Xem lại Dòng thời gian | Chính sách CrossMark | Các tính năng của ClinMed

TRANG CHỦ TẠP CHÍ QUÁ TRÌNH ĐÁNH GIÁ NGANG HÀNG HƯỚNG DẪN CỦA TÁC GIẢ NỘP BẢN CÔNG TRÌNH

ĐẶT HÀNG IN LẠI

Tạp chí của

ISSN: 2469-5726
Bệnh thấp khớp và điều trị
TRANG CHỦ BAN BIÊN TẬP NGƯỜI ĐÁNH GIÁ LƯU TRỮ VẤN ĐỀ HIỆN TẠI TRỰC TUYẾN SỚM

MỞ TRUY CẬP QUÁ TRÌNH XEM XÉT

ÐÁNH GIÁ BÀI VIẾT | TẬP 4, TẬP 1 |  MỞ TRUY CẬP DOI: 10.23937/2469-5726/1510059

Ðại thực bào hoạt dịch: Các yếu tố điều biến quan trọng tiềm
tàng của tổn thương sụn, hình thành gai xương và đau trong
viêm xương khớp gối
Majoska HM Berkelaar 1 , Nicoline M Korthagen 2,3 , Gerrit Jansen 1# và Willem Evert van Spil
4#

1 Trung tâm Thấp khớp và Miễn dịch học Amsterdam, Trung tâm Y tế Ðại học VU, Amsterdam, Hà Lan
2 Khoa Khoa học Ngựa, Khoa Thú y, Ðại học Utrecht, Utrecht, Hà Lan
3 Khoa Chỉnh hình, Trung tâm Y tế Ðại học Utrecht, Utrecht, Hà Lan
4 Khoa Thấp khớp & Miễn dịch lâm sàng, Trung tâm Y tế Ðại học Utrecht, Utrecht, Hà Lan
# Ðóng góp bình đẳng như các tác giả cấp cao.
* Tác giả tương ứng: Gerrit Jansen, Tiến sĩ, Trung tâm Miễn dịch học và Thấp khớp Amsterdam Vị trí Trung tâm Y tế Ðại học VU,

Rm CCA 2.46, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam, Hà Lan, Ðiện thoại: +31-20-444-66-85.

Ðã được chấp nhận:01 Tháng Ba, 2018 | Ðược phát hành:03 Tháng Ba, 2018

trích dẫn:Berkelaar MHM, Korthagen NM, Jansen G, van Spil WE (2018) Ðại thực bào hoạt dịch: Các yếu tố điều chỉnh chính

tiềm năng đối với tổn thương sụn, sự hình thành xương và đau trong viêm xương khớp đầu gối. J Rheum Dis Ðiều trị 4:059.
doi.org/10.23937/2469-5726/1510059

Bản quyền:© 2018 Berkelaar MHM, et al. Ðây là một bài viết truy cập mở được phân phối theo các điều khoản của Giấy phép ghi

nhận tác giả Creative Commons, cho phép sử dụng, phân phối và sao chép không hạn chế trong bất kỳ phương tiện nào, miễn là
tác giả gốc và nguồn được ghi có.

trừu tượng

Viêm bao hoạt dịch thường gặp ở bệnh nhân viêm khớp gối và là nguyên nhân được biết đến gây ra tỷ lệ mắc và tiến
triển của bệnh. Ðại thực bào là loại tế bào miễn dịch phổ biến nhất có trong mô hoạt dịch bị viêm này và dự kiến sẽ
góp phần trực tiếp và gián tiếp vào sự tiến triển của viêm khớp thông qua việc tạo ra các chất trung gian gây viêm,
các yếu tố tăng trưởng và proteinase, dẫn đến thoái hóa sụn tăng cường và hình thành gai xương. Hơn nữa, sự xâm
nhập của đại thực bào và các sản phẩm hòa tan của đại thực bào có thể liên quan đến cơn đau trong viêm khớp,
mặc dù dữ liệu còn gây tranh cãi. OA synovium có tính không đồng nhất của đại thực bào, được biểu thị bằng sự
hiện diện của các tập hợp con bao phủ phổ rộng của các kiểu hình M1 (tiền viêm) đến M2 (chống viêm), có sự xuất
hiện tương ứng với hồ sơ cytokine được tìm thấy ở bệnh nhân viêm khớp. Các kết quả mâu thuẫn đã được báo cáo ở
cả viêm khớp sớm và tiên tiến liên quan đến số lượng đại thực bào, vị trí, biểu hiện đánh dấu và hồ sơ cytokine, đây
cũng có thể là hậu quả của việc thiếu các định nghĩa chung về giai đoạn bệnh và kiểu hình viêm khớp. Trong tổng
quan này, chúng tôi tóm tắt và thảo luận về vị trí của các đại thực bào hoạt dịch trong viêm khớp gối trong bối cảnh
sinh bệnh học, viêm màng hoạt dịch và theo dõi bệnh và là mục tiêu cho các can thiệp điều trị.

