BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
NGUYỄN HOÀNG ANH

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ

VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA AMIKACIN Ở
BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI
SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2022
 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
NGUYỄN HOÀNG ANH

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ

VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA AMIKACIN Ở
BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA
HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 8720205

Người hướng dẫn khoa học:

1. TS. Nguyễn Công Tấn
2. TS. Vũ Đình Hòa

HÀ NỘI – 2022
 LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy:
TS. Nguyễn Công Tấn, Phó Giám đốc Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch
Mai và TS. Vũ Đình Hòa, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia là những
người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình trong quá trình thực hiện và hoàn thành
Luận văn này.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Đặng Quốc Tuấn, Phụ trách Trung
tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai và tập thể lãnh đạo Trung tâm; ThS. Trịnh

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
Thế Anh, TS. Bùi Văn Cường cùng toàn thể các bác sĩ, điều dưỡng, học viên Trung
tâm Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành
thuận lợi.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm
DI&ADR Quốc gia, Phó trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai và ThS.DS. Đỗ Thị
Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm, định
hướng, giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và trong suốt quá trình nghiên
cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng khoa, ThS.
Nguyễn Thu Minh, Phó Trưởng khoa, DS Nguyễn Đặng Minh Vương, DS Lê Thị
Hoàng Hà và các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc,
Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến hành thuận
lợi.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu cùng các thầy cô trường Đại học Dược
Hà Nội, đặc biệt là các giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng và Bộ môn Dược lý đã tạo
điều kiện cho tôi học tập và mang lại cho tôi nhiều kiến thức quý báu.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS. Đỗ Khánh Linh,
SV Nguyễn Thị Cúc, DS. Trương Anh Quân, DS Ngô Thu Huế đã nhiệt tình cùng
tham gia, hỗ trợ, đóng góp ý kiến giúp tôi hoàn thành Luận văn này.
Tôi xin cảm ơn các anh, chị, các bạn đồng nghiệp tại Trung tâm DI & ADR Quốc
gia đã cùng chia sẻ, hỗ trợ, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành Luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình và những
người thân yêu đã luôn động viên, quan tâm, ủng hộ tôi về mọi mặt trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
 MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
1.1. Tổng quan về nhóm kháng sinh aminoglycosid và amikacin .............................3
1.1.1. Dược động học ......................................................................................................3
1.1.2. Dược lực học .........................................................................................................4
1.1.3. Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) .......................................5
1.1.4. Lựa chọn đích PK/PD của amikacin trên lâm sàng ...............................................7
1.2. Đặc điểm dược động học của amikacin trên bệnh nhân nặng ...........................7
1.2.1. Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin .7
1.2.2. Các nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng.....10
1.3. Tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm
đa kháng trên bệnh nhân nặng...................................................................................15
1.3.1. Tình trạng đề kháng amikacin của vi khuẩn Gram âm........................................15
1.3.2. Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng ...............................16
1.3.3. Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trên bệnh nhân
nặng ...............................................................................................................................16
1.3.4. Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng tối ưu hóa chế độ liều .............17
1.4. Một số nghiên cứu đặc điểm dược động học và TDM của amikacin tại Việt
Nam ...............................................................................................................................18
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................21
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...........................................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .............................................................................................21
2.2.2. Cách thức thu thập số liệu ...................................................................................22
2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu..............................................................................................24
2.2.4. Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể ........................................25
2.2.5. Mô phỏng mục tiêu đạt đích PK/PD....................................................................28
2.2.6. Một số quy ước được sử dụng trong nghiên cứu .................................................29
2.2.7. Xử lý dữ liệu ........................................................................................................31
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ..............................................................................................32
3.1. Đặc điểm bệnh nhân và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu ..........32
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ........................................................32

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
3.1.2. Đặc điểm sử dụng amikacin và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu ...34
3.2. Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại
khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai ..............................................................................36
3.2.1. Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán .....................................................37
3.2.2. Mô hình dược động học cơ bản ...........................................................................37
3.2.3. Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán .................................................................38
3.3. Thăm dò các yếu tố dự đoán ................................................................................38
3.4. Chọn mô hình có yếu tố dự đoán ........................................................................41
3.5. Thẩm định mô hình ..............................................................................................43
3.6. Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD....................................................45
3.6.1. Mô phỏng đạt mục tiêu Cpeak/MIC ≥ 8 ..............................................................45
3.6.2. Khả năng đạt đích Ctrough ≤ 2 mg/L ..................................................................47
3.6.3. Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể các chủng Klebsiella pneumoniae được
phân lập tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai .............................................................48
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................51
4.1. Bàn luận về vấn đề nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu ...........................51
4.1.1. Bối cảnh triển khai nghiên cứu ............................................................................51
4.1.2. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................52
4.2. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu ....................................53
4.3. Bàn luận về mô hình dược động học cấu trúc ...................................................55
4.3.1. Số ngăn của mô hình ...........................................................................................55
4.3.2. Giả định phân bố của các thông số trong mô hình ..............................................55
4.3.3. Mô hình sai số .....................................................................................................55
4.4. Bàn luận mô hình dược động học cuối cùng ......................................................56
4.4.1. Thể tích phân bố ngăn trung tâm .........................................................................56
4.4.2. Độ thanh thải amikacin ........................................................................................57
4.4.3. Thể tích phân bố ngăn ngoại vi và độ thanh thải giữa ngăn ngoại vi và ngăn trung
tâm .................................................................................................................................59
4.4.4. Tính tin cậy và dự đoán của mô hình ..................................................................60
4.5. Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD ...............................................................60

