TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA VÔ CƠ
------***------

TIỂU LUẬN

GỐC TỰ DO & CHẤT CHỐNG OXY HÓA

Họ và tên: Dương Thị Hồng Nhung

Mã HV: 1911053
Khóa: CH 24
Chuyên ngành: Hóa sinh

Hà Nội, tháng 6/2020

 VAI TRÒ CỦA ROS TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

Các phản ứng tạo ROS có thể được khai thác trong điều trị ung thư. Một
trong những loại thuốc đầu tiên được phát triển dựa trên sự tạo thành ROS là
procarbazine. Procarbaxine bị oxy hóa dễ dàng trong môi trường giàu oxi tạo
dẫn xuất azo của nó, từ đó tạo ra ROS. Từ cách đây bốn mươi năm, Berneis đã
báo cáo tác dụng hiệp đồng trong thoái hóa DNA khi procarbazine được kết
hợp với bức xạ; điều này đã được xác nhận trong các nghiên cứu in vivo tiền
lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng không đối chứng cho thấy sự tăng cường
hiệu ứng bức xạ với procarbazine, nhưng hai thử nghiệm ngẫu nhiên đã thất
bại trong việc xác nhận điều này. Ngày nay, vai trò của ROS trong điều trị ung
thư và trong sự phát triển của đề kháng với hóa trị liệu đã được hiểu rõ hơn.
Khả năng khai thác ROS như một phương pháp điều trị ung thư đang nổi lên
như một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn với sự phát triển của các tác nhân
như buthionine sulfoximine và motexafin gadolinium.

