THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH TRONG

ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN

Ths. Bs. Võ Hoàng Nghĩa
 NỘI DUNG

I. KỂ TÊN CÁC THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH

II. NẮM ĐƯỢC CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH, LIỀU

THUỐC

III. CÁCH SỬ DỤNG THUỐC UCMD TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN
 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
TRONG BỆNH THẬN
1. Miễn dịch tế bào:
- Tế bào lympho T, tương tác với các kháng nguyên được trình diện của các tế bào nội mô,
tế bào gian mạch, và các tế bào biểu mô cầu thận. Quá trình này gây dính tế bào. Các tế bào
lympho T sau đó giải phóng ra các cytokin hấp dẫn các tế bào bạch cầu khác.
- Các tế bào T độc tế bào (T-CD8) trực tiếp gây tổn thương cầu thận.
Tế bào lympho T hỗ trợ (T-CD4) cùng các đại thực bào có tầm quan trọng trong hoạt hóa tế
bào lympho B.
- Các tế bào T độc tế bào, tế bào giết tự nhiên (NK), tế bào T độc phụ thuộc kháng thể, tham
gia vào cơ chế gây tổn thương cầu thận.
- Các yếu tố hòa tan chiết xuất từ tế bào T cũng có vai trò quan trọng trong bệnh sinh gây
protein niệu trong viêm cầu thận tổn thương tối thiểu, viêm cầu thận ổ nguyên phát.
 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
TRONG BỆNH THẬN
2. Miễn dịch dịch thể:
Kháng nguyên ngoại sinh
+ Có cấu trúc tương tự kháng nguyên của cầu thận. Các kháng thể tương ứng
với kháng nguyên này, phản ứng chéo với kháng nguyên của cầu thận.
+ Làm bộc lộ các kháng nguyên HLA lớp II của tế bào cầu thận, làm các
kháng nguyên này trình diện với tế bào lympho T, gây ra đáp ứng miễn dịch.
+ Hoạt hóa tế bào B, một số trong chúng tổng hợp ra các tự kháng thể kháng
thận.
 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
TRONG BỆNH THẬN
2. Miễn dịch dịch thể:
Các kháng nguyên nội sinh là màng nền cầu thận, diềm bàn chải của tế bào
ống lượn gần, tế bào biểu mô cầu thận, tế bào nội mô mao mạch cầu thận.
Kháng thể trong tuần hoàn tới và phản ứng với kháng nguyên tại cầu thận
hoặc tại ống thận.
 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH
TRONG BỆNH THẬN
3. Các yếu tố khác:
+ Bổ thể lắng đọng ở cầu thận và trực tiếp gây tổn thương cầu thận
+ Gốc oxy tự do phản ứng với các acid béo không bão hòa của màng tế bào gây tổn
thương màng tế bào, làm biến đổi quá trình vận chuyển ion qua màng và làm thay
đổi tính thấm của màng tế bào cầu thận
+ Bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tác động gây tổn thương cầu thận, thông qua
giải phóng các cytokin, các yếu tố hóa ứng động, và các yếu tố trung gian gây viêm
khác
+ Cytokin: Interleukin-I (IL-I) và yếu tố hoại tử khối u (TNF) gây tổn thương tế bào
nội mô. Interferon được tế bào lympho T bài tiết, gây tổn thương tế bào nội mô bằng
cách làm bộc lộ các kháng nguyên HLA lớp II trên bề mặt tế bào nội mô. Tiếp theo,
các tế bào này hoạt hóa quá trình miễn dịch gây ra đáp ứng miễn dịch
 I. CÁC LOẠI THUỐC UCMD
I.CORTICOSTEROID: prednisone, methylprednisone
II.CÁC CHẤT ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÔNG PHẢI CORTICOID:
Cyclophosphamid, azathioprin
III. CÁC CHẤT SINH HỌC CÓ TÍNH ỨC CHẾ MIỄN DỊCH ANTI-
CALCINEURIN: Cyclosporin
IV.HUYẾT THANH CHỐNG TẾ BÀO LYMPHO
V. CÁC KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG
VI. CÁC THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÁC: Mycophenolat mofetil
(MMF.Cellcept)
 I. CORTICOSTEROID
- Prednisolon viên 5mg
- Methylprednisolon:
+ Medrol viên 16mg, medexa viên 16mg,
+ Solumedrol 20mg, 40mg, 80mg,
+ Methylprednisolon lọ 500mg, 1.000mg
 I. CORTICOSTEROID
Prednisone 5mg = methylprednisone 4mg= 0,74mg
dexamethasone = 20mg hydrocortisone
CORTICOSTEROID
 CORTICOSTEROID
Cơ chế tác dụng:
+ Ngăn chặn tổng hợp cytokine: Việc ngăn chặn tổng hợp IL-I, IL-IV ở các tế
bào trình diện kháng nguyên có vai trò đặc biệt quan trọng, vì các cytokin
này cung cấp các thông tin cho tế bào T hoạt hóa
+ Tác dụng ức chế miễn dịch không đặc hiệu: tái phân bố các tế bào lympho,
ức chế sự di chuyển của monocyte tới vị trí viêm. Số lượng bạch cầu ở máu
ngoại vi có thể tăng vài lần khi sử dụng liều cao corticoid.
 CORTICOSTEROID
Tác dụng không mong muốn:
1. hội chứng cushing
2. dễ nhiễm khuẩn
3. chậm liền vết mổ vết thương
4. chậm lớn ở trẻ em
5. loãng xương
6. hoại tử xương vô khuẩn
7. đục thủy tinh thể
8. rối loạn dung nạp glucose
9. giữ nước và tăng huyết áp
10. rối loạn tâm thần
11. loét đường tiêu hóa
12. tăng lipid máu
13. ăn nhiều và béo phì
14. nhiều trứng cá
15. suy tuyến thượng thận.
 CORTICOSTEROID
Chống chỉ định
Nhiễm khuẩn nặng, trừ sốc nhiễm khuẩn và lao màng não.
Ðã biết quá mẫn với Corticosteroid.
Nhiễm trùng da do virus, nấm hoặc lao.
Ðang dùng vaccin virus sống
CÁC CHẤT ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÔNG PHẢI
CORTICOID

