Trang 1

Nội dung
x
Phần VII
Ứng dụng trong Trị liệu
20. Phản ứng có hại của thuốc
405
Lauren Walker, Vincent Yip, và
Munir Pirmohamed
20.1 Tổng quan
405
20.2 Chuyển hóa giai đoạn I
408
20.3 Chuyển hóa giai đoạn II
410
20.4 Phản ứng có hại của thuốc loại B
414
20.5 Kết luận
424
Chữ viết tắt và từ viết tắt
425
Người giới thiệu
426
20.1 TỔNG QUAN
Sự thay đổi giữa các cá nhân trong phản ứng với thuốc đại diện cho một
vấn đề cho cả phát triển thuốc và thực hành lâm sàng.
Các phản ứng có hại của thuốc (ADR) được định nghĩa là “sự đánh giá cao
bly có hại hoặc phản ứng khó chịu, do
đề cập liên quan đến việc sử dụng một sản phẩm thuốc; bất lợi
các tác động thường dự đoán nguy cơ từ việc quản lý trong tương lai
bảo đảm ngăn ngừa, hoặc điều trị cụ thể, hoặc thay đổi
chế độ liều lượng, hoặc thu hồi sản phẩm ” [1] .
20.1.1 Phân loại
ADR ban đầu được phân loại bởi Rawlins và Thompson
thành hai loại cơ bản: A và B ( Bảng 20.1 ) [2] . Loại A (hoặc aug-
đã đề cập) phản ứng có thể dự đoán được, thường phụ thuộc vào liều lượng,
và dựa trên phản hồi phóng đại đối với
và / hoặc (các) tác dụng dược lý thứ cấp của thuốc. Điều này
được minh họa bằng các đợt chảy máu với liệu pháp warfarin hoặc
tăng kali huyết với thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali. Loại B (hoặc
kỳ lạ) phản ứng là những hiệu ứng quang sai không thể đoán trước được
không mong đợi từ (các) tác dụng dược lý đã biết của
khi dùng với liều điều trị thông thường. Điêu nay bao gôm
sốc phản vệ hoặc phát ban trên da với penicillin. Tuy nhiên,

Phản ứng có hại của thuốc

Lauren Walker, Vincent Yip và Munir Pirmohamed
Trung tâm Y học Cá nhân hóa Wolfson, Khoa Dược lâm sàng và Phân tử,
Viện Y học Dịch thuật, Đại học Liverpool, Vương quốc Anh

Chương 20
khi kiến thức của chúng ta về các phản ứng có hại của thuốc tăng lên, một số
những phản ứng loại B này sẽ trở nên có thể dự đoán được. Theo thời gian,
phân loại ADR loại A và B đã được mở rộng để bao gồm
phản ứng loại C, D và E ( Bảng 20.2 ) [3] .
Gần đây hơn, một hệ thống phân loại mới cho ADR
được phát triển dựa trên liên quan đến liều lượng, thời gian và
tính nhạy cảm của bệnh nhân (DoTS) ( Bảng 20.3 ) [4] . Hệ thống này
kết hợp không chỉ các đặc tính của thuốc (phar-
vĩ mô và liều lượng), mà còn là các đặc điểm của
phản ứng (thời gian và mức độ nghiêm trọng) và các đặc tính của
bệnh nhân riêng lẻ (di truyền, bệnh lý hoặc sinh học khác
sự khác biệt dẫn đến tính nhạy cảm).
Phân loại Rawlins và Thompson đề xuất
rằng tất cả các ADR loại B đều không phụ thuộc vào liều lượng, nhưng đây là
không phải trường hợp, như được minh họa bởi quá mẫn loại IV
phản ứng và giải mẫn cảm bằng cách tăng liều lượng
của kháng nguyên trong dị ứng cephalosporin [5,6] . Theo
đối với phân loại DoTS, liên quan đến liều lượng phải
được chia thành các phản ứng xảy ra ở liều siêu điều trị
(tác dụng độc hại), phản ứng xảy ra ở điều trị tiêu chuẩn
liều tic (tác dụng phụ), và phản ứng xảy ra ở
liều dưới điều trị ở những bệnh nhân mẫn cảm (hypersus-
hiệu ứng ceptibility). Đối với thứ hai, đặc biệt, di truyền
20.1 Tổng quan
405
20.1.1 Phân loại
405
20.1.2 Gánh nặng của ADRs
407
20.1.3 Khuynh hướng bất lợi
Các phản ứng thuốc
407
20.2 Chuyển hóa giai đoạn I
408
20.2.1 Kiểu hình P450
408
20.3 Chuyển hóa giai đoạn II
410
20.3.1 Thiopurines
410
20.3.2 Cisplatin
411
20.3.3 Isoniazid
411
20.3.4 Sulfamethoxazole
412
20.3.5 Irinotecan
412
20.3.6 PKPD kết hợp
413
20.4 Phản ứng có hại của thuốc loại B
414
20.4.1 Tăng thân nhiệt ác tính và gây mê
414
20.4.2 Statin và độc tính cơ xương
415
20.4.3 Tổn thương da do thuốc
417
20.4.4 Tổn thương gan do thuốc
421
20.5 Kết luận
424
Chữ viết tắt và từ viết tắt
425
Người giới thiệu
426
Đề cương chương

Trang 3
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
406
các yếu tố có thể quan trọng. Thời gian của ADR được chia thành
thời gian- độc lập và phụ thuộc vào thời gian. Thời gian độc lập
phản ứng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị
tất nhiên, nhưng thường xảy ra khi nồng độ của
thuốc tại vị trí thay đổi tác dụng (ví dụ, suy thận)
hoặc khi phản ứng dược lý với thuốc
bị thay đổi mà không thay đổi nồng độ (ví dụ: digoxin
và hạ kali máu). Các phản ứng phụ thuộc vào thời gian còn hơn
được chia thành sáu loại phụ: nhanh chóng, liều đầu tiên, sớm,
trung gian, muộn và chậm ( Bảng 20.4 ) [4] .
BẢNG 20.1 Đặc điểm lâm sàng và phân loại phản ứng thuốc loại A và B
Đặc trưng
Loại A
Loại B
Dược học
Tăng cường
Kỳ quái
Có thể đoán trước
Đúng
Không
Phụ thuộc vào liều lượng
Đúng
Không
Bệnh tật
Cao
Thấp
Tử vong
Thấp
Cao
BẢNG 20.2 Phân loại các phản ứng có hại của thuốc mở rộng
Phản ứng có hại của thuốc
Định nghĩa
Ví dụ
Loại C
Tiếp tục
U xương hàm với
bisphosphonates
Loại D
Bị trì hoãn
Giảm bạch cầu 6 tuần sau khi dùng lomustine
liều lượng
Loại E
Hết hạn sử dụng
Mất ngủ, lo lắng và tri giác
rối loạn sau khi rút tiền
của benzodiazepine
BẢNG 20.3 Phân loại DoTS cho ADR
Biến đổi
Phân loại
Làm
Liên quan đến liều lượng
Siêu trị liệu
Điều trị tiêu chuẩn
Trị liệu phụ
T
Thời gian
Thời gian độc lập
Phụ thuộc vào thời gian
S
Tính nhạy cảm
Tuổi tác
Giới tính
Di truyền học
Bệnh học
Sinh lý học
Thuộc về môi trường

Trang 4
407
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
Cả Rawlins và Thompson cũng không phải DoTS
hệ thống phân loại là hoàn hảo, nhưng cả hai đều đóng vai trò quan trọng
hướng dẫn về cảnh giác dược trong thực hành lâm sàng và
quy định thuốc đồng thời cung cấp những hiểu biết quan trọng về
chẩn đoán, quản lý và phòng ngừa ADR trong tương lai.
20.1.2 Gánh nặng của ADRs
ADR là nguyên nhân chính gây ra bệnh tật, tử vong và
tăng chi phí chăm sóc sức khỏe. Một nghiên cứu gần 19.000
nhập học tại hai Dịch vụ Y tế Quốc gia (NHS) hospi-
tals ở Vương quốc Anh cho thấy 6,5% có liên quan
thành ADR [7] . Hơn nữa, trong số 3695 đợt điều trị nội trú
xảy ra trên 12 phường trong khoảng thời gian 6 tháng, ADRs
đã được nhìn thấy trong gần 15% và làm tăng chiều dài
lưu trú trung bình 0,25 ngày cho mỗi lần nhập viện của bệnh nhân
[8] . Rõ ràng, điều này đặt ra một gánh nặng tài chính đáng kể
bất kỳ hệ thống chăm sóc sức khỏe nào; trong NHS, một nhân vật bảo thủ
gánh nặng tài chính của ADRs ở người lớn nằm trong khu vực
637 triệu bảng Anh mỗi năm [8] . Ở Hoa Kỳ, một meta-
phân tích 39 nghiên cứu tiền cứu cho thấy rằng 6,7% thù địch-
bệnh nhân nội trú nặng phải chịu ADRs nghiêm trọng, dẫn đến tử vong
ước tính khoảng 100.000 ca tử vong ở Mỹ mỗi năm [9] . Kết quả tương tự
từ một nghiên cứu của Thụy Điển cho thấy rằng ADR là thứ bảy
nguyên nhân tử vong phổ biến nhất [10] .
Một phân tích tổng hợp của 102 nghiên cứu ở trẻ em được xác định
tỷ lệ mắc ADR khiến nhập viện là
0,4–10,3% tổng số trẻ em (ước tính gộp 2,9% (2,6%,
3,1%)) và 0,6–16,8% tổng số trẻ em tiếp xúc với ma túy
nhập viện [11] . Phù hợp với những dữ liệu này,
nghiên cứu tiền cứu 8345 đợt bệnh nhân trong một trường đại học lớn
bệnh viện nhi ước tính tỷ lệ mắc bệnh là 2,9%
(KTC 95% 2,5, 3,3). Hầu hết những người đủ nghiêm trọng để yêu cầu
nhập viện do kê đơn tại bệnh viện,
trong đó hơn một phần năm có thể tránh được [12] .
20.1.3 Khuynh hướng bất lợi
Các phản ứng thuốc
Khuynh hướng và do đó nhạy cảm với ADR có thể
do nhiều yếu tố, bao gồm tuổi tác, giới tính, di truyền
sự biến đổi, bệnh lý học, sự biến đổi sinh lý và môi trường
yếu tố tinh thần ( Bảng 20.5 ). Do đó, điều quan trọng là
đánh giá ADR trên cơ sở từng trường hợp và đánh giá vai trò
của cả yếu tố môi trường và yếu tố di truyền. Rất khó để
ước tính sự đóng góp về số lượng của các yếu tố di truyền đối với
ADR, có thể khác nhau giữa các loại thuốc.
20.1.3.1 Nghiên cứu song sinh
Nghiên cứu song sinh là một công cụ có giá trị để đánh giá
sự đóng góp của các yếu tố di truyền và môi trường vào sự biến đổi
trong các kiểu hình phức tạp, bao gồm cả phản ứng thuốc. Nghiên cứu song sinh
so sánh sự giống nhau về tính trạng giữa các đơn bội (MZ)
những cặp song sinh chia sẻ 100% bản dạng di truyền và gen lưỡng tính
(DZ) các cặp song sinh trung bình chỉ chia sẻ 50% bộ gen. Nó
có thể cho rằng các cặp song sinh được nuôi dưỡng trong những môi trường giống hệt nhau;
do đó, bất kỳ sự tương đồng nào lớn hơn về đặc điểm được chia sẻ giữa MZ
sinh đôi so với sinh đôi DZ có thể là do di truyền.
Một trong những nghiên cứu song sinh đầu tiên để xác định một sinh dược
kiểu hình cho ADR liên quan đến thuốc chống lao (TB)
isoniazid. Trong một nghiên cứu so sánh sự trao đổi chất giữa năm
các cặp sinh đôi MZ và DZ, các nhà điều tra cho thấy
chuyển hóa của isoniazid ít thay đổi hơn so với trước đây
so với sau này [13] . Điều này sau đó đã được xác nhận là đến hạn,
ít nhất một phần có hai kiểu hình acetyl hóa riêng biệt (chậm
và nhanh chóng) được xác định bởi các đa hình trong
BẢNG 20.4 Phân loại kiểu phụ Các kiểu phụ phụ thuộc vào thời gian trong Phân loại ADR của DoTS
Kiểu phụ
Đặc trưng
Ví dụ
Nhanh
Xảy ra khi dùng thuốc
quá nhanh
Hội chứng người đỏ với vancomycin
Liều đầu tiên
Xảy ra sau liều điều trị đầu tiên
khóa học
Hạ huyết áp sau liều đầu tiên của angiotensin-
chất ức chế men chuyển (ACEi)
Sớm
Xảy ra sớm sau đó giảm dần với
tiếp tục điều trị
Đau đầu do nitrat
Trung gian
Xảy ra sau một số thời gian trì hoãn
Giảm bạch cầu trung tính với carbimazole
Muộn
Gia tăng sự xuất hiện với lặp lại
hoặc tiếp tục tiếp xúc
Tác dụng ngoại ý của corticosteroid
Bị trì hoãn
Quan sát một thời gian sau khi tiếp xúc
ngay cả khi thuốc bị thu hồi trước đó
phản ứng xảy ra
Hình thành quái thai liên quan đến thalidomide

Trang 5
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
408
Gen N-acetyltransferase [14] . Bây giờ chúng tôi biết rằng cá nhân
những người “acetylators chậm” có nguy cơ nhiễm độc cao hơn
với các hợp chất như sulphonamit và amin thơm
chất gây ung thư, và với isoniazid, dẫn đến độc tố ở gan-
icity và bệnh thần kinh ngoại biên [15–17] . Nghiên cứu song song với
các loại thuốc khác, bao gồm antipyrine, phenytoin, halothane, và
phenylbutazone đã chỉ ra rằng các yếu tố di truyền là
các yếu tố quyết định chính của sự thay đổi giữa các cá nhân trong metabo-
lism [18] . Tuy nhiên, trong phần lớn các trường hợp, có thể
sự biến đổi có nguồn gốc đa di truyền và do đó đặt ra chal-
các đòn bẩy trong việc phát triển các thử nghiệm dự đoán [19] .
20.2 GIAI ĐOẠN I METABOLISM
20.2.1 Kiểu hình P450
Có khả năng là các đa hình CYP450 có
tác động lên ADR loại A trong đó một sản phẩm gen đơn lẻ
chủ yếu xác định độ thanh thải thuốc và do đó
phản ứng độc học. Đa hình ảnh hưởng đến hầu hết các
các gen mã hóa enzym cytochrom P450 đã được
mô tả. Sự thay đổi trong biểu hiện enzyme, hoặc sự thay đổi trong
tính đặc hiệu của chất nền, có thể dẫn đến sự thay đổi giữa các cá nhân
trong chuyển hóa thuốc, do đó ảnh hưởng đến huyết tương thuốc
l evels và do đó dễ bị các tác dụng phụ. Enzyme kém
hoạt động có thể dẫn đến tích tụ thuốc độc hại, giống như
chuyển hóa siêu dịch có thể gây tích tụ nhanh chóng
hoạt động và, trong một số trường hợp, các chất chuyển hóa phản ứng hơn. Các
tương quan kiểu gen - kiểu hình có thể được chuyển thành bốn
các kiểu hình chính ( Bảng 20.6 ).
20.2.1.1 CYP2D6
Cho đến nay, gen CYP450 được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất là
CYP2D6, chịu trách nhiệm chuyển hóa 25%
của tất cả các loại thuốc [22] . Đến nay, hơn 70 alen biến thể và
hơn 130 biến thể di truyền tại locus CYP2D6 đã được
đã mô tả [23] . Do một hoặc nhiều đột biến điểm,
xóa gen hoặc nhân lên, các đột biến kết quả
có thể không ảnh hưởng đến hoạt động của enzym hoặc có thể mã hóa
các enzym có hoạt tính giảm / không có (ví dụ: CYP2D6 * 10 )
hoặc tăng hoạt động (ví dụ: CYP2D6 * 2xN ) [20] . Vắng mặt
hoặc giảm hoạt động CYP2D6 có thể dẫn đến ADR thông qua
hoặc giảm chuyển hóa lần đầu, tích tụ
thuốc sau khi giảm chuyển hóa, hoặc định tuyến lại
sự trao đổi chất. Tương tự, hoạt động gia tăng có thể dẫn đến ADR
thông qua việc tăng hình thành các chất chuyển hóa có hoạt tính.
β -Blockers
Metoprolol trải qua lần vượt cạn đầu tiên ở gan
trao đổi chất [24] với CYP2D6, enzym chính liên quan
[25,26] . Người mang kiểu hình chất chuyển hóa kém (PM)
hiển thị sự gia tăng đáng kể trong sinh khả dụng và một nửa
tuổi thọ của thuốc, do đó tăng lên ở cả hai đỉnh
và nồng độ ở trạng thái ổn định: loại bỏ metoprolol
thời gian bán thải tăng từ 2,8 hin ở những người chuyển hóa nhiều
(EM) đến khoảng 7,5 hin ở những người chuyển hóa kém [26] .
Hơn nữa, nồng độ huyết tương đã hiệu chỉnh liều trung bình-
số tấn metoprolol đã được chứng minh là 6,2- và 3,9-
cao hơn ở những người mang PM hoặc trung gian
kiểu hình của chất chuyển hóa (IM) tương ứng so với trong EM
[27] . Tăng nguy cơ ngộ độc sau khi dùng metoprolol-
đặc điểm đã được chứng minh, với các PM được báo cáo là có
Nguy cơ ADR cao gấp 5 lần [28] . Một số nghiên cứu tương lai
tuy nhiên, trong tăng huyết áp [29] và suy tim [30] , có
không cho thấy mối liên hệ giữa chất chuyển hóa CYP2D6
trạng thái và sự xuất hiện của ADR được liên kết với meto-
prolol. Tuy nhiên, những nghiên cứu này chỉ chứa số lượng nhỏ
bers of PMs (4 và 8, tương ứng) và do đó phải
được giải thích một cách thận trọng.
CYP2D6 cũng tham gia vào quá trình chuyển hóa các
thuốc chẹn β và nguy cơ độc tính cao hơn ở PMs có
đã được chứng minh sau khi dùng timolol (thêm
nhịp tim chậm rõ rệt) [31] và carvedilol (giảm
BẢNG 20.5 Các nguồn thay đổi tính nhạy cảm với ADR
Biến tính nhạy cảm
Ví dụ
Tuổi tác
Tăng tính nhạy cảm
thải độc gan với
flucloxacillin a
Giới tính
Tăng tần suất của
phản ứng bất lợi trên da
giữa những người phụ nữ b
Di truyền học
Azathioprine gây ra
suy tủy ở bệnh nhân
với giảm đáng kể
thiopurine methyltransferase
(TPMT) hoạt động c
Bệnh học
Tăng nguy cơ lithium
độc tính ở bệnh nhân thận
thất bại d
Sinh lý học
Tăng chống động kinh
thanh toán trong thai kỳ
phụ nữ mắc bệnh động kinh
tăng cường co giật e
Nhân tố môi trường
Tiêu thụ bưởi
nước trái cây có thể ảnh hưởng đến bioavailabil-
có nhiều loại thuốc
được chuyển hóa bởi CYP3A4 hoặc
vận chuyển bởi OATP f
a Olsson R, Wiholm BE, Sand C, et al. Tổn thương gan do flucloxacillin,
cloxacillin và dicloxacillin. J Hepatol 1992; 15: 154–61.  b Pistone G,
Gurreri R, Alaimo R và cộng sự. Sự khác biệt về giới trong phản ứng có hại của thuốc
ở bệnh nhân da liễu ở tây Sicily: một nghiên cứu dịch tễ học [Epub
trước khi in].  J Dermatol Treat 2013. doi: http://dx.doi.org/10.3109/
09546634.2013.814755 .  c Xem Tham khảo. [54]  .  d McKnight RF, Adida M, Budge,
K, và cộng sự. Hồ sơ độc tính của Lithi: một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp.
Lancet 2012; 379: 721–8.  e Reisinger TL, Newman M, Loring DW, et al.
Thanh thải thuốc chống động kinh và tần suất co giật khi mang thai ở
phụ nữ bị động kinh. Epilepsy Behav 2013; 29: 13–8.  f Pirmohamed M.
Tương tác thuốc - nước bưởi. BMJ 2013; 346: f1.

Trang 6
409
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
huyết áp tâm thu) [32] . Mặc dù đã biết perturba-
tions trong các thông số PK gây ra bởi trạng thái PM ảnh hưởng đến huyết tương
nồng độ metoprolol và carvedilol, và do đó có thể
được giả định một cách hợp lý để dẫn đến các phản ứng bất lợi lớn hơn,
Các nghiên cứu tiền cứu lớn hơn, dài hạn được yêu cầu. Những
nên bao gồm số lượng lớn hơn các PM để có đầy đủ
xác định xem mối liên quan này có ý nghĩa về mặt lâm sàng hay không.
Codeine
Ngược lại, những người chuyển hóa ultrarapid có nguy cơ cao hơn
các ADR codeine là kết quả của quá trình khử methyl O lớn hơn đến
chất chuyển hóa có hoạt tính của codeine, morphin. Pheno UM-
loại có liên quan đến morphin huyết tương cao hơn 50%
nồng độ hơn là kiểu hình EM [33] . Trong tháng Hai
2013, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA)
đưa ra một Cảnh báo Đóng hộp mới và Chống chỉ định
nhãn thuốc của các sản phẩm có chứa codeine [34] . Điều này
liên quan đến báo cáo về ba trường hợp tử vong và một sinh mạng-
đe dọa trường hợp suy hô hấp ở trẻ em với
kiểu hình UM được cho codeine sau
cắt amiđan hoặc cắt bỏ tuyến phụ [35,36] . Điều này đã kích hoạt một
Đánh giá của Châu Âu về sự an toàn của thuốc chứa codeine
icines ở trẻ em. Do đó, MHRA đã ban hành một sự an toàn
cập nhật vào tháng 7 năm 2013 nói rằng codeine bây giờ là trái ngược
chỉ định ở trẻ em dưới 18 tuổi được cắt amidan
hoặc cắt bỏ tuyến để điều trị tắc nghẽn giấc ngủ
ngưng thở. Việc sử dụng codeine hiện bị hạn chế đối với trẻ em trên
12 tuổi đối với cơn đau vừa phải trong thời gian ngắn không thuyên giảm bởi
thuốc giảm đau khác [37] .
Những phát triển mới nhất trong việc hạn chế sử dụng codeine
theo sau một báo cáo trường hợp năm 2006 kể chi tiết cái chết của một
trẻ sơ sinh sau khi sử dụng codeine để giảm đau tầng sinh môn cho người-
sinh con thấp của người mẹ có kiểu hình UM.
Sau khi mẹ sử dụng codeine (30 mg) và acetaminophen
(500 mg) hai viên sau mỗi 12 giờ (giảm 50% vào ngày thứ hai
vì táo bón), trẻ sơ sinh có biểu hiện lờ đờ ban đầu
và cho con bú kém, nhưng đến ngày 12 tuổi, da của anh ấy xám và
ông qua đời vào ngày 13 do sử dụng quá liều opioid [38] . Của anh ấy
nồng độ morphin trong máu sau khi chết là 70 ng / mL. Loại điển hình
nồng độ huyết thanh ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ
codeine thông thường thường là 0–2,2 ng / mL [39] . Điều này đã dẫn đến
cảnh báo an toàn về việc sử dụng codeine trong thời kỳ cho con bú
các bà mẹ bởi nhiều cơ quan quản lý; tuy nhiên, quy định
các cơ quan đã không khuyến nghị xét nghiệm di truyền cho codeine
kê đơn, mặc dù họ khuyên giám sát chặt chẽ,
đặc biệt là ở những người có nguy cơ cao.
BẢNG 20.6 Tương quan kiểu gen – kiểu hình của các enzym chuyển hóa thuốc Cytochrome P450
Chất chuyển hóa
Kiểu hình
Khiếm khuyết
Tần số
Kết quả
Thuốc huyết tương
Cấp độ
Cơ chế
Cá nhân hóa
Trị liệu
Kém (PM)
Mang hai
bị lỗi
alen
5–10%
[20,21] a
Hoàn toàn thiếu
Hoạt động enzyme
Chất độc
Sáng tạo
không ổn định
enzym hoặc
axit amin
thay đổi
dẫn tới
giảm phụ
chiến lược ràng buộc
Giảm liều
Làm giảm xuống
độc tính
Trung gian
(IM)
Dị hợp tử
cho một khiếm khuyết
allele
[10–15]
Đã giảm
Hoạt động enzyme
Cao
Liều lượng tiêu chuẩn
Mở rộng (EM)
Mang hai
chức năng
alen
75–85%
Tỷ lệ-
tăng đồng minh
lượng en-
zyme bày tỏ
liên quan đến
số lượng gen
các bản sao. người ủng hộ
khu vực và regu-
các yếu tố tiềm ẩn
gen kiểm soát
phiên âm là
trùng lặp
Bình thường
Tăng
men
biểu hiện
tăng lên
sản xuất
hoạt động
chất chuyển hóa
Liều lượng tiêu chuẩn
Ultrarapid
(URM)
Mang> 2
gen hoạt động
bản sao (ví dụ:
CYP2D6)
1–10% [20,21]
Thấp
Tăng liều
tăng
hiệu quả
Chức năng đạt được
đa hình
(ví dụ: CY-
P2C19 * 17 )
a Xem
tài liệu tham khảo ở cuối chương các ấn phẩm được trích dẫn.
Nguồn : Phỏng theo Dược động học: Khái niệm và Ứng dụng trong Khám phá và Phát triển Thuốc. John Wiley and Sons (sắp ra mắt).