1. Procarbazine
1.1 Giới thiệu
ROS, chẳng hạn như hydro peroxide, gốc hydroxyl và anion superoxide, là
các phân tử có khả năng phản ứng cao với các electron chưa ghép cặp được
tạo ra trong các quá trình sinh lý bình thường như chuyển hóa hiếu khí hoặc
viêm. Sự đề kháng của tế bào với ROS bao gồm: các antioxidant scavengers,
như ascorbate, glutathione và thioredoxin, và enzyme chống oxy hóa, như
superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase và thioredoxin
reductase. Việc điều hòa các phản ứng oxy hóa khử là rất quan trọng với một
tế bào, vì nó ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất và các con đường truyền
tín hiệu khác. Khi sự tạo thành ROS vượt quá khả năng chống oxy hóa của tế
bào, tổn thương tế bào sẽ xảy ra. Ngày nay, có nhiều nghiên cứu chứng minh
rõ ràng hơn rằng sự tạo thành ROS có thể khai thác trị liệu trong điều trị ung
thư và khả năng của một tế bào tự bảo vệ mình trước ROS của chính nó có
liên quan đến kháng hóa trị liệu.
Một trong những thuốc đầu tiên được phát triển dựa trên sự tạo thành ROS
là procarbazine. Sự oxy hóa procarbazine trong nước dẫn đến việc sản xuất
hydro peroxide [1], được cho là cần thiết để thể hiện tác dụng gây độc tế bào
của thuốc. Berneis đã chứng minh rằng, DNA cô lập có thể bị thoái hóa bởi
procarbazine khi có mặt oxy. Bổ sung catalase hoặc peroxidase đã ngăn chặn
sự thoái hóa của DNA, gợi ý hydro peroxide có thể được hình thành. Bởi vì nó
đã được biết đến rằng hoạt động của hydro peroxide trên DNA thông qua các
gốc hydroxyl, ảnh hưởng của procarbazine trên DNA được so sánh với hiệu
ứng của bức xạ ion hóa. Sau đó, năm 1966, Berneis tiếp tục xuất bản trên Tạp
chí Ung thư châu Âu nhiên cứu cho thấy procarbazine hiệp đồng tác dụng với
bức xạ ion hóa trong việc tách DNA in vitro thông qua việc hình thành các sản
phẩm peroxide không ổn định [2].
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của procarbazine được báo cáo bởi Martz
và đồng nghiệp vào năm 1963 [3]. Sau đó, Mathe [4] báo cáo về việc sử dụng
procarbazine trong điều trị Ung thư hạch Hodgkin và một số bệnh ung thư tế
bào tạo máu khác. Hai phần ba trong số 22 bệnh nhân bị Ung thư hạch
Hodgkin đã đáp ứng với procarbazine đơn liều. Các độc tính chính xảy ra trên
đường tiêu hóa và huyết học, bao gồm: buồn nôn và nôn, giảm bạch cầu và
giảm tiểu cầu. Procarbazine đã được phê duyệt cuối những năm 1960 như là
một loại thuốc gây độc tế bào và đã được sử dụng kể từ đó, chủ yếu để điều trị
bệnh ung thư hạch Hodgkin, u lympho không Hodgkin và u não nguyên phát.
Nghiên cứu này sẽ tổng quan các dữ liệu được báo cáo kể từ bài báo của
Berneis về việc sử dụng procarbazine để tăng cường hiệu quả của hóa trị liệu,
vai trò của procarbazine trong điều trị ung thư ngày nay và các nỗ lực để phát
triển phương pháp điều trị ung thư thông qua các loại thuốc tạo ra ROS.
1.2 Procarbazine và xạ trị
Trong quá trình tìm kiếm các chất ức chế monoamin oxydase, các nhà
khoa học tại Hoffmann-LaRoche đã tổng hợp hàng trăm hydrazin và
hydrazide [5]. Thông qua sàng lọc in vivo, methylhydrazine N-isopropyl-a- (2-
methylhydrazine) -p-toluamide hydrochloride (procarbazine, Natulan) được
phát hiện có hoạt tính chống ung thư và ít độc nhất [6,7]. Các dẫn xuất của
methylhydrazine với hoạt tính chống khối u có cấu trúc hóa học R-CH2-NH-
NH-CH3, trong đó R đại diện cho các nhóm hữu cơ khác nhau, chủ yếu là các
nhóm benzyl. Cấu trúc của procarbazine được biểu thị trong Hình 1. Trong
các thử nghiệm sàng lọc sớm, procarbazine được chứng minh ngăn chặn sự
phát triển của khối u ở chuột, chẳng hạn như Walker carcinoma 256 và
Ehrlich carcinoma (dạng rắn và ung thư cổ chướng) và giảm sự nhân lên của
tế bào ung thư cổ chướng Ehrlich [5]. Sự phá vỡ chromatid đã được quan sát
[8]. Hơn nữa, procarbazine, khi có sự hiện diện của oxy, có khả năng gây
thoái hóa DNA in vitro, được đo bằng độ nhớt của DNA. Khi thí nghiệm được
thực hiện trong nitơ, không quan sát thấy sự thoái hóa DNA. Hiệu ứng này
được cho là do quá trình oxy hóa tự động của procarbazine khi có oxy với dẫn
xuất azo của nó, sản xuất hydro peroxide (Hình 2). Hydrogen peroxide, khi có
mặt của sắt (Feþþ), tạo ra các gốc tự do hydroxyl. Sự thoái hóa của DNA cô
lập bởi procarbazine có thể được ngăn chặn bằng cách thêm catalase vào phản
ứng, hoặc bằng cách thêm một phức chelat của sắt như desferrioxamine [1,9].
Catalase là enzyme xúc tác cho sự phân hủy hydro peroxide thành nước và
oxy phân tử mà không tạo ra gốc tự do. Phức chelat của sắt ngăn chặn sự tạo
thành gốc hydroxyl từ hydro peroxide. Do đó, khả năng tách DNA của
procarbazine in vitro phụ thuộc vào sự tạo thành ROS.