Có tác dụng ức chế phân bào gồm: Azathioprine,

Cyclophosphamide
 Azathioprine

Azathioprin ức chế tăng sinh tiền tủy bào ở tủy xương,

dẫn tới giảm số lượng monocyt trong tuần hoàn, giảm khả
năng monocyt chuyển thành macrophase đáp ứng miễn
dịch ban đầu, có tác dụng phòng khởi phát thải ghép cấp.
 Azathioprine

Tác dụng không mong muốn:

- Tác dụng trên máu: lớn hơn hoặc bằng 2 mg/kg trọng lượng cơ thể
- Azathioprin có thể gây ra viêm gan và viêm đường mật
- Viêm tụy cũng có thể xảy ra, nhưng hiếm gặp.
 Azathioprine
Chống chỉ định:
Người viêm khớp dạng thấp đang điều trị với các thuốc alkyl
hóa (cyclophosphamid, clorambucil, melphalan v.v..), không
được dùng cùng với azathioprin vì nguy cơ sinh ung thư và
nhiễm khuẩn
 Cyclophosphamide
+ Cyclophosphamide là loại thuốc có tác nhân alkyl hóa chống ung thư; thuốc
giảm miễn dịch.
+ Thuốc có các dạng :bột pha tiêm: Lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g; bột
đông khô pha tiêm: lọ 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, 2 g; viên nén 25 mg, 50 mg.
 Cyclophosphamide
Cơ chế tác dụng:
+ Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hóa kìm tế bào , trong gan (và trong
các mô khác) cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển
hóa ion aziridinium có hoạt tính alkyl hóa. Nhờ alkyl hóa DNA, thuốc có tác
dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA.
+ Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng
sinh, vì vậy gây ra những tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô.
+ Có thể sử dụng kết hợp cyclophosphamid với xạ trị và các thuốc hóa trị liệu
chống ung thư khác.
 Cyclophosphamide
Tác dụng phụ không mong muốn:
+ Ức chế tủy xương
+ Các thông số cần theo dõi: Phải kiểm tra số lượng bạch cầu
và tiểu cầu, tối thiểu mỗi tuần một lần và phải luôn luôn kiểm
tra lại trước khi sử dụng liều mới.
+ Phải kiểm tra thường xuyên cặn lắng nước tiểu, chức năng
gan và thận
 Cyclophosphamide
Chống chỉ định:
Người có tiền sử quá mẫn với thuốc, viêm bàng quang
xuất huyết, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu rõ rệt, nhiễm
khuẩn cấp, bất sản tủy xương, nhiễm độc đường niệu cấp
do hóa trị liệu hoặc phóng xạ trị liệu.
CÁC CHẤT SINH HỌC CÓ TÍNH ỨC CHẾ MIỄN
DỊCH ANTI- CALCINEURIN