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
4.5.1. Khả năng đạt đích Cpeak/MIC  8 ........................................................................60
4.5.2. Khả năng đạt đích AUC/MIC  75......................................................................61
4.5.3. Khả năng đạt đích Ctrough <2mg/L ....................................................................61
4.5.4. Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể các chủng Klebsiella pneumoniae được
phân lập tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai .............................................................62
4.6. Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .......................................................62
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................64
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ABW Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted Body Weight)

APACHE II Hệ thống Bảng điểm Đánh giá sinh lý cấp tính và đánh giá sức khoẻ mãn
tính (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)
ARC Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)
AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
BMI Chỉ số khối lượng cơ thể (Body Mass Index)
BSA Diện tích da cơ thể (Body Surface Area)
CFR Khả năng đáp ứng tích lũy (Cumulative Fraction of Response)
Cl Độ thanh thải (Clearance)
CLCR Độ thanh thải creatinin (Clearance Creatinin)
CLSI Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and
Laboratory Standards Institute)
Cpeak Nồng độ đỉnh
CRRT Liệu pháp thay thế thận liên tục (Continuous Renal Replacement
Therapy)
Ctrough Nồng độ đáy
CVVH Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous
Venovenous Hemofiltration)
CVVHDF Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (Continuous
Venovenous Hemodiafiltration)
DW Cân nặng tính liều (Dosing Weight)
ECMO Oxy hóa ngoài màng cơ thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation)
eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (Estimated glomerular filtration rate)
EUCAST Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European
Committee on Antimicrobial Susceptibility and Testing)
IBW Cân nặng lý tưởng (Ideal Body Weight)
ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Units)
IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Hemodialysis)
LBW Cân nặng trừ mỡ (Lean Body Weight)
MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)
NLME Ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Nonlinear Mixed Effect)
ODD Chế độ liều 1 lần/ngày (Once Daily Dosing)
PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)
PEX Thay huyết tương (Plasma Exchange)
PK Dược động học (Pharmacokinetics)

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
PD Dược lực học (Pharmacodynamics)
PTA Khả năng đạt đích (Probability of Target Attainment)
RRT Liệu pháp điều trị thay thế thận (Renal Replacement Therapy)
SOFA Điểm đánh giá suy cơ quan tuần tự (Sequential Organ Failure
Assessment)
TBW Cân nặng thực (Total Body Weight)
TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring)
Vd Thể tích phân bố (Volume of Distribution)
 DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Đặc điểm quần thể của một số nghiên cứu dược động học quần thể của
amikacin trên bệnh nhân nặng ....................................................................................11
Bảng 1.2. Đặc điểm một số mô hình dược động học quần thể của amikacin trên bệnh
nhân nặng .....................................................................................................................12
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu giám sát nồng độ amikacin tại Việt Nam .......................18

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................32
Bảng 3.2. Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .............35
Bảng 3.3. Kết quả khớp mô hình dược động học cấu trúc ............................................36
Bảng 3.4. Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán .....................................37
Bảng 3.5. Kết quả thông số mô hình cơ bản .................................................................38
Bảng 3.6. Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận..................................39
Bảng 3.7. Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận..................................40
Bảng 3.8 Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các cặp yếu tố liên tục ........................40
Bảng 3.9. Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố liên tục – phân hạng.........41
Bảng 3.10. Kết quả thông số mô hình cuối cùng ..........................................................42
 DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ..............................................................................22

Hình 2.2. Quy trình sử dụng và giám sát nồng độ amikacin trong máu........................23
Hình 3.1. Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu ....................................................................32
Hình 3.2. Đặc điểm nồng độ amikacin ..........................................................................35
Hình 3.3. Khớp nồng độ dự đoán của thông số quần thể (bên trái) và thông số cá thể

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
(bên phải) – nồng độ quan sát của mô hình cuối ...........................................................43
Hình 3.4. Biểu đồ Prediction-corrected Visual Predictive check (pc-VPC) .................44
Hình 3.5. Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES,
IWRES, NPDE ..............................................................................................................44
Hình 3.6. Khả năng đạt Cpeak/MIC ≥ 8 ở các mức liều khác nhau với thời gian truyền
1 giờ ...............................................................................................................................45
Hình 3.7. Khả năng đạt Cpeak/MIC ≥ 8 với thời gian truyền 30 phút ..........................46
Hình 3.8. Khả năng đạt đích AUC/MIC ≥ 75 của các mức liều khác nhau ..................47
Hình 3.9. Khả năng đạt Ctrough ≤ 2 mg/L ....................................................................48
Hình 3.10. Phân bố giá trị MIC của các chủng Klebsiella pneumoniae với amikacin tại
khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2018-2020 ...............................................49
Hình 3.11. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy của các chế độ liều tương ứng với các nhóm chức năng
thận cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích Cpeak/MIC ≥ 8 .............................49
Hình 3.12. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy của các chế độ liều cho quần thể Klebsiella
pneumoniae với đích AUC/MIC ≥ 75 ...........................................................................50
 ĐẶT VẤN ĐỀ