Trang 7
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
410
20.2.1.2 CYP2C9
Phenytoin
Phenytoin là thuốc chống động kinh được kê đơn rộng rãi nhất
ở Mỹ, chiếm 52% số đơn thuốc [40] . Nó có
một chỉ số điều trị hẹp và hiển thị rộng giữa các cá nhân
biến thể. Do đó, rất khó để quản lý một cách hiệu quả,
yêu cầu theo dõi thuốc điều trị. Phenytoin là
chuyển hóa thành hỗn hợp của ( R ) và ( S ) đồng phân lập thể
của hợp chất không hoạt động 5- (4′-hydroxyphenyl) -5-
phenylhydantoin (p-HPPH) bởi CYP2C9 và CYP2C19.
CYP2C9 chiếm tới 90% sự chuyển hóa của PHT
[41] . Nhiều nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng
ence của CYP2C9 * 2 và * 3 alen dẫn đến giảm in vivo
chuyển hóa phenytoin và giảm thải trừ, với
tăng nồng độ thuốc đòi hỏi phải sử dụng
liều ở bệnh nhân [42–45] . Trong một nghiên cứu gen ứng cử viên gần đây
[46] liên quan đến 182 người da trắng mắc chứng động kinh, 49 báo cáo
ADR có liên quan đáng kể đến sự hiện diện
của các alen CYP2C9 * 2 và * 3 . Hiệp hội được nhân rộng
thêm 817 bệnh nhân động kinh. Tuy nhiên, kiểu hình
dữ liệu đã được thu thập hồi cứu và do đó một số
của các biến gây nhiễu, bao gồm cả tương tác thuốc - thuốc
và tuân thủ, có thể đã dẫn đến phân loại sai. Trong
một nghiên cứu khác trên 281 bệnh nhân động kinh, alen CYP2C9 * 3
cho thấy mối liên hệ đáng kể với phenytoin tối đa
liều nhưng không tương quan với ADRs [47] . Thật thú vị, trong một
nghiên cứu nhỏ trên 19 bệnh nhân động kinh có CYP2C9 * 2 và
* 3 biến thể được điều trị bằng phenytoin trong hơn một năm, ở đó
đã giảm đáng kể khối lượng chất trắng tiểu não trong
nhóm biến thể được so sánh với đối sánh nhân khẩu học
điều khiển kiểu hoang dã [48] . Sự liên quan của điều này là không rõ ràng.
Các nghiên cứu tiền cứu lớn với sự điều chỉnh thích hợp cho
sáng lập được yêu cầu để đánh giá sự đóng góp của CYP2C9
đa hình và nguy cơ mắc ADR với phenytoin.
20.2.1.3 Các enzym CYP450 khác
Rối loạn vận động chậm và thuốc chống loạn thần
Đa hình ảnh hưởng đến phản ứng với thuốc chống loạn thần
thuốc là một ví dụ về nơi nó đã khó
để nhân rộng những phát hiện tích cực ban đầu. Có nhiều biến thể-
nhạy cảm về phản ứng và khả năng dung nạp với cả hai
và thuốc chống loạn thần không điển hình. Khoảng 40%
thuốc chống loạn thần là chất nền chính của CYP2D6, 23% là
chất nền của CYP3A4, và 18% là chất nền của CYP1A2
[49] . Điều này cung cấp một cơ sở lý luận sinh học hợp lý cho
có khả năng giải thích mức độ thay đổi trong phản ứng.
Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp gần đây không cho thấy một
mối liên hệ giữa rối loạn vận động chậm và CYP2D6
hoặc CYP1A2 tổng thể [50] . Tuy nhiên, giới hạn phân tích
các nghiên cứu tiềm năng cho thấy một mối liên hệ đáng kể
giữa chứng rối loạn vận động muộn và CYP2D6 ở những người
mang hai bản sao (OR = 2,08, KTC 95% 1,21–3,57)
hoặc một bản sao (OR = 1,83, 95% CI 1,09–3,08) của biến thể
alen khi so sánh với kiểu hoang dã. Trong một nghiên cứu lớn
trong số 100 bệnh nhân dùng thuốc hướng thần, Chou và
các đồng nghiệp [51] đã xác định nguy cơ tăng ADR ở các PM
liên quan đến thời gian nằm viện kéo dài và điều trị nhiều hơn
Giá cả. Hơn nữa, một nghiên cứu trên 85 bệnh nhân tâm thần phân liệt
cho thấy rằng bệnh nhân có kiểu gen C / C cho CYP1A2 * 1F
có nguy cơ mắc chứng rối loạn vận động đi trễ tăng lên đáng kể
gây ra bởi thuốc chống loạn thần điển hình, so với những người
là dị hợp tử hoặc đồng hợp tử về alen CYP1A2 * A
(p = 0,0007) [52] . Tuy nhiên, Schulze và cộng sự [53]
không nhân rộng được hiệp hội này ở 119 bệnh nhân Đức
với bệnh tâm thần phân liệt. Tính không đồng nhất của bệnh nhân và pheno- kém
đánh máy có thể giải thích sự khác biệt ở một mức độ; đây là một xác suất-
lem mà ảnh hưởng đến tất cả các nghiên cứu liên kết trường hợp kiểm soát di truyền.
Cho đến nay, không có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn nào (RCT) có
đã đánh giá liệu việc phân loại kiểu gen có thể làm giảm thành công
tần suất ADR liên quan đến thuốc chống loạn thần
và hậu quả là việc điều trị bị gián đoạn hoặc rút lại—
có ảnh hưởng lớn đến kết quả. Thông tin này là
cần thiết cho việc phân tích và thực hiện hiệu quả chi phí
trong thực hành lâm sàng, nhưng tất nhiên RCTs lớn đắt tiền,
đặc biệt là do một số đa hình không thường xuyên như thế nào.
20.3 METABOLISM GIAI ĐOẠN II
20.3.1 Thiopurines
Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) xúc tác
S-methyl hóa thuốc thiopurine, bao gồm azathioprine
(AZA) và 6-mercaptopurine (6-MP). Cả hai đều là thần đồng
được chuyển hóa thông qua một loạt các bước thành 6-thioguanines.
Sau đó, chúng được kết hợp vào DNA và RNA, gây ra
ức chế miễn dịch. AZA và 6-MP là phương pháp điều trị phù hợp
đối với một loạt bệnh miễn dịch bao gồm cả bệnh thấp khớp
viêm khớp, bệnh viêm ruột và cấp tính ở trẻ em
bệnh bạch cầu nguyên bào lympho (ALL).
20.3.1.1 Tác dụng ngoại ý của Thiopurines
Một tác dụng phụ nghiêm trọng của cả AZA và 6-MP là
suy tủy xương nghiêm trọng [54,55] . Kết quả này
do thiếu hụt enzym TPMT và dẫn đến
tăng hình thành 6-thioguanosine gây độc tế bào
chất chuyển hóa nucleotide qua con đường chuyển hóa thay thế-
đường. Ngoài nhiễm độc tủy xương, viêm gan và
viêm tụy là một trong những bệnh liên quan đến ADR phổ biến nhất-
kết hợp với việc sử dụng thiopurine, dẫn đến giảm liều hoặc không
tiếp tục ở 9–28% bệnh nhân [56] . ADR có thể xảy ra
với các thiopurine ở cả hai đầu của hoạt động enzym
quang phổ. Những người có TPMT thấp hoạt động hiệu quả
nhận quá liều với liều lượng tiêu chuẩn, và do đó
Khả năng phát triển ADR cao hơn 30–40%. Ngược lại, rất
TPMT hoạt động cao làm tăng nguy cơ nhiễm độc gan
do tăng sản xuất thiopu- metyl hóa
chất chuyển hóa rine [57,58] .

Trang 8
411
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
20.3.1.2 Kiểu hình TPMT
Kiểm tra kiểu hình TPMT định lượng mức độ enzyme
hoạt động trong hồng cầu. Kiểu hình được coi là
đáng tin cậy hơn để phát hiện nguy cơ suy tủy
[59,60] . Tuy nhiên, bản chất hồi tố của các
các nghiên cứu có thể không cung cấp một thước đo thực sự về ADR.
Các báo cáo gần đây đang xuất hiện cho thấy kiểu gen là
thử nghiệm đáng tin cậy nhất, đặc biệt là ở thể dị hợp tử [61] .
20.3.1.3 Kiểu gen TPMT
Khoảng 86–97% bệnh nhân có TPMT * 1 / * 1
kiểu gen (kiểu hoang dã), tạo ra enzym TPMT bình thường
Hoạt động. TPMT * 3C chứa A719G trên exon 10 [62] ,
TPMT * 3A được đặc trưng bởi một alen đột biến kép
(G460A trên exon 7 và A719G trên exon 10) [62–66] , và
TPMT * 2 là sự chuyển tiếp G238C trên exon 5 [63] . Cùng với nhau
những đa hình này chiếm 80–95% sự thiếu hụt
Hoạt động TPMT ở người da trắng, người Mỹ gốc Phi và
Người Châu Á. Khoảng 3–14% bệnh nhân là dị hợp tử
cho kiểu gen TPMT và sở hữu một alen biến thể
[67] . Sự thiếu hụt có liên quan đến đồng hợp tử cho những
các alen. Tỷ lệ thiếu hụt trong dân số thấp
(khoảng 1 trên 178 đến 1 trong 3736 bệnh nhân) [67] , nhưng những
bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị suy tủy nặng và
các biến chứng đe dọa tính mạng liên quan, bao gồm cả nhiễm trùng huyết. Nó
do đó đã được đề xuất rằng giảm liều hoặc thay thế
lựa chọn thuốc có thể thích hợp ở các thể dị hợp tử và
các thể đồng hợp tử tương ứng.
Trong nghiên cứu tiền cứu lớn nhất để sử dụng azathio-
prine (2 mg / kg) mà không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân IBD,
Ansari và các đồng nghiệp phát hiện ra rằng TPMT dị hợp tử
kiểu gen dự đoán mạnh mẽ ADRs (79% dị hợp tử
so với 35% TPMT kiểu hoang dã, p <0,001), đặc biệt đối với
không dung nạp dạ dày và suy tủy [68] .
Hiện tại, có tám xét nghiệm kiểu gen và
không có bản vị vàng duy nhất. Xem xét có hệ thống tất cả các phương pháp
trong một quần thể không đặc hiệu đã kết luận rằng xét nghiệm kiểu gen
nói chung có độ nhạy thấp hơn nhưng dự đoán tích cực hơn
giá trị hơn so với thử nghiệm kiểu hình TPMT, nhưng một loạt các
độ nhạy và độ đặc hiệu [69] . Các TPMT kiểm tra kiểu gen
không thể được coi là tiêu chuẩn vàng để xác định
nguy cơ suy tủy vì kiểu gen không phải chỉ
chịu trách nhiệm về rủi ro này và bản thân thử nghiệm được thiết kế để
phát hiện một số lượng hạn chế các đột biến. Trong thực hành lâm sàng,
người ta ước tính rằng chỉ có khoảng 25% các trường hợp
giảm bạch cầu ở bệnh nhân IBD được điều trị bằng thiopurines là
liên quan đến sự hiện diện của một đa hình [70] .
20.3.1.4 Quan điểm của Chuyên gia
và Cơ quan quản lý
FDA và thông tin kê đơn cho AZA và 6-MP
đề nghị định dạng kiểu gen hoặc kiểu hình TPMT trước khi
bắt đầu liệu pháp để cải thiện việc xác định các nguy cơ
bệnh nhân [71] . Trường Cao đẳng Tiêu hóa Hoa Kỳ
hướng dẫn điều trị ưu tiên kiểu hình TPMT hơn
định kiểu gen bởi vì kiểu hình báo cáo một lượng tử-
mức độ hoạt động của enzym TPMT [72] . Trong Mĩ
Vương quốc Anh, kiểu hình là phương pháp ưu tiên cho rou-
tine TPMT sàng lọc. Tuy nhiên, Hiệp hội Anh
Hướng dẫn về tiêu hóa không yêu cầu TPMT
kiểu gen hoặc kiểu hình TPMT trước khi bắt đầu thio-
liệu pháp purine vì việc sử dụng AZA đã được chứng minh là
tương đối an toàn ở những bệnh nhân bị IBD, và sự xuất hiện
giảm bạch cầu có thể được xử lý thông qua công thức máu thường xuyên
giám sát [73,74] .
20.3.1.5 Hiệu quả về Chi phí
Sáu đánh giá kinh tế được thực hiện trong bệnh thấp khớp
rối loạn và bệnh viêm ruột đã kết luận
rằng thử nghiệm TPMT tiền xử lý cho AZA là một phương pháp hiệu quả về chi phí
sử dụng các nguồn lực chăm sóc sức khỏe [75–80] . Định hướng kiểu gen
lịch dùng thuốc được so sánh thuận lợi với các liều lượng khác
lịch trình, với định dạng gen tiền xử lý có giá $ 579 mỗi
tiết kiệm cả năm cho một người 30 tuổi và $ 1364 mỗi năm
để dành cho một người 60 tuổi [75] . Báo cáo nghiên cứu
những kết quả này là nghiên cứu mô hình hồi cứu
tổng hợp dữ liệu lâm sàng và chi phí hiện có được bổ sung
bởi ý kiến chuyên gia khi cần thiết. Tuy nhiên, một gần đây
phân tích hiệu quả chi phí ở trẻ em bị lym-
bệnh bạch cầu phoblastic (ALL) báo cáo rằng sàng lọc
TPMT đột biến bằng cách sử dụng kiểu gen hoặc thí nghiệm enzym-
kiểm tra chuột trước khi sử dụng 6-MP ở trẻ em
TẤT CẢ bệnh nhân không chứng minh được bất kỳ lợi ích sống sót nào và
do đó không hiệu quả về chi phí. Chi phí gia tăng cho mỗi
con (khoảng tin cậy 95%) là $ 277 và $ 298 cho
chiến lược định dạng kiểu gen và kiểu hình tương ứng,
so với liều lượng dựa trên trọng lượng [81] .
20.3.2 Cisplatin
Các kiểu gen liên quan đến sự thiếu hụt TPMT cũng đã được xác định
như một yếu tố nguy cơ gây độc tai do thuốc (mất thính giác)
ở trẻ em được điều trị bằng cisplatin cho một loạt bệnh ung thư
[82] . Thật vậy, trong nghiên cứu này, 26 trong số 162 trẻ em mang một hoặc
nhiều biến thể TPMT hơn , và trong số 26, 96% [23] bị
khỏi nhiễm độc tai nghiêm trọng nhất. Phát hiện này gần đây
nhân rộng ở 155 trẻ em và dẫn đến một bản sửa đổi của cispla-
nhãn thuốc thiếc của FDA để bao gồm thông tin liên quan đến
Di truyền dược lý TPMT và độc tính trên tai [83,84] .
20.3.3 Isoniazid
Isoniazid là một trong những thuốc chống lao (TB) hàng đầu
thuốc, thường được dùng kết hợp với rifampicin và
pyrazinamide dưới dạng RIFATER®. Chuyển hóa và bài tiết
của isoniazid chủ yếu là N-acetyltransferase (NAT)
Acetyl hóa qua 2 trung gian và CYP2E1.

Trang 9
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
412
NAT xúc tác quá trình biến đổi sinh học của chất thơm
amin và hydrazin bằng cách chuyển nhóm acetyl của
acetyl coenzyme A đến nhóm amin tự do của gốc
hợp chất. Chúng được tìm thấy ở hai dạng ở người: NAT1
và NAT2. NAT1 phổ biến, trong khi biểu thức NAT2
nói chung là hạn chế đối với gan và ruột. NAT2 là
rất đa hình, với một số đột biến ảnh hưởng đến
Hoạt động. Các đột biến dẫn đến ba phe- acetylator chính
không phải loại: (1) quá trình acetyl hóa chậm tạo ra từ axit amin
các thay đổi bao gồm NAT-2 * 5 , NAT-2 * 6 , NAT-2 * 7 và NAT-
2 * 14 [85] ; (2) các alen đồng hợp tử ở cả 4 locus tạo ra
kiểu hình acetylator nhanh chóng, với các dị hợp tử được giới thiệu
như chất chuyển hóa trung gian [85–88] ; (3) NAT2-
xác định chất chuyển hóa chậm acetylate isoniazid chậm hơn
hơn những chất chuyển hóa nhanh, dẫn đến tích tụ
chất trung gian độc hại trong gan và dẫn đến nhiễm độc gan-
icity. Điều này đã được chứng minh ở những người có
kiểu hình acetylator [89] , mặc dù có một số xung đột-
bằng chứng ing [90] .
Gần đây, rs1495741, một thẻ SNP mới trong NAT2 là
được báo cáo mang lại độ nhạy cao cho dự đoán NAT2
kiểu hình acetylator ở người châu Âu (MAF 23,9%) [91] . A
nghiên cứu tiếp theo [92] xác định MAF của rs1495741
dân số Đài Loan cao hơn — gần 50% -
và liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm độc gan gấp 14 lần-
icity sau khi điều trị chống TB (isoniazid, pyrazinamide,
và ethambutol) ở những bệnh nhân có kiểu gen AA của
rs1495741 [92] .
Sự gia tăng rủi ro này đủ để FDA
đã bao gồm thông tin kiểu gen trên nhãn thuốc cho
RIFATER® có nội dung “Quá trình acetyl hóa chậm có thể dẫn đến cao hơn
nồng độ thuốc trong máu và do đó làm tăng độc tố
các phản ứng ” [93] .
20.3.4 Sulfamethoxazole
Thường dùng sulfamethoxazole dự phòng (SMX)
quy định để phòng ngừa Pneumocystis jirovecii
viêm phổi (PJP) ở bệnh nhân HIV / AIDS. SMX là
chuyển hóa và thải trừ qua quá trình acetyl hóa NAT1 và NAT2
và có liên quan đến phản ứng quá mẫn chậm
[94] . Tần suất phản ứng quá mẫn là đáng chú ý
nhiều hơn ở những người dương tính với HIV (30–50%) khi
so với nhóm chứng không nhiễm HIV dương tính (3%) [95,96] .
Người ta cho rằng chất acetyl hóa chậm NAT2
kiểu hình là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của SMX
phản ứng quá mẫn [97] . Một nghiên cứu cho thấy một
tần suất acetylators chậm ở HIV quá mẫn cảm với SMX-
bệnh nhân dương tính [98,99] , nhưng các nghiên cứu khác đã tranh cãi
liên kết này [100–102] . Nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng
sự khác biệt giữa kiểu hình N-acetylator và kiểu gen
ở những bệnh nhân dương tính với HIV do sự hiện diện của các
các alen [103] .
20.3.5 Irinotecan
Chất ức chế topoisomerase I irinotecan được chấp thuận
trên toàn cầu để điều trị ung thư đại trực tràng di căn.
Nó được chuyển hóa chủ yếu thành chất chuyển hóa có hoạt tính SN38
bởi CYP3A và esterase. Giải độc SN-38 xảy ra
bằng cách glucuronid hóa được tạo điều kiện bởi uridine diphosphate
glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). Thất bại này
cơ chế, và do đó tăng tuần hoàn không liên hợp
SN-38, khiến bệnh nhân tăng nguy cơ bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng.
Các uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGTs)
là một siêu họ của các enzym chủ yếu nằm ở endo-
lưới plasmic của các tế bào tham gia vào quá trình giải độc
của các hợp chất ngoại sinh. Các locus gen UGT1A được tìm thấy
ở nhiễm sắc thể 2q37 và mã hóa tất cả các đồng dạng của enzym bằng
nối thay thế của exon 1 duy nhất với một miền chung
chứa các exon 2–5.
Trong số các đa hình đặc trưng nhất trong gen
của họ UGT1A là đa hình lặp lại song song TA
trong vùng khởi động UGT1A1 . Các alen có 7 lần lặp lại TA,
được gọi là UGT1A1 * 28, có phiên mã thấp hơn đáng kể
tỷ lệ cao hơn so với alen kiểu hoang dã (6 lần lặp lại) [104] . Trong một trong những
những ví dụ đầu tiên về các cơ quan quản lý áp dụng dược lý học
thông tin về dấu ấn sinh học đến hướng dẫn dùng thuốc trên nhãn thuốc,
FDA vào năm 2005 khuyến cáo rằng những người đồng tính
zygous cho UGT1A1 * 28 alen có nguy cơ gia tăng
giảm bạch cầu trung tính sau khi bắt đầu điều trị bằng irinotecan,
và giảm liều nên được xem xét [105] .
Nhiều nghiên cứu đã xác nhận nguy cơ của bạch cầu trung tính
penia và / hoặc tiêu chảy ở người mang alen UGT1A1 * 28
[106–112] . Một phân tích tổng hợp trên 821 bệnh nhân cho thấy rằng,
trong khi đồng hợp tử UGT1A1 * 28 thực sự là một yếu tố nguy cơ
đối với chứng giảm bạch cầu, nguy cơ còn tăng lên trong * 28 / * 28
bệnh nhân dùng irinotecan liều cao. Nguy cơ giảm bạch cầu trung tính ở
những người dùng irinotecan liều thấp không đáng kể-
thực sự khác biệt giữa những người đồng hợp tử đối với kiểu hoang dã
alen, trong khi liều cao * 28 / * 28 bệnh nhân kiểu gen ở
rủi ro lớn hơn đáng kể (tỷ lệ chênh lệch = 27,8 [4,0–195]) [113] .
Hơn nữa, một phân tích tổng hợp của 16 thử nghiệm ở người da trắng cho thấy
củng cố kiểu gen đó cho đa hình UGT1A1 * 28
trước khi điều trị có thể điều chỉnh liệu pháp và giảm độc tính.
Mặc dù các biến thể độc tính là lớn nhất ở UGT1A1 * 28
những thể đồng hợp tử, những thể mang biến thể dị hợp tử
cũng có nguy cơ. Gần đây, một nghiên cứu giai đoạn II nhỏ về UGT
1A1 giảm liều hướng dẫn đa hình ở bệnh nhân
ung thư đại trực tràng di căn được điều trị bằng irinotecan và
5′-deoxy-5-fluorouridine cho thấy rằng việc giảm liều dựa trên
trên kiểu gen * 28 là hiệu quả và an toàn. Trong kiểu hoang dã
* 1 / * 1 cá thể (22,7%) so với những người mang một biến thể
* 28 (16,7%) alen, không có sự khác biệt đáng kể trong phản ứng
tỷ lệ đã được xác định và độ độc từ cấp 3 trở lên
bao gồm giảm bạch cầu trung tính (9,0% so với 0%, tương ứng) và
tiêu chảy (13,6% so với 0%, tương ứng) đã được ngăn ngừa.
Quan trọng là, một phân tích tổng hợp khác gần đây đã kết luận rằng một

Trang 10
413
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
phản ứng của cá nhân với irinotecan có thể không bị ảnh hưởng
bởi trạng thái UGT1A1 * 28 [114] .
20.3.6 PKPD kết hợp
20.3.6.1 Warfarin
Được phê duyệt vào năm 1954, warfarin là một chất hiệu quả và rộng rãi
thuốc chống đông máu được kê đơn để ngăn ngừa huyết khối-
chủ nghĩa bạo lực. Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) giám sát
mức độ chống đông máu ở những bệnh nhân được điều trị bằng nó.
Mặc dù hiệu quả của nó, liệu pháp điều trị hẹp của warfarin
cửa sổ và các tư thế thay đổi giữa các cá nhân không thể đoán trước
một thách thức đáng kể đối với người kê đơn, đặc biệt là với
hậu quả của INR siêu trị liệu với tỷ lệ chảy máu
thay đổi từ 0,75% mỗi năm đến cao nhất là 10% ở một số
các nghiên cứu [115,116] .
Warfarin bao gồm hỗn hợp raxemic của R và S
chất đối quang và hiển thị chuyển hóa lập thể; S
warfarin mạnh hơn xấp xỉ 3-5 lần
hơn R warfarin [117] . CYP2C9 là enzym chính
tham gia vào quá trình chuyển hóa loại bỏ S warfarin.
Tác dụng chống đông máu của Warfarin đạt được thông qua liên kết của
vòng 4-hydroxycoumarin thành vitamin K epoxit reductase
(VKOR), ngăn ngừa giảm vitamin K epoxit thành
dihydrovitamin K [118] , đồng yếu tố cần thiết cho
quá trình gamma-glutamyl cacboxyl hóa phụ thuộc vào vitamin K
các yếu tố đông máu [119,120] . Như vậy, warfarin đại diện cho một
mô hình tuyệt vời cho cách di truyền liên quan đến PK và PD
sự thay đổi có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và độ an toàn của thuốc.
Dược động học
CYP2C9 là enzym chính tham gia vào quá trình trao đổi chất
loại bỏ S warfarin. Chức năng enzyme bình thường (hoang dã-
loại) được ký hiệu là CYP2C9 * 1 , với hai loại phổ biến nhất
các biến thể allelic, CYP2C9 * 2 (p.R144C) và CYP2C9 * 3
(p.I359L) làm giảm hoạt động của enzym 30% và
80%, tương ứng [121,122] . Có sự khác biệt về chủng tộc
về sự phổ biến của các alen CYP2C9. Khoảng 1%
của người da trắng là đồng hợp tử đối với biến thể * 2 ; 0,4%
đồng hợp tử với * 3 và dị hợp tử mang
CYP2C9 * 2 , CYP2C9 * 3 và CYP2C9 * 2 / * 3 - đại diện
tương ứng khoảng 22%, 15% và 1,4% dân số.
Các alen CYP2C9 * 2 và CYP2C9 * 3 ít chiếm ưu thế hơn nhiều-
đồng minh giữa người châu Á và người Mỹ gốc Phi. Thay đổi trong
Hoạt động của enzym CYP2C9 có liên quan đến việc chảy máu nhiều hơn-
nguy cơ mắc phải trên mỗi liều nhất định ở bệnh nhân được điều trị bằng warfarin.
Dược lực học
Trong gan, warfarin nhắm vào vitamin K epoxit
reductase phức tạp con tiểu đơn vị 1 được mã hóa bởi VKORC1
gen nằm trên nhiễm sắc thể 16p11.2. Mười không phổ biến
mã hóa VKORC1 SNPs đã được xác định và nhóm
thành năm loại haplotype chính (H1, H2, H7, H8 và H9) với
tần suất lớn hơn 5% ở người Mỹ gốc Âu [123] .
Sau đó, chúng có thể được chia thành hai tiến hóa riêng biệt
các nhóm ở xa, được ký hiệu A (bao gồm H1 và H2) và
B (bao gồm H7, H8 và H9); những nhóm này đã được
được chứng minh là ảnh hưởng đáng kể đến yêu cầu liều lượng warfarin,
với kiểu gen AA là nhạy cảm nhất và đòi hỏi
liều thấp nhất và BB liên quan đến enzym thấp nhất
hoạt động và do đó yêu cầu liều cao nhất [123,124] .
Về việc xác định liều lượng warfarin, cuối cùng
thập kỷ, tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong
hiểu biết về cách các kiểu gen ảnh hưởng đến CYP2C9 và
VKORC1 xác định yêu cầu về liều lượng [121–123,125–131] .
Khi kết hợp với các yếu tố môi trường, kiểu gen
ảnh hưởng đến cả CYP2C9 và VKORC1 có thể dự đoán xung quanh
50% sự thay đổi liều lượng giữa các cá nhân [132–134] . Các
khoảng thời gian 3 tháng đầu tiên sau khi bắt đầu dùng warfarin
được coi là "rủi ro cao", với nguy cơ cao hơn 10 lần
sự kiện chảy máu so với những tháng tiếp theo [135] .
Do đó, một thông tin di truyền và lâm sàng kết hợp
cách tiếp cận có thể được áp dụng để hướng dẫn việc bắt đầu sử dụng warfarin
liệu pháp trong giai đoạn này.
Ghi nhãn Warfarin đã trải qua những sửa đổi quan trọng trong
thập kỷ trước. Năm 2007 và một lần nữa vào năm 2010, FDA đã sửa đổi
nhãn thuốc để đưa vào quyết định dùng thuốc
tạo ra sự biến đổi kiểu gen trong CYP2C9 và VKORC1.
Điều này dẫn đến sự phát triển của dự đoán di truyền dược lý
các thuật toán [132,136,137] . Dữ liệu từ các nhóm riêng lẻ có thể
bị giới hạn bởi giới hạn địa lý và mẫu nhỏ
kích thước. Trong nghiên cứu lớn nhất cho đến nay, International Warfarin
Pharmacogenetics Consortium (IWPC) đã chứng minh rằng
thuật toán di truyền dược lý đã vượt trội đáng kể
thách thức thuật toán lâm sàng trong việc dự đoán warfarin ổn định
liều ở những đối tượng yêu cầu <21 mg hàng tuần và> 49 mg
hàng tuần [132] . IWPC bao gồm 22 nhóm nghiên cứu
trên 11 quốc gia; các nhà điều tra của nó đã tổng hợp kiểu gen và
dữ liệu kiểu hình từ 5700 bệnh nhân được điều trị bằng warfarin cho đến
tạo ra một dân số đa dạng về mặt địa lý và sắc tộc
cho việc học. Nhiều tiềm năng có kiểm soát ngẫu nhiên
các thử nghiệm được thực hiện trong những năm gần đây so sánh di truyền dược lý
với các thuật toán lâm sàng đã chứng minh một cách nhất quán
tính ưu việt của cái trước [138–142] . Thật vậy, Finkelman
et al. [138] đã chứng minh rằng, mặc dù bảng di truyền
(theo khuyến cáo của FDA) dự đoán liều warfarin tốt hơn
hơn liều lượng theo kinh nghiệm, các thuật toán phát sinh dược chính thức
là chính xác nhất.
Nguy cơ xuất huyết
Sự biến đổi gen góp phần làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong
Medco Hoa Kỳ và phòng khám Mayo cho thấy warfarin
phân loại gen làm giảm tỷ lệ nhập viện do chảy máu và
thuyên tắc huyết khối tăng 43% [139] . Ở những người mang CYP2C9
các biến thể, bệnh nhân đã được chứng minh là có nguy cơ gia tăng
chống đông máu quá mức và chảy máu trong quá trình khởi phát

