლებიც ნათლად წარმოაჩენენ მედიცინის საკითხების დონეზე, მუტანტური გენიდან კლინიკური ფენოტიპის ჩათვლით
მიმართ გენეტიკურ მიდგომას; ძირითადად შევეხებით ერთეული (სურ. 13-1). მკურნალობა კლინიკური ფენოტიპის დონეზე
გენით გამოწვეული დაავადებების და არა კომპლექსური მოიცავს ყველა სამედიცინო და ქირურგიული ჩარევის
დარღვევების მკურნალობის გზებს. საშუალებებს, რომლებიც გამოიყენება არა მხოლოდ გენეტიკური
გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობის მიზანია აღმოფხვრას დაავადებების მართვის დროს. ამ თავში აღვწერთ ყველა
და გააუმჯობესოს დაავადების შედეგები არა მხოლოდ დონის მკურნალობის რაციონალურ მეთოდებს. სურათზე
ცალკეულ პაციენტში, არამედ მისი ოჯახის წევრებშიც. 13-2 ნაჩვენებია იმ დაავადებათა მკურნალობის ფართოდ
უდიდესი მნიშვნელობა ენიჭება პაციენტის განათლებას, არა გამოყენებული სტრატეგიები, რომელთა ბიოქიმიური და
მხოლოდ იმიტომ, რომ მან იცოდეს, რა სჭირს, არამედ გენეტიკური დეფექტები ცნობილია. არ არის აუცილებელი,
წარმატებული მკურნალობისთვისაც, რაც ხშირად შეიძლება მკურნალობის თანამედროვე მეთოდები ურთიერთგამომრიცხავი
რთული იყოს და მთელი ცხოვრების მანძილზე გაგრძელდეს. იყოს, თუმცა გენურმა თერაპიამ, გენურმა რედაქტირებამ
ამასთან, ოჯახი ინფორმირებული უნდა იყოს ოჯახის სხვა ან უჯრედების ტრასპლანტაციამ შესაძლოა მკურნალობის
წევრებში დაავადების მიმართ გარკვეული რისკის არსებობის ყველა სხვა მეთოდი ჩაანაცვლოს.
შესახებ. ამრიგად, გენეტიკური კონსულტაცია მემკვიდრული მიუხედავად იმისა, რომ მონოგენურ დაავადებათა
დაავადებების მართვის უმთავრესი კომპონენტია და მას მკურნალობამ მნიშვნელოვანი პროგრესი განიცადა, ამჟამად
მე-16 თავში ცალკე განვიხილავთ. ამ დაავადებათა მკურნალობა მაინც არასრულყოფილია.
ისეთი ერთეული გენის დარღვევების მკურნალობა, სურათზე 13-3 ნაჩვენებია მეტაბოლიზმის თანდაყოლილი
რომლებიც დაკავშირებულია ფუნქციის დაკარგვის მუტაციებთან, დარღვევების 57 შემთხვევის მკურნალობის ეფექტურობის
მიმართულია დეფექტური ცილის ჩანაცვლებისკენ, მისი 25-წლიანი მიმოხილვა 2008 წლის ჩათვლით. საყურადღებოა,
ფუნქციის გაუმჯობესების ან ცილის ნაკლებობით გამოწვეული რომ ქრომოსომული ანომალიების, იმპრინტინგის დეფექტების
შედეგების მინიმუმამდე შემცირებისკენ. დეფექტური ცილის ან ასლის რიცხვის ვარიანტებით გამოწვეული დაავადებებისგან
ჩანაცვლება შეიძლება უშუალოდ ნორმალური გენის პროდუქტის განსხვავებით, ეს თანდაყოლილი დარღვევები წარმოადგენს
(რნმ-ის ან ცილის) მიწოდებით, უჯრედებისა და ორგანოების დაავადებათა იმ ჯგუფს, სადაც მკურნალობის შესაძლებლობები
ტრანსპლანტაციით ან გენური თერაპიის მეთოდებით. გენური უფრო მეტია. განვლილი ათწლეულების იმედისმომცემი
თერაპია ან გენური რედაქტირება, ფაქტობრივად, მალე ტენდენციაა ის, რომ მკურნალობა, სავარაუდოდ, უფრო
გახდება ზოგიერთი (ან მრავალი) მონოგენური დაავადების წარმატებულია, თუ ძირეული ბიოქიმიური დეფექტის შესახებ
მკურნალობის უმთავრესი, უსაფრთხო და ეფექტური მეთოდი, ცნობილია. მაგალითად, ერთ-ერთი გამოკვლევის შედეგებით,
მაგრამ იმ შემთხვევაშიც კი, თუ მოხერხდება ნორმალური მკურნალობის შემდეგ სიცოცხლის ხანგრძლივობა მონოგენური
გენის ასლების გადატანა პაციენტში, მის ოჯახს და მის არაერთ დაავადების შემთხვევაში მხოლოდ 15%-ში გაიზარდა, მაშინ,
თაობას გამუდმებით დასჭირდება გენეტიკური კონსულტაციის როდესაც, პაციენტების ერთ-ერთ ქვეჯგუფში, რომელიც 57
მიღება, ტესტირება მატარებლობაზე და პრენატალური სხვადასხვა თანდაყოლილ დარღვევას აერთიანებდა და
დიაგნოსტიკა. ცნობილი იყო ამ დარღვევების გამომწვევი მიზეზები, სიცოცხლის
უახლესი აღმოჩენები ბევრს გვპირდება გენეტიკური ხანგრძლივობა დაავადებულთა დაახლოებით 50%-ში
დაავადებების მკურნალობის თვალსაზრისით და მომავლის გაიზარდა; მაჩვენებელთა მნიშვნელოვანი ზრდა ნანახია სხვა
პერსპექტივები მართლაც ამაღელვებელი და შთამბეჭდავია. ფენოტიპებშიც, ზრდის, გონებრივი განვითარების და სოციალური
ეს მიღწევები მოიცავს გენური თერაპიის პირველ წარმატებულ ადაპტაციის მაჩვენებლების ჩათვლით. ამრიგად, კვლევებს,
შედეგებს, მცირე ზომის მოლეკულებით მკურნალობის ახალ რომლებიც მიმართულია მემკვიდრულ დაავადებათა გენეტიკური
მეთოდებს, რომელთაც მუტანტური ცილების ფუნქციის
26 5
ჩარევა სხვადასხვა დონეებზე მკურნალობის სტრატეგია

მუტანტური გენი სომატური გენოტიპის მოდიფიკაცია
i) ტრანსპლანტაცია
მაგ., ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია
β-თალასემიის დროს
ii) გენური თერაპია
მაგ., ინტერლეიკინის რეცეპტორის γc ციტოკინის რეცეპტორის
სუბერთეულის გენის გადატანა X-შეჭიდული SCID-ს დროს
გენის ექსპრესიის ფარმაკოლოგიური მოდულაცია
მაგ., დეციტაბინი Hb F-ის დონის გასაზრდელად
ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის დროს (საკვლევი ეტაპი)
მუტანტური ი-რნმ რნმ-ის ინტერფერენცია მუტანტური ი-რნმ-ის დასაშლელად

მაგ., რნმ-ის ინტერფერენცია ტრანსთირეტინის ამილოიდოზის დროს
ცილის ჩანაცვლება
მაგ., გლუკოცერებროზიდაზას მიღება
გოშეს დაავადების დროს
მუტანტური ცილა VIII ფაქტორი A ჰემოფილია A-ს დროს
ნარჩენი ფუნქციის გაძლიერება, მაგ., პირიდოქსინი

კლასიკური ჰომოცისტეინურიის დროს
მეტაბოლური ან სხვა დაავადება-სპეციფიკური კომპენსაცია

ბიოქიმიური ფუნქციის i) კვებითი
დარღვევა მაგ., ფენილალანინის დაბალი შემცველობის
რაციონი PKU-ის დროს
ii) ფარმაკოლოგიური
მაგ; ნატრიუმის ბენზოატი შარდოვანას ციკლის დარღვევის დროს
სამედიცინო ჩარევა
კლინიკური ფენოტიპი მაგ., გადასხმა თალასემიის დროს
ოპერაციული ჩარევა
მაგ., თანდაყოლილი გულის მანკის კორექცია
გენეტიკური კონსულტაცია
მაგ; 21-ე ტრისომიის მქონე ბავშვის დაბადების
შემდეგ
სურ. 13-1 გენეტიკური დაავადებების მკურ-
ნალობა სხვადასხვა დონეზე მკურნალობის ოჯახი სკრინინგი მატარებლობაზე
მაგ., თეი-საქსის დაავადების დროს
შესაბამისი სტრატეგიით. თითოეული დონისთვის
მოყვანილია შესაბამისი დაავადების მაგალითი, პრესიმპტომური დიაგნოზი
რომელიც წიგნშია განხილული. თერაპიის მაგ., ჰანტინგტონის დაავადება
ყველა ჩამოთვლილი მეთოდი კლინიკურად
გამოიყენება მსოფლიოს მრავალ ცენტრში. Hb
F, ფეტალური ჰემოგლობინი; mRNA, ი-რნმ; PKU,
ფენილკეტონურია; RNAi, რნმ-ის ინტერფერენცია;
SCID, მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტური
დაავადება. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
მკურნალობის მოდალობები
პროდუქტის ჩანაცვლება 31%
სუბსტრატის შეზღუდვა 28%
ტოქსინის გამოდევნა 18%
კოფერმენტის მიწოდება 11%
ტოქსიკური პროდუქტის ან ეფექტის დათრგუნვა 10%
ფერმენტის ჩანაცვლებითი თერაპია 10%
ღვიძლის ტრანსპლანტაცია 13%

სურ. 13-2 მკურნალობის მოდალობები მეტაბოლიზმის
თანდაყოლილი დარღვევების დროს. მოცემული ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია 8%
სურათი ასახავს მეტაბოლიზმის 57 თანდაყოლილი
თირკმლის ტრანსპლანტაცია 3%
დარღვევის მკურნალობის ეფექტურობას. ცხრა სხვადასხვა
მიდგომის ეფექტურობა 100%-ს აჭარბებს, რადგან 0% 10% 20% 30% 40%
კონკრეტული დაავადების დროს შესაძლებელია ერთზე დაავადებების წილი, სადაც მკურნალობის
მოდალობა გამოიყენება კლინიკურ პრაქტიკაში
მეტი მიდგომის გამოყენება. იხ. წყაროები და
თავი 13 — გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობა 267
პასუხი მკურნალობაზე
40
1983
31 1993
დაავადებების რაოდენობა
30 28
2008
20 20
20
17 17 17
9 9 10
10 8 8
0
არ არის პასუხი ნაწილობრივი პასუხი, ნაწილობრივი პასუხი, სრული პასუხი
გაუმჯობესება 10 გაუმჯობესება
ქულაზე ნაკლებია 10 ქულაზე მეტია
სურ. 13-3 მკურნალობის ეფექტურობა 57 გენეტიკური დაავადების დროს, რომელთათვისაც

ცნობილია დაზიანებული გენი ან ბიოქიმიური ფუნქცია და რომელთა გასაანალიზებლად
2008 წლისთვის საკმარისი ინფორმაცია მოიპოვებოდა. მკურნალობის ეფექტურობისთვის
გამოიყენებოდა ფენოტიპის ქულებით შეფასების რაოდენობრივი სისტემა. განკურნებადი დაავადებების
წილი უმნიშვნელოდაა გაზრდილი 2008 წლის შემდეგ, რადგან მას შემდეგ უფრო წარმატებული გახდა
ფერმენტის ჩანაცვლებითი თერაპია და მკურნალობის სხვა რამდენიმე მეთოდი, მათ შორის, გენური
თერაპია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ცხრილი. 13-1 მონოგენური დაავადებების პრენატალური
მკურნალობის მაგალითები ფენილალანინის მომატება თავის ტვინის განვითარებას
დაავადება მკურნალობა და ფუნქციონირებას (იხ. მე-12 თავი).
• ნაყოფის პრედიაგნოსტიკური დაზიანება. ზოგიერთი
ბიოტინიდაზას დეფიციტი ბიოტინის დანიშვნა
პრენატალურ პერიოდში
მუტაცია განვითარების ადრეულ სტადიაზე მოქმედებს
კობალამინზე მოპასუხე ორსული ქალისთვის ან ჯერ კიდევ დიაგნოზის დასმამდე იწვევს შეუქცევად
მეთილმალონური აციდურია კობალამინის დანიშვნა პათოლოგიურ ცვლილებებს. ზოგჯერ შესაძლებელია ამ
თირკმელზედა ჯირკვლის დექსამეტაზონი, კორტიზოლის პრობლემების წინასწარ განსაზღვრა, თუკი ცნობილია
თანდაყოლილი ანალოგი გენეტიკური დაავადების ოჯახური ისტორია ან, თუ
ჰიპერპლაზია
ფოსფოგლიცერატ დეჰიდროგენაზას L-სერინის დანიშვნა
მატარებლობის სკრინინგი რისკის ქვეშ მყოფ წყვილებს
(PGDH) დეფიციტი, L-სერინის პრენატალურ პერიოდში გამოავლენს. რიგ შემთხვევებში შესაძლებელია პრენატალური
სინთეზის დარღვევა მკურნალობა (ცხრილი 13-1).
• მძიმე ფენოტიპები ნაკლებად ექვემდებარება
და ბიოქიმიური საფუძვლების გარკვევისკენ, დიდი გავლენა მკურნალობას. ის დაავადებები, რომლებიც ადრეულ
აქვს კლინიკურ გამოსავალზე. ასაკში ვლინდება, როგორც წესი, მძიმედ მიმდინარეობს
მონოგენურ დაავადებათა მკურნალობა გაუმჯობესდა, და ნაკლებად ექვემდებარება მკურნალობას. ხშირად ასეთ
თუმცა შედეგები ჯერ კიდევ არადამაკმაყოფილებელია, რაც ინდივიდებში მუტაცია იწვევს კოდირებული ცილის
ბევრი ფაქტორით არის გამოწვეული, მათ შორის, შემდეგით: არარსებობას ან ისეთი მუტირებული ცილის წარმოქმნას,
• იდენტიფიცირებული არ არის გენი ან გაურკვეველია რომელიც მოკლებულია ნარჩენ აქტივობას. ნაკლებსაზი-
დაავადების პათოგენეზი. მიუხედავად იმისა, რომ ანო მუტაციის შემთხვევაში ცილას შესაძლოა ჰქონდეს
ამჟამად ცნობილია მონოგენურ დაავადებებთან დაკავ- ნარჩენი ფუნქცია და ზოგჯერ თერაპიული ეფექტის
შირებული 3000-ზე მეტი გენი, ამ დარღვევების ნახევარზე მისაღწევად ფუნქციის უმნიშვნელო გაძლიერებაც კი
მეტისთვის გამომწვევი გენი ჯერ კიდევ არ არის ცნობილი. საკმარისია, რის შესახებაც ქვემოთ ვიმსჯელებთ.
უახლოესი ათწლეულის მანძილზე ეს მაჩვენებელი • დომინანტურ ნეგატიურ ალელებთან დაკავშირებული
მნიშვნელოვნად შემცირდება კვლევის ისეთი მეთოდების სირთულეები. ზოგი დომინანტური დაავადების შემთხვევაში
ფართოდ დანერგვის გამო, როგორიცაა მთლიანი გენომის მუტანტური ცილა ხელს უშლის ნორმალური ალელის
და მთლიანი ეგზომის სექვენირება. თუმცა, მაშინაც კი, ფუნქციონირებას. სირთულეს წარმოადგენს მუტანტური
როდესაც გენი ცნობილია, ჩვენი ცოდნა პათოფიზიო- ცილის ან მუტანტური ალელის ექსპრესიის ან გავლენის
ლოგიური მექანიზმის შესახებ ხშირად არაადეკვატურია სპეციფიური დაქვეითება ისე, რომ არ მოხდეს ნორმა-
და შესაძლოა საგრძნობლად ჩამორჩებოდეს გენის აღმო- ლური ალელის ან მის მიერ კოდირებული ნორმალური
ჩენას. მაგალითად, ფენილკეტონურიის (PKU) შემთხვევაში, ცილის ექსპრესიის ან ფუნქციის მოშლა.
მრავალწლიანი კვლევების მიუხედავად, ჯერ კიდევ
ბოლომდე არაა ცნობილი, რა მექანიზმით აზიანებს
გენეტიკური დაავადების ანალოგიური დარღვევის კიდევ ერთი მაგალითია მემკვიდრული

მკურნალობისას გასათვალისწინებელი რეტინობლასტომა (შემთხვევა 39), გამოწვეული რეტინობლასტომის
(RB1) გენის გერმინაციული მუტაციით (იხ. მე-15 თავი).
საკითხები პაციენტებს, რომელთაც სიცოცხლის პირველ წლებში თვალის
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია სიმსივნეზე წარმატებით მკურნალობენ, სამწუხაროდ,
მკურნალობის გრძელვადიანი შეფასება მომატებული რისკი აქვთ, რომ ათი წლის ასაკიდან განუვითარ-
დებათ სხვა დამოუკიდებელი ავთვისებიანი ნეოპლაზმა _
მონოგენური დაავადებების მკურნალობის დროს ნამკურნალევი ოსტეოსარკომა. ალბათ, ბედის ირონიაა, რომ წარმატებული
ინდივიდების კოჰორტების გრძელვადიანი შეფასება (ხშირად მკურნალობა, რომელიც პაციენტის სიცოცხლეს ახანგრძლი-
რამდენიმე ათწლეულის მანძილზეც კი) უმნიშვნელოვანესია ვებს, ხელს უწყობს მანამდე უცნობი ფენოტიპის გამოვლენას.
რამდენიმე მიზეზის გამო. პირველი, თავდაპირველად და ბოლოს, თერაპიას, რომელსაც თავიდან არ ახლავს
წარმატებულად მიჩნეული მკურნალობა ხანგრძლივი დაკვირვების გვერდითი მოვლენები, მოგვიანებით შესაძლოა სერიოზული
პროცესში შესაძლოა არასრულყოფილი აღმოჩნდეს; მაგალ- გართულებები მოჰყვეს. მაგალითად, სისხლის შედედების
ითად, მიუხედავად იმისა, რომ ფენილკეტონურიით დაავადე- ფაქტორის გადასხმა ჰემოფილიის დროს (შემთხვევა 18),
ბულ ბავშვებს, რომელთაც დროულად ჩაუტარდათ მკურნალობა, ზოგჯერ იწვევს ანტისხეულების გამომუშავებას გადასხმული
აქვთ ნორმალური ან თითქმის ნორმალური ინტელექტის ცილის მიმართ, ხოლო სისხლის გადასხმა თალასემიით
მაჩვენებელი (IQ) (იხ. ქვემოთ), ხშირად მათ ექმნებათ დასწავ- დაავადებულებში (შემთხვევა 39) ყოველთვის წარმოქმნის
ლის პრობლემები და ქცევით აშლილობებს ამჟღავნებენ, რკინის ჭარბ რაოდენობას, რის სამართავადაც აუცილებელი
რაც წლების შემდგომ მათ აკადემიურ მოსწრებაზე აისახება. ხდება რკინის ქელატური ნაერთების წარმომქმნელი აგენ-
მეორე, ერთი ორგანოს პათოლოგიური ცვლილებების ტების, მაგალითად, დეფეროქსამინის, მიღება.
წარმატებულ მკურნალობას შესაძლოა მოჰყვეს სრულიად
მოულოდნელი პრობლემები ისეთ ქსოვილებში, რომელთა
მონაწილეობის შესახებ პათოლოგიურ პროცესებში მანამდე გენეტიკური ჰეტეროგენურობა და
არაფერი იყო ცნობილი, რადგან პაციენტების სიცოცხლის მკურნალობა
ხანგრძლივობა, როგორც წესი, საკმარისი არ იყო ახალი
ფენოტიპის გამოსავლენად. ამ თვალსაზრისს კარგად ასახავს მონოგენური დეფექტების ოპტიმალური მკურნალობისთვის
გალაქტოზემია, ნახშირწყლების მეტაბოლიზმის კარგად საჭიროა ზუსტი დიაგნოზის დასმა; როგორც წესი, აუცილებელი
ცნობილი თანდაყოლილი დარღვევა. ეს დაავადება ვითარ- ხდება არა მხოლოდ ბიოქიმიური ანომალიის, არამედ
დება ლაქტოზას (რძის შაქრის) კომპონენტის, გალაქტოზას სპეციფიკური, დაზიანებული გენის განსაზღვრა. მაგალითად,
მეტაბოლიზმის უუნარობის გამო, რაც გამოწვეულია გალაქ- როგორც უკვე ვნახეთ მე-12 თავში, ჰიპერფენილალანინემია
ტოზა-1-ფოსფატ ურიდილტრანსფერაზას (GALT) აუტოსომურ- შეიძლება გამოწვეული იყოს როგორც ფენილალანინ
რეცესიული დეფიციტით. ჰიდროქსილაზას (PAH) გენის მუტაციებით, ასევე მისი
კოფაქტორის, ტეტრაჰიდრობიოპტერინის (BH4), სინთეზი-
სათვის საჭირო რომელიმე ფერმენტის მაკოდირებელი გენის
გალაქტოზა-1-ფოსფატი GALT
UPD გალაქტოზა მუტაციით (იხ. სურ. 12-2). ორი სხვადასხვა მიზეზით
განპირობებული ჰიპერფენილალანინემიის მკურნალობა
ძირეულად განსხვავდება ერთმანეთისაგან, როგორც უკვე
ჩვეულებრივ, დაავადებული ახალშობილები დაბადებისას იყო ნაჩვენები იყო 12-1 ცხრილში.
ჯანმრთელები არიან, მაგრამ რძის მიღებიდან რამდენიმე ალელურ ჰეტეროგენურობას (იხ. მე-7 თავი) შესაძლოა
კვირის შემდეგ კუჭ-ნაწლავთან დაკავშირებული პრობლემები ასევე გადამწყვეტი მნიშვნელობა ჰქონდეს მკურნალობისთვის.
ეწყებათ, უვითარდებათ ღვიძლის ციროზი და კატარაქტა. ზოგიერთი ალელი შეიძლება საჭიროზე ნაკლები ოდენობის
ვარაუდობენ, რომ პათოგენეზი გამოწვეულია დაგროვილი ცილას წარმოქმნიდეს, მაგრამ გააჩნდეს ნარჩენი აქტივობა.
გალაქტოზა-1-ფოსფატის ნეგატიური გავლენით სხვა მკურნალობა, რომელიც მიმართულია ნაწილობრივ ფუნქციური
ფერმენტებზე. თუ დროულად არ მოხდა დაავადების მუტანტური ცილის ექსპრესიის, ფუნქციის ან სტაბილურობის
ამოცნობა, გალაქტოზემია იწვევს მძიმე გონებრივ გაზრდისაკენ, შესაძლოა ეფექტური იყოს და გამოასწოროს
უნარშეზღუდულობას და ხშირად ლეტალური შედეგით ბიოქიმიური დეფექტი. ამის მაგალითია ჰიპერფანილალანი-
მთავრდება. მიუხედავად იმისა, რომ კვების რაციონიდან ნემიის მქონე ზოგიერთი პაციენტი, რომელთაც PAH გენის
რძის ამოღება აფერხებს GALT-ის უქონლობით გამოწვეულ მუტაცია აქვთ; ზოგიერთ პაციენტში მუტაციები იწვევს ისეთი
უარყოფით შედეგებს, PKU-ს მსგავსად, აქაც, სათანადოდ მუტანტური PAH ფერმენტის წარმოქმნას, რომლის აქტივობის
ნამკურნალევ პაციენტებში მაინც იჩენს ხოლმე თავს დასწავლასთან გაზრდა შესაძლებელია BH4 კოფაქტორის მაღალი დოზების
დაკავშირებული პრობლემები. ამასთან, ადეკვატური მიღებით (იხ. მე-12 თავი). რა თქმა უნდა, თუ პაციენტი
მკურნალობის მიუხედავად, გალაქტოზემიით დაავადებულ ატარებს ორ ალელს, რომელთაც არ გააჩნიათ არანაირი
ქალთა უმეტესობას საკვერცხეების განუვითარებლობა ნარჩენი აქტივობა, მაშინ მუტანტური ცილის რაოდენობის
აღენიშნება, რაც, როგორც ჩანს, გამოწვეულია გალაქტოზას გაზრდას თერაპიული ეფექტი არ ექნება. თუ რაოდენ დიდი
მიერ ორგანიზმის ხანგრძლივი ინტოქსიკაციით. მნიშვნელობა აქვს, ერთ-ერთი ყველაზე თვალსაჩინო მაგალითი
გენეტიკური დაავადების მქონე პაციენტში კონკრეტული
მუტანტური ალელის ცოდნის მნიშვნელობის შესაფასებლად
ცხრილი. 13-2 გენეტიკური დაავადებების მკურნალობა მეტაბოლური მანიპულაციებით

მეტაბოლური ჩარევის ფორმა ნივთიერება ან მეთოდი დაავადება
თავის არიდება ანტიმალარიული მედიკამენტები გლუკოზა-6-ფოსფატ-დეჰიდროგენაზას
დეფიციტი
იზონიაზიდი ნელი აცეტილატორები
დიეტური შეზღუდვა ფენილალანინი ფენილკეტონურია
გალაქტოზა გალაქტოზემია
ჩანაცვლება თიროქსინი თანდაყოლილი ჰიპოთიროიდიზმის
ბიოტინი მონოგენური ფორმები
ბიოტინიდაზას დეფიციტი
გამოდევნა ნატრიუმის ბენზოატი შარდის ციკლის დარღვევები
წამლები, რომლებიც ხელს უწყობს ნაღვლის მჟავების ოჯახური ჰიპოქოლესტეროლემია ჰეტეროზიგოტები
ნაწლავებში გამოყოფას (მაგ., კოლესეველამი)
ფერმენტის ინჰიბირება სტატინები ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია
რეცეპტორული ანტაგონიზმი ლოსარტანი (კვლევის ფაზაში) ჰეტეროზიგოტები. მარფანის სინდრომი
დაშლა LDL-აფერეზია (LDL-ის პირდაპირი გამოყოფა ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია
პლაზმიდან) ჰომოზიგოტები
LDL, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი; PKU, ფენილკეტონურია Updated from Rosenberg LE: Treating genetic diseases: lessons from three children. Pediatr Res 27:S10–S16,
1990.
არის კისტური ფიბროზი (CF). ამჟამად დამტკიცებულია ცილა

ჰიპურატი
პრეპარატი ივაკაფტორის (Kalydeco) გამოყენება კისტური (კვება, კატაბოლიზმი)
(შარდში გამოყოფილი)
ფიბროზით დაავადებულებში, რომლებიც რამდენიმე ასეული
NH3
CFTR მისენს ალელების მხოლოდ ცხრიდან ნებისმიერი ერთი შარდოვანა დეფექტი
ალელის მატარებლები არიან. გლიცინი + ბენზოატი
შარდოვანას
მკურნალობა მეტაბოლიზმის ციკლი ნატრიუმის ბენზოატი
მანიპულაციის გზით
დღეისათვის, გენეტიკური დაავადების სამკურნალო სპეცი- სურ. 13-4 მეტაბოლიტის გამოდევნის მეთოდი. ამ მაგალითში
ფიკური მეთოდებიდან ყველაზე წარმატებულია მეტაბოლიზმის ამიაკი ვერ გამოიყოფა შარდოვანას ციკლით მასში მონაწილე ერთ-
თანდაყოლილი დარღვევების კორექცია. უმთავრესი სტრატე- ერთი ფერმენტის გენეტიკური დეფექტის გამო. ნატრიუმის ბენზოატის
გიები, რომლებსაც დარღვევების ამ ჯგუფის მკურნალობის შეყვანა ამიაკს გარდაქმნის გლიცინად, დანარჩენი აზოტი კი შემდგომ
ჰიპურატის სახით გამოიყოფა.
მიზნით მეტაბოლიზმის მანიპულაციისთვის იყენებენ, მოცე-
მულია მე-13-2 ცხრილის ჩამონათვალში. მე-18 თავში
აღწერილია ზოგიერთი პრეპარატი და ქიმიური ნაერთი, ამასთანავე, არ შეიძლება კვების რაციონიდან ამოვიღოთ
რასაც თავი უნდა აარიდონ ფარმაკოგენეტიკური დარღვე- ისეთი საკვები ნივთიერებები, როგორიცაა, მაგალითად, 20
ვების (მაგალითად, გლუკოზო-6-ფოსფატ-დეჰიდროგენაზას შეუცვლელი ამინომჟავა; ამ ნივთიერებების მიღება საკმარისი
დეფიციტის) მქონე პაციენტებმა. უნდა იყოს ისეთი ანაბოლური საჭიროებებისათვის, როგო-
რიცაა ცილის სინთეზი.
ფენილალანინის შეზღუდვა კვების რაციონში მკვეთრად
სუბსტრატის შემცირება ამცირებს კლასიკური ფენილკეტონურიისთვის დამახასიათე-
როგორც PKU-ის დროს ჰიპერფენილალანინემიის დამაზიანებელი ბელ ნევროლოგიურ დარღვევებს (იხ. მე-12 თავი).
ეფექტებიდან ჩანს, ფერმენტების დეფიციტმა შესაძლოა ფენილკეტონურიით დაავადებული ბავშვები, ჩვეულებრივ,
სუბსტრატის დაგროვება გამოიწვიოს, რასაც პათოფიზიო- დაბადებისას ჯანმრთელები არიან, რადგან პრენატალური
ლოგიური შედეგები მოჰყვება (იხ. მე-12 თავი). გენეტიკურ განვითარების პერიოდში მათ დედის ფერმენტი იცავს.
დაავადებათა მკურნალობის ყველაზე ეფექტურ სტრატეგიას მკურნალობა ყველაზე ეფექტურია, თუ იგი ახალშობილთა
წარმოადგენს სუბსტრატის დაგროვების პრევენცია. ყველაზე სკრინინგით დიაგნოზის დასმისთანავე იწყება. მკურნალობის
ფართოდ გავრცელებული მიდგომაა სუბსტრატის ან მისი გარეშე განვითარების შეუქცევადი შეფერხება ვითარდება,
პრეკურსორის რაოდენობის შემცირება კვების რაციონში; ხოლო გონებრივი უნარშეზღუდულობის სიმძიმე პირდაპირ
ამჟამად არსებობს ამინომჟავების კატაბოლური გზების კავშირშია ფენილალანინის დაბალი შემცველობით კვების
დარღვევით მიმდინარე რამდენიმე ათეული დაავადება, როცა დაგვიანებით დაწყებასთან. ამჟამად რეკომენდებულია, რომ
მსგავსი მკურნალობა ეფექტურია. ამ მიდგომის ნაკლი ის ფენილკეტონურიით დაავადებული ადამიანები იყვნენ
არის, რომ ხშირად კვების რაციონი მკაცრია და ცილის ფენილალანინის დაბალი შემცველობის კვებით რეჟიმზე
შეზღუდვა მთელი სიცოცხლის მანძილზე გრძელდება მთელი სიცოცხლის მანძილზე, რადგან დიეტის შეწყვეტისას
ხელოვნურად შექმნილი პროდუქტების გამოყენებით, რაც ნევროლოგიური და ქცევითი ანომალიები უვითარდება ბევრ
დამღლელია როგორც პაციენტისთვის, ისე მისი ოჯახისთვის. (თუმცა არა ყველა) პაციენტს. იმ პაციენტებსაც კი, რომლებიც
LDL LDL LDL LDL LDL LDL

პლაზმა
HMG HMG HMG

CoA CoA CoA
ღვიძლი ქოლესტეროლი ქოლესტეროლი ქოლესტეროლი
ნაღვლის მჟავები ნაღვლის მჟავები ნაღვლის მჟავები
ნაწლავი
წამლების გარეშე ნაღვლის მჟავას გამოყოფა რედუქტაზას ინჰიბიტორი +

ნაღვლის მჟავას გამოყოფა
სურ. 13-5 ნაღვლის მჟავასთან ბმული ფისის და 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილის A კოფაქტორის
რედუქტაზას (HMG CoA რედუქტაზა) ინჰიბირების დასაბუთება ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიით
დაავადებული ჰეტეროზიგოტების მკურნალობის მაგალითზე. LDL, დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინი.
არაპირდაპირი თერაპია
გამუდმებით მკურნალობენ და IQ ტესტით ინტელექტის
ნორმალური მაჩვენებელი აქვთ, მაინც აღენიშნებათ მეტნაკლებად არაპირდაპირი თერაპია გულისხმობს იმ ალტერნატული
გამოხატული ნეიროფსიქოლოგიური დარღვევები (მაგ., მეტაბოლური გზების ინტენსიურ გამოყენებას, რომლებიც
შემეცნებითი, ვიზუალურ-სივრცითი აღქმის და მეტყველების მიმართულია საზიანო მეტაბოლიტის კონცენტრაციის
უნარის დეფიციტი). მიუხედავად ამისა, დაავადების მკურნა- შემცირებისკენ. აღნიშნულ სტრატეგიას ფართოდ იყენებენ
ლობის შედეგიანობა ნამკურნალევ ინდივიდებში გაცილებით შარდოვანას ციკლის დარღვევების დროს (სურ. 13-4).
უკეთესია არანამკურნალევთან შედარებით. როგორც მე-12 შარდოვანას ციკლის ფუნქციაა ნეიროტოქსიკური ამიაკის
თავში უკვე განვიხილეთ, ფენილალანინის ხანგრძლივი დროით შარდოვანად გარდაქმნა, რომელიც ცილის კატაბოლიზმის
შეზღუდვა განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია PKU-ით დაავა- საბოლოო, ნაკლებსაზიანო პროდუქტია და შარდთან ერთად
დებული ორსული ქალებისთვის ნაყოფის პრენატალური გამოიყოფა. თუ ეს ციკლი ფერმენტის დეფექტის გამო შეფერ-
დაზიანების თავიდან ასაცილებლად, რაც უკვე იშვიათობაა. ხდა, როგორც ეს ხდება, მაგალითად, ორნითინ ტრანსკარბა-
მილაზას დეფიციტის დროს (შემთხვევა 36), ვითარდება
ჰიპერამონიემია, რომელიც მხოლოდ ნაწილობრივ კონტროლ-
ჩანაცვლება დება ცილის დიეტური შეზღუდვით. სისხლში ამიაკის ნორ-
ძირითადი მეტაბოლიტების, კოფაქტორების ან ჰორმონების მალურ დონემდე დაყვანა შეიძლება შემოვლითი გზით,
მიწოდება, რომელთა დეფიციტი გენეტიკური დარღვევით სარეზერვო მეტაბოლური გზების ამოქმედებით, როდესაც
არის განპირობებული, მკურნალობის ყველაზე მარტივი და უვნებელი ნივთიერებები სინთეზდება. მაგალითად, ნატ-
საყოველთაოდ აღიარებული მეთოდია. მონოგენური დარღვე- რიუმის ბენზოატის ჭარბად მიღება იწვევს მის დაკავშირებას
ვების მკურნალობის რამდენიმე, ყველაზე წარმატებული გლიცინთან და ჰიპურატის წარმოქმნას, რომელიც შარდში
სტრატეგია სწორედ ამ კატეგორიას განეკუთვნება. ამის ერთ- გამოიყოფა (იხ. სურ. 13-4). ამდენად, იზრდება გლიცინის
ერთი ცნობილი მაგალითია თანდაყოლილი ჰიპოთირო- სინთეზი და წარმოქმნილი გლიცინის ყოველ ერთ მოლზე
იდიზმი, რომელიც შემთხვევათა 10-15%-ში მონოგენური ერთი მოლი ამიაკი იხარჯება.
წარმოშობისაა. მონოგენური თანდაყოლილი ჰიპოთირო- მკურნალობის მსგავსი მიდგომა წარმატებით გამოიყენება
იდიზმის გამომწვევი მრავალი გენი არსებობს; ეს გენები ქოლესტერინის დონის შესამცირებლად ოჯახური ჰიპერ-
კოდირებენ ცილებს, რომლებიც მონაწილეობენ ფარისებრი ქოლესტეროლემიით დაავადებულ ჰეტეროზიგოტებში
ჯირკვლის განვითარებაში ან თიროქსინის ბიოსინთეზში ან (შემთხვევა 16) (იხ. მე-12 თავი). თუ ხელს შევუწყობთ ნაღ-
მეტაბოლიზმში. რადგან სხვადასხვა მიზეზით გამოწვეული ვლის მჟავას გამოყოფას ნაწლავებში ისეთი ნივთიერების
თანდაყოლილი ჰიპოთიროიდიზმი ხშირია (დაახლოებით 1 ორალური მიღებით, როგორიცაა ქოლესეველამი, და შედეგად
ყოველ 4000 ახალშობილზე), ბევრ ქვეყანაში ნეონატალური მოხდება ნაღვლის მჟავას გამოდევნა განავალთან ერთად
სკრინინგი ტარდება; დადებითი პასუხის შემთხვევაში თიროქ- მისი რეაბსორბციის ნაცვლად, მაშინ გაძლიერდება ნაღველის
სინით მკურნალობა უნდა დაიწყოს დაბადებისთანავე მძიმე მჟავას სინთეზი ქოლესტეროლიდან (სურ. 13-5). ღვიძლში
გონებრივი უნარშეზღუდულობის თავიდან ასაცილებლად, ქოლესტეროლის დონის დაქვეითება იწვევს დაბალი სიმკ-
რაც სხვა შემთხვევაში გარდაუვალია (იხ. მე-18 თავი). ვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) რეცეპტორების წარმოქმნის
გაზრდას მეორე ნორმალური LDL რეცეპტორის გენიდან, რაც
ზრდის ღვიძლის მიერ LDL-თან დაკავშირებული ქოლეს-
ტეროლის მიტაცებას და აქვეითებს პლაზმის LDL ქოლეს-
ტეროლს. ასეთი მეთოდით ქოლესტეროლის შემცველობა
რეცეპტორის ანტაგონიზმი
ზოგჯერ მემკვიდრული დაავადების პათოფიზიოლოგია
გამოწვეულია ბიოქიმიური ან სასიგნალო გზების მომატებული
ან არასათანადო აქტივაციით. ასეთ დროს ერთ-ერთი
თერაპიული მიდგომა ამ სასიგნალო გზების მნიშვნელოვანი
ეტაპების ანტაგონისტური ქმედებაა. ამის თვალსაჩინო
მაგალითია შემაერთებელი ქსოვილის აუტოსომურ-დომინან-
ტური დაავადების, მარფანის სინდრომის (შემთხვევა 20)
საკვლევი მკურნალობა. დაავადებას იწვევს ფიბრილინ 1-ის
მაკოდირებელ გენში მომხდარი მუტაცია, რომელიც უჯრედ-
გარე მატრიქსის მნიშვნელოვანი სტრუქტურული კომპო-
ნენტია. სინდრომს ახასიათებს მრავალი შემაერთებელი
ქსოვილის ანომალია, როგორიცაა აორტის ანევრიზმა, ფილ-
ტვის ემფიზემა და თვალის ბროლის დისლოკაცია (სურ. 13-6).
მარფანის სინდრომის პათოფიზიოლოგია მხოლოდ
ნაწილობრივ აიხსნება ფიბრილინ 1 მიკროფიბრილების
დაქვეითებული დონის ზეგავლენით უჯრედგარე მატრიქსის
სტრუქტურაზე. აღმოჩნდა, რომ მიკროფიბრილების მთავარ
ფუნქციას წარმოადგენს სიგნალების რეგულაცია ზრდის
მატრანსფორმირებელი ფაქტორის b(TGF-b) მეშვეობით,
რომელიც TGF-b-ს დიდი ზომის TGF-b ლატენტური ცილის
სურ. 13-6 მარფანის სინდრომით დაავადებული 29 წლის
ორსული ქალის მუცლის აორტის მაგნიტურ-რეზონანსული კომპლექსთან აკავშირებს. მარფანის სინდრომის დროს მიკრო-
სურათი. ისრით მითითებულია მუცლის აორტის მასიური დილატაცია. ფიბრილების რაოდენობის შემცირება იწვევს დაუკავში-
იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. რებელი TGF-b-ს რაოდენობის ლოკალურად მომატებას და
TGF-b სასიგნალო სისტემის ლოკალურ აქტივაციას. ვარაუდობენ,
რომ TGF-b სასიგნალო სისტემის გაძლიერება განაპირობებს
მნიშვნელოვნად მცირდება პლაზმაში, რადგან LDL რეცეპტორების მარფანის სინდრომის მრავალ გამოვლინებას, განსაკუთ-
საშუალებით, საერთო ქოლესტეროლის 70%-ის შეთვისება რებით კი აორტის ფუძის პროგრესულ დილატაციას, აორტის
ხდება ღვიძლშივე. ეს მაგალითი ხაზს უსვამს ერთ მნიშვნელოვან ანევრიზმას და დისექციას, რაც ამ დაავადების დროს სიკვდილის
პრინციპს: აუტოსომურ-დომინანტური დაავადებების მკურ- მთავარ მიზეზს წარმოადგენს. უფრო მეტიც, ახლახან აღწერეს
ნალობა ზოგჯერ ნორმალური ალელის ექსპრესიის გაზრდით სისხლძარღვთა სხვა პათოლოგიები, მაგალითად, გულმკერდის
შეიძლება. აორტის ანევრიზმის არასინდრომული ფორმები, რომელიც
ასევე გამოწვეულია TGF-b სასიგნალო სისტემის ცვლილებებით.
ცნობილია, რომ ანგიოტენზინ II სასიგნალო სისტემა ზრდის
ფერმენტის ინჰიბირება TGF-b-ს აქტივობას. ლოსარტანი, რომელიც წარმოადგენს
ფერმენტების ფარმაკოლოგიური ინჰიბირების მეთოდს ზოგჯერ ანგიოტენზინ II-ის პირველი ტიპის რეცეპტორის ანტაგონისტს
იყენებენ თანდაყოლილი დარღვევებით გამოწვეული და ფართოდ გამოიყენება, როგორც ანტიჰიპერტენზიული
მეტაბოლური ანომალიების გავლენის შესამცირებლად. ამ საშუალება, აკავებს TGF-b სასიგნალო სისტემას, რადგან
პრინციპს ასევე ასახავს ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიის აქვეითებს TGF-b ლიგანდების, რეცეპტორის სუბერთეულებისა
მქონე ჰეტეროზიგოტების მკურნალობა. თუ ასეთ პაციენ- და აქტივატორების მაკოდირებელი გენების ტრანსკრიფციას.
ტებში ღვიძლში ქოლესტეროლის დე ნოვო სინთეზის აღმოჩნდა, რომ მარფანის სინდრომის მქონე პაციენტებში
შესამცირებლად გამოვიყენებთ სტატინებს (პრეპარატების ლოსარტანით მკურნალობის კლინიკური კვლევის შედეგად
ჯგუფი, რომლებიც იწვევს 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ აორტის ფუძის დილატაცია უფრო ნელა მიმდინარეობს.
კოენზიმ A რედუქტაზას ძლიერ ინჰიბიციას) ან HMGCoA- სავარაუდოა, რომ ეს ეფექტი დიდწილად გამოწვეულია
რედუქტაზას (ქოლესტეროლის სინთეზის შემაკავებელი TGF-b სასიგნალო სისტემის აქტივობის დაქვეითებით.
ფერმენტი), მაშინ კომპენსაციის მიზნით ღვიძლის უჯრედე- ამერიკის სურსათის და წამლების ადმინისტრაციის (FDA)
ბის მიერ გაიზრდება LDL რეცეპტორების სინთეზი ნორმალური მიერ დამტკიცებული წამლის, ლოსარტანის, ახლებური
LDL ალელიდან. როგორც წესი, LDL რეცეპტორების მომატება გამოყენება იშვიათი გენეტიკური დაავადების _ მარფანის
იწვევს პლაზმაში არსებული LDL ქოლესტეროლის დონის სინდრომის _ სამკურნალოდ, პარადიგმას წარმოადგენს,
დაქვეითებას 40-60%-ით ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიით რომელსაც რეგულარულად გაიმეორებენ მომავალში, მცირე
დაავადებულ ჰეტეროზიგოტებში; ქოლესეველამთან ერთად ზომის მოლეკულების ქიმიური სკრინინგის გზით, თერაპიული
გამოყენების შემთხვევაში ეფექტი სინერგიულია და შეიძლება პოტენციალის მქონე ნაერთების აღმოსაჩენად _ ამ ნაერთების
ქოლესტეროლის კონცენტრაცია კიდევ უფრო შემცირდეს რიცხვში ხშირად შედის FDA-ს მიერ ნებადართული ათასობით
(იხ. სურ. 13-5). წამალი _ რომლებიც უსაფრთხო და ეფექტური საშუალება
იქნება სხვა იშვიათი მონოგენური დაავადებების სამკურნალოდ.
მემკვიდრული დაავადების მკურნალობა მოლეკულური მეთოდებით
მოლეკულური დაავადების
მკურნალობა მაგალითი
CH3 ASO დნმ-ის ჰიპომეთილირების Hb F-ის გაზრდილი სინთეზი

დანაზოლი
CH3 თერაპია დეციტაბინით ნამგლისებრუჯრედოვანი
დაავადების დროს
გენის ექსპრესიის მომატება
გენი ველური ტიპის ლოკუსიდან მემკვიდრული ანგიოედემის
ან ნარჩენი ფუნქციის მქონე მკურნალობა დანაზოლით
მუტანტური ლოკუსიდან
პრომოტორი გენის ტრანსკრიბირებული თანამიმდევრობა ASO იწვევს დისტროფინის
ASO იწვევს მუტანტური
გენის 51-ე ეგზონის
ეგზონის გამოტოვებას
გამოტოვებას დიუშენის
ი-რნმ-ის წაკითხვის ჩარჩოს
კუნთოვანი დისტროფიის დროს
აღსადგენად
siRNA
5' 3' გენური თერაპია X-შეჭიდული SCID;
ი-რნმ ADA-ს ნაკლებობა
რნმ-ის ინტერფერენცია (RNAi),

მიმართული დომინანტური ტრანსთირეტინის
მუტანტური ცილის ამილოიდოზი
მაკოდირებელი ი-რნმ-ის
მომატებული რაოდენობის
NH3 შემცირებისკენ
დაუხვეველი COOH
ცილა მოლეკულური შაპერონები, ლუმაკაფტორი სტაბილურს
რომლებიც ხელს უწყობენ ხდის ∆F508 დახვევას
მუტანტური ცილის დახვევას
ივაკაფტორი აუმჯობესებს
მოლეკულური Gly551Asp მისენს
პოტენციატორები მუტაციის მქონე
დახვეული რომლებიც ზრდიან CFTR-ის ფუნქციას
უჯრედის მემბრანა
ცილა მუტანტური ცილის ფუნქციას
N MSD 1 ცილის ჩანაცვლება ჰემოფილია, VIII ან IX
CFTR MSD 2 ბუნებრივი ცილით ფაქტორის გამოყენება;
NBD 1 R-დომენი NBD 2 ERT-ს გამოყენება გოშეს
C ან ფაბრის დაავადების დროს
მოდიფიცირებული PEG-ADA ადენოზიდ-დეამინაზას
ცილის გამოყენებით დეფიციტური SCID-სთვის
თერაპია კოფაქტორით,
რომელიც მიმართულია პირიდოქსინი კლასიკური
მუტანტური ცილის ფუნქციის ჰომოცისტინურიის დროს
ან სტაბილურობის გაზრდისკენ
კოფაქტორი
სურ. 13-7 მემკვიდრული დაავადების მკურნალობა მოლეკულური მეთოდებით. მოლეკულური

თერაპიის თითოეული მეთოდი განხილულია ტექსტში. ADA, ადენოზინ დეამინაზა; ASO, ანტისენს
ოლიგონუკლეოტიდი; ERT, ფერმენტის ჩანაცვლებითი თერაპია; Hb F, ფეტალური ჰემოგლობინი; mRNA,
ინფორმაციული რნმ; MSD, ტრანსმემბრანული დომენი; NBD, ნუკლეოტიდთან დამაკავშირებელი დომენი;
SCID, მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტი; siRNA, პატარა ინტერფერენციული რნმ.
გამოდევნა
საშუალებით პლაზმიდან მოაშორებენ LDL-ს და შემდეგ პლაზმას
გენეტიკურ დაავადებებს, რომელთათვისაც დამახასიათებელია და სისხლის უჯრედებს ისევ პაციენტის სხეულში აბრუნებენ.
საზიანო ნაერთების დაგროვება, ზოგჯერ ორგანიზმიდან ამ გამოდევნის მეთოდით მკურნალობის კიდევ ერთ მაგალითს
ნაერთების პირდაპირი გამოდევნის გზით მკურნალობენ. ამის წარმოადგენს ფლებოტომიის გამოყენება რკინის ჭარბი
მაგალითია ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემიით დაავადე- რაოდენობის გამოსადევნად მემკვიდრული ჰემოქრომა-
ბული ჰომოზიგოტების მკურნალობა. ამ შემთხვევაში, როდე- ტოზით (შემთხვევა 20) დაავადებულ ინდივიდებში.
საც LDL-ის დონის სხვა მეთოდებით დაქვეითება ვერ ხერხდება,
მიმართავენ აფერეზის პროცედურას, LDL-ის ცირკულაციიდან
გამოდევნის მიზნით. დონორისაგან ან პაციენტისგან მთელ
სისხლს გამოდევნიან, რამდენიმე სხვადასხვა მეთოდის
დაზიანებული გენის ან ცილის

ფუნქციის გაზრდისკენ მიმართული თერაპია მცირე ზომის მოლეკულებით შესაძლებელს
ხდის ნონსენს კოდონების გამოტოვებას. ნონსენს
მკურნალობა მუტაციები ადამიანის გენომის დეფექტების 11%-ს შეადგენს.
მონოგენური დაავადებების მოლეკულური პათოფიზიოლოგიის CFTR ყველა ალელების დაახლოებით 9%-ს ნონსენს მუტაციები
შესახებ ცოდნის გაღრმავებას თან მოჰყვა ისეთი თერაპიების წარმოადგენს, ხოლო კისტური ფიბროზით დაავადებული
განვითარება, რომლებიც (დნმ-ის, რნმ-ის და ცილის დონეზე) აშკენაზი ებრაელების დაახლოებით 50% ატარებს ნაადრევი
ზრდიან მუტანტური გენის ფუნქციას. მკურნალობის ზოგიერთი სტოპ-კოდონის (მაგ, Arg553Stop) შემცველ ერთ CFTR ალელს
უახლესი მეთოდის შედეგად დაავადებული ადამიანების მაინც. ნონსენს მუტაციის მქონე პაციენტებისთვის პოტენციურად
ცხოვრება მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა, რაც ცოტა ხნის იდეალური თერაპიული მიდგომა (გარდა გენური თერაპიისა)
წინ ძნელი წარმოსადგენი იყო. სურათზე 13-7 გამოსახულია იქნებოდა უსაფრთხო წამალი, რომელიც ხელს შეუწყობს
მონოგენური დაავადებების მოლეკულური თერაპიის მიმო- ტრანსლაციურ აპარატს, არ წაიკითხოს სტოპ-კოდონი ტ-რნმ-ის
ხილვა. მოცემული მოლეკულური თერაპიები წარმოადგენს მეშვეობით. თუ პოლიპეპტიდში ტ-რნმ-ის მიერ ჩასმული
პერსონალიზებული ანუ ზუსტი მედიცინის პარადიგმის ამინომჟავა მაინც წარმოქმნის ფუნქციურ ცილას, მაშინ ცილის
ერთ-ერთ მნიშვნელოვან ასპექტს. ტერმინი ზუსტი მედიცინა აქტივობა აღდგება. მაგალითად, ამგვარად შესაძლებელია
ასახავს დაავადების დიაგნოსტიკას, პრევენციას და მკურ- CFTR-ის Arg553Stop მუტაციის გარდაქმნა 553Tyr-ად, რომლის
ნალობას, რომელიც მორგებულია კონკრეტულ პაციენტებზე დროსაც ჩანაცვლების შედეგად წარმოქმნილ CFTR პეპტიდს
და დაავადების ეტიოლოგიისა და პათოგენეზის მექანიზმების გააჩნია თითქმის ნორმალური თვისებები. მაღალი წარმადობის
ღრმა ცოდნას ემყარება ქიმიური სკრინინგის მეშვეობით გამოვლინდა წამალი -
ატალურენი (PTC124), რომელიც ყველაზე ეფექტურია TGA
ნონსენს კოდონების წაკითხვის თვალსაზრისით. უფრო მეტიც,
მკურნალობა ცილების დონეზე სამოდელო ორგანიზმებზე ჩატარებული კვლევების საფუძველზე
ხშირ შემთხვევებში, როდესაც მუტანტური ცილის პროდუქტი აღმოჩნდა, რომ ამ წამალს შეუძლია გამოასწოროს ზოგიერთი
წარმოიქმნება, შესაძლებელია მისი ფუნქციის გაზრდა. ნონსენს მუტაციას მუტანტური ფენოტიპი. ატალურენის
მაგალითად, შეიძლება გაძლიერდეს ნარჩენი აქტივობის კლინიკური ეფექტურობა ჯერ არ დამტკიცებულა, თუმცა
მქონე მუტანტური ცილის სტაბილურობა ან აქტივობა. III ფაზის კლინიკური კვლევის შედეგად, რომელიც მოიცავს
ფერმენტოპათიების შემთხვევაში ამ მეთოდით მიღწეული CF-ით დაავადებულ მინიმუმ ერთი ნონსენს მუტაციის მქონე
ფუნქციის გაუმჯობესება, როგორც წესი, ძალზე უმნიშვნელოა პაციენტებს, ვლინდება იმედისმომცემი მონაცემები, რომ
და სულ რამდენიმე პროცენტის ფარგლებში მერყეობს, თუმცა ფილტვის ფუნქცია სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად
ზოგჯერ ეს მცირედიც საკმარისია ბიოქიმიური ჰომეოსტაზის გაუმჯობესდა. იმ შემთხვევაშიც კი, თუ დამტკიცდება, რომ
აღსადგენად. ადამიანებში ატალურენი არაეფექტურია, სხვადასხვა ქვეყნის
მრავალ ლაბორატორიაში გრძელდება კვლევები სხვა მცირე
მუტანტური ცილის ფუნქციის გაძლიერება ზომის მოლეკულების შესწავლის მიზნით, ახალი არატოქსიური
მცირე ზომის მოლეკულების თერაპიით ნაერთების აღმოსაჩენად, რომლებიც ხელს უწყობენ ნონსენს
კოდონების გამოტოვებას არა მხოლოდ CF-ის, არამედ ნონსენს
კოდონების მატარებელი დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიის
მცირე ზომის მოლეკულები ნაერთების ისეთი კლასია, და სხვა დაავადებების მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.
რომელთა მოლეკულური წონა რამდენიმე ასეულიდან ამ ტიპის უსაფრთხო და ეფექტური წამლების მეშვეობით
რამდენიმე ათასამდეა. მცირე ზომის მოლეკულებს შესაძლებელი იქნება მემკვიდრული დაავადებების განკურნება.
მიეკუთვნება ვიტამინები, არაპეპტიდური ჰორმონები და
ორგანული ქიმიის სპეციალისტების მიერ დასინთეზებული მცირე ზომის მოლეკულები მუტანტური მემბრანული
ან ბუნებრივი წყაროებიდან გამოყოფილი წამლების ცილების დახვევის უნარის გამოსასწორებლად:
უმეტესობა. პოტენციური წამლის იდენტიფიკაციის ახალი ფარმაკოლოგიური შაპერონები. მემბრანული ცილის
სტრატეგიაა ქიმიური ნივთიერებების ბიბლიოთეკების ზოგიერთი მუტაცია არღვევს მათი დახვევის უნარს, ხელს
მაღალი წარმადობის სკრინინგის გამოყენება. ბიბლიო- უშლის ცილებს, გაიარონ ენდოპლაზმური ბადე და მიაღწიონ
თეკები ხშირად შეიცავს ათეულ ათასობით ცნობილ ქიმიურ პლაზმურ მემბრანას. ეს მუტანტური ცილები ამოიცნობა
ნივთიერებას, რომლებიც მიმართულია წამლის ისეთი ცილების ხარისხის მაკონტროლირებელი უჯრედული სისტემის
სამიზნის წინააღმდეგ, როგორიცაა მუტაციის შედეგად მიერ, შეკავდება ენდოპლაზმურ ბადეში და პროტეოსომის
ფუნქციადარღვეული ცილა. როგორც ქვემოთ განვიხილავთ, საშუალებით თანდათანობით დეგრადირდება. CFTR ცილის
ზუსტად ამგვარი მეთოდით მოხდა FDA-ის მიერ უკვე ΔF508 დელეცია, რომელიც მთელ მსოფლიოში CF-ის მუტაციების
დამტკიცებული ორი წამლის აღმოჩენა, რომლებსაც CF-ით 65% შეადგენს, ალბათ, მუტაციის შედეგად მემბრანული
დაავადებული ზოგიერთი პაციენტის სამკურნალოდ ცილის დახვევის უნარის დარღვევის საუკეთესო მაგალითია
იყენებენ, ხოლო კიდევ ერთი პრეპარატი კვლევის (იხ. სურ. 12-15). თუ შესაძლებელი იქნებოდა ცილის დახვევის/
პროცესშია. ამგვარი წამლების განვითარებას დიდი გადაადგილების უნარის აღდგენა, რითაც CFTR არხების
პოტენცია აქვს გენეტიკური დაავადებების მკურნალობის რაოდენობა 20-25%-ით გაიზრდებოდა უჯრედის აპიკალურ
თვალსაზრისით. მემბრანაზე, მაშინ კლინიკური სარგებელიც დადგებოდა,
15
N=80 N=79
პროგნოზირებადი FEV1-ის აბსოლუტური

N=83 N=81
N=79
N=83 N=77
ცვლილება პროცენტებში
10
ივაკაფტორი
5
სურ. 13-8 ივაკაფტორის (Kalydeco) ეფექტი
კისტური ფიბროზით დაავადებული
პაციენტების ფილტვის ფუნქციონირებაზე, პლაცებო
რომელთაც გააჩნიათ მინიმუმ ერთი
Gly551Asp CFTR ალელი. სურათზე ნაჩვენებია 0
აბსოლუტური საშუალო ცვლილება საწყისთან N=76
შედარებით პროცენტებში, სადაც 48 კვირიანი N=75 N=71
N=70
კლინიკური კვლევის დროს იზომებოდა 1 წამში N=71 N=69 N=68
ამოსუნთქული ჰაერის მოცულობა (FEV1). იხ. -5
დღე კვირა კვირა კვირა კვირა კვირა კვირა
15 8 16 24 32 40 48
ცხრილი. 13-3 გენეტიკური დაავადების მკურნალობა მუტანტური ცილის დონეზე

სტრატეგია მაგალითი მდგომარეობა
მუტანტური ცილის ფუნქცის გაზრდა

მცირე ზომის მოლეკულები, რომლებიც ხელს ატალურენი მოქმედებს კისტური ფიბროზით კვლევის ფაზაში: 2014 წელს დაიწყო კლინიკური კვლევის
უწყობენ ტრანსლაციის დროს მუტანტური დაავადებული პაციენტების 10%-ში, დამადასტურებელი III ფაზა
სტოპ კოდონის “გამოტოვებას” რომელთაც CFRT გენის ნონსენს მუტაცია აქვთ
მცირე ზომის “კორექტორი” მოლეკულები, ლუმაკაფტორი (VX-809) ზრდის ΔF508 კვლევის ფაზაში: ფილტვის ფუნქციის მნიშვნელოვანი
რომლებიც ზრდიან მუტანტური ცილის მუტანტური CFRT ცილის რაოდენობას CF-ით გაუმჯობესება ΔF508 ჰომოზიგოტებში, როდესაც
გადაადგილებას ენდოპლაზმური ბადის დაავადებული პაციენტების ეპითელური იხმარება კომბინაციაში ივაკაფტორთან ერთად;
გავლით პლაზმურ მემბრანამდე უჯრედების აპიკალურ მემბრანაზე ძვირადღირებული
მცირე ზომის “პოტენციატორი” მოლეკულები, ივაკაფტორი (VX-770), გამოიყენება ცალკე, დამტკიცებულია FDA მიერ CF-ის სპეციფიკური ალელების
რომელებიც უჯრედის მემბრანაზე ზრდიან სპეციფიკური მუტანტური CFTR ცილის მატარებელი პაციენტების სამკურნალოდ;
სწორად მისული ცილის ფუნქციას ფუნქციის გასაზრდელად ეპითელიუმის ძვირადღირებული
აპიკალურ მემბრანაზე
ვიტამინის კოფაქტორის გამოყენება მუტანტური ვიტამინი B6-ს გამოყენება პირიდოქსინ- მკურნალობის უპირატესი მეთოდი ცისტათიონინ სინთაზას
ფერმენტის ნარჩენი აქტივობის გაზრდის მგრძნობიარე ჰომოცისტინურიის დროს დეფექტის მქონე პაციენტების 50%-ში, რომლებიც
მიზნით პასუხობენ პირიდოქსინით მკურნალობას
ცილის დამატებით მიწოდება

უჯრედგარე ცილის ჩანაცვლება VIII ფაქტორი ჰემოფილია A-ს დროს კარგად დადგენილი უსაფრთხო და ეფექტური
უჯრედშიდა ცილის ჩანაცვლება უჯრედგარე პოლიეთილენ-გლიკოლ-მოდიფიცირებული კარგად დადგენილი უსაფრთხო და ეფექტური,

ცილით ადენოზინ-დეამინაზა (PEG-ADA) ADA-ს მაგრამ ძვირადღირებული; ამჟამად გამოიყენება მხოლოდ
დეფიციტის დროს პაციენტების მდგომარეობის სტაბილიზაციისთვის გენურ
თერაპიამდე ან HLA-შეთავსებად ძვლის ტვინის
ტრანსპლანტაციამდე
უჯრედშიდა ცილების ჩანაცვლება: უჯრედი, b-გლუკოცერებროზიდაზა გოშეს არანეირონული დადგენილი; ბიოქიმიური და კლინიკური თვალსაზრისით
როგორც სამიზნე დაავადების დროს ეფექტური; ძვირადღირებული
ADA, ადენოზინ დეამინაზა; CF, კისტური ფიბროზი; ER, ენდოპლაზმური რეტიკულუმი; FDA, აშშ-ს სურსათისა და წამლის ადმინისტრიაცია; HLA, ადამიანის ლეიკოციტური
ანტიგენი; PEG, პოლიეთილენ გლიკოლი.
რადგან თუ ΔF508CFTR ცილა მიაღწევს უჯრედის ზედაპირს, კორექტორი (იხ. სურ. 13-7). ლუმაკაფტორი პირდაპირ
იქ იგი უკვე ეფექტური Cl- არხი იქნება. ურთიერთქმედებს მუტანტურ CFTR ცილასთან და ასტაბილურებს
მის სამგანზომილებიან სტრუქტურას, რადგან აუმჯობესებს
მცირე ზომის მოლეკულების სკრინინგის შედეგად შაპერონის გადაადგილების დეფექტს და ზრდის Cl- ტრანსპორტს.
ფუნქციის მქონე ნაერთის იდენტიფიკაციის მიზნით, რომელიც მიუხედავად იმისა, რომ ლუმაკაფტორით მონოთერაპიას არ
არ დაუშვებს არასწორ დახვევას და გამოასწორებს ΔF508CFTR ჰქონდა კლინიკური ეფექტი, აღმოჩნდა, რომ ახლახან
ცილის გადაადგილების დეფექტს in vitro ცდებში, გამოვლინდა დამთავრებული III ფაზის კლინიკური კვლევის შედეგად
წამალი ლუმაკაფტორი (VX-809), როგორც ამ სპეციფიკური ლუმაკაფტორით და მეორე მცირე მოლეკულით ივაკაფტორით
მუტანტური CFTR პოლიპეპტიდის ეფექტური, თუმცა არასრული (VX-770) ერთდროული მკურნალობის დროს ფილტვის ფუნქცია
არააქტიური ვიტამინის აქტიური

აპოფერმენტი კოფაქტორი ჰოლოფერმენტი
სურ. 13-9 მუტანტური აპოფერმენტის პასუხის

მექანიზმი მისი კოფაქტორის მაღალი დოზე-
ბით შეყვანაზე. ვიტამინზე მოპასუხე დეფექტი
ხშირად განპირობებულია ისეთი მუტაციებით,
რომლებიც ამცირებს ფერმენტის ცილის კომპონენ-
ტის (აპოფერმენტის) აფინურობას (ზემოთ) მისი
აქტივაციისათვის საჭირო კოფაქტორის მიმართ.
კოფაქტორის მაღალი კონცენტრაციის პირობებში,
რაც გამოწვეულია დიდი ოდენობით – დღიურ ნორ-
მაზე 500-ჯერ მაღალი დოზის მიღებით, მუტანტური
მუტანტური აპოფერმენტი
კოფაქტორთან ეგზოგენური ვიტამინის ნაწილობრივ აქტიური ფერმენტი იძენს მცირე აქტივობას და აღადგენს
დასაკავშირებელი უბნის დეფექტით კოფაქტორი ჰოლოფერმენტი ბიოქიმიურ დეფექტს. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
დნმ-ის დეგრადაცია
ადენოზინი დეზოქსიადენოზინი დეზოქსიადენოზინი
ადენოზინ დეამინაზას
(ADA-ს) დეფიციტი სურ. 13-10 ადენოზინ დეამინაზა (ADA) იწვევს ადენოზინის
T და B უჯრედების ინოზინად და დეზოქსიადენოზინის დეზოქსიინოზინად გარდაქმნას.
ლიმფოტოქსიკურობა
ADA-ს დეფიციტის პირობებში დეზოქსიადენოზინის დაგროვება
ინოზინი დეზოქსიინოზინი ლიმფოციტებში ლიმფოტოქსიკურია. რადგან უჯრედებს კლავს
დნმ-ის რეპლიკაციაზე და უჯრედის დაყოფაზე ზემოქმედების გზით
და იწვევს მძიმე კომბინირებულ იმუნოდეფიციტს (SCID).
SCID
მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა ΔF508CFTR ჰომოზიგოტ მაგალითია CFTR-ის Gly551Asp მისენს მუტაცია (იხ. სურ.
პაციენტებში. ეს აღმოჩენა საყურადღებოა, რადგან ეს არის 12-15), რომელიც ანიონური ტრანსპორტის ინაქტივაციას
მკურნალობის პირველი შემთხვევა, რომელსაც დადებითი ახდენს; ამ ალელს ატარებს CF-ით დაავადებული პაციენტების
გავლენა აქვს პირველად ბიოქიმიურ დეფექტებზე კისტური 4-5%. ერთი კლინიკური კვლევის დროს, მინიმუმ ერთი
ფიბროზის ყველაზე ხშირი ΔF508 ალელის მუტაციის მქონე Gly551Asp ალელის მატარებელ პაციენტებს აღენიშნათ
პაციენტებში. ამჟამად მიმდინარეობს კვლევები ლუმაკაფტორი- ფილტვის ფუნქციის (სურ. 13-8), წონაში მატების, რესპირატო-
ივაკაფტორის კომბინაციის გრძელვადიანი ეფექტურობის რული სიმპტომების მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება; აგრეთვე
და უსაფრთხოების თვალსაზრისით. მოცემული მაგალითი მნიშვნელოვნად დაიკლო ოფლში Cl--ის დონემ. ამჟამად
სამედიცინო გენეტიკის ქვაკუთხედია, რამდენადაც ამკვიდრებს FDA-ის მიერ ივაკაფტორი დამტკიცებულია რვა სხვა მისენს
პრინციპს, რომ მოლეკულურ შაპერონებს შეიძლება კლინიკური მუტაციის მქონე პაციენტების სამკურნალოდ და ამ ჯგუფს
სარგებელი ჰქონდეთ მონოგენური დაავადებების მკურნალობაში. მომავალში მეტი ალელი დაემატება. მიუხედავად იმისა, რომ
ამ რვა მუტაციიიდან ერთ-ერთი აშშ-ში მცხოვრებ მხოლოდ
მცირე ზომის მოლეკულები სწორად გადაადგილებული 200-მდე CF-ის პაციენტს აღენიშნება, ივაკაფტორით
მუტანტური მემბრანული ცილის ფუნქციის გასაზრდელად. მკურნალობის ალელ-სპეციფიკური ჩვენება ხაზს უსვავს
მემბრანულ ცილებში ამინომჟავების ჩანაცვლებამ შეიძლება გენეტიკური დაავადებების დროს პერსონალიზებული მედიცინის
არ შეაფერხოს მუტანტური პოლიპეპტიდის პლაზმურ მემბრანამდე უპირატესობებს და დილემებს: ეფექტური წამლების შემუშავება
გადაადგილება, არამედ დააქვეითოს უჯრედის მემბრანაზე შესაძლებელია, თუმცა მათი ეფექტურობა ინდივიდების
მისი ფუნქციობის უნარი. CF-ის მკურნალობისკენ მიმართული მხოლოდ შედარებით მცირე ჯგუფში ვლინდება. გარდა ამისა,
მცირე ზომის მოლეკულების სკრინინგის საშუალებით ამჟამად ივაკაფტორი ძალიან ძვირია და მკურნალობა ერთი
შესაძლებელი გახდა ახალი სამკურნალო წამლების შემუშავება. წლის განმავლობაში დაახლოებით 300.000$ ჯდება.
ჩატარებული სკრინინგის შედეგად გამოვლინდა ე.წ.
პოტენციატორები - მოლეკულები, რომელთაც შეუძლიათ მცირე ზომის მოლეკულები მუტანტური ფერმენტების
უჯრედის ზედაპირზე სათანადოდ განლაგებული მუტანტური ფუნქციის გასაზრდელად: ვიტამინის მოქმედების
CFRT ცილის ფუნქციის გაზრდა. ასეთ წამალს წარმოადგენს მიმართ მგრძნობიარე თანდაყოლილი მეტაბოლური
ივაკაფტორი (VX-770), რომელიც აუმჯობესებს ზოგიერთი დარღვევები. ზოგიერთი მემკვიდრული მეტაბოლური
მუტანტური CFRT ცილის მიერ Cl--ის ტრანსპორტს. ამის დაავადებისთვის დამახასიათებელი ბიოქიმიური ანომალიები
შეიძლება რეაგირებდეს (ზოგჯერ ძლიერადაც) მუტაციის 12

გამო დაზიანებული ფერმენტის ვიტამინური კოფაქტორის
ჭარბ მიწოდებაზე (ცხრილი 13-3). ფაქტობრივად, ვიტამინის 11
მიღებაზე მორეაგირე თანდაყოლილი დარღვევები აერთიანებს

10
ჰემოგლობინი (გ/დლ)
გენეტიკურ დაავადებებს, რომლებიც ყველაზე ხშირად
ექვემდებარება წარმატებულ მკურნალობას. უნდა აღინიშ- 9
ნოს, რომ გამოყენებული ვიტამინები სრულიად არატოქ-
სიკურია, რაც იძლევა იმის საშუალებას, რომ პაციენტმა ისინი 8
100-500-ჯერ უფრო მაღალი დოზით მიიღოს, ვიდრე საჭი-
როა ნორმალური კვებისთვის. მაგალითად, ცისტათიონინ 7
ფერმენტის
სინთაზას დეფიციტით განპირობებული ჰომოცისტინურიის მიწოდების
6
შემთხვევაში (იხ. სურ. 12-8) პაციენტების დაახლოებით 50% პერიოდი
რეაგირებს პირიდოქსინის (ვიტამინი B6, პირიდოქსალ ფოს- 5
ფატის წინამორბედი, ფერმენტის კოფაქტორი) მაღალი -20 0 20 40 60 80 100 120 140
დრო (კვირებში)
დოზებით მკურნალობაზე; როგორც ადრე უკვე ვახსენეთ,
მეტაბოლური დარღვევის დროს კოფაქტორზე დადებითი სურ. 13-11 მოდიფიცირებული გლუკოცერებროზიდაზას
ყოველკვირეული ინტრავენური გადასხმის ეფექტი ჰემოგლობინის
პასუხის მსგავსი მაგალითია PKU-ის დროს BH4-ის მიღება. კონცენტრაციაზე ბავშვში, რომელსაც აქვს გოშეს არანეირონული
აღსანიშნავია, რომ მკურნალობაზე მორეაგირე პაციენტების (I ტიპის) დაავადება. 1000-ზე მეტი პაციენტის საპასუხო რეაქციის
უმრავლესობის პლაზმაში ჰომოცისტეინი საერთოდ არ არის, ანალიზი მიუთითებს, რომ ეს პასუხი არაშემთხვევითია და დამახასიათებელია
მიუხედავად იმისა, რომ ღვიძლში არსებული ცისტათიონინ დაავადებისთვის. ბავშვის მკურნალობა დაიწყეს 4 წლის ასაკიდან და
სინთაზას აქტივობა მხოლოდ მცირედით არის გაზრდილი, ის 18 თვის განმავლობაში გრძელდებოდა. თერაპიას შედეგად მოჰყვა
სისხლში თრომბოციტების რაოდენობის გაზრდა და რენტგენოგრამაზე
საკონტროლო მაჩვენებელთან შედარებით, 1,5-4,5%-ით. ძვლის დეფექტის გასწორება. ინფუზიის შეწყვეტისთანავე ჰემატოლო-
პირიდოქსალფოსფატის მომატებული კონცენტრაცია დაძლევს გიური პარამეტრები მკურნალობამდელ დონეს დაუბრუნდა. იხ. წყაროები
მუტანტური ფერმენტის შემცირებულ აფინურობას კოფაქტო- და მტკიცებულებები.
რის მიმართ (იხ. სურ. 13-9) ან სტაბილურობას ანიჭებს
მუტანტურ ფერმენტს. ნებისმიერ შემთხვევაში, ვიტამინ B6-ით ფერმენტის ჩანაცვლებითი თერაპია:
მკურნალობა არსებითად აუმჯობესებს დაავადების კლინი- უჯრედშიდა ფერმენტის უჯრედგარე მიწოდება
კურ მიმდინარეობას ამ კატეგორიის პაციენტებში. პაციენ- ადენოზინ დეამინაზას დეფიციტი. ადენოზინ დეამინაზა
ტები, რომლებიც არ ექვემდებარებიან მკურნალობას, როგორც (ADA) პურინის მეტაბოლიზმში მონაწილე განსაკუთრებით
წესი, ნულოვან ალელებს ატარებენ და, შესაბამისად, არ მნიშვნელოვანი ფერმენტია, რომელიც ადენოზინის ინოზინად
გააჩნიათ ცისტათიონინ სინთაზას ნარჩენი აქტივობა. და დეოქსიადენოზინის დეოქსიინოზინად დეამინირების
კატალიზს წარმართავს (სურ. 13-10). ADA-ს დეფიციტით
ცილების დამატებითი მიწოდება განპირობებული პათოლოგია, რომელიც აუტოსომურ-
ცილების დამატებითი მიწოდებით მკურნალობის ძირითადი რეცესიული დაავადებაა, გამოწვეული ლიმფოციტებში
ტიპები ჩამოთვლილია მე-13-3 ცხრილში. ამ მიდგომას, ტოქსიკური პურინების, განსაკუთრებით, დეოქსიადენოზინის
როგორც რუტინულ თერაპიულ საშუალებას, მხოლოდ დაგროვებით. ამის გამო ხდება უჯრედული (T-უჯრედების)
რამდენიმე დაავადების შემთხვევაში მიმართავენ და ის და ჰუმორული (B-უჯრედების) იმუნური პასუხების სრული
მოიცავს ცილებს, რომელთა აქტივობის მთავარი უბანი დათრგუნვა; ADA-ს ნაკლებობა მძიმე კომბინირებული
პლაზმაში ან უჯრედგარე სითხეშია. ცილების დამატებითი იმუნოდეფიციტის (SCID) ერთ-ერთი მიზეზია. არანამ-
მიწოდებით მკურნალობის ერთ-ერთი თვალსაჩინო მაგალითია კურნალევი პაციენტები ინფექციისგან იღუპებიან სიცოცხლის
სისხლდენის პრევენცია ან შეჩერება ჰემოფილიით (შემ- პირველ 2 წელიწადში. ADA-ს დეფიციტის გრძელვადიანი
თხვევა21) დაავადებულ პაციენტებში, რომელთაც შესაბამისი მკურნალობა სწრაფად ვითარდება და ამჟამად გენურმა
ფაქტორით გაჯერებული პლაზმის ფრაქციებს უსხამენ. თერაპიამ (იხ. ქვემოთ) თითქმის ჩაანაცვლა ძვლის ტვინის
ათწლეულების მანძილზე ამ დაავადების მკურნალობის მიმართ ტრანსპლანტაცია ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA)
დაგროვილი გამოცდილება მიგვითითებს ახალი სტრატეგი- მიხედვით სრულად შეთავსებადი დონორისაგან. ხარისგან
ების შემუშავების აუცილებლობაზე, რომელთაც სხვა, კერძოდ გამოყოფილი მოდიფიცირებული ADA ფერმენტი, რომელსაც
კი, უჯრედშიდა, პოლიპეპტიდური მეთოდების გამოყენება მომდევნო ქვეთავში აღვწერთ, აღარ წარმოადგენს გრძელ-
უნდა ჩაანაცვლოს. პრობლემები შეეხება ცილის საჭირო ვადიანი მკურნალობის უპირატეს მეთოდს, თუმცა იგი ეფექტური
ოდენობით მოპოვებასთან და მის ფასთან დაკავშირებულ საშუალებაა მოკლევადიანი სტაბილიზაციისთვის, სანამ სხვა
სირთულეებს, რაც აფერხებს ყველა დაავადებულის მკურ- მკურნალობას გამოიყენებენ.
ნალობას ცილების პერიოდული, სათანადო სიხშირით შეყ-
ვანის გზით. მკურნალობის ინტენსივობა ცილის ნახევარდაშლის მოდიფიცირებული ადენოზინ დეამინაზა. ხარისგან
პერიოდზეა დამოკიდებული, რაც VIII ფაქტორის შემთხვევაში მიღებული და შემდგომ ინერტულ პოლიმერთან – პოლიეთილენ
8-10 საათის ტოლია. გასათვალისწინებელია სიძნელეები, გლიკოლთან (PEG-თან) კოვალენტური ბმით დაკავშირებული
რომლებიც ზოგიერთ პაციენტში გამანეიტრალებელი მოდიფიცირებული ADA-ს გადასხმა უფრო წარმატებული
ანტისხეულების ფორმირებას (კლასიკური ჰემოფილიის გამოდგა არამოდიფიცირებულ ფერმენტთან შედარებით.
შემთხვევების 5%-ში) უკავშირდება. ჯერ ერთი, PEG-ADA მნიშვნელოვნად იცავს პაციენტებს
ცხრილი. 13-4 მკურნალობა გენომის ან მისი ექსპრესის მოდიფიკაციის გზით

მოდიფიკაციის ტიპი მაგალითი მდგომარეობა
გენის ექსპრესიის ფარმაკოლოგიური დეციტაბინით მკურნალობა g–გლობინის (და, ეფექტურია Hb F-ის დონის მომატების
მოდულაცია შესაბამისად, Hb F-ის) სინთეზის სტიმულაციის თვალსაზრისით; ტოქსიკურობის გამო
მიზნით ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიის დროს გრძელდება კვლევები ციტიდინის უფრო
უსაფრთხო და ეფექტური ანალოგების
მოსაძებნად
რნმ-ის ინტერფერენცია (RNAi) RNAi ტრანსთირეტინით გამოწვეული კვლევის ფაზაში: წარმატებით დასრულდა
ტოქსიკური ან დომინანტური ამილოიდოზის დროს კლინიკური კვლევის I ფაზა
ნეგატიური ეფექტის ცილის სიჭარბის
შესამცირებლად
ეგზონის გამოტოვების გამოწვევა ანტისენს ოლიგონუკლეოტიდების გამოყენება 51-ე კვლევის ფაზაში: კლინიკური კვლევების
ეგზონის გამოტოვების გამოსაწვევად დიუშენის წარმატება არც თუ ისე საიმედოა
კუნთოვანი დისტროფიის დროს
გენის რედაქტირება CCR5 გენის CRISPR/Cas9 ინაქტივაცია HIV- კვლევის ფაზაში: I ფაზის საცდელი კვლევა
ინფიცირებული ინდივიდის CD4 T უჯრედებში წარმატებით დამთავრდა
სომატური გენოტიპის ნაწილობრივი ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია b-თალასემიის მკურნალობისათვის საჭიროა შესაბამისი
მოდიფიკაცია: დროს დონორი HLA-ს მიხედვით; საბოლოო შედეგი
კარგია
ტრანსპლანტაციით ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია დეპონირების მიღწეულია საუცხოო შედეგები ზოგიერთი
დაავადებების დროს (მაგ., ჰარლერის სინდრომი) დაავადების დროს, იმ შემთხვევაშიც კი,
როდესაც დაავადების შედეგად ზიანდება
თავის ტვინი; ასეთია ჰარლერის სინდრომი
ჭიპლარის სისხლის ღეროვანი უჯრედების საუცხოო შედეგები ამ ორი დაავადების დროს
ტრანსპლანტაცია პრესიმპტომური კრაბეს
დაავადების და ჰარლერის სინდრომების დროს
ღვიძლის ტრანსპლანტაცია a1-ანტიტრიფსინის 80%-იანი გადარჩენა 5 წლის განმავლობაში
დეფიციტის დროს ღვიძლის გენეტიკური დაავადების
შემთხვევაში
გენის გადატანით სომატურ უჯრედებში იხ. ცხრილი 13-5. იხ. ცხრილი 13-5
cas, CRISPR-ასოცირებული; CRISPR, კლასტერული, რეგულარულად ინტერსპეისერული მოკლე პალინდრომული განმეორებადობები; Hb F, ფეტალური ჰემოგლობინი; HLA,
ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენი
ანტისხეულების გამანეიტრალებელი მოქმედებისაგან (რომე- გრძელდება. არანეირონული (პირველი ტიპის) გოშეს
ლიც სხვა შემთხვევაში ADA-ს პლაზმიდან მოცილებას დაავადება იყო პირველი ლიზოსომური დეპონირების
გამოიწვევდა); მეორე, მოდიფიცირებული ფერმენტი რჩება დაავადება, რომლისთვისაც ERT ეფექტური აღმოჩნდა. იგი
უჯრედგარე სითხეში, სადაც მას შეუძლია დაშალოს ტოქსიკური ყველაზე გავრცელებული ლიზოსომური დეპონირების
პურინები. მესამე, პლაზმაში PEG-ADA-ს ნახევარდაშლის დაავადებაა აშკენაზის ებრაელებში, რომლის სიხშირეა 1:450,
პერიოდი 3-6 დღეს შეადგენს, ეს ბევრად აღემატება ხოლო სხვა პოპულაციებში 1:-40,000-დან 100,000-მდე
არამოდიფიცირებული ADA-ს ნახევარდაშლის პერიოდს. (შემთხვევა 18). ეს აუტოსომურ-რეცესიული დაავადება
მიუხედავად იმისა, რომ PEG-ADA სრულად ვერ აღადგენს გამოწვეულია b-გლუკოცერებროზიდაზას დეფიციტით. ამ
იმუნურ ფუნქციას (პაციენტთა უმეტესობაში კვლავ რჩება ფერმენტის აქტივობის დაკარგვა იწვევს მისი სუბსტრატის,
T-ლიმფოპენია), იმუნური დაცვა აღდგება და, შესაბამისად, კომპლექსური ლიპიდის გლუკოცერებროზიდის, დაგროვებას
კლინიკური მდგომარეობა საგრძნობლად გაუმჯობესდება. ლიზოსომებში, სადაც ნორმალურ პირობებში იშლება.
PEG-ADA-ს გამოყენებისას გამოვლენილია შემდეგი ლიზოსომებში გლუკოცერებროზიდის დაგროვება, განსაკუთ-
ძირითადი პრინციპები: (1) შესაძლებელია ცილების ქიმიური რებით, რეტიკულოენდოთელური სისტემის მაკროფაგებში
მოდიფიკაციები, მათი ფარმაკოლოგიური ეფექტურობის და მონოციტებში, იწვევს ღვიძლის და ელენთის მნიშვნელოვან
გაუმჯობესების მიზნით და (2) ფერმენტი, რომელიც, ჩვეუ- გადიდებას. ამასთანავე, ძვლის ტვინი თანდათანობით
ლებრივ, უჯრედის შიგნით არის ლოკალიზებული, შეიძლება ჩანაცვლდება ლიპიდებით დატვირთული მაკროფაგებით
ეფექტური იყოს უჯრედგარეთა სივრცეშიც, თუ მისი სუბ- (გოშეს უჯრედებით), რაც იწვევს ანემიასა და თრომბოციტო-
სტრატი წონასწორობაშია უჯრედგარე სითხესთან და, თუ პენიას. ძვლის დაზიანებას მოჰყვება ეპიზოდური ტკივილი,
მის პროდუქტს შეუძლია შეაღწიოს იმ უჯრედებში, რომელ- ოსტეონეკროზი და ჯანმრთელობის მდგომარეობის მნიშ-
შიც ამის საჭიროება იქმნება. ვნელოვანი გაუარესება.
ამჟამად, მთელ მსოფლიოში არანეირონული გოშეს
ფერმენტის ჩანაცვლებითი თერაპია: უჯრედშიდა დაავადების მქონე 5000-მდე პაციენტს ჩაუტარდა მკურ-
ფერმენტის მიზნობრივი მიწოდება. ფერმენტის ნალობა b-გლუკოცერებროზიდაზას ERT-ით მნიშვნელოვანი
ჩანაცვლებითი თერაპია (ERT) ამჟამად დადგენილი მკურნალობის კლინიკური გაუმჯობესებით. ერთ პაციენტში ჰემოგლობინის
მეთოდია ლიზოსომური დეპონირების ექვსი დაავადებისათვის, დონის ზრდის მაჩვენებელი, რომელიც ამ მკურნალობის
ხოლო რამდენიმე სხვა დაავადებისთვის კლინიკური კვლევები ეფექტურობაზე მიუთითებს, ნაჩვენებია მე-13-11 სურათზე.
30
მკურნალობის გარეშე
დეციტაბინი
25
სურ. 13-12 ციტოზინის ანალოგის,
მაქსიმალური Hb F (%)
დნმ-ის ჰიპომეთილირების აგენტის, 20
დეციტაბინის გავლენა ფეტალური
ჰემოგლიბინის (Hb F) პროცენტულ
შემცველობაზე ნამგლისებრუჯრედოვანი 15
დაავადების მქონე 13 პაციენტში
არანამკურნალევი პაციენტების Hb
F-ის მაჩვენებლებთან შედარებით. 10
ყურადღება მიაქციეთ პაციენტთა Hb F-ის
ცვალებადობის ხარისხს იმ ინდივიდებში,
რომელთაც არ ჩატარებიათ რაიმე მკურ- 5
ნალობა. ყველა პაციენტს ჰქონდა Hb F-ის
მომატებული დონე დეციტაბინით მკურ-
0
ნალობის პერიოდში. იხ. წყაროები და #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 #9 #10 #11 #12 #13
მტკიცებულებები. პაციენტები
ზოგადად, ამგვარი მკურნალობა ამცირებს გადიდებული ვერ გადალახავს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს, ERT ვერ
ღვიძლისა და ელენთის ზომებს, ზრდის თრომბოციტების გამოიყენება გოშეს დაავადების ნეიროპათიული ფორმის
რაოდენობას, ხელს უწყობს ზრდის პროცესს, აუმჯობესებს სამკურნალოდ. მიუხედავად იმისა, რომ ERT ნებისმიერი
დაავადებისათვის დამახასიათებელი ძვლოვანი სისტემის ლიზოსომური დაავადების დროს ძალიან ძვირია, მისი
ანომალიებს და ძვლის სიმკვრივეს. ადრე დაწყებული წარმატებული გამოყენება მონოგენური დაავადებების
მკურნალობა განსაკუთრებით ეფექტურია ღვიძლისა და მკურნალობის უდიდეს მიღწევას წარმოადგენს. ამ მეთოდით
ძვლების შეუქცევადი დაზიანების პრევენციისთვის. შესაძლებელია უჯრედშიდა ფერმენტის სათანადო მოხმარება
არანეირონული გოშეს დაავადების ERT-ის გამოყენებით ფიზიოლოგიურად შესაბამის ადგილას კლინიკურად მნიშ-
მიღწეული წარმატება დასაბამს აძლევს ფერმენტებით და ვნელოვანი ეფექტის მისაღებად.
ცილებით ჩანაცვლებითი თერაპიის შემუშავებას ლიზოსომური
დეპონირების სხვა დაავადებებისათვის და, სავარაუდოდ,
დაავადებათა სხვა ჯგუფებისთვისაც, რამდენიმე მიზეზის გენის ექსპრესიის მოდულაცია
გამო. პირველი, ERT-ის გამოყენება ხაზს უსვამს შესაბამისი ათწლეულების წინ ვერავინ წარმოიდგენდა, რომ გენეტიკურ
ტიპის უჯრედის ბიოლოგიური პროცესების გაგების მნიშ- დაავადებათა მკურნალობა შესაძლებელი იქნებოდა გენის
ვნელობას. როგორც ნაჩვენებია I-უჯრედოვანი დაავადების ექსპრესიის მოდულაციის გამომწვევი წამლებით; მაგრამ
დროს (იხ. მე-12 თავი), ლიზოსომური ჰიდროლაზები, როგო- გენური ექსპრესიის ნორმალური და პათოლოგიური საფუძვლების
რიცაა b-გლუკოცერებროზიდაზა, შეიცავს პოსტტრანსლა- ღრმად შესწავლამ ამგვარი მიდგომა რეალობად აქცია.
ციურად დამატებულ მანოზას შაქრებს, რომელიც ფერმენტს მკურნალობის ეს სტრატეგია მომავალში კიდევ უფრო
მაკროფაგისკენ მიმართავს მაკროფაგების მემბრანაზე გავრცელდება და მეტ პოპულარობას შეიძენს, რადგან ჩვენი
განლაგებული მანოზას რეცეპტორის მეშვეობით. მაკრო- ცოდნა გენის ექსპრესიის და მისი მანიპულირების საშუალებებზე
ფაგთან დაკავშირების შემდეგ ხდება ფერმენტის ლიზოსო- დღითიდღე იზრდება.
მაში შეტანა. ასე რომ, გოშეს დაავადების შემთხვევაში
b-გლუკოცერებროზიდაზით ფერმენტის ჩანაცვლებითი გენის ექსპრესიის გაძლიერება ველური ტიპის
თერაპიის დროს ცილა დამიზნებულია როგორც შესაბამისი ან მუტანტური ლოკუსიდან
უჯრედისკენ, ასევე კონკრეტული უჯრედშიდა სამიზნესკენ,
ამ შემთხვევაში მაკროფაგისკენ და ლიზოსომისკენ, შესაბამისად. თერაპიული ეფექტის მიღწევა შესაძლებელია ინფორმაციული
მეორე, ადამიანის ფერმენტების დიდი რაოდენობით რნმ-ის (ი-რნმ) რაოდენობის გაზრდით, რომელიც ტრან-
წარმოქმნა შესაძლებელია იმ კულტივირებული უჯრედე- სკრიბირებულია დომინანტურ დაავადებასთან ასოცირებული
ბიდან, რომლებიც გლუკოცერებროზიდაზას გენს ექსპრე- ველური ტიპის ლოკუსიდან ან მუტანტური ლოკუსიდან, თუ
სირებენ; ვინაიდან გადასხმა ხორციელდება თვეში ორჯერ, მუტანტურ ცილას შენარჩუნებული აქვს რამე ფუნქცია (ცხრი-
მნიშვნელოვანი ფაქტორია, რომ მკურნალობა იყოს უწყვეტი. ლი 13-4; იხ. სურ. 13-7). ამგვარი თერაპია გამოიყენება
ამ და სხვა ლიზოსომური დაავადებების დროს ფერმენტის იშვიათი, მაგრამ პოტენციურად ფატალური დაავადებების
ნორმალური უჯრედული აქტივობის 1-5%-ც კი საკმარისია სამართავად, როგორიცაა, მაგალითად, მემკვიდრული
ბიოქიმიური დარღვევის კორექციისთვის. მესამე, ორგანიზმი ანგიოედემა; ეს არის აუტოსომურ-დომინანტური დაავა-
არ აღიქვამს b-გლუკოცერებროზიდაზას, როგორც უცხო დება, გამოწვეული კომპლემენტი-1 (C1) ესთერაზას ინჰიბი-
ანტიგენს, რადგან არანეირონული გოშეს დაავადების მქონე ტორის მაკოდირებელი გენის მუტაციით. პაციენტებს აქვთ
პაციენტებს ფერმენტის მცირეოდენი ნარჩენი აქტივობა გააჩ- სხვადასხვა სიმძიმის ეპიზოდური შეშუპებები სუბლორწოვან
ნიათ. თუმცა, სამწუხაროდ, რადგან b-გლუკოცერებროზიდაზა და კანქვეშა შრეებში. დაავადების შეტევები, რომლებიც
A DMD გენის 50-ე ეგზონის დელეცია 50
ეგზონი 49 ინტრონი 49/50 ეგზონი 51 ინტრონი 51 ეგზონი 52 პრე ი-რნმ სურ. 13-13 ეგზონის გამოტოვების სქემატური
სპლაისინგი გამოსახულება. დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიის
(DMD) მქონე პაციენტი, რომელსაც აქვს 50-ე ეგზონის
ეგზონი 49 ეგზონი 51 ი-რნმ ჩარჩოს გარეთ
დელეცია, რის შედეგადაც ხდება 49-ე და 51-ე ეგზო-
ნების სპლაისინგი და წაკითხვის ჩარჩოდან ამოვარ-
დნილი ტრანსკრიფტის წარმოქმნა (A). 51-ე ეგზონში
წარმოქმნილი სტოპ კოდონი იწვევს დისტროფინის
დისტროფინი არ არის სინთეზის ნაადრევ ტერმინაციას. ეგზონის ანტისენს
ოლიგონუკლეოტიდი PRO051 სპეციფიკურად უკავ-
B PRO051 შირდება ეგზონს და განაპირობებს 51-ე ეგზონის
სწორ ინკლუზიას სპლაისინგის დროს; ასე რომ,
პრაქტიკულად ხდება ეგზონის გამოტოვება (B). ეს
ეგზონი 49 ინტრონი 49/50 ეგზონი 51 ინტრონი 51 ეგზონი 52 პრე ი-რნმ
აღადგენს ტრანსკრიფტის ღია წაკითხვის ჩარჩოს და
სპლაისინგი ხელს უწყობს ბეკერის კუნთოვანი დისტროფიით
(BMD) დაავადებულებში ნანახი დისტროფინის მსგავსი
ეგზონი 49 ეგზონი 52 ი-რნმ ჩარჩოში ცილის წარმოქმნას. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
BMD-მსგავსი დისტროფინი
მოიცავს ზედა სასუნთქ გზებს, შესაძლოა საბედისწერო g-გლობინის გენის ექსპრესიის პოსტნატალური დაქვეითება,
აღმოჩნდეს. მათი სწრაფი და მოულოდნელი განვითარების რაც დამახასიათებელია ნორმალური მდგომარეობისათვის,
გამო, ხანგრძლივი პროფილაქტიკისათვის ხშირად ხმარობენ ნაწილობრივ მაინც გენის პრომოტორულ უბანში CPG ნაშთების
ატენუირებულ ანდროგენებს. მაგალითად, დანაზოლი გენის მეთილირებით არის გამოწვეული (იხ. მე-3 თავი). პრომოტორის
ტრანსკრიფციის მოდულირების გზით მნიშვნელოვნად ზრდის მეთილირების ინჰიბირება შესაძლებელია, თუ დნმ-ს ციტიდინის
C1 ესთერაზას ინჰიბიტორის საინფორმაციო რნმ-ის რაო- ნაცვლად მისი რომელიმე ანალოგი, მაგალითად, დეციტაბინი
დენობას, სავარაუდოდ, როგორც ნორმალურ, ისე მუტანტურ (5-აზა-2’-დეზოქსიციტიდინი) დაუკავშირდება. მეთილირების
ლოკუსებში. პაციენტთა უმრავლესობაში სერიოზული შეტევების ინჰიბირება g-გლობინის გენში ექსპრესიის მნიშვნელოვან
სიხშირე მკვეთრად მცირდება, თუმცა ანდროგენის ხანგრძლივი ზრდას უკავშირდება და, შესაბამისად, დამოკიდებულია
მიღებისას პაციენტი გვერდითი მოვლენებისგან არ არის სისხლში Hb F-ის შემცველობაზე. დეციტაბინით ნამკურნალევ
დაზღვეული. პაციენტებს ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადებით და
b-თალასემიის ზოგიერთი ფორმით Hb F-ის დონის საგრძნობი
გენის ექსპრესიის გაზრდა ლოკუსიდან, ზრდა გამოუვლინდათ (სურ. 13-12), რამაც მნიშვნელოვანი
რომელიც დაავადებისაგან დაზიანებული დადებითი გავლენა იქონია ავადობის და სიკვდილიანობის
არ არის მაჩვენებლებზე. g-გლობინის გენის მეთილირების ინჰიბიტორების
გამოყენება სწრაფად ვითარდება და, ალბათ, ახლო მომავალში
ნორმალური გენის ექსპრესიის გაზრდაც ზემოაღწერილის მეთილირების უფრო ეფექტური ინჰიბიტორები შეიქმნება
მსგავსი თერაპიული სტრატეგიაა, რომლის მეშვეობით ხდება ნაკლები გვერდითი მოვლენებით.
სხვა ლოკუსში წარმოშობილი მუტაციის ეფექტის კომპენსაცია. როგორც ზემოთ განვიხილეთ, ნებისმიერი მიდგომა,
ასეთი მიდგომა დიდ იმედს გვისახავს ნამგლისებრუჯრედოვანი რომელიც ხელს შეუწყობს Hb F-ის ექსპრესიას ნამგლისებრ-
დაავადების (შემთხვევა 42) და b-თალასემიის (შემთხვევა უჯრედოვანი დაავადების ან b-თალასემიის მქონე პაციენ-
44) მართვის თვალსაზრისით. მათ საწინააღმდეგოდ იყენებენ ტებში, ძალზე სასარგებლო იქნება მათთვის. BCL11A ცილა,
დნმ-ის ჰიპომეთილირების გამომწვევ აგენტებს ფეტალური რომელიც მე-11 თავში აღვწერეთ, ჰემოგლობინის ტრანს-
ჰემოგლობინის (Hb F) (იხ. მე-11 თავი) დონის ასამაღლებლად; მოქმედების ეფექტორს წარმოადგენს და განაპირობებს
ზრდასრულ ადამიანებში Hb F ჰემოგლობინის საერთო პოსტნატალურად g-გლობინის პროდუქციის “გამორთვას”
რაოდენობის 1%-ს შეადგენს. ნამგლისებრუჯრედოვანი და b-გლობინის გენის ექსპრესიის “ჩართვას”. ამჟამად კვლევის
დაავადების დროს ვითარდება ანემია, ერითროციტები კი საგანს წარმოადგენს ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების
ნამგლისებური ფორმის უჯრედებად გარდაიქმნება (იხ. მე-11 (HSCs) გენომის რედაქტირება (იხ. ქვემოთ), რომლის საშუა-
თავი). Hb F (a2g2)-ის დონის ამაღლება სასიკეთოა ლებით ხდება BCL11A გენის ერითროიდული ენჰანსერის
პაციენტებისათვის, რადგან Hb F ჟანგბადის ეფექტური დელეცია და, შესაბამისად, მისი ექსპრესიის დათრგუნვა
გადამტანია პოსტნატალურ პერიოდში და, ამასთან, Hბ F-ით ერითროიდულ უჯრედულ ხაზში. შედეგად, არ მოხდება Hb
ხდება დეზოქსიჰემოგლობინ S-ის პოლიმერიზაციის ინჰიბირებაც. F-ის Hb A-ად გარდაქმნა და პაციენტებს მუტაციის შემცველი
b-თალასემიის დროს Hb F აღადგენს ბალანსს a და არა- b-თალასემიის ან ნამგლისებრუჯრედოვანი ალელის ნაც-
a-გლობინის ჯაჭვებს შორის (იხ. მე-11 თავი), რადგან HbA-ს ვლად ექნებათ Hb F.
(a2b2) Hb F-ით (a2g2) ჩაანაცვლებს.
დომინანტური მუტანტური გენის პროდუქტის ოლიგონუკლეოტიდების (ASO) გამოყენება. ეს 15-35

ექსპრესიის შემცირება: მცირე ზომის ნუკლეოტიდისგან შემდგარი სინთეზურად მიღებული
ინტერფერენციული რნმ-ები ერთჯაჭვიანი მოლეკულებია, რომელთაც მოუმწიფებელი
რნმ-ის შესაბამის სპეციფიკურ თანამიმდევრობებთან ჰიბრი-
ზოგი მემკვიდრული დაავადების შემთხვევაში პათოლოგიური დიზება შეუძლიათ (იხ. სურ. 13-7). ამ სტრატეგიის პოტენ-
ცვლილებების მიზეზი, ერთი მხრივ, მუტანტური ცილის ციური გამოყენების ნათელ მაგალითს წარმოადგენს დიუშენის
არსებობაა, რომელიც ტოქსიკურია უჯრედისათვის, როგორც კუნთოვანი დისტროფია (DMD) (იხ. მე-12 თავი) (შემთხვევა
აღმოჩენილია ექსპანსირებული პოლიგლუტამინის შემთხვევაში 14).
(იხ. მე-12 თავი) ჰანტინგტონის დაავადების დროს (შემთხვევა DMD-ის დროს ეგზონის გამოტოვების მთავარი მიზანია
24), ან ისეთი დაავადებების დროს, როგორიცაა მემკვიდ- DMD მუტაციის გარდაქმნა “ჩარჩოს-შიდა” ანალოგად, რომელიც
რული ამილოიდოზი. ტრანსთირეტინის ამილოიდოზი ფუნქციურ დისტროფინს წარმოქმნის; ეს იმ მოვლენის მსგავსია,
აუტოსომურ-დომინანტური დაავადებაა, რომელსაც იწვევს როდესაც ნაწილობრივ ფუნქციური დისტროფინის წარმომ-
ტრანსთირეტინის 100-ზე მეტი მისენს მუტაცია. ტრან- ქმნელი დელეციები განაპირობებს უფრო იოლი ფორმის
სთირეტინი წარმოადგენს ცილას, რომელიც ძირითადად ფენოტიპს - ბეკერის კუნთოვან დისტროფიას (იხ. სურ.
წარმოიქმნება ღვიძლში და მონაწილეობს რეტინოლის (ვიტა- 12-18). DMD-ს გამომწვევი მუტაციები გენში არაშემთხვე-
მინ A-ს ერთ-ერთი ფორმა) და თიროქსინის ტრანსპორტში. ვითადაა განაწილებული (იხ. მე-12 თავი) და, შესაბამისად,
დაავადების ძირითადი ფენოტიპებია ამილოიდური მხოლოდ 51-ე ეგზონის გამოტოვება აღადგენს წაკითხვის
პოლინეიროპათია (ამილოიდის დაგროვების გამო პერი- ჩარჩოს პაციენტების დაახლოებით 13%-ში (სურ. 13-13).
ფერიულ ნერვებზე, რაც იწვევს მდგრად პერიფერიულ ეს ეგზონი განსაკუთრებულ ყურადღებას იპყრობს ეგზონის
სენსორულ და აუტოსომურ ნეიროპათიას) და ამილოიდური გამოტოვების განმაპირობებელი წამლების შემუშავების
კარდიომიოპათია (მისი გულში დაგროვების გამო). ორივე თვალსაზრისით. რამდენიმე კლინიკური კვლევის შედეგად
დაავადება მკვეთრად ამცირებს სიცოცხლის ხანგრძლივობას. დადგინდა, რომ ASO-ები, რომლებიც 51-ე ეგზონის გამოტოვებას
ამჟამად, დაავადების ერთადერთ მკურნალობას წარმოადგენს იწვევენ, მნიშვნელოვნად ზრდიან დისტროფინ-დადებითი
ღვიძლის ტრანსპლანტაცია. კუნთოვანი ბოჭკოების რაოდენობას DMD პაციენტებში.
რნმ-ის ინტერფერენცია (RNAi) მკურნალობის იმედის- უფრო მეტიც, ამ კვლევამ აჩვენა, რომ პაციენტების მოძრაობის
მომცემი მეთოდია, რომელსაც შეუძლია გავლენა იქონიოს უნარი სტაბილური იყო, თუმცა კვლევა პაციენტების მცირე
სპეციფიკური სამიზნე რნმ-ის დეგრადაციაზე, როგორიცაა, ჯგუფს მოიცავდა და მომავალში საჭირო იქნება პაციენტების
მაგალითად, ტრანსთირეტინის გენით კოდირებული. მოკლედ უფრო დიდი ჯგუფის შესწავლა. DMD-სთან დაკავშირებული
რომ ვთქვათ, უჯრედში შეჰყავთ მოკლე რნმ-ები, რომლებიც კონკრეტული პრობლემების მიუხედავად, გასაკვირი იქნება,
მიესადაგება სამიზნე რნმ-ის მოცემულ თანამიმდევრობებს თუ საბოლოოდ ეგზონის გამოტოვების სტრატეგიები
(იხ. სურ. 13-7), ანუ მცირე ზომის ინტერფერენციული მნიშვნელოვან როლს არ ითამაშებს ზოგი სხვა მემკვიდრული
რნმ-ები (siRNAs), ლიპიდური ნანონაწილაკების ან ვირუ- დაავადების თერაპიაში.
სული ვექტორების საშუალებით. ინტერფერენციული რნმ-ის
ჯაჭვები შედგება დაახლოებით 21 ნუკლეოტიდისაგან, გენის რედაქტირება
უკავშირდება სამიზნე რნმ-ს და იწვევს მის დახლეჩვას. I უკანასკნელი ათი წლის მანძილზე მოლეკულური ბიოლოგიის
ფაზის კლინიკური კვლევის შედეგად, სადაც ტრანსთირეტინის პროფესიონალებმა განავითარეს მეთოდები, რომელთა
საწინააღმდეგოდ მიმართულ siRNA-ს (ინკაფსულირებულს საშუალებით შესაძლებელია ინტაქტური ორგანიზმების (მათ
ინექცირებულ ლიპიდურ ნანონაწილაკებში) იყენებდნენ, შორის, პრიმატების) დნმ-ის საიტ-სპეციფიკურ გენომურ
აღმოჩნდა, რომ კვლევის 28-ე დღეს ტრანსთირეტინის დონე თანამიმდევრობში ცვლილებები შეიტანონ. საკმარისი
56-67%-ით შემცირდა მნიშვნელოვანი ტოქსიკური ეფექტების რაოდენობის სამიზნე უჯრედებში მუტანტური გენის
გარეშე. ამ კვლევამ დაადასტურა, რომ შესაძლებელია თანამიმდევრობის შესწორება მის ბუნებრივ დნმ-ის კონ-
მემკვიდრული დაავადების RNAi-ით მკურნალობა; ეჭვს არ ტექსტში იდეალური მკურნალობა იქნებოდა. ეს ახალი
იწვევს, რომ მომავალში ამ მეთოდს სხვა დაავადებების ტექნოლოგია, რომელსაც გენომის რედაქტირება ეწო-
სამკურნალოდ გამოიყენებენ, სადაც მკურნალობის მიზანი დება, იყენებს ხელოვნურად შექმნილ, დნმ-დამაკავშირებელი
მუტანტური გენის პროდუქტის ელიმინაციაა. დომენის შემცველ ენდონუკლეაზებს, რომელთაც უნარი
აქვთ ამოიცნონ გენომში მდებარე სპეციფიკური თანამიმდევრობა,
ეგზონების გამოტოვების ინდუქცია მაგალითად, მისენს მუტაციის შემცველი თანამიმდევრობა.
ეგზონების გამოტოვება გულისხმობს მოლეკულური ინტერ- ამის შედეგად ნუკლეაზას დომენი ხლეჩს ორმაგ ჯაჭვს,
ვენციის გამოყენებას წაკითხვის ჩარჩოს გადაადგილების გაწყვეტის ადგილის რეპარაცია კი განხორციელდება ჰომო-
გამომწვევი მუტაციიის მაკოდირებელი მოუმწიფებელი ი-რნმ- ლოგდამოკიდებული რეპარაციის (HDR) უჯრედული მექანიზ-
დან ეგზონის გამორიცხვის მიზნით. თუ გამოტოვებულ ეგზონში მით (იხ. მე-4 თავი), რაც გამოიწვევს მუტანტური ნუკლეოტიდის
ნუკლეოტიდების რაოდენობა სამის ჯერადია, მაშინ წაკითხვის შეცვლას ველური ტიპის ნუკლეოტიდით. მატრიცა HDR-ისთვის
ჩარჩოს გადაადგილება არ მოხდება; შესაბამისად, თუ უნდა დაეფუძნოს შესაბამისი ჰომოლოგიური ველური ტიპის
პოლიპეპტიდი, რომელშიც ამინომჟავები დელეცირებულია, დნმ-ის მატრიცას, რომელიც სამიზნე უჯრედში რედაქტირებამდე
საკმარის აქტივობას შეინარჩუნებს, თერაპიულ ეფექტსაც შეჰყავთ. ამჟამად ყველაზე ფართოდ გამოყენებული რედაქტირე-
მივაღწევთ. ეგზონების ინდუცირებული გამოტოვების ყვე- ბის მეთოდია კლასტერული რეგულარულად ინტერსპისერული
ლაზე კარგად შესწავლილ მეთოდს წარმოადგენს ანტისენს
მკურნალობა A მკურნალობა B
ალოგენური დონორის ძვლის პაციენტის ძვლის ტვინის
ტვინის ღეროვანი უჯრედები, რომლებიც ძვლის ტვინის ღეროვანი უჯრედები, ტრანსდუცირებული
ბუნებრივად ექსპრესირებენ ყველა ტრანსპლანტაცია იმ ფერმენტების მაკოდირებელი გენით,
ლიზოსომური ფერმენტის ცილებს პაციენტში რომელიც მუტანტური იყო პაციენტში
მექანიზმი 2
დონორის უჯრედებიდან
მექანიზმი 1 გამოყოფილი ფერმენტები,
ქსოვილის მაკროფაგების ჩანაცვლება რომლებიც ვრცელდება
დონორის უჯრედებით, რომელიც მთელ ორგანიზმში
ვრცელდება მთელ ორგანიზმში
ლიზოსომური
ფერმენტები
სხეულის სითხეებში
რეციპიენტი უჯრედები
რეციპიენტი უჯრედები
ლიზოსომური ფერმენტების
შეთვისების შემდეგ
სურ. 13-14 ორი მთავარი მექანიზმი, რომლითაც ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციას ან გენის
გადატანას ძვლის ტვინში შეუძლია შეამციროს სუბსტრატის აკუმულაცია ლიზოსომური დეპონირების
დაავადებების დროს. მკურნალობის ნებისმიერი მეთოდის შემთხვევაში – ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია
ალოგენური დონორიდან (A) ან პაციენტის საკუთარი ძვლის ტვინის ღეროვანი უჯრედების გენეტიკური
კორექცია გენის გადატანით (B) – ძვლის ტვინის ღეროვანი უჯრედების უჯრედულ თაობებში, რომლებიც
ახლა უკვე ექსპრესირებენ შესაბამის ლიზოსომურ ფერმენტს და ვითარდებიან, რათა გააფართოვონ
პაციენტის მონოციტურ-მაკროფაგური სისტემა (მექანიზმი 1). გარდა ამისა, ლიზოსომური ფერმენტები
გამოიყოფა დონორული წარმოშობის ძვლის ტვინის უჯრედებიდან ან პაციენტის გენეტიკურად მოდიფიცირებული
ძვლის ტვინის უჯრედებიდან და შემდგომ ფერმენტის დეფიციტის მქონე უჯრედები ამ ფერმენტებს
გარეუჯრედული სითხიდან შეითვისებენ (მექანიზმი 2).
მოკლე პალინდრომული განმეორებადობის (Cas)9 სისტემა, აღმოაჩინეს. ეს კვლევა გენური რედაქტირების უზარმაზარ
რომელსაც, ჩვეულებრივ, CRISPR/Cas9-ს უწოდებენ. კლინიკურ შესაძლებლობას ასახავს.
ადამიანებში გენომის რედაქტირების მეშვეობით შესაძ- ჯერჯერობით არ არის ცნობილი და დასადგენია, იწვევს
ლებელია გენეტიკური დეფექტების შესწორება მათი ბუნებ- თუ არა ენდონუკლეაზები მუტაციებს გენომის სხვა უბნებში.
რივი გენომური გარემოს პირობებში; ამ დროს შესაძლებელია მიუხედავად ამისა, საფუძველს არაა მოკლებული მოლოდინი,
ვირუსული ვექტორების ნახევრად შემთხვევით ინტეგრაციას- რომ მომავალში ამ ტექნოლოგიას მრავალი გენეტიკური
თან დაკავშირებული რისკების თავიდან აცილება, რასაც დაავადების დროს გამოიყენებენ მუტაციების შესასწორებ-
გენური თერაპიის დროს იყენებენ (იხილეთ ქვემოთ). ამ ლად ინდივიდების ცალკეულ უჯრედებში, მათ შორის, ძვლის
ტექნოლოგიის პირველი კლინიკური გამოყენება მოხდა 2014 ტვინის ღეროვან უჯრედებში სისხლის და იმუნური სისტემის
წელს ჩატარებული I ფაზის (უსაფრთხოების) კლინიკური მემკვიდრული დაავადებების სამკურნალოდ (იხ. ქვემოთ).
კვლევისას. ამ კვლევის განხორციელება დაეყრდნო CCR5
გენში ბუნებრივად მომხდარი დელეციების ცოდნას. CCR5
სომატური გენომის მოდიფიკაცია
გენი კოდირებს უჯრედის მემბრანის კორეცეპტორს, რომელ-
საც შეუძლია ამოიცნოს ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსი ტრანსპლანტაციით
(HIV); მუტაციის მატარებელი ჰომოზიგოტები რეზისტენტული გადანერგილი უჯრედები ინარჩუნებენ დონორის გენოტიპს
არიან HIV-ის მიმართ, თუმცა ამ მუტაციას არა აქვს გავლენა და, შესაბამისად, გადანერგვა შეიძლება განვიხილოთ, როგორც
CD4 T-უჯრედების ფუნქციობაზე (იხ. მე-9 თავი). როდესაც გენების გადატანის თერაპიული საშუალება, რადგან იგი
HIV ინფიცირებული ადამიანებიდან აღებული CD4 T-უჯრე- იწვევს სომატური გენომის მოდიფიკაციას. ტრანსპლანტაციის
დებზე იმოქმედეს ადენოვირუსული ვექტორით, რომელიც მეთოდით გენეტიკური დაავადების მკურნალობისთვის ორი
ექსპრესირებდა CCR5 გენის ნულოვანი ალელის წარმომ- ძირითადი ჩვენება არსებობს. პირველი: უჯრედების ან
ქმნელ ნუკლეაზას, შემდეგ კი იგი ხელახლა შეიყვანეს პაციენ- ორგანოების ტრანსპლანტაცია ხდება იმ მიზნით, რომ პაციენტში,
ტში, აღმოჩნდა, რომ CD4 T-უჯრედების 11-28%-ში CCR5 რომელიც ატარებს გენურ მუტაციას, ამ გენის ველური ტიპის
გენი “ნოკაუტირებული” იყო; მოდიფიცირებულ უჯრედებს ასლები შეიტანონ. ამის მაგალითია ოჯახური ჰიპერ-
ნახევარდაშლის თითქმის ერთწლიანი პერიოდი ჰქონდათ ქოლესტეროლემიის ჰომოზიგოტური მდგომარეობა (იხ. მე-12
და HIV-ის რნმ ოთხიდან ერთ შესწავლილ პაციენტში ვერ თავი), რომლის დროს ღვიძლის ტრანსპლანტაცია ეფექტურია,
თუმცა მაღალ რისკთან ასოცირდება. მეორე და უფრო
სურ. 13-15 ნეიროკოგნიტური განვითარების დონის COGNITIVE DEVELOPMENT

შენარჩუნება ჭიპლარის სისხლის ტრანსპლანტაციით 84
ნამკურნალევ ჰარლერის სინდრომიან ბავშვებში. სქემაზე
78
შედარებულია ნამკურნალევი და ჯანმრთელი ბავშვების ჯანმრთელი
ბავშვები
კოგნიტური უნარის ზრდის მრუდები, რომლებიც გასაშუალოებულ 72
მნიშვნელობებს შეესაბამება. თხელი შავი ხაზები შეესაბამება ავადმყოფები
95%-იან სანდოობის ინტერვალს პაციენტებში, რომელთაც 66
ჩაუტარდათ ტრანსპლანტაცია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. 60
კალენდარული ასაკი (თვეები)

დახრილობა = 0.95
54
48
გავრცელებული ჩვენება ტრანსპლანტაციისათვის არის 42

უჯრედების ჩანაცვლება გენეტიკური დაავადებით დაზიანებული 36
ორგანოს ერთგვარი კომპენსაციის მიზნით (მაგალითად,
როდესაც a1 ანტრიფსინის დეფიციტის გამო ღვიძლი ციროზული 30
ხდება). გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობაში ტრანს- 24
პლანტაციის გამოყენების ზოგიერთი მაგალითი მოყვანილია 18

მე-13-5 ცხრილში.
12
დახრილობა= 0.56
ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია 6
0
ღეროვან უჯრედებს ორი თავისებურება ახასიათებს: (1) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
პროლიფერაციის უნარის გამო ქსოვილის დიფერენცირებული განვითარების ასაკი (თვეები)
უჯრედების in vivo წარმოქმნა; და (2) თვითგანახლების

ანუ ახალი ღეროვანი უჯრედების წარმოქმნის უნარი.
ჩანასახოვან ღეროვან უჯრედებს, რომლებიც დასაბამს აძლევს
მთლიან ორგანიზმს, მე-14 თავში განვიხილავთ. შედეგი, როცა შესაძლებელია ძვლის ტვინის ღეროვანი
ამჟამად კლინიკურად გამოიყენება მხოლოდ სამი ტიპის უჯრედების ტრანსპლანტაციის მეთოდის გამოყენება, მრავალი
ღეროვანი უჯრედი: ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედები წლის განმავლობაში მიღებულ შედეგებზე დაყრდნობით
(HSCs), რომელთაც შეუძლიათ აღადგინონ სისხლის სისტემა უნდა შეფასდეს და ამ მონაცემების შედარება სხვა მეთოდებით
ძვლის ტვინის გადანერგვის შემდეგ; რქოვანას ღეროვანი მიღებულ შედეგებთან უნდა ხდებოდეს.
უჯრედები, რომლებიც გამოიყენება რქოვანას ეპითელიუმის
რეგენერაციისთვის, და კანის ღეროვანი უჯრედები. ამ ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების
უჯრედებს იმუნოლოგიურად თავსებადი დონორებიდან ტრანსპლანტაცია ლიზოსომური დეპონირების
იღებენ. დიდია იმის შესაძლებლობა, რომ მომავალში სხვა დაავადებების შემთხვევაში
ტიპის ღეროვან უჯრედებსაც კლინიკურად გამოიყენებენ, ძვლის ტვინის ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების
რადგან ღეროვანი უჯრედების შესწავლა ბიოსამედიცინო ტრანსპლანტაცია. ძვლის ტვინის ღეროვანი უჯრედების
გამოკვლევების ყველაზე სწრაფად მზარდი და პერსპექტიული ტრანსპლანტები ეფექტურია ლიზოსომური დეპონირების
დარგია. მიუხედავად იმისა, რომ ამგვარი მკურნალობის დარღვევათა კორექციისთვის მრავალ ქსოვილში, მათ შორის,
პოტენციალი შეიძლება ცოტა გაზვიადებული იყოს, ღეროვანი თავის ტვინში; ამ პროცესის ამსახველი ორი მექანიზმი
უჯრედებით თერაპიის გრძელვადიანი მომავლის შესახებ გამოსახულია მე-13-14 სურათზე. პირველის მიხედვით,
ოპტიმიზმი გამართლებულია. გადანერგილი უჯრედები ლიზოსომური ფერმენტების წყაროა
და შესაძლებელია მათი გადატანა სხვა უჯრედებში უჯრედ-
ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების (HSC) გარეთა სითხის მეშვეობით, როგორც განხილულია მე-12
ტრანსპლანტაცია ისეთი დაავადებების შემთხვევაში, თავში I-უჯრედოვანი დაავადების დროს. ძვლის ტვინიდან
რომლებიც არ უკავშირდება დეპონირებას წარმოშობილი უჯრედები სხეულის მთლიანი უჯრედული
გარდა იმისა, რომ ღეროვანი უჯრედები ფართოდ გამოიყენება მასის დაახლოებით 10%-ს შეადგენს. შესაბამისად, მნიშვნე-
სიმსივნის მკურნალობისთვის, HSC ტრანსპლანტაცია ძვლის ლოვანი იქნება ამ უჯრედების მიერ გამომუშავებული
ტვინის ღეროვანი უჯრედების გამოყენებით მკურნალობის ფერმენტების რაოდენობრივი გავლენა. მეორე: ქსოვილებში
ალტერნატული მეთოდია მთელი რიგი მონოგენური მონონუკლეური ფაგოციტური სისტემა წარმოშობილია ძვლის
იმუნოდეფიციტური დაავადებების, მათ შორის, მძიმე ტვინის ღეროვანი უჯრედებისაგან; ამდენად, ძვლის ტვინის
კომბინირებული იმუნოდეფიციტის (SCID) დროს. ამ მეთოდის ტრანსპლანტაციის შემთხვევაში, ეს სისტემა მთელ ორგა-
მნიშვნელობა გენეტიკურ დაავადებათა მართვაში ზოგადად ნიზმში დონორისეული წარმოშობის იქნება. განსაკუთრებით
ჯერ კიდევ გაურკვეველია და გულდასმით შეფასებას საჭი- უნდა აღინიშნოს თავის ტვინის პერივასკულარული მიკრო-
როებს. მაგალითად, საუკეთესო შედეგები მიიღეს b-თალა- გლიის უჯრედები, რომელთა ძვლის ტვინისეული წარმო-
სემიით და ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიით დაავადებულ მავლობით ნაწილობრივ აიხსნება ნერვული სისტემის იმ
ბავშვებში HSC ტრანსპლანტაციით მკურნალობის დროს. დარღვევათა კორექციის შესაძლებლობა, რომლებიც თან
მიუხედავად ამისა, ყველა იმ დაავადების მკურნალობის ახლავს ზოგიერთ დეპონირების დაავადებას და რომელთა
მიმართ ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის მეთოდს იყენებენ. დამახასიათებელ ვისცერულ ანომალიებს. მაგალითად,
ასეთია, მაგალითად, ჰარლერის სინდრომი, a-1-იდურონიდაზას ღვიძლის, ელენთის და გულის ზომების შედარებითი
დეფიციტით გამოწვეული ლიზოსომური დეპონირების ნორმალიზაცია ან შემცირება ჰარლერის სინდრომის დროს;
დაავადება, რომელსაც ქვემოთ განვიხილავთ. ზედა სასუნთქი გზების დახშობისას, სახსრების მობილურობის
ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაცია აუმჯობესებს ან ამცირებს შეზღუდვის და რქოვანას დაბურვის დროს კი მდგომარეობა
მრავალი ლიზოსომური დეპონირების დაავადებისათვის საგრძნობლად უმჯობესდება. ტრანსპლანტაციის შედეგი კი
ცხრილი. 13-5 მემკვიდრული დაავადებების მაგალითები, რომელთა სამკურნალოდ სომატური ქსოვილების გენური თერაპია გამოიყენება
ვექტორი, გადატანილი
დაავადება დაზიანებული ცილა (გენი) უჯრედი გამოსავალი
X-შეჭიდული SCID ინტერლეიკინის რამდენიმე რეტროვირუსული ვექტორი მნიშვნელოვანი კლინიკური
რეცეპტორის gc-ციტოკინის ალოგენური ჰემატოპოეზური გაუმჯობესება 32-დან 27
რეცეპტორული სუბერთეული ღეროვანი უჯრედები პაციენტში, 5 პაციენტს
(IL2RG) განუვითარდა ლეიკემიის მსგავსი
დაავადება, რომელიც 4 პაციენტში
განიკურნა
ADA-ს დეფიციტით გამოწვეული ადენოზინ დეამინაზა (ADA) რეტროვირუსული ვექტორი 40-დან 29 ნამკურნალევ პაციენტს
SCID ალოგენური ჰემატოპოეზური მოეხსნა PEG-ADA ფერმენტის
ღეროვანი უჯრედები ჩანაცვლებითი თერაპია
X-შეჭიდული პეროქსისომული ადენოზინ ლენტივირუსული ვექტორი ცერებრული დემიელინიზაციის
ადრენოლეიკოდისტროფია ტრიფოსფატთან აუტოლოგიური თვალსაჩინო შეჩერება ორ
დაკავშირებული კასეტის ჰემატოპოეზური ღეროვანი შესწავლილ ბიჭში
ტრანსპორტერი (ABCD1) უჯრედები უჯრედები
ლიპოპროტეინ ლიპაზას ლიპოპროტეინ ლიპაზა (LPL) კუნთში ინექცირებული ადენო- დაავადებულ ინდივიდებში
დეფიციტი ასოცირებული ვირუსული პანკრეატიტის სიხშირის საგრძნობი
ვექტორი შემცირება
მეტაქრომატული არილსულფატაზა A (ARSA) ლენტივირუსული ვექტორები, ნეიროდეგენერაციის თვალსაჩინო
ლეიკოდისტროფია რომლებიც ექსპრესირებენ შეჩერება სამ პაციენტში
ARSA-ს სუპრაფიზიოლოგიურ გენოტოქსიკური ეფექტების
დონეს გარეშე. საჭიროა გრძელვადიანი
აუტოლოგიური დაკვირვება მკურნალობის
ჰემატოპოეზური ღეროვანი ჭეშმარიტი ეფექტურობის და
უჯრედები უსაფრთხოების შესასწავლად
ვისკოტ-ოლდრიჩის სინდრომი WAS ცილა, ჰემატოპოეზურ ლენტივირუსული ვექტორი მნიშვნელოვანი იმუნოლოგიური,
უჯრედებში აქტინის აუტოლოგიური ჰემატოლოგიური და კლინიკური
პოლიმერიზაციის ჰემატოპოეზური ღეროვანი გაუმჯობესება პირველ სამ
რეგულატორი (WAS) უჯრედები შესწავლილ პაციენტში
ჰემოფილია B IX ფაქტორი (F9) ადენო-ასოცირებული IX ფაქტორის მდგრადი ექსპრესია
ვირუსული ვექტორი ნორმალურ დონესთან შედარებით
პაციენტებს ჩაუტარდათ 1-7%-ით მკურნალობის
ერთჯერადი IV ინექცია დასრულებიდან 3 წლის მანძილზე;
6-დან 4 პაციენტს მოეხსნა IX
ფაქტორით პროფილაქტიკური
მკურნალობა
b-თალასემია β-გლობინი (HBA1) ლენტივირუსული ვექტორი ერთი პაციენტი, რომელიც bE/
აუტოლოგიური b0თალასემიის კომპაუნდია.
ჰემატოპოეზური ღეროვანი სტაბილური Hb დონე, რომელიც
უჯრედები შეადგენს 9-10 გ/დლ, თუმცა
ვექტორიდან წარმოქმნილი
მთლიანი Hb-ს რაოდენობა
შეადგენდა მხოლოდ ერთ მესამედს
(იხ. ტექსტი).
ლებერის თანდაყოლილი RPE65, ცილა, რომელიც საჭიროა ადენო-ასოცირებული პირველ კვლევაში მრავალ პაციენტს
ამავროზი (ერთი ფორმა) რეტინოიდების (A ვიტამინის ვირუსული ვექტორი ჯერ აღენიშნა მხედველობის
მეტაბოლიტები) ბადურას პიგმენტის გაუმჯობესება, თუმცა
ფოსფორეცეპტორებად ეპითელური უჯრედები მტკიცებულებები მიუთითებს, რომ
ციკლირებისთვის (RPE65) ფოტორეცეპტორის (PR)
დეგენერაცია მაინც გრძელდება.
PR-ის კვდომის მიზეზი არ არის
ცნობილი..
ADA, ადენოზინ დეამინაზა; Hb, ჰემოგლობინი; IV, ინტრავენური; PEG, პოლიეთილენის გლიკოლი; SCID, მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტური დაავადება; WAS, ვისკოტ-
ოლდრიჩის სინდრომი.
ყველაზე წარმატებული აღმოჩნდა ამ დაავადების ნევროლოგიურ მემკვიდრული დარღვევის გენური თერაპიით