Hình 1: Cấu trúc phân tử của Procarbazine

 Hình 2: Quá trình oxy hóa procarbazine thành dẫn xuất azo, tạo ra hydro
peroxide
Do sự tạo thành của các gốc hydroxyl tiềm năng, tác dụng của
procarbazine được so sánh với bức xạ ion hóa. Berneis và các đồng nghiệp đã
báo cáo tác dụng hiệp đồng khi procarbazine được kết hợp với phóng xạ [2].
Chiết xuất DNA được chiếu xạ và sau đó tiếp xúc với procarbazine, hydro
peroxide hoặc nitơ mù tạt. Sự hiệp đồng tác dụng giữa procarbazine và phóng
xạ tạo ra các đứt gãy DNA lớn hơn khi hydro peroxide và bức xạ tác động đơn
lẻ. Do đó, tác dụng của procarbazine không thể giải thích chỉ bởi sự hình
thành của hydrogen peroxide. Hiệu quả procarbazine thể hiện rõ nhất khi
thuốc đã được thêm vào dung dịch sau khi chiếu xạ 1 giờ; khoảng thời gian
giữa các lần phóng xạ và điều trị procarbazine càng xa, tác dụng hiệp đồng
càng nhỏ. Hiện tượng này được cho là do các sản phẩm peroxide của DNA
được hình thành trong quá trình bức xạ, rất không ổn định. Ngược lại, bổ sung
mù tạt nitơ để chiếu xạ DNA dẫn đến suy thoái DNA ít hơn nhiều, và không
phụ thuộc vào khoảng thời gian giữa bức xạ và bổ sung mù tạt nitơ.
 Mặc dù các nhà nghiên cứu không tuyên bố rằng procarbazine có hiệu
quả in vivo thông qua việc tạo ra ROS, những phát hiện của Berneis và đồng
nghiệp đã được tái sử dụng trong điều kiện in vivo [10]. Tiêm màng chuột cổ
trướng Ehrlich bằng hydro peroxide cho thấy sự tăng đáng kể khả năng sống ở
chuột. Tuy nhiên, lượng procarbazine cần thiết để tạo ra lượng hydrogen
peroxide đủ để có hiệu quả cao hơn LD50 của procarbazine. In vivo,
procarbazine không tạo ra sự phá vỡ DNA. Tiêm chuột với liều procarbazine
thaaos hơn LD50 làm giảm chiếu xạ toàn cơ thể, thuốc có thể được sử dụng
trước hay sau điều trị bức xạ [11], chỉ ra rằng procarbazine không phải là một
chất gây nhạy cảm bức xạ cổ điển, nhưng thay vào đó nó có thể gây độc tế bào
độc lập hoặc có thể ức chế sửa chữa thiệt hại dưới mức cân bằng.
Chứng mình được rằng, nhóm N-methyl là quan trọng cho hoạt động
của procarbazine [10]. Kreis xác định rằng một transmethylation ở vị trí của
guanine của nhóm N-methyl còn nguyên vẹn đến ngày thứ bảy, đặc biệt là
trong vận chuyển tRNA, ức chế tổng hợp tRNA và sau đó là RNA, DNA và
protein. Tuy nhiên, mức độ alkyl hóa axit nucleic với procarbazine là thấp so
với các tác nhân alkyl hóa khác [12]. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy
procarbazine có thể dẫn đến khử hóa glutathione nội bào và tạo ra các gốc tự
do, bao gồm superoxide, trong quá trình chuyển hóa procarbazine và các dẫn
chất azo (Hình 2) [12]. Vì vậy, procarbazine là một tác nhân đa cơ chế hoạt
động.
Dựa trên các công trình nghiên cứu của Berneis và đồng nghiệp, điều trị
kết hợp procarbazine và xạ trị được phát triển trong một số thử nghiệm lâm
sàng. Sandison đã báo cáo một nghiên cứu về 215 bệnh nhân ung thư phổi
được điều trị với sáu chế độ khác nhau, bao gồm cả bức xạ và bức xạ kết hợp
với procarbazine [13]. Kết quả, không có sự cải thiện trong và tỷ lệ đáp
ứng(59,3% cho bức xạ so với 61,2% cho bức xạ kết hợp với procarbazine),
nhưng đã có sự cải thiện về tỷ lệ sống (thêm một năm) (12,8% so với 19%).
Tỷ lệ sống trung bình được cải thiện cho bệnh nhân giai đoạn III (7 tháng so
với 9,6 tháng đối với phóng xạ kết hợp với procarbazine; P ¼ 0:14) và không
thay đổi trong giai đoạn IV của bệnh (5 tháng cho cả hai hướng điều trị).
Falkson đã tiến hành một nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư biểu mô được
điều trị với bức xạ đơn độc hoặc bức xạ kết hợp với procarbazine [14]. Không
ai trong số chín bệnh nhân được điều trị bằng xạ trị đơn độc có đáp ứng, trong
khi 14 trong số 26 bệnh nhân được điều trị bằng procarbazine kết hợp phóng
xạ có đáp ứng chủ quan hoặc khách quan. Thú vị hơn, điều trị bằng
procarbazine kết hợp phóng xạ ở bệnh nhân có khối u ở cánh tay cho đáp ứng