Trang 11
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
414
[125,126] . Một phân tích tổng hợp liên quan đến 2775 bệnh nhân quỷ-
lo lắng rằng nguy cơ chảy máu này lớn hơn với các biến thể com-
ngang ngửa với các tàu sân bay thuộc loại hoang dã [143] . Bệnh nhân với
Các alen CYP2C9 * 2 và CYP2C9 * 3 có giá trị trung bình thấp hơn hàng ngày
yêu cầu về liều lượng warfarin và nguy cơ chảy máu nhiều hơn.
Trong một nhóm thuần tập đa dạng về chủng tộc được theo dõi một cách tiềm năng cho hai
nhiều năm sau khi bắt đầu sử dụng warfarin, biến thể CYP2C9 geno-
loại có liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh hemor-
rhage [144] .
Các VKORC1 -1639A alen có liên quan đến cao
Giá trị INR và nhiều thời gian hơn với INR ở trên
giới hạn của phạm vi điều trị [124,137,145,146] . Bất chấp
điều này, và trái ngược với các biến thể CYP2C9, phần lớn
các nghiên cứu liên quan đến đa hình VKORC1 đã không cho thấy
bất kỳ mối liên hệ đáng kể nào giữa biến thể di truyền trong
VKORC1 và nguy cơ chảy máu [124,144,147] . Một trường hợp duy nhất-
nghiên cứu đối chứng đã chứng minh mối liên quan giữa các chất mang
của ít nhất một alen T và tăng nguy cơ chảy máu (thô
tỷ lệ chênh lệch = 1,7, KTC 95%: 1,1–2,5) so với cá nhân
với kiểu gen kiểu hoang dại [148] .
Phần lớn các nghiên cứu di truyền dược học của warfarin
đã được tiến hành trong quần thể người da trắng; vì thế,
khả năng dự đoán nguy cơ chống đông máu quá mức có thể
không nhất quán giữa các chủng tộc. Cũng có liên kết thấp hơn dis-
trạng thái cân bằng và sự khác biệt lớn hơn ở người Mỹ gốc Phi
bộ gen so với người không phải là người châu Phi [149] . Hậu quả là,
các biến thể di truyền ảnh hưởng đến độ nhạy với warfarin ở những người không
Người da trắng có thể không bị phát hiện trong hầu hết các nghiên cứu. Thật,
giải mã lại gen VKORC1 để khám phá SNP là
ban đầu chỉ giới hạn ở một quần thể người da trắng hoàn toàn [123] .
Một nghiên cứu GWAS gần đây ở những người Mỹ gốc Phi
đã xác định một đa hình CYP2C mới tạo ra một
tác dụng quan trọng về mặt lâm sàng độc lập với CYP2C9 * 2
và * 3 đa hình; điều này cũng nên được kết hợp
vào các thuật toán định lượng gen trong tương lai [150] .
Liệu xét nghiệm di truyền dược lý cho warfarin
vẫn còn hiệu quả về chi phí. Triển vọng đang diễn ra,
các thử nghiệm ngẫu nhiên đang đánh giá tiện ích lâm sàng và ý chí của nó
cung cấp dữ liệu quan trọng để cung cấp thông tin phân tích hiệu quả chi phí.
Đặc biệt, hiệu quả chi phí có thể khác nhau tùy theo dân số,
điều đó có thể có nghĩa là thử nghiệm sẽ bị hạn chế đối với những
có nguy cơ cao nhất về kết quả bất lợi của siêu điều trị
INR - ví dụ như người cao tuổi.
20.4 PHẢN ỨNG THUỐC CÓ LỢI LOẠI B
20.4.1 Tăng thân nhiệt ác tính và gây mê
Tăng thân nhiệt ác tính (MH) có khả năng gây tử vong
phản ứng siêu trao đổi chất của cơ xương có thể
được kích hoạt bởi việc sử dụng cơ khử cực
thuốc thư giãn và / hoặc thuốc mê halogen hóa (ví dụ, halothane,
enflurane, isoflurane). Một phản ứng MH được đặc trưng
do canxi trong tế bào chất (Ca 2+ ) bị rối loạn điều hòa dẫn đến
nhịp tim nhanh, cứng cơ, tiêu cơ vân, tăng
stress oxy hóa / nitrosative, tổn thương ty thể,
nhiễm toan, tăng CO2, suy thận và cuối cùng là tử vong
[151] . MH ban đầu được mô tả vào năm 1960 trong một báo cáo trường hợp
của một người đàn ông đã trải qua cái chết của mười nạn nhân cận kề-
thành viên ily do biến chứng của thuốc mê [152] . Các
tỷ lệ hiện nhiễm MH được ước tính là 1,1 trên 100.000
xuất viện phẫu thuật nơi có chỉ định gây mê-
sia [153] . MH xảy ra thường xuyên hơn ở nam giới và trẻ hơn
bệnh nhân (tuổi trung bình 22) [153–155] . Tỷ lệ tử vong liên quan đến MH
được ước tính là 0,0082 trên 100.000 bệnh nhân nội trú phẫu thuật ở
một dân số Hoa Kỳ [153] .
MH có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh cao 35%,
bao gồm hôn mê, rối loạn chức năng tim và rối loạn chức năng thận,
trong đó nhấn mạnh tầm quan trọng của các phương pháp điều trị cải tiến
và phòng ngừa trong tương lai [154] . Dantrolene là phương pháp điều trị
lựa chọn MH và đã giảm tỷ lệ tử vong từ 80% ở
Những năm 1960 xuống dưới 10% ngày nay. Tác dụng dược lý của nó là
không hoàn toàn hiểu, nhưng ức chế ryanodine
thụ thể, kênh giải phóng Ca 2+ chính của cơ xương
mạng lưới chất dẻo, được cho là cơ bản trong
giảm nồng độ canxi nội bào [156] .
Tính nhạy cảm với MH được di truyền dưới dạng autosomal
tính trạng trội biểu hiện biến đổi và không hoàn toàn
sự thâm nhập. Cơ chế sinh lý bệnh chính xác của nó không
hoàn toàn hiểu, nhưng việc giải phóng Ca 2+ không kiểm soát được
từ lưới cơ xương cơ xương làm rối loạn
khớp nối kích thích-co (ECC) của cơ bình thường
co lại, dẫn đến chứng tăng hợp đồng và hypermetabo-
lism [157] . Nguyên nhân do rối loạn chức năng điều hòa Ca 2+ trong
MH, trong hầu hết các trường hợp, là thứ phát sau các khuyết tật trong ryanodine
thụ thể loại 1 (RYR1) và / hoặc nhạy cảm với dihydropyridine
Kênh canxi phụ thuộc vào điện áp loại L (DHPR).
20.4.1.1 Chẩn đoán
Các cá thể có MH đều bình thường về mặt kiểu hình và sẽ
chỉ biểu hiện các triệu chứng của MH khi tiếp xúc với chất kích hoạt-
uống thuốc gây mê. Ở những bệnh nhân nghi ngờ
tập MH, xác nhận chẩn đoán là rất quan trọng
bởi vì tình trạng này được di truyền chủ yếu và có thể
ảnh hưởng đến các thành viên khác trong gia đình. Hiện tại, chẩn đoán dựa trên
trên sự kết hợp của thử nghiệm co cơ và nốt ruồi
sàng lọc di truyền ấu trùng [158] .
Kiểm tra hợp đồng cơ bắp
“Tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán MH là cơ
kiểm tra hợp đồng, trong đó tồn tại hai phiên bản: in vitro
kiểm tra hợp đồng (IVCT) được phát minh bởi Ác tính Châu Âu
Nhóm tăng thân nhiệt (EMHG); và caffeine-halothane
kiểm tra hợp đồng (CHCT) do Bắc Mỹ nghĩ ra
Nhóm tăng thân nhiệt ác tính (NAMHG) [159,160] . Các
hai thử nghiệm khác nhau về phương pháp luận nhưng về cơ bản liên quan đến
sinh thiết mô cơ từ cá nhân bị ảnh hưởng, tiếp xúc

Trang 12
415
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
của các sợi cơ thành halothane và caffeine, và sau đó
quan sát để có phản ứng co bóp tích cực ( Bảng 20.7 )
[158] .
Bất chấp những khác biệt nhỏ này, EMHG IVCT có
độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 93,6%, trong khi
NAMHG CHCT có độ nhạy 97–98% và
độ đặc hiệu từ 78–80% [161,162] . Cả hai phiên bản đều có
các giá trị độ nhạy cao vì MH có khả năng gây tử vong
phản ứng bất lợi và bác sĩ gây mê có nhiều khả năng
chấp nhận kết quả dương tính giả so với kết quả âm tính giả
các kết quả. Mặc dù tiêu chuẩn vàng chẩn đoán, cơ
kiểm tra hợp đồng là xâm lấn và tốn kém, và chỉ có thể
thực hiện ở các trung tâm chuyên biệt. Do đó, các lựa chọn thay thế như
thử nghiệm di truyền phân tử đã được giới thiệu.
Kiểm tra kiểu gen
Thử nghiệm di truyền cho MH đã được đưa vào lâm sàng
tập năm 2005 [163] . Hơn 300 đột biến có
được xác định với RYR1 , mặc dù chỉ 30 trong số này có
đủ bằng chứng để được coi là nhân quả đối với MH [164] .
Khoảng 30% bệnh nhân MH mang một trong các
30 biến thể trong RYR1 được biết là có quan hệ nhân quả, trong khi tăng
70% bệnh nhân MH mang biến thể DNA RYR1 , cho dù
quan hệ nhân quả hoặc không rõ [165,166] . Để xác định
nếu một biến thể có liên quan nhân quả, nó phải được đặc trưng
thông qua các nghiên cứu di truyền và chức năng trong khi đáp ứng tất cả
các yêu cầu do (EMHG) ( http: //www.emhg) đặt ra .
org / Documents / ) ( Bảng 20.8 ).
Mối liên hệ di truyền khác được báo cáo với MH là
trong CACNA1S , mã hóa đơn vị con alpha-1 của
DHPR cơ xương và chiếm khoảng 1%
của các trường hợp MH [167] .
Chẩn đoán di truyền tính nhạy cảm với MH bằng phân tích
của RYR1 và CACNA1S là khó vì
sự không đồng nhất về gen và sự bất hòa giữa các kiểu gen
và kiểu hình. Không có đột biến trội đơn nào là quan hệ nhân quả
đối với MH và gen RYR1 và CACNA1S rất phức tạp,
bao gồm 106 exon và 46 exon, tương ứng [168,169] .
Sự thay thế A1352G trong RYR1 được liên kết với MH
ở bệnh nhân da trắng, nhưng ở những người gốc Phi
sự thay đổi đa hình dường như là trung tính, cho thấy
rằng cấu hình đột biến DNA có thể khác nhau giữa con người
quần thể [170] . Thêm phức tạp hơn nữa là sự thay đổi
sự phổ biến của các đột biến cụ thể trong các quần thể khác nhau.
Ở Vương quốc Anh, đột biến phổ biến nhất là
G2434R, trong khi ở Đức và Pháp R163C nhiều hơn
thường được báo cáo [171] . Những phát hiện này làm nổi bật
tầm quan trọng của không chỉ sàng lọc các đột biến giữa các
dân tộc khác nhau, nhưng cũng sàng lọc số lượng lớn
kiểm soát bệnh nhân để loại trừ các đột biến không đáng kể.
Hiện nay, hạn chế lớn của việc sàng lọc di truyền
đối với RYR1 trong chẩn đoán MH là kết quả âm tính
không thể loại trừ MH mà không co cơ thêm
thử nghiệm. Các hạn chế khác bao gồm độ nhạy thấp (25%)
và sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân và giữa các cá nhân trong
biểu hiện kiểu hình [172] . Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền
có vai trò trong việc sàng lọc các thành viên trong gia đình bệnh nhân
người đã được chẩn đoán lâm sàng chắc chắn với MH
và nơi một đột biến gây bệnh đã được xác định. Điều này
đột biến sau đó được sàng lọc cho các thành viên trong gia đình; nếu họ
là tích cực, chúng được coi là nhạy cảm MH mà không
kiểm tra co cứng cơ [158,173] .
Một hạn chế khác của xét nghiệm di truyền là
sự biến đổi trong biểu hiện kiểu hình và thâm nhập vào
những cá nhân mang đột biến gen liên quan đến
MH, mặc dù các đột biến xảy ra trong
các vùng của RYR1 dường như có liên quan đến
Kiểu hình MH [163,174] . Vai trò của các yếu tố biểu sinh
và tác động của nhiều đột biến trong một gen RYR1 duy nhất
vẫn chưa rõ ràng [175,176] . Cho đến khi chúng ta hiểu được
mối quan hệ giữa kiểu gen và kiểu hình được cải thiện,
mục tiêu của thử nghiệm di truyền đơn thuần để chẩn đoán MH trong lâm sàng
thực hành vẫn còn xa vời.
20.4.2 Statin và độc tính cơ xương
3-hydroxy-3-metylglutaryl coenzyme A reductase
Các chất ức chế (HMG-CoA reductase) (statin) ngăn chặn
BẢNG 20.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán cho kiểm tra hợp đồng cơ ở châu Âu và Mỹ
Thử nghiệm hợp đồng trong ống nghiệm (IVCT)
Thử nghiệm hợp đồng Caffeine-Halothane
(CHCT)
MH nhạy cảm
Phản ứng tích cực với cả halothane và
cafein
Kết quả dương tính cho halothane hoặc
cafein
MH bình thường
Phản ứng tiêu cực với cả halothane và
cafein
Phản ứng tiêu cực với cả halothane và
cafein
MH tương đương
Phản ứng tích cực với halothane hoặc
cafein
Không áp dụng

Trang 13
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
416
sinh tổng hợp cholesterol, do đó làm giảm tỷ trọng thấp
cholesterol lipoprotein (LDL-C) và giảm tim mạch
sự kiện. Statin thường được dung nạp tốt, và tỷ lệ
của ADR là rất hiếm. Tuy nhiên, những lo ngại về an toàn phát sinh sau
việc thu hồi cerivastatin trên toàn thế giới vào năm 2001 vì
của một tỷ lệ cao không thể chấp nhận được của tiêu cơ vân. Trong
nói chung, nhiễm độc cơ với statin từ đau cơ
(đau cơ mà không tăng creatine kinase (CK))
tiêu cơ vân (tổn thương cơ nghiêm trọng nơi CK
> 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) [177] . Một hệ thống
đánh giá 20 RCT ở bệnh nhân điều trị statin so với giả dược
xác định tỷ lệ mắc bệnh tiêu cơ vân là 3 trên 100.000
năm người ở những người dùng simvastatin, lovastatin,
atorvastatin, pravastatin, hoặc fluvastatin [178] . Độc cơ-
chắc chắn ảnh hưởng đến sự tuân thủ; 25–50% bệnh nhân có
bệnh động mạch vành (CAD) không tuân theo
kê đơn thuốc lúc 12 tháng [179] . Vì vậy, mặc dù inci-
do tiêu cơ vân thấp, các triệu chứng cơ khác, trong
đau cơ cụ thể mà không tăng CPK, có thể nhiều hơn
phổ biến, và có khả năng dẫn đến ngừng thuốc.
Mặc dù cơ chế tế bào chính xác cơ bản
tác dụng cơ của statin vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ, nó
rõ ràng là nó phụ thuộc vào liều lượng [180] và tăng lên khi
tăng nồng độ thuốc trong máu [181] . SLCO1B1 là một
polypeptit vận chuyển anion hữu cơ được bản địa hóa độc quyền
đến màng đáy gan; nó là một cơ chế chính
để gan hấp thu statin. Biến thiên chức năng của
SLCO1B1 có liên quan đến bệnh cơ do statin
và bao gồm 5 haplotype— * 1a kiểu hoang dã, * 1b thông thường
hoạt động vận tải, * 5 (riêng c.521T> C), * 15 (kết hợp
c.521T> C và c.388A> G) và * 17 — tất cả đều giảm
hoạt động vận tải. Vận chuyển giảm cuối cùng dẫn đến
tăng nồng độ statin trong tuần hoàn và thực sự là
AUC tăng lên đã được thấy ở những người mang ít nhất một
bản sao của alen * 5 hoặc * 15 lấy atorvastatin [182] , rosuv-
astatin [182] , pravastatin [183] , và simvastatin [184] .
Đặc biệt, sự biến đổi liên quan đến alen * 5
(rs4149056), có liên quan đến tỷ lệ cao hơn của
không dung nạp statin [185–187] và nguy cơ cao phát triển-
bệnh cơ ing statin được xác định bởi GWAS [188] . Các
nguy cơ mắc bệnh cơ do statin phụ thuộc vào
số alen * 5 được mang. Tỷ lệ mắc bệnh trong những
không có, một hoặc hai alen * 5 đã được chứng minh là
20%, 27% và 50%, tương ứng [187] . Rủi ro lớn nhất
dường như xảy ra với simvastatin. Một số nghiên cứu thất bại
để cho thấy một nguy cơ có thể so sánh với atorvastatin [188,189] ,
pravastatin [187] , hoặc rosuvastatin [190] , nhưng sam-
quy mô của các nghiên cứu này hạn chế tính hợp lệ của các phát hiện.
Một nghiên cứu lớn trong thế giới thực gần đây về 288 người da trắng
được điều trị bằng atorvastatin hoặc rosuvastatin đã xác định được 45 lần
sự thay đổi giữa các cá nhân trong mức huyết tương ở những người dùng
cùng một liều lượng, hầu như hoàn toàn do
biến dị di truyền. Các cá thể có kiểu gen chung
sự đa hình của bộ vận chuyển dòng chảy và hấp thu cùng
với đa hình chuyển hóa thuốc. Sự đo lường của
Nồng độ 4B-hydroxycholesterol được dùng như một dấu hiệu của
CYP3A4; nồng độ lathosterol, như một thước đo của statin-
qua trung gian ức chế tổng hợp de novo cholesterol. Chín mươi
phần trăm sự thay đổi của rosuvastatin là do
đa hình bộ vận chuyển chức năng giảm trong SLCO1B1
và ABCG2; đối với atorvastatin, điều này được phân chia giữa
SLCO1B1 và CYP3A4. Ngoài ra, phân tích hồi cứu-
Sis của 579 bệnh nhân dùng statin cho thấy rằng gần 50%
những người dùng liều cao nhất có nồng độ trên
phân vị thứ 90, cho thấy sự xuất hiện của nguy cơ cao
nhóm. Các tác giả đề xuất một thuật toán định lượng cho statin
BẢNG 20.8 Tiêu chí EMHG cho Đột biến gen là
Được sử dụng trong thử nghiệm di truyền tính nhạy cảm MH
Đặc điểm di truyền
• Mô tả đầy đủ tại DNA và
mức độ protein, xem xét
bảo tồn tiến hóa và
thay đổi điện tích, phân cực hoặc
cấu trúc do amino giới thiệu
thay thế axit
• Đồng phân đột biến
mắc bệnh ở ít nhất 2 trẻ em-
grees
• Không có thay đổi trình tự
từ 100 mẫu kiểm soát cho
loại trừ tính đa hình
Đặc điểm chức năng
• Tái tổ hợp in vitro
biểu thức trên một
nền (ví dụ: biểu thức
của con cDNA RYR1 đột biến
cấu trúc trong các ô không ex-
nhấn RYR1) và đo
của Ca 2+ phát hành để đáp ứng
RYR1-chất chủ vận
• Ngoài ra, myotubes của
Chuột loại trực tiếp RYR1 có thể
được sử dụng làm người nhận cho expres-
sion của cấu trúc cDNA
Các phép thử của hàm RYR1 trong
mô ex vivo
• Phối tử đo canxi-
các nghiên cứu ràng buộc được thực hiện trên
mô từ bệnh nhân MH với
đặc trưng RYR1
đột biến:
• Myotubes
• Các chế phẩm SR vi mô
từ sinh thiết cơ
• Nguyên bào bạch huyết
• Để tránh sự can thiệp của
yếu tố di truyền, tất cả các xét nghiệm dựa trên
trên các tế bào lấy từ bệnh nhân
nên được thực hiện trên
mẫu từ ít nhất 2 trở lên
bệnh nhân không có cùng
đột biến

Trang 14
417
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
kê đơn kết hợp các biến số di truyền và lâm sàng
để giảm nguy cơ mắc bệnh cơ statin [191] .
Gần đây hơn, một nghiên cứu đột phá đã báo cáo rằng mức độ
của biểu thức định lượng locus (eQTL) khác nhau giữa
Kiểm soát tiếp xúc với simvastatin và không tiếp xúc với simvastatin
trong ống nghiệm . EQTL quan trọng nhất với phơi nhiễm simvastatin
được liên kết với gen glycine amidinotransferase
( GATM ), mã hóa enzym để giới hạn tốc độ
bước tổng hợp creatine. Biến thể trong quỹ tích này là
được chứng minh là ảnh hưởng đến sự tổng hợp và chuyển hóa cholesterol
và có liên quan đáng kể với myopa- do statin
của mày. Các tác giả đưa ra giả thuyết rằng GATM có thể đại diện cho
liên kết giữa bệnh cơ do statin và tế bào choles-
cân bằng nội môi terol và chuyển hóa năng lượng [192] .
20.4.3 Tổn thương da do thuốc
Tổn thương da do thuốc (DISI) là phổ biến và có nhiều loại
biểu hiện lâm sàng khác nhau, từ viêm nhẹ,
chẳng hạn như ban dát sẩn (MPE), đến nặng
phản ứng đe dọa tính mạng bao gồm Stevens-Johnson
hội chứng (SJS), hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), cấp tính
mụn mủ ngoại tiết tổng quát (AGEP), và
hội chứng quá mẫn (HSS) ( Bảng 20.9 ) [193] . DISI
phản ứng được ước tính chiếm 5–15% của tất cả các ADR
[194] . Các liên kết di truyền mạnh nhất với ADR có
được báo cáo với kháng nguyên bạch cầu người (HLA)
( Bảng 20.10 ). Các alen HLA được mã hóa bởi chính
phức hợp tương hợp mô (MHC) trên nhiễm sắc thể số 6 và
đóng một vai trò không thể thiếu trong phản ứng miễn dịch đối với kháng nguyên. Nó có
được đề xuất rằng các phân tử HLA cụ thể hiện diện thuốc
hoặc các chất chuyển hóa thuốc thành tế bào T, giúp kích hoạt miễn dịch
hệ thống và dẫn đến phản ứng quá mẫn cảm [195] . Các
cơ chế chính xác mà điều này xảy ra không phải là một cách dứt khoát
đã biết và có thể thay đổi với các loại thuốc khác nhau. Vài điểm
eses đã được đưa ra ngoài phạm vi của điều này
chương. Người đọc được tham khảo các đánh giá xuất sắc để biết thêm
thông tin [196,197] .
20.4.3.1 Quá mẫn với Abacavir
Abacavir là một chất ức chế men sao chép ngược nucleoside
được kê đơn để điều trị chứng suy giảm miễn dịch ở người
nhiễm vi rút (HIV) [198] . Khoảng 5% bệnh nhân
gặp phải hội chứng quá mẫn với abacavir (AHS),
với các đặc điểm lâm sàng tương tự như HSS. Nó thường trình bày
trong vòng 6 tuần kể từ khi bắt đầu sử dụng abacavir, cần-
tates ngừng ngay lập tức điều trị. Tái hiện những thứ này
bệnh nhân sử dụng abacavir dẫn đến sự xuất hiện lại nhanh chóng của các triệu chứng
và khả năng gây ra các triệu chứng nghiêm trọng hơn [199] .
Các đặc điểm lâm sàng của AHS và sự phát hiện ra CD8 +
Phản ứng của tế bào T trong sinh thiết da của thử nghiệm miếng dán abacavir-
những bệnh nhân dương tính đã cung cấp bằng chứng về miễn dịch-
căn nguyên dựa trên AHS [200] . Tính nhạy cảm di truyền là
được đề xuất bởi bố trí gia đình đối với AHS, giảm nguy cơ trong
dân tộc da đen, và quan sát rằng chỉ một phần nhỏ-
bệnh nhân phát triển quá mẫn cảm trong vòng sáu tuần,
trong khi những người không có nguy cơ thấp mặc dù lâu dài
liệu pháp [201,202] .
AHS lần đầu tiên được báo cáo là có liên quan đáng kể với
HLA-B * 57: 01 trong một nhóm thuần tập ở Úc [203] . Trong nhóm này,
14 trong số 18 (78%) bệnh nhân AHS dương tính với HLA -
B * 57: 01 so với 4/167 (2%) kháng abacavir
các trường hợp (OR = 117, p <0,0001, KTC 95% 29–481). Sàng lọc
BẢNG 20.9 Định nghĩa kiểu hình do thuốc gây ra
Tổn thương da
Kiểu hình
Đặc điểm lâm sàng
Hội chứng Stevens-Johnson
(SJS) và biểu bì độc hại
hoại tử (TEN)
Rách da:
1–10% trong SJS
10–30% trong hội chứng chồng chéo
> 30% trong TEN
Ăn mòn nghiêm trọng niêm mạc
màng — có thể là
xuất huyết
Sự tham gia có hệ thống:
Sốt
Kiểm tra chức năng gan bị rối loạn
Giảm bạch huyết
Biểu hiện đường ruột
Biểu hiện phổi
Hội chứng quá mẫn
(HSS); còn được gọi là ma túy-
quá mẫn cảm
hội chứng (DIHS); phản ứng thuốc-
tăng bạch cầu ái toan và
triệu chứng toàn thân (DRESS);
do thuốc gây ra trì hoãn
quá mẫn cảm đa cơ quan
hội chứng
Sốt (thường> 38 ° C)
Exanthema
Nổi hạch
Liên quan đến cơ quan nội tạng
Tăng bạch cầu ái toan
Tế bào lympho không điển hình
Giảm bạch huyết
Giảm tiểu cầu
Exanthem tổng quát cấp tính-
mụn mủ atous (AGEP)
Phù nề lan rộng cấp tính
ban đỏ sau đó là vô trùng
phun trào mụn mủ
Mụn mủ ban đầu nằm ở
cổ, bẹn và nách; một lát sau
trở nên phổ biến rộng rãi
Sốt (> 38 ° C)
Bạch cầu trung tính +/− nhẹ
tăng bạch cầu ái toan

Trang 15
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
418
BẢNG 20.10 Tổn thương da do thuốc và các hiệp hội alen HLA
Thuốc
Loại thuốc
Hiệp hội HLA
Dân tộc
Kiểu hình
Abacavir
Kháng virus
B * 57: 01
Người da trắng
HSS
Người Mỹ gốc Phi
Carbamazepine
Chống co giật
B * 15: 02
Hán Trung
SJS / TEN
Thái
người Malaysia
người Ấn Độ
A * 31: 01
tiếng Nhật
MPE
Người da trắng
HSS
Hàn Quốc
SJS / TEN
Hán Trung
A * 02: 01
Hán Trung
MPE
DRB1 * 14: 05
B * 58: 01
Oxcarbazepine
Chống co giật
B * 15: 02
Hán Trung
MPE
B * 13: 02
Allopurinol
Xanthine oxidase
chất ức chế
B * 58: 01
Hán Trung
HSS
Thái
SJS / TEN
tiếng Nhật
Tiếng Mã Lai
Phenytoin
Chống co giật
B * 15: 02
Hán Trung
SJS / TEN
Thái
Lamotrigine
Chống co giật
B * 58: 01
Người da trắng
HSS
SJS / TEN
A * 68: 01
DRB1 * 13: 01
A * 30: 01
Hán Trung
MPE
B * 13: 02
A * 33: 03
Nevirapine
Kháng virus
DRB1 * 01
Người da trắng
Cw8, B14
Người da trắng
MPE
Cw8
tiếng Nhật
HSS
B * 35: 05
Thái
SJS / TEN
người Ấn Độ
Cw * 04
Hán Trung
Thái
Sulfamethoxazole
Kháng sinh
B * 38, A29, B12, DR7
Người da trắng
SJS / TEN
Aminopenicillin
Kháng sinh
A2, Drw52
Người da trắng
HSS
Co-trimoxazole
Kháng sinh
A30, B13, Cw6
Thổ nhĩ kỳ
Cố định thuốc nổ
Nguồn : Phỏng theo Yip VLM, Pirmohamed M. Di truyền phản ứng có hại của thuốc. Clin Rev Allergy Immunol, trên báo chí.