კომპონენტზე მოქმედების თვალსაზრისით. იმ პაციენტებს, მკურნალობისათვის საჭირო ძირითადი მოთხოვნები
რომელთაც ტრანსპლანტაციამდე განვითარების ნორმალური
მაჩვენებლები ჰქონდათ და ტრანსპლანტანტი ადრეულ (24 • მოლეკულური დეფექტის განსაზღვრა
• უნდა ვიცოდეთ დაზიანებული გენის იდენტურობა.
თვემდე) ასაკში მიიღეს, კოგნიტური განვითარება ტრანს-
• გენის ფუნქციური ასლი
პლანტაციის შემდეგაც გააგრძელეს; სხვა შემთხვევაში ბავ- ხელმისაწვდომი უნდა იყოს გენის კომპლემენტური დნმ-ის
შვები გონებრივი განვითარების უნარს კარგავდნენ. აღმოჩნდა, (კ-დნმ-ის) კლონი ან საკუთრივ გენი. თუ გენი ან კ-დნმ ძალიან
რომ დონორის ძვლის ტვინში გენის დოზის ეფექტი ვლინდება; დიდია ვექტორის შესაქმნელად, შესაძლებელია გენის ფუნქციური
იმ ბავშვებს, რომლებიც უჯრედებს ნორმალური ჰომოზიგოტი ვარიანტის გამოყენება, რომელსაც ზომაში შემცირების მიზნით
ნაკლებად მნიშვნელოვან კომპონენტებს მოაცილებენ.
დონორისაგან იღებენ, უფრო მეტი შანსი აქვთ, რომ ექნებათ
• სათანადო ვექტორი
სრულიად ნორმალური ინტელექტი, ვიდრე ჰეტეროზიგოტ ამჟამად ყველაზე ფართოდ გამოყენებული ვექტორები მიიღება
დონორთა უჯრედების რეციპიენტებს. ადენო-ასოცირებული ვირუსებიდან (AAV) ან რეტროვირუსებიდან,
პლაცენტის ჭიპლარის სისხლიდან გამოყოფილი ლენტივირუსების ჩათვლით.
ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია. • პათოფიზიოლოგიური მექანიზმის ცოდნა
ჩვენი ცოდნა დაავადების პათოფიზიოლოგიური მექანიზმის
იმის აღმოჩენამ, რომ პლაცენტის ჭიპლარის სისხლი ჰემო-
შესახებ საკმარისი უნდა იყოს იმისათვის, რომ სწორად განვსაზღვროთ
პოეზური ღეროვანი უჯრედების მდიდარი წყაროა, მნიშ- როგორ ეფექტს გამოიწვევს გენის გადატანა: პათოლოგიურ პროცესს
ვნელოვანი გავლენა იქონია გენეტიკური დაავადებების გააუმჯობესებს თუ გამოასწორებს და განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი
მკურნალობაზე. ჭიპლარის სისხლის ამ მიზნით გამოყენებას ფენოტიპურ ანომალიების პრევენციას, შენელებას ან უკუგანვითარებას
სამი ძირითადი უპირატესობა აქვს ძვლის ტვინთან შედა- თუ გამოიწვევს. ფუნქციის დაკარგვის მუტაციები ფუნქციური
გენით ჩანაცვლებას საჭიროებს; დომინანტური ნეგატიური ალელით
რებით. პირველი: რეციპიენტები უფრო ტოლერანტულები
გამოწვეული დაავადებების შემთხვევაში უმჯობესია მუტანტური
არიან ქსოვილშეთავსებადი პლაცენტური ჭიპლარის სისხლის გენის ან მისი პროდუქტების ინაქტივირება.
მიმართ, ვიდრე სხვა ალოგენური დონორის უჯრედების • რისკისა და სარგებლიანობის ხელსაყრელი თანაფარდობა
მიმართ. ამდენად, ტრანსპლანტის შეთვისება იმ შემთხვევაშიც უნდა განისაზღვროს დაავადების სიმძიმის ხარისხი და რისკისა
კი ხდება, თუ სამი HLA ანტიგენი, ქსოვილშეთავსების მთავარი და სარგებლიანობის ხელსაყრელი თანაფარდობა სხვა, ალტერნატული
თერაპიის მაჩვენებლებთან შედარებით.
კომპლექსის მიერ კოდირებული უჯრედის ზედაპირული
• გადატანილი გენების სათანადო მარეგულირებელი
მარკერები (იხ. მე-8 თავი), დონორსა და რეციპიენტში არ კომპონენტები
შეესაბამება ერთმანეთს. მეორე უპირატესობა ის არის, რომ გენის ექსპრესიის დონის ზუსტი რეგულაცია ზოგიერთი
პლაცენტური სისხლი იოლად ხელმისაწვდომია და, ამასთან, დაავადების შემთხვევაში არაარსებითია, სხვებში კი მას განსაკუთრებული
ქსოვილშეთავსებადი დონორის უჯრედების ტოლერანტობა მნიშვნელობა აქვს. მაგალითად, თალასემიის დროს გადატანილი
გენის ზეექსპრესიამ შეიძლება ერითროციტებში გლობინის ჯაჭვების
მომატებულია, რაც ძალიან ზრდის ნებისმიერი რეცი-
ბალანსის დარღვევა გამოიწვიოს მაშინ, როცა ექსპრესიის დაბალი
პიენტისათვის პოტენციური დონორის მოძიების შანსს. ამ დონე არაეფექტური იქნება. ზოგიერთი ფერმენტოპათიის დროს
თავისებურებას განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს ნორმალური ექსპრესიის რამდენიმე პროცენტს შესაძლოა თერაპიული
პაციენტებისათვის ეთნიკური უმცირესობების ჯგუფებიდან, ეფექტი ჰქონდეს, ხოლო ექსპრესიის უჩვეულოდ მაღალ დონეს
რომელთათვისაც პოტენციური დონორების საერთო ფონდი არ ჰქონდეს საზიანო ეფექტი.
• სათანადო სამიზნე უჯრედი
შედარებით მცირეა. მესამე: ტრანსპლანტი-მასპინძლის
იდეალურ პირობებში სამიზნე უჯრედს ხანგრძლივი ნახევრადდაშლის
წინააღმდეგ დაავადების რისკი მნიშვნელოვნად არის პერიოდი ან in vivo კარგი რეპლიკაციის უნარი უნდა ჰქონდეს;
შემცირებული პლაცენტის სისხლის უჯრედების გამოყენების ასევე მოსახერხებელი უნდა იყოს გენის პირდაპირი გადანერგვისთვის
შემთხვევაში. ჰარლერის სინდრომის მკურნალობისას (სურ. ან, თერაპიული შედეგის მისაღწევად, სხვა შემთხვევაში, უნდა
13-15) არამონათესავე დონორის ჭიპლარის სისხლის შეიძლებოდეს ორგანიზმის უზრუნველყოფა გენის ასლების საკმარისი
რაოდენობით (მაგ., სისხლის ნაკადით). გენური თერაპიის შედეგის
ტრანსპლანტაცია ისეთივე ეფექტურია, როგორც საგანგებოდ
გასაუმჯობესებლად, ხშირად სამიზნე უჯრედის ინ ვიტრო კულტივირება
შერჩეული დონორის ძვლის ტვინის გადანერგვისას. უნდა მოხდეს; ამ შემთხვევაში შესაძლებელია რეციპიენტი უჯრედების
საკმარისი რაოდენობით შეყვანა პაციენტში და შემდგომ მათი
ღვიძლის ტრანსპლანტაცია ფუნქციური ინტეგრირება შესაბამის ორგანოში.
ღვიძლის ზოგიერთი მეტაბოლური დაავადების შემთხვევაში • ეფექტურობისა და უსაფრთხოების მყარი გარანტია
კულტივირებული უჯრედებისა და ცხოველების შესწავლამ
ორგანოს გადანერგვა მკურნალობის ერთადერთი საშუალებაა.
უნდა აჩვენოს, რომ ვექტორისა და გენის კონსტრუქცია ერთდროულად
მაგალითად, ღვიძლის ქრონიკული დაავადების მკურნალობა, ეფექტურიც არის და უსაფრთხოც. იდეალური პრეცედენტია იმის
რომელიც კისტურ ფიბროზთან ან a1AT-ის დეფიციტთან ჩვენება, რომ გენური თერაპია ეფექტური და კეთილსაიმედოა,
არის დაკავშირებული, მხოლოდ ღვიძლის ტრანსპლანტაციის თან საკვლევი დაავადების დიდი ზომის ცხოველურ გენეტიკურ
გზით შეიძლება და ბავშვებში ღვიძლის გადანერგვის შემთხვევათა მოდელზეა გამოცდილი. თუმცა ამჟამად დიდი ზომის ცხოველური
მოდელები მხოლოდ რამდენიმე მონოგენური დაავადებისთვის
უმეტესი წილი სწორედ ამ ორ დარღვევაზე მოდის. ამჟამად
არსებობს. ყველაზე უფრო ხელმისაწვდომია გენეტიკური ინჟინერიით
ღვიძლის ტრანსპლანტაციას 20-მდე სხვადასხვა გენეტიკური შექმნილი ან სპონტანურად წარმოქმნილი მუტანტი თაგვების
დაავადების დროს მიმართავენ. დღეისათვის იმ ბავშვების მოდელები.
საერთო რაოდენობა, რომელთაც ღვიძლის გადანერგვის • მარეგულირებელი ორგანოების ნებართვა
შედეგად სიცოცხლის 5-წლიანი ზღვარი გადალახეს, 70-85%-ს საორგანიზაციო საბჭოს მიერ პროტოკოლის განხილვა და
დამტკიცება მნიშვნელოვანია. უმეტეს ქვეყნებში გენური თერაპიის
შეადგენს. თითქმის ყველა ამ პაციენტის ცხოვრების ხარისხი
მეთოდების გამოცდა ადამიანზე კვლავ სახელმწიფოებრივი დავის
მკვეთრად გაუმჯობესდა და მოხდა იმ სპეციფიკური მეტაბოლური საგნად რჩება.
დარღვევების კორექცია, რამაც განაპირობა ტრანსპლანტაციის
მარეგულირებელი ელემენტები,
რომლებიც განსაზღვრავენ:
- ექსპრესიის მოცულობას
- ქსოვილსპეციფიკურობას
- ექსპრესიის დროს ცილის მაკოდირებელი თანამიმდევრობები (კ-დნმ)
პლაზმიდა
პრომოტორი/ ადამიანის ფუნქციური “გენი”

ენჰანსერი
or
რეგულატორული ცილის მაკოდირებელი

ყველაზე ხშირი, ელემენტები ელემენტები
რეტროვირუსული
ვექტორი ან
ადენო-ასოცირებული
ვირუსული დნმ ადამიანის ფუნქციური “გენი” ვირუსული დნმ
ვირუსული ვექტორი პლაზმიდა
პაციენტის უჯრედები
კულტურაში
ფუნქციური გენი
ვირუსულ ვექტორში
პაციენტი
სურ. 13-16 პაციენტში გენის გადატანის ორი უმთავრესი სტრატეგია. გენეტიკური დაავადების
მქონე პაციენტების მიმართ უფრო ხშირად გამოიყენება მეთოდი, რომელიც გულისხმობს სათანადო
კ-დნმ-ის შემცველი ვირუსული ვექტორის შექმნას და დნმ-ის შეყვანას უშუალოდ პაციენტში ან პაციენტიდან
გამოყოფილ უჯრედების კულტურაში; კულტივირებულ უჯრედებს შემდეგ ისევ პაციენტის ორგანიზმში
აბრუნებენ. ვირუსული კომპონენტები მოლეკულის ბოლოებში საჭიროა მასპინძლის გენომში ვექტორის
ინტეგრაციისათვის. გენის გადასატანად ზოგჯერ გამოიყენება პლაზმიდა.
აუცილებლობა; იმ დარღვევების ფონზე (მაგალითად, a1AT-ის შენარჩუნებული უნდა ჰქონდეთ მთელი სიცოცხლის განმავ-
დეფიციტის), რომელთაც ღვიძლის დაზიანება გამოიწვიეს, ლობაში ნორმალური ფუნქციონირების უნარი.
ღვიძლის ჯანსაღი ქსოვილის გადანერგვა აღადგენს პაციენტის ამ სირთულეეების გადაწყვეტის ერთ-ერთი საშუალებაა
ზრდის და ნორმალური სქესობრივი განვითარების უნარს. ღეროვანი უჯრედებისა და გენური რედაქტირების ან გენური
თერაპიის კომბინაცია. ამ შემთხვევაში ხდება პაციენტის
ტრანსპლანტაციასთან დაკავშირებული საკუთარი ღეროვანი უჯრედების in vitro კულტივირება, მათი
პრობლემები და მომავლის პერსპექტივა ტრანსფექცია სათანადო გენებით გენური თერაპიის მეთო-
დით ან CRISPR/Cas9 რედაქტირებით გამოსწორება და
არსებობს ორი მთავარი პრობლემა, რაც აფერხებს ტრანს- შემდეგ მათი დაბრუნება პაციენტის დაზიანებულ ქსოვილში
პლანტაციის მეთოდის უფრო ფართო გამოყენებას. პირველი: გენეტიკურად აღდგენილი უჯრედების ახალი პოპულაციების
სიკვდილიანობის მაჩვენებელი ტრანსპლანტაციის შემდეგ წარმოსაქმნელად. ღეროვანი უჯრედების იდენტიფიკაცია
მაინც მაღალია და აუცილებელი ინდუცირებული იმუნო- ზრდასრული ადამიანის სხვადასხვა ქსოვილში და გენების
სუპრესიის ფონზე თანდართული ინფექციებით გამოწვეული გადატანის თერაპიის თანამედროვე მიღწევები დიდ იმედს
ავადობაც მნიშვნელოვან პრობლემად რჩება. ტრანსპლან- გვისახავს, რომ ეს სტრატეგია წარმატებული იქნება.
ტაციური კვლევების საბოლოო მიზანი _ გადანერგვა
იმუნოსუპრესიის გარეშე _ თითქმის მიღწეულია; ჭიპლარის ინდუცირებული პლურიპოტენტური ღეროვანი
სისხლის ტრანსპლანტატის მიმართ რეციპიენტის გაზრდილი უჯრედები
ტოლერანტობა ძვლის ტვინიდან გამოყოფილ დონორულ უკანასკნელ წლებში შესაძლებელი გახდა ინდუცირებული
უჯრედებთან შედარებით ამ სფეროში წარმატების ნათელი პლურიპოტენტური ღეროვანი უჯრედების წარმოქმნა (iPSCs)
მაგალითია. სომატური უჯრედებიდან; ამ მეთოდით შესაძლებელია
იმუნოდეპრესიასთან ერთად არსებობს მეორე პრობლემაც ტრანსპლანტაციასთან დაკავშირებული ორივე გამოწვევის
_ გადასანერგი ორგანოების შეზღუდული მიწოდება (ერთად- გადაჭრა. ამგვარი მიდგომის დროს ტრანსპლანტის საჭიროების
ერთი გამონაკლისია ჭიპლარის სისხლი); მაგალითად, ყველა მქონე პაციენტიდან იღებენ სომატურ უჯრედებს, მაგალითად,
მაჩვენებლით, გენეტიკური დაავადებების ჩათვლით, მხოლოდ კანის ფიბრობლასტებს, და იწვევენ სასურველი ორგანოს
ამერიკის შეერთებულ შტატებში ყოველწლიურად 6000-ზე დიფერენცირებული უჯრედების წარმოქმნას. მაგალითად,
მეტი ღვიძლის ტრანსპლანტია საჭირო, ხოლო ყოველ წელს შესაძლებელია a1AT მქონე პაციენტის (იხ. მე-12 თავი) კანის
ტრანსპლანტაციის მომლოდინეთა სიას ამ რაოდენობაზე ფიბრობლასტებში გენის რედაქტირების (იხ. წინა ქვეთავი)
ორჯერ მეტი ემატება. გარდა ამისა, გადანერგილ ორგანოებს ან გენური თერაპიის (იხ. მომდევნო ქვეთავი) მეთოდით a-1-
ანტიტრიფსინის გენის ფუნქციის დაკარგვის მუტაციის
გამოსწორება; შემდგომში მოხდება კორექტირებული უჯრე- ასეთ დროს, როგორც წესი, არა აქვს მნიშვნელობა უჯრედის
დების ინდუცირება, რათა მათ წარმოქმნან ღვიძლის სპეცი- გენომის ზუსტად რა ნაწილში მოხდება შეტანილი გენის
ფიკური iPSC-ები, რომელთაც შემდეგ პაციენტის ღვიძლში ინსერცია (იხ. განხილვა ქვემოთ). თუ შესაძლებელი გახდება
გადაიტანენ, სადაც ისინი ჰეპატოციტებად დიფერენცირ- მემკვიდრული დაავადებების მკურნალობა გენის რედაქ-
დებიან. ალტერნატიულად, შესაძლებელია გენეტიკურად ტირებით (იხ. ზემოთ განხილვა და ცხრილი 13-4), მაშინ
კორექტირებული iPSC-ებიდან ინ ვიტრო მიღებული ზრდას- მუტანტური გენის დეფექტის კორექცია მის ნორმალურ
რული ჰეპატოციტების გადანერგვა. ამ მეთოდის დიდი გენომურ გარემოში იდეალური იქნებოდა და შეამცირებდა
უპირატესობა ის არის, რომ გენეტიკურად კორექტირებული ისეთ რისკებს, როგორიცაა ვირუსული ვექტორის მარეგული-
ღვიძლის უჯრედები მიღებულია თავად პაციენტის გენო- რებელი აქტივობით გამოწვეული ახლომდებრე ონკოგენის
მიდან, რაც თავიდან აგვაცილებს როგორც გადანერგილი აქტივაცია ან სიმსივნის სუპრესორი გენის ინაქტივაცია
უჯრედების იმუნოლოგიურ მოცილებას, ისე ტრანსპლანტი- ვექტორის ინსერციული მუტაგენური გავლენით. ზოგიერთ
მასპინძლის წინააღმდეგ დაავადებას. ცხოველების მოდე- გამორჩეულად სიცოცხლისუნარიან უჯრედულ ტიპში
ლებზე ჩატარებული კვლევებით დადგინდა, რომ ამ სტრატეგიით სტაბილური, ხანგრძლივი ექსპრესიისათვის შეიძლება
შესაძლებელია მემკვიდრული დაავადებების მკურნალობა. აუცილებელი არ იყოს გადატანილი გენის ინტეგრაცია
თუმცა საჭიროა გარკვეული დაბრკოლებების გადალახვაც, მასპინძლის გენომში. მაგალითად, თუ გადატანილი გენი
როგორიცაა iPSC-ები მეთოდიკით მიღებული უჯრედების სტაბილიზდება ეპისომის სახით (ეს არის მდგრადი, ბირ-
ტრანსპლანტაციის უსაფრთხოება და მიღებული უჯრედების თვული, მაგრამ არაქრომოსომული დნმ-ის მოლეკულა,
ტიპის ეპიგენეტიკური მოდიფიკაციების თავიდან აცილება, როგორსაც, მაგალითად, ქვემოთ განხილული ადენო-
რომელიც არ ახასიათებს სასურველი ქსოვილის ”ველური- ასოცირებული ვირუსული ვექტორი წარმოქმნის და, თუკი
ტიპის” უჯრედებს. სამიზნე უჯრედები სიცოცხლისუნარიანობით გამოირჩევა
(მაგ., T-უჯრედები, ნეირონები, მიოციტები, ჰეპატოციტები),
ასეთ შემთხვევაში ხანგრძლივი ექსპრესია შესაძლებელია
გენური თერაპია ინტეგრაციის გარეშეც.
გენური თერაპია გულისხმობს ბიოლოგიურად აქტიური გენის გენური თერაპია შეიძლება განხორციელდეს დომინანტური
შეყვანას უჯრედში თერაპიული ეფექტის მიღწევის მიზნით. მუტანტური ალელის პროდუქტის ინაქტივაციისთვისაც, თუ
2012 წელს ამერიკის შეერთებულ შტატებში და ევროპაში ამ ალელის ანომალიური პროდუქტი დაავადებას იწვევს.
გენური თერაპიის პირველი პროდუქტის ლიცენზირება მოხდა მაგალითად, siRNAს-ის მატარებელი ვექტორები (იხ. გან-
ლიპოპროტეინ ლიპაზას დეფიციტის სამკურნალოდ. ამჟამად ხილვა ზემოთ), პრინციპში, შეიძლება გამოვიყენოთ არას-
გენური თერაპიის კლინიკური კვლევები ეფექტურია ან რული ოსტეოგენეზის გამომწვევი დომინანტური ნეგატიური
უაღრესად იმედისმომცემია ათზე მეტი მემკვიდრული დაავადების proa1(I) კოლაგენის მაკოდირებელი მუტანტური ი-რნმ-ის
დროს; ზოგიერთი მათგანი ჩამოთვლილია 13-5 ცხრილში. სელექციურ დეგრადაციაზე პასუხისმგებელი მედიატორების
უკანასკნელ პერიოდში მიღწეული წარმატებები მიუთითებს, სახით (იხ. მე-12 თავი).
რომ გენეტიკური დაავადების მკურნალობა მის ყველაზე
ფუნდამენტურ, ანუ გენის, დონეზე უფრო ფართო მოხმარების გენის გადატანის მეთოდები
გახდება. გენური თერაპიის მიზანია პაციენტის სიცოცხლის
ადრეულ სტადიაზევე გადაიტანონ თერაპიული გენი სათანადოდ კონსტრუირებული გენის სამიზნე უჯრედებში
პათოლოგიური პროცესით გამოწვეული უჯრედების დაზი- გადატანა ერთი ან ორი ძირითადი სტრატეგიით შეიძლება
ანების თავიდან ასაცილებლად. უფრო მეტიც, მრავალი (იხ. სურ. 13-16). პირველი გულისხმობს გენის შეყვანას
მდგომარეობის დროს შესაძლებელია გენეტიკური დაავა- უჯრედებში, რომლებსაც პაციენტიდან გამოყოფენ და
დების შექცევადი ნიშნების გამოსწორებაც. კულტურაში ex vivo (ე.ი. ორგანიზმის გარეთ) ზრდიან;
ამ ნაწილში განვიხილავთ ადამიანის გენეტიკური დაავა- მათში გენის შეყვანის შემდეგ ამ უჯრედებს ორგანიზმში
დებების დროს გენის გადატანის შესაძლებლობებს, მეთო- დააბრუნებენ. მეორე მიდგომით, გენი უშუალოდ, in vivo,
დებს და სავარაუდო შეზღუდვებს. ჩარჩოში მოცემულ ტექსტში შეჰყავთ სათანადო ქსოვილში ან გარეუჯრედულ სითხეში,
მოყვანილია ის მინიმალური მოთხოვნები, რომელთა საიდანაც შემდეგ მას სამიზნე უჯრედები მიიღებს. ზოგ
გათვალისწინება აუცილებელია გენეტიკური დაავადების შემთხვევაში სასურველია, ვექტორი უჯრედთა სპეცი-
გენის გადატანით მკურნალობის დროს. ფიკურ ტიპს დავუმიზნოთ; ამის მიღწევა, ჩვეულებრივ,
ვირუსული ვექტორის გარსის ისეთი მოდიფიკაციით ხდება,
როცა ვირუსულ ნაწილაკებს მხოლოდ მონიშნული
გენური თერაპიით მკურნალობისათვის უჯრედები უკავშირდებიან.
საჭირო ძირითადი მოთხოვნები
სამიზნე უჯრედი
მემკვიდრული დაავადებების გენური თერაპიით მკურნალო-
ბის დროს ყველაზე ხშირად გამოიყენება სათანადო გენის იდეალური სამიზნე უჯრედებია პაციენტის სხეულიდან
ფუნქციური ასლების შეყვანა ფუნქციის დაკარგვის მუტაციის აღებული (რაც “ტრანსპლანტატი მასპინძლის წინააღმდეგ”
მქონე პაციენტის შესაბამის სამიზნე უჯრედებში (რადგან რისკს ამცირებს) ღეროვანი (თვითრეპლიკაციის უნარის
გენეტიკურ დაავადებათა უმეტესობა გამოწვეულია ზუსტად მქონე) ან წინამორბედი უჯრედები შემდგომი რეპლიკაციის
ასეთი მუტაციებით). პოტენციით. ღეროვან უჯრედებში გენის შეყვანას შეიძლება
შვილეული უჯრედების დიდ პოპულაციაში მისი ექსპრესია რეტროვირუსული ვექტორების მნიშვნელოვანი ნაკლი ის
მოყვეს. დღესდღეობით ძვლის ტვინი ერთადერთი არის, რომ მასპინძლის დნმ-ში ვირუსის ინტეგრაციისთვის
ქსოვილია, რომლის ღეროვანი უჯრედები წარმატებით სამიზნე უჯრედი უნდა იყოფოდეს, რაც ზღუდავს ასეთი
გამოიყენეს, როგორც გადატანილი გენების რეციპიენტი. ვექტორების გამოყენებას არადაყოფად უჯრედებში (მაგა-
გენეტიკურად მოდიფიცირებული ძვლის ტვინის ღეროვანი ლითად, ნეირონებში). არსებობს რეტროვირუსების სხვა
უჯრედები გამოიყენეს მძიმე კომბინირებული კლასი, ე.წ. ლენტივირუსები, რომლებიც ადამიანის იმუნო-
იმუნოდეფიციტის (SCID) ორი ფორმის სამკურნალოდ, დეფიციტის ვირუსსაც აერთიანებს. ამ კლასის ვირუსებს
რაზეც ქვემოთ ვისაუბრებთ. სისხლის ღეროვან უჯრედებში შეუძლიათ დნმ-ში ინტეგრაცია არადაყოფად უჯრედებში,
გენის გადატანის თერაპია შესაძლოა ეფექტური აღმოჩნდეს მათ შორის ნეირონებშიც. ლენტივირუსების კიდევ ერთი
ისეთი დარღვევების სამკურნალოდ, როგორიცაა ჰემოგ- უპირატესობა ის არის, რომ ისინი შერჩევითად არ ინტეგ-
ლობინოპათიები და დეპონირების დაავადებები. მათ რირდებიან გენის რომელიმე სპეციფიკურ ლოკუსში, რაც
შემთხვევაში ძვლის ტვინის გადანერგვა წარმატებული უჯრედების დიდ პოპულაციაში ონკოგენის გააქტივების
აღმოჩნდა, რაზეც ზემოთ ვისაუბრეთ. ალბათობას ამცირებს.
მნიშვნელოვანია გავითვალისწინოთ იმ უჯრედების AAV-ების უპირატესობას წარმოადგენს ის, რომ ისინი არ
რაოდენობა, რომლებშიც საგრძნობი თერაპიული ეფექტის იწვევენ ძლიერ იმუნოლოგიურ პასუხს, რაც საშუალებას
მისაღებად საჭიროა გენის გადატანა. მაგალითად, გვაძლევს გავახანგრძლივოთ მათი ექსპრესია. უფრო მეტიც,
ფენილკეტონურიის დროს ღვიძლის უჯრედების რიცხვი, მათ შეუძლიათ დაყოფადი და არადაყოფადი უჯრედების
რომელშიც ფენილალანინ ჰოდროქსილაზას გენი უნდა ინფიცირება, უპირატესად ეპისომური ფორმის შესანარ-
გადავიტანოთ, ჰეპატოციტების მთლიანი მასის 5%-ს ჩუნებლად; ეს მათ მდგრადობას ანიჭებს და ტრანსდუცი-
შეადგენს და 1010–მდე უჯრედს მოიცავს, თუმცა ეს რებულ გენს ხანგრძლივი ექსპრესიის საშუალებას აძლევს.
რაოდენობა შეიძლება გაცილებით ნაკლები იყოს, თუ ამ ვირუსების ნაკლი კი ის არის, რომ დღეს არსებულ ადენო-
გადატანილი გენის ექსპრესიის დონე ველური ტიპის ასოცირებულ ვირუსულ ვექტორებს შეუძლიათ დაიტიონ
მაჩვენებელზე მაღალია. უფრო რთულია გენური თერა- მხოლოდ 5 კბ-მდე ჩანართები, რაც გაცილებით ნაკლებია,
პიის განხორციელება კუნთოვანი დისტროფიების ვიდრე მრავალი გენის ბუნებრივი ზომა.
შემთხვევაში, რადგან ამ დროს, თერაპიული ეფექტის ვირუსული ვექტორების მესამე ჯგუფიდან, ადენოვირუ-
მისაღწევად, გენის შეყვანა უნდა მოხდეს ძალიან დიდი სებიდან, წარმოქმნილი ვექტორების მიღება შესაძლებელია
ოდენობით მიოციტებში. მაღალი ტიტრით; მათ შეუძლიათ განსხვავებული უჯრედების
ფართო სპექტრის ინფიცირება და 30-35 კბ-მდე ზომის
ჩანართების დატევა; თუმცა, სხვა შეზღუდვებთან ერთად,
დნმ-ის გადატანა უჯრედებში: ვირუსული მათი გამოყენება გენურ თერაპიაში, სულ მცირე, ერთი
ვექტორები პაციენტის სიკვდილს უკავშირდება, რაც გამოწვეული იყო
ძლიერი იმუნური რეაქციით. ამჟამად ამ ვირუსების გამოყენება
გენური თერაპიისათვის იდეალური ვექტორი უნდა იყოს სიმსივნეების გენური თერაპიით შემოიფარგლება.
უსაფრთხო, იოლად დასამზადებელი და სათანადო სამიზნე
ქსოვილში ადვილად შესაყვანი. ამასთანავე, მას უნდა
ახასიათებდეს ჩვენთვის საინტერესო გენის ექსპრესიის უნარი. გენურ თერაპიასთან დაკავშირებული
მართლაც, ცალკე აღებული, არც ერთი ვექტორი არ გამოდგება რისკები
ყველა სახის გენური თერაპიისთვის, საჭირო ხდება ვექ-
ტორების შერჩევა. აქ მოკლედ მიმოვიხილავთ ვირუსული გენური თერაპიის ადამიანის დაავადებების სამკურნალოდ
ვექტორების სამ ყველაზე ფართოდ გავრცელებულ კლასს, გამოყენების დროს რისკების სამი ძირითადი ტიპი არსებობს:
რომლებსაც გამოჰყოფენ რეტროვირუსებისგან, ადენო- • ვექტორის შეყვანით ან ვექტორი-დაავადების კომბი-
ასოცირებული ვირუსებისგან (AAVs) და ადენოვირუ- ნაციით განპირობებული გვერდითი მოვლენები. მრავალ
სებისგან. სავარაუდო გართულებას შორის უმთავრესია ის, რომელიც
ვექტორების ყველაზე ფართოდ გამოყენებულ კლასს უკავშირდება პაციენტის უარყოფით რეაქციას გადატანილი
იღებენ რეტროვირუსებისაგან, ანუ რნმ-შემცველი მარტივი გენის ვექტორზე. ასეთი პრობლემები აუცილებლად
ვირუსებისაგან, რომელთაც აქვთ უნარი ინტეგრირდნენ გასათვალისწინებელია ცხოველებზე და ადამიანებზე
მასპინძლის გენომში. ისინი მხოლოდ სამ სტრუქტურულ გენს ჩატარებული წინასწარი გამოკვლევების პროცესში.
შეიცავენ. ამ გენებს მოაცილებენ და გადასატანი გენით • ავთვისებიანი სიმსივნის გამომწვევი ინსერციული
ჩაანაცვლებენ (იხ. სურ. 13-16). დღეს არსებული რეტრო- მუტაგენეზი. მეორე პრობლემა ინსერციულ მუტაგენეზს
ვირუსული ვექტორების თაობა ისეა შექმნილი, რომ მათ ვერ უკავშირდება, კერძოდ, იმის საშიშროებას, რომ პაციენტის
შეძლონ რეპლიკაცია. ამასთან ისინი არატოქსიკურია დნმ-ში ინტეგრირების შემდეგ გადატანილი გენი
უჯრედისთვის; ვირუსული დნმ-ის ასლები (გადატანილი პროტოონკოგენს გაააქტივებს ან სიმსივნის სუპრესორ
გენებით), რომელთა ინტეგრირება ხდება მასპინძლის გენომში, გენს გათიშავს, რამაც შესაძლოა სიმსივნე გამოიწვიოს
ძალიან მცირერიცხოვანია; ინტეგრირებული დნმ სტაბი- (იხ. მე-15 თავი). ონკოგენის ექსპრესია ნაკლებად არის
ლურია; რეტროვირუსულ ვექტორებს შეუძლია დაიტიოს მოსალოდნელი დღეს არსებული ვირუსული ვექტორების
დამატებული დნმ-ის დიდი ზომის სეგმენტები (8კბ-მდე), თაობის პირობებში, რომლებიც ისეა შეცვლილი, რომ
რაც სავსებით აკმაყოფილებს ბევრ გადასატან გენს. მინიმუმამდეა დაყვანილი მათი პრომოტორების უნარი,
MLD01 UT LI MLD
გენურ თერაპიამდე (16 თვე) გენური თერაპიიდან 2 წლის შემდეგ (39 თვე) 39 თვე
ბაზალური განგლიები
Basal ganglia
Thalamus
თალამუსი
კორძიანი სხეულის
სპლენიუმი
სურ. 13-17 მეტაქრომული ლეიკოდისტროფიის (MLD) მქონე პაციენტის კლინიკური

მიმდინარეობა ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების გენური თერაპიის (GT) შემდეგ
არილსულფატაზა A გენით. MLD01 პაციენტის მაგნიტურ-რეზონანსული სურათები მკურნალობის
დაწყებამდე და მკურნალობიდან 2 წლის შემდეგ. ამ პაციენტის ტვინი ნორმალურად გამოიყურება 2
წლიანი მკურნალობის შემდეგ. საპირისპიროდ, არანამკურნალევი ასაკით შესაბამისი გვიანი
ინფანტილური მეტაქრომული ლეიკოდისტროფიის (UT LI MLD) მქონე პაციენტის თავის ტვინმა განიცადა
მძიმე დემიელინიზაცია, რაც ასოცირებულია დიფუზურ ატროფიასთან. MLD01 სურათებზე ჩანს მცირე
ზომის ჰიპერინტენსიური უბანი კორძიანი სხეულის სპლენიუმში (თეთრი ისარი). ეს უბანი გამოჩნდა
მკურნალობის მე-12 თვეზე და მას შემდეგ სტაბილურია. UT LI MLD-ის სურათებზე ჩანს ვრცელი
დიფუზური სიმეტრიული ჰიპერინტენსიური სიგნალები ტიპური “ვეფხვისებური” შესახედაობით (თეთრი
ისრები), რომელიც მოიცავს თეთრი ნივთიერების პერივენტრიკულურ უბნებს, კორძიან სხეულს, გარე
და შიდა კაფსულებს, ნათხემის თეთრ ნივთიერებას. აგრეთვე აღინიშნება ტვინის დიფუზური ატროფია,
რომელიც მოიცავს ბაზალურ განგლიებს და თალამუსს, რომელიც ვლინდება ჰიპოინტენსიური სიგნალით
T2 ჭრილში. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
გაააქტივონ მიმდებარე უბანში ლოკალიზებული მასპინძელი სტრატეგიის პოტენციური კანდიდატი სხვა მრავალი მონოგენური
გენების ექსპრესია. სიმსივნის სუპრესორი გენების ინსერციული დაავადებაც არის, მათ შორის, ბადურას დეგენერაცია;
ინაქტივაცია, სავარაუდოდ, იშვიათია. ამდენად, რისკის ჰემატოპოეზური სისტემის დაავადებები, როგორიცაა
გაწევა მართებულია ისეთი დაავადებების შემთხვევაში, ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია და თალასემია; ღვიძლის
რომელთათვისაც არ არსებობს თერაპიული ალტერნატივა. ცილების დაზიანებით მიმდინარე დარღვევები, მაგალითად,
• ძირითადი გენის ინსერციული ინაქტივაცია. მესამე PKU, შარდოვანას ციკლის დარღვევები, ოჯახური ჰიპერ-
რისკ-ფაქტორი ასოცირდება ინსერციული ინაქტივაციით ქოლესტეროლემია და a1AT დეფიციტი. აქ განვიხილავთ
გამოწვეულ, სასიცოცხლო მნიშვნელობის გენის შესაძლო რამდენიმე დაავადებას, რომელთა მიმართ გენური თერაპია
დაზიანებასთან. ასეთი ლეტალური მუტაციები იშვიათია, აშკარად ეფექტური აღმოჩნდა, თუმცა ისინი ამგვარ თერაპიულ
ხოლო თუკი ხდება, მხოლოდ ერთეულ უჯრედებს კლავს. მიდგომასთან დაკავშირებულ სირთულეებსაც ასახავენ.
ინტეგრაციის საიტის “შერჩევა” ვირუსული ვექტორის
მიერ მეტნაკლებად შემთხვევითია. ძალიან მცირეა იმის მძიმე X-შეჭიდული კომბინირებული
რისკი, რომ სხვადასხვა უჯრედში ზუსტად ერთი და იგივე ინუმოდეფიციტი (SCID)
გენი დაზიანდება. გამონაკლისია გერმინაციული უჯრედები,
რომლებშიც ვექტორის ინსერციამ შეიძლება გამოიწვიოს SCID დაავადებათა იმ ჯგუფს შეადგენს, რომლებიც გამოწ-
დომინანტური დაავადების განმსაზღვრელი მუტაცია. ვეულია მუტაციებით ლიმფოციტების მომწიფების განმსაზ-
ასეთი შემთხვევები, სავარაუდოდ, ძალზე იშვიათი იქნება ღვრელ გენებში. როგორც წესი, დაავადებული ინდივიდები
და რისკის გაწევა ამ შემთხვევაში გამართლებულია, ადრეულ ასაკშივე იღუპებიან რომელიმე ინფექციის შედეგად,
რად-გან ძნელია მოიძიო სრულიად უსაფრთხო საშუა- რადგან ისინი მოკლებულნი არიან ფუნქციურად აქტიურ B
ლებები და შეაფასო გენური თერაპიის მნიშვნელობა იმ და T ლიმფოციტებს. დაავადების ყველაზე ხშირ ფორმას
აპაციენტებისთვის, რომელთაც გადარჩენის ყველა სხვა წარმოადგენს X-შეჭიდული SCID, რომელიც გამოწვეულია
რესურსი ამოწურული აქვთ. უფრო მეტიც, დაავადების X ქრომოსომაზე მდებარე ინტერლეიკინის gc-ციტოკინის
მკურნალობასთან დაკავშირებული გერმინაციული რეცეპტორის სუბერთეულის მაკოდირებელი IL2RG გენის
მოდიფიკაციის პრობლემა არ შემოიფარგლება მხოლოდ მუტაციით. რეცეპტორის დეფიციტი ადრეულ ეტაპზევე
გენური თერაპიით. მაგალითად, ქიმიოთერაპიული ბლოკავს T- და ბუნებრივი ქილერი-ლიმფოციტების ზრდის,
საშუალებებით ავთვისებიანი სიმსივნეების მკურნალობი- გადარჩენისა და დიფერენცირების უნარს და მკურნალობის
სას უმეტეს შემთხვევაში გამოიყენება მედიკამენტები, გარეშე ხშირ ინფექციებს, ზრდის შეფერხებას და სიკვდილს
რომლებიც მუტაგენურია, მაგრამ ამ თერაპიული იწვევს ჩვილობის ან ადრეული ბავშვობის ასაკში. გენური
სარგებლიანობის გამო რისკის გაწევა მისაღებია. თერაპიის კვლევებისათვის არჩევანი ამ დაავადებაზე ორი
პრინციპული მიზეზის გამო შეაჩერეს. პირველი, ძვლის ტვინის
გადანერგვით შესაძლებელია დაავადებისაგან განკურნება,
დაავადებები, რომლებიც გენურ თერაპიას რაც იმის მანიშნებელია, რომ ლიმფოციტებში IL2RG-ის
ექვემდებარებიან ექსპრესიის აღდგენა პათოფიზიოლოგიური ცვლილებების
მიუხედავად იმისა, რომ დღეისათვის გენური თერაპია უკუგანვითარებას იწვევს. მეორე, როგორც მიაჩნდათ, გადა-
გამოიყენება ათამდე მონოგენური დაავადების დროს, ამ ტანილი გენის მატარებელ ტრანსდუცირებულ უჯრედებს
თავი 13 — გენეტიკურ დაავადებათა მკურნალობა 28 9
გადარჩენის მეტი შანსი აქვთ არატრანსდუცირებულთან

შედარებით. მეტაქრომატული ლეიკოდისტროფია
X-შეჭიდული მძიმე კომბინირებული იმუნოდეფიციტის
მკურნალობის შედეგები მართლაც შთამბეჭდავი ჩანდა, რაც მეტაქრომატული ლეიკოდისტროფია (MLD) წარმოადგენს
2000 წელს დიდი წარმატებით დაგვირგვინდა _ პირველად აუტოსომურ-რეცესიულ ნეიროდეგენერაციულ დაავადებას,
მოხდა გენეტიკური დაავადების მატარებელი პაციენტის რომლის გვიანი ინფანტილური ფორმა, როგორც წესი, 5
განკურნება გენური თერაპიით. მეთოდის ვარგისიანობა წლის ასაკისთვის ფატალურად მთავრდება. მას იწვევს
დადასტურდა შემდგომ კლინიკურ კვლევებში ჩართული ARSA გენში მომხდარი მუტაცია, რომელიც ნეიროტოქსიური
პაციენტთა უმეტესობის მონაცემებით (იხ. ცხრილი 13-5). სულფიდების დაშლაში მონაწილე ლიზოსომურ ფერმენტ
პაციენტების ძვლის ტვინის ღეროვან უჯრედებს ზრდიდნენ არისულფატაზა A-ს კოდირებს და ცენტრალური და
კულტურაში (ex vivo) რეტროვირუსულ ვექტორთან ერთად, პერიფერიული ნერვული სისტემის დემიელინიზაციას
რომელიც ექსპრესირებდა gc ციტოკინის სუბერთეულის იწვევს. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ჰემატოპოეზური
კ-დნმ-ს. გენი გადაიტანეს ტრანსდუცირებულ უჯრედებში. ღეროვანი უჯრედების (HSC) ტრანსპლანტაცია ზოგიერთი
ტრანსდუცირებულმა T- და ბუნებრივმა ქილერმა უჯრედებმა ლიზოსომური დეპონირების დაავადების ეფექტური
ნამკურნალევი პაციენტის სისხლში პოპულაციები წარმოქმნეს მკურნალობის მეთოდია, რადგან დონორიდან მიღებულ
და T უჯრედები ნორმალურ აქტივობას ავლენდნენ. მიუხე- ზოგიერთ მაკროფაგს და მიკროგლიას შეუძლია შეაღწიოს
დავად იმისა, რომ ტრანსდუცირებული B უჯრედების სიხშირე ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, მოაშოროს დაგროვილი
დაბალი იყო, შრატის იმუნოგლობულინის და ანტისხეულე- მასალა (როგორიცაა სულფატიდი MLD-ის დროს) და
ბის ადეკვატური დონეები მიიღეს. რაც ყველაზე მნიშვნე- გამოყოს ლიზოსომური ფერმენტები, რომელთაც პაციენტის
ლოვანია, მოხდა პაციენტთა კლინიკური მდგომარეობის მუტანტური უჯრედები მიიტაცებს. HSC ტრანსპლანტაცია
ძირეული გაუმჯობესება, ისინი გათავისუფლდნენ გახან- არ აღმოჩნდა ეფექტური MLD-თვის, თუმცა ვარაუდობენ,
გრძლივებული დიარეასგან და კანის დაზიანებებისგან, აღდგა რომ არაეფექტურობა განპირობებული იყო გადანერგილი
ნორმალური ზრდა-განვითარების უნარი. ამ კვლევებმა უჯრედების მიერ ARSA-ს ექსპრესიის ძალიან დაბალი
მემკვიდრული დაავადებების მკურნალობაში გენური თერა- დონით, რომელიც არ იყო საკმარისი თერაპიული ეფექტის
პიის უდიდესი შესაძლებლობა დაადასტურეს. მისაღწევად.
ესოდენ იმედისმომცემი შედეგების მიუხედავად, 20-დან ერთი, სავარაუდოდ, ეფექტური მკურნალობის დროს,
5 ნამკურნალევ პაციენტს განუვითარდა ლეიკემიის მსგავსი MLD-ით დაავადებული სამი პაციენტის აუტოლოგიური
ფორმა ძლიერ გამოხატული ლიმფოციტოზით, რომელიც HSC-ები ტრანსდუცირდა ლენტივირუსულ ვექტორში, რომელიც
T-უჯრედოვან მწვავე ლიმფოციტურ ლეიკემიას ჰგავდა; ისე იყო შექმნილი, რომ წარმოქმნიდა არისულფატაზა A-ს
ლეიკემიის მკურნალობის შემდეგ 4 პაციენტი კარგად გრძნობს ნორმაზე მეტ დონეს ფუნქციური ARSA გენიდან, ხოლო
თავს. ავთვისებიანი დაავადება ინსერციული მუტაგენეზის შემდგომში ხდებოდა გენეტიკურად შესწორებული HSC-ების
შედეგად განვითარდა: LOM2 ლოკუსში შეყვანილმა შთანთქმა (სურ. 13-17). მიუხედავად იმისა, რომ შემოწმდა
რეტროვირუსულმა ვექტორმა LOM2 ი-რნმ-ის აბერანტული 36,000-ზე მეტი სხვადასხვა ლენტივირუსული ინტეგრაციის
ექსპრესია გამოიწვია, რომელიც ჰემატოპოეზურ უჯრედების საიტი, გენოტოქსიკურობის არანაირი მტკიცებულება არ
განვითარებაში მონაწილე ტრანსკრიფციის ფაქტორის აღმოჩნდა, რაც იმაზე მიუთითებს, რომ ლენტივირუსული
კომპლექსის კომპონენტს კოდირებს. შესაბამისად, კვლევები, ვექტორები შეიძლება ეფექტური იყოს HSC-ს გენური თერაპიის
რომლებიც ჰემატოპოეზური უჯრედების ვექტორებით დროს. მკურნალობიდან 24 თვის შემდეგ დაავადების
ინტეგრაციას გულისხმობს, უნდა გაკონტროლდეს ინსერციის პროგრესირება მკვეთრად შეფერხდა, თუმცა საჭიროა
საიტებისა და კლონური პროლიფერაციის არსებობაზე. ახალი გრძელვადიანი დაკვირვება გენური თერაპიის უსაფრთხოების
თაობის ვექტორები შექმნილია იმგვარად, რომ ეს მუტაგენური და ეფექტურობის დასადასტურებლად.
ეფექტი თავიდან აიცილონ. ამ დროს გამოიყენება ისეთი
სტრატეგიები, როგორიცაა ვექტორში თვითინაქტივაციის ჰემოფილია B
ანუ ”თვითმკვლელობის” უნარის მქონე გენური კლასტერის
ჩართვა, ავთვისებიანი უჯრედების კლონების ელიმინაციის ჰემოფილია B X-შეჭიდული კოაგულაციური დაავადებაა,
მიზნით. ამჟამად, ძვლის ტვინის ღეროვანი უჯრედების რომელიც F9 გენის მუტაციის შედეგია, რაც შედედების IX
ტრანსპლანტაცია მკურნალობის არჩევით მეთოდად რჩება ფაქტორის დეფიციტს ან დისფუნქციას იწვევს (შემთხვევა
X-შეჭიდული SCID-ის მქონე პაციენტებისათვის, რომელთაც 21). დაავადებას ახასიათებს სისხლდენა რბილი ქსოვილებიდან,
გაუმართლათ და იდენტური HLA-დონორი მოიძიეს. იმ პირებში, კუნთებიდან და დიდი სახსრებიდან და ტრავმიდან რამდენიმე
რომელთაც არ ჰყავთ შესაფერისი დონორები, შეიძლება საათის ან დღის განმავლობაში ვითარდება. მძიმედ დაავადებულ
გამოვიყენოთ იმ ჰემატოპოეზური ღეროვანი და წინამორბედი ადამიანებს IX ფაქტორის ნორმალური დონის 1%-ზე ნაკლები
უჯრედების აუტოლოგიური ტრანსპლანტაცია, სადაც აქტივობით აღენიშნებათ ხშირი სისხლდენები, რაც იწვევს
გენეტიკური დეფექტის შესწორება გენური თერაპიით მოხდა; სახსრების დეფორმაციას და ნაადრევ სიკვდილს. პროფი-
ეს მეთოდი პაციენტის სიცოცხლის გადარჩენის ალტერნატიულ ლაქტიკური (და არა სამკურნალო) ზომები, რომელიც კვი-
მეთოდს გვთავაზობს, რაც გარკვეულ რისკს არ არის მოკ- რაში რამდენიმეჯერ IX ფაქტორის კონცენტრატის ინტრავენურ
ლებული. გადასხმას გულისხმობს, ძვირია და მაინჰიბირებელი ანტი-
სხეულების წარმოქმნას იწვევს.
90
2011 წელს გამოქვეყნდა ექვსი პაციენტის მონაცემები ინსერციით გამოწვეულ პოტენციურ რისკებს. ამჟამად
ჰემოფილია B-ს გენური თერაპიით წარმატებით მკურნალობის გრძელდება კვლევები უფრო უსაფრთხო გენის მიმწოდებელი
შესახებ, AAV8 ვექტორის გამოყენებით; AAV8 ვექტორის ვექტორების შესაქმნელად, მოდიფიცირებული ლენტი-
სამიზნეს ჰეპატოციტები წარმოადგენენ, სადაც ნორმალურ ვირუსული ვექტორების ჩათვლით.
პირობებში გამოიყოფა IX ფაქტორი. AAV8-F9 ვექტორის
ერთჯერადი შეყვანის შემდეგ ოთხმა პაციენტმა შეწყვიტა
IX ფაქტორის პროფილაქტიკური გადასხმები, ხოლო დანარჩენმა გენური თერაპიის პერსპექტივები
ორმა პაციენტში გადასხმებს შორის პერიოდის გახანგრძლივება დღეისათვის მთელ მსოფლიოში ჩატარებულია გენური
შეძლო. ორ პაციენტს, რომლებიც ვექტორის ყველაზე მაღალ თერაპიის თითქმის 2000 კლინიკური კვლევა (აქედან
დოზას იღებდნენ, აღენიშნა ღვიძლის ფერმენტების დონის დაახლოებით 2/3 სიმსივნეების შემთხვევაში) ამ საოცრად
ასიმპტომური გარდამავალი მატება, რაც სტეროიდებით იმედისმომცემი ტექნოლოგიის უსაფრთხოების და ეფექტურობის
მკურნალობის შედეგად გაქრა, ეს კი იმაზე მიუთითებს, რომ შესაფასებლად. ამ კვლევებიდან დაახლოებით 180 მონოგენურ
მომავალში გასათვალისწინებელი იქნება იმუნურ პასუხთან დაავადებების მკურნალობაზე მოდიოდა. გენური თერაპიის
დაკავშირებული გვერდითი მოვლენები. სამწუხაროდ, AAV8 შედეგად ამ დროისათვის მიღებული საინტერესო მონაცემები
ვექტორებს არ შეუძლიათ VIII ფაქტორის მაკოდირებელი (თუმცა ეს პაციენტების მცირე რაოდენობას და სულ რამდენიმე
გენის აკომოდაცია, ასე რომ, ჰემოფილია A-ს მქონე პაციენტებისთვის დაავადებას ეხება), ამ დიდი ძალისხმევის მართებულობას
საჭირო იქნება სხვა ვექტორების შექმნა. ზემოთ ნახსენები ადასტურებს. მიუხედავად იმისა, რომ ამ მეთოდის ფართომასშტაბური
ზომის პრობლემის გარდა, ჰეპატოციტებისადმი მიმართული გამოყენება ჯერ კიდევ მოკლებულია საფუძველს, იმედია,
AAV-ით განპირობებული გენური თერაპია შეიძლება რამდენიმე ათწლეულის შემდეგ გენური თერაპია დიდ წვლილს
მივუსადაგოთ ნებისმიერ გენეტიკურ დაავადებას, სადაც შეიტანს მრავალი ფართოდ გავრცელებული თუ იშვიათი
მიზანს ღვიძლში ცილის წარმოქმნა წარმოადგენს. მონოგენური და გენეტიკურად კომპლექსური დაავადების
მკურნალობაში.
b-თალასემია
ჰემოგლობინოპათიები ყველაზე ხშირ გენეტიკურ დაავადებებს ზუსტი მედიცინა: მენდელისეული
წარმოადგენენ მთელ მსოფლიოში (იხ. მე-11 თავი), თუმცა დაავადებების მკურნალობის აწმყო და
დღესდღეობით მათი განკურნება შეუძლებელია, თუ არ
ჩავთვლით შესაბამისი დონორიდან HSC ტრანსპლანტაციას. მომავალი
შესაბამისად, ეფექტური, უსაფრთხო და ხელმისაწვდომი ერთეული გენით გამოწვეული დაავადებების მკურნალობა
გენური თერაპიის განვითარება დაავადებათა ამ ჯგუფისათვის მოიცავს ზუსტი მედიცინის კონცეფციებს, რომელიც ინდივიდუალურ
(სადაც ყველაზე ხშირი ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება პაციენტზე ისევეა მორგებული, როგორც მკურნალობის სხვა
და a- და b-თალასემიებია), მედიცინის ტრიუმფი იქნებოდა. მეთოდები. ინდივიდში სპეციფიკური მუტანტური თანამიმდევრობის
2010 წელს გამოქვეყნდა მონაცემები ჰემოგლობინოპათიის ცოდნა უმნიშვნელოვანესია ამ თავში აღწერილი სხვადასხვა
გენური თერაპიით პირველი წარმატებული კვლევის შესახებ. მიზნობრივი თერაპიისათვის. მენდელისეული დაავადების
საქმე ეხებოდა b-თალასემიით დაავადებულ ერთ პაციენტს, მქონე ინდივიდის გენური თერაპიის წარმატება უნდა დაეყრდნოს
რომელიც დამოკიდებული იყო გადასხმებზე, ხოლო მისი მუტანტური გენის იდენტიფიკაციას ყოველ დაავადებულ
ჰემოგლობინის დონე მხოლოდ 4-6 გ/დლ იყო. ეს ინდივიდი ინდივიდში და ისეთი ვექტორის შექმნას, რომელიც თერა-
გენეტიკური კომპაუნდი იყო bE და b0 და ალელების მიხედვით, პიულ გენს სამიზნე ქსოვილამდე მიიტანს. ამის მსგავსად,
სადაც bE ალელი წარმოქმნიდა მცირე რაოდენობის b-გლობინს, გენის რედაქტირების მიდგომები დამოკიდებულია იმ კონკრე-
ხოლო b0 წარმოადგენდა ნულოვან ალელს. პაციენტის HSC-ები ტული მუტაციის ცოდნაზე, რომელიც უნდა გამოსწორდეს.
ტრანსდუცირდა ლენტივირუსული ვექტორით, რომელიც გარდა ამისა, ხშირად ზუსტი მედიცინის განხორციელე-
შეიცავდა b-გლობინის გენს. შედეგად პაციენტი აღარ ბისათვის საჭიროა კონკრეტული მუტანტური ალელის და
საჭიროებდა მუდმივ გადასხმებს და მისი ჰემოგლობინის მისი გავლენის ცოდნა ი-რნმ-ზე და ცილაზე. ხშირად კონკრე-
დონე გახდა 9-10 გ/დლ, მიუხედავად იმისა, რომ ვექტორის ტული მუტაციის ბუნება განსაზღვრავს წამალს, რომელიც
შემცველი ჰემოგლობინის დონე სისხლში საერთო რაოდენობის გენის სპეციფიკურ მარეგულირებელ თანამიმდევრობას უნდა
მხოლოდ 1/3-ს შეადგენდა, დანარჩენი ჰემოგლობინი კი დაუკავშირდეს, რათა გაააქტიუროს ან დათრგუნოს გენის
წარმოდგენილი იყო მუტანტური Hb E და Hb F-ით. მოულოდ- ექსპრესია. სხვა შემთხვევებში მუტაცია განსაზღვრავს ალელ-
ნელად აღმოჩნდა, რომ ნორმალური b-გლობინის ექსპრესია სპეციფიკური ოლიგონუკლეოტიდის თანამიმდევრობას,
მეტწილად განპირობებული იყო ძვლის ტვინის ერთი უჯრე- რომელიც ხელს უწყობს სტოპ კოდონის შემცველი ეგზონის
დული კლონით, სადაც ლენტივირუსული ვექტორი ინტეგრირდა გამოტოვებას ანდა siRNA-ის თანამიმდევრობას, რომელიც
ტრანსკიფციის რეგულატორ HMGA2 მაკოდირებელ გენში. დათრგუნავს დომინანტურ ნეგატიურ ალელს. თანდათან
ასეთი ინტეგრაციის შედეგად გააქტიურდა ფუნქციამოშლილი ხელმისაწვდომი გახდება მცირე ზომის მოლეკულების ნუსხა,
HMGA2-ს შემცველი ერითროიდული უჯრედების ექსპრესია; რომელთაც შესწევთ უნარი, დათრგუნონ კონკრეტული სტოპ
ამ მოვლენამ გაართულა შედეგების ინტერპრეტაცია, რადგან კოდონები, იმოქმედონ შაპერონების მსგავსად, რაც ხელს
გაურკვეველია, რაოდენ დიდი ზეგავლენა ჰქონდა ფუნქციაშეცვლილი შეუშლის მუტანტური ცილის არასწორ დახვევას და პროტეოსომულ
HMGA2-ს შემცველი უჯრედების ექსპრესიას გამოსავალზე. დეგრადაციას, ან გააძლიეროს მუტანტური ცილების აქტივობა.
მოცემული კვლევა იმედისმომცემია, თუმცა იგი ხაზს გენეტიკური მკურნალობა არა მარტო სულ უფრო კრეატიული,
უსვამს გენომში ვირუსული ვექტორების შემთხვევითი არამედ სულ უფრო ზუსტი ხდება. იმედია, მომავალში
არა მარტო მრავალი პაციენტის სიცოცხლე გახანგრძლივდება, Tebas P, Stein D, Tang WW, et al: Gene editing of CCR5 in autologous CD4
athwani AC, Tuddenham EGD, Rangarajan S: Adenovirus-associated virus
არამედ მათი ცხოვრების ხარისხიც მკვეთრად გაუმჯობესდება. vector–mediated gene transfer in hemophilia B,
N Engl J Med 365:2357–2365, 2011.
ძირითადი ლიტერატურა: Okam MM, Ebert BL: Novel approaches to the treatment of sickle cell
Campeau PM, Scriver CR, Mitchell JJ: A 25-year longitudinal analysis of disease: the potential of histone deacetylase inhibitors, Expert Rev
treatment efficacy in inborn errors of metabolism, Mol Genet Metab Hematol 5:303–311, 2012.
95:11–16, 2008. Otsuru S, Gordon PL, Shimono K, et al: Transplanted bone marrow mono-
Dietz HC: New therapeutic approaches to mendelian disorders, nuclear cells and MSCs impart clinical benefit to children with osteogen-
N Engl J Med 363:852–863, 2010. esis imperfecta through different mechanisms, Blood 120:
Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, et al, editors: The online metabolic and 1933–1941, 2012.
molecular bases of inherited disease, 2014. Available at http:// Peltz SW, Morsy M, Welch EW, et al: Ataluren as an agent for therapeutic
ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookID=474. nonsense suppression, Annu Rev Med 64:407–425, 2013.
Perrine SP, Pace BS, Faller DV: Targeted fetal hemoglobin induction for
treatment of beta hemoglobinopathies, Hematol Oncol Clin North Am
28:233–248, 2014.
სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ: Prasad VK, Kurtzberg J: Cord blood and bone marrow transplantation in
inherited metabolic diseases: scientific basis, current status and future
Arora N, Daley GQ: Pluripotent stem cells in research and treatment of directions, Br J Haematol 148:356–372, 2009.
hemoglobinopathies, Cold Spring Harb Perspect Med 2:a011841, 2012. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al: A CFTR potentiator in patients
Blanger-Quintana A, Burlina A, Harding CO, et al: Up to date knowledge with cystic fibrosis and the G551D mutation, N Engl J Med 365:1663–1672,
on different treatment strategies for phenylketonuria, Mol Genet Metabo- 2011.
lism 104:S19–S25, 2011. Robinton DA, Daley GQ: The promise of induced pluripotent stem cells in
Biffi A, Montini E, Lorioli L, et al: Lentiviral hematopoietic stem cell gene research and therapy, Nature 481:295–305, 2012.
therapy benefits metachromatic leukodystrophy, Science 341:1233158, T cells of persons infected with HIV, N Engl J Med 370:901–910, 2014.
2013. doi:10.1126/science.1233158. van Ommen G-JB, Aartsma-Rus A: Advances in therapeutic RNA-targeting,
Cathomen T, Ehl S: Translating the genomic revolution—targeted genome Trends Mol Med 18:634–643, 2012.
editing in primates, N Engl J Med 370:2342–2345, 2014. Verma IM: Gene therapy that works, Science 341:853–855, 2013.
Coelho T, Adams D, Silva A, et al: Safety and efficacy of RNAi therapy for Xu J, Peng C, Sankaran VG, et al: Correction of sickle cell disease in adult
transthyretin amyloidosis, N Engl J Med 369(9):818–829, 2013. mice by interference with fetal hemoglobin silencing, Science
Daley GQ: The promise and perils of stem cell therapeutics, Cell Stem Cell 334:993–996, 2011.
10:740–749, 2012.
Desnick RJ, Schuchman EH: Enzyme replacement therapy for lysosomal
diseases: lessons from 20 years of experience and remaining challenges,
Annu Rev Genomics Hum Genet 13:307–335, 2012. სასარგებლო ვებ-გვერდები:
de Souza N: Primer: genome editing with engineered nucleases, Nat
Methods 9:27, 2012. Registry and results database of publicly and privately supported clinical
Dong A, Rivella S, Breda L: Gene therapy for hemoglobinopathies: progress studies of human participants conducted around the world: https://
and challenges, Trans Res 161:293–306, 2013. clinicaltrials.gov/
Gaspar HB, Qasim W, Davies EG, et al: How I treat severe combined Gene Therapy Clinical Trials Worldwide:
immunodeficiency, Blood 122:3749–3758, 2013. http://www.wiley.com/legacy/wileychi/genmed/clinical/
Gaziev J, Lucarelli G: Hematopoietic stem cell transplantation for thalas
vsemia, Curr Stem Cell Res Ther 6:162–169, 2011.
Goemans NM, Tulinius M, van den Akker JT: Systemic administration of
PRO051 in Duchenne’s muscular dystrophy, N Engl J Med 364:1513–1522,
2011.
Groenink M, den Hartog AW, Franken R, et al: Losartan reduces aortic dila-
tation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial,
Eur Heart J 34:3491–3500, 2013.
Hanna JH, Saha K, Jaenisch R: Pluripotency and cellular reprogramming:
facts, hypotheses, unresolved issues, Cell 143:508–525,
2010.
Hanrahan JW, Sampson HM, Thomas DY: Novel pharmacological strategies
to treat cystic fibrosis, Trends Pharmacol Sci 34:119–125, 2013.
High KA: Gene therapy in clinical medicine. In Longo D, Fauci A, Kasper D,
et al, editors: Harrison’s principles of internal medicine, ed 19, New York,
2015, McGraw-Hill, in press.
Huang R, Southall N, Wang Y, et al: The NCGC Pharmaceutical Collection:
A comprehensive resource of clinically approved drugs enabling repur-
posing and chemical genomics, Sci Transl Med 3:80ps16, 2011.
Jarmin S, Kymalainen H, Popplewell L, et al: New developments in the use
of gene therapy to treat Duchenne muscular dystrophy, Expert Opin Biol
Ther 14:209–230, 2014.
Johnson SM, Connelly S, Fearns C, et al: The transthyretin amyloidoses: from
delineating the molecular mechanism of aggregation linked to pathology
to a regulatory agency approved drug, J Mol Biol 421:185–203, 2012.
Li M, Suzuki K, Kim NY, et al: A cut above the rest: targeted genome editing
technologies in human pluripotent stem cells, J Biol Chem 289:4594–4599,
2014. Mukherjee S, Thrasher AJ: Gene therapy for primary immunodefi-
ciency disorders: progress, pitfalls and prospects, Gene 525:174–181,
2013.
N Sander JD, Joung JK: CRISPR-Cas systems for editing, regulating and
targeting genomes, Nat Biotechnol 32:347–355, 2014.
Southwell AL, Skotte NH, Bennett CF, et al: Antisense oligonucleotide thera-
peutics for inherited neurodegenerative diseases, Trends Mol Med
18:634–643, 2012.
1. X-შეჭიდული ქრონიკული გრანულომატოზი (CGD) იშვიათი მათში გენის ფუნქციური ვარიანტი და უჯრედები პაციენტის
დაავადებაა. მისთვის დამახასიათებელია ორგანიზმის ორგანიზმში დააბრუნოთ.
თავდაცვისუნარიანობის მოშლა და ამით განპირობებული
მძიმე, განმეორებითი და ხშირად სასიკვდილო ჩირქოვანი (ა) დნმ-ის რომელი კომპონენტები დაგჭირდებათ იმისათვის, რომ
ინფექციები, რომლებიც ადრეული ასაკიდან იჩენს ხოლმე თავს. შექმნათ ფუნქციური ცილა ფენილალანინ-ჰიდროქსილაზა
X-შეჭიდული CGD ლოკუსი კოდირებს ოქსიდაზას კომპონენტის, გენის გადატანის ექსპერიმენტში?
ციტოქრომ b-ს მძიმე ჯაჭვს, რომელიც ფაგოციტებში წარმოქმნის
ზეჟანგს. g-ინტერფერონი (IFN-g) აძლიერებს ნორმალური (ბ) რომელ ქსოვილებს აირჩევდით ფერმენტის ექსპრესიისათვის
ფაგოციტების ოქსიდაზურ აქტივობას, რის გამოც ის შეჰყავდათ და რატომ? როგორი გავლენა ექნებოდა ამ არჩევანს გენის
X-შეჭიდული CGD-ით დაავადებულ ვაჟებში ფერმენტის კონსტრუქციაზე?
აქტივობის გაზრდის მიზნით. მკურნალობის დაწყებამდე,
შედარებით მსუბუქი ფორმით დაავადებული ზოგიერთი (გ) თქვენ შეგაქვთ თქვენივე შექმნილი გენის ვარიანტი ფიბრობლასტებში,
პაციენტის ფაგოციტებში შეინიშნებოდა ოქსიდაზური აქტივობის რომლებიც კულტივირებულია პაციენტის კანის ბიოფსიის
მცირე, მაგრამ შესამჩნევი აფეთქებები მძიმედ დაავადებულთაგან ნიმუშიდან. რნმ-ის ნორზერნ-ბლოტინგმა აჩვენა, რომ ი-რნმ
განსხვავებით; ეს ფაქტი იმაზე მეტყველებს, რომ გაზრდილ ნორმალური რაოდენობითაა და მოლეკულის ზომაც ნორმალურია.
აქტივობას ნაკლებად მძიმე პაციენტებში იწვევს დაზიანებული მიუხედავად ამისა, უჯრედებში ცილა ფენილალანინ-ჰიდროქსილაზა
ლოკუსიდან ციტოქრომ b-ს მომატებული პროდუქცია. IFN-g არ აღმოჩნდა. გადატანილ გენში მომხდარი რა სახის ანომალიებით
ზრდის მათში ციტოქრომ b-ს შემცველობას და სუპეროქსიდაზას შეიძლება აიხსნას ეს მონაცემები?
წარმოქმნას და ხელს უწყობს Staphylococcus aureus--ის
განადგურებას გრანულოციტებში. დარწმუნებით შეიძლება (დ) თქვენ მოაგვარეთ (გ)-ში დასმულ საკითხთან დაკავშირებული
ითქვას, რომ IFN-g-ის ეფექტი ციტოქრომ b-ს ჯაჭვის მომატებულ ყველა პრობლემა, მაგრამ კულტივირებულ უჯრედებში გენის
შემცველობას უკავშირდებოდა. სავარაუდოდ, დაავადებულებში ახალი ვარიანტის შეტანისას მათში ფენილალანინ ჰიდროქსილაზას
ციტოქრომ b-ს პოლიპეპტიდი არასრულად ფუნქციონირებდა სიჭარბე აღმოაჩინეთ. უჯრედების ფიქსაციის შემდეგ ფერმენტის
და ნარჩენი ფუნქციის ექსპრესიის გაზრდამ ნაწილობრივ ანალიზმა აჩვენა, რომ მისი აქტივობა ნორმალური იყო
გამოასწორა ფიზიოლოგიური დეფექტი. აღწერეთ გენეტიკური (იგულისხმება, ყველა საჭირო კომპონენტის არსებობის
განსხვავებები, რითაც შეიძლება აიხსნას ის ფაქტი, რომ შემთხვევაში). როდესაც კულტურაში გაზრდილ უჯრედებს
X-შეჭიდული CGD-ის მქონე ზოგიერთი პაციენტი in vitro დაამატეთ 3H-ით მონიშნული ფენილალანინი, არ წარმოიქმნა
რეაგირებს INF-g-ზე, ხოლო სხვები – არა. 3H-ით მონიშნული თიროზინი (ამის საპირისპიროდ, ღვიძლის
კულტივირებული უჯრედები ასეთ შემთხვევაში დიდი ოდენობით
2. განსაზღვრეთ, რა შეზღუდვები არსებობს ისეთი ცილების წარმოქმნიან 3H-ით მონიშნულ თიროზინს). რა იქნება 3H-ით
მიმართ, რომელთა გამოყენება შეიძლება გარეუჯრედულ მონიშნული თიროზინის წარმოქმნის შეფერხების ყველაზე
ჩანაცვლებით თერაპიაში, როგორც აღწერილია პოლიეთილენ სარწმუნო ახსნა? როგორი გავლენა ექნება ამ შედეგს თქვენს
გლიკოლ-ადენოზინ დეამინაზას (PEG-ADA) მაგალითზე. რატომ მიერ პაციენტების სამკურნალოდ შემუშავებული გენური
არ არის მართებული ამ მეთოდის გამოყენება ფენილალანინ- თერაპიის მეთოდზე?
დეჰიდროქსილაზას დეფიციტის დროს? თეი-საქსის დაავადება
მხოლოდ ღვიძლის დაზიანებას რომ იწვევდეს, იქნებოდა თუ (ე) თქვენ შეიმუშავეთ მეთოდი, რომლის მიხედვით თქვენს მიერ
არა ეს სტრატეგია წარმატებული? თუ არა, რატომ? შექმნილი გენის ფუნქციური ვარიანტი პირდაპირ შეგყავთ
ფენილალანინ ჰიდროქსილაზას დეფიციტის მქონე პაციენტების
3. რონდა, 3 წლის გოგონა, დაავადებულია ოჯახური მრავალრიცხოვან ჰეპატოციტებში. მოულოდნელად აღმოაჩინეთ,
ჰიპერქოლესტეროლემიით, რომელსაც იწვევს დელეცია დაბალი რომ პაციენტებს, რომელთა ფაგოციტებში მკურნალობის
სიმკვრივის ლიპოპროტეინის (LDL) რეცეპტორის ყოველი გენის დაწყებამდე აღინიშნებოდა არააქტიური ფენილალანინ-
5’ ბოლოზე. მუტაციის შედეგად თითოეულმა ალელმა დაკარგა ჰიდროქსილაზას ჰომოდიმერის დიდი რაოდენობა, ფენილალანინ
პრომოტორი და პირველი ორი ეგზონი. (რონდას მშობლები ჰიდროქსილაზას ფერმენტული აქტივობა იმაზე დაბალი აქვთ,
მეორე რიგის ბიძაშვილები არიან). კონსულტაციაზე თქვენ ვიდრე პაციენტებს, რომლებშიც მკურნალობამდე პოლიპეპტიდ
განუმარტეთ მშობლებს, რომ რონდას წლობით დასჭირდებოდა ფენილალანინ ჰიდროქსილაზა არ აღმოჩნდა. როგორ ახსნით
პლაზმაფერეზით თერაპია 1-2 კვირაში ერთხელ. კლინიკაში ამ შედეგს? როგორ გადაწყვეტთ ამ პრობლემას?
ისინი შეხვდნენ სხვა ოჯახს, რომელთა 5 წლის ვაჟს ჰქონდა
იგივე დაავადება. მას უტარდებოდა მედიკამენტური მკურნალობა, 6. პაციენტის აუტოსომური გენის ორივე მუტანტური ალელი
რომელიც მეტნაკლებად შედეგიანი აღმოჩნდა. რონდას მშობლებს ნარჩენი ფუნქციის მქონე ცილას შედარებით მცირე რაოდენობით
აინტერესებთ, რატომ არ შესთავაზეს მათ ქალიშვილს მკურნალობის წარმოქმნის. რომელ თერაპიულ სტრატეგიებს მიმართავდით
ანალოგიური ფარმაკოლოგიური მეთოდი. ახსენით. ასეთ სიტუაციაში?
4. სავარაუდოდ, რა სახის მუტაცია ექნებათ ჰომოცისტინურიით 7. ჩატარდა III ფაზის კლინიკური კვლევა წამლის მცირე ზომის
დაავადებულ პაციენტებს, რომლებიც არ რეაგირებენ პირიდოქსინის მოლეკულის ეფექტურობის შესაფასებლად, რომელიც ხელს
(B6 ვიტამინის) მაღალ დოზაზე (1000 მგ/დღეში)? როგორ უწყობს ნონსენს მუტაციის კოდონების გამოტოვებას. წინა
ახსნით იმ ფაქტს, რომ B6 ვიტამინის ერთ და იგივე დოზით კვლევების მონაცემების მიხედვით წამალს გააჩნია მცირე,
მკურნალობისას ტომი სრულად რეაგირებს ვიტამინზე, მის მაგრამ მნიშვნელოვანი კლინიკური ეფექტი კისტური ფიბროზით
ბიძაშვილს, ალანს, კი B6 ვიტამინის იგივე დოზით მიღებისას დაავადებულ პაციენტებში, რომელთაც CFTR გენის მინიმუმ
პლაზმური ჰომოცისტეინის დონე მხოლოდ ნაწილობრივ ერთი ნონსენს მუტაცია აქვთ. კისტური ფიბროზით დაავადებულ
დაუქვეითდა? ორ პაციენტს CFTR-ის თითო ალელის ნონსენს მუტაცია აქვს,
ოღონდ წაკითხვის ჩარჩოში სხვადასხვა მდებარეობით. ერთი
5. თქვენ ახლახან გამოყავით ფენილალანინ ჰიდროქსილაზას (PAH) პაციენტი წამალზე რეაგირებს, მეორე კი _ არა. იმსჯელეთ,
გენი და გსურთ, დაუყოვნებლივ გამოიყენოთ იგი PKU-თი რა გავლენა შეიძლება ჰქონდეს ნონსენს მუტაციის მდებარეობას
დაავადებულთა მკურნალობისთვის. თქვენი მიდგომა ის იქნება, (ცილის განმსაზღვრელ წაკითხვის ჩარჩოში) მკურნალობის
რომ კულტურაში გამოზარდოთ პაციენტის უჯრედები, შეიყვანოთ განსხვავებულ პასუხზე.
თავ ი 1 4
განვითარების გენეტიკა და
თანდაყოლილი დეფექტები
განვითარების გენეტიკის პრინციპებისა და კონცეფციების ავადობის, გონებრივი უნარშეზღუდულობის და სხვა

ცოდნას, რაც საშვილოსნოში ადამიანის ნორმალური გან- დისფუნქციური მოვლენების გამომწვევი მთავარი მიზეზია,
ვითარების პროცესებზე პასუხისმგებელ მექანიზმებსაც რაც უარყოფითად მოქმედებს დაავადებულ ინდივიდთა
მოიცავს, არსებითი მნიშვნელობა აქვს პრაქტიკოსი ექიმისათვის, პროდუქტიულობაზე.
რომელიც თანდაყოლილი დეფექტების მატარებელი ინდი- უდავოდ დიდია განვითარების ანომალიების ზეგავლენა
ვიდების დიაგნოსტიკის ახალ, რაციონალურ საშუალებებს საზოგადოებრივ ჯანდაცვაზე. უდიდესი მნიშვნელობა ენიჭება
ეძებს. ზუსტი დიაგნოზის საფუძველზე პრაქტიკოს ექიმს გენეტიკურ კონსულტაციებსა და პრენატალურ დიაგნოსტიკას,
შეუძლია იწინასწარმეტყველოს დაავადების შედეგი, შეიმუშავოს რომლის საფუძველზეც მომავალ მშობელს შეუძლია გააკეთოს
მართვის პარამეტრები, ზუსტად განსაზღვროს და ინფორმაცია არჩევანი ფეხმძიმობის შენარჩუნების თუ შეწყვეტის
მიაწოდოს დაავადებული ბავშვის მშობლებსა და ნათესავებს სასარგებლოდ, ხოლო იმ მშობლებს, რომლებიც სერიოზული
განმეორებითი შემთხვევის რისკის შესახებ. წინამდებარე რისკის წინაშე დგანან, რომ მათ შთამომავლებს შესაძლოა
თავში მიმოვიხილავთ მედიცინის დარგს, რომელიც თანდაყოლილ ჰქონდეთ თანდაყოლილი მანკები, ეხმარება მაქსიმალურად
დეფექტებს და ემბრიოლოგიური განვითარების ძირითად გაზარდონ ჯანმრთელი შვილის ყოლის შანსი (იხ. მე-17 თავი).
მექანიზმებს უკავშირდება; ზოგიერთი მექანიზმის ასახსნელად ამ მხრივ, უდიდესი სიფრთხილე მართებთ ექიმებს და
მაგალითებსაც განვიხილავთ დეტალურად; შემდეგ აღვწერთ ჯანმრთელობის სფეროში დასაქმებულ სხვა პირებს, რათა
თანდაყოლილი დეფექტების ცალკეულ შემთხვევებს, რომლებიც საზოგადოებრივი ჯანდაცვის მთავარი მიზანი, მიმართული
ამ პროცესების მოშლის შედეგად ვითარდება და ბოლოს, დაავადებათა სიხშირის შემცირებისკენ, არ დაიყვანონ მხოლოდ
შევეცდებით წარმოვაჩინოთ განვითარების ბიოლოგიის ფეხმძიმობის ნებაყოფლობით შეწყვეტის გზით თანდაყოლილი
მნიშვნელობა პრენატალური დიაგნოსტიკის შესასწავლად ანომალიების მატარებელი ბავშვების დაბადების პრევენციამდე.
(იხ. მე-17 თავი) და რეგენერაციულ მედიცინაში ღეროვანი თანდაყოლილი დეფექტების პირველადი პრევენცია სხვა
უჯრედული თერაპიის დასანერგად (იხ. მე-13 თავი). საშუალებებითაც შეიძლება, მაგალითად, რეკომენდაციით
პრენატალურ პერიოდში ფოლიუმის მჟავას დამატებითი
განვითარების ბიოლოგია მედიცინაში მიღების შესახებ, რაც მნიშვნელოვნად ამცირებს ნერვული
მილის დეფექტების შემთხვევათა სიხშირეს და საზოგადოებრივი
თანდაყოლილი დეფექტების გავლენა ჯანდაცვის სამსახურების მიერ ჩატარებული კამპანიებით
საზოგადოებრივ ჯანდაცვაზე ორსულობის პერიოდში ალკოჰოლის მიღების წინააღმდეგ
ტერატოგენული ეფექტის პრევენციის მიზნით, რაც საზო-
დიდია თანდაყოლილი დეფექტების მნიშვნელობა მედიცინის- გადოებრივი ჯანდაცვის ასევე წარმატებული მეთოდებია;
თვის. 2013 წლის უახლესი სტატისტიკური მონაცემებით, ისინი მიმართულია თანდაყოლილი დეფექტების აღკვეთისაკენ
ამერიკის შეერთებულ შტატებში ახალშობილთა სიკვ- და არ არის დამოკიდებული არც პრენატალურ დიაგნოზზე
დილიანობის მაჩვენებელი იყო 5.96 ახალშობილის სიკვდილი და არც შერჩევით აბორტზე. მომავალში ვიმედოვნებთ, რომ
1000 ცოცხლადშობილზე; ახალშობილთა სიკვდილიანობის ჩვენ მიერ განვითარების პროცესების და მათი რეგულაციური
მაჩვენებლის 20%-ზე მეტი თანდაყოლილი დეფექტებით იყო მექანიზმების შემდგომი შეცნობა მკურნალობის ისეთ სქემებამდე
გამოწვეული ანუ ანომალიებით (ხშირად დარღვევებს მიგვიყვანს, რომლებიც თანდაყოლილი დეფექტებით გამოწვეული
ანომალიებად მოიხსენიებენ), რომლებიც დაბადებისთანავე ავადობის და სიკვდილიანობის მაჩვენებლებს გააუმჯობესებს.
გამოხატულია ორგანოების თუ სხვა სტრუქტურების გან-
ვითარების დეფექტების სახით. ახალშობილთა სიკვ-
დისმორფოლოგია და თანდაყოლილი
დილიანობის კიდევ 20%-ის მიზეზი შესაძლოა ვადამდელ
მშობიარობას უკავშირდებოდეს, რომელიც დედისა და დეფექტების გამომწვევი მექანიზმები
ნაყოფის განვითარებისათვის საჭირო არასათანადო გარემო დისმორფოლოგია არის სწავლება თანდაყოლილი დეფექტების
პირობებით აიხსნება. აქედან გამომდინარე, ახალშობილთა შესახებ, რომლებიც იწვევს ახალშობილის ორგანიზმის ერთი
სიკვდილიანობის თითქმის ნახევარი ნორმალური განვითარების ან რამდენიმე ნაწილის ფორმის შეცვლას. მკვლევრები
პროცესების დარღვევითაა გამოწვეული. სიკვდილიანობის ცდილობენ შეისწავლონ ანომალიური გენებისა და არაგენეტიკური
გარდა, თანდაყოლილი ანომალიები ხშირად გახანგრძლივებული გარემო ფაქტორების წვლილი თანდაყოლილი დეფექტებისას,
293
A B
სურ. 14-1 პოლიდაქტილიისა და სინდაქტილიის მანკები. A, ინსერციული პოლიდაქტილია. ამ
პაციენტს აღენიშნება ჰეპტადაქტილია ხელის ცენტრალურ სხივში თითის ინსერციით და დამატებითი
პოსტაქსიალური თითით. ტიპურ შემთხვევაში ეს მანკი დაკავშირებულია მესამე და მეოთხე თითების
ნების ძვლების შერწყმასთან. ინსერციული პოლიდაქტილია დამახასიათებელია პალისტერ-ჰოლის სინდრომით
დაავადებული პაციენტებისათვის.B, პოსტაქსიალური პოლიდაქტილია, რომლისთვისაც დამახასიათებელია
კანის მძიმე ფორმის, მეორე თითიდან ნეკამდე, სინდაქტილია. მანკის ეს ფორმა დადასტურდა გრეიგის
ცეფალოპოლისინდაქტილიის სინდრომით დაავადებულ პაციენტებში. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ასევე ის, თუ როგორ მონაწილეობენ ეს გენები განვითარების

კონსერვირებულ გზებში. თანდაყოლილი დეფექტების მქონე
ბავშვის შეფასებისას ექიმი გენეტიკოსის მიზანია:
•დაუსვას დიაგნოზი თანდაყოლილი დეფექტების მქონე
ბავშვს,
•შესთავაზოს შემდგომი დიაგნოსტიკური კვლევა,
•მიაწოდოს ოჯახს პროგნოზული ინფორმაცია მოსალოდნელი
შედეგების შესახებ,
•შეიმუშავოს მოსალოდნელი გართულებების მართვის გეგმა,
•მიაწოდოს ოჯახს ინფორმაცია მანკის გამომწვევი მიზეზების
შესახებ,
•მიაწოდოს ოჯახს და სხვა ნათესავებს ინფორმაცია დაავადების
განმეორების რისკების შესახებ.
ამ მრავალმხრივი და საპასუხისმგებლო მიზნების მისაღწევად
კლინიცისტმა უნდა მოიძიოს მონაცემები უშუალოდ პაციენტისაგან,
შეკრიბოს ოჯახური ანამნეზი და გაეცნოს საკითხთან
დაკავშირებით გამოქვეყნებულ კლინიკურ თუ ფუნდამენტურ
სამეცნიერო ლიტერატურას. ექიმი გენეტიკოსები მჭიდროდ
თანამშრომლობენ პედიატრიული ქირურგიის, ნევროლოგიის,
რეაბილიტაციური მედიცინის სპეციალისტებთან და მონათესავე
სამედიცინო დარგების პროფესიონალებთან სერიოზული სურ. 14-2 დეფორმაცია, რომელიც ცნობილია თანდაყოლილი
ართროგრიპოზის სახელწოდებით. დადასტურდა ე.წ. ამიოპლაზიის
თანდაყოლილი დეფექტების მქონე ბავშვებისთვის სათანადო
დროს. მრავალმხრივი, სიმეტრიულად შეერთებული კონტრაქტურები,
დახმარების აღმოჩენის მიზნით. გამოწვეული ოლიგოჰიდრამნიონის მიზეზით გართულებული ფეხმძიმობით,
ნაყოფში კუნთების განვითარების ანომალიით. გონებრივი განვითარების
მანკები, დეფორმაციები და დესტრუქციები მაჩვენებლები ძირითადად ნორმალურია, ხოლო ორთოპედიული
დისმორფოლოგები თანდაყოლილ დარღვევებს სამ ძირითად რეაბილიტაცია ხშირად წარმატებულია. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
კატეგორიად ყოფენ. ესენია: მანკები, დეფორმაციები და
დესტრუქციები. გაგაცნობთ განსხვავებას ამ სამ კატეგორიას მათი ურთიერთქმედება განაპირობებს ადამიანის ზედა
შორის სამი თანდაყოლილი დარღვევის მაგალითზე, რომლებიც კიდურის ჩანასახის დისტალური ბოლოებიდან ხუთთითიანი
კიდურებს შეეხება. ხელის მტევნის განვითარებას. რადგან მანკები გენების შიდა
მანკები განვითარების პროცესში მოქმედი ერთი ან მეტი დარღვევების მიზეზით წარმოიშობა, ჯანსაღ ნაყოფში ეს
გენეტიკური პროგრამის შიდა ანომალიების შედეგად ვითარდება. გენები სპეციფიკურად წარმართავენ განვითარების საფეხურებს
მანკის მაგალითია დამატებითი თითების არსებობა, რომელიც ან პროგრამათა სერიებს და, რადგან ასეთი პროგრამები
გრეიგის ცეფალოპოლისინდაქტილიის სახელითაა ცნობილი ემბრიონისა თუ ნაყოფის სხვადასხვა ნაწილში განვითარების
(სურ. 14-1). ეს სინდრომი, რომელსაც ქვემოთ, ამ თავში სხვადასხვა სტადიაზე გამოიყენება, სხეულის ერთი ნაწილის
განვიხილავთ, გამოწვეულია ტრანსკრიფციის ფაქტორის, მანკი ხშირად, მაგრამ არა ყოველთვის, დაკავშირებულია
GLI3-ის, მაკოდირებელი გენის ფუნქციის დაკარგვის მუტაციით, სხეულის რომელიმე სხვა ნაწილის მანკთან.
რომელიც ტრანსკრიფციული ფაქტორებისა და სასიგნალო მანკებისაგან განსხვავებით, დეფორმაციები გარეგანი
მოლეკულების კომპლექსური ქსელის ერთ-ერთი კომპონენტია; ფაქტორების მოქმედებით არის გამოწვეული, რომლებიც
თავი 14 — განვითარების გენეტიკა და თანდაყოლილი დეფექტები 295
განვითარების პერიოდში ფიზიკურად მოქმედებს ნაყოფზე. მაპროვოცირებელი ფაქტორის შედეგების უკუგანვითარების

დეფორმაციები განსაკუთრებით ხშირია ნაყოფის განვითარების მიზნით.
მეორე ტრიმესტრში, როდესაც ნაყოფი უკვე ამნიონის გარსით დესტრუქციები, თანდაყოლილი დეფექტების მესამე
და საშვილოსნოთია შემოსაზღვრული. მაგალითად, კიდურების კატეგორია, გამოწვეულია ნაყოფის ნორმალური და შეუცვლელი
სახსრების კონტრაქტურა, ე.წ. ართროგრიპოზი, განვითარებადი ქსოვილის დესტრუქციით. დესტრუქციების მკურნალობა
თავის ქალის დეფორმაციასთან ერთად, ზღუდავს ნაყოფის გაცილებით რთულია, ვიდრე დეფორმაციებისა, რადგან ისინი
განვითარებას და ხშირად გამოწვეულია ტყუპი ან სამი ნაყოფის ნორმალური ქსოვილის ფაქტობრივ დაკარგვასთანაა
ორსულობით, ან ამნიონური სითხის გახანგრძლივებული დაკავშირებული. დესტრუქციები შეიძლება გამოიწვიოს
გაჟონვით (სურ. 14-2). დაბადებისას გამოვლენილ დეფორმაციათა სისხლძარღვოვანმა უკმარისობამ, ტრავმამ ან ტერატოგენებმა.
უმეტესობა შესაძლოა თავისთავად გამოსწორდეს ან საჭირო ამ ტიპის დესტრუქციათა ერთ-ერთი მაგალითია ამნიონის
გახდეს მკურნალობა გარეგანი საფიქსაციო დანადგარებით, დესტრუქცია, ამნიონის ქსოვილის ბოჭკოებთან დაკავშირებული
ნაყოფის კიდურის ნაწილობრივი ამპუტაცია. კლინიკურად
ამნიონის დესტრუქციას ხშირად ამოიცნობენ თითის
ნაწილობრივი და არათანაბარი ამპუტაციის არსებობით,
რასაც თან ახლავს რგოლების შევიწროება (სურ. 14-3).
მანკების, დეფორმაციებისა და დარღვევების პათოფიზიოლოგიური
კონცეფციები სასარგებლო კლინიკური მეგზურია თანდაყოლილი
დარღვევების გამოვლენის, დიაგნოსტიკისა და მკურნალობისას,
თუმცა ზოგჯერ მათი ურთიერთგადაფარვა ხდება. მაგალითად,
სისხლძარღვოვანმა მანკებმა შეიძლება გამოიწვიოს დისტალური
სტრუქტურების რღვევა და შარდ-სასქესო სისტემის მანკები,
რაც, თავის მხრივ, იწვევს ოლიგოჰიდრამნიოზს, ის კი ნაყოფის
დეფორმაციას განაპირობებს. ამრიგად, თანდაყოლილი
დარღვევების მოცემული ნაკრები შესაძლოა ცალკეულ
ინდივიდში მანკების, დეფორმაციებისა და დესტრუქციების
კომბინაციით იყოს წარმოდგენილი.
მანკების გენეტიკური, გენომური და გარემო

ფაქტორებით გამოწვეული მიზეზები
მანკების გამოწვევის მიზეზები მრავალგვარია (სურ. 14-4).
მათი 25% განპირობებულია ქრომოსომული დისბალანსით,
რომელთაგან ყველაზე გავრცელებულია 21-ე, მე-18 და მე-13
ქრომოსომების აუტოსომური ტრისომიები (იხ. მე-6 თავი).
უკანასკნელ წლებში კლინიკებში ფართოდ გამოიყენება
მთლიანი გენომის შედარებითი გენომური ჰიბრიდიზაციის
სურ. 14-3 კიდურის განვითარების დესტრუქცია, რომელიც მატრიცების მეთოდები (CGH ან მატრიცა-CGH; იხ. მე-5
დაკავშირებულია ამნიონის ჭიმთან. ჩანს, რომ 26-კვირიანი ნაყოფის თავი), რომელთა მეშვეობით შესაძლებელი გახდა მცირე
ცერი თითქმის სრულად ატროფირებულია, დარჩენილია მხოლოდ მცირე
ზომის ნაწილი. მესამე თითზე და ნეკზე შესაბამისად აღინიშნება შუა
ზომის დე ნოვო სუბმიკროსკოპული დელეციების ან/და
და დისტალური ფალანგების ჭიმის რგოლები. მეოთხე თითის დისტალური დუპლიკაციების, ე. წ. ასლის რიცხვის ვარიანტების (CNVs)
ნაწილი ამპუტირებულია და მის წვერზე მიმაგრებულია ამნიონის მცირე გამოვლენა თანდაყოლილი დეფექტების მქონე ინდივიდების
ზომის ფრაგმენტი. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები. დაახლოებით 10%-ში. კიდევ 20% გამოწვეულია ერთეული
ტერატოგენი ქრომოსომული
5% დისბალანსი
25%
მულტიფაქტორული
50%
ასლის
რიცხვის
ვარიანტები 10%
სურ. 14-4 მონოგენური დეფექტების, ქრომოსომული
დარღვევების, ასლის რიცხვის ვარიანტების,
მონოგენური მულტიფაქტორული ნიშნების და ტერატოგენების
დარღვევები 20% როლის პროცენტული თანაფარდობა თანდაყოლილი
დეფექტების დროს.
გენების მუტაციებით. ზოგიერთი მანკი მემკვიდრეობით პლეიოტროპია: სინდრომები და შედეგები

გადადის აუტოსომურ-დომინანტური სახით. ასეთია, მაგალითად,
აქონდროპლაზია ან ვაარდენბურგის სინდრომი.
თანდაყოლილი დეფექტის მქონე მრავალი ჰეტეროზიგოტი პლეიოტროპია წარმოადგენს ფენომენს, როდესაც თანდაყოლილი
ატარებს ახალ მუტაციებს, რომლებიც იმდენად მძიმეა, რომ დეფექტის მიზეზი ერთი გარკვეული აგენტია, რომელიც
გენეტიკურად ლეტალურია და ამიტომ ოჯახებში ხშირად ანომალიებს იწვევს ემბრიონის სხვადასხვა ნაწილის ერთზე
ერთეული, იზოლირებული შემთხვევის სახითაა წარმოდგენილი მეტ ორგანოთა სისტემაში ან მრავლობით სტრუქტურებში
(იხ. მე-7 თავი). სხვა მანკების სინდრომები მემკვიდრეობით მუცლადყოფნის სხვადასხვა პერიოდის დროს. მანკის გამომწვევი
გადაეცემა როგორც აუტოსომური (სმიტ-ლემლი-ოპიცის აგენტი შეიძლება იყოს მუტანტური გენიც და ტერატოგენიც.
სინდრომი) ან X-შეჭიდული რეცესიული ტიპით (ლოუის პლეიოტროპული თანდაყოლილი დეფექტები ორი განსხვავებული
სინდრომი). გზით წარმოიშობა, რაც დამოკიდებულია იმაზე, რა მექანიზმით
თანდაყოლილი დეფექტების დაახლოებით 40%-ის მიზეზი ახორციელებს აგენტი მოქმედებას: როდესაც გამომწვევი
არ არის ცნობილი, თუმცა დადგენილია, რომ ისინი შედარებით აგენტი ერთდროულად იწვევს მრავლობით ანომალიას,
მაღალი სიხშირით მეორდება დაავადებული ბავშვების დარღვევათა ამგვარ ერთობლიობას სინდრომს უწოდებენ;
ოჯახებში საშუალო პოპულაციურ სიხშირესთან შედარებით მაგრამ თუ მუტანტური გენი ან ტერატოგენი აზიანებს მხოლოდ
და ისინი მულტიფაქტორულ დაავადებებს მიეკუთვნება (იხ. ერთეულ ორგანოთა სისტემას, რასაც მოსდევს ამ სისტემის
მე-8 თავი). ამ კატეგორიაში შედის ისეთი კარგად ცნობილი მოშლა და, აქედან გამომდინარე, პლეიოტროპული დარღვევების
თანდაყოლილი დეფექტები, როგორიცაა გაპობილი ტუჩი მთელი კასკადი, როგორც მეორადი ეფექტი, ასეთ შემთხვევაში
გაპობილი სასის თანხლებით ან მის გარეშე და გულის მანკები უკვე განიხილება, როგორც თანამიმდევრობათა
თანდაყოლილი მანკები. შედეგი (შემდეგ მას მხოლოდ, როგორც შედეგს ისე
თანდაყოლილი დეფექტების დანარჩენი 5% კი, სავარაუდოდ, გამოვიყენებთ)
გამოწვეულია გარკვეული გარემო აგენტებით, როგორიცაა
წამლები, ინფექციები, ალკოჰოლი, ქიმიური ნივთიერებები, პლეიოტროპული სინდრომები. აუტოსომურ-დომინანტური
რადიაცია, ან დედის მეტაბოლური დაავადებებით, მაგალითად, ბრანქიო-ოტო-რენალური დისპლაზიის სინდრომი
არანამკურნალები დიაბეტით ან დედისეული ფენილკეტონურიით პლეიოტროპული სინდრომის ერთ-ერთი მაგალითია. უკვე
(იხ. მე-12 თავი). ასეთ აგენტებს ტერატოგენებს უწოდებენ დიდი ხანია ცნობილია, რომ პაციენტებს ბრანქიალური რკალის
(წარმოდგება ბერძნული სიტყვიდან და ნიშნავს „სიმახინჯის ანომალიებით, რომლებიც გავლენას ახდენენ ყურისა და
გამომწვევს“), რადგან მათ მანკების გამოწვევის უნარი აქვთ კისრის სტრუქტურების განვითარებაზე. ამავდროულად
(განხილულია ქვემოთ ამავე თავში). აღენიშნებათ თირკმლის ანომალიის მაღალი რისკი. მაგალითად,
ბრანქიო-ოტო-რენალური დისპლაზიის სინდრომი მოიცავს
გარეთა ყურისა და ლოკოკინის განვითარების ანომალიას,
კისტებისა და ფისტულების წარმოშობას კისრის არეში,
A B
სურ. 14-5 რუბინშტაინ-ტაიბის სინდრომის მქონე პაციენტების ფიზიკური მახასიათებლები,
განვითარების შეფერხების სინდრომი მაღალი ცვალებადობით და პლეიოტროპიით; პაციენტებს
აღენიშნებათ განსაკუთრებული სახის ნაკვთები, განიერი ხელის და ფეხის ცერა თითები და
გულის თანდაყოლილი მანკები. სინდრომი გამოწვეულია ორი განსხვავებული, მაგრამ ერთნამეთთან
დაკავშირებული ტრანსკრიფციის კოაქტივატორი გენის, CBP და EP300, ფუნქციის დაკარგვის მუტაციით.
A. სახის დამახასიათებელი ნაკვთები. B. ხელების და ტერფების გამოსახულება. იხ. წყაროები და
სასა
ენა
ნორმალური რობინის თანამიმდევრობა
(შედეგი)
A
სურ. 14-6 A. ქვედა ყბის ჰიპოპლაზია და შედეგად

უკან გადანაცვლებული ენა, რის გამოც განვითარდა
რობინის შედეგი, სადაც ენა ხელს უშლის სასის
დახურვას. B. ენის უკან გადანაცვლება რობინის
რობინის თანამიმდევრობა (შედეგი) პირველადი გაპობილი შედეგი დროს იწვევს სასის დეფორმაციას განვითარების
(U-ფორმის) სასა (V-ფორმის) პროცესში, რაც თავის მხრივ განაპირობებს პატარა
B C ნიკაპს და U-ფორმის გაპობილი სასის განვითარებას;
დეფექტი მოიცავს რბილ და მაგარ სასას. C. ამის
საპირისპიროდ, პირველადი გაპობილი სასა, რომელიც
გამოწვეულია იმით, რომ არ დაიხურა ზედა ყბის
ქედი, წარმოადგენს მანკს, რომელიც იწყება ზედა
ყბის წინა ნაწილში, ვრცელდება უკან, ჯერ მაგარი
სასის და შემდგომ რბილი სასის მიდამოებში და
ხშირად V ფორმისაა. D, ქვედა ყბის განვითარების
ჩამორჩენა კარგად ჩანს ნაყოფის სამგანზომილებიანი
სკანირების დროს, 17 კვირის (მარცხნივ), 20 კვირის
(შუაში) და 29 კვირის (მარჯვნივ) ნაყოფზე. იხ.
D
თირკმლის დისპლაზიას და თირკმლის შემკრები სადინრის გარეგანმა ზეწოლამ გამოიწვიოს. ასეთივე ფენოტიპი შეიძლება
მანკებს. ამ კავშირის მექანიზმი იმაში მდგომარეობს, რომ ჰქონდეს სტიკლერის სინდრომსაც. ამ დროს მუტაციები
მასში მონაწილეობს ძუძუმწოვრებში ყურისა და თირკმლის ხდება გენში, რომელიც II ტიპის კოლაგენის სუბერთეულს
განვითარებასთან დაკავშირებული კონსერვირებული გენების კოდირებს, რის გამოც ყალიბდება უჩვეულოდ მცირე ზომის
და ცილების ნაკრები. სინდრომის განვითარება იწყება ერთ-ერთ ქვედა ყბა განვითარების ბევრ სხვა ანომალიასთან ერთად,
ასეთ გენში, EYA1-ში წარმოშობილი მუტაციის გამო. ეს გენი რომელიც მოიცავს სხეულის აღნაგობის, სახსრებისა და
კოდირებს ცილა ფოსფატაზას, რომელიც ფუნქციონირებს თვალების დეფექტებს. რობინის სინდრომი მართლაც სტიკლერის
როდორც ყურისა, ისე თირკმლის განვითარების პროცესში. სინდრომის შედეგია, რადგან მუტანტური კოლაგენის გენი
ანალოგიური შემთხვევაა რუბინშტეინ-ტაიბის სინდრომი, თავისთავად არ იწვევს სასის არასრულ დახურვას. სასის
რომელსაც იწვევს ტრანსკრიფციული კოაქტივატორის ფუნქციის არაასრული დახურვა ყბის განვითარების პირველადი დეფექტის
დაკარგვა; ტრანსკრიფცია ირღვევა იმ გენთა მრავალრიცხოვან მეორადი გამოვლინებაა. როგორიც არ უნდა იყოს მიზეზი,
ჯგუფში, რომელთა ნორმალური ექსპრესია დამოკიდებულია რობინის სინდრომი უნდა განვასხვავოთ ჭეშმარიტი პირველადი
ტრანსკრიფციულ კომპლექსში კოაქტივატორის არსებობაზე გაპობილი სასისაგან, რომელიც სხვა მიზეზითაა გამოწვეული,
(სურ. 14-5). აქვს განსხვავებული პროგნოზი და ვრცელდება ბავშვის
ოჯახის წევრებზეც. დისმორფოლოგიისა და განვითარების
შედეგები. U-ფორმის გაპობილი სასა და მცირე ზომის გენეტიკის პრინციპების ცოდნა აუცილებელია ცალკეულ
ქვედა ყბა, რასაც რობინის სინდრომს უწოდებენ (სურ. შემთხვევებში სათანადო დიაგნოზის დასასმელად; უნდა
14-6), გამოწვეულია ორსულობის პერიოდის მე-9 კვირამდე გვახსოვდეს, რომ აუცილებელია დარღვევის პირველად
მომხდარი ქვედა ყბის ზრდის შეფერხებით. ამ დროს ენა მიზეზებში გარკვევა, რადგან სწორედ ეს განაპირობებს
შედარებით უკან მდებარეობს და ხელს უშლის სასის ნაკეცების დაავადების პროგნოზს.
ნორმალურად დახურვას, რასაც მოსდევს გაპობილი სასის
ჩამოყალიბება. ზოგჯერ რობინის შედეგი შეიძლება უცნობი
მიზეზით გამოწვეული იზოლირებული თანდაყოლილი დეფექტი
იყოს ან ტყუპებზე ორსულობის დროს ქვედა ყბაზე ტყუპისცალის
მოიცავს რამდენიმე ასეულ ადვილად გასარჩევ უჯრედულ

განვითარების ბიოლოგიის შესავალი ტიპს და ათეულობით ქსოვილს. ეს პროცესი უნდა მიმდინარეობდეს
რეალურ და პროგნოზირებად პირობებში, დროის განსაზღვრულ
წინამდებარე ნაწილში მოკლედ წარმოდგენილი მაგალითები მონაკვეთში.
ასახავს იმ პრინციპებს, რომ სამედიცინო გენეტიკის კლინიკური განვითარების ბიოლოგიის ფესვები ემბრიოლოგიაშია,
პრაქტიკა განვითარების ბიოლოგიის ძირითად ფუნდამენტურ რომელიც, თავის მხრივ, ეფუძნება განვითარებად ორგანიზმზე
მეცნიერებას ემყარება. სწორედ ამიტომ, პრაქტიკოსი დაკვირვებისა და ქირურგიული მანიპულაციის შედეგებს.
ექიმისათვის აუცილებელია განვითარების ბიოლოგიის მე-19 საუკუნეში და მე-20 საუკუნის დასაწყისში ამფიბიებსა
ძირითადი კანონზომიერებების ცოდნა; იგი უნდა ერკვეოდეს და ფრინველების იმ დროისათვის ადვილად ხელმისაწვდომ
იმ საშუალებებსა და მეტაბოლურ გზებში, რომელთა მეშვეობითაც ჩანასახებზე ჩატარებული ემბრიოლოგიური კვლევების
გენის ფუნქციის დარღვევა აისახება ინდივიდის განვითარების შედეგად დაადგინეს, რომ ემბრიონი ერთი ცალკეული
პროცესზე და შესაბამისად მათ პაციენტზე. უჯრედიდან წარმოიქმნება და განვითარების ბევრ ფუნდამენტურ
განვითარების ბიოლოგიის ამოცანაა პასუხი გასცეს ერთ პროცესს გაივლის. ბევრად უფრო გვიან, მოლეკულური
ზოგად შეკითხვას: როგორ შეუძლია ერთეულ უჯრედს ბიოლოგიისა და გენეტიკის მიღწევების დანერგვამ ემბრიოლოგიაში,
ზრდასრულ ორგანიზმად გადაიქცეს? ადამიანში ასეთი ეს დარგი გარდაქმნა და საშუალება მისცა მეცნიერებს
ტრანსფორმაცია ყოველთვის ხდება განვითარების პროცესში განვითარების პროცესების შესასწავლად მასზე გარკვეული
ერთეული განაყოფიერებული კვერცხუჯრედიდან 1013 მანიპულაციები ჩაეტარებინათ და მძლავრი ბიოქიმიური და
დან1014 უჯრედების ჩამოყალიბების პროცესში, რომელიც მოლეკულური ტექნოლოგიები გამოეყენებინათ.
მხარი
მკლავი
მაჯის ძვლები
ნების ძვლები
თითები ადამიანის ხელი
ფრინველის ფრთა
ღამურას ფრთა
სურ. 14-7 სამი სახეობის (ადამიანის, ფრინველის და ღამურას) ზედა კიდურის სქემატური
გამოსახულება. მიუხედავად იმისა, რომ ადამიანის ზედა მხრის და ხელის ძვლები, ფრინველის ფრთა და
ღამურას ფრთა გარეგნულად განსხვავდება ერთმანეთისგან, მათი ძვლოვანი სტრუქტურების და
ფუნქციონირების მსგავსება ამჟღავნებს წინა კიდურის ჰომოლოგიას. ამის საპირისპიროდ, ფრინველის
და ღამურას გარეგნულად მსგავსი ფრთები ანალოგიურია, მაგრამ მათ არ გააჩნიათ ჰომოლოგიური
სტრუქტურები. მიუხედავად იმისა, რომ ორივე მათგანი ფრთებს იყენებს ფრენისათვის, მათი აღნაგობა
ძლიერ განსხვავებულია და ისინი ევოლუციურად არ განვითარებულა საერთო წინაპრების ფრთისმაგვარი
სტრუქტურებიდან.
განვითარება და ევოლუცია გენები და გარემო ფაქტორები

განვითარების პროცესში
განვითარების ბიოლოგიის განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი
საკითხია ევოლუციასთან დაკავშირებული პროცესების განვითარების გენეტიკა
შესწავლა. განვითარების ადრეულ სტადიაში მრავალი სახეობის განვითარებას საფუძვლად უდევს გენების ურთიერთქმედება
ემბრიონი ერთმანეთის მსგავსია. განვითარების პროგრესირების უჯრედულ და გარემო სიგნალებთან. ამ პროცესში ჩართული
კვალდაკვალ, სახეობათა საერთო ნიშნები თანდათანობით გენური პროდუქტები მოიცავს ტრანსკრიფციულ რეგულატორებს
გარდაიქმნება უფრო სპეციალიზებულ ნიშნებად, რომლებსაც _ დიფუზიის უნარის მქონე ფაქტორებს, რომლებიც
საერთო აქვთ შედარებით მცირერიცხოვან, მაგრამ ახლომდგომ ურთიერთქმედებენ უჯრედებთან და მათ განვითარებას
სახეობებთან. ახლონათესაური ემბრიოლოგიური ნიშნების სპეციფიკური გზებით წარმართავენ, ამ ფაქტორთა რეცეპტორებს,
შედარება ევოლუციურად მონათესავე ორგანიზმებში გვიჩვენებს, სტრუქტურულ ცილებს, უჯრედშორის სასიგნალო მოლეკულებს.
რომ ცხოველთა ცალკეული ჯგუფებისათვის (მაგ., პრიმატებისთვის) ამიტომ სრულიადაც არ არის გასაკვირი, რომ ადამიანში
დამახასიათებელი განვითარების სპეციფიკური ნიშნების განვითარების დარღვევათა უმეტესობა გამოწვეულია
(მაგ., თითების) აღნაგობა ეფუძნება ცხოველთა დიდი ქრომოსომული, სუბქრომოსომული ან გენური მუტაციებით.
ჯგუფისთვის (მაგ., ძუძუმწოვრებისთვის) დამახასიათებელ მიუხედავად იმისა, რომ გენომი აშკარად ინფორმაციის
ნაკლებად სპეციფიკურ ნიშნებს, რომლებიც, თავის მხრივ, უმთავრესი წყაროა, რომელიც აკონტროლებს და განსაზღვრავს
უკავშირდება ცხოველთა დიდ ჯგუფებში (მაგ., ხერხემლიანებში) ადამიანის განვითარებას, მაინც გენების როლი განვითარებაში
გამოვლენილ სტრუქტურებს. ჰომოლოგიური ეწოდება ხშირად შეცდომით შეფასებულია, როგორც `ძირითადი
სხვადასხვა ორგანიზმის სტრუქტურებს, თუ ისინი განვითარებულია პროექტი. სინამდვილეში, გენომი სრულიადაც არ ჰგავს
საერთო წინაპრის სტრუქტურებისგან (სურ. 14-7). სურათზე არქიტექტურულ პროექტს, რომელიც ზუსტად განსაზღვრავს,
14-7 გამოსახულია წინა კიდურების მაგალითები: სამი როგორ უნდა გამოვიყენოთ და ავაწყოთ მასალები და რა
სახეობის განსხვავებულ მემკვიდრეობით ხაზს მათ საერთო ზომების უნდა იყოს საბოლოო პროდუქტი; გენომი არ არის
წინაპრამდე მივყავართ. სამივე სახეობას აქვს საერთო ნიშანი საბოლოო ფორმის სიტყვასიტყვით აღწერა, რომელიც ყველა
_ ფუნქციური წინაკიდური. სამივე სახეობას საერთო აქვს ემბრიონულმა თუ ნაყოფის სტრუქტურამ უნდა მიიღოს.
მოლეკულური განვითარების მექანიზმი, რომლის საფუძველზეც უფრო მართებული იქნება, თუ ვიტყვით, რომ გენომი ზუსტად
შეიქმნა კიდურების სტრუქტურა. განსაზღვრავს ცილებისა და არამაკოდირებელი რიბონუკლეინის
ნებისმიერი მსგავსება მხოლოდ ჰომოლოგიით არ აიხსნება; მჟავების (რნმ-ების) ურთიერთქმედებას (იხ. მე-3 თავი), რაც
ევოლუციური სწავლება ანალოგიური სტრუქტურების განაპირობებს ზრდის, მიგრაციის, დიფერენცირების და
არსებობასაც აღიარებს. ისინი მსგავსია, მაგრამ ერთმანეთისაგან აპოპტოზის პროცესებს და ეს ყოველივე საბოლოოდ იძლევა
დამოუკიდებლად, განსხვავებული გზებით წარმოიშობა და სტრუქტურების სწორად ფორმირების ალბათობის მაღალ
არ შეუძლია მიგვიყვანოს ამ სტრუქტურის მატარებელ საერთო ხარისხს. ამგვარად, მაგალითისათვის შეიძლება ითქვას, რომ
წინაპრამდე. ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ანალოგიური არ არსებობს გენეტიკური ინსტრუქციები, რომელთა მიხედვითაც
სტრუქტურების წარმოქმნის მოლეკულური გზები ევოლუციური თითის ფალანგები ქვიშის საათის, ხოლო თვალები – სფერულ
თვალსაზრისით კონსერვირებული იყოს. სურათზე 14-7 ფორმას მიიღებენ. ეს ფორმები თავისთავად წარმოიქმნება,
ნაჩვენებია ევოლუციის პროცესში დამოუკიდებლად წარმოშობილი როგორც განვითარების პროცესების შედეგი და სათანადო
ღამურას და ფრინველის ფრთის აგებულების ნიმუშები, სტრუქტურის უჯრედები, ქსოვილები და ორგანოები ყალიბდება.
რომლებიც ხელს უწყობს მათ მოძრაობას ჰაერში. ამ ორი
ორგანიზმის ევოლუციური განვითარება არ გამორიცხავს ალბათობა
საერთო წინაპრის არსებობას პრიმიტიული ფრთისმაგვარი მიუხედავად იმისა, რომ გენები განვითარების პირველად
სტრუქტურით, საიდანაც ღამურებსაც და ფრინველებსაც რეგულატორებს წარმოადგენს, აქ გარკვეულ როლს სხვა
შემდგომში ფრთები განუვითარდათ. მეორე მხრივ, კარგად პროცესებიც უნდა ასრულებდნენ. ის ფაქტი, რომ გენომი
ჩანს, რომ ფრინველებში კიდურების უკანა მხარის გაფართოებამ განვითარებას არეგულირებს, მაგრამ არ განსაზღვრავს, კიდევ
განაპირობა ფრთის ფორმირება; ღამურებში კი ფრთების ერთხელ უსვამს ხაზს იმ მნიშვნელოვან როლს, რომელსაც
განვითარება მათი წინა კიდურების თითების გაშლის და ალბათობის ფაქტორი შეიძლება ასრულებდეს ნორმალურ
სინდაქტილიური ქსოვილით მათი შეერთების შედეგად მოხდა. განვითარებაში. მაგალითად, თაგვში ფორმინის გენის მუტაცია
ამ შემთხვევას კონვერგენციული ევოლუცია ეწოდება. თირკმლის აპლაზიას მუტანტური გენის მატარებელთა
განვითარების პროცესების ევოლუციური კონსერვაცია მხოლოდ 20%-ში იწვევს, იმ შემთხვევაშიც კი, როდესაც
განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ადამიანის განვითარების მუტაციის მატარებლები გენეტიკურად იდენტურები არიან.
შესწავლაში, რადგან ამგვარი კვლევების დიდი უმრავლესობა, თუ გავიხსენებთ, რომ ინბრედული ხაზის თაგვები მთელი
გარკვეულ ეთიკურ მიზეზთა გამო, ადამიანებზე ვერ ტარდება გენომის მიხედვით გენეტიკურად იდენტურები არიან, ფორმინის
(იხ. მე-19 თავი). ამრიგად, განვითარებაზე დაკვირვების მუტაციის 20%-იანი პენეტრანტობა თაგვებში თირკმლის
მიზნით ნორმალური ან ანომალიური განვითარების პროცესების აგენეზისის შემთხვევაში, ჯანმრთელ თაგვებთან შედარებით,
შესასწავლად მეცნიერები ცხოველურ მოდელებს იყენებენ. არ შეიძლება აიხსნას სხვადასხვა გენის მოდიფიცირებული
მიღებული შედეგების ადამიანზე განზოგადების შესაძლებლობა ვარიანტებით. სამაგიეროდ, ამგვარი ფენომენის ყველაზე
მთლიანად დამოკიდებულია განვითარების მექანიზმებისა ოპტიმალური ახსნა იქნებოდა ის, რომ ფორმინის მუტაცია,
და ჰომოლოგიური სტრუქტურების ევოლუციურ კონსერვაციაზე. სავარაუდოდ, ცვლის განვითარების ზოგიერთი პროცესის
წონასწორულ მდგომარეობას, რადგან ზრდის იმის ალბათობას,
რომ თირკმლის აპლაზიის გამომწვევი ზღურბლის გადალახვა ტოქსიკურია განვითარებადი ტვინისათვის და სხვა ქსოვილებთან
მოხდა. ამდენად, ფორმინის მუტაცია ყოველთვის არ გამოიწვევს შედარებით უფრო ღრმად აღწევს ქალა-სახის სტრუქტურებში.
თირკმლის აპლაზიას, თუმცა ზოგჯერ ხდება ასეთი შემთხვევები, ზოგიერთი ტერატოგენი, როგორიცაა, მაგალითად, რენტგენის
და არც დანარჩენი გენომი და არც არაგენეტიკური ფაქტორები სხივები, ასევე მუტაგენურია. ძირითადი სხვაობა ტერატოგენსა
არ არიან პასუხისმგებელნი ცხოველთა ამ მცირერიცხოვან და მუტაგენს შორის ის არის, რომ მუტაგენი გენეტიკურ
ჯგუფში დეფექტის განვითარებაზე. ალბათობის პროცესები მასალას აზიანებს და მის მემკვიდრეობით ცვლილებებს იწვევს
ქმნის ინდივიდთაშორისი ვარიაციების მდიდარ წყაროს, მაშინ, როდესაც ტერატოგენი უშუალოდ და ხანმოკლედ
რომელიც ყოველთვის არ განსაზღვრავს ნორმალურ განვითარებას. ზემოქმედებს ემბრიონული ქსოვილის განვითარებაზე. ამრიგად,
ასე, რომ განვითარება ის პროცესი არ არის, როცა “შემთხვევით ნაყოფზე მუტაგენურ ზემოქმედებას შეუძლია გაზარდოს
არაფერი ხდება”. თანდაყოლილი ან სხვა დარღვევის (მაგალითად, ავთვისებიანი
სიმსივნის) წარმოქმნის რისკი, რომელსაც ადამიანი მთელი
გარემო ფაქტორები სიცოცხლის მანძილზე ატარებს და შთამომავლობასაც კი
როგორც უკვე აღინიშნა, უჯრედების და ქსოვილების ლოკალური გადასცემს, ხოლო ტერატოგენი თანდაყოლილი დეფექტების
გარემო მთავარ როლს ასრულებს ნორმალური განვითარების რისკს ზრდის მხოლოდ მიმდინარე და არა შემდგომი ორსულობების
უზრუნველყოფაში; ამიტომ გასაკვირი არ არის, თუ წამლები დროს.
ან სხვა აგენტები, რომლებიც შემოდის გარემოდან, შეიძლება
ტერატოგენური აღმოჩნდეს, რადგან ისინი ხშირად აზიანებენ განვითარების ბიოლოგიის ძირითადი
გენთა მოქმედების მედიატორ მოლეკულებს. ტერატოგენების ცნებები
მექანიზმის იდენტიფიკაცია უდავოდ მნიშვნელოვანია არა
მხოლოდ კლინიკური მედიცინის და საზოგადოებრივი ემბრიოლოგიური განვითარების მიმოხილვა
ჯანდაცვისათვის, არამედ ფუნდამენტური მეცნიერებისთვისაც; განვითარების ბიოლოგიას თავისი ძირითადი ცნებები და
ტერატოგენებით გამოწვეული თანდაყოლილი დარღვევების ტერმინოლოგია აქვს, რაც შესაძლოა ერთგვარად უჩვეულო
დეტალებში გარკვევა შესაძლებლობას იძლევა ამოვიცნოთ ან უცხო იყოს გენეტიკის შემსწავლელი სტუდენტისათვის.
განვითარების ის გზები, რომლებსაც დარღვევა შეეხო და სწორედ ამ მიზნით მოგაწოდებთ ამ თავში გამოყენებული
დეფექტის ჩამოყალიბება გამოიწვია. რიგი ძირითადი ცნებების და ტერმინების განმარტებას (იხ.
განვითარების პროცესში მოქმედი მოლეკულური და ჩარჩოში მოცემული ტექსტი):
უჯრედული პროცესები ხშირად უნიკალურია და ზრდასრულ
ასაკში წყდება, ამიტომაც სერიოზული თანდაყოლილი განვითარების უჯრედული პროცესები
დარღვევების გამომწვევ ტერატოგენებს ზრდასრულ პაციენტებში განვითარების პროცესში უჯრედები იყოფა (განიცდის
შესაძლოა ძალზე მცირე გვერდითი ეფექტები ჰქონდეს ან პროლიფერაციას), იძენს ახალ ფუნქციებს ან სტრუქტურებს
სრულიად არ ჰქონდეს. ამ კონცეფციის ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი (განიცდის დიფერენციაციას), გადაადგილდება ემბრიონში
მაგალითია ნაყოფის რეტინოიდული სინდრომი, რომელიც (მიგრირებს) და ექვემდებარება დაპროგრამებულ უჯრედულ
იმ ორსული ქალების ნაყოფებში ვლინდება, რომლებიც კვდომას (აპოპტოზს). ეს ოთხი ძირითადი უჯრედული
ფეხმძიმობისას პრეპარატ იზოტრეტინოინს იღებდნენ. პროცესი სხვადასხვა კომბინაციით და სხვადასხვა გზით
იზოტრეტინოინი ორალური რეტინოიდია, რომელსაც ხორციელდება, რაც უზრუნველყოფს ზრდას და მორფოგენეზს
რეგულარულად იყენებენ კანის ცხიმოვანი ჯირკვლების (სიტყვასიტყვით, “ფორმის შექმნას”), რის შედეგადაც ყალიბდება
ანთების სამკურნალოდ. ორსულობის პერიოდში მისი მიღება ნორმალური ზომისა და ფორმის ჩანასახი, რომელიც შეიცავს
იწვევს მძიმე თანდაყოლილ დეფექტებს, რადგან ენდოგენური შესაბამისი ზომის, ფორმისა და ლოკალიზაციის ორგანოებს,
რეტინოის მჟავას მსგავს მოქმედებას ამჟღავნებს. ეს ნივთიერება აგრეთვე, ნორმალური აგებულების, სტრუქტურისა და
განვითარებად ემბრიონსა და ნაყოფის ქსოვილებში დიფუზიით ფუნქციის ქსოვილებსა და უჯრედებს.
იჭრება, ურთიერთქმედებს უჯრედებთან და მათ შემდგომი ზრდა იმდენად თვალსაჩინო პროცესია, რომ თითქოს
განვითარების გზებს“კარნახობს”. განხილვის თემა არც უნდა იყოს, თუმცა ის ძუძუმწოვრების
სხვადასხვა ტერატოგენი ხშირად ძალზე სპეციფიკურ განვითარების პროცესში ძალზე ფაქიზად რეგულირდება და
თანდაყოლილ დეფექტებს იწვევს; მათი ზემოქმედების დროს დაურეგულირებელ ზრდას დამღუპველი შედეგი მოსდევს.
რისკი მნიშვნელოვნად არის დამოკიდებული ტერატოგენის ორგანიზმში უჯრედთა რიცხვის უბრალო გაორმაგება (უჯრედის
მოქმედების ხარისხზე და ორსულობის იმ ვადებში მის მიმართ გაყოფის ერთი დამატებითი ციკლი – ჰიპერპლაზია) ან
სხვადასხვა ქსოვილის მგრძნობელობაზე. ერთ-ერთ თვალსაჩინო უჯრედების ზომის გაორმაგება (ჰიპერტროფია), როგორც
მაგალითს წარმოადგენს ტალიდომიდის სინდრომი. წესი, საბედისწეროა. სხეულის ნაწილების ზრდის რეგულაციის
ტალიდომიდს, სედატიურ საშუალებას, ფართოდ იყენებდნენ დარღვევას შეუძლია გამოიწვიოს მძიმე დეფორმაცია ან
1950-იან წლებში. მოგვიანებით გაირკვა, რომ ფეხმძიმობის ფუნქციის მოშლა, მაგალითად, ჰემიჰიპერპლაზია ან სხვა
მე-4-დან მე-8 კვირამდე შუალედში ზემოქმედებისას ის სახის დარღვევა _ ცალკეული სეგმენტების მეტისმეტი ზრდა
ხშირად იწვევდა ნაყოფის კიდურების ანომალიებს, რადგან (სურ. 14-8). უფრო მეტიც, ზრდის გაძლიერებულმა დიფერენციულმა
კიდურების განვითარებისას გავლენას ახდენდა სისხლძარღვთა რეგულაციამ შესაძლოა ქსოვილის ან ორგანოს ფორმის
სისტემაზე. მეორე მაგალითს წარმოადგენს ნაყოფის ცვლილებაც კი გამოიწვიოს.
ალკოჰოლური სინდრომი. ალკოჰოლი, რომელიც ზემოქმედებს განვითარებადი ორგანიზმის მორფოგენეზი ხორციელდება
ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე, იწვევს განსაკუთრებული მრავალი მექანიზმიის კოორდინირებული ურთირეთქმედებით.
ხასიათის თანდაყოლილ დარღვევებს, რადგან ის გაცილებით გარკვეულ კონტექსტში მორფოგენეზს ხმარობენ, როგორც
ადამიანის განვითარების ბიოლოგიის ძირითადი მონოქორიონული ტყუპები: მონოზიგოტური ტყუპები, რომლებიც

ცნებები და ტერმინოლოგია წარმოიშობიან შიდაუჯრედული მასის (ეპიბლასტის) დაყოფის
შედეგად ისე, რომ არ ხდება ბლასტოცისტის გარეთ არსებული
ბლასტოცისტი: მორულას მომდევნო ეტაპი ემბრიოგენეზში, უჯრედების დაყოფა.
როდესაც უჯრედები მორულას გარე ზედაპირზე გამოყოფენ მორულა: ზიგოტის ოთხი უჯრედული დაყოფის შედეგად
სითხეს და ქმნიან სითხით სავსე შიდა ღრუს უჯრედების წარმოქმნილი 16 უჯრედისგან შედგენილი კომპაქტური
განცალკევებული ჯგუფით, შიდაუჯრედული მასით. ბურთულა.
შიდაუჯრედული მასა საკუთრივ ნაყოფად გადაიქცევა (იხ. მორფოგენეზი: სხვადასხვა სტრუქტურის შექმნა ემბრიოგენეზის
სურ. 14-10). პროცესში.
გასტრულაცია: უშუალოდ იმპლანტაციის შემდგომი განვითარების მორფოგენი: ემბრიონის გარკვეულ უბანში უჯრედების მიერ
სტადია, რომლის განმავლობაშიც უჯრედები შიდაუჯრედული წარმოქმნილი ნივთიერება, რომელიც ამ უჯრედებიდან
მასიდან თავად ტრანსფორმირდებიან სამ ჩანასახოვან შრედ. ემბრიონის ქსოვილების გავლით დიფუზირებს კონცენტრაციის
რეგულაციური განვითარება გასტრულაციის დაწყებისთანავე გრადიენტის წარმოსაქმნელად. უჯრედები, რომლებიც განიცდიან
წყდება. სპეციფიკაციას და შემდეგ დეტერმინაციას, სხვადასხვა
გერმინაციული უჯრედი. გამეტების წინამორბედი უჯრედები. განვითარების გზას დაადგებიან, რაც დამოკიდებულია
ეს უჯრედები განვითარების დასაწყისში გამოიყოფა და მორფოგენის კონცენტრაციაზე.
სქესისთვის სპეციფიკურ დიფერენციაციას განიცდის. მულტიპოტენტური ღეროვანი უჯრედი: ღეროვანი უჯრედი,
დეტერმინაცია: განვითარების სტადია, რომელშიც უჯრედები რომელსაც თვითგანახლების და ქსოვილში ბევრი სხვადასხვა
შეუქცევადად იწყებენ რომელიმე სპეციფიკური ქსოვილის ტიპის უჯრედად განვითარების უნარი აქვს, მაგრამ არა მთელ
ფორმირებას. ორგანიზმად; ხშირად მათ ზრდასრულ ღეროვან უჯრედებს
დიფერენცირება: უჯრედის მიერ გარკვეული უჯრედის ტიპისთვის ან ქსოვილის წინამორბედ უჯრედებს უწოდებენ.
ან ქსოვილისთვის სპეციფიკური ახალი თვისებების შეძენა. ნაყოფი: ადამიანის განვითარების სტადია ორსულობის მე-9
დიქორიონული ტყუპები: მონოზიგოტური ტყუპები, რომლებიც კვირიდან დაბადებამდე.
წარმოიშობიან ემბრიონის ორ ნაწილად დაყოფის შედეგად ორგანოგენეზი: ცალკეული ორგანოების წარმოქმნა ემბრიოგენეზის
ბლასტოცისტის ფორმირებამდე, რის შედეგადაც ვითარდება განმავლობაში.
ორი, ერთმანეთისგან დამოუკიდებელი ბლასტოცისტი. პლურიპოტენტური უჯრედი: ადრეული ღეროვანი უჯრედი,
ემბრიონი: ადამიანის ორგანიზმის განვითარების ეტაპი რომელსაც თვითგანახლების და ნებისმიერ ქსოვილში ნებისმიერ
განაყოფიერებიდან ორსულობის მე-9 კვირამდე, როდესაც უჯრედად გადაქცევის უნარი აქვს, გერმინაციული უჯრედების
ხდება პლაცენტური და ჩანასახოვანი ქსოვილების დაცალკევება. ჩათვლით. ემბრიონული ღეროვანი უჯრედები პლურიპოტენტურია.
ემბრიოგენეზი: ემბრიონის განვითარება. სპეციფიკაცია: საფეხური დიფერენციაციის გზაზე, როცა უჯრედები
ემბრიონული ღეროვანი უჯრედები: შიდაუჯრედული მასისაგან კონკრეტული ქსოვილისთვის დამახასიათებელ სპეციალიზებულ
წარმოქმნილი უჯრედები, რომლებსაც სათანადო პირობებში თვისებებს იძენენ, თუმცა გარეგანი სიგნალების გავლენით
შეუძლია დიფერენცირება ემბრიონის ნებისმიერი ტიპის ჯერ კიდევ შესაძლოა განსხვავებული ტიპის უჯრედად ან
უჯრედად და ქსოვილად და სრულყოფილი, ნორმალური ქსოვილად განვითარდნენ.
ნაყოფის ფორმირება. რეგულაციური განვითარება: განვითარების სტადია, როცა
ენდოდერმა: პირველადი ემბრიონული ჩანასახოვანი შრე, უჯრედები ჯერ კიდევ არ არის განსაზღვრული, ასე რომ,
რომელიც დასაბამს აძლევს მრავალ შინაგან ორგანოს და ემბრიონის ნაწილის მოცილების შემდეგ დარჩენილ უჯრედებს
საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის ამომფენ ეპითელიუმს. ისევ შეუძლიათ მთელი ორგანიზმის ჩამოყალიბება.
ეპიბლასტი: შიდაუჯრედული მასის ნაწილი, საიდანაც ვითარდება უჯრედის ”ბედისწერა” (განვითარების გზა): უჯრედის
საკუთრივ ემბრიონი. საბოლოო დანიშნულება მისი განვითარების გზაზე.
ექტოდერმა: პირველადი ემბრიონული ჩანასახოვანი შრე, ქიმერა: ემბრიონი, რომელიც შედგენილია ორი ან მეტი გენოტიპურად
რომელიც დასაბამს აძლევს ნერვულ სისტემას და კანს. ერთმანეთისგან განსხვავებული უჯრედული ხაზისაგან.
ზიგოტა: განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი, ემბრიოგენეზის მოზაიკურის საპირისპირო ცნება.
პირველი საფეხური. ქორიონი: ბლასტოცისტის გარეთა უჯრედებისგან წარმოქმნილი
მეზოდერმა: პირველადი ემბრიონული ჩანასახოვანი შრე, რომელიც მემბრანა, რომელიც აგრძელებს პლაცენტის და იმ პარკის
დასაბამს აძლევს შემაერთებელ ქსოვილს, კუნთებს, ძვლებს, გარეთა შრის შექმნას, რომელშიც ნაყოფი ვითარდება.
სისხლძარღვთა სისტემას, ლიმფურ და სისხლმბად სისტემებს. ღეროვანი უჯრედი: უჯრედი, რომელსაც, როგორც სხვა ღეროვანი
მოზაიკური: ინდივიდი, რომელიც ერთი განაყოფიერებული უჯრედის წარმოქმნის (თვითგანახლების) და ასევე ქსოვილში
კვერცხუჯრედიდან ვითარდება, მაგრამ მასში ჩასახვის შემდეგ ან მთელ ორგანიზმში სპეციალიზებულ უჯრედებად დიფერენცირების
წარმოშობილი მუტაცია იწვევს ორი ან მეტი გენოტიპის მქონე უნარი აქვს.
უჯრედის ჩამოყალიბებას. ქიმერის საპირისპირო ცნება. შიდაუჯრედული მასა: ბლასტოცისტის შიგნით არსებული
მოზაიკური განვითარება: განვითარების ეტაპი, როდესაც უჯრედების ჯგუფი, რომლის დანიშნულებაა ნაყოფის წარმოქმნა.
ემბრიონის ნაწილის მოცილება უკვე ხელს უშლის ნორმალურ ჩანასახოვანი შრეები: შიდა უჯრედულ მასაში წარმოქმნილი
ემბრიონულ განვითარებას. უჯრედების სამი განსხვავებული შრე: ექტოდერმა, მეზოდერმა
მონოამნიონური ტყუპები: მონოზიგოტური ტყუპები, რომლებიც და ენდოდერმა, რომლებიც ემბრიონში მკვეთრად განსხვავებულ
წარმოიშობიან შიდაუჯრედული მასის (ეპიბლასტის) ნაწილის ქსოვილებად ვითარდება.
დაყოფის შედეგად, მაგრამ არა შიდაუჯრედული მასის იმ პროგენიტორული (წინამორბედი უჯრედი): უჯრედი,
ნაწილისა, საიდანაც ამნიონური გარსები (ჰიპობლასტი) რომელიც განვითარების გზას გაივლის სრულად დიფერენცირებული
ყალიბდება. უჯრედის წარმოქმნამდე.
მონოზიგოტური ტყუპები: ტყუპები, რომლებიც წარმოიშობიან ჰიპობლასტი: შიდა უჯრედული მასის ნაწილი, რომელიც ხელს
ერთი განაყოფიერებული კვერცხუჯრედიდან დაყოფის შედეგად უწყობს ნაყოფის გარსების (ამნიონის) წარმოქმნას.
ემბრიოგენეზის განმავლობაში, ზიგოტის პირველ უჯრედულ
გაყოფასა და გასტრულაციას შორის დროის ინტერვალში.
ზოგად ცნებას განვითარების ნებისმიერი ფორმის დასახასიათებლად, წარმოქმნისაკენ მიმართულ, აქ განხილულ ზრდის პროცესს
თუმცა ოფიციალურად ეს არასწორია, რადგან მორფოგენეზი გამოხატავს.
ნორმალური ფორმის და ფუნქციის ქსოვილის თუ ორგანოს
A D
C
სურ. 14-8 ზრდის რეგულაციის დარღვევით გამოწვეული დაავადების კლინიკური ნიშნები
პროტეუსის სინდრომის მქონე ბავშვში; დაავადება მიმდინარეობს სხვადასხვა ორგანოების
თანდაყოლილი გაძლიერებული სეგმენტური ზრდით, რომელიც პაციენტის სახეს, მუცელს და
მარჯვენა ფეხს აზიანებს. როგორც წესი, დაბადებისას ბავშვები ნორმალურად გამოიყურებიან, თუმცა
დაახლოებით ერთი წლის ასაკიდან ეწყებათ სხეულის ნაწილების ასიმეტრიული და არაპროპორციული
ზრდა. ამ დროს ადგილი აქვს სისხლძარღვოვანი სისტემის (მათ შორის ვენების, კაპილარებისა და ლიმფური
კვანძების), ჩონჩხის და შემაერთებელი ქსოვილის მრავლობით მანკებს. დაავადება გამოწვეულია უჯრედის
ზრდის გამაძლიერებელი ცილის მაკოდირებელი AKT1 გენის დე ნოვო აქტივატორული მუტაციების
სომატური მოზაიციზმით; ამით აიხსნება ის ფაქტი, რომ დაავადება თითქმის ყოველთვის სპორადულია
და სხვადასხვა დაავადებულ ინდივიდში სხეულის სხვადასხვა ნაწილის არარეგულარული ზრდა ხდება.
A B C D
E F G H
სურ. 14-9 ადამიანის განვითარება იწყება განაყოფიერებული კვერცხუჯრედის დანაწევრებით.
A. ახალგანაყოფიერებული კვერცხუჯრედი ორი პრონუკლეუსით და პოლარული სხეულით. B. ორუჯრედიანი
ემბრიონი განაყოფიერების პირველ დღეს. C. ოთხუჯრედიანი ემბრიონი მე-2 დღეს; D, რვაუჯრედიანი
ემბრიონი მე-3 დღეს. E. 16-უჯრედიანი ემბრიონი მე-3 დღის ბოლოს, რასაც მოსდევს კომპაქტიზაცია
და ამ პერიოდიდან ემბრიონი უკვე მორულას სახელით მოიხსენიება (F. მე-4 დღე). G. ბლასტოცისტის T
ფორმირება მე-5 დღეს, ისრით ნაჩვენებია შიდაუჯრედული მასა. ბოლოს, ემბრიონის გამოსვლა (ნაჩვენებია
ისრით) გამჭვირვალე ზონიდან (zona pellucida) (H). იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ენდომეტრიუმის
ენდომეტრიუმის შემაერთებელი
ჯირკვალი ქსოვილი
ჯირკვლოვანი
კაპილარი
სეკრეცია
ენდომეტრიუმის სინციტიოტროფობლასტი
ემბრიონული საშვილოსნოს
ეპითელიუმი ღრუ
პოლუსი შიდაუჯრედული მასა
შიდაუჯრედული მასა
ბლასტოცისტის
ღრუ ჰიპობლასტი
ტროფობლასტი ბლასტოცისტის (პირველადი ენდოდერმა)
ღრუ
ციტოტროფობლასტი
A B
საშვილოსნოს
ჯირკვალი
სინციტიოტროფობლასტი
კაპილარი
ამნიონის ეპითელიუმი
ღრუ ამნიონი
ეპიბლასტი
სხეულის
მეორადი ღრუ ჰიპობლასტი
ციტოტროფობლასტი
მეორადი ღრუს
C მემბრანა
სურ. 14-10 უჯრედული ხაზების წარმოქმნა და მათი მეტაბოლური გზები პრეიმპლანტაციური