từ khóa

Ðại thực bào, Viêm xương khớp, Ðầu gối, Viêm bao hoạt dịch

Các từ viết tắt

ACLT: Giao dịch dây chằng chéo trước; BMP: Protein tạo hình xương; CCL: Phối tử CC-chemokine; CXCL: Phối tử
CXC-Chemokine; COX: Cyclooxygenaza; DAMP: Mô hình phân tử liên quan đến thiệt hại; DMM: Khum trung gian
mất ổn định; DMOAD: Thuốc điều chỉnh bệnh xương khớp; ECM: Ma trận ngoại bào; FPR: Thụ thể Formyl Peptide;
FR: Thụ thể folate; GM-CSF: Yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào bạch cầu hạt; IFN-γ: Interferon γ; IL:
Interleukin; iNOS: Nitric Oxide Synthase cảm ứng; Cấp độ KL: Cấp độ Chụp X quang Kellgren-Lawrence cho viêm
khớp; LPS: Lipopolysacarit; M-CSF: Yếu tố kích thích đại thực bào; MIA: Bột ngọt Iodoacetate; MIF: Yếu tố ức chế di
chuyển đại thực bào; MMP: Ma trận Metalloproteinase; MRI: Chụp cộng hưởng từ; MTX: Methotrexate; NF-κβ: Nhân
tố hạt nhân Kappa-Light-Chain-Enhancer của các tế bào B được kích hoạt; NGF: Yếu tố tăng trưởng thần kinh;
KHÔNG: Oxit Nitric; NSAID: Thuốc chống viêm không steroid; viêm khớp: Viêm xương khớp; PET: Chụp cắt lớp phát
xạ Positron; RA: Viêm khớp dạng thấp; RANKL: Chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF-κB; ROS: Loài oxy phản ứng;
SPECT: Chụp cắt lớp điện toán phát xạ đơn photon; Hỗ trợ kỹ thuật: Triamcinolone Acetonide; Th: T Helper Cell;
TGF: Yếu tố tăng trưởng khối u; TLR: Toll-Like Receptor; TNF: Yếu tố hoại tử khối u; Mỹ: Siêu âm

Giới thiệu

Viêm xương khớp (OA) là một trong mười nguyên nhân hàng đầu gây ra khuyết tật ở thế giới phương Tây [ 1 - 3 ],
ảnh hưởng đến người già cũng như những người trong độ tuổi lao động [ 4 ]. Viêm khớp nói chung là một bệnh
khớp tiến triển chậm và được đặc trưng bởi đau, cứng và đôi khi sưng khớp [ 5 , 6 ], tất cả đều có thể dẫn đến suy
giảm chức năng [ 1 , 3 ]. Các lựa chọn điều trị không phẫu thuật hiện tại tập trung vào việc giảm triệu chứng, bao
gồm thuốc giảm đau, liệu pháp chống viêm và vật lý trị liệu và vận động. Tuy nhiên, những phương pháp điều trị này
không đủ vì chúng không làm thay đổi tiến trình của bệnh tiềm ẩn [ 7 , 8]. Do đó, do gánh nặng kinh tế và cá nhân
cao liên quan đến viêm khớp, nhu cầu về các liệu pháp điều chỉnh bệnh (DMOAD) ngày càng lớn và ngày càng tăng.

Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của viêm khớp vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Trước đây, viêm khớp chỉ được
coi là một bệnh 'hao mòn' [ 9 - 12 ] với đặc điểm chính là thoái hóa sụn [ 3 ]. Ngày nay, viêm khớp được coi là một
bệnh đa yếu tố ảnh hưởng đến toàn bộ cơ quan (Hình 1), dẫn đến những thay đổi về cấu trúc và chức năng ở nhiều
mô khớp và quanh khớp [ 2 , 9 , 10 , 13 ]. Hơn nữa, THK được coi là bệnh không đồng nhất, dẫn đến biểu hiện bệnh
rất đa dạng giữa người bệnh, khớp và giai đoạn bệnh [ 2 , 9 , 10 , 13 ,14 ]. Do tính không đồng nhất này, người ta
đưa ra giả thuyết rằng sự phân tầng của các phân nhóm viêm khớp được đảm bảo để cung cấp các phương pháp
điều trị thích hợp.