Amikacin là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid thường được sử dụng để
điều trị nhiễm trùng Gram âm ở bệnh nhân nhập viện trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt
(ICU) [33], [67]. Sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn nhóm Enterobacteriaceae (đặc
biệt là Klebsiella pneumoniae) kháng carbapenem trong những năm gần đây đã đưa
aminoglycosid quay trở lại thành kháng sinh quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
nặng do các vi khuẩn này [118].
Amikacin là kháng sinh có hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, nên việc
đạt được tỷ lệ nồng độ đỉnh (Cpeak) trên tỷ lệ nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) lớn hơn 8
giúp đảm bảo đáp ứng lâm sàng [17], [118]. Tuy nhiên, tình trạng nhiễm trùng nặng,
đặc biệt là nhiễm trùng huyết do các chủng vi khuẩn Gram âm có thể dẫn đến các thay
đổi sinh lý bệnh, làm ảnh hưởng đến dược động học của các kháng sinh thân nước, đặc
biệt là amikacin, dẫn đến nồng độ đỉnh của thuốc thấp hơn dự kiến [67], [93], [109]. Bên
cạnh đó, tình hình gia tăng đề kháng với amikacin của các chủng vi khuẩn Gram (-), đặc
biệt là các trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem ngày càng trở trên nghiêm trọng
[84]. Khảo sát trên 14 bệnh viện tại Hy Lạp năm 2016 cho thấy chỉ 18,0% các chủng Κ.
pneumoniae đề kháng carbapenem còn nhạy cảm với amikacin (theo tiêu chuẩn
EUCAST) và giá trị MIC50 và MIC90 với amikacin lần lượt là 32 và 128 mg/L [54].
Phân tích tại Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận giá trị MIC với
amikacin của các chủng K. pneumoniae cũng ở mức khá cao (MIC50 = 6 mg/L, MIC90
= 256mg/L) [7]. Trước các vấn đề nêu trên, nhiều các giả đã đề xuất việc sử dụng
amikacin với chế độ liều cao (25-30 mg/kg) nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị trên bệnh
nhân nặng [91], [99], [106]. Tuy nhiên, cần lưu ý điều chỉnh khoảng cách giữa các liều
dùng để giảm thiểu nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính trên thận khi dùng các chế độ
liều này [32].
Sử dụng amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng là một vấn đề có
nhiều thách thức do các thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể và tính
phức tạp trong lựa chọn chế độ liều nhằm đảm bảo hiệu quả cũng như giảm thiểu độc
tính của thuốc [32], [57]. Do đó, triển khai xây dựng mô hình dược động học quần thể
và mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD sẽ giúp làm rõ ảnh hưởng của các đặc điểm nhân

1
khẩu học và sinh lý bệnh đến dược động học của amikacin, đồng thời giúp xây dựng các
khuyến cáo nhằm tối ưu chế độ liều trên đối tượng bệnh nhân ICU [94].
Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai là nơi tập trung các bệnh nhân có
đặc điểm bệnh lý phức tạp và tình trạng nhiễm khuẩn nặng. Việc sử dụng chế độ liều
cao amikacin (30mg/kg) tại Khoa cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đích Cpeak ≥ 60 mg/L khá
cao (62,9%), tuy nhiên, chế độ liều vẫn cần được tối ưu trên một số đối tượng bệnh nhân
có khả năng đạt đích thấp [1]. Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng điều
trị tại Khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại
khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
2. Mô phỏng PK/PD của amikacin trên quần thể bệnh nhân nặng điều trị tại khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các thông tin cần thiết giúp điều chỉnh
tối ưu chế độ liều của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram (-)
đa kháng ở bệnh nhân nặng tại Khoa, góp phần thúc đẩy sử dụng hợp lý loại kháng sinh
quan trọng này trong thực hành lâm sàng

2
 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
A. KẾT LUẬN
Qua ghi nhận và phân tích dược động học quần thể của amikacin trên 140 bệnh
nhân sử dụng amikacin với tổng cộng 283 mẫu định lượng, chúng tôi rút ra một số kết
luận như sau:
1. Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại
khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai:

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
- Mô hình 2 ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc 1, phân bố log chuẩn, sai số tỷ lệ,
không mô tả dao động của Q là mô hình mô tả tốt nhất dữ liệu nồng độ thuốc –
thời gian với 2 thông số đặc trưng là CL, V1, Q và V2.
- Thông số CL, V1 và V2 đều dao động rất lớn giữa các cá thể. Giá trị thông số quần
thể ước tính từ mô hình cuối cùng là: CL = 2,96 L/h, V1 = 14,52 L; Q = 4,76 L/h
và V2 = 7,97 L.
- Yếu tố ảnh hưởng đến thông số trong mô hình: Độ thanh thải amikacin được giải
thích bằng thanh thải creatinin (tính theo công thức Cockcroft-Gault), cân nặng
hiệu chỉnh và thời gian điều trị tại khoa ICU; Thể tích phân bố ngăn trung tâm
được giải thích bằng cân nặng hiệu chỉnh; Thể tích phân bố ngăn ngoại vi được
giải thích bằng thanh thải creatinin (tính theo công thức Cockcroft-Gault);
- Dao động cá thể của các thông số CL, V1, V2 lần lượt là: 37,74%; 13,93% và
139,53%.
2. Mô phỏng PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng, điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện
Bạch Mai:
- Với mục tiêu Cpeak/MIC  8, chế độ liều 30 - 35 mg/kg truyền trong 30 phút là
tương đối phù hợp nhằm bao phủ các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm với amikacin
(6 – 8 mg/L).
- Với mục tiêu AUC0-24/MIC  75, các chế độ liều cao hiện tại (30 - 35 mg/kg) chỉ
phù hợp với các chủng vi khuẩn có MIC = 2mg/L.
- Với mục tiêu Ctrough < 2 mg/L, khoảng liều cần thiết với các bệnh nhân suy thận
(CLCR< 60ml/ph) là 72 giờ, với bệnh nhân có chức năng thận bình thường
(60CLCR<130) là khoảng 36 - 48 giờ.

