Các yếu tố góp phần vào sự phát triển viêm khớp dạng thấp (RA).

Cả môi
trường (hút thuốc, béo phì, cũng như nhiễm một số mầm bệnh như
Porphyromonas gingivialis) và các yếu tố di truyền (biến đổi biểu sinh, đa hình
di truyền ảnh hưởng đến sự trình diện kháng nguyên (ví dụ: gen HLA HLA-
DRB1*01/04), chức năng tế bào T và B, sản xuất cytokine và truyền tín hiệu
sau khi kích hoạt tế bào miễn dịch) góp phần vào sự phát triển của RA. Hơn
nữa, tổn thương hoạt dịch và tăng sản nguyên bào sợi hoạt dịch có thể góp phần
hình thành RA thông qua việc kích hoạt các tình trạng viêm. Nhìn chung, các
quá trình này dẫn đến việc sửa đổi các kháng nguyên tự động (chủ yếu bằng quá
trình citrullination) tạo ra các tân sinh do mất điện tích bề mặt và tăng tính nhạy
cảm đối với sự phân hủy protein.

Cơ chế bệnh sinh của RA. Tình trạng viêm trong RA được gây ra bởi các tế bào
Th1- hoặc Th17 T tự phản ứng được bắt đầu trong các hạch bạch huyết (LN)
hoặc cục bộ bởi các tế bào trình diện Kháng nguyên (APC) đã hoạt hóa biểu
hiện các peptide có nguồn gốc từ tự kháng nguyên. Ở khớp bị ảnh hưởng, các tế
bào T tự phản ứng được kích hoạt sau đó kích hoạt các đại thực bào và nguyên
bào sợi thông qua việc tiết ra các chất trung gian gây viêm TNF-α, IL-17, IFN-γ
và chất kích hoạt thụ thể của phối tử KB yếu tố hạt nhân (RANK-L). Các đại
thực bào được kích hoạt lần lượt tiết ra một lượng lớn các cytokine gây viêm
mạnh TNF-α, IL-1β và IL-6 thúc đẩy việc thiết lập và duy trì môi trường viêm
trong màng hoạt dịch. Các tế bào T được kích hoạt cũng cung cấp trợ giúp để
các tế bào B tự động phản ứng dẫn đến việc sản xuất các kháng thể protein
kháng citrullinated (ACPA) và các tự kháng thể yếu tố dạng thấp (RF). Các tự
kháng thể này tiếp tục thúc đẩy quá trình viêm bằng cách kích hoạt đại thực bào
trực tiếp để kích hoạt chuỗi bổ thể. Ngoài ra, RANK-L được tạo ra bởi các
nguyên bào sợi được kích hoạt sẽ thúc đẩy sự khác biệt của các nguyên bào
xương với các đại thực bào. Cùng với các hợp chất luyện kim ma trận có nguồn
gốc từ nguyên bào sợi (MMP), hủy cốt bào và kháng thể, bạch cầu trung tính
hoạt hóa làm trung gian cho quá trình phá hủy sụn phụ thuộc vào tình trạng
viêm và xói mòn xương.

Cơ chế ức chế Treg. CTLA-4 liên kết với CD80/CD86 trên DC, ức chế chức
năng trưởng thành và trình diện kháng nguyên của DC và tăng biểu hiện của
IDO trong DC, dẫn đến sự kém hiệu quả của T effector. PD-1 liên kết với các
phối tử PD-L trên các DC và tế bào T để ức chế các tế bào T hiệu ứng, đồng
thời tăng cường phối hợp quá trình giao dịch của Smad3 bằng TGF-β.TIGIT
làm tăng biểu hiện IL-10 và giảm biểu hiện IL-12 trong các DC bằng cách liên
kết với CD155 trên các DC và ức chế sự kích hoạt của các tế bào T effector.
Tregs ức chế chọn lọc phản ứng miễn dịch tiền viêm qua trung gian tế bào Th1
và Th17. Yếu tố phiên mã liên quan đến Th2 IRF-4 kích hoạt biểu hiện Treg
thông qua ICOS và CTLA-4, hạn chế phản ứng miễn dịch qua trung gian Th2.
STAT3 làm tăng biểu hiện của gen IL-10, Ebi3 và perforin-1.
trích nguồn của ảnh này
Các thông số lâm sàng thường được sử dụng trong chẩn đoán RA và định lượng
của chúng bằng tiêu chí phân loại ACR-EULAR (Đại học Thấp khớp Hoa Kỳ-
Liên đoàn Châu Âu chống lại Bệnh thấp khớp) năm 2010. Chẩn đoán lâm sàng
(trái) của RA dựa vào kiểm tra khớp (chủ yếu qua siêu âm, nhưng cũng bằng
chụp cộng hưởng từ (MRI)) và xác định huyết thanh học của các tự kháng thể
đặc hiệu với RA (yếu tố Rehmatoid (RF) và ACPA) và phát hiện mức độ tăng
cao protein phản ứng C (CRP) và tăng tốc độ máu lắng (ESR). Tiêu chí phân
loại ACR-EULAR RA 2010 (phải). Các thông số chấm điểm là số lượng và
kích thước của các khớp liên quan, sự hiện diện và nồng độ của ACPA đặc hiệu
với RA và các tự kháng thể RF, sự hiện diện của các mức CRP bất thường và
tăng ESR cũng như thời gian tổng thể của các triệu chứng bệnh.