განვითარების პერიოდში. ადამიანის ემბრიონული ასაკი ათვლილია განაყოფიერების მომენტიდან:
A. 6 დღე; B. 7 დღე; C. 8 დღე განაყოფიერების შემდეგ. იხ.წყაროები და მტკიცებულებები.
ადამიანის ემბრიოგენეზი ნერვული მილის დეფექტები

ადამიანის განვითარების აღწერილობა ამ წიგნის მე-2 თავის ნერვული მილის დეფექტები (NTDs) ყველაზე ფართოდ
ბოლოში მოცემული განაყოფიერებით იწყება. განაყოფიერების გავრცელებულ და მძიმე თანდაყოლილ ანომალიებს მიეკუთვნება.
შემდეგ ჩანასახი გაივლის უჯრედულ დაყოფათა სერიებს ანენცეფალია და სპინა ბიფიდა (spina bifida) ნერვული
ზრდის პროცესის გარეშე, რასაც დანაწევრება ეწოდება. მილის დეფექტებია, რომლებიც ხშირად ერთად გვხვდება
ყოველი განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი ოთხჯერ იყოფა ოჯახებში და, როგორც ჩანს, მათ საერთო პათოგენეზი აქვთ.
და მე-4 დღისთვის უკვე 16-უჯრედიანი მორულა წარმოიქმნება ანენცეფალიის დროს განუვითარებელია წინა ტვინი, ტვინის
(სურ. 14-9). მე-5 დღეს ემბრიონი გარდაიქმნება ბლასტოცისტად, გარსები, თავის ქალას თაღი და კანი; ხშირია მკვდრადშობადობა,
სადაც ის უჯრედები, რომლებმაც პლაცენტა უნდა წარმოქმნან, ხოლო ცოცხლადშობილები რამდენიმე საათში იღუპებიან.
კედელს ქმნიან; კედლის შიგნით არსებული უჯრედები კი, ახალშობილთა თითქმის 2/3 მდედრობითი სქესისაა. სპინა
რომელთაც ემბრიონი უნდა წარმოქმნან, ერთ მხარეს ბიფიდას შემთხვევაში ხერხემლის წელის უბანში მალების
გროვდებიან ე.წ. შიდა უჯრედული მასის სახით. ამ ეტაპზე რკალები არ არის შეზრდილი. ეს დეფექტი სხვადასხვა
ემბრიონი პირველად და აშკარად იძენს პოლარობას – ხარისხითაა გამოხატული. დახურული ფორმის დროს დეფექტი
წარმოიქმნება ასიმეტრიის ღერძი, რომელიც შიდაუჯრედულ შეეხება მხოლოდ მალას რკალებს, ხოლო ღია ფორმის
მასას (რომელთა უდიდესი ნაწილი აგრძელებს ზრდასრული შემთხვევაში მალის დეფექტთან ერთად აღინიშნება მენინ-
ორგანიზმის ფორმირებას) გამოყოფს ემბრიონული ქსოვილებისგან, გოცელე (ტვინის გარსების თიაქარი) ან მენინგომიელოცელე
ისინი კი შემდგომში გააგრძელებენ ქორიონისა და (ნეირონული/ნერვული ელემენტებისა და ტვინის გარსების
ექსტრაემბრიონული (პლაცენტის და სხვა) ქსოვილების თიაქარი; იხ.სურ. 17-3).
ფორმირებას (სურ. 14-10). ამის შემდეგ შიდაუჯრედული მთლიანობაში NTD არის მკვდრადშობადობის, ადრეულ
მასა ისევ იყოფა ეპიბლასტად, რომელიც წარმოქმნის ასაკში სიკვდილიანობის ან გადარჩენილი ბავშვების
საკუთრივ ემბრიონს, და ჰიპობლასტად, რომელიც წარმოქმნის უნარშეზღუდულობის მთავარი მიზეზი. ახალშობილებში
ამნიონის გარსს. მათი სიხშირე 1%-დან (ირლანდიაში) 0,2%-მდე (ან ნაკლებ)
განაყოფიერებიდან მე-7–დან მე-12 დღემდე შუალედში ფარგლებში (აშშ-ში) მერყეობს. ნერვული მილის დეფექტების
ჩანასახი საშვილოსნოს ენდომეტრიულ კედელში ჩაინერგება. სიხშირე მნიშვნელოვნად დამოკიდებულია ასევე სოციალურ
ჩანერგვას მოსდევს გასტრულაცია, რომლის დროსაც უჯრედები ფაქტორებსა და დაბადების დროზე (სეზონზე) და ხანგრძლივი
თვითონ გადანაწილდებიან სამი უჯრედული განყოფილებისაგან დროის განმავლობაში ძლიერ მერყეობს. (უკანასკნელ წლებში
შემდგარ სტრუქტურაში, ე.წ. ჩანასახოვან შრეებში. ეს სიხშირე მკვეთრად დაქვეითდა; განსჯა იხ. ქვემოთ).
შრეებია ექტოდერმა, მეზოდერმა და ენდოდერმა. სამი NTD-ების მცირე ნაწილი გამოწვეულია სპეციფიკური
ჩანასახოვანი შრე დასაბამს აძლევს სხვადასხვა სტრუქტურას. მიზეზებით, მაგალითად, ამნიონური ჭიმებით (იხ. სურ. 14-3),
ენდოდერმული წარმოშობის უჯრედები ქმნის ორგანიზმის ზოგიერთი მონოგენური დეფექტით, რასაც ახლავს ნიშნის
შინაგან ორგანოებს; იგი აერთიანებს უჯრედებს, რომლითაც პლეიოტროპული ექსპრესია, ქრომოსომული დარღვევებით
ამოფენილია ნაწლავის სანათური, სასუნთქი სისტემის გზები და ტერატოგენებით. მიუხედავად ამისა, NTD-ების უმრავლესობა
და სხვა მსგავსი სტრუქტურები. მეზოდერმული შრე დასაბამს უცნობი წარმოშობის იზოლირებული დეფექტებია.
აძლევს ორგანიზმში თირკმლების, გულის, სისხლძარღვების ფოლიუმის მჟავას დეფიციტი დედის ორგანიზმში
სტრუქტურული ან საყრდენი ფუნქციის მქონე ნაწილების და ნერვული მილის დეფექტები. დიდი ხნის განმავლობაში
ჩამოყალიბებას. ძვლები და კუნთები თითქმის მთლიანად ფიქრობდნენ, რომ NTD-ები მულტიფაქტორული მემკვიდრეობის
მეზოდერმული წარმოშობისაა და აქვს ორი ძირითადი ფუნქცია: ნიმუში იყო, განსაზღვრული მრავლობითი გენეტიკური და
სტრუქტურული (ქმნის ფიზიკურ საყრდენს) და სისხლმბადი გარემო ფაქტორებით, რაზეც მე-8 თავში ზოგადად ვისაუბრეთ.
სისტემის აუცილებელი ფიზიკური და კვებითი უზრუნველყოფა. სწორედ ამიტომაც იყო განსაცვიფრებელი იმის აღმოჩენა,
ექტოდერმა დასაბამს აძლევს ცენტრალურ და პერიფერიულ რომ NTD-ების გამომწვევი უმნიშვნელოვანესი ფაქტორი
ნერვულ სისტემას და კანს. გასტრულაციის დროს მიმდინარე ვიტამინის დეფიციტს უკავშირდებოდა. გამოვლინდა კორელაცია
კომპლექსური მოძრაობის დროს ემბრიონში აგრეთვე ყალიბდება NTD-ების განვითარების რისკსა და ორსულობის პერიოდში
სხეულის ღერძების ძირითადი სქემა: ანტერიორ-პოსტერიორული დედის შრატში ფოლიუმის მჟავას შემცველობას შორის,
(კრანიო-კაუდალური), დორსოვენტრალური და მარცხენა- რომლის ქვედა ზღურბლი 200 მკგ/ლ-ია; ამის ქვემოთ NTD-
მარჯვენა ღერძები, რომლებზეც მოგვიანებით ვისაუბრებთ. ების რისკი მნიშვნელოვნად იმატებს. სისხლში ფოლატის
განვითარების მომდევნო ძირითად საფეხურებში შედის დონის შემცირება და ჰომოცისტეინის დონის ამაღლება
ნერვული სისტემის ჩამოყალიბების დაწყება, სხეულის ნანახია ასევე NTD-ს მქონე ბავშვთა დედებში, რაც იმის
ძირითადი სქემის წარმოქმნა და შემდგომ ორგანოგენეზი, მაუწყებელია, რომ ციკლში ტეტრაჰიდროფოლატის ხელმეორედ
რომელიც მე-4-დან მე-8 კვირამდე გრძელდება. ყველა ორგანოს ჩართვისას მეთილირების გზით ჰომოცისტეინის მეთიონინად
ადგილმდებარეობა და ძირითადი აგებულება უკვე განსაზღვრულია გარდაქმნის პროცესში ადგილი აქვს ბიოქიმიურ დარღვევას
და მათი სრული განვითარებისთვის აუცილებელი უჯრედული (იხ. სურ. 12-8). ფოლიუმის მჟავას დონეზე მნიშვნელოვან
კომპონენტებიც ადგილზეა. როგორც ქვემოთ ვნახავთ, ნერვული გავლენას ახდენს კვება, მაგრამ ორსულობისას შესაძლოა
მილის დეფექტები ემბრიონული განვითარების სწორედ ამ მისი დონე მაინც დაქვეითდეს იმ შემთხვევაშიც კი, როდესაც
ფაზაში ყალიბდება. დაცულია მისი მიღების დღიური ნორმა – 230 მკგ. ფოლიუმის
მჟავას დეფიციტის ეფექტი უფრო ძლიერდება ფერმენტ 5,10
- მეთილენტეტრაჰიდროფოლატ-რედუქტაზას (MTHFR)
გენეტიკური სახესხვაობის გავლენით. ეს გამოწვეულია მისენს მეორე მიდგომაა პრენატალური სკრინინგის გამოყენება
მუტაციით, რაც ფერმენტს სტაბილურობას უკარგავს. ფერმენტის ყველა ორსული ქალისათვის და პრენატალური დიაგნოსტირების
არასტაბილურობის გამო ტეტრაჰიდროფოლატის ხელახალი შეთავაზება მაღალი რისკის მქონე ქალებისთვის. ანენცეფალიის
ჩართვა ციკლში ფერხდება, რაც გავლენას ახდენს მეთილირების და სპინა ბიფიდა-ს უმეტესი შემთხვევების პრენატალური
გზით ჰომოცისტეინის მეთიონინად გარდაქმნაზე. დიაგნოსტიკა გულისხმობს ამნიოტურ სითხეში ალფა-
მუტანტური ალელი იმდენად გავრცელებულია მრავალ ფეტოპროტეინის (AFP) და სხვა ფეტალური ნივთიერებების
პოპულაციაში, რომ მოსახლეობის 5-15% აღნიშნული ვარიანტის ჭარბი შემცველობის აღმოჩენას და ულტრასონოგრაფიული
მიხედვით ჰომოზიგოტურია. NTD-ების მქონე ახალშობილების სკანირების მეთოდს, რომელსაც უფრო დეტალურად მე-17
და მათი დედების გამოკვლევის შედეგად აღმოჩნდა, რომ თავში განვიხილავთ. მიუხედავად ამისა, NTD-ის მქონე
ასეთი დედები საკონტროლო ჯგუფთან შედარებით 2-ჯერ პაციენტთა საერთო რაოდენობის 5%-ზე ნაკლები უჩნდებათ
უფრო ხშირად არიან ჰომოზიგოტურები მუტანტური ალელის ქალებს, რომლებსაც უკვე ჰყავთ დაავადებული შვილები.
მიხედვით, რომელიც არასტაბილურ ფერმენტს კოდირებს. ამის გამო ყველა ორსული ქალის სკრინინგი NTD-ზე დედისეულ
რა წვლილი მიუძღვის ფერმენტის დეფექტს NTD-ების შრატში AFP-ს და სხვა ფეტალური ნივთიერებების განსაზღვრის
გამოწვევაში და ეს დარღვევა ჰომოცისტეინის დონის აწევის გზით სულ უფრო ფართოდ ვრცელდება მოსახლეობაში.
პირდაპირი შედეგია თუ მეთიონინის დაქვეითების ან სხვა აქედან გამომდინარე, გამოვთქვამთ იმედს, რომ პრევენციული
მეტაბოლური დარღვევებისა, ჯერჯერობით გაურკვეველია. თერაპია ფოლიუმის მჟავით AFP-ზე დედის სკრინინგთან
ნერვული მილის დეფექტების პრევენცია. არსებობს ერთად დიდ სარგებლობას მოუტანს საზოგადოებრივ ჯანდაცვას,
NTD-ების პრევენციის ორი ძირითადი მიდგომა. პირველი რაც NTD-ების შემთხვევათა რიცხვს მნიშვნელოვნად შეამცირებს.
გულისხმობს ქალების განათლებას იმის თაობაზე, რომ
ჩასახვამდე ერთი თვით ადრე კვების რაციონში ფოლიუმის ადამიანის ნაყოფის განვითარება
მჟავას დამატება დაიწყონ და ის ორსულობის პირველი ორი განვითარების ემბრიონული ფაზა მოიცავს ორსულობის
თვის განმავლობაში მიიღონ. ეს ის პერიოდია, როდესაც პირველ 2 თვეს, რომელსაც მოსდევს განვითარების ნაყოფის
მიმდინარეობს ნერვული მილის ჩამოყალიბება. დადასტურებულია, ფაზა, რომლის დროსაც ადგილი აქვს ძირითადი ორგანოების
რომ იმ ქალთა ნაყოფებში, რომლებიც დამატებით იღებენ კომპონენტების შემდგომ დიფერენცირებას და მომწიფებას.
დღეში 400-800 მკგ ფოლიუმის მჟავას, NTD-ების განვითარების ზოგიერთი ორგანოს სისტემის განვითარება დაბადების
რისკი 75%-ით მცირდება. ამჟამად საზოგადოებრივი ჯანდაცვის შემდეგაც გრძელდება. მაგალითად, თავის ტვინისათვის
ორგანიზაციების მიერ განიხილება საკითხი საკვებ პროდუქტებში დამახასიათებელია საფუძვლიანი პოსტნატალური განვითარება,
ფოლიუმის მჟავას დამატების შესახებ, რათა თავიდან ავიცილოთ ხოლო კიდურებისათვის _ ეპიფიზური ზრდა, რომელიც
ქალებში ორსულობის პერიოდში მისი დეფიციტის განვითარების საბოლოოდ მხოლოდ სქესობრივი მომწიფების ასაკში
საშიშროება. დასრულდება
მულტიპოტენტური მულტიპოტენტური
მიელოიდური წინამორბედი ლიმფოიდური წინამორბედი
ტოტიპოტენტური
ღეროვანი უჯრედი
T-უჯრედის B-უჯრედის
წინამორბედი წინამორბედი
პრე-პრე-B
პრე-B
ნეიტროფილი ეოზინოფილი T უჯრედი B უჯრედი
სისხლის წითელი
უჯრედი მონოციტი ბაზოფილი/ პლაზმური უჯრედი
თრომბოციტი
მასტოციტი
სურ. 14-11 სისხლის უჯრედების განვითარება უწყვეტი პროცესია, რომელიც ერთი ტოტიპოტენტური
სისხლმბადი ღეროვანი უჯრედიდან უჯრედების სრულ კომპლექტს წარმოქმნის. ეს სისხლმბადი
ღეროვანი უჯრედი “ფუნქციური” ღეროვანი უჯრედია, რომელიც დიფერენცირდება უფრო პრიმიტიული
მეზოდერმული ღეროვანი უჯრედიდან. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ემბრიონული ღეროვანი უჯრედების ტექნოლოგია ხდება ამ უჯრედების ინექცია სხვა თაგვის ადრეული განვითარების
ემბრიონის შიდაუჯრედულ მასაში; მუტირებული უჯრედები
ცნობილია, რომ შიდაუჯრედული მასის უჯრედებს შესწევთ ერთვება რეციპიენტი ემბრიონის შიდაუჯრედულ მასაში, ზეგავლენას
უნარი, განავითარონ ორგანიზმის ნებისმიერი ქსოვილი. საეჭვოა, ახდენს ამ ემბრიონის მრავალ ქსოვილზე და ხელს უწყობს ქიმერის
რომ ეს ადამიანზე ვივარაუდოთ (გასაგები ეთიკური მიზეზების (ორი სხვადასხვა წყაროდან ერთ ემბრიონში თავმოყრილი
გამო ტესტირება არასოდეს ჩატარებულა), თუმცა უკვე უჯრედების) ფორმირებას. თუკი მუტირებულ უჯრედებს შეიყვანენ
დადასტურებულია თაგვებში. შიდაუჯრედული მასის უჯრედების ქიმერული ცხოველების გერმინაციულ უჯრედულ ხაზებში, ამ
განვითარების სრული პოტენციალი თაგვებში ემბრიონული ცხოველთა შთამომავლებს შეეძლებათ მემკვიდრეობით მიიღონ
ღეროვანი უჯრედის ტექნოლოგიის ექსპერიმენტული დარგის გენური ინჟინერიის გზით მიღებული მუტაციები. რეციპიენტი
საფუძველს წარმოადგენს. აღნიშნულ ტექნოლოგიას გადამწყვეტი ემბრიონის უნარი – შეეგუოს ამ პლურიპოტენტური, არასპეციფიკური
მნიშვნელობა ენიჭება ადამიანის გენეტიკური დაავადებებისთვის უჯრედების ჩართვას, რომლებიც შემდგომში განიცდიან სპეციფიკაციას
ცხოველური მოდელების შესაქმნელად (სურ. 14-12). ამ ტექნოლოგიის და შეუძლიათ ნებისმიერი ქსოვილის ფორმირება ცოცხალ თაგვში,
მიხედვით, თაგვის შიდაუჯრედული მასის უჯრედები იზრდება არის რეგულაციური განვითარების საპირისპირო უნარი, როდესაც
კულტურაში, როგორც ემბრიონული ღეროვანი უჯრედები და ემბრიონი ტოლერანტულია ზოგიერთი უჯრედის მოცილების
ექვემდებარება ისეთ გენეტიკურ მანიპულაციებს, როგორიცაა მიმართ.
რომელიმე მუტაციის გამოწვევა სპეციფიკურ გენში. შემდგომში ადამიანის ღეროვანი უჯრედები (HSC), რომლებსაც
გამოყოფენ გამოუყენებელი განაყოფიერებული ემბრიონისგან,
ადრეული ბლასტოცისტი (3,5 დ) არის როგორც ინტენსიური კვლევის, ისე სხვადასხვა ეთიკური
რომელიც კულტივირებულია
ფიბრობლასტების “მკვებავ შრეზე” მოსაზრების კონფლიქტის საგანი. მიუხედავად იმისა, რომ HSC-ის
გამოყენება ადამიანის ორგანიზმის კლონირების მიზნით საყოველთაოდ
აღიარებულია არაეთიკურ პროცედურად და ყველგან იკრძალება
კანონით, თანამედროვე კვლევები ძირითადად მიმართულია
დისაგრეგაცია
HSC-დან ცალკეული ტიპის უჯრედების შექმნისაკენ დაზიანებ-
ხელახალი მიმაგრება ული ქსოვილებისა და ორგანოების აღდგენის მიზნით, რაც
რეგენერაციული მედიცინის (იხ. მე-13 თავი) ძირითადი მიზანია.
ინდუცირებული პლურიპოტენტური ღეროვანი უჯრედები
(iPS) ადრეული ღეროვანი უჯრედების კიდევ ერთი წყაროა,
ცალკეული უჯრედებიდან წარმოქმნილი კოლონიები
რომელთა კულტივირება და დიფერენცირება კონკრეტული ტიპის
ინექცია უჯრედად შესაძლებელია ინ ვიტრო. ადამიანის iPS უჯრედები
ბლასტოცისტში
ხელმისაწვდომი და ეთიკურად მისაღები სომატური უჯრედების,
In vitro დიფერენციაცია მაგალითად, ფიბრობლასტების, გადაპროგრამებით, ძალზე
მასპინძლის
შიდაუჯრედული ადრეულ ღეროვან უჯრედებად იქცევა, განსაზღვრული
ქიმერული თაგვი
მასა ტრანსკრიფციული ფაქტორების უჯრედებში შეყვანის გზით (მაგ.,
წარმოქმნის გამეტებს მასპინძლის სისხლმბადი უჯრედები ასეთი ტრანსკრიფციული ფაქტორებია Oct4, Sox2, cMyc და
ან ES უჯრედებისგან ღვიძლის უჯრედები
კუნთოვანი უჯრედები Klf4). ეს ტექნოლოგია გენეტიკური დარღვევებით დაავადებულ
ნერვული უჯრედები პაციენტებში, მაგ, კარდიომიოპათიებით დაავადებულებში გულის
მიოციტების ან ნეიროდეგენერაციული დარღვევებით დაავადებულებში
ცენტრალური ნერვული სისტემის ნეირონების შექმნის საშუალებას
გვაძლევს, რაც ადრე შეუძლებელი იყო და კვლევისთვის, საბოლოოდ
კი, ალბათ, ქსოვილდამოკიდებული თერაპიისთვისაც ხელმისაწვდომია,
თუ პაციენტების საკუთარი, კორექტირებული გენების შემცველ
iPS უჯრედებს გამოვიყენებთ. შინია იამანაკა 2012 წელს
ფიზიოლოგიასა და მედიცინაში ნობელის პრემიით დაჯილდოვდა
სურ. 14-12 ემბრიონული ღეროვანი (Embryonic stem – ES) იმისათვის, რომ iPS უჯრედების შექმნის შესაძლებლობა დაამტკიცა.
უჯრედები, რომლებიც უშუალოდ შიდაუჯრედული მასიდან
წარმოიქმნება, ეუპლოიდურია და შეიძლება მათი შეყვანა
გერმინაციულ უჯრედულ ხაზებში. კულტივირებული ემბრიონული
ღეროვანი უჯრედები დიფერენცირდება ინ ვიტრო და შეუძლია
დასაბამი მისცეს სხვადასხვა უჯრედული ტიპის ცვალებადობას.
გერმინაციული უჯრედი: გენეტიკური უჯრედების განყოფილების ფარგლებში უნდა დაუბრუნდეს

ინფორმაციის გადამცემი საწყისს მდგომარეობას (იხ. მე-3, მე-6 და მე-7 თავები).
სომატური ქსოვილების ზრდისა და დიფერენციაციის გარდა, ღეროვანი უჯრედი: რეგენერაციის უნარის

ორგანიზმმა ზუსტად უნდა განსაზღვროს, თუ რომელი შენარჩუნება ქსოვილებში
უჯრედები გააგრძელებს გამეტებად ჩამოყალიბებას მომწიფებულ განვითარებისათვის საჭირო დიფერენციაციის სპეციფიკურ
ზრდასრულ ორგანიზმში. გერმინაციული უჯრედების პროგრამასთან ერთად, ორგანიზმმა ასევე უნდა შეინარჩუნოს
განყოფილება სწორედ ამ ფუნქციის შესრულებას ემსახურება. ქსოვილსპეციფიკური ღეროვანი უჯრედები, რომლებსაც
როგორც მე-2 თავში აღვწერეთ, გერმინაციული უჯრედების ზრდასრულ ორგანიზმში მთელი სიცოცხლის განმავლობაში
განყოფილებაში, უჯრედებმა უნდა გაიაროს გამეტოგენეზი შეუძლია დიფერენცირებულ უჯრედთა რეგენერაცია. ამის
და მეიოზი, რათა სახეობებმა მიიღონ და გადასცენ შთამომავლობას საუკეთესო მაგალითია ამგვარი უჯრედების არსებობა
თავიანთი გენეტიკური კომპლექტი და ხელი შეუწყონ სისხლმბად სისტემაში. ზრდასრულ ორგანიზმში ბირთვიანი
ქრომოსომების რეკომბინაციას და შემთხვევით გადანაწილებას. (1011-დან 1012-მდე) სისხლმბადი უჯრედებიდან 104-105-
ამასთანავე, სქესისთვის სპეციფიკური ეპიგენეტიკური იმპრინტი, მდე უჯრედს აქვს უნარი, მთელი სიცოცხლის განმავლობაში
რომელიც გარკვეული გენებისთვისაა საჭირო, გერმინაციული წარმოშვას ნებისმიერი, უფრო სპეციალიზებული სისხლის
უჯრედი. შესაძლებელია სისხლმბადი ღეროვანი უჯრედების სახით შეიძენს მისთვის დამახასიათებელ ნიშნებს, ან, ასევე
ტრანსპლანტაცია სხვა ადამიანში და მისი სისხლმბადი სისტემის შეუქცევადად, მას დაეკისრება ასეთი ნიშნების შეძენა (ამ
სრული აღდგენა (იხ. მე-13 თავი). გენთა ურთიერთქმედების მოვლენას დეტერმინაციას უწოდებენ). ყველა უჯრედი,
შედეგად წარმოქმნილი პროდუქტების სისტემა უზრუნველყოფს გარდა გერმინაციული და ღეროვანი უჯრედების განყოფილებებისა,
სისხლმბადი ღეროვანი უჯრედების საჭირო მოცულობის განვითარების საბოლოო ეტაპის მიღწევამდე. განიცდის
შენარჩუნებას. ამგვარი რეგულატორებით მიიღწევა წონასწორობა სპეციფიკაციას და დეტერმინაციას.
თვითრეპლიკაციის გზით წარმოშობილ ღეროვან უჯრედებსა სპეციფიკაცია და დეტერმინაცია მოიცავს უჯრედის
და მათ წინამორბედ უჯრედებს შორის, რაც განაპირობებს სტაბილური ფენოტიპის თანდათანობით ფორმირებას გენური
სისხლმბად სისტემაში სხვადასხვა მომწიფებული უჯრედის ექსპრესიის გზით, რაც სპეციფიკურია თითოეული უჯრედის
განვითარებას (სურ. 14-11) (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). განვითარების გზისთვის – ნერვული უჯრედები ქმნის სინაფსურ
ცილებს, მაგრამ არ შეუძლია წარმოქმნას ჰემოგლობინი,
მაშინ როდესაც სისხლის წითელი უჯრედები არ ქმნის სინაფსურ
უჯრედის ”ბედისწერა”, სპეციფიკაცია და ცილებს, მაგრამ წარმოქმნის ჰემოგლობინს. ლიმფოციტების
დეტერმინაცია წინამორბედი უჯრედების გარდა, რომლებშიც ხდება დნმ-ის
რეარანჟირება T-უჯრედული რეცეპტორებისა და იმუნოგლობულინის
როდესაც არადიფერენცირებული უჯრედი განიცდის გენებში (იხ. მე-3 თავი), გარკვეული გენის ექსპრესიის პროფილი,
დიფერენციაციას, იგი გაივლის განსხვავებული საფეხურების რომელიც პასუხისმგებელია დიფერენცირებული უჯრედის
სერიათა მთელ რიგს, რომლის განმავლობაშიც ავლენს ფენოტიპზე, არ არის დნმ-ის თანამიმდევრობაში პერმანენტულ
სხვადასხვა ფუნქციას ან ნიშანს, სანამ არ დაასრულებს ცვლილებათა შედეგი – გენის ექსპრესია ისეთი ეპიგენეტიკური
ჩამოყალიბებას. ამას (წინამორბედი უჯრედის გარდაქმნას ცვლილებებით რეგულირდება, როგორიცაა სტაბილური
ერითროციტად, კერატოციტად ან კარდიომიოციტად) უჯრედის ტრანსკრიფციული კომპლექსების წარმოშობა, ჰისტონების
განვითარების გზა “უჯრედის ბედისწერა” ეწოდება. მოდიფიკაცია ქრომატინში და დნმ-ის მეთილირება (იხ. მე-3
განვითარებად ორგანიზმში ეს ნიშნები მოცემულ უჯრედულ თავი). გენის ექსპრესიის ეპიგენეტიკური კონტროლი
ტიპებს შორის არა მარტო განსხვავებულია, არამედ დროთა პასუხისმგებელია განვითარების პლასტიკურობის დაკარგვაზე,
განმავლობაში იცვლება კიდეც. დიფერენციაციის ადრეულ რასაც მოგვიანებით განვიხილავთ.
ეტაპზე უჯრედი განიცდის სპეციფიკაციას, რომლის დროსაც
იგი იძენს სპეციფიკურ ნიშნებს, მაგრამ მასზე გარემოს რეგულაციური და მოზაიკური განვითარება
ზეგავლენა (სასიგნალო მოლეკულების, პოზიციური ინფორმაციის განვითარების ადრეულ ეტაპზე უჯრედები ფუნქციური
საშუალებით) ჯერ კიდევ მნიშვნელოვანია; მას ჯერ კიდევ თვალსაზრისით ერთნაირია და ექვემდებარება სპეციფიკურ
შეუძლია შეუცვალოს უჯრედს საბოლოო განვითარების დინამიკურ პროცესებს; ეს ფენომენი ცნობილია, როგორც
ბედი. ეს გარეგანი სიგნალები თავდაპირველად მოდის რეგულაციური განვითარება. ამ ეტაპზე, ემბრიონის
მეზობელი უჯრედებისაგან პირდაპირი უჯრედშორისი რომელიმე ნაწილის მოცილების ან მოკვეთის შემთხვევაში,
კონტაქტის გზით ან უჯრედის ზედაპირი იღებს მათ ხსნადი დარჩენილ ანალოგიურ უჯრედებს მისი კომპენსაცია შეუძლია.
სუბსტანციებიდან, რომელიც შეიცავს პოზიციურ ინფორმაციასაც ამის საპირისპიროდ, განვითარების უფრო გვიან ეტაპზე,
იმის შესახებ, რა ადგილმდებარეობა უკავია უჯრედს სხვადასხვა თითოეულ უჯრედს ემბრიონის ზოგიერთ ნაწილში აქვს
მორფოგენის გრადიენტში. საბოლოოდ, უჯრედი ან შეუქცევადი მკაფიოდ განსაზღვრული განვითარების გზა და ამ შემთხვევაში
ჩასახვა შიდაუჯრედული
მასა
საშვილოსნოს
კედელი
ეპიბლასტი
დიქორიონული მონოქორიონული მონოამნიოტური

დიამნიოტური (ხშირია)
დროის ათვლა
(დღეები ჩასახვის შემდეგ) 0 - 3 4-7 >7 დღე
სიხშირე 35% 65% იშვიათია
სურ. 14-13 პლაცენტური მემბრანების განლაგება მონოზიგოტურ ტყუპებში დამოკიდებულია

ტყუპების წარმოშობის პერიოდზე. დიქორიონული ტყუპები ვითარდებიან მთლიანი ემბრიონის
სრული გაპობით, რაც იწვევს ყველა ექსტრაემბრიონული ქსოვილის გაორმაგებას. მონოქორიონული
დიამნიოტური ტყუპები წარმოიშობიან შიდაუჯრედული მასის გაყოფით ბლასტოცისტის სტადიაში.
მონოამნიოტური ტყუპების წარმოქმნა ხდება ეპიბლასტის და არა ჰიპობლასტის გაყოფით.
A B
C D
სურ. 14-14 ბლასტომერების ბიოფსია ადამიანის ემბრიონის დანაწევრების სტადიაში: A.

რვაუჯრედიანი ემბრიონი განაყოფიერებიდან მე-3 დღეს; B. ემბრიონი დამჭერ პიპეტზე (მარცხნივ) _
ბიოფსიური პიპეტით (მარჯვნივ) _ zona pellucida-ს დარღვევა. C. ბლასტომერის მოცილება (შეწოვით);
D. ბლასტომერის მოცილება (ბიოფსიით), მკაფიოდ მოჩანს ერთეული ბირთვი (ნაჩვენებია ისრით). იხ.
ემბრიონი მხოლოდ გარეგნულად ჩანს ჰომოგენური. ეს მონოზიგოტური ტყუპების სხვადასხვა ფორმა მარეგულირებელ
გარემოება, როცა ემბრიონის ნაწილის დაკარგვას შეუძლია განვითარებას რამდენიმე სხვადასხვა ეტაპზე წარმოაჩენს.
გამოიწვიოს იმ საბოლოო სტრუქტურის განუვითარებლობა, დიქორიონული ტყუპები ოთხუჯრედიანი ჩანასახის
რომლის წარმოქმნაც აღნიშნულ უჯრედებს “ბედისწერით” დანაწევრების შედეგად ვითარდებიან. მონოქორიონული
ქონდათ განსაზღვრული, მოზაიკური განვითარების სახელითაა ტყუპები შიდა უჯრედული მასის დანაწევრებით წარმოიქმნებიან,
ცნობილი. ამრიგად, ემბრიონის განვითარებასთან ერთად ხოლო მონოამნიონური ტყუპები კიდევ უფრო გვიანდელი
თანდათანობით მცირდება განვითარების პლასტიკურობა. დანაწევრების შედეგია; ეს ხდება ორშრიან ჩანასახში, რომელიც
შემდგომში წარმოქმნის ორ განცალკევებულ ემბრიონს,
რეგულაციური განვითარება და ტყუპების მაგრამ მხოლოდ ერთ ექსტრაემბრიონულ (არაჩანასახოვან)
წარმოშობა განყოფილებას, საიდანაც მოგვიანებით ერთი ამნიონი
ყალიბდება. ტყუპების ყველა განხილული შემთხვევა გვიჩვენებს,
ადრეული განვითარება რომ პირველადი რეგულაციური რომ ამ უჯრედულ პოპულაციებს საკუთარი განვითარების
პროცესია, ნაჩვენებია ემბრიოლოგიური ექსპერიმენტებით რეპროგრამირება შეუძლიათ სრულყოფილი ემბრიონის
და დადასტურებულია კლინიკური გამოკვლევებით. იდენტური ფორმირებისთვის იმ უჯრედებისაგან, რომელთაც იმ შემთხვევაშიც
(მონოზიგოტური) ტყუპები იმის ბუნებრივი ექსპერიმენტული კი, თუ მათი გაყოფა არ მოხდა, უნარი შესწევთ მონაწილეობა
მტკიცებულებაა, რომ ადრეული განვითარება რეგულაციურია. მიიღონ ემბრიონის მხოლოდ ნაწილის ფორმირებაში.
იდენტური ტყუპების ყველაზე გავრცელებული ტიპი წარმოიშობა პრეიმპლანტაციური დიაგნოსტიკის (იხ. მე-17 თავი)
განვითარების პირველი კვირის მეორე ნახევარში, როდესაც ტექნოლოგიის წარმატებით დანერგვა გვიჩვენებს, რომ
ხდება შიდაუჯრედული მასის დაყოფა (დანაწევრება) და ადამიანის ადრეული განვითარებაც რეგულაციურია. ამ
თითოეული ნახევარი იწყებს განვითარებას ნორმალური მეთოდის გამოყენებისას მომავალი მშობლებისგან იღებენ
ნაყოფის ჩამოსაყალიბებლად (სურ. 14-13). ამ სტადიაში მდედრობით და მამრობით გამეტებს და ახდენენ ინ ვიტრო
ემბრიონი ნაწილობრივ მაინც რომ რეგულირდებოდეს განაყოფიერებას (სურ. 14-14; იხ. აგრეთვე სურ. 17-1).
მოზაიკური განვითარების პრინციპით, ტყუპები მხოლოდ როდესაც ეს განაყოფიერებული ემბრიონი გახდება რვაუჯრედიანი
ნაწილობრივ განვითარდებოდნენ და ექნებოდათ კომპლემენტური (მესამე დღეს), განვითარებად ბლასტოცისტს ბიოფსიის
ნაწილები; მაგრამ ეს ნამდვილად სხვა შემთხვევაა, რადგან მიკრონემსებით მოაცილებენ რამდენიმე უჯრედს. მკვეთრად
ტყუპები ძირითადად სრულიად ნორმალურად ვითარდებიან გამოხატული ბირთვიანი იზოლირებული უჯრედის შესწავლა
და, საბოლოოდ, პრენატალური და პოსტნატალური ზრდის შესაძლებელია სხვადასხვა ციტოგენეტიკური ან გენომური
შედეგად ნორმალურ ზომებს აღწევენ. ტესტირების მეთოდით, იმის დასადგენად, არის თუ არა
ემბრიონი გადასანერგად გამოსადეგი. შემდეგ ხდება დანარჩენი
შვიდი უჯრედისგან შემდგარი ჯანმრთელი ემბრიონების დაკარგვამ შესაძლოა არ შეაფერხოს განვითარება. მაგალითად,
სელექცია და იმპლანტაცია დედის ორგანიზმში. ემბრიონის ზრდასრულ სალამანდრას კუდის მთლიანად მოკვეთის
უნარი, აღდგეს რვა უჯრედიდან ერთი უჯრედის ბიოფსიის შემთხვევაში მისი რეგენერაციის უნარი შესწევს. როგორც
შემდეგ, დამახასიათებელია რეგულაციური განვითარებისათვის. ჩანს, უჯრედული პოპულაციის დარჩენილ ნაწილს შეუძლია
თუ დავუშვებთ, რომ ბიოფსიის გზით მოცილებული უჯრედების ტრავმის შემდგომ ხელახლა “ჩართოს” კუდის განვითარების
დატოვების შემთხვევაში ისინი სხეულის ცალკეულ ნაწილად პროგრამა. ბიოლოგიის განვითარების ერთ-ერთი მიზანი
ან სეგმენტად განვითარდებოდნენ (ანუ მათი განვითარება სწორედ ეს არის _ ღრმად შეისწავლოს ეს პროცესი სხვა
წარიმართებოდა მოზაიკური ფორმით), შეიძლება ვივარაუდოთ, სახეობებში და მომავალში ადამიანის რეგენერაციულ
რომ სხეულის ეს ნაწილი ან არ იარსებებს ზრდასრულ სამედიცინო პრაქტიკაში მისი დანერგვა შეძლოს.
ინდივიდში, ან დეფექტური იქნება. ემბრიონს აქვს კომპენსატორული
მექანიზმი იმ უჯრედების ჩასანაცვლებლად, რომლებიც
შემდგომში იწყებენ ნორმალურ განვითარებას და ეს მექანიზმი ღერძის სპეციფიკაცია და სქემის ფორმირება
მათ მეზობლად მდებარე უჯრედებით განისაზღვრება.
განვითარებადი ორგანიზმის უმნიშვნელოვანეს ფუნქციას
მოზაიკური განვითარება ემბრიონული სტრუქტურების სივრცობრივი ურთიერთობის
ემბრიონული განვითარება, ზოგადად, რეგულაციურიდან განსაზღვრა წარმოადგენს. ადრეული განვითარების სტადიაზე
მოზაიკურ განვითარებაში გადადის. ზემოთ ჩვენ განვიხილეთ ორგანიზმმა უნდა განსაზღვროს სხეულის ზოგიერთი სეგმენტისა
ნორმალური იდენტური ტყუპების ჩამოყალიბების პროცესი, და ორგანოს ფარდობითი ორიენტაცია, მათ შორის, სამი
როგორც რეგულაციური განვითარების ნიმუში; თუმცა ღერძის ჩამოყალიბება:
ემბრიონის გვიანდელი დანაწევრების შედეგად შეზრდილი •თავის მდებარეობა კუდის ღერძის მიმართ/ რასაც კრანიო-
ტყუპების წარმოშობის შესწავლამ აჩვენა, რომ ემბრიონი კაუდალურს ან წინა – უკანა ღერძს უწოდებენ,
მოზაიკურ განვითარებასაც გადის, რადგან შეზრდილი ტყუპების ყალიბდება ემბრიოგენეზის ძალიან ადრეულ ეტაპზე
შემთხვევაში ორ ნაყოფს საზიარო სხეულის ნაწილები და (განვითარების გვიანდელ ეტაპზე მას როსტრო-კაუდალურ
ორგანოები აქვს. ეს გამოწვეულია იმით, რომ ემბრიონის ღერძს უწოდებენ) და იგი შესაძლოა იმ სპერმატოზოიდის
დანაწევრება რეგულაციურიდან მოზაიკურ განვითარებაზე შესვლის პოზიციით განისაზღვროს, რომელიც კვერცხუჯრედს
გადასვლის შემდეგ ხდება, როცა სრული ემბრიონების ანაყოფიერებს.
წარმოშობა ძალიან დაგვიანებულია. •დორსო-ვენტრალური ღერძი მეორე განზომილებაა
საინტერესოა, რომ ზოგიერთი სახეობის ზრდასრულ და აქაც, დორსალური და ვენტრალურ სტრუქტურების
წარმომადგენელში (ადამიანის გარდა) სპეციფიკური ქსოვილების განსაზღვრაზე პასუხისმგებელია მთელი რიგი ურთიერთმოქმედი
A C წინა
lab pb (Zen) Dfd Ser Antp Ubx abd-A abd-B HOXA9
დროზოფილა 3' 5' HOXA9-11
HOXA9-13
a1 a2 a3 a4 a5 a6 a7 a9 a10 a11 a13 პროქსიმალური

დისტალური
3' 5'
b1 b2 b3 b4 b5 b6 b7 b8 b9 უკანა
ადამიანი
ან
წინა
თაგვი c4 c5 c6 c8 c9 c10 c11 c12 c13
HOXD9
HOXD9-11
HOXD9-13
d1 d3 d4 d8 d9 d10 d11 d12 d13
პროქსიმალური დისტალური
უკანა
B
სურ. 14-15 HOX გენების მოქმედება და განლაგება. A. ხერხემლიანების და უხერხემლოების

საერთო წინაპრების HOX გენის კლასტერი ძუძუმწოვრებში გაოთხმაგდა, ხოლო წინაპრის კლასტერის
ცალკეული წევრები დაიკარგა. B. HOX გენების კომბინაცია, რომელიც განვითარებად ემბრიონში
ექსპრესირებდა წინა-უკანა ღერძის მოსაზღვრე რეგიონში, გამოირჩევა განვითარების უნიკალური
მეტაბოლური გზით (კოდები შეფერილია ბუზში და ადამიანის ემბრიონში). C. განვითარებად კიდურებში
(ზემოთ, მარჯვნივ) HOXA და HOXD გენების განსხვავებული კომბინაციები ექსპრესირდება მომიჯნავე
ზონებში, რაც აადვილებს განვითარების მეტაბოლური გზის შერჩევას პროქსიმალურ-დისტალური და
წინა-უკანა ღერძების გასწვრივ. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები
ცილები და სასიგნალო მეტაბოლური გზები. მორფოგენი

SHH (sonic hedgehog) (მას ქვემოთ განვიხილავთ) მონაწილეობს ცხოველთა მრავალ სახეობას აქვს HOX გენები და ამ გენთა
ზურგის ტვინის გასწვრივი დორსო-ვენტრალური ღერძის მიერ კოდირებული ჰომეოდომენები ერთმანეთის მსგავსია;
დადგენაში. თუმცა სხვადასხვა სახეობა განსხვავებული რაოდენობის
•ბოლოს კი მარცხენა-მარჯვენა ღერძი უნდა ჩამოყალიბდეს. HOX გენებს შეიცავს, მაგალითად, ხილის ბუზი შეიცავს 8,
მარცხენა-მარჯვენა ღერძის არსებობა აუცილებელია ადამიანი კი – 40-მდე HOX-ს. ადამიანის 40 HOX გენი ქმნის
გულის სათანადოდ განვითარებისა და შინაგანი ორგანოების ოთხ კლასტერს _ A, B, C და D ჯგუფებს ოთხ სხვადასხვა
სწორი განლაგებისათვის; მაგალითად, X ქრომოსომასთან ქრომოსომაში. სახეობათა კლასტერებში კონსერვირებულია
შეჭიდული ZIC3 გენის ანომალია, რომელიც ჩართულია ინდივიდუალური გენების თანამიმდევრობა. ადამიანის HOX
მარცხენა-მარჯვენა ღერძის განსაზღვრაში, იწვევს გულის
კუნთის ანომალიებს და ორგანოების ტრანსპოზიციას განვითარების პროცესში მოქმედი ძირითადი
(სიტუს ინვერსუს), როცა გულმკერდის და მუცლის ღრუს მექანიზმები
ზოგი ორგანო გულმკერდის და მუცლის ღრუს საპირისპირო • გენის რეგულაცია ტრანსკრიფციული ფაქტორებით
მხარეს მდებარეობს. • უჯრედული სიგნალის გადაცემა პირდაპირი კონტაქტით
სამი ღერძი, რომლის სპეციფიკაციაც აუცილებლად უნდა და მორფოგენებით
მოხდეს მთელ ემბრიონში, სპეციფიკაციას კიდურების • უჯრედის ფორმის და პოლარობის ინდუქცია
განვითარების ადრეულ ეტაპზეც საჭიროებს. ორგანიზმმა • უჯრედის გადაადგილება
• უჯრედის დაპროგრამებული კვდომა
კიდურის ფარგლებში ზუსტად უნდა განსაზღვროს პროქსიმალურ-
დისტალური (მხრებიდან თითის დაბოლოებამდე), წინა და
უკანა (ცერა თითიდან მეხუთე თითამდე) და დორსალურ- გენური კლასტერები გენთა დუპლიკაციის სერიების გზით
ვენტრალური ღერძები (ხელის ზურგიდან ხელისგულამდე). წარმოიქმნა (სურ. 14-15), რაც კონცეპტუალურად მე-11
უჯრედულ დონეზე ცალკეული უჯრედებიც ვითარდება ისეთი თავში აღწერილი გლობინის გენური ოჯახის ევოლუციის
პოლარობის ღერძამდე, როგორიცაა, მაგალითად, თირკმლის მსგავსია. თავდაპირველად, საწყისი მემკვიდრული HOX
პროქსიმალური მილაკების უჯრედებში ან ნეირონებში გენების გაორმაგება ცალკეული ქრომოსომების ტანდემურ
აქსონების და დენდრიტების ბაზალურ-აპიკალური ღერძები. წყობაში ხდებოდა. ამ HOX გენების ცალკეული ნაკრებების
ამრიგად, ღერძების სპეციფიკაცია მთელ ემბრიონში, კიდურებსა შემდგომი გაორმაგება და ახალი ნაკრების გადანაცვლება
და უჯრედებში, განვითარების ფუნდამენტური პროცესია. (რელოკაცია) გენომში დასრულდა ოთხი არაშეჭიდული HOX
როგორც კი ორგანიზმის ღერძები განისაზღვრება, ემბრიონს გენური კლასტერის წარმოშობით ადამიანში (და სხვა
ფორმირების პროგრამა ღერძებზე გადააქვს. სქემატურად, ძუძუმწოვრებში); ეს კლასტერებია: HOXA, HOXB, HOXC
თუ ღერძს წარმოვიდგენთ, როგორც უჯრედების განუვითარებელი და HOXD.
მასის გასწვრივ გავლებულ ხაზს, რომლის ერთი ბოლო უნდა ემბრიონის გარკვეულ უბნებში ლოკალიზებულია უჯრედების
იყოს თავი, ხოლო მეორე _ კუდი, მაშინ ნიშნების ფორმირება მცირე ჯგუფები HOX გენების ექსპრესიის უნიკალური
იქნება ემბრიონის გაყოფა სეგმენტებად და ამ სეგმენტების კომბინაციებით, რაც ხელს უწყობს ამ უბნების განვითარების
იდენტიფიცირება, როგორიცაა თავის, გულ-მკერდის, მუცლის გზების განსაზღვრას. ბუზებში ცალკეული HOX გენების
და ა.შ. სეგმენტების იდენტიფიკაცია. HOX გენები (იხ. ქვემოთ) კლასტერიდან ხდება HOX გენების სპეციფიკურ კომბინაციათა
უდიდეს როლს ასრულებს იმ სხვადასხვა სტრუქტურის ექსპრესია სხეულის წინა-უკანა ღერძის გასწვრივ. ამ მექანიზმით
განსაზღვრაში, რომლებიც ვითარდება წინა და უკანა ღერძების რეგულირდება გენის ექსპრესიის ხასიათი და, შესაბამისად,
გასწვრივ. ნიშნების სპეციფიკაციის პროგრამის საბოლოო სხვადასხვა ორგანოს განვითარება (იხ. სურ. 14-15).
შედეგი გულისხმობს, რომ უჯრედების ან უჯრედთა ჯგუფების ძუძუმწოვრები ანალოგიური ფუნქციის შესასრულებლად
იდენტურობის განსაზღვრა თავიდანვე დაკავშირებულია მათ იყენებენ HOX გენებს სხვადასხვა კლასტერიდან. ადრეულ
ადგილმდებარეობასთან ორგანიზმში. ამ იდენტურობას ეტაპზე მთელ ემბრიონში HOX ტრანსკრიფციული ფაქტორები
შემდგომში უჯრედები გამოიყენებენ, როგორც ერთგვარ ზუსტად განსაზღვრავს წინა-უკანა ღერძებს: მაგალითად,
მინიშნებას (ინსტრუქციას), რათა ზუსტად განსაზღვრონ, HOXA და HOXB კლასტერები მოქმედებს როსტრალურ-
როგორ წარიმართება შემდგომი განვითარება. კაუდალური ღერძის გასწვრივ და განსაზღვრავს ინდივიდუალური
ხერხემლის მალების და სომიტების იდენტურობას. განვითარების
ნიშნების ჩამოყალიბება და HOX გენური შედარებით გვიანდელ ეტაპზე HOXA და HOXD კლასტერები
სისტემა რეგიონულ იდენტურობას განსაზღვრავს განვითარებადი
ჰომეობოქსის (HOX ) გენურ სისტემას, რომელიც პირ- კიდურის ღერძის გასწვრივ.
ველად აღწერეს ხილის ბუზში, დროზოფილაში (Drosophila HOX გენის ექსპრესიის ერთ-ერთი საინტერესო ასპექტია
melanogaster), განვითარების ბიოლოგიაში ხშირად განიხილავენ, ის, რომ კლასტერში გენების განლაგება შეესაბამება ჩანასახში
როგორც პარადიგმას. ამ გენებს HOX სახელწოდებით იმ უბნის ადგილმდებარეობას, სადაც გენი ექსპრესირებს,
მოიხსენიებენ, რადგან მათ მიერ კოდირებული ცილები და დროს, როდესაც ეს გენი ექსპრესირებს (იხ. სურ. 14-15).
ტრანსკრიფციული ფაქტორებია, რომლებიც შეიცავს სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, ჯგუფში HOX გენის ადგილმდებარეობა
კონსერვირებულ, დნმ-ბმულ ჰომეოდომენს. ჰომეოდომენის პირდაპირაა დაკავშირებული როგორც ექსპრესიის დროსთან,
მაკოდირებელი გენურ სეგმენტს ეწოდება ჰომეობოქსი, რის ისე ექსპრესიის ადგილთან ემბრიონში წინა-უკანა ღერძის
გამოც ამ გენურმა ოჯახმა მიიღო სახელწოდება HOX. გასწვრივ. მაგალითად, HOXB გენურ კლასტერში თავდაპირველად
გენები ემბრიონის წინა ნაწილში, კლასტერის ერთ-ერთ
ენჰანსერი
რეპრესორი სურ. 14-16 ძირითადი ტრანსკრიფციული ფაქტორები
(გამოსახულია ლურჯად) და რნმ-პოლიმერაზა, ქიმიური
ბმით დაკავშირებული ცის-თანამიმდევრობებთან რნმ-ის
აქტივატორები დნმ ტრანსკრიფციის სასტარტო საიტის მიმდებარე უბანში;
ზოგადად, ამ ცის-მდგომარეობაში მოქმედ თანამიმდევრობებს
ძირითადი ტრანსკრიფციული ფაქტორები
პრომოტორს უწოდებენ. დისტალური ენჰანსერი ან
რნმ-პოლიმერაზა
საილენსერი ქიმიური ბმით უკავშირდება სპეციალიზებულ
კოაქტივატორები TATA box მაკოდირებელი უბანი
და ქსოვილ-სპეციფიკურ ტრანსკრიფციულ ფაქტორებს.
კოაქტივატორი ცილები ხელს უწყობს სპეციალიზებული
პრომოტორი რნმ-ის ტრანსკრიფტი
და ძირითადი ტრანსკრიფციული ფაქტორების ბიოქიმიურ
ურთიერთქმედებას. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ბოლოზე ექსპრესირდება; დანარჩენი გენების თანამიმდევრობა გენის რეგულაცია ტრანსკრიფციული

კლასტერში მათი ექსპრესიის მიმდევრობას შეესაბამება და ფაქტორებით
ეს მიმდევრობა დაცულია როგორც წინა-უკანა ღერძის
გასწვრივ მათი ადგილმდებარეობის, ისე ექსპრესიის დროის ტრანსკრიფციული ფაქტორები განვითარებას სხვა გენების
შესაბამისად. მიუხედავად იმისა, რომ გენების ასეთი ორგანიზაცია ექსპრესიის გაკონტროლების გზით აკონტროლებს. ამ გენებიდან
სრულიად უჩვეულოა და ვერ ჩაითვლება გენომში გენის ზოგიერთი თავადაც ტრანსკრიფციულ ფაქტორს წარმოადგენს.
ორგანიზაციის განზოგადებულ თვისებად (იხ. მე-3 თავი), ტრანსკრიფციული ფაქტორების იმ ჯგუფებს, რომლებიც
მსგავსი ფენომენი დადასტურდა ადამიანის კიდევ ერთ გენურ ერთობლივად ფუნქციონირებს, ტრანსკრიფციულ
ოჯახში _ გლობინის გენების კლასტერში, რომელიც განვითარების რეგულატორულ მოდულებს უწოდებენ და მათი ფუნქციური
მიხედვით რეგულირდება (იხ. მე-11 თავი). ორივე შემთხვევაში, ანალიზი განვითარების გენეტიკის და გენომური ბიოლოგიის
გენების სივრცითი ორგანიზაციის ასოციაცია განვითარების ერთ-ერთი უმთავრესი ამოცანაა. ზოგიერთი ტრანსკრიფციული
პროცესში გენის დროით ექსპრესიასთან გენომში სავარაუდოდ ფაქტორი სამიზნე გენებს ააქტიურებს, სხვები კი მათ თრგუნავს;
ასახავს ფართომასშტაბიან რეგულაციური ელემენტების ზოგიერთს ერთდროულად როგორც გამააქტივებელი, ისე
მოქმედებას, რომლებიც ეპიგენეტიკურ კომპაქტიზაციას დამთრგუნველი ფუნქცია აქვს (ე.წ. ბიფუნქციური ტრანსკრიფციული
წარმართავენ და განვითარებად ემბრიონში სხვადასხვა დროს ფაქტორები). არამაკოდირებელი რნმ-ები, როგორიცაა მიკრო-
სხვადასხვა გენებთან წვდომას განსაზღვრავენ. რნმ-ები, აგრეთვე ურთიერთქმედებენ სამიზნე თანამიმდევრობებთან
ამრიგად, HOX გენური ოჯახი განვითარების ბიოლოგიისა და შეუძლიათ გაააქტივონ ან დათრგუნონ გენის ექსპრესია.
და ევოლუციის რამდენიმე მნიშვნელოვან პრინციპს წარმოაჩენს. სხვადასხვაგვარი აქტივატორების და რეპრესორების ჩართვა
•პირველი, ემბრიონის განვითარების სხვადასხვა დროს და ქრომატინში შეიძლება წარიმართოს ჰისტონების მოდიფიკაციით,
სხვადასხვა ადგილზე გენების ჯგუფი ერთობლივად მაგალითად, აცეტილირებით, ხოლო ჰისტონების მოდიფიკაციის
ფუნქციონირებს მსგავსი ძირითადი ამოცანების შესასრულებლად. რეგულაცია ხორციელდება ჰისტონ-აცეტილტრანსფერაზებით
•მეორე, ჰომოლოგიური სტრუქტურები წარმოქმნილია და ჰისტონ-დეაცეტილაზებით (იხ. მე-3 თავი). ჰისტონების
საერთო ევოლუციური წინამორბედებისგან მიღებული ასეთი ეპიგენეტიკური ცვლილებები მარკერებია, რომლებიც
ჰომოლოგიური ტრანსკრიფციული ფაქტორების ნაკრებისგან. აჩვენებს, არის თუ არა მოცემული გენი აქტიური ან ინაქტიური.
მაგალითად, ბუზებს და ძუძუმწოვრებს აქვთ სხეულის რეგულატორული მოდულები სხვადასხვა ადგილას და
მსგავსი გეგმა (თავი ტორსის წინ არის, კიდურები გამოდის სხვადასხვა დროს ტრანსკრიფციული ფაქტორების სხვადასხვა
ტორსიდან, გული და სასუნთქი სისტემის ორგანოები კომბინაციის ექსპრესიას იწვევს; სწორედ ამ გზით ახერხებენ
განლაგებულია საჭმლის მომნელებელი ორგანოების წინ), ისინი განვითარების პროცესის სივრცით-დროით რეგულაციას.
ამასთან, სხეულის გეგმა განისაზღვრება გენების იმ სივრცესა და დროში განსხვავებული გენების ექსპრესიის
ერთობლიობით, რომლებმაც საერთო ევოლუციურ წარმართვა სხვადასხვა ტრანსკრიფციული რეგულატორული
წინამორბედებში მსგავსი გზა განვლეს. მოდულის დაკავშირება ტრანსკრიფციულ კომპლექსებთან
•მესამე, HOX გენები საუცხოო გენომურ ორგანიზაციას ჰისტონური მოდიფიკაციებით კონტროლდება და ემბრიონის
ავლენს კლასტერში, რაც განვითარების პროცესში მათ განვითარების ცენტრალურ ელემენტს წარმოადგენს.
ფუნქციასთან თანაფარდობაშია. ტრანსკრიფციული რეგულატორული კომპლექსი შედგება,
მრავალი საერთო და სპეციფიკური ურთიერთდაკავშირებული
ტრანსკრიფციული ფაქტორისაგან, რომლებიც პასუხისმგებელია
განვითარების უჯრედული და
ტრანსკრიფციული კომპლექსის შერჩევითობის შექმნაზე (სურ.
მოლეკულური მექანიზმები 14-16). საერთო ტრანსკრიფციულ ფაქტორთა უმეტესობა
ამ ქვეთავში განვიხილავთ განვითარების მარეგულირებელ მთლიანი გენომის მასშტაბით ათასობით ტრანსკრიფციულ
ძირითად უჯრედულ და მოლეკულურ მექანიზმებს (იხ. ჩარ- კომპლექსშია აღმოჩენილი და თითოეული მათგანის როლი
ჩოში მოცემული ტექსტი). წარმოგიდგენთ ყოველ მექანიზმს, განვითარების პროცესში არსებითი, მაგრამ არასპეციფიკურია.
რომელსაც თან ერთვის ადამიანში მისი დარღვევით სპეციფიკური ტრანსკრიფციული ფაქტორები ასევე მონაწილეობს
გამოწვეული თანდაყოლილი დეფექტის ან დაავადების მოკლე ტრანსკრიფციული ფაქტორის კომპლექსების წარმოქმნაში,
აღწერილობა. უმეტესად ჰისტონური მოდიფიკაციების ეპიგენეტიკური
მარკერების კონტროლის ქვეშ, მაგრამ მხოლოდ სპეციფიკურ
მაგალითზე, რომელიც სინპოლიდაქტილიას იწვევს, არასრული

დომინირების მდგომარეობას, როცა ჰეტეროზიგოტებს
ფალანგთაშორისი აპკები და ხელ-ფეხზე დამატებითი თითები
აქვთ. ჰომოზიგოტურობა იშვიათია და ასეთ ინდივიდებს
ანალოგიური, თუმცა უფრო მძიმედ გამოხატული ანომალიები
და ხელის მტევნის, მაჯის, ტერფის და კოჭის ძვლების
ანომალიები აღენიშნებათ (სურ. 14-17). HOXD13-ის მუტაცია,
რაც სინპოლიდაქტილიას იწვევს, განპირობებულია ცილის
ამინოტერმინალურ დომენში პოლიალანინის ტრაქტის
ექსპანსიით; ნორმალურ ცილაში 15 ალანინია, მაშინ, როდესაც
მუტანტური ცილა 22-დან 24-მდე ალანინს შეიცავს.
A B სინპოლიდაქტილიის გამომწვევი პოლიალანინის ექსპანსია,
ალბათ, ფუნქციის გაზრდის მექანიზმით მოქმედებს (იხ. მე-11
თავი), რადგანაც ჰეტეროზიგოტურობას HOXD13-ის ფუნქციის
დაკარგვის მუტაციის მიხედვით, მხოლოდ ზომიერი ზეგავლენა
აქვს კიდურების განვითარებაზე; დამახასიათებელია
რუდიმენტული დამატებითი თითის არსებობა ტერფის ცერა
და მეორე თითს, აგრეთვე მეოთხე თითსა და ნეკს შორის.
ზუსტი მექანიზმის მიუხედავად, ასეთი მდგომარეობა იმის
მაუწყებელია, რომ HOX გენების ძირითადი ფუნქციაა
განვითარების მიმდინარეობისას სხეულის სპეციფიკური
ღერძების გასწვრივ რეგიონული იდენტობის განსაზღვრა.
C D
მორფოგენები და სიგნალის გადაცემა
უჯრედიდან უჯრედში
განვითარების პროცესების ერთ-ერთი დამახასიათებელი

თავისებურება ისაა, რომ უჯრედები ერთმანეთს უნდა
უკავშირდებოდეს ქსოვილებისა და უჯრედული ქვეტიპების
სათანადო სივრცული განაწილების უზრუნველსაყოფად.
E F
ასეთი კავშირი უჯრედული სასიგნალო მექანიზმებით
ხორციელდება. უჯრედშორისი კომუნიკაციის ეს სისტემები,
სურ. 14-17 HOXD13-ში ფუნქციის გაძლიერების იშვიათი მუტაცია ჩვეულებრივ, შედგება უჯრედის ზედაპირის რეცეპტორის
წარმოქმნის დეფექტურ ცილას, რომელსაც აქვს ნეგატიური
დომინანტური ეფექტი. ფოტო და რენტგენის სურათებზე გამოსახულია
და მასთან დაკავშირებული მოლეკულისგან, ე.წ. ლიგანდისაგან.
სინპოლიდაქტილიის ფენოტიპი. A და B HOXD13 მუტაციის მიხედვით ლიგანდებთან დაკავშირებული რეცეპტორები სიგნალებს
ჰეტეროზიგოტური ინდივიდის ხელის მტევანი და მისი რენტგენოგრაფია. უჯრედშიდა სასიგნალო გზებით გადასცემენ. ლიგანდ-
აღინიშნება III ნების ძვლის განტოტვა და ამით განპირობებული რეცეპტორის წყვილის ერთ-ერთ ნიმუშია ფიბრობლასტის
დამატებითი IIIa თითი. თითებს შორის სინდაქტილია ნაწილობრივ ზრდის ფაქტორები და მათი რეცეპტორები. ადამიანში
გასწორდა III და IIIa-IV მონაკვეთის ქირურგიული ოპერაციის შედეგად.
C და D HOXD13 მუტაციის მიხედვით ჰომოზიგოტური ინდივიდის
ფიბრობლასტის ზრდის ფაქტორის გენური ოჯახის 23 წევრია
ხელის მტევანი და მისი რენტგენოგრაფია. აღინიშნება III, IV თითების ცნობილი, რომელთა უმრავლესობას განსაკუთრებული
და ძვლების სინდაქტილია და ერთი საერთო სახსარი; ნების ცერის, II, მნიშვნელობა აქვს განვითარების პროცესში. ფიბრობლასტის
III თითების და ნეკის ძვლები ტრანსფორმირებულია და ემსგავსება ზრდის ფაქტორები ლიგანდების როლს ასრულებენ თიროზინ
მტევნის მოკლე ძვლებს (სურათზე აღნიშნულია ვარსკვლავებით); ორი კინაზას რეცეპტორებისთვის. ფიბრობლასტის ზრდის ფაქტორების
დამატებითი მაჯის ძვალი (აღნიშნულია მცირე ვარსკვლავებით) და
მოკლე მეორე ფალანგები. სხივის, იდაყვის და მაჯის პროქსიმალური
რეცეპტორების ანომალიები იწვევს დაავადება აქონდროპლაზიას
ძვლები ნორმალურია. E და F იმავე ჰომოზიგოტური ინდივიდის ტერფი (შემთხვევა 2) (იხ. მე-7 თავი) და გარკვეულ სინდრომებს,
და მისი რენტგენოგრაფია. აღინიშნება წინატერფის შედარებით რომლებიც, თავის მხრივ, განაპირობებენ თავის ქალასა და
ნორმალური ზომის I ძვალი, წინატერფის მცირე ზომის II ძვალი, ხოლო სახის განვითარების ანომალიებს _ კრანიოსინოსტოზებს,
III, IV და V წინატერფის ძვლები ჩანაცვლებულია ერთი წინატერფის გამოწვეულს თავის ქალას ნაკერების ნაადრევი შეერთებით.
ძვლით (აღნიშნულია ვარსკვლავებით). იხ. წყაროები და მტკიცებულებები..
განვითარების მორფოგენის ერთ-ერთი თვალსაჩინო მაგალითია
მორფოგენი hedgehog (ზღარბი), რომელიც პირველად
უჯრედებში ან განვითარების სპეციფიკურ პერიოდებში. დროზოფილაში აღმოაჩინეს და ეს სახელი ეპიდერმული
შესაბამისად, გენის ექსპრესიის რეგულაცია განვითარების ჯაგრის ორიენტაციის ცვლილების უნარის გამო უწოდეს.
პროცესების სრულყოფილად გაკონტროლების საშუალებას hedgehog-ის ცილის დიფუზია ქმნის გრადიენტს, რომელშიც
იძლევა. ცილების განსხვავებული კონცენტრაციები განსაზღვრავს
ნორმალურ განვითარებაში ტრანსკრიფციული ფაქტორების გარემომცველი უჯრედების განვითარების გზების სხვადასხვაობას.
მნიშვნელობა კარგად ჩანს HOXD13-ის უჩვეულო მუტაციის ადამიანებში, დროზოფილას hedgehog-ის მონათესავე
ნოტოქორდი ნერვული ქედი მოტორული ნეირონები
B უკანა წინა უკანა წინა

კიდურების ნერგები
პოლარიზაციის
უბანი
აპიკალური ექტოდერმული ქედი
მორფოგენეზის
4 4 4
კონცენტრირება
3 3 3
2 2
პროქსი-
მალური
ფალანგები უკანა
წინა 4
4
4 2
3 2 2
3
დისტალური 3
სურ. 14-18 A. განვითარებადი ნერვული მილის განივი ჭრილი. სურ. 14-19 SHH მუტაციის ცვალებადი ექსპრესიულობა. დედა
ნოტოქორდიდან გამოყოფილი Sonic hedgehog ცილა დიფუზიის გზით და ქალიშვილი ერთი და იგივე მისენს SHH მუტაციის მატარებელია,
ხვდება ზემოთ, განვითარებადი ნერვული მილის ვენტრალურ ნაწილში. მაგრამ შვილს დაავადება უფრო მძიმედ აქვს გამოხატული, აღენიშნება
(სურათზე შეფერილია ყავისფრად); ცილის მაღალი კონცენტრაციები მიკროცეფალია, ტვინის განვითარების დარღვევა, ჰიპოტელორიზმი
ქორდის ზემოთ განაპირობებს საყრდენი ფირფიტის წარმოქმნას, მაშინ და გაპობილი სასა, მაშინ, როდესაც მუტაციის ერთადერთი გამოვლინება
როდესაც დაბალი კონცენტრაციები ქორდის ლატერალურად წარმოშობს დედაში ერთი ცენტრალური ზედა საჭრელი კბილის არსებობაა. იხ.
მოტორულ ნეირონებს. ნერვული მილის ზემოთ, დორსალურად, ექტოდერმა წყაროები და მტკიცებულებები..
გამოყოფს ძვლის მორფოგენურ ცილებს, რომლებიც ხელს უწყობს
ნერვული მილის ქედის განვითარებას დორსალურ ბოლოსთან მილის ადამიანებში SHH გენის ინაქტივაციის გამომწვევი მუტაციები
დახურვისას (შეფერილია იისფრად). B. Sonic hedgehog-ის ცილის
მორფოგენეტიკური მოქმედება კიდურის ჩანასახების ჩამოყალიბების განაპირობებს თანდაყოლილ დეფექტებს, რომლებიც,
დროს. SHH გამოიყოფა პოლარიზებული აქტიურობის უბნიდან (B შესაძლებელია, მემკვიდრეობით გადაეცეს, როგორც აუტოსომურ-
სურათზე მაპოლარიზებელი ზონა შეფერილია) უკანა კიდურის ჩანასახებში დომინანტური ნიშანი. ეს იმის მაუწყებელია, რომ გენის
და წარმოქმნის გრადიენტს (გრდიენტის უმაღლესი დონე შეესაბამება ექსპრესიის 50%-იანი დაქვეითება საკმარისია ანომალიური
4-ს, რომელიც მცირდება 2-მდე). მუტაციების ან ტრანსპლანტაციის ფენოტიპის განვითარებისთვის, რაც, სავარაუდოდ, გამოწვეულია
ექსპერიმენტების შედეგად წინა კიდურის ჩანასახებში იქმნება ექტოპური
მაპოლარიზებელი უბანი, რომელიც იწვევს უკანა კიდურის ელემენტების hedgehog-ის ცილის გრადიენტის ცვლილებით. დაავადებულ
დუპლიკაციას. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები ინდივიდებში, ჩვეულებისამებრ, ვლინდება ჰოლოპროზენცეფალია
(სახის შუა ნაწილის და წინა ტვინის განუვითარებლობა);
რამდენიმე გენი ასევე კოდირებს განვითარების მორფოგენებს; ვითარდება გაპობილი ტუჩი და სასა, ჰიპოტელორიზმი
ერთ-ერთი ასეთი გენის მაგალითია Sonic hedgehog (SHH). (თვალების ძალიან ახლო განლაგება) და წინა ტვინის
მიუხედავად იმისა, რომ დროზოფილაში hedgehog-ის გენის სტრუქტურების არარსებობა; თუმცა ზოგჯერ კლინიკური
მიერ გაკონტროლებული სპეციფიკური პროგრამები ძლიერ ნიშნები სუსტი და შეუმჩნეველია; მაგალითად, ერთი საჭრელი
განსხვავდება ძუძუმწოვრებში მისი ანალოგის მიერ კბილის არსებობა ან კორძიანი სხეულის ნაწილობრივი
გაკონტროლებული ანალოგიური პროგრამებისგან, მათი განუვითარებლობა (სურ. 14-19). იმის გამო, რომ ერთსა და
საფუძველი და მოლეკულური მექანიზმები მსგავსია. მაგალითად, იმავე ოჯახის წევრებს შორის აღინიშნება ნიშნების ცვალებადი
SHH ცილის სეკრეცია ქორდის და განვითარებადი ნერვული ექსპრესიულობა, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ ისინი სხვადასხვა
მილის საყრდენი ფირფიტის მიერ წარმოშობს გრადიენტს, მუტაციით იყოს გამოწვეული; ეს უფრო სხვა ლოკუსში
რომელიც იწვევს სხვადასხვა ტიპის უჯრედებისა და ქსოვილების არსებული მოდიფიკატორი გენების მოქმედებას, შემთხვევითობას
ფორმირებას თავისა და ზურგის ტვინის განვითარების ან გარემოს უნდა ასახავდეს ან სამივე ფაქტორის გარკვეულ
პერიოდში (სურ. 14-18A). SHH ასევე წარმოიქმნება კიდურის კომბინაციას.
ჩანასახოვანი უჯრედების მცირე ჯგუფის მიერ, ე.წ.
პოლარიზებული აქტივობის ზონის შესაქმნელად, რომელიც
განსაზღვრავს კიდურებზე თითების ასიმეტრიულ სურათს უჯრედის ფორმა და ორგანიზაცია
(სურ. 14-18B). უჯრედებმა თავიანთ მიკროგარემოში თავად უნდა იპოვონ
საკუთარი ადგილი და განსაზღვრონ პოლარობა. მაგალითად,
თირკმლის პოლიცისტური
ნორმალური ჩანასახი ნორმალური მოზრდილი დაავადება
erb-b2
EGFR სანათური სანათური სანათური

EGFR
erb-b2 EGFR
EGFR
EGFR EGFR EGFR
erb-b2 EGFR erb-b2
სურ. 14-20 ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) პოლარიზაცია ნორმალური
ნაყოფის, ზრდასრული ჯანმრთელი და თირკმლის პოლიკისტოზით დაავადებული ინდივიდების
ეპითელიუმში. ნაყოფის უჯრედები და თირკმლის პოლიკისტოზით დაავადებული ინდივიდის ეპითელური
უჯრედები ექსპრესირებენ EGFR ჰეტეროდიმერს და erb-b2-ს აპიკალურ უჯრედულ მემბრანებზე. ჯანმრთელ,
ზრდასრულ ინდივიდებში EGFR-ის ჰომოდიმერული კომპლექსის ექსპრესია მიმდინარეობს მილაკოვანი
ეპითელიუმის ბაზოლატერალურ მემბრანებზე. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
PS
PS
ნორმალური რბილი I
ზედაპირი MZ
II
III
CP IV
V
ნერვული მილის განვითარება
VI
დორსალური რბილი
გარსის SP
ზედაპირი
IZ
VZ
პარკუჭი
ვენტრალური
პარკუჭი ლისენცეფალია PS
ჰეტეროზიგოტული LIS1 მუტაციის მიმართ PS
რადიალური გლია
MZ
CP
SP
IZ
VZ
სურ. 14-21 ნეირონული მიგრაციის როლი თავის ტვინის ქერქის ნორმალურ განვითარებაში
და დეფექტური მიგრაცია LIS1 მუტაციის მატარებელ ლისენცეფალიით დაავადებულ
ჰეტეროზიგოტურ ინდივიდებში. ზემოთ: სხივური ანათალი აღებულია ნორმალურად განვითარებადი
ნერვული მილიდან, სადაც გამოსახულია წინამორბედი უჯრედები ვენტრიკულურ ზონაში (Vz). ეს უჯრედები
იყოფა, დიფერენცირდება პოსტმიტოზურ უჯრედებად და სხივურად მიგრირებს გლიის მიერ წარმოქმნილ
საყრდენზე. უჯრედები, რომლებიც მიგრირებს და ქმნის სხვადასხვა ქერქულ შრებს, სხვადასხვა ფერით
და ფორმითაა წარმოდგენილი: Iz – შუალედური ზონა; SP – ქვედა ფირფიტა; CP – ქერქული ფირფიტა;
Mz – მარგინალური ზონა; PS – ტვინის გარსის ზედაპირი. ნორმალური ქერქის ექვსი, ნათლად გამოხატული
შრე (მოლეკულური, გარეთა გრანულარული, გარეთა პირამიდული, შიდა გრანულარული, შიდა პირამიდული,
მრავალფორმიანი), რომლებიც იკავებს ქერქული ფირფიტის უბანს, მონიშნულია I-დან VI-მდე. ქვემოთ:
აბერანტული მიგრაცია და ქერქის ნორმალური განვითარების დარღვევა ლისენცეფალიის დროს. იხ.
თირკმლის ეპითელური უჯრედები ხსნადი ნივთიერებების თირკმლის პოლიკისტოზური დაავადება (შემთხვევა

რეაბსორბციაზე გავლენისათვის უნდა დაექვემდებარონ 37) გამოწვეულია პირველადი წამწამის ორი ცილოვანი
დიფერენციულ განვითარებას მათი ორგანელების აპიკალური კომპონენტიდან, პოლიცისტინ-1 და პოლიცისტინ-2-დან,
და ბაზალური განლაგების მიხედვით. უჯრედის მიერ პოლარობის ერთ-ერთის ფუნქციის დაკარგვით, რის გამოც უჯრედი ვეღარ
შეძენა შეიძლება მივიჩნიოთ ღერძის განსაზღვრად უჯრედულ შეიგრძნობს სითხის ნაკადს ანუ სიგნალის გადამცემი გზის
დონეზე, რომელიც ზემოთ განვიხილეთ მთლიანი ემბრიონის სათანადო აქტივაციის ან შეკავების უნარს კარგავს. ამის
განვითარების კონტექსტში. ნორმალურ პირობებში თირკმლის შედეგად უჯრედები აგრძელებენ პროლიფერაციას და აღარ
თითოეული მილაკოვანი უჯრედი ზედაპირზე ძაფისებურ ექვემდებარებიან პოლარიზაციის სათანადო განვითარების
სტრუქტურას გამოიმუშავებს, რომელიც პირველადი წამწამის პროგრამას, რომელიც მათ გაყოფის დასრულებას კარნახობს.
სახელწოდებით არის ცნობილი. ერთი ჰიპოთეზის თანახმად, ამ პირობებში უჯრედები ავლენენ ზოგიერთი ცილის
პირველადი წამწამი საჭიროა სითხის დინების შესაგრძნობად პოლარიზებულ ექსპრესიას მილაკოვანი ეპითელური უჯრედების
განვითარებადი თირკმლის მილაკში; ამგვარად, იგი კარნახობს აპიკალურ ან ბაზალურ ნაწილში (სურ. 14-20). უჯრედების
უჯრედს, შეწყვიტოს პროლიფერაცია და პოლარიზდეს. მეორე შეუჩერებელი გაყოფა იწვევს სითხით სავსე კისტების
ჰიპოთეზის თანახმად, პირველადი წამწამი უჯრედული ფორმირებას, რომლებიც ამოფენილია თირკმლის მილაკოვანი
ანტენის მსგავსია, რომელიც სიგნალის გადამცემი კომპონენტების უჯრედებით.
კონცენტრაციას ახდენს განვითარების გზების გააქტივების
ან შეკავების ხელშეწყობის მიზნით.
არსებობს მონაცემები, რომ sonic hedgehog-ის სიგნალის
გადამცემი გზაც ამის მსგავსად მოქმედებს. ზრდასრულების
B C
სურ. 14-22 I ტიპის ვაარდენბურგის სინდრომით დაავადებულები. A, თმის წინა თეთრი კულულის
მქონე დედა და ქალიშვილი. B, 10 წლის ბიჭი თანდაყოლილი სიყრუით და თეთრი თმის კულულით. C,
ძმები, ერთ-ერთი მათგანი ყრუა. მათ არა აქვთ თმის წინა თეთრი კულული, სამაგიეროდ, მარჯვნივ
გამოსახულ ბიჭს აქვს თვალის ჰეტეროქრომატული ფერადი გარსები. მუტაციები PAX3 გენში, რომელიც
კოდირებს ნერვული ქედის განვითარებაში მონაწილე ტრანსკრიფციულ ფაქტორს, იწვევს I ტიპის
ვაარდენბურგის სინდრომს. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
უჯრედთა მიგრაცია
უჯრედების დაპროგრამებულ გადაადგილებას გადამწყვეტი
მნიშვნელობა აქვს განვითარებისათვის და ის არსად ისეთი
მნიშვნელოვანი არ არის, როგორც ცენტრალურ ნერვულ
სისტემაში. ცენტრალური ნერვული სისტემა ვითარდება
ნერვული მილიდან, უჯრედებისაგან წარმოქმნილი ცილინდრული
სტრუქტურიდან, რომელიც ემბრიოგენეზის მე-4_მე-5 კვირას
ყალიბდება. თავიდან ნერვული მილი წარმოდგენილია მხოლოდ
ერთი უჯრედული შრით, ფსევდომრავალშრიანი ცილინდრული Di
A
ეპითელიუმით. როგორც კი სიმეტრიული გაყოფით
V
ნეიროეპითელური უჯრედების საკმარისი რაოდენობა
Do
წარმოიქმნება, ამ უჯრედებისგან ასიმეტრიული გაყოფით Px Po
ნერვული ღეროვანი უჯრედები მიიღება. ნერვული ღეროვანი
უჯრედები აპიკალური ზედაპირიდან ვრცელდება და ბაზალური
ზედაპირის პარკუჭს ესაზღვრება. ამ ღეროვანი უჯრედების
ბირთვი აპიკალურ ზედაპირს ესაზღვრება პარკუჭის უჯრედულ
შრეში, რომელიც ბაზალურ ან რბილ ზედაპირზე მდებარეობს
ე.წ. რადიალური გლიური უჯრედების სახით. ეს რადიალური სურ. 14-23 ადამიანის 4 კვირიანი ემბრიონის სკანირებულ
გლია ნერვული ღეროვანი უჯრედების ერთ-ერთი ტიპია, ელექტრონულ მიკროფოტოსურათზე გამოსახულია წინა
რომელიც ასიმეტრიულად იყოფა და ახალ ნერვულ ღეროვან კიდურების ადრეული ჩანასახები. მოჩანს კიდურების სპეციფიკაციის
უჯრედებს, ასევე სპეციალიზებულ ნეირონის წინამორბედებს სამი ღერძი: Do-V, დორსალურ-ვენტრალური (დორსალური გამოდის
ფოტოს სიბრტყიდან, ვენტრალური შედის ფოტოს სიბრტყეში); Pz-Di
და მეორად ნერვულ ღეროვან უჯრედებს წარმოქმნის. ისინი – პროქსიმალურ-დისტალური; A-Po – წინა-უკანა ღერძი. იხ. წყაროები
უფრო ბაზალურად განლაგებულ ნერვულ ღეროვან უჯრედებს და მტკიცებულებები.
აყალიბებენ, რომელთაც მოცემული რადიალური გლიური
წინამორბედისგან მიღებული უჯრედების რაოდენობის გაზრდა ნაწილი, ყური, გული, ნაწლავები და ბევრი სხვა ქსოვილი,
შეუძლიათ. პოსტმიტოზური ნეირონული წინამორბედები კანის ჩათვლით, სადაც ისინი პიგმენტურ მელანოციტებად
შემდგომ ტვინის რბილი გარსის მიმართულებით მიგრირებენ დიფერენცირდება.
რადიალური გლიას გასწვრივ. ცენტრალური ნერვული სისტემა ნაწლავის უჯრედების პოპულაცია ნერვული ქედის
ასეთი ნეირონული წინამორბედების მიგრაციის ნაკადით წინამორბედების საშუალებით დასაბამს აძლევს ნაწლავების
იქმნება. ნეირონები, რომლებიც ქერქის შიდა შრეებს ქმნიან, ავტონომიურ ინერვაციას; მიგრაციის დარღვევა იწვევს
განვითარების უფრო ადრეულ ეტაპზე მიგრირებენ და მსხვილი ნაწლავის აგანგლიოზს, რაც ჰირშპრუნგის
ნეირონების ყოველი მომდევნო ნაკადი მომდევნო გარეთა დაავადების სახით ვლინდება (შემთხვევა 22). ჰირშპრუნგის
შრის შესაქმნელად მანამდე განთავსებული უჯრედების შიდა დაავადების გენეტიკა კომპლექსურია (იხ. მე-8 თავი), მასში
შრეებში გაივლის. (სურ. 14-21). მრავალი ძირითადი სასიგნალო მოლეკულაა ჩართული.
ლისენცეფალია (სიტყვასიტყვით, ”გლუვი ტვინი”) თავის მათგან ყველაზე უკეთ შესწავლილია RET პროტოონკოგენი.
ტვინის განვითარების მძიმე ანომალიაა, რომელიც მძიმე როგორც მე-8 თავში ვიმსჯელეთ, მუტაციები პროტოონკოგენში
გონებრივ უნარშეზღუდულობას იწვევს. განვითარების იდენტიფიცირებულია ჰირშპრუნგით დაავადებულთა თითქმის
აღნიშნული დეფექტი მილერ-დიკერის სინდრომის (შემთხვევა 50%-ში.
32) ერთ-ერთ კომპონენტს წარმოადგენს, რომელსაც მომიჯნავე ნერვული ქედის განვითარების დეფექტის კიდევ ერთი
გენის დელეციის სინდრომი იწვევს და მე-17 ქრომოსომაზე მაგალითია ვაარდენბურგის სინდრომის სახელით ცნობილი
ლოკალიზებული LIS1 გენის ერთ ასლს მოიცავს. როდესაც თანდაყოლილ დარღვევათა ჯგუფი, რომელიც მოიცავს კანის
LIS1 ფუნქცია იკარგება, ქერქის ნეირონების მიგრაციის და თმის პიგმენტაციის დარღვევას, თვალის ფერადი გარსის
პროგრესული ტალღების წარმოქმნა აღარ ხდება, მიგრაციის შეფერილობის შეცვლას და მსხვილი ნაწლავის ინერვაციის
სიჩქარის შემცირების გამო. შედეგად ვიღებთ გასქელებულ, დარღვევას (სურ. 14-22). ეს სინდრომი, სულ მცირე, ოთხი
მრავალრიცხოვანი უჯრედების შემცველ თავის ტვინის ქერქს განსხვავებული ტრანსკრიფციული ფაქტორის მუტაციით
გაურკვეველი უჯრედული შრეებით და არასაკმარისად შეიძლება იყოს გამოწვეული, თითოეული მათგანი ნერვული
განვითარებული ხვეულებით, რის გამოც თავის ტვინის ქედის განვითარების ანომალიურ ცვლილებებში გამოიხატება.
ზედაპირი გლუვი ხდება.
აქ აღწერილ ნეირონების მიგრაციასთან ერთად, უჯრედების
მიგრაციის კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი მაგალითი ეხება უჯრედების დაპროგრამებული კვდომა
ნერვულ ქედს, უჯრედების პოპულაციას, რომელიც წარმოიქმნება უჯრედების დაპროგრამებული კვდომა განსაკუთრებული
განვითარებადი ნერვული მილის დორსოლატერალური მნიშვნელობის ფუნქციაა ონტოგენეზში და აუცილებელი
ნაწილიდან (იხ. სურ. 14-18A). ნერვული ქედის უჯრედებს საფეხურია მრავალი სტრუქტურის მორფოლოგიური
შეუძლია ნერვული მილის დორსალურ და ლატერალურ განვითარებისთვის. იგი გვხვდება ყველგან, სადაც ქსოვილები
ზედაპირზე მიგრირება მათი წარმოშობის ადგილიდან საკმაოდ მორფოგენეზის პროცესში რემოდელირებას საჭიროებენ,
მოშორებული ისეთი უბნებისკენ, როგორიცაა სახის ვენტრალური მაგალითად, ინდივიდუალური თითის ფალანგების დაცალკევებისას,
წინა განვითარების მექანიზმების

პროქსიმალური დისტალური ურთიერთქმედება ემბრიოგენეზში
უკანა
ემბრიოგენეზი განვითარების მრავლობი¬თი პროცესის
კოორდინაციას საჭიროებს. ეს პროცესებია პროლიფერაცია,
GLI3R
დიფერენციაცია, მიგრაცია და აპოპტოზი, რომლებიც გარკვეულ
როლს ასრულებენ განვითარებაში. მაგალითად, ბევრი პროცესი
უნდა მოხდეს მეზოდერმის მასიდან გულის ან ნეიროექტოდერმის
შრიდან ზურგის ტვინის წარმოსაქმნელად. იმის გასარკვევად,
GLI3
როგორ ურთიერთქმედებენ ეს პროცესები და როგორ
მოქმედებენ ერთად, განვითარების პროცესების შემსწავლელი
ბიოლოგები, როგორც წესი, ემბრიოგენეზს სამოდელო
ორგანიზმებში იკვლევენ, როგორიცაა ჭიები, ბუზები ან
თაგვები. ამ მარტივი, გაცილებით ადვილად მანიპულირებადი
GLI3R SHH სისტემებით გამოვლენილი ძირითადი პრინციპები შემდგომში
შეიძლება ადამიანის ორგანიზმში განვითარების პროცესების
შესაცნობად გამოვიყენოთ.
პოლარიზებული აქტივობის ზონა კიდური, როგორც ორგანოგენეზის მოდელი

ხერხემლიანების კიდური განვითარების პროცესის შედარებით
მარტივი და კარგად შესწავლილი პროდუქტია. არანაირი
გენომური სპეციფიკაცია არ განუცდია ადამიანის ხელს,
სურ. 14-24კიდურების ჩანასახების წინა-უკანა და პროქსიმალურ- რომელიც დაახლოებით 1 მეტრი სიგრძისაა, შეიცავს ერთ
დისტალური ღერძებისა და მისი მოლეკულური კომპონენტების პროქსიმალურ, ორ წინამხრის და ხელის მტევნის 27 ძვალს.
სქემატური დიაგრამა. დიაგრამაზე წინა ნაწილი გამოსახულია ზემოთ,
სამაგიეროდ, კიდური რეგულირებადი პროცესების მთელ
დისტალური – მარჯვნივ. SHH ექსპრესია მიმდინარეობს უკანა კიდურის
ჩანასახის მაპოლარიზებელი აქტივობის ზონაში, ხოლო SHH აქტიურდება სერიას გადის, რომელიც განვითარებას განსაზღვრავს სამი
dHand გენით. SHH ინჰიბირებს GLI3 ტრანსკრიფციული ფაქტორის ღერძის _ პროქსიმალურ-დისტალური, დორსოვენტრალური
გარდაქმნას GLI3R-ად კიდურის ჩანასახის უკანა უბნებში, თუმცა SHH და წინა-უკანა ღერძების გასწვრივ (სურ. 14-23).
აქტიურობა არ ვრცელდება ჩანასახის წინა უბნებზე. SHH-ის არარსებობა კიდურების წარმოქმნა განვითარების მეოთხე კვირას იწყება,
შესაძლებელს ხდის GLI3-ის ტრანსფორმაციას GLI3R-ად (ტრანსკრიფციულ
პროლიფერირებადი უჯრედების შვერილიდან – კიდურის
რეპრესორად) წინა კიდურის ჩანასახში. ამ მექანიზმით, კიდურების
ჩანასახების წინა-უკანა ღერძები ყალიბდება, როგორც GLI3R-ის ჩანასახიდან _ ადამიანის ჩანასახის მეზოდერმის ლატერალურ
საწინააღმდეგო GLI3 გრადიენტი. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.. მხარეზე. თითოეული კიდურის ჩანასახის ლოკალიზაციის
ადგილი ემბრიონის წინა-უკანა ღერძის გასწვრივ (თავ-კუდის
ღერძი) დაკავშირებულია სპეციფიკური ტრანსკრიფციული
ანალური და ქოანას მემბრანების პერფორაციის დროს ან ფაქტორის ექსპრესიასთან: Tbx4 უკანა კიდურებისთვის და
კიდევ საშოსა და საშვილოსნოს ერთმანეთთან დასაკავშირებლად. Tbx5 წინა კიდურებისთვის, რომელთა ექსპრესია გამოწვეულია
უჯრედების დაპროგრამებული კვდომის ერთ-ერთი ფიბრობლასტური ზრდის ფაქტორის ლიგანდების ნაირგვარი
ძირითადი ფორმაა აპოპტოზი. თაგვების Foxp1 გენში კომბინაციით. ამრიგად, კიდურის ჩანასახის ზრდის საწყისი
ფუნქციის დაკარგვის მუტაციების შესწავლამ ცხადყო, რომ პროლიფერაციული პროცესი აქტიურდება ზრდის ფაქტორებისა
აპოპტოზი საჭიროა იმ ქსოვილების რემოდელირებისათვის, და ტრანსკრიფციული ფაქტორების მეშვეობით.
რომლებიც პარკუჭთა ძგიდის და გულის გამომავალი სადინრის თავდაპირველად გამოიზრდება კიდურის ჩანასახი და შემდეგ
(ენდოკარდიუმის ბორცვი) ნაწილებს ქმნიან, რაც თავიდანვე ხდება კიდურის პროქსიმალურ-დისტალური ღერძის ლატერალური
განაპირობებს აორტისა და ფილტვის სისხლძარღვების გაფართოება (იხ. სურ. 14-18B). კიდურის პროქსიმულ-
ნორმალურ მდებარეობას. განსაზღვრული უჯრედების დისტალური გაფართოება ყველაზე აშკარად გამოხატული
ელიმინაციის გამო ენდოკარდიუმის ბორცვი იცვლის პროცესია, დანარჩენი ორი ღერძი კი ყალიბდება კიდურების
ადგილმდებარეობას და იკავებს სწორ პოზიციას. იმასაც ჩანასახების გამოზრდის შემდეგ. წინა-უკანა ღერძი ჩნდება
ეჭვობენ, რომ ადამიანში აპოპტოზის დეფექტები საფუძვლად ჩანასახის გამოზრდისთანავე; გამოჩნდება ცერი, რომელსაც
უდევს გულის თანდაყოლილი დაავადებების ზოგიერთ სხვა წინა კიდურის სტრუქტურად მიიჩნევენ, რადგან კიდურის
ფორმას (იხ. მე-8 თავი), მაგალითად, გულის კონოტრუნკულ ნაპირზეა მოთავსებული და მიმართულია სხეულის ზედა
დეფექტებს დიჯორჯის სინდრომის დროს, რომელიც ნაწილისაკენ. მეხუთე თითი უკანა სტრუქტურაა, რადგან
გამოწვეულია 22q11-ში ლოკალიზებული TBX1 გენის დელეციით კიდურის ჩანასახის იმ ბოლოზეა მოთავსებული, რომელიც
(იხ. მე-6 თავი). აპოპტოზი იმუნური სისტემის განვითარების სხეულის ქვედა ნაწილისკენაა ორიენტირებული. კიდურის
პერიოდშიც ხდება, როდესაც საჭიროა ლიმფოციტთა ისეთი ფორმირების პროცესში ჰედგეჰოგ-ის მორფოგენი (SHH)
ხაზების ელიმინაცია, რომლებიც “საკუთარ თავს უტევენ” ექსპრესირდება განვითარებადი კიდურის ჩანასახის უკანა
და აუტოიმუნური დაავადების პრევენციას უზრუნველყოფენ. მხარეს და მისი ექსპრესიის ხარისხი განსაზღვრავს გრადიენტს,
რომელიც კიდურების განვითარების დროს, პირველ რიგში, GLI3-ის ტრანსკრიფციული ფაქტორის ტრანსკრიფციული
პასუხისმგებელია წინა-უკანა ღერძის ჩამოყალიბებაზე (იხ. კოაქტივატორია. მუტაციები CBP-ში იწვევს რუბინშტეინ-
სურ. 14-18B). კიდურის წინა-უკანა ღერძის დეფექტები ტაიბის სინდრომს (იხ. სურ.14-5), რომელსაც ბევრი რამ აქვს
იწვევს თითების ზედმეტ რაოდენობას, პოლიდაქტილიას, ან საერთო GCPS-სა და გორლინის სინდრომების ფენოტიპურ
ხდება განვითარებადი თითების არასრულყოფილი განცალკევება გამოვლინებებთან
– სინდაქტილია. ამ დროს დორსოვენტრალური ღერძიც შემაჯამებელი კომენტარები
ჩამოყალიბებულია და ის განსაზღვრავს ხელისგულისა და
ფეხისგულის განვითარებას, შესაბამისად, ხელის და ფეხის ამ ფენომენთან დაკავშირებული კიდევ ბევრი სხვა მაგალითის
ვენტრალურ მხარეს. მოყვანა შეიძლება, მაგრამ ერთი რამ ხაზგასმით უნდა აღინიშნოს
მოლეკულური განვითარების ბიოლოგიის სფეროში – გენები განვითარების პროცესების პირველადი რეგულატორებია.
არსებული ცოდნის გამოყენებით უკვე შესაძლებელია იმ მათი ცილოვანი პროდუქტები განვითარების გენეტიკურ
მექანიზმებში გარკვევა, რომლებიც საფუძვლად უდევს გზაზე ფუნქციონირებს და სწორედ ეს გზები გამოიყენება
თანდაყოლილი დეფექტების სინდრომებს ადამიანში. ასეთია, მთელი რიგი ორგანოთა სისტემების განვითარებისას. გენის
მაგალითად, მუტაცია ტრანსკრიფციული ფაქტორის GLI3 ფუნქციის მოლეკულური საფუძვლების ცოდნა, როგორ არის
გენში, რომელიც იწვევს განვითარების ანომალიასთან ეს ფუნქციები ორგანიზებული მოდულებში, როგორია ამ
დაკავშირებულ ორ პლეიოტროპულ სინდრომს გრეიგის მოდულებში ანომალიების კორელაციური კავშირი მანკებთან
ცეფალოპოლისინდაქტილიის სინდრომს (GCPS-ს) და პალისტერ- და პლეიოტროპულ სინდრომებთან – ეს არის საკითხები,
ჰოლის სინდრომს (იხ. სურ. 14-1). ორივე სინდრომი მოიცავს რომლებიც ადამიანის თანდაყოლილ დარღვევათა თანამედროვე
კიდურების, ცენტრალური ნერვული სისტემის, ქალა-სახის, კლინიკური მიდგომების საფუძველს შეადგენს. განვითარების
სასუნთქი გზებისა და შარდ-სასქესო სისტემის ანომალიათა ამ გზების დეტალური შესწავლა მომავალში მკურნალობის
სხვადასხვა კომბინაციას, რაც გამოწვეულია GLI3-ის ორი ისეთი მეთოდების შემუშავებასაც უზრუნველყოფს, რომლებიც
სხვადასხვა ვარიანტის, GLI3-ის და GLI3R-ის პროდუქციის ამ გზების შესაბამის კომპონენტებზე იქნება ორიენტირებული.
ბალანსის დარღვევით, როგორც ეს ნაჩვენებია სურათზე
14-24. GLI3 არის SHH-ის სასიგნალო გზის ნაწილი. SHH ძირითადი ლიტერატურა
სიგნალები ძირითადად უჯრედის ზედაპირული რეცეპტორით
Carlson BM: Human embryology and developmental biology, ed 5, Phila-
გადაიცემა, რომელიც PTCH1 გენით კოდირდება. მუტაციები delphia, 2014, WB Saunders.
PTCH1-ში იწვევს ნევოიდური ბაზალურუჯრედოვანი კარცინომის, Dye FJ: Dictionary of developmental biology and embryology, ed 2, New
იგივე გორლინის სინდრომს. ის მოიცავს ქალა-სახის ანომალიებს, York, 2012, Wiley-Blackwell.
Epstein CJ, Erickson RP, Wynshaw-Boris AJ, editors: Inborn errors of devel-
იშვიათად – პოლიდაქტილიასაც, რაც GCPS-ის დროს opment: the molecular basis of clinical disorders of morphogenesis, ed 2,
გამოვლენილი დეფექტის მსგავსია, მაგრამ გორლინის სინდრომის New York, 2008, Oxford University Press.
შემთხვევაში დამატებით კიდევ ვლინდება დენტალური Gilbert SF: Developmental biology, ed 10, Sunderland, MA, 2013, Sinauer
Associates.
კისტები და მიდრეკილება ბაზალურუჯრედოვანი კარცინომისადმი. Wolpert L, Tickle C: Principles of development, ed 4, New York, 2011, Oxford
გორლინის სინდრომის და GCPS-ის ანალიზის შედეგად University Press.
ირკვევა, რომ ამ ორ დარღვევას საზიარო ფენოტიპური
სპეციალური ლიტერატურა ცალკეული თემის ირგვლივ
გამოვლინება აქვს სწორედ იმიტომ, რომ გენები, რომლებიც
განიცდიან მუტაციას, განვითარების საერთო გენეტიკურ Acimovic I, Vilotic A, Pesl M, et al: Human pluripotent stem cell-derived
cardiomyocytes as research and therapeutic tools, Biomed Res Int
გზაზე გადაიფარებიან. SHH-ის სასიგნალო გზაზე არის კიდევ 2014:512831, 2014.
მესამე დამაკავშირებელი ცილა – CREB, იგივე CBP, რომელიც Ross CA, Akimov S: Human induced pluripotent stem cells: potential for
neurodegenerative diseases, Hum Mol Genet 23(R1):R17–R26, 2014.
1. რა განსხვავებაა მარეგულირებელ და მოზაიკურ 3. დააწყვილეთ მარცხენა სვეტში მოცემული ცნებები მარჯვენა
განვითარებას შორის? რა მნიშვნელობა აქვს განვითარების სვეტში მოცემულ ცნებებთან:
ამ ორ ეტაპს რეპროდუქციული გენეტიკისა და პრენატალური
დიაგნოსტიკისთვის? ა)ამნიონის ჭიმი 1. U- ფორმის სასის ნაპრალი
ბ) პოლიდაქტილია 2. ტალიდომიდი
2. დააწყვილეთ მარცხენა სვეტში მოცემული ცნებები გ) არაადეკვატური ამნიონური 3. GLI3 მუტაცია
მარჯვენა სვეტში მოცემულ ცნებებთან: სითხე 4. დაშლა
დ) კიდურის რედუქცია 5. დეფორმაცია
ე) რობინის შედეგი
ა) იმპრინტინგის გაქრობა 1. ტოტიპოტენტურობა
განვითარების პროცესში გერმინაციული
ბ) ადგილმდებარეობაზე უჯრედების 4. რა ტიპის დიპლოიდური უჯრედი არ გამოდგება ბირთვის
დამოკიდებული განვითარება 2.მორფოგენი დონორად ცხოველის კლონირების ექსპერიმენტში და
გ) რეგულაციური განვითარება 3. გენის ექსპრესიის რატომ?
დ) ემბრიონული ღეროვანი ეპიგენეტიკური
უჯრედებ რეგულაცია 5. განხილვისთვის: რატომ იწვევს ტრანსკრიფციის ფაქტორების
4. მონოზიგოტური ტყუპები ზოგიერთი მუტაცია განვითარების დარღვევებს
ჰეტეროზიგოტურ მდგომარეობაშიც კი?
თავ ი 1 5
სიმსივნის გენეტიკა და გენომიკა
ავთვისებიანი სიმსივნე ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელე სიმსივნე დაავადების ამსახველი განყენებული ცნება კი
ბული და სერიოზული დაავადებაა კლინიკურ მედიცინაში. არ არის, ის უფრო მრავალი ფორმითა და ავთვისებიანობის
მსოფლიოში ყოველწლიურად ავთვისებიანი სიმსივნეების ხარისხით გამოვლინდება. არსებობს ავთვისებიანი სიმ
14 მილიონი ახალი შემთხვევა და ამ მიზეზით სიკვდილის 8 სივნის სამი ძირითადი ჯგუფი:
მილიონი შემთხვევა აღირიცხება. უახლესი ხელმისაწვდომი • სარკომები, როდესაც სიმსივნე წარმოიშობა მეზენ
სტატისტიკური მონაცემების მიხედვით, ავთვისებიანი სიმ ქიმური ქსოვილიდან, როგორიცაა ძვლები, კუნთები,
სივნეების მკურნალობის ღირებულება მხოლოდ აშშ-ში შემაერთებელი ქსოვილი, ან ნერვული სისტემის
ჯანდაცვაზე პირდაპირი დანახარჯების 80%-ს მოიცავს. ქსოვილიდან;
სიმსივნე ფატალური შედეგით მთავრდება, თუკი მისი მკურ • კარცინომები, რომლებიც წარმოიშობა ეპითელურ
ნალობა არ მოხდა. გენეტიკური კვლევის ძირითადი მიზანია ქსოვილში როგორიცაა ნაწლავის, ბრონქების ან სარძევე
დაავადების მაღალ რისკ-ჯგუფში შემავალი პირების ჯირკვლის სადინრების ამომფენი უჯრედები, და
გამოვლენა ჯერ კიდევ სნეულების განვითარებამდე. • ჰემოპოეზური/სისხლმბადი და ლიმფოიდური
როგორც სიმსივნისადმი მემკვიდრული წინასწარგანწყობის ავთვისებიანი ნეოპლაზმები, რომლის მაგალითებია
მქონე პირებისათვის, ასევე ზოგადად მოსახლეობისა ლეიკემია და ლიმფომა; ისინი ძვლის ტვინში, ლიმფურ
თვის სასიცოცხლო მნიშვნელობისაა სიმსივნის ადრეული სისტემასა და პერიფერიულ სისხლში ვრცელდება.
დიაგნოსტიკა და ადრეული მკურნალობა; ორივე ეს ფაქ თითოეულ ამ დიდ ჯგუფში სიმსივნეები იყოფა
ტორი სულ უფრო მზარდად არის დამოკიდებული გენომის ლოკალიზაციის, ქსოვილის ტიპის, ჰისტოლოგიური
სექვენირებასა და გენის ექსპრესიის ანალიზში მომხდარ სურათის, ავთვისებიანობის ხარისხის, ქრომოსომული
წინსვლაზე. ანეუპლოიდიისა და, ბოლო დროს სულ უფრო ხშირად, ამ
სიმსივნეში აღმოჩენილი გენური მუტაციებისა და გენის
ექსპრესიის დარღვევების მიხედვით.
ნეოპლაზია
ამ თავში აღვწერთ, როგორ აჩვენებს გენეტიკური
კიბო არის ტერმინი, რომელიც გამოიყენება ნეოპლაზიის და გენომური კვლევები იმას, რომ თავისი არსით
ყველაზე ვირულენტური ფორმების აღსანიშნავად. ნეო კიბო გენეტიკური დაავადებაა. პირველი: ვისაუბრებთ
პლაზია პათოლოგიური პროცესია, რომლისთვისაც დამახა სიმსივნური ზრდის ინიციაციაში მონაწილე გენების
სიათებელია უჯრედების უკონტროლო პროლიფერაცია, სახეობებზე და იმ მექანიზმებზე, რომლებიც აღნიშნული
ეს კი, თავის მხრივ, სიმსივნური მასის (ნეოპლაზმის) გენების ფუნქციის მოშლის შემთხვევაში დაავადების
განვითარებას იწვევს. ნეოპლაზმაში უჯრედების ანო განვითარებას იწვევს; მეორე: მიმოვიხილავთ ზოგიერთი
მალიური დაგროვება უჯრედების პროლიფერაციისა მემკვიდრული სიმსივნის სინდრომს და შევეცდებით,
და ცვეთის ნორმალურ პროცესებს შორის ბალანსის წარმოვაჩინოთ, როგორ გვეხმარება პათოგენეზის
დარღვევის გამო ხდება. უჯრედები მრავლდება უჯრე- შინაგანი მექანიზმების დეტალური ცოდნა სიმსივნის
დული ციკლის გავლისა და მიტოზის გზით. ცვეთა უფრო გავრცელებულ, სპორადულ ფორმათა საფუძვლების
უჯრედების დაპროგრამებული კვდომის მექანიზმით (იხ. გაგებაში. განვიხილავთ ზოგიერთ განსაკუთრებულ
მე-14 თავი) უჯრედებს ქსოვილიდან აშორებს. იმისათვის, გამოწვევებსაც, რომლებსაც აღნიშნული მემკვიდრული
რომ ნეოპლაზმა ავთვისებიან სიმსივნედ ჩაითვალოს, იგი სინდრომები აყენებს სამედიცინო გენეტიკისა და
უნდა ატარებდეს მალიგნიზაციის ნიშნებს, რაც იმას გენეტიკური კონსულტირების წინაშე. მესამე: წარმოვაჩენთ
ნიშნავს, რომ არა მხოლოდ არაკონტროლირებადი ზრდის გზებს, თუ როგორ შეცვალა გენეტიკამ და გენომიკამ
უნარი უნდა ჰქონდეს, არამედ მისი წარმოშობის უბნის ჩვენი წარმოდგენა სიმსივნის გამომწვევ მიზეზებზე, მისი
(პირველადი კერის) მეზობელ ქსოვილებში ინვაზია დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის საშუალებებზე. გენომიკა
და სხეულის სხვა, სიმსივნის კერიდან დაცილებულ — კერძოდ კი, სიმსივნურ უჯრედებში მუტაციების,
უბნებში გავრცელება (მეტასტაზირება) უნდა შეეძლოს შეცვლილი ეპიგენომური მოდიფიკაციებისა და გენების
(სურათი 15-1). სიმსივნე, რომელიც არ შეიჭრება ანომალიური ექსპრესიის იდენტიფიკაცია — საგრძნობლად
მეზობელ ქსოვილებში ან არ წარმოქმნის მეტასტაზებს, აფართოებს ჩვენს ცოდნას იმის შესახებ, თუ რატომ
ავთვისებიანი არ არის. მას კეთილთვისებიან სიმსივნეს ვითარდება ავთვისებიანი სიმსივნე და ჭეშმარიტად ცვლის
უწოდებენ, თუმცა ანომალიური ფუნქციონირების, სიმსივნის დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის მეთოდებს.
ზომის ან მდებარეობის გამო ის, შესაძლებელია, არც ისე
კეთილსაიმედო იყოს პაციენტისათვის.
319
ნორმალური ეპითელიუმი პროლიფერაცია ადგილობრივი ინვაზია
სისხლძარღვი
ლიმფა
ინვაზია ლიმფურ კვანძში შორეული მეტასტაზი
სურათი 15-1 ეპითელურ ქსოვილში, მაგალითად, ნაწლავის ეპითელიუმში,

კარცინომის განვითარების ზოგადი სქემა. დიაგრამაზე ნაჩვენებია ნორმალური
ეპითელიუმის ტრანსფორმაცია ადგილობრივ პროლიფერაციამდე, საკუთარ ფირფიტაში
ინვაზია, ადგილობრივ ლიმფურ კვანძებში გავრცელება და, საბოლოოდ, შორეული
მეტასტაზის განვითარება ღვიძლში ან ფილტვში.
სიმსივნის გენეტიკური საფუძვლები 30-ზე მეტი ტიპის სიმსივნის მრავალი ათასი ნიმუშის
შესწავლის გზით მეცნიერები აგებენ სიმსივნის
წარმმართველი და თანმხლები გენური გენომის ატლასს — მრავალფეროვან სიმსივნეებში
მუტაციები აღმოჩენილი მუტაციების, ეპიგენომური ცვლილებებისა
სიმსივნეების შესწავლაში მძლავრი ახალი ტექნო და გენების ანომალიური პროფილების საჯარო კატალოგს.
ლოგიების გამოყენებამ, როგორებიც არის გენომის მიუხედავად იმისა, რომ პროექტი ჯერ კიდევ გრძელდება,
სექვენირება (იხილეთ მე-4 თავი) და რნმ-ის ექსპრესიის დღეისათვის ამ კვლევების შედეგები გამაოგნებელია.
შესწავლა (იხილეთ მე-3 თავი) აღსანიშნავი სიცხადე სიმსივნეში არსებული მუტაციების რიცხვი შესაძლებელია
შემოიტანა ჩვენს მიერ სიმსივნის წარმოშობის შეცნობაში. რამდენიმედან ათეულობით ათასამდე მერყეობდეს.
თავი 15 — სიმსივნის გენეტიკა და გენომიკა 321
მუტაციების უმეტესობა, რომლებიც სიმსივნური ქსოვილის შემცველი ზრდასრული ორგანიზმის წარმოსაქმნელად დიდი
სექვენირებით აღმოაჩინეს, შემთხვევითია, ანუ არ მეორდება რაოდენობით უჯრედული გაყოფაა საჭირო. თუ ავიღებთ
რომელიმე კონკრეტული ტიპის სიმსივნეში და, როგორც რეპლიკაციური შეცდომების სიხშირეს 10-10 ერთ ფუძე
ჩანს, განვითარებულია სიმსივნის ჩამოყალიბების შემდეგ წყვილზე ერთ გაყოფაზე გადაანგარიშებით და ადამიანის
და არა როგორც სიმსივნის წარმოშობისა და პროგრესის სიცოცხლის განმავლობაში დაახლოებით 1015 უჯრედულ
მიზეზი. ასეთ მუტაციებს ”თანმხლები” (Passenger) გაყოფას, მივიღებთ, რომ მხოლოდ რეპლიკაციური შეც
მუტაციები ეწოდება. თუმცა არსებობს რამდენიმე ასეული დომები პასუხისმგებელია თითოეულ უჯრედში ათასობით
გენის ჯგუფი, რომლებიც განმეორებადად მაღალი ახალ ერთეული ნუკლეოტიდის მუტაციაზე და მცირე
სიხშირით გვხვდება მუტანტურ ფორმაში რომელიმე ზომის ინსერცია/დელეციებზე. ზოგიერთი გარემოსმხრივი
კონკრეტული ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში ან ზოგჯერ აგენტი, როგორებიცაა კარცინოგენები სიგარეტის კვამლში
მრავალი განსხვავებული სიმსივნის პირობებშიც კი. ეს ან რენტგენის გამოსხივება, ზრდის გენომში მუტაციების
მუტაციები ძალიან ხშირია იმისათვის, რომ თანმხლები დონეს. თუ შემთხვევით მუტაციები განსაზღვრული
მუტაციები ეწოდებოდეს. შესაბამისად, მიჩნეულია, რომ ეს უჯრედის, განსაკუთრებით მნიშვნელოვან წარმმართველ
გენები მონაწილეობს საკუთრივ სიმსივნის ჩამოყალიბებასა გენებში მოხდა, შესაძლებელია სიმსივნური პროცესი
და პროგრესიაში და მათ “წარმმართველი” (Driver) გენები დაიწყოს.
ეწოდებათ. ამით აღინიშნება, რომ დიდი ალბათობით ამ წარმმართველი მუტაციები შესაძლებელია ქრომო
გენებში განვითარებული მუტაციები (ე.წ. წარმმართველი სომული და სუბქრომოსომული (იხილეთ მე-4 და
გენების მუტაციები) სიმსივნის განვითარებას იწვევს. მე-5 თავები) მუტაციებიც იყოს. კონკრეტული ტრანს
მიუხედავად იმისა, რომ მრავალი ასეთი გენი სპეციფიკურია ლოკაციები ზოგჯერ მეტად სპეციფიკურია ცალკეული
კონკრეტული ტიპის სიმსივნისათვის, ზოგიერთი მათგანი ტიპის სიმსივნისათვის და მოიცავს სპეციფიკურ გენებს
ბევრი სხვადასხვა სიმსივნის უმეტესობაში გვხვდება, (მაგალითად, BCR-ABL ტრანსლოკაცია ქრონიკული
ასეთია, მაგალითად TP53 გენი, რომელიც p53 ცილას მიელოგენური ლეიკემიის დროს (შემთხვევა 10);
კოდირებს. ამჟამად აღმოჩენილია ყველაზე გავრცელებული ამის საპირისპიროდ, სხვა სიმსივნეებში შესაძლებელია
წარმმართველი გენები, თუმცა მოსალოდნელია, რომ გამოვლინდეს კომპლექსური რეარანჟირება, როდესაც
მათ ნუსხას დაემატება უფრო ნაკლებად გავრცელებული ქრომოსომები მრავალ ნაწილად წყდება, კვლავ ერთდება
გენებიც, ვინაიდან სიმსივნის გენომის ატლასი ზრდას და კომპლექსურ და ახალ კომბინაციებს წარმოქმნის
აგრძელებს. (ეს პროცესი ცნობილია, როგორც “ქრომოსომის
განადგურება”). და ბოლოს, დნმ -ის მრავალკილობასიანი
უბნის მომცველი გენომური ცვლილებები ერთი ან მეტი
წარმმართველი გენური მუტაციების წარმმართველი გენის ფუნქციის დაკარგვის ან ფუნქციის
სპექტრი გაზრდის მუტაციის საფუძველს ქმნის. დიდ გენომურ
გენომის ბევრ სხვადასხვა ცვლილებას შეუძლია წარ ცვლილებებში შედის ქრომოსომის სეგმენტის დელეცია ან
მმართველი გენური მუტაციის როლის შესრულება. ქრომოსომული სეგმენტის გამრავლება, რის შედეგადაც
ზოგიერთ შემთხვევაში ეს შეიძლება ერთეული ნუკლე ერთი და იმავე გენის მრავალი ასლის შემცველი უბნები
ოტიდის შეცვლა, მცირე ინსერცია ან დელეცია იყოს. წარმოიქმნება (გენის ამპლიფიკაცია).
ერთუჯრედიანი ზიგოტიდან დაახლოებით 1014 უჯრედის
ცხრილი 15-1 მუტანტური წარმმართველი გენების კლასები სიმსივნის დროს
უჯრედულ პროლიფერაციაზე ან აპოპტოზზე სპეციფიკური გენომის ან დნმ-ის ერთიანობაზე ან გენების ექსპრესიაზე
ეფექტების მქონე ცილები გლობალური შედეგების მქონე გენები
უჯრედული ციკლის რეგულაცია გენომის ერთიანობა
უჯრედული ციკლის მაკონტროლებელი მექანიზმების ცილები • ქრომოსომების სეგრეგაცია
უჯრედული პროლიფერაციის სიგნალები • გენომური და გენური მუტაციები
• ტრანსკრიფციული ფაქტორები • დნმ-ის რეპარაცია
• რეცეპტორთან და მემბრანასთან დაკავშირებული თიროზინ კინაზები • ტელომერის სტაბილურობა
• ზრდის ფაქტორები გენების ექსპრესია: დეფექტური მეტაბოლიტები, რომლებიც გავლენას
• უჯრედშიდა სერინ-თრეონინ კინაზები ახდენს მრავალი გენის/გენური პროდუქტის აქტივობაზე
• PI3 კინაზები გენების ექსპრესია: დნმ-ის/ქრომატინის ეპიგენეტიკური
• G ცილები და G ცილებთან შეწყვილებული რეცეპტორები მოდიფიკაციები
• mTOR სიგნალები • დნმ-ის მეთილირება და ჰიდროქსიმეთილირება
• Wnt/ბეტა-კატენინის სიგნალები • ქრომატინის ჰისტონური მეთილირება, დემეთილირება და
• ტრანსკრიფციული ფაქტორები აცეტილირება
დიფერენციაცია და ხაზის გადარჩენა • ნუკლეოსომის რემოდელირება
• ტრანსკრიფციული ფაქტორები, რომლებიც სპეციფიკურ უჯრედულ • ქრომატინის ხელმისაწვდომობა და კომპაქტიზაცია (SWI/SNF
ხაზებს იცავენ კომპლექსები)
• გენები, რომლებიც უჯრედული ციკლიდან G0 ფაზაზე გადასვლაში გენების ექსპრესია: პოსტტრანსკრიფციული ცვლილებები
მონაწილეობენ • აბერანტული ი-რნმ-ის სპლაისინგი
აპოპტოზი • მიკრო-რნმ-ების გავლენა ი-რნმ-ის სტაბილურობასა და
ტრანსლაციაზე
გენების ექსპრესია: ცილების სტაბილურობა/ცვლა
ი-რნმ, ინფორმაციოლი რნმ; mTOR, რაპამიცინის სამიზნე ძუძუმწოვრებში (mammalian target of rapamycin); PI3, ფოსფატიდილინოზიტოლ-3.
წარმმართველი გენების უჯრედული მუტაციების სხვა ეფექტები, რომლებიც ასე მარტივად

ფუნქციები გასაგები არ არის, ისინი უფრო გლობალურად მოქმედებენ
და არაპირდაპირ ზემოქმედებენ მრავალი სხვა გენის
წარმმართველი გენების ზოგიერთი მუტაციის ბუნება ექსპრესიაზე. ამ ჯგუფში შედის გენები, რომლებიც გენომისა
სულაც არ არის სიახლე: მუტაციები პირდაპირ ზემოქმედებს და დნმ-ის ერთიანობის შემანარჩუნებელ პროდუქტებს
სპეციფიკურ გენებზე, რომლებიც მონაწილეობს ონკო კოდირებს ან გენები, რომლებიც ზემოქმედებს გენის
გენეზისათვის ცალსახად მნიშვნელოვან პროცესებში. ექსპრესიაზე — ტრანსკრიფციის დონეზე ეპიგენომური
ასეთი პროცესებია უჯრედული ციკლის რეგულაცია, ცვლილებების გზით, პოსტ-ტრანსკრიფციულ დონეზე
უჯრედების გამრავლება, დიფერენციაცია და უჯრედული ინფორმაციული რნმ-ის ტრანსლაციის ან სტაბილურობის
ციკლიდან გასვლა, ზრდის ინჰიბირება უჯრედ-უჯრედული შეცვლის გზით, ან პოსტ-ტრანსლაციულ დონეზე ცილოვან
კონტაქტებით და უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილი ცვლაზე განხორციელებული ეფექტების გზით (ცხრილი
(აპოპტოზი). თუმცა არსებობს წარმმართველი გენების
A დნმ-ის რეპარაციის ცილები
დნმ-ის მოდიფიკაციის ფერმენტები
უჯრედის ციკლის მაკონტროლებელი

ცილები უჯრედული
დნმ-ის მეთილირება და ციკლის
ჰიდროქსიმეთილირება კონტროლი
დნმ-ის რეპლიკაცია/რეპარაცია ზრდის ფაქტორები კონტროლირე-
ეპიგენომი და რეცეპტორები ბული
გენების პროლიფერაცია
გენომი ექსპრესია
ტრანსკრიფციის საბოლოო
ასლების რაოდენობა ფაქტორები დიფერენციაცია
ტრანსკრიფცია ტრანსლაცია
ქრომოსომების სტაბილურობა აპოპტოზის

და სეგრეგაცია აპოპტოზი
ფაქტორები
ტრანსკრიფციის რეგულაცია
ცილები და მიკრო-რნმ-ები
ჰისტონების მოდიფიკაციის ფერმენტები
ქრომოსომების სეგრეგაციის, ქრომოსომის/ტელომერის

სტაბილურობის მაკონტროლებელი ცილები
B დნმ-ის რეპარაციის ცილები
დნმ-ის მოდიფიკაციის ფერმენტები
დნმ-ის მეთილირება და უჯრედის ციკლის მაკონტროლებელი უჯრედული

ცილები ციკლის
ჰიდროქსიმეთილირება კონტროლის
მოშლა
დნმ-ის რეპლიკაცია/რეპარაცია ზრდის ფაქტორები
ანომალიური და რეცეპტორები
არაკონტრო-
ასლების ლირებული
გენომის ეპიგენომური პროფილი პროლიფერაცია
ერთიანობის რაოდენობისა და
ქრომატინის ხელმისაწვდომობა ტრანსკრიფციის დარღვეული
დაკარგვა გენის ექსპრესიის ფაქტორები დიფერენციაცია
ჰისტონების მოდიფიკაციები
დარღვევა
ქრომოსომების სტაბილურობა აპოპტოზის აპოპტოზის
და სეგრეგაცია ფაქტორები დარღვევა
ტრანსკრიფციის რეგულაცია
ცილები და მიკრო რნმ-ები
ჰისტონების მოდიფიკაციის ფერმენტები
ქრომოსომების სეგრეგაციის, ქრომოსომის/ტელომერის

სტაბილურობის მაკონტროლებელი ცილები
სურათი 15-2 A. ნორმალური ქსოვილის ჰომეოსტაზის მაკონტროლებელი ნორმალური გენეტიკური გზების

მიმოხილვა. გენომში კოდირებული ინფორმაცია (შავი ისრები) გენების ნორმალურ ექსპრესიას იწვევს, რაზეც
მოდულირებს ეპიგენომური მდგომარეობა. ბევრი გენი იძლევა უარყოფით უკუკავშირს (იასამნისფერი ისრები)
ნორმალური ჰომეოსტაზის უზრუნველსაყოფად. B. ცვლილებები ნეოპლაზიის დროს. გენების ექსპრესიის დარღვევები
(შავი წყვეტილი ისრები) იწვევს სულ უფრო მეტად დარღვეული გენური ექსპრესიისა და გენომის ერთიანობის დადებითი
უკუკავშირის მანკიერ წრეს (ყავისფერი წყვეტილი ხაზები).
15-1). სხვა წარმმართველი გენები ზემოქმედებს კატეგორიიდან ერთ-ერთში მოხვდეს იმის მიხედვით, თუ
ტრანსლაციაზე, მაგალითად, გენები, რომლებიც კოდირებს როგორ წარმართავენ ონკოგენეზს მუტაციის შემთხვევაში.
არამაკოდირებელ რნმ-ებს, საიდანაც მარეგულირებელი პირველ კატეგორიაში პროტოონკოგენები შედის.
მიკრო-რნმ-ები (მი-რნმ-ები) წარმოიქმნება (იხილეთ ისინი წარმოადგენენ ნორმალურ გენებს, რომლებიც
მე-3 თავი). ბევრი მი-რნმ სხვადასხვა სიმსივნეში კონკრეტული მუტაციების შემდეგ ხდებიან წარმმართველი
ზეექსპრესირებული ან, პირიქით, დათრგუნულია, ზოგჯერ გენები. ეს მუტაციები აქტივობის დონის ჭარბ ზრდას
ძალიან საგრძნობლადაც კი. იმის გამო, რომ თითოეული იწვევენ. წარმმართველი გენი ამ ტიპის მუტაციის შემდეგ
მი-რნმ შესაძლოა 200-ზე მეტ სხვადასხვა სამიზნე მოიხსენიება, როგორც გააქტივებული ონკოგენი. გააქ
გენს არეგულირებდეს, მათი ჭარბი ან დაქვეითებული ტივებისთვის შეიძლება საკმარისი იყოს მხოლოდ ერთი
ექსპრესია, ბევრი წარმმართველი გენის დისრეგულაციის მუტაცია ერთ ალელში. პროტოონკოგენის გამააქტივებელი
გამო, შეიძლება ფართო სპექტრის ონკოგენური ეფექტების მუტაციის სახეები ცვალებადობს მაღალსპეციფიკური
მიზეზი გახდეს. არამაკოდირებელ მი-რნმ-ებს, რომლებიც წერტილოვანი მუტაციებიდან, რომლებიც ცილის დისრე
გავლენას ახდენენ გენების ექსპრესიაზე და ხელს უწყობენ გულაციას ან ჰიპერაქტიურობას იწვევს, ქრომოსომულ
ონკოგენეზს, ონკომირები ეწოდება. ტრანსლოკაციებამდე, რომლებიც გენის ზეექსპრესიის
სურათზე 15-2 მოცემულია დიაგრამა, რომელიც მიზეზია, და გენების ამპლიფიკაციებამდე, რომლებიც
გამოხატავს, როგორ არღვევს ნორმალურ ჰომეოსტაზს დიდი რაოდენობით კოდირებულ მი-რნმ-სა და ცილოვან
ზრდის მარეგულირებელი და დნმ-ისა და გენომის პროდუქტს ქმნიან (სურათი 15-3).
მთლიანობის მცველი სპეციფიკური რეგულატორების წარმმართველი გენების მეორე, უფრო გავრცელებული,
მუტაციები (იხილეთ სურათი 15-2A). ეს იწვევს მანკიერი კატეგორიაა სიმსივნის სუპრესორი გენები (TSG).
წრის განვითარებას, სადაც დარღვეულია უჯრედული მათი მუტაციები იწვევს იმ ცილების ექსპრესიის კარგვას,
ციკლის კონტროლი, ადგილი აქვს არაკონტროლირებულ რომლებიც სიმსივნის განვითარებას აკონტროლებენ.
პროლიფერაციას, დიფერენციაციის დარღვევასა და სიმსივნის განვითარებისათვის სიმსივნის სუპრესორი
აპოპტოზის დეფექტებს (იხილეთ სურათი 15-2B). გენის მუტაცია, როგორც წესი, ორივე ალელში უნდა
წარმოიქმნას. არსებობს მრავალი გზა, რომლითაც უჯრედს
სიმსივნის სუპრესორი ალელების ფუნქციის დაკარგვა
გააქტივებული ონკოგენები და სიმსივნის შეუძლია. ეს მექანიზმები ცვალებადობს მისენს, ნონსენს
სუპრესორი გენები ან წაკითხვის ჩარჩოს გადანაცვლების მუტაციებიდან
წარმმართველი გენების ორივე კლასი – ისინი, რომლებიც გენების დელეციებამდე, ქრომოსომის ნაწილის ან მთლიანი
უჯრედულ პროლიფერაციაზე ან გადარჩენაზე სპეციფიკურ ქრომოსომის დაკარგვამდე. სიმსივნის სუპრესორი გენების
გავლენას ახდენენ და ისინი, რომლებიც გენომის ან დნმ-ის ფუნქციის დაკარგვა შესაძლებელია ასევე ეპიგენომური
ერთიანობაზე გლობალურად ზემოქმედებენ (იხილეთ ტრანსკრიფციული რეპრესიის შედეგი იყოს ქრომატინის
ცხრილი 15-1) — შეიძლება დამატებით ორი ფუნქციური კონფიგურაციის შეცვლის ან პრომოტორის მეთილირების
პროტოონკოგენი გამააქტივებელი მუტაცია ფუნქციური პროდუქტი
დეფექტური
ელი ცილა
დ ი რებ
ა
მაკო უტაცი
მ
ცილის
ი
მარეგულირებელ სიჭარბე
პროტოონკოგენი ტრან
სლოკ
აცია
ახალი
ამპ გ ცილა
ლი ენის
ფი
კაც
ია
ცილის
სიჭარბე
სურათი 15-3 სხვადასხვა მუტაციური მექანიზმი, რომლებიც პროტოონკოგენების

გააქტივებას იწვევს. აქ შედის ერთეული წერტილოვანი მუტაცია, რომელიც ამინომჟავის შეცვლას
იწვევს, რაც ცილის ფუნქციას ცვლის; მუტაციები ან ტრანსლოკაციები, რომლებიც ონკოგენების
ექსპრესიას ზრდის; ქრომოსომის ტრანსლოკაცია, რომელიც ონკოგენური თვისებების მქონე ახალი
პროდუქტის წარმოქმნას განაპირობებს და გენის ამპლიფიკაცია, რაც გენის ჭარბი პროდუქტის
წარმოქმნას იწვევს.
გამო (იხილეთ მე-3 თავი). კიდევ ერთი გზაა ტრანსლაციის მუტაციებისა და ეპიგენომური ცვლილებების ნაკრებს,
დათრგუნვა მი-რნმ-ების მიერ ან ტრანსლაციური რომელიც განსხვავებულია, მაგრამ გარკვეულწილად
მექანიზმის სხვა ტიპის დარღვევა (იხილეთ ჩარჩოში გადაფარავს სხვა ქვეხაზებში არსებულ მოდიფიკაციებს.
მოცემული ტექსტი). მუტაციებისა და ეპიგენომური ცვლილებების პროფილი
შეიძლება განსხვავებული იყოს პირველად სიმსივნესა
და მის მეტასტაზებში, ასევე სხვადასხვა მეტასტაზებში
უჯრედული ჰეტეროგენურობა და პირველადი სიმსივნის სხვადასხვა უჯრედებს შორის
ინდივიდუალურ სიმსივნეებში ან ერთეულ მეტასტაზშიც კი. სიმსივნის განვითარების
წარმმართველი გენების მუტაციების დაგროვება პარადიგმა, როგორც სურათზე 15-4 ვხედავთ, სასარგებლო
სიმსივნის ყველა უჯრედში სინქრონულად არ ხდება. კონცეპტუალურ ჩარჩოს გვაწვდის სიმსივნის ევოლუციაში
პირიქით, სიმსივნის შიგნით მრავალი უჯრედული ხაზი გენომური და ეპიგენომური ცვლილებების როლის
ვითარდება. ამის მიზეზი ის არის, რომ შემთხვევითი გასააზრებლად — საკითხზე, რაზეც განსაკუთრებულ
მუტაციები და ეპიგენეტიკური მოვლენები სხვადასხვა ყურადღებას გავამახვილებთ ამ თავში. ეს ზოგადი
უჯრედებში ააქტივებს პროტოონკოგენებს და აზიანებს მოდელია, რომელიც ყველა სიმსივნისათვის გამოდგება.
გენომის მთლიანობის მექანიზმებს, რასაც შედეგად მიუხედავად იმისა, რომ ამ თავში ძირითადი აქცენტი
მოსდევს მეტი გენეტიკური ცვლილება და მანკიერი წრე სიმსივნისშიდა გენომურ და ეპიგენომურ ცვლილებებზე
მეტი მუტაციითა და ზრდის გაუარესებული კონტროლით. გაკეთდება, გარემომცველი ნორმალური ქსოვილიც
სიმსივნის განვითარებასთან და პროგრესირებასთან მნიშვნელოვან როლს თამაშობს, ვინაიდან უზრუნველყოფს
ერთად ის უჯრედული ხაზები დომინირებს, რომლებიც სისხლის მიწოდებას სიმსივნის კვებისათვის, საშუალებას
ზრდის, გადარჩენის, ინვაზიისა და შორეული გავრცელების აძლევს სიმსივნურ უჯრედებს, გასხლტნენ და მეტასტაზები
მაღალ პოტენციალს შეიცავს (იხილეთ ჩარჩოში მოცემული განავითარონ და სიმსივნეს იმუნური შეტევისაგან იცავს.
ტექსტი). ამ გზით ნეოპლაზიური უჯრედების პირველადი შესაბამისად, სიმსივნე კომპლექსური პროცესია როგორც
კლონი განიცდის ევოლუციას და დასაბამს აძლევს სიმსივნის შიგნით, ასევე სიმსივნესა და მის გარემომცველ
მრავლობით ქვეხაზებს; მათგან თითოეული შეიცავს ნორმალურ ქსოვილებს შორის.
სიმსივნის გენეტიკური საფუძვლები ფუნქციონირების მრავალ ასპექტში მონაწილეობს;