Trang 16
419
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
đối với HLA-B * 57: 01 được báo cáo là có dự đoán tích cực
giá trị (PPV) là 100% và giá trị dự đoán âm (NPV)
trên 97%. Hiệp hội sau đó đã được nhân rộng trong
dân cư từ Bắc Mỹ và Vương quốc Anh
[204.205] .
Một khi sự kết hợp giữa HLA-B * 57: 01 và AHS
đã được xác nhận, các nỗ lực nghiên cứu tiếp theo tập trung vào
chuyển sự liên kết thành một thử nghiệm có thể áp dụng lâm sàng
để xác định các cá thể nhạy cảm. Các bài kiểm tra đơn giản cho
HLA-B * 57: 01 đã được phát triển và sàng lọc tiềm năng
đã giảm đáng kể tỷ lệ mắc AHS từ 8%
dưới 1% trên nhiều quần thể và dân tộc-
quan hệ bao gồm Vương quốc Anh, Pháp và Úc
[206–210] . Thử nghiệm có đối chứng tiềm năng PREDICT-1
ngẫu nhiên 1956 bệnh nhân từ 19 quốc gia vào HLA-
B * 57: 01 sàng lọc hoặc cách tiếp cận chăm sóc tiêu chuẩn của bàn tính-
liệu pháp virút không cần sàng lọc. Kết quả là
tỷ lệ mắc AHS trong nhóm sàng lọc tiềm năng là
3,4% so với 7,8% ở nhóm chứng (p <0,001),
xác nhận tiện ích lâm sàng của tiền xử lý HLA-B * 57: 01
thử nghiệm trong điều trị abacavir [211] .
Ba nghiên cứu trên các quần thể khác nhau đã giải quyết vấn đề
vấn đề về hiệu quả chi phí của sàng lọc HLA-B * 57: 01
trước khi bắt đầu liệu pháp abacavir [205,212,213] . HLA-
B * 57: 01 sàng lọc trước khi kết thúc liệu pháp abacavir
tiết kiệm chi phí nhưng phụ thuộc vào chi phí và hiệu quả
các liệu pháp thay thế, chẳng hạn như chứa tenofovir
phác đồ điều trị ARV. Tuy nhiên, điều quan trọng là phải chịu
hãy nhớ rằng chi phí và hiệu quả không phải là yếu tố duy nhất
ảnh hưởng đến việc lựa chọn liệu pháp điều trị ARV ở HIV.
Sở thích của bác sĩ lâm sàng, tỷ lệ thấp các tác dụng phụ khác
(ví dụ: loạn dưỡng mỡ), và các yếu tố khác như máu não
sự xâm nhập hàng rào ủng hộ liệu pháp abacavir. Quan trọng hơn,
Sự đột biến của HIV và khả năng kháng thuốc kháng retrovirus có nghĩa là
các bác sĩ lâm sàng yêu cầu sự sẵn có của tất cả các phương pháp điều trị chống HIV,
trong đó abacavir là một trong số hữu hạn [205] . Sàng lọc
cho HLA-B * 57: 01 hiện được sử dụng thường xuyên nhất
thử nghiệm sinh dược trong thực hành lâm sàng.
20.4.3.2 Quá mẫn với carbamazepine
Carbamazepine (CBZ) là một loại thuốc quan trọng được sử dụng trong
điều trị động kinh, đau dây thần kinh sinh ba và lưỡng cực
rối loạn [214–216] . ADRs qua da đã được báo cáo
với CBZ lên đến 10% bệnh nhân [214] . Những phản ứng này
có thể từ MPE đến HSS nghiêm trọng hoặc SJS / đe dọa tính mạng
TEN [217] . Tỷ lệ mắc SJS hàng năm đã được ước tính
là 1-6 trường hợp mỗi triệu, và TEN có tỷ lệ
khoảng 1–2 trường hợp mỗi triệu. Trong trường hợp của TEN,
80–95% được cho là do thuốc gây ra trong khi 50–80%
các trường hợp SJS là do ma túy [218] . Các loại thuốc nhất
thường kết hợp với SJS / TEN là nevirapine, chống
co giật (carbamazepine và lamotrigine), thuốc kháng sinh
(sulphonamides và aminopenicillin), allopurinol, và
oxicam chất chống viêm không steroid [219] . Khác
nguyên nhân của SJS / TEN bao gồm tiêm chủng, mycoplasma
nhiễm trùng viêm phổi, vi rút sốt xuất huyết và quản trị đường tĩnh mạch-
sự thấm chất cản quang [220] . TEN được liên kết với
tỷ lệ tử vong đáng kể, lên đến 40%, và tỷ lệ mắc bệnh lâu dài,
bao gồm mù lòa và sẹo [217] .
Các nhà nghiên cứu từ Đài Loan là những người đầu tiên báo cáo
sự liên kết rất chặt chẽ giữa HLA-B * 15: 02 và CBZ-
gây ra SJS giữa một cộng đồng người Hán (OR = 2504,
p = 3,1 × 10 −27 , KTC 95% 126–49,522) [221] . Hiệp hội này
đã được nhân rộng ở các bệnh nhân người Hán từ Trung Quốc và
Dân cư Châu Á bao gồm Thái Lan, Mã Lai và Ấn Độ
[222–228] . Tuy nhiên, cần lưu ý rằng Châu Âu,
Bệnh nhân Nhật Bản và Hàn Quốc bị SJS do CBZ /
TEN đã không chứng minh sự liên kết này. Hơn nữa,
HLA-B * 15: 02 không liên kết với các dạng CBZ-
ADR cảm ứng qua da (HSS hoặc MPE). Do đó,
sự kết hợp giữa HLA-B * 15: 02 và ADR do CBZ gây ra
là đặc trưng cho cả kiểu hình và dân tộc.
Tỷ lệ mắc SJS / TEN ở một số vùng Đông Nam Bộ
Các nước Châu Á, chẳng hạn như Đài Loan, Malaysia và Thái Lan, là
Cao gấp 10 lần so với tỷ lệ quan sát được ở Châu Âu, Hoa Kỳ
Hoa Kỳ, hoặc Nhật Bản [229] . Sự khác biệt này có thể được giải thích
bởi tần số alen nền khác nhau giữa
các quần thể khác nhau: sự phổ biến của HLA-B * 15: 02
cao nhất trong số các nhóm dân cư châu Á (0,057–0,145 ở Hán
Tiếng Trung, 0,085–0,275 ở Thái và 0,12–0,157 ở Mã Lai)
so với Châu Âu (0,01–0,02), Nhật Bản (0,002),
và dân số Hàn Quốc (0,004) [229] . Một đánh giá có hệ thống
đã chứng minh rằng việc vận chuyển alen HLA-B * 1502 là
liên quan đến nguy cơ phát triển SJS / TEN gấp 100 lần với
CBZ [230] . Số lượng cần thiết để kiểm tra để tránh
tập của SJS / TEN do CBZ gây ra được ước tính là 461.
Tiện ích lâm sàng của các nghiên cứu kê đơn trước là quỷ-
bị mắc kẹt bởi một nghiên cứu thuần tập tiềm năng được thực hiện ở Đài Loan
[231] , trong đó 4877 bệnh nhân được định kiểu gen tiền cứu
đối với HLA-B * 15: 02 và bệnh nhân dương tính
liệu pháp thay thế được kê toa cho CBZ. Tỷ lệ phần trăm của
bệnh nhân dương tính với HLA-B * 15: 02 là 7,7. Dựa vào
tỷ lệ mắc bệnh lịch sử của SJS / TEN do CBZ gây ra, 10 trường hợp
SJS đã được mong đợi, nhưng trong nghiên cứu của Đài Loan
không có bệnh nhân nào phát triển tình trạng này.
Hai nghiên cứu về hiệu quả chi phí, ở Thái Lan và
Singapore, kết luận rằng sàng lọc HLA-B * 15: 02 có thể
tiết kiệm chi phí ở một số dân tộc nhất định, chẳng hạn như người Singapore
Người Hoa và người Mã Lai, nhưng sẽ phụ thuộc vào dân số
tần số của HLA-B * 15: 02 , thời gian của t reatment, PPV,
và chi phí của các loại thuốc thay thế và kiểm tra kiểu gen
chính nó [232,233] . Trên cơ sở những dữ liệu này, FDA và
Cơ quan Thuốc Châu Âu hiện bao gồm các cảnh báo về
nhãn thuốc tư vấn cho các bác sĩ lâm sàng về nhu cầu phân loại gen
bệnh nhân từ các khu vực nhất định của châu Á trước khi bắt đầu
liệu pháp với CBZ [234] .

Trang 17
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
420
Ở bệnh nhân Nhật Bản và Hàn Quốc, HLA-B * 15: 11 có
được kết hợp với SJS / TEN do CBZ gây ra [235,236] .
Tuy nhiên, hiệp hội này cần được nhân rộng
số lượng bệnh nhân và các quần thể khác ở Châu Âu trước đây
nó có thể được coi là một bài kiểm tra sàng lọc do CBZ gây ra
ADRs qua da.
Hai GWAS, ở bệnh nhân Da trắng và Nhật Bản,
liên kết được báo cáo thường xuyên giữa HLA-A * 31: 01
và tất cả các kiểu hình của quá mẫn CBZ, không giống như HLA-
B * 15: 02 , kiểu hình đặc trưng cho SJS / TEN
[237,238] . Sự liên kết này cũng được chứng minh trong
Bệnh nhân người Hán và người Triều Tiên [236,239] . Vận chuyển
HLA-A * 31: 01 có liên quan đến nguy cơ tăng gấp 9 lần
của CBZ ADR qua da và số lượng cần thiết để kiểm tra
để tránh một trường hợp là từ 47 đến 67 tùy thuộc vào
dân tộc [230] .
20.4.3.3 Quá mẫn với allopurinol
Allopurinol là một chất ức chế xanthine oxidase được chỉ định
để điều trị bệnh gút và tăng acid uric máu [240] . A
nghiên cứu bệnh chứng ở bệnh nhân Hán được báo cáo lần đầu
mối liên hệ giữa HLA-B * 58: 01 và allopurinol-
gây ra SJS / TEN và HSS [241] . Trong nghiên cứu này, tất cả 51
bệnh nhân đã phát triển SJS / do allopurinol gây ra
TEN hoặc HSS dương tính với HLA-B * 58: 01 so với
với 20 trong số 135 đối chứng kháng allopurinol (15%)
và 19 trên 93 (20%) trong dân số nói chung
(OR = 580, p c = 4,7 × 10 −24 , KTC 95% 34–9781). Asso-
ciation đã được nhân rộng ở những bệnh nhân từ các nước Đông Nam Bộ khác
Các nước Châu Á, bao gồm Thái Lan, Nhật Bản và Hàn Quốc
[235,242–245] . Ngược lại với sự liên kết với CBZ,
HLA-B * 58: 01 cũng được xác định là một dấu ấn sinh học tiềm năng
cho SJS / TEN và HSS do allopurinol gây ra ở Châu Âu
quần thể [246] . Một nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen
(GWAS) ở 14 bệnh nhân Nhật Bản do allopurinol gây ra
SJS / TEN xác định đa hình nucleotide đơn
(SNP) rs9263726 trong PSORS1C1 để được kết hợp chặt chẽ-
đáp ứng các điều kiện này (OR = 61,2, p = 3,64 × 10 −8 ,
KTC 95% 18,4–203,5). SNP này ở trong mối liên kết tuyệt đối
không cân bằng với HLA-B * 58: 01 và có thể đại diện cho
dấu ấn sinh học đơn giản và hữu ích để sàng lọc trước allo-
liệu pháp purinol ở bệnh nhân Nhật Bản. Gần đây hơn, một
sự liên kết đã được báo cáo giữa HLA-B * 5801 và
MPE do allopurinol gây ra ở cộng đồng người Hán
từ Trung Quốc [242] . Trong nhóm thuần tập này, tất cả 22 bệnh nhân có allo-
MPE do purinol gây ra sở hữu HLA-B * 5801 so với
với 7 trong số 63 đối chứng kháng allopurinol (11,1%)
(OR = 339, p = 9,2 × 10 −14 , KTC 95% 18,6–6186,4).
Tuy nhiên, mối liên quan giữa HLA-B * 58: 01 và MPE
cần được nhân rộng trong các quần thể khác. Lâm sàng
tiện ích của việc tạo kiểu gen trước mã hóa cho HLA-B * 58: 01
chưa được xác định và cần nghiên cứu thêm
trước khi nó có thể được sử dụng trong thực hành lâm sàng thông thường.
20.4.3.4 Phản ứng Exanthema Maculopapular
MPE là biểu hiện da thường gặp nhất của ADR
và chiếm 90–95% các phản ứng trên da [247] . Nó trình bày
như một ban đỏ lan tỏa trên da với các vùng da cao
thường xuất hiện trên thân cây và lan rộng đến cực
quan hệ trong một mô hình đối xứng. Ngứa, sốt nhẹ và
tăng bạch cầu ái toan thường xuyên. R eaction thường
xuất hiện trong 7–14 ngày đầu tiên khi tiếp xúc lần đầu tiên nhưng xuất hiện trở lại
nhanh hơn, 2-3 ngày, khi tiếp xúc lại. MPE thường tự
giới hạn và xóa 1–2 tuần sau khi rút khỏi
tác nhân gây bệnh [248] . Trong một số trường hợp, nó có thể tiến triển thành nhiều hơn
các biểu hiện nghiêm trọng của DISI, nhưng dự đoán trường hợp nào
sẽ không thể tiến triển tại p được gửi lại. Các loại thuốc liên quan
thường gặp nhất với MPE là penicillin, sulphonamide
(đặc biệt là co-trimoxazole), và NSAID [247] . Di truyền
các hiệp hội với MPE đã được báo cáo; những điều này được gây ra
bằng cách điều trị chống lao và các liệu pháp chống động kinh.
Thuốc chống lao
Điều trị bệnh lao thường liên quan đến MPE
phản ứng và có tỷ lệ ước tính từ 0,1–5,7%
trong số những bệnh nhân dùng thuốc đầu tay: isoniazid,
rifampicin, ethambutol và pyrazinamide [249] . Trong một số
trường hợp bệnh nhân cần ngưng thuốc hoặc thay đổi
sang các phác đồ khác kém hiệu quả hơn, dẫn đến chậm phát triển bệnh lao
điều trị [250] . Một nghiên cứu gần đây báo cáo rằng đa hình
trong CYP2C19 và CYP2C9 có liên quan đáng kể
tăng nguy cơ phát triển thuốc chống TB- (ATD-)
MPE cảm ứng [251] . Trong nghiên cứu này, 62 bệnh nhân với
ATD-MPE được so sánh với 159 bệnh nhân không có
bất kỳ sự kiện bất lợi nào đối với ATD hàng đầu. SNP -1565
C> T trong CYP2C9 cho thấy mối liên hệ đáng kể với
MPE do ATD gây ra, với ít bệnh nhân mang trẻ vị thành niên hơn
alen (CT hoặc TT) trong các trường hợp so với đối chứng (4,9%
so với 18,5%, p c = 0,022, OR = 0,23, KTC 95% 0,07–0,78).
SNP −636 G> A trong CYP2C19 ( CYP2C19 * 3 ) cũng là
liên quan đáng kể đến tính nhạy cảm với ATD gây ra
MPE. Chỉ 6,6% bệnh nhân bị MPE do ATD
mang kiểu gen chứa alen phụ (GA hoặc AA)
so với 19,1% đối chứng kháng ATD (p c = 0,042,
OR = 0,27, KTC 95% 0,09–0,82). Một haplotype của CYP2C9
và CYP2C19 chứa cả hai SNP đáng kể (-1418
C> T-636 G> A-1565 C> T_-1188 C> T) là đáng kể
liên quan đến sự phát triển của MPE do ATD gây ra
(p = 0,012, OR = 0,13, KTC 95% 0,03–0,57). Không có chất bắt lửa
các liên kết được báo cáo giữa các đa hình trong
NAT2 và CYP2E1 và MPE do ATD gây ra.
CYP2C9 và CYP2C19 tham gia vào quá trình chuyển hóa
của cả rifampicin và isoniazid [252] . Vận chuyển
các CYP2C9 polymorphism -1565 C> T dường như là
bảo vệ khỏi MPE do ATD gây ra. Dấu hiệu chức năng
mức độ hư hỏng của tính đa hình này hiện chưa được biết đến, nhưng
đã được giả thuyết là ảnh hưởng đến sự biểu hiện của enzym hoặc

Trang 18
421
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
hoạt động của enzym, do đó ảnh hưởng đến tổng hợp chất chuyển hóa của thuốc
[251] . Tính đa hình cũng thể hiện tính liên kết cao
mất cân bằng với đa hình CYP2C19 * 3 , và nó
có thể là mối liên hệ giữa CYP2C9 -1565C> T là
thực sự liên quan đến hoạt động CYP2C19 bị thay đổi. CYP2C19 * 3 là
kiểu hình chuyển hóa kém với tần số 0,06–0,10
giữa các dân cư châu Á [253] . Vận chuyển CYP2C19 * 3
bảo vệ MPE do ATD gây ra, cho thấy rằng
sự trao đổi chất bị biến đổi và sự hình thành chất chuyển hóa
chịu trách nhiệm về tính nhạy cảm với MPE do ATD gây ra [251] .
20.4.3.5 Thuốc chống động kinh
Thuốc chống động kinh (AED) là một trong những loại thuốc phổ biến nhất
mon là thủ phạm gây ra DISI. Carbamazepine (CBZ),
lamotrigine (LTG) và oxcarbazepine (OXC) đều đã
liên kết với MPE [254,255] . Khi một bệnh nhân phát triển
ADR qua da với liệu pháp AED, rút khỏi sớm
điều trị là cần thiết vì rút tiền muộn đã
liên quan đến kết quả tiêu cực ở những bệnh nhân tiến triển
đến các dạng DISI nghiêm trọng hơn [256] . Một số hiệp hội
đã được báo cáo giữa MPE do AED gây ra và HLA
[237,239,257–259] .
Mối liên hệ đáng kể giữa MPE do CBZ gây ra
và HLA-A * 31: 01 ban đầu được báo cáo bằng tiếng Hán
bệnh nhân đến từ Đài Loan [239] . Trong nhóm thuần tập này, 18 bệnh nhân
được chẩn đoán với MPE do CBZ gây ra và 6 mang
các HLA-A * 31: 01 alen; điều này so với chỉ 6 in
nhóm chịu đựng CBZ (p c = 2,2 × 10 −3 , OR = 17,5, 95%
CI = 4,6–66,5). Hiệp hội này đã được nhân rộng ở Châu Âu
bệnh nhân, trong đó 22% với MPE do CBZ gây ra là dương tính
cho alen HLA-A * 31: 01 so với chỉ 4%
chịu đựng CBZ (p = 8,0 × 10 −7 , OR = 8,33, KTC 95%
3.59–19.36) [237] . Gần đây, một nghiên cứu lớn hơn về Han
Bệnh nhân Trung Quốc đã xác định được bốn alen nguy cơ mới đối với
sự phát triển của MPE do CBZ gây ra [258] . Hai alen,
HLA-A * 02: 01 và HLA-DRB1 * 14: 05 , được tìm thấy tại
tần số tăng đáng kể trong số CBZ gây ra
Bệnh nhân MPE so với nhóm chứng dung nạp (p = 0,033
và 0,003, tương ứng). HLA-B * 58: 01 có mặt trong 4%
của bệnh nhân CBZ-MPE so với 13% ở bệnh nhân dung nạp CBZ
điều khiển và tần số của HLA-DRB1 * 03: 01 trong CBZ-
Bệnh nhân MPE là 4% so với 13% dung nạp
điều khiển. Những nghiên cứu này cho thấy rằng HLA-A * 31: 01 ,
Các alen HLA-A * 02: 01 và HLA-DRB1 * 14: 05 làm tăng
nguy cơ MPE do CBZ gây ra, trong khi HLA-B * 58: 01 và
HLA-DRB1 * 03: 01 bảo vệ chống lại nó.
LTG là thuốc chống co giật có cấu trúc vòng thơm
tương tự như của CBZ. Nó được liên kết với da
ADR với tần suất được báo cáo khoảng 4,8%
[260] . Ba alen đã được liên kết với LTG gây ra
MPE: HLA-A * 30: 01 , HLA-B * 13: 02 và HLA-A * 33: 03
[258] . Tần số của HLA-A * 30: 01 và HLA-B * 13: 02
đã tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân mắc bệnh LTG do
MPE so với các điều khiển chịu được LTG. HLA-A * 33: 03
dường như có tác dụng bảo vệ, với 3% LTG-MPE
bệnh nhân mang alen so với 11,4% LTG-
đối chứng chịu đựng (p = 0,048). Tuy nhiên, điều quan trọng là
lưu ý rằng hai nghiên cứu khác không phát hiện ra bất kỳ
mối liên hệ giữa các alen HLA và cADR do LTG gây ra
[261,262] .
OXC là một chất tương tự của CBZ với hiệu quả chống ồn
tương đương với CBZ. Nó được coi là an toàn hơn
CBZ vì sự trao đổi chất của nó thông qua quá trình trao đổi chất thay thế
và do đó đã được đề xuất như một
thay thế cho CBZ [255,263] . Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã
đã báo cáo tỷ lệ ADR trên da do OXC gây ra cho
tương tự như kết quả từ CBZ, ở mức 8% –9% [264,265] .
HLA-B * 15: 02 được báo cáo là có liên quan đáng kể
với MPE do OXC gây ra trong cộng đồng người Hán
bệnh nhân [257] . Trong nghiên cứu này, 44,4% bệnh nhân OXC-
MPE cảm ứng sở hữu alen HLA-B * 15: 02 được so sánh
với 11,1% ở nhóm chịu được OXC và 8,3% ở nhóm
kiểm soát dân số. Tuy nhiên, chỉ sự liên kết giữa
Bệnh nhân MPE do OXC và nhóm kiểm soát dân số
đạt mức ý nghĩa (OR = 8,8, p = 0,011, KTC 95% 1,853–
41,790). Một nghiên cứu thứ hai về bệnh nhân người Hán không thành công
nhân rộng hiệp hội này, chỉ với 3,6% bệnh nhân
MPE do OXC gây ra dương tính với HLA-B * 15: 02 [259] . Điều này
nghiên cứu đã báo cáo rằng HLA-B * 13: 02 , với tần suất
14,3% ở bệnh nhân OXC-MPE so với 2,1% ở
quần thể nói chung, là một alen nguy cơ đáng kể đối với OXC-
MPE gây ra (OR = 7,83, p = 0,001, KTC 95% 2,32–26,41).
Cần lưu ý rằng cả hai nghiên cứu này đều bao gồm
số lượng bệnh nhân và yêu cầu xác nhận thêm trong nhiều
nhóm thuần tập lớn hơn.
20.4.4 Tổn thương gan do thuốc
Tổn thương gan do thuốc (DILI) là một trường hợp hiếm gặp, nhưng có khả năng
gây tử vong, phản ứng có hại trên gan với thuốc. Bởi vì nó
thường là bất ngờ trên cơ sở dược lý
hành động của thuốc được quản lý, nó khác với DILI
thứ phát sau quá liều ma túy, chẳng hạn như acetaminophen, nơi
nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của thương tích thường tăng lên với
liều lượng đã uống [266] . DILI có tỷ lệ mắc bệnh ước tính từ 1–10
trên 100.000 bệnh nhân tiếp xúc và chiếm tới 15%
của các trường hợp suy gan cấp tính ở Châu Âu và Hoa Kỳ.
Đây là tác dụng ngoại ý phổ biến nhất dẫn đến thuốc
rút lại hoặc FDA từ chối phê duyệt [267] . Thuốc mà
vì DILI đa dạng về mặt hóa học và thuộc về vô số
của các lớp trị liệu. Trong phần lớn bệnh nhân được điều trị,
những loại thuốc này an toàn với nhiều liều lượng, nhưng
một nhóm nhỏ bệnh nhân trải qua ADRs nghiêm trọng (ví dụ,
DILI). Bởi vì sự không thể đoán trước này và tỷ lệ thấp của

Trang 19
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
422
các sự kiện, khả năng gây độc cho gan của một loại thuốc chỉ có thể được nhận ra
sau khi nó đã được thị trường chấp thuận và số lượng lớn
bệnh nhân đã tiếp xúc [268–270] .
Chẩn đoán DILI rất khó vì sự thay đổi trong
trình bày, sự không đồng nhất của các thuốc thải độc gan,
và thiếu hiểu biết về sinh lý bệnh của gan
thương tật. Định nghĩa trường hợp và thuật toán chẩn đoán cho DILI
đã được xuất bản sẽ cải thiện độ chính xác của chẩn đoán
và xác định các loại thuốc thủ phạm [266] . Cơ khí-
độc tính gan do thuốc gây ra là một phức tạp
quá trình tistep liên quan đến tổn thương trực tiếp đến các tế bào gan
và kích hoạt các con đường viêm. Người ta cho rằng
các sự kiện ban đầu trong DILI là thuốc cụ thể và thuốc
và / hoặc các chất chuyển hóa của nó trực tiếp gây ra căng thẳng tế bào, kích hoạt
đáp ứng miễn dịch và / hoặc làm suy giảm chức năng của ty thể.
Các bước "hạ lưu" tiếp theo ít cụ thể hơn, và
mon cho tất cả các loại thuốc, đại diện cho sự cân bằng giữa bảo vệ
và các con đường độc hại. Ở những người nhạy cảm, apoptotic hoặc
tế bào chết hoại tử bắt đầu khi “thấm qua ty thể
chuyển đổi khả năng ”được kích hoạt khi các con đường độc hại vượt qua
các cơ chế bảo vệ [271] .
Các yếu tố nguy cơ đối với tính nhạy cảm với DILI bao gồm di truyền
sự thay đổi trong các con đường chuyển hóa thuốc và miễn dịch
phản hồi [272] . Như với DISI, một số hiệp hội có
được báo cáo giữa HLA và DILI ( Bảng 20.11 ). Đây là
hơi ngạc nhiên vì các tính năng lâm sàng của DILI với
một số loại thuốc (ví dụ: lumiracoxib, ximelagatran) không gợi ý
một thành phần miễn dịch [273,274] . Mặc dù asso-
ciation được báo cáo bởi một số nghiên cứu, không có thử nghiệm nào trong số này có
đã được dịch vào thực hành lâm sàng.
20.4.4.1 Amoxicillin-Clavulanate
Amoxicillin-clavulanate (AC) là một trong những chất phổ biến nhất
vật liệu kháng khuẩn được chỉ định trên toàn thế giới Nó là một quan trọng
nguyên nhân của DILI, chiếm khoảng 10–13%
Nhập viện liên quan đến DILI [275,276] . Tiền lâm sàng
Việc gửi DILI do AC gây ra rất đa dạng, với hầu hết các bệnh nhân
phục hồi sau khi ngừng AC nhưng với một thiểu số phát triển-
suy gan cấp tính dẫn đến tử vong hoặc yêu cầu
cấy ghép [277,278] . Mối liên hệ giữa HLA
và AC-DILI lần đầu tiên được báo cáo ở một dân số Châu Âu
trong đó tần số của haplotype HLA-DRB1 * 15: 01-
DRB5 * 01: 01-DQB1 * 06: 02 cao hơn đáng kể trong
nhóm có AC-DILI so với nhóm kiểm soát dân số
(57,1% so với 11,7%, p c <0,0002) [279] . Hiệp hội này
đã được nhân rộng trong hai quần thể ở Vương quốc Anh [280,281] . bên trong
đoàn hệ đầu tiên, 14 trong số 20 bệnh nhân AC-DILI (70,0%) là
dương tính với HLA-DRB1 * 1501 so với 27 trên 134
đối chứng (20,1%) (OR = 9,3, p <2,5 × 10 −6 ). Tất cả bệnh nhân
dương tính với HLA-DRB1 * 1501 cũng sở hữu HLA-
DRB1 * 15: 01-DRB5 * 01: 01-DQB1 * 06: 02 haplotype, như
được báo cáo trong nghiên cứu AC-DILI đầu tiên [280] . Nghiên cứu thứ ba
đã xác nhận mối liên quan giữa HLA-DRB1 * 15: 01
BẢNG 20.11 Tổn thương gan do thuốc và các hiệp hội di truyền được báo cáo
Thuốc
Loại thuốc
Hiệp hội di truyền
Dân tộc
Amoxicillin-Clavulanate
Kháng sinh
DRB1 * 15: 01
Người da trắng
A * 02: 01
người Tây Ban Nha
B * 18: 01
Flucloxacillin
Kháng sinh
B * 57: 01
Người da trắng
Ximelagatran
Thuốc ức chế thrombin trực tiếp đường uống
DRB1 * 07: 01
Đa dạng
DQA1 * 02: 01
Lumiracoxib
Chất ức chế COX-II
DRB1 * 15: 01
Đa dạng
Nevirapine
Kháng virus
DRB1 * 01: 01
Người da trắng
người Úc
Lapatinib
Chất ức chế tyrosine kinase
DQA1 * 02: 01
Đa dạng
Ticlopidine
Chống kết tập tiểu cầu
A * 33: 03
tiếng Nhật
A * 33: 03 & CYP2B6 * 1H / * 1J
tiếng Nhật
Chống bệnh lao
Kháng sinh
DQB1 * 02: 01
người Ấn Độ
Troglitazone
Chống đái tháo đường
GSTM1-GSTT1 đôi rỗng
tiếng Nhật
Valproate
Chống co giật
POLG
Người da trắng
Nguồn: Phỏng theo Yip VLM, Pirmohamed M. Di truyền các phản ứng có hại của thuốc. Clin Rev Allergy Immunol, trên báo chí.