Tổng quan về các chiến lược điều trị có sẵn cho bệnh nhân RA. Các phương
pháp điều trị có thể cho RA được chia thành bốn chiến lược chính. Các phương
pháp điều trị không dùng thuốc bao gồm sự kết hợp của vật lý trị liệu, tư vấn
cho bệnh nhân về các yếu tố lối sống và các thủ thuật phẫu thuật để loại bỏ
và/hoặc thay thế các vùng khớp và xương bị ảnh hưởng. Thuốc chống viêm
không steroid (NSAID) thường chỉ được sử dụng để điều trị triệu chứng và/hoặc
cho đến khi chẩn đoán RA được thiết lập vì những loại thuốc này làm giảm đau
và cứng khớp ở bệnh nhân bị ảnh hưởng nhưng không ảnh hưởng đến tiến triển
của bệnh. Ngược lại, ức chế hệ thống miễn dịch không đặc hiệu thông qua việc
sử dụng glucocorticoid có tác dụng điều chỉnh bệnh nhanh chóng nhưng việc sử
dụng lâu dài bị hạn chế do tác dụng phụ nghiêm trọng.
Tổng quan về các DMARD hiện có. Các DMARD khác nhau được nhóm thành
DMARD tổng hợp (được chia nhỏ thành DMARD tổng hợp thông thường và
nhắm mục tiêu) và DMARD sinh học. DMARD sinh học, dựa trên kháng thể,
bao gồm kháng thể kháng TNF-α và kháng TNF-R, kháng thể kháng IL-6- và
kháng IL-6R, kháng thể kháng CD20 làm suy giảm tế bào B, cũng như các chất
ức chế tế bào T đồng kích thích. Chữ viết tắt: JAK: Janus activation kinase,
αTNF-α/αIL-6: kháng thể kháng TNF-α/IL-6, sTNF-R: kháng thể kháng thụ thể
TNF hòa tan, αIL-6R: kháng thể kháng thụ thể Il-6, Fab: đoạn kháng thể, inh.:
chất ức chế.
Phương thức hoạt động phân tử của các chất ức chế kinase kích hoạt Janus
(JAK). Liên kết với các cytokine tiền viêm (ví dụ IL-6, các cytokine chứa chuỗi
γ phổ biến (ví dụ IL-2 hoặc IL-15), interferon loại I và II hoặc yếu tố kích thích
khuẩn lạc bạch cầu hạt-bạch cầu đơn nhân (GM-CSF) ) đến các thụ thể tương
ứng của chúng trên bề mặt tế bào miễn dịch sẽ kích hoạt việc tuyển dụng JAK.
Sau đó, các JAK phosphoryl hóa các phần nội bào của các thụ thể tương ứng,
tạo ra quá trình phosphoryl hóa, tự động đồng hóa hóa và chuyển vị nhân của
các phân tử chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt phiên mã (STAT) khác nhau.
Trong nhân của tế bào tương ứng, các bộ điều chỉnh STAT thúc đẩy sự biểu
hiện của nhiều gen gây viêm khởi phát và duy trì tình trạng viêm khớp và tổn
thương mô.
Các tác dụng phụ thường gặp của các DMARD hiện có. Các tác dụng phụ được
chia thành ba loại DMARD tổng hợp thông thường, tổng hợp có mục tiêu và
sinh học. Đáng chú ý, ngoài các tác dụng phụ phổ biến như các vấn đề về đường
tiêu hóa, giảm tế bào máu, tăng cholesterol và tổn thương gan, cả DMARD tổng
hợp và sinh học nhắm mục tiêu đều dẫn đến tăng tần suất nhiễm trùng, có thể do
ức chế/trung hòa các chất trung gian gây viêm tương ứng. và do đó gây ra các
phản ứng miễn dịch bảo vệ. TB: bệnh lao.
Kế hoạch điều trị chung để quản lý RA. Khi chẩn đoán RA ban đầu (xem ở
trên), phương pháp điều trị không dùng thuốc được cung cấp cùng với việc áp
dụng methotrexate và sử dụng glucocorticoid trong thời gian ngắn để giảm viêm
khớp, dẫn đến thuyên giảm/tỷ lệ hoạt động của bệnh thấp hơn đáng kể ở 30–
50% bệnh nhân. Ở những bệnh nhân không đáp ứng, liệu pháp ba thuốc bao
gồm bổ sung hydrochloroquine và sulfadiazine tổng hợp thông thường của
DMARDs vào điều trị bằng methotrexate có thể đạt được sự thuyên giảm ở
thêm 10–27% bệnh nhân. Ứng dụng tiếp theo của chất ức chế JAK hoặc
DMARD sinh học có thể đạt được sự thuyên giảm/giảm hoạt động của bệnh ở
thêm 30–40% bệnh nhân RA. Để điều trị tối ưu, cần phải liên tục đánh giá lại cả
tình trạng bệnh của từng bệnh nhân và hiệu quả điều trị để có những điều chỉnh
kịp thời. Sau khi bệnh nhân thuyên giảm ổn định trong ít nhất 6 tháng, có thể
cân nhắc giảm dần hoặc giảm liều lượng thuốc đã sử dụng để giảm tác dụng phụ
và chi phí liên quan đến điều trị
trích nguồn