64
 - Mô phỏng đáp ứng tích lũy với quần thể các chủng Klebsiella pneumoniae được
phân lập tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai: chế độ liều tối thiểu 30 mg/kg là
phù hợp để đạt tỷ lệ đáp ứng trên 90% với các chủng vi khuẩn nhạy cảm theo tiêu
chuẩn của EUCAST.
B. KIẾN NGHỊ
1. Ưu tiên sử dụng amikacin chế độ liều cao 30mg/kg trên các chủng vi khuẩn
còn nhạy cảm (MIC với amikacin  8 mg/L) trong điều trị các nhiễm khuẩn ở

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
bệnh nhân nặng tại Khoa. Cân nhắc sử dụng thời gian truyền thuốc trong 30
phút và tính liều với cân nặng thực trên các bệnh nhân có IBW  TBW < 1,2
IBW.
2. Tái thẩm định lại mô hình thông qua phương pháp bootstrap và phương pháp
ngoại thẩm định.
3. Mở rộng nghiên cứu phân tích dược động học của amikacin trên các quần thể
bệnh nhân có can thiệp lọc máu, ECMO tại Khoa.

65
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Nguyễn Hoàng Anh (B), Đỗ Khánh Linh, et al. (2021), "Áp dụng chế độ liều cao
amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch
Mai thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu", Tạp chí Nghiên cứu dược và Thông
tin thuốc, số Đặc biệt (6/2021), pp. 78-184.
2. Bệnh viện Bạch Mai (2019), Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh
liều của amikacin trên bệnh nhân người lớn ban hành kèm theo Quyết định số 84/QĐ-
BM của Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai ngày 04/01/2019.

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
3. Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
4. Nguyễn Thị Chi, Nguyễn Hồng Hiền Trang, et al. (2021), "Đánh giá hiệu quả điều trị
bằng amikacin qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân tại Khoa Ngoại
thận - Tiết niệu, Bệnh viện Nhân dân Gia Định", Tạp chí Khoa học và Công nghệ - Đại
học Nguyễn Tất Thành, (13), pp. 72-79.
5. Dương Thanh Hải (2008), Nghiên cứu triển khai giám sát sử dụng amikacin thông qua
nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân tại Khoa Điều trị tích cực, Bệnh viện Bạch Mai,
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ. Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
6. Nguyễn Thị Lan Hương (2009), Đánh giá tính hợp lý của việc sử dụng amikacin bằng
chỉ số dược động học - dược lực học (PK-PD) tại Khoa Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai,
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ. Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
7. Trần Nhật Minh, Nguyễn Thị Tuyến, et al. (2020), "Đặc điểm lâm sàng, vi sinh và phác
đồ điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae tại Khoa Hồi sức tích cực", Tạp chí
Y học Lâm sàng, 115(03-2020), pp. 47-55.
8. Phạm Hồng Nhung, Đào Xuân Cơ và cộng sự (2017), "Tình hình đề kháng kháng sinh
của Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii
phân lập tại khoa Hồi sức tích cực và Trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn
2012-2016", Tạp chí Y học lâm sàng pp. 46.
9. Hoàng Hà Phương (2009), Khảo sát tình hình sử dụng và các thông số dược động học
của amikacin tại Trung tâm chống độc, Bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp dược
sĩ. Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
10. Trương Anh Quân (2019), Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của
kháng sinh carbapenem ở bệnh nhân nặng điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
11. Dương Văn Quang (2020), Phân tích mối tương quan giữa tiêu thụ kháng sinh với đề
kháng kháng sinh của vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumoniae tại
Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2013 – 2018, Luận văn Thạc sĩ dược học, Trường Đại
học Dược Hà Nội, Hà Nội.
12. Cao Thị Bích Thảo (2010), Khảo sát và đánh giá tính hiệu quả - an toàn của việc sử
dụng amikacin tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Thanh Nhàn, Luận văn tốt nghiệp
Thạc sĩ. Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
13. Nguyễn Thị Tuyến (2018), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem tại
Bệnh viện Bạch Mai Luận văn Thạc sỹ Dược học Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà
Nội.
14. Nguyễn Thu Vân (2007), Đánh giá sử dụng amikacin thông qua theo dõi nồng độ thuốc
trong máu bệnh nhân tại Khoa Điều trị tích cực - Bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt
nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
15. Phạm Thị Thúy Vân (2013), Đánh giá tính hiệu quả và an toàn của amikacin với chế độ
liều hiện dùng trong điều trị một số loại nhiễm khuẩn, Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường
Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.