იმისგან დამოუკიდებლად, სიმსივნე სპორადულად ხდება მათ შორისაა ქრომოსომების სწორი რაოდენობისა
ინდივიდში სომატური მუტაციის შედეგად თუ მემკვიდრული და სტრუქტურის შენარჩუნება, დნმ-ის რეპარაციის
ფორმით მეორდება ერთი და იგივე ოჯახის მრავალ ინდივიდში, ცილები, უჯრედული ციკლის, უჯრედის გამრავლების ან
სიმსივნე გენეტიკური დაავადებაა. კონტაქტური ინჰიბირების მარეგულირებელი ცილები. ეს
• გენებს, რომელთა მუტაციები სიმსივნეს იწვევენ, მხოლოდ რამდენიმე მაგალითია.
წარმმართველი გენები ეწოდება, ხოლო ამ გენებში • სიმსივნის ინიციაცია შესაძლებელია, სხვადასხვა სახის
სიმსივნის გამომწვევი მუტაციები წარმმართველი გენეტიკურმა ცვლილებამ გამოიწვიოს. ასეთი ტიპის
მუტაციებია. მუტაციებია:
• წარმმართველი გენები ორ განსხვავებულ კატეგორიად • ფუნქციის გაზრდის მუტაციების გააქტივება გენის
იყოფა: გააქტივებული ონკოგენები და სიმსივნის ამპლიფიკაციის, წერტილოვანი მუტაციებისა
სუპრესორი გენები (TSG). და პრომოტორის მუტაციების ჩათვლით, რაც
• გააქტივებული ონკოგენი არის უჯრედის ზრდისა პროტოონკოგენის ერთ ალელს ონკოგენად გარდაქმნის.
და გადარჩენის ხელშემწყობი ნორმალური უჯრედული • პროტოონკოგენების ექტოპიური და ჰეტეროქრონული
ცილის მაკოდირებელი გენის — პროტოონკოგენის — მუტაციები (იხილეთ მე-11 თავი)
მუტანტური ალელი. ონკოგენები ამარტივებს ავთვისებიან • ქრომოსომული ტრანსლოკაციები, რომლებიც
ტრანსფორმაციას პროლიფერაციის სტიმულირების ან გენების არასწორ ექსპრესიას იწვევს ან ქმნის ქიმერულ
აპოპტოზის ინჰიბირების გზით. ონკოგენები კოდირებენ გენებს, რომლებიც ახალი ფუნქციური მახასიათებლების
ცილებს, როგორებიცაა, მაგალითად: მქონე ცილებს კოდირებს
• უჯრედული პროლიფერაციის სასიგნალო გზების • სიმსივნის სუპრესორი გენების ორივე ალელის ფუნქციის
ცილები დაკარგვა ან ერთი ალელის დომინანტური ნეგატიური
• ზრდის ხელშემწყობი გენების ექსპრესიის მუტაცია
მაკონტროლებელი ტრანსკრიფციული ფაქტორები • სიმსივნის პროგრესირება ხდება დამატებითი
• უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილის მექანიზმის გენეტიკური დაზიანების აკუმულირების შედეგად,
ინჰიბიტორები დნმ-ის დაზიანებების აღმდგენი და ციტოგენეტიკური
• სიმსივნის სუპრესორი გენი არის გენი, რომელშიც სტაბილურობის შემანარჩუნებელ წარმმართველ გენებში
ფუნქციის დაკარგვა მუტაციის ან ეპიგენომური სუპრესიის მუტაციების ან ეპიგენეტიკური რეპრესიის შედეგად.
გამო პირდაპირ აღკვეთს უჯრედის ზრდის ნორმალურ გენეტიკური დაზიანების კიდევ ერთი შედეგი გენის
მარეგულირებელ კონტროლს, ან არაპირდაპირ იწვევს შეცვლილი ექსპრესიაა, რაც ხელს უწყობს ვასკულარიზაციას
ასეთ კარგვას მუტაციების გაზრდილი დონის ან გენების და სიმსივნის გავრცელებას ადგილობრივი ინვაზიითა და
აბერანტული ექსპრესიის გამო. სიმსივნის სუპრესორი შორეული მეტასტაზებით.
გენები კოდირებს ცილებს, რომლებიც უჯრედული
მეტასტაზი
კარცინომა
პროგრესული
მზარდი
A გენის B გენის C გენის ქრომოსომული
კარცინომა მეტასტაზი
მუტაცია მუტაცია მუტაცია ანეუპლოიდია
ნორმალური გაზრდილი ადრეული პროგრესული პროგრესული
უჯრედი პროლიფერაცია ნეოპლაზია ნეოპლაზია ნეოპლაზია
მუტაციები დნმ-ის რეპარაციის გენებში
პროგრესული კარცინომა
მუტაციები დნმ-ის მოდიფიკაციის გენებში
მუტაციები ქრომატინის მოდიფიკაციის გენებში
სურათი 15-4 სიმსივნის განვითარების სტადიები. დარღვევათა პროგრესულად მზარდი ხარისხი კავშირშია
ქრომოსომებიდან სიმსივნის სუპრესორი გენების თანდათანობით დაკარგვასთან და პროტოონკოგენების გააქტივებასთან,
რასაც რიგ შემთხვევაში თან ახლავს დნმ-ის რეპარაციის დარღვევაც. მრავლობითი ხაზები, რომლებიც განსხვავებულ
მუტაციურ სპექტრს და ეპიგენეტიკურ ცვლილებებს ატარებს, განსაკუთრებით მეტასტაზების შემთხვევაში ვლინდება.
სიმსივნის ოჯახური ფორმები მნიშვნელობა ენიჭება როგორც ამ ოჯახების კლინიკური

მართვის, ისე, ზოგადად, სიმსივნის უკეთ შესწავლისთვის.
მიუხედავად იმისა, რომ ზოგადად ყველა ინდივიდი
პირველი: იმ პირებს, რომლებსაც ოჯახური ანამნეზის
ცხოვრების ამა თუ იმ ეტაპზე სიმსივნით დაავადების
მიხედვით სიმსივნის მიმართ მაღალი მემკვიდრული
რისკს ატარებს, სიმსივნის ბევრი ფორმა უფრო ხშირია
წინასწარგანწყობა აქვთ, რაც ხშირად ერთეული გენის
პაციენტების ნათესავებში, ვიდრე მთელ მოსახლეობაში.
მუტაციებითაა განპირობებული, სთავაზობენ ტესტირებას
ზოგიერთ შემთხვევაში მაღალი სიხშირე, უპირველესად,
და გენეტიკურ კონსულტაციას. ტესტირების შედეგების
განპირობებულია მაღალი პენეტრანტობის მქონე ერთე
საფუძველზე ზოგიერთ მათგანს უნიშნავენ ინტენსიურ
ული მუტანტური გენის მემკვიდრეობით. ეს მუტაციები
მონიტორინგს და თერაპიის კურსს. მეორე: ბევრი სხვა
სიმსივნის მემკვიდრულ სინდრომებს იწვევს (მაგალი
გავრცელებული დაავადების მსგავსად, მემკვიდრული
თებისათვის იხილეთ შემთხვევები 7, 15, 29, 39 და
ფორმების შესწავლა გვეხმარება, გავერკვეთ დაავადებათა
48) , რომლებიც მე-7 თავში განხილულ მემკვიდრეობის
ზოგად მექანიზმებში, რაც მნიშვნელოვნად სცილდება
მენდელისეულ ფორმებს ექვემდებარება. ამ სინდრომებიდან
საკუთრივ იშვიათ მემკვიდრულ ფორმებთან დაკავშირებულ
ამჟამად ცნობილია დაახლოებით 100 სხვადასხვა გენი,
საკითხებს. ეს ზოგადი კონცეფციები ნაჩვენებია
რომელთა საზიანო მუტაციები მკვეთრად ზრდის სიმსივნის
მაგალითებით, რომლებსაც მომდევნო ქვეთავებში
როლს მთელ მოსახლეობასთან შედარებით. არსებობს
განვიხილავთ.
ასევე ათობით სხვა გენეტიკური დარღვევა, რომლებიც
სიმსივნის მემკვიდრულ სინდრომებად არ მიიჩნევა,
მაგრამ სიმსივნისადმი წინასწარგანწყობას გულისხმობს გააქტივებული ონკოგენები და
(შემთხვევევა 6) (მაგალითად, დაუნის სინდრომის დროს მემკვიდრული სიმსივნური სინდრომები
ლეიკემიით დაავადების 10-20-ჯერ გაზრდილი რისკი მთელი მრავლობითი ენდოკრინული ადენომატოზი,
სიცოცხლის განმავლობაში (იხილეთ მე-6 თავი)). ეს ნათელი
მე-2 ტიპი
მაგალითები იმაზე მიანიშნებს, რომ სიმსივნის მაღალი
სიხშირე ოჯახებში ყოველთვის არ აიხსნება მენდელისეული მრავლობითი ენდოკრინული ადენომატოზის მე-2
ან სხვა კარგად ცნობილი გენეტიკური დარღვევებით. ასეთ ტიპის (MEN2) A ვარიანტი არის აუტოსომურ-დომინანტური
ოჯახებში, როგორც ჩანს, გამოვლინდება ორივე ფაქტორის დარღვევა, რომლისთვისაც დამახასიათებელია ფარისებრი
— გარემოს და ერთი ან მეტი გენეტიკური ვარიანტით ჯირკვლის მედულური კარცინომის მაღალი სიხშირე.
განპირობებული — ჯამური ეფექტი, რაც სიმსივნისადმი ის ხშირად, მაგრამ არა ყოველთვის, დაკავშირებულია
წინასწარგანწყობას ზრდის და ამიტომაც ეს მდგომარეობა ფეოქრომოციტომასთან, კეთილთვისებიან პარათირო-
კლასიფიცირდება, როგორც მულტიფაქტორული, მემკვიდ- იდულ ადენომასთან ან ორივესთან ერთად. შედარებით
რეობის კომპლექსური ფორმით (იხილეთ მე-8 თავი), რასაც იშვიათი B ვარიანტის (MEN2B) მქონე პაციენტებს,
ამავე თავში ქვემოთ განვიხილავთ. MEN2A-ს მქონე პაციენტებში აღმოჩენილ სიმსივნეებთან
მიუხედავად იმისა, რომ სიმსივნის მემკვიდრული ერთად უვითარდებათ ნერვული ბოჭკოების გასქელება
სინდრომი, ალბათ, სიმსივნის მქონე პაციენტების საერთო და კეთილთვისებიანი ნევრომების განვითარება პირის
რაოდენობის 5%-ზე ნაკლებს შეადგენს, დაავადების ღრუსა და ტუჩის ლორწოვან გარსზე, ასევე კუჭ-ნაწლავის
გენეტიკური საფუძვლების კვლევას მაინც უდიდესი ტრაქტის გასწვრივ.
MEN2-ის გამომწვევი მუტაციები RET გენშია პირობებშიც კი (ამ მდგომარეობას მუდმივი აქტივაცია
ლოკალიზებული. ინდივიდები, რომლებიც მემკვიდრეობით ეწოდება).
იღებენ RET გენის გამააქტივებელ მუტაციას, RET გენი სხეულის მრავალ ქსოვილში ექსპრესირებს. ის
იმყოფებიან ფარისებრი ჯირკვლის მედულური აუცილებელია ემბრიონში ავტონომიური განგლიებისა და
კარცინომის განვითარების თითქმის 60%-იანი რისკის თირკმელების ნორმალური განვითარებისათვის. გაუგე
ქვეშ. უფრო მგრძნობიარე ტესტური მაჩვენებლები ბარია, რატომ იწვევს გერმინაციული უჯრედების გამააქტი
(როგორიცაა სისხლში თირეოკალციტონინის ან შარდში ვებელი მუტაციები ამ პროტოონკოგენში განსაზღვრული
ფეოქრომოციტომაში სინთეზირებული კატექოლამინების ჰისტოლოგიური ტიპის სიმსივნის განვითარებას, რომელიც
შემცველობა) შეცვლილი აქვს MEN2-ის მიხედვით მხოლოდ სპეციფიკურ ქსოვილებს მოიცავს, ხოლო სხვა
ჰეტეროზიგოტულ ინდივიდთა 90%-ზე მეტს. ქსოვილებში, რომლებშიც ონკოგენი ასევე ექსპრესირებს,
RET გენი კოდირებს უჯრედის ზედაპირის ცილას, სიმსივნე არ ვითარდება.
რომელიც შეიცავს სასიგნალო მოლეკულების საინტერესოა, რომ RET გენი სწორედ ის გენია, რომელიც
დაკავშირების უნარის მქონე უჯრედგარე დომენსა და ჰირშპრუნგის დაავადების განვითარებაში მონაწილეობს
ციტოპლაზმურ თიროზინ-კინაზულ დომენს. თიროზინ- (შემთხვევევა 22) (იხილეთ მე-8 თავი). თუმცა ამ
კინაზები ფერმენტთა კლასია, რომლებიც ცილებში შემთხვევაში ცვლილებები, როგორც წესი, ფუნქციის
თიროზინის ფოსფორილირებას ახდენს. თიროზინის დაკარგვის მუტაციებია და არა გამააქტივებელი. ამის
ფოსფორილირება დასაბამს აძლევს ცილა-ცილოვან და მიუხედავად, არსებობს ოჯახები, სადაც RET გენის ერთი
დნმ-ცილის ურთიერთქმედების ცვლილებისა და ცილების და იგივე მუტაცია ზოგიერთ ქსოვილში (მაგალითად,ფარი
ფერმენტული აქტივობის შეცვლის სიგნალურ კასკადს. სებრ ჯირკვალში) გააქტივებული ონკოგენივით მოქმედებს
(სურათი 15-5). ჩვეულებრივ, იმისათვის, რომ თიროზინ- და MEN2A-ს იწვევს, სხვა ქსოვილებში კი არასაკმარის
კინაზურმა რეცეპტორმა კონფიგურაციული ცვლილებები აქტივობას იჩენს, რაც კუჭ-ნაწლავის სისტემის განვი
განიცადოს, რაც მის ფერმენტულ აქტივობასა და სხვა თარებად ნაწლავურ ნეირონებში ფუნქციის დაკარგვის
უჯრედული ცილების ფოსფორილირებას იწვევს, საჭიროა, გამო ჰირშპრუნგის დაავადებას იწვევს. ასე რომ, ერთსა
რეცეპტორი დაუკავშირდეს სპეციფიკურ სასიგნალო და იმავე მუტაციებსაც კი შესაძლებელია სხვადასხვა
მოლეკულას. MEN2A-ს გამომწვევი მუტაციები RET გენში ქსოვილებზე სხვადასხვა ზეგავლენა ჰქონდეს.
ზრდის კინაზურ აქტივობას ლიგანდის არარსებობის
L
L L
L L L L L L
1 2
კინაზა
PO4 PO4 SHC PO4 PO4 SHC
სურათი 15-5 RET პროტოონკოგენის პროდუქტის, Ret რეცეპტორის, ფუნქციის

სქემატური დიაგრამა. უჯრედგარე დომენთან ლიგანდის (L) დაკავშირების შემდეგ ცვლის მრავალ ცილას და ააქტივებს
(როგორიცაა გლიიდან წარმოშობილი ზრდის ფაქტორი ან ნეურტურინი), ცილა განიცდის სხვა კინაზებსა და პატარა ცილებს,
დიმერიზაციას და ააქტივებს უჯრედშიდა კინაზურ დომენს სპეციფიკური თიროზინის რომლებიც საბოლოოდ ააქტივებს
ნაშთების ფოსფორილირებისათვის. ისინი შემდეგ უკავშირდებიან SHC ადაპტორ ცილას, მრავალ ტრანსკრიფციულ ფაქტორს
რომელიც ცილების კომპლექსური ურთიერთქმედების მრავლობით კასკადებს ჩართავს. ამ
კასკადებში მონაწილეობს სხვა სერინ-თრეონინ და ფოსფატიდილინოზიტოლ კინაზები და
პატარა G ცილები, რომლებიც საბოლოოდ სხვა ცილებს ააქტივებენ და ტრანსკრიფციის აპოპტოზის დათრგუნვა
ფაქტორების გააქტივებას იწვევენ. ეს უკანასკნელნი თრგუნავენ აპოპტოზს და ხელს პროლიფერაციის სტიმულირება
უწყობენ უჯრედების გამრავლებას. მრავლობითი ენდოკრინული ადენომატოზის
მეორე ტიპის A ვარიანტის (MEN2A) გამომწვევი მუტაციები RET გენში არასათანადო
დიმერიზაციას და მისი საკუთარი კინაზური თვისებების გააქტივებას იწვევს ლიგანდის
დაკავშირების გარეშე.
ცხრილი 15-2 სიმსივნის სუპრესორი ზოგიერთი გენი

დარღვევები, რომელთა დროს ეს გენი დაზიანებულია
გენი გენის პროდუქტი და შესაძლო ფუნქცია ოჯახური სპორადული
RB1 p110 რეტინობლასტომა რეტინობლასტომა, ფილტვის
უჯრედული ციკლის რეგულაცია წვრილუჯრედოვანი
კარცინომები, ძუძუს კიბო
TP53 p53 ლი-ფრაუმენის სინდრომი ფილტვის კიბო, ძუძუს კიბო, სხვა
უჯრედული ციკლის რეგულაცია სიმსივნეები
APC APC ოჯახური კოლორექტული კიბო
პროლიფერაციისა და უჯრედების ადჰეზიის ადენომატოზური
რეგულაციაში მრავლობითი როლი პოლიპოზი
VHL VHL ფონ ჰიპელ-ლინდაუს თირკმლის ნათელუჯრედოვანი
APC-სთან ერთად ქმნის ციტოპლაზმური დესტრუქციის სინდრომი კარცინომა
კომპლექსს, რომელიც თრგუნავს სისხლძარღვების
წარმოქმნას ჟანგბადის არსებობის პირობებში
BRCA1, BRCA2 BRCA1, BRCA2 ძუძუს და და საკვერცხის ძუძუს კიბო, საკვერცხის კიბო
ქრომოსომის რეპარაცია დნმ-ის ორმაგი ჯაჭვის სიმსივნის ოჯახური
დაზიანების საპასუხოდ ფორმები
MLH1, MSH2 MLH1, MSH2 ლინჩის სინდრომი კოლორექტული კიბო
დნმ-ის ჯაჭვებს შორის არასწორი დაწყვილების
გასწორება
სიმსივნის სუპრესორი გენის ინაქტივაციის სუპრესორი გენის პროდუქტი, ხოლო ზოგიერთი მათგანი
“ორჯერ დარტყმის” თეორია სიმსივნის წარმოდგენილია ცხრილში 15-2.
განვითარების დროს ის, რომ სიმსივნის სუპრესორი გენების მუტაციები
სიმსივნის განვითარებას იწვევს, თავდაპირველად ჯერ
როგორც ზემოთ ვახსენეთ, იმ დროს, როდესაც კიდევ ხუთი ათწლეულის წინ ივარაუდეს სიმსივნის
პროტოონკოგენების მიერ კოდირებული ცილები მემკვიდრული და სპორადული ფორმების არსებობის
ხელს უწყობს სიმსივნის განვითარებას გააქტივების ასახსნელად (სურათი 15-6; განხილვა იხილეთ ქვემოთ,
ან ზეექსპრესიის დროს, სიმსივნის სუპრესორი გენები ამავე თავში). გამოითქვა მოსაზრება, რომ მემკვიდრული,
მალიგნიზაციას სხვა მექანიზმით განაპირობებს, რაც გენის ბავშვობის ასაკისთვის დამახასიათებელი სიმსივნის
ორივე ალელის ფუნქციის დაკარგვას გულისხმობს. ამჟამად – რეტინობლასტომის (იხილეთ შემდეგი ქვეთავი)
გამოყოფილი და დახასიათებულია მრავალი სიმსივნის ინიციაცია შეიძლება მოხდეს იმ შემთხვევაში, თუ სიმსივნის
მენდელისეული სპორადული
გერმინაციული მუტაცია ნორმალური გენი

სომატური მუტაცია
სომატური მუტაცია სომატური მუტაცია
მრავლობითი სიმსივნეები ერთეული სიმსივნე

ბილატერალური ცალმხრივი
ადრეული დასაწყისი გვიანი დასაწყისი
სურათი 15-6 სიმსივნეების მენდელისეული და სპორადული ფორმების შედარება რეტინობლასტომის და

მსხვილი ნაწლავის ოჯახური პოლიპოზის მაგალითზე. განხილვა იხილეთ ტექსტში.
პრევენციისთვის აუცილებელი რეტინობლასტომის

სუპრესორი გენის გერმინაციული მუტაციის მიხედვით
ჰეტეროზიგოტურ ინდივიდში უჯრედი განიცდის მეორე,
სომატურ მუტაციას, რომლის შედეგად ინაქტივირდება
მეორე ალელი, ინდივიდი ხდება სუპრესორ გენში ფუნქციის
დაკარგვის მუტაციის მიხედვით ჰომოზიგოტი; უჯრედი კი,
რომლის ორივე ალელს დაკარგული აქვს ფუნქცია, სათავეს
დაუდებს სიმსივნის განვითარებას. სიმსივნის სუპრესორი
გენის ორივე ალელი ინაქტივირებულია რეტინობლასტომის
სპორადული ფორმის დროსაც, ოღონდ ამ შემთხვევაში
ინაქტივაცია ერთსა და იმავე უჯრედში ორჯერ მომხდარი
სომატური ცვლილების გამო ხდება.
ამჟამად ასეთი ე.წ. “ორჯერ დარტყმის” მოდელი
საყოველთაოდ არის აღიარებული რეტინობლასტომის
გარდა ბევრი სხვა ოჯახური სიმსივნის განვითარების
ასახსნელად, მათ შორისაა: მსხვილი ნაწლავის
პოლიპოზის და მკერდის სიმსივნის ოჯახური
ფორმები, ნეიროფიბრომატოზის პირველი ტიპი
(NF1), ლინჩის სინდრომი და ლი-ფრაუმენის
სინდრომი.
სურათი 15-7 რეტინობლასტომით დაავადებული გოგონა.
დაზიანებულ მარცხენა თვალში ჩანს თეთრი ანარეკლი, რომელიც
სიმსივნის სუპრესორი გენები სიმსივნის ზედაპირიდან არეკლილი სინათლის სხივია. იხ. წყაროები
აუტოსომურ-დომინანტურ სიმსივნურ და მტკიცებულებები.
სინდრომებში
რეტინობლასტში, რომლებიც უკვე ატარებენ RB1 გენის
რეტინობლასტომა მემკვიდრეობით მიღებულ მუტაციას. იმის გამო, რომ
რეტინობლასტომა, სიმსივნის სუპრესორი გენის მუტაციით “მეორე დარტყმის” შანსი ასეთი მაღალია, ის ხშირად
გამოწვეული დაავადების ერთგვარი პროტოტიპი, ერთზე მეტ უჯრედში ხდება. აქედან გამომდინარე, ამ
წარმოადგენს ბადურის ავთვისებიანი სიმსივნის იშვიათ დარღვევის მხრივ ჰეტეროზიგოტ ინდივიდებს ხშირად
ფორმას ჩვილებში. მისი პოპულაციური სიხშირე 20000 რამდენიმე უბანში უვითარდებათ სიმსივნე. ასეთია
ახალშობილზე ერთის ტოლია (სურათი 15-7) (შემთხვევევა ერთ თვალზე განვითარებული მულტიფოკალური
39) . რეტინობლასტომის დიაგნოზის დასმას, ჩვეულებრივ, სიმსივნეები, ორივე თვალზე განვითარებული
მოსდევს ხოლმე დაზიანებული თვალის ამოღება, თუმცა სიმსივნეები (ბილატერალური რეტინობლასტომა),
ადრეულ ასაკში გამოვლენილი მცირე ზომის სიმსივნეების ან ორივე თვალზე და ეპიფიზზე (“ტრილატერალური”
მკურნალობა შესაძლებელია ლოკალური თერაპიით ისე, რეტინობლასტომა). უნდა აღინიშნოს, რომ დაავადების
რომ მხედველობა შენარჩუნდეს. პენეტრანტობა მაღალია, 90%-ს აღემატება, თუმცა ამის
რეტინობლასტომის შემთხვევათა თითქმის 40% მიუხედავად ის მაინც არ არის 100%-იანი, რადგან “მეორედ
მემკვიდრულია. ამ დროს ბავშვი (რაც ზემოთ არის დარტყმის” ხდომილება მაინც შემთხვევითი მოვლენაა.
განხილული და ნაჩვენებია სურათზე 15-6) მემკვიდრეობით რეტინობლასტომის შემთხვევათა დანარჩენი 60%
იღებს რეტინობლასტომის (RB1) ლოკუსში მოთავსებულ სპორადულია; ასეთ შემთხვევებში ორივე RB1 ალელი
ერთ ალელს გერმინაციული მუტაციით. ეს ალელი ერთ- თვალის ბადურის ერთეულ უჯრედში ინაქტივირებულია
ერთი ჰეტეროზიგოტი მშობლისგან არის მიღებული ან, ერთმანეთისაგან დამოუკიდებელი სომატური მუტაციების
უფრო იშვიათად, RB1 გენის მუტაციის გერმინაციული გამო, შემთხვევითად, და ბავშვი არ ატარებს გერმინაციული
მოზაიციზმის მქონე მშობლისგან (იხილეთ მე-7 თავი). ამ უჯრედიდან მემკვიდრულად მიღებულ RB1 მუტაციას.
ბავშვებში ბადურას უჯრედები, რომლებიც ორგანიზმში რადგან ორი დარტყმა ერთ უჯრედში სტატისტიკურად
არსებული ყველა სხვა უჯრედის მსგავსად, უკვე ატარებს იშვიათი მოვლენაა, როგორც წესი, უფრო ხშირია ერთ
RB1 გენის ერთ, მემკვიდრულად მიღებულ, დეფექტურ თვალში, ერთ უბანში ერთეული კლონური სიმსივნის
ალელს, განიცდის სომატურ მუტაციას ან სხვა ცვლილებას (უნიფოკალური რეტინობლასტომის) შემთხვევები. თუმ-
შემორჩენილ ნორმალურ ალელში, რასაც მოსდევს RB1 ცა, უნილატერალური რეტინობლასტომის არსებობა არ
გენის ორივე ასლის დაკარგვა და თითოეულ ამ უჯრედში გამორიცხავს მემკვიდრული დაავადების არსებობას,
სიმსივნის განვითარება (სურ. 15-8). რადგან მემკვიდრული ტიპის მქონე პაციენტთა დაახ-
ეს დარღვევა, როგორც აღმოჩნდა, მემკვიდრეობით ლოებით 15%-ს სიმსივნე მხოლოდ ერთ თვალზე უვი-
გადაეცემა, როგორც დომინანტური ნიშანი. ამის მიზეზი თარდება. კიდევ ერთი განსხვავება მემკვიდრულ და
ის არის, რომ პრიმორდიული რეტინობლასტების დიდი სპორადულ სიმსივნეებს შორის ის არის, რომ სპორადული
რიცხვი და მათი პროლიფერაციის მაღალი სიჩქარე ფორმის განვითარების დაწყებისას საშუალო ასაკი
ზრდის “მეორე დარტყმის” სახით სომატური მუტაციის ადრეული ბავშვობაა, ანუ ახალშობილთა მემკვიდრულ
განვითარების ალბათობას მილიონიდან ერთ ან მეტ ფორმასთან შედარებით გვიან ვლინდება (იხილეთ სურ.
15-6), რაც იმას ასახავს, რომ ორი მუტაციის განვითარებას გამომწვევი სხვა მექანიზმებიც, მაგალითად, მიტოზური
საშუალოდ მეტი დრო სჭირდება, ვიდრე ერთ მუტაციას. რეკომბინაცია ან გაუთიშველობის გამო მე-13 ქრომოსომის
რეტინობლასტომის მქონე პაციენტების მცირე მონოსომია (იხილეთ სურ. 15-8).
პროცენტში პასუხისმგებელი მუტაციაა მე-13 ქრომოსომის ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა მუტაციის ყველაზე
იმ უბნის ციტოგენეტიკურად გამოვლენილი დელეცია გავრცელებული მექანიზმია, რომლის შედეგად
ან ტრანსლოკაცია, რომელიც RB1 გენს შეიცავს. ჰეტერო-ზიგოტებში ხდება დარჩენილი ნორმალური
ასეთმა ქრომოსომულმა ცვლილებებმა, თუ ისინი RB1 RB1 ალელის ფუნქციის დაკარგვა, თუმცა სხვადასხვა
გენთან მიმდებარე გენებსაც აზიანებს, შესაძლებელია პაციენტში აღწერილია თითოეული მექანიზმი, რომელიც
რეტინობლასტომასთან ერთად დისმორფული მოტანილია სურათზე 15-8. ჰეტეროზიგოტურობის
მახასიათებლების განვითარებაც გამოიწვიოს. დაკარგვა სხვა სიმსივნეებსაც ახასიათებს, როგორც
მემკვიდრულს, ასევე სპორადულს და მას ხშირად მიიჩნევენ
“მეორე დარტყმის” ბუნება. ტიპურად, რეტინო ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვის უბანში სიმსივნის
ბლასტომისათვის, ისევე, როგორც სხვა მემკვიდრული სუპრესორი გენის არსებობის დასტურად.
სიმსივნის სინდრომებისათვის, “პირველი დარტყმა”
მემკვიდრეობით მიღებული მუტაციაა, რაც დნმ-ის
თანამიმდევრობაში ცვლილებას გულისხმობს. “მეორე BRCA1 და BRCA2 მუტაციებით
დარტყმა” კი შესაძლოა განპირობებული იყოს განპირობებული ძუძუს კიბოს სიმსივნის
მრავალფეროვანი გენეტიკური, ეპიგენეტიკური და ოჯახური ფორმები
გენომური მექანიზმებით (იხილეთ სურ. 15-8). ეს მექანიზმი ძუძუს კიბო ფართოდ არის გავრცელებული. ამ ტიპის
ყველაზე ხშირად სომატური მუტაციაა, თუმცა ზოგიერთ სიმსივნეთა მცირე ნაწილს (დაახლოებით 3-5%-ს)
სიმსივნურ უჯრედში აღმოჩენილია ასევე ფუნქციის საფუძვლად უდევს დომინანტური წინასწარგანწყობა
დაკარგვა მუტაციის გარეშე, რაც ეპიგენეტიკური დაავადების მიმართ, რომელიც მენდელისეული
გაჩუმების შემთხვევაში გვხვდება (იხილეთ მე-3 თავი). კანონზომიერებებით მემკვიდრეობს და მას მაღალი
მიუხედავად იმისა, რომ აღწერილია მრავალი მექანიზმი, პენეტრანტობა ახასიათებს. ეს 4-7-ჯერ ზრდის ქალებში
გავრცელებული სქემაა RB1-ის ფუნქციის დაკარგვა. RB1 ძუძუს კიბოთი დაავადების რისკს საერთო პოპულაციურ
გენის პროდუქტი p110 Rb1 ფოსფოპროტეინია, რომელიც 12%-იან რისკთან შედარებით. ასეთ ოჯახებში ხშირად
ნორმალურ პირობებში არეგულირებს უჯრედების შესვლას ვლინდება მემკვიდრული (და არა სპორადული) სიმსივნის
უჯრედული ციკლის S ფაზაში (იხილეთ მე-2 თავი). აქედან მახასიათებელი საერთო ნიშნები: სიმსივნით დაავადებული
გამომდინარე, RB1 გენის დაკარგვა და/ან მისი ნორმალური მრავალი პირი ოჯახის წევრთა შორის, ადრეულ ასაკში
პროდუქტის არარსებობა (ნებისმიერი მექანიზმით) გამოვლენა, მულტიფოკალური, ბილატერალური ფორმების
უჯრედებს მნიშვნელოვან მაკონტროლებელ მექანიზმს სიხშირე ან მეორე დამოუკიდებელი პირველადი ძუძუს
აკარგვინებს და უკონტროლო გამრავლების საშუალებას კიბო, და მეორე პირველადი სიმსივნეები სხვა ქსოვილებში,
აძლევს (იხილეთ ცხრილი 15-2). როგორიცაა საკვერცხე და წინამდებარე ჯირკვალი.
მიუხედავად იმისა, რომ ოჯახების შესწავლით
ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა. მუტაციებთან და გამოვლინდა ძუძუს სიმსივნის მაღალპენეტრანტული
ეპიგენეტიკურ სუპრესიასთან ერთად გენეტიკოსებისთვის მენდელისეული ფორმის გამომწვევი არაერთი გენის
ახალი გენომური მექანიზმი გახდა ცნობილი. მათ უჩვეულო, მუტაცია, დადგინდა ძუძუს მემკვიდრულ სიმსივნეზე
მაგრამ ძალზე მნიშვნელოვანი აღმოჩენა გააკეთეს, ყველაზე ხშირად პასუხისმგებელი ორი გენი – BRCA1
როდესაც დნმ-ის პოლიმორფიზმს RB1 გენის ლოკუსში და BRCA2 (შემთხვევევა 7) . სიმსივნის სუპრესორი ეს
ადარებდნენ ერთი პაციენტისაგან მიღებულ ნორმალურ ორი გენი პასუხისმგებელია ძუძუს სიმსივნის ოჯახური
უჯრედებში და იმავე პაციენტის რეტინობლასტომის აუტოსომურ-დომინანტური შემთხვევების 1/2-ზე და
სიმსივნურ უჯრედებში. რეტინობლასტომით დაავადებულ 1/3-ზე (შესაბამისად). ორივე გენისათვის დღესისათვის
ინდივიდებს, რომლებიც ჯანმრთელ ქსოვილებში უკვე განსაზღვრულია მრავალი მუტანტური ალელი,
ჰეტეროზიგოტურები იყვნენ RB1 ლოკუსის მიმდებარე რომლებიც შეტანილია კატალოგებში. BRCA1 და BRCA2
პოლიმორფული ლოკუსების მიხედვით (იხილეთ სურ. გენების მუტაციები ასევე ასოცირებულია საკვერცხისა
15-8), ჰქონდათ სიმსივნე, რომლის უჯრედები შეი- და ფალოპის მილის სიმსივნის განვითარების რისკის
ცავდა ალელებს მე-13 ქრომოსომის ჰომოლოგიური მნიშვნელოვან ზრდასთან ჰეტეროზიგოტ ქალებში.
წყვილიდან მხოლოდ ერთში, რაც იმის მაუწყებელია, უფრო მეტიც, მუტაციები BRCA2–ში (და ნაკლები წილით
რომ მოხდა ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა BRCA1-ში) მამაკაცებში განვითარებული ძუძუს კიბოს
(LOH) RB1 გენისა და მის მიმდებარე ლოკუსებში. მეტიც, შემთხვევების 10-20%-ზეა პასუხისმგებელი და მამაკაცების
ოჯახური ფორმების შემთხვევაში, მე-13 ქრომოსომის ზოგად პოპულაციაში ძუძუს კიბოს განვითარების 0.1%-იან
შემორჩენილი ასლი იყო დაავადებული მშობლისაგან რისკს 10-60-ჯერ ზრდის (ცხრილი 15-3).
მიღებული ალელი, ანუ პათოლოგიური RB1 ალელი. BRCA1 და BRCA2 გენების პროდუქტები ბირთვული
ეს ნიშნავს, რომ ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა ცილებია, რომლებიც ერთი და იგივე მულტიპროტეინული
შემორჩენილი ალელისათვის “მეორე დარტყმა” იყო. კომპლექსის შემადგენლობაში შედიან. ეს კომპლექსი
ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა შესაძლოა იყოს დნმ-ის ორმაგი წყვეტის უჯრედულ პასუხში მონაწილეობს,
ინტერსტიციული დელეციის შედეგი, თუმცა არსებობს მისი რაც დაუზიანებელ უჯრედში ნორმალური ჰომოლოგიური
A ლოკუსი 1 2
RB1 rb + კონსტიტუციური
გენოტიპი
B ლოკუსი 1 2
ეპიგენეტიკური მუტაცია სომატური დუპლიკაციის ქრომოსომის

სუპრესია რეკომბინაცია დაკარგვა დაკარგვა
1 2 1 2 1 2 1 1 1
rb (+) rb rb rb rb rb rb rb
1 2 1 2 1 1 1 1 1
სიმსივნის გენოტიპები
სურათი 15-8 ქრომოსომული მექანიზმები, რომელთაც შეუძლიათ გამოიწვიონ

სიმსივნის სუპრესორი გენის სიახლოვეს ლოკალიზებული დნმ-ის მარკერების მიხედვით
ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა იმ ინდივიდებში, რომლებიც ჰეტეროზიგოტურები არიან
მემკვიდრული გერმინაციული მუტაციის მიხედვით. სურათზე ნაჩვენებია რეტინობლასტომის
განვითარება მუტაციის “მეორე დარტყმის” შედეგად. მუტაციებს, გენის კონვერსიას ან
ტრანსკრიფციულ “გაჩუმებას” პრომოტორის მეთილირების შედეგად შეუძლია გამოიწვიოს ფუნქციის
დაკარგვა ორივე RB1 გენში ისე, რომ არ დაიკარგოს ჰეტეროზიგოტულობა. “+” აღნიშნავს ნორმალურ
ალელს, rb – მუტანტურ ალელს.
რეკომბინაციის დროს ხდება, ან ანომალიურის დროს BRCA1 და BRCA2 მუტაციების პენეტრანტობა.

როგორც დნმ-ის სტრუქტურის რღვევის შედეგი. როგორც ზემოაღნიშნული გენების მატარებლობის გამო ძუძუს
ნებისმიერი სიმსივნის სუპრესორი გენისაგან არის სიმსივნის განვითარების მაღალი რისკის მქონე ქალების
მოსალოდნელი, BRCA1 და BRCA2 მუტაციის მიხედვით პრესიმპტომური აღმოჩენა ეფუძნება გენების სექვენირებით
ჰეტეროზიტიგოტი ინდივიდების სიმსივნურ ქსოვილში ცალსახად პათოგენური მუტაციების აღმოჩენას. პაციენტის
ხშირად ვლინდება ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა მართვის სტრატეგიის შემუშავებასა და გენეტიკური
ნორმალური ალელის დაკარგვის გამო. კონსულტაციის გაწევაში ექიმს დიდად დაეხმარება იმის
ცოდნა, თუ როგორია BRCA1 და BRCA2 გარკვეული
ცხრილი 15-3 BRCA1 და BRCA2 მუტაციების მატარებლებში სიმსივნის რისკი ზოგად პოპულაციასთან შედარებით
სიმსივნის რისკი მუტაციის არსებობისას
ზოგადი პოპულაციური
სიმსივნის ტიპი რისკი BRCA1 BRCA2
ძუძუს კიბო ქალებში 12% 50-80% 40-70%
მეორე პირველადი ძუძუს კიბო ქალებში 3.5% 5 წელიწადში 27% 5 წელიწადში 12% 5 წელიწადში
11%-მდე 40-50% 20 წელიწადში
საკვერცხის სიმსივნე 1-2% 24-40% 11-18%
ძუძუს კიბო მამაკაცებში 0.1% 1-2% 5-10%
წინამდებარე ჯირკვლის სიმსივნე 15% (ჩრდილოეთ ევროპული <30% <39%
წარმომავლობა)
18% (აფროამერიკელები)
პანკრეასის სიმსივნე (ორივე სქესის ინდივიდებში) 0.5% 1-3% 2-7%
Data from Petrucelli N, Daly MB, Feldman GL: BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer. Updated September 26, 2013. In Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al, editors: GeneReviews[Internet], Seattle, University of Washington,
Seattle, 1993-2014, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/.
მუტაციების მატარებელი ინდივიდისათვის (ქალი იქნება

თუ კაცი) მთელი სიცოცხლის მანძილზე ძუძუს სიმსივნის სიმსივნის მემკვიდრული სინდრომების
განვითარების რისკი ქალების ან მამაკაცების საერთო- დიაგნოსტიკური კრიტერიუმები
პოპულაციურ რისკთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი ლი-ფრაუმენის სინდრომი (LFS): ჩომპრეტის (Chompret)
15-3). ადრეულ ნაშრომებში ავტორები მიუთითებდნენ კრიტერიუმები*
70 წლის ასაკში სიმსივნის განვითარების 80%-ზე უფრო • პრობანდი, რომელსაც 46 წლამდე ასაკში უვითარდება
მაღალ რისკზე BRCA1 მუტაციის მიხედვით ჰეტეროზიგოტ LFS სიმსივნეების სპექტრიდან ერთ-ერთი (ამ ჯგუფში
ქალებში და ოდნავ ნაკლებ რისკზე BRCA2 მუტაციის შედის რბილი ქსოვილების სარკომა, ოსტეოსარკომა,
არსებობის შემთხვევაში. ეს რიცხვი ეყრდნობოდა სიმსივ- თავის ტვინის სიმსივნე, პრემენოპაუზური ძუძუს კიბო,
ნის განვითარების რისკის გამოთვლებს ისეთი ოჯახე- თირკმელზედა ჯირკვლის კარცინომა, ლეიკემია, ფილტვის
ბის ქალებში, სადაც აღწერილი იყო კიბოთი დაავადე- ბრონქოალვეოლური კიბო) და ჰყავს LFS სპექტრიდან
ბის მრავლობითი შემთხვევები. აღნიშნული მონაცემები რომელიმე სიმსივნით დაავადებული სულ მცირე ერთი
პირველი ან მეორე რიგის ნათესავი (გარდა ძუძუს კიბოსი,
იმის მაუწყებელია, რომ BRCA1 და BRCA2 კონკრეტულ
თუ თავად პრობანდი ძუძუს კიბოთი არის დაავადებული),
მუტაციებს ამ ოჯახებში მაღალი პენეტრანტობა ჰქონდათ. რომელსაც სიმსივნე 56 წლის ასაკამდე განუვითარდა ან
როცა რისკის ანალოგიური გამოთვლები ჩაატარეს მრავლობითი სიმსივნეები აქვს; ან
პოპულაცულ კვლევებში, სადაც BRCA1 და BRCA2 • პრობანდი მრავლობითი სიმსივნეებით (გარდა
მუტაციათა მატარებელი ქალები არ ყოფილან წინასწარ მრავლობითი ძუძუს კიბოსი), რომელთაგან ორი
იდენტიფიცირებული, როგორც სიმსივნის მაღალი სიხშირით მიეკუთვნება LFS სიმსივნეების სპექტრს და რომელთაგან
დატვირთული ოჯახის წევრები, აღმოჩნდა, რომ მათთვის პირველი განვითარდა 46 წლამდე ასაკში; ან
რისკი შედარებით დაბალი იყო და 70-წლიან ინდივიდთა • პაციენტი თირკმელზედა ჯირკვლის კარცინომით
ჯგუფში 40-50% ინტერვალში ცვალებადობდა. ძუძუს ან სისხლძარღვოვანი წნულის სიმსივნით, ოჯახური
სიმსივნის მაღალი სიხშირის მქონე ოჯახებსა და ზოგად ისტორიისგან დამოუკიდებლად
პოპულაციაში მუტანტური ალელების პენეტრანტობის კუჭის დიფუზური კიბოს მემკვიდრული სინდრომი
ასეთი განსხვავება მიანიშნებს, რომ ჰეტეროზიგოტებში • კუჭის დიფუზური კიბოს ოჯახური ისტორია, სადაც
BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციების პენეტრანტობის აღინიშნება კუჭის კიბოს ორი ან მეტი შემთხვევა და
რეალურ სურათში გარკვეულ როლს სხვა გენეტიკური ან კუჭის დიფუზური კიბოს სულ მცირე ერთი შემთხვევა,
გარემო ფაქტორები უნდა თამაშობდეს. დიაგნოზი დასმულია 50 წლამდე ასაკში
BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციების გარდა სხვა • ოჯახი ძუძუს წილაკოვანი კიბოს მრავლობითი
გენების მუტაციებსაც შეუძლია ძუძუს კიბოს აუტოსომურ- შემთხვევებით
დომინანტური მემკვიდრული სინდრომების გამოწვევა, პოიც-იეგერის სინდრომი
თუმცა ნაკლები სიხშირით. ამ სინდრომების რიცხვში შედის • პოიც-იეგერის ტიპის ჰამარტომული პოლიპები წვრილ
ლი-ფრაუმენის, მემკვიდრულ დიფუზური კუჭის ნაწლავში, ასევე კუჭში, მსხვილ ნაწლავში და ნაწლავგარე
კიბოს, პოიც-იეგერისა და კაუდენის სინდრომები. უბნებში თირკმლის მენჯის, ბრონქის, ნაღვლის ბუშტის,
ამ სინდრომების დროს სიცოცხლის განმავლობაში ძუძუს ცხვირის სასუნთქი გზების, შარდის ბუშტისა და
კიბოს განვითარების რისკი უახლოვდება BRCA1 და BRCA2 საშვილოსნოს ჩათვლით
მუტაციებით განპირობებულ რისკს; ასევე ვლინდება • პიგმენტური ლაქები სახეზე, პირის ღრუს ლორწოვან
გარსსა და პერიანალურ რეგიონში, მეტად გამოხატულია
სხვა სიმსივნეების მომატებული რისკი, როგორებიცაა
ბავშვებში
სარკომები, თავის ტვინის სიმსივნეები, კუჭის, ფარისებრი
ჯირკვლისა და წვრილი ნაწლავის კარცინომები. კაუდენის სინდრომი
კლინიცისტები, რომლებსაც საქმე აქვთ ისეთ ოჯახ- • ადრეულ ასაკში, უპირატესად 40 წლამდე, გამოვლენილი
თან, სადაც ძუძუს კიბოთი დაავადებული მრავალი ძუძუს კიბო
ინდივიდია, ხშირად ეძებენ განმასხვავებელ ნიშნებს • მაკროცეფალია, უპირატესად 63 სმ ან მეტი მამაკაცებში
საკუთრივ პაციენტებში და მათ ოჯახურ ისტორიებში, და 60 სმ ან მეტი ქალებში
რაც მათ გამოსაკვლევი გენების შერჩევაში დაეხმარება • ფარისებრი ჯირკვლის კიბო, კერძოდ, ფოლიკულური
ტიპის, 50 წლამდე ასაკში
(იხილეთ ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). თუმცა გენებისა და
• ჩიყვი, ჰაშიმოტოს თირეოიდიტი
მთლიანი გენომის სექვენირების ფასის სწრაფი შემცირება
• დისპლაზიური განგლიოციტომა ნათხემში (ლერმიტ-
საშუალებას იძლევა, რომ ათეული ან მეტი გენის შემცველი
დუკლოს დაავადება)
გენური პანელი ერთდროულად და ზუსტად იყოს
• ნაწლავის ჰამარტომები
შესწავლილი მუტაციის არსებობის გამოსავლენად და ამ
• საყლაპავის გლიკოგენური აკანტოზი
კვლევის ღირებულება იმდენივეა, ან იმაზე ნაკლებიც კი,
• ტრიქოლემომები კანზე ან ჭორფლები სასქესო ასოზე
ვიდრე ფასი, რაც წინათ ერთი ან ორი გენის ტესტირება
• პირის ღრუს პაპილომები
ჯდებოდა.
*From Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al: 2009 Version of the Chompret
criteria for Li Fraumeni syndrome, J Clin Oncol 27:e108, 2009.
მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის მემკვიდრული ლინჩის სინდრომი. მსხვილი ნაწლავის კიბოს

ფორმები შემთხვევათა დაახლოებით 2-4% ლინჩის სინდრომის
მიზეზით ვითარდება (შემთხვევევა 29) . ლინჩის სინდრომი
კოლორექტული კიბო – მსხვილი და სწორი ნაწლავის ხასიათდება მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის აუტოსომურ-
ეპითელიუმის ავთვისებიანი სიმსივნე – სიმსივნეთა დომინანტური მემკვიდრეობით, რომელიც ასოცირებულია
ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული ფორმაა. მთელ ადრეული ბავშვობის ასაკიდან განვითარებულ მცირე
მსოფლიოში ყოველწლიურად ამ პათოლოგიით ავადდება რაოდენობით ადენომატოზურ პოლიპებთან. პოლიპების
დაახლოებით 1.3 მილიონი ადამიანი (ამ შემთხვევათაგან რაოდენობა, როგორც წესი, საკმაოდ მცირეა ოჯახური
150 000 აშშ-შია) და მასზე მთლიანად სიმსივნეების ადენომატოზური პოლიპოზის შემთხვევაში ნანახ ასობით
შემთხვევათა დაახლოებით 10-15% მოდის. შემთხვევათა პოლიპთან შედარებით. თუმცა ლინჩის სინდრომის
უმეტესობა სპორადულია, მაგრამ მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროს პოლიპებს ავთვისებიანი ტრანსფორმაცის მაღალი
შემთხვევების მცირე ნაწილი ოჯახურია, მათ შორისაა ორი პოტენციალი აქვთ. ყველაზე ხშირად მუტირებული LS
აუტოსომურ-დომინანტური მდგომარეობა: ოჯახური გენის მიხედვით ჰეტეროზიგოტებში მთელი სიცოცხლის
ადენომატოზური პოლიპოზი (FAP) და ლინჩის განმავლობაში მსხვილი ნაწლავის კიბოს განვითარების
სინდრომი (LS), ისევე, როგორც მათი ვარიანტები. რისკი დაახლოებით 80%-ია, ჰეტეროზიგოტ ქალებში
ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზი (FAP) ასეთი რისკი შედარებით დაბალია (დაახლოებით 70%),
(შემთხვევევა 15) და მისი ერთი ვარიანტი – გარდნერის მაგრამ, სანაცვლოდ, მათ აქვთ ენდომეტრიუმის სიმსივნის
სინდრომი ხასიათდება საერთო სიხშირით დაახლოებით განვითარების 40%-იანი საშიშროება. გარდა ამისა,
1:10000. ამ მდგომარეობის მიხედვით ჰეტეროზიგოტ დამატებით კიდევ არსებობს სანაღვლე (ბილიარული) ან
ინდივიდებს სიცოცხლის პირველი ორი ათწლეულის საშარდე (ურინარული) გზებისა და საკვერცხის სიმსივნის
განმავლობაში მსხვილ ნაწლავში უვითარდებათ განვითარების 10-20%-იანი რისკი. ლინჩის სინდრომის
ასეულობით კეთილთვისებიანი ადენომატოზური პოლიპი. დროს პირველად გამოვლენილი ნიშანი შესაძლოა კანის
თითქმის ყველა შემთხვევაში ერთი ან რამდენიმე პოლიპი ცხიმის ჯირკვლების სიმსივნეები (მუირ-ტორრეს
იძენს ავთვისებიან ნიშნებს. მსხვილი ნაწლავის ამოკვეთა სინდრომი) იყოს; ამის გამო ასეთი სიმსივნეების მქონე
(კოლექტომია) ავთვისებიანი სიმსივნის პრევენციის პაციენტებში უნდა დაისვას საკითხი მსხვილი ნაწლავის
ეფექტური საშუალებაა. რადგან ეს დაავადება აუტოსომურ- მემკვიდრული ფორმის კიბოს არსებობის შესაძლებლობის
დომინანტურ ხასიათს ატარებს, უნდა ხდებოდეს შესახებ.
დაავადებულ პირთა ნათესავების პერიოდული გამოკვლევა ლინჩის სინდრომი დნმ-ის რეპარაციაში მონაწილე ოთხი
კოლონოსკოპიის მეშვეობით. ოჯახური ადენომატოზური სხვადასხვა, მაგრამ ურთიერთდაკავშირებული გენიდან
პოლიპოზი ვითარდება ფუნქციის დაკარგვის მუტაციის (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ერთ-ერთის ფუნქციის
შედეგად სიმსივნის სუპრესორ გენში, რომელსაც APC გენი დაკარგვის მუტაციის შედეგია. ეს გენები აზოტოვანი
ეწოდება (ეს სახელი მომდინარეობს მდგომარეობის ძველი ფუძეების არასწორი დაწყვილების რეპარაციის ცილებს
სახელწოდებიდან adenomatous polyposis coli (მსხვილი კოდირებს. მიუხედავად იმისა, რომ ოთხივე ეს გენი
ნაწლავის ადენომატოზური პოლიპოზი). გარდნერის ჩართულია ლინჩის სინდრომის განვითარებაში სხვადასხვა
სინდრომსაც APC გენის მუტაცია იწვევს და, შესაბამისად, ოჯახში, MLH1 და MSH2 ერთად პასუხისმგებელია
ალელურია ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზის ლინჩის სინდრომის შემთხვევათა უმეტესობაზე, ხოლო
მიმართ. გარდნერის სინდრომით დაავადებულ პირებს დანარჩენები გამოვლენილია მხოლოდ რამდენიმე ძალზე
ავთვისებიანად ტრანსფორმირებულ ადენომატოზურ იშვიათ პაციენტში და, როგორც წესი, ასოცირდება
პოლიპებთან ერთად აქვთ სხვა ნაწლავგარე ანომალიებიც, აზოტოვანი ფუძეების არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
მათ შორის, ყბის ოსტეომა და დესმოიდები, რომლებიც უნარის უფრო ნაკლებად გამოხატულ დაქვეითებასთან
აბდომინალური კედლის კუნთებიდან განვითარებულ და უფრო დაბალ პენეტრანტობასთან. BRCA1 და BRCA2
სიმსივნეებს წარმოადგენს. მიუხედავად იმისა, რომ გენების მსგავსად, LS არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
გარდნერის სინდრომით დაავადებული ინდივიდის გენებიც სიმსივნის სუპრესორი გენებია, რომლებიც გენომის
ნათესავები, რომლებიც APC მუტაციას ატარებენ, ხშირად მთლიანობის შენარჩუნებაში მონაწილეობენ. თუმცა,
ავლენენ გარდნერის სინდრომისათვის დამახასიათებელ BRCA1 და BRCA2 გენებისაგან განსხვავებით, LS გენები
ნაწლავგარე სიმპტომებს, ნანახია ისეთი შემთხვევებიც, ორჯაჭვიანი დნმ-ის წყვეტის აღდგენაში არ მონაწილეობენ.
როდესაც ნათესაური კავშირის არმქონე პირებში ერთი და ამის ნაცვლად მათი ფუნქციაა დნმ-ის რეპლიკაციის დროს
იგივე მუტაცია ერთ შემთხვევაში ოჯახურ ადენომატოზურ წარმოშობილი დნმ-ის აზოტოვანი ფუძეების არასწორი
პოლიპოზს, მეორე შემთხვევაში კი გარდნერის სინდრომს დაწყვილების გამოსწორება (ანუ, თუ დაწყვილება მოხდა
იწვევს. აქედან გამომდინარე, ოჯახური ადენომატოზური ნებისმიერი სხვა სახით, გარდა A-T; C-G).
პოლიპოზისა და გარდნერის სინდრომიდან რომელიმე უჯრედულ დონეზე უჯრედები, რომელთა ფენოტიპი,
ერთ-ერთის განვითარება დამოკიდებულია არა მარტივად მოკლებულია არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
APC გენის მუტაციის ტიპზე, არამედ ამ პროცესზე გავლენას ცილებს, გამოირჩევა როგორც წერტილოვანი მუტა-
ახდენს გენეტიკური ვარიაცია გენომის რომელიმე სხვა ციების სიმრავლით, ასევე დნმ-ის მარტივი განმე-
უბანში. ორებადი თანამიმდევრობების რეპლიკაციის დროს
წარმოქმნილი მუტაციებით, როგორებიცაა ერთი და
იმავე ფუძით წარმოდგენილი მწკრივის შემცველი
სეგმენტი (მაგალითად (A)n), ან მიკროსატელიტი ფაქტორის ბეტა-რეცეპტორ-II-ს, სერინ-თრეონინ-კინაზას,

(როგორიცაა (TG)n) (იხილეთ მე-4 თავი). მიაჩნიათ, რომ რომელიც ნაწლავის უჯრედების გაყოფას ინჰიბირებს.
მიკროსატელიტურ დნმ-ში განსაკუთრებით ხშირია TGFBR2 განსაკუთრებით მგრძნობიარეა მუტაციების
არასწორი დაწყვილების შემთხვევები, რაც, სავარაუდოდ, მიმართ, როდესაც არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
გამოწვეულია იმ გარემოებით, რომ მოკლე ტანდემური ცილები დაკარგულია, ვინაიდან მაკოდირებელ უბანში
დნმ-ის განმეორებადობების სინთეზის შემთხვევაში ის 10 ადენინის მომცველ თანამიმდევრობას შეიცავს,
გაცილებით მეტია იმის ალბათობა, რომ მატრიცულ ძაფზე რომელიც ლიზინის 3 მოლეკულას კოდირებს. ერთი ან
სინთეზის დროს წყვილების ურთიერთაცდენა მოხდეს. რამდენიმე ადენინის დელეცია იწვევს ფრეიმშიფტ და
ასეთი არასტაბილურობა, რასაც მიკროსატელიტური ფუნქციის დაკარგვის მუტაციას. ლინჩის სინდრომი იმის
არასტაბილურობის მიხედვით პოზიტიურ (MSI+) შესანიშნავი მაგალითია, თუ როგორ შეუძლია გენს,
ფენოტიპს უწოდებენ, დაახლოებით 100-ჯერ უფრო MLH1-ის მსგავსად, რომელსაც მთელ გენომში მუტაციების
ხშირია ისეთ უჯრედებში, რომლებიც მოკლებულნი დონეზე გლობალური გავლენა აქვს, მმართველი გენი
არიან არასწორი დაწყვილების რეპარაციული გენის გახდეს სხვა გენებზე ზემოქმედების გზით, როგორიც არის,
ორივე ალელს. MSI+ ფენოტიპის ამოცნობა ადვილია: მაგალითად, სიმსივნის განვითარების წარმართვაში უფრო
ერთი ინდივიდის სიმსივნურ დნმ-ში ის მოჩანს, როგორც სპეციფიკურად მონაწილე გენი TGFBR2.
მიკროსატელიტური პოლიმორფიზმის სამი, ოთხი და მეტი
ალელი (სურათი 15-9). გამოთვლილია, რომ ის უჯრედები,
რომლებიც მოკლებულნი არიან არასწორი დაწყვილების სიმსივნის სუპრესორი გენების მუტაციები,
რეპარაციის გენის ორივე ასლს, შეიძლება 100 000 რომლებიც აუტოსომურ-რეცესიულ
მუტაციას ატარებდნენ მთლიანად გენომში არსებულ პედიატრიულ სიმსივნურ სინდრომებს
მარტივ განმეორებადობებში. იწვევს
თანამიმდევრობათა ამ კლასებში მუტაციების დონის როგორც მოსალოდნელია იმ მნიშვნელოვანი როლიდან,
ზრდის გამო არასწორი დაწყვილების რეპარაციის გენების რომელსაც დნმ-ის რეპლიკაციის და რეპარაციის
ფუნქციის დაკარგვა სხვა წარმმართველ გენებში სომატურ ფერმენტები ასრულებს მუტაციის კონტროლის და
მუტაციებს გამოიწვევს. ორი ასეთი წარმმართველი პრევენციის საქმეში, რეპარაციული ფერმენტების
გენი უკვე გამოყოფილი და დახასიათებულია. ერთი ფუნქციის შემცვლელ მემკვიდრულ დარღვევებს შეუძლია
მათგანია APC, რომლის ნორმალური ფუნქცია და ყველა სახის, მათ შორის, სიმსივნის გამომწვევი მუტაციის
როლი ოჯახურ ადენომატოზურ პოლიპოზში ზემოთ სიხშირის გაზრდამდე მიგვიყვანოს.
უკვე აღვწერეთ. მეორე მათგანი კი არის გენი TGFBR2, პოპულაციური მასშტაბით LS არასწორი დაწყვილების
რომლის მუტაციებიც ასევე იწვევს მსხვილი ნაწლავის რეპარაციის გენებში მუტაციები საკმარისად ხშირია
კიბოს აუტოსომურ-დომინანტურ მემკვიდრულ სინდრომს. იმისათვის, რომ არსებობდნენ იშვიათი ინდივიდები LS
TGFBR2 კოდირებს მატრანსფორმირებელი ზრდის გენებიდან ერთ-ერთში ორი გერმინაციული მუტაციით.
ეს მდგომარეობა გაცილებით იშვიათია, ვიდრე ლინჩის
მარკერი #1 მარკერი #2 მარკერი #3 სინდრომის ზემოაღწერილი აუტოსომურ-დომინანტური
N T N T N T
ფორმა და ცნობილია არასწორი დაწყვილების
რეპარაციის კონსტიტუციური სინდრომის სახელით.
ის ბავშვობის ასაკში ბევრი სიმსივნის რისკის მკვეთრ
მომატებას იწვევს, მათ შორისაა კოლორექტული და წვრილი
ნაწლავის კიბო, ასევე სიმსივნეები, რომლებიც ლინჩის
სინდრომთან არ არის ასოცირებული, ასეთებია ჩვილობის
ასაკის ლეიკემია და ბავშვთა ასაკში განვითარებული თავის
ტვინის სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეები.
დნმ-ის ნორმალურ რეპარაციასა და რეპლიკაციასთან
დაკავშირებული ცილების ფუნქციის დაკარგვასთან არის
დაკავშირებული ასევე ზოგიერთი სხვა აუტოსომურ-
რეცესიული დარღვევა, მაგალითად, პიგმენტუ-რი
ქსეროდერმა (შემთხვევევა 48), ატაქსია-ტელეან-
გიექტაზია, ფანკონის ანემია და ბლუმის სინდრომი. ამ
იშვიათი პათოლოგიების მქონე პაციენტებს ქრომოსომული
სურათი 15-9 სამი განსხვავებული მიკროსატელიტის და გენური მუტაციების მაღალი სიხშირე და, აქედან
პოლიმორფული მარკერის გელ-ელექტროფორეზი გამომდინარე, სხვადასხვა ტიპის სიმსივნის მნიშვნელოვნად
ნორმალურ (N) და სიმსივნურ (T) ნიმუშებში. სიმსივნის ნიმუში გაზრდილი რისკი ახასიათებთ. განსაკუთრებით მაღალია
MSH2 მუტაციის და მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მქონე
პაციენტიდან აიღეს. მიუხედავად იმისა, რომ მარკერი #2 არ ავლენს
ლეიკემიის სიხშირე ან, პიგმენტური ქსეროდერმის
რაიმე განსხვავებას ნორმალურ და სიმსივნურ უჯრედებს შორის, #1 შემთხვევაში, კანის კიბოს განვითარების საშიშროება
და #3 მარკერებთან გენოტიპირება ავლენს დამატებით – ნორმალური კანის იმ უბნებში, რომლებიც მზის სხივების
ქსოვილის ალელზე მცირე ან უფრო დიდი ზომის ალელებს (ლურჯი ზემოქმედებას განიცდის. კლინიკური შეფასებით, გარდა
ისრები). უკიდურესი აუცილებლობის შემთხვევებისა, ატაქსია-
ტელეანგიექტაზიით, ფანკონის ანემიით ან ბლუმის BRCA1-ის და BRCA2-ის ტესტირება

სინდრომის მქონე პაციენტებმა რენტგენოგრაფიას BRCA1-ში ან BRCA2-ში წარმოშობილი გერმინაციული
მხოლოდ უკიდურეს შემთხვევებში უნდა მიმართონ, მუტაციების იდენტიფიკაცია ძუძუს სიმსივნიან
ხოლო პიგმენტური ქსეროდერმით დაავადებულები მზის პაციენტებში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია პრობანდის
სინათლეს უნდა მოერიდონ. შვილებისათვის, და-ძმებისა და ნათესავებისთვის
მიუხედავად იმისა, რომ ეს სინდრომები იშვიათი გენეტიკური კონსულტაციის გაწევისას და სიმსივნის
აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევებია, აღნიშნულ რისკის მართვისას, რაც შესაძლებელია, იყოს ან არ იყოს
გენთა დეფექტის მიხედვით ჰეტეროზიგოტი ინდივიდების მომატებული. ტესტირება, რა თქმა უნდა, მნიშვნელოვანია
სიხშირე დაავადებულთა სიხშირეზე გაცილებით მეტია და, თვით პაციენტის მართვისთვისაც. მაგალითად, თუ
როგორც ჩანს, მათაც აქვთ ავთვისებიანი ნეოპლაზიების ტესტირებით აღმოჩნდება, რომ ქალი არის BRCA1
განვითარების გაზრდილი რისკი. მაგალითად, ფანკონის მუტაციის მატარებელი, მან სიმსივნის მოკვეთასთან ერთად
ანემია, რომლის დროსაც ჰომოზიგოტებს მთელი რიგი შესაძლოა ჯანსაღი სარძევე ჯირკვლის პროფილაქტიკური
თანდაყოლილი ანომალიები აქვთ, რაც დაკავშირებულია მასტექტომია ან ერთდროული ბილატელარული
ძვლის ტვინის დაზიანებასთან, ლეიკემიასთან და თავისა ოოფორექტომია გადაწყვიტოს ორჯერადი ოპერაციისა და
და კისრის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომასთან, წარმო დამატებითი ანესთეზიისათვის თავის არიდების მიზნით.
ადგენს ქრომოსომული არასტაბილობის სინდრომს, პრობანდში ან პირველი რიგის ნათესავში მუტაციის
რომელიც განპირობებულია დნმ-ისა და ქრომოსომების აღმოჩენის შემთხვევაში კი უნდა მოხდეს ოჯახის დანარჩენი
რეპარაციაში მონაწილე, სულ მცირე, თვრამეტი სხვადასხვა წევრების ტესტირება სპეციფიკური მუტაციის არსებობაზე.
ლოკუსის მუტაციასთან. ფანკონის ანემიის პოპულაციური თუმცა მნიშვნელოვანია, რომ BRCA1 ან BRCA2
სიხშირეა დაახლოებით 1-5 მილიონ ადამიანზე, რაც გერმინაციული მუტაციებით გამოწვეული ძუძუს კიბოს
მატარებლობის სიხშირეში გამოიხატება, როგორც 1-2 500 მქონე პაციენტების წილი მცირეა და შემთხვევით შერჩეულ
ადამიანზე. ფანკონის ანემიის ამ ლოკუსებიდან ერთ-ერთი პოპულაციაში (ანუ, როდესაც საკვლევ პირთა შერჩევა არ
აღმოჩნდა მემკვიდრული სიმსივნის ცნობილი გენი BRCA2. ხდება ძუძუს ან საკვერცხის სიმსივნის ოჯახური ანამნეზის
სხვა გენებია BRIP1, PALB2 და RAD51C (განხილულია ან დაავადების გამომჟღავნების პერიოდში პაციენტის
მომდევნო ქვეთავში), რომლებიც, როგორც ცნობილია, ასაკის საფუძველზე) 1-დან 3%-მდე ინტერვალში მერყეობს.
ჰეტეროზიგოტებში ძუძუს კიბოს მიმღებლობას ზრდის. მამაკაცებში ძუძუს კიბო 100-ჯერ უფრო იშვიათია,
ამის მსგავსად, ატაქსია-ტელეანგიექტაზიის გარკვეული ვიდრე ქალებში, მაგრამ როდესაც საქმე გვაქვს ასეთ
მუტაციების მიხედვით ჰეტეროზიგოტულ ქალებს აქვთ შემთხვევებთან, მემკვიდრული ძუძუს კიბოს გენებში,
ძუძუს სიმსივნის განვითარების ორჯერ გაზრდილი რისკი განსაკუთრებით BRCA2–ში, გერმინაციული მუტაციის
საკონტროლო ინდივიდებთან შედარებით, 50 წლამდე სიხშირე 16%-ია.
ასაკში კი დაავადების ხუთჯერ მომატებული რისკი. სულ ახლო წარსულში BRCA1 და BRCA2 მუტაციების
ამრიგად, ქრომოსომის არასტაბილობის სინდრომების ანალიზის მაღალი ფასის გამო გენების სექვენირება
მიხედვით ჰეტეროზიგოტული ინდივიდების წილი კეთდებოდა მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომელთაც
მნიშვნელოვანია სიმსივნის განვითარების გაზრდილი მუტაციის მატარებლობის მაღალი შანსი ჰქონდათ.
რისკის მატარებელ ინდივიდებს შორის. ასეთებად მიიჩნეოდნენ ძუძუს კიბოს მქონე მამაკაცები და
50 წლამდე ასაკის ქალები, ბილატერალური ძუძუს კიბოს
მემკვიდრული სიმსივნის გამომწვევი მქონე ქალები და ქალები, რომელთაც ჰყავდათ საკვერცხის
ან ძუძუს კიბოს მქონე პირველი ან მეორე რიგის ნათესავები.
გერმინაციულ მუტაციათა ტესტირება
თუმცა, იქიდან გამომდინარე, რომ სექვენირების ფასი
როგორც უკვე განვიხილეთ, მიუხედავად იმისა, ეცემა, ძუძუს კიბოს წინასწარგანწყობის ვრცელი გენური
რომ ზოგიერთი სპორადული სიმსივნე ჭეშმარიტად პანელის ანალიზი, BRCA1 და BRCA2 გენების ჩათვლით,
სპორადულია და მთლიანად სომატური მუტაცი(ებ)ის უფრო ნაკლები ჯდება, ვიდრე ადრე მხოლოდ BRCA1
შედეგია, სხვა შემთხვევებში, დიდი ალბათობით, აისახება და BRCA2 გენების სექვენირება ღირდა. ამის გამო სულ
სპეციფიკური სიმსივნის მიმართ წინასწარგანწყობა ერთი რამდენიმე წლის წინ გამოცემული გაიდლაინები უდავოდ
ან მეტი გენის ოჯახური ვარიანტის მატარებლობის გამო. ეს გადაიხედება და გადაფასდება.
იძლევა შესაძლებლობას, რომ გენეტიკური ტესტირება ან
მთლიანი გენომის სექვენირება გერმინაციული მუტაციების კოლორექტული კიბოს გერმინაციული მუტა-
სკრინინგისათვის გამოვიყენოთ. შედეგად, შესაძლებელია ციების ტესტირება
განისაზღვროს დაახლოებითი რისკი საერთო პოპულაციის ოჯახური ანამნეზის გაუთვალისწინებლად, შემთხვევითი
წარმომადგენლებისათვის და ასევე ოჯახებისათვის, წესით შერჩეული ლინჩის სინდრომის მქონე პაციენტთა
რომელთა ოჯახური ისტორია არასაკმარისია, რომ მემ- მხოლოდ 4% ატარებს მუტაციას არასწორი დაწყვილების
კვიდრული სიმსივნის სინდრომის ფარგლებში ჩაჯდეს. აქ რეპარაციის განმსაზღვრელი ოთხი გენიდან ერთ-ერთში.
წარმოვადგენთ საკითხებს, რომლებიც განიხილება ორი ეს გენებია: MLH1, MSH2, MSH6 და PMS2. უფრო მცირე
გავრცელებული ნეოპლაზიის — ძუძუს და კოლორექტული წილი ატარებს ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზის
კიბოს შემთხვევებში. განმაპირობებელ APC მუტაციას. ძუძუს კიბოს მსგავსად,
გენეტიკოსებს უწევთ იმის განსაზღვრა, თუ რამდენად
გადაწონის მემკვიდრული კოლორექტული კიბოს მქონე
ყველა პაციენტში გენების სექვენირებაზე გაწეულ ადენომატოზური პოლიპოზი”). ეს ფორმა კლინიკურად

დანახარჯს მიღებული სარგებელი, მიუხედავად იმისა, შესაძლებელია, ლინჩის სინდრომთან იყოს აღრეული,
რომ კონკრეტული პაციენტისა და მისი ოჯახისათვის ასეთი მაგრამ, როგორც წესი, ამ დროს არ ვლინდება არასწორი
მუტაციის აღმოჩენის დიდი მნიშვნელობა თვალსაჩინოა. დაწყვილების რეპარაციის დეფექტი ან მიკროსატელიტური
ლინჩის სინდრომისათვის ისეთი კლინიკური ფაქტო- არასტაბილურობა.
რები, როგორიცაა: მრავლობითი პოლიპების არსებობა;
ავადმყოფობის გამოვლენის ადრეული ასაკი (50 წლამდე);
სიმსივნის ლოკალიზაცია მსხვილი ნაწლავის პროქსიმალურ სიმსივნის ოჯახური შემთხვევები
ნაწილში; სიმსივნის სხვა, მეორადი კერის არსებობა; სიმსივნის გაზრდილი სიხშირე ოჯახებში გამოხატული
კოლორექტული სიმსივნე ანამნეზში; მსხვილი და სწორი მენდელისეული მემკვიდრეობის გარეშეც შეიძლება
ნაწლავის ან სხვა სიმსივნეების ოჯახური ანამნეზი გამოვლინდეს. მაგალითად, გამოთვლილია, რომ აშკარა,
(განსაკუთრებით, ენდომეტრიუმის კიბოს შემთხვევაში) მაღალპენეტრანტული მენდელისეული დარღვევის
და სიმსივნეები 50 წელზე ახალგაზრდა ნათესავებში – არარსებობის ფონზე ოჯახებში განვითარებული ძუძუს
ძალიან ზრდის იმის ალბათობას, რომ მსხვილი ნაწლავის კიბოს შემთხვევების 20%-ში მაინც მნიშვნელოვანია
სიმსივნის მქონე ინდივიდი შეიძლება ატარებდეს არასწორი გენეტიკური წვლილი, რაც ტყუპებისა და ოჯახების
დაწყვილების რეპარაციის გენის მუტაციას. სიმსივნური შესწავლით არის გამოვლენილი (იხილეთ მე-8 თავი).
ქსოვილის მოლეკულური გამოკვლევა, რომელიც სიმსივნის რისკის შემჩნეული ზრდა იმ დროს, როდესაც
მიმართულია MSI+ ფენოტიპის გამოსავლენად (როგორც ნათესავები დაავადებულები არიან, შესაძლებელია,
ამავე თავში, ზემოთ განვიხილეთ) ან MSH2 და/ან MSH2 განპირობებული იყოს ერთეული გენის მუტაციით,
ცილების უქონლობის აღმოსაჩენად, რისთვისაც იყენებენ მაგრამ ძალზე დაქვეითებული პენეტრანტობით, რაც
სიმსივნური ქსოვილის ანტისხეულით შეღებვის მეთოდს; მენდელისეული მემკვიდრეობის სურათს ნიღბავს.
ასევე ზრდის იმის ალბათობას, რომ მსხვილი და სწორი მაგალითად, ძუძუს კიბოს შემთხვევაში ისეთი გენის
ნაწლავის სიმსივნიანი პაციენტი შეიძლება ატარებდეს მუტაციამ, როგორიც არის PALB2 შესაძლოა ძუძუს კიბოს
არასწორი დაწყვილების რეპარაციის გერმინაციულ რისკი 55 წლის ასაკისათვის დაახლოებით 25%-ით, ხოლო
მუტაციას. სამწუხაროდ, მსხვილი ნაწლავის სპორადულ 85 წლის ასაკისათვის დაახლოებით 40%-ით გაზარდოს. ამ
სიმსივნეებში პრომოტორის მეთილირების გამო MLH1 მუტაციის შემთხვევაში მამაკაცებში ძუძუს კიბოს რისკის
ცილაზე შეღებვის კარგვა ხშირი ეპიგენეტიკური მოვლენაა ცვლილების არარსებობა უფრო ნიღბავს მემკვიდრეობის
და ამიტომ ნაკლებად მიანიშნებს LS გერმინაციულ ფორმას, თუმცა ამ დაქვეითებული პენეტრანტობის მქონე
მუტაციაზე. ალელების მატარებელ მამაკაცებში მნიშვნელოვნად არის
კლინიკური და მოლეკულური კრიტერიუმების გაზრდილი პანკრეასის კიბოს რისკი. მსგავსი ეფექტები აქვს
კომბინირებით კოლორექტული სიმსივნით დაავადებული BRIP1 და RAD51C გენების მუტაციებს.
პაციენტების საერთო რაოდენობიდან გამოიყოფა მცირე ოჯახური სიმსივნეების უდიდესი წილი, როგორც ჩანს,
ქვეჯგუფი, რომელთათვის არასწორი დაწყვილების კომპლექსური დარღვევებია, რომელთან გენეტიკური
რეპარაციის მუტაციის მატარებლობის ალბათობა და საერთო გარემო ფაქტორების თანამოქმედება იწვევს
4%-ზე გაცილებით მეტია. ეს ჯგუფი ეკონომიკურად (იხილეთ მე-8 თავი). კომპლექსური ოჯახური სიმსივნეების
ყველაზე ეფექტურია, სადაც სექვენირების ჩატარება რისკის შეფასება შესაძლებელია ეპიდემიოლოგიური
რეკომენდებულია. თუმცა ეკონომიკური ეფექტურობის კვლევებით, რომლებიც ადარებს, რამდენად ხშირად
მიღწევის ყველა მსგავსი მცდელობის ანალოგიურად, ხდება სიმსივნე დაავადებულის ნათესავებში მთელ
რომლებიც მიმართულია გამოსაკველევ პირთა რიცხვის მოსახლეობასთან შედარებით. სიმსივნის მრავალი ფორმის
შემცირებისკენ, რათა გაიზარდოს სექვენირების პოზიტიური ასაკობრივი სიხშირე პრობანდის ნათესავებში აღემატება
შედეგის მქონე ავადმყოფთა რაოდენობრივი მაჩვენებელი; ამავე სიმსივნის სიხშირეს მთელი მოსახლეობიდან
აქაც “იკარგება” გარკვეული მცირე წილი (20%) და ვერ შერჩეულ შესაბამისი ასაკის კოჰორტაში (სურათი 15-
ხერხდება ბევრი ისეთი პაციენტის გამოვლენა, რომლებიც 10). ეს გაზრდილი რისკი აღინიშნება მრავალი სხვადასხვა
არასწორი დაწყვილების რეპარაციის გერმინაციულ სიმსივნით დაავადებულთა პირველი რიგის ნათესავებში
მუტაციებს ატარებენ. ამ შემთხვევაშიც მუტაციის ანალიზის და კიდევ უფრო მაღალია, თუ დაავადებულია ინდივიდის
ფასი უნდა გადაიხედოს, რადგან ტექნოლოგია თანდათან მშობელიც და და-ძმაც. მაგალითად, პოპულაციურმა
უფრო იაფდება. გენების ტესტირების უფრო დეტალური ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა გამოავლინა, რომ
განხილვა მოცემული იქნება მე-18 თავში. ჩრდილოეთ ამერიკასა და დასავლეთ ევროპაში
ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზის შემთხვევაში ინდივიდთა დაახლოებით 5%-ს სიცოცხლის განმავლობაში
APC მუტაციის გამოკვლევისათვის საკმარისია ადრეულ განუვითარდება კოლორექტული სიმსივნე, მაგრამ
ასაკში განვითარებული ასობით ადენომატოზური ანალოგიური რისკის მაჩვენებელი იმ ინდივიდთა ჯგუფში,
პოლიპის არსებობა, ცხიმოვანი ჯირკვლების მრავლობითი რომელთაც ჰყავთ პირველი რიგის ერთი დაავადებული
ადენომების არსებობა ან გარდნერის სინდრომის ნათესავი, 2-3-ჯერ იზრდება.
ნაწლავგარე ნიშნები. თუმცა არსებობს APC მუტაციები, სიმსივნის კომპლექსური მემკვიდრეობის გათვა-
რომლებიც იწვევს გაცილებით ნაკლები პოლიპის ლისწინებით სრული გენომის ასოციაციურმა კვლევებმა
განვითარებას და ნაწლავგარე ნიშნების არარსებობას (იხილეთ მე-10 თავი) აღმოაჩინა მრავალფეროვან
(მოიხსენიება, როგორც “ატენუირებული ოჯახური სიმსივნეებთან ასოცირებული 150-ზე მეტი ყველაზე ხშირი
დაავადებულია ერთი მშობელი

8
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებელი
1
რი ის ათ ა
ი ჯ ად ე
ირ ება
ლა ი
სა არ კვე მა
ილ ა-ჰო ცხე
ნო ინი
ი
ხვ ირ ძუ
აწ ი
ვი
ორ ს ბ ი
აწ ტი
ვი
ტრ ი
მი
რკ ჭი
რე ი
მი ასი
ა
ფა კინ ს ტემ
ომ
მე ვალ
ელ
ი ნ ალ
მე კან
პა მელ
სე და ესლ
სა ნო
იუ
ლა
რდ ილტ
ლა
თი უ
მს ე ჯ ძუ
ი ნ უშ
ოს ჯკ
რ
ელ
კ
ილ კვ
სყ
ის
ნკ
ბრ ავ
ფ
ის
სწ ი
ულ
დო
არ
შა
რვ
ენ
ებ
შვ
ნე
მდ
ჰო
ნა
სიმსივნის ლოკალიზაცია
წი
დაავადებულია ერთი დედმამიშვილი

40
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებელი
30
20
სურათი 15-10 დაავადებული პირის პირველი
რიგის ნათესავებში (შვილი ან და-ძმა)
სხვადასხვა ლოკალიზაციის სიმსივნეების
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებლები.
10
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებელი არის
ფარდობითი რისკის (lr) მაჩვენებლის მსგავსი სიდიდე,
რომელიც ეფუძნება სიმსივნის პრევალენტობას
(როგორც ახსნილია მე-8 თავში), თუმცა სიხშირის
1 სტანდარტიზებული მაჩვენებელი არის ნათესავებში
რი ის ათ ა
ი ჯ ად ე
ირ ება
ლა ი
სა არ კვე მა
ილ ა-ჰო ცხე
ნო ინი
ი
ხვ ირ ძუ
აწ ი
ვი
ორ ს ბ ი
აწ ტი
ვი
ტრ ი
მი
რკ ჭი
რე ი
მი ასი
ა
დაავადების სიხშირის ფარდობა იმ რიცხვთან,

ფა კინ ს ტემ
ომ
მე ვალ
ელ
ი ნ ალ
მე კან
პა მელ
სე და ესლ
სა ნო
იუ
ლა
რდ ილტ
ლა
თი უ
მს ე ჯ ძუ
ი ნ უშ
ოს ჯკ
რ
ელ
კ
რა რაოდენობის დაავადებულიც მოსალოდნელი

ილ კვ
სყ
ის
ნკ
ბრ ავ
ფ
ის
იქნებოდა იმავე ასაკობრივი ჯგუფის ზოგად

სწ ი
ულ
დო
პოპულაციაში. შეცდომის სვეტები აღნიშნავს

არ
შა
რვ
ენ
ებ
შვ
95%-იან სანდოობის ლიმიტს. იხ. წყაროები და

ნე
მდ
ჰო
ნა
სიმსივნის ლოკალიზაცია
წი
ვარიანტი. მაგალითად, პროსტატის კიბოს შემთხვევაში რომ მემკვიდრული ვარიანტების როლი გენომში ნათელია,
ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმებთან სიმსივნეების ოჯახური ტენდენციის უმეტეს შემთხვევებს
მრავლობითი ასოციაციები ათზე მეტი ლოკუსის მაინც ვერ ვხსნით. არ გამოირიცხება, რომ გავრცელებული
ინტერგენულ და ინტრონულ უბნებში ვლინდება. ვარიანტები არ ასახავდეს რისკის განმაპირობებელ ყველა
სამწუხაროდ, ამ ასოციაციების უმეტესობაში ხდომილების გავლენას ან არსებობდეს გარემოს ამოუცნობი გავლენები,
ალბათობების თანაფარდობა 2.0-ზე ნაკლები ან უმე- რომლებიც საერთოა ოჯახის წევრებისათვის.
ტესად 1.3-ზე ნაკლებია, რაც იმას ნიშნავს, რომ ისინი
პასუხისმგებელია პროსტატის კიბოს ოჯახური რისკის
მაქსიმუმ 20%-ზე. თუ შევაჯამებთ, მიუხედავად იმისა,
სპორადული სიმსივნე 5'

ზემოთ გავიცანით ონკოგენების სხვადასხვა მუტაციური
მექანიზმით გააქტივების კონცეფცია (იხილეთ სურ. 15-3).
აქ უფრო დეტალურად განვიხილავთ ამ მექანიზმებს და მათ BCR
5'
ეფექტებს, კერძოდ, სპორადული სიმსივნეების კონტექსტში.
22
3'
ABL1
ონკოგენების გააქტივება წერტილოვანი
9
მუტაციით
მრავალი მუტირებული ონკოგენის იდენტიფიკაცია 3'
პირველად სპორადული სიმსივნეებიდან მიღებულ 5'
უჯრედულ ხაზებზე ჩატარებული მოლეკულური
კვლევებით მოხდა. მეცნიერების მიერ აღმოჩენილი
ერთ-ერთი პირველი გააქტივებული ონკოგენი იყო 5' BCR-ABL1
მუტანტური RAS გენი, რომელიც შარდის ბუშტის სიმსივნის der(22)
უჯრედული ხაზიდან გამოყვეს. RAS კოდირებს მცირე Ph1
ზომის, გუანოზინ ტრიფოსფატის (GTP)-ბმული ცილების 3'
(ე.წ. G-ცილების) დიდი ოჯახის ერთ-ერთ ცილას,
რომელიც მოქმედებს, როგორც მოლეკულური “ჩამრთველ- der(9)
3'
გამომრთველი” და ააქტივებს ან ინჰიბირებს დაღმავალი
სურათი 15-11 t(9;22)(q34;q11) ტრანსლოკაციის შედეგად
სასიგნალო გზის მოლეკულებს. უნდა აღინიშნოს, რომ წარმოქმნილი ფილადელფიური ქრომოსომა. ფილადელფიური
გააქტივებული ონკოგენი და მისი ნორმალური დუბლიკატი ქრომოსომა (Ph1) 22-ე ქრომოსომის წარმოებულია. მან თავისი
პროტოონკოგენი მხოლოდ ერთი წყვილი აზოტოვანი გრძელი მხრის ნაწილი გაცვალა 9q უბანთან, რომელიც ABL1
ფუძით განსხვავდება ერთმანეთისგან. ცვლილებამ ონკოგენს შეიცავდა. ქიმერული BCR-ABL1 გენის წარმოქმნა
გამოიწვია ანომალიური Ras ცილის სინთეზი, რომელსაც, ფილადელფიურ ქრომოსომაში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი
ფაქტორია ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემიის განვითარებისთვის.
თავის მხრივ, გამუდმებული სიგნალის მიწოდება და
უჯრედული ხაზის გამრავლების სტიმულაცია შეეძლო,
რაც მას ავთვისებიან სიმსივნედ გადააქცევდა. RAS დაავადებულთა პლაზმის ნიმუშებიდან უჯრედგარე დნმ-ის
წერტილოვანი მუტაცია ნანახია მრავალგვარ სიმსივნეებში გამოყენებითაც კი.
და ექსპერიმენტულად დადასტურებულია, რომ ბევრი რიგ შემთხვევებში ტრანსლოკაციური წყვეტები ხდება
ცნობილი კანცეროგენისათვის ის მუტაციის ერთგვარ ორი გენის ინტრონში, რასაც მოსდევს მათი შეერთება და
სამიზნეს წარმოადგენს. ეს აღმოჩენა კიდევ ერთხელ უსვამს ერთი დეფექტური გენის წარმოქმნა, რომელიც კოდირებს
ხაზს RAS გენის როლის მნიშვნელობას ბევრი სიმსივნის ქიმერულ ცილას ახალი ონკოგენური თვისებებით. ყველაზე
განვითარებაში. კარგად ცნობილი მაგალითია ტრანსლოკაცია მე-9 და 22-ე
დღეისათვის ადამიანის 50-მდე პროტოონკოგენია ქრომოსომებს შორის, ე.წ. “ფილადელფიური ქრომოსომა”,
იდენტიფიცირებული, როგორც სპორადული სიმსივნის რომელიც გვხვდება ქრონიკული მიელოგენური
მმართველი მუტაცია. აღმოჩნდა, რომ ამ პროტოონკო ლეიკემიის (CML) დროს (სურ. 5-11) (შემთხვევევა
გენებიდან მხოლოდ რამდენიმე გვხვდება მემკვიდრული 10). ტრანსლოკაციის გამო პროტოონკოგენი ABL1
სიმსივნური სინდრომების შემთხვევაშიც. თიროზინკინაზას გენი მისი ნორმალური ლოკალიზაციის
ადგილიდან (9q-დან) უცნობი ფუნქციის გენ BCR-თან
(22q-ში) გადაიტანება. ტრანსლოკაციის გამო ხდება ახალი
ქრომოსომული ტრანსლოკაციით ქიმერული ცილის - BCR-ABL1-ის სინთეზი, რომელიც
გამოწვეული ონკოგენების გააქტივება ნორმალური Abl ცილის ფრაქციას შეიცავს თიროზინ
როგორც ზემოთ ხაზი გავუსვით (იხილეთ სურ. 15-3), კინაზას მომატებული აქტივობით. ქრონიკული ლეიკემიის
ონკოგენების გააქტივება ყოველთვის დნმ-ის მუტაციის გამომწვევი მთავარი მიზეზი სწორედ ქიმერული გენით
შედეგი არ არის. ზოგიერთ შემთხვევაში პროტოონკოგენის კოდირებული ახალი ცილის თიროზინ კინაზას მომატებული
გააქტივება სუბქრომოსომული მუტაციით, ჩვეულებრივ, აქტივობაა. ქრონიკულ მიელოგენურ ლეიკემიასთან
ტრანსლოკაციით ხდება. დღეისათვის აღწერილია 40-ზე საბრძოლველად ბოლო დროს შემმუშავებული ახალი,
მეტი ონკოგენური ქრომოსომული ტრანსლოკაცია, მაღალეფექტური მედიკამენტური სამკურნალო საშუალე-
უმეტესად სპორადული ლეიკემიებისა და ლიმფომების ბები, მაგალითად, იმატინიბი, დაფუძნებულია თიროზინ
შემთხვევაში, აგრეთვე ზოგიერთი სახის იშვიათი კინაზას აქტივობის ინჰიბირებაზე.
შემაერთებელქსოვილოვანი სარკომის დროს. თავდა სხვა შემთხვევებში ტრანსლოკაცია ააქტივებს ონკოგენს,
პირველად ასეთი ქრომოსომული ცვლილებების აღმოჩენა რადგან მას ადგილმდებარეობას უცვლის და განათავსებს
მხოლოდ ციტოგენეტიკური ანალიზით ხდებოდა, ახლა მძლავრი, კონსტიტუციური პრომოტორის გვერდით,
კი მათი აღმოჩენა შესაძლებელია მთლიანი გენომის რომელიც სხვა გენს ეკუთვნის. ბერკიტის ლიმფომა
სექვენირებითაც (იხილეთ სურათი 5-7), სიმსივნით B-უჯრედული სიმსივნეა, რომელშიც ადგილი აქვს MYC
პროტოონკოგენის ტრანსლოკაციას ქრომოსომაში მისი შემდეგ ქრომოსომათა ბოლოები დაზიანდება. თავის მხრივ,
ნორმალური ლოკალიზაციის ადგილიდან (8q24-დან) ან დნმ-ის დაზიანება გამოიწვევს უჯრედების დაყოფის
იმუნოგლობულინის მძიმე ჯაჭვის ლოკუსის (14q32) უბნის შეწყვეტას და ისინი გადავლენ უჯრედული ციკლის G0-
მომდევნო უბანში, ან იმუნოგლობულინების მსუბუქი ფაზაში; საბოლოოდ, უჯრედები განიცდიან აპოპტოზს და
ჯაჭვის გენებთან 22-ე და მე-2 ქრომოსომებზე. Myc კვდებიან.
ცილის ფუნქცია ჯერ კიდევ არ არის ბოლომდე გარკვეული; ამ პროცესისაგან განსხვავებით, პროლიფერაციის
როგორც ჩანს, ის მძლავრი ეფექტის მქონე ტრანსკრიფციის მაღალი უნარის მქონე ისეთი ქსოვილების უჯრედებში,
ფაქტორი უნდა იყოს, რომელიც იწვევს უჯრედების როგორიცაა ძვლის ტვინი, ტელომერაზას ექსპრესია
პროლიფერაციაზე და ტელომერაზას ექსპრესიაზე მოქმედი შენარჩუნებულია, რაც თვითგანახლების საშუალებას
მთელი რიგი გენების ექსპრესიის გააქტივებას (განსჯა იძლევა. ტელომერაზას ექსპრესია შენარჩუნებულია
იხილეთ ქვემოთ). ტრანსლოკაციის გამო ხდება ჩვეულებრივ მრავალი სიმსივნის დროსაც, რაც სიმსივნურ უჯრედებს
იმუნოგლობულინის გენებთან ასოცირებული ენჰანსერის ან განუსაზღვრელი პროლიფერაციის უნარს ანიჭებს. ზოგჯერ
სხვა ტრანსკრიფციის გამააქტივებელი თანამიმდევრობების ქრომოსომული ან გენომური მუტაციები უშუალოდ
გადატანა MYC გენის სიახლოვეს (ცხრილი 15-4). ეს მოქმედებს ტელომერაზას გენზე და მის გააქტივებას
ტრანსლოკაციები იწვევს MYC გენის არარეგულირებულ იწვევს. სხვა შემთხვევაში ტელომერაზა შეიძლება იყოს
ექსპრესიას და უჯრედების უკონტროლო გაყოფას. ერთი იმ მრავალ გენთაგან, რომლის ექსპრესია იცვლება
ტრანსფორმირებული ონკოგენის, მაგალითად, MYC-ის
ტელომერაზა, როგორც ონკოგენი მიერ.
ონკოგენების კიდევ ერთი ტიპია ტელომერაზას
მაკოდირებელი გენი. ტელომერაზა არის რევერს- სიმსივნის სუპრესორი გენების კარგვა
ტრანსკრიპტაზა, რომელიც საჭიროა ქრომოსომათა სპორადული სიმსივნეების შემთხვევაში
ბოლოებზე ტელომერული კომპონენტის, ჰექსამერული TP53 და RB1 სპორადულ სიმსივნეებში
განმეორებადობის – TTAGGG-ის, სინთეზისათვის.
ტელომერაზა საჭიროა, რადგან დნმ-ის ნორმალური როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ლი-ფრაუმენის სინდრომი
ნახევრადკონსერვატული რეპლიკაციის პროცესში (იხილეთ იშვიათ ოჯახურ სინდრომებს მიეკუთვნება და გამო
მე-2 თავი) დნმ-პოლიმერაზა, რომელსაც ნუკლეოტიდების წვეულია მემკვიდრული დომინანტური გერმინაციული
დამატება შეუძლია მხოლოდ 3’ დაბოლოებაზე, ვერ მუტაციით TP53 გენში. აღმოჩნდა, რომ ფუნქციის
ახერხებს მზარდი ძაფის სრულ სინთეზს ქრომოსომის ერთ- დაკარგვის სომატური მუტაცია TP53 გენის ორივე ალელში
ერთ მხარზე მატრიცული ძაფის კიდურა უბნების ჩათვლით. სპორადულ სიმსივნეებში ნანახი ყველაზე გავრცელებული
აქედან გამომდინარე, ტელომერების რეპლიკაციის დარღვევაა (იხილეთ ცხრილი 15-2). მრავალფეროვან
სპეციფიკური მექანიზმების არარსებობის პირობებში სპორადულ სიმსივნეებში ხშირია TP53 გენის მუტაციები,
თითოეული ქრომოსომის მხარი უჯრედის ყოველ მე-17 ქრომოსომის მოკლე მხრის დელეციები, რომელიც
გაყოფასთან ერთად სულ უფრო დამოკლდებოდა. მოიცავს TP53 გენის ლოკუსს, ან მთლიანი მე-17
ადამიანის გერმინაციულ და ემბრიონულ უჯრედებში ქრომოსომის დაკარგვა. ამგვარი სპორადული სიმსივნეების
ტელომერი შეიცავს დაახლოებით 15 კბ სიგრძის განმეორე- სპექტრი ფართოა და მოიცავს ძუძუს, საკვერცხის,
ბადობებს. უჯრედების დიფერენციაციის პროცესში შარდის ბუშტის, საშვილოსნოს ყელის, საყლაპავი მილის,
ტელომერაზას აქტივობა ყველა სომატურ ქსოვილში ქვე- კოლორექტული, კანისა და ფილტვის კარცინომებს, თავის
ითდება. ტელომერაზას ფუნქციის დაკარგვასთან ერთად ტვინის გლიობლასტომას, ოსტეოგენურ სარკომას და
ტელომერები მოკლდება; კერძოდ, ყოველი დაყოფის ჰეპატოცელულურ კარცინომას.
შემდეგ ტელომერული განმეორებადი დნმ-ის დაახლოებით რეტინობლასტომის RB1 გენიც ხშირად არის მუტი
35 ფუძეთა წყვილი იკარგება. ასობით უჯრედული დაყოფის რებული მრავალი სპორადული სიმსივნის, მათ შორის,
ძუძუს კიბოს შემთხვევაშიც. მაგალითად, ადამიანის
ცხრილი 15-4 დამახასიათებელი ქრომოსომული ტრანსლოკაციები ადამიანთა ზოგიერთ ავთვისებიან ნეოპლაზმაში
ნეოპლაზმა ქრომოსომული ტრანსლოკაცია შემთხვევათა პროცენტულობა დაზიანებული პროტოონკოგენი
ბერკიტის ლიმფომა t(8;14)(q24;q32) 80 MYC

t(8;22)(q24;q11) 15
t(2;8)(q11;q24) 5
ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია t(9;22)(q34;q11) 90-95 BCR-ABL1
მწვავე ლიმფოციტური ლეიკემია t(9;22)(q34;q11) 10-15 BCR-ABL1
მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია t(1;19)(q23;p13) 3-6 TCF3-PBX1
მწვავე პრომიელოციტური ლეიკემია t(15;17)(q22;q11) ≈95 RARA-PML
ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია t(11;14)(q13;q32) 10-30 BCL1
ფოლიკულური ლიმფომა t(14;18)(q32;q21) ≈100 BCL2
Based on Croce CM: Role of chromosome translocations in human neoplasia, Cell 49:155-156, 1987; Park M, van de Woude GF: Oncogenes: genes associated with neoplastic
disease. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors: The molecular and metabolic bases of inherited disease, ed 6, New York, 1989, McGraw-Hill, pp 251-276; Nourse
J, Mellentin JD, Galili N, et al: Chromosomal translocation t(1;19) results in synthesis of a homeobox fusion mRNA that codes for a potential chimeric transcription factor, Cell
60:535-545, 1990; and Borrow J, Goddard AD, Sheer D, Solomon E: Molecular analysis of acute promyelocytic leukemia breakpoint cluster region on chromosome 17, Science
249:1577-1580, 1990.
ძუძუს კიბოს დროს ნანახი 13q14 ჰეტეროზიგოტურობის გენის ამპლიფიკაცია

დაკარგვა დაკავშირებულია სიმსივნურ ქსოვილებში
ტრანსლოკაციებთან და გენის ადგილმდებარეობის
RB1-ის ი-რნმ-ის დაკარგვასთან. სხვა სიმსივნეების დროს
სხვა ცვლილებებთან ერთად, სიმსივნეებში ნანახია
RB1 გენი ინტაქტურია და მისი ი-რნმ-ის შემცველობა
კიდევ ერთი ციტოგენეტიკური აბერაცია, გენის
თითქმის უახლოვდება ნორმალურ დონეს, თუმცა მაინც,
ამპლიფიკაცია, ფენომენი, რომელიც გულისხმობს
ამ დროს აღინიშნება RB1 ცილის დეფიციტი. ეს ანომალია
უჯრედის გენომის ფრაგმენტის მრავლობითი ასლების
შეიძლება აიხსნას იმით, რომ RB1-მა შესაძლოა განიცადოს
წარმოშობას (იხილეთ სურ. 15-3). გენის ამპლიფიკაცია
დაღმავალი რეგულაცია ონკომირ miR-106a-ს ჭარბი
მრავალი ტიპის სიმსივნისათვის არის დამახასიათებელი,
ექსპრესიის ფონზე. ამ უკანასკნელის სამიზნეა RB1-ის ი-რნმ
მათ შორის ნეირობლასტომისათვის, თავისა და კისრის
და მისი ტრანსლაციის ბლოკირება.
ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომისთვის, მსხვილი და სწორი
ნაწლავის სიმსივნისა და თავის ტვინის ავთვისებიანი
ციტოგენეტიკური ცვლილებები გლიობლასტომისათვის. დნმ-ის ამპლიფიცირებულ
სიმსივნეების დროს სეგმენტებს ადვილად განსაზღვრავენ შედარებითი
გენომური ჰიბრიდიზაციის მეთოდით ან მთლიანი გენომის
ანეუპლოიდია და ანეუსომია სექვენირებით და რუტინული ქრომოსომული ანალიზისას
როგორც მე-5 თავში უკვე აღვნიშნეთ, ციტოგენეტიკური ისინი ვლინდება, როგორც ორი ტიპის ციტოგენეტიკური
ცვლილებები როგორც სპორადული, ასევე ოჯახური ცვლილება: ორმაგი მინუტი (ძალიან პატარა ზომის
სიმსივნისათვის დამახასიათებელი სპეციფიკური ნიშანია, დამატებითი ქრომოსომები) და ჰომოგენურად ღებვადი
განსაკუთრებით, სიმსივნის განვითარების გვიან და შედა უბნები. ეს უკანასკნელი ნორმალურად არ იღებება
რებით ავთვისებიან ან ინვაზიურ სტადიებზე. ფიქრობენ, ბენდირების მეთოდით და შეიცავს დნმ-ის გარკვეული
რომ სიმსივნის პროგრესირებისას ხდება იმ გენების სეგმენტის მრავლობით ამპლიფიცირებულ ასლებს.
დაზიანება, რომლებიც უზრუნველყოფს ქრომოსომების ჯერჯერობით ცოტა რამ არის ცნობილი დამატებითი
სტაბილურობისა და მთლიანობის დაცვას, აკონტროლებს მინიქრომოსომებისა და ჰომოგენურად ღებვადი უბნების
მიტოზური გაყოფის მიმდინარეობის სიზუსტეს. წარმოშობის შესახებ, სამაგიეროდ, დანამდვილებით არის
სიმსივნის პროგრესირების პირველი ციტოგენეტიკური დადგენილი, რომ ამპლიფიცირებული უბნები მოიცავს
კვლევები ლეიკემიებზე ტარდებოდა, რადგან ამ სიმსივ პროტოონკოგენების დამატებით ასლებს, როგორიცაა Myc-,
ნეების უჯრედები ექვემდებარებოდა კულტივირების და Ras-ის და ეპითელური ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის
კარიოტიპირების სტანდარტულ მეთოდებს. მაგალითად, მაკოდირებელი გენები, რომლებიც იწვევს უჯრედების
როდესაც ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია, რომლის ზრდის სტიმულირებას ან აპოპტოზის ბლოკირებას, ან
თვისაც დამახასიათებელია 9;22 ფილადელფიური ორივეს ერთად. მაგალითად, MYCN პროტოონკოგენის
ქრომოსომის არსებობა, ქრონიკული, მდორე მიმდინა ამპლიფიკაცია, რომელიც ნორმალურ N-Myc-ს კოდირებს,
რეობიდან გადადის მძიმე, სიცოცხლისათვის სახიფათო მნიშვნელოვანი კლინიკური ინდიკატორია ბავშვებში
ბლასტური კრიზისის ფაზაში. შესაძლოა წარმოიშვას კიდევ ნეირობლასტომის განვითარების პროგნოზირებისათვის.
სხვა, დამატებითი ციტოგენეტიკური დარღვევებიც, მათ ნეირობლასტომის გვიან სტადიაზე, შემთხვევათა 40%-
შორის, როგორც რაოდენობრივი, ასევე სტრუქტურული ში, MYCN ამპლიფიცირებულია 200-ჯერ და მეტჯერ.
ცვლილებები, როგორიცაა 9;22 ტრანსლოკაციური ინტენსიური მკურნალობის მიუხედავად, პაციენტთა
ქრომოსომის მეორე ასლის ან მე-17 ქრომოსომის მხოლოდ 30% იცოცხლებს დაავადების აღმოჩენიდან
გრძელი მხრის (17q) იზოქრომოსომის წარმოშობა. 3 წელს. ამის საპირისპიროდ, MYCN-ამპლიფიკაცია
ლეიკემიის სხვა ფორმებისათვის, დაავადების გვიან გამოვლენილია ნეირობლასტომის ადრეული სტადიის
სტადიაზე, სხვა ქრომოსომათშორისი ტრანსლოკაციებია მხოლოდ 4%-ში და აქ პირველი 3 წლის განმავლობაში
დამახასიათებელი. ამის საპირისპიროდ, სოლიდური ცოცხალი გადარჩება ავადმყოფთა 90%. ქიმიოთერაპიული
სიმსივნეების უმეტესობაში ნანახია ქრომოსომული პრეპარატების “სამიზნის” მაკოდირებელი გენების
დარღვევების დიდი მრავალფეროვნება. ციტოგენეტიკური ამპლიფიკაცია, როგორც მექანიზმი, მონაწილეობს წამლის
დარღვევები, რომლებიც განმეორებითად აღმოჩნდება მიმართ რეზისტენტობის განვითარებაში იმ პაციენტებში,
სპეციფიკური ტიპის სიმსივნეში, დიდი ალბათობით, რომელთაც გავლილი აქვთ ქიმიოთერაპიის კურსი.
მმართველი ქრომოსომული მუტაციებია, რომლებიც
ავთვისებიანი ნეოპლაზიური პროცესის დაწყებასა და გამოყენებითი გენომიკა სიმსივნის
პროგრესიაშია ჩართული. სიმსივნის კვლევის ამჟამინდელი
მიზანია ციტოგენეტიკური და გენომური განმარტებების
ინდივიდუალიზებული თერაპიისათვის
შექმნა ამ დარღვევებისათვის, რომელთაგან მრავალი გენომიკა დღეს უკვე მნიშვნელოვან გავლენას ახდენს
პროტოონკოგენების გაზრდილ ექსპრესიას ან სიმსივნის სიმსივნის დიაგნოსტიკის სიზუსტესა და თერაპიის
სუპრესორი გენების ალელების კარგვას განაპირობებს. ოპტიმიზაციაზე. წინამდებარე ქვეთავში განვიხილავთ,
მთლიანი გენომის სექვენირება მრავალი გაგებით როგორ გამოიყენება ერთ-ერთი ახალი მიდგომა - ე.წ.
ჩაანაცვლებს ციტოგენეტიკურ ანალიზს, ვინაიდან მისი გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი, სიმსივნის
მგრძნობელობა და სიზუსტე მკვეთრად აღემატება დიაგნოსტიკისა და მკურნალობისათვის.
ციტოგენეტიკურად ხილვად გენომურ ცვლილებებს.
ექსპრესიის პროფილები სიგნატურების კლასტერებად დაჯგუფება
ინდივიდუალური ნიმუშები გენები

ნიმუშის პროფილები სიმსივნის სიმსივნის
12345678 A ნიმუში B ნიმუში
1
2
2 3 6 8 1 4 5 7
1 2 1
25 ↑ A-ში
27 ↓ B-ში
33
40
3 4 51 ↓ B-ში
გენის #
83
22
30 ↓ A-ში
35 ↑ B-ში
5 6 38
56
↑ B-ში
88
7 8 ექსპრესიის დონე
0.25 1 4.0
99
100
სურათი 15-12 იდეალიზებული გენის ექსპრესის პროფილის ანალიზის სქემატური გამოსახულება

რვა ნიმუშის და 100 გენის ექსპერიმენტის მაგალითზე. მარცხნივ, ზოგადი სტანდარტის შესაბამისი
რვა სხვადასხვა სინჯის შედარებითი ჰიბრიდიზაციისთვის გამოიყენებული გენთა თანამიმდევრობების
ინდივიდუალური ცხრილები, გამოსახული შუშის ან სილიკონის ჩიპებზე. წითელი აღნიშნავს დაქვეითებულ
ექსპრესიას კონტროლთან შედარებით, მწვანე ფერით აღნიშნულია გაზრდილი ექსპრესია, ხოლო ყვითელი
ნორმალურ ექსპრესიას შეესაბამება. (ამ სქემაზე წითელი, ყვითელი და მწვანე ფერები გამოხატავს შემცირებულ,
შეუცვლელ ან გაზრდილ ექსპრესიას, მაშინ, როდესაც რეალურ ექსპერიმენტში უწყვეტი რაოდენობრივი
მაჩვენებლები იქნებოდა წითელი და მწვანე ფერების სხვადასხვა ელფერით). შუაში: ექსპრესიის 800-ვე
მაჩვენებელი ისეა მოწოდებული, რომ ყოველი გენის ფარდობითი ექსპრესია, 1-დან 100-მდე, დალაგებულია
ვერტიკალურ სვეტში ცალკეული ნიმუშის ნომრის ქვეშ. მარჯვნივ: კლასტერების დაჯგუფება სიგნატურებად
მოიცავს მხოლოდ იმ 13 გენს, რომლებიც კორელაციას ავლენს ნიმუშების ქვეჯგუფებთან. ზოგიერთ გენს აქვს
რეციპროკული (მაღალი-დაბალი) ექსპრესია ორი ფორმის სიმსივნეში, სხვები კი ავლენენ კორელაციურ ზრდას ან
შემცირებას სიმსივნის მხოლოდ ერთ ფორმაში, მაგრამ არ ავლენენ მეორეში.
გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი ბული ექსპრესიის პროფილის ანალიზისას ადამიანის

და კლასტერიზაცია სიგნატურის შექმნის ყველა გენის ექსპრესიის შესწავლისთვის შეიძლება
მიზნით ასობით ნიმუშის გამოკვლევა. ამ დროს სწრაფად მიიღება
განუსაზღვრელი რაოდენობის მონაცემები, რომლებიც
შედარებითი ჰიბრიდიზაციის მეთოდი შეიძლება ექსპრესიის მილიონობით მაჩვენებელს აერთიანებს.
გამოვიყენოთ ნებისმიერი ქსოვილის ნიმუშში ი-რნმ-ის ამ მონაცემების დახარისხება და ანალიზი არსებითი
ექსპრესიის დონის ერთდოულად გასაზომად ადამიანის ხასიათის ინფორმაციის მოსაპოვებლად უაღრესად
ზოგიერთი ან ყველა, 20000-ვე, ცილის მაკოდირებელი დიდმნიშვნელოვანი და ძალზე პერსპექტიული საკითხია,
გენისათვის. ქსოვილის ნიმუშში ი-რნმ-ის ექსპრესიის რამაც განაპირობა მაღალგანვითარებული სტატისტიკური
განსაზღვრა ე.წ. გენის ექსპრესიის პროფილს და ბიოსაინფორმაციო საშუალებების განვითარება. ამ
წარმოადგენს, რომელიც სპეციფიკურია ამ ქსოვილისთვის. საშუალებათა გამოყენებით შეგვიძლია ისე დავახარისხოთ
სურათზე 15-12 გამოსახულია ჰიპოთეზური, იდეალი- მონაცემები, რომ შეიძლებოდეს ისეთი გენების
ზებული სიტუაცია, სადაც სულ 8 ნიმუშია წარმოდგენილი, ჯგუფების გამოყოფა, რომელთა ექსპრესია კორელირებს
ორი სახის (A და B) სიმსივნის ოთხ-ოთხი სინჯი, 100 ერთმანეთთან, ანუ, სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ,
სხვადასხვა გენისთვის განსაზღვრული პროფილით. ექს- ერთდროულად იზრდება ან კლებულობს ნიმუშში. გენების
პრესიის აღნიშნული პროფილი, რომელიც ამ ნიმუშთა დაჯგუფებას მათი ექსპრესიის ხასიათის მიხედვით მათი
ექსპრესიის ცხრილებიდან მიიღება, ძალზე მოცულობითია კლასტერებად დაჯგუფება (კლასტერიზაცია) ეწოდება.
და შედგება ექსპრესიის ამსახველი 800 მაჩვენებლისაგან. შემდეგ იკვლევენ გენის ექსპრესიის კლასტერებს,
რეალურ სიტუაციაში კი, ექსპერიმენტის შედეგად მიღე- რათა განსაზღვრონ ნიმუშის მახასიათებლებთან მათი
კორელაციური კავშირი. მაგალითად, პროფილის ანალიზმა ისეთი ფუნქციურად მნიშვნელოვანი კავშირების

შეიძლება აჩვენოს, რომ გენების რომელიღაც კლასტერი გამოვლენა დაავადების პროცესში მონაწილე გენებს
ექსპრესიის მსგავსი პროფილით უფრო ხშირად გვხვდება შორის, რომელთა არსებობის შესახებ ადრე არაფერი
A, მაგრამ არა B სიმსივნის ნიმუშში, მაშინ, როდესაც იყო ცნობილი.
გენთა სხვა კლასტერი მასთან დაკავშირებული ექსპრესიის
პროფილით, პირიქით, უფრო ხშირია B სიმსივნის ნიმუშში, გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი
მაგრამ არ გვხვდება A-ში. გენების იმ კლასტერებს, სიმსივნის პროგნოზის განსაზღვრისთვის
რომელთა ექსპრესია კორელირებს ერთმანეთთან და
ნიმუშების გარკვეულ ნაკრებთან, შეადგენს ამ ნიმუშების სიმსივნეთა უმრავლესობის შემთხვევაში დაავადე
მახასიათებელ ექსპრესიის სიგნატურას (ერთგვარ ბულისათვის სათანადო თერაპიის კურსის შერჩევა
“ხელწერას”). ჰიპოთეზურ პროფილებში, რომლებიც მე- რთულია პაციენტისა და მისი ექიმისათვის, რადგან
15-12 სურათზეა გამოსახული, ზოგიერთი გენი ავლენს ხშირია რეციდივები, რომელთა პროგნოზი ძნელია.
კორელირებულ ექსპრესიას, რომელიც A სიმსივნის ცალკეული პაციენტის შემთხვევაში სიმსივნის უფრო
სიგნატურად ჩაითვლება; B სიმსივნეს კი აქვს ისეთი დეტალური გამოკვლევა, მათ შორის რეციდივის რისკისა
სიგნატურა, რომელიც მიიღება ამ 100 გენის სხვადასხვა და მეტასტაზირების პოტენციალის ჩათვლით, ცალსახად
ქვეჯგუფის კორელირებული ექსპრესიის შედეგად. სასარგებლო იქნება ქირურგიული და ქიმიოთერაპიული
მკურნალობის კურსის მეტნაკლებად აგრესიულ
გენის სიგნატურების პრაქტიკული გამოყენება მეთოდებს შორის არჩევანის გასაკეთებლად. მაგალითად,
გენის ექსპრესიის პროფილების გამოყენება მიუხედავად იმისა, რომ ესტროგენისა და პროგესტერონის
სიმსივნეების დასახასიათებლად ბევრი მიმართულებით რეცეპტორების არსებობა, ადამიანის ეპიდერმული
არის სასარგებლო. ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2-ის (HER2) ონკოგენის
• პირველ ყოვლისა, ისინი გვანიჭებს მეტ შესაძლებლობას, ამპლიფიკაცია და მეტასტაზური სიმსივნის არარსებობა
ერთმანეთისგან გავარჩიოთ სხვადასხვა სიმსივნე იღლიის ლიმფური კოლექტორიდან ამოღებულ ლიმფურ
გაცილებით მძლავრი საშუალებებით, რომლებიც კვანძებში მკურნალობაზე უკეთესი პასუხისა და უკეთესი
შეავსებენ სტანდარტულ კრიტერიუმებს, რითაც პროგნოზის მაუწყებელი ფაქტორებია, ისინი მაინც არ არის
პათოლოგანატომები სიმსივნეების დახასიათებისას ზუსტი. ექსპრესიის პროფილის ანალიზი (სურათი 15-13)
სარგებლობენ. ეს კრიტერიუმებია: ჰისტოლოგიური ახალ პერსპექტივებს სახავს ძუძუს სიმსივნის მართვაში
სურათი, ციტოგენეტიკური მარკერები და სპეციფიკური კლინიკური გადაწყვეტილების მიღების თვალსაზრისით.
მარკერული ცილების ექსპრესია. პირველ ეტაპზე ეს შეეხება სხვა სიმსივნეებსაც, მათ შორის, ლიმფომას,
ცნობილი სიმსივნეების შესწავლით სიმსივნის თითო- პროსტატის კიბოს, სხვადასხვა ქსოვილებისა და ორგა-
ეული ტიპისთვის დადგინდება განმასხვავებელი ნოების (ფილტვის, ძუძუს, კოლორექტული, საშვილოსნოს
სიგნატურები (მაგალითად, A სიმსივნე B სიმსივნესთან და საკვერცხის) მეტასტაზურ ადენოკარცინომებს.
შედარებით). ამის შემდეგ უცნობი სიმსივნის გენების ექსპრესიის პროფილის განსაზღვრა გენების
ნიმუშების ექსპრესიის სურათს შეადარებენ A და B სხვადასხვა ნაკრებებისათვის კლინიკურ პირობებში უკვე
სიმსივნეების ექსპრესიის სიგნატურებს და ახდენენ მის ხელმისაწვდომია ძუძუს, მსხვილი ნაწლავისა და საკვერცხის
კლასიფიკაციას A-ს მსგავს, B-ს მსგავს, ან ორივესგან სიმსივნების მართვისათვის. რომელი გენები და რამდენი
განსხვავებულ, სიმსივნედ. პათოლოგანატომები ექს- გენი უნდა შევიდეს პროფილში – ეს დამოკიდებულია
პრესიის პროფილებს იყენებენ ისეთი სიმსივნეების სიმსივნის ტიპსა და მწარმოებელზე. მიუხედავად იმისა, რომ
ერთმანეთისაგან განსასხვავებლად, რომლებიც კლინიკური სარგებლიანობა და ხარჯთეფექტურობა ჯერ
მართვის სხვადასხვა მიდგომებს საჭიროებს. მათ კიდევ განსჯის საგანია (იხილეთ მე-18 თავი 18), არსებობს
შორისაა დიდუჯრედოვანი B-უჯრედული ლიმფომის ზოგადი შეთანხმება, რომ კლინიკური მონაცემებისა და
დიფერენცირება ბერკიტის ლიმფომისაგან, პირველადი გენის ექსპრესიის მონაცემების შეჯერება იმ პაციენტებში,
ფილტვის კიბოს დიფერენცირება თავისა და კისრის რომლებსაც ახლად დაესვათ სიმსივნის დიაგნოზი,
მიდამოს ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის ფილტვში უზრუნველყოფს პროგნოზის უკეთეს განჭვრეტას და
მეტასტაზისაგან და პირველადი სიმსივნის წარმომშობი თერაპიის გაუმჯობესებულ წარმართვას. არსებობს იმედი,
ქსოვილის დადგენა ისეთ შემთხვევაში, როდესაც რომ ექსპრესიის პროფილების შესწავლის გზით პროგნოზის
მეტასტაზი კლასიფიცირებისათვის არასაკმარის განსაზღვრის სიზუსტის გაზრდა ონკოლოგებს საშუალებას
ინფორმაციას იძლევა. მისცემს, უარი თქვან აგრესიულ და ძვირადღირებულ
• მეორე: შეიძლება აღმოჩნდეს, რომ სხვადასხვა ქიმიოთერაპიაზე ისეთ პაციენტებში, რომელთაც ეს არ
სიგნატურა კორელირებს პროგნოზის, თერაპიის სჭირდებათ, ან მათთვის სასარგებლო არ იქნება.
საპასუხო რეაქციის ან რომელიმე სხვა საინტერესო ის ფაქტი, რომ პრაქტიკულად ყოველი პაციენტის
შედეგის მხრივ კლინიკურ გამოსავალთან. თუ ეს შემთხვევაში ინდივიდუალური პროგნოზი შეიძლება
დასაბუთებულია, ასეთი სიგნატურები პერსპექტიულად უკავშირდებოდეს კლინიკური ნიშნების, გენომური
უნდა გამოიყენონ ახალდიაგნოზირებული პაციენტების თანმიმდევრობისა და ექსპრესიის სიგნატურების გარკვეულ
თერაპიის მართვაში. კომბინაციას, შეიძლება არასათანადოდ აფასებდეს
სიმსივნის უმთავრეს ნიშანს: სიმსივნე უნიკალური
• და ბოლოს, ფუნდამენტური კვლევისათვის, კლასტე-
დარღვევაა თითოეული ინდივიდის შემთხვევაში. გენომური
რებად დაჯგუფების საფუძველზე შეიძლება მოხერხდეს
სიმსივნეების სერიები
მიკრომატრიცების ანალიზი
იერარქიულ კლასტერებად დაჯგუფება
კლასტერი B
კლასტერი A კლასტერი B
გენი 1
გენი 2
გენი 3
გადარჩენის დონე
0 20 40 60 80 100 120 140

თვეები
კორელაცია გამოსავალთან
სურათი 15-13 პაციენტების სიმსივნეების სერიიდან მიღებული გენების სერიის ექსპრესიის მექანიზმები.
(მარცხნივ ვერტიკალურ ღერძზე), სადაც სიმსივნე ლოკალიზებულია ჰორიზონტალური ხაზის გასწვრის მაღლა,
მსგავსი ექსპრესიული სურათის მქონე სიმსივნეების ერთმანეთთან ახლოს დაჯგუფების მიზნით. სიმსივნეები
და გენის ექსპრესიის ჰეტეროგენურობის არსებობა იმ მიღწეულია უდიდესი წარმატება ისეთი სიმსივნეების

პაციენტებს შორის, რომლებსაც ერთი და იგივე სიმსივნის განკურნებაში, როგორებიცაა ბავშვთა ასაკის მწვავე
დიაგნოზი აქვთ, გასაკვირი არ უნდა იყოს. ყოველი ლიმფოციტური ლეიკემია და ჰოჯკინის ლიმფომა, იმ
პაციენტი უნიკალურია იმ გენეტიკური ვარიანტების პაციენტების უმეტესობა, რომელთა სიმსივნის მთლიანი
მიხედვით, რომელსაც ის ატარებს, მათ შორის იმ მოცილება არ არის შესაძლებელი, მხოლოდ რემისიას
ვარიანტების მიხედვითაც, რომლებიც განსაზღვრავს, თუ აღწევს და არა განკურნებას. ეს ეფექტი ციტოტოქსიკური
როგორ განვითარდება მასში სიმსივნე და როგორი იქნება აგენტების მნიშვნელოვანი ტოქსიკური ეფექტების ფასად
ორგანიზმის რეაქცია ამაზე. უფრო მეტიც, სიმსივნის ვითარდება. სიმსივნეებში სპეციფიკური წარმმართველი
კლონური განვითარება გულისხმობს, რომ შემთხვევითი გენების აღმოჩენამ ფარდა ახადა მკურნალობის უფრო
მუტაციური და ეპიგენეტიკური მოვლენები, სავარაუდოდ, ზუსტად დამიზნებულ, ნაკლებად ტოქსიკურ მეთოდებს.
განსხვავებული და უნიკალური კომბინაციებით იქნება გააქტივებული ონკოგენების დარღვეული ფუნქციების
წარმოდგენილი თითოეული პაციენტის სიმსივნეში. პირდაპირი ბლოკადა სიმსივნის თერაპიისთვის მაც-
დური სამიზნეა. ეს შეიძლება, მოიცავდეს როგორც
უჯრედის გააქტივებული ზედაპირული რეცეპტორის
სიმსივნის დამიზნებითი თერაპია ბლოკადას მონოკლონური ანტისხეულებით, ასევე
სულ ახლო წარსულამდე სიმსივნეების მკურნალობის უჯრედშიდა კინაზური აქტივობის მიზანმიმართულ
არაქირურგიული მეთოდები ეფუძნებოდა ციტოტოქსიკური დათრგუნვას პრეპარატებით, რომლებიც სპეციალურად
აგენტების გამოყენებას, როგორიცაა ქიმიოთერაპიული არის შემუშავებული მათი ფერმენტული აქტივობის
საშუალებები ან რადიაცია შერჩევითად სიმსივნური ინჰიბირებისათვის.
უჯრედების მოსაკლავად და ნორმალური ქსოვილის, ამ მიდგომის პრინციპის დამტკიცება მთელი რიგი
შეძლებისდაგვარად, დასაზოგად. მიუხედავად იმისა, რომ თიროზინ კინაზების (მათ შორის, ქრონიკულ მიელოციტურ
ცხრილი 15-5
სიმსივნის სპეციფიკური გააქტივებული წარმმართველი ონკოგენის საწინააღმდეგოდ მიმართული მკურნალობა
წარმმართველი გენი და FDA-ის მიერ დამტკიცებული
სიმსივნის ტიპი მუტაცია მიზნობრივი პრეპარატი მოქმედების მექანიზმი
ძუძუს კიბო HER2 ამპლიფიკაცია ტრასტუზუმაბი HER2 საწინააღმდეგო
მონოკლონური ანტისხეული
ფილტვის EGFR გააქტივება გეფიტინიბი თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორი
არაწვრილუჯრედოვანი კიბო
ქრონიკული მიელოიდური გააქტივებული რეცეპტორული იმატინიბი, ნილოტინიბი და თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორი
ლეიკემია და კუჭ-ნაწლავის თიროზინ კინაზები Abl, KIT, დასატინიბი
სტრომული სიმსივნე და PDGF
ფილტვის ALK ტრანსლოკაცია კრიზოტინიბი თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორი
არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნე
მელანომა MEK გააქტივება ტრამეტინიბი სერინ-თრეონინ კინაზას
ინჰიბიტორი
მელანომა BRAF კინაზას გააქტივება ვემურაფენიბი სერინ-თრეონინ კინაზას
ინჰიბიტორი
ALK, ანაპლასტიკური ლიმფომის კინაზა; EGFR, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი; FDA, აშშ-ს საკვების და წამლის ადმინისტრირების ორგანო; HER2, ადამიანის
ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2; MEK, მიტოგენ-აქტივირებული უჯრედგარე სიგნალების მარეგულირებელი კინაზა; PDGF,
თრომბოციტებიდან მიღებული ზრდის ფაქტორი .
ლეიკემიაში მონაწილე ABL1 კინაზას) მაღალეფექტური სიმსივნე და გარემო

ინჰიბიტორის – იმატინიბის — განვითარებასთან ერთად
მოხდა. ქრონიკული მიელოციტური ლეიკემიის შემთხვე- ამ თავის მიზანია, ხაზი გაუსვას სიმსივნის გენეტიკურ
ვებში აღწერეს გახანგრძლივებული რემისიები, ზოგიერთ საფუძვლებს, თუმცა ეს დებულება სრულიად არ
შემთხვევაში განუსაზღვრელი დროით გადავადდა მწვავე ეწინააღმდეგება გარემო პირობების როლს კანცერო-
ვირულენტურ ლეიკემიად ტრანსფორმაცია (ბლასტური გენეზში. გარემო ფაქტორებში ვგულისხმობთ სხვადასხვა
კრიზი), რომელიც ხშირ შემთხვევაში დაავადებულ ტიპის აგენტების ფართო სპექტრის ზემოქმედებას. ეს
პაციენტთა სიცოცხლის დასასრულს ნიშნავდა. შემუშავდა აგენტებია: საკვები, ბუნებრივი თუ ხელოვნური რადიაცია,
სხვა კინაზების ინჰიბიტორები სხვადასხვა ტიპის სიმსივ- ქიმიური ნივთიერებები და ის ფაქტორიც კი, თუ რომელი
ნეებში გააქტივებული წარმმართველი გენების სხვა ვირუსების და ბაქტერიების კოლონიები სახლობენ
ონკოგენების საწინააღმდეგოდ (ცხრილი 15-5). ნაწლავში. სიმსივნის განვითარების რისკი მნიშვნელოვნად
დამიზნებითი თერაპიის პირველადმა შედეგებმა ზოგი- ცვალებადობს სხვადასხვა პოპულაციაში და პოპულაციის
ერთ შემთხვევაში ძალიან დამაიმედებელი პერსპექტივა შიგნით სხვადასხვა გარემოში. მაგალითად, კუჭის კიბო
შექმნა, თუმცა პაციენტების უმეტესობის განკურნება თითქმის სამჯერ უფრო ხშირია იაპონიაში მცხოვრებ
არ განაპირობა, რადგან სიმსივნეები დამიზნებითი იაპონელებში, ვიდრე იმ იაპონელებში, რომლებიც ჰავაიზე
თერაპიის მიმართ რეზისტენტულობას იძენდა. რეზის- ან ლოს ანჯელესში ბინადრობენ.
ტენტული სიმსივნეების გამოჩენა გასაკვირი არ არის. ზოგიერთ შემთხვევაში გარემო ფაქტორები მუტაგე-
უპირველეს ყოვლისა, როგორც ზემოთ განვიხილეთ, ნების როლს ასრულებს, რომლებიც იწვევს სომატურ
სიმსივნური უჯრედები მუტაციის მაღალ პოტენციალს მუტაციებს და, თავის მხრივ, პასუხისმგებელია კანცერო-
შეიცავს და მათი გენომები განმეორებად მუტაციებს გენეზზე. იმ გამოთვლების მიხედვით, რომლებიც ჰირო-
განიცდის. თუ თავად სამიზნე ონკოგენის ან რომელიმე სიმასა და ნაგასაკის ატომური დაბომბვის საფუძველზე
სხვა უბანში მომხდარი კომპენსატორული მუტაციის გაკეთდა, სიმსივნის განვითარების 75%-იანი რისკი
შედეგად სიმსივნური უჯრედების უმცირესი წილიც კი გარემო ფაქტორებით უნდა იყოს განპირობებული. სხვა
შეიძენს რეზისტენტობის მახასიათებლებს, შესაძლებელია შემთხვევებში არსებობს გარკვეული თანაფარდობა
სიმსივნის პროგრესია ონკოგენების ინჰიბირების ზოგიერთი აგენტის ზემოქმედებასა და სიმსივნის რისკს
პირობებშიც კი მოხდეს. ამჟამად შემუშავებულია და შორის, როგორიცაა, მაგალითად, საკვებთან ერთად
კლინიკურ კვლევებში გამოიყენება ახალი პრეპარატები, უჯრედისის მიღებისა და დაბალდოზირებული ასპირინის
რომლებიც ამარცხებს რეზისტენტობას. საბოლოოდ, თერაპიის სარგებლიანობა მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის
შესაძლოა საჭირო გახდეს სხვადასხვა წარმმართველ რისკის შემცირებაში. გარემოში არსებული სხვადასხვა
გენებზე მოქმედი კომბინირებული თერაპია. ეს მიდგომა ფაქტორის ზემოქმედების ბუნების განსაზღვრა, მათი
ეფუძნება მოსაზრებას, რომ კომბინირებული თერაპიის დადებითი თუ უარყოფითი გავლენის დადგენა სიმსივნის
ფონზე სიმსივნურ უჯრედში ნაკლებად სავარაუდოა, განვითარების მაჩვენებელზე, მათი გავლენით გამოწვეული
განვითარდეს რეზისტენტობა რამდენიმე ერთმანეთისაგან დამატებითი რისკის შეფასება და მოსახლეობის დაცვის
დამოუკიდებელი სასიგნალო გზის მიმართ. გზების მოძიება ჯანმრთელობის დაცვის სისტემის
სერიოზული ზრუნვის საგანს წარმოადგენს.
რადიაცია ლიოში. ჰეპატოცელულური კარცინომის მაღალი სიხშირე