Trang 20
423
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
và AC-DILI (OR = 2,6, p = 0,002, KTC 95% 1,44–4,68),
mà còn xác định được kiểu gen bảo vệ, HLA-DRB1 * 07
(OR = 0,266, p c = 0,0266, KTC 95% 0,11–0,65) [281] .
Cần lưu ý rằng HLA-DRB1 * 15: 01 không phải là sig-
nificant trong một nhóm thuần tập bệnh nhân Tây Ban Nha với AC-DILI [282] .
Một nghiên cứu GWAS bao gồm 201 bệnh nhân người Châu Âu da trắng
hoặc xuất xứ Hoa Kỳ với AC-DILI sao chép hiệp hội
giữa HLA-DRB1 * 15: 01 và AC-DILI (OR = 4,2,
p = 4,6 × 10 −6 , KTC 95% 2,7–6,6). Hai rủi ro mới HLA
các alen cũng được xác định: HLA-A * 02: 01 (OR = 2,2,
p = 2,0 × 10 −6 , KTC 95% 1,6–3,2) ở tất cả bệnh nhân, và HLA-
B * 18: 01 (OR = 4.0, p = 0.004, 95% CI 1.5–11) bằng tiếng Tây Ban Nha
bệnh nhân chỉ [283] . Các sóng mang của cả HLA-DRB1 * 15: 01 và
HLA-A * 02: 01 có nguy cơ gia tăng khoảng 10 lần
của AC-DILI. Giả sử tỷ lệ mắc AC-DILI là 0,014%,
PPV và NPV để kiểm tra cả hai alen là 0,1% và
Tương ứng là 99,9%. PPV thấp này có nghĩa là
định kiểu gen không có khả năng hiệu quả trong việc xác định những
nguy cơ DILI nhưng có thể có tiện ích lâm sàng trong việc tăng cường
AC-DILI chẩn đoán.
20.4.4.2 Flucloxacillin
Flucloxacillin là một chất kháng khuẩn được sử dụng rộng rãi trong
Châu Âu để điều trị tụ cầu nhạy cảm với methicillin-
nhiễm trùng cal. Sử dụng flucloxacillin có liên quan đến
một bệnh viêm gan ứ mật đặc trưng với ước tính
tỷ lệ mắc 8,5 trên 100.000 người dùng [284] . A GWAS trong 51
bệnh nhân báo cáo có mối liên quan chặt chẽ giữa HLA-B * 57: 01
và flucloxacillin DILI (OR = 80,6, p = 9,0 × 10 −19 , 95%
CI 22,8–284,9) [285] . Một nhóm nhân rộng gồm 23 người nữa
trường hợp flucloxacillin DILI xác nhận mối liên quan
(OR = 100,0, p = 6,62 × 10 −13 , KTC 95% 20,6−485,8).
Do đó, những bệnh nhân dương tính với HLA-B * 57: 01 có
ước tính nguy cơ cao hơn 100 lần đối với DILI với flucloxacil-
liệu pháp lin. Bất chấp sự liên kết mạnh mẽ này, chỉ 1 trong 500–
1000 bệnh nhân có kiểu gen HLA-B * 57: 01 là
trải qua liệu pháp flucloxacillin sẽ phát triển DILI. Các
độ nhạy và độ đặc hiệu để sàng lọc trước xử lý
HLA-B * 57: 01 là cao — lần lượt là 87% và 94% — nhưng
vì tỷ lệ thấp của flucloxacillin DILI, PPV
đối với thử nghiệm chỉ là 0,12%. Để tránh một trường hợp flucloxa-
DILI do cillin gây ra, hơn 13.500 bệnh nhân sẽ cần
để được sàng lọc. Hơn nữa, do PPV thấp, nhiều
những bệnh nhân không phát triển DILI với flucloxa-
cillin cũng sẽ bị từ chối điều trị hiệu quả này [286] . Tại
hiện tại, sàng lọc kiểu gen HLA-B * 57: 01 được phân lập trước khi
liệu pháp không hiệu quả về mặt lâm sàng cũng như không hiệu quả về chi phí
thực hành lâm sàng thông thường, nhưng nó có thể được sử dụng để chẩn đoán
ở những bệnh nhân đã phát triển các biểu hiện gan
có những nguyên nhân cạnh tranh. Điều thú vị là HLA-
B * 57: 01 cũng có liên quan đến quá mẫn với abacavir
hội chứng mặc dù biểu hiện lâm sàng của nó là rõ rệt
khác nhau — DISI so với DILI (xem ở trên).
20.4.4.3 Ximelagatran
Ximelagatran là sản phẩm trực tiếp bằng miệng có sẵn trên thị trường đầu tiên
chất ức chế thrombin. Nó đã được chứng minh là có hiệu quả như nhau-
giống như thuốc chống đông máu thông thường (warfarin) mà không
yêu cầu của giám sát thường xuyên. Khám bệnh định kỳ và
các nghiên cứu độc học tiền lâm sàng không xác định được ximelaga-
tran như một nguyên nhân của DILI, nhưng thuốc đã được rút khỏi
phát triển lâm sàng vào năm 2007 vì các phân tích dài hạn
báo cáo mối liên quan với độc tính trên gan ở một số bệnh nhân
[287] . Sau khi thu hồi ma túy, GWAS xác định một
liên kết trong cả nhóm khám phá và sao chép
giữa các alen DILI và HLA do ximelagatran gây ra
DRB1 * 07: 01 (OR = 4,4, p min = 9,1 × 10 −6 , 95% CI 2,2–
8,9) và DQA1 * 02: 01 (OR = 4,4, p min = 1,3 × 10 −5 , 95%
CI 2,2–8,8) [273] .
Điều thú vị là tần số của HLA-DRB1 * 07: 01
có tần số sóng mang> 10% ở dân số châu Âu
so với 0,3% ở dân số Nhật Bản [288] . Các
phân bố tần số alen phù hợp với quan sát-
khẳng định rằng ximelagatran DILI có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn trong
Dân số Châu Âu so với dân số Châu Á
và đại diện cho một tình huống tương tự như của CBZ SJS / TEN
và HLA-B * 15: 02 [289] . Sự liên kết giữa ximela-
Các alen gatran DILI và HLA gây ngạc nhiên vì
kiểu hình lâm sàng của chấn thương không gợi ý miễn dịch
thành phần. Kết quả từ sự biến đổi tế bào lympho
và các xét nghiệm liên kết tương thích mô chính (MHC) sug-
cho rằng ximelagatran là chất sinh miễn dịch và có thể ức chế
liên kết của các peptit với HLA-DRB1 * 0701 [273] . A
xét nghiệm sàng lọc di truyền dược lý cho HLA-DRB1 * 07: 01
trước khi trị liệu ximelagtran sẽ có 47–50% cảm giác
tivity, độ đặc hiệu 83–97%, PPV 19–59% và 95–96%
NPV. Giả sử tỷ lệ tăng alanin amino-
chuyển giao (> 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) trong 8%
bệnh nhân được kê đơn điều trị lâu dài với ximelagatran,
từ 20–24 bệnh nhân sẽ cần được sàng lọc trước
trút một trường hợp ximelagatran DILI [286,289] . Như vậy ...
bers so sánh thuận lợi với các xét nghiệm sàng lọc khác, chẳng hạn như
chụp nhũ ảnh trong xác định ung thư vú [290] .
Những kết quả này chỉ dựa trên một nghiên cứu, không thể
được nhân rộng vì thuốc đã bị thu hồi, và vì vậy
chúng cần được giải thích một cách thận trọng.
20.4.4.4 Lumiracoxib
Lumiracoxib, một chất ức chế chọn lọc cyclo-oxygenase-2 cho
điều trị đau và viêm xương khớp, đã được rút khỏi
thị trường hoặc không được chấp thuận sau các trường hợp nhiễm độc gan nặng
vào năm 2007. Một GWAS đã so sánh những bệnh nhân được điều trị bằng lumiracoxib
với DILI chống lại bệnh nhân dung nạp lumiraxocib và được báo cáo
một mối liên hệ đáng kể với haplotype MHC lớp II:
HLA-DRB1 * 15: 01-HLA-DQB1 * 06: 02-HLA-DRB5 *
01: 01-HLA-DQA1 * 01: 02 (OR = 5,0, p = 6,8 × 10 −25 , 95%

Trang 21
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
424
CI 3,6–7,0) [274] . Điều thú vị là alen HLA-DRB1 * 15: 01
cũng có liên quan đến DILI do AC gây ra,
cho thấy có thể có sự chồng chéo trong sinh bệnh học của DILI mặc dù
sự khác biệt về cấu trúc thuốc và kiểu hình lâm sàng của DILI.
20.4.4.5 Các loại thuốc khác
Các nghiên cứu về gen ứng cử viên đã xác định các mối liên quan của HLA
với nevirapine-, lapatinib- và DILI do ticlopidine gây ra
[291–295] . Nevirapine là thuốc không phải nucleoside được kê đơn rộng rãi
chất ức chế men sao chép ngược để điều trị nhiễm HIV
sự; nó có liên quan đến tần suất tăng lên đáng kể
độc tính trên gan so với các thuốc kháng retrovirus khác
bánh nướng [296] . HLA-DRB1 * 01: 01 có liên quan đáng kể
với DILI do nevirapine gây ra trong một nhóm thuần tập người Úc da trắng
với số lượng tế bào T CD4 cao (OR = 3,02, p c = 0,0074, 95%
CI 1,66–5,49). Sự liên kết không đạt được ý nghĩa
ở các nhóm dân cư Châu Á hoặc da đen vì lý lịch thấp
tần số của kiểu gen HLA-DRB1 * 01: 01 và nhỏ hơn
các cỡ mẫu [292] .
Lapatinib, một chất ức chế tyrosine kinase, được sử dụng trong
điều trị bệnh nhân vú tiến triển và di căn
ung thư; nó có liên quan đến rối loạn gan mật lên đến
8% bệnh nhân [297] . HLA-DQA1 * 02: 01 còn hơn
mon trong số những bệnh nhân có tăng alanin transaminase trên
liệu pháp lapatinib so với các đối chứng điều trị bằng lapatinib
(OR = 2,6, p = 0,03, KTC 95% 1,1–5,7). Hiệp hội là
được xác nhận trong một nhóm sao chép (OR = 9,0, p = 0,0008,
KTC 95% 3.2–27.4). Là một yếu tố dự báo độc tính trên gan của lapatinib,
HLA-DQA1 * 02: 01 có NPV và PPV là 0,97 và 0,17,
tương ứng [293] .
Ticlopidine là thuốc chống kết tập tiểu cầu
sát cánh với DILI; nó chủ yếu thuộc kiểu hình ứ mật,
với tần suất gia tăng ở bệnh nhân Nhật Bản họ hàng
cho bệnh nhân da trắng [298] . Một nghiên cứu điển hình ban đầu năm 22
Bệnh nhân Nhật Bản bị DILI do ticlopidine đã báo cáo
một liên kết đáng kể với HLA-A * 33: 03 (OR = 13,0,
p c = 1,24 × 10 −5 , KTC 95% 4,4–38,6) [294] . Nghiên cứu thứ hai
báo cáo rằng bệnh nhân Nhật Bản dễ bị
cho ticlopidine DILI nếu họ dương tính với cả HLA-
A * 33: 03 và CYP2B6 * 1H hoặc 1J (OR = 38,8, p <0,001,
KTC 95% 8,8–196,0) so với bệnh nhân chỉ sở hữu
HLA-A * 33: 03 (OR = 15,5, p = <0,001, KTC 95% 4,9–59,3)
[295] . CYP2B6 là một trong những enzym quan trọng chịu trách nhiệm về
sự hình thành chất chuyển hóa S-oxit độc hại của ticlopidine,
được giả thuyết là nguyên nhân gây ra tổn thương gan
[299] . Nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên báo cáo một mối liên hệ quan trọng-
giữa tính nhạy cảm với ADR và sự kết hợp của
đa hình trong các enzym chuyển hóa thuốc và HLA.
20.5 KẾT LUẬN
Những phát triển và đột phá đáng kể trong quá trình
thập kỷ qua đã nâng cao hiểu biết và kiến thức của chúng tôi-
cạnh của tính nhạy cảm di truyền với ADR. Tuy nhiên, ngoài
từ các ví dụ riêng biệt như kiểu gen TPMT và
Kiểm tra HLA-B * 57: 01 trong liệu pháp abacavir, không dùng thuốc-
xét nghiệm di truyền tính nhạy cảm với ADR đã được chuyển thành
thực hành lâm sàng. Thực hiện lâm sàng dược phẩm-
các bài kiểm tra dấu ấn sinh học netic rất khó nhưng có thể được chia thành bốn
các giai đoạn: T1 (khám phá); T2 (hiệu lực lâm sàng và công dụng); T3
(thực hiện); và T4 (ảnh hưởng đến sức khỏe cộng đồng) [300] .
Phần lớn các nghiên cứu được thảo luận trong chương này vẫn còn
bị mắc kẹt trong T1. Điều này là do nhiều lý do, bao gồm
thiết kế nghiên cứu kém, kích thước mẫu không đủ, thiếu
sao chép và không đồng nhất giữa các quần thể bệnh nhân.
Mặc dù có nhiều mối liên hệ di truyền được báo cáo,
nhân rộng đã được chứng minh là khó khăn vì số lượng lớn
số lượng bệnh nhân và các đối chứng cần thiết. Nhiều nghiên cứu
là hồi cứu, nơi các kiểu hình của bệnh nhân được ghi lại
không chính xác và các yếu tố quan trọng khác (ví dụ, liều lượng thuốc /
thời gian, thuốc dùng đồng thời) bị thiếu. Báo cáo
ước tính rằng chỉ 30-50% các trường hợp được báo cáo về
DILI được chẩn đoán hoặc phân loại chính xác [301.302] . Trong
các nghiên cứu trong tương lai, tiêu chuẩn hóa và phát triển kiểu hình
thuật toán chẩn đoán sẽ giúp cải thiện chẩn đoán
[193,266] . Sự xuất hiện của các mạng lưới quốc tế và
sortia — Mạng lưới chấn thương gan do thuốc ở Hoa Kỳ
(DILIN; https://dilin.dcri.duke.edu ), cộng tác viên Châu Âu-
khẩu phần để thiết lập bộ sưu tập DNA bệnh chứng cho nghiên cứu-
dựa trên cơ sở di truyền của các phản ứng có hại của thuốc, được gọi là
EUDRAGENE ( www.eudragene.org ) và Quốc tế
Hiệp hội các sự kiện có hại nghiêm trọng (SAEC; www.saeco-
nsortium.org ), trong số những người khác — sẽ cho phép các mẫu lớn hơn
được thu thập trên nhiều quần thể và sẽ đảm bảo
ghi dữ liệu chính xác hơn.
Việc ghi lại kiểu hình chính xác là rất quan trọng vì
kiểu hình có thể có sinh lý bệnh đa dạng
cơ chế và sự kết hợp các kiểu hình đa dạng làm giảm
sức mạnh của một nghiên cứu để phát hiện các mối liên hệ quan trọng.
Điều này đã được làm nổi bật bởi đặc điểm kiểu hình của
HLA-B * 15: 02 , có liên quan đáng kể với CBZ-
gây ra SJS / TEN nhưng không phải với HSS hoặc MPE [221] . Cũng như
là kiểu hình cụ thể, HLA-B * 15: 02 và CBZ-SJS / TEN
là dân tộc cụ thể, với hiệp hội có liên quan ở Châu Á
dân số nhưng không phải ở châu Âu, Nhật Bản hoặc Hàn Quốc
[230] . Tương tự, mối liên hệ giữa AC gây ra
DILI và HLA-DRB1 * 15: 01 đã được báo cáo trong một số
Quần thể châu Âu nhưng không có ở bệnh nhân Tây Ban Nha [275] .
Nhạy cảm với ticlopidine có liên quan đến độc tính trên gan
với tần suất tăng lên của HLA-A * 33: 03 trong tiếng Nhật,
nhưng không phải người da trắng, quần thể [295] . Đặc thù dân tộc là
được cho là do các tần số nền khác nhau của
các alen HLA rủi ro. Tần số của HLA-A * 33: 03 in
Bệnh nhân Nhật Bản (0,1280) cao hơn đáng kể so với ở
Tiếng Anh (0,003), tiếng Bồ Đào Nha (0,011) hoặc tiếng Ý (0,000)
ulations ( www.allelefrequencies.net ).
Trong một số trường hợp, sự kết hợp của đa hình di truyền
có thể làm tăng tính nhạy cảm với ADR, như được nhấn mạnh bởi

Trang 22
425
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
tăng nguy cơ ticlopidine-DILI ở bệnh nhân Nhật Bản
dương tính với cả HLA-A * 33: 03 và CYP2B6 * 1H hoặc * 1J ,
so với vận chuyển của riêng alen HLA [295] . Nó là
có khả năng là hầu hết các ADR là đa gen và mỗi gen có một
ảnh hưởng tổng thể nhỏ. Bằng cách tuyển dụng số lượng lớn bệnh nhân
và sàng lọc các đa hình di truyền (metab-
enzym ôxy hóa, chất vận chuyển thuốc, thụ thể thuốc, miễn dịch
biến hệ thống), chúng tôi có thể cải thiện độ chính xác của
Dự đoán ADR trong tương lai. Điểm di truyền dược lý
kết hợp ba SNP được dự đoán chính xác và phân tầng
những bệnh nhân bị bệnh mạch vành ổn định thành
những người có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất hoặc ngược lại, bị tổn hại
từ liệu pháp perindopril, làm nổi bật công dụng của một
cách tiếp cận [303] .
Hiện tại, giải trình tự thế hệ tiếp theo (NGS) không
đã được sử dụng để điều tra vai trò của di truyền trong ADRs.
NGS cho phép phân tích các biến thể hiếm, không thể
được phát hiện bởi GWAS, đã được công nhận là có
kích thước hiệu ứng và nhiều khả năng phù hợp về mặt chức năng
so với các biến thể thông thường [304] . Biểu sinh là
nghiên cứu về những thay đổi di truyền phân bào trong biểu hiện gen
mà không phải do sự thay đổi trình tự axit nucleic.
Một bài báo đánh giá gần đây đã thảo luận về vai trò của di truyền biểu sinh trong
ADR, kết luận rằng, với sự ra đời của NGS, chúng tôi
có khả năng làm tăng đáng kể sự hiểu biết của chúng ta về vai trò
của epigenome trong phản ứng với thuốc [305,306] .
Nhiều thử nghiệm di truyền dược lý được đề xuất cho ADR
tính nhạy cảm có NPV cao và PPV thấp vì
tỷ lệ mắc một số ADR thấp [211,230,286] . Điều này có nghĩa là
rằng một số lượng đáng kể bệnh nhân có kết quả dương tính với
alen bị nghi ngờ sẽ không bao giờ phát triển quá mẫn,
hoặc số lượng rất lớn bệnh nhân cần được kiểm tra
để tránh một chẩn đoán ADR. Điều này có lâm sàng chính
hàm ý vì bệnh nhân có thể bị từ chối
điều trị hoặc yêu cầu các liệu pháp thay thế tốn kém hơn, hoặc
vì bản thân xét nghiệm di truyền dược lý không hiệu quả về mặt chi phí
[286] . Các thử nghiệm ngẫu nhiên tiềm năng để đánh giá công dụng của
kiểm tra di truyền tiền chế sẽ khó
lấy trong những trường hợp tỷ lệ ADR rất thấp. Điều này
đặt ra câu hỏi về loại bằng chứng cần thiết để
chứng minh tiện ích lâm sàng của xét nghiệm sẽ được
bác sĩ kê đơn. Tuy nhiên, đối với các kiểu hình khác
yêu cầu điều chỉnh liều lượng hoặc khi kiểu hình quan tâm
là phổ biến, có thể thực hiện ngẫu nhiên
các thử nghiệm hiện đang được thực hiện với warfarin.
Bất kỳ xét nghiệm sàng lọc di truyền nào cho ADR cũng phải
chứng minh hiệu quả chi phí trong thực hành lâm sàng. ADR
có hậu quả nghiêm trọng về mặt kinh tế hoặc lâm sàng và
có mối liên hệ rõ ràng giữa kiểu gen và kiểu hình,
và có một xét nghiệm di truyền nhanh chóng và rẻ tiền
với tần suất cao của gen biến thể liên quan — đây là
có nhiều khả năng tiết kiệm chi phí hơn [307] .
Đại học Vanderbilt đã và đang phát triển một
ngân hàng sinh học liên kết dữ liệu kiểu hình từ hồ sơ lâm sàng với
dữ liệu kiểu gen thu thập từ các mẫu máu bệnh nhân thông thường
(nếu không sẽ bị loại bỏ) [308] . Các
ngân hàng sinh học cho phép thu thập mẫu nhanh chóng, 700–900 mỗi
tuần, tuyển dụng kiểu hình đa dạng và thời gian thực hoạt động
giám sát ảnh hưởng của những thay đổi trong việc lựa chọn thuốc hoặc liều lượng
và tác dụng của thuốc đã chọn đối với kết quả lâm sàng. Ở Canada,
một mạng lưới giám sát toàn diện trên toàn quốc —
Mạng lưới dược điển Canada về an toàn thuốc
(CPNDS) —được thành lập với mục tiêu xác định
bệnh nhân có ADR và đảm bảo thu thập các
mẫu sinh học và tiền sử lâm sàng chính xác [309] . Nó
xác định thành công các dấu ấn sinh học mới cho cisplatin gây ra
điếc và tử vong ở trẻ sơ sinh do codeine.
Trong tương lai, giám sát ADR chủ động là cần thiết
để tăng cường xác định và tuyển dụng bệnh nhân
chống lại ADR. Để dịch di truyền dược lý
hiệp hội vào thực hành lâm sàng thành công, cộng tác
sẽ được yêu cầu giữa các nhà khoa học, bác sĩ lâm sàng, chính phủ
các cơ quan, và các công ty dược phẩm và công nghệ.
CHỮ VIẾT TẮT VÀ TỪ VIẾT TẮT
6-MP
6-mercaptopurine
AC
amoxicillin-clavulanate
ADR
Phản ứng có hại của thuốc
Mụn mủ ngoại tổng quát cấp tính AGEP
AHS
hội chứng quá mẫn với abacavir
TẤT CẢ
bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính
AZA
azathioprine
CBZ
carbamazepine
CHCT caffeine kiểm tra hợp đồng halothane
CK
creatine kinase
DILI
tổn thương gan do thuốc
DISI
chấn thương da do thuốc
DZ
dizygotic
EM
chất chuyển hóa rộng rãi
EMHG Nhóm Tăng Thân Nhiệt Ác Tính Châu Âu
eQTL
biểu thức định lượng locus
FDA
Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
Nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen GWAS
HIV
vi rút suy giảm miễn dịch ở người
HLA
Kháng nguyên leukocyte của con người
HSS
hội chứng quá mẫn
IM
chất chuyển hóa trung gian
INR
tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế
IVCT
kiểm tra hợp đồng trong ống nghiệm
IWPC
International Warfarin Pharmacogenetics Consortium
LTG
lamotrigine
MH
tăng thân nhiệt ác tính
MHC
phức hợp tương thích lịch sử chính
MPE
ngoại ban dát sẩn
MZ
đơn bào
NAMHG Nhóm bệnh tăng thân nhiệt ác tính Bắc Mỹ
NAT
N-acetyltransferase
NGS
trình tự thế hệ tiếp theo
NHS
dịch vụ y tê quôc gia
OXC
oxcarbazepine

Trang 23
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
426
NGƯỜI GIỚI THIỆU
[1] Aronson JK, Ferner RE. Làm rõ các thuật ngữ trong an toàn thuốc.
Thuốc Saf 2005; 28 (10): 851–70.
[2] Rawlins MD. Dược lý lâm sàng. Phản ứng có hại với thuốc.
Br Med J (Clin Res Ed) 1981; 282 (6268): 974–6.
[3] MHRA. Phản ứng có hại của thuốc. Tháng 2 năm 2013. Có sẵn từ:
http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Howwemonitorth-
esafetyofproducts / Thuốc / TheYellowCardScheme / Thông tin-
forhealthcareprofessionals / Adversedrugreactions / index.htm [đã trích dẫn
06/09/2013].
[4] Aronson JK, Ferner RE. Tham gia DoTS: cách tiếp cận mới để
phân loại phản ứng có hại của thuốc. BMJ 2003, 327: 1222.
[5] Friedmann PS, Moss C, Shuster S, Simpson JM. Định lượng
mối quan hệ giữa liều nhạy cảm của DNCB và khả năng phản ứng trong
môn học bình thường. Clin Exp Immunol 1983; 53 (3): 709–15.
[6] Kelkar PS, Li JTC. Dị ứng với cephalosporin. N Engl J Med
2001; 345 (11): 804–9.
[7] Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley
TJ và cộng sự. Các phản ứng có hại của thuốc khi nhập viện:
phân tích tiền cứu 18 820 bệnh nhân. BMJ 2004, 7456: 15.
[8] Davies EC, Green CF, Taylor S, Williamson PR, Mottram DR,
Pirmohamed M. Các phản ứng có hại của thuốc ở bệnh nhân nội viện:
một phân tích tương lai của 3695 bệnh nhân-đợt. PLoS MỘT
Năm 2009; 4 (2): e4439.
[9] Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Tỷ lệ sử dụng thuốc có hại
phản ứng ở bệnh nhân nhập viện: một phân tích tổng hợp về tiền cứu
học. JAMA 1998; 279 (15): 1200–5.
[10] Wester K, Jonsson AK, Spigset O, Druid H, Hagg S. Tỷ lệ
phản ứng phụ gây tử vong do thuốc: một nghiên cứu dựa trên dân số. Br J Clin
Pharmacol 2008; 65 (4): 573–9.
[11] Smyth RM, Gargon E, Kirkham J, Cresswell L, Golder S, Smyth R,
et al. Phản ứng có hại của thuốc ở trẻ em - một đánh giá có hệ thống. PLoS
MỘT 2012; 7 (3): e24061.
[12] Gallagher RM, Mason JR, Bird KA, Kirkham JJ, Peak M,
Williamson PR và cộng sự. Phản ứng có hại của thuốc gây ra nhập viện
một bệnh viện nhi. PLoS ONE 2012; 7 (12): e50127.
[13] Evans DA. Các biến thể di truyền trong quá trình acetyl hóa isoniazid và
các loại thuốc khác. Ann NY Acad Sci 1968; 151 (2): 723–33.
[14] Vatsis KP, Martell KJ, Weber WW. Các đột biến điểm đa dạng trong
gen người cho N-acetyltransferase đa hình. Proc Natl Acad
Khoa học viễn tưởng Hoa Kỳ 1991; 88 (14): 6333–7.
[15] Upton AM, Mushtaq A, Victor TC, Sampson SL, Sandy J, Smith
DM và cộng sự. Arylamine N-acetyltransferase của mycobacterium củ-
culosis là một enzym đa hình và là nơi chuyển hóa isoniazid.
Mol Microbiol 2001; 42 (2): 309–17.
[16] Gu J, Liang D, Wang Y, Lu C, Wu X. Ảnh hưởng của N-acetyl transferase
1 và 2 đa hình về nguy cơ ung thư bàng quang ở người da trắng. Mutat
Res 2005; 581 (1–2): 97–104.
[17] Boukouvala S, Fakis G. Arylamine N-acetyltransferase: những gì chúng tôi
học hỏi từ gen và bộ gen. Thuốc Metab Rev 2005; 37 (3): 511–64.
[18] Vessell E, Penno M. Một loại thuốc điều trị gan đa hình mới
quá trình oxy hóa ở người: nghiên cứu gia đình về tỷ lệ hình thành antipyrine
chất chuyển hóa. Biochem Soc Trans 1984; 12: 74–8.
[19] Nebert DW, Zhang G, Vesell ES. Dự đoán rủi ro di truyền:
sự biến đổi cá thể về tính nhạy cảm với các chất độc hại. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2013; 53 (1): 355–75.
[20] Ingelman-Sundberg M, Oscarson M, McLellan RA. Đa hình
enzyme cytochrome P450 của con người: cơ hội để cá nhân hóa
thuốc điều trị. Xu hướng Pharmacol Sci 1999; 20 (8): 342–9.
[21] Meyer UA, Zanger UM. Cơ chế phân tử của di truyền
đa hình chuyển hóa thuốc. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1997; 37: 269–96.
[22] Pirmohamed M, Park BK. Tính nhạy cảm di truyền với thuốc có hại
các phản ứng. Xu hướng Pharmacol Sci 2001; 22 (6): 298–305.
[23] CYPalleles. Trang chủ của alen cytochrome P450 ở người
ủy ban danh pháp. Có sẵn từ: http: //www.cypalleles.
ki.se/ [đã trích dẫn 13/08/2013].
[24] Borg KO, Carlsson E, Hoffmann KJ, Jonsson TE, Thorin H, Wallin
B. Chuyển hóa metoprolol- (3-h) ở người, chó và chuột. Acta
Pharmacol Toxicol 1975; 36 (Phụ lục 5): 125–35.
[25] McGourty JC, Silas JH, Lennard MS, Tucker GT, Woods HF.
Chuyển hóa metoprolol và đa hình oxy hóa debrisoquine–
nghiên cứu dân số và gia đình. Br J Clin Pharmacol 1985; 20 (6): 555–66.
[26] Lennard MS, Silas JH, Freestone S, Ramsay LE, Tucker GT, Woods
HF. Kiểu hình oxy hóa – một yếu tố quyết định chính của metoprolol
trao đổi chất và phản ứng. N Engl J Med 1982; 307 (25): 1558–60.
[27] Rau T, Heide R, Bergmann K, Wuttke H, Werner U, Feifel N, et al.
Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2D6 lên chuyển hóa metoprolol vẫn tồn tại
trong quá trình điều trị lâu dài. Dược di truyền học 2002; 12 (6): 465–72.
[28] Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Bohm M, Weil J, et al.
Tăng tần suất của chất chuyển hóa kém cytochrome P450 2D6
giữa những bệnh nhân có tác dụng ngoại ý liên quan đến metoprolol. Clin
Pharmacol Ther 2002; 72 (4): 429–37.
[29] Fux R, Morike K, Prohmer AM, Delabar U, Schwab M, Schaeffeler
E, et al. Tác động của kiểu gen CYP2D6 đối với các tác dụng phụ trong quá trình
điều trị bằng metoprolol: một nghiên cứu lâm sàng tiền cứu. Clin
Pharmacol Ther 2005; 78 (4): 378–87.
[30] Baudhuin LM, Miller WL, Train L, Bryant S, Hartman KA, Phelps
Kim loại. Mối liên quan của ADRB1, CYP2D6 và UGT1A1 polymor-
các thăm dò với liều lượng và phản ứng với carvedilol hoặc metopro-
liệu pháp lol ở bệnh nhân suy tim mãn tính. Am J Cardiol
2010; 106 (3): 402–8.
[31] Lennard MS, Tucker GT, Silas JH, Woods HF. Debrisoquine
đa hình và sự chuyển hóa và hoạt động của metoprolol,
timolol, propranolol và atenolol. Xenobiotica 1986; 16 (5): 435–47.
[32] Giessmann T, Modess C, Hecker U, Zschiesche M, Dazert P,
Kunert-Keil C và cộng sự. Kiểu gen CYP2D6 và cảm ứng của intes-
chất vận chuyển thuốc tinal bằng rifampin dự đoán rõ ràng toàn thân
ance của carvedilol ở các đối tượng khỏe mạnh. Clin Pharmacol Ther
2004; 75 (3): 213–22.
[33] Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, Keulen JT, Lotsch J,
Rễ I, et al. Dược động học của codein và chất chuyển hóa của nó
morphin ở người chuyển hóa cực nhanh do nhân đôi CYP2D6.
Dược lý học J 2007; 7 (4): 257–65.
BUỔI CHIỀU
người chuyển hóa kém
RCT
thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên
SJS
Hội chứng Stevens-Johnson
SMX
sulfamethoxazole
Lao
bệnh lao
MƯỜI
hoại tử thượng bì nhiễm độc
TPMT thiopurine methyl S-transferase
UGT
uridine diphosphate glucuronyltransferase
URM
chất chuyển hóa siêu nhỏ
VKOR vitamin K epoxit reductase
VKORC vitamin k epoxide reductase tiểu đơn vị 1