Hình 1: Sơ đồ tổng quan về khớp gối khỏe mạnh (trái) và khớp gối thoái hóa khớp (phải). Các đặc điểm chính của
viêm khớp là tổn thương sụn, hình thành gai xương và xơ cứng dưới màng cứng và viêm màng hoạt dịch. Các đại
thực bào hoạt dịch đóng một vai trò quan trọng trong quá trình thoái hóa sụn và hình thành gai xương bằng cách
tạo ra các cytokine tiền viêm (ví dụ TNF-α và IL-1β), các yếu tố tăng trưởng và metallicoproteinase ma trận (MMP),
dẫn đến các triệu chứng lâm sàng của viêm khớp. Chữ viết tắt: IL-1β, interleukin-1β; TNF-α, yếu tố hoại tử khối u
α.Xem Hình 1

Viêm màng hoạt dịch là một đặc điểm phổ biến trong viêm khớp, nhưng mức độ nghiêm trọng và thời gian của nó
khác nhau giữa các bệnh nhân [ 2 , 5 , 10 , 12 , 13 , 15 - 18 ]. Viêm bao hoạt dịch dường như tương ứng với cơn đau [
10 ]. Hơn nữa, một số nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa viêm bao hoạt dịch và tiến triển viêm khớp (x
quang) [ 2 , 5 , 9 , 16 ] nói chung và tiến triển thoái hóa sụn nói riêng [ 12 , 18 , 19]. Do đó, điều trị viêm màng hoạt
dịch trong viêm khớp có thể có lợi, vì có thể đạt được cả việc giảm triệu chứng và giảm thoái hóa khớp [ 12 ]. Cuối
cùng, DMOAD có thể dùng như phương pháp điều trị viêm bao hoạt dịch hiệu quả [ 12 , 16 ].

Một chiến lược điều trị khả thi cho viêm khớp có thể là điều chế các tế bào xâm nhập. Trong các khớp thấp khớp,
bạch cầu trung tính và tế bào lympho thường chiếm phần lớn bạch cầu và điều này được phản ánh trong chất lỏng
hoạt dịch trong viêm khớp dạng thấp hoạt động (RA) [ 20 ]. Ngược lại, đại thực bào hiện diện tương đối nhiều hơn
trong dịch khớp ở viêm khớp so với RA [ 21 ]. Hơn nữa, đại thực bào cũng được phát hiện là loại tế bào viêm chiếm
ưu thế trong mô hoạt dịch ở viêm khớp [ 12 , 22 , 23 ]. Tuy nhiên, vai trò của chúng trong OA ít được hiểu rõ hơn.

Ðại thực bào đại diện cho một loại tế bào năng động có khả năng thay đổi kiểu hình và chức năng ủng hộ hoặc
chống viêm của chúng khi có các kích thích từ môi trường [ 24 ]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng thâm
nhiễm đại thực bào hoạt dịch có mối tương quan thuận với tiến triển viêm khớp và mức độ nghiêm trọng của bệnh [
25 , 26 ]. Hơn nữa, đại thực bào hoạt dịch có liên quan đến thoái hóa sụn [ 27 ], hình thành gai xương [ 28 ] và đau [
29 ] trong viêm khớp (Hình 1). Vì các đại thực bào là các tế bào quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp,
nên việc điều chỉnh các đại thực bào hoạt dịch có thể đủ để làm giảm các triệu chứng viêm khớp và ngăn ngừa sự
tiến triển.

Vai trò tiềm năng của các đại thực bào hoạt dịch trong viêm khớp gối sẽ được thảo luận thêm trong các đoạn sau
của tổng quan này. Ðể đảm bảo tổng quan toàn diện, chiến lược tìm kiếm tài liệu ( Tệp bổ sung ) đã được sử dụng
như được mô tả trong Hình bổ sung 1.

Bổ sung Hình 1: Tổng quan về việc lựa chọn hồ sơ theo từng bước và số lượng bài báo được bao
gồm/loại trừ.Xem hình bổ sung 1

Synovium trong các khớp khỏe mạnh và viêm khớp

Màng hoạt dịch tạo thành ranh giới giữa khớp và các mô cơ xương xung quanh [ 30 ]. Thông qua việc tiết dịch khớp,
màng hoạt dịch bảo tồn khả năng vận động của khớp và hạn chế ma sát giữa các bề mặt sụn khớp [ 6 , 31 ]. Ngoài
ra, chất lỏng hoạt dịch nuôi dưỡng sụn khớp và loại bỏ các chất chuyển hóa và các sản phẩm thoái hóa ma trận
khác khỏi khớp [ 12 ].

Hoạt dịch bao gồm hai lớp: màng hoạt dịch hoặc lớp nội mạc, bao gồm 2 đến 3 lớp tế bào của đại thực bào hoạt
dịch (tế bào hoạt dịch loại A) và nguyên bào sợi (tế bào hoạt dịch loại B); và lớp dưới màng hoạt dịch hoặc lớp dưới
nội mạc, chứa collagen loại III, mạch máu và một số tế bào miễn dịch, bao gồm cả đại thực bào [ 6 , 30 - 32 ]. Các
nguyên bào sợi hoạt dịch chủ yếu tạo ra các thành phần dịch khớp, bao gồm hyaluron [ 30 , 31 ], trong khi các đại
thực bào hoạt dịch loại bỏ các mảnh vụn khớp khỏi dịch khớp, loại bỏ nhiễm trùng do vi khuẩn và kiểm soát sự cân
bằng của cytokine tiền viêm và chống viêm trong dịch khớp [ 30]. Do đó, cả hai loại tế bào đều rất quan trọng để
duy trì cân bằng nội môi chung.