მრავალ ქვეყანაში აფლატოქსინ B1-ის მიღებით არის
ცნობილია, რომ მაიონიზებელი რადიაცია მნიშვნელოვ
განპირობებული. ეს ნივთიერება პოტენციური კანცერო
ნად ზრდის სიმსივნის განვითარების რისკს. ნებისმიერი
გენია, რომელიც დაობებულ მიწის თხილში წარმოიქმნება.
ადამიანი განიცდის მაიონიზებელი რადიაციის სხვადა
აღმოჩნდა, რომ აფლატოქსინს შეუძლია გარკვეული
სხვა დოზის ზემოქმედებას გარემოში არსებული რადი
ფუძის მუტაციის გამოწვევა TP53 გენში, კერძოდ, ის
აციული ფონის (ეს ფონი მკვეთრად ცვალებადობს სხვა
იწვევს თიმინის შეცვლას გუანინით 249-ე კოდონში,
დასხვა ადგილებში) და სამედიცინო გამოკვლევების გამო.
რაც განსაზღვრავს არგინინის კოდონის შეცვლას სერი
დაავადების რისკი დამოკიდებულია ასაკზე და მაქსი
ნით განსაკუთრებით მნიშვნელოვან p53 ცილაში. ეს
მალურია 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში და ხანდაზმულებში.
მუტაცია ნანახია ჰეპატოცელულური კარცინომის პაცი-
მიუხედავად იმისა, რომ რადიაციის (განსაკუთრებით,
ენტთა თითქმის ნახევარში, სადაც აღინიშნება საკვები
დაბალი დონის რადიაციის) სიმსივნის რისკზე ზემო
პროდუქტების დაბინძურება აფლატოქსინით, მაგრამ
ქმედების მასშტაბების შესახებ მრავალი დეტალი ჯერ
სიმსივნის ეს ფორმა არ გვხვდება პაციენტებში, რომ
კიდევ გაურკვეველია, შესაძლებელია განსაზღვრული
ლებსაც ნაკლები შეხება აქვთ აფლატოქსინის შემცველ
ინფორმაციის მიღება იმ მოვლენათა შესწავლით,
პროდუქტებთან. Arg 249 Ser მუტაცია p53-ში იწვევს
როდესაც ხდებოდა რადიაციის დიდი დოზით გარემოში
ჰეპატოციტების ზრდას, აფერხებს ამ პროცესის კონტროლს
გამოთავისუფლება. მაგალითად, ჰიროსიმასა და
და აპოპტოზს, რომელიც დაკავშირებულია ველური ტიპის
ნაგასაკის ატომური დაბომბვის შემდეგ გადარჩენილების
p53-თან. TP53-ის ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა ჰე-
მონაცემებზე დაყრდნობით, შეიძლება ითქვას, რომ
პატოცელულურ კარცინომაში ასოცირებულია სიმსივნის
რადიაციის გამოხატულება ხანგრძლივი ლატენტური
შედარებით აგრესიულ ფორმასთან. მიუხედავად იმისა, რომ
პერიოდით ხასიათდება: ლეიკემიები ვლინდება 5-წლიანი
ცალკე აღებულ აფლატოქსინ B1-ს შეუძლია გამოიწვიოს
პერიოდის შემდეგ, სიმსივნის ზოგიერთი ფორმა კი 40
ჰეპატოცელულური კარცინომა, ის ამავდროულად სინერ
წლის შემდეგაც იჩენს თავს. ამისგან განსხვავებით, უფრო
გისტულად მოქმედებს ქრონიკული ჰეპატიტის B და C
ახლო წარსულში მომხდარი ჩერნობილის ბირთვული
ინფექციებთან.
კატასტროფის დროს მაიონიზებელი რადიაციის ზემო
შედარებით რთულია სიტუაცია, როდესაც ორგანიზმი
ქმედების ქვეშ მყოფ მოსახლეობაში აღმოჩენილი
განიცდის ქიმიური ნივთიერებების კომპლექსური ნარევის
სიმსივნეების რაოდენობა მცირედ არის გაზრდილი.
ზემოქმედებას, მაგალითად, სიგარეტის ბოლში შემავალი
არსებობს მხოლოდ ერთი გამონაკლისი – ბელორუსში
ბევრი აღიარებული კანცეროგენისა და მუტაგენის
მცხოვრებ ბავშვებში, რომლებმაც რადიაციის დიდი დოზით
მოქმედებას. არსებობს მასშტაბური ეპიდემიოლოგიური
დასხივება მიიღეს, ფარისებრი ჯირკვლის ავთვისებიანი
მტკიცებულებები, რომელთა მიხედვით, სიგარეტის ბოლი
სიმსივნეების სიხშირემ 5-6-ჯერ იმატა. თითქმის
ზრდის ფილტვისა და ხორხის, აგრეთვე სხვა ფორმების
ეჭვგარეშეა, რომ ფარისებრი ჯირკვლის ავთვისებიანი
კიბოს განვითარების რისკს. სიგარეტის ბოლი შეიცავს
სიმსივნეები გამოიწვია რადიოაქტიურმა იოდმა, რომელიც
პოლიციკლურ ნახშირწყალბადებს, რომლებიც მაღალ
დაზიანებული რეაქტორიდან გამოიყო და ფარისებრ
რეაქტიულ ეპოქსიდებად გარდაიქმნება. ეს უკანასკნელი
ჯირკვალში დაგროვდა.
დნმ-ის უშუალო დაზიანების გზით იწვევს მუტაციებს.
ჯერ კიდევვ შეისწავლება ამ ნაერთთა მნიშვნელობა და
ქიმიური კანცეროგენები მოქმედების მექანიზმი კანცეროგენეზის პროცესში.
ქიმიურ ნაერთთა კანცეროგენული ეფექტის მიმართ სიგარეტის მოწევასთან დაკავშირებით კიდევ ერთი
ინტერესი ჯერ კიდევ მე-18 საუკუნეში გაჩნდა, როდესაც კითხვა ჩნდება: რატომ ხდება, რომ ფილტვის კიბო
შენიშნეს რომ სათესლე პარკის სიმსივნის შემთხვევათა მხოლოდ ზოგიერთ მწეველს ემართება? სიმსივნის
რიცხვი განსაკუთრებით მაღალი იყო ბუხრის მილების განვითარება და მწეველობა გარემოს და გენეტიკური
ახალგაზრდა მწმენდავებში. დღეს უკვე მრავალი ქიმიური ფაქტორების ურთიერთქმედების მნიშვნელოვანი
კანცეროგენია გამოვლენილი. ესენია: თამბაქო, სხვადასხვა ნიმუშია, ეს უკანასკნელნი ზრდიან ან ამცირებენ ქიმიურ
საკვები კომპონენტი, სამრეწველო კანცეროგენები და ნაერთთა კანცეროგენურ ეფექტს. ფერმენტი არილ-
ტოქსიკური ნარჩენები. ხშირად ძნელია, დაასაბუთო ჰიდროკარბონ-ჰიდროქსილაზა (AHH) მონაწილეობს
სიმსივნის გამოწვევის რისკის არსებობა მათ მოქმედებაში, პოლიციკლური ნახშირწყალბადების მეტაბოლიზმში, რომ-
მაგრამ ერთი რამ ცხადია – ყველა კლინიცისტი უნდა ლებიც გვხვდება, მაგალითად, თამბაქოს ბოლში. AHH-ს
ფლობდეს ამ საკითხის ირგვლივ გარკვეულ ცოდნას და უნდა ეპოქსიდურ ფორმაში გადაჰყავს ნახშირწყალბადები,
შეეძლოს ერთმანეთისაგან განასხვავოს უკვე დადგენილი რაც აადვილებს მათ გამოყოფას ორგანიზმიდან, მაგრამ,
ფაქტები და გაურკვეველი, ჯერ კიდევ საკამათო საკითხები. ამავდროულად, ეს ნივთიერება კანცეროგენია. AHH-ს
ზუსტი მოლეკულური მექანიზმები, რომლითაც ქიმიურ აქტიურობა კოდირებულია ციტოქრომი-P450 გენების
კანცეროგენთა უმეტესობა იწვევს სიმსივნის განვითარებას, CYP1 გენური ოჯახით (იხ. მე-18 თავი). CYP1A1 გენის
ჯერ კიდევ რჩება ინტესიური კვლევის ობიექტად. ერთი კარგად შესწავლილი გენეტიკური პოლიმორფიზმი
ერთ-ერთი თვალსაჩინო მაგალითი, თუ როგორ იწვევს დაკავშირებულია ფილტვის სიმსივნის მიმართ წინასწარ
ქიმიური კანცეროგენი სიმსივნის განვითარებას, არის განწყობასთან. CYP1A1 გენი ექვემდებარება სიგარეტის
ჰეპატოცელულური კარცინომა, რომელიც გავრცელების ბოლის ზემოქმედებას, მაგრამ ინდუცირება ცვალებადობს
სიხშირით სიმსივნეებს შორის მეხუთე ადგილზეა მსოფ პოპულაციაში CYP1A1 ლოკუსში სხვადასხვა ალელის
შემცველობის გამო. ადამიანები, რომლებიც “მაღალი იმ გზაზე, რომელიც სიმსივნის განვითარების მიმართ
ინდუცირებულობის” ალელს ატარებენ, განსაკუთრებით, შედარებით მაღალი გენეტიკური რისკის მატარებელი
მწეველები, როგორც ჩანს, ფილტვის კიბოს გაზრდილი ინდივიდების იდენტიფიკაციის საშუალებას მოგვცემს.
რისკის ქვეშ არიან — 4-5-ჯერ გაზრდილი ხდომილების
ალბათობის თანაფარდობით, ვიდრე ინდივიდები კიბო-
სადმი წინასწარგანწყობის CYP1A1 ალელების გარეშე. Garraway LA, Lander ES: Lessons from the cancer genome, Cell 153:17–37,
2013.
მეორე მხრივ, ჰომოზიგოტებს რეცესიული “დაბალი International Agency for Research on Cancer (IARC), World Health
ინდუცირებულობის” ალელით, ნაკლებად სავარაუდოა, Organization: 2014. www.cruk.org/cancerstats.
რომ განუვითარდებათ ფილტვის სიმსივნე და ამის მიზეზი Schneider L: Counseling about cancer, ed 3, New York, 2011, Wiley-Liss.
ის უნდა იყოს, რომ მათი AHH ნაკლებად ეფექტურია Shen H, Laird PW: Interplay between the cancer genome and epigenome,
Cell 153:38–55, 2013.
ნახშირწყალბადების მაღალრეაქტიულ კანცეროგენებად Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, et al: Cancer genome
გარდაქმნის თვალსაზრისით. landscapes, Science 339:1546–1558, 2013.
ამის მსგავსად, ინდივიდები, რომლებიც ციტოქრომ
სპეციალური ლიტერატურა
P450 ფერმენტის აქტივობის შემამცირებელი CYP2D6
გენის ალელების მხრივ ჰომოზიგოტურები არიან, უფრო Chen P-S, Su J-L, Hung M-C: Dysregulation of microRNAs in cancer, J
Biomed Sci 19:90, 2012.
რეზისტენტულნი არიან სიგარეტის ბოლის და წარმოებაში Chin L, Anderson JN, Futreal PA: Cancer genomics, from discovery science
გამოყენებული კანცეროგენების (მაგალითად, აზბესტის to personalized medicine, Nat Med 17:297–303, 2011.
ან პოლიციკლური არომატული ნახშირწყალბადების) Di Leva G, Garofalo M, Croce CM: MicroRNAs in cancer, Annu Rev Pathol
პოტენციური კანცეროგენული ეფექტის მიმართ. Mech Dis 9:287–314, 2014.
Kiplivaara O, Aaltonen LA: Diagnostic cancer genome sequencing and the
მეორე მხრივ, ადამიანებს ნორმალური და contribution of germline variants, Science 339:1559–1562, 2013.
გაძლიერებული მეტაბოლიზმით, რომლებიც Cyp2D6 Lal A, Panos R, Marjanovic M, et al: A gene expression profile test to resolve
ფერმენტის აქტივობის გაზრდის განმაპირობებელ head & neck squamous versus lung squamous cancers, Diagn Pathol
ალელებს ატარბენ, 4-ჯერ აქვთ მომატებული ფილტვის 8:44, 2013.
Reis-Filho J, Pusztai L: Gene expression profiling in breast cancer:
კიბოთი დაავადების რისკი იმ ინდივიდებთან შედარებით, classification, prognostication, and prediction, Lancet 378:1812–1823,
რომლებსაც შენელებული მეტაბოლიზმი ახასიათებთ. 2011.
ეს რისკი 18-ჯერ იზრდება ადამიანებში, რომლებსაც Watson IR, Takahashi K, Futreal PA, et al: Emerging patterns of somatic
სისტემატური შეხება აქვთ ფილტვის სიმსივნის გამომწვევ mutations in cancer, Nat Rev Genet 14:703–718, 2013.
Wogan GN, Hecht SS, Felton JS, et al: Environmental and chemical
აგენტებთან. მსგავსი კორელაცია გამოვლენილია აგრეთვე carcinogenesis, Semin Cancer Biol 14:473–486, 2004.
შარდის ბუშტის სიმსივნესთან მიმართებაში. Wong MW, Nordfors C, Mossman D, et al: BRIP1, PALB2, and RAD51C
მიუხედავად იმისა, რომ ჯერ კიდევ დასადგენია mutation analysis reveals their relative importance as genetic
ნორმალურ პოპულაციაში სიმსივნის მიმართ susceptibility factors for breast cancer, Breast Cancer Res Treat
127:853–859, 2011.
განსხვავებული წინასწარგანწყობის გენეტიკური და
ბიოქიმიური საფუძვლები, მათ დიდი მნიშვნელობა უნდა სასარგებლო ვებ-გვერდები
ჰქონდეთ საზოგადოებრივი ჯანდაცვისთვის. ალბათ, The Cancer Genome Atlas:
სწორედ ამ მიმართულებით კვლევა გაგვიყვანს საბოლოოდ http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview
სავარჯიშოები
1. რეტინობლასტომით დაავადებულ პაციენტს ცალ თვალში 5. ვანდას, რომლის დასაც აქვს ძუძუს სიმსივნის პრემენოპაუზური
აქვს სიმსივნე, მეორე თვალი კი საღი აქვს. როგორ ბილატერალური ფორმა, აქვს ძუძუს სიმსივნის განვითარების
დაადგენთ, სპორადულია თუ მემკვიდრული მისი დაავადება? უფრო მაღალი რისკ-ფაქტორი, ვიდრე ვილმას, რომლის
როგორ გენეტიკურ კონსულტაციას შესთავაზებთ პაციენტს? დასაც აქვს პრემენოპაუზური ძუძუს სიმსივნე მხოლოდ ერთ
რა სახის ინფორმაცია უნდა ჰქონდეთ მშობლებს, სანამ სარძევე ჯირკვალში. ამასთან, ორივე, ვანდაც და ვილმაც,
გადაწყვეტდნენ, კიდევ იყოლიონ შვილი? იმყოფებიან უფრო მაღალი რისკის ქვეშ, ვიდრე ვინი,
რომელსაც აქვს სრულიად ნეგატიური ოჯახური ანამნეზი.
2. განიხილეთ შესაძლო მიზეზები, რატომ ვლინდება მსხვილი
განსაჯე, რა მნიშვნელობა აქვს მოლეკულურ ტესტირებას
და სწორი ნაწლავის/კოლორექტული სიმსივნე ზრდასრულ
ამ ქალებისათვის. როგორი იქნება ძუძუს სიმსივნის
ასაკში, რეტინობლასტომა კი – ბავშვებში.
განვითარების რისკი მათში, თუ პათოგენური BRCA1 ან
3. სიმსივნის მრავალი ფორმისათვის დამახასიათებელია მე-17 BRCA2 მუტაცია აღმოაჩნდება მის რომელიმე დაავადებულ
ქრომოსომის გრძელი მხრის იზოქრომოსომა. რით ახსნით ამ ნათესავს? თუ არც ერთი მუტაცია არ აღმოჩნდება?
ფაქტს?
6. რომელ თეორიას შემოგვთავაზებდით იმის ასახსნელად,
4. ფანკონის ანემიის მქონე ბავშვებში ხშირია კიდურების თუ რატომ არის ასე მცირერიცხოვანი გააქტივებული
დეფექტები. რა სპეციფიკური საკითხები წამოიჭრება ონკოგენებით გამოწვეული აუტოსომურ-დომინანტური
განსახილველად იმ შემთხვევაში, თუ გაჩნდება დაავადებული მემკვიდრული სიმსივნის სინდრომები, მაშინ, როდესაც ასე
ბავშვის ანომალიური კიდურის ქირურგიული ოპერაციის ხშირია სიმსივნის სუპრესორ გენებში (TSG) გერმინაციული
საჭიროება? მუტაციებით გამოწვეული სიმსივნეები?
თ ავ ი 16
გენეტიკური კოსულტაცია
და რისკის შეფასება
ამ თავში წარმოგიდგენთ გენეტიკური კონსულტაციის ძი მოზრდილთა ასაკისთვის დამახასიათებელი პათოლოგიით,

რითად პრინციპებს, რომლებიც გამოიყენება იმ ოჯახებთან მაგალითად, გულ-სისხლძარღვთა დაავადებით, ძუძუს
მიმართებაში, სადაც ინდივიდს რაიმე მემკვიდრული კიბოთი, მსხვილი ნაწლავის ან პროსტატის სიმსივნით,
დაავადება აქვს ან არსებობს ეჭვი ამგვარის არსებობაზე. მე-2 ტიპის დიაბეტით, ოსტეოპოროზით ან ასთმით, მისი
გენეტიკური კონსულტაცია მოიცავს დაავადების ბუნებ რისკი დაავადების მიმართ 2–3-ჯერ იზრდება საერთო
რივი ისტორიის განხილვას, მემკვიდრეობის ტიპის მიხედ პოპულაციურ მაჩვენებელთან შედარებით. ამას უწოდებენ
ვით ოჯახის სხვა წევრებში რისკის განსაზღვრას, ემპი საშუალო პოპულაციური მაჩვენებლის მიმართ ზომიერად
რიული რისკის მაჩვენებლებს და სამედიცინო ტესტირებას, გაზრდილ რისკს (იხ. ქვემოთ ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
განსაკუთრებით კი მოლეკულურ-გენეტიკურ და გენომურ როგორც მე-8 თავში აღვნიშნავდით, რაც უფრო მეტი
ტესტირებას. კონსულტაცია გულისხმობს იმ საკითხე ავადმყოფობის კომპლექსური ნიშნის მატარებელი პირველი
ბის განხილვასაც, რომელთა საშუალებით შესაძლებელია რიგის ნათესავი ჰყავს ინდივიდს და რაც უფრო ადრეულ
მემკვიდრული დაავადების რისკის შემცირება. და ბოლოს, ასაკში ეწყებათ მათ დაავადების გამოვლენა, მით უფრო
კონსულტანტმა უნდა შეაფასოს, თუ რა ფსიქოლოგიური და “დატვირთულია” პაციენტის ოჯახი წინასწარგანწყობის
სოციალური გავლენა ექნება დიაგნოზს პაციენტზე და მის გენებით და ზემოქმედი გარემო ფაქტორებით და, ამდენად,
ოჯახზე და დაეხმაროს ოჯახს, გაუმკლავდეს მემკვიდრული ოჯახის ისტორიიდან გამომდინარე, რისკი დაავადების
დაავადების არსებობას. მიმართ მნიშვნელოვნად იზრდება. მაგალითად, მამაკაცს,
რომლის ოჯახში პირველი რიგის ნათესავი სამი მამაკაცი
დაავადებულია პროსტატის სიმსივნით, 11-ჯერ უფრო
მაღალი რისკის მაჩვენებელი აქვს, რომ განუვითარდება
ოჯახური ისტორია და რისკის შეფასება სიმსივნის ეს ფორმა, ვიდრე მამაკაცს, რომლის ოჯახის არც
ოჯახურ ისტორიას დიდი მნიშვნელობა ენიჭება დიაგნოზის ერთ წევრს არა აქვს პროსტატის სიმსივნე.
და რისკის შეფასების თვალსაზრისით. მენდელისეული
მემკვიდრეობის პრინციპებზე დაყრდნობით (იხ. მე-7 თავი)
გენეტიკოსები პაციენტის ნათესავებს აწვდიან სათანადო
ინფორმაციას მათ მიერ დაავადების განვითარების რისკის ოჯახის ისტორია და რისკის შეფასება
მატარებლობის შესახებ. ოჯახის ისტორია მნიშვნელოვა
მაღალი რისკი
ნია აგრეთვე კომპლექსური დაავადების მიმართ რისკ-
• მთელ მოსახლეობასთან შედარებით ადრეულ ასაკ
ფაქტორის შეფასებისას, რაზეც მე-8 თავში და წიგნის სხვა
ში განვითარებული დაავადება პირველი რიგის
თავებშიც ვსაუბრობდით. რადგან ინდივიდს და მისი ოჯახის
ნათესავში
წევრებს საერთო გენები აქვთ, ნათესავების სამედიცინო
ისტორია გენეტიკური წინასწარგანწყობის ერთგვარ • ორი დაავადებული პირველი რიგის ნათესავი
ინდიკატორსაც კი წარმოადგენს, რომელიც კლინიცისტს • ერთი პირველი რიგის ნათესავი გვიან განვითა
აწვდის ინფორმაციას, როგორი გავლენა შეიძლება ჰქონ რებული ან უცნობი დაავადებით და ერთი მეორე
დეს ინდივიდის გენეტიკურ კონსტიტუციას მის ჯანმრთე რიგის ნათესავი ადრეულ ასაკში განვითარებული
ლობაზე. უფრო მეტიც, ოჯახის წევრები ხშირად საერთო იმავე ტიპის დაავადებით
გარემო პირობებში ცხოვრობენ, აქვთ ერთნაირი კვების • ორი მეორე რიგის ნათესავი დედის ან მამის მხრიდან,
რაციონი და ცხოვრების წესი. ამდენად, ნათესავების გამოკ თუ ერთ-ერთ მათგანს მაინც აქვს ადრეულ ასაკში
ვლევით ერთდროულად ვიღებთ ინფორმაციას როგორც განვითარებული დაავადება
საერთო გენების, ისე საერთო გარემო ფაქტორების შე • სამი ან მეტი დაავადებული ნათესავი დედის ან
სახებ, რომლებიც ურთიერთმოქმედების გზით იწვევენ მამის მხრიდან
კომპლექსური მემკვიდრეობის ნიშნების მქონე დაა • “საშუალო რისკის” ოჯახის ისტორიის არსებობა
ვადებებს. თუ ინდივიდს ჰყავს პირველი რიგის ნათესავი საგვარტომოს ორივე მხარეს
347
გენეტიკაშიც მნიშვნელოვანია განხორციელდეს შემდეგი

ზომიერი რისკი
მოქმედებები:
• ერთი პირველი რიგის ნათესავი გვიან განვითარე
• დაისვას სწორი დიაგნოზი, რომელიც ხშირად ლაბორა
ბული ან უცნობი დაავადებით
ტირიულ ტესტირებას, მათ შორის, გენეტიკურ ტესტი
• ორი მეორე რიგის ნათესავი იმავე ტიპის გვიან გან
რებას, გულისხმობს, გამომწვევი მუტაციის აღმოსაჩენად.
ვითარებული ან უცნობი დაავადებით
• მოხდეს დაავადებული ადამიანის და მისი ოჯახის წევ
საშუალო რისკი რების დახმარება დაავადების ბუნების და შედეგების
• არ არიან დაავადებული ნათესავები გააზრებაში.
• მხოლოდ ერთი დაავადებული მეორე რიგის ნათესავი
• დაიგეგმოს და განხორციელდეს სათანადო მკურნალობა
საგვარტომოს ერთ ან ორივე მხარეს
და მართვა, სხვა დარგის სპეციალისტებთან კონსულ
• ოჯახის ისტორია გაურკვეველია
ტაციის ჩათვლით.
• ნაშვილები პირი გაურკვეველი ოჯახის ისტორიით
ისევე, როგორც გენეტიკური დაავადების უნიკალური
თვისებაა მისი განმეორების ტენდენცია ოჯახში, გენე
ტიკური კონსულტაციის უნიკალური ასპექტია ყურად
მას შემდეგ, რაც ინდივიდის ოჯახის ისტორიაზე დაყ ღების კონცენტრირება არა მარტო პაციენტზე, არამედ
რდნობით დაადგენენ მაღალი რისკ-ფაქტორის მატა მისი ოჯახის არსებულ და მომავალ წევრებზე. გენე
რებლობას, მისთვის შეიძლება შემუშავდეს სამედიცინო ტიკოსი კონსულტანტების მოვალეობაში შედის:
მომსახურების ინდივიდუალური პროგრამა. მაგალითად, • იმუშაოს პაციენტთან ერთად და ინფორმაცია მიაწო
განვიხილოთ ორი ინდივიდი ღრმა ვენების თრომბოზით. დოს ოჯახის სხვა წევრების მათი პოტენციური რისკის
ერთ-ერთი მათგანის ოჯახურ ისტორიაში არის გაურ შესახებ.
კვეველი ეტიოლოგიის ვენური თრომბოზით დაავადების • შესთავაზოს ოჯახის სხვა წევრებს ტესტირება მუტაცი
შემთხვევა 50 წელზე ნაკლები ასაკის ნათესავში. მეორე აზე ან დაავადების რაიმე სხვა მარკერზე, რისკის უფრო
ინდივიდს კი ოჯახის ისტორიაში არა აქვს კოაგულაციის ზუსტი შეფასებისთვის.
რაიმე დარღვევა. ამ ორ ადამიანს უნდა ჩაუტარდეს გან • აუხსნას პაციენტს და მისი ოჯახის სხვა წევრებს, რა
სხვავებული მკურნალობის კურსი ლეიდენის ფაქტორის მიდგომები არსებობს რისკების შესამცირებლად.
ან პროთრომბინის 20210G>A ტესტირების და გენეტიკური კონსულტაცია მხოლოდ ინფორმაციის მი
ანტიკოაგულაციური თერაპიის თვალსაზრისით (იხ. მე-8 წოდებით და დაავადების რისკის გამოთვლით არ შემოი
თავი). ამის მსგავსად, მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის ოჯახური ფარგლება. მისი მთავარი დანიშნულება უფრო კვლევა
ისტორია საკმარისია იმისათვის, რომ ოჯახის 40 წელს და კომუნიკაციის საკითხების შესწავლაა. ამ თვალსაზრი
გადაცილებულ წევრებს ჩაუტარდეთ მსხვილი ნაწლავის სით წინა პლანზე გამოდის ოჯახში არსებული გენეტიკური
სიმსივნის სკრინინგი. სიმსივნის სკრინინგი ტარდება დაავადების რთული ფსიქოლოგიური საკითხების გან
შედარებით აპრობირებული სკრინინგ-მეთოდებით 40 წლის საზღვრა და ანალიზი. გენეტიკოსებს და გენეტიკოს კონ
ასაკიდან, 10 წლით უფრო ადრე, ვიდრე ეს ტარდება მთელი სულტანტებს შეუძლიათ დახმარების გაწევა, თავისი
მოსახლეობის სკრინინგის შემთხვევაში. ასე იმიტომ ხდება, წვლილის შეტანა დაავადების პრევენციისა და მართვის სა
რომ 40 წლის ინდივიდისთვის, რომლის რისკი ისეთივეა, კითხებში, პაცეინტთა უზრუნველყოფა შესაფერისი ვიწრო
როგორიც 50 წლის უარყოფითი ოჯახური ისტორიის მქონე დარგის სპეციალისტებით და მათთვის ფსიქოლოგიური
პირისათვის (სურ. 18-1), რისკი კიდევ უფრო იზრდება, თუ კონსულტაციების ჩატარება, რათა დაეხმარონ ადამია
ოჯახში დაავადების ორი ან მეტი შემთხვევაა. მაშასადამე, ნებს, მიიღონ და შეეგუონ ოჯახში დაავადების არსებობის
ემპირიულ დაკვირვებაზე დაყრდნობით შემუშავებულია ამ ფაქტს და მისგან გამომდინარე შედეგებს. ამ მიზეზით, გე
დაავადების სკრინინგის კლინიკური მართვა. ნეტიკური კონსულტაცია, ალბათ, ყველაზე ეფექტურად
ოჯახური ისტორია წარმოადგენს არაპირდაპირ მეთოდს, განხორციელდება ოჯახთან პერიოდული კონტაქტის შემ
რომლის მეშვეობითაც შეიძლება შევაფასოთ ინდივიდის თხვევაში, რადგან სამედიცინო და სოციალური საკითხები
გენეტიკური კონსტიტუციის წვლილი მის ჯანმრთელობა თანდათანობით სულ უფრო მნიშვნელოვან ადგილს იკავებს
სა და დაავადების მიმღებლობაში. გენომიკის მედიცინაში დაავადებულ პირთა ცხოვრებაში (იხ. ჩარჩოში მოცემული
გამოყენების მთავარ გამოწვევას წარმოადგენს გენეტი ტექსტი).
კური რისკის ფაქტორების პირდაპირი აღმოჩენა და მათი
ჭეშმარიტი წვლილის განსაზღვრა დაავადების განვითარე გენეტიკური კონსულტაციის
ბაში, რაზეც უფრო დეტალურად მე-18 თავში ვისაუბრებთ.
მიმწოდებლები/პროვაიდერები
კლინიკური გენეტიკა, სხვა კლინიკურ დისციპლინებთან
გენეტიკური კონსულტაცია კლინიკურ შედარებით, განსაკუთრებით შრომატევადია, რადგან პა
პრაქტიკაში ციენტთან უშუალო ურთიერთობის გარდა, ის საგანგებო
მომზადებას და დაავადების მართვას საჭიროებს. ბევრ
კლინიკური გენეტიკა გულისხმობს თანდაყოლილი დაა
ქვეყანაში გენეტიკურ კონსულტაციას ექიმები ატარე
ვადებების დიაგნოსტიკას და სწავლობს ამ დაავადება
ბენ. თუმცა ამერიკის შეერთებულ შტატებში, კანადაში,
თა სამედიცინო, სოციალურ და ფსიქოლოგიურ ასპექ
დიდ ბრიტანეთში და კიდევ რამდენიმე ქვეყანაში გენე
ტებს. მედიცინის სხვა სფეროების მსგავსად, კლინიკურ
ტიკური კონსულტაციის მომსახურებას გენეტიკოსი
თავი 16 — გენეტიკური კოსულტაცია და რისკის შეფასება 349
კონსულტანტები ან ექთანი გენეტიკოსები ეწევიან – ცხრილი 16-1 გენეტიკური კონსულტაციის ხშირი ჩვენებები
პროფესიონალები, რომელთაც გავლილი აქვთ სპეციალური • შვილი, წინა ორსულობის ნაყოფი, რომელსაც ჰქონდა მრავლობითი
ტრენინგი გენეტიკაში და კონსულტირებაში და სხვა ექი თანდაყოლილი ანომალიები, გონებრივი უნარშეზღუდულობა ან
ერთეული თანდაყოლილი დეფექტი, როგორიცაა ნერვული მილის
მებთან ერთად სამედიცინო სამსახურის ერთიან გუნდს დეფექტი, გაპობილი ტუჩი ან სასა
შეადგენენ. აშშ-სა და კანადაში გენეტიკური კონსულტა • მემკვიდრული დაავადების პირადი ან ოჯახური ანამნეზი, რო
ცია ავტონომიური, თვითრეგულირებადი სამედიცინო გორიცაა, მაგალითად, კისტური ფიბროზი, ფრაგილური X სინ
პროფესიაა, თავისი საკუთარი მმართველი საბჭოთი (ამე დრომი, გულის თანდაყოლილი მანკი, მემკვიდრული სიმსივნე ან
დიაბეტი
რიკის და კანადის გენეტიკოს-კონსულტანტთა საბჭოები), • რისკის შემცველი ორსულობა ქრომოსომული ან მემკვიდრული
რომელიც ახდენს ტრენინგის პროგრამების აკრედიტირე დარღვევის გამო
ბას და პრაქტიკანტთა სერტიფიცირებას. გენეტიკოს-კონ • ახლონათესაური ქორწინება
სულტანტის ლიცენზიას აშშ-ს რამდენიმე შტატიც გასცემს, • ტერატოგენების (ქიმიკატების, მედიკამენტების ან ალკოჰოლის)
ზემოქმედება
გენეტიკის დარგში პროფესიული მუშაობის გამოცდილების • ჩვეული აბორტები ან უნაყოფობა
მქონე ექთნების აკრედიტაციას კი დამოუკიდებელი სა • ახალგამოვლენილი ანომალია ან გენეტიკური დაავადება
ატესტაციო კომისია აწარმოებს. • გენეტიკური ტესტირების ჩატარებამდე ან შედეგების მიღე
გენეტიკოს-კონსულტანტების და ექთან-გენეტიკოსების ბის შემდეგ, განსაკუთრებით, თუ ტესტირება ტარდება გვიან
გამოვლენილ დაავადებებზე, როგორიცაა სიმსივნე ან ნევროლო
როლი კლინიკურ გენეტიკაში უმნიშვნელოვანესია: ისინი გიური დაავადება
გენეტიკური პრობლემების კვლევისა და მართვის მრა • ახალშობილის ტესტირების დადებითი შედეგის შემდგომი პრო
ვალ საკითხში მონაწილეობენ. ხშირად გენეტიკოსი-კონ ცედურა, მაგ., PKU-ის შემთხვევაში; ჰეტეროზიგოტების სკრინინ
სულტანტი პაციენტისთვის კლინიკური გენეტიკის სამ გის ტესტი, მაგალითად, თეი-საქსის დაავადების დროს; ორსუ
ლობის პირველ ან მეორე ტრიმესტრში დედის შრატის ანალიზის
სახურებთან შეხების პირველი საფეხურია. იგი პირადად დადებითი პასუხი ან ანომალიური ნაყოფის ულტრაბგერითი
უწევს გენეტიკურ კონსულტაციას გამოსაკვლევ პირებს, გამოკვლევის შედეგები
ეხმარება მათ გაუმკლავდნენ კონსულტაციის დროს წარ
მოქმნილ მრავალ ფიზიოლოგიურ თუ სოციალურ პრობ
ლემას, ხოლო კლინიკური გამოკვლევებისა და ოფიცია
ლური კონსულტაციის დასრულების შემდეგ აგრძელებს
ცხრილი 16-2 შემთხვევის მართვა გენეტიკური კონსულტაციის
პაციენტისა და მისი ოჯახის დახმარებას სათანადო ინ
დროს
ფორმაციის მიწოდების გზით. კონსულტანტები ჩართულ
• ინფორმაციის შეგროვება • რეციდივის რისკი
ნი არიან აგრეთვე გენეტიკური ტესტირების პროცესში, ოჯახის ანამნეზი (კითხვარი) შემდგომი ან სამომავლო
რადგან მათ ახლო ურთიერთობა აქვთ სხვა დარგის ექი სამედიცინო ისტორია ტესტების ჩატარების
მებთან, დიაგნოსტიკურ ლაბორატორიებთან და კონ ტესტები ან დამატებითი შესაძლებლობა
სულტანდის (საკონსულტაციო პირის) ოჯახებთან. მათი შეფასებები • გადაწყვეტილების მიღება
• შეფასება მიმართვა სხვა
პროფესიული გამოცდილება და განათლება კლინიკური ფიზიკური გამოკვლევა სპეციალისტებისთვის,
ლაბორატორიებისათვის ფასდაუდებელია, რადგან გენე ლაბორატორიული და ჯანმრთელობის
ტიკური ტესტირების პასუხების განმარტება პაციენტის რენტგენოგრაფიული ორგანიზაციებისთვის,
თვის და სხვა დარგის ექიმებისათვის ხშირად საჭიროებს გამოკვლევა მხარდამჭერი ჯგუფებისთვის
დიაგნოზის შემოწმება • კლინიკური შეფასების
როგორც გენეტიკისა და გენომიკის სრულყოფილ ცოდნას, ან დადგენა – თუ გაგრძელება,
ისე ადამიანებთან ურთიერთობის უნარს. შესაძლებელია განსაკუთრებით, თუ
• კონსულტაცია დიაგნოზი არ არის დასმული
გენეტიკური კონსულტაციის ზოგადი დარღვევის ბუნება და • ფსიქოსოციალური
შედეგი მხარდაჭერა
ჩვენებები
მე-6-1 ცხრილში მოცემულია ყველაზე გავრცელებული სი მდგომარეობის და მათი ნათესავების გენეტიკური რისკის
ტუაციების ჩამონათვალი, რომლის დროსაც ადამიანები შესახებ, ჩვენების შესაბამისად შესთავაზოს კონსულ
გენეტიკურ კონსულტაციას მიმართავენ. ინდივიდები, რომ ტანდს გენეტიკური ტესტირების ან პრენატალური დიაგ
ლებიც საჭიროებენ გენეტიკურ კონსულტაციას (ე. წ. კონ ნოსტიკის ჩატარება და განუმარტოს დაავადების რისკის
სულტანდები/საკონსულტაციო პირები) შეიძლება შესამცირებელი სხვადასხვა სამკურნალო მეთოდის შე
თავად იყვნენ პრობანდები ან დაავადებული ბავშვის საძლებლობები. მიუხედავად იმისა, რომ შინაარსიდან გა
მშობლები, ან დადგენილი თუ პოტენციურად გენეტიკური მომდინარე გენეტიკური კონსულტაცია უნდა იყოს პერ
დაავადების მქონე ადამიანის ნათესავები. გენეტიკური სონალიზებული, უნდა ითვალისწინებდეს თითოეული
კონსულტაცია პრენატალური ტესტირების (იხ. მე-17 თავი), პაციენტის საჭიროებას და მდგომარეობას, მაინც შესაძლე
გენეტიკური ტესტირებისა და სკრინინგ-პროგრამების ბელია საერთო პრინციპების შემუშავება (ცხრილი 16-2).
განუყოფელ ნაწილსაც წარმოადგენს (განხილულია მე-18 ზოგადად მიღებულია, რომ პაციენტებს არ კარნახობენ, თუ
თავში). რა გადაწყვეტილება უნდა მიიღონ სხვადასხვა გამოკვლე
სამედიცინო მომსახურების დადგენილი სტანდარტებით ვის და მკურნალობის მეთოდის არჩევისას, არამედ აწვდიან
ექიმ-გენეტიკოსმა უნდა მოიპოვოს ისტორია, რომელიც მათ ინფორმაციას და ეხმარებიან გადაწყვეტილების მი
შეიცავს ინფორმაციას ოჯახური და ეთნიკური წარმო ღებაში, რომელიც ყველაზე სწორია პაციენტებისათვის,
მავლობის შესახებ, მისცეს რჩევები პაციენტებს მათი კონსულტანდებისა და მათი ოჯახებისთვის. გენეტიკური
კონსულტაციის ამგვარ მიდგომას უწოდებენ არაპირდაპირ • თუ მშობლებს არ სურთ მეტი შვილის ყოლა ან საერთოდ
კონსულტაციას. ის ემსახურება პრენატალური კონსულ არ უნდათ იყოლიონ შვილი, მათ შეუძლიათ აირჩიონ
ტაციის გაწევას და მისი უმთავრესი პრინციპია, პატივი კონტრაცეფცია ან სტერილიზაცია; ამისათვის მათ
სცეს წყვილის ინდივიდუალურ უფლებას, თვითონ მიიღოს შესაძლოა დასჭირდეთ ინფორმაცია საჭირო პროცედუ
რეპროდუქციულ საკითხებთან დაკავშირებული გადაწყვე რებზე ან სათანადო ექიმთან მიმართვის თაობაზე.
ტილება ყოველგვარი ზეწოლის გარეშე (იხ. მე-19 თავი). • იმ წყვილისთვის, რომელსაც სურს ჰყავდეს ერთი ან
რამდენიმე ბავშვი, შეიძლება მისაღები იყოს ბავშვის
დაავადების განმეორების რისკის მართვა შვილად აყვანა.
ოჯახებში • ხელოვნური განაყოფიერება მიზანშეწონილია, თუ
მამას აქვს აუტოსომურ-დომინანტური ან X-შეჭიდული
მრავალი ოჯახი ითხოვს გენეტიკურ კონსულტაციას, რათა
დეფექტის მქონე გენი ან მემკვიდრული ქრომოსომული
დაადგინოს მათი შვილების მემკვიდრული დაავადების
დარღვევა; მაგრამ ეს მეთოდი არ არის ნაჩვენები იმ
რისკი და შეიტყოს, თუ რა საშუალებები არსებობს ამ
შემთხვევაში, თუ დეფექტის მატარებელი დედაა. ხე
ჟამად გარკვეული გენეტიკური დაავადებების რისკის შე
ლოვნური განაყოფიერება გამართლებულია, თუ ორივე
სამცირებლად. ხშირად გენეტიკური ლაბორატორიული
მშობელი აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევის მატა
ტესტირება (კარიოტიპირება, ბიოქიმიური ანალიზი ან
რებელია. თუ დედას აქვს აუტოსომურ-დომინანტური
დნმ-ის ანალიზი) დაარწმუნებს გენეტიკური დაავადების
დეფექტი ან არის X-შეჭიდული დაავადების მატარებე
ანამნეზის მქონე მშობლებს, რომ მათ არა აქვთ გენეტიკური
ლი, მაშინ მართებული იქნება დონორის კვერცხუჯ
დაავადების მქონე შვილის ყოლის მომატებული რისკი; სხვა
რედის in vitro განაყოფიერება. ნებისმიერ შემთხვევაში,
შემთხვევებში ასეთი ტესტები ადგენს, რომ მეუღლეებს
გენეტიკური კონსულტაცია და დონორი სპერმა
მომატებული რისკი აქვთ. გენეტიკური კონსულტაცია მო
ტოზოიდის ან კვერცხუჯრედის შესაბამისი გენეტიკური
წოდებულია როგორც ტესტირებამდე, ასევე მის შემდეგ
ტესტირება აღნიშნული პროცესის განუყოფელ ნაწილს
დაეხმაროს კონსულანტანდებს სწორი ინფორმაციის მი
შეადგენს.
ღებაში და, აქედან გამომდინარე, მიიღონ ადეკვატური გა
დაწყვეტილება ამგვარი ტესტირების ჩატარების თაობაზე თუ მშობლები ორსულობის შეწყვეტას გადაწყვეტენ,
და, ბოლოს, გაცნობიერონ და სწორად გამოიყენონ ამგვარი გენეტიკური კონსულტაციის სამსახურის შესაბამისი მოვა
ტესტირების შედეგად მოპოვებული ინფორმაცია. ლეობაა წყვილისთვის სათანადო ინფორმაციის მიწოდება
როდესაც ოჯახური ისტორია ან ლაბორატორიული და მათი გადაწყვეტილების მხარდაჭერა; ორსულობის
ტესტირება მომავალ ორსულობაში მემკვიდრული დაავა შეწყვეტიდან რამდენიმე თვის განმავლობაში კი აუცი
დების არსებობის მომატებულ რისკზე მიუთითებს, ლებელია მონიტორინგი დამატებითი შეხვედრების ან სა
მაშინ, როგორც მე-17 თავში იყო აღწერილი, ერთ-ერთი ტელეფონო საუბრების სახით.
მიდგომა, რაც შეიძლება ოჯახს შესთავაზონ, პრენა
ტალური ტესტირებაა. თუმცა პრენატალური ტესტირება ფსიქოლოგიური ასპექტები
არ წარმოადგენს გენეტიკური პრობლემების რისკის გა პაციენტები და მათი ოჯახის ის წევრები, რომელთაც
დაჭრის უნივერსალურ საშუალებას. არსებობს ისეთი დაა აქვთ გენეტიკური დაავადების რისკი ან დაავადებულნი
ვადებები, რომელთათვისაც პრენატალური დიაგნოსტიკა არიან რომელიმე გენეტიკური პათოლოგიით, გარკვეული
არ გამოიყენება, თანაც ბევრი მშობლისთვის მიუღებელია ემოციური ან სოციალური სტრესის ქვეშ იმყოფებიან.
ორსულობის შეწყვეტა მაშინაც კი, როდესაც პრენატალური თუმცა ეს არაგენეტიკური დაავადებებისთვისაც არის და
დიაგნოსტიკა დასაშვებია. ბლასტოცისტის ან ბლასტომერის მახასიათებელი. ზოგიერთმა შესაძლოა მიიღოს მძიმე
ბიოფსიით პრეიმპლანტაციური დიაგნოსტიკა (იხ. მე-17 ფსიქოლოგიური სტრესი, რაც შეიძლება გამოწვეული
თავი) საშუალებას იძლევა, თავი ავარიდოთ ორსულო იყოს დაავადების განეორების შიშით, დანაშაულის ან
ბის შეწყვეტას, თუმცა ამ დროს საჭიროებს ინ ვიტრო გაკიცხვის შეგრძნებით და რეპროდუქციულ საკითხებ
განაყოფიერებას. თან დაკავშირებით გადაწყვეტილების მიღების აუცი
პრენატალური დიაგნოსტიკის გარდა ოჯახში დაავა ლებლობით. ბევრს შესწევს საკმარისი ძალა, მარტო
დების განმეორების მართვის ზომები გულისხმობს შემდეგს: გაუმკლავდეს ამგვარ პრობლემებს; მათ ურჩევნიათ შეი
• გენეტიკურ ლაბორატორიულ ტესტებირებას მატა ტყონ არასასიამოვნო ამბები, ვიდრე არაფერი იცოდნენ;
რებლობაზე; ამ კვლევის შედეგად წყვილი, რომელსაც ისინი თვითონ იღებენ გადაწყვეტილებებს ზუსტი და
გენეტიკური დაავადების ოჯახური ისტორია აქვს, სრული ინფორმაციის საფუძველზე. სხვებს მეტი თანად
შეიძლება დარწმუნდეს, რომ მათ არა აქვთ, გენეტიკური გომა სჭირდებათ და ზოგჯერ ფსიქოთერაპევტსაც კი მი
დაავადების მქონე შვილის ყოლის მომატებული რისკი. მართავენ. გენეტიკური კონსულტაციის ფსიქოლოგიური
სხვა შემთხვევებში, ასეთი ტესტები ადგენს, რომ მეუღ ასპექტები სცილდება ამ წიგნის ფარგლებს, თუმცა ამ თავის
ლეებს აქვთ გაზრდილი რისკი. გენეტიკური კონსულ ბოლოში დართულ ლიტერატურის სიაში მითითებულია
ტაცია მოწოდებულია ტესტირებამდე და მის შემდეგ, რამდენიმე წყარო, სადაც კარგად არის გაშუქებული ეს მნი
დაეხმაროს კონსულანდებს მიიღონ სწორი ინფორმაცია შვნელოვანი სფერო (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
და აქედან გამომდინარე, მიიღონ ადექვატური გადაწყ გენეტიკოსი კონსულტანტები ხშირად აგზავნიან გენე
ვეტილება ამგვარი ტესტირების ჩატარების თაობაზე და, ტიკური დაავადების ან თანდაყოლილი მანკის მქონე პა
ბოლოს, გაცნობიერონ და სწორად გამოიყენონ ამგვარი ციენტს და მის ოჯახს მხარდამჭერ ჯგუფებში. ამგვარი
ტესტირების შედეგად მოპოვებული ინფორმაცია.
ორგანიზაციები შეიძლება ორიენტირებული იყოს ერთ წევრი, რომლისთვისაც განსაზღვრავენ გენეტიკური დაავა
დაავადებაზე ან დაავადებათა ჯგუფზე და ეხმარებოდნენ დების რისკს, არის პრობანდის ნათესავი, მაგალითად, დაა
ადამიანებს, გაუზიარონ ერთმანეთს თავიანთი გამოცდი ვადებული ბავშვის და-ძმა ან დაავადებული ზრდასრული
ლება, შეიცნონ დაავადებით გამოწვეული ყოველდღიური ადამიანის შვილი. ზოგიერთ ოჯახში, განსაკუთრებით, ეს
პრობლემები, გაიგონ სიახლეები დაავადების მკურნალობის ეხება აუტოსომურ-დომინანტურ ან X-შეჭიდულ ნიშნებს,
ან პრევენციის შესახებ და მხარი დაუჭირონ ამ დაავადების შესაძლოა აუცილებელი გახდეს რისკის შეფასება უფრო
კვლევას. მრავალ მხარდამჭერ ორგანიზაციას ინტერნეტ შორეული ნათესავებისთვისაც.
გვერდები და ელექტრონული ფორუმებიც აქვს, რომელთა როდესაც ცნობილია დაავადების მონოგენური მემკვიდ
მეშვეობით პაციენტები და მათი ოჯახები იღებენ ინფორ რული ბუნება, მისი განმეორების რისკი კონკრეტული
მაციას, რჩევებს, ემოციურ მხარდაჭერას და პასუხებს მათ ოჯახის წევრებისთვის, ჩვეულებრივ, გამოითვლება კლა
მიერ დასმულ შეკითხვებზე. მსოფლიოს მრავალ ქვეყანაში სიკურ მენდელისეულ პრინციპებზე დაყრდნობით (სურ.
ფუნქციონირებს მსგავსი, სპეციფიკური დაავადებისადმი 16-1; აგრეთვე იხ. მე-7 თავი). მეორე მხრივ, რისკის გა
მიმართული, აქტიური თვითდახმარების ორგანიზაციები. მოთვლა რთულდება დაქვეითებული პენეტრანტობის და
ვარიაბელური ექსპრესიის დროს ან, თუ დაავადება გამო
წვეულია ახალი მუტაციით, როგორც ეს ხშირად ხდება
X-შეჭიდული და აუტოსომურ-დომინანტური დაავადების
დაავადების განმეორების რისკის შემთხვევაში. ლაბორატორიული ტესტები ორაზროვანი
განსაზღვრა პასუხებით კიდევ უფრო ართულებს მდგომარეობას. ასეთ
გენეტიკური კონსულტაციის ერთ-ერთ მთავარი საზრუნა პირობებში დასაშვებია მენდელისეული რისკის მნიშვნე
ვია დაავადების რეციდივის (განმეორების) რისკის შეფა ლობის მოდიფიცირება საგვარტომოსთვის პირობითი
სება. იდეალურ შემთხვევაში, ის ეყრდნობა შესასწავლი ალბათობის გამოყენებით (იხ. ქვემოთ), რაც ითვალისწი
დაავადების გენეტიკური ბუნების ცოდნას და საკონსულ ნებს ოჯახის შესახებ ინფორმაციას, რომელმაც შესაძლოა
ტაციო ოჯახის გენეალოგიურ მონაცემებს. ხშირად ოჯახის გაზარდოს ან შეამციროს მენდელისეული რისკი, რაც სა
ფუძვლად უდევს დაავადებას.
გენეტიკური კონსულტაცია და რისკის
შეფასება
გენეტიკური კონსულტაციის მიზანია ინფორმაცია მია 1/2 1/2 1/2 1/2
წოდოს და დაეხმაროს ოჯახებს, რომელთაც ჰყავთ
თანდაყოლილი დეფექტის ან გენეტიკური დაავადების
მქონე ოჯახის წევრი ან არიან ასეთი რისკის ქვეშ. გენე
ტიკური კონსულტაცია ეხმარება ოჯახებს ან ინდი
ვიდებს, რომ:
1/2 1 1 1/2
• გააცნობიერონ სამედიცინო ფაქტები, დიაგნოზის
ჩათვლით, დაავადების შესაძლო მიმდინარეობა და
მართვის შესაძლებლობები.
• გაიგონ, თუ როგორია მემკვიდრეობითობის ფაქ 1/4
ტორის როლი დაავადების განვითარების და რეცი
სურ. 16-1 აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების ისტორიის მქონე
დივის შემთხვევაში პაციენტებისათვის და მათი ოჯახის საგვარტომო. საგვარტომოში თითოეული ინდივიდის სიმბო
ოჯახის წევრებისათვის. ლოს ქვეშ მითითებულია ნიშნის მატარებლობის ალბათობა.
• გაიგონ დაავადების განმეორების რისკის მართვის
შესაძლებლობები.
• განსაზღვრონ, თუ როგორია მემკვიდრული დაავა
დების ან რისკის მატარებლობის გავლენა ადამიანის
ღირსებაზე, რწმენაზე, მიზნებსა და ურთიერთობებზე.
• თავად აირჩიონ მოქმედების სტრატეგია, რომელიც ?
უკეთ მიესადაგება მათი რისკის მაჩვენებლებს,
ოჯახის მიზნებს და მათ ეთიკურ თუ რელიგიურ
ნორმებს. სურ. 16-2 ემპირიული რისკის შეფასება გენეტიკურ კონსულტა
ციისათვის. ოჯახში, რომელსაც არ ჰქონია დაავადების შემთხვევა,
• შეიმუშაონ დაავადებასთან ან მის რისკთან შეგუ დაიბადა მულტიფაქტორული ან ქრომოსომული დარღვევის მატა
ების ოპტიმალური ვარიანტი, გაუწიონ ოჯახის წევ რებელი ბავშვი. როგორია დაავადების რეციდივის რისკი? თუ ბავშვს
რებს გენეტიკური კონსულტაცია და, საჭიროების აქვს სპინა ბიფიდა, მომდევნო ბავშვისთვის ემპირიული რისკი დაახ
შემთხვევაში, მიავლინონ ისინი შესაბამის სპეცია ლოებით 4%-ია (იხ. მე-8 თავი). თუ ბავშვს აქვს დაუნის სინდრომი,
ლისტებთან, სოციალური სამსახურის მუშაკებთან, მაშინ რეციდივის ემპირიული რისკი დაახლოებით 1%-ია, თუ კარი
ოტიპი 21-ე ქრომოსომის ტრისომიაა, თუმცა შეიძლება ეს მაჩ
აგრეთვე ოჯახებისა და პაციენტების მხარდამჭერ ვენებელი გაცილებით მაღალიც იყოს, თუ ერთ-ერთი მშობელი 21-ე
ჯგუფებში. ქრომოსომის რობერტსონული ტრანსლოკაციის მატარებელია (იხ.
მე-6 თავი).
ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში
მონოგენური დაავადებებისაგან განსხვავებით, ქრო ვადებული, უდრის ამ ორი ალბათობის ერთობლიობას, ანუ
მოსომული დარღვევების და კომპლექსური ნიშან-თვი 1/22x1/4=1/88 (დაახლოებით 1,1%).
სებების მემკვიდრეობის განმსაზღვრელი მექანიზმების
უმეტესობა არ არის ცნობილი და რეციდივის რისკის გა
მოთვლები ადრინდელ გამოცდილებას ეყრდნობა (სურ.
16-2). რისკის შეფასების მიმართ ასეთი მიდგომა გამარ
თლებულია იმ შემთხვევაში, თუ ოჯახებში დაავადების
რეციდივის სიხშირის შესახებ მონაცემები სრულია და,
1/4 6 1/4
ამასთან, თუ ფენოტიპიც არ არის ჰეტეროგენული; მაგ
რამ, თუ კონკრეტულ ფენოტიპს არა აქვს დადგენილი
რისკი ან გამოწვეულია სხვადასხვა სიხშირის და ძლიერ A B
განსხვავებული რისკის მატარებელი მრავალგვარი მიზე
ზით, რეციდივის რისკის შეფასება დიდ სიფრთხილეს მო 1 2 1 2
ითხოვს. მომდევნო ქვეთავში განხილულია რეციდივის
რისკის შეფასება ზოგიერთი ტიპური, მარტივი და გარ
თულებული კლინიკური შემთხვევის დროს.
რისკის შეფასება მენდელის კანონების 6

1/88 1/476
მიხედვით, როდესაც გენოტიპები
ზუსტადაა ცნობილი C D
რისკის შეფასება ყველაზე ადვილია ისეთ ოჯახებში, სადაც სურ. 16-3 საგვარტომო ნუსხები, რომლებიც ასახავს აუტოსომურ-
ცნობილია ოჯახის თითოეული წევრის გენოტიპი ან შესაძ რეცესიულ მემკვიდრულობას რეციდივის განსხვავებული რისკის
ლებელია მათი გამოთვლა. მაგალითად, თუ ცნობილია, რომ მაჩვენებლებით. A და B მშობლების გენოტიპები ცნობილია. C. კო
მამაკაციც და ქალიც აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების ნსულტანდის მეორე პარტნიორისთვის გენოტიპს გამოთვლიან პო
ჰეტეროზიგოტული მატარებლები არიან, მაშინ რისკი იმი პულაციაში მატარებელთა სიხშირის მიხედვით. D. სავარაუდო
გენოტიპი მოდიფიკაციას განიცდის დამატებითი გენეალოგიური ინ
სა, რომ ამ წყვილის რომელიმე შვილი იქნება დაავადებუ ფორმაციის მოპოვების კვალდაკვალ. ისრებით მითითებულია კონ
ლი, ანუ ალბათობა იმისა, რომ ყოველი ნაყოფი მიიღებს ორ სულტანდი. რიცხვები გამოხატავს რეციდივის რისკს კონსულტანდის
მუტანტურ ალელს, ერთი მეოთხედი იქნება (სურ. 16-3A). მომდევნო ორსულობისთვის.
მაშინაც კი, როდესაც წყვილს ჰყავს ერთი დაავადებული
შვილი და მის შემდეგ მიმდევრობით შეძენილი 6 ჯან
მრთელი შვილი (სურ. 16-3B), მერვე, მეცხრე ან მეათე ორ რა თქმა უნდა, თუ ქმარი ნამდვილად არის მატარებელი,
სულობის შემთხვევაშიც, დაავადებული ბავშვის დაბადების მაშინ ორი მატარებელი მშობლისგან გაჩენილი ბავშვის
რისკი მაინც ერთი მეოთხედი იქნება. რისკი, CF ალელის მიმართ იყოს ჰომოზიგოტი ან კომპაუნდ
ჰეტეროზიგოტი, არის 1/4. თუ ქმარი არ არის მატარებელი,
მაშინ დაავადებული ბავშვის ყოლის ალბათობა 0 იქნება.
რისკის შეფასება პირობითი ალბათობით,
დავუშვათ, ვერ ხერხდება ქმრის მატარებლობის დადგენა
თუ დასაშვებია ალტერნატიული პირდაპირი გზით. ამ შემთხვევაში, თუ გავითვალისწინებთ
გენოტიპების არსებობა მამაკაცის ეთნიკურ წარმომავლობას და იმ ფაქტს, რომ
ზემოთ აღწერილი მარტივი სიტუაციებისაგან განსხავებით, მისი ოჯახის ანამნეზში არ არის CF შემთხვევები, იმის
ზოგჯერ ისეც ხდება, რომ შესაბამისი ინდივიდების გენო ალბათობა, რომ იგი იქნება მატარებელი, 1/22-ია; თუმ
ტიპები ზუსტად არ არის ცნობილი; იმის მიხედვით, არის ცა, ფაქტობრივად, ადამიანი ან არის ან არ არის მატა
თუ არა კონსულტანდი დაავადების გამომწვევი გენის რებელი. მე-16-3D) სურათის მიხედვით, რაც უფრო დიდია
მატარებელი, რეციდივის რისკი მნიშვნელოვნად განსხვა მოსალოდნელობა იმისა, რომ მამაკაცი (რომელიც შეიძ
ვებული იქნება. მაგალითად, ალბათობა, რომ ქალს, რომ ლება იყოს ან არ იყოს მუტანტური გენის მატარებელი)
ლის შესახებ მისი პირველი ქორწინებიდან შევიტყვეთ, რომ გადასცემს მუტანტურ ალელს თავის შვილს და ეს მაინც
არის კისტური ფიბროზის (CF) ნიშნის მატარებელი, შეიძ არ ხდება, მით უფრო მცირდება იმის ალბათობა, რომ
ლება შეეძინოს დაავადებული შვილი, დამოკიდებულია იგი არის მატარებელი. ამრიგად, თუ საკონსულტაციოდ
იმაზე, არის თუ არა მისი მეორე ქმარი აღნიშნული დაავა მოვა წყვილი, რომელსაც ჰყავს ექვსი შვილი და მათგან
დების ალელის მატარებელი (სურ. 16-3C). ალბათობა იმი ერთი არის დაავადებული (სურ. 16-3D), ინტუიციურად
სა, რომ ამ ქალის პარტნიორი დაავადების გამომწვევი ალე უნდა ვივარაუდოთ, რომ ალბათობა ქმრის მიერ ნიშნის
ლის მატარებელი იქნება, დამოკიდებულია მის ეთნიკურ მატარებლობაზე 1/22-ზე ნაკლები იქნება. თუ გამოთვლა
წარმომავლობაზე (იხ. მე-9 თავი). ზოგადად, არალათინურ- ეყრდნობა მხოლოდ მატარებლობის პოპულაციური სიხ
ამერიკული წარმომავლობის თეთრკანიან მოსახლეობაში შირის მონაცემებს, ამ შემთხვევაში ვიყენებთ პირობით
ეს ალბათობა 1/22-ის ტოლია. ამრიგად, ალბათობა ალბათობას (რომელიც აგრეთვე ცნობილია, როგორც
იმისა, რომ დადგენილი მატარებლის და მისი სისხლით ბეისის ანალიზი და ემყარება 1763 წელს გამოქვეყნებულ
არამონათესავე პარტნიორის პირველი შვილი იყოს დაა ბეისის ალბათობის თეორემას); ჩვენს ხელთ არსებულ
ინფორმაციაზე დაყრდნობით, უნდა ითქვას, რომ ეს მეთოდი მიუხედავად ზემოაღნიშნულისა, B ოჯახში კონსულ
უფრო სარწმუნოა, ვიდრე საგვარტომოს ფენოტიპური ტანდის დედა (II-2 ინდივიდი) შეიძლება იყოს ან არ იყოს
ინფორმაცია, რათა შეფასდეს ორი ან მეტი ალტერნატული მატარებელი, რაც დამოკიდებულია იმაზე, მიიღო თუ არა მან
გენოტიპური შესაძლებლობის ფარდობითი ალბათობა მუტანტური ალელი I-1 დედისგან. თუ III-5 არის ერთადერთი
და განისაზღვროს რისკი. მე-16-3D სურათის მიხედვით, შვილი დედისათვის, მაშინ III-5-ის ალბათობა, იყოს ნიშნის
იმის ალბათობა, რომ მეორე ქმარი იქნება მატარებელი, მატარებელი, იქნება 1/2 (დედის მატარებლობის რისკი)
არის 1/119-ის ტოლი, ხოლო ალბათობა, რომ წყვილს x 1/2 (დედისგან მუტანტური ალელის მიღების რისკი) =
ეყოლება CF-ით დაავადებული შვილი, იქნება 1/476 1/4. თუ ჩვენ არ შეგვიძლია პირდაპირ შევამოწმოთ III-5
ნაცვლად 1/88-ისა, როგორც ეს გამოთვლილი იყო მე- მუტანტური ალელის მატარებლობაზე, დაზუსტებით ვერ
16-3C შემთხვევისათვის. შემდგომ ქვეთავში მოგვყავს ბე ვიტყვით, არის თუ არა იგი მატარებელი. თუმცა ის ფაქტი,
ისის ანალიზის რამდენიმე მაგალითი გენეალოგიურ გამოკ რომ III-5-ს ჰყავს ოთხი ჯანმრთელი ძმა, მნიშვნელოვანია,
ვლევაში რისკის შეფასებისათვის. რადგან ალბათობა იმისა, რომ II-2-ის ყოველი ვაჟიშვილი
იყოს ჯანმრთელი, არის 1/2, თუ დავუშვებთ, რომ II-2 არის
პირობითი ალბათობა მატარებელი; ხოლო თუ II-2 არ არის მატარებელი, მაშინ
დადასტურებით შეგვიძლია ვთქვათ, რომ მისი არც ერთი
იმისთვის, რომ განვსაზღვროთ ბეისის ანალიზის მნიშ
ვაჟი არ იქნება დაავადებული (ალბათობა = 1). მაშასადამე,
ვნელობა, განვიხილოთ მე-16-4 სურათზე გამოსახული
ყოველი ვაჟის გაჩენისას ხდება II-2-ის სტატუსის შემოწ
საგვარტომოები. A ოჯახში დედა II-1 არის X-შეჭიდული A
მება მატარებლობაზე, რაც გულისხმობს, რომ მას აქვს
ჰემოფილიის ობლიგატური მატარებელი, რადგან მას
50%-იანი რისკი, ეყოლოს დაავადებული ვაჟიშვილი. ფაქ
ჰყავდა დაავადებული მამა. ალბათობა, რომ დედა გადას
ტობრივად, ოთხი ჯანმრთელი ვაჟის ყოლა შესაძლოა იმაზე
ცემს თავის შვილს A ჰემოფილიის მუტანტური VIII ფაქ
მიუთითებდეს, რომ მათი დედა არ არის მატარებელი. ბე
ტორის (F8) ალელს, 1/2-ია, ხოლო ის გარემოება, რომ მას
ისის ანალიზი უშვებს, რომ გავითვალისწინოთ ამ სახის არა
უკვე ჰყავს ოთხი ჯანმრთელი შვილი არ ამცირებს რისკს.
პირდაპირი ინფორმაციაც, რათა დავადგინოთ, არის თუ
მაშასადამე, ალბათობა, რომ კონსულტანდი (III-5) მუ
არა II-2 მატარებელი; ეს კი გარკვეული ხარისხით ცვლის
ტანტური F8 ალელის მატარებელია, 1/2-ს უტოლდება,
კონსულტანდის რისკის მაჩვენებელს – იყოს მატარებელი
გამომდინარე იმ ფაქტიდან, რომ დედა არის ზუსტად
და ჰყავდეს დაავადებული შვილი. სინამდვილეში, როგორც
დადგენილი მატარებელის ქალიშვილი.
მომდევნო ქვეთავში გაჩვენებთ, მისი მატარებლობის რისკი
50%-ზე გაცილებით დაბალია.
I შესაძლო ვარიანტების განსაზღვრა

1 2
იმისთვის, რომ რისკის შესაფასებლად გამოვიდეთ მოცე
II მული სიტუაციიდან, ვიყენებთ ბეისის ალბათობის გამოთ
1 2 ვლის მეთოდს. პირველად ჩამოვწერთ ყველა შესაძლო ალ
ტერნატიულ გენოტიპს, რომელიც შეიძლება შეგვხვდეს
მატარებლობის საგვარტომოს მიხედვით შერჩეული სათანადო ინდივიდებ
III
1 2 3 4 5
რისკი 50% ში (სურ. 16-5). ამ შემთხვევაში, მივიღებთ სამ შესაძლო ვა
A ოჯახი რიანტს, რომელთაგან თითოეული ასახავს ალტერნატული
გენოტიპების კომბინაციებს:
A. II-2 არის მატარებელი, ხოლო კონსულტანდი არ არის
მატარებელი.
I
1 2 B. II-2 და კონსულტანდი, ორივე მატარებელია.
C. II-2 არ არის მატარებელი, რაც გულისხმობს, რომ
კონსულტანდიც არ არის მატარებელი, რადგან ამ შემ
II
1 2 3 4
თხვევაში არ არსებობს მუტანტური ალელი.
რატომ არ შეიძლება დავუშვათ, რომ კონსულტანდი
მატარებლობის მატარებელია, თუნდაც II-2 არ იყოს მატარებელი? ჩვენ
III რისკი ~3% არ განვიხილეთ ეს ვარიანტი, რადგან ამ შემთხვევაში ერთ
1 2 3 4 5 ოჯახში ერთ გენში ორი მუტაცია უნდა მომხდარიყო: ერთი,
B ოჯახი რომელიც მემკვიდრეობით მიიღო პრობანდმა და მეორე,
სურ. 16-4 მოდიფიცირებული რისკის შეფასება გენეტიკური კონ ახალი მუტაცია თვით კონსულტანდში. ასეთი ვარიანტი
სულტაციისას. ორი კონსულტანდი სხვადასხვა ოჯახიდან ატარებს იმდენად იშვიათია, რომ მისი გამორიცხვა თავისუფლად
A ჰემოფილიით დაავადებული ბავშვის ყოლის რისკს. A ოჯახში, კონ შეიძლება.
სულტანდის დედა არის ობლიგატური ჰეტეროზიგოტი; B ოჯახში თავდაპირველად შევადგენთ საგვარტომო ნუსხის სამ
კონსულტანდის დედა შესაძლოა იყოს ან არ იყოს მატარებელი.
ბეისის ანალიზის გამოყენება მატარებლობის რისკს მხოლოდ 3%-მდე
შესაძლო ვარიანტს (იხ. სურ. 16-5) და გამოვთვლით II-2
ამცირებს კონსულტანდისთვის B ოჯახში, მაგრამ არა A ოჯახში. მო ინდივიდის ალბათობას მატარებლობაზე. ეს იქნება წინას
დიფიცირებული რისკის მიზეზების გასარკვევად იხილეთ ტექსტი. წარ ნავარაუდევი ალბათობა, რადგან ის, უბრალოდ,
A. II-2 არის მატარებელი, მაგრამ კონსულტანდს B. II-2 არის მატარებელი და კონსულტანდს C. II-2 არ არის მატარებელი, შესაბამისად,
არ მიუღია მუტანტური ალელი არ მიუღია მუტანტური ალელი კონსულტანდი ვერ მიიღებდა
მუტანტურ ალელს.
I I I
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
II II II
წინასწარი 1/2 1/2 1/2
ალბათობები
1–4 5 1–4 5 1–4 5
III 4 III 4 III 4
პირობითი
ალბათობები (1/2)4 (1/2) (1/2)4 (1/2) 14 1
ჯამური 1/2 x (1/2)4 x 1/2 = 1/64 1/2 x (1/2)4 x 1/2 = 1/64 1/2 x 14 x 1 = 1/2
შემდგომი 1/64 1/64 1/2 = 16/17
= 1/34 = 1/34
ალბათობები 1/64 + 1/64 + 1/2 1/64 + 1/64 + 1/2 1/64 + 1/64 + 1/2
სურ. 16-5 პირობითი ალბათობა, რომელიც გამოიყენება მატარებლობის რისკის შესაფასებლად კონსულტანდისთვის ჰემო
ფილიის მატარებელ ოჯახში, სადაც მატარებლობის წინასწარი ალბათობა განისაზღვრება მენდელისეული მემკვიდრეობის
საფუძველზე იმ პირის გენოტიპის მიხედვით, რომელიც საგვარტომოს დასაწყისშია გამოსახული. გენეტიკურ კანონზომიერე
ბებზე დამყარებული რისკის ამგვარი შეფასებები კიდევ შეიძლება შეიცვალოს ოჯახის ანამნეზიდან მიღებული ინფორმა
ციის, მატარებლების გამოვლენის, ტესტირების ან მოლეკულურ-გენეტიკური მეთოდების გათვალისწინებით, რომლებიც
გამოიყენება დაავადებული ვაჟის მუტაციის პირდაპირი მეთოდით გამოვლენისთვის და ბეისის მეთოდის გამოყენებით. A-C
სამი ურთიერთგამომრიცხავი სიტუაცია, რითაც შეიძლება აიხსნას საგვარტომო.
დამოკიდებულია ალბათობაზე, რომ მან მემკვიდრეობით ალბათობები თითოეული სიტუაციისათვის – A, B და C

მიიღო მუტანტური ალელი დადგენილი მატარებელი დე -სთვის.
დისგან (I-1) და ამასთან, თუ დავეყრდნობით მის რეპრო ბოლოს, განვსაზღვრავთ, ერთად აღებული, საერთო
დუქციულ ისტორიას, ალელს არ განუცდია მოდიფიკაცია. ალბათობის რა წილია წარმოდგენილი სამივე სიტუაციის
შემდეგ ჩამოვწერთ ყველა იმ შესაძლო ალბათობას, დროს – მას ეწოდება შემდგომი ალბათობა. რადგან III-5
რომლის მიხედვით ინდივიდები, III-1-დან III-4-ის ჩათვლით, კონსულტანდია, რომელსაც სურს იცოდეს თავისი მატარებ
ჯანმრთელნი იქნებიან სამივე შესაძლო ვარიანტის პი ლობის რისკი, ჩვენ გვჭირდება B სიტუაციის შემდგომი
რობებში. ეს ალბათობები განსხვავდება ერთმანეთისგან და ალბათობის დაანგარიშება, რომელიც უდრის:
დამოკიდებულია იმაზე, არის თუ არა II-2 მატარებელი. თუ 1/64
= 1/34 = ~3%
იგი მატარებელია (A და B სიტუაციები), მაშინ ალბათობა, 1/64 + 1/64 + 1/2
რომ ინდივიდები III-1-დან III-4-ის ჩათვლით ჯანმრთელები თუ გვსურს II-2-ისათვის განვსაზღვროთ ალბათობა,
იქნებიან, უდრის ალბათობას, რომ არც ერთ მათგანს არის თუ არა იგი მატარებელი, უნდა შევკრიბოთ A და B
მემკვიდრეობით არ მიუღია მუტანტური F8 ალელი II-2- სიტუაციების შემდგომი ალბათობები, სადაც იგი არის
ისგან, რისი ალბათობაც 1/2-ია ყოველი ვაჟიშვილისთვის მატარებელი, რათა განვსაზღვროთ მატარებლობის ალ
და (1/2)4 – ოთხივესთვის. მიუხედავად იმისა, რომ C ვარი ბათობა, რომელიც ტოლია 1/17 = ~6%. II-2-ისგან B
ანტში II-2 არ არის მატარებელი, იმის ალბათობა, რომ ოჯახში დაბადებული ყოველი მომდევნო ჯანმრთელი
მისი ოთხივე ვაჟი ჯანმრთელი იქნება, 1-ის ტოლია, რად შვილისთვის ალბათობა იმისა, რომ III-5 იქნება მატა
გან II-2-ს არა აქვს მუტანტური F8 ალელი, რომელსაც ის რებელი, ნულის ტოლია, რადგან საერთო ალბათობა და,
გადასცემდა თავის შვილებს. მათ პირობით ალბათობებს შესაბამისად, შემდგომი ალბათობაც, რომ II-2 იქნება
უწოდებენ, რადგან მათი მნიშვნელობა დამოკიდებულია მატარებელი, შეიცვლება. ასევე, თუ III-5-ს ჰყავს ჯან
პირობაზე, არის თუ არა II-2 მატარებელი. მრთელი ვაჟიშვილები, მისი მატარებლობის რისკიც, ბეისის
ანალოგიურად განისაზღვრება იმის ალბათობა, რომ გამოთვლებით, კლებულობს; თუმცა თუ II-2-ს ჰყავს
კონსულტანდი (III-5) მატარებელია. A სიტუაციაში მას დაავადებული შვილი, მაშინ ისიც თავისთავად გამოდის
არა აქვს მიღებული მუტანტური ალელი მატარებელი მატარებელი და III-5-ისთვის რისკი გახდება 1/2. ამის
დედისაგან, რისი ალბათობაც არის 1/2. B სიტუაციაში მან მსგავსად, თუ III-5-ს ჰყავს დაავადებული შვილი, მაშინ ისიც
მემკვიდრეობით მიიღო მუტანტური ალელი (ალბათობა = იქნება მატარებელი და ბეისის ანალიზის ჩატარება აღარ
1/2). C სიტუაციაში დედა არ არის მატარებელი, ამიტომ იქნება საჭირო.
III-5-სთვის შანსი იმისა, რომ თვითონაც არ იქნება მატა ბეისის ანალიზი უბრალო სტატისტიკურ მანევრს წაა
რებელი – 100%-ია. გავამრავლოთ ერთმანეთზე წინასწა გავს, თუმცა ის საშუალებას აძლევს გენეტიკოს კონ
რი და პირობითი ალბათობები, რათა მივიღოთ საერთო სულტანტებს რიცხვებით გამოსახონ ის, რაც ინტუიციის
დონეზე გამომდინარეობს საგვარტომოს ანალიზიდან:
ის ფაქტი, რომ კონსულტანდს ჰყავს ოთხი ჯანმრთელი არარსებობის პირობებში) შეიძლება ასახავდეს ახალწარ
ძმა, განამტკიცებს მოსაზრებას, რომ მისი დედა არ არის მოშობილ გენურ მუტაციას (როდესაც დედა არ არის მა
მატარებელი. მას შემდეგ, რაც ანალიზი დასრულდება, ჩვენ ტარებელი) ან მუტანტური ალელის მემკვიდრეობით მი
შევძლებთ გამოვიყენოთ III-5-ის მატარებლობის საბოლოო ღების ფაქტს ჯანმრთელი მატარებელი დედისგან (თუ
რისკის მაჩვენებელი გენეტიკური კონსულტაციისათვის. უგულვებელვყოფთ დედაში მუტაციის მოზაიციზმის უმნიშ
იმის ალბათობა, რომ პირველ შვილს ექნება A ჰემოფილია, ვნელო, მაგრამ მაინც რეალურ შესაძლებლობას) (იხ. მე-7
არის 1/34 x 1/4, ანუ 1%-ზე ნაკლები. ეს რისკი გაცილებით თავი). რეციდივის რისკის გამოთვლისათვის უნდა ვიცოდეთ,
დაბალია წინასწარ ნავარაუდევ ალბათობაზე, რომელიც როგორია იმის ალბათობა, რომ დედა იქნება მატარებელი.
გამოთვლილი იყო მისი ძმების გენეტიკური მონაცემების ბეისის მეთოდის გამოყენება შეიძლება X-შეჭიდული ლე
გაუთვალისწინებლად. ტალური დაავადების შესაფასებლად, როგორიცაა, მაგა
ლითად, დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია (DMD) და ორ
ნიტინ ტრანსკარბამილაზას მძიმე დეფიციტი.
პირობითი ალბათობა X-შეჭიდული განვიხილოთ ისეთი ოჯახური შემთხვევა, როდესაც
ლეტალური დაავადებებისთვის არსებობს DMD-ის განვითარების რისკი (სურ. 16-6).
კონსულტანდს, III-2-ს, სურს იცოდეს თავისი მატარებლობის
რადგან ნებისმიერი მძიმე ფორმის X-შეჭიდული დაავა რისკი. არსებობს სამი შესაძლო ვარიანტი, სადაც ოჯახს
დება ვლინდება ჰემიზიგოტურ მამაკაცებში, ასეთი დაავა ექნება რისკის ერთმანეთისგან ძლიერ განსხვავებული
დების იზოლირებული შემთხვევა (ოჯახური ანამნეზის მაჩვენებლები:
1 2
I ?
1 2 3
II ? ?
1 2
III ?
A B C
1 2 1 2 1 2
I I I
1 1 4μ
1 2 1 2 1 2
II II II
1 2μ 1/2
1 1 1
III III III

μ 1/2 1/2
ჯამური μ 2μ x 1/2 = μ 4μ x 1/2 x 1/2 = μ

შემდგომი (μ/3μ) = 1/3 (μ/3μ) = 1/3 (μ/3μ) = 1/3

სურ. 16-6 პირობითი ალბათობა, რომელიც გამოიყენება მატარებელობის რისკის დასადგენად ქალებში, რომელთა ოჯახებში
არის X-შეჭიდული გენეტიკურად ლეტალური დაავადება, სადაც მატარებლობის წინასწარი გამოთვლის ალბათობა უნდა
გამოითვალოს იმის გათვალისწინებით, რომ მატარებლობის სიხშირე არ იცვლება თაობიდან თაობაში და, რომ მუტაციათა
სიხშირე ერთნაირია მამაკაცებში და ქალებში. ზემოთ, X-შეჭიდული გენეტიკურად ლეტალური დაავადების მატარებელი
ოჯახის საგვარტომო. ქვემოთ, სამი ურთიერთგამომრიცხავი სიტუაცია, რითაც შეიძლება აიხსნას საგვარტომო. A. პრობანდი
ატარებს ახალ მუტაციას. B. პრობანდის დედა ატარებს ახალ მუტაციას. C. პრობანდის დედამ მიიღო მუტაცია მისი მატარებელი
დედისაგან ანუ პრობანდის ბებიისაგან.
A. III-1-ის მდგომარეობა შეიძლება ახალი მუტაციის შედეგი

H = (1/2 x H ) + μ + μ = H/2 + 2μ
იყოს. ამ შემთხვევაში მის დას და დეიდას არ ექნებათ
დაავადების მატარებლობის მაღალი რისკი.
H-ის განსაზღვრის დროს ალბათობა, რომ პოპულა
B. ვაჟიშვილის დედა, II-1, არის მატარებელი, მაგრამ დედის ციიდან შემთხვევით შერჩეული ქალი იქნება კონკრე
მდგომარეობა ახალი მუტაციის შედეგია. ამ შემთხვევაში ტული X-შეჭიდული დაავადების მატარებელი = 4μ.
მის დას, (III-2)-ს, აქვს მატარებლობის 1/2-იანი რისკი, გაითვალისწინეთ, რომ 4μ-ის ნახევარი, 2μ, არის ალ
თუმცა დეიდა არ იქნება მატარებელი, რადგან ბებია, ბათობა, რომ მისი მატარებლობა განპირობებულია
I-1, არ არის მატარებელი. მემკვიდრული ფაქტორებით, დანარჩენი 2μ კი – ახალი
C. ვაჟიშვილის დედა მატარებელია, რომელმაც მიიღო მუტაციით განპირობებული მატარებლობაა.
მუტანტური ალელი თავისი მატარებელი დედისგან იმის ალბათობა, რომ პოპულაციაში შემთხვევით შერ
(I-1-სგან). ამ შემთხვევაში ყველა მდედრობითი სქესის ჩეული ქალი არ იქნება მატარებელი, არის 1 – 4μ ≈ 1
ნათესავს ექნება მატარებლობის 1/2-იანი ან 1/4-იანი (რადგან μ ძალიან მცირე რიცხვია).
რისკი.
როგორ უნდა გამოვიყენოთ პირობითი ალბათობა მატა
რებლობის რისკის დასადგენად ოჯახში III-1-ის მდედრო
ბითი სქესის ნათესავებისთვის? თუ ისე გამოვთვლით, ახლა შეგვიძლია გამოვიყენოთ 4μ-ის მნიშვნელობა,
როგორც ეს გავაკეთეთ ჰემოფილიის შემთხვევაში, (იხ. სურ. როგორც წინასწარი ალბათობა, რომ ქალი არის X-შე
16-4), მაშინ როგორი უნდა იყოს წინასწარ ნავარაუდევი ჭიდული ლეტალური დაავადების მატარებელი (იხ. სურ.
ალბათობა, რომ I-1 ინდივიდი იქნება მატარებელი? ჰე 16-6). II-1-ის მატარებლობის ალბათობის გამოანგარი
მოფილიით დაავადებული ოჯახისგან განსხვავებით, ამ შებისთვის მხედველობაში არ ვიღებთ II-3 და III-2-ის
შემთხვევაში ჩვენ არ გაგვაჩნია ინფორმაცია საგვარტომოს მდედრობითი სქესის ნათესავებს, რადგან არ გაგვაჩნია
შესახებ, საიდანაც გამოვითვლიდით წინასწარ ალბა ინფორმაცია მათ შესახებ (როგორიცაა ფენოტიპი, ლაბო
თობებს. თუმცა შეგვიძლია გავაკეთოთ ზოგიერთი მარტივი რატორიული ტესტირება ან რეპროდუქციული ისტორია),
დაშვება, რათა განვსაზღვროთ წინასწარი ალბათობა (იხ. რის საფუძველზეც განვსაზღვრავდით, არის თუ არა II-1
ჩარჩოში მოცემული ტექსტი): მატარებელი.
• A შემთხვევაში, III-1 ატარებს ახალწარმოშობილ მუტა
წინასწარი ალბათობა, რომ პოპულაციაში ციას μ ალბათობით. არც დედა და არც მისი ბებია არ
მდედრობითი სქესის ინდივიდი X-შეჭიდული არიან მუტაციის მატარებლები. ალბათობა თითოეუ
ლეტალური დაავადების მატარებელი იქნება ლისთვის არის 1 – 4μ ≈ 1. ჯამური ალბათობა კი ტოლია
დავუშვათ, რომ H არის X-შეჭიდული ლეტალური μ x 1 x 1 = μ.
დაავადების მდედრობითი სქესის მატარებლების პო • B შემთხვევაში, I-1 მატარებელი არ არის; მაშასადამე,
პულაციური სიხშირე, ანუ H არის კონსტანტა თაობი II-1-ს უნდა ჰქონდეს დედისეული ან მამისეული ახლად
დან თაობაში. წარმოშობილი მუტაცია და არ უნდა იყოს მატარებელი,
დავუშვათ, მუტაციის სიხშირე მოცემულ X-შეჭი რადგან B შემთხვევაში ჩვენ ხაზგასმით აღვნიშნავთ, რომ
დულ ლოკუსში ნებისმიერი გამეტისთვის = μ. დავუშ I-1 არ არის მატარებელი. იმის ალბათობა, რომ ქალი იქნე
ვათ, რომ μ ერთნაირია მამაკაცებსა და ქალებში. მუტა ბა ახალი მუტაციის მატარებელი, არის μ + μ = 2μ (და არა
ციის სიხშირე μ არის მცირე მნიშვნელობის რიცხვი, 4μ), მაშასადამე, ჯამური ალბათობა იქნება 2μ x 1/2 = μ.
რომელიც მერყეობს 10-4-დან 10-6-მდე ინტერვალში • C შემთხვევაში, I-1 და II-1 ინდივიდები არიან მატა
(იხ. მე-9 თავი). რებლები. როგორც ეს ახსნილი იყო ჩარჩოში მოცემულ
მაშინ არსებობს სამი ურთიერთგამომრიცხავი ვა ტექსტში, იმის ალბათობა, რომ I-1 იქნება მატარებელი,
რიანტი იმისა, რომ მდედრობითი სქესის ნებისმიერი ტოლია 4μ წინასწარი ალბათობისა. იმისათვის, რომ II-2
ადამიანი იქნება მატარებელი: იყოს მატარებელი, მას (ქალს) მიღებული უნდა ჰქონდეს
1. მან მემკვიდრეობით მიიღო მუტანტური ალელი მუტანტური ალელი თავისი დედისგან, რომლისთვისაც
მატარებელი დედისგან = 1/2x H. ალბათობაც არის 1/2. გარდა ამისა, შანსი, რომ II-1-მა
გადასცეს მუტანტური ალელი მის დაავადებულ შვილს,
ან
აგრეთვე 1/2-ია. მაშასადამე, ჯამური ალბათობა იქნება
2. მას აქვს ახალწარმოშობილი მუტანტური ალელი
4μ x 1/2 x 1/2 = μ.
დედისგან მიღებულ X ქრომოსომაში = μ.
ახლა უკვე ადვილია შემდგომი ალბათობების გამოთ
ან
ვლა, რომელიც 1/3-ს შეადგენს ყოველი A, B და C შემთხვე
3. მას აქვს ახალწარმოშობილი მუტანტური ალელი ვისათვის. დაავადებული ვაჟისთვის ალბათობა, რომ იგი
მამისგან მიღებულ X ქრომოსომაში = μ. არის ახალი მუტაციის მატარებელი (A შემთხვევა), 1/3-ის
იმის ალბათობა, რომ ქალი იქნება მატარებელი, ტოლია, მაშინ, როდესაც მისი დედა მატარებელია, როგორც
უდრის ჯამს, რისთვისაც უნდა შეიკრიბოს დედისგან ეს განხილულია B და C შემთხვევაში; შესაბამისად, დედის
მემკვიდრეობით მიღებული მუტაციის ალბათობა და შანსი, იყოს მატარებელი, არის 1/3 + 1/3 = 2/3. ბებია, I-1,
დედისგან ან მამისგან მიღებული ახალი მუტაციის მი არის მატარებელი მხოლოდ C შემთხვევაში და, მაშასადამე,
ღების ალბათობები. მისი შანსი, იყოს მატარებელი, 1/3-ს უდრის.
ამ მონაცემებზე დაყრდნობით, შეგვიძლია გამოვთვა რანტობა არასრულია. არსებობს ორი შესაძლებლობა

ლოთ მატარებლობის რისკი მდედრობითი სქესის II-3 და (სურ. 16-8). A შემთხვევაში III-4 არ არის მატარებელი და
III-2 ნათესავებისათვის. III-2-სთვის რისკი, რომ იქნება მა წინასწარი ალბათობა 1/2-ის ტოლია. თუკი ის არ არის
ტარებელი, არის 1/2 x [შანსი იმისა, რომ II-1 არის მატა მუტანტური ალელის მატარებელი, ბუნებრივია, მას არ
რებელი] = 1/2 x 2/3 = 1/3. II-3-ისთვის რისკი, რომ იქნება ექნება სათანადო ფენოტიპი და მისი ჯამური ალბათობაც
მატარებელი, არის 1/2 x [შანსი იმისა, რომ I-1 არის მა 1/2 იქნება. B შემთხვევაში III-4 არის მატარებელი, რისი
ტარებელი] = 1/2 x 1/3 = 1/6. ყველა გამოთვლის დროს, წინასწარი ალბათობაც ასევე 1/2-ია. ამ შემთხვევაში ჩვენ
სიმარტივისათვის, უგულებელვყოფთ სასქესო უჯრედების უნდა ვისარგებლოთ პირობითი ალბათობით და დავუშვათ,
მოზაიციზმის მცირე, მაგრამ ძალზე რეალურ შესაძლებ რომ ის არის მატარებელი, მაგრამ არ ავლენს ფენოტიპს,
ლობას (იხ. მე-7 თავი). თუმცა გენეტიკური კონსულტაცი რისი ალბათობაც 1 იქნება. პენეტრანტობა = 1 – 0,7 = 0,3;
ის დროს მოზაიციზმის შესაძლებლობის გამორიცხვა არ ასე რომ, B შემთხვევაში ჯამური ალბათობა იქნება 1/2 x
შეიძლება. 0,3 = 0,15. მაშასადამე, შემდგომი ალბათობა, რომ III-4
არის მატარებელი, ფენოტიპის ექსპრესიის გარეშე, იქნება
დაავადებები არასრული პენეტრანტობით 3/13 = ~23%.
იმისათვის, რომ შევაფასოთ არასრული პენეტრანტობის
მქონე დაავადებათა განმეორების რისკი, აუცილებელია დაავადებები, რომლებიც გვიანდელ ასაკში
გავითვალისწინოთ ალბათობა იმისა, რომ ნორმალური ვლინდება
ადამიანი შესაძლოა მუტანტური გენის მატარებელი იყოს. ბევრი აუტოსომურ-დომინანტური დაავადებისთვის და
მე-16-7 სურათზე ნაჩვენებია გაპობილი ხელის მტევნის მახასიათებელია გვიანდელ ასაკში გამოვლენა და ხში
ნიშნის მემკვიდრეობა ოჯახში. ეს არის არასრული პე რად ეს ასაკი მათ რეპროდუქციულ ასაკს სცილდება.
ნეტრანტობის მქონე აუტოსომურ-დომინანტური დარ ამიტომ გენეტიკური კონსულტაციის გაწევისას ხშირად
ღვევა, რომელიც განხილული იყო მე-7 თავში. პენეტ ისმის კითხვა, არის თუ არა აუტოსომურ-დომინანტური
რანტობის განსაზღვრა შესაძლებელია ორი მეთოდით: დაავადების განვითარების რისკის ქვეშ მყოფი რეპრო
საგვარტომოს მონაცემებზე დაყრდნობით, თუ ის საკ დუქციული ასაკის ადამიანი კონკრეტული გენის მატა
მარისად მოცულობითია ან ლიტერატურაში აღწერილი რებელი. ასეთი დაავადების ერთ-ერთი მაგალითია პარ
საგვარტომოების ანალიზის საფუძველზე. ჩვენს მაგა კინსონის დაავადების (PD) იშვიათი ოჯახური ფორმა,
ლითში გვაქვს 70%-იანი მაჩვენებელი. ეს ნიშნავს, რომ რომელიც აუტოსომურ-დომინანტურად მემკვიდრეობს.
დეფორმირებული ხელის მტევნის გამომწვევი მუტაციის A B
მიხედვით ჰეტეროზიგოტი ადამიანისათვის შანსი იმისა,
რომ ფენოტიპურად არ გამოავლენს ნიშანს, 30%-ის ტო 2 2
ლია. საგვარტომოზე გამოსახულია რამდენიმე ოჯახის II
წევრი, რომლებიც ატარებენ მუტანტურ გენს, მაგრამ არ
ამჟღავნებენ ნიშანს (ანუ ისინი, რომლებშიც დეფექტი
არ არის პენეტრანტული): I-1 ან I-2 (იმ შემთხვევაში, თუ 4 4
ვუშვებთ, რომ საქმე არ გვაქვს სომატურ ან გერმინაციულ III
მოზაიციზმთან) და II-3. სხვა ჯანმრთელი ოჯახის წევრები
წინასწარი 1/2 1/2
შესაძლოა ატარებდნენ ან არ ატარებდნენ მუტანტურ გენს.
თუ ჩვენთვის ცნობილი დაავადებული ჰეტეროზიგოტი
პირობითი 1 0.3
ინდივიდის ქალიშვილი, III-4, კონსულტანდია, მას შეიძლება
მიღებული არ ჰქონდეს მუტანტური გენი დაავადებული
ჯამური 1/2 3/20
დედისგან ან შეიძლება მიიღო ეს გენი, მაგრამ ფენო
ტიპურად არ მჟღავნდება, რადგან ამ დაავადების პენეტ
შემდგომი 10/13 3/13
სურ. 16-8 მატარებლობის რისკის პირობითი ალბათობის გამოთვლა

სურ. 16-7-ზე წარმოდგენილ კონსულტანდში. არსებობს ორი შესაძლო
1 2 ვარიანტი: იგი არ არის (A) ან არის (B) მატარებელი. იმის გამო, რომ
I
კონსულტანდში არ ვლინდება ფენოტიპი, მისი მატარებლობის რისკიც
შემცირებულია წინასწარი ალბათობის 1/2-დან (50%) 3/13-მდე (23%).
1 2 3
II
განვიხილოთ დომინანტური PD-ის საგვარტომო ნუსხა

1 2 3 4 5 6 მე-16-9 სურათზე, სადაც კონსულტანდი არის უსიმპტომო
III 35 წლის მამაკაცი, რომელსაც სურს გაიგოს, აქვს თუ არა
მას PD-ს რისკი. წინასწარი რისკი იმისა, რომ ამ მამაკაცს
სურ. 16-7 გაპობილი ხელის მტევნის დეფორმაციის მატარებელი PD გენი მიღებული აქვს დაავადებული ბებიისაგან, არის
ოჯახის საგვარტომო. ზოგიერთი ინდივიდი არაპენეტრანტულია. 1/4. თუ გავითვალისწინებთ, რომ დაავადების ამ იშვი
1 2
ცია; ასეთი დაავადებებია გაპობილი ტუჩი და სასა, გულის
I
თანდაყოლილი მანკი, ზურგის ტვინის თიაქარი, ფსიქიკუ
რი დაავადებები და გულის იშემიური დაავადება (იხ. მე-8
1 2
II ასაკი 60 თავი). ასეთ შემთხვევებში დაავადების განმეორების რისკი
დაავადებული ინდივიდების პირველი რიგის ნათესავებ
1
ში შეიძლება მომატებული იყოს პოპულაციურ სიხშირეს
III
თან შედარებით. თუმცა ამ დაავადებათა უმეტესობისთვის
ასაკი 35
ჩვენ არ ვიცით, რომელი გენეტიკური ვარიანტები იწვევენ
მათ ანდა როგორ მოქმედებენ ისინი ერთმანეთთან ან
სურ. 16-9 ასაკდამოკიდებული რისკის მაჩვენებლები პარკინსონის დო გარემოსთან, რათა დაავადება გამოიწვიონ.
მინანტური დაავადების გენეტიკური კონსულტაციისას. ის ფაქტი, რომ მას შემდეგ, რაც მოხდება ადამიანის გენომის პროექ
კონსულტანდის მამა უსიმპტომოა 60 წლის ასაკში, კონსულტანდის ტის შედეგად მიღებული ინფორმაციის მისადაგება კომ
გენის მატარებლობის საბოლოო რისკს 12,5%-მდე ამცირებს. ის, რომ
თავად კონსულტანდი უსიმპტომოა, უმნიშვნელოდ ამცირებს რისკს, პლექსური დაავადებების პრობლემებთან, ექიმებს, გენე
ვინაიდან ამ დაავადების განმაპირობებელი მუტანტური ალელის მა ტიკოს კონსულტანტებს და სხვა დარგის სამედიცინო
ტარებელ ავადმყოფთა უმეტესობა 35 წლის ასაკში უსიმპტომოა. პერსონალს უფრო მეტი საჭირო ინფორმაცია ექნებათ
იმისათვის, რომ დასვან ზუსტი მოლეკულური დიაგნოზი,
სწორად შეაფასონ რისკი და რაციონალური პრევენციული
ათი ფორმის მქონე ადამიანთა მხოლოდ 5% ავლენს სიმპ და თერაპიული ზომები მიიღონ. მანამდე კი გენეტიკოსები
ტომებს ამ ასაკში, სავარაუდოდ, კონსულტანდიც არ გა უნდა დაეყრდნონ ემპირიულად მიღებული რისკის
მოავლენს დაავადების ნიშნებს იმ შემთხვევაშიც კი, თუ მაჩვენებლებს, რომ პასუხი გასცენ პაციენტებს და მათ
მას მემკვიდრეობით მიღებული აქვს მუტანტური ალელი. ნათესავებს დაავადების რისკის და მისი მართვის შესახებ.
ამ საგვარტომოში უფრო ყურადსაღებია ის ფაქტი, რომ დაავადების განმეორების რისკის შეფასება ხდება ემპირიუ
კონსულტანდის 60 წლის მამა (II-2) ასევე უსიმპტომოა; ლად – შეისწავლიან დაავადებული ოჯახების მაქსიმა
ეს ის ასაკია, როდესაც აღნიშნული ფორმის PD-ის მქონე ლურ რაოდენობას და აღრიცხავენ დაავადების ხელმეო
ადამიანთა ორ მესამედს უკვე უვითარდება სიმპტომები, რედ გამოვლენის სიხშირეს. აღწერილი განსაზღვრული
ერთ მესამედს კი – არა. რეციდივის სიხშირეს განმეორების ემპირიულ რისკს
როგორც მე-16-10 სურათზე ჩანს, არსებობს სამი შე უწოდებენ. დროთა განმავლობაში, კვლევების განვი
საძლო ვარიანტი: თარებასთან ერთად, რისკის გამოთვლა აღარ მოხდება
• კონსულტანდის მამას არ მიუღია მუტანტური ალელი ემპირიულ რისკებზე დაყრდნობით, არამედ ჩანაცვლდება
და, შესაბამისად, ის არ არის დაავადების განვითარების რისკის ინდივიდუალური შეფასებით, რაც ადამიანის
რისკის ქვეშ. გენოტიპის და მასზე მოქმედი გარემო ფაქტორების ცოდნას
• კონსულტანდის მამამ მიიღო მუტანტური ალელი და დაეყრდნობა.
უსიმპტომოა 60 წლის ასაკში, მაგრამ კონსულტანდს კიდევ ერთი სფერო, სადაც დაავადების განმეორების
მუტანტური ალელი არ მიუღია. ემპირიულ რისკებს იყენებენ, ქრომოსომული ანომალიე
• კონსულტანდის მამამ მიიღო მუტანტური ალელი, მაგ ბია (იხ. მე-6 თავი). როდესაც წყვილიდან ერთ-ერთი ქრო
რამ უსიმპტომოა. კონსულტანდმა მიიღო ალელი მა მოსომულ ან გენომურ ანომალიას ატარებს, მაგალითად,
მისგან და უსიმპტომოა 35 წლის ასაკში. ბალანსირებულ ტრანსლოკაციას ან ქრომოსომულ ინვერ
იმის ალბათობა, რომ მამა მუტანტური ალელის მატა სიას, ცოცხლადშობილი, ქრომოსომულად არაბალანსირე
რებელი იქნება (B და C ვარიანტები), 25%-ის ტოლია; ბული ბავშვის ყოლის რისკი დამოკიდებულია რამდენიმე
იმის ალბათობა, რომ კონსულტანდს ჰქონდეს მუტანტური ფაქტორზე. ეს ფაქტორებია:
ალელი (მხოლოდ C ვარიანტი) არის 12%. გენეტიკური • მიზეზი, რის გამოც მოხდა წყვილში ქრომოსომების შეს
კონსულტაციისას რეციდივის რისკის შეფასება საჭიროებს წავლა. ჰყავდა თუ არა წყვილს ადრე ცოცხლადშობილი
ზუსტ, ხანგრძლივ კონტროლს. თუ, მაგალითად, კონსულ შვილი ქრომოსომული ანომალიით, რა შემთხვევაშიც
ტანდს ან მის მამას დაეწყებათ PD-ის სიმპტომების განვითა აბსოლუტურად შესაძლებელია ქრომოსომული ანომა
რება, მათი რისკის მაჩვენებლებიც მკვეთრად შეიცვლება. ლიის მქონე ცოცხლადშობილი შთამომავლობის ყოლა,
თუ ქრომოსომული ან გენომური კვლევის მიზეზს უნა
ყოფობა ან განმეორებითი შეწყვეტილი ორსულობები
წარმოადგენდა.
დაავადების რეციდივის ემპირიული რისკი
• რომელი ქრომოსომები და ქრომოსომის რა ნაწილებია
კონსულტაცია კომპლექსური დაზიანებული, აგრეთვე იმ უბნების ზომა, რომლებიც
დაავადებების შემთხვევაში შეიძლება პოტენციურად ტრისომიული ან მონოსომიური
იყოს ჩანასახში.
გენეტიკოს კონსულტანტებს საქმე აქვთ მრავალ დარღვე
• რომელი მშობელია დაბალანსებული ტრანსლოკაციის
ვასთან, რომლებიც მხოლოდ ერთი გენით არ არის გა
ან ინვერსიის მატარებელი, დედა თუ მამა.
მოწვეული. მათ ხშირად უწევთ კომპლექსური დაავადე
ბების რისკის შეფასება, რომელთაც ძლიერი გენეტიკური ყველა ეს ფაქტორი გათვალისწინებული უნდა იყოს
კომპონენტი გააჩნიათ და ახასიათებთ ოჯახური აგრეგა დაავადების განმეორების ემპირიული რისკის შეფასები
სას იმ წყვილში, სადაც ერთ-ერთი არის დაბალანსებული
A B C
1 1 1
I I I
2 2 2
II II II
1/2 1/2 x 1/3 1/2 x 1/3

1 1 1
III III III
1/2 1/2 x 0.95

სურ. 16-10 სამი სცენარი, რომლებიც სურ.
16-9-ზე გამოსახული პარკინსონის დაა
ჯამური 1/2 1/2 × 1/3 × 1/2 = 1/12 1/2 × 1/3 × 1/2 × 0.95 = 0.08 ვადების საგვარტომოს ეხება. II-2 ინდი
ვიდი არის არაპენეტრანტული მატარებე
ლი (სიმბოლო ვერტიკალური ხაზით) B და
შემდგომი 0.75 0.13 0.12 C სცენარებში. III-1 ინდივიდი არაპენე
ტრანტული მატარებელია C სცენარში.
ტრანსლოკაციის ან, სავარაუდოდ, “ნორმალური” გენომური ძმისშვილის ან დისშვილისთვის (გოგონასთვის ან ვაჟის

ასლის რიცხვის ვარიანტის მატარებელი. თვის) ასეთი დეფექტის ალბათობა არის 1,7%. ასე რომ,
განმეორების ემპირიულ რისკებს იმ შემთხვევაშიც იყე როგორც უკვე ვნახეთ მე-8 თავში, ნერვული მილის დე
ნებენ, თუ ორივე მშობელი ნორმალური ქრომოსომუ ფექტები მულტიფაქტორული მემკვიდრეობისათვის და
ლი ნაკრების მატარებელია, მაგრამ ჰყავთ, მაგალითად, მახასიათებელ მრავალ თვისებას ავლენენ. თუმცა გან
შვილი 21-ე ტრისომიით. ამ შემთხვევაში მნიშვნელოვანია მეორების ეს ემპირიული რისკები ფოლიუმის მჟავის
დედის ასაკის გათვალისწინება; 30 წელზე ახალგაზრდა ფართომასშტაბურ გამოყენებამდე იყო გამოთვლილი. ჩა
ქალისთვის 21-ე ქრომოსომის ტრისომიის განმეორების სახვამდე და ორსულობის დასაწყისში ფოლატების მიღებამ
რისკი არის დაახლოებით 5:1000, ხოლო სხვა ნებისმიერი მნიშვნელოვნად შეამცირა რისკის მაჩვენებლები (იხ. მე-8
ქრომოსომული ანომალიის განმეორების რისკი – 10:1000, თავი). ეს იმის გამო კი არ მოხდა, რომ ოჯახებში ალელური
მაშინ, როდესაც ქრომოსომული ანომალიის ზოგადპოპუ ვარიანტები შეიცვალა, არამედ იმიტომ, რომ შეიცვალა
ლაციური რისკი შეადგენს დაახლოებით 1.6:1000 ცო უმნიშვნელოვანესი გარემო ფაქტორი.
ცხლადშობილზე. თუმცა 30 წელს გადაცილებული ქა და ბოლოს, მნიშვნელოვანია ხაზი გაესვას იმ ფაქტს,
ლებისთვის ასაკით განპირობებული რისკი უმთავრესი რომ ემპირიული მონაცემები მიღებულია ცალკეული პო
ფაქტორია და ის ფაქტი, რომ მათ უკვე ჰყავთ შვილი 21-ე პულაციების შესწავლის შედეგად, ამიტომაც ერთი პო
ტრისომიით, ნაკლებად განსაზღვრავს განმეორების რისკს. პულაციიდან, სოციოეკონომიკური კლასიდან ან ტერი
გენეტიკოს კონსულტანტებს სიფრთხილე მართებთ ტორიულად ერთად დასახლებული ჯგუფიდან მიღებული
კონკრეტული ოჯახების მიმართ ემპირიული რისკის გამო მონაცემები შეიძლება ზუსტი არ იყოს სხვა წარმომავლობის
ყენების დროს. პირველი: ემპირიული მონაცემები, ჩვეუ ინდივიდისთვის. მიუხედავად ამისა, ამგვარი მონაცემები
ლებრივ, გასაშუალოებულია მაშინ, როდესაც უეჭველია, მაინც სასარგებლოა, როცა პაციენტები გენეტიკოსი კონ
რომ ერთ ჯგუფში გაერთიანებულ ჰეტეროგენულ დაავადე სულტანტებისგან კომპლექსური მემკვიდრეობის დაავა
ბებს მემკვიდრულობის განსხვავებული მექანიზმები აქვთ. დებათა განმეორების რისკის ზედმიწევნით შეფასებას
ნებისმიერ ოჯახში განმეორების ჭეშმარიტი რისკი შე მოითხოვენ.
საძლოა საშუალოზე მაღალი ან დაბალი იყოს; მეორე:
ემპირიული რისკის შეფასებისას სარგებლობენ ოჯახური
ანამნეზით, რათა გამოითვალონ მომავალში დაავადების გენეტიკური კონსულტაცია
განვითარების ალბათობა. თუ დაავადების გამომწვევი ახლონათესაური ქორწინების შემთხვევაში
ბიოლოგიური მიზეზები დროთა განმავლობაში იცვლება,
სისხლით მონათესავე წყვილები ზოგჯერ შვილების გა
წარსულის მონაცემებზე დაყრდნობა მომავალი რისკის
ჩენამდე გენეტიკურ კონსულტაციას საჭიროებენ, რად
გამოსათვლელად სარწმუნო არ იქნება.
გან მათ შთამომავლობაში თანდაყოლილი დეფექტების
მაგალითად, ნერვული მილის დეფექტების (ზურგის
რისკი ძალიან მაღალია. ისეთ ოჯახებში, სადაც არ არის
ტვინის თიაქარი და ანენცეფალია) სიხშირე არის დაახლო
აუტოსომურ-რეცესიული დაავადების შემთხვევები, ახ
ებით 3,3 1000 ცოცხლადშობილზე აშშ-ის თეთრკანიან
ლონათესაური ქორწინების შედეგად დაბადებული ბავ
პოპულაციაში. მაგრამ თუ წყვილს ჰყავს ნერვული
შვებისათვის დაავადების რისკის შესაფასებლად ემპი
მილის დეფექტის მქონე შვილი, განმეორების რისკი შემ
რიული რისკის მონაცემებს ვიყენებთ – პოპულაციაში
დეგი ორსულობისთვის იქნება 40:1000 (რაც 13-ჯერ
დეიდაშვილების, ბიძაშვილების ან ბიძაშვილ-მამიდაშვილის
მაღალია; იხ. ცხრილი 8-9). ნერვული მილის დეფექტის
ქორწინების შედეგად დაბადებული თანდაყოლილი დეფექ
მქონე ინდივიდის მეორე რიგის ნათესავისთვის, კერძოდ,
ტის მქონე ბავშვების სიხშირეს ადარებენ არანათესაური მოლეკულური და გენომზე დამყარებული

ქორწინების შედეგად დაბადებულ ბავშვების შესაბამის დიაგნოსტირება
მაჩვენებლებს (ცხრილი 16-3).
ბოლო რამდენიმე წელიწადში მუტაციის გამოვლენის მე
თოდების განვითარებასთან და სრულყოფასთან ერთად
ცხრილი 16-3 თანდაყოლილი დეფექტების სიხშირე არა
მონათესავე და პირველი რიგის ბიძაშვილთა დაიხვეწა რისკის შეფასება, მატარებელთა გამოვლენა
წყვილების შვილებშიI და პრენატალური დიაგნოსტიკა. ხშირად კონკრეტული
თანდაყოლილი
მუტაციის არსებობის ან არარსებობის დადგენა 100%-იანი
ნებისმიერი თან
დეფექტების დაყოლილი დეფექ
სიზუსტით შეიძლება. ამჟამად შესაძლებელია 3000-ზე
სიხშირე ტის რეციდივის მეტი დაავადების გამომწვევი გენის პირდაპირი დეტექ
მონათესავე სიხშირე მონათესავე ცია, რომლებიც 4000-ზე მეტ გენეტიკურ დაავადებას
წყვილის პირველ წყვილის მომდევნო
შვილში (1000
იწვევენ. გასათვალისწინებელია, რომ ჩვენი ცოდნა მემ
შვილებში (1000
შემთხვევაზე) შემთხვევაზე)
კვიდრული დაავადებების გამომწვევი გენების შესახებ
მუდმივად იზრდება, ხოლო დნმ-ის სექვენირების ფასი
პირველი რიგის 36 68
სწრაფად კლებულობს, ამიტომ პაციენტის ან მისი ოჯახის
ბიძაშვილების
ქორწინება წევრების გენომურ დნმ-ში მუტაციის პირდაპირი დეტექცია
არანათესაური 15 30
მოლეკულური დიაგნოზის დასადგენად უკვე სტანდარ
ქორწინება ტულად ხორციელდება მრავალი დაავადებისთვის. ანა
Data from Stoltenberg C, Magnus P, Skrondal A, Lie RT: Consanguinity and recurrence
ლიზისთვის დნმ-ის ნიმუშის მიღება შეიძლება როგორც
risk of birth defects: a population-based study, Am J Med Genet 82:424-428, 1999. მარტივად ხელმისაწვდომი ქსოვილებიდან, მაგალითად,
როგორიც არის ლოყის ანაფხეკი და სისხლი, ასევე ინვა
ზიური მეთოდით მიღებული ქსოვილებიდან, როგორი
ცაა ქორიონული ხაოს ნიმუში ან ამნიოცენტეზი (იხ. მე-17
ეს შედეგები ინფორმაციას გვაწვდის ემპირიული რის
თავი).
კის მაჩვენებლებზე პირველი რიგის ბიძაშვილების კონ
შესასწავლი მუტაციის ბუნებიდან გამომდინარე, მუ
სულტაციის დროს. მიუხედავად იმისა, რომ ანომალიის
ტაციის გამოვლენა ყველაზე ხშირად ორი განსხვავე
მქონე შვილის ყოლის ფარდობითი რისკი შედარებით მა
ბული მეთოდიდან ერთ-ერთით ხორციელდება. როდესაც
ღალია მონათესავე მშობლებში, ეს მაინც მცირე სიდიდეა:
მუტაცია წარმოადგენს ერთი ნუკლეოტიდის ვარიანტს,
პირველი რიგის ბიძაშვილებისთვის ნებისმიერი ანომალიის
მცირე ზომის ინსერციას ან დელეციას, უფრო ხელ
ზოგადი რისკი ორჯერ მეტია ზოგადპოპულაციურ მაჩვე
საყრელია მაკოდირებელი უბნებისა და უშუალოდ ეგზო
ნებელზე, რაც 1000 ახალშობილზე 15-20 შემთხვევას
ნების მოსაზღვრე სპლაის საიტებისგან შემდგარი, პო
შეადგენს, მიუხედავად იმისა, არის თუ არა ახლონათესაური
ლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციის (PCR) შედეგად მიღებული
ქორწინება. გაზრდილი რისკი მხოლოდ მონოგენურ აუტო
პროდუქტების კომპლექსური სექვენირება. თუმცა,
სომურ-რეცესიულ დაავადებებს არ ეხება, არამედ ის
როდესაც მუტაცია წარმოადგენს ერთი ან რამდენიმე ეგ
კომპლექსურ მემკვიდრულ დაავადებებზეც ვრცელდება.
ზონის მომცველ დიდი ზომის დელეციას, იმის გამო, რომ
თუმცა ნებისმიერი წყვილი (მიუხედავად იმისა, ახლო
PCR-ის პრაიმერები დელეცირებული უბნის შესაბამისია,
ნათესაურია თუ არა ქორწინება), რომელსაც ჰყავს თანდა
PCR-ის შედეგად მიღებული პროდუქტების სექვენირება
ყოლილი დეფექტის მქონე შვილი, ატარებს გაზრდილ რისკს,
ძალზე პრობლემურია. სექვენირება, უბრალოდ, არ მოხ
რომ შემდგომი ორსულობის შედეგად დაავადებული ბავშვი
დება, თუ დელეცია მამაკაცის X-შეჭიდულ გენშია ან, უარეს
ეყოლება.
შემთხვევაში, სექვენირების პასუხი არასწორი იქნება,
რისკის ამგვარი მაჩვენებლები შესაძლოა ცოტათი
რადგან ის მხოლოდ ჰომოლოგიური აუტოსომის გენის
გადაჭარბებულიც კი იყოს, თუ გავითვალისწინებთ, რომ
სხვა ასლის თანამიმდევრობას მოგვცემს. დუპლიკაციების
ეს მონაცემები მიღებულია ისეთი საზოგადოებებიდან,
აღმოჩენა კიდევ უფრო რთულია, რადგან შედეგად შეიძლება
სადაც ბიძაშვილებს შორის ქორწინება გავრცელებული
მივიღოთ სრულიად ნორმალური თანამიმდევრობა, გარდა
და წახალისებულია. ეს არის საზოგადოებები, სადაც ნათე
იმ შემთხვევებისა, თუ ამპლიფიკაციისთვის გამოყენე
საობის დონე (ინბრიდინგის კოეფიციენტი) პირველი რიგის
ბული პრაიმერები ამოიცნობენ დუპლიცირებული სეგ
ბიძაშვილებს შორის თეორიულ დონეზე (1/16) მეტია,
მენტების გადაბმის ადგილს. დელეცია/დუპლიკაციების
რაც გამოწვეულია სხვა დამატებითი კავშირებით (იხ. მე-9
გამოსავლენად გამოიყენება სხვაგვარი მეთოდები, რომელ
თავი). უფრო მეტიც, ეს საზოგადოებები ხელს უწყობენ
თაც შეუძლიათ ნახონ დელეციის ან დუპლიკაციის არსე
ქორწინებებს ერთი და იმავე კლანის წარმომადგენლებს
ბობა დელეცირებული ან დუპლიცირებული უბნის ასლის
შორისაც, რაც იწვევს პოპულაციის სტრატიფიკაციას, ეს
რიცხვის რაოდენობრივი გაზომვით.
კი თავისთავად ზრდის აუტოსომურ-რეცესიული დაავა
გენეტიკური დაავადებების უმეტესობაში პათოგენური
დებების სიხშირეს იმაზე მეტად, ვიდრე ეს მოსალოდნელია
მუტაციების უმრავლესობას წარმოადგენს ერთი ნუკ
მხოლოდ მუტანტურ ალელთა სიხშირეზე დაყრდნობით (იხ.
ლეოტიდის ან მცირე ზომის ინსერცია/დელეციის მუტაცი
მე-9 თავი).
ები, რომელთა ნახვა ადვილად არის შესაძლებელი სექვე
ნირებით. ერთ-ერთ მთავარ გამონაკლისს წარმოადგენს
დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია (DMD), რომლის დროს
თავი 16 — გენეტიკური კოსულტაცია და რისკის შეფასება 36 1
შემთხვევათა მცირე ნაწილი, დაახლოებით 34%, გამო დე ნოვო მუტაციების პოვნა ძალიან რთულია გენების
წვეულია წერტილოვანი მუტაციებით ან მცირე ზომის აღმოჩენის სტანდარტული მეთოდებით, მაგალითად,
ინსერცია-დელეციებით, მაშინ, როდესაც დიდი ზომის დელე შეჭიდულობის ან ასოციაციური ანალიზით (იხ. მე-10
ციები და ინსერციები განაპირობებს DMD-ს შემთხვევათა თავი) და ამიტომაც გენეტიკური კონსულტაცია და რისკის
60%-ს და 6%-ს შესაბამისად DMD-ს მქონე პაციენტში. ამ შეფასება განსაკუთრებულ პრობლემას წარმოადგენს.
პაციებტებში უფრო მართებული იქნება თავდაპირველად
გამოვლინდეს დელეციების ან დუპლიკაციების არსებობა, ვარიანტის ინტერპრეტაცია და “უცნობი
რისთვისაც ჯერ უნდა გაიზომოს დნმ-ის სეგმენტების ასლის მნიშვნელობის ვარიანტები”
რაოდენობა მთლიანი გენის გასწვრივ, ხოლო ნორმალური
გენის დიდი პანელების გამოყენების, ასევე მთლიანი
პასუხის შემთხვევაში ჩატარდეს სექვენირება.
ეგზომის და მთლიანი გენომის სექვენირების დროს თანა
მიმდევრობის ინტერპრეტაციასთან და რისკის შეფასე
გენის პანელები და “კლინიკური მთლიანი ბასთან დაკავშირებულ საგანგებო სირთულეებს ვაწყდე
ეგზომები” ბით. შესწავლილი გენების რაოდენობის ზრდასთან
ბევრი მემკვიდრული დაავადების დროს (მათ შორის, ერთად იზრდება რაოდენობრივი სხვაობაც ინდივიდის
ბადურის მემკვიდრული დეგენერაცია, სიყრუე, ძუძუს და თანამიმდევრობასა და რეფერენს თანამიმდევრობას შო
საკვერცხის მემკვიდრული კიბო, თანდაყოლილი მიოპათია, რის; შესაბამისად, მრავალი აქამდე უცნობი ვარიანტი
მიტოქონდრიული დაავადებები, ოჯახური გულმკერდის აღმოჩნდება, რომელთა პათოგენური მნიშვნელობა ჯერ
აორტის ანევრიზმის სინდრომი და ჰიპერტროფიული ან არაა გარკვეული. ასეთ ვარიანტებს ეწოდებათ “უცნობი
დილატაციური კარდიომიოპათიები) აღინიშნება მნიშვნე მნიშვნელობის ვარიანტები” (variants of unknown significance
ლოვანი ლოკუსური ჰეტეროგენურობა ანუ სხვადასხვა - VUSs). ეს განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია მისენს მუ
ოჯახში ამ დაავადებებს მრავალი გენის მუტაცია იწვევს. ტაციებისთვის, რომლებიც კოდირებულ ცილაში ერთი ამი
როდესაც ინდივიდს აღენიშნება ზემოთ ჩამოთვლილიდან ნომჟავის მეორეთი ჩანაცვლებას იწვევენ.
რომელიმე ჰეტეროგენური დაავადება, რომლისთვისაც არ ვარიანტების ინტერპრეტაცია სირთულეს წარმოადგენს
არის ცნობილი კონკრეტული გამომწვევი გენი ან მუტაცია, ყველა პროფესიონალი გენეტიკოსისთვის, რომლებიც მო
დნმ-ის სექვენირების უახლესი მეთოდებით შესაძლებელია ლეკულურ-დიაგნოსტიკური მომსახურების უზრუნველ
ერთდროულად და ნაკლებ ფასად 10-დან 100-ზე მეტი ყოფაში არიან ჩართულები. ამერიკის სამედიცინო გენეტიკის
გენის დიდი პანელების ანალიზი. და გენომიკის საზოგადოების მიერ მოწოდებულია რეკო
როდესაც გარკვეული ფენოტიპის მქონე პაციენტში მენდაცია, რომ ვარიანტები დაიყოს ხუთ ძირითად ჯგუ
შესაბამისი გენების დიდი პანელითაც კი ვერ ხერხდება ფად, ჭეშმარიტად პათოგენური ვარიანტიდან ჭეშმარიტად
პათოგენური მუტაციის ნახვა, დიაგნოსტიკის მიზნით კეთილთვისებიან ვარიანტამდე (იხ. ჩარჩოში მოცემული
დაავადების გამომწვევი მუტაციების აღმოჩენა შესაძლებე ტექსტი). სამედიცინო დაწესებულებასთან და პაციენტთან
ლია ყოველი გენის მაკოდირებელი ეგზონების ანალიზით მხოლოდ მაღალი ალბათობით დაავადების გამომწვევი ვა
(ანუ მთლიანი ეგზომის სექვენირებით) ან მთლიანი გენომის რიანტები განიხილება. დავის საგანს წარმოადგენს, ყველა
სექვენირებით (იხ. მე-4 თავი). მაგალითად, წარმატებული VUS-ის ჩანაწერი ლაბორატორიის მონაცემთა ბაზაში
აღმოჩნდა აშშ-ში და კანადაში განხორციელებული მთლია უნდა შეინახონ თუ არა, რათა შემდგომში, ინფორმაციის
ნი ეგზომის სექვენირების ორი პროექტი. აშშ-ში 2013 განახლებასთან ერთად, შესაძლებელი იყოს ვარიანტის
წელს ჩატარებულ კვლევაში თავდაპირველად უცნობი ახალი კლასიფიკაცია როგორც კეთილთვისებიანის ან პა
ნევროლოგიური დაავადების მქონე 250 პაციენტს ჩა თოგენურის. ამრიგად, რისკის გამოთვლა და გენეტიკური
უტარდა მთლიანი ეგზომის სექვენირება, რის შედეგადაც კონსულტაცია ამ კონტექსტში უწყვეტი და მრავალჯერადი
62 ადამიანს (დაახლოებით 25%) დაუსვეს დიაგნოზი. პროცესია, რაც მუდმივად მოითხოვს ახალი ინფორმაციის
საინტერესოა, რომ დიაგნოზირებული პაციენტებიდან შეფასებას და, გარემოებებიდან გამომდინარე, ამ ინფორ
ოთხს ერთდროულად ორი დაავადება აღმოაჩნდა, რამაც მაციის სამედიცინო პერსონალისთვის და პაციენტისთვის
კლინიკური დიაგნოზის დასმა გაართულა, რადგან პაციენ მიწოდებას.
ტის ფენოტიპი არც ერთ ცნობილ დაავადებას არ ჰგავდა. მეორე მნიშვნელოვან ასპექტს, თუ როგორ უნდა გა
მეორე კვლევა, რომელიც 2014 წელს კანადაში FORGE მოვიყენოთ ოჯახებისთვის მოლეკულური და გენომზე
კონსორციუმის მიერ ჩატარდა, 264 სხვადასხვა მემკვიდ დაფუძნებული დიაგნოსტიკური ტესტირება, წარმოადგენს
რული დაავადების მქონე 1300 პაციენტის მთლიანი ტესტისთვის საუკეთესო კანდიდატ(ებ)ის შერჩევა. თუ კონ
ეგზომის სექვენირებას მოიცავდა, რომელთათვისაც არ სულტანდი ამავდროულად დაავადებული პრობანდიც არის,
იყო ცნობილი დაავადების გამომწვევი გენი. პაციენტთა მაშინ მისი მოლეკულური ტესტირება გამართლებულია.
60%-ში დაავადების გამომწვევი მუტაცია აღმოჩნდა; ამ თუმცა, თუ კონსულტანდი გარკვეული რისკის მქონე
გენების სულ მცირე ნახევარზე მეტი ადრე აღწერილი არ ჯანმრთელი ინდივიდია, რომელსაც ჰყავს დაავადებული
ყოფილა, როგორც ადამიანის დაავადების გამომწვევი. ნათესავი, მაშინ, თუ ტექნიკურად შესაძლებელია, აჯობებს
ორივე კვლევის ძალზე საინტერესო შედეგი იყო ის, რომ არა კონსულტანდის, არამედ დაავადებული ინდივიდის
პაციენტების უმეტესობას აღმოაჩნდა დე ნოვო დაავადების ტესტირება. ასეთი მიდგომა მართებულია იმიტომ, რომ
გამომწვევი მუტაციები ისეთ გენებში, რომლებზეც ადრე კონსულტანდის უარყოფითი პასუხი მუტაციაზე ე. წ. არა
არც ეჭვობდნენ, რომ დაავადებების გამომწვევი იყო. ამ ინფორმაციული უარყოფითი პასუხია; ანუ ჩვენ არ
გენის ვარიანტის კლინიკური მნიშვნელობის დელირებულ ორგანიზმში ისეთი კომპენსატორული გენების

შეფასება არსებობით, რომლებიც ადამიანებში არ გვხვდება.
• სეგრეგაციის მონაცემები - თუ კონკრეტული ვარიანტი
ამერიკის გენეტიკის და გენომიკის საზოგადოების მიერ მოწო დაავადებასთან ერთად ერთ ან მეტ ოჯახში თანამემკვიდ
დებულია რეკომენდაცია რომ გენის სექვენირების დროს რეობს ან, პირიქით, თუ ოჯახში აღინიშნება დაავადება,
აღმოჩენილი ყველა ვარიანტი (სამიზნე, მთლიანი ეგზომის თუ მაგრამ ვარიანტი არ გამოვლინდა, მაშინ მისი პათო
მთლიანი გენომის სექვენირება) კლასიფიცირდეს ხუთბალია გენურობა მეტნაკლებად სავარაუდოა. რა თქმა უნდა,
ნი სისტემით; ესენია: პათოგენური, სავარაუდოდ პათოგენუ როდესაც დაავადებულია მხოლოდ რამდენიმე ინდივიდი,
რი, გაურკვეველი მნიშვნელობის, სავარაუდოდ კეთილთვი ალბათობა იმისა, რომ ვარიანტიც და დაავადებაც
სებიანი და კეთილთვისებიანი ვარიანტები. მოლეკულური ერთდროულად გამოვლინდეს, უფრო მეტია; არ არსებობს
დიაგნოსტიკის, ადამიანის გენომიკის და ბიოინფორმატიკის ზუსტი რეკომენდაციები, რამდენ ინდივიდში უნდა მოხდეს
სპეციალისტების მიერ შემუშავებულია მთელი რიგი კრიტერი ვარიანტის და დაავადების თანაარსებობა, თუმცა ზოგადად
უმებისა, რომელთა მიხედვითაც მუტაცია შეიძლება ამ ხუთი მიღებულია, რომ ეს რიცხვი 5-დან 10-მდე უნდა იყოს. ამ
კატეგორიიდან რომელიმეს მივაკუთვნოთ. შემთხვევათა უმე ოჯახის ისეთი დაავადებული წევრების იდენტიფიკაცია,
ტესობაში მოწოდებული კრიტერიუმებიდან არც ერთი არ რომლებიც ვარიანტის მატარებლები არ არიან, იმის ძლიერი
არის აბსოლუტურად ზუსტი და ამიტომ საჭიროა ყველა კრი მტკიცებულება იქნებოდა, რომ ვარიანტი პათოგენური არ
ტერიუმის ერთობლივად განხილვა იმისათვის, რომ სრულად არის. თუმცა ვარიანტის მატარებელი ჯანმრთელი ინდი
შევაფასოთ, თუ რამდენად შესაძლებელია რომელიმე ვარიანტი ვიდების არსებობა ნაკლებად დამაჯერებელია, თუ ცნო
პათოგენურად მივიჩნიოთ. ამ კრიტერიუმებში შედის: ბილია, რომ დაავადებას დაქვეითებული პენეტრანტობა
• პოპულაციური სიხშირე – თუ ვარიანტი ხშირად გვხვდება ახასიათებს.
ნორმალური ინდივიდების მნიშვნელოვან წილში (პოპუ • დე ნოვო (De novo) მუტაციები - ბავშვებში სერიოზული
ლაციის >2%), მაშინ ნაკლებად სავარაუდოა, რომ დაავადების დარღვევების გამოვლენა, მაკოდირებელ ეგზონში იმ ახალ
გამომწვევი იგი იქნება. თუმცა ვარიანტის სიხშირე სრულიად მუტაციასთან ერთად, რომლებსაც არც ერთი მშობელი
არ ნიშნავს იმას, რომ ის კეთილთვისებიანია. აუტოსომურ- არ ატარებს (ე.წ. დე ნოვო მუტაცია) დამატებით მტკი
რეცესიული მდგომარეობები ან დაქვეითებული პენეტ ცებულებად გამოდგება იმისა, რომ ვარიანტი შეიძლება
რანტობის მქონე დარღვევები შეიძლება დაავადების გა პათოგენური აღმოჩნდეს. თუმცა, როგორც ჩვენთვის ცნობი
მომწვევი ვარიანტის შედეგი იყოს, რომელიც გასაოცრად ლია, ყველა ბავშვის გენების მაკოდირებელ უბნებში 1-2
ხშირად გვხვდება ჯანმრთელ ინდივიდებში, რადგან მა ახალი მუტაცია ხდება (მე-4თავი). ამიტომაც, თუკი ჩვენ
ტარებელთა უმეტესობა ასიმპტომურია და, პირიქით, გე სახეზე გვაქვს ე.წ. დე ნოვო მუტაცია, ეს იმას არ ნიშნავს რომ
ნების დიდი პანელის სექვენირების და მთლიანი ეგზომის ეს მუტაცია აუცილებლად პათოგენური იქნება.
ან მთლიანი გენომის სექვენირების დროს აღმოჩენილი • ვარიანტის დახასიათება - ვარიანტი შეიძლება წარმო
ვარიანტების უმეტესობა (>98%) იშვიათია (გვხვდება პო ადგენდეს სინონიმურ ცვლილებას, მისენს მუტაციას,
პულაციის 1%-ში ან ნაკლებში). ასე რომ, იშვიათი ვარიანტი ნონსენს მუტაციას, წაკითხვის ჩარჩოს გადაადგილების
სულაც არ ნიშნავს იმას, რომ იგი დაავადების გამომწვევია! მუტაციას ნაადრევი სტოპ-კოდონის წარმოქმნით ან
• ინ სილიკო (In silico) კომპიუტერული მოდელირება და ძლიერი კონსერვაციის სპლაის-საიტის მუტაციას. ამგვარი
მისი ანალიზი - არსებობს მრავალი კომპიუტერული პროგ ცვლილების გავლენა გენის ფუნქციაზე სავარაუდოა,
რამა, რომელიც მისენს ვარიანტის პათოგენურობის შე თუმცა განმსაზღვრელი არ არის. მაგალითად, შეიძლება
საფასებლად შეიქმნა. ეს პროგრამები განსაზღვრავს, ვიფიქროთ, რომ სინონიმური ცვლილება, რომელიც არ
ახასიათებს თუ არა ამინომჟავას გარკვეულ პოზიციაში ცვლის ამინომჟავის კოდონს, არაპათოგენურია, თუმცა
ძლიერი კონსერვაცია სხვა სახეობის ორთოლოგიურ ცი მას შეიძლება საზიანო გავლენა ჰქონდეს ნორმალური
ლებში და რამდენადაა შესაძლებელი, რომ კონკრეტული სპლაისინგის პროცესზე და პათოგენური იყოს (იხ. მაგა
ამინომჟავის ჩანაცვლება დამაზიანებლად არ იმოქმედებს. ლითები მე-12 თავში) და, პირიქით, შეიძლება ვთვლიდეთ,
ამგვარი მეთოდები ზუსტი არ არის და, როგორც წესი, ვა რომ ნაადრევი ტერმინაცია ან წაკითხვის ჩარჩოს გადაად
რიანტის კლინიკური კატეგორიზაციისათვის მათ იზოლი გილების მუტაციები ყოველთვის პათოგენურია, თუმცა
რებულად არასოდეს იყენებენ. სხვა ტიპის ვრიანტების ხანდახან გენის 3’ ბოლოში მომხდარი ამგვარი მუტაცია
პათიგენურობის დასადგენად (როგორიცაა, მაგალითად, ტრუნქირებულ/შემოკლებულ ცილას წარმოქმნის, რომელ
პოტენციური სპლაის-საიტის ვარიანტები ან არამაკოდირე საც ფუნქციონირების უნარი შენარჩუნებული აქვს და
ბელი თანამიმდევრობის ვარიანტებიც კი) გარკვეული ბიო ამიტომაც ამგვარი ცვლილება არაპათოგენურია.
ინფორმატიკული მეთოდები იქმნება. • ადრე ნანახი ვარიანტები - ვარიანტი, რომელიც მრავალ
• ფუნქციური მონაცემები - თუ ცალკეული ვარიანტი ინ ჯერაა ნანახი დაავადებულ ადამიანებში და რეგისტრი
ვიტრო ბიოქიმიურ აქტივობაზე, კულტურაში გამოყვანილი რებულია მსგავსი დაავადების მქონე პაციენტების მო
უჯრედების ფუნქციობაზე ან მოდელელირებული ორგა ნაცემთა ბაზაში, მნიშვნელოვნად ზრდის ვარიანტის
ნიზმის ჯანმრთელობაზე მოქმედებს, მაშინ ნაკლებ სავა პათოგენობის ალბათობას. მაშინაც კი, როდესაც მისენს
რაუდოა, რომ იგი კეთილთვისებიანი იყოს. თუმცა შესაძ ვარიანტი ახალია, ანუ ადრე არასოდეს ყოფილა აღწერილი,
ლებელია ამ კრიტერიუმების მიხედვით გარკვეული ვარიანტი და თუ მისი მდებარეობა ცილაში იგივეა, რაც აქამდე აღ
კეთილთვისებიანი აღმოჩნდეს და მაინც გამოიწვიოს და წერილი სხვა პათოგენური მისენს მუტაციის მდებარეობა,
ავადება, რაც შესაძლოა გამოწვეული იყოს ადამიანის ხან მისი პათოგენობის ალბათობა საკმაოდ მაღალია.
გრძლივი ცხოვრების გამო, გარემო ფაქტორების ან მო
თავი 16 — გენეტიკური კოსულტაცია და რისკის შეფასება
ვიცით, იყო თუ არა ტესტი უარყოფითი, რადგან: (1) ტესტმა Uhlmann WR, Schuette JL, Yashar B: A guide to genetic counseling, New
York, 2009, Wiley-Blackwell.
ვერ მოიცვა ის გენი ან მუტაცია, რომელიც პასუხისმგებელია Young ID: Introduction to risk calculation in genetic counseling, ed 3, New
თავად პრობანდის დაავადებაზე, ან (2) კონსულტანდს York, 2007, Oxford University Press.
სინამდვილეში მემკვიდრეობით არ მიუღია ის ვარიანტი,
რომელიც შეიძლებოდა აღმოგვეჩინა, თუ ოჯახის დაავა
სპეციალური ლიტერატურა
დებულ პრობანდს დაავადების გამომწვევი ვარიანტი ექ
ნებოდა. მას შემდეგ, რაც პრობანდში კონკრეტული დაა Beaulieu CL, Majewski J, Schwartzentruber J, et al: FORGE Canada Con
sortium: Outcomes of a 2-year national rare-disease gene-discovery
ვადების გამომწვევ მუტაციას ან მუტაციებს ნახავენ, project, Am J Hum Genet 94:809–817, 2014.
ოჯახის სხვა წევრებში გენის სრული სექვენირების ჩატა Biesecker LG, Green RC: Diagnostic clinical genome and exome sequencing,
რება საჭირო აღარ არის. ოჯახის წევრების დნმ-ის შეს N Engl J Med 370:2418–2425, 2014.
Brock JA, Allen VM, Keiser K, et al: Family history screening: use of the three
წავლა შესაძლებელია უფრო იაფი ტესტირებით, რო generation pedigree in clinical practice, J Obstet Gynaecol Can
მელიც მხოლოდ ოჯახში არსებული გარკვეული მუტაციის 32:663–672, 2010.
არსებობას ან არარსებობას დაადასტურებს. თუ ასეთი Guttmacher AE, Collins FS, Carmona RH: The family history—more impor
tant than ever, N Engl J Med 351:2333–2336, 2004.
ტესტირების შედეგად ოჯახის წევრის ანალიზი უარყოფი Richards CS, Bale S, Bellissimo DB, et al: ACMG recommendations for stan
თია, მაშინ ვიტყვით, რომ ტესტი “ჭეშმარიტად” უარყოფი dards for interpretation and reporting of sequence variations: Revisions
თია, რაც, დაავადებული ნათესავის არსებობის მიუხედავად, 2007, Genet Med 10:294–300, 2008.
Sheridan E, Wright J, Small N, et al: Risk factors for congenital anomaly in
დაავადების განვითარების მაღალ რისკს გამორიცხავს. a multiethnic birth cohort: an analysis of the Born in Bradford study, Lancet
382:1350–1359, 2013.
Yang Y, Muzny DM, Reid JG, et al: Clinical whole-exome sequencing for
ძირითადი ლიტერატურა the diagnosis of mendelian disorders, N Engl J Med 369:1502–1511,
Buckingham L: Molecular diagnostics: fundamentals, methods and clinical 2013.
applications, ed 2, Philadelphia, 2011, F.A. Davis and Co.Harper PS: Zhang VW, Wang J: Determination of the clinical significance of an unclas
Practical genetic counseling, ed 7, London, 2010, Hodder Arnold. sified variant, Methods Mol Biol 837:337–348, 2012.
genetic counseling, ed 4, Oxford, 2011, Oxford University Press.
1. თქვენთან საკონსულტაციოდ მოვიდა წყვილი, დოროთი და სტივენი, დასახელებული ქალებიდან რომლებს არ ჩაუტარდებათ დნმ-ის
რომელთაც გიამბეს შემდეგი ისტორია: დოროთის პაპას დედის ანალიზი?
მხრიდან, ბრიუსს, ჰქონდა თანდაყოლილი ქათმის სიბრმავე, ეს
დაავადება აღენიშნებოდა აგრეთვე ბრიუსის ბიძას დედის მხრი 3. 1984 წელს, უელსის ერთ-ერთ სოფელში ქალმა ზედიზედ 13 ვაჟი
დან, არტურს; სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ, ოჯახის ანამნეზში გა და ბოლოს ერთი გოგონა გააჩინა. როგორია იმის ალბათობა, რომ
მოკვეთილია X-შეჭიდული მემკვიდრეობა. (არსებობს აუტოსომურ- ზედიზედ 13 ორსულობიდან ყველა ვაჟი დაიბადება. როგორია ალ
დომინანტური ფორმაც) გაურკვეველია, აქვს თუ არა ეს დაავადება ბათობა იმისა, რომ ზედიზედ 13 ორსულობიდან ყველა ნაყოფი ერთი
ბრიუსის დედას. დოროთის და სტივენს ჰყავთ სამი ჯანმრთელი და იგივე სქესის იქნება? როგორია ალბათობა იმისა, რომ 13 ვაჟის
შვილი: ქალიშვილი, ელსი და ორი ვაჟი, ზაკი და პეტერი. ელსი დაბადების შემდეგ მე-14 ბავშვიც ვაჟი იქნება?
უახლოეს მომავალში შვილების გაჩენას აპირებს. დოროთის კი ვერ
გადაუწყვეტია, გააფრთხილოს თუ არა ელსი, რომ იგი შესაძლოა 4. დავუშვათ, რომ H არის A ჰემოფილიის მატარებლების სიხშირე პოპუ
თვალის მძიმე დაავადების მატარებელი იყოს. შეადგინეთ ოჯახის ლაციაში. A ჰემოფილიის სიხშირე მამაკაცებში (I) უდრის დაავადების
საგვარტომო ნუსხა და უპასუხეთ შემდეგ შეკითხვებს: არამატარებელი დედის F8 გენში ახალი მუტაციის წარმოშობის
ა. როგორია იმის ალბათობა, რომ ელსი ჰეტეროზიგოტია? ალბათობას (μ) პლიუს ალბათობა იმისა, რომ იგი მემკვიდრეობით
ბ. ოფთალმოლოგმა უფრო დეტალურად შეისწავლა ოჯახის ანამნეზი იყო მიღებული მატარებელი დედისგან, როგორც უკვე არსებული
და საგვარტომო ნუსხის საფუძველზე დაასკვნა, რომ დაავადება მუტაცია (1/2 x H). ამრიგად, I = μ + 1/2 X H. H არის მატარებლის
არის არა X-შეჭიდული, არამედ აუტოსომურ-დომინანტური. არ ალბათობა, მიიღოს მუტაცია დაავადებული მამისგან (I x f) პლიუს
არის მტკიცებულება იმის შესახებ, ჰქონდა თუ არა დოროთის მამისეული ახალწარმოშობილი მუტაციის ალბათობა (μ), პლიუს
დედას, როუზ-მერის, ეს დაავადება. ამ მონაცემების მიხედვით, ახალი მუტაციის მიღების ალბათობა დედისგან (μ) და პლიუს მისი
როგორია იმის ალბათობა, რომ ელსი ჰეტეროზიგოტია? მიღების ალბათობა მატარებელი დედისგან (1/2 x H). ამ ოთხი ალ
ბათობის ჯამი მოგვცემს: H = (I x f) + μ + μ + (1/2)Η.
2. გარდაცვლილი ბიჭი, ნათანი, ოჯახის ერთადერთი წევრი იყო, რო ა. თუ A ჰემოფილიას აქვს შემგუებლობა (f), რომელიც უდრის დაა
მელსაც დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია (DMD) ჰქონდა. მას დარჩა ხლოებით 0,07-ს, ეს ნიშნავს, რომ ჰემოფილიით დაავადებულებს
ორი და – ნორმა (რომელსაც ჰყავს ქალიშვილი, ოლივი) და ნენსი (ამ ჰყავთ იმდენივე შთამომავალი, რამდენიც საკონტროლო ინდი
უკანასკნელს ჰყავს ქალიშვილი, ოდეტი). ნათანის დედას, მოლის, ვიდებს. როგორი იქნება დაავადებული მამაკაცების სიხშირე?
ჰყავს ორი და – მოდი და მართა. მართას ჰყავს ორი ჯანმრთელი ვაჟი მატარებელი ქალების სიხშირე? თუ ქალს ჰყავს ვაჟი, რომელსაც
და ორი ქალიშვილი, ნორა და ნელი. მოდს ჰყავს ერთი ქალიშვილი აქვს A ჰემოფილიის არაოჯახური (იზოლირებული) ფორმა, როგორი
– ნაომი. გამოკვლევა მატარებლობაზე ოჯახის არც ერთ წევრს არ იქნება მისი მატარებლობის რისკი? როგორია იმის ალბათობა, რომ
ჩატარებია, რადგან დაავადებული ბიჭის მუტაცია უცნობი რჩება. მისი მეორე ვაჟი დაავადებული იქნება A ჰემოფილიით?
ა. შეადგინეთ ოჯახის საგვარტომო ნუსხა და ამ თავში მოყვანილი ბ. DMD-სთვის f=0. როგორია დაავადებული მამაკაცების სიხშირე
ინფორმაციის გამოყენებით ყველა ზემოთ ნახსენები ქალისთვის პოპულაციაში? მატარებელი ქალების სიხშირე?
დაიანგარიშეთ შემდგომი რისკები. გ. მიიჩნევენ, რომ ფერების განურჩევლობას აქვს ნორმალური შემ
ბ. პრენატალური დიაგნოსტიკისთვის დნმ-ის ანალიზის მეთოდს გუებლობა (f=1). როგორია მატარებელი ქალების სიხშირე, თუ
მხოლოდ იმ შემთხვევაში მიმართავენ, თუ ქალისთვის რისკი, რომ ფერების განურჩევლობით დაავადებული მამაკაცების სიხშირე
DMD-ით დაავადებული ბავშვი ეყოლება, 2%-ზე მეტია. ზემოთ 8%-ია?
5. აირასაც და მარჯისაც, კისტური ფიბროზით (ჩF) დაავადებული 1 2