Gồm: Cyclosporin, FK 506-Tacrolimus-Prograf

 Cyclosporin
+ Thuốc có các dạng: dạng uống: Viên nang, chứa chất lỏng: 25 mg; 50 mg;
100 mg cyclosporin và dạng tiêm: Dung dịch nồng độ cao để tiêm, để
truyền tĩnh mạch: 50 mg/ml.
+ Cyclosporin là một sản phẩm chuyển hóa của nấm, có tác dụng giảm
miễn dịch mạnh, độc hại với thận rõ rệt.
+ Ðặc biệt được sử dụng trong ghép cơ quan và mô để dự phòng loại bỏ
mảnh ghép sau khi ghép thận
+ Thuốc còn được sử dụng trong điều trị bệnh hội chứng thận hư
 Cyclosporin
Cơ chế tác dụng
Sự tạo thành phức hợp với protein receptor trong bào tương của tế bào là
cyclophylin. Phức hợp này gắn với calcineurin làm ức chế hoạt động của
calcineurin. Vì calcineurin có chức năng hoạt hóa phosphatase, là enzym phân
giải lipid của protein điều hòa hoạt động của nhân (như ở tế bào T hoạt hóa),
nên làm bất hoạt các gen có chức năng hoạt hóa của vài týp tế bào lympho T.
Cyclosporin cũng tác động tới sự hình thành yếu tố chuyển dạng beta
(TGF-Beta), và ức chế IL-II và tế bào T độc tế bào.
 Cyclosporin
Tác dụng không mong muốn
+ Thuốc gây nhiễm độc thận, Thuốc còn làm giảm dòng máu và mức lọc
cầu thận. Tác dụng phụ tiếp theo của thuốc là xơ hóa kẽ thận mạn tính,
bệnh vi mạch cấp tính
+ Nhiễm độc cyclosporin ngoài thận: có thể gặp là nhiễm độc gan, biểu
hiện tăng các enzym SGOT, SGPT, tăng bilirubin trong máu. Phì đại lợi,
tăng lipid máu, rối loạn dung nạp glucose, đau đầu, đau xương, dễ nhiễm
khuẩn, tăng acid uric máu.
 Cyclosporin
Chống chỉ định
Quá mẫn với cyclosporin hoặc bất cứ thành phần nào của dạng
thuốc.Người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp và người mắc bệnh
vảy nến có chức năng thận không bình thường, tăng huyết áp không
được kiểm soát, hoặc các bệnh ác tính.
 CÁC THUỐC ỨC CHẾ MIỄN DỊCH KHÁC
Mycophenolat mofetil (MMF.Cellcept)
+ Thuốc ức chế mạnh, chọn lọc và hồi phục của men cơ bản của đường tổng hợp các
chất nền tảng puric: inosin mono phosphate dehydrogenase (IMPDH). Hoạt tính ức chế
miễn dịch nhờ ức chế sinh sản tế bào lympho T và B đã hoạt hóa, giảm tổng hợp kháng
thể, ức chế glucosylatin các phân tử bám và cuối cùng ức chế sinh sản tế bào cơ trơn
của thành mạch.
+ MMF được dùng phối hợp với CsA và glucocorticoid trong chống thải ghép thận.
Liều 2g/ngày.
+ Cellcept không gây độc thận, dung nạp tốt.
+ Các tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, giảm bạch cầu.
C. CÁCH THỨC SỬ DỤNG UCMD TRONG
ĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN
 MỘT SỐ BỆNH THƯỜNG GẶP

GHÉP THẬN
HỘI CHỨNG THẬN HƯ NGUYÊN PHÁT
BỆNH THẬN IGA
VIÊM THẬN LUPUS
 GHÉP THẬN

- Phác đồ chống thải ghép:

+Với 3 thuốc: Corticoid
Azathioprin/Mycophenolat mofétil
Cyclosporin/Tacrolimus
+Với 4 thuốc: Corticoid
Azathioprin/Mycophenolat mofétil
Cyclosporin/Tacrolimus
Globulin kháng lympho
- Phác đồ dự phòng thải ghép:
+Corticoid - Azathioprin Sal - Cyclosporin
+Corticoid - MMF - Anti CD25 – Cyclosporin
 Azathioprine
Liều lượng:
Ghép thận:
+ Liều ban đầu thường 3 - 5 mg/kg, dùng 1 lần trong ngày, bắt đầu từ ngày ghép, và trong một
số ít trường hợp dùng 1 đến 3 ngày trước khi ghép.
+ Azathioprin lúc đầu thường tiêm tĩnh mạch dạng muối natri, sau đó dùng viên (với cùng
liều) sau khi mổ ghép thận.
+ Tiêm tĩnh mạch chỉ dùng cho người bệnh không dung nạp thuốc uống.
+ Liều duy trì thường giảm còn 1 - 3 mg/kg/ngày.
 Cyclosporin
Dự phòng sự thải loại mảnh ghép : Liều uống bắt đầu thường dùng: 10
- 15 mg/kg, uống một lần, bắt đầu 4 - 12 giờ trước khi ghép, tiếp theo
là 10 - 15 mg/kg mỗi ngày trong 1 - 2 tuần sau phẫu thuật, rồi giảm 5%
mỗi tuần tới liều duy trì 2 - 6 mg/kg mỗi ngày (theo dõi nồng độ trong
máu và chức năng thận để điều chỉnh liều); liều sẽ thấp hơn nếu dùng
đồng thời với thuốc giảm miễn dịch khác (ví dụ, corticosteroid).
 HỘI CHỨNG THẬN HƯ NGUYÊN PHÁT
- Phác đồ theo các thể sang thương (Bài HCTH)
- Corticoid:
+ Tấn công: 1 – 1,5 mg/kg/24 giờ, rung bình 8 tuần, có thể kéo dài tới 12-16 tuần (với thể
viêm cầu thận màng tăng sinh). Cho uống một lần vào 8 giờ sáng sau khi ăn, (giảm liều dần
mỗi tuần 10 mg)
+ Cũng cố: 0,5 mg/kg/24 giờ) 4 – 6 tháng, giảm liều dần mỗi tuần 5 mg
+ Duy trì: 10mg/24 giờ (2 viên/ngày) thì cho uống cách ngày 10mg thêm 2- 4 tháng nữa rồi
ngừng
tiêm bắp ACTH (synacthen ống 1ml chứa 1mg ACTH) 1mg/ngày trong 2 ngày cách nhật để
kích thích tuyến thượng thận bài tiết corticoid.
 HỘI CHỨNG THẬN HƯ NGUYÊN
PHÁT (ĐỀ KHÁNG CORTICOID)

+ Cyclophosphamide (50 mg): dùng liều 2-2,5mg/Kg/ngày,tấn công 4-8 tuần. Khi
protein niệu âm tính thì duy trì 50mg/ngày trong thời gian 4-8 tuần. Cần theo dõi và duy
trì số lượng bạch cầu không dưới 4,5 giga/lit (uống nhiều nước)
+ Azathioprine (50 mg): dùng liều 1-2mg/kg/ngày. Cần theo dõi số lượng bạch cầu và
tiểu cầu.
+ Cyclosporine A (25 mg,50mg,100mg):dùng liều 3-5mg/kg/ngày, uống chia hai lần,
trong thời gian 6-12 tháng hoặc hơn nữa tùy từng trường hợp (ngưng nếu 3 tháng điều
trị không đáp ứng, theo dõi chức ăng thận)
+ Mycophenolate mofetil (250 mg, 500mg) hoặc Mycophenolate acid (180 mg,
360mg,720 mg): dùng liều 1-2 g /ngày (uống chia 2 lần mỗi ngày) trong 6 đến 12 tháng.
 BỆNH THẬN IGA
Chỉ định: Đạm niệu 24h > 1g, điều trị hỗ trợ ít nhất 3 tháng không cải thiện
Phác đồ:
- Đơn trị corticoid 6 tháng
+ Prednisone 1mg/kg/ngày x 2 tháng
+ Giảm dần liều 0,2mg/kg/tháng x 4 tháng
- Mycophenolate mofetil (MMF)
+ 500 mg x 2 lần / ngày và điều chỉnh liều đến 1000 mg x 2 lần / ngày trong vài
tuần khi dung nạp, điều trị ban đầu trong bốn đến sáu tháng, Nếu eGFR và
protein niệu vẫn ổn định hoặc cải thiện tiếp tục điều trị trong một năm và sau đó
giảm liều để ngừng thuốc.
 VIÊM THẬN LUPUS