Theo dõi lâm sàng viêm bao hoạt dịch viêm khớp
Có nhiều phương pháp để phát hiện và phân loại viêm màng hoạt dịch trong viêm khớp và các bệnh khớp khác, bao
gồm nội soi khớp, sinh thiết màng hoạt dịch và các kỹ thuật hình ảnh không xâm lấn như chụp cộng hưởng từ (MRI)
và siêu âm (Mỹ) [ 16 ] . Viêm màng hoạt dịch được phát hiện ở 50% bệnh nhân sử dụng nội soi khớp [ 18 ] và ở 47%
và 73% bệnh nhân sử dụng siêu âm và MRI, tương ứng [ 12 ]. Thông thường, viêm màng hoạt dịch không thể được
hình dung bằng hình ảnh X-quang.

Nội soi khớp mô tả viêm màng hoạt dịch là những thay đổi tăng sinh cục bộ trong màng hoạt dịch với các dấu hiệu
viêm, chẳng hạn như tăng sinh mạch máu [ 12 ]. MRI có thể được sử dụng để xác định sự hiện diện và/hoặc mức độ
dày lên và tràn dịch màng hoạt dịch [ 12 , 33 ]. Siêu âm có thể được sử dụng để theo dõi phì đại hoạt dịch, sung
huyết và tràn dịch khớp [ 12 , 19 ]. Các kỹ thuật không xâm lấn thứ hai ngày càng được sử dụng để đánh giá viêm
bao hoạt dịch, vì những phát hiện của chúng tương quan với các phát hiện nội soi khớp [ 12 , 16 ] và/hoặc viêm bao
hoạt dịch được quan sát bằng mô bệnh học [ 12 , 33 ].

Bất thường mô học trong hoạt dịch viêm khớp bao gồm phì đại hoạt dịch và tăng sản, kèm theo sự xâm nhập của
các tế bào đơn nhân trong lớp lót và lớp lót hoạt dịch [ 11 , 12 , 34 ]. Các khu vực bị viêm trong màng hoạt dịch viêm
khớp cho thấy sự gia tăng mạch máu và thâm nhiễm tế bào [ 18 ]. Nói chung, viêm bao hoạt dịch được tìm thấy gần
với sụn bị tổn thương [ 12 , 18 , 35 ], nhưng không có vị trí ưu tiên nào được tìm thấy cho đến nay [ 16 ].

Viêm bao hoạt dịch ở các giai đoạn bệnh viêm khớp khác nhau
Mức độ viêm màng hoạt dịch khác nhau giữa mức độ nghiêm trọng của bệnh, giai đoạn bệnh và bệnh nhân [ 16 ].
Nhìn chung, viêm bao hoạt dịch xuất hiện ở cả bệnh viêm khớp giai đoạn đầu và tiến triển, nhưng có xu hướng gia
tăng theo mức độ nghiêm trọng của bệnh [ 16 , 19 , 36 , 37 ]. Các nghiên cứu của Ayral, et al. đã chứng minh rằng
trong viêm khớp tiến triển, đặc trưng bởi tổn thương sụn quá mức, viêm bao hoạt dịch được phát hiện bằng nội soi
khớp nổi bật hơn so với viêm khớp giai đoạn đầu [ 18 ]. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác đã thất bại trong việc phát
hiện viêm bao hoạt dịch [ 36 , 37 ] hoặc cho thấy viêm bao hoạt dịch ở dưới 50% bệnh nhân viêm khớp tiến triển [
38]. Hơn nữa, viêm màng hoạt dịch có thể xảy ra trước khi xuất hiện viêm khớp gối trên phim X quang [ 39 , 40 ],
cho thấy rằng viêm màng hoạt dịch thậm chí có thể xảy ra trước sự thay đổi của sụn [ 39 ]. Những phát hiện này
nhấn mạnh sự đa dạng lớn trong viêm màng hoạt dịch giữa các bệnh nhân viêm khớp, nhưng đồng thời cũng có tầm
quan trọng tiềm ẩn của nó.