და-ძმა ჰყავთ.
I ?
ა. როგორია მათთვის წინასწარი რისკი, რომ ამ დაავადების მატა
რებლები არიან?
ბ. როგორია იმის რისკი, რომ მათი პირველი ორსულობის ნაყოფი
დაავადებული იქნება? 1 2 3
გ. მათ უკვე ჰყავთ სამი ჯანმრთელი შვილი და სურთ გაიგონ, რო
II ? ?
გორია ალბათობა, რომ მომდევნო შვილი დაავადებული იქნება.
გამოიყენეთ ბეისის ანალიზი და იმის გათვალისწინებით, რომ მათ
უკვე ჰყავთ სამი ჯანმრთელი შვილი, გამოთვალეთ დაავადების
რისკი მეოთხე შვილისთვის.
1 2 3
6. გენეტიკურ კონსულტაციაზე მოვიდა მიოტონური დისტროფიით III ? 2
დაავადებული 30 წლის ქალი. მის 14 წლის ვაჟს დაავადების
სიმპტომები არ აღენიშნება, მაგრამ ქალს სურს შეიტყოს,
განუვითარდება თუ არა მის შვილს მოგვიანებით ეს აუტოსომურ-
დომინანტური დაავადება. ამ მუტანტური გენის მატარებელი
ინდივიდების ნახევარი უსიმპტომოა 14 წლის ასაკამდე. როგორია IV 2
ალბათობა, რომ ბიჭს საბოლოოდ მაინც განუვითარდება მიოტონური
დისტროფია? უნდა ჩაუტარდეს თუ არა ბავშვს მიოტონური ოჯახი, რომელიც გამოსახულია სურ. 19-6-ზე, მაგრამ აქ დაემატა ინ
დისტროფიის გენის განმეორებათა თანამიმდევრობების ანალიზი? ფორმაცია: საგვარტომოში არიან ჯანმრთელი მამაკაცები, რომელთა
გათვალისწინება საჭიროა საგვარტომოში ქალების მატარებლობის
7. თქვენს კლინიკაში მოვიდა წყვილი 7 თვის ვაჟთან ერთად, რომელიც რისკის მოდიფიკაციისათვის.
დაბადებიდან ზომიერად ჩამორჩებოდა განვითარებაში. ცოლ-ქმარს
სურვილი აქვს, კიდევ იყოლიოს შვილები და აინტერესებს, არის თუ
არა ეს დარღვევა გენეტიკური.
ა. არის თუ არა ეს შესაძლებელი და, თუ არის, მემკვიდრეობის რო 10. მატარებლობის რისკის გამოთვლის ალტერენატული მეთოდი III-
მელი ტიპი ან ტიპები მიესადაგება ამ შემთხვევას? 2-თვის (იხ. მე-9 სავარჯიშოში მოყვანილი საგვარტომო ნუსხა)
ბ. ოჯახის ანამნეზის დეტალურად შესწავლის შედეგად გაირკვა, რომ საგვარტომო ნუსხის რამდენიმე ნაწილად დაყოფას და გამოთვლე
ორივე მშობელი წარმოშობით ჩრდილო იტალიის ერთი პატარა ბის საფეხურებრივად ჩატარებას გულისხმობს; ეს მეთოდი ცნო
სოფლიდანაა. რა მნიშვნელობა ექნება ამ ფაქტს შემთხვევის ბილია, როგორც მოდელური კონსულტანდის მეთოდი. ნაცვლად იმი
შეფასებისას? სა, რომ საგვარტომოს შვიდივე წევრისთვის ჯამური ალბათობები
გ. თქვენ ამის შემდეგ შეიტყვეთ, რომ დედას ჰყავს ორი და და ხუთი გამოვთვალოთ იმ მიზნით, რომ განვსაზღვროთ შემდგომი ალბათო
ძმა. ორივე დას ჰყავს გონებრივად უნარშეზღუდული შვილები. ბა III-2-ისთვის, რომ იგი არის მატარებელი, ჩვენ არ ვითვალისწი
როგორი გავლენა ექნება ამ ფაქტს შემთხვევის შეფასებაზე? ნებთ III-2-ის და მისი ორი შვილის მონაცემებს, ვიყენებთ II-1
ინდივიდს როგორც მოდელურ კონსულტანდს და გამოვითვლით
8. თქვენ მოხსენებით გამოდიხართ ნეიროფიბრომატოზით დაავადე II-1-ის მატარებლობის რისკს III-2-ის მიერ მოწოდებული პირობითი
ბულთა ასოციაციის კრებაზე. 32 წლის ქალი, რომელიც მძიმედ არის ინფორმაციის გამოყენების გარეშე. შემდეგ, როდესაც უკვე გვე
დაავადებული, აცხადებს, რომ იგი რისკის მატარებელი არ არის და ცოდინება II-1-ის მატარებლობის რისკი, დავადგენთ წინასწარი
დაავადებას თავის შვილებს ვერ გადასცემს, რადგან მისი მშობლები გამოთვლის ალბათობას, რომ III-2 არის მატარებელი, შემდეგ კი
ჯანმრთელები არიან, ხოლო მისი ნეიროფიბრომატოზის მიზეზი გამოვითვლით რისკს იმ პირობით, რომ მას ჰყავს ორი ჯანმრთელი
ახალი მუტაციაა. შეაფასეთ ეს შემთხვევა. ვაჟი. შეადარეთ III-2-ის მატარებლობის რისკს, რომელიც გამოთ
9. სურათზე ნაჩვენებია ოჯახი სურათიდან 16-6. აქვე მოცემულია ვლილია მოდელური კონსულტანდის მეთოდით და მე-16-3 ცხრილ
დამატებითი ინფორმაცია იმის შესახებ, რომ კონსულტანდს, III-2, ში გამოყენებული კომპლექსური მეთოდით. როგორია მატარებლო
ჰყავს ორი ჯანმრთელი ვაჟი. არსებობს შვიდი შესაძლო სცენარი ამ ბის რისკი II-1-თვის? როგორ ხდება მოდელური კონსულტანდის
საგვარტომო ნუსხის ასახსნელად. ჩამოთვალეთ ყველა სცენარი და მეთოდით გამოთვლილი რისკის მაჩვენებლის შედარება მე-16-3
გამოიყენეთ ეს ინფორმაცია III-2 ინდივიდისთვის მატარებლობის ცხრილში მოცემული, კომპლექსური მეთოდით გამოთვლილი რისკის
რისკის გამოსათვლელად. მაჩვენებელთან?
თ ავ ი 17
პრენატალური
დიაგნოსტიკა და სკრინინგი
პრენატალური დიაგნოსტიკის და სკრინინგის მიზანს წარ დიაგნოზი უნდა იყოს მაქსიმალურად ზუსტი და დადებითი
მოადგენს ორსული ქალების და წყვილების ინფორმირება ან უარყოფითი პასუხი უნდა ასახავდეს, არის თუ არა
ნაყოფის თანდაყოლილი დეფექტების ან გენეტიკური ნაყოფი ამ კონკრეტული დაავადებით დაავადებული.
დაავადების რისკების შესახებ და ამ რისკების მართვის მეორე მხრივ, პრენატალური სკრინინგი ტრადიციუ
შესახებ მათი ინფორმირებული არჩევანის უზრუნველ ლად ზოგიერთი ფართოდ გავრცელებული თანდაყოლილი
ყოფა. ზოგიერთი წყვილი, რომელსაც სპეციფიკური თანდა დეფექტის გამოსავლენად გამოიყენება, როგორიცაა, მაგა
ყოლილი დეფექტის მქონე შვილის ყოლის მაღალი რისკი ლითად, ქრომოსომული ანეუპლოიდიები, ნერვული მილის
აქვს, შვილების გაჩენისგან თავის შეკავებას ირჩევს. დეფექტები და სხვა სტრუქტურული ანომალიები იმ ორ
პრენატალური დიაგნოსტიკა მათ საშუალებას აძლევს, სულებში, რომელთაც თანდაყოლილი დეფექტის ან გენეტი
ორსულობის მიმდინარეობისას იცოდნენ, ექნება თუ არა კური დაავადების მქონე შვილის ყოლის მაღალი რისკი არ
ნაყოფს დარღვევა, რაც შესაძლოა ტესტირებით დადას აქვთ. სკრინინგ-ტესტები გავრცელებული თანდაყოლილი
ტურდეს. მძიმე გენეტიკური დაავადების რისკის მქონე დეფექტების გამო შეიმუშავეს, რომლებიც ყველაზე ხშირად
მრავალი ქალი ან წყვილი იღებს გადაწყვეტილებას, დაორ ისეთ ორსულებში გვხვდება, რომელთაც არაფერი იციან
სულდეს და ჯანმრთელი შვილები იყოლიოს პრენატალური რაიმე რისკის შესახებ და ამიტომაც მშობლებისთვის პრე
დიაგნოსტიკის არსებობის და საჭიროების შემთხვევაში ნატალური დიაგნოსტიკა არ შეუთავაზებიათ. როგორც წესი,
ორსულობის შეწყვეტის შესაძლებლობის გამო. ზოგჯერ სკრინინგ-ტესტები არაინვაზიურია და საჭიროებს ორ
პრენატალური ტესტირება ამცირებს შფოთვას, ეს გან სული ქალის სისხლის ნიმუშს ან გამოსახულების მიღებას
საკუთრებით მაღალი რისკის მქონე ჯგუფებს ეხება. სხვა ულტრასონოგრაფიული ან მაგნიტურ-რეზონანსული (MRI)
შემთხვევაში პრენატალური დიაგნოსტიკა ექიმებს საშუა კვლევით. ჩვეულებრივ, სკრინინგ-ტესტები იაფია და საკ
ლებას აძლევს დაგეგმოს გენეტიკური დარღვევის ან მაოდ დაბალი რისკის შემცველი, რის გამოც შესაძლებელია
თანდაყოლილი დეფექტის მქონე ნაყოფის პრენატალუ ყველა ორსული ქალის ტესტირება, მათი რისკის მიუხედავად.
რი მკურნალობა. თუ პრენატალური მკურნალობა შესაძ პრენატალური დიაგნოსტიკის საბოლოო მიზანია წყვი
ლებელი არ არის, ორსულობის დროს დასმული დიაგნოზი ლების ინფორმირება მათ შთამომავლობაში თანდაყო
დაეხმარება მშობლებს და ექიმებს ფსიქოლოგიურად მოემ ლილი დეფექტების ან გენეტიკური დარღვევების რისკის
ზადონ დაავადებული ბავშვის გაჩენისთვის, დაგეგმონ შესახებ და ამ რისკის მართვასთან დაკავშირებით ინფორმი
ორსულობის და მშობიარობის მართვა და ახალშობილის რებული არჩევანის უზრუნველყოფა. საპირისპიროდ, პრენ
სათანადო მოვლა. ტალური სკრინინგის მიზანს წარმოადგენს ისეთი ორსუ
ტერმინი პრენატალური დიაგნოსტიკა ტრადიციუ ლების აღმოჩენა, რომელთაც პრენატალურ დიაგნოსტიკურ
ლად ისეთი ნაყოფის ტესტირებისას გამოიყენება, რომელიც ტესტირებას შესთავაზებენ. სკრინინგის ტესტი არ იძლევა
უკვე ცნობილია, რომ გენეტიკური დაავადების მაღალი “კი ან არა” დიაგნოსტიკურ პასუხს ანომალიის არსებობის
რისკის ქვეშ არის და მისი მიზანია, განსაზღვროს, არის შესახებ. უფრო სწორად, სკრინინგის შედეგად მიღებული
თუ არა ნაყოფი დაავადებული ამა თუ იმ დაავადებით. თანდაყოლილი დეფექტის არსებობის რისკი შეესაბამება
როგორც წესი, დაავადების მაღალი რისკი წინასწარ არის სათანადო ასაკის საკონტროლო ჯგუფის რისკს. სკრინინგის
ცნობილი, თუკი წყვილს უკვე ჰყავს უფროსი დაავადებული დადებითი პასუხის შემთხვევაში აუცილებლად უნდა
შვილი, არსებობს დაავადების ოჯახური ისტორია, მშობ იყოს გათვალისწინებული მგრძნობელობა და სპეციფიკუ
ლები რეცესიული დაავადების მატარებლები არიან ან რობა (მაგ., ცრუ-უარყოფითი და ცრუ-დადებითი პასუ
პრენატალური სკრინინგის ტესტი (რომელსაც ამავე ხების სიხშირე). როგორც წესი, სკრინინგ-ტესტის შედეგად
თავში, ქვემოთ განვიხილავთ) გაზრდილ რისკზე მიუთითებს. მიღებული ცრუ-უარყოფითი პასუხების სიხშირე უფრო
ხშირად (მაგრამ არა ყოველთვის) პრენატალური დიაგნოს მეტია, ვიდრე დიაგნოსტიკური ტესტირების დროს მიღე
ტიკისათვის საჭიროა ინვაზიური პროცედურების ჩატა ბული ცრუ-დადებითი პასუხების სიხშირე (რაც 5%-ზე
რება, როგორიცაა ქორიონული ხაოს ნიმუშის აღება ნაკლებია).
(CVS) ან ამნიოცენტეზი (ორივე მეთოდს ამავე თავში, ქვემოთ ასე რომ, განსხვავება პრენატალურ დიაგნოსტიკურ ტეს
განვიხილავთ), რაც ანალიზისთვის ფეტალური უჯრედების ტირებასა და პრენატალურ სკრინინგს შორის ემყარება
ან ამნიონური სითხის აღებას მოითხოვს. პრენატალური შემდეგს:
365
• იყო თუ არა ცნობილი ორსულობის დროს კონკრეტული ცხრილი. 17-1 ალფა-ფეტოპროტეინის დონის მატების მიზეზები ამ
დაავადების რისკის შესახებ ნიონურ სითხეში, გარდა ნერვული მილის დეფექტებისა
• რა წარმოადგენდა ტესტირების მიზანს: კონკრეტული • ნაყოფის სისხლის დაბინძურება
დაავადების ზუსტი დიაგნოზის მიღება თუ რისკის • ნაყოფის სიკვდილი
შეფასება ზოგადპოპულაციურ რისკთან შედარებით • ორსულობა ტყუპი ნაყოფით
• ნაყოფის ანომალიები, მათ შორის, ვენტრალური კედლის დეფექ
• როგორი იყო ტესტი – ინვაზიური თუ არაინვაზიური ტები, თანდაყოლილი ნეფროზის მინიმუმ ერთი ფორმა და სხვა იშ
ამჟამად, იმის გამო, რომ ინვაზიური პროცედურები ვიათი პრობლემები
უფრო უსაფრთხო გახდა და ტექნოლოგიები დაიხვეწა, • ამნიონურ სითხეში AFP-ის ნორმალური შემცველობის დაუდგენე
ლი მიზეზებით გამოწვეული ცვალებადობა
დიაგნოსტიკისა და სკრინინგის გამიჯვნის საჭიროება • ცრუ-დადებითი ზრდა, გამოწვეული ორსულობის ასაკის არასწორი
ნაკლებად არსებობს. დღეისათვის სკრინინგ-ტესტის შეფასებით
სახით უკვე ყველა ორსულ ქალს სთავაზობენ CVS-ს და შენიშვნა: ამნიონური სითხის AFP-ის გაზრდილი დონის გამომწვევი ზოგი
ამნიოცენტეზს ქრომოსომული მიკროარეის ანალიზებთან ერთი მიზეზი შეძლება ულტრასონოგრაფიულმა გამოკვლევამ
(CMA) ერთად (იხ. მე-5 თავი), არა მარტო გავრცელებული დაადასტუროს.
ქრომოსომული ანეუპლოიდიების, არამედ სხვა სახის AFP, ალფა-ფეტოპროტეინი
გენომური დისბალანსის დასადგენად, მიუხედავად
ამნიონური სითხე, ნაყოფის ქრომოსომული და გენომუ
რისკის შეფასებისა, რაც ოჯახურ თუ პირად ისტორიას ან
რი ანალიზის გარდა, შეიძლება ალფა-ფეტოპროტეინის
არაინვაზიური სკრინინგის ტესტის შედეგებს ემყარება.
(AFP) კონცენტრაციის განსასაზღვრად გამოიყენონ ნერ
პრენატალური დიაგნოსტიკის შესაძლებლობები სულ
ვული მილის ღია დეფექტის გამოსავლენად (იხ. მე-8
უფრო იზრდება და მოიცავს არა მარტო სპეციფიკურ
და მე-14 თავები). ალფა-ფეტოპროტეინი, იგივე ნაყოფის
დარღვევებს, რომლებიც ნაყოფს ემუქრება, არამედ ასლის
გლი კოპროტეინი, ძირითადად ღვიძლში გამომუშავდება,
რიცხვის ანომალიების აღმოჩენას CMA-ით და მომავალში
გადადის ნაყოფის სისხლის მიმოქცევის სისტემაში და თირ
ჩანასახის მთლიანი გენომის სექვენირებასაც.
კმელების გავლით ამნიონურ სითხეში ხვდება. ალფა-ფეტო
ამ თავის მიზანია სკრინინგის და დიაგნოსტიკის
პროტეინი დედის სისხლის ნაკადში მოხვედრამდე გაივლის
სხვადასხვა მიდგომების, მეთოდების და ჩვენებების გან
პლაცენტას, სანაყოფე გარსებს და დედისა და ნაყოფის
ხილვა, რომლებიც ამჟამად გამოიყენება მედიცინის ამ
სისხლის მიმოქცევის სისტემას. ამდენად, ის შეიძლება
საკმაოდ სწრაფად განვითარებად და ცვალებად სფეროში.
განისაზღვროს ამნიონურ სითხეში ((amniotic fluid AFP -
თუმცა მკითხველს ვაფრთხილებთ, რომ ნაყოფის და
AFAFP) ან დედის შრატში (maternal serum AFP - MSAFP). ორივე
მისი გენომის კვლევის მეთოდების ტექნოლოგიური გან
ანალიზი მეტად სასარგებლოა როგორც ნერვული მილის
ვითარების გამო, პრენატალური სკრინინგის და დიაგნოს
ღია დეფექტის რისკის შესაფასებლად, ასევე სხვა მიზეზების
ტიკის სტანდარტები მუდმივად იცვლება.
გამოც (განხილვა იხილეთ ქვემოთ).
ალფა-ფეტოპროტეინის კონცენტრაცია შედარებით
პრენატალური დიაგნოსტიკის მეთოდები მარტივი და იაფი იმუნოანალიზის მეთოდით იზომება,
რომლის გამოყენება ამნიონური სითხის ნებისმიერ ნი
ინვაზიური ტესტირება მუშში შეიძლება, მიუხედავად ამნიოცენტეზის სპეციფი
ამნიოცენტეზი კური ჩვენებებისა. ამნიონური სითხის AFP-ის (AFAFP) მო
ცულობის შესაფასებლად ხდება მისი დონის შედარება
ინვაზიური ტესტირება ნაყოფის ქსოვილების მისაღებად ნორმალურ ზღვრულ მაჩვენებელთან, რომელიც დად
ქორიონული ხაოს ნიმუშის აღებას (CVS) და ამნიოცენტეზს გენილია ორსულობის ყოველი ასაკისათვის. თუ AFAFP-ის
იყენებს. დონე მომატებულია, უნდა გაირკვეს, ნერვული მილის ღია
ამნიოცენტეზი ეწოდება პროცედურას, რომლის დროსაც დეფექტის შემთხვევის გარდა, ამის გამომწვევი სხვა მი
ამნიონის გარსში შეჰყავთ ნემსი და შპრიცის საშუალებით, ზეზი თუ არსებობს. ამნიონურ სითხეში ალფა-ფეტოპრო
ტრანსაბდომინალურად, იღებენ ამნიონური სითხის ნი ტეინის უკიდურესად მაღალი კონცენტრაციის გამომწვევი
მუშს (სურ. 17–1ა). ამნიონური სითხე შეიცავს ნაყოფის პოტენციური ფაქტორების ჩამონათვალი მოცემულია მე-
უჯრედებს, რომელთა კულტივაცია ხდება სადიაგნოსტიკო 17-1 ცხრილში. თუ AFAFP-ის ანალიზი გამოიყენება ულ
ტესტირების მიზნით. ამნიოცენტეზამდე ორსულს, როგორც ტრასონოგრაფიულ სკანირებასთან ერთად, ორსულობის
წესი, უტარდება ულტრასონოგრაფიული სკანირება, რის მე-18-19 კვირას სპინა ბიფიდას (spina bifida) მქონე ნაყო
საფუძველზეც აფასებენ ნაყოფის სიცოცხლისუნარია ფების დაახლოებით 99% და ანენცეფალიის დეფექტის მა
ნობას, ადგენენ მუცლადყოფნის ასაკს (სხვადასხვა ბიო ტარებელი პრაქტიკულად ყველა ნაყოფი ვლინდება.
მეტრული პარამეტრის განსაზღვრის გზით, მაგ., ნაყოფის რა მიზნითაც არ უნდა ტარდებოდეს ამნიოცენტეზი, AFP-ს
თავის და მუცლის გარშემოწერილობის და ბარძაყის სიგ კონცენტრაცია ამნიონურ სითხეში და ამნიონური სითხის
რძის მიხედვით), ნაყოფების რაოდენობას, ამნიონური უჯრედების კარიოტიპები უნდა შემოწმდეს ნერვული მილის
სითხის მოცულობას, ნაყოფის ანატომიურ აგებულებას ღია დეფექტის (NTD) არსებობაზე, ასევე ქრომოსომულ და
და ნაყოფისა და პლაცენტის პოზიციას, ოპტიმალური სხვა გენომურ ანომალიებზე, შესაბამისად. სხვა ტესტები
საინექციო უბნის შესარჩევად. ამნიოცენტეზი ტარდება მხოლოდ სპეციფიკური ჩვენებების დროს ტარდება.
ამბულატორიულად, ორსულობის მე-16–20 კვირას, რო გართულებები: ორსულობის მე-16-20 კვირას ჩატარე
მელსაც ბოლო მენსტრუაციული ციკლის პირველი დღიდან ბული შუატრიმესტრული ამნიოცენტეზის მთავარ გართუ
აითვლიან.
თავი 17 — პრენატალური დიაგნოსტიკა და სკრინინგი 367
პლაცენტა სკანერი
საშვილოსნოს კედელი
ამნიონის ღრუ ზურგის ტვინის
საინექციო ნემსი ბოქვენის ძვალი
სკანერი
შარდის ბუშტი
ამნიონის ღრუ კანულა
ქორიონული ხაო
ქორიონული ღრუ
საშვილოსნოს ღრუ
საშო
სწორი ნაწლავი
A B
ჯანმრთელი
in vitro განაყოფიერებული კვერცხუჯრედი ბლასტომერის ბიოფსია გადატანა პაციენტში

ინკუბირებული 8 უჯრედის სტადიამდე
X X
X X
იმპლანტაცია არ მოხდება
შიდაუჯრედული დაავადებული
მასა
გენეტკური ტესტირება
იმპლანტატი
ტროფობლასტი
C ბლასტოცისტი
სურ. 17-1 A. ამნიოცენტეზი. ამნიონის ღრუში შედიან ნემსით ტრანსაბდომინალურად და იღებენ ამნიონურ სითხეს (ჩვეულებრივ, დაახლოებით,
20 მლ-ს) დიაგნოსტიკისათვის (მაგ., ქრომოსომების შესწავლისთვის, ფერმენტების შეფასების ან დნმ-ის ანალიზისთვის). ულტრასონოგრაფია
რუტინულად ტარდება პროცედურის წინ ან პროცედურის დროს. B. ქორიონული ხაოს ნიმუში (CVS). ნაჩვენებია ორი ალტერნატიული
მიდგომა: ტრანსცერვიკალური: (დრეკადი კანულის მეშვეობით) და ტრანსაბდომინალური (ზურგის ტვინის საინექციო ნემსის მეშვეობით).
მეთოდის წარმატება და უსაფრთხოება ორივე მეთოდის დროს ემყარება ულტრაბგერითი გამოსახულების გამოყენებას. C. პრეიმპლანტაციური
გენეტიკური დიაგნოსტიკა (PGD). კვერცხუჯრედებს იღებენ და იყენებენ in vitro განაყოფიერებისთვის. ბლასტომერის ბიოფსიისთვის
განაყოფიერებული ემბრიონები ინკუნბაციაში 3 დღის მანძილზე იმყოფებიან, ვიდრე 8-16 უჯრედის სტადიას მიაღწევენ; შემდეგ იღებენ ერთ
ბლასტომერს, რომელზეც ტარდება გენეტიკური ანალიზი ქრომოსომულ ანომალიაზე ან ერთეული გენის დარღვევებზე. ამ სურათზე ემბრიონი
არის დაავადებული (“X”) და ტესტირების შემდეგ არ მოხდება მისი იმპლანტაცია. ბლასტოცისტის ბიოფსიის დროს ხდება დაახლოებით ხუთი
ტროფექტოდერმული უჯრედის აღება და ტესტირება (ეს ის უჯრედებია, რომლებიც შემდგომში დასაბამს მისცემენ პლაცენტას და არა ემბრიონს).
დედის საშვილოსნოში გადაიტანენ მხოლოდ იმ ემბრიონებს, რომლებიც არ არის დაავადებული.
ციტოტროფობლასტის
გარსი
მესამეული
ხაო
ხაოთაშორისი
სივრცე შემაერთებელი
დედისეული ქსოვილი
სისხლი
დედის
სინუსოიდი
კაპილარები
A B
სურ. 17-2 მესამეული ქორიონული ხაოს და პლაცენტის განვითარება. A. იმპლანტირებული
21 დღის ემბრიონის და პლაცენტის განივკვეთი. B. მესამეული ხაოს განივკვეთი, სადაც ნაჩვენებია
სისხლის მიმოქცევის სისტემის ჩამოყალიბება მეზენქიმურ ცენტრალურ მასაში, ციტოტროფობლასტი
და სინციტიოტროფობლასტი. იხ.წყაროები და მტკიცებულებები
ლებას წარმოადგენს ნაყოფის დაკარგვის რისკი (1:300- ფეტოპროტეინის (MSAFP) სკრინინგით, ამნიოცენტეზით
1:500), რაც დაახლოებით 1-2%-ით მეტია, ვიდრე ზოგადი AFAFP-ის ანალიზისთვის და ულტრასონოგრაფიით.
მაჩვენებელი ორსულობის ამ ეტაპზე. სხვა გართულებები ქრომოსომული ანალიზის ხარისხი აქ ისეთივეა, რო
– ამნიონური სითხის გაჟონვა, ინფექციის შეჭრა და ნემსით გორც ამნიოცენტეზის შემთხვევაში (სიზუსტის მაჩვენებე
ნაყოფის დაზიანება იშვიათია. ადრეული ამნიოცენტეზი, ლი 99%-ზე მაღალია). თუმცა, CVS-ის სინჯების თითქმის
რომელიც ორსულობის მე-10-14 კვირაზე ტარდებოდა, 1% გაურკვეველ შედეგს იძლევა, რაც ქრომოსომული მო
აღარ არის რეკომენდებული, რადგან ამ დროს მატულობს ზაიციზმითაა გამოწვეული (იგულისხმება როგორც ჭეშმა
სანაყოფე სითხის გაჟონვის რისკი, აგრეთვე სამჯერაა რიტი, ასევე ფსევდომოზაიციზმი; იხ. ქვემოთ); ამგვარ სი
მომატებული სპონტანური აბორტის რისკი, ხოლო ტერფის ტუაციებში, შემდგომი ამნიოცენტეზი რეკომენდებულია
დეფორმაციის (ტერფმრუდობის) რისკი 6-7-ჯერ არის იმის დასადგენად, აქვს თუ არა ნაყოფს ქრომოსომული
გაზრდილი პოპულაციურ რისკთან (0.1-0.3%) შედარებით. ანომალია.
ამჟამად ადრეული ამნიოცენტეზი ჩანაცვლებულია ქო გართულებები: ქორიონული ხაოს ნიმუშის კვლევის
რიონული ხაოს ნიმუშის გამოკვლევით (იხ. ქვემოთ). დიდი გამოცდილების მქონე პრენატალური დიაგნოსტიკის
ცენტრებში ნაყოფის დაკარგვის სიხშირე მხოლოდ ოდნავ
ქორიონული ხაოს ნიმუშების გამოკვლევა აღემატება ზოგადპოპულაციურ რისკს, რომელიც ნების
მიერი ორსულობისთვის ჩასახვიდან 7-12 კვირაზე 2-5%-
ქორიონული ხაოს ნიმუშების (CVS) გამოკვლევა გული
ია, ხოლო ამნიოცენტეზის შემთხვევაში რისკი 1:300-1:500
სხმობს ქორიონის ხაოს უბნიდან ქსოვილების ბიოფსიას
შეადგენს. მიუხედავად იმისა, რომ თავდაპირველი მონაცე
ტრანსცერვიკალურად ან ტრანსაბდომინალურად. ჩვეუ
მების მიხედვით CVS-ის შემდეგ აღინიშნებოდა თანდა
ლებრივ, ის ორსულობის მე-10-დან მე-13 კვირამდე ტარ
ყოლილი დეფექტების სიხშირის ზრდა, განსაკუთრებით კი
დება (სურ. 17-1ბ). ქორიონული ხაოები წარმოიქმნება
კიდურების დეფექტებისა, ამგვარი ზრდა არ დადასტურდა
ტროფობლასტისგან, ბლასტოცისტის ექსტრაემბრიონული
CVS-ს პროცედურების მრავალ სერიაში, რომლებსაც
ნაწილისგან (სურ. 17-2), და წარმოადგენს ჩანასახის მზა
ორსულობის მე-10 კვირიდან გამოცდილი ექიმი ატარებდა.
ქსოვილს ბიოფსიისათვის. ისევე, როგორც ამნიოცენტეზის
დროს, კვლევას წინ უძღვის ულტრასონოგრაფიული სკა
პრეიმპლანტაციური გენეტიკური დიაგნოზი
ნირება, ნიმუშის ასაღებად საუკეთესო ადგილის განსაზ
ღვრის მიზნით. პრეიმპლანტაციური გენეტიკური დიაგნოზი (PGD)
შუატრიმესტრულ ამნიოცენტეზთან შედარებით, CVS-ის გულისხმობს ტესტირებას in virto განაყოფიერების (IVF)
დიდი უპირატესობა ის არის, რომ მისი შედეგები ხელმი დროს იმ ემბრიონების ამოსარჩევად და საშვილოსნოში
საწვდომია ორსულობის ადრეულ ვადებში, ნაყოფის გადასატანად, რომელთაც არა აქვთ სპეციფიკური გენე
დიაგნოზი ცნობილი ხდება უკვე პირველ ტრიმესტრში და, ტიკური დაავადება (იხ. სურ. 17-1C). ეს ტექნოლოგია შემუ
სათანადო არჩევანის შემთხვევაში, შესაძლებელია ორსუ შავდა, როგორც ორსულობის შეწყვეტის ალტერნატიული
ლობის შეწყვეტა. თუმცა ამ ეტაპზე, ამნიოცენტეზისგან ვარიანტი იმ წყვილებისათვის, რომელთა შთამომავლებსაც
განსხვავებით, AFAFP-ის ანალიზი ვერ ხერხდება. ასე რომ, სპეციფიკური გენეტიკური დარღვევა ან ანეუპლოიდია
ნერვული მილის ღია დეფექტის (NTD) რისკი სხვა მეთოდით ემუქრებოდათ, ხოლო ამ მეთოდმა მათ ორსულობის
უნდა განისაზღვროს, მათ შორის დედის შრატში ალფა- გაგრძელების საშუალება მისცა.
ორი ყველაზე ფართოდ გავრცელებული მიდგომაა ლი, ერთი უჯრედის მოლეკულური ანალიზი ტექნიკურად
ერთეული ბლასტომერის ბიოფსია და ბლასტოცისტის რთული შესასრულებელია; შესრულების სიზუსტე განსხვა
ბიოფსია. ბლასტომერის ბიოფსიის დროს IVF-დან სამი ვებულია - ცრუ-დადებითი პასუხების რაოდენობა დაახ
დღის შემდეგ 8-16 უჯრედისგან შემდგარ ემბრიონს მოა ლოებით 6%-ს შეადგენს, ცრუ-უარყოფითისა კი 1%-ს, რაც
ცილებენ ერთ უჯრედს. ბლასტოცისტის ბიოფსიის დროს გაცილებით მაღალი მაჩვენებელია, ვიდრე CVS-ს ან ამნიოცენ
განაყოფიერებულ კვერცხუჯრედს 5-6 დღე კულტურაში ტეზის დროს აღებული მასალის შემთხვევაში. ბლასტოცისტის
ზრდიან ბლასტოცისტის განვითარებამდე (იხ. სურ. 17-1C) ბიოფსიის მეთოდი შედარებით ახალია და მისი საშუალებით
და ტროფექტოდერმიდან იღებენ დაახლოებით 5 უჯრედს მეტი უჯრედული მასალის მიღება და, შესაბამისად, კვლევის
(მაგრამ არა შიდაუჯრედულ მასას, რომელიც საკუთრივ უფრო ზუსტად ჩატარებაა შესაძლებელი; თუმცა კვლევები
ემბრიონად უნდა განვითარდეს; იხ. მე-14 თავი). რიგი ერთ ჯერ კიდევ ინტენსიურად მიმდინარეობს. მეორე, მიუხედავად
ეული გენის დარღვევების დიაგნოზის დასმა შესაძლებელი იმისა, რომ PGD-ის შექმნის ერთ-ერთი მიზანი ორსულობის
გახდა პოლიმერაზური ჯაჭვური რეაქციის (PCR) შედეგად; შეწყვეტასთან დაკავშირებული ეთიკური, რელიგიური და
აგრეთვე შესაძლებელია ქრომოსომული ანომალიების გა ფსიქოლოგიური სირთულეების თავიდან აცილება იყო,
მოვლენა ფლუორესცენტული in situ ჰიბრიდიზაციის ან CMA-ს პროცედურა კვლავ რჩება ეთიკური დავის საგნად მათთვის,
გამოყენებით (იხ. მე-4 და მე-5 თავები). საშვილოსნოში ვისაც მიაჩნია, რომ დაზიანებული ემბრიონების განადგურება
გადაიტანენ იმ ემბრიონებს, რომლებიც არ შეიცავს საკვლევ აბორტის ტოლფასია.
გენეტიკურ ანომალიას ზუსტად ისე, როგორც რუტინული
IVF-ის შემდეგ ხდება, დაზიანებულ ემბრიონებს კი ანად არაინვაზიური პრენატალური
გურებენ. ამჟამად არსებული მონაცემები ადასტურებს, რომ დიაგნოსტიკა
ემბრიონზე ჩატარებულ ბიოფსიას არანაირი უარყოფითი
ანომალიების ულტრასონოგრაფიული
ზეგავლენა არა აქვს მის განვითარებაზე.
პრენატალური დიაგნოსტიკა
მიუხედავად იმისა, რომ მთელ მსოფლიოში ბლასტო
მერის ბიოფსიით ჩატარებულია ათასობით PGD, იგი და მაღალმგრძნობიარე და სათანადო დროს ჩატარებული
კავშირებულია გარკვეულ წინააღმდეგობებთან. პირვე სკანირება ფართოდ გამოიყენება ნაყოფის ასაკის, მრა
გავა ნორმალური კანი ხერხემლის მალის სხეული ხერხემლის არხი ნერვული თაღი
,, , , , ,
ხერხემლის
ზურგის ტვინის თიაქარი კანი ნერვული თაღები მალების სხეულები
სურ. 17-3 ხერხემლის არხის და ნერვული

მილის ულტრასონოგრამები. A. ნორმალური
ჩანასახი ორსულობის 24-ე კვირას; სიგრძივი შუა
ხედი, მარცხნივ გამოსახულია გავის ძვალი, მარ
ჯვნივ – გულმკერდის ხერხემლის განყოფილე
ბა. ყურადღება მიაქციეთ თეთრი ფერის ექოსიგ
ნალების ორ პარალელურ სვეტს, რომლებიც
შეესაბამება ნერვულ თაღებს. აგრეთვე ნაჩვენებია
ხერხემლის მალების სხეულების და ინტაქტური
კანის ექოსიგნალები. B. ნერვული მილის დეფექ
ტის მქონე ნაყოფი, რომელსაც აქვს აშკარად გამო
ხატული ზურგის ტვინის თიაქარი. იხ.წყაროები და
B მტკიცებულებები.
37 0 ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში
სურ. 17-4 ხელის მტევნის ულტრასონოგრა

მები (ნაჩვენებია ისრით). A. ნორმალური ნაყოფი.
B. ჰოლტ-ორამის სინდრომიანი ნაყოფი, რომელსაც
აქვს აუტოსომურ-დომინანტური დეფექტი გულის
თანდაყოლილი მანკებით (ხშირად წინაგულების
ძგიდის დეფექტით) და კიდურების მრავალგვარი
ანომალიით, რომლებიც გამოწვეულია მუტაციებით
TBX5 ტრანსკრიფციის ფაქტორის გენში. ყურადღება
მიაქციეთ, რომ ნაყოფს აქვს მხოლოდ სამი თითი
და ცერი. ცერს აქვს ანომალიური ფორმა (დიდი
ზომის და სქელია) და მდებარეობა. იხ.წყაროები
დამტკიცებულებები.
ცხრილი. 17-2 ფეტალური ანომალიების მაგალითები, რომელთა ცხრილი. 17-3 ქრომოსომული დარღვევების სიჭარბე ნაყოფებში,
დიაგნოსტიკა ან გამორიცხვა შესაძლებელია პრენატა რომელთაც სონოგრაფიული გამოკვლევით იზოლირე
ლური ულტრასონოგრაფიით ბული და მრავლობითი ანომალიები დაუდგინდათ
ერთეული გენის დარღვევები ნაყოფები ანომალიური
• ჰოლოპროზენცეფალია კარიოტიპით (%)
• თირკმლის პოლიკისტური დაავადება ახალშობილებში
• მეკელ-გრუბერის სინდრომი (აუტოსომურ-რეცესიული დაავადება, იზოლირებული მრავლობითი
რომელსაც თან ახლავს თავის ტვინის თიაქარი, პოლიდაქტილია და ანომალია დარღვევა დარღვევები
პოლიკისტური თირკმელები) ვენტრიკულომეგალია 2 17
• ფრინსის სინდრომი (აუტოსომურ-რეცესიული დაავადება, რომელ
ქოროიდული წნულის კისტები ≪1 48
საც თან ახლავს სახის, დიაფრაგმის, კიდურების, შარდ-სასქესო სის
ტემის და ცენტრალური ნერვული სისტემის ანომალიები) კისტური ჰიგრომა 52 71
კეფის შეშუპება 19 45
დაავადებები, რომლებიც მიჩნეულია მულტიფაქტორულად
• გაპობილი ტუჩი და სახის სხვა სიმახინჯეები დიაფრაგმის თიაქარი 2 49
• ტერფმრუდობა გულის მანკები 16 66
• გულის თანდაყოლილი მანკები თორმეტგოჯა ნაწლავის ატრეზია 38 64
• ნერვული მილის დეფექტები ჭიპის თიაქარი 8 46
ანომალიები, რომლებიც სინდრომზე მიუთითებს თირკმლის ანომალიები 3 24
• ანომალიური გენიტალიები
Modified from Snijders RJM, Nicolaides KH: Ultrasound markers for fetal chromosomal
• კისტური ჰიგრომა defects, New York, 1996, Parthenon.
• პოლიდაქტილია
• ჩანასახის თიაქარი
• სხივის ძვლის დეფექტები
თავი 17 — პრენატალური დიაგნოსტიკა და სკრინინგი
371
თუ გამოკვლევა აჩვენებს, რომ ნაყოფი ნორმალურია,

ვალნაყოფიანი ორსულობების და ნაყოფის სიცოცხლი პასუხი დამაიმედებელი იქნება, ხოლო ანომალიის არ
სუნარიანობის შესაფასებლად. მრავალწლიანი დაკვირ სებობის შემთხვევაში წყვილს შესაძლებლობა აქვს, მი
ვების შედეგად დადასტურდა, რომ ულტრასონოგრაფია იღოს გადაწყვეტილება ორსულობის გაგრძელების და
ნაყოფისთვის ან დედისთვის მავნე არ არის. ულტრასო მშობიარობის მართვის ან ორსულობის შეწყვეტის შესახებ.
ნოგრაფიის სპეციალისტების მიერ ამჟამად გამოყენებული თუ ულტრასონოგრაფიული ან მაგნიტურ-რეზონანსული
აღჭურვილობა და მეთოდიკა საშუალებას გვაძლევს რუტი კვლევით მრავლობითი თანდაყოლილი ანომალია დად
ნული ულტასონოგრაფიით ბევრი მანკი გამოვავლინოთ გინდა, საჭიროა დაიგეგმოს კონსულტაცია და შემდგომი
(სურ. 17-3 და 17-4). მას შემდეგ, რაც რუტინული ულ კვლევა კლინიკური გენეტიკის ან პერინატალური გან
ტრაბგერითი გამოკვლევით აღმოჩნდება მანკი ან მასზე ყოფილების სპეციალისტებთან.
ეჭვს მიიტანენ, შეიძლება დაინიშნოს დეტალური სამი
და ოთხგანზომილებიანი (როგორც ეს ხდება ნაყოფის ერთეული გენის დარღვევების დიაგნოსტიკა
ექოკარდიოგრაფიის დროს) ულტრაბგერითი კვლევა. ულ პრენატალური ულტრასონოგრაფიით
ტრაბგერის გარჩევადობის გაუმჯობესებასთან ერთად
უკვე პირველი ტრიმესტრის ბოლოს შესაძლებელია ნაყო ზოგი ერთეული გენის დარღვევის დროს, რომელთა
ფის სულ უფრო მეტი სტრუქტურული ანომალიის ნახვა დიაგნოსტიკა შესაძლებელია დნმ-ის ანალიზით, მაგრამ
(ცხრილი 17-2; იხ. სურ. 17-3). არ მოიპოვება სისხლის ან ქსოვილის ნიმუშები დნმ-ის ან
ნაყოფის მთელი რიგი ანომალიები, რომელთა გამოვ ბიოქიმიური კვლევებისთვის, ულტრასონოგრაფია შეიძ
ლენა შესაძლებელია ულტრაბგერითი გამოკვლევით, და ლება სასარგებლო იყოს პრენატალური დიაგნოსტიკი
კავშირებულია ქრომოსომულ ანეუპლოიდიასთან, მათ სათვის. მაგალითად, 17-4B სურათზე ნაჩვენებია ულტრა
შორის არის ტრისომია 21, ტრისომია 18, ტრისომია 13, ბგერითი კვლევისას გამოვლენილი ნაყოფის ანომალიური
45, X და მრავალი სხვა ანომალიური კარიოტიპი (ცხრილი ხელის მტევანი ორსულობისას ჰოლტ-ორამის სინდრომის
17-3). ამგვარი ანომალიების იზოლირებულად ნახვა ქრო 50%-იანი რისკით. ეს არის აუტოსომურ-დომინანტური
მოსომულად ნორმალურ ნაყოფშიც შეიძლება. მე-17-3 დარღვევა, რომელსაც ახასიათებს გულის თანდაყოლილი
ცხრილში შედარებულია ქრომოსომული დეფექტების სიხ დაავადება ხელის მტევნის ანომალიებთან ერთად.
შირე ნაყოფში, როდესაც ულტრაბგერითი გამოკვლევით ულტრასონოგრაფიული კვლევა იმ შემთხვევაშიც სა
აღმოჩენილი ერთი რომელიმე ანომალია იზოლირებული ჭიროა, როდესაც გენეტიკური დაავადების რისკი გაურკვე
გამოვლენაა და როდესაც ის მრავლობითი ანომალიებიდან ველია და დნმ-ზე დაფუძნებული ზუსტი ტესტის გაკეთება
ერთ-ერთია. ქრომოსომული ანომალიების მქონე ნაყოფის არ არის შესაძლებელი.
ალბათობა მკვეთრად იზრდება, როდესაც ულტრაბგერითი
გამოკვლევით გამოვლენილი დარღვევა მრავალი ანომა
ლიიდან მხოლოდ ერთია. მულტიფაქტორული დაავადებების დიაგნოსტიკა
პრენატალური ულტრასონოგრაფიით
ზოგი იზოლირებული ანომალია, რომელიც შეიძლება გან
ცხრილი. 17-4 ჩვენებები ნაყოფის ექოკარდიოგრაფიული მეორდეს ოჯახებში და რომელსაც, სავარაუდოდ, მულტი
გამოკვლევისათვის*
ფაქტორული მემკვიდრეობა ახასიათებს, შესაძლოა ულ
დედისეული ჩვენებები (გულის თანდაყოლილი დაავადების რისკი, %) ტრასონოგრაფიითაც გამოვლინდეს (იხ. ცხრილი 17-2);
• ინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტი (3-5%) ასეთია, მაგალითად ნერვული მილის მანკები (იხ. სურ.
• ფენილკეტონურია (15%)
17-3). ბევრ ცენტრში შესაძლებელია ნაყოფის ექოკარდიო
• ტერატოგენის ზემოქმედება
• ტალიდომიდი (10%, თუ ზეგავლენა მოხდა ჩასახვიდან 20-36 დღის გრაფიული კვლევის ჩატარება გულის თანდაყოლილი მან
შემდეგ) კის რისკის მქონე ორსულობების დეტალურად შეფასების
• ფენიტოინი (2-3%) მიზნით (ცხრილი 17-4).
• ალკოჰოლი (25% ნაყოფის ალკოჰოლური სინდრომისშემთხვევაში)
• დედის გულის თანდაყოლილი მანკი (პათოლოგიათა უმეტესობის
ნაყოფის სქესის განსაზღვრა
5-10%)
ნაყოფის ჩვენებები ულტრასონოგრაფიული გამოკვლევა ფეხმძიმობის მე-14
• ზოგადი ანომალიები ნაყოფის ულტრაბგერითი გამოკვლევის კვირიდან შეიძლება ნაყოფის სქესის განსაზღვრისთვის
შედეგად გამოვიყენოთ. ეს განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ზოგი
• არითმია x-შეჭიდული რეცესიული დარღვევის (მაგ., ჰემოფილიის)
• ქრომოსომული დარღვევები
• კისრის შესქელება
პრენატალური დიაგნოსტიკის დროს მაღალი რისკის
• ნაყოფის არაიმუნური წყალმანკი მქონე ქალებში. წყვილმა შეიძლება უარი თქვას ინვაზიურ
ოჯახური ჩვენებები ტესტირებაზე, თუ ულტრასონოგრაფიული კვლევით მდედ
• მენდელისეული სინდრომები რობითი სქესის (და ამიტომაც დიდი ალბათობით ჯან
• მამის გულის თანდაყოლილი მანკი (2-5%) მრთელი) ნაყოფი გამოვლინდა.
• თანდაყოლილი გულის მანკით დაავადებული ბავშვი ოჯახში (2-4%,
ზოგიერთი დარღვევის შემთხვევაში უფრო მაღალი მაჩვენებელი).
ეს არასრული სიაა, ხოლო ჩვენებები სხვადასხვა ცენტრში სხვადასხვაა.

პრენატალური დიაგნოსტიკის ჩვენებები

ინვაზიური ტესტით 2000-ზე მეტი ერთეული გენის დარღვევა, რომელთა
გენეტიკური ტესტირება შესაძლებელია. გენეტიკური
არსებობს საყოველთაოდ მიღებული ჩვენებები ინვა კონსულტაციის დროს პრენატალური ტესტირება ამნიო
ზიური პროცედურებით პრენატალური ტესტირების ჩა ცენტეზით ან CVS-ით შეიძლება შევთავაზოთ წყვილს, რო
სატარებლად (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). დედის მელსაც ამ დაავადებათაგან ერთ-ერთის განვითარების
ხანდაზმულობასთან ერთად გარკვეული ტრისომიების რის რისკი აქვს; თუმცა უკვე თითოეულ წყვილზეა დამოკიდე
კის მატების გამო ინვაზიური პრენატალური დიაგნოსტიკის ბული, მიიღებენ თუ არა გადაწყვეტილებას ინვაზიური
ყველაზე ხშირ ჩვენებას წარმოადგენს ტესტირება დაუ პრენატალური დიაგნოსტიკის ჩატარების შესახებ, იმის
ნის სინდრომზე (ტრისომია 21) და ორ სხვა უფრო მძიმე გათვალისწინებით, თუ რამდენად სარისკოდ მიაჩნიათ მათ
აუტოსომურ ტრისომიაზე, ტრისომია 13 და ტრისომია ეს პროცედურა ნაყოფისთვის და რამდენად მძიმედ თვლიან
18 (იხ. მე-6 თავი). ამ მიზეზის გამო უწინ პრენატალური არსებულ დაავადებას.
დიაგნოსტიკის ყველაზე ხშირი ჩვენება დედის ხანდაზმული ინვაზიური პრენატალური დიაგნოსტიკის ტრადიციუ
ასაკი იყო. თუმცა თანამედროვე კლინიკური სახელ ლი კლინიკური მიდგომაა პაციენტისთვის ამ პროცედურე
მძღვანელოები დედის ხანდაზმულ ასაკს ინვაზიური პრე ბის შეთავაზება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ ნაყოფი
ნატალური დიაგნოსტიკის ჩატარების ერთადერთ მაჩვენებ სპეციფიკური დაავადების გაზრდილი რისკის ქვეშ არის,
ლად არ თვლიან, ამის ნაცვლად კი რეკომენდაციას უწევენ რაზეც შეიძლება მიუთითებდეს ოჯახური ისტორია, სკრი
რისკის შეფასებას არაინვაზიური სკრინინგის ერთი ან მეტი ნინგ-ტესტის დადებითი პასუხი ან სხვა სრულიად გამოკ
მეთოდით, რომლებსაც ამავე თავში, ქვემოთ აღვწერთ. ვეთილი რისკ-ფაქტორების არსებობა (მაგრამ არა მხოლოდ
პრენატალური დიაგნოსტიკის ძირითადი თუკი არ არსებობს ალტერნატული მეთოდი, X-შეჭიდული

ჩვენებები ინვაზიური ტესტირების დროს დარღვევის მატარებელი ვაჟის მშობლებს მომდევნო ორსუ
ლობისას შეუძლიათ ნაყოფის სქესი განსაზღვრონ იმისათვის,
• წინა ორსულობის შედეგად დაბადებული ბავშვი დე რომ ორსულობის გაგრძელება ან შეწყვეტა გადაწყვიტონ,
ნოვო ქრომოსომული ანეუპლოიდიით ან სხვა გენომური რადგან რეციდივის რისკი თითქმის 25%-ია. X-შეჭიდული დარ
დისბალანსით. ღვევებისთვის, როგორიცაა, მაგალითად, დიუშენის კუნთოვანი
• მიუხედავად იმისა, რომ ქრომოსომული ანეუპლოიდიის დისტროფია ან ჰემოფილია A და B, რომელთა პრენატალური
მატარებელი ბავშვის მშობლებს შეიძლება ნორმალური დიაგნოსტიკა შესაძლებელია დნმ-ის ანალიზით, თავდაპირვე
ქრომოსომები ჰქონდეთ, ზოგჯერ ისინი მომდევნო ბავშვის ლად განსაზღვრავენ ნაყოფის სქესს და შემდეგ დნმ-ის ანალიზს
დაბადების დროს მაინც ქრომოსომული ანომალიის რისკის ატარებენ იმ შემთხვევაში, თუ ნაყოფი მამრობითი სქესისაა.
ქვეშ არიან. მაგალითად, თუ 30 წლის ქალს დაუნის სინ ზემოაღნიშნული სიტუაციებიდან რომელიმესთვის შეიძლება
დრომიანი შვილი ჰყავს, მისთვის რომელიმე ქრომოსომული მიზანშეწონილი იყოს პრეიმპლანტაციური გენეტიკური
დარღვევის რეციდივის რისკი დაახლოებით 1/100-ია (შე დიაგნოსტიკა (იხ. ტექსტი), რის საფუძველზეც საშვილოსნოში
საბამისი პოპულაციური რისკი 1/390-ის ტოლია). გაზრდი ხდება მხოლოდ იმ ემბრიონების იმპლანტაცია, რომლებსაც
ლი რისკის ერთ-ერთი შესაძლო ახსნა მშობლის მოზაიციზ აღნიშნული დარღვევა არა აქვთ.
მია, თუმცა უმეტეს შემთხვევებში ამის მექანიზმი არ არის • ნერვული მილის დეფექტის (NTD) რისკი
ცნობილი. ნერვული მილის დეფექტის მქონე პაციენტების პირველი
• ერთ-ერთი მშობლის მიერ სტრუქტურული ქრომოსომული ან რიგის ნათესავები, (ზოგიერთ ცენტრებში კი მეორე რიგის
გენომური ანომალიის მატარებლობა ნათესავებიც) უნდა გამოიკვლიონ ამნიოცენტეზით ანა
ბავშვის მიერ ქრომოსომული ანომალიის მატარებლობის ლოგიური დეფექტის მატარებელი ბავშვის დაბადების გაზ
რისკი დამოკიდებულია ანომალიის ტიპზე და ზოგჯერ რდილი რისკის გამო (იხ. ცხრილი 8-9); ამჟამად შესაძლე
მშობლის წარმომავლობაზე. მაქსიმალური, 100%-იანი რისკი ბელია ღია ნერვული მილის მრავალი დეფექტის გამოვლენა
დაუნის სინდრომის მიმართ მხოლოდ იმ შემთხვევაში არსე არაინვაზიური ტესტებით, რაზეც ქვემოთ ვისაუბრებთ.
ბობს, თუ რომელიმე მშობელი 21q21q რობერტსონული • გაზრდილი რისკის განსაზღვრა დედის შრატის სკრინინგით,
ტრანსლოკაციის მატარებელია (იხ. მე-6 თავი). ულტრაბგერითი გამოკვლევით და არაუჯრედული დნმ-ის
• ოჯახური ანამნეზი გენეტიკური დარღვევის შესახებ, რომ არაინვაზიური პრენატალური სკრინინგ-ტესტით გენეტიკური
ლის დიაგნოსტიკა ან გამორიცხვა ბიოქიმიური ან დნმ-ის ანალიზი და შემდგომი ტესტირება რეკომენდებულია, თუ
ანალიზით შეიძლება დედის შრატის სკრინინგის და ნაყოფის ულტრაბგერითი
ამ ჯგუფის დარღვევათა უმეტესობა გამოწვეულია ერ გამოკვლევის რუტინული მეთოდების საფუძველზე ნაყოფის
თეული გენის დარღვევებით, რომელთა განმეორების რისკი ანომალიების არსებობას ვარაუდობენ.
25-50%-ია. შემთხვევები, სადაც მშობლებს მატარებლობის • ინვაზიური ტესტირება ორსული ქალის ან წყვილის
დიაგნოზი პოპულაციური სკრინინგ-ტესტით დაუსვეს და სურვილით
არა დაავადებული შვილის დაბადების შემდეგ, ასევე ამ მიუხედავად იმისა, რომ ინვაზიური კვლევა ერთ დროს
კატეგორიას მიეკუთვნებიან. პრენატალური დიაგნოსტი მხოლოდ ხანდაზმულ ორსულებს უტარდებოდათ, სხვა რაიმე
კისთვის განსაკუთრებით პრობლემურია მიტოქონდრიული რისკის გარეშე, ზოგიერთი თანამედროვე პროფესიული
დარღვევების გამოვლენა. გაიდლაინი მოგვიწოდებს, რომ ინვაზიური ტესტირება ყველა
• X-შეჭიდული დაავადების ოჯახური ანამნეზი, რომლის მი– წყვილს უნდა შევთავაზოთ.
მართ რაიმე სპეციფიკური პრენატალური სადიაგნოსტიკო
ტესტი არ არსებობს
თავი 17 — პრენატალური დიაგნოსტიკა და სკრინინგი
დედის ასაკი). კანადის მეან-გინეკოლოგთა საზოგადოების ნერვული მილის დეფექტების სკრინინგი

და პრენატალური დიაგნოსტიკის საერთაშორისო საზოგა
ზემოთ აღწერილი AFAFP ტესტი ნაჩვენებია იმ ორსუ
დოების 2011 წლის პრაქტიკული გაიდლაინებით მო
ლებისთვის, რომელთაც ღია NTD-ის დადგენილი მაღალი
წოდებულია, რომ ორსულობისას საკონტროლოდ ინვა
რისკის გამო ამნიოცენტეზი უნდა ჩაუტარდეთ. თუმცა,
ზიური ტესტირება ჩატარდეს მხოლოდ დასაბუთებული
რადგან NTD-ის მქონე ახალშობილთა 95%-მდე ისეთ
გაზრდილი რისკის არსებობის შემთხვევაში. ამის საპირის
ოჯახებში იბადება, რომელთა ანამნეზში ამგვარი დარღვე
პიროდ, მეან-გინეკოლოგთა ამერიკული კოლეგია(ACOG)
ვა არ არის, სამედიცინო პრაქტიკაში შედარებით მარტივ
რეკომენდაციას იძლევა, რომ ამნიოცენტეზი ან CVS ჩა
სკრინინგ-ტესტს – არაინვაზიურ MSAFP ტესტს – იყენებენ,
უტარდეს ყველა ქალს, მიუხედავად ასაკისა და წინასწარი
რომელიც პრენატალური დიაგნოსტიკის, პრევენციისა და
სკრინინგ-ტესტის პასუხისა, რომელიც გაზრდილ რისკზე
მართვის მნიშვნელოვან ინსტრუმენტს წარმოადგენს.
მიუთითებს.
თუ ნაყოფს ღია NTD აქვს, დედის შრატში და ამნიო
მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ ინვაზიური პრენა
ნურ სითხეში AFP-ს კონცენტრაცია ნორმაზე მაღალია. ეს
ტალური დიაგნოსტირებით ვერ გამოვრიცხავთ ნაყოფის
დაკვირვება საფუძვლად დაედო ღია NTD-ების დასად
ყველა შესაძლო ანომალიას. ის ნაყოფის სპეციფიკური
გენად MSAFP-ის გაზომვის, როგორც სკრინინგ-ტესტის,
დაავადების არსებობის (ან შესაძლო არსებობის) გან
გამოყენებას ორსულობის მე-16 კვირაში. არსებობს მნიშ
საზღვრით შემოიფარგლება, ხოლო ამ მდგომარეობის გა
ვნელოვანი გადაფარვა MSAFP-ის კონცენტრაციათა ნორ
მოსავლენად კონკრეტული დიაგნოსტიკური ტესტირების
მალურ დიაპაზონს და ღია NTD-სათვის დამახასიათებელ
მეთოდი გამოიყენება.
კონცენტრაციებს შორის (იხ. სურ. 75-5). MSAFP-ის მომა
ტებული დონე ორსულებში ვერ ჩაითვლება ღია NTD-ის
პრენატალური სკრინინგი სპეციფიკურ მახასიათებლად; იგი შეიძლება გამოიწვეული
იყოს სხვა მრავალი მიზეზით, რომელთა დიფერენცირება
ტრადიციულად, პრენატალური სკრინინგი ეყრდნობა რო ღია NTD-საგან შესაძლებელია ნაყოფის ულტრასონო
გორც ულტრასონოგრაფიულ, ისე სხვადასხვა ცილისა და გრაფიით (ცხრილი 17-5).
ჰორმონის (ე. წ. საანალიზო ნივთიერებების/ანალიტების) MSAFP აბსოლუტურად მგრძნობიარე არ არის, რადგან
განსაზღვრას დედის შრატში, რომელთა დონეები იცვლება, მისი შეფასება დამოკიდებულია სტატისტიკურად განსაზ
როდესაც ჩანასახს ტრისომია ან ნერვული მილის დეფექტი ღვრულ მნიშვნელობებზე. თუ მომატებულ კონცენტრაციად
აქვს. სულ ცოტა ხნის წინ პრენატალური სკრინინგის და მივიჩნევთ ნორმალური ორსულობის საშუალო კონცენ
სამეანო გენეტიკის სფერომ დიდ წარმატებას მიაღწია, ტრაციაზე ორჯერ მეტ დონეს, ვნახავთ, რომ ღია NTD-ების
როცა აღმოჩნდა, რომ დედის შრატი შეიცავს არა მხოლოდ მქონე ჩანასახების 20% გამოუვლენელი დარჩება. თუ ტეს
ანალიზისათვის საჭირო ნივთიერებებს, არამედ არაუჯრე ტის მგრძნობელობას გავაუმჯობესებთ ნორმალური დიაპა
დულ დნმ-საც, რომლის გარკვეული ნაწილიც ფეტალური ზონის დაწევით, მაშინ ეს მეთოდის სპეციფიკურობის შემ
წარმოშობისაა. ამ არაუჯრედული დნმ-ის სექვენირება თა ცირების ხარჯზე მოხდება, რაც ცრუ-დადებითი პასუხების
ნამედროვე ტექნოლოგიების გამოყენებით (იხ. ქვემოთ, ამავე სიხშირეს გაზრდის.
თავში) ტრადიციულ ანალიტიკურ სკრინინგთან შედარე MSAFP-ის ანალიზისა და დეტალური დიაგნოსტიკური
ბით ტრისომიების გაცილებით მაღალი მგრძნობელობის და ულტრასონოგრაფიის კომბინირებული გამოყენება (გან
სიზუსტის არაინვაზიური სკრინინგის საშუალებას გვაძლევს. ხილვა იხ. ქვემოთ) სიზუსტით უახლოვდება ღია NTD-
ინდივიდთა თანაფარდობა
დაუნის
სინდრომი
სპინა
ბიფიდა
0.2 0.5 0.8 1 2 3 4 5 10 20

დედის შრატის AFP (ნორმალური მედიანის ჯერადი მნიშვნელობები)
სურ. 17-5 დედის შრატის ალფა-ფეტოპროტეინის (AFP-ის) კონცენტრაცია, გამოხატული მედიანის

ჯერადი მნიშვნელობებით ნორმალურ ნაყოფებში, ნერვული მილის დეფექტების მქონე და დაუნის
სინდრომიან ნაყოფებში. იხ.წყაროები დამტკიცებულებები.
ცხრილი. 17-5 დედის შრატის α-ფეტოპროტეინის კონცენტრაციის A (PAPP-A) და ჰორმონი ადამიანის ქორიონული გონა
ზრდის მიზეზები დოტროპინი (hCG), ამ დროს ზომავენ ან სრულ hCG-ს ან
ორსულობის ასაკი გამოთვლილზე გავა-კუდუსუნის მის თავისუფალ β-სუბერთეულს. PAPP-A ყველა ტრისომიის
უფრო მაღალია ტერატომები
დროს დაქვეითებულია; hCG (ან თავისუფალი β-hCG) კი
სპინა ბიფიდა თირკმლის ანომალიები
ანენცეფალია შარდის შეკავება მომატებულია 21-ე ქრომოსომის ტრისომიის დროს, ხოლო
კანის თანდაყოლილი დეფექტები პოლიკისტური თირკმელი სხვა ტრისომიების შემთხვევაში დაქვეითებულია (ცხრილი
პილონიდური კისტები თირკმლის უქონლობა 17-6). საანალიზო ნივთიერებების გაზომვა კისრის
მუცლის ფარის დეფექტები თანდაყოლილი ნეფროზი
ნაოჭის (nuchal translucency - NT) ულტრასონოგრაფიულ
კუჭ-ნაწლავის დეფექტები არასრული ოსტეოგენეზი
გაუვალობა მცირე წონა დაბადებისას კვლევასთან ერთად ხდება, რომელიც განისაზღვრება კის
ღვიძლის ნეკროზი ოლიგოჰიდრამნიოზი რის მალების დორსალურ მხარეს არაექოგენური ზონის
კლოაკის ექსტროფია მრავლობითი ორსულობა სისქის გაზომვით კანსა და რბილ ქსოვილებს შორის და
კისტური ჰიგრომა დედის მცირე წონა
გამოწვეულია ჩანასახის კისრის კანქვეშა შეშუპებით. NT-ის
From Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF, et al: Williams obstetrics, ed 20, მომატება ხშირად გვხვდება 21-ე, მე-13 და მე-18 ტრი
Stamford, CT, 1997, Appleton & Lange, p 972.
სომიების და 45,X-იან ჩანასახებში (სურ. 17-6). NT-ის მაჩ
ვენებელი ჩანასახის ასაკის მიხედვით ცვალებადობს და
ამიტომაც გესტაციური ასაკის გათვალისწინებით უნდა
ების გამოსავლენად AFAFPჵ-სა და ულტრასონოგრაფიის განისაზღვროს.
სიზუსტეს. ამდენად, NTD-ების მქონე პაციენტთა პირველ და
მეორე რიგის ან უფრო შორეულ ნათესავებს ამნიოცენტეზის მეორე ტრიმესტრის სკრინინგი
ნაცვლად შეიძლება ჩაუტარდეთ MSAFP-ის ანალიზი (მე- მეორე ტრიმესტრის სკრინინგი, ჩვეულებრივ, ტარდება
16კვირაზე), შემდეგ კი დეტალური ულტრაბგერითი გა hCG-ის და შემდეგი სამი საანალიზო ნივთიერების ერთობ
მოკვლევა (მე-18 კვირაზე). ლივი გაზომვით: MSAFP-ს, არაკონიუგირებული ესტრი
ოლის და A ინჰიბინის. ტესტების ამ ნაკრებს ოთხმაგი
დაუნის სინდრომის და სხვა სკრინი ეწოდება. ამ ნივთიერებათა შემცველობა ნორმაზე
ანეუპლოიდიების სკრინინგი დაბალია ყველა ტრისომიაში, გარდა თავისუფალი hCG-ისა,
რომელიც 21-ე ტრისომიისას მომატებულია, მაგრამ სხვა
ძირითადი აუტოსომური ტრისომიებით დაავადებული
ტრისომიების დროს დაქვეითებულია, და A ინჰიბინისა,
ბავშვების 70%-ზე მეტი ისეთი დედებისგან იბადება, რო
რომელიც 21-ე ტრისომიის დროს მომატებულია, თუმცა
მელთაც არა აქვთ რაიმე ცნობილი რისკის ფაქტორი,
სხვა ტრისომიებზე მნიშვნელოვნად არ ზემოქმედებს (იხ.
დედის ხანდაზმულობის ჩათვლით (იხ. სურ. 6-1). ამ პრობ
ცხრილი 15-5). ამ გასაანალიზებელი ნივთიერებების
ლემის გადაჭრის პერსპექტივა წარმოშვა მოულოდნელ
დონეებზე შეიძლება მრავალმა ფაქტორმა იმოქმედოს,
მა აღმოჩენამ, როდესაც მეორე ტრიმესტრში NTD-ის
მათ შორის, რასამ, მოწევამ, IVF ორსულობამ და დედის
გამოვლენის მიზნით ჩატარებული სკრინინგ-ტესტის შე
დიაბეტმა. როგორც წესი, ლაბორატორიებიც ამ ცვლა
დეგად MSAFP-ის კონცენტრაცია დაქვეითებული იყო
დებს ეყრდნობიან. არაკონიუგირებული ესტრიოლის უკი
მრავალ ორსულში, რომელთა ნაყოფებს მოგვიანებით
დურესად დაბალი დონე შეიძლება მიუთითებდეს იშვიათ
აუტოსომური ტრისომია, კერძოდ კი მე-18 და 21-ე ქრო
გენეტიკურ დაავადებებზე, მაგალითად, სტეროიდ სულ
მოსომების ტრისომია აღმოაჩნდათ. ცალკე აღებულ
ფატაზას დეფიციტზე ან სმიტ-ლემლი-ოპიცის სინდრომზე.
MSAFP-ის კონცენტრაციას მეტისმეტად დიდი გადაფა
რვა ახასიათებს ნორმალურ ორსულობასა და დაუნის სინ
არაინვაზიური პრენატალური სკრინინგი
დრომიან ორსულობას შორის, რაც საეჭვოს ხდის სკრი
არაუჯრედული ფეტალური დნმ-ის ანალიზით
ნინგისთვის მის ვარგისიანობას (იხ. სურ. 15-5). თუმცა
დღეისათვის შექმნილია დედის შრატის ცილების მარ უკანასკნელ წლებში პრენატალური სკრინინგისა და სა
კერების კომპლექტი, რომელსაც განსაზღვრულ ულტრა მეანო გენეტიკის სფეროში დიდი წინსვლა მოხდა, რაც
სონოგრაფიულ მაჩვენებლებთან ერთად სკრინინგისათვის გენომიკის სფეროს ბიოლოგიური და ტექნოლოგიური
აუცილებელი მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა აქვს. მიღწევების გაერთიანებამ გამოიწვია. შედეგად შეიქმნა
ტესტების ეს კომპლექტები რეკომენდებულია არაინ პრენატალური სკრინინგის ახალი ტექნოლოგია, რომელსაც
ვაზიური სკრინინგისთვის – თუმცა არა საბოლოო დიაგ არაინვაზიური პრენატალური სკრინინგი (NIPS) ან არა
ნოსტიკისთვის – ორსულობის პირველ და მეორე ტრიმეს ინვაზიური პრენატალური ტესტირება (NIPT) ეწოდება.
ტრებში, განურჩევლად დედის ასაკისა. ბიოლოგიური მიღწევა იმას გულისხმობს, რომ გესტაციის
მე-7 კვირაზე ორსული ქალის შრატი შეიცავს ფეტალურ
პირველი ტრიმესტრის სკრინინგი დნმ-ს, რომელიც უჯრედის ბირთვის შემადგენლობაში კი
არ შედის, არამედ თავისუფლად დაცურავს დედის სისხლის
პირველი ტრიმესტრის სკრინინგი ორსულობის მე-11-13
მიმოქცევის სისტემაში. დედის სისხლში მოცირკულირე
კვირაზე ტარდება და ემყარება დედის შრატში გარკვეული
არაუჯრედული დნმ-ის დაახლოებით 2-10% პლაცენტის
ნივთიერებების დონის რაოდენობრივ გაზომვას მაღალი
ტროფობლასტებიდან წარმოიქმნება და, შესაბამისად,
სიზუსტის ულტრასონოგრაფიულ კვლევასთან ერთად.
ფეტალური წარმოშობისაა. მიუხედავად იმისა, რომ ეს
ნივთიერებები, რომლებიც დედის შრატში იზომება, არის
არაუჯრედული ფეტალური დნმ შერეულია დედის დნმ-
ორსულობასთან დაკავშირებული პლაზმური ცილა
ცხრილი. 17-6 პარამეტრების ზრდა და დაქვეითება, რომლებიც გამოყენებულია პირველი და მეორე ტრიმესტრის სკრინინგ-ტესტებში
პირველი ტრიმესტრის კვლევა მეორე ტრიმესტრის კვლევა
კეფის ნახევრადგამჭვირვალობა PAPP-A თავისუფალი β-hCG uE3 AFP hCG ინჰიბინი A
ტრისომია 21 ↑ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ↑
ტრისომია 18 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ —
ტრისომია 13 ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ —
ნერვული მილის დეფექტი — — — — ↑↑ — —
AFP, ალფა-ფეტოპროტეინი; β-hCG, ადამიანის ქორიონული გონადოტროპინის β სუბერთეული; PAPP-A, ორსულობასთან დაკავშირებული პლაზმური ცილა
A; uE3, არაკონიუგირებული ესტრიოლი.
სურ. 17-6 კისრის ნაოჭის ზომები ორსულობის

მე-11 კვირაში. კისრის ნაოჭი წარმოადგენს მუქ არა
ექოგენურ კანქვეშა ზონას ნაყოფის ულტრასონოგრა
ფიულ “საგიტალურ ჭრილში” და აღნიშნულია ორი
“+” ნიშნით, რომლებიც ერთმანეთთან ყვითელი ხაზით
არის დაკავშირებული. კისრის ნაოჭის საშუალო მაჩ
ვენებელი არის 1.2 მმ ორსულობის მე-11 კვირაზე (95
პერცენტილი 2 მმ-მდე) და 1.5 მმ ორსულობის მე-14
კვირაზე (95 პერცენტილი 2.6 მმ-მდე). ა, 1.2 მმ ზომის
კისრის ნაოჭის ნორმალურ 11 კვირის ნაყოფში, რაც
ამ ასაკის ნაყოფისათვის საშუალო მაჩვენებელია. ბ,
მომატებული – 5.9 მმ სიდიდის – კისრის ნაოჭი რაც
ნორმალური მაჩვენებლიდან თითქმის 20 სტანდარ
ტული გადახრაა და დაუნის სინდრომის მკვეთრად
გაზრდილ რისკს უკავშირდება. იხ. წყაროები და
B მტკიცებულებები.
თან, იგი ნაყოფის გენომის ნიმუშს წარმოადგენს, რომელიც ინტეგრირებული სკრინინგის

ინვაზიური პროცედურის გამოყენების გარეშე ანალიზის სტრატეგიები
ჩასატარებლად გამოდგება. ტექნოლოგიურ მიღწევას კი
წარმოადგენს მაღალი გამოსავლიანობის სექვენირების მე პირველი ტრიმესტრის და მეორე ტრიმესტრის სტანდარ
თოდები, რომლებიც მილიონობით ინდივიდუალური დნმ-ის ტული სკრინინგის დროს, ულტრასონოგრაფიით და დედის
მოლეკულის ნარევის სექვენირების საშუალებას იძლევა. შრატში გასაანალიზებული ნივთიერებების განსაზღვრით,
NIPS ორსულთა არაინვაზიური სკრინინგის ძალიან
ცრუ-დადებითი პასუხების რაოდენობა 5% შეადგენს, რასაც
ზუსტი მეთოდია, რომლის საშუალებით შესაძლებელია გავლენა აქვს პირველი და მეორე ტრიმესტრის სკრინინ
გავრცელებული აუტოსომური და სასქესო ქრომოსომების გის მგრძნობელობაზე, როგორც ასახულია 17-7 ცხრილში.
ანეუპლოიდიების აღმოჩენა, ხოლო 21-ე ტრისომიის შემ ამ პარამეტრებზე დაყრდნობით შემუშავდა სტრატეგია,
თხვევაში მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა 99%-ს უახ რომელიც ითვალისწინებს პირველი და მეორე ტრიმესტ
ლოვდება. დედის შრატის უჯრედგარე ფეტალური დნმ რის ტესტირების შედეგების გაერთიანებას და ზრდის
გამოიყენება Rh ლოკუსში ნაყოფის გენოტიპირებისთვის (იხ. იმის შესაძლებლობას, რომ გამოვავლინოთ ორსულო
მე-9 თავი) და სქესის განსაზღვრის მიზნითაც. უჯრედგარე ბები აუტოსომური ტრისომიებით, განსაკუთრებით კი
დნმ-ის შესწავლის მეთოდების შემდგომ დახვეწასთან ტრისომია 21-ით (სურ. 17-8). ამ სტრატეგიებს ის უპირა
ერთად მომავალში არაინვაზიური ტესტირება მრავალი ტესობა აქვთ, რომ წყვილებს, რომელთაც პირველი
სხვა გენეტიკური დარღვევების (მათ შორის, ერთეული ტრიმესტრის ტესტირების მონაცემების საფუძველზე აღ
გენის დარღვევების) კლინიკური მართვისთვის იქნება ენიშნებათ რისკის მნიშვნელოვანი მატება, შეუძლიათ
ხელმისაწვდომი. აირჩიონ ადრეული ინვაზიური ტესტირების ჩატარება
ამჟამად, ანეუპლოიდიების გამოვლენის მიზნით, სხვა CVS-ის მეშვეობით და არ დაელოდონ მეორე ტრიმესტრის
დასხვა პროვაიდერები დედის შრატის უჯრედგარე დნმ-ის სკრინინგს და ამნიოცენტეზს. თუმცა ყველაზე ფართოდ
სხვადასხვა მეთოდით სექვენირებას გვთავაზობენ. ქვე აღიარებული სტრატეგიაა პირველი და მეორე ტრიმესტ
მოთ მოტანილია ამ კონცეფციის საილუსტრაციოდ შექმნი რის თანამიმდევრული სკრინინგის შედეგად მიღებული
ლი ერთი მაგალითი. სრული უჯრედგარე დნმ შემდგომი რისკების შეჯამება (იხ. სურ. 17-8). ასეთი ეტაპობრივი,
თაობის სექვენირებას ექვემდებარება და დნმ-ის მილიო თანამიმდევრული სტრატეგიის გამოყენებით წყვილი შე
ნობით მოლეკულიდან თითოეულის კარტირება ხდება იძლება მივიჩნიოთ, როგორც “სკრინინგ დადებითი” დაუ
მათი კონკრეტული ქრომოსომული წარმოშობის მიხედვით ნის სინდრომის მიმართ, თუ ულტრაბგერითი კვლევით
(სურ. 17-7). თითოეულ ქრომოსომასთან კარტირებული დადასტურებულია ნაყოფის ასაკი და მაღალი რისკი.
მოლეკულების რაოდენობა განისაზღვრება ისე, რომ არ წყვილს, რომელსაც შრატის სკრინინგ ტესტით გაზრდილი
ვიცით, რომელი ფრაგმენტია ნაყოფის და რომელი – დე რისკი აღენიშნა, სთავაზობენ NIPS-ს ან პრენატალურ
დის. რადგანაც 21-ე ქრომოსომა მთლიანი გენომის დნმ-ის ქრომოსომულ ანალიზს (იხ. სურ. 17-8). NIPS-ის გარეშე
დაახლოებით 1.5%-ს შეადგენს, თუ ნაყოფს და დედას ამ სტრატეგიით შესაძლებელია დაუნის სინდრომის ყველა
ნორმალური 21-ე ქრომოსომის ორ-ორი ასლი ექნე შემთხვევის 95%-ის დადგენა, სადაც ცრუ-დადებითი პასუ
ბათ, მაშინ ფრაგმენტების დაახლოებით 1.5% განლაგ ხების რაოდენობა დაახლოებით 5%-ია. თუ დავამატებთ
დება 21-ე ქრომოსომაზე, მაგრამ თუ ნაყოფს 21-ე NIPS-ს, მაშინ მგრძნობელობა 21-ე ტრისომიის მიმართ
ქრომოსომის ტრისომია აქვს, 21-ე ქრომოსომაზე განლაგ გაიზრდება 99%-მდე, ხოლო ცრუ-დადებითი პასუხების
დება თანამიმდევრობათა მოსალოდნელზე მეტი რაოდ რაოდენობა 1%-მდე შემცირდება. სხვა ტრისომიების
ენობა. შესაბამისად, გვექნება თანამიმდევრობათა მცირე, მგრძნობელობა 90-დან 95%-მდე მერყეობს, თუმცა ცრუ-
მაგრამ მნიშვნელოვანი მატება თანამიმდევრობათა იმ
რაოდენობასთან შედარებით, რომელიც კარტირებულია
შესაბამის რეფერენს ქრომოსომაზე ან ქრომოსომათა სრულ ცხრილი. 17-7 21-ე ტრისომიის მგრძნობელობა და ცრუ-დადებითი
პასუხების სიხშირე პრენატალური სკრინინგ-ტესტის სხვა
ნაკრებზე, რომელიც არ შეიცავს 21-ე ქრომოსომას. მსგავსი
დასხვა მეთოდით
გამოთვლა შეიძლება გამოვიყენოთ სხვა გავრცელებული
აუტოსომური ტრისომიებისა და სასქესო ქრომოსომების ცრუ-დადებითი
სკრინინგ-ტესტი მგრძნობელობა პასუხების სიხშირე
ანეუპლოიდიების დროს.
მიუხედავად იმისა, რომ NIPS საგრძნობლად აუმჯო პირველი ტრიმესტრის სამმაგი ≈85% 5%
სკრინინგი
ბესებს ნაყოფის ტრისომიების, კერძოდ, ტრისომია 21-ის მეორე ტრიმესტრის ოთხმაგი ≈81% 5%
და სასქესო ქრომოსომების ანეუპლოიდიების, მიმართ სკრინინგი
მგრძნობელობას და სპეციფიკურობას, იგი მხოლოდ სკრი პირველი და მეორე ≈95% 5%
ნინგ-ტესტია და არა დიაგნოსტიკური ტესტი. NIPS-ის გა ტრიმესტრების კომბინაცია
არაინვაზიური პრენატალური >99% <1%
მოყენებით შეიძლება ასევე დედის შრატში ჱ ქრომოსომის სკრინინგი
თანამიმდევრობების გამოვლენა ნაყოფის სქესის განსა
Modified from Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al: First-trimester or second-trimester
ზღვრის მიზნით; ტესტის ცრუ-დადებითი და ცრუ-უარყო screening, or both, for Down’s syndrome, N Engl J Med 353:2001-2011, 2005;
ფითი პასუხების სიხშირე 1-2%-ის დიაპაზონში მერყეობს. and Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, et al: DNA sequencing versus standard
prenatal aneuploidy screening, N Engl J Med 370:799-808, 2014.
თავი 17 — პრენატალური დიაგნოსტიკა და სკრინინგი 37 7
არაუჯრედული დნმ დედის შრატში NGS

... A T G A G T G A C A G C A G A A A ...
... G A T A C G A G T A C G A A A G A ...
... C C T G G C A T A C A C G G C A G ...
... G T T T C A G T G C G T C A A T T ...
... A A A T G C C C A T G T T T G C A ...
... T G G T G C A G T A C G C G G A C ...
... A A C T A G T G A G T A C C C A G ...
... C C C T G G G A C G A T T C G A G ...
... A G T G A A C G T A T T T A A C G ...
... T A C C C C T G G T C C A G A C C ...
... G A C C T G A C G A C A T C A C G ...
ქრ.1
თანამიმდევრობის რ-ბა თითოეულ ქრომოსომაზე ქრ.2 ქრ.3
სურ. 17-7 ტრისომიების არაინვაზი

ური პრენატალური სკრინინგის (NIPS) ქრ.21 ქრ.22
სქემატური დიაგრამა დედის შრატის
არაუჯრედული დნმ-ის შემდეგი თაობის
სექვენირებით. დედის შრატში ნაყოფის
არაუჯრედული დნმ ნაჩვენებია წითელი
ფერით, ხოლო დედის არაუჯრედული დნმ
ლურჯი ფერისაა. სექვენირდება დნმ-ის
მილიონობით მოლეკულა, შემდეგ კი მათი
კომპიუტერული განლაგება ადამიანის
გენომის თითოეული ქრომოსომის მიხედ
ვით. მე-13, მე-18, 21-ე და X ქრომოსო
მების გასწვრივ განლაგებული დნმ-ის ქრ.1 ქრ.2 ქრ.3 ... ქრ.21 ქრ.22
მოლეკულების რაოდენობის მცირედი კომიუტერის მეშვეობით თანამიმდევრობები
მატებაც კი ამ ქრომოსომების ტრისომიის ყოველ ქრომოსომაზე განაწილებულ განაწილება ადამიანის გენომის მიხედვით და
მომატებულ რისკზე მიუთითებს. თანამიმდევრობათა რაოდენობის დათვლა განლაგდება ყოველი ქრომოსომის გასწვრივ
დადებითი პასუხების რაოდენობა მნიშვნელოვნად და ბგერით სკანირებას და NIPS-ს, კვლევის საშუალებაა და
ბალია და შეადგენს 1%-ს. მიუხედავად იმისა, რომ NIPS არა საბოლოო დიაგნოსტიკური ტესტი. მათ იმის თაობაზეც
შედარებით ახალი მეთოდია და უფრო დიდ მონაცემთა უნდა ჩაუტარდეთ კონსულტაცია, რომ სკრინინგ-ტესტები
ბაზას საჭიროებს, მისი მგრძნობელობის და ცრუ-დადებითი მხოლოდ ფართოდ გავრცელებულ ქრომოსომულ ტრი
პასუხების სიხშირის საწყისი მაჩვენებლები, როგორც ჩანს, სომიებს და სასქესო ქრომოსომების ანეუპლოიდიებს,
სკრინინგის გაუმჯობესებულ პარამეტრებს გულისხმობს ასევე მოზაიციზმს ან ერთეული გენის დეფექტებს გამოავ
ამჟამად ხელმისაწვდომ დედის შრატის სტანდარტულ გა ლენს, ხოლო სხვა ქრომოსომული ანომალიებისთვის ნაკ
საანალიზებელ სკრინინგთან შედარებით. თუ ამგვარი ლებად საიმედოა. უფრო მეტიც, ნაყოფში ნერვული მილის
მგრძნობელობა და სპეციფიკურობა დამტკიცდა, მომავალში ღია დეფექტების გამოვლენა მხოლოდ მეორე ტრიმესტრის
მოსალოდნელია, რომ ანეუპლოიდიების დასადგენად NIPS ოთხმაგი სკრინინგის მეშვეობით (MSAFP) არის შესაძ
ჩაანაცვლებს შრატის სკრინინგს; MSAFP კი კვლავ დარჩება ლებელი. და ბოლოს, ქალებს, რომელთა სკრინინგ-ტესტის
NTD-ის გამოსაკვლევად. “უარყოფითად” ითვლება, უნდა განემარტოთ, რომ დაუნის
როგორც ყველა სხვა სამედიცინო სკრინინგ-ტესტის სინდრომით, სხვა ანეუპლოიდიით ან NTD-ით ბავშვის
დროს, მნიშვნელოვანია წყვილების ინფორმირება იმის ყოლის რისკი მნიშვნელოვნად არის შემცირებული, თუმცა
შესახებ, რომ თანდაყოლილი დეფექტების სკრინინგ-ტეს ნულს არ უდრის.
ტი, რომელიც ეფუძნება დედის შრატის ანალიზს, ულტრა
კონსულტაცია
პირველი ტრიმესტრის სკრინინგი
დადებითი უარყოფითი
1 2 4
1 2 3 1 2
მეორე ტრიმესტრის სკრინინგი
დადებითი უარყოფითი
CVS
1 2
არაინვაზიური პრენატალური სკრინინგი
არ ტარდება
ამნიოცენტეზი დადებითი უარყოფითი შემდგომი კვლევა
ინვაზიური ტესტირება არაინვაზიური სკრინინგი
სურ. 17-8 პრენატალური სკრინინგის გადაწყვეტილების სქემა, რომელსაც ექიმი და პაციენტები

იყენებენ იმისათვის, რომ სკრინინგის და დიაგნოსტიკური კვლევების საფუძველზე მიიღონ გა
დაწყვეტილება ინვაზიური ტესტირების თაობაზე. სქემაზე ნაჩვენებია სხვადასხვა ალტერნატიული
გზების გამოყენების შესაძლებლობებიც.
ლაბორატორიული კვლევები შეიძლება; მოკლევადიანი ინკუბაცია ხაოიანი ციტოტრო

ფობლასტის ქსოვილის სწრაფ მეტაფაზურ ანალიზს იყე
ციტოგენეტიკა პრენატალურ ნებს, შედეგს მალე იძლევა, მაგრამ შედარებით უხარისხო
დიაგნოსტიკაში პრეპარატებს გვაწვდის; პრეპარატებში ბენდების გარ
ამნიოცენტეზით ან CVS-ით მიღებული ნაყოფის უჯრე ჩევადობა დეტალური ანალიზისათვის არაადეკვატურია
დები გამოიყენება როგორც კარიოტიპირების, ისე ბიოქი ისევე, როგორც მოზაიციზმის უფრო მაღალი დონე. ზო
მიური ან დნმ-ის ანალიზისათვის. PGD, რომელიც ერთი გიერთი ლაბორატორია ორივე მეთოდს იყენებს, მაგრამ
უჯრედის კვლევის მეთოდია, მხოლოდ შეზღუდული თუ არჩევანი ერთ მეთოდზე უნდა შეჩერდეს, დღეისათვის
რაოდენობით დნმ-ის ანალიზისთვის გამოიყენება და მეზენქიმური უჯრედების გრძელვადიან კულტივირებას
არა ბიოქიმიური კვლევებისთვის. კულტივირებული ამ ამჯობინებენ.
ნიონური სითხის უჯრედებისგან ან ქორიონის ხაოს ფლუორესცენტული in situ ჰიბრიდიზაციით (FISH) (იხ.
გან მიღებული ქრომოსომების მომზადებას და ანალიზს მე-4 და მე-5 თავები) შესაძლებელია დაკვირვება ნაყოფის
7-10 დღე სჭირდება, თუმცა ქორიონის ხაოს უჯრედების უჯრედების ინტერფაზულ ბირთვებზე ქრომოსომების
კარიოტიპირება მოკლევადიანი ინკუბაციის შემდეგაც ყველაზე გავრცელებული ანეუპლოიდიების (მე-13, მე-18,
21-ე, X- და Y) გამოსავლენად ამნიოცენტეზის ან CVS-ის მე-18 ქრომოსომის ტრისომიის გამოვლინებაც იყოს, ისევე,
ჩატარებისთანავე. პრენატალური ციტოგენეტიკური შეფა როგორც ნაყოფის ნორმალური კარიოტიპისა. ამრიგად,
სების ეს მეთოდი 1-2 დღეს საჭიროებს და მას იმ შემთხვე სწორი დიაგნოზის დასმისთვის რეკომენდებულია სრული
ვაში მიმართავენ, როდესაც საჭიროა ნაყოფის სწრაფი ქრომოსომული გამოკვლევის ჩატარება.
შემოწმება ანეუპლოიდიაზე.
გარკვეულ გარემოებებში პრენატალური დიაგნოსტი პრენატალური ქრომოსომული ანალიზის
კის დროს CMA (იხ. მე-5 თავი) კარიოტიპირებას ჩაანაცვ პრობლემები
ლებს. ასლის რიცხვის ვარიანტების (CNVs) აღმოჩენა, მოზაიციზმი. მოზაიციზმი ინდივიდში ან ქსოვილის ნიმუშში
ქრომოსომული მუტაციების ჩათვლით, როგორიც არის უჯრედების ორი ან მეტი ხაზის არსებობას ასახავს (იხ. მე-7
დუპლიკაციები, ტრიპლიკაციები და დელეციები (იხ. მე-4 თავი). ინვაზიური პრენატალური კვლევის დროს, კერძოდ,
თავი), გაცილებით მაღალი გარჩევადობით არის შესაძ CVS-ს შემთხვევაში, საკვლევ მასალას იღებენ არა თავად
ლებელი CMA-ის საშუალებით, ვიდრე მაღალრეზო ნაყოფიდან, არამედ პლაცენტის ექსტრაემბრიონული ქსო
ლუციური კარიოტიპირებით. როგორც ACOG, ისე ვილიდან. აქედან გამომდინარე, კულტივირებულ ფეტალურ
კანადის მეან-გინეკოლოგთა კოლეგია გვირჩევს, რომ უჯრედებში ნანახი მოზაიციზმის ინტერპრეტაცია შეიძლება
ულტრასონოგრაფიით გამოვლენილი ნაყოფის ანომალი რთული აღმოჩნდეს. პრენატალურმა გენეტიკოსმა უნდა
ის დროს პირველი რიგის კვლევა უნდა იყოს CMA და არა განსაზღვროს, არის თუ არა საკუთრივ ნაყოფი ჭეშმარიტად
კარიოტიპირება. თუმცა ACOG ასევე იძლევა რეკომენ მოზაიკური და ნებისმიერი ტიპის აშკარად გამოხატული
დაციას, რომ ყველა ქალს, რომელიც ინვაზიურ ტესტირებ მოზაიციზმის კლინიკური მნიშვნელობა გაარკვიოს.
ას იტარებს, უნდა შესთავაზონ CMA, მიუხედავად იმისა, ციტოგენეტიკოსები ამნიონურ სითხეში ან ქორიონის
ულტრასონოგრაფიული კვლევის დროს რაიმე სტრუქტუ ხაოს ნიმუშების უჯრედულ კულტურებში მოზაიციზმის სამ
რული ანომალია გამოვლინდა თუ არა. განსხვავება, რო დონეს განასხვავებენ:
დესაც CMA პირველი რიგის კვლევას წარმოადგენს ანო 1. მოზაიციზმს, რომელიც ვლინდება რამდენიმე სხვადასხვა
მალიის შემთხვევაში და როდესაც ამ კვლევას უბრალოდ პირველადი უჯრედული კულტურის მრავლობით კო
სთავაზობენ ქალს ინვაზიური ტესტირების ჩატარების ლონიაში, ჭეშმარიტი მოზაიციზმი ეწოდება. პოსტნა
დროს, იმაში მდგომარეობს, რომ CMA-ის გამოყენებით ტალური გამოკვლევებით დასტურდება, რომ ჭეშმარიტი
გენომის მაღალრეზოლუციური კვლევის დროს ნანახია მოზაიციზმი კულტურაში დაკავშირებულია ნაყოფის
მრავალი CNV, რომელთა კლინიკური მნიშვნელობა ჯერ ჭეშმარიტი მოზაიციზმის მაღალ რისკთან. მიუხედავად
კიდევ უცნობია. CMA ტესტების ცრუ-დადებითი პასუხების ამისა, ასეთი დარღვევის ალბათობა მაინც განსხვა
რაოდენობა უფრო ნაკლები იქნება ანომალიის მქონე ვებულია სხვადასხვა სიტუაციაში; მაგალითად, ძალზე
ნაყოფში, ვიდრე ჯანმრთელ ნაყოფში, რადგან ალბათობა იშვიათად დასტურდება ქრომოსომათა სტრუქტურული
იმისა, რომ CNV-ს რაიმე კლინიკური მნიშვნელობა ექნება, აბერაციების მოზაიციზმი.
უფრო მაღალია ანომალიის არსებობის დროს. დროთა გან 2. რთულია ისეთი მოზაიციზმის ინტერპრეტაცია, რომე
მავლობაში დაგროვდება გამოცდილება და ცოდნა ადამი ლიც მოიცავს მხოლოდ ერთეული საწყისი კულტურის
ანის გენომში ასლის რიცხვის ვარიანტების შესახებ (იხ. მე-4 რამდენიმე უჯრედს ან უჯრედთა კოლონიებს. თუმცა
თავი) და, შესაბამისად, სულ უფრო მეტი CNV-ს კლინიკ ზოგადად ითვლება, რომ ის ფსევდმოზაიციზმს ასახავს,
ური მნიშვნელობა გახდება ცნობილი, ხოლო გაურკვეველი რომელიც კულტურაში წარმოიშვა.
მნიშვნელობის ვარიანტების რაოდენობა სულ უფრო შემ 3. როდესაც აშკარად გამოხატული მოზაიციზმი მხოლოდ
ცირდება; ამის შედეგად კი CMA ნაყოფის კარიოტიპირებას ერთი უჯრედით შემოიფარგლება, ის განიხილება, რო
თითქმის ყველა სახის ჩვენების შემთხვევაში ჩაანაცვლებს. გორც ფსევდომოზაიციზმი და, როგორც წესი, შეიძლება
უგულებელვყოთ.
ულტრასონოგრაფიის შემდგომი ქრომოსომული დედის უჯრედებით დაბინძურებით შეიძლება აიხსნას
ანალიზი აშკარად გამოხატული მოზაიციზმის ზოგიერთი შემთხვევა,
იმის გამო, რომ ულტრასონოგრაფიული კვლევით გამოვ სადაც წარმოდგენილია როგორც XX, ისე XY უჯრედული
ლენილი ზოგიერთი თანდაყოლილი დეფექტი ქრომოსომულ ხაზები. ეს უფრო დამახასითებელია გრძელვადიანი CVS-ს
ანომალიებს უკავშირდება, ულტრასონოგრაფიით ასეთი კულტურებისთვის, ვიდრე ამნიონური სითხის უჯრედული
ანომალიების აღმოჩენის შემდეგ რეკომენდებულია ჩა კულტურებისთვის, რაც ქორიონულ ხაოებსა და დედის
ტარდეს CMA ამნიონური სითხის უჯრედებზე, ქორიონული ქსოვილს შორის მჭიდრო კონტაქტის შედეგია (იხ. სურ.
ხაოს უჯრედებზე ან, უფრო იშვიათად, ნაყოფის სისხლის 17-2). დედის უჯრედებით დაბინძურების რისკის მინიმუ
უჯრედებზე, რომელთაც ჭიპლარის არტერიის პუნქციით მამდე დასაყვანად ქორიონული ხაოს ნიმუშში არსებული
(ქონდოცენტეზი) იღებენ. ქრომოსომული ანომალიები ნებისმიერი ნაშალი მასალა ყურადღებით უნდა შემოწმდეს
უფრო ხშირად მრავლობითი მანკების არსებობისას გვხვდე და მოცილდეს, მიუხედავად იმისა, რომ ქორიონული ხაოების
ბა, ვიდრე იზოლირებული მანკების დროს (იხ. ცხრილი ყველაზე ფრთხილი შემოწმებაც კი ბოლომდე ვერ ასუფ
17-3). ნაყოფის კარიოტიპირება ხშირად ადასტურებს თავებს ნიმუშს ყველა დედისეული უჯრედისაგან. როცა
აუტოსომიურ ტრისომიებს (21-ე, მე-18 და მე-13), 45,X-ს დედის უჯრედებით დაბინძურების ეჭვი არსებობს, მაგრამ
(ტერნერის სინდრომს) და დაუბალანსებელ სტრუქტურულ ეს ვერ დასტურდება (მაგ., პოლიმორფიზმების გამოყენებით
ანომალიებს. კისტური ჰიგრომის არსებობა 45,X კარიო გენოტიპირების დროს), რეკომენდებულია განმეორებითი
ტიპზე მიანიშნებს, თუმცა შესაძლოა დაუნის სინდრომი ან ქრომოსომული ანალიზის ჩატარება ამნიოცენტეზით.
A D
დიპლოიდური
ანეუპლოიდური
B C
სურ. 17-9 მოზაიციზმის სხვადასხვა ტიპი, რომელთა გამოვლენა შესაძლებელია პრენა

ტალური დიაგნოსტიკით. A. გენერალიზებული მოზაიციზმი, მოიცავს ნაყოფს და პლაცენტას. B.
შემოსაზღვრული პლაცენტური მოზაიციზმი ნორმალური (წითელი) და ანომალიური (მწვანე) უჯრე
დული ხაზებით. C. შემოსაზღვრული პლაცენტური მოზაიციზმი მხოლოდ ანომალიური უჯრედული
ხაზით. D. მხოლოდ ემბრიონის მოზაიციზმი. იხ.წყაროები დამტკიცებულებები.
10-11 კვირის ორსულთა 1-2%-ში CVS კვლევის დროს CMA-ის შეუძლია გამოავლინოს ზოგიერთი, მაგრამ
ვლინდება შეუსაბამობა კარიოტიპებს შორის ციტოტრო არა ყველა ტიპის მოზაიციზმი. კარიოტიპირებისგან განსხვა
ფობლასტში, ხაოს სტრომასა და ნაყოფში. მოზაიციზმი ვებით, როცა შეისწავლება ინდივიდუალური უჯრედები,
ზოგჯერ გვხვდება პლაცენტაში, მაგრამ არ არის ნაყოფში. CMA-ს დროს გამოიყენება უჯრედული კულტურიდან
ასეთ მდგომარეობას შეზღუდულ პლაცენტურ მოზაი ან ქსოვილიდან გამოყოფილი დნმ; შესაბამისად, CMA-ს
ციზმს უწოდებენ (სურ. 17-9). დროდადრო პლაცენტური მგრძნობელობა მოზაიციზმის გამოვლენის მიმართ უფრო
მოზაიციზმი ნორმალურ და ტრისომიულ უჯრედულ ხაზებ დაბალია. მოზაიციზმი, რომლის დროსაც უჯრედების 10%
თან ერთად გამოვლინდება. ასეთ შემთხვევაში ცოცხლად ანეუპლოიდურია, რთული სანახავია CMA-ით, ისევე, რო
შობილ ბავშვს ან ნაყოფს აქვს არამოზაიკური მე-13 ან გორც ასლის რიცხვის ცვლილება მაშინ, როდესაც 50
მე-18 ტრისომია; ასეთი სურათის შემთხვევაში დასაშ უჯრედის კარიოტიპირებით კვლევისას 10%-იანი მოზაი
ვებია, რომ როდესაც ზიგოტა ტრისომიულია, ნორმა ციზმის დადგენის სიზუსტე 99%-ს მაინც შეადგენს. CMA-ს
ლური პლაცენტური უჯრედული ხაზი, რომელიც ციტო მგრძნობელობა კიდევ უფრო დაბალია ქრომოსომის მხო
ტროფობლასტის წინამორბედ უჯრედში დამატებითი ლოდ ერთი სეგმენტის ასლის რიცხვის ცვლილების მოზაი
ქრომოსომის პოსტზიგოტური დაკარგვით ყალიბდება, ტრი ციზმის აღმოსაჩენად, თუ ის საკვლევი უჯრედების სულ
სომიულ ნაყოფს მუცლადყოფნის პერიოდში გადარჩენის მცირე 20-25%-ს არ შეადგენს.
შანსს ანიჭებს. აშკარად გამოხატული მოზაიციზმის დადასტურება და
ნებისმიერი ქრომოსომის შემოსაზღვრული პლაცენტური ინტერპრეტაცია გენეტიკური კონსულტაციის ერთ-ერთი
მოზაიციზმი (განსაკუთრებით კი მე-7, მე-11, მე-14 ან მე-15 ურთულესი საკითხია პრენატალურ დიაგნოსტიკაში, რად
ქრომოსომების ტრისომიის შემთხვევაში) გვაფიქრებინებს, გან დღეისთვის საკმარისად არ მოგვეპოვება მოზაიციზმის
რომ ნაყოფის დიპლოიდურობა შეიძლება გამოწვეული საკვლევი კლინიკური მასალა; მოზაიციზმი კი მრავალვარი
იყოს ტრისომიურობის დაკარგვით. ეს ტერმინი გული შეიძლება იყოს. შემდგომი კვლევები (მაგ., ამნიოცენტეზი,
სხმობს ზედმეტი ქრომოსომის პოსტზიგოტურად დაკარ რომელიც მოსდევს CVS-ს, ან კორდოცენტეზი რომელიც
გვას, რაც, ალბათ, ნაყოფის სიცოცხლისუნარიანობას მოსდევს ამნიოცენტეზს) და სამედიცინო ლიტერატურა
განაპირობებს. თუ ნაყოფს შენარჩუნებული აქვს ერთ- გვეხმარება დიაგნოზის დასმაში, თუმცა ინტერპრეტაცია
ერთი მშობლისგან მიღებული ქრომოსომის ორი ასლი, ხშირად მაინც ბუნდოვანი რჩება. სიტუაციაში გასარკვევად
შედეგად მიიღება უნიპარენტალური დისომია (იხ. მე-5 ულტრასონოგრაფიულმა სკანირებამ შეიძლება ჩვენს
თავი). იმის გამო, რომ აღნიშნულ ქრომოსომაზე ზოგიერთი დასკვნას დამაჯერებლობას შემატოს, თუ ემბრიონის
გენი იმპრინტირებულია, ამ ქრომოსომის უნიპარენტალური ზრდა-განვითარება ნორმალურად მიმდინარეობს და
დისომია უნდა გამოირიცხოს; მაგალითად, დედისგან თანდაყოლილი ანომალიები არ ჩანს.
მიღებული მე-15 ქრომოსომის ორი ასლი იწვევს პრადერ- აუცილებელია მშობლების წინასწარი ინფორმირება
ვილის სინდრომს, ხოლო მამისგან მიღებული ორი ასლი – ნაყოფის შესაძლო მოზაიციზმის და ამგვარი შედეგის
ანგელმანის სინდრომს (იხ. მე-5 თავი). არცთუ ზუსტი ინტერპრეტაციის შესახებ. დაბადების შემ
დეგ ყველანაირად უნდა ვეცადოთ გადავამოწმოთ ნების მეტაბოლურ დაავადებათა ბიოქიმიური

მიერი ქრომოსომული ანომალია, რაზეც ეჭვიც გაჩნდა ანალიზი
პრენატალური გამოკვლევის საფუძველზე. ორსულობის
შეწყვეტის შემთხვევაში საჭიროა შემოწმდეს ნაყოფის მიუხედავად იმისა, რომ ნებისმიერი დარღვევის, რომ
ქსოვილები. მოზაიციზმის არსებობის ან არარსებობის და ლის გენეტიკური საფუძველი ცნობილია, ასევე მასზე პა
დასტურება დაგვეხმარება მკურნალობის მართვის პრო სუხისმგებელი გამოვლენილი მუტაცი(ებ)ის დიაგნოსტიკა
ცესში, აგრეთვე სპეციფიკური წყვილისათვის ან ოჯახის შესაძლებელია პრენატალურად დნმ-ის ანალიზით, 100-ზე
სხვა წევრებისთვის გენეტიკური კონსულტაციის გაწევის მეტი მეტაბოლური დარღვევის დიაგნოსტიკაც შეიძლება
დროს. ქორიონული ხაოს ქსოვილის ან კულტივირებული ამნიო
უჯრედული კულტურის ზრდის შეფერხება. თუ ნური სითხის უჯრედების ბიოქიმიური ანალიზით; რამ
წყვილს შესაძლებლობა აქვს ნაყოფის ანომალიის დენიმე იშვიათი დაავადების იდენტიფიკაცია აგრეთვე
გამოვლენის შემდეგ ორსულობის შეწყვეტის საკითხი შესაძლებელია ამნიონური სითხის ნივთიერების პირდაპი
განიხილოს, მათ რაც შეიძლება მალე უნდა მიიღონ რი ანალიზით. მეტაბოლური დარღვევების უმეტესობა
ინფორმაცია ნაყოფის ქრომოსომული ნაკრების შესახებ; ზოგადად პოპულაციაში იშვიათია, თუმცა მათ რეციდივის
იმის გამო, რომ პრენატალური დიაგნოსტიკა ყოველთვის მაღალი რისკი აქვთ (ჩვეულებრივ, 25% და-ძმებში, რადგან
დროშია შეზღუდული, უჯრედული კულტურის ზრდის ბევრი მათგანი რეცესიულია). ამ დაავადებების იშვიათობის
შეფერხების პრობლემაც არსებობს. საბედნიეროდ, გამო, პრენატალური დიაგნოსტიკისათვის განსაკუთრე
კულტურის წარუმატებელი ზრდის მაჩვენებელი ბულ მნიშვნელობას იძენს ლაბორატორიული ტესტირების
დაბალია. თუ CVS კულტურა ცუდად იზრდება, შეიძლება შედეგები; სასურველია, წყვილებმა სპეციალიზებულ ცენ
გავიმეოროთ ქრომოსომული ანალიზი ამნიოცენტეზით. ტრებს მიმართონ. თუ არსებობს ამის საშუალება, კულ
თუ ამნიონური სითხის უჯრედული კულტურაც არ ტივირებული ქსოვილის კვლევის ნაცვლად უმჯობესია
იზრდება, მაშინ ორსულს, ნაყოფის ასაკის მიხედვით, ჩატარდეს უშუალოდ ქორიონული ხაოს ქსოვილის ბიო
სთავაზობენ კიდევ ერთხელ გაიმეოროს ერთ-ერთი ქიმიური ანალიზი, რაც თავიდან აგვაცილებს შედეგების
პროცედურა – ამნიოცენტეზი ან კორდოცენტეზი. არასწორ ინტერპრეტაციას დედისეული უჯრედებით კულ
მოულოდნელი დარღვევები. ზოგჯერ პრენატალური ტურის დაბინძურების გამო. სასურველია ჩატარდეს პრო
ქრომოსომული ანალიზი, რომელიც ტარდება წინასწარ ბანდის კულტივირებული უჯრედის ხაზის გამოკვლევა
ნავარაუდევი ანეუპლოიდიის აღმოჩენის მიზნით, სხვა იმისთვის, რომ ლაბორატორიულად დადასტურდეს პრო
უჩვეულო ქრომოსომულ დარღვევას გამოავლენს ხოლმე: ბანდში ბიოქიმიური დარღვევის არსებობა მანამდე, ვიდრე
მაგალითად, იშვიათ ქრომოსომულ რეარანჟირებას ან ჩატარდებოდეს რისკის ქვეშ მყოფი ორსულის CVS-ის ან
მარკერულ ქრომოსომას (იხ. მე-5 თავი). ასეთ შემთხვევაში, ამნიონური სითხის უჯრედების ანალიზი.
ვინაიდან ნაყოფის ამ დარღვევათა მნიშვნელობა არ რასაკვირველია, მრავალი მეტაბოლური დარღვევის
შეიძლება შეფასდეს, ვიდრე მშობლების კარიოტიპები დიაგნოსტიკა ვერ ხერხდება ქორიონული ხაოს ან კულ
ცნობილი არ გახდება, საჭიროა მშობლების კარიოტიპირება ტივირებული ამნიონური სითხის უჯრედების ფერმენტუ
იმის დასადგენად, ნაყოფში ნანახი ანომალია დე ნოვო ლი ანალიზით, რადგან ფერმენტი არ ექსპრესირებს ამ
მუტაციაა თუ მემკვიდრული. დაუბალანსებელმა ან დე ქსოვილებში ან არ არსებობს სარწმუნო in vitro ბიოქიმიური
ნოვო სტრუქტურულმა რეარანჟირებამ შეიძლება ნაყოფის კვლევის მეთოდი. ასეთი დაავადებებისთვის მოწოდე
სერიოზული ანომალიები გამოიწვიოს (იხ. მე-6 თავი). ბულია დნმ-ის სექვენირების ჩატარება პათოგენური მუ
თუ ერთი მშობელი სტრუქტურული რეარანჟირების მა ტაციების აღმოსაჩენად. მიუხედავად ამისა, ზოგჯერ ბიო
ტარებელია, რაც ნაყოფში დაუბალანსებელი ფორმით ქიმიურ ტესტებს ერთი მნიშვნელოვანი უპირატესობა
ჩანს, შედეგი ემბრიონისთვის შეიძლება სერიოზული იყოს. აქვს დნმ-ის ანალიზთან შედარებით: მართალია, დნმ-ის
მეორე მხრივ, თუ ასეთი დარღვევა ფენოტიპურად ჯან ანალიზით შესაძლებელია მუტაციის ზუსტი გამოვლენა,
მრთელ ერთ-ერთ მშობელს გამოუვლინდება, ეს შესაძ მაგრამ ეს ეხება კონკრეტულ მუტაციას და არაფერს გვამ
ლოა უვნებელი ცვლილება იყოს რაიმე საზიანო შედეგის ცნობს იმავე ლოკუსის სხვა ალელებზე. ბიოქიმიური ტეს
გარეშე. ამ შემთხვევებიდან გამონაკლისია უნიპარენ ტირებისას კი ვლინდება ისეთი მუტანტური ალელით
ტალური დისომიის შესაძლებლობა გენომის იმ უბანში, გამოწვეული ანომალიები, რომელიც მნიშვნელოვან გავ
რომელიც იმპრინტირებულ გენებს შეიცავს. ამ სიტუაციაში ლენას ახდენს ცილის ფუნქციონირებაზე. ეს უპირატესობა
მემკვიდრეობითმა დაბალანსებულმა რეარანჟირებამ შე განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ისეთი დარღვევების
იძლება ნაყოფის სერიოზული ანომალიები გამოიწვიოს. მიმართ, რომლებიც ალელების მაღალი ჰეტეროგენურობით
ასეთი შესაძლებლობა გამოირიცხება, თუ მშობელს, რო ან ახალი მუტაციების მაღალი შემცველობით ხასიათდება.
მელიც ნაყოფს აღნიშნულ დაბალანსებულ დარღვევას გა ამასთან, ბიოქიმიური ტესტირება შესაძლოა პრენატალური
დასცემს, თავად ეს მუტაცია მიღებული აქვს მისივე სქესის დიაგნოსტიკის ერთადერთ მეთოდს წარმოადგენდეს, თუ
მშობლისაგან. ოჯახში დაავადების გამომწვევი მუტაცია განსაზღვრული
არ არის ან უცნობია.
ნაყოფის დნმ და ნაყოფის გენომის სექვენირებით პრენატალური სკრინინგ-ტესტი უნდა იყოს