điều trị, trong khi dùng procarbazine đơn độc không có tác dụng đối với bệnh.
Nghiên cứu này là không ngẫu nhiên, và liều bức xạ không được kiểm soát
trong các nhóm điều trị.
Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 67 bệnh nhân bị ung thư phổi không
phải tế bào nhỏ không thể phẫu thuật bằng chiếu xạ hoặc chiếu xạ cộng với
procarbazine cho thấy không có lợi khi dùng procarbazine, có lợi khi chỉ điều
trị bằng bức xạ [15]. Palmer đánh giá việc sử dụng xạ trị liều thấp (30 Gy) đơn
đọc hoặc kết hợp với procarbazine trong điều trị ung thư biểu bì phổi không
thể cắt bỏ [16] cho thấy thời gian sống sót trung bình và thời gian thuyên giảm
trung bình thiên về hướng điều trị có bức xạ. Các trường hợp sống sót ở cả hai
nhóm tương tự như nhóm chứng trong lịch sử được điều trị bằng liều phóng xạ
cao hơn (40 bia50 Gy). Như vậy, những dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng
không ủng hộ việc điều trị sử dụng procarbazine cùng bức xạ ở bệnh nhân.
Do những kết quả nghiên cứu không nhất quán này, những nhiều nghiên
cứu tiền lâm sàng hơn nữa để làm rõ tiềm năng của procarbazine như một chất
gây nhạy cảm bức xạ [17]. Trong đánh giá clonogen Escherichia coli đã chiếu
xạ, procarbazine chỉ là một chất gây nhạy cảm tế bào thiếu oxy rất kém, với
Tỷ lệ tăng cường từ 1.15 lần lên 1.4 lần, so với oxy tỷ lệ nâng cao tỷ lệ
2,8 lần trong cùng một hệ thống. Nồng độ procarbazine cần thiết để đạt được
sự nhạy cảm trong hệ thống vi khuẩn lớn hơn nhiều so với nồng độ có thể đạt
được trong máu ở đàn ông trưởng thành. Roberts kết luận rằng, trừ khi
procarbazine gây nhạy cảm hiệu quả hơn trong các tế bào động vật có vú,
hoặc tập trung trong các khối u, liều cao hơn 100 m /m2 được sử dụng trong
lâm sàng sẽ được yêu cầu để đạt được bức xạ tăng cường.
Các công trình của Berneis đã kích thích sự phát triển của thuốc cảm
ứng điện tử [18]. Không giống như procarbazine, chúng dễ bị oxy hóa (tức là
có xu hướng cho điện tử hơn là nhận điện tử), các chất gây nhạy cảm tế bào
thiếu dễ dàng bị khử (tức là có xu hướng nhận điện tử). Các tác nhân này có
thể oxy hóa gốc tự do nguy hại gây ra bởi bức xạ trong điều trị và do đó gây ra
một tổn thương không thể khắc phục trong DNA, cuối cùng dẫn đến sự phá vỡ
chuỗi DNA kép. Các nitroimidazole, như misonidazole, metronidazole và
etanidazole, đã trở thành trọng tâm nghiên cứu của các nhà sinh học phóng xạ
và thử nghiệm rộng rãi trong lâm sàng [19]. Các tác nhân này cũng được
chứng minh độc hại và ít lợi ích lâm sàng bởi một số thử nghiệm ngẫu nhiên
lớn, chẳng hạn như những người mắc bệnh glioma [20], ung thư đầu cổ [21],
ung thư phổi [22,23] và di căn não [24].
1.3 Vai trò của procarbazine trong điều trị ung thư ngày nay
Các thử nghiệm lâm sàng sớm của procarbazine, u lympho được xác định
là đặc biệt nhạy cảm với tác nhân này. Trong thử nghiệm đầu tiên ở người,
được báo cáo bởi Martz, 16 trong số 17 bệnh nhân mắc ung thư hạch ác tính
có đáp ứng, ngược lại, không có bệnh nhân nào trong số 14 bệnh nhân có khối
u rắn đáp ứng [3]. Điều này cũng được xác nhận trong một nghiên cứu trên 44
bệnh nhân bị khối u ác tính haematol lymphoid được điều trị bằng Mathe [4]:
trong số 22 bệnh nhân bị bệnh Hodgkin, 15 bệnh nhân (68%) có kết quả đáp
ứng tốt, với bảy lần hoàn thành. Các khối u ác tính haematol lymphoid đáp
ứng kém, không có sự thuyên giảm và không hoàn thành bảy lần. Sự thuyên
giảm là rất ngắn, trừ khi bệnh nhân trước đây chưa được điều trị bằng phương
pháp nào[25]. Sự kết hợp của procarbazine với mù tạt nitơ, vincristine và
prednison trong chế độ MOPP đã dẫn đến các đáp ứng trên hơn 80% bệnh
nhân và có sự thuyên giảm lâu dài [26,27]. MOPP được coi là liệu pháp tiêu
chuẩn trong điều trị bệnh Hodgkin cho đến khi được thay thế bằng ABVD
(adriamycin, bleomycin, vinblastine và dacarbazine), lai MOPP/ABV, và cuối