Đại thực bào hoạt dịch trong viêm khớp

Các đại thực bào hoạt dịch nằm trong lớp màng hoạt dịch và nằm rải rác khắp lớp màng hoạt dịch trong viêm khớp,
chủ yếu giới hạn ở các vị trí tổn thương sụn [ 26 , 37 , 41 - 43 ]. Mặc dù số lượng đại thực bào hoạt dịch trong viêm
khớp thấp hơn so với viêm khớp dạng thấp [ 44 ], nhưng đại thực bào là loại tế bào miễn dịch nổi bật nhất [ 34 , 45
- 47 ] và được kích hoạt cao [ 29 , 42 ] trong viêm khớp.

Các nghiên cứu trên động vật của Blom, et al. gợi ý rằng kích hoạt đại thực bào có thể xảy ra do tổn thương sụn
trong viêm khớp [ 28 , 48 ]. Các chất trung gian từ sụn có thể rò rỉ vào hoạt dịch và kích hoạt các đại thực bào hoạt
dịch (Hình 1). Các chất trung gian tiềm năng bao gồm các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs), bao gồm
các thành phần ma trận ngoại bào (ECM) được giải phóng bởi sụn bị tổn thương, ví dụ như fibrinogen và protein
huyết tương, chẳng hạn như α1m, α2m và Gc-globulin [ 49 ], các chất báo động [ 50 ] , và cơ bản tinh thể canxi
photphat [ 49 , 51]. DAMP chủ yếu phát tín hiệu thông qua thụ thể giống Toll (TLR) 4, được biểu thị bằng đại thực
bào hoạt dịch và CD14, tạo thành phức hợp với TLR-2 và TLR-4 để bắt đầu kích hoạt đại thực bào liên quan đến
DAMP [ 25 , 52 ] . Trong viêm khớp, sự biểu hiện của các dấu hiệu đại thực bào, bao gồm các gen CD14 và MHC lớp
II, có liên quan đến việc thu hẹp không gian khớp và hình thành xương [ 26 ].

Kích hoạt các đại thực bào hoạt dịch dẫn đến giải phóng yếu tố hoại tử khối u (TNF)-α và các cytokine tiền viêm
khác [ 49 , 51 ], các chất trung gian dị hóa, chẳng hạn như metallicoproteinase ma trận (MMP) [ 12 , 28 ] và các yếu
tố đồng hóa, có thể gây ra sự hình thành gai xương [ 28 ]. Quan điểm cho rằng việc giải phóng các sản phẩm phân
hủy sụn có thể kích hoạt hoạt hóa đại thực bào và sản xuất cytokine chỉ ra rằng viêm bao hoạt dịch là một phần của
vòng luẩn quẩn viêm và hủy sụn [ 53 ] . Trong chuỗi sự kiện này, cơ chế kích hoạt của các đại thực bào trong OA và
vai trò của chúng với tư cách là người khởi xướng và/hoặc điều khiển OA vẫn được xác định.

Các đại thực bào hoạt dịch trong viêm khớp cũng có thể kích thích các tế bào miễn dịch khác, đặc biệt là tế bào T.
Trên thực tế, sự xâm nhập đơn nhân chủ yếu bao gồm các tế bào T CD4+ [ 34 , 45 , 46 ]. Ðại thực bào có thể chiếm
các mảnh collagen loại II trong viêm khớp, trình bày chúng trên bề mặt của chúng và kích hoạt các tế bào T [ 35 ].
Các nghiên cứu của Shen, et al. cho thấy số lượng tế bào T CD4+ tăng lên khi bắt đầu viêm khớp trong mô hình
chuyển tiếp dây chằng chéo trước (ACLT). Hơn nữa, số lượng tế bào T CD4+ tăng lên kéo theo sự gia tăng số lượng
đại thực bào hoạt dịch, điều này có thể được giải thích bằng sự kích thích giải phóng CCL9 bởi các tế bào T CD4+ [
54]. Cùng với nhau, những phát hiện này cho thấy sự tương tác chặt chẽ giữa các đại thực bào và tế bào T CD4+
trong viêm khớp.

Phát hiện đại thực bào trong viêm bao hoạt dịch khớp
Hiện tại, các đại thực bào hoạt dịch chỉ có thể được hình dung về mặt mô học. Tuy nhiên, các công cụ không xâm
lấn để hiển thị các đại thực bào đang được phát triển. Chụp cắt lớp phát xạ Positron đại thực bào (PET) bằng cách
sử dụng chất đánh dấu thụ thể formyl peptide (FPR)-1 thụ thể G-protein kết hợp với đại thực bào cho thấy kết quả
đáng khích lệ trong thử nghiệm viêm khớp [ 55 ]. Một cách tiếp cận khác sử dụng Etarfolatide, có ái lực liên kết cao
với thụ thể folate (FR)-β được biểu hiện trên các đại thực bào được kích hoạt [ 25 ]. Chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn
photon (SPECT) với (99m)Tc-EC20 (Etarfolatide) đã được áp dụng thành công để phát hiện đại thực bào ở khớp gối
của bệnh nhân với các mức độ thoái hóa khớp khác nhau [ 29]. Cuối cùng, một nghiên cứu gần đây đã chứng minh
hình ảnh đại thực bào trong viêm khớp sử dụng SPECT với 111In-Octreoscan, có ái lực cao đối với phân nhóm thụ
thể somatostatin 2 được biểu hiện bởi đại thực bào [ 56 ] .