Trang 24
427
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
[34] FDA. Codein. Có sẵn từ: http://www.fda.gov/Drugs/Drug-
Safety / ucm339112.htm [trích dẫn 13/08/2013].
[35] Ciszkowski C, Madadi P, Phillips MS, Lauwers AE, Koren G.
Codein, kiểu gen chuyển hóa siêu vi, và tử vong sau phẫu thuật.
N Engl J Med 2009; 361 (8): 827–8.
[36] Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely
MN, et al. Nhiều ca tử vong do codeine sau khi cắt amidan ở miền Bắc
Trẻ em Mỹ. Nhi khoa 2012; 129 (5): e1343–7.
[37] MHRA. Codeine cập nhật an toàn. Có tại: http: // www.
mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON296400)
[trích dẫn 13/08/2013].
[38] Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Dược sĩ-
thần kinh ngộ độc morphin ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ của codeine-
mẹ kê đơn. Lancet 2006; 368 (9536): 704.
[39] Meny RG, Naumburg EG, Alger LS, Brill-Miller JL, Brown S.
Codeine và trẻ sơ sinh bú sữa mẹ. J Hum Lact 1993; 9 (4): 237–40.
[40] Chaudhry AS, Urban TJ, Lamba JK, Birnbaum AK, Remmel
RP, Subramanian M, et al. Đa hình trình thúc đẩy CYP2C9 * 1B-
các lăng kính, liên kết với CYP2C19 * 2, ảnh hưởng đến phenytoin autoinduc-
độ thanh thải và liều duy trì. J Pharmacol Exp Ther
2010; 332 (2): 599–611.
[41] Kupfer A, Preisig R. Dược di truyền học của mephenytoin: một mới
sự đa hình hydroxyl hóa thuốc ở người. Eur J Clin Pharmacol
Năm 1984; 26 (6): 753–9.
[42] Aynacioglu AS, Brockmoller J, Bauer S, Sachse C, Guzelbey P,
Ongen Z và cộng sự. Tần suất của các biến thể cytochrome P450 CYP2C9
trong dân số Thổ Nhĩ Kỳ và mức độ liên quan chức năng đối với phenytoin. Br J
Clin Pharmacol 1999; 48 (3): 409–15.
[43] Gotoh O. Các vị trí nhận dạng chất nền trong họ cytochrome P450 2
(CYP2) protein được suy ra từ các phân tích so sánh của axit amin
và mã hóa trình tự nucleotide. J Biol Chem 1992; 267 (1): 83–90.
[44] Odani A, Hashimoto Y, Otsuki Y, Uwai Y, Hattori H, Furusho K,
et al. Tính đa hình di truyền của phân họ CYP2C và tác dụng của nó
về dược động học của phenytoin ở bệnh nhân Nhật Bản với
động kinh. Clin Pharmacol Ther 1997; 62 (3): 287–92.
[45] Mamiya K, Ieiri I, Shimamoto J, Yukawa E, Imai J, Ninomiya
H và cộng sự. Ảnh hưởng của đa hình di truyền của CYP2C9 và
CYP2C19 về chuyển hóa phenytoin ở bệnh nhân người lớn Nhật Bản với
động kinh: các nghiên cứu về hydroxyl hóa chọn lọc lập thể và dân số
dược động học. Epilepsia 1998; 39 (12): 1317–23.
[46] Depondt C, Godard P, Espel RS, Da Cruz AL, Lienard P, Pandolfo
M. Một nghiên cứu gen ứng cử viên về khả năng dung nạp và hiệu quả của thuốc chống động kinh
cacy xác định mối liên hệ của các biến thể CYP2C9 với phenytoin
độc tính. Eur J Neurol 2011; 18 (9): 1159–64.
[47] Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM, Cavalleri GL, Schorge S,
Soranzo N và cộng sự. Các yếu tố dự báo di truyền về liều tối đa của bệnh nhân
nhận được trong quá trình sử dụng lâm sàng thuốc chống động kinh carbamazepine
và phenytoin. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ 2005; 102 (15): 5507–12.
[48] Twardowschy CA, Werneck LC, Scola RH, Borgio JG, De Paola
L, Silvado C. Vai trò của đa hình CYP2C9 trong phenytoin-
teo tiểu não liên quan. Coizure 2013; 22 (3): 194–7.
[49] Cacabelos R, Hashimoto R, Takeda M. Dược điển học của
hiệu quả chống loạn thần đối với bệnh tâm thần phân liệt. Tâm thần học Clin Neurosci
2011; 65 (1): 3–19.
[50] Fleeman N, Dundar Y, Dickson R, Jorgensen A, Pushpakom
S, McLeod C, và cộng sự. Thử nghiệm Cytochrome P450 để kê đơn
thuốc chống loạn thần ở người lớn bị tâm thần phân liệt: xem xét hệ thống và
phân tích tổng hợp. Dược lý học J 2011; 11 (1): 1–14.
[51] Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M, et al.
Mở rộng nghiên cứu thử nghiệm: tác động từ cytochrome P450 2D6
đa hình về kết quả và chi phí liên quan đến tâm thần nghiêm trọng
bệnh. J Clin Psychopharmacol 2000; 20 (2): 246–51.
[52] Basile VS, Ozdemir V, Masellis M, Walker ML, Meltzer HY,
Lieberman JA và cộng sự. Đa hình chức năng của cytochrome
Gen P450 1A2 (CYP1A2): liên quan đến chứng rối loạn vận động chậm phát triển ở
tâm thần phân liệt. Mol Psychiatry 2000; 5 (4): 410–7.
[53] Schulze TG, Schumacher J, Muller DJ, Krauss H, Alfter D, Maroldt
A, et al. Thiếu liên kết giữa đa hình chức năng của
gen cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) và chứng rối loạn vận động chậm
trong bệnh tâm thần phân liệt. Am J Med Genet 2001; 105 (6): 498–501.
[54] Lennard L, van Loon JA, Weinshilboum RM. Dược di truyền học của
nhiễm độc azathioprine cấp tính: mối quan hệ với thiopurine methyltransferase
đa hình di truyền. Clin Pharmacol Ther 1989; 46 (2): 149–54.
[55] Stanulla M, Schaeffeler E, Flohr T, Cario G, Schrauder A,
Zimmermann M và cộng sự. Thiopurine methyltransferase (TPMT) geno-
loại và đáp ứng điều trị sớm với mercaptopurine ở thời thơ ấu
bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính. JAMA 2005; 293 (12): 1485–9.
[56] Hindorf U, Lindqvist M, Peterson C, Soderkvist P, Strom M,
Hjortswang H và cộng sự. Dược di truyền trong quá trình chuẩn hóa
bắt đầu điều trị bằng thiopurine trong bệnh viêm ruột.
Gut 2006; 55 (10): 1423–31.
[57] Luce JK, Frenkel, EP, Vietti TJ, et al. Các nghiên cứu lâm sàng về
6- methylmercaptopurine riboside (NSC-40774) trong bệnh bạch cầu cấp tính.
Người đại diện cho người bảo vệ ung thư năm 1967; 51: 535–46.
[58] Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, Sandlund JT, Ribeiro
RC, Krynetski EY, et al. Liệu pháp Mercaptopurine không dung nạp và
dị hợp tử tại vị trí gen thiopurine S-methyltransferase. J
Natl Cancer Inst 1999; 91 (23): 2001–8.
[59] Winter JW, Gaffney D, Shapiro D, Spooner RJ, Marinaki AM,
Sanderson JD và cộng sự. Đánh giá thiopurine methyltrans-
hoạt tính của enzym ferase vượt trội so với kiểu gen trong việc dự đoán
suy tủy sau khi điều trị bằng azathioprine ở bệnh nhân
với bệnh viêm ruột. Aliment Pharmacol Ther
2007; 25 (9): 1069–77.
[60] Schwab M, Schaffeler E, Marx C, Fischer C, Lang T, Behrens C,
et al. Liệu pháp Azathioprine và phản ứng có hại của thuốc ở bệnh nhân
bệnh viêm ruột: tác động của thiopurine S- methyltransferase
tính đa hình. Dược di truyền học 2002; 12 (6): 429–36.
[61] Hindorf U, Appell ML. Kiểu gen nên được xem xét
sự lựa chọn chính để đánh giá trước khi điều trị của thiopurine
chức năng methyltransferase. J Crohns Colitis 2012; 6 (6): 655–9.
[62] Hon YY, Faken MY, Pui CH, Relling MV, Krynetski EY, Evans
CHÚNG TÔI. Tính đa hình của gen thiopurine S-methyltransferase trong
Người Mỹ gốc Phi. Hum Mol Genet 1999; 8 (2): 371–6.
[63] Krynetski EY, Schuetz JD, Galpin AJ, Pui CH, Relling MV, Evans
CHÚNG TÔI. Một đột biến điểm duy nhất dẫn đến mất hoạt tính xúc tác
trong thiopurine S-methyltransferase của con người. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ
1995; 92 (4): 949–53.
[64] Otterness D, Szumlanski C, Lennard L, Klemetsdal B,
Aarbakke J, Park-Hah JO, et al. Thiopurine methyltransfer của con người-
ase Pharmogenetics: đa hình trình tự gen. Clin Phar-
macol Ther 1997; 62 (1): 60–73.
[65] Yates CR, Krynetski EY, Loennechen T, Faken MY, Tai HL, Pui
CH, et al. Chẩn đoán phân tử của thiopurine S-methyltransferase
thiếu hụt: cơ sở di truyền cho azathioprine và mercaptopurine intol-
erance. Ann Intern Med 1997; 126 (8): 608–14.

Trang 25
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
428
[66] Haglund S, Lindqvist M, Almer S, Peterson C, Taipalensuu J.
Lập trình tự bằng lửa của các alen TPMT trong một cây phổ biến ở Thụy Điển-
tion và ở những bệnh nhân bị bệnh viêm ruột. Clin Chem
2004; 50 (2): 288–95.
[67] Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH,
Yee SW và cộng sự. Triển khai dược học lâm sàng phối hợp-
hướng dẫn tium cho kiểu gen thiopurine methyltransferase và thio-
định lượng purin. Clin Pharmacol Ther 2011; 89 (3): 387–91.
[68] Ansari A, Arenas M, Greenfield SM, Morris D, Lindsay J, Gilsh-
enan K và cộng sự. Đánh giá tiềm năng về di truyền dược học của
azathioprine trong điều trị bệnh viêm ruột. Ali-
ment Pharmacol Ther 2008; 28 (8): 973–83.
[69] Donnan JR, Ungar WJ, Mathews M, Rahman P. Đánh giá có hệ thống
của kiểu gen thiopurine methyltransferase và thử nghiệm enzym
các chiến lược. Cuộc kiểm tra ma túy của Ther 2011; 33 (2): 192–9.
[70] Colombel JF, Ferrari N, Debuysere H, Marteau P, Gendre JP, Bonaz
B, và cộng sự. Phân tích kiểu gen của thiopurine S-methyltransferase trong
bệnh nhân bị bệnh Crohn và suy tủy nặng trong
liệu pháp azathioprine. Khoa tiêu hóa 2000; 118 (6): 1025–30.
[71] FDA. Azathioprine. Có sẵn từ: http://www.accessdata.fda.gov/
Drugsatfda_docs / label / 2011 / 016324s034s035lbl.pdf [trích dẫn 11/02/14].
[72] Kornbluth A, Sachar DB. Ủy ban tham số thực hành của
Đại học Mỹ G. Hướng dẫn thực hành viêm loét đại tràng ở
người lớn: Đại học tiêu hóa Hoa Kỳ, các thông số thực hành
ủy ban. Am J Gastroenterol 2010; 105 (3): 501–23. đố 24
[73] Ford LT, Berg JD. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) đánh giá-
đề cập trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc thiopurine; một dược sĩ-
thử nghiệm nomic đã đến lúc. J Clin Pathol 2010; 63 (4): 288–95.
[74] Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. Ibd Phần BSoG. Nguyên tắc
để kiểm soát bệnh viêm ruột ở người lớn. Ruột
2004; 53 (Bổ sung 5): V1 – V16.
[75] Winter J, Walker A, Shapiro D, Gaffney D, Spooner RJ, Mills
PR. Hiệu quả chi phí của kiểu gen thiopurine methyltransferase
sàng lọc ở những bệnh nhân sắp bắt đầu liệu pháp azathioprine cho
điều trị bệnh viêm ruột. Aliment Pharmacol Ther
2004; 20 (6): 593–9.
[76] Ôi KT, Anis AH, Bae SC. Phân tích kinh tế dược của thio-
sàng lọc đa hình purine methyltransferase bằng polymerase
phản ứng dây chuyền khi điều trị bằng azathioprine ở Hàn Quốc. Rheumatol-
ogy 2004; 43 (2): 156–63.
[77] Dubinsky MC, Reyes E, Ofman J, Chiou CF, Wade S, Sandborn WJ.
Phân tích hiệu quả chi phí của việc quản lý bệnh thay thế
chiến lược ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn được điều trị bằng azathioprine
hoặc 6-mercaptopurine. Am J Gastroenterol 2005; 100 (10): 2239–47.
[78] Marra CA, Esdaile JM, Anis AH. Di truyền dược lý thực hành:
hiệu quả chi phí của việc sàng lọc thiopurine s-methyltransferase
đa hình ở bệnh nhân điều trị bệnh thấp khớp
với azathioprine. J Rheumatol 2002; 29 (12): 2507–12.
[79] Priest VL, Begg EJ, Gardiner SJ, Frampton CM, Gearry RB,
Barclay ML, et al. Các phân tích kinh tế dược của azathioprine,
methotrexate và thử nghiệm di truyền dược tiềm năng cho
quản lý bệnh viêm ruột. Dược phẩm
2006; 24 (8): 767–81.
[80] van den Akker-van Marle ME, Gurwitz D, Detmar SB, Enzing CM,
Hopkins MM, Gutierrez de Mesa E, et al. Hiệu quả chi phí của
dược lý học trong thực hành lâm sàng: một nghiên cứu điển hình về thiopurine
kiểu gen methyltransferase trong bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính ở
Châu Âu. Dược điển học 2006; 7 (5): 783–92.
[81] Donnan JR, Ungar WJ, Mathews M, Hancock-Howard RL, Rah-
man P. Phân tích hiệu quả chi phí của thiopurine methyltransferase
thử nghiệm để hướng dẫn dùng 6-mercaptopurine ở trẻ em bị cấp tính
bệnh bạch cầu nguyên bào lympho. Ung thư máu ở trẻ em 2011; 57 (2): 231–9.
[82] Ross CJ, Katzov-Eckert H, Dube MP, Brooks B, Rassekh SR, Bar-
hdadi A và cộng sự. Các biến thể di truyền trong TPMT và COMT có liên quan
mất thính giác ở trẻ em đang được hóa trị liệu cisplatin. Nat
Genet 2009; 41 (12): 1345–9.
[83] Pussegoda K, Ross CJ, Visscher H, Yazdanpanah M, Brooks B,
Rassekh SR và cộng sự. Sự sao chép của TPMT và ABCC3 Biến thể di truyền-
kiến có liên quan nhiều đến mất thính giác do cisplatin ở chil-
ướt át. Clin Pharmacol Ther 2013; 94 (2): 243–51.
[84] FDA. Cisplatin. Có sẵn từ: http://www.fda.gov/drugs/scien-
ceresearch / recarchareas / Pharmogenetics / ucm287714.htm [đã trích dẫn
13/09/13].
[85] Walker K, Ginsberg G, Hattis D, Johns DO, Guyton KZ, Sonawane
B. Đa hình di truyền trong N-acetyltransferase (NAT): quần thể
phân phối hoạt động NAT1 và NAT2. J Sức khỏe môi trường Toxicol
B Crit Rev 2009; 12 (5–6): 440–72.
[86] Higuchi N, Tahara N, Yanagihara K, Fukushima K, Suyama N,
Inoue Y và cộng sự. NAT2 6A, một haplotype của N-acetyltransferase 2
gen, là một dấu ấn sinh học quan trọng đối với nguy cơ của thuốc chống lao-
gây nhiễm độc gan ở bệnh nhân lao Nhật Bản.
World J Gastroenterol 2007; 13 (45): 6003–8.
[87] Bailliet G, Santos MR, Alfaro EL, Dipierri JE, Demarchi DA,
Carnese FR, et al. Tần số alen và kiểu gen của quá trình trao đổi chất
gen ở người Mỹ bản địa từ Argentina và Paraguay. Mutat Res
2007; 627 (2): 171–7.
[88] Yamada S, Tang M, Richardson K, Halaschek-Wiener J, Chan M,
Cook VJ, et al. Các biến thể di truyền của NAT2 và CYP2E1 và iso-
độc tính trên gan của niazid ở đa dạng dân số. Dược lý học
2009; 10 (9): 1433–45.
[89] Ohno M, Yamaguchi I, Yamamoto I, Fukuda T, Yokota S, Maekura
R, và cộng sự. Kiểu gen N-acetyltransferase 2 chậm ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh
nhiễm độc gan do isoniazid và rifampicin. Int J Tuberc
Phổi Dis 2000; 4 (3): 256–61.
[90] Gurumurthy P, Krishnamurthy MS, Nazareth O, Parthasarathy R,
Sarma GR, Somasundaram PR, et al. Thiếu mối quan hệ giữa
nhiễm độc gan và kiểu hình acetylator ở ba nghìn Nam
Bệnh nhân Ấn Độ trong quá trình điều trị bệnh lao bằng isoniazid. Là
Rev Respir Dis 1984; 129 (1): 58–61.
[91] Garcia-Closas M, Hein DW, Silverman D, Malats N, Yeager M,
Jacobs K và cộng sự. Một thẻ đa hình nucleotide đơn khác nhau
tion trong kiểu hình arylamine N-acetyltransferase 2 ở popu-
nền tảng châu Âu. Pharmacogenet Genomics
2011; 21 (4): 231–6.
[92] Ho HT, Wang TH, Hsiong CH, Perng WC, Wang NC, Huang TY,
et al. Thẻ NAT2 SNP rs1495741 tương quan với tính nhạy cảm-
ngứa do nhiễm độc gan do thuốc chống lao. Pharmacogenet
Genomics 2013; 23 (4): 200–7.
[93] FDA. Rifater. Có sẵn từ: http://www.fda.gov/Safety/Med-
Watch / SafetyInformation / ucm235441.htm [đã trích dẫn 12/09/13].
[94] Schneider MM, Nielsen TL, Nelsing S, Hoepelman AI, Eeftinck
Schattenkerk JK, van der Graaf Y, et al. Hiệu quả và độc tính của hai
liều trimethoprim-sulfamethoxazole như một biện pháp dự phòng chính
chống lại bệnh viêm phổi do Pneumocystis carinii ở bệnh nhân với người
vi rút suy giảm miễn dịch. Nhóm điều trị AIDS của Hà Lan. J lây nhiễm Dis
1995; 171 (6): 1632–6.

Trang 26
429
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
[95] Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Da do ma túy gây ra
các phản ứng. Một báo cáo từ giám sát ma túy hợp tác Boston
chương trình trên 15.438 bệnh nhân nội trú liên tục, 1975 đến 1982. JAMA
Năm 1986; 256 (24): 3358–63.
[96] Jaffe HS, Abrams DI, Ammann AJ, Lewis BJ, Golden JA.
Các biến chứng của co-trimoxazole trong điều trị bệnh liên quan đến AIDS
viêm phổi do Pneumocystis carinii ở nam đồng tính luyến ái. Lancet
Năm 1983; 2 (8359): 1109–11.
[97] Rieder MJ, Shear NH, Kanee A, Tang BK, Spielberg SP. Sự nổi bật
kiểu hình acetylator chậm ở những bệnh nhân dùng sulfonamide
phản ứng quá mẫn. Clin Pharmacol Ther 1991; 49 (1): 13–17.
[98] Carr A, Gross AS, Hoskins JM, Penny R, Cooper DA. Acetyla-
kiểu hình tion và da quá mẫn cảm với trimethoprim-
sulfamethoxazole ở bệnh nhân nhiễm HIV. AIDS 1994; 8 (3): 333–7.
[99] Kaufmann GR, Wenk M, Taeschner W, Peterli B, Gyr K, Meyer
UA, và cộng sự. N-acetyltransferase 2 đa hình ở những bệnh nhân bị nhiễm
với vi rút suy giảm miễn dịch ở người. Clin Pharmacol Ther
Năm 1996; 60 (1): 62–7.
[100] Pirmohamed M, Alfirevic A, Vilar J, Stalford A, Wilkins EG, Sim
E, et al. Phân tích liên kết của gen enzym chuyển hóa thuốc
đa hình ở bệnh nhân HIV dương tính với co-trimoxazole
quá mẫn cảm. Dược di truyền học 2000; 10 (8): 705–13.
[101] Delomenie C, Grant DM, Mathelier-Fusade P, Jacomet C, Leynadier
F, Jacqz-Aigrain E, và cộng sự. Kiểu gen N-acetyl hóa và nguy cơ nghiêm trọng
phản ứng với sulphonamid ở bệnh nhân AIDS. Br J Clin Pharmacol
1994; 38 (6): 581–2.
[102] Wolkenstein P, Loriot MA, Aracti S, Cabelguenne A, Beaune P,
Chosidow O. Đánh giá triển vọng các con đường cai nghiện như
dấu hiệu phản ứng có hại trên da với sulphonamid trong bệnh AIDS.
Dược di truyền học 2000; 10 (9): 821–8.
[103] Alfirevic A, Stalford AC, Vilar FJ, Wilkins EG, Park BK,
Pirmohamed M. Kiểu hình acetylator chậm và kiểu gen ở HIV-
bệnh nhân dương tính với quá mẫn với sulfamethoxazole. Br J Clin
Pharmacol 2003; 55 (2): 158–65.
[104] Kadakol A, Ghosh SS, Sappal BS, Sharma G, Chowdhury
JR, Chowdhury NR. Tổn thương di truyền của uridine bilirubin-
diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase (UGT1A1) gây ra
Hội chứng Crigler-Najjar và Gilbert: mối tương quan của kiểu gen với
kiểu hình. Hum Mutat 2000; 16 (4): 297–306.
[105] FDA. Irinotecan. Có sẵn từ: http://www.fda.gov/Drugs/
Khoa họcResearch / ResearchAreas / Pharmacogenetics / ucm236793.
htm [trích dẫn 15/08/2013].
[106] Innocenti F, Undevia SD, Iyer L, Chen PX, Das S, Kocherginsky
Kim loại. Các biến thể di truyền trong UDP-glucuronosyltransferase 1A1
gen dự đoán nguy cơ giảm bạch cầu nặng của irinotecan. J Clin
Oncol 2004; 22 (8): 1382–8.
[107] Liu CY, Chen PM, Chiou TJ, Liu JH, Lin JK, Lin TC, et al.
Đa hình UGT1A1 * 28 dự đoán mức độ nghiêm trọng do irinotecan gây ra
độc tính mà không ảnh hưởng đến kết quả điều trị và sự sống còn ở bệnh nhân
với ung thư biểu mô đại trực tràng di căn. Ung thư 2008; 112 (9): 1932–40.
[108] Xu JM, Wang Y, Ge FJ, Lin L, Liu ZY, Sharma MR. Irinote nặng-
độc tính có thể gây ra ở bệnh nhân UGT1A1 * 28 và UGT1A1 * 6
đa hình. WJG 2013; 19 (24): 3899–903.
[109] Gao J, Zhou J, Li Y, Lu M, Jia R, Shen L. UGT1A1 6/28
đa hình có thể dự đoán loại bạch cầu trung tính nặng do irinotecan gây ra-
nia không tiêu chảy ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng Trung Quốc. Med Oncol
2013; 30 (3): 604.
[110] Levesque E, Belanger AS, Harvey M, Couture F, Jonker D,
Innocenti F và cộng sự. Tinh chỉnh haplotype UGT1A được liên kết với
Độc tính huyết học do irinotecan gây ra ở bệnh ung thư di căn
bệnh nhân ung thư tal được điều trị bằng 5-fluorouracil / irinotecan-based
các phác đồ. J Pharmacol Exp Ther 2013; 345 (1): 95–101.
[111] Wang Y, Shen L, Xu N, Wang JW, Jiao SC, Liu ZY, et al. UGT1A1
dự đoán kết quả của bệnh ung thư đại trực tràng được điều trị bằng irinotecan và
fluorouracil. World J Gastroenterol: 2012; 18 (45): 6635–44.
[112] Zhou CF, Ma T, Su Y, Ye ZB, Ji J, Yu YY, et al. Đa gen UGT1A1
hình thái và độc tính của FOLFIRI ở bệnh nhân người Hán
bị ung thư đường tiêu hóa. Đại lý chống ung thư Med Chem
2013; 13 (2): 235–41.
[113] Hoskins JM, Goldberg RM, Qu P, Ibrahim JG, McLeod HL.
Kiểu gen UGT1A1 * 28 và giảm bạch cầu trung tính do irinotecan: liều
các vấn đề. J Natl Cancer Inst 2007; 99 (17): 1290–5.
[114] Dias MM, McKinnon RA, Sorich MJ. Tác động của UGT1A1 * 28
alen về phản ứng với irinotecan: một đánh giá có hệ thống và meta-anal-
ysis. Dược điển học 2012; 13 (8): 889–99.
[115] Yousef ZR, Tandy SC, Tudor V, Jishi F, Trent RJ, Watson DK, et al.
Warfarin điều trị rung nhĩ không do thấp khớp: 5 năm kinh nghiệm
tại bệnh viện đa khoa huyện. Trái tim 2004; 90 (11): 1259–62.
[116] Johnson CE, Lim WK, BS. Những người trên 75 tuổi trong tâm nhĩ
rung tim khi dùng warfarin: tỷ lệ xuất huyết nặng và đột quỵ
trong hơn 500 năm theo dõi bệnh nhân. J Am Geriatr Soc
2005; 53 (4): 655–9.
[117] Eble JN, West BD, Liên kết KP. So sánh các đồng phân của
warfarin. Biochem Pharmacol 1966; 15 (7): 1003–6.
[118] Gebauer M. Tổng hợp và các mối quan hệ cấu trúc-hoạt động của tiểu thuyết
dẫn xuất warfarin. Bioorg Med Chem 2007; 15 (6): 2414–20.
[119] Fasco MJ, Principe LM. R- và S-warfarin ức chế vitamin
K và vitamin K 2,3-epoxit reductase hoạt động ở chuột. J Biol
Chem 1982; 257 (9): 4894–901.
[120] Công viên BK. Warfarin: chuyển hóa và phương thức hoạt động. Hóa sinh
Pharmacol 1988; 37 (1): 19–27.
[121] Crespi CL, Miller VP. Sự thay đổi R144C trong alen CYP2C9 * 2
thay đổi tương tác của cytochrome P450 với NADPH: cytochrome
P450 oxidoreductase. Dược di truyền học 1997; 7 (3): 203–10.
[122] Takanashi K, Tainaka H, Kobayashi K, Yasumori T, Hosakawa M,
Các biến thể Chiba K. CYP2C9 Ile359 và Leu359: động học enzyme
nghiên cứu với bảy chất nền. Dược di truyền học 2000; 10 (2): 95–104.
[123] Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod
HL và cộng sự. Ảnh hưởng của các haplotype VKORC1 lên phiên mã
quy định và liều lượng warfarin. N Engl J Med 2005; 352 (22): 2285–93.
[124] Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-
Anderson A và cộng sự. Yếu tố di truyền quyết định phản ứng với warfarin
trong quá trình chống đông máu ban đầu. N Engl J Med 2008; 358 (10): 999–1008.
[125] Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Hiệp hội của poly-
hình thái trong cytochrome P450 CYP2C9 với warfarin
yêu cầu về liều lượng và nguy cơ biến chứng chảy máu. Lancet
1999; 353 (9154): 717–9.
[126] Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK,
Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Hiệp hội giữa
Các biến thể di truyền CYP2C9 và các kết quả liên quan đến chống đông máu
trong khi điều trị bằng warfarin. JAMA 2002; 287 (13): 1690–8.
[127] D'Andrea G, D'Ambrosio RL, Di Perna P, Chetta M, Santacroce R,
Brancaccio V và cộng sự. Sự đa hình trong gen VKORC1 là asso-
liên quan đến sự thay đổi giữa các cá nhân trong liều thuốc chống đông máu
tác dụng của warfarin. Máu 2005; 105 (2): 645–9.
[128] Hillman MA, Wilke RA, Caldwell MD, Berg RL, Glurich I,
Burmester JK. Tác động tương đối của hiệp biến trong việc kê đơn