Tiếng Anh
16. A. Bauer L. (2008), "The aminoglycosides antibiotics", in Applied Clinical
Pharmacokinetics, 2nd edition, pp. 97-206, McGraw-Hill Education.
17. Abdul-Aziz M. H., Alffenaar J. C., et al. (2020), "Antimicrobial therapeutic drug
monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper", Intensive Care Med, 46(6),
pp. 1127-1153.

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
18. Abdul-Aziz M. H., Roberts J. A. (2020), "Antibiotic dosing during extracorporeal
membrane oxygenation: does the system matter?", Curr Opin Anaesthesiol, 33(1), pp.
71-82.
19. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (2012), "Update on good
use of injectable aminoglycosides, gentamycin, tobramycin, netilmycin, amikacin.
Pharmacological properties, indications, dosage, and mode of administration, treatment
monitoring", Medecine et maladies infectieuses, 42(7), pp. 301-308.
20. Alobaid Abdulaziz S, Hites Maya, et al. (2016), "Effect of obesity on the
pharmacokinetics of antimicrobials in critically ill patients: a structured review",
International journal of antimicrobial agents, 47(4), pp. 259-268.
21. Arechiga-Alvarado N. A., Medellin-Garibay S. E., et al. (2020), "Population
pharmacokinetics of amikacin administered once daily in patients with different renal
functions", Antimicrob Agents Chemother, 64(5), pp. e02178-19.
22. Baptista João Pedro, Udy Andrew A., et al. (2011), "A comparison of estimates of
glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance", Critical
Care, 15(3), pp. R139.
23. Bates Richard D, Nahata Milap C (1994), "Once-daily administration of
aminoglycosides", Annals of Pharmacotherapy, 28(6), pp. 757-766.
24. Björk J., Grubb A., et al. (2011), "Revised equations for estimating glomerular filtration
rate based on the Lund-Malmö Study cohort", Scand J Clin Lab Invest, 71(3), pp. 232-
9.
25. Blackburn L. M., Tverdek F. P., et al. (2015), "First-dose pharmacokinetics of
aminoglycosides in critically ill haematological malignancy patients", Int J Antimicrob
Agents, 45(1), pp. 46-53.
26. Bland Christopher M, Pai Manjunath P, et al. (2018), "Reappraisal of contemporary
pharmacokinetic and pharmacodynamic principles for informing aminoglycoside
dosing", Pharmacotherapy, 38(12), pp. 1229-1238.
27. Blot S. I., Pea F., et al. (2014), "The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in
the critically ill patient--concepts appraised by the example of antimicrobial agents",
Adv Drug Deliv Rev, 77, pp. 3-11.
28. Boidin C., Bourguignon L., et al. (2019), "Amikacin Initial Dose in Critically Ill Patients:
a Nonparametric Approach To Optimize A Priori Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
Target Attainments in Individual Patients", Antimicrob Agents Chemother, 63(11), pp.
e00993-19.
29. Boidin C., Jenck S., et al. (2018), "Determinants of amikacin first peak concentration in
critically ill patients", Fundam Clin Pharmacol, 32(6), pp. 669-677.
30. Bonate Peter L, Steimer Jean-Louis (2011), Pharmacokinetic-pharmacodynamic
modeling and simulation, 2nd edition, Springer.
31. Botha F. J. H., Bijl P., et al. (1996), "Fluctuation of the volume of distribution of
amikacin and its effect on once-daily dosage and clearance in a seriously ill patient",
Intensive Care Medicine, 22(5), pp. 443-6.
32. Boyer A., Gruson D., et al. (2013), "Aminoglycosides in septic shock: an overview,
with specific consideration given to their nephrotoxic risk", Drug Saf, 36(4), pp. 217-
30.
33. Brunton Laurence, Chabner Bruce, et al. (2010), Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw-Hill.
34. Burdet C., Pajot O., et al. (2015), "Population pharmacokinetics of single-dose amikacin
in critically ill patients with suspected ventilator-associated pneumonia", Eur J Clin
Pharmacol, 71(1), pp. 75-83.