Phân cực đại thực bào và tập hợp con

Ðại thực bào là những tế bào năng động có thể đáp ứng với các kích thích trong môi trường vi mô của chúng thông
qua việc sửa đổi kiểu hình và chức năng của chúng [ 57 ]. Do đó, đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc
bắt đầu cũng như giải quyết tình trạng viêm nhiễm [ 57 ]. Mặc dù tồn tại một phổ các tập hợp con đại thực bào và
thậm chí cả các kiểu con hỗn hợp của đại thực bào [ 58 ], nhưng một phân khu thô có thể được tạo thành theo hai
thái cực: "M1" được kích hoạt theo kiểu cổ điển và "M2" được kích hoạt theo cách khác (Hình 2). Các đại thực bào
M2 có thể được phân loại thêm trong các nhóm nhỏ, bao gồm M2a, M2b và M2c, dựa trên các kích thích kích hoạt
và chức năng [ 59 - 61 ].

Hình 2: (A) Ðại thực bào có thể được chia thành đại thực bào M1 (tiền viêm) và M2 (kháng viêm),
dựa trên cơ chế kích hoạt in vitro và các dấu ấn mô hình miễn dịch. Ðại thực bào M1 được kích hoạt
bởi IFN-γ và LPS và bởi TNF-α, trong khi đại thực bào M2 được kích hoạt bởi interleukin (IL)-4, IL-13,
IL-10 và các phối tử TLR cụ thể khác, chẳng hạn như các thành phần bổ thể. Các đại thực bào M1
được kích hoạt chủ yếu tiết ra các cytokine gây viêm và các chất trung gian dị hóa, trong khi các đại
thực bào M2 được kích hoạt giải phóng các cytokine chống viêm và các yếu tố tăng trưởng. Ngày nay, các sản
phẩm thoái hóa sụn được coi là chất kích hoạt tiềm năng của đại thực bào hoạt dịch trong viêm khớp, dẫn đến (B);
một kiểu hình hỗn hợp M1/M2 thể hiện các dấu hiệu riêng biệt và giải phóng nhiều chất trung gian.
Các từ viết tắt:FR β: Receptor folate β; IFN-γ: Interferon γ; IL: Interleukin; IL-1RA: Chất đối kháng thụ thể IL-1;
iNOS: Nitric Oxide Synthase cảm ứng; LPS: Lipopolysacarit; TGF-β: Yếu tố tăng trưởng khối u β; Th1/2: T Helper
Cell Type 1/2; TNF: Yếu tố hoại tử khối u; TLR: Toll-like Receptor.Xem Hình 2

Các đại thực bào M1 và M2 thực hiện các chức năng khác nhau, liên quan đến hồ sơ giải phóng cytokine riêng biệt
của chúng. Các đại thực bào M1 có liên quan đến kích thích Th1 và được đặc trưng bởi sự giải phóng IL-12, IL-23,
TNF-α, IL-1 và oxit nitric (NO). Ðại thực bào M2 kích thích các tế bào Th2 [ 42 , 60 ] và giải phóng chủ yếu IL-10,
CCL18, TGF-β và chất đối kháng thụ thể IL-1 (IL-1RA) [ 42 , 57 , 61 ] khi kích hoạt (Hình 2). Ðổi lại, các đại thực bào
M1 và M2 được kích hoạt lần lượt thông qua các cytokine được sản xuất bởi các tế bào Th1 và Th2 [ 42]. Kích hoạt
M1 xảy ra thông qua interferon γ (IFN-γ), phối tử TLR lipopolysacarit (LPS) và các thành phần của vi khuẩn nội bào.
Chuyển sang đại thực bào M2 xảy ra khi tiếp xúc với interleukin IL-4, IL-13, ký sinh trùng, các yếu tố bổ thể, yếu tố
kích thích đại thực bào (M-CSF), IL-10 và yếu tố tăng trưởng khối u (TGF)-β [ 42 , 57 , 59 ] (Hình 2).

Ban đầu, đại thực bào M1 được coi là tiền viêm, trong khi đại thực bào M2 được coi là chống viêm thông qua việc
sản xuất các cytokine và chemokine chống viêm và điều hòa [ 60 ]. Ðiều này dẫn đến giả định rằng đại thực bào M2
có lợi trong các bệnh viêm nhiễm và có thể tham gia vào quá trình sửa chữa mô và chữa lành vết thương [ 59 ]. Tuy
nhiên, quan điểm này đã được xem xét lại (một phần) vì đại thực bào M2 cũng có liên quan đến tình trạng viêm mãn
tính ở bệnh ung thư và các bệnh khác [ 59 , 62 ] và đã được chứng minh là có thể tạo ra các cytokine tiền viêm
trong môi trường vi mô hoạt dịch với khả năng tự động- kháng thể ở bệnh nhân RA [ 63 , 64 ].