Trang 27
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
430
warfarin theo kiểu gen CYP2C9. Dược di truyền học
2004; 14 (8): 539–47.
[129] Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N,
et al. Các đa hình VKORC1 và GGCX phổ biến được liên kết
với liều warfarin. Dược điển học J 2005; 5 (4): 262–70.
[130] Wadelius M, Sorlin K, Wallerman O, Karlsson J, Yue QY,
Magnusson PK, et al. Độ nhạy của warfarin liên quan đến CYP2C9,
CYP3A5, ABCB1 (MDR1) và các yếu tố khác. Dược lý học
J 2004; 4 (1): 40–8.
[131] Carlquist JF, Horne BD, Muhlestein JB, Lappe DL, Whiting BM,
Kolek MJ và cộng sự. Các kiểu gen của đồng dạng cytochrome p450,
CYP2C9 và tiểu đơn vị phức hợp vitamin K epoxit reductase
1 đồng thời xác định liều warfarin ổn định: một nghiên cứu tiền cứu. J
Thromb Trombolysis 2006; 22 (3): 191–7.
[132] Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, Lee
MT, et al. Ước tính liều warfarin với lâm sàng và
dữ liệu di truyền dược lý. N Engl J Med 2009; 360 (8): 753–64.
[133] Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E, Rieder MJ, Ridker PM, et al.
Sử dụng các yếu tố di truyền dược lý và lâm sàng để dự đoán liệu pháp điều trị
liều lượng của warfarin. Clin Pharmacol Ther 2008; 84 (3): 326–31.
[134] Johnson JA, Gong L, Whirl-Carrillo M, Gage BF, Scott SA, Stein
CM và cộng sự. Tổ chức thực hiện di truyền dược lâm sàng
hướng dẫn về kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 và warfarin
liều lượng. Clin Pharmacol Ther 2011; 90 (4): 625–9.
[135] Garcia DA, Lopes RD, Hylek EM. Rung tâm nhĩ mới khởi phát
và bắt đầu sử dụng warfarin: các giai đoạn rủi ro cao và tác động đến
thuốc chống huyết khối. Thromb Haemost 2010; 104 (6): 1099–105.
[136] Michaud V, Vanier MC, Brouillette D, Roy D, Verret L, Noel
N, et al. Kết hợp đánh giá kiểu hình và CYP2C9-
VKORC1 đa hình trong việc xác định liều warfarin
yêu cầu ở bệnh nhân điều trị nặng. Clin Pharmacol Ther
2008; 83 (5): 740–8.
[137] Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, Bumpstead
S và cộng sự. Hỗ trợ nhóm thuần tập được điều trị bằng warfarin tiềm năng lớn nhất
dự báo di truyền. Máu 2009; 113 (4): 784–92.
[138] Finkelman BS, Gage BF, Johnson JA, Brensinger CM, Kimmel
SE. Liều lượng warfarin di truyền: bảng so với thuật toán. J Am Coll
Cardiol 2011; 57 (5): 612–8.
[139] Huang SW, Chen HS, Wang XQ, Huang L, Xu DL, Hu XJ, et al.
Xác thực kiểu gen VKORC1 và CYP2C9 trên từng cá nhân
Liều duy trì warfarin: một nghiên cứu tiền cứu ở bệnh nhân Trung Quốc.
Pharmacogenet Genomics 2009; 19 (3): 226–34.
[140] Caraco Y, Blotnick S, Muszkat M. hướng dẫn kiểu gen CYP2C9
Kê đơn warfarin nâng cao hiệu quả và độ an toàn của thuốc chống đông máu-
lation: một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng. Clin Pharmacol
Năm 2008; 83 (3): 460–70.
[141] Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Grove AS, Barton S, Nich-
olas ZP, et al. Thử nghiệm ngẫu nhiên về kiểu gen hướng dẫn so với stan-
Liều lượng warfarin dard ở bệnh nhân bắt đầu chống đông máu đường uống.
Lưu hành 2007; 116 (22): 2563–70.
[142] Hillman MA, Wilke RA, Yale SH, Vidaillet HJ, Caldwell MD,
Glurich I và cộng sự. Một thử nghiệm thí điểm ngẫu nhiên, tiềm năng của mô hình-
khởi đầu liều warfarin dựa trên kiểu gen CYP2C9 và lâm sàng
dữ liệu. Clin Med Res 2005; 3 (3): 137–45.
[143] Sanderson S, Emery J, Higgins J. Các biến thể gen CYP2C9, liều lượng thuốc,
và nguy cơ chảy máu ở bệnh nhân được điều trị bằng warfarin: một hệ thống HuGEnet
đánh giá và phân tích tổng hợp. Genet Med 2005; 7 (2): 97–104.
[144] Limdi NA, McGwin G, Goldstein JA, Beasley TM, Arnett DK, Adler
BK và cộng sự. Ảnh hưởng của kiểu gen CYP2C9 và VKORC1 1173C / T
về nguy cơ biến chứng xuất huyết ở người Mỹ gốc Phi và
Bệnh nhân Âu-Mỹ dùng warfarin. Clin Pharmacol Ther
2008; 83 (2): 312–21.
[145] Takeuchi F, McGinnis R, Bourgeois S, Barnes C, Eriksson N,
Soranzo N và cộng sự. Một nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen xác nhận
VKORC1, CYP2C9 và CYP4F2 như các yếu tố quyết định di truyền chính
liều warfarin. PLoS Genet 2009; 5 (3): e1000433.
[146] Meckley LM, Wittkowsky AK, Rieder MJ, Rettie AE, Veenstra
ĐL. Phân tích tác động tương đối của VKORC1 và CYP2C9
các biến thể về kết quả liên quan đến chống đông máu khi điều trị bằng warfarin
người bệnh. Thromb Haemost 2008; 100 (2): 229–39.
[147] Limdi NA, Arnett DK, Goldstein JA, Beasley TM, McGwin G,
Adler BK và cộng sự. Ảnh hưởng của CYP2C9 và VKORC1 đến warfarin
liều lượng, đạt được và duy trì chống đông máu giữa
Người Mỹ gốc Âu và người Mỹ gốc Phi. Dược lý học
2008; 9 (5): 511–26.
[148] Reitsma PH, van der Heijden JF, Groot AP, Rosendaal FR, Buller
Nhân sự. Sự lưỡng hình C1173T trong gen VKORC1 xác định
nhạy cảm với coumarin và nguy cơ chảy máu. PLoS Med 2005;
2 (10): e312.
[149] Lambert CA, Tishkoff SA. Cấu trúc di truyền ở quần thể châu Phi:
ý nghĩa đối với lịch sử nhân khẩu học của loài người. Cold Spring Harb
Symp Quant Biol 2009; 74: 395–402.
[150] Perera MA, Cavallari LH, Limdi NA, Gamazon ER, Konkashbaev
A, Daneshjou R, et al. Các biến thể di truyền liên quan đến warfarin
liều lượng ở các cá nhân người Mỹ gốc Phi: một liên kết toàn bộ bộ gen
học. Lancet 2013; 382 (9894): 790–6.
[151] Eltit JM, Bannister RA, Moua O, Altamirano F, Hopkins PM,
Pessah IN, et al. Tăng thân nhiệt ác tính dễ phát sinh
từ khớp nối nghỉ ngơi bị thay đổi giữa loại L của cơ xương
Kênh Ca2 + và thụ thể ryanodine loại 1. Proc Nat Acad Sci
2012; 109 (20): 7923–8.
[152] Denborough MA, Lovell RRH. Thần chết trong một gia đình.
Lancet 1960; 276 (7140): 45.
[153] Brady JE, Sun LS, Rosenberg H, Li G. Tỷ lệ ác tính
tăng thân nhiệt do gây mê ở bang New York, 2001–2005.
Anesth Analg 2009; 109 (4): 1162–6.
[154] Larach MG, Gronert GA, Allen GC, Brandom BW, Lehman EB.
Biểu hiện lâm sàng, điều trị và các biến chứng của bệnh ác tính
tăng thân nhiệt ở Bắc Mỹ từ năm 1987 đến năm 2006. Anesth Analg
2010; 110 (2): 498–507.
[155] Riazi S, Larach MG, Hu C, Wijeysundera D, Massey C, Kraeva N.
Tăng thân nhiệt ác tính ở Canada: đặc điểm của chỉ số anes-
thần học trong 129 probands nhạy cảm với tăng thân nhiệt ác tính. Anesth
Analg 2013.
[156] Krause T, Gerbershagen MU, Fiege M, Weißhorn R, Wappler F.
Dantrolene — đánh giá về dược lý, công dụng chữa bệnh và tính năng mới của nó
diễn biến. Gây mê 2004; 59 (4): 364–73.
[157] Yang T, Allen PD, Pessah IN, Lopez JR. Nâng cao
sự xâm nhập canxi kết hợp với kích thích trong các ống myotơ được liên kết với
biểu hiện của đột biến tăng thân nhiệt ác tính RyR1. J Biol
Chem 2007; 282 (52): 37471–8.
[158] Litman RS, Rosenberg H. Tăng thân nhiệt ác tính: cập nhật trên
thử nghiệm tính nhạy cảm. JAMA 2005; 293 (23): 2918–24.
[159] Chứng hyperpyrexia ác tính Châu Âu G. Một phương pháp điều trị
khảo sát tính nhạy cảm tăng pyroxyd ác tính (mh). Br J
Anaesth 1984; 56 (11): 1267–71.
[160] Larach MG. Đối với bệnh tăng thân nhiệt ác tính G ở Bắc Mỹ.
Tiêu chuẩn hóa xét nghiệm co cứng cơ halothane caffeine.
Anesth Analg 1989; 69 (4): 511–5.

Trang 28
431
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
[161] Oerding H, Brancadoro V, Cozzolino S, Ellis FR, Glauber V,
Gonano EF và cộng sự. Thử nghiệm co rút trong ống nghiệm để chẩn đoán ác tính
tăng thân nhiệt theo quy trình của nhóm MH Châu Âu:
kết quả xét nghiệm bệnh nhân sống sót sau MH tối cấp và không liên quan
đối tượng rủi ro thấp. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41 (8): 955–66.
[162] Allen GC, Larach MG, Kunselman AR. Độ nhạy và
tính đặc hiệu của thử nghiệm hợp đồng caffeine-halothane: một báo cáo
từ cơ quan đăng ký chứng tăng thân nhiệt ác tính ở Bắc Mỹ.
Thuốc gây mê 1998; 88 (3): 579–88.
[163] Hirshey Dirksen SJ, Larach MG, Rosenberg H, Brandom BW,
Parness J, Lang RS, et al. Hướng tương lai trong bệnh tăng thân nhiệt ác tính
nghiên cứu và chăm sóc bệnh nhân. Anesth Analg 2011; 113 (5): 1108–19.
[164] Rosenberg H, Sambuughin N, Riazi S, Dirksen R. Ác tính
mẫn cảm với tăng thân nhiệt. Trong: Pagon R, Adam M, Bird T, biên tập viên.
Đánh giá gen. Seattle, WA: Đại học Washington; 2013.
[165] Brandom BW. Di truyền tăng thân nhiệt ác tính. Thế giới khoa học J
2006; 6: 1722–30.
[166] Levano S, Vukcevic M, Singer M, Matter A, Treves S, Urwyler A,
et al. Tăng số lượng các đột biến chẩn đoán trong bệnh ác tính
tăng thân nhiệt. Hum Mutat 2009; 30 (4): 590–8.
[167] Stewart S, Hogan K, Rosenberg H, Fletcher J. Nhận dạng của
Arg1086 Đột biến của nó trong tiểu đơn vị alpha của phụ thuộc vào điện áp
kênh canxi (CACNA1S) trong một gia đình Bắc Mỹ với
tăng thân nhiệt ác tính. Gen Clin 2001; 59 (3): 178–84.
[168] Robinson RL, Hopkins PM. Editorial III: một bước đột phá trong
chẩn đoán di truyền của chứng tăng thân nhiệt ác tính. Br J Anaesth
2001; 86 (2): 166–8.
[169] Pietri-Rouxel F, Gentil C, Vassilopoulos S, Baas D, Mouisel E,
Phà A, et al. DHPR [alpha] 1S tiểu đơn vị kiểm soát cơ xương
khối lượng và hình thái. EMBO J 2010; 29 (3): 643–54.
[170] Sambuughin N, Capacchione J, Blokhin A, Bayarsaikhan M, Bina
S, Muldoon S. Các biến thể gen loại 1 của thụ thể ryanodine trong
Nam giới người Mỹ gốc Phi bị tiêu cơ vân do gắng sức và nam giới
không dễ bị tăng thân nhiệt. Clin Genet 2009; 76 (6): 564–8.
[171] Robinson R, Thợ mộc D, Shaw MA, Halsall J, Hopkins P.
Đột biến ở RYR1 trong tăng thân nhiệt ác tính và bệnh nhân trung tâm
giảm bớt. Hum Mutat 2006; 27 (10): 977–89.
[172] Sei Y, Sambuughin NN, Davis EJ, Sachs D, Cuenca PB, Brandom
BW và cộng sự. Tăng thân nhiệt ác tính ở Bắc Mỹ: di truyền
sàng lọc ba điểm nóng trong thụ thể ryanodine loại I
gen. Gây mê 2004; 101 (4): 824–30.
[173] Urwyler A, Deufel T, McCarthy T, West S. Hướng dẫn về phân tử
phát hiện di truyền tính nhạy cảm với bệnh tăng thân nhiệt ác tính. Br J
Anaesth 2001; 86 (2): 283–7.
[174] Thợ mộc D, Robinson RL, Quinnell RJ, Ringrose C, Hogg M,
Casson F và cộng sự. Biến đổi di truyền trong RYR1 và tăng cường ác tính
các kiểu hình nhiệt. Br J Anaesth 2009; 103 (4): 538–48.
[175] Newmark JL, Voelkel M, Brandom BW, Wu J. Khởi đầu trì hoãn
tăng thân nhiệt ác tính mà không tăng creatine kinase trong một
geriatric, thụ thể ryanodine loại 1 dị hợp tử gen-
bệnh nhân gous. Thuốc gây mê 2007; 107 (2): 350–3. http: //dx.doi.
org / 10.1097 / 01.anes.0000271866.37280.85.
[176] Robinson RL, Thợ mộc D, Halsall PJ, Iles DE, Booms P, Steele D,
et al. Sự im lặng của alen biểu sinh và sự xâm nhập thay đổi của malig-
không dễ bị tăng thân nhiệt. Br J Anaesth 2009; 103 (2): 220–5.
[177] McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Quốc gia
nhiệm vụ đánh giá an toàn statin liên kết lipid F. kết luận cuối cùng
và khuyến nghị của hiệp hội lipid quốc gia về an toàn statin
lực lượng đặc nhiệm đánh giá. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 89C – 94C.
[178] Luật M, Rudnicka AR. An toàn statin: một đánh giá có hệ thống. Là J
Cardiol 2006; 97 (8A): 52C – 60C.
[179] Daly AK. Các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen trong dược lý học.
Nat Rev Genet 2010; 11 (4): 241–6.
[180] Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS. Lipid quốc gia
hiệp hội statin lực lượng đặc nhiệm an toàn chuyên gia an toàn cơ bắp P. An
đánh giá về độ an toàn của statin bởi các chuyên gia về cơ. Am J Cardiol
2006; 97 (8A): 69C – 76C.
[181] McClure DL, Valuck RJ, Glanz M, Murphy JR, Hokanson JE. Statin
và việc sử dụng statin-fibrate có liên quan đáng kể đến việc tăng
nguy cơ viêm cơ ở nhóm người được chăm sóc có quản lý. J Clin Epidemiol
2007; 60 (8): 812–8.
[182] Pasanen MK, Fredrikson H, Neuvonen PJ, Niemi M. Các hiệu ứng khác nhau
của SLCO1B1 đa hình về dược động học của atorvastatin
và rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2007; 82 (6): 726–33.
[183] Ho RH, Choi L, Lee W, Mayo G, Schwarz UI, Tirona RG, et al.
Ảnh hưởng của kiểu gen vận chuyển thuốc đến việc bố trí pravastatin trong
Người tham gia người Mỹ gốc Âu và người Mỹ gốc Phi. Pharmacogenet
Genomics 2007; 17 (8): 647–56.
[184] Pasanen MK, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Niemi M. SLCO1B1
tính đa hình ảnh hưởng rõ rệt đến dược động học của simvas-
axit tatin. Pharmacogenet Genomics 2006; 16 (12): 873–9.
[185] Donnelly LA, Doney AS, Tavendale R, Lang CC, Pearson ER,
Colhoun HM và cộng sự. Các thay thế không ẩn danh phổ biến trong
SLCO1B1 dẫn đến không dung nạp statin khi được điều trị thường quy
những người mắc bệnh tiểu đường loại 2: một nghiên cứu go-DARTS. Clin Pharmacol
Năm 2011; 89 (2): 210–6.
[186] Brunham LR, Lansberg PJ, Zhang L, Miao F, Carter C, Hovingh
GK và cộng sự. Hiệu ứng khác biệt của biến thể rs4149056 trong SLCO1B1
về bệnh cơ liên quan đến simvastatin và atorvastatin.
Dược lý học J 2012; 12 (3): 233–7.
[187] Voora D, Shah SH, Spasojevic I, Ali S, Reed CR, Salisbury BA, et al.
Biến thể di truyền SLCO1B1 * 5 có liên quan đến cảm ứng statin
phản ứng phụ. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (17): 1609–16.
[188] Nhóm SC, Liên kết E, Giáo xứ S, Armitage J, Bowman L, Heath S, et al.
Các biến thể SLCO1B1 và bệnh cơ do statin - toàn bộ bộ gen
học. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789–99.
[189] Hermann M, Bogsrud MP, Molden E, Asberg A, Mohebi BU, Ose
L, et al. Sự tiếp xúc của atorvastatin không thay đổi nhưng lacton và axit
chất chuyển hóa tăng lên gấp nhiều lần ở bệnh nhân dùng atorvastatin-
bệnh cơ gây ra. Clin Pharmacol Ther 2006; 79 (6): 532–9.
[190] Danik JS, Chasman DI, MacFadyen JG, Nyberg F, Barratt BJ,
Ridker PM. Thiếu sự liên kết giữa các đa hình SLCO1B1
và đau cơ lâm sàng sau khi điều trị bằng rosuvastatin. Am Heart J
2013; 165 (6): 1008–14.
[191] Degorter MK, Tirona RG, Schwarz UI, Choi YH, Dresser GK,
Suskin N và cộng sự. Các yếu tố dự báo di truyền học và lâm sàng của
nồng độ atorvastatin và rosuvastatin trong tuần hoàn
chăm sóc lâm sàng. Circ Cardiovasc Genet 2013; 6 (4): 400–8.
[192] Mangravite LM, Engelhardt BE, Medina MW, Smith JD, Brown
CD, Chasman DI, et al. QTL phụ thuộc statin cho GATM
biểu hiện có liên quan đến bệnh cơ do statin. Thiên nhiên
2013; 502 (7471): 377–80.
[193] Pirmohamed M, Friedmann PS, Molokhia M, Loke YK, Smith C,
Phillips E và cộng sự. Chuẩn hóa kiểu hình cho qua trung gian miễn dịch
chấn thương da do thuốc. Clin Pharmacol Ther 2011; 89 (6): 896–901.
[194] Alfirevic A, Pirmohamed M. Tăng mẫn cảm do ma túy-
phản ứng ity và dược lý học: quá khứ, hiện tại và tương lai.
Dược điển học 2010; 11 (4): 497–9.