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
35. Carrie C., Delzor F., et al. (2020), "Population Pharmacokinetic Study of the Suitability
of Standard Dosing Regimens of Amikacin in Critically Ill Patients with Open-
Abdomen and Negative-Pressure Wound Therapy", Antimicrob Agents Chemother,
64(4), pp. e02098-19.
36. Choi Gordon Y. S., Joynt Gavin M. (2018), "Acute Kidney Injury and Renal
Replacement Therapy", in Antibiotic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic
Considerations in the Critically Ill, pp. 101-124, Springer Singapore, Singapore.
37. Clinical and Laboratory Stadards Institute (CLSI) (2020), Performance Standards for
Antimicrobial Susceptibility Testing, CLSI.
38. Cockcroft Donald W, Gault Henry (1976), "Prediction of creatinine clearance from
serum creatinine", Nephron, 16(1), pp. 31-41.
39. Coste A., Deslandes G., et al. (2020), "PK/PD targets of amikacin and gentamicin in
ICU patients", Med Mal Infect, 50(8), pp. 709-714.
40. Darwich A. S., Polasek T. M., et al. (2021), "Model-Informed Precision Dosing:
Background, Requirements, Validation, Implementation, and Forward Trajectory of
Individualizing Drug Therapy", Annu Rev Pharmacol Toxicol, 61, pp. 225-245.
41. de Montmollin Etienne, Bouadma Lila, et al. (2014), "Predictors of insufficient
amikacin peak concentration in critically ill patients receiving a 25 mg/kg total body
weight regimen", Intensive care medicine, 40(7), pp. 998-1005.
42. de Velde F., Mouton J. W., et al. (2018), "Clinical applications of population
pharmacokinetic models of antibiotics: Challenges and perspectives", Pharmacol Res,
134, pp. 280-288.
43. De Winter Sabrina, Wauters Joost, et al. (2018), "Higher versus standard amikacin
single dose in emergency department patients with severe sepsis and septic shock: a
randomised controlled trial", International journal of antimicrobial agents, 51(4), pp.
562-570.
44. Delanaye P., Guerber F., et al. (2017), "Discrepancies between the Cockcroft-Gault and
Chronic Kidney Disease Epidemiology (CKD-EPI) Equations: Implications for
Refining Drug Dosage Adjustment Strategies", Clin Pharmacokinet, 56(2), pp. 193-205.
45. Delattre I. K., Musuamba F. T., et al. (2010), "Population pharmacokinetic modeling
and optimal sampling strategy for Bayesian estimation of amikacin exposure in
critically ill septic patients", Ther Drug Monit, 32(6), pp. 749-56.
46. Delattre Maud, Lavielle Marc, et al. (2014), "A note on BIC in mixed-effects models",
Electronic journal of statistics, 8(1), pp. 456-475.
47. Duceppe M. A., Kanji S., et al. (2021), "Pharmacokinetics of Commonly Used
Antimicrobials in Critically Ill Adults During Extracorporeal Membrane Oxygenation:
A Systematic Review", Drugs, 81(11), pp. 1307-1329.
48. Duong A., Simard C., et al. (2021), "Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: What
Is New in Population PK Modeling?", Antibiotics (Basel), 10(5), pp.
49. Eliopoulos George M, Drusano George L, et al. (2007), "Back to the future: using
aminoglycosides again and how to dose them optimally", Clinical Infectious Diseases,
45(6), pp. 753-760.
50. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2022), "Data from the
EUCAST MIC distribution website", Retrieved 04/04/2022, from
http://www.eucast.org.
51. Fisman David N, Kaye Kenneth M (2000), "Once-daily dosing of aminoglycoside
antibiotics", Infectious disease clinics of North America, 14(2), pp. 475-487.
52. Freeman Collin D, Nicolau DP, et al. (1997), "Once-daily dosing of aminoglycosides:

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
review and recommendations for clinical practice", The Journal of antimicrobial
chemotherapy, 39(6), pp. 677-686.
53. Frimodt-Møller Niels (2002), "How predictive is PK/PD for antibacterial agents?",
International journal of antimicrobial agents, 19(4), pp. 333-339.
54. Galani Irene, Nafplioti Konstantina, et al. (2019), "Nationwide epidemiology of
carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae isolates from Greek hospitals, with regards
to plazomicin and aminoglycoside resistance", BMC Infectious Diseases, 19(1), pp. 167.
55. Gálvez Ricardo, Luengo Cecilia, et al. (2011), "Higher than recommended amikacin
loading doses achieve pharmacokinetic targets without associated toxicity",
International journal of antimicrobial agents, 38(2), pp. 146-151.
56. Garraffo R., Drugeon H. B., et al. (1990), "Determination of optimal dosage regimen
for amikacin in healthy volunteers by study of pharmacokinetics and bactericidal
activity", Antimicrob Agents Chemother, 34(4), pp. 614-21.
57. Heffernan A. J., Sime F. B., et al. (2018), "How to optimize antibiotic
pharmacokinetic/pharmacodynamics for Gram-negative infections in critically ill
patients", Curr Opin Infect Dis, 31(6), pp. 555-565.
58. Ibrahim R. B., Liu C., et al. (2007), "Drug removal by plasmapheresis: an evidence-
based review", Pharmacotherapy, 27(11), pp. 1529-49.
59. Inker L. A., Eneanya N. D., et al. (2021), "New Creatinine- and Cystatin C-Based
Equations to Estimate GFR without Race", N Engl J Med, 385(19), pp. 1737-1749.
60. Jager N. G., van Hest R. M., et al. (2016), "Therapeutic drug monitoring of anti-
infective agents in critically ill patients", Expert Rev Clin Pharmacol, 9(7), pp. 961-79.
61. Jang S. B., Lee Y. J., et al. (2011), "Population pharmacokinetics of amikacin in a
Korean clinical population", Int J Clin Pharmacol Ther, 49(6), pp. 371-81.
62. Joel S. Owen Jill Fiedler-Kelly (2014), Introduction to Population Pharmacokinetic /
Pharmacodynamic Analysis with Nonlinear Mixed Effects Models, John Wiley & Sons,
Inc.
63. Joubert P., Bressolle F., et al. (1999), "A population approach to the forecasting of
amikacin plasma and urinary levels using a prescribed dosage regimen", European
Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 24(1), pp. 39-46.
64. Kastner C, Armitage J, et al. (2006), "The Charlson comorbidity score: a superior
comorbidity assessment tool for the prostate cancer multidisciplinary meeting",
Prostate cancer and prostatic diseases, 9(3), pp. 270-274.
65. Knaus William A, Draper Elizabeth A, et al. (1985), "APACHE II: a severity of disease
classification system", Critical care medicine, 13(10), pp. 818-829.
66. Kontopidou F, Giamarellou H, et al. (2014), "Infections caused by carbapenem-resistant
Klebsiella pneumoniae among patients in intensive care units in Greece: a multi-centre
 study on clinical outcome and therapeutic options", Clinical Microbiology and Infection,
20(2), pp. O117-O123.
67. Krause Kevin M, Serio Alisa W, et al. (2016), "Aminoglycosides: an overview", Cold
Spring Harbor perspectives in medicine, 6(6), pp. a027029.
68. Krzych Ł J., Czok M., et al. (2020), "Is Antimicrobial Treatment Effective During
Therapeutic Plasma Exchange? Investigating the Role of Possible Interactions",
Pharmaceutics, 12(5), pp.
69. Levey A. S., Coresh J., et al. (2007), "Expressing the Modification of Diet in Renal
Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum
creatinine values", Clin Chem, 53(4), pp. 766-72.
70. Lixoft SAS (2021), Monolix version 2021R1, Antony, France, from