Ngoài chức năng riêng biệt và giải phóng cytokine, các đại thực bào M1 và M2 có thể được phân biệt thông qua các
thụ thể được biểu hiện khác nhau và các dấu hiệu khác. CD14 [ 26 ], một dấu hiệu của bạch cầu đơn nhân và đại
thực bào, được thể hiện nhiều hơn trên M2 so với đại thực bào M1 [ 25 ]. CD163 [ 25 , 57 , 62 , 65 , 66 ] và CD206 [
67 ] được coi là dấu hiệu ưu tiên của đại thực bào M2. Các đại thực bào M1 chủ yếu biểu hiện MHC lớp II, CD68,
CD80 và CD86 [ 66 , 68 ] (Hình 2).

Mặc dù biểu hiện Folate Receptor β (FRβ) đã được xác định là dấu hiệu cho các đại thực bào được kích hoạt trong
RA [ 69 - 71 ], nhưng biểu hiện của nó trên các đại thực bào phân cực vẫn chưa được biết đầy đủ; trong các đại
thực bào liên quan đến khối u, FRβ được biểu hiện trên các đại thực bào M2 [ 72 ], nhưng trong viêm khớp, nó cũng
được biểu hiện trên các đại thực bào M1 [ 42 ]. Do đó, cần thận trọng khi phân loại đại thực bào FRβ+ thành đại
thực bào M2 chỉ dựa trên cơ sở đồng biểu hiện CD163 vì cả hai thụ thể dường như có kiểu biểu hiện hỗn hợp trên
đại thực bào M1 và M2 trong RA và viêm khớp [ 42 ] .

Phân cực đại thực bào trong viêm khớp gối

Môi trường viêm nhiễm của synovium trong viêm khớp có liên quan đến sự sai lệch của đại thực bào đối với cả kiểu
hình tiền viêm và chống viêm. Về mặt này, Utomo, et al. đã chứng minh rằng hầu hết các đại thực bào hoạt dịch
trong viêm khớp có kiểu hình M2 đặc trưng bởi sản xuất IL-10 [ 62 ]. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chứng minh
rằng cả hai kiểu hình đại thực bào M1 và M2 đều có trong viêm khớp [ 24 , 28 , 41 , 66 , 68 , 73 , 74 ]. Trên thực tế,
các đại thực bào hoạt dịch trong viêm khớp được xác định là thực sự biểu hiện sự kết hợp của các dấu hiệu kiểu
hình M1 và M2, bao gồm CD14, CD163 và CD86 [ 24 , 34 ,36 , 73 , 75 - 77 ] (Hình 2). Người ta đã đưa ra giả thuyết
rằng biểu hiện kết hợp của cả hai dấu hiệu đại thực bào M1 và M2 có thể là do các đại thực bào hoạt dịch bị "kẹt
trong quá trình chuyển đổi" [ 25 , 29 ]. Cơ chế chính xác kích hoạt các đại thực bào hoạt dịch M1 và M2 trong viêm
khớp vẫn chưa được giải quyết.

Trong giai đoạn đầu của viêm khớp, đã có báo cáo về sự tăng lệch của các tiền chất bạch cầu đơn nhân trong tủy
xương đối với kiểu hình M1 [ 74 ]. Tuy nhiên, các đại thực bào được kích thích với dịch khớp của viêm khớp sớm dẫn
đến tăng giải phóng CCL2 và IL6 bởi các tế bào mô đệm trung mô (MSC), do đó có thể định hướng sự phân cực M2
của các đại thực bào [ 78 ] . Các nghiên cứu của Fahy, et al. báo cáo một biến thể lớn trong nội bộ bệnh nhân trong
các mẫu biểu hiện kiểu hình đánh dấu giữa các vùng hoạt dịch viêm khớp. Cụ thể, biểu hiện của CD86 không có
hoặc hiện diện trên các đại thực bào trong lớp lót hoạt dịch hoặc lớp lót bên dưới, trong khi biểu hiện của CD206 rõ
rệt nhất trên các đại thực bào trong lớp lót [ 67]. Tương tự như vậy, Manferdini, et al. chủ yếu xác định các đại thực
bào CD80 M1 trong lớp lót hoạt dịch viêm khớp, trong khi các đại thực bào M2 dương tính với CD206 chủ yếu nằm
trong lớp lót [ 68 ]. Hơn nữa, Manferdini, et al. đã báo cáo một sự khác biệt lớn giữa các bệnh nhân trong biểu thức
đánh dấu M1 và M2 trong hoạt dịch viêm khớp [ 68 ]. Do đó, việc khái quát hóa các mẫu biểu hiện kiểu hình nên
được thực hiện một cách thận trọng.