Trang 29
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
432
[195] Chung WH, Hung SI, Chen YT. Thuốc và kháng nguyên bạch cầu người
quá mẫn cảm. Curr Opin Dị ứng Clin Immunol 2007; 7 (4): 317–
23. http://dx.doi.org/10.1097/ACI.0b013e3282370c5f.
[196] Pichler WJ, Naisbitt DJ, Park BK. Cơ chế bệnh miễn dịch của thuốc
phản ứng quá mẫn. J Allergy Clin Immunol 2011; 127 (Phần bổ sung
3): S74–81.
[197] Yun J, Adam J, Yerly D, Pichler WJ. Kháng nguyên bạch cầu người
(HLA) quá mẫn với thuốc: hậu quả của thuốc
ràng buộc với HLA. Dị ứng 2012; 67 (11): 1338–46.
[198] Hervey PS, Perry CM. Abacavir. Thuốc 2000; 60 (2): 447–79.
[199] Hetherington S, McGuirk S, Powell G, Cutrell A, Naderer O,
Spreen B, et al. Phản ứng quá mẫn khi điều trị với
chất ức chế men sao chép ngược nucleoside abacavir. Clin Ther
2001; 23 (10): 1603–14.
[200] Phillips EJ, Sullivan JR, Knowles SR, Shear NH. Tiện ích của bản vá
thử nghiệm ở những bệnh nhân có hội chứng quá mẫn liên quan đến
abacavir. AIDS 2002; 16 (16): 2223–5.
[201] Peyrieere H, Nicolas J, Siffert M, Demoly P, Hillaire-Buys D,
Reynes J. Quá mẫn liên quan đến abacavir ở hai thành viên của một
gia đình. Ann Pharmacother 2001; 35 (10): 1291.
[202] Symonds W, Cutrell A, Edwards M, Steel H, Spreen B, Powell G,
et al. Phân tích yếu tố nguy cơ của phản ứng quá mẫn với abacavir.
Clin Ther 2002; 24 (4): 565–73.
[203] Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, Martin AM, Moore C, và cộng sự.
Sự liên kết giữa sự hiện diện của HLA-B * 5701, HLA-DR7 và
HLA-DQ3 và quá mẫn với men sao chép ngược HIV-1
chất ức chế abacavir. Lancet 2002; 359 (9308): 727–32.
[204] Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, Shortino D, Baker
KL, Spreen W, et al. Các biến thể di truyền trong vùng HLA-B và
phản ứng quá mẫn với abacavir. Lancet 2002; 359 (9312): 1121–2.
[205] Hughes D, Vilar F, Ward C, Alfirevic A, Park BK, Pirmohamed M.
Phân tích hiệu quả chi phí của kiểu gen HLA B * 5701 trong việc ngăn ngừa-
quá mẫn với abacavir. Dược di truyền học 2004, 14: 335–42.
[206] Nolan D, Martin A, Almeida C, Mallal S. Di truyền triển vọng
sàng lọc làm giảm tỷ lệ quá mẫn với abacavir
phản ứng trong nghiên cứu thuần tập về HIV ở Tây Úc. Nhiễm Clin
Năm 2006; 1: 99.
[207] Waters LJ, Mandalia S, Gazzard B, Nelson M. Prospective HLA-
Sàng lọc B * 5701 và quá mẫn với abacavir: một trung tâm duy nhất
kinh nghiệm. AIDS 2007; 21 (18): 2533–4.
[208] Zucman D, Majerholc C, Truchis PD, Stegman S, Caillat-Zucman S.
Sàng lọc tiềm năng để tránh kháng nguyên bạch cầu ở người-B * 5701
Phản ứng quá mẫn với abacavir ở người Pháp pha trộn sắc tộc
Dân số HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45 (1): 1–3.
[209] Colombo S, Rotger M, Martinez R, Telenti A, Rauch A, Fux C,
et al. Sự đa hình đơn nucleotide HCP5: một màn hình đơn giản-
công cụ ing để dự đoán phản ứng quá mẫn với abacavir. J
Nhiễm trùng Dis 2008; 198 (6): 864–7.
[210] Dello Russo C, Lisi L, Lofaro A, Di Giambenedetto S, Fed-
erico B, Madeddu G, et al. Tiểu thuyết nhạy cảm, cụ thể và nhanh chóng
thử nghiệm dược lý học để dự đoán abacavir hypersen-
phản ứng nhạy cảm: phát hiện HLA-B * 57: 01 bằng PCR thời gian thực.
Dược điển học 2011; 12 (4): 567–76.
[211] Mallal S, Phillips E, Nolan D, Carosi G, Molina JM, Công nhân C,
et al. HLA-B * 5701 sàng lọc quá mẫn với abacavir. N
Engl J Med 2008; 358 (6): 568–79.
[212] Schackman BR, Scott CA, Walensky RP, Losina E, Freedberg KA, Sax
PE. Hiệu quả chi phí của sàng lọc di truyền HLA-B * 5701 để hướng dẫn
điều trị ARV ban đầu cho HIV. AIDS 2008; 22 (15): 2025–33.
[213] Kauf TL, Farkouh RA, Earnshaw SR, Watson ME, Maroudas P,
Chambers MG. Hiệu quả kinh tế của sàng lọc di truyền để thông báo
việc sử dụng abacavir sulfat trong điều trị HIV. Dược phẩm-
Kinh tế 2010; 28 (11): 1025–39.
[214] Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker
GA, Chadwick DW, et al. Nghiên cứu SANAD về tính hiệu quả
của carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine,
hoặc topiramate để điều trị chứng động kinh một phần: không bị ràng buộc
thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên. Lancet 2007; 369 (9566): 1000–15.
[215] Đăng RM, Ketter TA, Uhde T, Ballenger JC. 30 năm lâm sàng
kinh nghiệm với carbamazepine trong điều trị bệnh lưỡng cực:
nguyên tắc và thực hành. Thuốc CNS 2007; 21 (1): 47–71.
[216] Cruccu G, Gronseth G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Burchiel K,
et al. Hướng dẫn của AAN-EFNS về quản lý đau dây thần kinh sinh ba.
Eur J Neurol 2008; 15 (10): 1013–28.
[217] Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS, Anderson T,
et al. Sử dụng thuốc và nguy cơ mắc hội chứng Stevens-Johnson hoặc
hoại tử thượng bì nhiễm độc. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1600–8.
[218] Borchers AT, Lee JL, Naguwa SM, Cheema GS, Gershwin ME.
Hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Autoimmun Rev 2008; 7 (8): 598–605.
[219] Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bavinck
JNB và cộng sự. Hội chứng Stevens-Johnson và biểu bì nhiễm độc
hoại tử: đánh giá rủi ro của thuốc chú trọng vào
thuốc bán trên thị trường gần đây. Nghiên cứu EuroSCAR. J Invest Dermatol
2007; 128 (1): 35–44.
[220] Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Biểu bì nhiễm độc hoại tử-
sis: phần I. Giới thiệu, tiền sử, phân loại, đặc điểm lâm sàng,
biểu hiện toàn thân, căn nguyên, và hình thành miễn dịch. Mứt
Acad Dermatol 2013; 69 (2): 173.e1–13.
[221] Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC,
et al. Di truyền y học: một dấu hiệu cho hội chứng Stevens-Johnson.
Bản chất 2004, 428 (6982): 486.
[222] Man CBL, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau KM, Cheng ASH,
et al. Sự kết hợp giữa alen HLA-B * 1502 và antiepilep-
tic phản ứng da do thuốc gây ra bằng tiếng Hán. Epilepsia
2007; 48 (5): 1015–8.
[223] Wu XT, Hu FY, An DM, Yan B, Jiang X, Kwan P, et al. Associa-
mối quan hệ giữa phản ứng có hại trên da do carbamazepine gây ra-
tions và alen HLA-B * 1502 ở các bệnh nhân ở miền Trung Trung Quốc.
Epilepsy Behav 2010; 19 (3): 405–8.
[224] Wang Q, Zhou JQ, Zhou LM, Chen ZY, Fang ZY, Chen
SD và cộng sự. Sự kết hợp giữa alen HLA-B * 1502 và
Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng do carbamazepine gây ra ở Han
người của Hoa Nam lục địa. Co giật 2011; 20 (6): 446–8.
[225] Tassaneeyakul W, Tiamkao S, Jantararoungtong T, Chen P, Lin SY,
Chen WH và cộng sự. Sự liên kết giữa HLA-B * 1502 và carbam-
Các phản ứng có hại nghiêm trọng trên da do azepine gây ra ở người Thái
dân số. Epilepsia 2010; 51 (5): 926–30.
[226] Locharernkul C, Loplumlert J, Limotai C, Korkij W, Desudchit
T, Tongkobpetch S, et al. Carbamazepine và phenytoin gây ra
Hội chứng Stevens-Johnson có liên quan đến alen HLA-B * 1502
trong dân số Thái Lan. Epilepsia 2008; 49 (12): 2087–91.
[227] Sau đó là SM, Rani ZZM, Raymond AA, Ratnaningrum S, Jamal
R. Tần số alen HLA-B * 1502 góp phần vào
Phản ứng quá mẫn do carbamazepine trong một nhóm thuần tập người Malay-
bệnh nhân động kinh sian. Asian Pac J Allergy Immunol 2011; 29 (3): 290–3.
[228] Mehta TY, Prajapati LM, Mittal B, Joshi CG, Sheth JJ,
Patel DB, et al. Sự liên kết của alen HLA-B * 1502 và

Trang 30
433
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
Hội chứng Stevens-Johnson do carbamazepine gây ra ở người Ấn Độ.
J Dermatol Venereol Leprol của Ấn Độ 2009; 75 (6): 579–82.
[229] Lim KS, Tan CT, Kwan P. Hiệp hội alen HLA-B * 1502 và
Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da do carbamazepine gây ra
giữa những người châu Á, một đánh giá. Neurol Asia 2008, 13: 15–21.
[230] Yip VL, Marson AG, Jorgensen AL, Pirmohamed M, Alfirevic A.
Kiểu gen HLA và bất lợi trên da do carbamazepine gây ra
phản ứng thuốc: một đánh giá có hệ thống. Clin Pharmacol Ther
2012; 92 (6): 757–65.
[231] Chen P, Lin JJ, Lu CS, Ong CT, Hsieh PF, Yang CC, et al.
Tác dụng độc do carbamazepine gây ra và sàng lọc HLA-B * 1502
ở Đài Loan. N Engl J Med 2011; 364 (12): 1126–33.
[232] Locharernkul C, Shotelersuk V, Hirankarn N. Màn hình HLA-B * 1502-
ing: thời gian thực hành lâm sàng. Epilepsia 2010; 51 (5): 936–8.
[233] Dong D, Sung C, Finkelstein EA. Hiệu quả chi phí của HLA-B
1502 phân loại kiểu gen ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh động kinh mới được chẩn đoán trong
Singapore. Thần kinh học 2012; 79 (12): 1259.
[234] Ferrell PB, McLeod HL. Carbamazepine, HLA-B * 1502 và rủi ro
hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc: Hoa Kỳ
Khuyến nghị của FDA. Dược điển học 2008; 9 (10): 1543–6.
[235] Kaniwa N, Saito Y, Aihara M, Matsunaga K, Tohkin M, Kurose K,
et al. Vị trí HLA-B ở bệnh nhân Nhật Bản chống động kinh và
Hội chứng Stevens-Johnson liên quan đến allopurinol và biểu bì nhiễm độc
hoại tử. Dược điển học 2008; 9 (11): 1617–22.
[236] Kim SH, Lee KW, Song WJ, Kim SH, Jee YK, Lee SM, et al.
Các phản ứng có hại trên da nghiêm trọng do carbamazepine gây ra và
Kiểu gen HLA ở người Hàn Quốc. Epilepsy Res 2011; 97 (1–2): 190–7.
[237] McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, Farrell JJ, Kasperavičiūtė
D, Carrington M, và cộng sự. HLA-A * 3101 và do carbamazepine gây ra
phản ứng quá mẫn ở người châu Âu. N Engl J Med
2011; 364 (12): 1134–43.
[238] Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, Takahashi A, Kubo M, Shirakata
Y, et al. Nghiên cứu liên kết toàn bộ gen xác định HLA-A * 3101
alen như một yếu tố nguy cơ di truyền đối với cutane- do carbamazepine gây ra
ous phản ứng có hại của thuốc ở người Nhật. Hum Mol Genet
2011; 20 (5): 1034–41.
[239] Hung SI, Chung WH, Jee SH, Chen WC, Chang YT, Lee
WR, et al. Tính nhạy cảm di truyền với carbamazepine do gây ra
phản ứng có hại của thuốc trên da. Pharmacogenet Genomics
2006; 16 (4): 297–306.
[240] Pacher P, Nivorozhkin A, Szabó C. Tác dụng trị liệu của xanthine
chất ức chế oxidase: phục hưng nửa thế kỷ sau khi phát hiện ra
allopurinol. Pharmacol Rev 2006; 58 (1): 87–114.
[241] Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP,
et al. Alen HLA-B * 5801 như một dấu hiệu di truyền cho da nghiêm trọng
phản ứng bất lợi do allopurinol. Proc Nat Acad Sci Hoa Kỳ
2005; 102 (11): 4134–9.
[242] Cao ZH, Wei ZY, Zhu QY, Zhang JY, Yang L, Qin SY, et al.
Alen HLA-B * 58: 01 có liên quan đến nguy cơ gia tăng cho cả hai
các phản ứng có hại trên da nhẹ và nặng do allopurinol gây ra
bằng Hán tự. Dược điển học 2012; 13 (10): 1193–201.
[243] Tassaneeyakul W, Jantararoungtong T, Vannaprasaht S, Tiamkao S,
Choonhakarn C, Tassaneeyakul W, et al. Sự liên kết chặt chẽ giữa
HLA-B * 5801 và hội chứng Stevens-Johnson do allopurinol gây ra
và hoại tử biểu bì nhiễm độc ở một người dân Thái Lan. Pharmacogenet
Genomics 2009; 19 (9): 704–9.
[244] Tohkin M, Kaniwa N, Saito Y, Sugiyama E, Kurose K, Nishikawa
J, và cộng sự. Một nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen về các yếu tố quyết định chính
đối với hội chứng Stevens-Johnson liên quan đến allopurinol và độc hại
hoại tử biểu bì ở bệnh nhân Nhật Bản. Dược lý học J
2013; 13 (1): 60–9.
[245] Kang HR, Kim YS, Jung JW, Kim SH, Park HW, Chang YS, et al.
Các liên kết tích cực và tiêu cực của các alen HLA lớp I với
SCAR do allopurinol gây ra ở người Hàn Quốc. Pharmacogenet Genomics
2011; 21 (5): 303–7.
[246] Lonjou C, Borot N, Ledger N, Hovnanian A, de Toma C, Roujeau
JC, et al. Một nghiên cứu châu Âu về HLA-B ở Stevens-Johnson syn-
drome và hoại tử biểu bì nhiễm độc liên quan đến năm nguy cơ cao
ma túy. Pharmacogenet Genomics 2008; 18 (2): 99–107.
[247] Bigby M. Tỷ lệ phản ứng trên da với thuốc. Arch Dermatol
2001; 137 (6): 765–70.
[248] Yawalkar
N.
Do ma túy gây ra
ngoại lệ.
Độc chất học
2005; 209 (2): 131–4.
[249] Quên E, Menzies D. Phản ứng có hại đối với thuốc chống lao đầu tiên
ma túy. Chuyên gia Opin Drug Saf 2006; 5 (2): 231–49.
[250] Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ / Trung tâm Kiểm soát Dịch bệnh và
Hiệp hội Phòng ngừa / Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ. Điều trị
bệnh lao. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167 (4): 603–62.
[251] Kim SH, Kim SH, Yoon H, Shin D, Park S, Kim YS, et al. NAT2,
Các đa hình di truyền CYP2C9, CYP2C19 và CYP2E1 trong
ban dát sần do thuốc chống lao. Eur J Clin Pharma-
col 2011; 67 (2): 121–7.
[252] Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Tiềm năng
vai trò của dược lý trong việc giảm phản ứng có hại của thuốc: a
xem xét có hệ thống. JAMA 2001; 286 (18): 2270–9.
[253] Goldstein JA, Ishizaki T, Chiba K, de Morais SMF, Bell D, Krahn
PM, et al. Tần suất đáp ứng của các alen CYP2C19 bị lỗi
ble cho kiểu hình chất chuyển hóa kém mephenytoin ở các ori-
ental, người da trắng, người Ả Rập Saudi và người da đen Mỹ.
Dược di truyền học 1997; 7 (1): 59.
[254] Roujeau JC, Stern RS. Phản ứng có hại trên da nghiêm trọng với thuốc.
N Engl J Med 1994; 331 (19): 1272–85.
[255] McAuley JW, Biederman TS, Smith JC, Moore JL. Mới hơn
liệu pháp điều trị động kinh bằng thuốc. Ann Pharmacother
2002; 36 (1): 119–29.
[256] Garcia-Doval I, LeCleach L, Bocquet H, Otero X, Roujeau J. Toxic
hoại tử biểu bì và hội chứng stevens-johnson: xuất hiện sớm
rút thuốc gây bệnh giảm nguy cơ tử vong? Vòm
Dermatol 2000; 136 (3): 323–7.
[257] Hu FY, Wu XT, An DM, Yan B, Stefan H, Zhou D. Pilot
nghiên cứu mối liên hệ về tác dụng phụ nhẹ trên da do oxcarbazepine gây ra
phản ứng với alen HLA-B * 1502 trong quần thể người Hán.
Co giật 2011; 20 (2): 160–2.
[258] Li LJ, Hu FY, Wu XT, An DM, Yan B, Zhou D. Dự đoán
dấu hiệu cho dát sần do carbamazepine và lamotrigine
exanthema trong tiếng Hán. Epilepsy Res 2013; 106 (1-2): 296–300.
[259] He N, Min FL, Shi YW, Guo J, Liu XR, Li BM, et al. Da
các phản ứng do oxcarbazepine gây ra ở Nam Hán Trung Quốc:
tỷ lệ mắc bệnh, đặc điểm, yếu tố nguy cơ và mối liên quan với các alen HLA-B.
Coizure 2012; 21 (8): 614–8.
[260] Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, Koyfman S, Salas-Humara C,
Bazil CW và cộng sự. So sánh và các yếu tố dự đoán phát ban liên quan đến
15 loại thuốc chống động kinh. Thần kinh học 2007; 68 (20): 1701–9.
[261] An DM, Wu XT, Hu FY, Yan B, Stefan H, Zhou D. Asso-
nghiên cứu ciation về các phản ứng có hại trên da do lamotrigine gây ra
và HLA-B * 1502 trong cộng đồng người Hán. Động kinh Res
2010; 92 (2–3): 226–30.

Trang 31
PHẦN | VII Ứng dụng trong Trị liệu
434
[262] Shi YW, Min FL, Liu XR, Zan LX, Gao MM, Yu MJ, et al.
Alen HLA-B và thuốc có hại trên da do lamotrigine gây ra
phản ứng trong cộng đồng người Hán. Cơ bản Clin Pharmacol
Toxicol 2011; 109 (1): 42–6.
[263] Schachter SC. Oxcarbazepine: tình trạng hiện tại và ứng dụng lâm sàng
hàng tấn. Chuyên gia Opin Điều tra Thuốc 1999; 8 (7): 1103.
[264] Alvestad S, Lydersen S, Brodtkorb E. Phát ban do chống động kinh
ma túy: ảnh hưởng bởi giới tính, tuổi tác và khuyết tật học tập. Epilepsia
2007; 48 (7): 1360–5.
[265] Wang XQ, Lang SY, Shi XB, Tian HJ, Wang RF, Yang F. Anti-
phản ứng da do thuốc động kinh: một nghiên cứu hồi cứu và
phân tích ở 3793 bệnh nhân động kinh Trung Quốc. Clin Neurol Neuro-
phẫu thuật 2012; 114 (7): 862–5.
[266] Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Taki-
kawa H và cộng sự. Định nghĩa trường hợp và tiêu chuẩn hóa kiểu hình trong
tổn thương gan do thuốc. Clin Pharmacol Ther 2011; 89 (6): 806–15.
[267] Temple R. Thải độc gan qua năm tháng, www.fda.gov/
tải xuống / Thuốc / Khoa họcResearch / ResearchAreas / ucm122149.
pdf ; 2006 [truy cập 23.01.13].
[268] Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, Larson A, Davern TJ, Han
SHB, et al. Kết quả của một nghiên cứu tiền cứu về suy gan cấp tính
tại 17 trung tâm chăm sóc bậc đại học ở Hoa Kỳ. Ann Intern Med
2002; 137 (12): 947–54.
[269] Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet
C, và cộng sự. Tỷ lệ chấn thương gan do thuốc: một người Pháp
nghiên cứu dựa trên dân số. Hepatology 2002; 36 (2): 451–5.
[270] Björnsson E, Jerlstad P, Olsson R, Bergqvist A. Thuốc hoàn hảo-
suy gan dẫn đến tử vong hoặc ghép gan ở
Thụy Điển. Scand J Gastroenterol 2005; 40 (9): 1095–101.
[271] Russmann S, Kullak-Ublick GA, Grattagliano I. Các khái niệm hiện tại
cơ chế gây độc gan do thuốc. Curr Med Chem
2009; 16 (23): 3041–53.
[272] Russmann S, Jetter A, Kullak-Ublick GA. Dược di truyền học của
tổn thương gan do thuốc. Gan mật 2010; 52 (2): 748–61.
[273] Kindmark A, Jawaid A, Harbron CG, Barratt BJ, Bengtsson OF,
Andersson TB và cộng sự. Điều tra di truyền dược lý trên toàn bộ bộ gen
của một tác dụng ngoại ý trên gan mà không có các dấu hiệu lâm sàng về bệnh lý miễn dịch
gợi ý một cơ chế bệnh sinh miễn dịch tiềm ẩn. Dược lý học J
2008; 8 (3): 186–95.
[274] Ca sĩ JB, Lewitzky S, Leroy E, Yang F, Zhao X, Klickstein L,
et al. Một nghiên cứu trên toàn bộ bộ gen xác định các alen HLA liên quan đến
chấn thương gan liên quan đến lumiracoxib. Nat Genet 2010; 42 (8): 711–4.
[275] Andrade RJ, García-Ruiz E, García-Muñoz B, González-Grande R,
Pizarro A, Lucena MI, et al. Tổn thương gan do thuốc: một phân tích
trong số 461 trường hợp được nộp cho cơ quan đăng ký Tây Ban Nha trong vòng 10 năm
giai đoạn = Stage. Khoa tiêu hóa 2005; 129 (2): 512–21.
[276] Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern
T, Serrano J, et al. Nguyên nhân, đặc điểm lâm sàng và kết quả từ một
nghiên cứu tiền cứu về tổn thương gan do thuốc ở Hoa Kỳ.
Khoa tiêu hóa 2008; 135 (6): 1924–34, 1934.e1–4.
[277] García Rodríguez LA, Stricker BH, Zimmerman HJ. Nguy cơ cấp tính
tổn thương gan liên quan đến sự kết hợp của amoxicillin và
axit clavulanic. Arch Intern Med 1996; 156 (12): 1327–32.
[278] Fontana RJ, Shakil AO, Greenson JK, Boyd I, Lee WM. Gan cấp tính
thất bại do amoxicillin và amoxicillin / clavulanate. Dig Dis Sci
2005; 50 (10): 1785–90.
[279] Hautekeete ML, Horsmans Y, van Waeyenberge C, Demanet C, Hen-
rion J, Verbist L, et al. Sự liên kết HLA của amoxicillin- clavulanate-
gây viêm gan. Khoa tiêu hóa 1999; 117 (5): 1181–6.
[280] O'Donohue J, Mills PR, Oien KA, MacSween RNM, Donaldson P,
Underhill J, et al. Vàng da do co-amoxiclav: lâm sàng và mô học
các tính năng và liên kết HLA lớp II. Gut 2000; 47 (5): 717–20.
[281] Donaldson PT, Daly AK, Henderson J, Graham J, Pirmohamed
M, Bernal W và cộng sự. Kiểu gen của kháng nguyên bạch cầu người II ở
tính nhạy cảm và đề kháng với tổn thương gan do co-amoxiclav. J
Hepatol 2010; 53 (6): 1049–53.
[282] Andrade RJ, Lucena MI, Alonso A, García-Cortes M, García-Ruiz
E, Benitez R, và cộng sự. Kiểu gen HLA lớp II ảnh hưởng đến kiểu
tổn thương gan trong bệnh gan đặc trưng do thuốc. Gan mật
2004; 39 (6): 1603–12.
[283] Lucena MI, Andrade RJ, Stephens C, Molokhia M, Shen Y, Floratos
A, et al. Nhạy cảm với gan do amoxicillin-clavulanate
tổn thương bị ảnh hưởng bởi nhiều alen HLA loại I và II. Dạ dày-
enterology 2011; 141 (1): 338–47.
[284] Russmann S, Kaye JA, Jick SS, Jick H. Nguy cơ gan ứ mật
bệnh liên quan đến việc kê đơn flucloxacillin và flucloxacillin
thói quen ở Anh: nghiên cứu thuần tập sử dụng dữ liệu từ thế hệ người Anh-
cơ sở dữ liệu nghiên cứu thực hành eral. Br J Clin Pharmacol 2005; 60 (1):
76–82.
[285] Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe'er I, Floratos A,
et al. Kiểu gen HLA-B * 5701 là yếu tố quyết định chính của việc gây ra thuốc
chấn thương gan do flucloxacillin. Nat Genet 2009; 41 (7): 816–9.
[286] Alfirevic A, Pirmohamed M. Thử nghiệm di truyền dự đoán cho
tổn thương gan do thuốc: xem xét công dụng lâm sàng. Clin
Pharmacol Ther 2012; 92 (3): 376–80.
[287] Testa L, Bhindi R, van Gaal WJ, Agostoni P, Abbate A, Biondi
Zoccai GGL. Chất ức chế thrombin trực tiếp ximelagatran / melaga-
tran: một đánh giá có hệ thống về các ứng dụng lâm sàng và một bằng chứng
đánh giá dựa trên hồ sơ lợi ích rủi ro. Expert Opin Drug Saf
2007; 6 (4): 397–406.
[288] Gibert M, Sanchez-Mazas A. Các mẫu địa lý của chức năng
các loại alen HLA-DRB1: một cách tiếp cận mới để phân tích
mối liên quan giữa HLA-DRB1 và bệnh tật. Eur J Immunogenet
2003; 30 (5): 361–74.
[289] Harenberg J, Jörg I, Weiss C. Các quan sát về alanin aminotrans-
ferase và aspartate aminotransferase trong các nghiên cứu THRIVE được điều trị
uống với ximelagatran. Int J Toxicol 2006; 25 (3): 165–9.
[290] Gøtzsche P, Jørgensen K. Tầm soát ung thư vú với
chụp nhũ ảnh. Cơ sở dữ liệu Cochrane Syst Rev 2013; 6: CD001877.
[291] Martin AM, Nolan D, James I, Cameron P, Keller J, Moore C,
et al. Khuynh hướng quá mẫn với nevirapine liên quan đến
HLA-DRB1 0101 và bị thay thế bởi số lượng tế bào T CD4 thấp. AIDS
2005; 19 (1): 97.
[292] Yuan J, Guo S, Huang Z, Hall D, Cammett AM, Storfer S, et al.
Độc tố của da và gan liên quan đến nevirapine
các sự kiện bất lợi giữa các nhóm người Châu Phi, Châu Á và Châu Âu
hạ xuống. AIDS 2011; 25 (10): 1271–80.
[293] Spraggs CF, Budde LR, Briley LP, Bing N, Cox CJ, King KS, et al.
HLA-DQA1 * 02: 01 là một yếu tố nguy cơ chính gây ra do lapatinib
nhiễm độc gan ở phụ nữ bị ung thư vú giai đoạn cuối. J Clin Oncol
2011; 29 (6): 667–73.
[294] Hirata K, Yamamoto M, Okutani Y, Takagi H, Matsumoto T,
Nishiya T và cộng sự. Độc tính trên gan do Ticlopidine có liên quan
kết hợp với các phân nhóm gen kháng nguyên bạch cầu của con người cụ thể trong
Bệnh nhân Nhật Bản: nghiên cứu bệnh chứng sơ bộ. Dược sĩ-
nomics J 2008; 8 (1): 29–33.
[295] Ariyoshi N, Iga Y, Hirata K, Sato Y, Miura G, Ishii I, et al. Nâng cao
tính nhạy cảm với đặc điểm riêng do ticlopidine gây ra qua trung gian HLA

Trang 32
435
Chương | 20 Phản ứng có hại của Thuốc
thải độc gan bằng đa hình CYP2B6 trong tiếng Nhật. Metab ma túy
Pharmacokinet 2010; 25 (3): 298.
[296] Shubber Z, Calmy A, Andrieux-Meyer I, Vitoria M, Renaud-Théry
F, Shaffer N, et al. Các sự kiện bất lợi liên quan đến nevirapine và
Liệu pháp điều trị ARV đầu tiên dựa trên efavirenz: một đánh giá có hệ thống
và phân tích tổng hợp. AIDS 2013; 27 (9): 1403–12.
[297] Goss PE, Smith IE, O'Shaughnessy J, Ejlertsen B, Kaufmann
M, Boyle F, và cộng sự. Thuốc bổ trợ lapatinib cho phụ nữ giai đoạn đầu
Ung thư vú dương tính với HER2: giai đoạn 3 ngẫu nhiên, có kiểm soát
thử nghiệm. Lancet Oncol 2013; 14 (1): 88–96.
[298] Mizushima M, Iwata N, Fujimoto TT, Ishikawa K, Fujimura K.
Đặc điểm bệnh nhân ở gan do ticlopidine hydrochloride gây ra
chấn thương: nghiên cứu bệnh chứng. Hepatol Res 2005; 33 (3): 234–40.
[299] Bonierbale E, Valadon P, Pons C, Desfosses B, Dansette PM,
Mansuy D. Hành vi đối lập của các chất chuyển hóa phản ứng của tienilic
axit và đồng phân của nó đối với protein gan: sử dụng chất chống tienilic cụ thể
các kháng thể bổ sung axit-protein và mối quan hệ có thể có với
tác dụng độc hại gan khác nhau của hai hợp chất. Chem Res
Toxicol 1999; 12 (3): 286.
[300] Pirmohamed M. Chấp nhận các xét nghiệm dựa trên dấu ấn sinh học để ứng dụng
trong thực hành lâm sàng: tiêu chí và trở ngại. Clin Pharmacol Ther
2010; 88 (6): 862–6.
[301] Aithal GP, Rawlins MD, Day CP. Tính chính xác của bất lợi cho gan
báo cáo phản ứng thuốc ở một khu vực y tế tiếng Anh. BMJ
Năm 1999, 319 (7224): 1541.
[302] Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, Freston J, Chalasani N, Bonacini
Kim loại. Đánh giá nhân quả trong tổn thương gan do thuốc sử dụng
quy trình lấy ý kiến chuyên gia có cấu trúc: so sánh với Roussel-Uclaf
phương pháp đánh giá nhân quả. Hepatology 2010; 51 (6): 2117–26.
[303] Brugts JJ, Isaacs A, Boersma E, van Duijn CM, Uitterlinden AG,
Remme W và cộng sự. Các yếu tố di truyền quyết định lợi ích điều trị của
thuốc ức chế men chuyển perindopril ở bệnh nhân
với bệnh mạch vành ổn định. Eur Heart J 2010; 31 (15): 1854.
[304] Bodmer W, Bonilla C. Các biến thể phổ biến và hiếm gặp trong đa yếu tố
dễ mắc các bệnh thông thường. Nat Genet 2008; 40 (6): 695–701.
[305] Szyf M. Hệ biểu sinh động và ý nghĩa của nó trong độc chất học.
Toxicol Sci 2007; 100 (1): 7–23.
[306] Kacevska M, Ivanov M, Ingelman-Sundberg M. Quan điểm
về biểu sinh và sự liên quan của nó với các phản ứng có hại của thuốc. Clin
Pharmacol Ther 2011; 89 (6): 902–7.
[307] Veenstra D, Higashi M, Phillips K. Đánh giá hiệu quả chi phí
của dược lý học. AAPS PharmSci 2000; 2 (3): 80–90.
[308] Roden DM, Pulley JM, Basford MA, Bernard GR, Clayton EW,
Balser JR, et al. Phát triển một DNA đã được khử nhận dạng quy mô lớn
ngân hàng sinh học để kích hoạt thuốc cá nhân hóa. Clin Pharmacol Ther
Năm 2008; 84 (3): 362–9.
[309] Ross CJD, Visscher H, Sistonen J, Brunham LR, Pussegoda K,
Loo TT, et al. Mạng lưới dược lý Canada về thuốc
an toàn: một mô hình cho dược lý an toàn. Tuyến giáp 2010; 20 (7): 681.