Chỉ định: protein niệu kéo dài> 3,5 g / ngày (xem xét protein niệu > 1 g /
ngày)
 VIÊM THẬN LUPUS

1. Prednison uống 1 – 1,5 mg/kg/24g hàng ngày hoặc cách nhật trung bình
khoảng 1,5 – 2 tháng, cũng có thể kéo dài 3 tháng hoặc hơn, không vượt quá 6
tháng. Liều hàng ngày không vượt quá 80mg. Sau đó giảm liều dần xuống liều
củng cố bằng nửa liều tấn công và duy trì có thể hàng năm với liều thấp ≤
20mg/24h.
2. Cyclophosphamid 2,5 – 3 mg/kg/24h không vượt quá 4mg/kg/24h. Tấn công
trong 1,5 – 2 tháng, sau đó giảm liều củng cố bằng nửa liều tấn công và duy trì
liều thấp ≈ 50mg/24h, thời gian điều trị không nên quá 1 năm.
 VIÊM THẬN LUPUS

3. Azathioprine (imurel) uống liều 2,5 – 3mg/kg/24h từ 1,5 – 2 tháng, sau đó

giảm liều củng cố bằng nửa liều tấn công và duy trì liều thấp 50mg/24h trong 1
năm hoặc hơn nếu bệnh nhân dung nạp được thuốc.
4. Cyclosporine A: 3 – 4mg/kg/24h từ 1,5 – 3 tháng hoặc hơn, phối hợp với liều
thấp corticoids (≈20mg/24h) nếu điều trị corticoids và các thuốc ức chế miễn
dịch khác ít tác dụng. Sau đó giảm xuống liều duy trì khoảng 2mg/kg/24h có
thể hàng năm.
 VIÊM THẬN LUPUS

5. Mycophenolate Mofetil (CELLCEPT) : Liều dùng ban đầu từ 2- 3g/24h có

thể dùng kéo dài tới 12 tháng (xem xét liều 1,5g/ngày ở bệnh nhân < 50kg)
6. Có thể phối hợp corticoids với các thuốc miễn dịch khác với liều trung bình
thường bằng nửa liều tấn công.
7. Cân nhắc điều trị bằng truyền liều cao methylprednison trong trường hợp
không đáp ứng với điều trị bằng 1 trong các biện pháp nêu trên.
 CORTICOSTEROID
Liều lượng
Methylprednisolon truyền tĩnh mạch.
Dùng liều cao 500-1000mg pha loãng vào dung dịch glucose 5% hoặc
dung dịch NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trong 60 phút
Đợt sóng: 3+ 27 x 6
 VIÊM THẬN LUPUS
ỨNG DỤNG

Chỉ định: protein niệu kéo dài> 3,5 g / ngày (xem xét protein niệu> 1 g /
ngày)
Phác đồ:
+ Mycophenolate mofetil (MMF; kết hợp với glucocorticoid)
+ Cyclophosphamide hoặc CNI kết hợp với glucocorticoid là một lựa chọn thay
thế
+ Hạn chế sử dụng glucocorticoid đơn trị
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu(ban hành kèm
theo quyết định số 3931/qđ-byt ngày 21/9/2015 của bộ trưởng bộ y tế)
2. Hà Hoàng Kiệm, Thận học lâm sàng
3. Đỗ Gia Tuyển, Điều trị hội chứng thận hư nguyên phát và thứ phát
4. Ronald J Falk, MDMaria Dall'Era, MDGerald B Appel, MD, Lupus nephritis:
Therapy of lupus membranous nephropathy, updated: Sep 27, 2021
5. Daniel C Cattran, MDGerald B Appel, MDRosanna Coppo, MD, IgA
nephropathy: Treatment and prognosis, updated: Sep 30, 2021