cùng bởi ABVDn[28,29]. Ở châu Âu, procarbazine đã được kết hợp cho kết
quả tốt trong chế độ BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin,
cyclophosphamide, vincristine, procarbazine và prednison) cho bệnh nhân giai
đoạn IIB hoặc IIIA không thuận lợi hoặc giai đoạn IIIB hoặc IV u lympho
Hodgkin [30]. Procarbazine vẫn được sử dụng nhưng không thường xuyên
trong điều trị bệnh Hodgkin tại các chế độ như ChlVPP (chlorambucil,
vinblastine, procarbazine và prednison) [31], và BCVPP (carmustine (BCNU),
cyclophosphamide, vinblastine, procarbazine và prednison) [32].
Bởi vì procarbazine có khả năng vượt qua hàng rào máu não, và nhanh
chóng cân bằng giữa huyết tương và dịch não tủy [33], nó được nghiên cứu
rộng rãi trong bệnh nhân bị u não nguyên phát. Cho đến nay, procarbazine
thường được sử dụng cho nhiều bệnh nhân bị u thần kinh đệm. Phác đồ PCV
(procarbazine, lomustine (CCNU) và vincristine) được sử dụng cho điều trị u
tế bào hình sao anaplastic và oligodendroglioma [34,35]. Việc sử dụng
procarbazine trong điều trị các loại ung thư khác bị hạn chế, mặc dù nó có
hoạt động tốt trong khối u ác tính, ung thư phổi (cả hai dạng tế bào nhỏ và tế
bào không nhỏ) và đa u tủy [36]
1.4 Tiếp cận quá trình tạo ROS như một liệu pháp điều trị ung thư
Berneis và các đồng nghiệp đã nhận ra rằng các các thuốc tạo ra ROS
có thể được sử dụng trong điều trị ung thư và có thể tăng cường hiệu quả
chống khối u của hóa trị liệu. Cách tiếp cận này hiện đang nổi lên như một chủ
đề nghiên cứu đầy tiềm năng trong điều trị ung thư. Một nghiên cứu của
Medline với thuật ngữ ROS thu được 19.240 trích dẫn.
Chuyển hóa oxi hóa khử, cân bằng nội môi của ROS và các chất đối của
chúng, là rất quan trọng trong việc truyền tín hiệu trong tế bào và quy định
apoptosis. Sự gia tăng tạo ROS, hoặc giảm các chất đối, chẳng hạn như sự suy
giảm glutathione không bị oxy hóa, kết quả dẫn đến apoptosis thông qua khử
cực và hoán vị của màng ty thể [37]. Các protein liên màng ưa nước ở ty thể
được giải phóng, như cytochromC và yếu tố gây apoptosis, sẽ kích hoạt các
dòng caspases và nucleases, cuối cùng dẫn đến apoptosis. Sự kích hoạt
apoptosis được quy định thông qua số lượng chất truyền tin thứ hai, chẳng hạn
như ROS, oxit nitric, chất truyền tin lipid, chẳng hạn như ceramide, canxi và
họ proapoptotic Bcl-2 (ví dụ: Bax, Trả giá và Xấu). Nó cũng quy định thông
qua một số chất ức chế, như họ Bcl-2 antiapoptotic.
Các thuốc hóa trị thông thường, như doxorubicin, etoposide, cisplatin
hoặc paclitaxel, có thể dẫn đến apoptosis bằng cách gây ra biểu hiện p53, con
đường ceramide hoặc CD95 /CD95L ligand system, ảnh hưởng đến các
protein họ Bcl-2, hoặc bằng cách can thiệp vào qúa trình oxy hóa khử hoặc
cân bằng năng lượng của tế bào [37]. Tất cả các con đường gây apoptosis này
đều thông qua sự khử cực ở màng ty thể. Doxorubicin là một anthracycline
oxi hóa khử tạo ra ROS thông qua tương tác với kim loại vi lượng, chẳng hạn
như sắt hoặc đồng [38]. Các nhà sinh học cũng có thể gây apoptosis thông qua
việc tạo ra phản ứng oxy hóa khử. Rituximab, một kháng thể đơn dòng chống
CD20 được phê duyệt trong điều trị ung thư hạch không Hodgkin, gây ra sự
sản xuất nhanh chóng và mạnh mẽ ROS, sau đó là khử cực của màng ty thể
các tế bào ung thư hạch ở người in vitro [39]. Ngược lại, sự thay đổi trong
chuyển hóa oxi hóa khử có thể dẫn đến kháng hóa trị. Ví dụ, tăng nồng độ
trong tế bào của Glutathione có liên quan chặt chẽ với đề kháng cisplatin, mặc
dù nó không can thiệp vào mức độ hình thành chất gây nghiện DNA cisplatin
[40].
Một số tác nhân khác đang được phát triển để tăng apoptosis bằng cách
đưa protein proapoptotic hoặc gây apoptosis trực tiếp thông qua ty thể; điều
này có thể được thực hiện bằng cách tạo ROS, điều hòa hoặc ức chế con
đường antiapoptotic, hoặc depleting glutathione.