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
http://lixoft.com/products/monolix/.
71. Lugo G., Castañeda-Hernández G. (1997), "Amikacin Bayesian forecasting in critically
ill patients with sepsis and cirrhosis", Ther Drug Monit, 19(3), pp. 271-6.
72. Mahmoudi L, Mohammadpour AH, et al. (2013), "Influence of sepsis on higher daily
dose of amikacin pharmacokinetics in critically ill patients", Eur Rev Med Pharmacol
Sci, 17(3), pp. 285-91.
73. Marsot A., Hraiech S., et al. (2020), "Aminoglycosides in critically ill patients: which
dosing regimens for which pathogens?", Int J Antimicrob Agents, 56(4), pp. 106124.
74. Marsot Amélie, Guilhaumou Romain, et al. (2017), "Amikacin in critically ill patients:
a review of population pharmacokinetic studies", Clinical pharmacokinetics, 56(2), pp.
127-138.
75. Matar K. M., Al-lanqawi Y., et al. (2013), "Amikacin population pharmacokinetics in
critically ill Kuwaiti patients", Biomed Res Int, 2013, pp. 202818.
76. Mehrotra R., De Gaudio R., et al. (2004), "Antibiotic pharmacokinetic and
pharmacodynamic considerations in critical illness", Intensive Care Med, 30(12), pp.
2145-56.
77. Morrill H. J., Pogue J. M., et al. (2015), "Treatment Options for Carbapenem-Resistant
Enterobacteriaceae Infections", Open Forum Infect Dis, 2(2), pp. ofv050.
78. Mould D. R., Upton R. N. (2012), "Basic concepts in population modeling, simulation,
and model-based drug development", CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 1, pp. e6.
79. Mouton Johan W, Jacobs Nico, et al. (2005), "Pharmacodynamics of tobramycin in
patients with cystic fibrosis", Diagnostic microbiology and infectious disease, 52(2), pp.
123-127.
80. Nightingale Charles H., Ambrose Paul G., et al. (2003), Antimicrobial
Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice, 2nd edition, CRC Press.
81. Pai M. P., Nafziger A. N., et al. (2011), "Simplified estimation of aminoglycoside
pharmacokinetics in underweight and obese adult patients", Antimicrob Agents
Chemother, 55(9), pp. 4006-11.
82. Pallant Julie (2013), SPSS survival manual, McGraw-Hill Education (UK).
83. Parker S. L., Sime F. B., et al. (2015), "Optimizing dosing of antibiotics in critically ill
patients", Curr Opin Infect Dis, 28(6), pp. 497-504.
84. Paul M., Carrara E., et al. (2022), "European Society of Clinical Microbiology and
Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by
multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive
care medicine)", Clin Microbiol Infect, 28(4), pp. 521-547.
85. Pea F., Viale P., et al. (2005), "Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review
of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and
pharmacokinetic variability", Clin Pharmacokinet, 44(10), pp. 1009-34.
86. Pea Federico, Viale Pierluigi, et al. (2007), "Pharmacokinetic considerations for
antimicrobial therapy in patients receiving renal replacement therapy", Clinical
pharmacokinetics, 46(12), pp. 997-1038.
87. Pérez-Blanco Jonás Samuel, Sáez Fernández Eva María, et al. (2021), "Evaluation of
Current Amikacin Dosing Recommendations and Development of an Interactive
Nomogram: The Role of Albumin", Pharmaceutics, 13(2), pp. 264.
88. Perez F., El Chakhtoura N. G., et al. (2016), "Treatment options for infections caused
by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: can we apply "precision medicine" to
antimicrobial chemotherapy?", Expert Opin Pharmacother, 17(6), pp. 761-81.
89. Pistolesi Valentina, Morabito Santo, et al. (2019), "A guide to understanding
antimicrobial drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy",