ანალიზი თუ არა (იხ. მსჯელობა ზემოთ NIPS-ის შესახებ). ნაყოფის
მთლიანი გენომის ანალიზის დროს მნიშვნელოვანია
იმის გათვალისწინებით, რომ სულ უფრო მეტი მემ ეთიკური საკითხების გათვალისწინებაც, რაც გულისხმობს
კვიდრული დაავადების სპეციფიკური საფუძველი დადგე მოზრდილთა დაავადებების პრესიმპტომურ დიაგნოსტიკას,
ნილია (იხ. მე-12 თავი), ბევრი დარღვევა, რომელთა განსაკუთრებით კი იმ დაავადებებისა, რომელთა მკურ-
პრენატალური გამოვლენა წინათ სხვანაირად ვერ ხერ ნალობა არ არსებობს, სტიგმატიზაციას, მშობლისა და შვილის
ხდებოდა, ახლა შეიძლება ნაყოფის დნმ-ის ანალიზით ურთიერთობის დარღვევას და უდიდესი რაოდენობის ჯერ
ამოვიცნოთ. პრენატალური დიაგნოსტიკისთვის ნებისმიერი კიდევ დაუზუსტებელი მნიშვნელობის ვარიანტების
მეთოდი გამოდგება, რომელიც მუტაციის პირდაპირი სკრი ინტერპრეტაციის შეუძლებლობას. მომავალ წლებში
ნინგისთვის გამოიყენება, ალელ-სპეციფიკური ან გენ- პრენატალური გენეტიკის და დიაგნოსტიკის სფეროში
სპეციფიკური ტესტებიდან მთლიანი ეგზომის ან მთლიანი მრავალი ცვლილება მოხდება, სადაც აუცილებლად უნდა
გენომის სექვენირებამდე. 2015 წლის დასაწყისის მონა იყოს გათვალისწინებული მნიშვნელოვანი ეთიკური და
ცემებით გენეტიკური ტესტირების რეესტრები 5000-ზე პოლიტიკური საკითხები.
მეტი გენეტიკური დაავადების პრენატალური ტესტირე
ბის შესაძლებლობას გვთავაზობენ, რომელთაც 3500-ზე
მეტი გენი იწვევს. დიაგნოზის სარწმუნოობა 100%-ს უახ პრენატალური დიაგნოსტიკის და
ლოვდება, როდესაც მუტაციის პირდაპირი გამოვლენა სკრინინგის გენეტიკური კონსულტაცია
შესაძლებელია, თუმცა ტესტირება პასუხს ვერ გამოავლენს,
თუ პაციენტის დაავადება გამოწვეულია სხვა მუტაციით და გენეტიკოს-კონსულტანტების უმეტესობის პრაქტიკული
არა იმით, რომელსაც ვეძებდით. საქმიანობა პრენატალურ დიაგნოსტიკას უკავშირდება.
ჯერ კიდევ მრავალი დაავადების დიაგნოსტიკა ვერ პრენატალური დიაგნოსტიკის პროგრამაში მონაწილე კვა
ხერხდება პრენატალურად, თუმცა ეს სია ყოველთვიურად ლიფიციურმა პერსონალმა (ექიმი, ექთანი და გენეტიკოს-
იზრდება და სულ უფრო მეტი გენეტიკური დაავადების კონსულტანტი) უნდა მოიპოვოს ოჯახის ზუსტი ანამნეზი
პრენატალური დიაგნოსტირებაა შესაძლებელი ბიოქი და დაადგინოს, ოჯახის ისტორიიდან ან ეთნიკური კუთ
მიური ან დნმ-ის ანალიზის საშუალებით. ზოგადად სა ვნილებიდან გამომდინარე, ხომ არ არსებობს სხვა გენე
მედიცინო გენეტიკოსების მიერ კლინიკურ პრაქტიკაში ტიკური პრობლემების საფრთხე, რომელზეც ადრე ეჭვი არ
შეტანილი წვლილი ის არის, რომ არ ჩამორჩნენ ამ სწრაფ ჰქონიათ.
ცვლილებებს და ინფორმაციის გადაცემას პრენატალური ეთნიკური კუთვნილება, ოჯახის ანამნეზის მიუხედავად,
ტესტირების არსებული შესაძლებლობების შესახებ. შეიძლება პრენატალურ დიაგნოსტიკამდე მშობლების
ვარიაბელური ექსპრესიულობის მქონე დაავადებების მატარებლობის ტესტების ჩატარების აუცილებლობაზე
შემთხვევაში დნმ-ის პრენატალური დიაგნოსტიკის ანა მიგვანიშნებდეს. მაგალითად, ნებისმიერი მიზეზის გამო
ლიზით შეიძლება ვერ განვსაზღვროთ დაავადების ზუსტი მოსული წყვილისათვის უნდა განვიხილოთ აუტოსომურ-
კლინიკური გამოვლინება. მაგალითად, პირველი ტიპის რეცესიულ დარღვევებზე მატარებლობის შემოწმების
ნეირფიბრომატოზის (შემთხვევა34) დროს სპეციფიკურ მიზანშეწონილობა მათი ეთნიკური კუთვნილების გათვა
მუტაციას შეიძლება ოჯახის ერთ წევრში მძიმე კლი ლისწინებით. ასეთი დარღვევებია: თალასემია – ხმელთა
ნიკური გამოვლინება ჰქონდეს, ხოლო მეორე წევრში შუაზღვისპირეთის და აზიის მოსახლეობაში; ნამგლი–
– მსუბუქი. მიტოქონდრიული დარღვევები (იხ. მე-7 სებრუჯრედოვანი ანემია – აფრიკელებში ან აფრიკული
და მე-12 თავები), რომლებიც მიტოქონდრიული დნმ-ში წარმოშობის ამერიკელებში და სხვადასხვა დაავადების
არსებული მუტაციების შედეგია, განსაკუთრებით რთუ არსებობა აშკენაზის ებრაელების წყვილის ნაყოფში. თუმცა
ლია პრენატალური კონსულტაციისთვის, რადგან მუტა იმის გამო, რომ სულ უფრო რთულდება პაციენტის ერთი
ციები თითქმის ყოველთვის ჰეტეროპლაზმურია და რომელიმე ეთნიკური ჯგუფისთვის მიკუთვნება, უკვე
ძნელია წინასწარ განსაზღვრო, დეფექტური მიტოქონ ფართოდ გამოიყენება მატარებელთა სკრინინგის უნი
დრიული გენომის რომელ ნაწილს მიიღებს ნაყოფი მემ ვერსალური პანელები, რომლებიც მრავალ გენეტიკურ
კვიდრეობით. მიუხედავად იმისა, რომ გაურკვეველია იმ დაავადებას მოიცავს.
ჰეტეროპლაზმურობის ხარისხი, რომელიც ნაყოფს შეიძ სხვადასხვა ტესტების არსებობასთან დაკავშირებული
ლება დედისგან გადაეცეს, CVS-ით ან ამნიოცენტეზით პრობლემები (მათ შორის, სკრინინგის და დიაგნოსტიკურ
მოპოვებული ნაყოფის ნიმუშის დნმ-ის ანალიზი, სავარაუ ტესტებს შორის განსხვავება), სხვადასხვა ოჯახში ტეს
დოდ, ნაყოფის ჰეტეროპლაზმურობის მთლიან სურათს ტირების ბევრი განსხვავებული ჩვენება, ტესტის შედეგების
ასახავს და, ამდენად, ის უნდა იყოს ნაყოფში პათოგენური ინტერპრეტაციის დეტალები, პირადი, ეთიკური, რელი
მიტოქონდრიული მუტაციების სანდო ინდიკატორი. გიური და სოციალური საკითხები, რომლებიც გავლენას
მიუხედავად იმისა, რომ ნაყოფის დნმ-ის მთლიანი ახდენს რეპროდუქციული გადაწყვეტილების მიღებაზე
ეგზომის ან მთლიანი გენომის სექვენირება ჯერჯე- – ეს ყველაფერი კონსულტანტების მიერ პრენატალური
რობით კვლევის რუტინულ მეთოდს არ წარმოადგენს, დიაგნოსტიკის მომსახურების მიწოდებას ართულებს.
ამჟამად ამ კვლევების ჩატარება ტექნიკურად უკვე მშობლებს, რომელთაც ნებისმიერი მიზეზის გამო სურთ
შესაძლებელია. მსჯელობენ იმის შესახებ, ნაყოფის ჩაიტარონ პრენატალური დიაგნოსტიკა, ინფორმაცია
დნმ-ის მთლიანი გენომის ანალიზი ეგზომის ან გენომის სჭირდებათ საკუთარი მდგომარეობის შესახებ, რაც პრე
ნატალური გამოკვლევის ჩატარების ან მასზე უარის
თქმის წინაპირობა იქნება. პრენატალური დიაგნოსტიკის შირებული ორსულობების რაოდენობამ 34%-ით მოიმატა,
კანდიდატთა გენეტიკურმა კონსულტაციამ, ჩვეულებრივ, რაც გამოწვეულია ასაკოვანი დედების ზოგადი სიხშირის
უნდა შეაფასოს: ზრდით. ამასთან სხვადასხვა საზოგადოებებში მკვეთრად
• ნაყოფის დაზიანების რისკი განსხვავდება დაუნის სინდრომის ნაყოფის მქონე წყვი
• სპეციფიკური პრობლემის ბუნება და შესაძლო შედეგები ლების მიერ მიღებული გადაწყვეტილება ორსულობის
• გამოსაყენებელი პროცედურების რისკი და შეზღუდვები შეწყვეტასთან დაკავშირებით. მაგალითად, თუ აშშ-ში
• დროის ხანგრძლივობა შედეგების გაცემამდე დაუნის სინდრომის შემთხვევაში წყვილების დაახლოებით
• განმეორებითი პროცედურის შესაძლო აუცილებლობა 2/3 ირჩევს ორსულობის შეწყვეტას, გაერთიანებულ სა
წარუმატებელი გამოკვლევის შემთხვევაში მეფოში ეს მაჩვენებელი 90%-ს უტოლდება.
ამასთან, წყვილს ინფორმაცია უნდა მიეწოდოს იმის
თაობაზე, რომ შედეგების ინტერპრეტაცია ზოგჯერ რთუ პრენატალური დიაგნოზის მნიშვნელობა
ლია, შეიძლება საჭირო გახდეს შემდგომი ტესტირება და პრენატალური დიაგნოსტიკის საკითხი უნდა გადაწყვიტოს
კონსულტაცია და ამ შემთხვევაშიც კი შესაძლოა შედეგები არა მოსახლეობამ, არამედ უშუალოდ ოჯახმა. სერიოზული
ზუსტი არ იყოს. ანომალიის მქონე ბავშვის გაჩენის რისკის წინაშე მდგომმა
მშობლებმა შეიძლება ბავშვის გაჩენა გადაწყვიტონ, თუ
ორსულობის არჩევითი შეწყვეტა ეცოდინებათ, რომ შეუძლიათ წინასწარ დაადგინონ,
აქვს თუ არა ნაყოფს ანომალია და, შესაბამისად, მიიღონ
უმრავლეს შემთხვევებში პრენატალური დიაგნოსტიკის
ინფორმირებული გადაწყვეტილება, გააგრძელონ თუ არა
მონაცემები ნორმალურია და მშობლებს იმედი აქვთ, რომ
ორსულობა.
მათი პატარა ჯანმრთელი იქნება; მაგრამ, სამწუხაროდ,
პრენატალური დიაგნოსტიკით ანომალიის გამოვლენის
ზოგჯერ ნაყოფს შეიძლება სერიოზული გენეტიკური დე-
შემთხვევაში, როდესაც ორსულობის შეწყვეტა არასას
ფექტი აღმოაჩნდეს. რადგან დარღვევების უმეტესობისათვის
ურველი შედეგის თავიდან აცილების ერთადერთი გამო
არ არსებობს ეფექტური პრენატალური თერაპია (იხ. მე-13
სავალია, მშობლების არჩევანი სერიოზული მსჯელობის
თავი), მშობლებმა შეიძლება ორსულობის ხელოვნური
საგანი უნდა იყოს. რაც მთავარია, მშობლებმა უნდა
შეწყვეტა აირჩიონ. დღეისათვის აბორტის საკითხი ერთ-
გააცნობიერონ, რომ პრენატალური დიაგნოსტიკა მათ
ერთი ყველაზე მწვავე საკამათო თემაა. ზოგიერთ ქვეყანაში
არ ავალდებულებს ორსულობის შეწყვეტას ანომალიის
მოქმედებს აბორტის იურიდიული შეზღუდვის კანონი.
გამოვლენის შემთხვევაში. პრენატალური დიაგნოსტიკის
მიუხედავად ამისა, ხელოვნური აბორტების სიხშირე
მიზანია დაადგინოს, აქვს თუ არა ნაყოფს რაიმე დარღვევა.
მაინც მაღალია. პრენატალური დიაგნოზის საფუძველზე
დეფექტიანი ნაყოფის დიაგნოსტიკა მშობლებს იმის
გაკეთებული აბორტის შემთხვევებზე ძალიან მცირე წილი
შესაძლებლობას მაინც მისცემს, რომ ემოციურად და
მოდის აბორტების საერთო რიცხვიდან. ორსულობის
სამედიცინო თვალსაზრისით მოემზადონ დაავადებუული
შეწყვეტის ლეგალური ნებართვის გარეშე პრენატალურ
ახალშობილის მართვისთვის.
დიაგნოსტიკას არ ექნებოდა განვითარების პერსპექტივა და
და ბოლოს, უნდა ითქვას, რომ ნაყოფის და მისი გენო
ვერ ჩამოყალიბდებოდა ისეთი მნიშვნელობის სამედიცინო
მის კვლევის მეთოდები სწრაფად ვითარდება ტექნოლო
მიმართულებად, როგორიც დღეს არის.
გიურ წინსვლებთან ერთად. ასევე, სხვადასხვა ქვეყნის
ზოგიერთი ორსული, რომელიც არ აპირებს ორსულობის
სახელმწიფო სტრუქტურებში მუდმივი განსჯის საგანს
შეწყვეტას, პრენატალურ დიაგნოსტიკას იმისთვის მი
წარმოადგენს სოციალური და ეთიკური ნორმები და
მართავს, რომ სათანადო დიაგნოზის შემთხვევაში დამ
პრენატალური დიაგნოსტიკის სამთავრობო პოლიტიკა.
შვიდდეს ან მოემზადოს გენეტიკური დარღვევის მქონე
შესაბამისად, მომავალში შეიცვლება და დაიხვეწება პრე
ბავშვის დაბადებისთვის. ეს ინფორმაცია მათ ფსიქო
ნატალური სკრინინგის და დიაგნოსტიკის სტანდარტები.
ლოგიური მომზადებისთვისაც გამოადგებათ და მშობია
რობის პროცესის და ახალშობილის მართვისთვისაც.
ლიტერატურა
საზოგადოებრივი ჯანდაცვის დონეზე პრენატალურმა
დიაგნოსტიკამ, ხელოვნური აბორტის არჩევანის უფლე Gardner RJM, Sutherland GR, Shaffer LG: Chromosome abnormalities and
genetic counseling, ed 4, New York, 2011, Oxford University Press.
ბასთან ერთად, მნიშვნელოვნად შეამცირა ზოგიერთი სე Milunsky A, Milunsky J: Genetic disorders and the fetus: diagnosis, preven
რიოზული დარღვევის, კერძოდ, b - თალასემიის (იხ. მე-11 tion, and treatment, ed 6, Chichester, West Sussex, England, 2010,
თავი) და თეი-საქსის დაავადების (იხ. მე-12 თავი) სიხშირე Wiley-Blackwell.
გარკვეულ პოპულაციურ ჯგუფებში. თუმცა ორაზროვანია
აშშ-ში მიღებული შედეგები დაუნის სინდრომის სიხშირის სპეციალური ლიტერატურა
შემცირებასთან დაკავშირებით, რომელიც შეიძლება გა American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genet
ics: The use of chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis,
მოწვეული იყოს პრენატალური სკრინინგით, დიაგნოზით Obstet Gynecol 122:1374–1377, 2009.
და ორსულობით არჩევითი შეწყვეტით. ზოგიერთი მო American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genet
ნაცემი მიუთითებს, რომ 2005 წლამდე ბოლო 15-20 ics: Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidy, Obstet Gynecol
120:1532–1534, 2012.
წლის პერიოდში დაუნის სინდრომის სიხშირე გაიზარდა Bianchi D: From prenatal genomic diagnosis to fetal personalized medicine:
24%-ით, ზოგი კი მის 15%-იან შემცირებაზე მიუთითებს. progress and challenges, Nat Med 18:1041–1051, 2012.
ეს მონაცემები უნდა განვიხილოთ იმის გათვალისწინებით, Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, et al: DNA sequencing versus standard
prenatal aneuploidy screening, N Engl J Med 370(9):799–808, 2014.
რომ უკანასკნელ წლებში დაუნის სინდრომთან დაკავ
Bodurtha J, Strauss JF: Genomics and perinatal care, N Engl J Med 366:64– Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al: First-trimester and second-trimester
73, 2012. screening, or both, for Down’s Syndrome, N Engl J Med 353:2001–2011,
Chitayat D, Langlois S, Wilson RD, et al: Prenatal screening for 2005.
fetal aneuploidy in singleton pregnancies, J Obstet Gynaecol Can McArthur SJ, Leigh D, Marshall JT, et al: Blastocyst trophectoderm
33:736–750, 2011. biopsy and preimplantation genetic diagnosis for familial monogenic
Dugoff L: Application of genomic technology in prenatal diagnosis, N Engl disorders and chromosomal translocations, Prenat Diagn 28:434–442,
J Med 367:2249–2251, 2012. 2008.
Duncan A, Langlois S, SOGC Genetics Committee, et al: Use of array Norwitz ER, Levy B: Noninvasive prenatal testing: the future is now, Rev
genomic hybridization technology in prenatal diagnosis in Canada, J Obstet Gynecol 6:48–62, 2013.
Obstet Gynaecol Can 33:1256–1259, 2011. Talkowski ME, Ordulu Z, Pillalamarri V, et al: Clinical diagnosis by whole-
Fan HC, Gu W, Wang J, et al: Non-invasive prenatal measurement of the genome sequencing of a prenatal sample, N Engl J Med 367:2226–2232,
fetal genome, Nature 487:320–324, 2012. 2012.
Gregg A, Gross SJ, Best RG, et al: ACMG statement on noninvasive prenatal Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al: Chromosomal microarray versus
screening for fetal aneuploidy, Genet Med 15:395–398, 2013. karyotyping for prenatal diagnosis, N Engl J Med 367:2175–2184,
2012.
1. დააწყვილეთ ტერმინები ქვემოთ მოყვანილ შესაბამის 6. ახალგაზრდა ქალმა პირველი ორსულობის დროს კონსულტაციისთვის
განსაზღვრებებთან. მიმართა გენეტიკოსს. მის გარდაცვლილ ძმას ჰქონდა დიუშენის
ა) Rh იმუნოგლობულინი კუნთოვანი დისტროფია (DMD). ქალის გარდაცვლილი ძმა იყო მისი
ბ) ორსულობის მე-10 კვირა ოჯახის ერთადერთი DMD-ის მქონე წევრი. ქალს ჩატარებული აქვს
გ) ქორდოცენტეზი ბიოქიმიური ანალიზი, რომელმაც გამოავლინა კრეატინ კინაზას მომა
დ) მოზაიციზმი ტებული დონე, რაც მიუთითებს, რომ იგი არის დაავადების მატარებლი.
ე) ორსულობის მე-16 კვირა სამწუხაროდ, ქალის ძმას არ ჩატარებია დნმ-ის რაიმე გამოკ
ვ) α-ფეტოპროტეინი დედის შრატში ვლევა, რომ ენახათ, თუ რა სახის მუტაციას ატარებდა იგი DMD
ზ) ანეუპლოიდია გენში. მოლეკულური ანალიზის შედეგად ქალს დაუდგინდა ჰეტე
თ) კისტური ჰიგრომა როზიგოტურობა მიკროსატელიტური მარკერის მიხედვით (A1/A2),
ი) ქორიონული ხაო რომელიც მტკიცედ არის შეჭიდული DMD გენთან. ქალის ნათესა
ლ) ამნიონური სითხე ვებიდან მხოლოდ მისი დედ-მამის გამოკვლევა მოხერხდა.
ნაყოფის სისხლის აღების მეთოდი კარიოტიპირებისათვის ა. შესაძლებელია თუ არა დადგინდეს ქალის მუტაციის ფაზა მხოლოდ
ჩვეული ვადა ამნიოცენტეზისათვის მისი მშობლების ანალიზებზე დაყრდნობით?
მომატებული დონე, რაც მიუთითებს ნაყოფის ნერვული ბ. შეიძლება თუ არა ამ ინფორმაციის გამოყენება ქალის ორსულობის
მილის დეფექტზე სადიაგნოსტიკოდ?
შეიცავს ნაყოფის უჯრედებს, რომლებიც კულტურაში გ. კიდევ რა სახის მოლეკულური გამოკვლევა შეიძლება ჩაუტარდეს
მრავლდებიან ნაყოფს?
პრენატალური დიაგნოსტიკის მთავარი ციტოგენეტიკური
პრობლემა 7. განიხილეთ ქვემოთ მოყვანილი დიაგნოსტიკური პროცედურების
ულტრასონოგრაფიის დიაგნოზი მიანიშნებს სავარაუდო დადებითი და უარყოფითი მხარეები და ჩამოთვალეთ დაავადებათა
ტერნერის სინდრომზე ტიპები, რომელთა დროსაც ნაჩვენებია (ან არ არის ნაჩვენები) შემდეგი
რისკი იზრდება დედის ასაკთან ერთად პროცედურების ჩატარება: ამნიოცენტეზი, CVS, დედის შრატის
ჩვეული ვადა CVS-ისთვის სკრინინგი ორსულობის პირველ სემესტრში, მეორე ტრიმესტრის
მიღებულია ექსტრაემბრიონული ქსოვილიდან სკრინინგი, არაუჯრედული ფეტალური დნმ-ის არაინვაზიური სკრი
იყენებენ Rh-უარყოფითი ქალების იმუნიზაციისაგან ნინგი (არაინვაზიური პრენატალური სკრინინგი [NIPS]).
დასაცავად
8. დავუშვათ, 35 წლამდე ორსულ ქალებში დაუნის სინდრომის სიხ
2. წყვილს ჰყავს დაუნის სინდრომით დაავადებული ბავშვი, რომელსაც შირე არის 1/600. გაითვალისწინეთ დაავადების პრენატალური გა
დედისგან მემკვიდრეობით აქვს მიღებული 21,q21,q ტრანსლოკაცია. მოვლენისათვის საჭირო შემდეგი ორი სტრატეგია:
დაეხმარება თუ არა პრენატალური დიაგნოსტიკა წყვილის მომდევნო • ყველა ორსულ ქალს 35 წლამდე სთავაზეობენ CVS-ს ან
ორსულობის შემთხვევაში? ახსენით. ამნიოცენტეზს.
• ყველა ორსულმა ქალმა უნდა გაიაროს სკრინინგი შემდეგი თა
3. ქორიონუული ხაოს ნიმუშიდან კულტივირებულ უჯრედებში იკვე ნამიმდევრობით: ყველა ქალი მონაწილეობს პირველი ტრიმესტრის
თება ორი უჯრედული ხაზი: 46,XX და 46,XX. ნიშნავს თუ არა ეს, რომ სკრინინგში, სადაც მოწმდება: ორსულობასთან ასოცირებული
ნაყოფი აუცილებლად ანომალიურია? ახსენით. პლაზმის ცილა A (PAPP-A), ადამიანის ქორიონული გონადოტროპინი
(hCG) და კისრის ნაოჭი. მგრძნობელობა არის 84%, ხოლო ცრუ-
4. რომელ ორი სახის ინფორმაციას აჩვენებს (თუმცა ვერ დაამტკიცებს) დადებითი პასუხის სიხშირე - 5%. დადებითი პასუხის მქონე ყველა
ნაყოფის შესახებ მეორე ტრიმესტრში დედის შრატში აღმოჩენილი ქალი იკეთებს CVS-ს. უარყოფითი პასუხის მქონე ქალებს ხელ
α-ფეტოპროტეინი, ადამიანის ქორიონული გონადოტროპინი და მეორედ უტარებენ სკრინინგს მეორე ტრიმესტრში დედის შრატის
არაკონიუგირებული ესტრიოლი? ოთხმაგი სკრინინგით, რომლის მგრძნობელობა არის 81% და ცრუ-
დადებითი პასუხის სიხშირე - 5%. დადებითი პასუხის შემთხვევაში
5. წყვილმა მოითხოვა გენეტიკურ კონსულტაცია, რადგან პირველი ორ ყველა ქალს სთავაზობენ და ყველა იტარებს ამნიოცენტეზს.
სულობის პირველ ტრიმესტრში სპონტანური აბორტის შემთხვევა დავუშვათ, 35 წლამდე ასაკის 600,000 ქალი არის ორსულად. მაშინ:
ჰქონდათ. ა. რამდენი CVS-ის პროცედურის ან ამნიოცენტეზის ჩატარება იქნება
ა. როგორია აბორტის წილი პირველ ტრიმესტრში ორსულობის შე საჭირო ამ ორი სტრატეგიის გათვალისწინებით?
წყვეტის საერთო რაოდენობაში? ბ. დაავადებული ნაყოფების თეორიულად მოსალოდნელი საერთო
ბ. რომელი გენეტიკური ანომალია გვხვდება ყველაზე ხშირად ასეთ რაოდენობის რა წილის გამოვლენა მოხდება ამ ორი სტრატეგიის
დროს? გამოყენებით? რომელი ნაწილის გამოვლენა ვერ მოხდება?
გ. სხვა ჩვენებების არარსებობის შემთხვევაში უნდა შესთავაზონ თუ გ. რამდენი CVS-ის პროცედურის ან ამნიოცენტეზის ჩატარება იქნება
არა წყვილს მომდევნო ორსულობისას პრენატალური დიაგნოსტიკა? საჭირო, რათა ამ ორი სტრატეგიის მეშვეობით დაუნის სინდრომიანი
ნაყოფის გამოვლენა მოხდეს?
თავი 18 — გენომიკის გამოყენება მედიცინაში და პერსონალიზებული სამედიცინო მომსახურება 1
თ ა ვ ი 18
გენომიკის გამოყენება მედიცინაში
და პერსონალიზებული სამედიცინო
მომსახურება
ბოლო რამდენიმე თავი თანამედროვე გენომიკის სამედი ტესტირებაში დაავადების არსებობის ან მუტაციის მატარებ
ცინო პრაქტიკაში გამოყენების სხვადასხვა ასპექტის გაც ლობის გამოსავლენად, რასაც მე-16 თავში გავეცანით. მიუხ
ნობას მიეძღვნა. მე-15 თავში აღვწერეთ ახალი, მძლავრი ედავად იმისა, რომ ოჯახური ისტორია ძალიან სასარგებლო
გენომური ტექნოლოგიები, როგორიცაა სიმსივნეში არსე იარაღია (სურათი 18-1), იდენტური ტყუპის გარდა ოჯახის
ბული მუტაციების იდენტიფიცირება და მათი რნმ ექსპრე არცერთი წევრი არ ფლობს ოჯახის სხვა წევრის გენების
სიის პროფილის შესწავლა, რომლებიც ამჟამად გამოიყენება იდენტურ ვარიანტებს. შესაბამისად, ოჯახური ისტორია
სიმსივნის მქონე ინდივიდუალური პაციენტების პროგნოზის მხოლოდ არაპირდაპირი საშუალებაა იმ წვლილის შესაფასებ
განსასაზღვრად და შესაბამისი მიზანმიმართული თერაპიის ლად, რომელიც საკვლევი პირის გენეტიკური ვარიანტების
ასარჩევად. მე-16 თავში კი განვიხილეთ, თუ როგორ აფარ კომბინაციას შეაქვს დაავადების ჩამოყალიბებაში. ოჯახური
თოებს თანამედროვე გენომური მიდგომები ჩვენს შესაძლებ ისტორია მიმღებლობისთვისაც არამგრძნობიარე ინდიკატო
ლობებს, რისკის შეფასებისა და გენეტიკური კონსულტაციის რია, რადგან ის დამოკიდებულია პაციენტის ნათესავებში
თვალსაზრისით, იმ პაციენტებში, რომელთა ოჯახებში მემ აშკარად გამოხატულ დაავადებაზე.
კვიდრული დაავადებებია. მე-17 თავი დაეთმო პრენატალურ მიმდინარე პერიოდის გამოწვევაა პოპულაციების
გენეტიკასა და პრენატალური დიაგნოსტიკის მიღწევებს, რაც სკრინინგი ჯანმრთელობასთან ან დაავადებასთან და
შესაძლებელი გახდა გენომიკის დამსახურებით. კავშირებული ვარიანტების არსებობაზე ოჯახური ისტო
და ბოლოს, ამ თავში გენომიკის სხვა გამოყენებას აღმო რიისაგან და კლინიკური სტატუსისაგან დამოუკიდებლად,
ვაჩენთ ინდივიდუალური ჯანმრთელობის დაცვის თვალ ასევე ამ ინფორმაციის გამოყენება რისკის შესაფასებ
საზრისით: ასიმპტომური ინდივიდების სკრინინგს დაავადების ლად, რაც ინდივიდუალური პაციენტის ან მისი ოჯახის
რისკებსა და განწყობაზე მათში ან მათი ოჯახის წევრებში ჯანმრთელობის დაცვის გასაუმჯობესებლად შეგვიძლია
და ამ ინფორმაციის გამოყენებას ჯანმრთელობის დაცვის გამოვიყენოთ.
გასაუმჯობესებლად. თავდაპირველად აღვწერთ პოპულა პოპულაციური სკრინინგის მიზანია განსაზღვრული
ციის სკრინინგს და წარმოვადგენთ გენეტიკური სკრინინგის პოპულაციის ყველა წევრის გამოკვლევა, განურჩევლად
ერთ-ერთ ყველაზე დანერგილ და მეტად წარმატებულ ოჯახური ანამნეზისა. ამ ინფორმაციის გამოყენებისათვის
ფორმას - დარღვევების აღმოჩენას ახალშობილებში, რომელ აუცილ ებელია ვაჩვენოთ, რომ გენეტიკური რისკ-ფაქტო
თაც პრევენციის შესაძლებლობის მქონე დაავადების რები კონკრეტულ პაციენტში რეალური რისკის სარწმუნო
მაღალი რისკი აქვთ. შემდგომ წარმოვადგენთ ფარმაკო ინდიკატორებია, და, თუ ეს მართლაც სარწმუნოა, რამდე
გენომიკის რამდენიმე ძირითად კონცეფციას და მის გამო ნად სასარგებლოა ეს ინფორმაცია ჯანმრთელობის დაცვის
ყენებას, ასევე გაგაცნობთ, როგორ შეიძლება მედიკამენტური მართვისათვის. გენეტიკური სკრინინგი საზოგადოებრივი
თერაპიის ინდივიდუალური ვარიაციების ცოდნის გამოყე ჯანმრთელობის დაცვის მნიშვნელოვანი ღონისძიებაა და
ნება თერაპიული ეფექტურობის გაზრდისა და გვერდითი ის სულ უფრო მეტ მნიშვნელობას იძენს, რადგან უფრო
მოვლენების შემცირებისათვის. საბოლოოდ განვიხილავთ მეტი და უკეთესი სკრინინგული ტესტი ხდება ხელმისაწ
პაციენტების სკრინინგს გენეტიკურ განწყობაზე მათი გენო ვდომი დაავადების მიმართ გენეტიკური წინასწარგანწყო
მური თანმიმდევრობის საფუძველზე და გადავხედავთ გე ბის გამოსავლენად.
ნეტიკური ეპიდემიოლოგიის რამდენიმე კონცეფციასა და
მეთოდს, რომლებიც ფართოდ გამოიყენება გენეტიკურ ახალშობილთა სკრინინგი
განწყობაზე სკრინინგის შესაფასებლად.
პოპულაციური სკრინინგის ყველაზე კარგად ცნობილი
მცდელობები გენეტიკაში სახელმწიფოს მიერ მხარდაჭე
გენეტიკური სკრინინგი პოპულაციებში რილი და დაფინანსებული პროგრამებია, რომლებიც
მიზნად ისახავს პრესიმპტომურ ახალშობილებში ისეთი
გენეტიკური სკრინინგი პოპულაციური კველევის მეთო დაავადებების გამოვლენას, რომელთა ადრეული მკურნა
დია, რომელიც მიზნად ისახავს გენეტიკური დაავადების ლობით შესაძლებელია მათი პრევენცია ან, სულ მცირე,
მიმართ გაზრდილი მიმღებლობის მქონე პირების გამოვლე დაავადებით გამოწვეული შედეგების შემსუბუქება (ცხრი
ნას. სკრინინგი პოპულაციის დონეზე არ უნდა აგვერიოს ლი 18-1). ახალშობილთა სკრინინგის შემთხვევაში,
ოჯახური ისტორიის საფუძველზე შერჩეული პირების
385
სურათი 18-1 მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის ჯამური სიხ რათა არ გაიპაროს ჭეშმარიტად პოზიტიური შემთხვევები,
შირის (10,000 ინდივიდზე) ასაკზე დამოკიდებულება ინდი მაგრამ, ამავე დროს, ტესტი არ უნდა იყოს იმდენად არას
ვიდებში დაავადების ოჯახური ისტორიით და მის გარეშე. პეციფიკური, რომ ცრუ-პოზიტიური შედეგების დონე დაუშ
ვებლად მაღალი გახდეს. ცრუ-პოზიტიური შედეგები
600
მშობლების უსარგებლო მღელვარებას იწვევს და ხარჯებ
ჯამური სიხშირე (შემთხვევები/10,000)
500 საც ზრდის, რადგან საჭირო ხდება ფაქტობრივად ჯან

მრთელი ბავშვების ხელმეორედ გამოძახება განმეორებითი
400
ტესტის ჩასატარებლად. მეორე უკიდურესობა კი ის არის,
300 რომ ცრუ-ნეგატიური შედეგები სკრინინგული პროგრამის
ოჯახური ისტორია მიზანს ეჭვქვეშ აყენებს. სკრინინგის კლინიკურ სარგებლი
200 არ არის ანობაზე დისკუსიებში კრიტერიუმი, რომლის მიხედვითაც
ოჯახური ისტორია
საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის დაცვის სისტემის
100
სკრინინგის ინფრასტრუქტურა შეესაბამება სკრინინგის შედეგად
ზღურბლი
0 გამოვლენილ დაავადებულ ბავშვებზე მზრუნველობას,
30 35 40 45 50 55 60 65 70 ხშირად დაუმსახურებლად უყურადღებოდ რჩება, თუმცა
ასაკი (წლებში) ეს აუცილებლად უნდა იყოს გათვალისწინებული მაშინ,
როდესაც წყდება საკითხი რომელიმე კონკრეტული
სამედიცინო მდგომარეობის სკრინინგის დანერგვასთან
ცხრილი 18-1 ზოგიერთი დაავადება, რომლის დროსაც
დაკავშირებით.
ახალშობილთა სკრინინგი გამოიყენება
ტიპური მდგომარეობა, რომელიც ყველა ზემოჩამოთ
სიხშირე (100,000 ვლილ კრიტერიუმს აკმაყოფილებს, არის ფენილკეტონუ
დაავადება ახალშობილზე)* რია (იხ. მე-12 თავი). უკვე ათწლეულებია, ამერიკის
თანდაყოლილი სიყრუე 200 შეერთებული შტატების ყველა შტატში, კანადის ყველა
ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება 47 პროვინციაში და თითქმის ყველა განვითარებულ ქვეყანაში
ჰიპოთირეოზი 28
ახალშობილთა სკრინინგი ფენილკეტონურიაზე და ფენილა
ფენილკეტონურია 3
თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყო 2 ლანინემიის სხვა ფორმებზე დაბადებისთანავე ტარდება
ლილი ჰიპერპლაზია სპეციალურ ფილტრზე დაწვეთებულ სისხლში ფენილა
მწვავე კომბინირებული 2 ლანინის მომატებული შემცველობის განსაზღვრის მეთო
იმუნოდეფიციტი დით. სკრინინგის დადებითი პასუხის შემთხვევაში, რაც
გალაქტოზემია 2 დიაგნოზს საბოლოოდ ადასტურებს, ახალშობილს ფენი
ნეკერჩხლის სიროფისებრი შარდის ≤1 ლალანინით შეზღუდული დიეტა ენიშნება გონებრივი
დაავადება უნარშეზღუდულობის შეუქცევადი პროცესის თავიდან
ჰომოცისტინურია ≤1
ასაცილებლად.
ბიოტინიდაზას დეფიციტი ≤1
* მიახლოებითი სიდიდეები აშშ-სათვის
ახალშობილთა სკრინინგის ეფექტური

როგორც წესი, დაავადების არსებობა უშუალოდ გენოტი პროგრამის ზოგადი კრიტერიუმები
პის გამოკვლევის საფუძველზე არ ფასდება. ამის ნაცვლად, ანალიზური დასაბუთებულობა
უმეტეს შემთხვევაში ხდება ასიმპტომურ ახალშობილთა • ხელმისაწვდომია სწრაფი და ეკონომიური ლაბო
სისხლში სხვადასხვა ნივთიერების ანომალიური დონის რატორიული ტესტი, რომელიც სათანადო მეტაბო
სკრინინგი. ამ მეტაბოლიტების დონეების დარღვევები ლიტს გამოავლენს
ბიძგს აძლევს შემდგომ გამოკვლევებს დაავადების კლინიკური დასაბუთებულობა
დადასტურების ან გამორიცხვის მიზნით. დაავადების
• ლაბორატორიული ტესტი მაღალმგრძნობიარეა (არ
განმსაზღვრელი გენოტიპის გამოვლენისათვის ასეთი
არის ცრუ უარყოფითი შედეგები) და საკმარისად
ბიოქიმიური კვლევების გამოყენების პარადიგმიდან გამო
სპეციფიკურია (ცრუ დადებითი შედეგების დაბალი
ნაკლისია სმენის დარღვევის სკრინინგული პროგრამები,
მაჩვენებლით). მაღალია დადებითი პროგნოზული
რომელთა შემთხვევაში საკუთრივ ფენოტიპია სკრინინ
ღირებულება.
გისა და სამედიცინო ჩარევის სამიზნე (იხ. ქვემოთ).
კლინიკური გამოსადეგობა
ახალშობილთა სკრინინგული პროგრამების ფარგლებში
• მკურნალობა ხელმისაწვდომია  
გენეტიკურ სკრინინგთან დაკავშირებული მრავალი ზოგადი
საკითხია ხაზგასმული. ყოველი კონკრეტული მდგომარეობ • დაავადების სიმპტომების გამოჩენამდე დაწყებული
ისათვის ახალშობილთა სკრინინგის მიზანშეწონილობა დროული მკურნალობით შესაძლებელია დაავადებ
დაფუძნებულია კრიტერიუმების სტანდარტულ ნაკრებზე, ის შემსუბუქება ან დაავადების მძიმე ფორმის თავი
რაცკლინიკურ მართებულობას და კლინიკურ სარგებლიან დან აცილება
ობას გულისხმობს (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). ახალ • რუტინული დაკვირვება და ფიზიკური გასინჯვა
შობილთა სკრინინგული ტესტების შექმნის პრინციპია ვერ  გამოავლენს დარღვევას ახალშობილებში
ცრუ-ნეგატიური შედეგების დაბალი დონის შენარჩუნება, –  საჭიროა მათი ტესტირება  
განსხვავებულია კანადის სხვადასხვა პროვინციაში და ამ

• დაავადება ხშირი და საკმაოდ სერიოზულია იმის
საკითხზე ეროვნული შეთანხმება არ არსებობს. 2014 წლის
ათვის,  რომ გაამართლოს სკრინინგის ხარჯები,
მონაცემებით გაერთიანებული სამეფოს ყველა იურისდიქ
ანუ  სკრინინგი ხარჯთეფექტურია  
ციაში ახალშობილთა სკრინინგის ეროვნული პროგრამები
• საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის სისტემის ინფრას ხუთ დაავადებას მოიცავს. გამონაკლისია ჩრდილოეთ
ტრუქტურა  სათანადო სიმაღლეზეა იმისათვის, ირლანდია, სადაც უკვე შვიდი დარღვევის ტესტირება
რომ შეატყობინოს ახალშობილის მშობლებს და ხდება; გაერთიანებულ სამეფოში სკრინინგის პროგრამებში
მკურნალ ექიმებს სკრინინგის ტესტის შედეგები, და დამატებით 3 დარღვევის ჩართვა განიხილება.
ადასტუროს სკრინინგ-ტესტის შედეგები და პაციენ
ტი ეფექტური მკურნალობით და კონსულტაციით ტანდემური მასსპექტროსკოპია
უზრუნველყოს. მრავალი წლის განმავლობაში ახალშობილთა სკრინინგი
უმეტესად მოცემული მდგომარეობისათვის სპეციფიკური
ტესტით ტარდებოდა. მაგალითად, ფენილკეტონურიის
სკრინინგი ეფუძნებოდა მიკრობულ ან ქიმიურ ანალიზს
ფენილალანინის დონის მომატებაზე (იხ. წინა ქვეთავი).
კიდევ ორი დაავადება, რომლებიც სკრინინგის ერთგვარ სიტუაცია რადიკალურად შეიცვალა ახალი ტექნოლოგიის–
სამიზნეს წარმოადგენს, არის თანდაყოლილი სიყრუე და ტანდემური მასსპექტრომეტრიის (TMS-ის) – გამოყე
თანდაყოლილი ჰიპოთირეოზი. სიყრუეზე ახალშო ნების დანერგვასთან ერთად. ამ მეთოდით შესაძლებელია,
ბილთა სკრინინგის ჩატარება დანერგილია აშშ-ის 37 ერთი მხრივ, ახალშობილის სისხლის წვეთის ზუსტი და
შტატში და კანადის 3 პროვინციაში. თანდაყოლილი სიყრუ სწრაფი გამოკვლევა ფენილალანინის მომატებულ შემცვე
ის შემთხვევათა თითქმის ნახევარი ერთეული გენის დეფექ ლობაზე მინიმალური ცრუ-პოზიტიური გამოსავლიანობით
ტებითაა გამოწვეული (შემთხვევა 13). ახალშობილებს, ტესტირების ძველ, ტრადიციულ მეთოდებთან შედარებით.
რომელთაც სკრინინგის შედეგად სმენის დაქვეითება გამო მეორე მხრივ, ამ ანალიზით შეიძლება რამდენიმე ათეული
უვლინდებათ, ადრეული ასაკიდანვე ასწავლიან “ნიშნების სხვა ბიოქიმიური დარღვევის ერთდროული გამოვლენაც,
ენას”, უზრუნველყოფენ კოხლეარული იმპლანტებით და რომელთაგან ზოგიერთის აღმოჩენა ადრე ინდივიდუალ
სხვა საკომუნიკაციო დამხმარე საშუალებებით ცხოვრების ური ტესტებით ხდებოდა (ცხრილი 18-2); ასეთებია, მაგა
ადრეულ ეტაპზე, ამით მათი გრძელვადიანი პერიოდის ლითად ჰომოცისტინურია (იხ. მე-12 თავი) ან ნეკერჩხლის
ენობრივი და ინტელექტუალური უნარები იმაზე მეტად სიროფისებრი შარდის სინდრომი. მიუხედავად ამისა, TMS
უმჯობესდება, ვიდრე ეს შესაძლებელი იქნებოდა დარღვე ვერ ჩაანაცვლებს სპეციფიკურ ტესტურ მეთოდებს სხვა
ვის უფრო მოგვიანებით აღმოჩენის შემთხვევაში. სკრინინგი დაავადებებისათვის, რომლებიც დღეისათვის ჩართულია
თანდაყოლილ ჰიპოთირეოზზე, დარღვევაზე, რომლის გენე ახალშობილთა სკრინინგ-პროგრამებში. ასეთებია გალაქტო
ტიკური საფუძველი ცნობილია შემთხვევათა მხოლოდ ზემია, ბიოტინიდაზას დეფიციტი, თირკმელზედა ჯირკვლის
10-15%-ში, მაგრამ იოლად ექვემდებარება მკურნალობას, თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია და ნამგლისებრუჯრედოვანი
საყოველთაოა ამერიკის შეერთებულ შტატებსა და კანა დაავადება.
დაში და ბევრ სხვა ქვეყანაშიც სავალდებულოა. ფარისებრი TMS მოსახერხებელია აგრეთვე ახალშობილის ზოგი
ჯირკვლის ჰორმონის ჩანაცვლებითი თერაპია, თუ ის ადრე ერთი ისეთი დაავადების სკრინინგისათვის, რომელიც სათა
ული ბავშვობის ასაკიდანვე იწყება, სრულიად აარიდებს ნადო კრიტერიუმებს პასუხობს, მაგრამ ახალშობილთა
ბავშვს მძიმე და შეუქცევად გონებრივ უნარშეზღუდულო სკრინინგის შესაბამისი სახელმწიფო პროგრამა აქამდე არ
ბას, რასაც თანდაყოლილი ჰიპოთირეოზი იწვევს. ამრიგად, არსებობდა. მაგალითად, საშუალო ჯაჭვიანი აცილ-
ორივე დაავადება – ჰიპოთირეოზი და სიყრუე – სრულიად CoA-დეჰიდროგენაზას (MCAD) დეფიციტ ცხიმოვანი
აკმაყოფილებს ახალშობილთა სკრინინგის კრიტერიუმებს. მჟავას ჟანგვითი პროცესის დარღვევაა, რომელიც, ჩვეულ
რიგი სხვა დარღვევებისა, როგორიცაა გალაქტოზემია, ებრივ, ასიმპტომურია და კლინიკურად ვლინდება მხოლოდ
ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება (შემთხვევა 42). ბიოტ იმ შემთხვევაში, თუ ავადმყოფი კატაბოლურ მდგომარეობ
ინიდაზას დეფიციტი (იხ. მე-12 თავი), მძიმე კომბინირე აში აღმოჩნდება. MCAD-ის დეფიციტის დაბადებისთანავე
ბული იმუნოდეფიციტი და თირკმელზედა ჯირკვლის გამოვლენამ შესაძლოა სიცოცხლე შეუნარჩუნოს ახალშო
თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია (იხ. მე-6 თავი) ნეონატალ ბილს, რადგან ამ დარღვევის გამო ახალშობილები და ბავ
ური სკრინინგის პროგრამების ნაწილია აშშ-ს ბევრ შტატში შვები ადრეულ ასაკში სიცოცხლისათვის საშიში
ან მათ უმეტესობაში, მაგრამ არა ყველგან. საკითხი, თუ ჰიპოგლიკემიის განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ იმყო
რომელი დაავადება უნდა იყოს ახალშობილთა სკრინინგის ფებიან, რასაც სხვა თანმხლები დაავადების (მაგალითად,
სამიზნე, აშშ-ს სხვადასხვა შტატში განსხვავებულად განი ვირუსული ინფექციის) მიერ გამოწვეული კატაბოლური
ხილება, თუმცა ბევრმა შტატმა ჯანმრთელობისა და ადამი სტრესი იწვევს. MCAD-ის დეფიციტის მქონე იმ ბავშვების
ანთა მომსახურების დეპარტამენტის სამდივნოს მიერ თითქმის 25%, რომელთაც არა აქვთ დასმული დიაგნოზი,
შემუშავებულ რეკომენდაციებზე დაყრდნობით სკრინინგი ჰიპოგლიკემიის პირველივე ეპიზოდის დროს იღუპება.
32 დარღვევისაგან შემდგარ ჯგუფში დანერგა. დროული მკურნალობის შემთხვევაში შესაძლებელია მეტა
ახალშობილთა სკრინინგის სტანდარტები ძალიან გან ბოლური დარღვევის წარმატებით მართვა. MCAD-ის
სხვავებულია მთელ მსოფლიოში. იმ დარღვევების ჩამონათ დეფიციტის შემთხვევაში სკრინინგის მთავარი მიზანია
ვალი, რომლებიც სკრინინგის სამიზნეს უნდა წარმოადგენდეს, მეტაბოლური დეკომპენსაციის საშიშროების გამო
ცხრილი 18-2 დარღვევები, რომლებიც ტანდემური მასსპექტრომეტრიით გამოვლინდება

A. ამინომჟავური დარღვევები • 3-მეთილგლუტაკონური აციდურია (MGA), ტიპი I (3-მეთილგლუ
• კლასიკური ფენილკეტონურია (PKU) ტაკონილ-CoA ჰიდრატაზას დეფიციტი)
• ფენილკეტონურიის ვარიანტი (PKU) • ბეტა-კეტოთიოლაზას დეფიციტი (BKT)
• გუანოზინ ტრიფოსფატ ციკლოჰიდროლაზა 1-ის (GTPCH) დეფი • ეთილმალონური ენცეფალოპათია (EE)
ციტი (ბიოპტერინის დეფიციტი) • გლუტარული აციდემია ტიპი-1 (GA-1)
• 6-პირუვოილ-ტეტრაჰიდროპტერინ სინთაზას (PTPS) დეფიციტი • იზობუტირილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი
(ბიოპტერინის დეფიციტი) • იზოვალერიანის აციდემია(IVA)
• დიჰიდროპტერიდინ რედუქტაზას (DHPR) დეფიციტი (ბიოპტერი • მალონური აციდურია
ნის დეფიციტი) • მეთილმალონური აციდემია, მუტ -
• პტერინ-4α-კარბინოლამინ დეჰიდრატაზას (PCD) დეფიციტი • მეთილმალონური აციდემია, მუტ 0
(ბიოპტ ერინის დეფიციტი) • მეთილმალონური აციდემია (Cbl A, B)
• არგინინემია/ არგინაზას დეფიციტი • მეთილმალონური აციდემია (Cbl C, D)
• არგინინოსუქცინის მჟავას ლიაზას დეფიციტი (ASAL დეფიციტი) • მრავლობითი კარბოქსილაზას დეფიციტი (MCD)
• ციტრულინემია, ტიპი I/არგინინოსუქცინის მჟავას სინთეტაზას • პროპიონული აციდემია (PA)
დეფიციტი (ASASდეფიციტი) C. ცხიმოვანი მჟავების ჟანგვისდარღვევები
• ციტრულინემია, ტიპი II (ციტრინის დეფიციტი) • კარნიტინის ტრანსპორტერის დეფიციტი
• ქოროიდისა და ბადურას რგოლოვანი ატროფია • კარნიტინ-აცილკარნიტინის ტრანსლოკაზას დეფიციტი (CAT
• ჰომოციტრულინურია, ჰიპერორნითინემია, ჰიპერაზოტემია დეფიციტი)
(HHH) • კარნიტინ პალმიტინმჟავა ტრანსფერაზას დეფიციტი - ტიპი 1
• ჰომოცისტინურია/ცისტათიონინ ბეტა-სინთაზას დეფიციტი (CPT-1 დეფიციტი)
(CBS-დეფიციტი) • კარნიტინ პალმიტინმჟავა ტრანსფერაზას დეფიციტი - ტიპი 2
• მეთიონინ ადენოზილტრანსფერაზას დეფიციტი (MAT-დეფიციტი) (CPT-2 დეფიციტი)
• ნეკერჩხლის სიროფისებრი შარდის დაავადება (MSUD) • გრძელჯაჭვიანი ჰიდროქსიაცილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი
• პროლინემია (LCHAD დეფიციტი)
• თიროზინემია, ტიპები I, II, III და გარდამავალი • საშუალოჯაჭვიანი აცილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი (MCAD
• ორნითინ ტრანსკარბამილაზას დეფიციტი (OTC დეფიციტი) დეფიციტი)
• რემეთილირების დეფექტები (MTHFR, MTR, MTRR, Cbl D v1, Cbl • საშუალო/მოკლე ჯაჭვიანი L-3-ჰიდროქსი აცილ-CoA დეჰიდროგე
G დეფიციტები) ნაზას დეფიციტი (M/SCHAD დეფიციტი)
B. ორგანული მჟავების დარღვევები • მრავლობითი აცილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი (MAD
• 2-მეთილ-3-ჰიდროქსიბუტირილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი)/გლუტარული აციდემია ტიპი-2 (GA-2)
დეფიციტი • მოკლეჯაჭვიანი აცილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი
• 2-მეთილბუტირილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი (SCAD-დეფიციტი)
• 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ-CoA ლიაზას დეფიციტი (HMG • ტრიფუნქციური ცილის დეფიციტი (TFP დეფიციტი)
CoA ლიაზას დეფიციტი) • ძალიან გრძელჯაჭვიანი აცილ-CoA დეჰიდროგენაზას დეფიციტი
• 3-მეთილკროტონილ-CoA კარბოქსილაზას დეფიციტი (3MCC (VLCAD დეფიციტი)
დეფიციტი) • ფორმიმინოგლუტამის მჟავას (FIGLU) დარღვევა
Cbl, კობალამინი; MTHFR, მეთილენ ტერაჰიდროფოლატ რედუქტაზა; MTR, 5-მეთილტეტრაჰიდროფოლატ-ჰომოცისტეინ

მეთილტრანსფერაზა; MTRR, მეთიონინ სინთაზას რედუქტაზა.
მოდიფიცირებულია წყაროდან: California Newborn Screening Program, January 2012, http://www.cdph.ca.gov/
programs/nbs/Documents/NBS-DisordersDetectable011312.pdf.
სიფრთხილისა და სიფხიზლისკენ მოუწოდოს დაავადებული დეფიციტი, რომელიც ცხიმოვანი მჟავას დაჟანგვის დარ
ბავშვის მშობლებს და მათ ექიმებს, რადგან შეტევებს ღვევის კიდევ ერთი ფორმაა, უფრო ხშირად ასიმპტომურად
შორის პერიოდში ბავშვები პრაქტიკულად ჯანმრთელები მიმდინარეობს, თუმცა ზოგიერთ პაციენტს შეიძლება სირ
არიან და არ საჭიროებენ ყოველდღიურ მკურნალობას. თულეები შეექმნას ეპიზოდური ჰიპოგლიკემიის გამო. ამრი
ერთადერთი, რასაც პაცოენტებმა თავი უნდა აარიდონ, გად, TMS ტესტით SCAD-ის დეფიციტზე სკრინინგის
ხანგრძლივი შიმშილია. დადებითი შედეგი არ წარმოადგენს სიცოცხლის მოგვიან
გარდა იმისა, რომ TMS ბევრი ისეთი პათოლოგიის სწრაფ ებით ეტაპზე სიმპტომური SCAD-დეფიციტის განვითარების
ტესტირებას უზრუნველყოფს, რომელთა მიმართ ახალშო ცალსახა წინაპირობას. მიუხედავად იმისა, რომ TMS-ს მრა
ბილთა სკრინინგი უკვე არსებობს ან რომელთა დანერგვა ვალი მეტაბოლური დარღვევის აღმოჩენა შეუძლია, რამდე
ადვილად გასამართლებელია, TMS-ის საშუალებით სხვა ნად გადაწონის SCAD-დეფიციტის მსგავსი დარღვევების
თანდაყოლილი დარღვევების მქონე ახალშობილების გამოვ აღმოჩენის სარგებლიანობა მშობლების უსარგებლო შეშფო
ლენაც ხდება, მაგალითად, მეთილმალონური აციდემიის თებას, თუ ახალშობილთა უმრავლესობას, რომელთა ტესტის
შემთხვევაში, რაც ზოგადად გათვალისწინებული არ არის შედეგი დადებითია, არასოდეს განუვითარდება სიმპტო
ხოლმე სკრინინგულ პროგრამებში დარღვევის იშვიათობის მები? ასე რომ, TMS-ით გამოვლენილი ყველა დარღვევა
და პროგრესული ნევროლოგიური დარღვევების თავიდან ყოველთვის არ შეესაბამება ახალშობილთა სკრინინგის კრი
ასაცილებელი ეფექტური თერაპიის უზრუნველყოფის სირ ტერიუმებს. საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის დაცვის
თულის გამო. TMS გამოავლენს ისეთ ანომალიურ მეტაბო ზოგიერთი ექსპერტი ამტკიცებს, რომ მშობლებსა და ექიმ
ლიტებსაც, რომელთა მნიშვნელობა ჯანმრთელობისათვის ებს ინფორმაცია უნდა მხოლოდ იმ მეტაბოლიტებზე უნდა
ჯერჯერობით არ არის გარკვეული. მაგალითად, მოკლე მივაწოდოთ, რომლებიც მნიშვნელოვანია კლინიკური სარ
ჯაჭვიანი აცილ-CoA-დეჰიდროგენაზას (SCAD-ის) გებლიანობის თვალსაზრისით.
ფარმაკოგენომიკა არაერთი მედიკამენტის ანოტაციის ფურცელზე დაიტანა

(ცხრილი 18-3). თუმცა, ისევე, როგორც პერსონალიზე
მედიცინის ერთ-ერთი სფერო, რომელიც დიდ ყურადღებას ბული მედიცინის სხვა ასპექტების შემთხვევაში, თუ ეს მიდ
იპყრობს პერსონალიზებულ სამედიცინო მომსახურებაში გომა საყოველთაოდ მიღებული სამედიცინო მომსახურების
გენომიკის პოტენციური გამოყენების თვალსაზრისით, არის ნაწილი უნდა გახდეს, აუცილებელია ამ ტიპის ტესტირების
ფარმაკოგენომიკა – სწავლება ინდივიდებს შორის მთა ხარჯთეფექტურობის დამტკიცება.
ვარი განსხვავების შესახებ, რაც პრეპარატებით მკურნა არსებობს ორი გზა, რომლითაც გენეტიკური ვარიაციები
ლობაზე საპასუხოდ წარმოიქმნება. ამ განსხვავებებს ზემოქმედებს პრეპარატებით თერაპიაზე. პირველი მიმარ
საფუძვლად უდევს პრეპარატების მეტაბოლიზმზე, ეფექ თულება შეეხება ფარმაკოკინეტიკურ ცვალებადობებს,
ტურობასა და ტოქსიკურობაზე პასუხისმგებელი გენების რაც გულისხმობს სხეულის მიერ წამლების აბსორბციის,
ალელური ვარიაციები. პრეპარატებით მკურნალობის ტრანსპორტის, მეტაბოლიზმის და წამლების ან მათი
წარუმატებლობა და გვერდითი მოვლენები ყოველწლირად მეტაბოლიტების გამოყოფის სიჩქარეს. მეორე გზა არის
მხოლოდ აშშ-ში 2 მილიონზე მეტ პაციენტში გვხვდება და ცვალებადობა, რომელიც გავლენას ახდენს წამლის ფარმა
ამის შედეგია შენარჩუნებული ავადობა და სიკვდილიან კოდინამიკაზე. ეს გულისხმობს სხვადასხვა ორგანიზმის
ობის დაახლოებით 100,000-ით გაზრდილი მაჩვენებელი. განსხვავებულ რეაქციას პრეპარატზე. შესაბამისად, ყველა
მოსალოდნელია, რომ ეფექტურობის, ტოქსიკურობის ან ზე ფართო გაგებით ფარმაკოგენეტიკა მოიცავს გენეტიკუ
გვერდითი მოვლენების განმსაზღვრელი გენეტიკური პრო რად განპირობებულ ყველა ვარიაციას იმ ასპექტებზე, თუ
ფილის შემუშავებას პირდაპირი სარგებელი ექნება ექიმებ „როგორ ზემოქმედებს ორგანიზმი წამალზე“ და „როგორ
ისათვის იმ პრეპარატის შესარჩევად, რომელიც შედეგიანი ზემოქმედებს წამალი ორგანიზმზე“, ხოლო ფარმაკოგენო
იქნება პაციენტისათვის გვერდითი მოვლენების განვითა მიკა მედიკამენტურ თერაპიაზე ზემოქმედი ყველა მნიშვნე
რების რისკის გარეშე, ან იმ დოზის შესარჩევად, რომელიც ლოვანი გენეტიკური ვარიაციის ჯამს ეხება.
ადეკვატურ თერაპიას უზრუნველყოფს და გართულებებს
მინიმუმამდე შეამცირებს.
ფარმაკოკინეტიკური პასუხის
აშშ-ს საკვებისა და პრეპარატების ადმინისტრაციამ
(FDA) აღიარა პრეპარატებით მკურნალობაზე ინდივიდუ
ცვალებადობა
ალური რეაქციის შემთხვევაში ფარმაკოგენეტიკური ვარი წამლის მეტაბოლიზმის ცვალებადობა: ციტოქრომ
აციების მნიშვნელობა და ფარმაკოგენეტიკური ინფორმაცია P-450
ადამიანის ციტოქრომ P-450-ის ცილები შეადგენს დიდ, 56
ცხრილი 18-3 გენი-მედიკამენტის კომბინაციები, რომელ
სხვადასხვა ფუნქციური ფერმენტის შემცველ ოჯახს,
თათვისაც აშშ-ს კვებისა და მედიკამენტე
რომელთაგან თითოეული სხვადასხვა CYP გენითაა კოდი
ბის ადმინისტრაციის მიერ შემუშავებულ
რებული. ციტოქრომ P-450-ები 20 ოჯახადაა დაჯგუფე
ანოტაციაში მითითებულია ფარმაკოგენე
ბული ამინომჟავური თანამიმდევრობების ჰომოლოგიის
ტიკური ინფორმაცია
საფუძველზე. ამ ოჯახებიდან სამი – CYP1, CYP2 და CYP3
გენი მედიცამენტ(ებ)ი
– შეიცავს მრავალგვარ სუბსტრატზე მოქმედ და სხეულში
CYP2C19 კლოპიდოგრელი, ვორიკონაზოლი, ომეპრა გარედან შემოსული ნივთიერებების (ქსენობიოტიკების)
ზოლი, პანტოპრაზოლი, ეზომეპრაზოლი,
დიაზეპამი, ნელფანავირი, რაბეპრაზოლი
მეტაბოლიზმში, მათ შორის, წამლების მეტაბოლიზმში,
CYP2C9 ცელეკოქსიბი, ვარფარინი მონაწილე ფართო სპექტრის ფერმენტებს. ციტოქრომ
CYP2D6 ატომოქსეტინი, ვენლაფაქსინი, რისპერიდონი, P-450-ის ექვსი გენი (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
საინჰალაციო ტიოტროპიუმ ბრომიდი, ტამოქ CYP2D6 და CYP3A4) განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია,
სიფენი, ტიმოლოლ მალეატი, ფლუოქსეტინი, რადგან სწორედ მათ მიერ კოდირებული ექვსი ფერმენტია
ცევიმელინი, ტოლტეროდინი, ტერბინაფინი,
ტრამადოლი და აცეტამინოფენი, კლოზაპინი, პასუხისმგებელი ფართოდ გამოყენებული წამლების
არიპიპრაზოლი, მეტოპროლოლი, პროპრანო საერთო რაოდენობის 90%-ზე მეტის მეტაბოლიზმზე (სურ.
ლოლი, კარვედილოლი, პროპაფენონი, თიორ 18-2).
იდაზინი, პროტრიპტილინი, ტეტრაბენაზინი,
კოდეინი
DPYD კაპეციტაბინი, ფთორურაცილი
სურათი 18-2 ციტოქრომ P-450 სისტემის თითოეული
G6PD რასბურიკაზა, დაპსონი, პრიმაქინი, ფერმენტის წვლილი მედიკამენტების მეტაბოლიზმში.
ქლოროქინი სხვა
HLA-B*1502 კარბამაზეპინი CYP2D6 4% CYP3A4
HLA-B*5701 აბაკავირი (შემთხვევა 1) 12% 43% CYP3A4
NAT რიფამპინი, იზონიაზიდი და პირაზინამიდი,
იზოსორბიდ დინიტრატი და ჰიდრალაზინ CYP1A1
ჰიდროქლორიდი
CYP2C19 CYP1A2
13%
TPMT აზათიოპრინი, თიოგუანინი, მერკაპტოპურინი CYP2C9
UGT1A1 ირინოტეცანი, ნილოტინიბი
CYP2C19
VKORC1 ვარფარინი
CYP2D6
* მოცემულია მხოლოდ კონსტიტუციური ვარიანტები; ქიმიოთერაპია, CYP2C9 სხვა
რომელიც გამოყენებულია სომატური მუტაციებით დაზიანების დროს, 17% CYP1A1
CYP1A2
მოცემული არ არის. 3%
8%
390 A: სუსტი
ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა
მეტაბოლიზმის B: ნორმალური მეტაბოლიზმის მქონე
მქონემედიცინაში C: ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმის მქონე
მედიკამენტის დონე (პლაზმაში)

თერაპიული საზღვრები
დრო დრო დრო
სურათი 18-3 მედიკამენტის განმეორებით მიღების (აღნიშნულია ისრებით)
შემდეგ მისი დონეები შრატში სამ ინდივიდში მედიკამენტების მეტაბოლიზმის
განსხვავებული ფენოტიპური პროფილით. A. სუსტი მეტაბოლიზმის მქონე ინდი
ვიდში მედიკამენტი ტოქსიკურ დონეებამდე გროვდება. B. ნორმალური (ინტენსიური) მეტა
ბოლიზმის მქონე ინდივიდი მუდმივ დონეს აღწევს მედიკამენტის თერაპიული დოზის
ფარგლებში. C. ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმის მქონე ინდივიდი ვერ ინარჩუნებს შრატში
მედიკამენტის დონეს თერაპიული დოზის ფარგლებში.
მრავალი მედიკამენტისთვის ციტოქრომ P-450-ის ფუნ წარმოქმნას იწვევს სპლაისინგი ან წაკითხვის ჩარჩოს გადა
ქცია დეტოქსიკაციის პროცესის დაწყებაა, როდესაც რეაქ ნაცვლების (ფრეიმშიფტ) მუტაციები. ამის საპირისპიროდ,
ციების სერიის შედეგად მედიკამენტები ნაკლებად აქტიური CYP2D6*1XN ალელი, ფაქტობრივად, ასლის რიცხვის
ხდება და მათი გამოყოფაც უფრო ადვილია. თუმცა ზოგი ვარიაციის ალელების სერიაა, სადაც CYP2D გენი ერთ ქრო
ერთი წამალი თავისი არსით არააქტიური პრომედიკამენ მოსომაზე სამი, ოთხი ან მეტი ასლით არის წარმოდენილი.
ტია, რომლის აქტიურ მეტაბოლიტად გარდაქმნა მოსალოდნელია, რომ ასლთა რიცხვის ეს პოლიმორფიზ
ციტოქრომი P-450-ის მიერ წამლისთვის აუცილებელია მები ფერმენტის დიდ რაოდენობას წარმოქმნის. არსებობს
თერაპიული ეფექტის შესაძენად. ათეულობით სხვა ალელი, რომელიც ცილის ფუნქციას არ
მრავალი CYP გენი, რომელიც მნიშვნელოვანია მედიკა ცვლის და ამის გამო „ველური ტიპის ალელად“ მიიჩნევა. ამ
მენტების მეტაბოლიზმისათვის (CYP1A2, CYP2C9, ოთხი კლასის ალელების სხვადასხვა კომბინაცია რაოდენ
CYP2C19, CYP2D6 და CYP3A4-ის ჩათვლით), ძლიერ ობრივ განსხვავებას მეტაბოლურ აქტივობაში ქმნის და
პოლიმორფულია და შეიცავს ალელებს, რომლებსაც შეუძ შედეგად გვაძლევს სამ ძირითად ფენოტიპს: ინდივიდები
ლიათ გამოიწვიონ ფერმენტის აქტივობის არარსებობა, ნორმალური (ანუ „ინტენსიური“) მეტაბოლიზმით; სუსტი
შემცირება ან გაზრდა, ამ გზით ზემოქმედება მოახდინონ მეტაბოლიზმით და ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმით (სუ
მრავალი მედიკამენტის მეტაბოლიზმის აქტივობაზე და რათი 18-3).
განაპირობონ რეალური ფუნქციური შედეგები, თუ როგორ იმის მიხედვით, წამალი აქტიური მოქმედი ნივთიერებაა
უპასუხებს ინდივიდი მედიკამენტურ თერაპიას (იხ. ცხრილი თუ პრომედიკამენტია, რომელიც ფარმაკოლოგიური ეფექ
18-3). მაგალითად, CYP2D6 70-ზე მეტი მედიკამენტის ტის შესაძენად ციტოქრომ P-450 ფერმენტის მიერ გააქტი
მეტაბოლიზმში მონაწილე პირველადი ციტოქრომია. მას ვებას საჭიროებს, სუსტი მეტაბოლიზმის მქონე ინდივიდებმა
ათეულობით აქტივობის შემცირების, არარსებობის და გაზ შესაძლოა პრეპარატის ტოქსიკური დონე დააგროვონ ან
რდის გამომწვევი ალელი აქვს, რასაც შედეგად ნორმა ვერ უზრუნველყონ მედიკამენტის თერაპიული ეფექტუ
ლური, დაქვეითებული ან ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმი რობა პროწამლის გააქტივების არასათანადო დონის გამო.
მოსდევს (იხილეთ ქვემოთ მეტაბოლური აქტივობის ფენო ამის საპირისპიროდ, ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმის მქონე
ტიპების ცხრილი). მისენს მუტაციები ამცირებს ამ ციტოქ ინდივიდებს მაღალი რისკი აქვთ, რომ არასაკმარისი დოზით
რომის აქტივობას; აქტივობის არმქონე ალელების მიიღონ წამალი, რაც ვერ განაპირობებს სისხლში
მეტაბოლური აქტივობის ფენოტიპები, რომლებიც CYP2D6 ალელების სხვადასხვა კომბინაციიდან ვითარდება

ალელი ერთ ქრომოსომაზე
ველური ტიპის შემცირებული არარსებული გაზრდილი
ველური ტიპის ნორმალური
ალელი მეორე შემცირებული ნორმალური სუსტი

ქრომოსომაზე არარსებული ნორმალური სუსტი სუსტი
გაზრდილი ულტრასწრაფი — — —
ცხრილი 18-4 სუსტი მეტაბოლური აქტივობის მქონე ფარმაკოდინამიკური პასუხის

CYP2D6 და CYP2C19–ის სიხშირე სხვადასხვა ცვალებადობა
პოპულაციურ ჯგუფში ავთვისებიანი ჰიპერთერმია
სუსტი მეტაბოლური აქტი
ვობის მქონე ინდივიდების ავთვისებიანი ჰიპერთერმია იშვიათი აუტომოსურ-დომი
პოპულაციური სიხშირე (%) ნანტური დარღვევაა, რომელსაც შეიძლება მძიმე გვერ
პოპულაციის ეთნიკური წარმომავლობა CYP2D6 CYP2C19 დითი მოვლენები ჰქონდეს ბევრი ფართოდ გამოყენებული
სუბ-საჰარას აფრიკელები 3.4 4.0
ანესთეზიის საინჰალაციო საშუალების (მაგ., ჰალოტანის)
ამერიკის მკვიდრი მოსახლეობა 0 2 და დეპოლარიზაციის გამომწვევი მიორელაქსანტების (მაგ.,
აზიელები 0.5 15.7 სუქცინილქოლინის) მიმართ. ანესთეზიიდან ხანმოკლე
თეთრკანიანები 7.2 2.9 პერიოდის შემდეგ პაციენტებს აღენიშნებათ სიცოცხლი
შუა აღმოსავლეთ/ჩრდილოეთ აფრიკა 1.5 2.0 სათვის სახიფათო ცხელება, კუნთების გახანგრძლივებული
წყნარი ოკეანის კუნძულების მკვიდრნი 0 13.6
შეკუმშვა და თანხმლები ჰიპერკატაბოლიზმი. დაავადების
წყარო: Burroughs VJ, Maxey RW, Levy RA: Racial and ethnic differences მთავარი ფიზიოლოგიური დარღვევაა კუნთის სარკოპლაზ
in response to medicines: towards individualized pharmaceutical treat მაში იონიზებული კალციუმის დონის აწევა, რასაც მოსდევს
ment, J Natl Med Assoc 94(Suppl):1-26, 2002.
კუნთების რიგიდულობა, სხეულის ტემპერატურის მატება,
კუნთების სწრაფი რღვევა (რაბდომიოლიზისი) და სხვა
მედიკამენტის დონის თერაპიულ კონცენტრაციამდე მიღწე დარღვევები. ეს მდგომარეობა ანესთეზიის დროს სიკვდი
ვას, ან შესაძლებელია ისინი ზედოზირების მსხვერპლნი ლის შემთხვევათა ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი (თუ არა მთა
აღმოჩნდნენ პრომედიკამენტის აქტიურ მეტაბოლიტად ვარი) მიზეზია. ასეთ დარღვევათა სიხშირე 1/50,000-ია
სწრაფი გარდაქმნის გამო. ზრდასრულებში, რომლებსაც ანესთეზია ჩაუტარდათ.
მაგალითად, კოდეინი სუსტი ნარკოტიკული პრეპერა გაურკვეველი მიზეზების გამო ბავშვებში ეს მაჩვენებელი
ტია, რომლის ანალგეტიკური ეფექტი ძირითადად გამოწ 10-ჯერ მაღალია.
ვეულია მისი უნარით – გარდაიქმნას მორფინად, 10-ჯერ ავთვისებიანი ჰიპერთერმია ყველაზე ხშირად ასოცირ
უფრო ძლიერი ბიოაქტივობის ანალგეტიკად. ეს გარდაქ დება RYR1 გენის მუტაციებთან, რომელიც კალციუმის იონ
მნა CYP2D6 ფერმენტით ხორციელდება. ისეთ ინდივი ების შიდაუჯრედულ არხს კოდირებს, თუმცა ამ გენის
დებს, რომლებსაც სუსტი მეტაბოლიზმი ახასიათებთ (ეს მუტაციით აიხსნება ავთვისებიანი ჰიპერთერმიის შემთხვე
საკმაოდ ხშირია ზოგიერთ პოპულაციაში) და CYP2D6 ვათა მხოლოდ ნახევარი. ამჟამად იდენტიფიცირებულია
ლოკუსის ფუნქციადაკარგულ ალელებს ატარებენ, არ კიდევ, სულ მცირე, ხუთი სხვა ლოკუსი; ერთ-ერთი მათგა
შეუძლიათ კოდეინის გარდაქმნა მორფინად, ამიტომ ნია CACNL1A3 გენი, რომელიც დიჰიდროპირიდინ-მგრძნო
წამლის თერაპიული სარგებელი მათში მინიმალურია. ბიარე კალციუმის არხის α1-სუბერთეულს კოდირებს.
მათგან განსხვავებით, ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმის დღემდე გაურკვეველია, რატომ იწვევს კუნთებში აღმოჩე
უნარის მქონე ინდივიდები კოდეინის დაბალი დოზების ნილი RYR1-ის ან CACNL1A3-ის მუტაციებით განპირობე
შემთხვევაშიც კი სწრაფ ინტოქსიკაციას განიცდიან. ბული კალციუმის გადაადგილების დარღვევა კუნთების
ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმის ფენოტიპის არსებობის მგრძნობელობის გაზრდას ანესთეზიის საინჰალაციო საშუ
გამო კოდეინის ზედოზირებით ბავშვების სიკვდილის არა ალებების და მიორელაქსანტების მიმართ, რაც ავთვისები
ერთი შემთხვევაა ცნობილი. ანი ჰიპერთერმიის განვითარების წინაპირობაა.
გენეტიკური ვარიაციის მრავალ ფორმასთან ერთად (იხ. ცხადია, აუცილებელია გამაფრთხილებელი ზომების
მე-9 თავი) ციტოქრომ P-450-ის ბევრი ალელის სიხშირეც მიღება, როდესაც რისკის ქვეშ მყოფ ადამიანებს ანესთეზია
განსხვავებულია სხვადასხვა პოპულაციაში (ცხრილი 18-4). სჭირდებათ. გამაგრილებელი საბნები, მიორელაქსანტები
მაგალითად, CYP2D6-ის მიმართ შენელებული მეტაბო და საგულე ანტიარითმიული საშუალებები თავიდან ააც
ლიზმის უნარის ფენოტიპი, რომელიც თეთრკანიანებში ილებს ან შეუმსუბუქებს პაციენტს მოულოდნელი შეტევით
14-დან 1 შემთხვევაში გვხვდება, იშვიათია აზიელებში და გამოწვეული პასუხის სიმწვავეს, ამ შემთხვევაში რისკის
თითქმის არ გვხვდება ამერიკის და წყნარი ოკეანის კუნძუ ქვეშ მყოფი პაციენტებისათვის ალტერნატიული საანესთე
ლების მკვიდრ მოსახლეობაში. ამის მსგავსად, შენელებული ზიო საშუალებების მიცემაც დასაშვებია.
მეტაბოლიზმის ალელები CYP2C19 ლოკუსში გასაოცარ
ეთნიკურ ცვალებადობას ავლენენ: შენელებული მეტაბო მედიკამენტების გვერდითი მოვლენები
ლიზმი ახასიათებს თეთრკანიანთა შორის 33-დან 1-ს,
მედიკამენტების გვერდითი მოვლენების უმეტესობა (70-
ხოლო აზიელებში ეს მაჩვენებელი თითქმის 6-დან 1-ია.
80%) წინასწარ განსაზღვრადი, არაიმუნოლოგიური ტოქსი
სუსტი და ულტრასწრაფი მეტაბოლიზმის უნარის მქონე
კურობის შედეგია, როგორიცაა წამლის არასწორად მიღებით
ინდივიდების სიხშირეში ასეთი ეთნიკური განსხვავებები
გამოწვეული ზედოზირება, თირკმლის ან ღვიძლის ფუნქციის
მნიშვნელოვანია ეთნიკურად ჰეტეროგენურ პოპულაცი
გარღვევა ან სხვადასხვა მედიკამენტის ურთიერთქმედება.
ებში პერსონალიზებული გენეტიკური მედიცინის მიწოდე
წამლის გვერდითი მოვლენების დანარჩენი ნაწილის წინას
ბის თვალსაზრისით.
წარ განსაზღვრა უმეტესად შეუძლებელია; აქედან 25-50%-
მდე წარმოადგენს ჭეშმარიტ, IgE-გაშუალებულ
ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებს, ამაში შედის
სიცოცხლისათვის საშიში ანაფილაქსიაც დამახასიათებელი ეფექტებს, სხვა მედიკამენტების ჩათვლით, რათა შეფასდეს
ხორხის უეცარი შეშუპებით, რასაც სასუნთქი გზების დახშო მათი ჯამური გავლენა მედიკამენტური თერაპიის გამოსა
ბა მოსდევს, შესამჩნევი ჰიპოტენზიით და არითმიით. ვალზე. თუ ფარმაკოგენომური პროფილი საკმარისად
მედიკამენტების გვერდითი მოვლენების დარჩენილი ინფორმაციულია მედიკამენტებზე საპასუხო რეაქციების
50-75% გენეტიკურად განისაზღვრება, როგორც არაალერ წინასწარ განსასაზღვრად, შესაძლებელი იქნებოდა მისი
გიული იმუნური რეაქციები, რომლებიც კანისა და ლორწო გამოყენება პრეპარატების დანიშვნამდე მათი შესაძლო
ვანი გარსების მასიური დაზიანებით გამოვლინდება. ამ ეფექტურობის ან გვერდითი მოვლენების წინასწარ სავარა
დარღვევას სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS) ეწოდ უდოდ და იმ პაციენტთა ჯგუფის დასადგენად, რომელთაც
ება და მისი უფრო სერიოზული, უკიდურესი ფორმაა კანის უფრო აგრესიული თერაპია უნდა დაენიშნოთ და კონ
ტოქსიკური ნეკროლიზი (TEN). TEN იშვიათი, თუმცა ტროლი ესაჭიროებათ იმაში დასარწმუნებლად, რომ მედი
ძალიან სერიოზული გვერდითი მოვლენაა, ის იწვევს კანის კამენტმა თერაპიულ დონეს მიაღწია. საბოლოო მიზანი ის
ვრცელი არეების გაშიშვლებას და მისი მიზეზით გამოწვე არის, რომ პაციენტმა საუკეთესო წამალი სათანადო დოზით
ული სიკვდილობის წილი 30-40%-ს შეადგენს. არსებობს მიიღოს და თავიდან აიცილოს პოტენციურად საშიში გვერ
მჭიდრო კორელაცია განსაზღვრულ წამლებსა და ადამი დითი ეფექტები. მოსალოდნელია, რომ მომდევნო წლებში
ანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA)კონკრეტულ ალელებს ფარმაკოგენომიკის მნიშვნელობა პერსონალიზებული,
შორის (იხ. მე-4 და მე-8 თავები), რომლებიც SJS ან TEN-ს ზუსტი მედიცინის განვითარებაში სულ უფრო გაიზრდება.
იწვევს. მაგალითად, ინდივიდებს, რომლებიც იღებენ რეტ
როვირუსულ მედიკამენტს, აბაკავირს (შემთხვევა 1) , და
ატარებენ HLA-B*5701ალელს, SJS ან TEN-ის განვითარე დაავადების მიმართ გენეტიკური
ბის 50%-იანი რისკი აქვთ, ხოლო ინდივიდებს ამ ალელის წინასწარგანწყობის სკრინინგი
გარეშე ამ მედიკამენტის პასუხად ასეთი რეაქცია არასოდეს
გენეტიკური ეპიდემიოლოგია
უვითარდებათ. იმის გამო, რომ ევროპელების დაახლოებით
5% HLA-B*5701 ალელს ატარებს, სერიოზული გვერდითი დავადებების რისკ-ფაქტორების ეპიდემიოლოგიური კვლე
მოვლენების რისკი ამ ეთნიკური ჯგუფის აბაკავირით ნამ ვები დაფუძნებულია პოპულაციურ სკრინინგზე, რომელიც
კურნალებ პაციენტებში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია. აფასებს დაავადების გავრცელებასა და სიხშირეს და გან
აზიურ პოპულაციებში ეს ალელი ნაკლები სიხშირით საზღვრავს, ატარებენ თუ არა დაავადებული ინდივიდები
გვხვდება (1%-მდე) და კიდევ უფრო იშვიათია აფრიკულ რაიმე რისკ-ფაქტორს (მაგალითად, გენეტიკურს, გარემო
მოსახლეობაში (<1%). შესაბამისად, ნებისმიერი პაციენტის ფაქტორებს, სოციალურს), რომელიც მათ ჯანმრთელი
შემთხვევაში აბაკავირის დანიშვნამდე სტანდარტული მომ ინდივიდებისაგან განასხვავებს. გენეტიკური ეპიდემი
სახურების ნაწილია HLA-ტიპირება. ასეთივე სიტუაციაა ოლოგია არკვევს, როგორია გენოტიპებისა და გარემო
კრუნჩხვების საწინააღმდეგო პრეპარატთან - კარბამაზე ფაქტორების ურთიერთქმედების დაავადების მიმღებლო
პინთან და HLA-B*150 ალელთან დაკავშირებით. ეს უკან ბის ზრდაზე ან კლებაზე. ეპიდემიოლოგიური კვლევები
ასკნელი განსაზღვრულ ჩინურ პოპულაციებში 10-20%-იანი ზოგადად სამი განსხვავებული სტრატეგიით ტარდება: შემ
სიხშირით გვხვდება (იხ. ცხრილი 18-3). თხვევა-კონტროლის, ჯვარედინი და კოჰორტული დიზა
ინის მეთოდებით (იხ. ჩარჩოში მოცემული ტექსტი).
ფარმაკოგენომიკა, როგორც კომპლექსუ გენეტიკურ ეპიდემიოლოგიაში გამოყენე

რი ნიშანი ბული სტრატეგიები
ამ თავში მოცემული ფარმაკოგენომიკის მაგალითები • შემთხვევა-კონტროლი: შეარჩევენ დაავადებულ და
პირველ ყოვლისა მოიცავს ერთეული გენებისა და მედიკა ჯანმრთელ ინდივიდებს, განსაზღვრავენ და ერთმა
მენტურ მკურნალობაზე მათი ეფექტების ვარიაციებს. ნეთს ადარებენ მათ გენოტიპებს და მათზე მოქმედ
რეალურად კი მედიკამენტებზე საპასუხო რეაქციების გარემო ფაქტორებს.
უმეტესობა კომპლექსური ნიშან-თვისებაა. მედიკამენტის • ჯვარედინი კვლევა: პოპულაციაში შეარჩევენ შემ
ეფექტი შესაძლოა იყოს პირდაპირი ან გაშუალებული თხვევით საკვლევ ნიმუშებს და დაყოფენ პაციენ
უფრო აქტიური მეტაბოლიტებით, რომელთაგან თითოეული ტების და ჯანმრთელების ჯგუფებად; განსაზღვრა
შემდგომ მეტაბოლიზმს განსხვავებული გზით განიცდის და ვენ და ერთმანეთს ადარებენ მათ გენოტიპებსა და
განსხვავებულ სამიზნეებზე ზემოქმედებს. შესაბამისად, მათზე მოქმედ გარემო ფაქტორებს.
ერთზე მეტ ლოკუსში არსებული ალელური ვარიანტები • კოჰორტული ანალიზი: შეარჩევენ პოპულაციის ნი
შეიძლება სინერგიულად ან ანტაგონისტურად მოქმედებ მუშს და ერთხანს აკვირდებიან, ვის განუვითარ
დეს მედიკამენტის ეფექტურობაზე გაძლიერების ან შემცი დება დაავადება და ვის – არა. შეისწავლიან და
რების მიზნით, ასევე ტოქსიკური გვერდითი მოვლენების ერთმანეთს ადარებენ მათ გენოტიპებს და მათზე
გაზრდის მიზნით. მედიკამენტური თერაპიის მართვისათვის მოქმედ გარემო ფაქტორებს. კოჰორტული ჯგუფი
საჭირო ძალიან ზუსტი და პროგნოზული ინფორმაციის შეიძლება შეირჩეს შემთხვევით ან მიზანმიმართუ
მოსაპოვებლად აუცილებელია დეტალური ფარმაკოგე ლად - მსგავსი გენოტიპის ან გარემო პირობების
ნომური პროფილის შედგენა, რომელიც ითვალისწინებს გათვალისწინებით.
მრავლობით გენეტიკურ ვარიანტებს, ასევე გარემოს
კოჰორტული და ჯვარედინი კვლევებით ხდება არა კლინიკური დასაბუთებულობა და კლინი

მხოლოდ ინფორმაციის მოპოვება სხვადასხვა გენოტიპით კური სარგებლიანობა
განპირობებული ფარდობითი რისკის შესახებ, არამედ ეს
მეთოდები ინფორმაციასაც გვაწვდის დაავადების გავრცე ჯანმრთელობის შენარჩუნებასა და დაავადების განვითარე
ლებაზე და საკვლევი გენოტიპების სიხშირეზე (თუ საკ ბაში გენეტიკური წვლილის განსაზღვრას განსაკუთრებული
ვლევი ნიმუშების შერჩევა პოპულაციაში შემთხვევით მნიშვნელობა ენიჭება დაავადების ეტიოლოგიისა და პათო
ხასიათს ატარებს). შემთხვევით შერჩეული კოჰორტის გენეზის გამოსაკვლევად და თერაპიული სამიზნის შესარჩე
კვლევა ყველაზე ზუსტი და სრულყოფილი მიდგომაა იმ ვად. თუმცა სამედიცინო პრაქტიკაში ინდივიდთა შერჩევა
ფენოტიპების მიმართ, რომლების გამოვლენას გარკვეული დაავადების მიმართ გაზრდილი მიმღებლობის სკრინინგი
დრო სჭირდება. ასეთი კვლევა მათი აღმოჩენისა და შეფა სათვის დამოკიდებულია ტესტის კლინიკურ დასაბუთე
სების მეტ შანსს იძლევა, თუმცა ეს უფრო ძვირადღირე ბულობასა და კლინიკურ სარგებლიანობაზე. ეს
ბული მიდგომაა და მეტ დროსაც მოითხოვს. ჯვარედინი მაჩვენებლები ასახავს, რამდენად მიუთითებს დაავადების
კვლევები სარწმუნოდ ვერ აღრიცხავს დაავადების სიხში განვითარების პოტენციალზე ტესტის დადებითი შედეგი და
რეს. ჯერ ერთი, თუ დაავადება სწრაფი ლეტალობით ხასი რამდენად სასარგებლოა ამ ინფორმაციის ფლობა.
ათდება, რისკ-ფაქტორის მატარებელი დადაავადებული
ბევრი ინდივიდი სტატისტიკურად აღურიცხავი რჩება.
ტესტის პროგნოზული ღირებულების განსაზღვრა
მეორე ფაქტორი ის არის, რომ თუკი დაავადება ავლენს
ასაკზე დამოკიდებულ პენეტრანტობას, ის პაციენტები, დაავადება
რომლებიც ატარებენ რისკ-ფაქტორს, ფაქტობრივად, არ გენოტიპი დაავადებული ჯანმრთელი სულ
ხვდებიან დაავადებულთა კატეგორიაში. მეორე მხრივ, წინასწარგანწყობის a* b a+b
შემთხვევა-კონტროლის კვლევები საშუალებას აძლევს გენოტიპის არსებობა
მკვლევრებს, ეფექტურად გამოავლინონ განსაკუთრებით წინასწარგანწყობის c d c+d
იშვიათი ფენოტიპის მქონე ადამიანები, რომელთა ჯვარე გენოტიპის არარსებობა
დინი ან კოჰორტული ანალიზისთვის საჭირო იქნებოდა სულ a+c b+d a+b+c+d=N
ძალიან დიდი საკვლევი ჯგუფის შესწავლა.თუმცა, გარდა წინასწარგანწყობის გენოტიპის სიხშირე = (a + b)/N
იმ შემთხვევებისა, როცა კვლევა ეფუძნება კონკრეტული დაავადების გავრცელება = (a + c)/N (ნიმუშების შემთხვევითი შერჩე
ვისას ან სრული პოპულაციის გამოკვლევისას)
დაავადების მქონე ინდივიდების სრულყოფილ გამოვლე ფარდობითი რისკის მაჩვენებელი:
ნას (მაგალითად, როგორც მოსახლეობის აღწერისას და
a/(a + b)
ზედამხედველობის პროგრამებში ხდება) ან, თუ გამოყე =
c/(c + d)
ნებულია ნიმუშების შემთხვევითი შერჩევის სქემა, შემ
დაავადების გავრცელება წინასწარგანწყობის გენოტიპის მატარებლებში
თხვევა-კონტროლის კვლევა ვერ მოიპოვებს ინფორმაციას RRR= დაავადების გავრცელებაინდივიდებში წინასწარგანწყობის გენოტიპის გარეშე
პოპულაციაში დაავადების გავრცელების შესახებ.
მგრძნობელობა: დაავადების მქონე ინდივიდების წილი, რომელთაც აქვთ
დაავადების ასოციაცია წინასწარგანწყობის გენოტიპი = a/(a +c)
სპეციფიკურობა: ჯანმრთელი ინდივიდების წილი, რომელთაც არა აქვთ
დაავადების ასოციაცია გენეტიკური ტერმინია, რომე წინასწარგანწყობის გენოტიპი = d/(b+d)
ლიც აღწერს პოპულაციაში მიმღებლობის განმსაზღვრელ დადებითი პროგნოზული ღირებულება: წინასწარგანწყობის გენოტიპის
მქონე ინდივიდების წილი, რომლებსაც აქვთ ან მოგვიანებით განუვი
ან დამცველ გენოტიპებსა და დაავადებულ ფენოტიპს თარდებათ კონკრეტული დაავადება = a/(a +b)
შორის ურთიერთობას (იხ. მე-10 თავი). მიმღებლობის ან უარყოფითი პროგნოზული ღირებულება: ინდივიდების წილი წინასწარ
დაცვის განმაპირობებელი გენოტიპი შესაძლებელია იყოს განწყობის გენოტიპის გარეშე, რომლებსაც არ აქვთ და არ განუვითარ
ალელი (ჰეტეროზიგოტურ ან ჰომოზიგოტურ მდგომარეობ დებათ კონკრეტული დაავადება = d/(c +d)
* a, b, c და d-ს მნიშვნელობები მიღებულია პოპულაციის შემთხვევით
აში), ერთი ლოკუსის გენოტიპი, მეზობელ ლოკუსებში მდე შერჩეული ნიმუშებიდან, რომლებიც იყოფა წინასწარგანწყობის გენო
ბარე ალელების შემცველი ჰაპლოტიპი ან მრავლობით ტიპის მატარებელ და არამატარებელი ინდივიდებად და შემდგომში
არაშეჭიდულ ლოკუსებში არსებული გენოტიპების კომბი ხდება მათი ტესტირება დაავადების არსებობის გამოსავლენად (ხან
ნაციაც კი. დაავადების ასოციაცია გენოტიპსა და ფენოტიპს გრძლივი დაკვირვებით ან მის გარეშე, რაც დამოკიდებულია კვლევის
მეთოდზე - ჯვარედინიან კოჰორტული) (იხ. ქვემოთ).
შორის სტატისტიკურად სარწმუნო არის თუ არა, ამის გან
საზღვრა შესაძლებელია სტანდარტული სტატისტიკური
ტესტებით, როგორიცაა ხი-კვადრატის ტესტი; გენოტიპისა
და ფენოტიპის ასოციაციის სიძლიერეს კი განსაზღვრავს
ხდომილების ალბათობის თანაფარდობა და ფარდობითი კლინიკური დასაბუთებულობა
რისკი, როგორც მე-10 თავშია განხილული. ამ კონცეფცი კლინიკური დასაბუთებულობა არის მაჩვენებელი, რომე
ებიდან ზოგიერთის ურთიერთკავშირის ასახვისათვის ლიც ასახავს, რამდენად პროგნოზულია ტესტის შედეგი
საუკეთესოა 2x2 ცხრილი. დაავადებისთვის. კლინიკური დასაბუთებულობა იზომება
ორი მახასიათებლით – დადებითი პროგნოზული ღი
რებულებით და უარყოფითი პროგნოზული ღირე
ბულებით. დადებითი პროგნოზული ღირებულება
ტესტირების დადებითი შედეგის მქონე ინდივიდების
ჯგუფში დაავადების არსებობის ან განვითარების სიხში ჰეტეროზიგოტური ფორმით 17-დან 1 აშკენაზის ებრაელ
რეა. მენდელისეული დარღვევებისათვის გენოტიპის ში,2,4-ჯერ ზრდის მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის განვითარე
დადებითი პროგნოზული ღირებულება პენეტრანტობაა. ბის რისკს იმ ინდივიდებთან შედარებით, ვისაც ეს ალელი
და პირიქით, უარყოფითი პროგნოზული ღირებულება არა აქვს.თუმცა მცირე დადებითი პროგნოზული ღირებუ
არის ტესტირების უარყოფითი შედეგის მქონე ინდივიდე ლება (≈2%) ნიშნავს, რომ ინდივიდს, რომლის პასუხი ამ
ბის ჯგუფში დაავადების არარსებობისა და ამ მდგომარე ალელზე ტესტირებისას დადებითია, კოლორექტული სიმ
ობის შენარჩუნების სიხშირე. ინდივიდუალურ პაციენტთან სივნის განვითარების მხოლოდ 2%-იანი რისკი აქვს. ეს რომ
მუშაობის დროს პერსონალიზებული გენეტიკური მედიცი კოჰორტული კვლევა ყოფილიყო, რომელიც ყველა ინდივიდ
ნის პრაქტიკოსმა სპეციალისტმა იმაზე მეტი უნდა იცოდეს, სშეაფასებდა, რომელთაც მომავალში განუვითარდებოდა
ვიდრე მხოლოდ ასოციაციის არსებობა და მისი მასშტაბია კოლორექტული სიმსივნე, პენეტრანტობის მაჩვენებელი
(მაგალითად, ფარდობითი რისკი ან შანსების თანაფარ მხოლოდ 2% გამოვიდოდა.
დობა). მნიშვნელოვანია კლინიკური დასაბუთებულობის
ცოდნაც (მაგალითად, რამდენად კარგად წინასწარმეტყვე
ლებს ტესტი დაავადების არსებობას ან არარსებობას).
APC გენის Ile1307Lys ალელი და მსხვილი
დაავადების მიმღებლობის ტესტირება გე ნაწლავის სიმსივნე
ნოტიპზე დაფუძნებული მეთოდით მსხვილი ნაწლავის სიმსივნე
გენოტიპის დადებითი პროგნოზული ღირებულება, რომე
ალელი დაავადებული ჯანმრთელი სულ
ლიც განაპირობებს გარკვეული დაავადების მიმღებლო
ბას, დამოკიდებულია ამ დაავადების ფარდობით რისკზე, Lys1307 7 310 317
Ile1307 38 4142 4180
რომელსაც ერთი გენოტიპი სხვა გენოტიპის მიმართ გან
საზღვრავს, და დაავადების გავრცელებაზე. მე-18-4 სულ 45 4452 4497
სურათზე გამოსახულია დადებითი პროგნოზული ღირე
ბულების მნიშვნელობები გენოტიპების სიხშირეებისთვის, • ფარდობითი რისკის მაჩვენებელი = RRR
დაწყებული 0,5%-დან (იშვიათი) და დამთავრებული
დაავადების გავრცელება წინასწარგანწყობის გენოტიპის მატარებლებში
50%-ით (გავრცელებული), რაც შეესაბამება ფარდობით = დაავადების გავრცელებაინდივიდებში წინასწარგანწყობის გენოტიპის გარეშე
რისკს, რომელიც დაბალი მაჩვენებლიდან (2-ჯერ გაზ
რდილი) მაღალ მაჩვენებლამდე (100-ჯერ გაზრდილი) 7/317 = 2,4
=
38/4180
ცვალებადობს, ხოლო დაავადების გავრცელება შედარე
ბით იშვიათიდან (0,1%-დან) უფრო გავრცელებულ შემ • მგრძნობელობა: მსხვილი ნაწლავის სიმსივნიანი ინ
თხვევებამდე (5%-მდე) მერყეობს. როგორც სურათიდან დივიდების წილი, რომელთაც აქვთ Lys1307 ალელი
ჩანს, დაავადების განვითარების პროგნოზის თვალსაზრი = 7/45 = 16%
სით ტესტის ღირებულება მნიშვნელოვნად იზრდება, თუ • სპეციფიკურობა: მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის არ
ის გავრცელებული დარღვევის მიმღებლობის გამომწვევ მქონე ინდივიდების წილი, რომელთაც არ აქვთ
შედარებით იშვიათ გენოტიპს ეხება, რომელიც უფრო Lys1307 ალელი = 4142/4452 = 93%
მაღალ ფარდობით რისკს განსაზღვრავს იმ ინდივიდების • დადებითი პროგნოზული ღირებულება: Lys1307ალ
რისკთან შედარებით, რომელთაც ეს გენოტიპი არა აქვთ. ელის მატარებელი ინდივიდების წილი, რომელთაც
აშკარაა საპირისპირო სურათიც: გავრცელებული გენოტი უვითარდებათ სწორი ნაწლავის სიმსივნე = 7/317
პის ტესტირება, რომელიც დაავადების მიმართ ზომიერ = 2%
ფარდობით რისკს განსაზღვრავს, პროგნოზის თვალსაზრი • უარყოფითი პროგნოზული ღირებულება: Lys
სით ნაკლებადღირებულია. 1307ალელის არამატარებელი ინდივიდების წილი,
გთავაზობთ 2X2 ცხრილით სარგებლობის მაგალითს მიმ რომელთაც არ უვითარდებათ სწორი ნაწლავის სიმ
ღებლობის ალელების როლის შესაფასებლად ერთ-ერთი სივნე = 99%
გავრცელებული დაავადების – კოლორექტული სიმსივნის –
წყარო: Woodage T, King SM, Wacholder S, et al: The APCl1307K
შემთხვევაში. ქვემოთ, ჩარჩოში, მოცემულია კოლორექტული allele and cancer risk in a community-based study of Ashkenazi
სიმსივნის პოპულაციურ კვლევაზე დაფუძნებული მონაცე Jews. Nat Genet 20:62-65, 1998.
მები სიმსივნის რისკის შესახებ, რომელიც განპირობებულია
APC გენის პოლიმორფული ვარიანტით (იხ. მე-15
თავი) (შემთხვევა 15) . ეს ვარიანტი იწვევს ცილის 1307-ე
პოზიციაში იზოლეიცინის შეცვლას ლიზინით (Ile1307Lys).
აშკენაზის ებრაელებში ამ ვარიანტის ალელური სიხშირე კლინიკური სარგებლიანობა
დაახლოებით 3,1%-ის ტოლია, რაც ნიშნავს, რომ 17-დან 1 ტესტის კლინიკური გამოსადეგობა უფრო რთული შესაფასე
ინდივიდი მოცემული ალელის მიხედვით ჰეტეროზიგოტია ბელია, ვიდრე კლინიკური დასაბუთებულობა, რადგან მას
(ხოლო 1000-დან ერთი – ჰომოზიგოტი). მსხვილი ნაწლავის სხვადასხვა ადამიანისათვის განსხვავებული მნიშვნელობა
სიმსივნის სიხშირე აშკენაზის ებრაელებში 1%-ია. Ile1307Lys აქვს. ყველაზე ვიწრო გაგებით, კლინიკური გამოსადეგობა
ვარიანტი, რომელიც საკმარისად ხშირად გვხვდება აღნიშნავს ტესტის შედეგის სამედიცინო ქმედუნარიანობას,
100
პოზიტიური პროგნოზული ღირებულება

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
100
20 2 5%
ელ ის
ება
100 1%
გავ ვადებ
20
ფარდობითი რისკი 2
0.5% 100 0.1%
რც
20
დაა
ფარდობითი რისკი 2
5% ფარდობითი რისკი
გენოტიპ 50%
ის სიხში
რე
სურათი 18-4 დადებითი პროგნოზული ღირებულების თეორიული გამოთვლები დაავადების მიმღებ
ლობის განმაპირობებელი გენოტიპისათვის გენოტიპების სიხშირის, დაავადების გავრცელებისა და და
ავადების განმაპირობებელი გენოტიპის ფარდობითი რისკის ჩვენებით.
ანუ იმას, რომ შედეგი შეცვლის ინდივიდის მიერ მიღებულ და მთლიანად სამედიცინო მომსახურების ხარჯების
სამედიცინო მომსახურებას და საბოლოოდ გააუმჯობესებს თვალსაზრისით.
გამოსავალს როგორც სამედიცინო, ასევე ეკონომიკური თვალსაჩინო კლინიკური დასაბუთებულობისა და ქმედუ
თვალსაზრისით. სპექტრის მეორე ბოლოში დგას კლინიკური ნარიანი კლინიკური გამოსადეგობის შემთხვევაშიც კი
გამოსადეგობა, როგორც ნებისმიერი ტიპის ინფორმაცია, ყოველთვის მარტივი არ არის იმის დამტკიცება, რომ ტესტი
რომლის ფლობაც შესაძლებელია კონკრეტულ პაციენტს ჯანმრთელობის დაცვას აუმჯობესებს. მაგალითად, თეთ
ნებისმიერი მიზეზით აინტერესებდეს, თუნდაც უბრალოდ რკანიან მოსახლეობაში 200-250 ინდივიდიდან 1 ჰომოზი
იმიტომ, რომ იცოდეს. გოტია HFE გენში Cys282Tyr მუტაციის მიხედვით, რაც
როგორ გადავთარგმნოთ დადებითი პროგნოზული დაკავშირებულია მემკვიდრულ ჰემოქრომატოზთან–
ღირებულების 2%-იანი მაჩვენებელი კლინიკურ გამოსადე დაავადებასთან, რომელიც რკინის ჭარბ დაგროვებას იწვევს,
გობად სამედიცინო პრაქტიკის ენაზე პაციენტისთვის, რაც ფარულად, თანდათანობით აზიანებს ღვიძლს და ხელს
რომლის ტესტის პასუხი დადებითია APC Ile1307Lys ალელ უწყობს ციროზის განვითარებას (შემთხვევა 20). მარტივი
ზე?ერთი განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი ფაქტორია საზო ჩარევით – რეგულარული ფლებოტომიით, რაც ორგანიზმში
გადოებრივი ჯანმრთელობის დაცვის ეკონომიურობა: არის რკინის მარაგს ამცირებს – შესაძლებელია ციროზის პრევენ
თუ არა სკრინინგი ხარჯთეფექტური? გადაწონის თუ არა ცია. ამ დაავადებისადმი მიმღებლობის გენოტიპი საკმაოდ
ტესტირების ხარჯებს ჯანმრთელობის მდგომარეობის გავრცელებულია და Cys282Tyr-ის მიხედვით ჰომოზიგო
გაუმჯობესებასთან ერთად სამედიცინო ხარჯების შემცი ტური ინდივიდების 60-80%-ში ბიოქიმიური ანალიზი მიუთ
რება, უნარშეზღუდულობა და შრომის უნარის დაკარგვა? ითებს ორგანიზმში რკინის ჭარბ დაგროვებაზე. აქედან
აშკენაზის ებრაელებში APCIle1307Lys ალელის სკრინინგის გამომდინარე, მიზანშეწონილი და ხარჯთეფექტური იქნე
მაგალითზე უფრო ხშირი სკრინინგი ან მსხვილი ნაწლავის ბოდა სკრინინგის ჩატარება ასიმპტომური ინდივიდების
სიმსივნის სკრინინგის სხვა მიდგომების გამოყენება შეიძ ამოცნობის მიზნით, რომლებიც შემდეგ დამატებით ტესტი
ლება, ეფექტური აღმოჩნდეს. სკრინინგის მეთოდები (ფა რებას გაივლიან და, თუ დიაგნოზი დადასტურდება, პაცი
რული სისხლდენის გამო განავალში შერეული სისხლის ენტს რეგულარულ ფლებოტომიას ჩაუტარებენ. თუმცა
ტესტირება ან განავალში დნმ-ის ტესტირება, სიგმოიდოს Cys282Tyr ალელის მიხედვით ჰომოზიგოტური ინდივიდების
კოპია ან სრული კოლონოსკოპია) განსხვავებულია ხარჯე უმრავლესობა (>90%; 95%-მდე) კლინიკურად ასიმპტო
ბის, მგრძნობელობის, სპეციფიკურობის და უსაფრთხოების მური რჩება, რაც კამათს იწვევს იმის თაობაზე, რომ ღვიძლის
მხრივ. ამდენად, სკრინინგის რომელიმე რეჟიმის შერჩევა დაავადების თავიდან ასაცილებლად HFE გენის ტესტირების
საკმაოდ მნიშვნელოვანია პაციენტის ჯანმრთელობისათვის დადებითი პროგნოზული ღირებულება მემკვიდრული
ჰემოქრომატოზის შემთხვევაში ძალიან დაბალია პოპულა შესაბამისად, ε4 ალელის მიმართ ჰეტეროზიგოტი ინდივი
ციური სკრინინგის დანერგვის გასამართლებლად. ყველაფ დების უმეტესობას, რომელიც APOE ტესტირებით შეფასე
რის მიუხედავად, ამ,უმეტესად ასიმპტომურ, ინდივიდთაგან ბულია, როგორც მაღალი რისკის მატარებელი, უმეტეს
ზოგიერთს ღვიძლის ბიოფსიის შედეგად ღვიძლის კლინიკუ შემთხვევაში ალცჰაიმერის დაავადება არ განუვითარდება.
რად ფარული ფიბროზის და ციროზის ნიშნები აღმოაჩნდება ორი ε4 ალელის შემთხვევაშიც კი, რაც პოპულაციაში შემ
ხოლმე, რაც იმის მაჩვენებელია, რომ Cys282Tyr-ჰომოზიგო თხვევათა დაახლოებით 1,5%-ში გვხვდება და რაც რისკის
ტები შესაძლოა მართლაც ღვიძლის დაავადების განვითარე 8-ჯერ გაზრდასთანაა დაკავშირებული ε4 ალელის გარეშე
ბის უფრო მაღალი რისკის მატარებლები იყვნენ, ვიდრე ამას გენოტიპებთან შედარებით, ალცჰაიმერის დაავადების გან
უწინ ფიქრობდნენ. ამრიგად, ზოგიერთს მიაჩნია, რომ პოპუ ვითარების ალბათობა მაინც 1/4-ზე ნაკლებია. აქედან
ლაციური სკრინინგი მაინც საჭიროა იმ ინდივიდების იდენ გამომდინარე, APOE ტესტირება ε4 ალელის არსებობაზე
ტიფიკაციისთვის, რომლებიც რეგულარულ ფლებოტომიას არ არის რეკომენდებული ასიმპტომურ ინდივიდებში,
საჭიროებენ. ასეთი პოპულაციური სკრინინგის კლინიკური თუმცა ზოგიერთი პრაქტიკოსის მიერ გამოიყენება სიმპტო
გამოსადეგობის საკითხი ჯერ კიდევ დავის საგანია და მებისა და დემენციის ნიშნების მქონე ინდივიდების
მოითხოვს დამატებით კვლევებს დაავადების ბუნებრივი შესაფასებლად.
ისტორიის განსაზღვრისათვის, აგრეთვე იმის დასადგენად, ასიმპტომური ინდივიდების APOE ლოკუსზე ტესტირე
არის თუ არა ღვიძლის ბიოფსიის დროს გამოვლენილი ბის გამოსადეგობა ალცჰაიმერის დაავადების რისკის შესა
ფარული ფიბროზი და ციროზი მძიმე პროგრესული დაავად ფასებლად ასევე სადავოა. უპირველეს ყოვლისა, APOE
ების საწყისი სტადია. ტესტირების შედეგად ალცჰაიმერის დაავადების გაზრდილი
APOE ტესტირება ალცჰაიმერის დაავადების (AD) რისკის შესახებ მოპოვებული ინფორმაცია პრევენციის ან
დროს (იხ. მე-12 თავი) (შემთხვევა 4) პერსონალიზებულ თერაპიის რაიმე ღონისძიებების გატარების შესაძლებლო
მედიცინაში გენეტიკური ტესტირების გამოყენებისას კლი ბას არ იძლევა. ამრიგად, კლინიკური გამოსადეგობის
ნიკური დასაბუთებულობისა და კლინიკური გამოსადეგო მკაცრი განსაზღვრებიდან გამომდინარე –ანუ ის, რომ
ბის ყურადღებით შეფასების მნიშვნელობის კარგი შედეგი ქმედუნარიანი უნდა იყოს და სამედიცინო მართვის
მაგალითია. როგორც მე-8 თავში განვიხილეთ, APOE გენის ცვლილებებამდე უნდა მიგვიყვანოს - აშკარაა, რომ ალცჰა
ε4 ალელის მიხედვით ჰეტეროზიგოტებს იმ ინდივიდებთან იმერის დაავადების რისკის შესაფასებლად APOE ტესტირე
შედარებით, რომლებიც APOE გენის ε4 ალელს არ ატარ ბის ღირებულება დაბალია.
ებენ, ალცჰაიმერის დაავადების განვითარების 2-3-ჯერ თუმცა არსებობს ასევე ტესტირების დადებითი და
გაზრდილი რისკი აქვთ. APOE ε4/ ε4 ჰომოზიგოტებს AD-ს უარყოფითი შედეგები, რომლებიც ფსიქოლოგიური ან
განვითარების 8-ჯერ გაზრდილი რისკი აქვთ. APOE ტესტი ეკონომიკური ხასიათისაა და უფრო რთული შესაფასებე
რების კლინიკური დასაბუთებულობისა და კლინიკური ლია, ვიდრე წმინდა კლინიკური ფაქტორები. მაგალი
სარგებლიანობის ანალიზი, რომელიც უსიმპტომო და სიმ თად, ტესტის დადებითი შედეგი დაავადებისადმი
პტომებიანი ინდივიდებისათვის გამოთვლილ დადებით მიმღებლობის განმაპირობებელ გენოტიპზე პაციენტებს
პროგნოზულ ღირებულებას მოიცავს, მოცემულია ქვემოთ საკუთარი რისკებთან დაკავშირებული ინფორმაციით
(ცხრილი 18-5). უზრუნველყოფს, რაც შეიძლება მნიშვნელოვანი აღმოჩ
როგორც 65-74 წლამდე უსიმპტომო ადამიანებისათვის ნდეს ცხოვრების წესის შესახებ გადაწყვეტილებები
განსაზღვრული დადებითი პროგნოზული ღირებულების მიღებისას. მეორე მხრივ, მიიჩნევენ, რომ APOE ტესტი
სიდიდეებიდან ჩანს, ერთეული ε4 ალელის მატარებლობა რების შედეგად მიღებულმა ინფორმაციამ გაზრდილი
ალცჰაიმერის დაავადების განვითარების ძლიერი წინაპი რისკის შესახებ შესაძლოა შესამჩნევი ემოციური და ფსი
რობა არ არის, მიუხედავად იმისა, რომ ასეთ ინდივიდებს ქოლოგიური სტრესი გამოიწვიოს. თუმცა APOE გენოტი
3-ჯერ აქვთ გაზრდილი რისკი დაავადების მიმართ იმ პის შესახებ ინფორმაციის მიღებასთან დაკავშირებული
პირებთან შედარებით, რომელთაც ε4 ალელის არ აქვთ. გავლენის საგულდაგულო კვლევებით გამოვლინდა, რომ
ცხრილი 18-5 ალცჰაიმერის დაავადების APOE პოპულაციური სკრინინგის და დიაგნოსტიკური ტესტირების კლინიკური
დასაბუთებულობა და გამოსადეგობა
პოპულაციური სკრინინგი დიაგნოსტიკური ტესტირება
კლინიკური 65-74 წლის ასიმპტომური ინდივიდები 65-74 წლის ინდივიდები დემენციის სიმპტომებით
დასაბუთებულობა AD-ს პოპულაციური პრევალენტობა = 3% დემენციის მქონე პაციენტების თანაფარდობა AD-სთან = “60%
PPV მოცემული ε2/ε4- ან ε3/ε4-თვის = 6% PPV მოცემულიε2/ε4- ანε3/ε4-თვის = “75%
PPV მოცემულიε4/ε4-თვის = 23% PPV მოცემული ε4/ε4-თვის = 98%
კლინიკური დაავადების პრევენცია ვერ ხერხდება იზრდება ეჭვი სხვა, პოტენციურად განკურნებადი, დემენციის
გამოსადეგობა სამედიცინო ჩარევით მიზეზის არსებობაზე
ε4 ალელების მქონე ადამიანების უმეტესობას, რომელთაც სავარა არასაჭირო ტესტირების შემცირება
უდოდ არ განუვითარდებათ AD, აქვთ ფსიქოლოგიურისტრესი
იმ ადამიანთა ცრუ დაიმედება, რომელთაც არ აქვთ ε4 ალელები
დადებითი პროგნოზული ღირებულების (PPV) გამოთვლა ეყრდნობა ალცჰაიმერის დაავადების (AD) პოპულაციურ გავრცელებას, რაც დაახლოებით 3%-ია
65-74 წლის ინდივიდებში, ალელთა სიხშირე ε4 ალელის მიმართ თეთრკანიანებში შეესაბამება 10%-15%-ს, ფარდობითი რისკი დაახლოებით 3-ის
ტოლია ერთი ε4 ალელისთვის და 20-ის ორი ε4 ალელისათვის.
სათანადოდ კონსულტირებულ პირებში ალცჰაიმერის მატარებლებისათვის საკმარისი სარგებლის უზრუნველ

დაავადების ოჯახური ისტორიით, რომელთაც სურდათ, საყოფად ჰეტეროზიგოტების სკრინინგის თანამედროვე
სცოდნოდათ, იყვნენ თუ არა მომატებული რისკის ქვეშ, პროგრამები განსაკუთრებული ყურადღებით ეკიდება გარ
ზიანი მინიმალური იყო. კვეული ეთნიკური ჯგუფების გამოკვლევებს, სადაც მუტან
და ბოლოს, პაციენტები ε4 ალელებზე ტესტირების უარ ტური ალელები მაღალი სიხშირით გვხვდება. ამ თავში
ყოფითი შედეგით შესაძლოა მცდარად დაარწმუნონ, რომ ზემოთ განხილული ახალშობილთა სკრინინგისაგან განსხვა
მათ არ აქვთ ამ დარღვევის გაზრდილი რისკი, მიუხედავად ვებით, ჰეტეროზიგოტების სკრინინგი ნებაყოფლობითია და
დადებითი ოჯახური ისტორიისა და დემენციის სხვა რისკ- იკვლევს იმ ინდივიდებს, რომლებიც თვითონ მიიჩნევენ თავს
ფაქტორებისა. ყველა ამ ფაქტორის გათვალისწინებით, განსაკუთრებით მაღალი რისკის მატარებელი ეთნიკური
APOE ტესტირება უსიმპტომო ინდივიდებში ჯერაც არ არის ჯგუფის წარმომადგენლებად. ჰეტეროზიგოტების სკრინინგი
რეკომენდებული, გენოტიპის დაავადებასთან ასეთი ინტენსიურად გამოიყენება ზოგიერთი დაავადების შემთხვე
ძლიერი ასოციაციის პირობებშიც კი, დაბალი დადებითი ვაში, რომელთა დროს მატარებლობის სიხშირე შედარებით
პროგნოზული ღირებულების და არასაკმარისი კლინიკური მაღალია, ესენია: თეი-საქსის დაავადება (შემთხვევა 43)
გამოსადეგობის გამო და არა იმის გამო, რომ ასეთი ინფორ (მატარებელთა სკრინინგის პროტოტიპი) (იხ. მე-12 თავი),
მაცია ცალსახად საზიანოა. გოშეს დაავადება და კანავანის დაავადება აშკენაზის ებრა
როგორც მედიცინის ყველა სფეროში, პერსონალიზე ელთა პოპულაციაში; ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავად
ბული გენეტიკური მედიცინის თითოეული კომპონენტის ება (შემთხვევა 42) ჩრდილოეთ ამერიკის აფრიკული
სარგებლიანობა და ხარჯები ნათლად უნდა იყოს გამოკვე წარმოშობის ამერიკელთა პოპულაციაში და β-თალასე
თილი, თუმცა, ამასთანავე, მუდმივად უნდა გადაფასდეს. მია (შემთხვევა 44) მაღალი სიხშირისრეგიონებში, განსაკუთ
ასეთი მუდმივი გადაფასების საჭიროება აშკარაა: წარმო რებით, კვიპროსსა და სარდინიაში, ან პაკისტანელთა
იდგინეთ, როგორ შეიცვლება APOE ტესტირების მიმართ ახლონათესაური ქორწინების შედეგად შექმნილ ოჯახებში
გამოთქმული რეკომენდაციები, ამ ტესტის დაბალი დადე (იხ. მე-11 თავი).
ბითი პროგნოზული ღირებულების მიუხედავად, თუკი კისტური ფიბროზის (შემთხვევა 12) მატარებლობაზე
აღმოაჩენენ დაბალრისკიან და არც თუ ძვირ სამედიცინო სკრინინგი მომსახურების სტანდარტად იქცა იმ წყვილები
ჩარევის საშუალებას, რომელიც დემენციის დაწყებას სათვის, რომლებიც ორსულობას გეგმავენ. როგორც მე-12
აღკვეთს ან მნიშვნელოვნად გადაავადებს. თავშია ვისაუბრეთ, CFTR გენში აღწერილია დაავადების
გამომწვევი 1000-ზე მეტი სხვადასხვა მუტაცია. მიუხედ
ჰეტეროზიგოტების სკრინინგი ავად იმისა, რომ CFTR გენში დაავადების გამომწვევი მუტა
ციების დიდი ნაწილის აღმოჩენა 99%-ზე მეტი
ახალშობილებში გენეტიკური დაავადებების ან პაციენ
მგრძნობელობით შესაძლებელია მთელი გენის სექვენირე
ტებში გენეტიკური წინასწარგანწყობის სკრინინგისაგან
ბით, ჩასახვამდე მატარებლობის იდენტიფიცირების მსურ
განსხვავებით, მენდელისეული დარღვევების მატარე
ველი ყველა წყვილისათვის მთელი გენის სექვენირების
ბელთა სკრინინგის ძირითადი მიზანია, გამოავლინოს ის
შეთავაზება პოპულაციის დონეზე ძალიან ძვირადღირე
ინდივიდები, რომლებიც თვითონ ჯანმრთელები არიან,
ბული იქნება, განსაკუთრებით იმ ინდივიდებში, რომელთა
მაგრამ მნიშვნელოვანი (25%-იანიან უფრო მაღალი) რისკი
მუტაციის მატარებლობის წინასწარი ალბათობა დაბალია
აქვთ, რომ ეყოლებათ მძიმე აუტოსომურ-რეცესიული ან
(ცხრილი 18-6). ამის ნაცვლად, შემუშავებულია სპეციფი
X-შეჭიდული დაავადების მქონე შვილები. ჰეტეროზიგოტე
კური მუტაციების პანელები სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუ
ბის სკრინინგის პრინციპები ჩამოყალიბებულია თანმხლებ
ფებში მხოლოდ ყველაზე გავრცელებული მუტაციების
ჩარჩოში.
აღმოსაჩენად, რაც შედარებით იაფფასიანი მიდგომაა. ამ
პანელების ზომა საკმაოდ დიდ ფარგლებში მერყეობს -
ამერიკის სამედიცინო გენეტიკისა და გენომიკის კოლეჯის
მიერ შემოთავაზებული პანელიდან, რომელიც 23 ყველაზე
ჰეტეროზიგოტების სკრინინგის პროგრამე გავრცელებულ მუტაციას შეიცავს იმ პოპულაციებიდან,
სადაც დაავადების სიხშირე ყველაზე მაღალია (ასეთია,
ბის კრიტერიუმები
მაგალითად, არალათინური წარმოშობის თეთრკანიანები),
• მატარებელთა მაღალი სიხშირე, სპეციფიკურ პოპუ უფრო დიდი ზომის პანელებამდე, რომლებიც 60-ზე მეტ
ლაციაში მაინც სხვადასხვა მუტაციას მოიცავს, მათ შორის, ისეთი პოპულა
• იაფი და სარწმუნო ტესტის ჩატარების შესაძლებლო ციებისათვის დამახასიათებელ მუტაციებს, სადაც დაავად
ბა ძალიან დაბალი ცრუ უარყოფითი და ცრუ დადე ების სიხშირე შედარებით დაბალია (მაგალითად,
ბითი მაჩვენებლებით   აფრიკელები ან აზიელები) (იხ. ცხრილი 18-6). იმის გამო,
• გენეტიკური კონსულტაციებზე წვდომა ჰეტეროზი რომ ეს ალელ-სპეციფიკური მეთოდები მხოლოდ ყველაზე
გოტებად იდენტიფიცირებული წყვილებისათვის   გავრცელებული მუტაციების აღმოსაჩენადაა შემუშავე
• პრენატალური დიაგნოსტიკის შესაძლებლობა ბული, მათი მგრძნობელობა 100%-ზე ნაკლებია, მერყეობს
• სკრინინგისათვის გამიზნული პოპულაციის მიერ 88-90%-ის ფარგლებში არალათინური წარმოშობის თეთ
პროგრამის აღიარება და მასში ნებაყოფლობით რკანიანებისათვის და 64-72% შუალედში აფროამერიკელ
მონაწილეობა ების შემთხვევაში. შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ დეტალური
სექვენირების ფასის კლების გამო ალელ-სპეციფიკური
ცხრილი 18-6 კისტური ფიბროზის მატარებელთა სიხშირე ეთნიკური ჯგუფების მიხედვით სტანდარტული და გაფართოებ
ული ალელ-სპეციფიკური პანელით ტესტირებაზე მატარებლობაზე ტესტის ჩატარებამდე და მისი უარყოფითი
შედეგის შემდეგ
მატარებლობის ალბათობა
მატარებლობის მატარებლობის ალბათობა ACMG გაფართოებულ პანელზე ტესტირე
კისტური ფიბროზის ალბათობა ტესტირების პანელზე ტესტირებისას უარყოფითი ბისას უარყოფითი შედეგის
ეთნიკური ჯგუფი სიხშირე გარეშე შედეგის შემთხვევაში შემთხვევაში
თეთრკანიანები 3200-დან 1 1/25 1/214 1/266
აფრო ამერიკელები 15300-დან 1 1/65 1/183 1/236
ლათინო ამერიკელები 9500-დან 1 1/46 1/162 1/282
აზიური წარმოშობის 32100-დან 1 1/90 1/176 1/198
ამერიკელები
აშკენაზი ებრაელები 3300-დან 1 1/25 1/417 1/610
AMCG - ამერიკის სამედიცინო გენეტიკისა და გენომიკის კოლეგია
ტექნოლოგიები 100%-ზე ნაკლები მგრძნობელობით ამ უკვე 65-85%-ით შეამცირა. ამის საპირისპიროდ, აშშ-ში
მეთოდმა ჩაანაცვლოს, მაგრამ უახლოეს მომავალში ალელ- ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადების მატარებელთა სკრი
სპეციფიკური მეთოდების ხარჯთეფექტურობა სარწმუნო ნინგის ჩატარების მცდელობა აფრიკული წარმოშობის
არგუმენტად რჩება, რომ მათი გამოყენება გაგრძელდეს. ამერიკელებს შორის ნაკლებად ეფექტური აღმოჩნდა და
ალელ-სპეციფიკური გამოვლენის მეთოდების დღემდე უმნიშვნელო გავლენა აქვს დაავადების სიხშირეზე.
გაიაფებიდან გამომდინარე, სულ უფრო ნაკლებად სავალ წარმატებული სკრინინგ-პროგრამა თეი-საქსის დაავად
დებულო ხდება, რომ მატარებლობის სკრინინგი შემოიფარ ების მიმართ და შედარებით წარუმატებელი შედეგი ნამ
გლოს დაავადებასთან ასოცირებული და კონკრეტულ გლისებრუჯრედოვანი ანემიის შემთხვევაში მიუთითებს
ეთნიკურ ჯგუფებში გავრცელებული მუტანტური ალელ პროგრამის ეფექტური მიმდინარეობისათვის იმ ღონისძი
ების მცირე რიცხვით. ახლა უკვე შესაძლებელია გაფართო ებების მნიშვნელობაზე, როგორებიც არის საზოგადოების
ებული სკრინინგის დანერგვა არა მხოლოდ ამათუ იმ ათვის კონსულტაციის გაწევა, საზოგადოების ჩართულობა
ეთნიკურ ჯგუფში გავრცელებული დაავადებებისთვის, და გენეტიკური კონსულტაციებისა და პრენატალური
როგორიც არის კისტური ფიბროზი, ნამგლისებრუჯრედო დიაგნოსტიკის ხელმისაწვდომობა.
ვანი ანემია ან თალასემია, არამედ დამატებით 100-ზე
მეტი აუტოსომურ-რეცესიული და X-შეჭიდული დაავად პერსონალიზებული გენომური მედიცინა
ების მატარებლობ სტატუსისათვის. ალელ-სპეციფიკური
ას წელზე მეტი გავიდა მას შემდეგ, რაც ბრიტანელმა ექიმმა
მეთოდების ნაცვლად სექვენირების ტექნოლოგიის გამოყე
და მკვლევარმა არჩიბალდ გეროდმა ქიმიური ინდივი
ნების შემთხვევაში აღარ იარსებებს არანაირი შეზღუდვა,
დუალიზმის კონცეფცია წამოჭრა, რაც გულისხმობს ყოვე
თუ რომელი გენების და ამ გენებისრომელი მუტანტური
ლივე იმას, რითაც თითოეული ჩვენგანი ერთმანეთისაგან
ალელების აღმოჩენა იქნება თეორიულად შესაძლებელი.
განსხვავდება ინდივიდუალური გენეტიკური კონსტიტუ
გამოვლინდება დაავადებებთან დაკავშირებული ცნობილი
ციით განპირობებული ჯანმრთელობის სტატუსისა და
გენების იშვიათი მუტანტური ალელები, რაც გაზრდის მატა
სხვადასხვა დაავადებებისადმი მიმღებლობის მიხედვით,
რებლობის აღმოჩენის მეთოდების მგრძნობელობას. თუმცა,
აი, რას წერდა გეროდი 1902 წელს:
ამავე დროს, სექვენირებას შეუძლია, აღმოაჩინოს ვარიან
ტები, კერძოდ კი, მისენს ცვლილებები, რომელთა პათოგე
...ფაქტორები, რომლებიც დაავადებათა მიმართ წინასწარ
ნურობაუცნობია დაავადების გამომწვევ გენებში, ასევე იმ
განწყობას ან იმუნიტეტს გვანიჭებს, თანდაყოლილია ჩვენი
გენებში, რომელთა როლი დაავადების განვითარებაში
ნატიფი ქიმიური სტრუქტურისთვის და, უფრო მეტიც, მოლე
შეუსწავლელია (იხ. მე-16 თავი). თუ სექვენირებით აღმო
კულური ჯგუფებისთვის, რომლებიც იმ ქრომოსომების შედ
ჩენილი იშვიათი ვარიანტების კლინიკური დასაბუთებუ
გენაში მონაწილეობდა, საიდანაც ჩვენ წარმოვიშვით.
ლობის შეფასება განსაკუთრებული ყურადღებით არ
მოხდა, მატარებლობის ტესტის ცრუ-პოზიტიური შედეგები
პერსონალიზებული გენომური მედიცინის მიზანია
გაიზრდება.
ინდივიდის ჯანმრთელობის შენარჩუნებისთვის ან დაავად
მატარებელთა სკრინინგის გავლენა გენეტიკური დაავ
ების მკურნალობისათვის მნიშვნელოვანი გენეტიკური
ადებების სიხშირის დაქვეითებაზე შეიძლება შთამბეჭდავი
ვარიანტების შესახებ ცოდნის გამოყენება ისე, რომ ის სამე
იყოს. მატარებელთა სკრინინგი თეი-საქსის დაავადებაზე
დიცინო მომსახურების რუტინული ნაწილი გახდეს.
აშკენაზის ებრაელთა პოპულაციაში 1969 წლიდან რეგუ
ახლა, გაროდის წინასწარმეტყველური გამონათქვამი
ლარულად ტარდება. სკრინინგს საჭიროების შემთხვევაში
დან ას წელზე მეტი ხნის შემდეგ, ადამიანის გენომიკის
მოსდევს პრენატალური დიაგნოსტიკა, რამაც ამ ეთნიკურ
ერაში, ჩვენ უკვე გვაქვს ყველა საშუალება, შევაფასოთ
ჯგუფში თეი-საქსის დაავადების შემთხვევათა სიხშირე
ინდივიდის გენოტიპი ყველა მნიშვნელოვან ლოკუსში მოძიებას დაიწყებენ, რასაც მთელი მისი თანმხლები დანა
მთლიანი გენომის სექვენირებით (WGS), ან უფრო ნაკლე ხარჯები და სამედიცინო ტესტთან ასოცირებული გართუ
ბად დეტალურად, მთლიანი ეგზომის სექვენირებით (WES), ლებები მოჰყვება. არსებობს კიდევ ერთი პრობლემური
რათა დავახასიათოთ თითოეული ადამიანის უნიკალური საკითხი - მაშინაც კი, როდესაც ვარიანტი აღიარებულია,
“ქიმიური ინდივიდუალობის” გენეტიკური საფუძველი. როგორც პათოგენური და მაღალპენეტრანტულია ოჯახ
დედის უჯრედგარე დნმ-ის გამოყენებით ნაყოფის ანეუპ ებში, სადაც არაერთი დაავადებული ინდივიდია, პოპულა
ლოიდიაზე პრენატალური სკრინინგის გენომური მიდგომის ციური სკრინინგით აღმოჩენილი იმავე ვარიანტის რეალური
(როგორც ეს აღწერილია მე-17 თავში) გარდა, შესწავლის პენეტრანტობა ინდივიდებში დაავადების ოჯახური ისტო
პროცესშია მთლიანი გენომისა და მთლიანი ეგზომის სექვე რიის გარეშე შეიძლება საგრძნობლად დაბალი იყოს.
ნირების ტექნოლოგიების გამოყენება ინვაზიური პროცე პერსონალიზებული გენომური მედიცინა ზუსტი მედი
დურებით მიღებული ნაყოფის დნმ-ის შესასწავლად, ასევე ცინის მხოლოდ ერთი კომპონენტია. ეს უკანასკნელი,
ახალშობილთა სკრინინგისათვის, ასიმპტომურ ზრდას ფართო გაგებით, მოითხოვს, რომ სამედიცინო მომსახურე
რულთა სკრინინგისთვის სხვადასხვა დაავადებისადმი გაზ ბის მიმწოდებელმა შეაჯეროს გენომური ინფორმაცია სხვა
რდილი წინასწარგანწყობის გამოსავლენად, ბავშვის ტიპის ინფორმაციასთან, როგორიცაა ფიზიოლოგიური ან
ჩასახვამდე მასზე შესაძლო მოქმედი აუტოსომურ-რეცესი ბიოქიმიური მაჩვენებლები, განვითარების ისტორია, გარე
ული და X-შეჭიდული დაავადებების მიმართ მშობელთა მოს ზემოქმედი ფაქტორები და საზოგადოებრივი გამოცდი
ჰეტეროზიგოტურობის ტესტირებისათვის და მედიკამენ ლება. საბოლოო მიზანი უფრო ზუსტი დიაგნოზის,
ტური თერაპიისათვის მნიშვნელოვანი ფარმაკოგენეტი კონსულტაციის, პრევენციული ჩარევის, მართვისა და
კური ვარიანტების აღმოსაჩენად. თერაპიის უზრუნველყოფაა. მცდელობები უკვე დაწყებუ
გაერთიანებული სამეფოს ჯანმრთელობის ეროვნული ლია, მაგრამ კიდევ ბევრი შრომაა საჭირო, ვიდრე პერსო
სამსახური 2017 წლისათვის 100,000 ადამიანის გენომის ნალიზებული გენომური მედიცინა მედიცინის ძირითადი
სექვენირებას გეგმავს იმ საბოლოო მიზნით, რომ მონა კურსის ნაწილი გახდება.
ცემთა ბაზაში ჰქონდეს ქვეყანაში ყველა ინდივიდის გენო
მის თანამიმდევრობა პერსონალიზებული პრევენციისა და
Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS: Genomic medicine—an updated
მკურნალობის გასავითარებლად. საავადმყოფოები, ფარმა primer, N Engl J Med 362:2001–2011, 2010.
ცევტული კომპანიები და აშშ-ს ვეტერანთა საქმეების Ginsburg G, Willard HF, editors: Genomic and personalized medicine, ed
დეპარტამენტიც ასობით ათასი ინდივიდის გენომის სექვე 2 (vols 1 & 2), New York, 2012, Elsevier. 1305 pp.
Kitzmiller JP, Groen DK, Phelps MA, et al: Pharmacogenomic testing: rel
ნირებას იწყებენ. მიუხედავად იმისა, რომ პირველადად ეს evance in medical practice, Cleve Clin J Med 78:243–257, 2011.
ინფორმაცია გამიზნული იყო დაავადების ხელშემწყობი Schrodi SJ, Mukherjee S, Shan Y, et al: Genetic-based prediction of
გენეტიკური ვარიანტების შესახებ ინფორმაციის მოსაპო disease traits: prediction is very difficult, especially about the future,
Frontiers Genet 5:1–18, 2014.
ვებლად ან მედიკამენტების ახალი სამიზნეების აღმოსაჩე
ნად, შესაძლებელი ხდება იმის გამოკვლევაც, თუ როგორ სპეციალური ლიტერატურა
გამოვიყენოთ გენომის შესახებ ინფორმაცია პრევენციისა Amstutz U, Carleton BC: Pharmacogenetic testing: time for clinical guide
და მკურნალობის პერსონალიზებული სტრატეგიების lines, Pharmacol Therapeutics 89:924–927, 2011.
Bennett MJ: Newborn screening for metabolic diseases: saving children’s
შესამუშავებლად. lives and improving outcomes, Clin Biochem 47(9):693–694, 2014.
თუმცა მთლიანი გენომისა და მთლიანი ეგზომის სექვე Dorschner MO, Amendola LM, Turner EH, et al: Actionable, pathogenic
ნირების პერსონალიზებული მედიცინისათვის გამოყენება incidental findings in 1,000 participants’ exomes, Am J Hum Genet
93:631–640, 2013.
არ არის თავისუფალი წინააღმდეგობებისაგან. ერთ-ერთი Ferrell PB, McLeod HL: Carbamazepine, HLA-B*1502 and risk of Stevens-
საკითხია ფასი. მიუხედავად იმისა, რომ სექვენირება ახლა Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: US FDA recommenda
გაცილებით იაფი ჯდება, ვიდრე მაშინ, როდესაც ადამიანის tions, Pharmacogenomics 9:1543–1546, 2008.
Green RC, Roberts JS, Cupples LA, et al: Disclosure of APOE genotype for
გენომის პროექტი შესრულდა, ასეთი თანამიმდევრობების risk of Alzheimer’s disease, N Engl J Med 361:245–254, 2009.
ინტერპრეტაცია კვლავაც ძვირი ჯდება და ბევრ დროს Kohane IS, Hsing M, Kong SW: Taxonomizing, sizing, and overcoming the
მოითხოვს. მიუხედავად ინტერპრეტაციაზე დახარჯული incidentalome, Genet Med 14:399–404, 2012.
Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al: HLA-B*5701 screening for hypersensitiv
დროისა და მასში ჩადებული ძალისხმევისა, ჯერ კიდევ ity to abacavir, N Engl J Med 358:568–579, 2008.
უძლურები ვართ, სექვენირებით აღმოჩენილი ვარიანტების McCarthy JJ, McLeod HL, Ginsburg GS: Genomic medicine: a decade of
დიდ უმრავლესობას რაიმე კლინიკური ღირებულება მივა successes, challenges and opportunities, Sci Transl Med 5:189sr4, 2013.
Topol EJ: Individualized medicine from prewomb to tomb, Cell 157:241–253,
ნიჭოთ. გავრცელებულია მოსაზრება, რომ ადამიანები და 2014.
მათი სამედიცინო მომსახურების მიმწოდებლები უცნობი Urban TJ, Goldstein DB: Pharmacogenetics at 50: genomic personalization
მნიშვნელობის ვარიანტების აღმოჩენისას (იხ. მე-16 თავი) comes of age, Sci Transl Med 6:220ps1, 2014.
დამატებით ძვირადღირებული და არასაჭირო ტესტების
1. 1,000,000 ევროპელისგან შემდგარი პოპულაციის ნიმუშში იდიო 3. რას მოიმოქმედებთ, თუ ფენილკეტონურიის სკრინინგის ტესტის
პათიური ცერებრული ვენური თრომბრგის წონასწორობის პასუხი დადებითია?
გათვალისწინებით?
დაავადებულ ინდივიდთა შორის FVL-ის მიმართ ჰეტეროზიგო 4. ახალშობილთა სკრინინგი ნამგლისებრუჯრედოვან დაავადებაზე
ტური იყო 58 ადამიანი, ხოლო ჰომოზიგოტური – 3. შეადგინეთ 3 x ტარდება ჰემოგლობინის ელექტროფორეზის მეშვეობით, რომელიც
2 ცხრილი, რომელიც ასახავს ურთიერთდამოკიდებულებას ჰომოზი განაცალკევებს A და S ჰემოგლობინს და ამ გზით ნამგლისებრუჯრე
გოტურ FVL გენოტიპს, ჰეტეროზიგოტურ FVL გენოტიპსა და ქვედა დოვანი მუტაციის მიმართ როგორც ჰომოზიგოტ, ასევე ჰეტეროზი
კიდურების ღრმა ვენების თრომბოზის ველური ტიპის გენოტიპს გოტ ინდივიდებს აღმოაჩენს. რა არის ასეთი ტესტირების პოტენციური
შორის. სასარგებლო შედეგი? როგორია საზიანო შედეგი?
როგორია ღრმა ვენების თრომბოზის ფარდობითი რისკი FVL ჰეტე
როზიგოტებში, რომლებიც იყენებენ ორალურ კონტრაცეპტივებს, 5. კანის ტოქსიკური ნეკროლიზი (TEN) და სტივენს-ჯონსონის სინდრომი
ველური ტიპის გენოტიპის მქონეებთან შედარებით, რომლებიც (SJS) ორი ერთმანეთთან დაკავშირებული სიცოცხლისათვის საშიში
ასევე იღებენ ორალურ კონტრაცეპტივებს? როგორია რისკი FVL კანის რეაქციაა, რომელიც ჩინეთში დაახლოებით 100,000 ინდივიდი
ჰომოზიგოტებში ველური ტიპის გენოტიპთან შედარებით? როგო დან ერთში გვხვდება. ეს მდგომარეობები ძირითადად განპირობებუ
რია ორალური კონტრაცეპტივების მიღების პირობებში ღრმა ვენე ლია ანტიეპილეფსიური წამლის, კარბამაზეპინის, გამოყენებით და
ბის თრომბოზზე ტესტირებისას FVL ალელებიდან ერთ-ერთზე ან სიკვდილიანობის მაღალი დონით ხასიათდება –შემთხვევათ
ა 30-50%
ორივეზე დადებითი შედეგის მგრძნობელობა? და ბოლოს, როგორია (TEN) და 5-15% (SJS). აღმოჩნდა, რომ ინდივიდები, რომლებსაც ეს
დადებითი პროგნოზული ღირებულება FVL-ის მიმართ ჰომოზიგო მძიმე იმუნოლოგიური რეაქცია ჰქონდათ, კონკრეტულ დიდი ჰისტოშე
ტურობის დროს ორალური კონტრაცეპტივების გამოყენებისას თავსებადობის კომპლექსის (MHC)კლასი 1-ის ალელს, HLA B*1502-
ღრმა ვენების თრომბოზის განვითარების თვალსაზრისით? ჰეტერო ს,ატარებდნენ, რომელიც გავრცელებულია ჩინეთის მოსახლეობის
ზიგოტურობის დროს? 8,6%-ში. 145 პაციენტის რეტროსპექტული კოჰორტული გამოკვლევის
2. 100,000 ევროპელი ქალისაგან შემდგარი პოპულაციის ნიმუშში, რომ დროს, რომლებიც იღებდნენ კარბამაზეპინს, 44 მათგანს განუვი
ლებიც იღებენ ორალურ კონტრაცეპტივებს, ქვედა კიდურების ღრმა თარდა TEN ან SJS; მათგან ყველა HLA B*1502ალელის მატარებელი
ვენების თრომბოზი განუვითარდა 100-ს, რაც შეესაბამება დაავად იყო. იმ ინდივიდთაგან, რომელთაც არ განუვითარდათ არანაირი
ების გავრცელების მოსალოდნელ სიხშირეს 1/1000. დავუშვათ, რომ რეაქცია წამლის მიღების შედეგად, მხოლოდ სამი იყო HLA B*1502-
ლეიდენის V ფაქტორის (FVL) ალელთა სიხშირეარის 2,5%.FVL-ის დადებითი. როგორია ამ ალელის მგრძნობელობა, სპეციფიკურობა და
მიხედვით რამდენი ჰომოზიგოტი და რამდენი ჰეტეროზიგოტი იქნება დადებითი პროგნოზული ღირებულება TEN-ის ან SJS-ის მიმართ იმ
მოცემულ 100,000-წევრიან პოპულაციაში ჰარდი-ვაინბერგის პაციენტებში, რომლებიც კარბამაზეპინს იღებენ?
წონასწორობის გათვალისწინებით?
დაავადებულ ინდივიდთა შორის FVL-ის მიმართ ჰეტეროზიგოტური 6. 1997 წელს,კოლეჯის ახალგაზრდა სტუდენტი გოგონა უეცრად გარ
იყო 58 ადამიანი, ხოლო ჰომოზიგოტური – 3. შეადგინეთ 3 x 2 ცხრი დაიცვალა გულის არითმიით მას შემდეგ, რაც შუაღამისას მისი კოლე
ლი, რომელიც ასახავს ურთიერთდამოკიდებულებას ჰომოზიგოტურ ჯის საერთო საცხოვრებელში დარეკილმა სახანძრო განგაშის
FVL გენოტიპს, ჰეტეროზიგოტურ FVL გენოტიპსა და ქვედა კიდურების სიგნალმა შეაშინა. რამდენიმე ხნით ადრე გოგონას კოლეჯის ექიმმა
ღრმა ვენების თრომბოზის ველური ტიპის გენოტიპს შორის. დაუნიშნა ორალური ანტიჰისტამინური პრეპარატი, ტერფენადინი,
როგორია ღრმა ვენების თრომბოზის ფარდობითი რისკი FVL ჰეტე ჭინჭრის ციების სამკურნალოდ. მისმა მშობლებმა თქვეს, რომ გოგონა
როზიგოტებში, რომლებიც იყენებენ ორალურ კონტრაცეპტივებს, ყოველ დილას იღებდა წამალს საუზმესთან ერთად, რომელიც შედ
ველური ტიპის გენოტიპის მქონეებთან შედარებით, რომლებიც ასევე გებოდა გრეიპფრუტის წვენისაგან, ტოსტისაგან და კოფეინის შემ
იღებენ ორალურ კონტრაცეპტივებს? როგორია რისკი FVL ჰომოზი ცველი ყავისაგან. ერთადერთი წამალი, რომელსაც გოგონა
გოტებში ველური ტიპის გენოტიპთან შედარებით? როგორია ორალ ტერფენადინის გარდა იღებდა, იყო ორალური პრეპარატი იტრაკო
ური კონტრაცეპტივების მიღების პირობებში ღრმა ვენების ნაზოლი, რომელიც მას თავის მშობლიურ ქალაქში დერმატოგო
თრომბოზზე ტესტირებისას FVL ალელებიდან ერთ-ერთზე ან ორივ ლოგმა დაუნიშნა ფეხის ფრჩხილის სოკოს სამკურნალოდ.
ეზე დადებითი შედეგის მგრძნობელობა? და ბოლოს, როგორია დადე ტერფენადინი აშშ-ს ბაზრიდან 1998 წელს ამოიღეს.
ბითი პროგნოზული ღირებულება FVL-ის მიმართ ჰომოზიგოტურობის მოიძიეთ ლიტერატურა ტერფენადინთან ასოცირებული უეცარი
დროს ორალური კონტრაცეპტივების გამოყენებისას ღრმა ვენების კარდიული სიკვდილის შესახებ. გაითვალისწინეთ ის შესაძლო გენე
თრომბოზის განვითარების თვალსაზრისით? ჰეტეროზიგოტურობის ტიკური და გარემო ფაქტორები, რომელთა თანამოქმედებას შეეძლო
დროს? ამ ახალგაზრდა ქალის სიკვდილის მიზეზი გამხდარიყო.
თ ა ვ ი 19
ეთიკური და სოციალური საკითხები