2. Buthionine sulfoximine
Buthionine sulfoximine (BSO) ức chế enzyme tổng hợp glutathione
(GSH), c-glutamylcystein sythetase, đây là những enzyme thường bị rối loạn
trong khối u kháng hóa trị. Sự cạn kiệt GSH có thể khôi phục độ nhạy cảm với
quá trình oxy hóa, ảnh hưởng đến tác dụng gây độc tế bào của các hợp chất
bạch kim và alkylators. Ví dụ, trong ung thư vú, Bcl-2 biểu hiện quá mức
MCF-7 khiến các tế bào có gia tăng mức độ glutathione gấp gần ba lần, khiến
chúng kháng với cisplatin. Điều trị sớm với BSO đã loại bỏ hoàn toàn tính
kháng Bcl-2-mediated resistance đối với cisplatin trong các tế bào này [40].
Ngoài ra, các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy sự cạn kiệt của GSH với BSO
làm tăng độc tính tế bào của tác nhân alkyl hóa in vivo [41]. Các thử nghiệm
lâm sàng pha I đã chứng minh BSO được dung nạp tốt và glutathione có thể
được giảm xuống khoảng 10% trong các khối u và u tế bào lympho máu [42 -
44]. Buồn nôn và nôn là các tác dụng phụ thường gặp nhất do BSO, được thấy
ở 50% bệnh nhân. Tác dụng chống độc của BSO kết hợp với cisplatin và
alkylators đang được nghiên cứu.
3. Motexafin gadolinium
Motexafin gadolinium là một porphyrin mở rộng, được chọn lọc cục bộ
trong khối u. Nó có đa cơ chế hoạt động, bao gồm cả việc tạo ra ROS và sự
suy giảm các chất chuyển hóa, như protein thiols, thioredoxin, nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate (NADPH), ascorbate và glutathione [45]. Các
electron được chuyển từ các chất chuyển hóa khử đến oxy để tạo ra ROS
(Hình 3). Thuốc ức chế sản xuất ATP bằng cách can thiệp vào chuỗi vận
chuyển điện tử[46]. Kết quả là các tế bào trải qua quá trình apoptosis dễ dàng
hơn [47], có nghĩa là motexafin gadolinium có thể được sử dụng như một
phương pháp điều trị khối u ác tính haematolymphoid, các tế bào rất nhạy cảm
với stress oxy hóa, hoặc kết hợp với hóa trị và xạ trị. Trong các nghiên cứ tiền
lâm sàng, motexafin gadolinium tăng cường tác dụng của nhiều tác nhân hóa
trị liệu in vitro và in vivo [48], và có ảnh hưởng đến tác dụng của xạ trị
[46,49,50].
Các quan điểm hiện nay về tính chọn lọc của motexafin gadolinium chủ
yếu dựa trên sự trao đổi chất bất thường trong các khối u. So với tế bào bình
thường, các tế bào ung thư sử dụng chủ yếu là glycolysis kỵ khí. Motexafin
gadolinium dễ dàng bị khử (tức là nhận một electron) trong tế bào ung thư.
Các chất khử bị mắc kẹt chọn lọc trong tế bào khối u. Thực tế, motexafin
gadolinium tác dụng chọn lọc trên khối u mục tiêu đã được hiển thị rõ ràng
bằng hóa trị liệu [50] và hình ảnh cộng hưởng từ (MRI). Bởi vì motexafin
gadolinium chứa gadolinium liên kết cộng hóa trị ở trung tâm, thuốc được
phát hiện bởi MRI. Kết quả MRI ở những bệnh nhân được điều trị bằng
motexafin gadolinium đã chứng minh sự hấp thu thuốc chọn lọc ở khối u
nguyên phát và di căn, nhưng không chọn lọc trong các cơ quan bình thường,
ngoại trừ gan và thận, nơi thuốc chuyển hóa và bài tiết [51 - 54].