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
Antimicrobial agents and chemotherapy, 63(8), pp. e00583-19.
90. Pottel H., Hoste L., et al. (2016), "An estimated glomerular filtration rate equation for
the full age spectrum", Nephrol Dial Transplant, 31(5), pp. 798-806.
91. Queensland Health (2018), "Aminoglycoside Dosing in Adults", Retrieved 20/07/2021,
from www.health.qld.gov.au/.
92. Roberts J. A., Abdul-Aziz M. H., et al. (2014), "Individualised antibiotic dosing for
patients who are critically ill: challenges and potential solutions", Lancet Infect Dis,
14(6), pp. 498-509.
93. Roberts J. A., Lipman J. (2006), "Antibacterial dosing in intensive care:
pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis", Clin
Pharmacokinet, 45(8), pp. 755-73.
94. Roberts Jason A, Lipman Jeffrey (2009), "Pharmacokinetic issues for antibiotics in the
critically ill patient", Critical care medicine, 37(3), pp. 840-851.
95. Roger C., Louart B., et al. (2021), "An international survey on aminoglycoside practices
in critically ill patients: the AMINO III study", Ann Intensive Care, 11(1), pp. 49.
96. Romano S., Del Mar Fdez de Gatta M., et al. (1998), "Influence of clinical diagnosis in
the population pharmacokinetics of amikacin in intensive care unit patients", Clin Drug
Investig, 15(5), pp. 435-44.
97. Ronchera-Oms C. L., Tormo C., et al. (1995), "Expanded gentamicin volume of
distribution in critically ill adult patients receiving total parenteral nutrition", J Clin
Pharm Ther, 20(5), pp. 253-8.
98. Ruiz-Ramos J., Gimeno R., et al. (2018), "Pharmacokinetics of Amikacin in Critical
Care Patients on Extracorporeal Device", Asaio j, 64(5), pp. 686-688.
99. Ryan Alice C, Carland Jane E, et al. (2021), "Evaluation of amikacin use and
comparison of the models implemented in two Bayesian forecasting software packages
to guide dosing", British Journal of Clinical Pharmacology, 87(3), pp. 1422-1431.
100. SA expert Advisory Group on Antimicrobial Resistance (SAAGAR) (2020),
Aminoglycosides Clinical Guideline Version 3.0.
101. Sáez Fernández E. M., Pérez-Blanco J. S., et al. (2019), "Evaluation of renal function
equations to predict amikacin clearance", Expert Rev Clin Pharmacol, 12(8), pp. 805-
813.
102. Schaeffner E. S., Ebert N., et al. (2012), "Two novel equations to estimate kidney
function in persons aged 70 years or older", Ann Intern Med, 157(7), pp. 471-81.
103. Šíma Martin, Hartinger Jan, et al. (2018), "Estimation of once-daily amikacin dose in
critically ill adults", Journal of Chemotherapy, 30(1), pp. 37-43.
104. Smith Patrick F, Ballow Charles H, et al. (2001), "Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of aztreonam and tobramycin in hospitalized patients", Clinical
therapeutics, 23(8), pp. 1231-1244.
105. Stanford Health Care (2019), "Aminoglycoside Dosing Guideline", Retrieved
20/07/2021, from https://med.stanford.edu
106. Taccone Fabio Silvio, Laterre Pierre-François, et al. (2010), "Revisiting the loading
dose of amikacin for patients with severe sepsis and septic shock", Critical care, 14(2),
pp. 1-10.
107. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2020), "Breakpoint
table for interpretation of MICs and zone diameter", pp.
108. Therapeutic Guidelines (2021), "Principles of aminoglycoside use", Retrieved
19/03/2021, from www.tg.org.au.
109. Tsai D., Lipman J., et al. (2015), "Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations
for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill", Curr Opin Crit Care,

Trung tâm DI&ADR Quốc gia - tài liệu chia sẻ tại CANHGIACDUOC.ORG.VN và facebook CANHGIACDUOC
21(5), pp. 412-20.
110. Turnidge John (2003), "Pharmacodynamics and dosing of aminoglycosides", Infect Dis
Clin North Am, 17(3), pp. 503-28.
111. Uchino S., Kellum J. A., et al. (2005), "Acute renal failure in critically ill patients: a
multinational, multicenter study", Jama, 294(7), pp. 813-8.
112. van Lent-Evers N. A., Mathôt R. A., et al. (1999), "Impact of goal-oriented and model-
based clinical pharmacokinetic dosing of aminoglycosides on clinical outcome: a cost-
effectiveness analysis", Ther Drug Monit, 21(1), pp. 63-73.
113. Velissaris Dimitrios, Karamouzos Vasilios, et al. (2014), "Pharmacokinetic changes and
dosing modification of aminoglycosides in critically ill obese patients: a literature
review", Journal of clinical medicine research, 6(4), pp. 227.
114. Vincent J. L., Moreno R., et al. (1996), "The SOFA (Sepsis-related Organ Failure
Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. On behalf of the Working
Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine",
Intensive Care Med, 22(7), pp. 707-10.
115. Vinks Alexander A. (2014), "Population Pharmacokinetic–Pharmacodynamic (PK/PD)
Modeling of Anti-infective Agents and Its Applications to Individualized Therapy", in
Fundamentals of Antimicrobial Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, pp. 113-
134, Springer New York, New York, NY.
116. Waikar S. S., Bonventre J. V. (2009), "Creatinine kinetics and the definition of acute
kidney injury", J Am Soc Nephrol, 20(3), pp. 672-9.
117. Weinelt F. A., Stegemann M. S., et al. (2021), "Development of a Model-Informed
Dosing Tool to Optimise Initial Antibiotic Dosing-A Translational Example for
Intensive Care Units", Pharmaceutics, 13(12), pp.
118. Zavascki Alexandre P, Klee Brandon O, et al. (2017), "Aminoglycosides against
carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the critically ill: the pitfalls of
aminoglycoside susceptibility", Expert review of anti-infective therapy, 15(6), pp. 519-
526.