გენეტიკაში და გენომიკაში
ადამიანის გენეტიკასა და გენომიკას დიდი გავლენა აქვს მისი პირადი, სენსიტიური სამედიცინო ინფორმაციის
მედიცინის ყველა სფეროზე და ყველა ასაკობრივ ჯგუფზე. იდენტიფიკაციის შესაძლებლობას. იმის გამო, რომ რომ
მათი მნიშვნელობა მომავალში მხოლოდ გაიზრდება ჩვენ დნმ-ის ვარიაციები საერთო გვაქვს ოჯახის წევრებთან
ცოდნის გაღრმავებასთან, სექვენირების ტექნოლოგიის და მთელ კაცობრიობასთან, საჭიროა კონფიდენციალობის
სიმძლავრის და ხელმისაწვდომობის გაუჯობესებასთან საკითხების დაბალანსება იმ სარგებელთან, რომლიც
ერთად. ამასთანავე, პრაქტიკული მედიცინის არც ერთ მიღებაც შესაძლებელია პირადი გენეტიკური ინფორმაციის
მიმართულებაში არ წამოიჭრება ამდენი მწვავე საკითხი ოჯახის წევრებთან და, საერთოდ, საზოგადოებასთან
ეთიკური, სოციალური თუ სამართლებრივი თვალსაზრისით, გაზიარებით.
რომელიც მედიცინის ყველა სფეროს და ფართო ასაკობრივ ამ თავში განვიხილავთ ზოგიერთ ყველაზე მნიშვნელოვან
სპექტრს მოიცავს – ნაყოფის, ახალშობილების, ბავშვების, ეთიკურ და სოციალურ პრობლემას, რომლებიც გენეტიკისა
მომავალი მშობლებისა და ზრდასრულების ჩათვლით. და გენომიკის მედიცინაში გამოყენების საფუძველზე
გენეტიკა და გენომიკა მრავალი კატეგორიის წამოიჭრება. ეს პრობლემები უკავშირდება პრენატალურ
ინფორმაციას უყრის თავს – დაწყებული გენეალოგიიდან დიაგნოსტიკას, პრესიმპტომურ ტესტირებას, ოჯახში
და პირადი მემკვიდრეობიდან, განკურნებადი და რაიმე კონკრეტული გენეტიკური მდგომარეობის
განუკურნებელი დაავადებების დიაგნოსტიკის, ოჯახური შესახებ ოჯახის წევრების ინფორმირების მოვალეობას,
მემკვიდრეობის ფორმების გაშიფვრის ჩათვლით, და ასევე პროცედურულ გამოწვევებს, რომლებიც რაიმე
დამთავრებული იმ ფაქტორების ანალიზით, რომლებიც კონკრეტული დანიშნულებით დიაგნოსტიკური ტესტების
მომავალ თაობებს გადაეცემა ან შეიძლება გადაეცეს. ჩატარების დროს სხვა დაავადებისადმი გაზრდილი რისკის
ჩამოთვლილთაგან ზოგი საკითხი განხილული იყო წინა განმსაზღვრელი გენეტიკური ვარიანტების შემთხვევით
თავებში; სხვებზე კი ამ თავში ვისაუბრებთ. თუმცა, როგორც აღმოჩენისას წარმოიქმნება.
ვნახავთ, ყველა ეს ფაქტორი დაკავშირებულია ეთიკურ,
სამართლებრივ, სოციალურ, პირად და პროცედურულ
გამოწვევებთან. ეს მდგომარეობა მომდევნო წლებსა ბიოსამედიცინო ეთიკის პრინციპები
და ათწლეულებში უფრო ბანალური გახდება, რადგან მედიცინაში ეთიკური საკითხების განხილვისას ხშირად
გენომის თანამიმდევრობები (და გენომური და სამედიცინო იკვეთება ოთხი კარდინალური პრინციპი:
ინფორმაციის მონაცემებით მდიდარი ლანდშაფტი) • ინდივიდის თავისუფალი ნება, ანუ ინდივიდის იმ
მსოფლიო მასშტაბით მილიონობით და ასეულ მილიონობით უფლების დაცვა, რომ ის თავისუფლად აკონტროლებდეს
ადამიანისათვისაც კი ხელმისაწვდომი გახდება. თავის სამედიცინო მომსახურებას და სამედიცინო
ახალი ინფორმაციისა და გენეტიკისა და გენომიკის ინფორმაციას;
შესაძლებლობების გამო წარმოშობილი ეთიკური და • სარგებლიანობა, კარგის კეთება;
სოციალური საკითხები განსაკუთრებულად მნიშვნელოვანია • ზიანის არიდება, (ლათინურად primum non nocere –
რეპროდუქციასთან დაკავშირებული გადაწყვეტილებების „უპირველეს ყოვლისა, არ ავნო“);
მიღებისას (მე-17 თავი). ამის მიზეზი კი ის არის, რომ
• სამართლიანობა, ყველა ინდივიდისადმი თანაბარი და
არ არსებობს საზოგადოებრივი კონსენსუსი აბორტთან
სამართლიანი მოპყრობა.
და დამხმარე რეპროდუქციულ ტექნოლოგიებთან
რთული ეთიკური პრობლემები მაშინ ჩნდება, როდესაც
დამოკიდებულების შესახებ. ევგენიკის დამანგრეველი
ამ პრინციპებს შორის წინააღმდეგობა ჩნდება. ეთიკის
მემკვიდრეობა (რომელიც განხილულია ამავე თავში)
სფეროში მომუშავეთა როლი, რომლებიც არეგულირებენ
ხელს უშლის განხილვებს რეპროდუქციული გენეტიკის
ურთიერთობას საზოგადოებას და სამედიცინო გენეტიკას
შესახებ, რაც დღეს განსაკუთრებით აქტუალურია ნაყოფის
შორის, იმით განისაზღვრება, რომ კარგად აწონ-დაწონონ
გენომის თანამიმდევრობის შეფასების შესაძლებლობის
და დააბალანსონ კონფლიქტური მოთხოვნები, რომელ-
გამო. და ბოლოს, კონფიდენციალობის საკითხებიც ძალიან
თაგან თითოეულს პრეტენზია აქვს სამართლიანობაზე,
მნიშვნელოვანია, ვინაიდან გენეტიკური და გენომიკური
რადგანაც ერთ ან რამდენიმე ზემოაღნიშნულ კარდინალურ
ინფორმაცია ყოველგვარი დემოგრაფიული ცნობების
პრინციპს ეყრდნობა.
არარსებობის პირობებშიც კი იძლევა ინდივიდისა და
401
ცხრილი 19-1 სამედიცინო გენეტიკის ძირითადი ეთიკური და გონებრივად უნარშეზღუდული და სმენადაქვეითებული

პროცედურული საკითხები ადამიანების (ეს მხოლოდ რამდენიმე მაგალითია) და მათი
გენეტიკური ტესტირება ოჯახის წევრების საზოგადოებაში კვლავ გრძელდება
• პრენატალური დიაგნოსტიკა, განსაკუთრებით არაპათოლოგიური დავა იმასთან დაკავშირებით, თუ ეთიკურად რამდენად
ნიშნების ან სქესის შემთხვევაში მიზანშეწონილია პრენატალური დიაგნოსტიკა და
• ზრდასრული ასაკის უსიმპტომო ინდივიდთა ტესტირება ხელოვნური აბორტი ამ დარღვევების დროს. დილემა
მოგვიანებით გამოვლენილი დაავადებების მიმართ სწორედ იმის მცდელობაა, რომ როგორმე დაბალანსდეს,
წინასწარგანწყობის განმსაზღვრელ გენოტიპებზე
• უსიმპტომო ბავშვების ტესტირება ზრდასრული ასაკის
ერთი მხრივ, მშობლების დამოუკიდებელი არჩევანის
დაავადებების მიმართ წინასწარგანწყობის განმსაზღვრელ უფლება საკუთარ რეპროდუქციასთან დაკავშირებით იმ
გენოტიპებზე გადაწყვეტილების მიღებისას, თუ როგორი ოჯახი უნდათ,
• მეორადი შედეგები და ცალსახად მავნე მუტაციების „არცოდნის“ რომ ჰქონდეთ, და, მეორე მხრივ, განისაზღვროს, რამდენად
უფლება, რაც გამოიწვევს დაავადებებს, რომელთა შემსუბუქება ან სამართლიანია სიცოცხლესთან თავსებადი დეფექტის
პრევენცია შესაძლებელია რისკის ცოდნის შემთხვევაში.
მატარებელი უნარშეზღუდული ნაყოფის მოცილება თავად
გენეტიკური ინფორმაციის ხელშეუხებლობა ნაყოფის მიმართ და, ზოგადად, უნარშეზღუდული ან
• გაფრთხილების ვალდებულება და უფლებამოსილება
სმენადაქვეითებული ადამიანების ფართო საზოგადოების
გენეტიკური ინფორმაციის არასწორად გამოყენება მიმართ.
• დისკრიმინაცია დასაქმების სფეროში, გამომდინარე დილემა წარმოიქმნება იმ შემთხვევაშიც, როცა
დაქირავებული პირის გენოტიპიდან
• დისკრიმინაცია სიცოცხლის და ჯანმრთელობის დაზღვევის
წყვილი პრენატალურ დიაგნოსტიკას ისეთი რისკ-
გარანტიის განსაზღვრის დროს, გამომდინარე ინდივიდის ფაქტორის არსებობისას მოითხოვს, რომელსაც ადამიანთა
გენოტიპიდან უმრავლესობა დაავადებად ან უუნარობად არც კი
გენეტიკური სკრინინგი განიხილავს. პრენატალური დიაგნოსტიკა განსაკუთ
• ახალშობილთა სკრინინგული პროგრამების არასწორი გამოყენება რებით პრობლემურია სქესის გადარჩევის დროს, გარდა
და მათ მიმართ უნდობლობა იმ შემთხვევებისა, როდესაც ეს მიზნად ისახავს სქესით
• კონფიდენციალურობა განსაზღვრული ან X-შეჭიდული დაავადების რისკის
შემცირებას. გენეტიკის ბევრი სპეციალისტი შეშფო
თებულია იმ ფაქტის გამო, რომ წყვილები დამხმარე
ეთიკური დილემა სამედიცინო გენეტიკაში რეპროდუქციულ ტექნოლოგიებს, მაგალითად, ინ ვიტრო
განაყოფიერებას ან ბლასტომერის ბიოფსიას, ანდა სქესის
ამ ნაწილში ყურადღებას გავამახვილებთ სამედიცინო პრენატალურ განსაზღვრას ულტრასონოგრაფიით და
გენეტიკაში წამოჭრილ ზოგიერთ ეთიკურ დილემაზე, აბორტს იმისათვის მიმართავენ, რომ ოჯახში შვილების
რომელიც, სავარაუდოდ, კიდევ უფრო გართულდება და სქესი გააწონასწორონ ან ამა თუ იმ სქესის შვილები არ
უფრო კომპლექსური გახდება გენეტიკისა და გენომური გააჩინონ მათ საზოგადოებაში გაბატონებული სოციალური
კვლევების გაფართოებასთან ერთად, ამ საკითხთა ირგვლივ და ეკონომიკური მიზეზების გამო. მსოფლიოს გარკვეულ
ჩვენი ცოდნის გაღრმავების კვალდაკვალ (ცხრილი 19-1). რეგიონებში, სადაც ბიჭებს უპირატესობას ანიჭებენ, უკვე
აქ განხილული საკითხების ჩამონათვალი არასრულია და გამოიკვეთა მდედრობითი და მამრობითი ახალშობილების
ზოგჯერ ისინი ერთმანეთზეა დამოკიდებული. თანაფარდობის დაქვეითების ნიშნები 0.95-დან 0.85-მდე
და ქვემოთ.
ეთიკური დილემა გენეტიკური ეთიკური დებატების სხვა სფეროები გულისხმობს
ტესტირების დროს პრენატალური დიაგნოსტიკის ჩატარებას ისეთი დარღვევის
რეციდივის თავიდან ასაცილებლად, რომელიც მხოლოდ
პრენატალური გენეტიკური გამოკვლევა
უმნიშვნელო ან კოსმეტიკურ დეფექტს უკავშირდება
წყვილები ხშირად მიმართავენ გენეტიკოსებს თხოვნით, ან, რომლის გენეტიკური საფუძველიც ბუნდოვანია,
დაეხმარონ პრენატალური დიაგნოსტიკისა და რეპრო მაგალითად, კუნთების ფიზიოლოგიაზე მოქმედი და,
დუქცის დამხმარე ტექნოლოგიური მეთოდებით, რათა შესაბამისად, ათლეტური უნარების განმსაზღვრელი
თავიდან აიცილონ სერიოზული მემკვიდრული დარ გენეტიკური ვარიანტები. სხვა მაგალითებია პრენატალური
ღვევის მატარებელი შვილების დაბადება. ზოგიერთი დიაგნოსტიკა და ორსულობის სავარაუდო შეწყვეტა
მემკვიდრული დაავადების მიმართ პრენატალური ისეთი მდგომარეობისას, რომელსაც საზოგადოება
დიაგნოსტიკის გამოყენების მართებულობა სადავო რჩება, ნორმალურ ფენოტიპად მიიჩნევს. ასეთია, მაგალითად,
განსაკუთრებით მაშინ, თუ დიაგნოზი ხელოვნური აბორტის სმენის დაქვეითება ან სპეციფიკური აღნაგობა ისეთ
გადაწყვეტილების მიღებით მთავრდება. ეს იმ დარღვევებს ოჯახში, სადაც ორივე მშობელი სმენადაქვეითებულია ან
ეხება, რომლებიც მრავალფეროვანი ფიზიკური და აქონდროპლაზია აქვს, ხოლო ამ ფენოტიპებს მათი ოჯახი
ინტელექტუალური უნარის დაქვეითებას უკავშირდება, იდენტობის მნიშვნელოვან კომპონენტად განიხილავს
მაგრამ ახალშობილობის პერიოდში სიკვდილს არ და არა დარღვევად. ამ დრომდე ამგვარი დილემები
იწვევს. ასეთივე სადავოა პრენატალური დიაგნოსტიკის უფრო თეორიული იყო, ვიდრე რეალური. სიყრუითა და
გამოყენება ზრდასრულ ასაკში განვითარებადი დაავადე აქონდროპლაზიით დაავადებული წყვილების გამოკითხვამ
ბებისათვის, კერძოდ, ისეთებისათვის, რომელთა აჩვენა, რომ ისინი პრობლემად აღიქვამენ მათგან
მართვა ან განკურნება შესაძლებელია. ფიზიკურად ან განსხვავებული შვილის დაბადებას და მათი უმეტესობა
თავი 19 — ეთიკური და სოციალური საკითხები გენეტიკაში და გენომიკაში 403
ამ მდგომარეობის თავიდან ასაცილებლად პრენატალურ ზიანის მომტანი, ტესტირების შედეგის წინასწარ გაგება
დიაგნოსტიკას და აბორტს არ გამოიყენებდა. ამგვარი უსიმპტომო ადამიანებისათვის? მარტივი პასუხი
სავარაუდოა, რომ მომავალში მოხდება სპეციფიკური ამ კითხვაზე არ არსებობს. გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ
ალელებისა და გენების იდენტიფიკაცია, რომლებიც ჰანტინგტონის დაავადების რისკქვეშ მყოფთა ნაწილი
პასუხისმგებელნი არიან ისეთ კომპლექსურ ნიშან- ამჯობინებს, არ ჩაიტაროს ტესტირება და არაფერი
თვისებებზე, როგორიცაა ინტელექტი, პიროვნული იცოდეს რისკის შესახებ, ხოლო სხვები ტესტირებას
თვისებები, აღნაგობა და სხვა ფიზიკური მახასიათებლები. არჩევენ. მას, ვინც გამოკვლევის ჩატარებას გადაწყვეტს
განიხილება თუ არა ასეთი არასამედიცინო კრიტერიუმები, და მისი ტესტის პასუხი დადებითი იქნება, შეიძლება
როგორც პრენატალური დიაგნოსტიკის სამართლებრივი ხანმოკლე ან, იშვიათ შემთხვევებში, ღრმა დეპრესია
საფუძველი?! ზოგიერთს არგუმენტად ის მოჰყავს, რომ დღეს განუვითარდეს; ბევრი მათგანი კი ამ ინფორმაციას
მშობლები ძალისხმევას არ იშურებენ გარემო ფაქტორების თავისთვის სასარგებლოდ იყენებს იმისათვის, რომ,
გასაუმჯობესებლად, რაც ხელს შეუწყობს მათი შვილების მაგალითად, სათანადო გადაწყვეტილება მიიღოს
ჯანმრთელობას და წარმატებას. აქედან გამომდინარე, ქორწინებასთან ან კარიერის არჩევასთან დაკავშირებით.
მათ შეიძლება თავიანთი შვილების გენეტიკური ნიშნების ინდივიდები, რომელთაც გაიარეს ტესტირება და არ
სრულყოფის სურვილიც გაუჩნდეთ. სხვებს მიაჩნიათ, აღმოაჩნდათ ტრინუკლეოტიდური ექსპანსიის ალელი,
რომ სასურველი გენების პრენატალური სელექცია შვებას გრძნობენ, თუმცა შესაძლოა უარყოფითი ემოციური
არაჰუმანური ქმედებაა და მიმართულია მშობლების მიერ განცდაც ჰქონდეთ დანაშაულის გრძნობის გამო, რადგან
შვილების, როგორც მოდური საგნის, შერჩევისაკენ. კიდევ თვითონ აღარ არიან იმ დაავადების რისკის ქვეშ, რომელიც
ერთხელ უნდა ითქვას, რომ ეთიკური დილემა მცდელობაა, მათ ახლო ნათესავებს აქვთ ან ემუქრებათ. ნებისმიერ
დააბალანსოს პატივისცემა მშობლების რეპროდუქციული შემთხვევაში, გადაწყვეტილება ტესტირების ჩატარებაზე
გადაწყვეტილების თავისუფლების მიმართ იმის შეფასე ძალიან პირადულია და ადამიანმა ის მხოლოდ მას შემდეგ
ბებისას, არის თუ არა სამართლიანი ან სასარგებლო უნდა მიიღოს, რაც საკითხს ექიმ-გენეტიკოსთან ერთად
ორსულობის შეწყვეტა მაშინ, როდესაც ნაყოფს მხოლოდ ღრმად გააანალიზებს.
კოსმეტიკური დეფექტი აქვს, მშობლისთვის არასასურველ ჯანმრთელი, რისკის ქვეშ მყოფი ინდივიდების
ალელს ატარებს ან „არასწორი” სქესის არის. აქვს თუ ტესტირების სარგებლიანობისა და უსარგებლობის
არა სამედიცინო სფეროს სპეციალისტს, ერთი მხრივ, შეფასებისას სასწორი ცალსახად სარგებლიანობისაკენ
პასუხისმგებლობა და, მეორე მხრივ, უფლებამოსილება, იხრება, როდესაც ტესტირება ისეთი დაავადებისადმი
წყვილის ნაცვლად გადაწყვიტოს – როდის არის დარღვევა წინასწარგანწყობას გამოავლენს, რომლის შემთხვევაში
იმდენად სერიოზული, რომ გამართლებული იყოს ინტერვენცია და ადრეული მკურნალობა შესაძლებელია.
პრენატალური დიაგნოსტიკა და ხელოვნური აბორტი ან მაგალითად, აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრული
რეპროდუქციის დამხმარე საშუალებების გამოყენება? მკერდის სიმსივნის შემთხვევაში BRCA1 ან BRCA2 გენებში
გენეტიკოსები კვლავ ვერ თანხმდებიან, თუ სად მუტაციის მატარებელ ინდივიდებს მკერდის ან საკვერცხის
უნდა გადიოდეს ან საერთოდ უნდა გადიოდეს თუ სიმსივნის განვითარების 50-90%-იანი რისკი აქვთ (იხ. მე-15
არა გამყოფი ზღვარი კრიტერიუმებთან, რომლებიც თავი) (შემთხვევევა 7) . ჰეტეროზიგოტი მატარებლების
საკმარისად სერიოზულია პრენატალური ტესტირების იდენტიფიკაცია შეიძლება სასარგებლო იყოს, რადგან
გასამართლებლად. მათ შეუძლიათ აირჩიონ უფრო ხშირი მეთვალყურეობა
ან გაიკეთონ პრევენციული ქირურგიული ოპერაცია,
დაავადებისადმი წინასწარგანწყობის გენეტიკური როგორიცაა მასტექტომია, ოოფორექტომია ან ორივე.
ტესტირება ამასთან, ეს ინდივიდები უნდა აცნობიერებდნენ, რომ ეს
ზომები მხოლოდ შეამცირებს, მაგრამ არ აღმოფხვრის
სამედიცინო გენეტიკისა და გენომიკის კიდევ ერთი
სიმსივნის განვითარების რისკს. რა მოხდებოდა, თუ
მიმართულება, სადაც ხშირად წამოიჭრება ხოლმე ეთიკური
ზედამხედველობა და პრევენციული ღონისძიებები
დილემა, არის უსიმპტომო ადამიანთა გენეტიკური
უკეთ იქნებოდა განსაზღვრული, როგორც ოჯახური
ტესტირება მოლეკულური მეთოდებით ისეთ დაავადებებზე,
ადენომატოზური პოლიპოზის დროს ხდება, რომლისთვისაც
რომლებიც შეიძლება ტესტირების ჩატარების შემდეგ,
პროფილაქტიკური კოლექტომია ეფექტურ პრევენციულ
სიცოცხლის გვიანდელ ეტაპზე განვითარდეს. ამ
საშუალებად არის აღიარებული (იხ. მე-15 თავი) და
კონტექსტში, ტესტირებისას მნიშვნელოვანია პიროვნების
(შემთხვევევა 15) . წინასწარგანწყობის გენების მუტაცი(ებ)
თავისუფალი არჩევანის პატივისცემის ეთიკური
ის ტესტირებისას ინდივიდებს სერიოზული ფსიქოლოგიური
პრინციპები და სარგებლიანობა. სპექტრის ერთ მხარეზეა
სტრესის მაღალი რისკი აქვთ, სოციალურ სტიგმატიზაციას
გვიანდელი გამოვლინების და მაღალი პენეტრანტობის
ცხოვრებაში და ერთგვარ დისკრიმინაციას განიცდიან
ნევროლოგიური დაავადებების ტესტირება, როგორიცაა
სიცოცხლის დაზღვევის თუ დასაქმების დროს (იხ. ქვემოთ).
ჰანტინგტონის დაავადება (იხ. მე-12 თავი) (შემთხვევევა
ასეთ სიტუაციებში როგორ დაბალანსდება პაციენტის
24) ასეთ დაავადებათა დროს მუტანტური ალელის
თავისუფალი არჩევანის უფლება, ექიმის მოვალეობა, არ
მატარებელი ინდივიდები შეიძლება უსიმპტომოები იყვნენ,
ავნოს მას, და ექიმის სურვილი, აღკვეთოს დაავადება?
თუმცა მოგვიანებით მათ აუცილებლად განუვითარდებათ
ყველა გენეტიკოსი უნდა შეთანხმდეს, რომ გადა
მომაკვდინებელი დაავადება, რომლის მკურნალობაც
წყვეტილების მიღება, პაციენტს ტესტირება ჩაუტარონ
ამჟამად შეუძლებელია. სასარგებლო იქნება თუ, პირიქით,
თუ არა, არ უნდა ხდებოდეს ერთპიროვნულად და
გაუცნობიერებლად. პაციენტმა უნდა მიიღოს კარგად არ არსებობს ტესტირების შედეგად ბავშვის სამედიცინო
გააზრებული გადაწყვეტილება ყველა მონაცემის გამო მართვაზე ორიენტირებული პირდაპირი სარგებელი,
ყენებით, რომელიც ეხება დაავადების რისკს, მის სიმძიმეს, მაშინ უსიმპტომო ბავშვების გენეტიკური ტესტირება
პრევენციული და თერაპიული ზომების ეფექტიანობას და ისეთ დაავადებაზე, რომელიც მათ, სავარაუდოდ, ზრდა
ტესტირების პროცედურის შესაძლო ზიანს. სრულობისას განუვითარდებათ ან მათი შემოწმება
მატარებლობის სტატუსზე უნდა ხდებოდეს მხოლოდ
უსიმპტომო ბავშვების გენეტიკური ტესტირება იმ ასაკში, როდესაც ბავშვი საკმარისად დიდი და
მომწიფებულია იმისათვის, რომ თავად მიიღოს გადა
დამატებითი ეთიკური პრობლემები იჩენს თავს, როდესაც
წყვეტილება ტესტირების მიზანშეწონილობაზე.
გენეტიკური ტესტირება ეხება მცირეწლოვან ბავშვებს (18
წელზე უმცროსებს), განსაკუთრებით მათ, ვინც თანხმობის
მიცემისთვისაც კი ძალიან პატარაა, რადგან ამ დროს მთლიანი ეგზომის ან მთლიანი გენომის
აუცილებელია ბიოეთიკის ფუნდამენტური პრინციპების სექვენირების შედეგად აღმოჩენილი
დაცვა როგორც ბავშვების, ისე მათი მშობლების მიმართ. შემთხვევითი და მეორეული შედეგები
მშობლის სურვილი, დაავადებისადმი წინასწარგანწყობის კიდევ ერთი წინააღმდეგობა წამოიჭრა პაციენტებში,
ტესტირება ჩაუტაროს შვილს, რამდენიმე მიზეზით აიხსნება. რომლებიც მთლიანი ეგზომის ან მთლიანი
უსიმპტომო ბავშვების ტესტირება წინასწარგანწყობის გენომის სექვენირებაზე დათანხმდნენ თავიანთი
ალელების მატარებლობაზე შესაძლოა სასარგებლო იყოს არადიაგნოზირებული დაავადებების გენეტიკური
ინდივიდისთვის და სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანიც, საფუძვლის გარკვევის მიზნით (იხ. მე-19 და მე-18
განსაკუთრებით მაშინ, თუ სამედიცინო ჩარევა ავადობას თავები). ლაბორატორიებს, რომლებიც ასეთი პაციენტების
ამცირებს ან სიცოცხლის ხანგრძლივობას ზრდის. ამის ეგზომს ან გენომს იკვლევენ, ჩვეულებრივ, პაციენტის
ერთ-ერთი მაგალითია საშუალოჯაჭვიანი აცილ-CoA ფენოტიპის მიხედვით შემუშავებული აქვთ კანდიდატი
დეჰიდროგენაზას დეფიციტის მქონე ბავშვის უსიმპტომო გენების პირველადი სია. ლაბორატორია ამ გენების მავნე
და-ძმების ტესტირება ამ დაავადებაზე (იხ. მე-18 თავი) და მუტაციებს განიხილავს, როგორც მათ პირველად შედეგებს,
(შემთხვევევა 31) . ანუ შედეგებს, რომლებიც თავიდანვე ტესტირების
თუმცა ზოგიერთი მიიჩნევს, რომ ისეთ შემთხვევებშიც ძირითადი მიზანი იყო. თუმცა მთლიანი ეგზომის ან გენომის
კი, როდესაც არ არსებობს დაავადების პრევენციის ან ანალიზის დროს შესაძლებელია შემთხვევით გამოვლინდეს
მკურნალობის საშუალება, რომელიც ბავშვს სარგებლობას ისეთ დაავადებებთან ასოცირებული მავნე მუტაციები,
მოუტანს, მშობლის მოვალეობაა, გაუმხილოს შვილს რომლებიც პაციენტის იმ ფენოტიპს არ უკავშირდება,
ტესტის შედეგები და მოამზადოს იგი მომავალში რისთვისაც სექვენირების ტესტი ჩატარდა (იხ. მე-16 თავი).
სერიოზული დაავადების განვითარების რისკისათვის. ეს თუკი შემთხვევით აღმოჩენილი მუტაციები სერიოზულ
ინფორმაცია მშობლებს დაეხმარება ოჯახის დაგეგმვაშიც დაავადებებს იწვევს, რომელთა შემსუბუქება ან პრევენცია
ან, ზოგიერთი მშობლის შეფასებით, დამღუპველი შესაძლებელია, მაშინ იქნებ სასარგებლო იყოს ისეთი
შედეგების თავიდან აცილებაში იმის გამო, რომ მშობელი გენების სიის შედგენა, რომელთა ანალიზი მთლიანი
შვილს მისთვის მნიშვნელოვან ინფორმაციას უმალავს. ეგზომის/გენომის სექვენირებით დაკავებულმა ყველა
გასათვალისწინებელია ისიც, რომ ბავშვების ტესტირებას ლაბორატორიამ გაცნობიერებულად უნდა ჩაატაროს იმ
შეიძლება ისეთივე ფსიქოლოგიური ზიანი, სტიგმატიზაცია შემთხვევაშიც კი, თუ ამ გენებს არ აქვთ კავშირი პაციენტის
და დაზღვევის მხრივ გარკვეული ტიპის დისკრიმინაცია აუხსნელი დაავადების გენეტიკური მიზეზის აღმოჩენასთან,
მოჰყვეს, როგორც ზრდასრულთა ტესტირებას (იხ. ქვემოთ). რაც კვლევის ძირითადი მიზანია? ამ გენებში სიაში შემავალი
ბავშვების უფლება – მათი უნარი, დამოუკიდებლად მიიღონ მუტაციები მოხსენიებული იქნება, როგორც მეორადი
გადაწყვეტილება საკუთარი გენეტიკური კონსტიტუციის შედეგები და დასკვნაში აისახება მიუხედავად იმისა, უნდა
შესახებ – და მშობლების სურვილი, ფლობდნენ თუ არა პაციენტს ამ შედეგების ცოდნა, რადგან, როგორც
და იყენებდნენ ამ ინფორმაციას, ასევე საჭიროებს სამედიცინო მომსახურების მიმწოდებლებს მიაჩნიათ,
დარეგულირებას. ამ შედეგების ცოდნა იმდენად სასარგებლოა პაციენტის
განსხვავებული, თუმცა მსგავსი პრობლემა წამოიჭრება ჯანმრთელობისათვის, რომ ეს სარგებელი უდავოდ
ბავშვების ტესტირებას ისეთი დაავადების მატარებლობაზე, გადაწონის მისი ავტონომიის უფლებას, გადაწყვიტოს, რა
რომელიც საფრთხეს არ უქმნის მათ ჯანმრთელობას, სახის ინფორმაციას უნდა ფლობდეს.
მაგრამ ზრდის რისკს, რომ მათი შვილები დაავადებულები ACMG-ს პირველი მცდელობა ჰქონდა, შეედგინა
იქნებიან. ამ შემთხვევაშიც, ხშირად სადავო რჩება ასეთი „მეორადი შედეგების” სია, რომელთა ძიებაც
წონასწორობის დაცვა შვილოსნობასთან დაკავშირებით ლაბორატორიებს უნდა დაეწყოთ. ამჟამად ამ სიაში 56 გენი
ბავშვების თავისუფალი არჩევანის პატივისცემასა და შედის, რომელთა უმეტესობა ასოცირებულია სერიოზულ
მშობლების კეთილშობილურ სურვილს შორის, გაანათლონ მემკვიდრულ სიმსივნეებთან ან გულ-სისხლძარღვთა
და შეამზადონ შვილები რთული გადაწყვეტილებებისთვის სინდრომებთან. ეს პათოლოგიები (1) სიცოცხლისათვის
თუ რისკებისთვის, რომლებთანაც მათ მომავალში, საშიშია, (2) არ არის მარტივად სადიაგნოზო სიმპტომების
შვილოსნობის ასაკში, გამკლავება მოუწევთ. გაჩენამდე და (3) პრევენციას ან მკურნალობას
ბიოეთიკის დარგის სპეციალისტთა უმეტესობას მიაჩნია ექვემდებარება. მეორადი შედეგების გენების სია დროთა
(და ამერიკის სამედიცინო გენეტიკისა და გენომიკის განმავლობაში დაიხვეწება და, სავარაუდოდ, გაიზრდება.
კოლეგიაც (ACMG) ეთანხმება ამ მოსაზრებას), რომ თუ
გარდა ამისა, ისიც უნდა გადაიხედოს, ამა თუ იმ ინფორმაცია განსაკუთრებულ ყურადღებას იქცევს, რადგან
კონკრეტული გენის მუტაცია ყოველთვის უნდა იყოს თუ არა ის ოჯახის სხვა წევრებსაც ეხება.
მეორადი შედეგი. ACMG-ს თანამედროვე რეკომენდაციის
მიხედვით, პაციენტს სათანადო კონსულტაცია უნდა
ჩაუტარდეს და ამის შემდეგ გადაწყვიტოს, დათანხმდეს თუ კონფიდენციალურობის პრობლემები
არა კვლევის დასკვნაში ამ მეორადი შედეგების აღნიშვნას. ოჯახის წევრებისათვის დაავადების
ოჯახური ისტორიის შემთხვევაში
ახალშობილთა სკრინინგის ეთიკური პაციენტებს თავისუფლად შეუძლიათ, მიაწოდონ ექიმს
დილემები სრული ოჯახური სამედიცინო ისტორია ან გაანდონ
მას ინფორმაცია ოჯახური პირობების შესახებ. HIPPA-ს
მიუხედავად იმისა, რომ ახალშობილთა სკრინინგული
კონფიდენციალურობის კანონი არ უკრძალავს ადამიანებს,
პროგრამები (იხ. მე-18 თავი) ზოგადად თანამედროვე
თავიანთი ოჯახის წევრების შესახებ სამედიცინო
გენეტიკის ერთ-ერთ უდიდეს მიღწევად ითვლება
ინფორმაციის შეგროვებას ან ამ ინფორმაციის სამედიცინო
საზოგადოებრივი ჯანმთელობის დაცვის გაუმჯობესებაში,
მომსახურების მიმწოდებლებისთვის გაზიარებას.
კვლავ ჩნდება კითხვები ახალშობილთა სკრინინგის შესახებ.
ეს ინფორმაცია ინდივიდის სამედიცინო ჩანაწერების
უპირველეს ყოვლისა, მშობლებისგან ინფორმირებული
ნაწილი ხდება და განიხილება, როგორც „დაცული
თანხმობა აქტიურად უნდა მოვიპოვოთ თუ მათ
სამედიცინო ინფორმაცია“ ინდივიდის შესახებ, თუმცა
უბრალოდ პროგრამაზე უარის თქმის შესაძლებლობა
არ არის დაცული ოჯახის წევრებისათვის, რომლებიც
უნდა შევთავაზოთ? მეორე შეკითხვა – ვის უნდა ჰქონდეს
ჩართულები არიან სამედიცინო ისტორიაში. სხვა
წვდომა ნიმუშებთან და მონაცემებთან და როგორ უნდა
სიტყვებით რომ ვთქვათ, მხოლოდ პაციენტებს, და არა
დავრწმუნდეთ, რომ ისეთი ნიმუშები, როგორიცაა დნმ,
მათ ახლობლებს, შეუძლიათ დაიცვან თავიანთი ოჯახური
არ გამოიყენება სხვა მიზნებით, გარდა სკრინინგული
სამედიცინო ინფორმაცია HIPPA-ს კონფიდენციალურობის
ტესტებისა, რომელთათვისაც ეს მონაცემები შეგროვდა
კანონის შესაბამისად ისევე, როგორც სხვა ნებისმიერი
და რისთვისაც მშობლების მხრიდან თანხმობა მიიღეს
ინფორმაცია მათი სამედიცინო ჩანაწერებიდან, ასევე მათ
(ან, რაზეც უარი არ უთქვამთ)? აშშ-ში ახალშობილთა
არჩევანის უფლება აქვთ, აკონტროლონ სხვა პირებისათვის
სკრინინგთან დაკავშირებული ამ საკითხების განხილვა
ამ ინფორმაციის გამჟღავნება.
მას შემდეგ დაიწყეს, რაც ტექსასის შტატში მშობელთა
ჯგუფმა დაადანაშაულა სახელმწიფო, რადგან მათი
შვილების ახალშობილთა სკრინინგის მიზნით მოპოვებული „გაფრთხილების“ ვალდებულება და
სისხლის ლაქები სახელმწიფო დაცვის დეპარტამენტში უფლებამოსილება
და კერძო კომპანიებში გადაიგზავნა და ახალშობილთა პაციენტის თავისუფალი ნების ერთ-ერთი გამოხატულებაა
სკრინინგისაგან განსხვავებული მიზნებით გამოიყენეს მისი სურვილი საკუთარი სამედიცინო ინფორმაციის
მშობლების თანხმობის გარეშე. ტექსასი დათანხმდა, კონფიდენციალურობის დაცვის შესახებ, რაც გულისხმობს
გაენადგურებინა შეგროვილი 5 მილიონზე მეტი ნიმუში. ამ პაციენტის უფლებას, თავად მიიღოს გადაწყვეტილება
დროს შტატმა დაკარგა ნიმუშები, რომელთა გამოყენება საკუთარი სამედიცინო ინფორმაციის გამოყენების და
შესაძლებელი იყო კანონიერი მიზნებით, როგორიცაა სხვებისთვის გაზიარების თაობაზე, თუმცა გენეტიკა
ახალშობილთა სკრინინგის ახალი ტესტების შემუშავება და მედიცინის რომელიმე სხვა პრაქტიკულ დარგზე მეტად
არსებული ტესტირების სისტემების ხარისხის კონტროლი. დაკავშირებულია არა მხოლოდ პაციენტთან, არამედ მის
ოჯახთანაც. სამედიცინო გენეტიკის პრაქტიკაში შეიძლება
სერიოზული ეთიკური და სამართლებრივი დილემა
გენეტიკური ინფორმაციის წარმოიშვას, როდესაც პაციენტი დაჟინებით ითხოვს, რომ
კონფიდენციალურობა სამედიცინო ინფორმაცია, რომელიც მის მდგომარეობას
გენეტიკური ინფორმაციის კანონიერი დაცვა ერთ შეეხება, დაცული იყოს, ეს კი ექიმ-გენეტიკოსს არ აძლევს
გვაროვანი არ არის მთელ მსოფლიოში და ერთი ქვეყნის უფლებას, ოჯახის სხვა წევრებს მათი დაავადების რისკის
სხვადასხვა ერთეულებშიც კი. აშშ-ში ჯანმრთელობის შესახებ შეატყობინოს იმ შემთხვევაშიც კი, როდესაც ასეთი
შესახებ ინფორმაციის, მათ შორის, გენეტიკური ინფორმაცია, სავარაუდოდ, სასარგებლო იქნებოდა მათი
ინფორმაციის, კონფიდენციალურობის განმსაზღვრელი და მათი შვილების ჯანმრთელობისთვის (იხ. ჩარჩოში
რეგულაციების ძირითადი ნაკრებია საიდუმლოების დაცვის მოცემული ტექსტი). არის თუ არა ექიმი-გენეტიკოსი
წესი ჯანმრთელობის დაზღვევის პორტატიულობისა ამ სიტუაციაში ვალდებული, პატივი სცეს ავადმყოფის
და პასუხისმგებლობის კანონის (HIPPA) თანახმად. კონფიდენციალურობის უფლებას და დაფაროს
HIPPA-ს წესების მიხედვით, ასეთი ინფორმაციის ინფორმაცია? ან იქნებ ის უფლებამოსილია, ან მეტიც,
უნებართვოდ სხვა პირისთვის, მათ შორის, სამედიცინო ვალდებულია, შეატყობინოს ეს ინფორმაცია ოჯახის სხვა
მომსახურების სხვა მიმწოდებლისათვის, გამჟღავნება წევრებს და/ან მათ მომსახურე სამედიცინო პერსონალს?
ისჯება სისხლის სამართლის და სამოქალაქო სამართლის არსებობს თუ არა „გაფრთხილების ვალდებულება“? და თუ
სანქციებით. ეს არ ეხება საგანგებო გარემოებების არსებობს, რამდენად საკმარისია პაციენტის ინფორმირება
განსაზღვრულ შემთხვევებს. თუმცა გენეტიკური იმის შესახებ, რომ მან აუცილებლად უნდა გაუზიაროს ეს
ინფორმაცია თავის ნათესავებს და ექიმი ამ მოვალეობისგან დაიცვან გადამდები სენით შეპყრობილ პაციენტთან
გაათავისუფლოს? კონტაქტში მყოფი ადამიანები და შეატყობინონ მათ,
ამერიკის შეერთებულ შტატებში მოსამართლეებმა რომ ეს პირი დაავადებულია, თუნდაც პაციენტი ამის
ბევრი სასამართლო პროცესი მოისმინეს, სადაც წინააღმდეგი იყოს. რაც შეეხება გენეტიკის სფეროს, 1996
განიხილებოდა საკითხი _ ჰქონდა თუ არა ექიმს უფლება წელს ნიუ ჯერსიში საფერი პაკის საკუთრების წინააღმდეგ
ან ვალდებულიც ხომ არ იყო, დაერღვია პაციენტის საქმის მოსმენისას სამი მოსამართლით წარმოდგენილმა
უფლება კონფიდენციალურობის დაცვის წესის შესახებ. კოლეგიამ ექიმს დაავალა, გაეფრთხილებინა ოჯახური
პრეცედენტული შემთხვევები არაერთხელ ეხებოდა ადენომატოზური პოლიპოზით დაავადებული მამაკაცის
გენეტიკურ საკითხებს. 1976 წელს, კალიფორნიის შტატის ქალიშვილი, რომ იგი მსხვილი ნაწლავის კიბოს
უზენაესმა სასამართლომ მოისმინა საქმე ტარასოვი განვითარების მაღალი რისკის ქვეშ იყო. მოსამართლეებმა
კალიფორნიის უნივერსიტეტის ხელმძღვანელობის დაადგინეს, რომ “ამ შემთხვევაში არ არსებობს დიდი
წინააღმდეგ და დაადგინა, რომ ბრალდებული, სხვაობა გენეტიკურ საშიშროებასა და ინფექციის გადადების
ექიმი-ფსიქიატრი, პასუხისმგებელი იყო ახალგაზრდა ან ფიზიკური ზიანის მიყენების საშიშროებას შორის”.
ქალის სიკვდილზე, რადგან მან არ გააფრთხილა მათ ისიც განაცხადეს, რომ ნათესავების გაფრთხილების
სამართალდამცავები იმის შესახებ, რომ მის ერთ პაციენტს ვალდებულება ავტომატურად არ გულისხმობს იმას, რომ
განზრახული ჰქონდა ამ ქალის მოკვლა. მოსამართლეების ექიმი პაციენტს დაავადების მემკვიდრული ბუნების შესახებ
თქმით, ეს სიტუაცია არაფრით განსხვავდებოდა ამცნობს და მას ნათესავების ინფორმირებას ურჩევს.
შემთხვევისაგან, როდესაც ექიმები მოვალენი არიან,
„გაფრთხილების“ ვალდებულება და უფლებამოსილება: საკონსულტაციო შეკითხვები

პაციენტის თავისუფალი ნება და პირადულის • იყო თუ არა პაციენტი ტესტირებისას გაფრთხილებული,
ხელშეუხებლობა თუ სხვებისთვის ზიანის მიყენების რომ ტესტის შედეგებმა შესაძლოა ოჯახის სხვა წევრებზეც
პრევენცია იმოქმედოს? ესმოდა თუ არა მას, რომ შეიძლებოდა მისთვის
ნათესავების გაფრთხილება მოეთხოვათ?
აუტოსომურ-დომინანტური დარღვევის მქონე 40 წლის ქალი
• რა არის ინფორმაციის დაფარვის მიზეზი? ხომ არ არის ოჯახის
გადის ტესტირებას და აღმოჩნდება, რომ მას აქვს სპეციფიკური
წევრებს შორის მოუგვარებელი საკითხები, უსიამოვნება მათ
მუტაცია გენში, რომელიც, სავარაუდოდ, დაკავშირებულია ამ
შორის, მშობლის მიერ ოჯახის მიტოვებით გამოწვეული
დარღვევასთან. იგი აპირებს, ეს ამბავი თავის მოზარდ გოგონას
წყენა ან ემოციური გაუცხოება, რაც იწვევს ფსიქოლოგიურ
გაუმხილოს, მაგრამ დაჟინებით მოითხოვს, მის ნახევარ და-
ტრავმას, რომელიც შესაძლებელია მიმართული იყოს მის
ძმას (რომლებიც მის მამას მეორე ქორწინებიდან, მშობლების
სასარგებლოდ, ასევე პაციენტის დასახმარებლად, თავად
განქორწინების შემდეგ შეეძინა) დაუმალონ, რომ ისინი
გაერკვეს საკუთარი გადაწყვეტილების მიზეზებში?
შეიძლება აღნიშნული დაავადების რისკის ქვეშ იმყოფებოდნენ
• უკვე იციან თუ არა ოჯახის დანარჩენმა წევრებმა ამ
და რომ მათი ტესტირება შესაძლებელია. როგორ უნდა
მემკვიდრული დაავადების რისკის შესახებ და გააკეთეს თუ
შეათავსოს ექიმმა მოვალეობა, პატივი სცეს თავისი პაციენტის
არა გაცნობიერებული არჩევანი, არ ჩაიტარონ ტესტირება?
პირადი ინფორმაციის დაცვის უფლებას, სურვილთან, ზიანი არ
ხომ არ აღიქმება ექიმის გაფრთხილება მათ მიერ, როგორც
მიაყენოს პაციენტის ნათესავებს დაავადების მატარებლობის
ფსიქოლოგიური ზიანის მომტანი გაუმართლებელი
რისკის შესახებ ინფორმაციის დამალვის გამო?
ჩარევა, თუ რისკის შესახებ ინფორმაცია მათთვის სრული
განსაზღვრება „სერიოზულ საშიშროებას უქმნის სხვა პირის
მოულოდნელობა აღმოჩნდება?
ჯანმრთელობას და უსაფრთხოებას“ ბევრ კითხვას აჩენს,
რომელთაც პასუხი უნდა გავცეთ ნათესავისთვის რისკის შესახებ
საკანონმდებლო და პრაქტიკული შეკითხვები
ინფორმაციის უნებართვოდ გამჟღავნების გასამართლებლად.
• აქვს თუ არა ექიმს ინფორმაცია და რესურსები, რაც საჭიროა
პაციენტთან თანამშრომლობის გარეშე თითოეულ ნახევარ
კლინიკური შეკითხვები
და-ძმასთან კონტაქტის დასამყარებლად?
• როგორია დარღვევის პენეტრანტობა და არის თუ არა ის
• შეეძლო თუ არა ექიმს წინასწარ, ტესტირებამდე მიეღო
ასაკზე დამოკიდებული? რამდენად სერიოზულია დარღვევა?
პაციენტისაგან სიტყვიერი ან ოფიციალური თანხმობა,
როგორია დარღვევის შედეგი _ უნარშეზღუდულობას
რომ საჭიროების შემთხვევაში იგი თავისი და-ძმისთვის
იწვევს თუ საფრთხეს უქმნის პაციენტის სიცოცხლეს?
ინფორმაციის მიწოდებაში დაეხმარებოდა? ასეთი თანხმობის
რამდენად ცვალებადია მისი ექსპრესიულობა? ექიმის
გამოთხოვა ხომ არ აღიქმება ძალადობრივ ქმედებად,
ჩარევას შეუძლია თუ არა დაავადების რისკის შემცირება ან
რაც გადააფიქრებინებს პაციენტს, ჩაიტაროს ტესტირება,
მისი სრული პრევენცია? შეიძლება თუ არა ამ დაავადების
რომელიც აუცილებელია მისთვის და მისი შვილებისათვის?
იდენტიფიკაცია სიმპტომური გამოვლინების საფუძველზე
• რას წარმოადგენს გაფრთხილების ვალდებულებისგან
რუტინული სამედიცინო გამოკვლევით პრევენციული ან
ექიმის ადეკვატური გათავისუფლება? საკმარისია თუ არა
თერაპიული ზომების გატარების ვადაში?
პაციენტისთვის წერილობითი ფორმის მიწოდება, სადაც
• პაციენტის ნახევარი და-ძმის რისკი 50%-ია ან უმნიშვნელოა,
მისი პაციენტი ნათესავებს აჩვენებს, რომ მათ მინიმალურ
რაც დამოკიდებულია იმაზე, თუ რომელი მშობლისგან მიიღო
ინფორმაციას გაუმჟღავნებს მოსალოდნელი რისკის
მემკვიდრეობით პაციენტმა მუტანტური ალელი. როგორია
თაობაზე?
ოჯახური ანამნეზი, რა არის ცნობილი იმ მშობლის შესახებ,
რომელიც საერთო ჰყავთ პაციენტს და მის ნახევარ და-
ძმას? ცოცხალია თუ არა ავადმყოფის დედა და თუ არის
შესაძლებელი მისი ტესტირება?
ჯანმრთელობის დაცვის საერთაშორისო ორგანი არადისკრიმინაციის კანონის“ (GINA) ძალაში

ზაციების, ჯანმრთელობის ეროვნული პოლიტიკის შესვლამდე. ამ კანონის მიხედვით, კერძო დამსაქმებლებს
ცალკეული ჯგუფებისა და პროფესიული სამედიცინო 15 ან მეტი დასაქმებულით, ეკრძალებათ გენეტიკური
ორგანიზაციების რეკომენდაციები ამ საკითხთან ინფორმაციის მიზანმიმართულად მოძიება ან გამოყენება,
მიმართებით ერთსულოვანი არ არის. მეტიც, აშშ-ში ოჯახური ისტორიის ჩათვლით, და ამის საფუძველზე
გასათვალისწინებელია შტატის სასამართლოს გარდა დასაქმების შესახებ გადაწყვეტილების მიღება, რადგან ეს
მავალი პრეცედენტული კანონებიც საკანონმდებლო ინფორმაცია განხილული არ ყოფილა ინდივიდის მუშაობის
და ნორმატიული მოთხოვნების, კერძოდ კი, HIPPA-ს უნართან კავშირში. ამის მსგავსად, GINA უკრძალავს
კონფიდენციალურობის კანონის შესაბამისად. ჯანმრთელობის კორპორატიული სადაზღვევო კომპანიების
საყოველთაოდ გავრცელებული მოსაზრების საპი უმეტესობას თანამშრომელთა გენეტიკურ ინფორმაციაზე
რისპიროდ, HIPPA-ს კონფიდენციალურობის კანონი დაყრდნობით მათთვის დაზღვევაზე უარის თქმასა და მათი
უფლებას აძლევს ექიმს, დაცული სამედიცინო ინფორმაცია პრემიების შეცვლას.
პაციენტის შესახებ სამედიცინო მომსახურების სხვა თუმცა ამერიკის შეერთებული შტატების გარეთ GINA-ს
მიმწოდებელს გაუმჟღავნოს, რომელიც პაციენტის ოჯახის მსგავსი კანონები არ მოქმედებს. ზოგიერთი ქვეყნისათვის,
წევრს მკურნალობს, ინდივიდის ვინაობის დასახელების სადაც სამედიცინო დაზღვევის ეროვნული სისტემა არსებობს
გარეშე. ეს შესაძლებელია იმ შემთხვევაში, თუ პაციენტს და კერძო ჯანმრთელობის დაზღვევის გადასახადი არ
განსაკუთრებულად არ აქვს არჩეული და მითითებული იცვლება რისკების მიხედვით, ჯანმრთელობის დაზღვევის
დამატებითი შემზღუდველი წესები თავისი დაცული გენეტიკური დისკრიმინაცია პრობლემას არ წარმოადგენს.
სამედიცინო ინფორმაციის გამოყენებაზე ან გამჟღავნებაზე. მიუხედავად ამისა, დანარჩენი ქვეყნების უმრავლესობაში
მაგალითად, ადამიანს, რომელმაც გენეტიკური ტესტი (და ყველა ქვეყნის დასაქმების სფეროში) არსებობს
ჩაიტარა, შეუძლია მოითხოვოს, რომ ექიმმა ტესტის ფართოდ გავრცელებული შეთანხმება, რომ გენეტიკური
შედეგები არ გაამხილოს. თუ ამ შეზღუდვას სამედიცინო დისკრიმინაცია არ უნდა იყოს დაშვებული, თუმცა
მომსახურების მიმწოდებელი (ექიმი) დაეთანხმა, მაშინ კანონმდებლობა, რომელიც ამას პრაქტიკულად აკრძალავს,
HIPPA-ს კანონი უზრუნველყოფს, რომ ასეთი ინფორმაცია ჯერ მხოლოდ შემუშავების პროცესშია.
ავტორიზაციის გარეშე არ მიეწოდოს ოჯახის სხვა წევრების აღსანიშნავია ის, რომ GINA არ ეხება სიცოცხლის,
ექიმებს, რომლებიც ცდილობენ, საკუთარი გენეტიკური ქმედუუნარობისა და გრძელვადიანი მომსახურების
ჯანმრთელობის რისკი დაადგინონ. თუმცა სამედიცინო დაზღვევას. სადაზღვევო კომპანიები, რომლებიც ამ ტიპის
მომსახურების მიმწოდებელმა ასეთი შეზღუდვები პროდუქტებს ყიდიან, ითხოვენ, რომ ხელი მიუწვდებოდეთ
პაციენტთან ერთად წინასწარ, ტესტის ჩატარებამდე ინდივიდის სრულ გენეტიკური ინფორმაციაზე, რომელიც
უნდა განიხილოს და ის ვალდებული არ არის, შეზღუდვის თავად ინდივიდსაც აქვს, როდესაც ის ამ პოლისებიდან
მოთხოვნას დაეთანხმოს. ერთ-ერთის ყიდვის გადაწყვეტილებას იღებს.სიცოცხლის
მიუხედავად იმისა, რომ ექიმი-გენეტიკოსი ყველაზე უკეთ დაზღვევის კომპანიები პრემიებს სპეციალური სადაზღვევო
ერკვევა პაციენტის დაავადების კლინიკურ ასპექტებში, ცხრილების მონაცემების საფუძველზე ითვლიან, სადაც
მისი ოჯახური ანამნეზის მნიშვნელობასა და ოჯახის შეტანილია ასაკზე დამოკიდებული გადარჩენადობის
წევრთა რისკის შეფასებაში, HIPPA-ს და „გაფრთხილების საშუალო პოპულაციური მაჩვენებლები. პრემიები ვერ
ვალდებულების“ გარშემო მრავალი სამართლებრივი და აანაზღაურებს ისეთი კლიენტის ხარჯებს, რომელმაც იცის
ეთიკური სადავო ფაქტორის არსებობის გამო, პაციენტის დაავადების მიმართ თავისი მაღალი რისკის შესახებ, მაგრამ
სამედიცინო ინფორმაციის გაცემასთან დაკავშირებული ფარავს ამ ინფორმაციას და სიცოცხლის ან გრძელვადიანი
კონფლიქტის წარმოშობის შემთხვევაში, რეკომენდებულია უუნარობის დაზღვევას ყიდულობს. ასეთ პრაქტიკას
იურისტის და ბიოეთიკის ექსპერტის კონსულტაცია. არახელსაყრელი სელექცია ეწოდება. არახელსაყრელი
სელექცია ფართოდ გავრცელებული რომ ყოფილიყო,
გენეტიკური ინფორმაციის გამოყენება მთელი მოსახლეობის პრემიები გაიზრდებოდა და უკვე
დასაქმების და სადაზღვევო სამსახურების მთელ მოსახლეობას მოუწევდა გაზრდილი გადასახადების
მიერ გადახდა უმცირესობის სასარგებლოდ. როგორც ჩანს,
არახელსაყრელი სელექცია ზოგიერთ პირობებში რეალური
მეოთხე მნიშვნელოვანი ეთიკური ასპექტი არის ფენომენია; მაგალითად, ერთ-ერთი კვლევის დროს,
სამართლიანობა დაცვა – მოთხოვნა, რომ ყოველმა როდესაც უსიმპტომო ინდივიდებში APOE ε4 ალელის
ადამიანმა თანაბარი სარგებელი მიიღოს სამედიცინო მატარებლობას ამოწმებდნენ, აღმოჩნდა, რომ ის პირები,
გენეტიკის მიღწევებიდან. სამართლიანობა დასაქმების რომლებმაც სურვილი გამოთქვეს, ტესტირების დადებითი
და დაზღვევის სფეროში გენეტიკური ინფორმაციის პასუხი გაეგოთ, ექვსჯერ უფრო ხშირად იძენდნენ
გამოყენების ყველაზე დიდი პრობლემაა. ის საკითხი, გრძელვადიანი სამედიცინო მომსახურების სადაზღვევო
იქნებოდა თუ არა შესაძლებელი ჯანმრთელი პოლისებს იმ პირებთან შედარებით, რომლებმაც არ
ინდივიდებისათვის დასაქმებაზე ან ჯანმრთელობის მოისურვეს გაეგოთ თავიანთი APOE გენოტიპის შესახებ.
დაზღვევაზე უარის თქმა მათი დაავადებისადმი გენეტიკური თუმცა APOE ε4 ალელის მატარებლობის შესახებ
წინასწარგანწყობის გამო, გადაწყვეტილი არ იყო ინფორმაციის არსებობას არ უმოქმედია სიცოცხლის,
ამერიკის შეერთებულ შტატებში 2008 წელს მიღებული ჯანმრთელობის ან უნარშეზღუდულობის დაზღვევის
საკვანძო დოკუმენტის - „გენეტიკური ინფორმაციის გაყიდვებზე.
დღეისათვის ძალზე მწირია მონაცემები გენეტიკური მიხედვით კომპლექსურია, მაშინაც კი, თუ მემკვიდრულ
ტესტირების საფუძველზე დაზღვევის ღირებულების კომპონენტს შეიცავს, და მუდმივად განიცდის გარემო
განსაზღვრის მხრივ სადაზღვევო კომპანიების ფაქტორების ზეგავლენას. ამრიგად, გასული საუკუნის
დისკრიმინაციულ ქმედებაზე. მიუხედავად ამისა, ასეთი შუა წლებში მრავალმა მეცნიერმა დაიწყო ევგენიკის
დისკრიმინაციის შიშმა და დისკრიმინაციის უარყოფითმა პროგრამებთან დაკავშირებული თეორიული და ეთიკური
გავლენამ იმ ადამიანებზე, რომლებიც საკუთარი სირთულეების შეფასება.
ჯანმრთელობის სასარგებლოდ კლინიკურ ტესტირებას გავრცელებული აზრის თანახმად, ევგენიკის იდეამ
იტარებენ, ასევე გენეტიკურ კვლევებში მათი მონაწილეობის დისკრედიტაცია მაშინ განიცადა, როდესაც ნაცისტურმა
სურვილზე, გამოიწვია სიცოცხლის დაზღვევაში გენეტიკური გერმანიამ ის მასობრივ მკვლელობათა გასამართლებლად
ინფორმაციის გამოყენების აკრძალვის შემოთავაზებები. გამოიყენა. ისიც უნდა ითქვას, რომ ჩრდილოეთ
მაგალითად, დიდ ბრიტანეთში სადაზღვევო კომპანიები ამერიკასა და ევროპაში შეურაცხადად და გონებრივად
ნებაყოფლობით დათანხმდნენ სადაზღვევო კომპანიებში უნარშეზღუდულად ჩათვლილ ადამიანებს ძალდატანებით
ფასების განსაზღვრისას გენეტიკური ინფორმაციის უტარებდნენ სტერილიზაციას მე-20 საუკუნის ადრეულ
გამოყენებაზე მორატორიუმის გაფართოებას, გარდა იმ წლებში მიღებული ევგენიკის მხარდამჭერი სახელმწიფო
შემთხვევებისა, როდესაც საქმე ეხებოდა განსაკუთრებით კანონმდებლობის შესაბამისად და ეს პრაქტიკა ნაცისტური
დიდ სადაზღვევო პოლისებს ან ჰანტინგტონის დაავადების რეჟიმის დამხობის შემდეგაც მრავალი წლის განმავლობაში
შემთხვევას, როცა კლიენტი ვალდებულია, გაამჟღავნოს გრძელდებოდა.
ტესტის დადებითი პასუხი.
აუცილებელია, არსებობდეს მკვეთრი განსხვავება გენეტიკური კონსულტაცია და ევგენიკა
ზოგიერთ ფენოტიპურად გამოხატულ დაავადებას, გენეტიკური კონსულტაცია, რომლის მიზანია პაციენტებისა
როგორიცაა, მაგალითად, ჰიპერტენზია, ჰიპერქოლეს და მათი ოჯახების დახმარება უკეთ გაუმკლავდნენ
ტეროლემია და შაქრიანი დიაბეტი, და ამ დაავადებისადმი გენეტიკური დაავადებით გამოწვეულ ტკივილთან და
წინასწარგანწყობის ალელების, მაგალითად, BRCA1 გენის ტანჯვასთან გასამკლავებლად, არ უნდა ავურიოთ
მუტაციების (იხ. მე-17 თავი) და APOE ε4 ალელების ევგენიკის მიზანთან, რაც პოპულაციაში გენეტიკური
(იხ. მე-8 და მე-18 თავები), მატარებლობას შორის, დაავადებების ან საზიანოდ მიჩნეული ალელების სიხშირის
რამაც შესაძლოა არასოდეს გამოიწვიოს მატარებლებში შემცირებას გულისხმობს. პაციენტებისა და მათი ოჯახის
დაავადების გამოვლინება. წევრების დახმარება, რათა მათ შეძლონ დამოუკიდებელი
და ინფორმირებული გადაწყვეტილებების ძალდატანების
ევგენიკის და დისგენიკის გავლენა გარეშე მიღება, განსაკუთრებით, რეპროდუქციასთან
დაკავშირებით, ქმნის ძალდაუტანებელი კონსულ
სამედიცინო გენეტიკაზე
ტაციის კონცეფციის საფუძველს (იხ. მე-16 თავი).
ევგენიკის პრობლემა ძალდაუტანებლობა იმას გულისხმობს, რომ პიროვნების
თავისუფალი ნება და ხელშეუხებლობა უპირველესია
ტერმინი ევგენიკა, რომელიც ფრენსის გალტონმა, დარვინის
და არ უნდა ეწირებოდეს საზოგადოებაში გენეტიკური
ბიძაშვილმა, შემოიღო 1883 წელს, ნიშნავს პოპულაციის
ტვირთის შემცირების ან „გენური მარაგის გაუმჯობესების“
გაუმჯობესებას მასში შემავალი მხოლოდ“საუკეთესო”
თეორიულ მიზანს, ტოტალიტარულ ცნებას, რომელიც
ინდივიდების შეუღლების გზით. მცენარეების და
რასობრივი სიქმინდის შესახებ ნაცისტური დოქტრინის
ცხოველების სელექციონერები ამ პრაქტიკას უძველესი
გამოძახილია. ზოგიერთი ფიქრობს, რომ ჭეშმარიტად
დროიდან მისდევდნენ. მე-19 საუკუნის ბოლოს
ძალდაუტანებელი კონსულტაცია ძნელად მისაღწევი მითია,
გალტონმა და მისმა თანამოაზრეებმა დაიწყეს ადამიანთა
რადგან ხშირად კონსულტანტს პირადი დამოკიდებულება
გასაუმჯობესებელი სელექციური შეუღლების გამოყენების
და ღირებულებები აქვს, რომლებსაც კონსულტაციის
იდეის პროპაგანდა, რამაც საფუძველი ჩაუყარა ე.წ.
დროს ავლენს.
ევგენიკის მოძრაობას, რომელმაც ფართო მხარდაჭერა
და მაინც, იდეალური, ძალდაუტანებელი კონსულტაციის
ჰპოვა მომდევნო ნახევარი საუკუნის მანძილზე. ევგენიკური
ჩატარების სირთულეების მიუხედავად, ეთიკური
მოძრაობა პროპაგანდას უწევდა ე.წ. იდეალური ადამიანის
პრინციპები, რაც გულისხმობს ავტონომიის პატივისცემის,
შექმნას გარკვეული ტიპის ადამიანების დაწყვილების გზით
სარგებლიანობას, სამართლიანობას და ზიანისგან თავის
სოციალური, ეთნიკური და ეკონომიკური ინტერესების
არიდებას, კვლავ პრაქტიკოსი გენეტიკური კონსულტანტის
გათვალისწინებით, რაც ანტიემიგრანტული და რასისტური
ძირითადი საფუძველია, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც
იდეებით საზრდოობდა. რასაც ჩვენ დღეს განათლების
საქმე რეპროდუქციული გადაწყვეტილების მიღებას ეხება.
დეფიციტს ვუწოდებთ, ევგენიკის მიმდევრები ოჯახურ
„ჭკუასუსტობად” მიიჩნევდნენ; რასაც ამჟამად სიღარიბეს
ვუწოდებთ, ევგენიკის მიმდევრები „სიზარმაცეს” დისგენიკის პრობლემა
უწოდებდნენ. სამეცნიერო სირთულე იმის განსაზღვრისა, ევგენიკის საპირისპირო ცნება არის დისგენიკა, რო
არის თუ არა ნიშნები ან მახასიათებლები მემკვიდრული და მელიც ასახავს სამედიცინო ჩარევით გამოწვეული პოპუ
რამდენად დიდია მემკვიდრული ფაქტორი ამა თუ იმ ნიშან- ლაციის ჯანმრთელობის ზოგადი მაჩვენებლის გაუარესებას,
თვისებაში, გადაჭარბებულად ფასდებოდა, რადგან ნიშან- რასაც მოჰყვება საზიანო ალელების დაგროვება მოსახ
თვისებათა უმეტესობა ადამიანში მემკვიდრეობის ტიპის ლეობაში. ამ თვალსაზრისით ძნელია წინასწარ განსაზღვრო
სამედიცინო გენეტიკის გრძელვადიანი გავლენა გენების ერთ-ერთი თეორიული ხასიათის პრობლემას

სიხშირეზე და გენეტიკური დაავადებების გავრცელებაზე. წარმოადგენს ის, თუ რამდენად მოსდევს გენეტიკური
ერთეული გენის დეფექტებით გამოწვეული ზოგიერთი მიზეზებით გამოწვეულ ორსულობის შეწყვეტას
დაავადების შემთხვევაში სამედიცინო ჩარევას შეიძლება რეპროდუქციული კომპენსაცია – ანუ დამატებით
დისგენური ეფექტი ჰქონდეს გარკვეული გენოტიპის მიმართ ჯანმრთელი ბავშვების დაბადება, რომელთაგან ბევრი
სელექციის შემცირების გზით, რაც, თავის მხრივ, გამოიწვევს საზიანო ალელების მატარებელია. ზოგიერთ ოჯახში
საზიანო გენების და, შესაბამისად, დაავადებათა სიხშირის X-შეჭიდული დარღვევებით გადაწყვეტილება მიიღეს,
გაზრდას. ამგვარი შესუსტებული სელექციის შედეგები ორსულობა შეეწყვიტათ, როდესაც ნაყოფი მამრობითი
განსაკუთრებით საგრძნობია აუტოსომურ-დომინანტური სქესის იყო, მაგრამ, რა თქმა უნდა, ასეთ ოჯახებში
და X-შეჭიდული დაავადებების შემთხვევაში, ვიდრე მდედრობითი სქესის ნაყოფი შესაძლოა კლინიკურად
აუტოსომურ-რეცესიული დაავადებების დროს, როდესაც ჯანმრთელი, თუმცა ამ საზიანო გენის მატარებელი იყოს.
ასეთი მუტანტური ალელების უმეტესობა ჰეტეროზიგოტ შესაბამისად, რეპროდუქციულ კომპენსაციას გენეტიკური
მატარებლებში არ ვლინდება. დარღვევის სიხშირის გაზრდის პოტენციური გრძელვადიანი
მაგალითად, დიუშენის კუნთოვანი დისტროფიით და შედეგი აქვს, რაც დაავადებული ბავშვის სიკვდილს იწვევს.
ავადებული ყველა ადამიანი რომ წარმატებით იკურ
ნებოდეს, მაშინ ამ დაავადების სიხშირე მკვეთრად
გაიზრდებოდა, რადგან დაავადებული მამაკაცების გენეტიკა მედიცინაში
DMD გენები მემკვიდრეობით გადაეცემოდა მის ყველა მე-20 საუკუნე ისტორიაში ჩაიწერება, როგორც ეპოქა,
ქალიშვილს. გენების ასეთი მემკვიდრული გადაცემის რომელიც დაიწყო მენდელის მემკვიდრეობის კანონების
ეფექტი საგრძნობლად გაზრდიდა მატარებლების სიხშირეს ხელახალი აღმოჩენით და მათი დანერგვით ადამიანის
პოპულაციაში. ამის საპირისპიროდ, კისტური ფიბროზით ბიოლოგიასა და მედიცინაში; ამას მოჰყვა დნმ-ის
დაავადებული ყველა ადამიანი რომ გადარჩეს და აღმოჩენა და მისი როლის შესწავლა მემკვიდრეობაში, რაც
გამრავლდეს, დაავადების გავრცელების სიხშირე მომავალი საბოლოოდ ადამიანის გენომის პროექტის დასრულებით
200 წლის განმავლობაში უმნიშვნელოდ გაიზრდებოდა დაგვირგვინდა. 21-ე საუკუნის დასაწყისში ადამიანს
_ 1:2000-დან 1:1550-მდე. თეორიულად, გადარჩევის პირველად აქვს:
ფაქტორის გამორიცხვა გაახშირებდა მე-8 თავში განხილულ • საკუთარი დნმ-ის სრული, დამახასიათებელი
ფართოდ გავრცელებულ მულტიფაქტორულ გენეტიკურ თანამიმდევრობა;
დაავადებებსაც, თუმცა, სავარაუდოდ, აუტოსომურ- • თავისი გენების დეტალური, თუმცა ალბათ, არასრული,
რეცესიული დარღვევების მსგავსად, წინასწარგანწყობის კომპლექტი;
ალელების უმეტესობას ამ შემთხვევაშიც ჯანმრთელი • მიმდინარე ინტენსიური მცდელობა მუტაციების, დნმ-ის
ინდივიდები ატარებენ. შესაბამისად, დაავადებულ თანამიმდევრობისა და ასლის რიცხვის პოლიმორფიზმის
ინდივიდთა რეპროდუქციას უმნიშვნელო გავლენა ექნება ვარიანტების აღმოჩენისა და დახასიათებისათვის;
წინასწარგანწყობის ალელთა სიხშირეზე.
• სწრაფად მზარდი ცოდნა, რომლის საფუძველზეც
პრენატალური დიაგნოსტიკის ფართოდ გავრცელების
სხვადასხვა დაავადება და დაავადებებისადმი წინასწარ
გამო (იხ. მე-17 თავი) შესაძლებელია ორსულობათა სულ
განწყობის ფაქტორები ასეთ ვარიაციებს მიეწერება;
უფრო მზარდი რიცხვი დასრულდეს ხელოვნური აბორტით
• სექვენირების ახალი მძლავრი ტექნოლოგიები, რომ
ნაყოფის გენეტიკური დეფექტის შემთხვევაში. დაავადების
ლებიც სრული ეგზომის ან გენომის სექვენირების
ჯამურ სიხშირეზე გავლენა საკმაოდ ცვალებადია. ისეთი
საშუალებას იძლევა პირველად გაშიფრული ადამიანის
პათოლოგიის შემთხვევაში, როგორიცაა ჰანტინგტონის
გენომის ღირებულების უმცირესი წილის ფასად.
დაავადება, პრენატალურ დიაგნოსტიკას და ორსულობის
შეწყვეტას დიდი გავლენა ექნება ამ დაავადების ამ ცოდნასთან ერთად ჩნდება უდიდესი შესა
გამომწვევი გენის გავრცელების სიხშირეზე. სხვა მძიმე ძლებლობები, რაც, ამავე დროს, დიდ პასუხისმგებლობას
X-შეჭიდული ან აუტოსომურ-დომინანტური დარღვევების გვაკისრებს. საბოლოოდ, გენეტიკა მედიცინაში არ
დროს შესაძლებელია მოხდეს გენების სიხშირის არის ცოდნა მხოლოდ ცოდნისთვის, არამედ შენარ
ერთგვარი შემცირება, მაგრამ დაავადება კვლავ და კვლავ ჩუნებული კეთილდღეობისათვის, გაუმჯობესებული
განმეორდება ახალი მუტაციების წარმოშობის გამო. ჯანმრთელობისათვის, შემცირებული ტანჯვისათვის და
აუტოსომურ-რეცესიული მდგომარეობების დროს ყველა ამაღლებული ადამიანური ღირსებისათვის. გამოწვევა,
დაავადებული ჰომოზიგოტი ნაყოფის აბორტის შემთხვევაში რომელიც ყველა ჩვენგანის წინ ჩნდება _ ჯანმრთელობის
გავლენა მუტანტური ალელის და, შესაბამისად, დაავადების სფეროს მომავალი პროფესიონალი იქნება თუ უბრალოდ
სიხშირეზე დაბალი იქნება, რადგან ამ ალელთა უმეტესობას საზოგადოების წევრი _ გვარწმუნებს, რომ მიღწევები
ჰეტეროზიგოტები ფარულად ატარებენ. ადამიანის გენეტიკასა და გენომიკაში, ამ სფეროს შესწავლა
და ტექნოლოგია პასუხისმგებლობით, სამართლიანად და
ჰუმანურად გამოიყენება.
ძირითადი ლიტერატურა HIPAA regulations on family history. http://www.hhs.gov/ocr/privacy/

hipaa/faq/family_medical_history_information/index.html.
Beauchamp TL, Childress JF: Principles of biomedical ethics, ed 5, New York, MacEwen JE, Boyer JT, Sun KY: Evolving approaches to the ethical manage-
2001, Oxford University Press. ment of genomic data, Trends Genet 29:375–382, 2013.
Kevles D: In the name of eugenics: genetics and the uses of human heredity, McGuire AL, Joffe S, Koenig BA, et al: Point-counterpoint. Ethics and
Cambridge, Mass, 1995, Harvard University Press. genomic incidental findings, Science 340:1047–1048, 2013.
Offit K, Thom P: Ethicolegal aspects of cancer genetics, Cancer Treat Res
სპეციალური ლიტერატურა 155:1–14, 2010.
Biesecker LG: Incidental variants are critical for genomics, Am J Hum Genet Visscher PM, Gibson G: What if we had whole-genome sequence data for
92:648–651, 2013. millions of individuals? Genome Med 5:80, 2013.
Elger B, Michaud K, Mangin P: When information can save lives: the duty Yurkiewicz IR, Korf BR, Lehmann LS: Prenatal whole-genome sequencing—is
to warn relatives about sudden cardiac death and environmental risks, the quest to know a fetus’s future ethical? N Engl J Med 370:195–197,
Hastings Center Report 40:39–45, 2010. 2014.
1. წყვილი, რომელსაც ჰყავს ორი შვილი, მიმართავს გენეტიკურ 3. განიხილეთ შემთხვევა, რომელიც აღწერილია ჩარჩოში
კონსულტაციას, რადგან მათ უმცროს, 12 წლის ვაჟს მოცემულ ტექსტში ქვეთავში „გაფრთხილების ვალდებულება“
დარღვეული აქვს მოძრაობის უნარი და მშობლებს ურჩიეს და ჩამოაყალიბეთ თქვენი, როგორც გენეტიკოსი
მისი ტესტირება ჰანტინგტონის დაავადების იუვენილურ კონსულტანტის მოქმედების გეგმა იმ შემთხვევაში, თუ ეს
ფორმაზე (შემთხვევევა 24) . ოჯახის მიმართ რა ეთიკური დაავადება იქნებოდა: ძუძუს და საკვერცხის მემკვიდრული
საკითხები უნდა გავითვალისწინოთ გამოკვლევის დროს? სიმსივნე, გამოწვეული BRCA1 მუტაციებით (იხ. მე-15 თავი)
2. კვლევითმა პროექტმა 40,000 შემთხვევით შერჩეული, (შემთხვევევა 7) ; ავთვისებიანი ჰიპერთერმია, გამოწვეული
ერთმანეთის მიყოლებით დაბადებული ახალშობილის RIR1-ის (რიანოდინის რეცეპტორის) მუტაციებით (იხ. მე-18
სკრინინგი ჩაატარა, რომლის მიზანი იყო X ქრომოსომების თავი); ადრეული გამოვლინების ოჯახური ალცჰაიმერის
რაოდენობისა და Y ქრომოსომის არსებობის დადგენა. დაავადება, გამოწვეული PSEN1 (პრესენელინ 1-ის) მუტაციით
შეისწავლეს სასქესო ქრომოსომის კარიოტიპის (იხ. მე-12 თავი) (შემთხვევევა 4) ; ნეიროფიბრომატოზი,
თანაფარდობა სქესთან, რომელიც სამშობიაროში გამოწვეული NF1 მუტაციებით (იხ. მე-7 თავი) (შემთხვევევა
ვიზუალური დათვალიერებით განისაზღვრებოდა. პროექტის 34) ; ან მე-2 ტიპის შაქრიანი დიაბეტი (შემთხვევევა 35) .
მიზანი იყო დაკვირვება სასქესო ქრომოსომის ანომალიების 4. შეადგინეთ 12 გენისა და შესაბამისი დარღვევების სია,
მქონე ახალშობილებზე (იხ. მე-6 თავი), რომელთაც შემდგომ რომელთა ანალიზი, თქვენი აზრით, უნდა გაკეთდეს, როგორც
შესაძლოა განვითარების დარღვევები ჰქონოდათ. როგორია მეორადი შედეგი მთლიანი გენომის ან ეგზომის სექვენირების
ეთიკური მოსაზრებები აღნიშნული პროექტის ჩატარებასთან დროს არადიაგნოზირებული დაავადების შემთხვევაში.
დაკავშირებით? სენით, როგორ და რატომ შეარჩიეთ თითოეული ამ თორმეტი
გენიდან და მდგომარეობიდან.
კლინიკური შემთხვევები, რომლებიც
ასახავს გენეტიკურ პრინციპებს
წარმოდგენილი 48 კლინიკური შემთხვევის მაგალითი ასახავს გენეტიკის და გენომიკის პრინციპებს სამედიცინო
პრაქტიკაში. თითოეულ ისტორიას მოსდევს დაავადების კლინიკის, ეტიოლოგიის, პათოფიზიოლოგიის, ფენოტიპის,
მართვისა და მემკვიდრეობითობის რისკის მოკლე ახსნა ან აღწერილობა, რაც დაავადების შესახებ ჩვენს თანამედროვე
ცოდნას და მისი ბუნების გაგებას ეფუძნება; მედიცინის და მეცნიერების ბევრი სხვა საკითხის მსგავსად, ისინი თანდათან
იცვლება და იხვეწება ჩვენი ცოდნისა და დაავადებების არსში წვდომის კვალდაკვალ. თითოეული შემთხვევის აღწერისას
გამოყენებულია სტანდარტული სამედიცინო ტერმინოლოგია; ამდენად, მათ გასაგებად სტუდენტ მკითხველს ალბათ
დასჭირდება სამედიცინო ლექსიკონის გამოყენება. ყოველი კერძო მაგალითის განხილვას თან ერთვის რამდენიმე
კითხვა, რომელიც მოითხოვს იმ ფუნდამენტური გენეტიკური ან კლინიკური პრინციპების ანალიზს, რომლებიც აღნიშნულ
დაავადებას უკავშირდება.
აქ მოხსენიებული კლინიკური მასალა მიზნად არ ისახავს წარმართოს სამედიცინო დახმარება ან დაამკვიდროს
მკურნალობის სტანდარტი; ის უბრალოდ სამედიცინო პრაქტიკაში გენეტიკური და გენომიკური პრინციპების გამოყენების
ილუსტრაციაა. მიუხედავად იმისა, რომ დასახელებული ინდივიდები და მათი ავადმყოფობის სამედიცინო დეტალები
ფიქტიურია, თითოეული მაგალითი კლინიკურ გამოცდილებას ეყრდნობა.
ადა ჰემოში, მედიცინის დოქტორი, საზოგადოებრივი ჯანდაცვის მაგისტრი
როდერიკ რ. მაკლინესი, მედიცინის დოქტორი, ფილოსოფიის დოქტორი
რობერტ ლ. ნუსბაუმი, მედიცინის დოქტორი
ჰანტინგტონ ფ. ვილარდი, ფილოსოფიის დოქტორი
(ემილი ს. ლისის, MS CGC და ნარა სობრერიას, MD დახმარებით)
დაავადებების ჩამონათვალი
1. აბაკავირით ინდუცირებული სტივენს-ჯონსონის 26. ინსულინ-დამოკიდებული (I ტიპის) შაქრიანი დიაბეტი

სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმონეკროლიზისი 27. საშვილოსნოსშიდა ზრდის შეზღუდვა
2. აქონდროპლაზია 28. გრძელი QT ინტერვალის სინდრომი
3. ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაცია 29. ლინჩის სინდრომი
4. ალცჰაიმერის დაავადება 30. მარფანის სინდრომი
5. აუტიზმი/16P11.2 დელეციის სინდრომი 31. საშუალოჯაჭვიანი აცილ-CoA დეჰიდროგენაზას
6. ბექვით-ვიდემანის სინდრომი დეფიციტი
7. ძუძუს და საკვერცხის მემკვიდრული სიმსივნე 32. მილერ-დიკერის სინდრომი
8. შარკო-მარი-თუსის დაავადება 33. მიოკლონური ეპილეფსია წითელი “დაფლეთილი”
9. CHARGE-ის სინდრომი ბოჭკოებით
10. ქრონიკული მიელოგენური ლეიკემია 34. ნეიროფიბრომატოზი 1
11. კრონის დაავადება 35. ინსულინ-დამოუკიდებელი (ტიპი 2) შაქრიანი დიაბეტი
12. კისტური ფიბროზი 36. ორნიტინ ტრანსკარბამილაზას უკმარისობა/
13. სიყრუე (არასინდრომული) დეფიციტი
14. დიუშენის კუნთოვანი დისტროფია 37. თირკმლის პოლიკისტოზური დაავადება
15. ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზი 38. პრადერ-ვილის სინდრომი
16. ოჯახური ჰიპერქოლესტეროლემია 39. რეტინობლასტომა
17. ფრაგილური X სინდრომი 40. რეტის სინდრომი
18. პირველი ტიპის (არანეიროპათიური) გოშეს დაავადება 41. სქესობრივი განვითარების დარღვევა (46,XX მამაკაცი)
19. გლუკოზო-6-ფოსფატ დეჰიდროგენაზას დეფიციტი 42. ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია
20. მემკვიდრული ჰემოქრომატოზი 43. თეი-საქსის დაავადება
21. ჰემოფილია 44. თალასემია
22. ჰირშპრუნგის დაავადება 45. თიოპურინ S-მეთილტრანსფერაზას დეფიციტი
23. ჰოლოპროზენცეფალია (არასინდრომული ფორმა) 46. თრომბოფილია
24. ჰანტინგტონის დაავადება 47. ტერნერის სინდრომი
25. ჰიპერტროფიული კარდიომიოპათია 48. პიგმენტური ქსეროდერმა
411
აბაკავირით ინდუცირებული სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/
ტოქსიკური ეპიდერმონეკროლიზისი (გენეტიკურად განსაზღვრული
შემთხვევა 1 არასასურველი იმონოლოგიური რეაქცია წამლის მიმართ)
აუტოსომურ-დომინანტური
ძირითადი პრინციპები ზოგადი დახასიათება

• ფარმაკოგენეტიკური ტესტი, რომელიც ფართოდაა დაავადების ეტიოლოგია და სიხშირე
მიღებული, როგორც სამედიცინო დახმარების სტანდარტი წამლისმიერი რეაქციები განისაზღვრება, როგორც მავნე
• მნიშვნელოვანი დადებითი და უარყოფითი პროგნოზული რეაქციები, რომლებიც გამოწვეულია მისი სწორი დოზებით
მაჩვენებლები ნორმალური მიღებისას. წამლისმიერი რეაქციების უმრავ
• ეთნიკური სხვაობა წინასწარგანწყობის ალელის სიხშირეში ლესობა (75-80%) გამოწვეულია პროგნოზირებადი, არა
იმუნოლოგიური ეფექტებით, რომელთაგანაც ზოგიერთი
ძირითადი ფენოტიპური ნიშნები ინდივიდებს შორის გენეტიკურად განპირობებული ფარმაკო
• ფართოდ გავრცელებული წითელი/ვარდისფერი კინეტიკური და ფარმაკოდინამიკური განსხვავებების
ლაქები კანსა და ლორწოვან გარსებზე (თვალები, პირის შედეგია. წამლისმიერი რეაქციების დანარჩენ 20-25%-ს კი
ღრუ, სასქესო ორგანოები) აბაკავირით დაწყებული უმეტესად არაპროგნოზირებადი ეფექტები იწვევს, რომლებიც
ანტირეტროვირუსული მკურნალობიდან 10-14 დღის შემდეგ შეიძლება იყოს ან არ იყოს განპირობებული იმუნოლოგიური
• სხეულის ზედაპირიდან კანის 30%-ზე მეტის აშრევება მექანიზმით. იმუნოლოგიური მექანიზმით განპირობებული
მიჩნეულია ტოქსიკურ ეპიდერმონეკროლიზისად; მსგავსი წამლისმიერი რეაქციები ყველა წამლის მიმართ განვითარე
გამონაყარი და სხეულის ზედაპირიდან კანის 10%-ზე ბული არასასურველი რეაქციების 5-10%-ს შეადგენს და
ნაკლების აშრევება კი სტივენს-ჯონსონის სინდრომად წამლისადმი ჭეშმარიტ ზემგრძნობელობას ასახავს, ამ
ითვლება კატეგორიაში შედის იმუნოგლობულინ Е-თი განპირობებული
წამლის მიმართ ალერგიები ჭინჭრის ციებით (ურტიკარიით) და
პაციენტის ისტორია და ფიზიკური ხორხის შეშუპებით. სხვადასხვა ტიპის კანის რეაქციას ეკუთვნის
გამოვლინებები გავრცელებული ლაქოვანი-პაპულური გამონაყარიც, რომელიც
2001 წელს პ.რ., 37 წლის გერმანელი მამაკაცი, მიიყვანეს კლინიკაში
ხშირად ვითარდება გარკვეული მედიკამენტების, მათ შორის,
ჰაერის უკმარისობისა და გონების დაბინდვის გამო; აღმოჩნდა, რომ სულფანილამიდების ჯგუფის ანტიბიოტიკების მიმართ.
მას ჰქონდა Pneumocystis carinii-ის პნევმონია და Toxoplasma gondii- ერთ-ერთი განსაკუთრებულად საშიში წამლისმიერი რეაქციაა
ით გამოწვეული ენცეფალიტი - ინფექციები, რომლებიც ხშირად კანისა და ლორწოვანი გარსების T უჯრედებით განპირობებული
ახასიათებს ახლად დიაგნოზირებულ, ადამიანის იმუნოდეფიციტის დაზიანება, რომელსაც სტივენს-ჯონსონის სინდრომი (SJS)
ვირუსით (HIV) გამოწვეულ შეძენილი იმუნოდეფიციტის სინდრომს ეწოდება და მისი უფრო სერიოზული, უკიდურესი გამოვლინება
(AIDS). პაციენტის CD4 უჯრედების რაოდენობა იყო 2/მმ³, ხოლო - ტოქსიკური ეპიდერმონეკროლიზისი (TEN) (სურ. C-1). როგორც
HIV-1 ვირუსული ტვირთი - 120 000 ასლი/მლ. დაიწყო მკურნალობა SJS, ასევე TEN ხასიათდება საერთო სისუსტითა და ცხელებით,
ტრიმეთოპრიმ-სულფამეთოქსაზოლით და ანტივირუსული თერაპიით
რასაც თან ახლავს კანზე წითელი/იასამნისფერი ლაქების
(ART), რაც გულისხმობდა ნუკლეოზიდის ანალოგის, უკუტრანსკრიფტაზას
ინჰიბიტორის - აბაკავირის მიღებას. პაციენტს ენცეფალიტმა და
სწრაფი გაჩენა და კანის პროგრესირებადი აშრევება - თერმული
პნევმონიამ გაუარა და სახლში გაეწერა ორალური ანტიპარაზიტული დამწვრობის მსგავსი სურათი. ხშირად ზიანდება ლოწოვანი
დანიშნულებით. გარსებიც (თვალები, პირის ღრუ, სასქესო ორგანოები). SJS-ის
ART-ის დაწყებიდან 2 კვირის შემდეგ პ.რ-მა მომართა კლინიკას დროს კანის აშრევება სხეულის ზედაპირის ფართობის 10%-ზე
არაფებრილური, გენერალიზებული ლაქებიანი გამონაყარით ნაკლებს მოიცავს, ხოლო TEN-ის დროს - 30%-ს აჭარბებს.
ხელისგულებსა და პირის ღრუში. პაციენტის სისხლის არტერიული წნევა წამლით ინდუცირებული SJS/TEN-ის დროს კანის
იყო 130/60მმ ვწყ. სვ., ტემპერატურა - 37.1 °C, პულსი - 88 დარტყმა/ ჰისტოლოგიური მახასიათებლებია:ეპიდერმულინეკროზი,
წუთში, სუნთქვის სიხშირე - 15/წუთში და ჟანგბადით გაჯერება - 96% რომელიც ზოგ შემთხვევაშიეპიდერმისის უფრო ღრმაშრეებში
ოთახის ჰაერზე. პაციენტს ჰქონდა გაფანტული გამონაყარი კანზე,
ვრცელდება და თერმული დამწვრობის სურათს ჰგავს, ცალკეული
აღენიშნებოდა ცალკეული მუქი წითელი ფერის ლაქები სხეულის
ზედაპირის ფართობის 90%-ზე, ეპიდერმისის აშრევება სხეულის
კერატინოციტების აპოპტოზი, სუბეპიდერმული ბუშტუკები
ზედაპირის 5%-დან, წყლულები სასქესო ორგანოებზე, ეროზიული და დერმული შრის მკვრივი ლიმფური ინფილტრატი, ასევე
სტომატიტი და კონიუნქტივის დაზიანება ჰიპერემიით კერატიტისა და ეოზინოფილების ან ნეიტროფილების დიდი რაოდენობა.
რქოვანაზე ეროზიების გარეშე. კანზე ოდნავი ზეწოლა იწვევდა მის სიკვდილიანობის მაჩვენებელი SJS/TEN-ის დროს 10%-
აშრევებას (ნიკოლსკის ნიშანი). დან 30%-მდე მერყეობს. მიუხედავად იმისა, რომ SJS და TEN
კანის ბიოფსია სტივენს-ჯონსონის სინდრომს შეესაბამებოდა. იმუნური მექანიზმით გამოწვეული წამლისმიერი რეაქციების
აბაკავირით მკურნალობის ფონზე კანის ზემგრძნობელობითი რეაქციების მხოლოდ მცირე ნაწილს წარმოადგენენ, ისინი განსაკუთრებული
გამო პაციენტს შეუწყდა მედიკამენტის მიცემა და გადაყვანილ იქნა სიმძიმით ხასიათდებიან და შეიძლება სიცოცხლისთვის სახიფათო
დამწვრობის განყოფილებაში, სადაც თვალყურს ადევნებდნენ კანის
აღმოჩნდნენ.
შემდგომ აშრევებას და უტარდებოდა დამხმარე თერაპია. მკურნალობის
პირველსავე კვირას ეპიდერმისმა შეხორცება დაიწყო, ხოლო 3 კვირაში პათოგენეზი
კანის დაზიანება მთლიანად ალაგდა. მისი АRT შეიცვალა პროტეაზას SJS/TEN განპირობებულია ციტოტოქსიკური Т უჯრედებით.
ინჰიბიტორების და ნუკლეოზიდის სხვა ანალოგის, უკუტრანსკრიფტაზას მოლეკულური იმუნოლოგიური კვლევებით გამოვლინდა, თუ
ინჰიბიტორების, კომბინაციით. კანისმიერი რეაქცია არ განმეორებულა. რატომ ვითარდება Т უჯრედებით განპირობებული ზემგრძნო
პაციენტის ვირუსული ტვირთი შემცირდა და შემდგომში საერთოდ აღარ
ბელობა აბაკავირის მიმართ HLA-B*5701 ალელის მქონე
აღინიშნებოდა, CD4 უჯრედების რაოდენობა კი ნორმულ მაჩვენებელს
დაუბრუნდა.
ინდივიდებში.
ერთი წლის შემდეგ, როცა დადასტურდა, რომ აბაკავირით HLA-B*5701 ალელების ექსპრესირებადი უჯრედების
მკურნალობის ფონზე SJS-ის განვითარებისადმი წინასწარგანწყობა კულტურაში აბაკავირის არსებობისას მათი I კლასის უჯრედის
დამოკიდებულია ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA) გენოტიპზე, ზედაპირის ანტიგენ-წარმდგენი მოლეკულების ანტიგენ-წარმდგენ
პაციენტს ჩაუტარდა HLA ტიპირება და აღმოჩნდა, რომ იგი ატარებდა SJS- ღარში არსებული პეპტიდების 25%-ზე მეტი ახალი საკუთარი
აბაკავირის წინასწარგანწყობის ალელს - HLA-B*5701. პეპტიდია, რომლებიც აბაკავირის არარსებობისას არ გვხვდება.
როგორც ჩანს, აბაკავირი სპეციფიკურად ურთიერთქმედებს
HLA-B*5701 პეპტიდ-შემაკავშირებელი ღარის სეგმენტებთან და
შემთხვევა 1 — აბაკავირით ინდუცირებული სტივენს-ჯონსონის სინდრომი/ტოქსიკური ეპიდერმონეკროლიზისი 413
სამსახურები ითხოვენ, რომ აბაკავირით მკურნალობა უნდა

დაიწყოს მხოლოდ იმ ინდივიდებში, რომლებსაც HLA-B*5701
ალელი არ აქვთ. ალელის განსხვავებული სიხშირით გავრცელება
სხვადასხვა პოპულაციაში და სხვა ნუკლეოზიდის ანალოგი
უკუტრანსკრიფტაზას ინჰიბიტორების არსებობა, რომლებიც
SJS/TEN-ის განვითარებას არ იწვევენ, გაცხოველებული კამათის
საფუძველი გახდა იმ თემაზე, თუ რამდენად ეკონომიურია
აბაკავირით მკურნალობის დაწყებამდე ყველა შემთხვევაში
ჩატარდეს HLA-B ტიპირება ან უნდა მოხდეს თუ არა ტიპირება
მხოლოდ ისეთი ეთნიკური ჯგუფების ინდივიდებში, სადაც
HLA-B*5701 ალელის გავრცელების სიხშირე ყველაზე მაღალია.
ნებისმიერ შემთხვევაში, 50%-იანი დადებითი პროგნოზული
მაჩვენებლის, ძალიან მაღალი უარყოფითი პროგნოზული
მაჩვენებლის და SJS/TEN-ის სიცოცხლისთვის საშიში ბუნების
კომბინაციის გათვალისწინებით გამოკვლევის ჩატარება
მართებული არჩევანია ყველა იმ პაციენტის შემთხვევაში,
რომელიც აბაკავირით მკურნალობას იწყებს, განურჩევლად მისი
ეთნიკური წარმომავლობისა.
A
მემკვიდრეობით გადაცემის რისკი
ისევე, როგორც ყველა HLA ალელის შემთხვევაში (იხ. მე-8 თავი),
დამემკვიდრება აუტოსომურ-კოდომინანტურია. აბაკავირით
ნამკურნალებ პაციენტთა დიდი კოჰორტების კვლევით
გამოვლინდა, რომ HLA-B*5701 ალელის მატარებელ ინდივიდთა
დაახლოებით 50%-ს SJS ან TEN განუვითარდება მაშინ,
როდესაც ამ ანტიგენის არმქონე ინდივიდებიდან არც ერთს არ
განუვითარდება ზემოთ ნახსენები მდგომარეობები.
HLA-B*5701 ალელის სიხშირე (და, შესაბამისად, აბაკავირით
ინდუცირებული SJS-ისა და TEN-ის რისკი) საგრძნობლად
განსხვავდება სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუფში (იხილეთ ცხრილი).
B HLA-B*5701 ალელის სიხშირე

პოპულაცია (%)
სურათი ჩ-1 A, მრავლობითი დაზიანებები ბრტყელი ბულოზური თეთრკანიანი 8-10
და ეპიდერმული აშრევების მრავლობითი უბნებით, რომელიც კანის
ზედაპირის 10-30%-ს მოიცავს. ამგვარი ეპიდერმული დაზიანება
აფრო-ამერიკელი 2.5
საერთოა როგორც სტივენს-ჯონსონის, ისე ტოქსიკური ეპიდერმული ჩინელი 0-2
ნეკროლიზისისთვის. B, სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, სადაც ნაჩვენებია სამხრეთ ინდოელი 5-20
ტუჩების და პირის ლორწოვანი გარსის დაზიანება. იხ. წყაროები და ტაილანდელი 4-10
მსგავსი კავშირები SJS/TEN-სა და სხვა HLA ალელებს შორის
ნაჩვენებია ეპილეფსიის საწინააღმდეგო პრეპარატის -
კარბამაზეპინის - (HLA-B*1502), ნიკრისის ქარის (პოდაგრის)
მათ დამაკავშირებელ თვისებებს ცვლის.აღნიშნული ცვლილება
დროს გამოყენებული შარდმჟავას დონის დამაქვეითებელი
განაპირობებს იმ ფაქტს, რომ HLA-B*5701 უჯრედები წარადგენენ
პრეპარატის - ალოპურინოლის - (HLA-B*5801) და სხვა ფართოდ
ახალ პეპტიდებს, რომლებითაც ხდება ძალიან მაღალი ჯვარედინი
გამოყენებული მედიკამენტების შემთხვევაში.
ურთიერთქმედება როგორც საკუთარ, ისე კანის ანტიგენებთან.
წამლებს შედეგად მოსდევს SJS-ის შემთხვევათა 50%-ზე მეტი და
TEN-ის შემთხვევათა დაახლოებით 95%.
მცირე ჯგუფებთან განსახილველი საკითხები
მართვა 1. შემოგვთავაზეთ მექანიზმი, რომლითაც სხვადასხვა HLA-B ალელის
მკურნალობის მთავარი პრინციპია წამლის მოხსნა და დამხმარე მქონე ინდივიდებში სხვადასხვა მედიკამენტის მოქმედებისას შეიძლება
SJS/TEN განვითარდეს.
მკურნალობა დამწვრობის განყოფილებაში. მკურნალობის სხვა
2. რატომ შეიძლება ცალკეულ ეთნიკურ ჯგუფებში სხვადასხვა HLA-B
საშუალებებში შედის კორტიკოსტეროიდების სისტემური და ალელის განსხვავებული სიხშირე არსებობდეს?
იმუნოგლობულინის ინტრავენური გამოყენება, თუმცა დღემდე
არ არის დადასტურებული მათი არც სარგებლობა და არც ლიტერატურა
მავნებლობა. Downey A, Jackson C, Harun N, et al: Toxic epidermal necrolysis: review
of pathogenesis and management, J Am Acad Dermatol 66:995–1003,
პრევენცია 2012.
აბაკავირით ნამკურნალებ HLA-B*5701 ალელის მქონე Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al: HLA-B*5701 screening for hypersensitiv-
ინდივიდებში SJS-ისა და TEN-ის განვითარების დადებითი ity to abacavir, N Engl J Med 358:568–579, 2008.
Martin MA, Kroetz DL: Abacavir pharmacogenetics—from initial reports to
პროგნოზული მაჩვენებელი 50%-ია, ხოლო იმ პირებში,
standard of care, Pharmacotherapy 33:765–775, 2013.
რომლებსაც აღნიშნული ალელი არა აქვთ, უარყოფითი Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al: Stevens-Johnson syndrome and
პროგნოზული მაჩვენებელი 100%-მდე აღწევს. ამ ფაქტის toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis
გათვალისწინებით, ამერიკის ინფექციურ დაავადებათა on recently marketed drugs: the EuroSCAR-study, J Invest Dermatol
საზოგადოება და ჯანმრთელობის დაცვის სხვა საერთაშორისო 128:35–44, 2008.
აქონდროპლაზია
შემთხვევა 2 (FGFR3 მუტაცია, MIM 100800)
აუტოსომურ-დომინანტური
ძირითადი პრინციპები FGFR3 გენში 1138-ე პოზიციაში არსებული გუანინი ერთ-

ერთ ყველაზე მუტაბელურ ნუკლეოტიდს წარმოადგენს,
• ფუნქციის გამაძლიერებელი მუტაციები
რომელიც იდენტიფიცირებულია ადამიანის ნებისმიერ გენში.
• მამის ხანდაზმულობა
ამ ნუკლეოტიდის მუტაცია შემთხვევათა თითქმის 100%-ში
• დე ნოვო მუტაცია
იწვევს აქონდროპლაზიას; ავადმყოფთა 80%-ზე მეტი ატარებს
ძირითადი ფენოტიპური ნიშნები დე ნოვო მუტაციას. ასეთი დე ნოვო მუტაციები მხოლოდ მამის
გერმინაციულ უჯრედებში ხდება და მისი სიხშირე მამის ასაკის
• დაავადების დაწყების ასაკი: პრენატალური მატებასთან ერთად (>35წ) იზრდება (იხ. მე-7 თავი).
• ანკილოზური/რიზომელური ტანმორჩილობა
• მეგალოცეფალია ფენოტიპი და განვითარების ისტორია
• ზურგის ტვინის კომპრესია
პაციენტებს აქონდროპლაზიით დაბადებისას აღენიშნებათ ხელ-
პაციენტის ისტორია და ფიზიკური ფეხის ანკილოზური დამოკლება, შედარებით გრძელი და წვრილი
გამოვლინებები ტანი, სამკაპის ფორმის ხელის მტევნები და მაკროცეფალია
სახის შუა ნაწილის ჰიპოპლაზიით და წინ წამოწეული შუბლით.
პ.ს., 30 წლის ჯანმრთელი ქალი 27 კვირის ორსული იყო პირველ ბავშვზე.
ორსულობის 26-ე კვირას ნაყოფის ულტრაბგერითმა გამოკვლევამ
დაბადებისას მათი სიგრძე, ჩვეულებრივ, ნორმაზე ოდნავ ნაკლებია
აჩვენა მდედრობითი სქესის ნაყოფის მაკროცეფალია და რიზომელია ან ზოგჯერ ახლოსაა ნორმის ქვედა ზღვართან; მათი სიგრძე
(კიდურების პროქსიმალური სეგმენტების დამოკლება). პ.ს.-ის მეუღლეს, ანუ სიმაღლე ზრდის კვალდაკვალ პროგრესულად კლებულობს
45 წლის ჯანმრთელ მამაკაცს, წინა ქორწინებიდან ჰყავდა 3 შვილი. მის ნორმალურთან შედარებით.
მშობლებს ძვლების დისპლაზიის ოჯახური ანამნეზი, თანდაყოლილი ზოგადად, ასეთი პაციენტები ნორმალურად არიან გან
დეფექტები ან გენეტიკური დარღვევები არ ჰქონიათ. მეანმა აუხსნა ვითარებულნი, თუმცა უმეტესობას მოტორული განვითარების
მშობლებს, რომ ნაყოფს აქონდროპლაზიის ნიშნები აღენიშნებოდა. ჩამორჩენა აღენიშნება. შეფერხებული მოტორული განვითარება
გოგონა დაიბადა საკეისრო კვეთით 38-კვირიანი ორსულობის შემდეგ. გამოწვეულია ჰიპოტონიით, ზედმეტად მობილური სახსრებით
მას ჰქონდა აქონდროპლაზიისათვის დამახასიათებელი ფიზიკური და (თუმცა იდაყვების გაშლა და ტრიალი შეზღუდულია), დიდი ზომის
რენტგენოგრაფიული ნიშნები, როგორიცაა წინ წამოწეული შუბლი,
მეგალოცეფალია, სახის შუა ნაწილის ჰიპოპლაზია, ლუმბალური კიფოზი,
თავი მექანიკურად იწვევს წონასწორობის დარღვევას, ხოლო
იდაყვის სახსრის გაშლის შეზღუდულობა, ანკილოზი/რიზომელია, შედარებით იშვიათად – კეფის ხვრელის სტენოზს თანმხლები
სამკაპის ფორმის ხელის მტევანი, ბრაქიდაქტილია და ჰიპოტონია. თავის ტვინის ღეროს კომპრესიით.
ფიზიკური ნიშნების შესაბამისად, დნმ-ის ტესტირებით იდენტიფიცირდა თავის ქალისა და სახის ძვლების ანომალიური ზრდა
1138G>A მუტაცია, რომელიც განაპირობებს ფიბრობლასტის განაპირობებს სახის შუა ნაწილის ჰიპოპლაზიას, ქალას მცირე
ზრდის ფაქტორის მე-3 რეცეპტორის გენში (FGFR3) გლიცინის ზომის ფუძის და მცირე ზომის ქალას ხვრელების წარმოქმნას.
ჩანაცვლებას არგინინით 380-ე კოდონში (Gly380Arg). სახის შუა ნაწილის ჰიპოპლაზია, თავის მხრივ, განსაზღვრავს
კბილების შემჭიდროებულ ზრდას, სუნთქვის გაძნელებას და
ზოგადი დახასიათება შუა ყურის ანთებას. საუღლე ვენის ხვრელების შევიწროების
გამო იზრდება ქალასშიდა ვენური წნევა, ეს კი განაპირობებს
დაავადების ეტიოლოგია და სიხშირე
ჰიდროცეფალიას. პაციენტების დაახლოებით 10%-ში კეფის
აქონდროპლაზია (MIM 100800) ადამიანებში ჯუჯობის დიდი ხვრელის შევიწროება თავის ტვინის ღეროს კომპრესიის
ყველაზე გავრცელებული მიზეზია. ეს აუტოსომურ-დომინანტური მიზეზია ქალა-კისრის შეერთების უბანში, რაც რიგ შემთხვევებში
დაავადებაა, რომელიც გამოწვეულია FGFR3-ის სპეციფიკური განაპირობებს ჰიპოტონიას, კვადრიპარეზს, ზრდა-განვითარების
მუტაციებით; ორი მუტაციით – 11338G>A (≈98%) და შეფერხებას, ცენტრალური წარმოშობის აპნოეს და მყისიერ
1138G>C(1-2%) აიხსნება აქონდროპლაზიის შემთხვევათა 99%- სიკვდილს. პაციენტთა 3-7% მოულოდნელად კვდება სიცოცხლის
ზე მეტი და ორივეს შედეგად მოსდევს Gly380Arg ჩანაცვლება. პირველსავე წელს თავის ტვინის ღეროს კომპრესიით გამოწვეული
აქონდროპლაზიის შემთხვევათა სიხშირე ცოცხლადშობილებში ობსტრუქციული აპნოეს შედეგად. სხვა სამედიცინო გართუ
1:15000 - 1:40000-ს უტოლდება და ყველა ეთნიკურ ჯგუფს ლებებს შორის აღსანიშნავია სიმსუქნე, ხერხემლის ლუმბალური
მოიცავს. სტენოზი და ფეხების დეფორმაცია.
პათოგენეზი
FGFR3 ტრანსმემბრანული თიროზინ კინაზას რეცეპტორია, მართვა
რომელიც ქიმიური ბმით უკავშირდება ფიბრობლასტის ზრდის კლინიკური ნიშნების საფუძველზე აქონდროპლაზიის სავარაუდო
ფაქტორებს. ფიბრობლასტის ზრდის ფაქტორების დაკავშირება დიაგნოზი, ჩვეულებრივ, დასტურდება რენტგენოგრაფიული
FGFR3-ის უჯრედგარეთა დომენთან ააქტიურებს რეცეპტორის კვლევით. დნმ-ის ტესტირება FGFR-ის მუტაციების არსებობაზე
უჯრედშიდა თიროზინ კინაზას დომენს და სიგნალების მთელ საეჭვო შემთხვევებში შესაძლოა სასარგებლო იყოს, თუმცა
კასკადს ჩართავს. ენდოქონდრულ ძვალში FGFR3-ის აქტივაცია დიაგნოზის დასასმელად აუცილებელი არ არის.
იწვევს ქონდროციტების პროლიფერაციის ინჰიბირებას აქონდროპლაზიის მართვა გულისხმობს პაციენტზე
ზრდის ზონაში და ამით ხელს უწყობს ქონდროციტების დაკვირვებას მთელი სიცოცხლის განმავლობაში მოსალოდნელი
ზრდის და დიფერენციაციის კოორდინაციას ძვლის წინა გართულებების თავიდან აცილების მიზნით. დაავადებული
მორბედი უჯრედების ზრდისა და დიფერენცირების პროცესის ახალშობილები და ჩვილები საჭიროებენ მონიტორინგს შუა
პარალელურად. აქონდროპლაზიასთან დაკავშირებული FGFR3 ყურის ქრონიკულ ანთებაზე, ჰიდროცეფალიაზე, ტვინის ღეროს
მუტაციები ფუნქციის გამაძლიერებელ მუტაციებს მიეკუთვნება, კომპრესიაზე და ობსტრუქციულ აპნოეზე და საჭიროების
რომლებიც FGFR3-ის გააქტივებას იწვევს ლიგანდისაგან შემთხვევაში _ მკურნალობას. თავის ტვინის ღეროს კომპრესიის
დამოუკიდებლად. FGFR3-ის ამგვარი გააქტივება ხელს უშლის დროს პაციენტთა მკურნალობა კრანიოცერვიკალური შეერთების
ქონდროციტების პროლიფერაციას ზრდის ზონაში და იწვევს დეკომპრესიით იწვევს ნევროლოგიური ფუნქციის მნიშვნელოვან
როგორც გრძელი ძვლების დამოკლებას, ისე სხვა ძვლების გაუმჯობესებას. გვიანდელი ბავშვობის და სიჭაბუკის ასაკში
ანომალიურ დიფერენცირებას. პაციენტებს ესაჭიროებათ მონიტორინგი, რომ არ განვითარდეს
შემთხვევა 2 — აქონდროპლაზია 415
სურათი C-2 34 კვირის ჯანმრთელი ნაყოფის (მარცხნივ) და აქონდროპლაზიით დაავადებული 34 კვირის ნაყოფის (მარჯვნივ)
რენტგენოგრამები. ზედა სურათების შედარებისას აქონდროპლაზიურ ნაყოფში ცხადად ჩანს რიზომელია და სამკაპის ფორმის ხელის მტევანი.
ქვედა სურათების შედარებისას ჩანს აქონდროპლაზიური ნაყოფის ინტერპედიკულარული მანძილის კაუდალური შევიწროება ჯანმრთელი ნაყოფის
ინტერპედიკულარული გაფართოების საპირისპიროდ. ასევე, აქონდროპლაზიურ ნაყოფს აქვს სპილოს ყურის ფორმის თეძოს პატარა ფრთები და გავა-
საჯდომის ნაჭდევის შევიწროება. იხ. წყაროები და მტკიცებულებები.
ხერხემლის სტენოზის სიმპტომები, ფეხების გამრუდება, სიმსუქნე, აქონდროპლაზიის 50%-იანი, ლეტალური ჰომოზიგოტური
ჰიპერტენზია, კბილების შემჭიდროვება და შუა ყურის ქრონიკული აქონდროპლაზიის 25%-იანი და სხეულის საშუალო აღნაგობის
ანთება; აუცილებლობის შემთხვევაში მათ უნდა ჩაუტარდეთ 25%-იანი შანსი.
სათანადო მკურნალობა. სპინალური სტენოზის მკურნალობა, აქონდროპლაზიით დაავადებულ ორსულს, რომელიც ჯან
ჩვეულებრივ, მოითხოვს ქირურგიულ დეკომპრესიას და მრთელ ბავშვს ატარებს, საკეისრო კვეთა უნდა ჩაუტარდეს.
ხერხემლის სტაბილიზაციას. სიმსუქნის პრევენცია და კონტროლი ორსულობის მე-20 კვირამდე ნაყოფის პრენატალური დიაგ
ძნელია, რადგან ხშირად იწვევს ობსტრუქციულ აპნოეს და ნოსტიკა შესაძლებელია მხოლოდ ნაყოფის დნმ-ს მოლეკულური
ართულებს სახსრებისა და ხერხემლის პრობლემების მართვას. გამოკვლევით, თუმცა დიაგნოზის დასმა გვიანი ორსულობის
პაციენტებმა თავი უნდა აარიდონ ისეთ აქტივობებს, რაც დროსაც შეიძლება ნაყოფის ჩონჩხის რენტგენოგრაფიით (სურ.
ქმნის კრანიოცერვიკალური შეერთების დაზიანების საფრთხეს, C-2). 24 კვირის ორსულის პრენატალური ულტრასონოგრაფი
როგორიცაა სპორტის სახეობები შეჯახების რისკით, ბატუტზე ული გამოკვლევა აქონდროპლაზიაზე შეუძლებელია მაშინ,
ხტომა, აუზში სიმაღლიდან ხტომა, ვარჯიში სატანვარჯიშო როდესაც უფრო მძიმე ლეტალური მე-2 ტიპის დისპლაზიის (ჰომო
„ცხენის“ გამოყენებით და მუხლებით ან ფეხებით დაკიდება ზიგოტური აქონდროპლაზია) გამოვლენა უფრო ადრეც შეიძლება.
სათამაშო მოედნის აღჭურვილობაზე.
ტანმორჩილობას მკურნალობენ ზრდის ჰორმონოთერაპიით და მცირე ჯგუფებთან განსახილველი საკითხები
ქვედა კიდურების ქირურგიული დაგრძელებით. მკურნალობის 1. დაასახელეთ სხვა დარღვევები, რომელთა სიხშირე მამის ასაკის
ორივე მეთოდი საკამათოა. მატებასთან ერთად იზრდება. რა ტიპის მუტაციებს უკავშირდება ეს
სამედიცინო პრობლემების მართვის გარდა, პაციენტებს დარღვევები?
ხშირად ესაჭიროებათ სოციალური დახმარებაც მათი გარეგნობის, 2. იმსჯელეთ სავარაუდო მიზეზებზე, თუ რატომ წარმოიშობა FGFR3-ის
ფსიქოლოგიური მდგომარეობის, ტანმორჩილობის და ფიზიკური მუტაციები 1138G>A და 1138G>C მხოლოდ სპერმატოგენეზის დროს.
დეფექტების გამო. ე.წ. თანადგომის ჯგუფები ხშირად ეხმარებიან 3. მარფანის სინდრომი, ჰანტინგტონის დაავადება და აქონდროპლაზია
მათ დაავადებულ თანატოლებთან ურთიერთობის დამყარების და წარმოიშობა ფუნქციის გამაძლიერებელი დომინანტური მუტაციების
შედეგად. შეადარეთ და განასხვავეთ ფუნქციის გამაძლიერებელი
სოციალური ადაპტაციის პროგრამების საშუალებით. ასეთი მუტაციების პათოგენური მექანიზმები.
4. აქონდროპლაზიის გარდა FGFR3 ფუნქციის გამაძლიერებელი
მემკვიდრეობით გადაცემის რისკი მუტაციები დაკავშირებულია ჰიპოქონდროპლაზიასთან და ლეტალურ
ჯანმრთელი მშობლებისათვის, რომლებსაც ჰყავთ აქონდრო დისპლაზიასთან. ახსენით, როგორი კორელაციაა ამ სამი დარღვევის
პლაზიით დაავადებული ბავშვი, რისკი იმისა, რომ სხვა შვილებიც ფენოტიპურ სიმძიმესა და FGFR3 თიროზინ კინაზას აქტივობას შორის.
დაავადებულები ეყოლებათ, მცირეა; მიუხედავად ამისა, საერთო
პოპულაციურ მაჩვენებელთან შედარებით ამის რისკი მაინც
მაღალია, ვინაიდან გერმინაციული უჯრედების მოზაიციზმი
აქონდროპლაზიის შემთხვევაში ძალზე იშვიათია. თუ ერთი ლიტერატურა
მშობელი დაავადებულია აქონდროპლაზიით, რეციდივის რისკი Pauli RM : Achondroplasia . Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
თითოეულ შვილზე 50%-ს შეადგენს, რადგან აქონდროპლაზია books/NBK1152/ .
Wright MJ , Irving MD : Clinical management of achondroplasia , Arch Dis
აუტოსომურ-დომინანტური დაავადებაა სრული პენეტრანტობით. Child 97 : 129 – 134 , 2012
თუ ორივე მშობელი დაავადებულია, თითოეულ ბავშვს აქვს
ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაცია (კომპლემენტის H
შემთხვევა 3 ფაქტორის ვარიანტები, MIM 603075)
მულტიფაქტორული
ძირითადი პრინციპები ელასტინის ბოჭკოების სტრუქტურული ღერძის უჯრედგარეთა

• კომპლექსური მემკვიდრეობა კომპონენტს. ყველა ავადმყოფს აღენიშნებოდა პატარა, მრგვალი
• წინასწარგანწყობისა და რეზისტენტობის ალელები დრუზები და ბადურის ჩამოშლა. AMD შეიმჩნეოდა სტარგარდტის
სხვადასხვა ლოკუსში დაავადების მქონე ნათესავებშიც. სტარგარდტის დაავადებას
• გენი-გარემოს (მწეველობის) ურთიერთქმედება ყვითელი ხალის ნაადრევი დეგენერაციის რეცესიულ ფორმას
უწოდებენ, რომელიც ვლინდება ABCA4 გენის მუტაციის გამო
ძირითადი ფენოტიპური ნიშნები ჰომოზიგოტურ ინდივიდებში. ამ პირთა დაავადებული ნათესავები
ჰეტეროზიგოტურები იყვნენ ABCA4 მუტაციის მიხედვით. სხვა
• დაავადების დაწყების ასაკი: >50 წელი ARMD გენებს წარმოადგენენ FBLN6, ERCC6, RAXL1, HTRA1,
• ცენტრალური მხედველობის თანდათანობითი დაკარგვა; ARMS2, C3, TLR4, CST3 და CX3CR1. აღნიშნულ ლოკუსებში
• დრუზები მაკულაში (ყვითელ ხალში) წარმოშობილი თითოეული მუტაცია პასუხისმგებელია AMD-თი
• ცვლილებები ბადურის პიგმენტურ ეპითელიუმში დაავადების მრავალრიცხოვანი შემთხვევების მხოლოდ მცირე
• ნეოვასკულარიზაცია („სველი“ ფორმა) ნაწილზე.
პაციენტის ისტორია და ფიზიკური პათოგენეზი
გამოვლინებები AMD ანთების ფონზე მიმდინარეობს. თანამედროვე
ს.დ., 57 წლის ქალი, ოფთალმოლოგთან მივიდა თვალის რუტინული
შეხედულებით, ხანდაზმული ასაკისათვის დამახასიათებელი
გამოკვლევისთვის. მას ბოლო 5 წლის განმავლობაში მხედველობა ანთებითი რეაქცია ძლიერ ზემოქმედებას ახდენს ბადურაზე,
არ შეუმოწმებია. მისი თქმით, მხედველობასთან დაკავშირებულ რაც გამოწვეულია იმ გარემოებით, რომ AMD-ის მიმართ
მნიშვნელოვან ცვლილებას ვერ ამჩნევდა, თუმცა შენიშნა, რომ განათების წინასწარგანწყობილ ადამიანებს დაქვეითებული აქვთ ანთებითი
შეცვლისას დიდ დროს ანდომებდა ადაპტაციას. მისი დედა, როდესაც პროცესის შემზღუდველი ალტერნატიული მეტაბოლური გზა.
70 წელს გადასცილდა, დაბრმავდა ყვითელი ხალის ასაკობრივი ანთება აზიანებს ყვითელი ხალის ფოტორეცეფტორებს და იწვევს
დეგენერაციის გამო. ს.დ. დღეში ერთ კოლოფ სიგარეტს ეწევა. ბადურის ბადურის ატროფიას. AMD იყოფა ე.წ. „მშრალ“ (ატროფიულ)
გამოკვლევისას მას აღმოაჩნდა მრავლობითი დრუზები, ბადურის და „სველ“ (ნეოვასკულარულ, ანუ ექსუდაციურ) ტიპებად.
უკან, პიგმენტური ეპითელიუმის მიდამოებში ჩალაგებული ყვითელი
საწყის სტადიაზე AMD, როგორც წესი, მშრალია, რაც ნიშნავს,
დანალექები. რამდენიმე მათგანი საკმაოდ დიდი და რბილი იყო. პაციენტს
აუხსნეს, რომ აქვს ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაციისთვის
რომ მისთვის დამახასიათებელი კლინიკურ-პათოლოგიური
დამახასიათებელი ადრეული ნიშნები. ეს, თავის მხრივ, იწვევს ნიშანია დიდი ზომის რბილი დრუზების არსებობა, რომლებიც
ცენტრალური მხედველობის გაუარესებას, რაც, დროთა განმავლობაში, ყვითელი ხალის მიდამოებში, ბადურის უკან ლოკალიზებულ,
სრული სიბრმავით მთავრდება. მიუხედავად იმისა, რომ ამ დარღვევის გარეუჯრედული ნივთიერების დანალექს წარმოადგენს.
სამკურნალოდ რაიმე უნივერსალური საშუალება არ არსებობს, მიუხედავად იმისა, რომ მცირე ზომის „მაგარი“ დრუზების
ს.დ.-ს ურჩიეს, ავადმყოფობის პროგრესირების შესანელებლად თავი პატარა, მარცვლოვანი დანალექები, ჩვეულებრივ, თვალის
დაენებებინა სიგარეტის მოწევისათვის და ანტიოქსიდანტები (C და E ნორმალურ ბადურაშიც გვხვდება და არ უკავშირდება ყვითელი
ვიტამინები, ბეტა-კაროტინი) და თუთია მიეღო. ხალის დეგენერაციას, დიდი ზომის რბილი დრუზების არსებობა
მჭიდრო კავშირშია AMD-სთან და თვალის ბადურის დაზიანების
მაუწყებელია. AMD-ს პროგრესირების კვლადაკვალ, ფოკალურ
ზოგადი დახასიათება უბნებში ხდება ბადურის ქსოვილის თანდათანობითი განლევა.
დაავადების ეტიოლოგია და სიხშირე ავადმყოფების თითქმის 10%-ში დიდი, რბილი დრუზების
ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაცია (AMD, MIM 603075) უბნებში ხდება თვალის ბადურის პიგმენტის ეპითელიუმის
წარმოადგენს ყვითელი ხალის, ბადურის ცენტრალურ მხედ გარდაქმნა. ბადურის ქვედა სივრცეში შეიჭრება ქოროიდიდან
ველობაზე პასუხისმგებებელი უბნის, პროგრესირებად დეგე გამოსული ახალი სისხლძარღვები (ხდება ნეოვასკულარიზაცია).
ნერაციულ დარღვევას. ცენტრალური მხედველობა მნიშვნელოვანია ეს სისხლძარღვები მყიფეა და მტვრევადია, ამიტომ ბადურაში
წვრილი საგნების გასარჩევად, მაგალითად, კითხვის დროს. სისხლდენა იწყება, რასაც შედეგად სველი AMD მოსდევს.
ხანდაზმულებში ის სიბრმავის ყველაზე გავრცელებული ფორმაა. D დრუზები შეიცავს კომპლემენტურ ფაქტორებს, მათ შორის
დაავადების გამოვლინების ადრეული ნიშნები ჩნდება 75 წლის კომპლემენტის ფაქტორს H (CFH). თუ გავითვალისწინებთ, რომ
ასაკს გადაცილებულთა 30%-ში. მათგან ერთ მეოთხედს აღენიშნება CFH არის ალტერნატიული კომპლემენტის კასკადის უარყოფითი
მძიმე ფორმა მხედველობის მნიშვნელოვანი გაუარესებით. ყვითელი რეგულატორი, ხოლო Tyr 402His ვარიანტს დაქვეითებული აქვს
ხალის დეგენერაცია (AMD) იშვიათად ვლინდება 55 წელზე კომპლემენტის გააქტივების შეკავების უნარი, გამოდის, რომ Tyr
ახალგაზრდებში. მოსახლეობის თითქმის 50%-ში გენეტიკური 402Hის უფრო ფუნქციური სახესხვაობაა, რომელიც განაპირობებს
რისკი დაკავშირებულია კომპლემენტის H ფაქტორის გენის (CFH) AMD-ს მიმართ წინასწარგანწყობას. მნიშვნელოვანია, რომ
პოლიმორფულ, Tyr 402Hის ვარიანტთან. ამისგან განსხვავებით, CFH ვარიანტები ზრდის როგორც სველი, ისე მშრალი ფორმით
ორი სხვა გენის ალტერნატიული კომპლემენტის მეტაბოლური გზის დაავადების რისკს, რაც, თავის მხრივ, იმის მაუწყებელია, რომ
პოლიმორფული ვარიანტი, B ფაქტორი B (CFB) და კომპლემენტის დაავადების ორივე გამოვლინებას საერთო საფუძველი აქვს.
მე-2 კომპონენტი (C2), AMD-ს რისკის მნიშვნელოვან დაქვეითებას B ფაქტორში Leu9His და Arg32Gln ვარიანტები და Glu318Asp
განაპირობებენ (იხ. მე-10 თავი). და მე-2 კომპონენტის ვარიანტების მე-10 ინტრონი არსებითად
AMD-ით დაავადებულთა მცირე პროცენტს, სამი კომ ამცირებს AMD-ს რისკს (ფარდობითი რისკის სიდიდეები,
პლემენტური ფაქტორის გენის პოლიმორფიზმთან ერთად, შესაბამისად, 0,46 და 0,35-ის ტოლია). მექანიზმი, რომლის
დამატებით აღენიშნება მუტაციები სხვა ლოკუსებშიც და ისინი მიხედვითაც B ფაქტორისა და კომპლემენტის მე-2 კომპონენტის
წინასწარგანწყობის გენის მიხედვით კლასიფიცირდებიან, გენები ამცირებს AMD-ს რისკს, ჯერჯერობით უცნობია, მაგრამ,
როგორც ARMD1 და ARMD12. AMD-ით დაავადებული 402 სავარაუდოდ, იგი კომპლემენტის გააქტივებაზე მოქმედებს.
ინდივიდიდან 7-ს აღმოაჩნდა სხვადასხვა ჰეტეროზიგოტური მიუხედავად იმისა, რომ გარემო ფაქტორები უდავოდ
მისენს მუტაცია FBLN5 გენში, რომელიც კოდირებს ფიბულინ-5-ს, ზემოქმედებენ AMD-ზე, ამჟამად იდენტიფიცირებულია
შემთხვევა 3 — ყვითელი ხალის ასაკობრივი დეგენერაცია 417
სურათი C-3 A, მრავალრიცხოვანი დიდი,

რბილი დრუზების ოფთალმოსკოპიური გამო
სახულება ბადურის ცენტრალურ ფოსოში და
მიმდებარე უბანში (ყვითელი ხალის ასაკზე
დამოკიდებული დეგენერაციის მშრალი ფორმა). B,
ნეოვასკულარიზაცია და ნაწიბური ცენტრალური
ფოსოს მიდამოებში (ნაჩვენებია ისრით); C,
ცენტრალურ ფოსოსთან ბადურის ქსოვილის
B განლევის და დაკარგვის უბანი („გეოგრაფიული
ატროფია“; ნაჩვენებია ისრით), რომელიც
მიმართულია ნეოვასკულარიზაციის წინააღმდეგ.
იხ.წყაროები და მტკიცებულებები
A C
ერთადერთი არაგენეტიკური რისკ-ფაქტორი – მწეველობა. თანხვედრა დიზიგოტური ტყუპების შემთხვევაში, რაც ამ

საინტერესოა, რომ მწეველობა მნიშვნელოვნად ამცირებს დარღვევაში გენეტიკური კომპონენტის მნიშვნელოვან წვლილზე
შრატში CFH-ის შემცველობას. განვითარებულ ქვეყნებში AMD-ს მიუთითებს. პაციენტთა პირველი რიგის ნათესავებში დაავადების
ეპიდემიის ხასიათი აქვს, რისი მიზეზიც აუხსნელია. რისკი საერთო პოპულაციურ მაჩვენებელზე 4,2-ჯერ მეტია.

Thompson GEO Full Genetics in Medicine 1

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Thompson GEO Full Genetics in Medicine 1

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

რობერტ ლ.

ნუსბაუმი, MD, FACP, FACMG

როდერიკ რ. მაკინესი, CM, MD, PhD, FRS(C), FCAHS, FCCMG

ჰანტინგტონ ფ. ვილარდი, PhD

კლინიკური შემთხვევევბის განახლება:

ქართული გამოცემის მთავარი რედაქტორი

თარგმანზე პასუხისმგებელია სამედიცინო გენეტიკის და ეპიგენეტიკის საქართველოს საზოგადოება

წიგნში გამოყენებულია მასალები მეშვიდე გამოცემიდან, რომელზეც მუშაობდა სარედაქციო-

ნანა დვალიშვილი, ბიოლ. მეცნ. დოქტორი,

კომპიუტერული გრაფიკა და დაკაბადონება: ილია სურმავა, დავით გილიგაშვილი, ზაზა ტურაბელიძე

© სამედიცინო გენეტიკის და ეპიგენეტიკის საქართველოს საზოგადოება, 2016

მულტიფაქტორული ნიშნების მაგალითები, რომელთა გენური თერაპია, 286

ადამიანის გენომი და მემკვიდრულობის სტრუქტურების – ქრომოსომების შედგენილობაში შედის.

ბებით განპირობებული მრავალრიცხოვანი დარღვევა. განსხვავდებიან ერთმანეთისაგან. ქალებში სასქესო ქრო-

მიტოქონდრიული ბირთვული ქომოსომები

CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA CAGGTCTTAGCCATTCGAATCGTACGCTAGCA

სურ. 2-2 დნმ-ის 4 აზოტოვანი ფუძე და ნუკლეოტიდის ზოგადი სტრუქტურა. დეზოქსირიბოზას

ადამიანის გენომის გენები მიუხედავად იმისა, რომ ადამიანის გენების სრულყოფილი

ნელი მოლეკულის ბუნება. დეზოქსირიბონუკლეინის მჟავა კომპონენტებისაგან შედგება, პოლიმერიზდება გრძელ

სურ. 2-5 ქრომატინის სტრუქტურის (ჩალაგების) იერარქიული დონეები ადამიანის ქრომოსომაში.

რეფერენსული ... G G A T T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...

ინდივიდი 1 ... GG AT T T C T A G G T A A C T C A G T C G A ...

განვიხილავთ), განიცდის რეპლიკაციას (ორმაგდება) და ორი

უჯრედის გაყოფის დროს ქრომოსომის შემადგენელი ელემენტების

უჯრედისაგან გენეტიკური ინფორმაციის სრულ კომპლექტს

მიკრომილაკები სურ. 2-9 მიტოზი. სურათზე გამოსახულია

ჭიმის სახით ჩანს, ის ქრომოსომას ორ – მოკლე და გრძელ

ადამიანის კარიოტიპი მეიოზი

სურ. 2-12 ქრომოსომის კონდესაცია-დეკონდესაცია

ოთხი ჰაპლოიდური გამეტა

სურ. 2-13 მეიოზის ძირითადი ეტაპების გამარტივებული სქემა. მოიცავს

დებით, I მეიოზის პროფაზაში ჰომოლოგების დაწყვილების

დაწყვილება და მათ შორის გენეტიკური ინფორმაციის გაცვლა.

სურ. 2-14 მეიოზი და მისი შედეგები. გამოსახულია ერთი ქრომოსომული

დნმ-ის თანამიმდევრობების სათანადო ურთიერთგანლაგებას ბაბუის დნმ-ის ბებიის დნმ-ის

ჰომოლოგიური რეკომბინაციის გენეტიკური

ამ თავიდან მიღებული მთავარი გაკვეთილი მარტივია: ყოველი

მიიღებს მშობლიური ქრომოსომული წყვილის თითოეული

გერმინაციული უჯრედები, რომლებიც მეიოზს განიცდიან

მეიოზის დაწყებამდე მიტოზების მრავლობითი სერიების

მომწიფებული ქალის ოოციტში ოვულაციის წინა პერიოდში

სპერმატოგენეზის სტადიები გამოსახულია მე-2-16 სურათზე.

თითოეულიდან ორი სპერმატიდა ფორმირდება, რომლებიც

სპერმატოგენეზის დროს საქმე სხვაგვარადაა X და Y

4. მეიოზის დროს ქრომოსომა შედგება ორი ქრომატიდისაგან

ორგანიზმის ანატომია ფიზიოლოგია ქცევა

გენომი ••• ••• •••

სურ.3–3. პირიმიდინის ფუძე ურაცილი და რნმ-ში შემავალი ნუკლეო-

ტრანსკრიფციის ეგზონები ტერმინაციის კოდონი

CAT 0 0.5 1.0 1.5 2.0 kb

სურ. 3-4 A, ადამიანის ტიპური გენის ზოგადი სტრუქტურა. ინდივიდუალური თავისებურებები

არამაკოდირებელი რნმ-ები და დაავადებები

მედიცინაში სხვადახვა სახის ამ-რნმ-ის მნიშვნელობა განისაზღვრება

არატრანსკრიბირებადი ძაფი ეგზონები: 1 2 3

1. ტრანსკრიფცია 5' CAP 3'

პოლი (A)-ს დამატება

3. ტრანსპორტირება 5' A A A A 3'

4. ტრანსლაცია 5' A A A A 3'

5. ცილის აწყობა დასრულებული პოლიპეპტიდი

ცხრილი 3-1 გენეტიკური კოდი

წარმოდგენილია ი-რნმ-ის კოდონები, რომლებიც შესაბამისი დნმ-ის კოდონების კომპლემენტურია.

ცილების ზრდადი ფუნქციური

სურ. 3-7.ადამიანის β-გლობინის გენის სრული ნუკლეოტიდური თანამიმდევრობა. გამოსახულია

5-მეთილციტოზინი (5-mC) 5-ჰიდროქსიმეთილციტოზინი (5-hmC).