Hình 3: Các phản ứng oxy hóa khử biến đổi motexafin gadolinium (MGd)
tạo ra oxy và RS-H. Sự khử RS-SR về trạng thái khử yêu cầu năng lượng
từ NADPH
Hình 4: Thời gian tiến triển thần kinh được xác định bởi một ủy ban đánh
giá ngẫu nhiên ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và di căn
não. WBRT, xạ trị toàn bộ não; MGd, motexafin gadolinium + WBRT (điều
trị); CI, khoảng tin cậy; D, ngày; M, tháng [56] (in lại với sự cho phép của
Hiệp hội Ung thư lâm sàng Hoa Kỳ).
Motexafin gadolinium là đối tượng thử nghiệm cho hơn 500 bệnh nhân
trong một số thử nghiệm lâm sàng pha I, II và III. Nhìn chung, thuốc được
dung nạp tốt, độc tính thận đảo ngược giới hạn liều ở liều cao sau khi dùng lần
đầu [53] và nhiễm độc gan có thể đảo ngược sau khi dùng lặp lại [55]. Một
nghiên cứu lâm sàng pha III ở những bệnh nhân di căn não trải qua xạ trị
wholebrain đã được hoàn thành gần đây. Trong khi thời gian sống và thời gian
tiến triển khối u thần kinh không được đáp ứng cho toàn bộ nhóm 401 bệnh
nhân ngẫu nhiên, được chỉ định trước phân nhóm gồm 251 bệnh nhân ung thư
phổi không phải tế bào nhỏ và di căn não cho thấy cải thiện đáng kể, giúp kéo
dài thời gian tiến triển khối u thần kinh trong điều trị bằng bức xạ kết hợp
gadolinium motexafin (Hình 4) [56]. Trung bình, kéo dài được từ 7,4 tháng
trong điều trị bức xạ đơn độc lên 15 tháng trong điều trị bằng bức xạ kết hợp
motexafin gadolinium (P 1/4 0: 048). Với bệnh nhân ung thư phổi, cải thiện
thời gian tiến triển nhận thức thần kinh cũng quan sát thấy [57]. Các tác dụng
không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất là trên da và nước tiểu
đổi màu, và tăng huyết áp độ 1 và 2 và buồn nôn. Những kết quả này đang
được xác nhận trong một thử nghiệm lâm sàng pha III đa quốc gia ở châu Âu,
Bắc Mỹ và Úc gọi là Nghiên cứu về Thần kinh học Tiến triển với Motexafin
Gadolinium và Hóa trị liệu (SMART). Thử nghiệm này đánh giá thời gian tiến
triển thần kinh là điểm cuối trong 550 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế
bào nhỏ và di căn não. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng bức
xạ wholebrain tiêu chuẩn (30 Gy trong 10 phần) hoặc xạ trị toàn bộ não tiêu
chuẩn cộng với motexafin gadolinium, tiêm tĩnh mạch mỗi ngày trước khi xạ
trị.
Tổng kết lại, Berneis và các đồng nghiệp đã phát hiện ra từ 40 năm
trước, ROS được tạo ra bởi procarbazine làm tăng sự thoái hóa DNA trong xạ
trị. Procarbazine vẫn là một tác nhân chống ung thư hiệu quả. Ý tưởng sử
dụng ROS trong trị bệnh ung thư tiếp tục được nghiên cứu tích cực, gần đây
nhất là thử nghiệm lâm sàng BSO và motexafin gadolinium.
NHẬN XÉT:

Gốc tự do có oxy (ROS) là các chất được sản xuất tự nhiên sau quá trình
chuyển hóa oxy. Chúng thường đóng một vai trò quan trọng trong việc điều
chỉnh chức năng sinh học (homeostasis), cũng như trong tín hiệu tế bào.

Nhưng khi ROS đến mức bất thường, điều này có thể tạo ra mất cân bằng
oxy hóa, đây là một hiện tượng dẫn đến tế bào lão hóa và suy giảm. Không
giống như các tế bào khỏe mạnh, các tế bào ung thư đòi hỏi mức ROS cao hơn
nhiều để cho phép chúng duy trì sự tăng trưởng và lây lan nhanh chóng.
Thông thường, sự gia tăng nồng độ ROS dẫn đến ung thư. Các nhà nghiên cứu
đã cố gắng để tiêu diệt các tế bào ung thư bằng chính thứ vũ khí oxidative
stress.

Từ cách đây bốn mươi năm, Berneis đã báo cáo tác dụng hiệp đồng trong
thoái hóa DNA khi procarbazine được kết hợp với bức xạ; điều này đã được
xác nhận trong các nghiên cứu in vivo tiền lâm sàng. Ngày nay, vai trò của
ROS trong điều trị ung thư và trong sự phát triển của đề kháng với hóa trị liệu
đã được hiểu rõ hơn. Một trong những thuốc đầu tiên được phát triển dựa trên
sự tạo thành ROS là procarbazine. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của
procarbazine được báo cáo bởi Martz và đồng nghiệp vào năm 1963 [3]. Sau
đó, Mathe báo cáo về việc sử dụng procarbazine trong điều trị Ung thư hạch
Hodgkin và một số bệnh ung thư tế bào tạo máu khác. Berneis và các đồng
nghiệp đã báo cáo tác dụng hiệp đồng khi procarbazine được kết hợp với
phóng xạ. Sự hiệp đồng tác dụng giữa procarbazine và phóng xạ tạo ra các đứt
gãy DNA lớn hơn khi hydro peroxide và bức xạ tác động đơn lẻ.
Buthionine sulfoximine (BSO) ức chế enzyme tổng hợp glutathione
(GSH), c-glutamylcystein sythetase, đây là những enzyme thường bị rối loạn
trong khối u kháng hóa trị. Các thử nghiệm lâm sàng pha I đã chứng minh
BSO được dung nạp tốt và glutathione có thể được giảm xuống khoảng 10%
trong các khối u và u tế bào lympho máu.
Motexafin gadolinium là một porphyrin mở rộng, được chọn lọc cục bộ
trong khối u. Nó có đa cơ chế hoạt động, bao gồm cả việc tạo ra ROS và sự
suy giảm các chất chuyển hóa, như protein thiols, thioredoxin, nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate (NADPH), ascorbate và glutathione. Các
electron được chuyển từ các chất chuyển hóa khử đến oxy để tạo ra ROS.
Thuốc ức chế sản xuất ATP bằng cách can thiệp vào chuỗi vận chuyển điện
tử. Kết quả là các tế bào trải qua quá trình apoptosis dễ dàng hơn, có nghĩa là
motexafin gadolinium có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị khối
u ác tính haematolymphoid, các tế bào rất nhạy cảm với stress oxy hóa, hoặc
kết hợp với hóa trị và xạ trị.
Cần nhiều hơn các ý tưởng sử dụng ROS trong trị bệnh ung thư tiếp tục
được nghiên, đặc biệt là các thử nghiệm lâm sàng của BSO và motexafin
gadolinium.