Một số nghiên cứu đã chứng minh sự khác biệt giữa kiểu hình đại thực bào RA và OA. Biểu hiện thấp hơn của đại
thực bào CD14+ được tìm thấy trong viêm khớp so với RA synovium [ 68 ], trong khi biểu hiện TGF-β cao hơn trong
viêm khớp [ 42 ]. Hơn nữa, đại thực bào trong bao hoạt dịch viêm khớp có biểu hiện FRβ thấp hơn so với đại thực
bào RA, và đại thực bào FRβ+/CD163+ chiếm ưu thế hơn so với đại thực bào FRβ+/CD163- trong lớp lót của bao
hoạt dịch viêm khớp [ 42 ] . Cùng với nhau, biểu hiện đánh dấu M2 tương đối cao được thể hiện trên các đại thực
bào hoạt dịch viêm khớp mặc dù biểu hiện tuyệt đối xuất hiện thấp hơn trên các đại thực bào hoạt dịch RA.

Cytokine và chemokine liên quan đến đại thực bào hoạt dịch
Nói chung, nồng độ cytokine gây viêm cao hơn được quan sát thấy ở RA so với viêm khớp hoạt dịch, mặc dù cả hai
bệnh đều có cấu hình cytokine tương tự một phần, bao gồm nồng độ IL-1β, TNF-α, IL-6 và IL-4 tăng cao [ 44 , 79 -
82 ]. Tuy nhiên, cũng có những khác biệt quan trọng tiềm ẩn, chẳng hạn như biểu hiện yếu tố kích thích khuẩn lạc
đại thực bào bạch cầu hạt (GM-CSF) nổi bật hơn trong viêm khớp so với RA [ 44 ]. Trong viêm khớp, nồng độ
cytokine chống viêm, ví dụ IL-10, tăng lên so với các biện pháp kiểm soát khỏe mạnh [ 73 ], điều này có thể phù hợp
với sự thống trị được đề xuất của M2 so với đại thực bào M1 trong viêm khớp.

IL-1β và TNF-α tạo thành các chất trung gian chính được giải phóng bởi các đại thực bào tiền viêm đã hoạt hóa và
kiểu nhuộm màu của các chất trung gian này tương ứng với sự phân bố của các đại thực bào hoạt dịch trong viêm
khớp [ 24 ] . Cả IL-1β và TNF-α chủ yếu được phát hiện trong lớp lót và ở mức độ thấp hơn trong lớp lót của viêm
khớp hoạt dịch [ 24 , 27 , 83 ]. Hơn nữa, IL-1β và TNF-α gây ra quá trình sản xuất cytokine tiền viêm, bao gồm IL-6
và IL-8, và do đó kích thích quá trình viêm. Hơn nữa, IL-1β ức chế collagen loại II, là thành phần chính của sụn, và
sau đó làm trầm trọng thêm tổn thương sụn [ 27]. Cùng với nhau, những phát hiện này cho thấy rằng các đại thực
bào hoạt dịch của các kiểu hình hỗn hợp giải thích cho việc sản xuất cytokine tiền viêm và chống viêm để thúc đẩy
cơ chế bệnh sinh của viêm khớp. Tuy nhiên, Beekhuizen, et al. đã không quan sát thấy nồng độ TNF-α và IL-1β tăng
cao trong viêm khớp tiên tiến [ 84 ], cho thấy rằng các cytokine này có thể không cần thiết trong giai đoạn viêm
khớp này.

Ðại thực bào không phải là loại tế bào duy nhất trong khớp có khả năng tạo ra các cytokine được chỉ định này và
nguồn tế bào chính xác vẫn chưa rõ ràng [ 24 ]. Hơn nữa, một nghiên cứu của Manferdini, et al. chứng minh rằng
nuôi cấy tế bào chứa cả nguyên bào sợi hoạt dịch và đại thực bào tạo ra nhiều chất trung gian gây viêm hơn, bao
gồm IL-6 và IL-8, so với nuôi cấy tế bào chỉ có nguyên bào sợi hoạt dịch [ 73 ] . Phát hiện này minh họa rằng các đại
thực bào có liên quan trực tiếp đến việc tạo ra sự giải phóng cytokine gây viêm từ các nguyên bào sợi hoạt dịch,
nhưng các cơ chế thúc đẩy quá trình này vẫn chưa được xác định.

Chemokines là những yếu tố nhỏ được tiết ra làm trung gian tuyển dụng tế bào [ 85 ]. Một số nghiên cứu viêm khớp
đã tìm thấy mức độ gia tăng của chemokine liên quan đến việc thu hút các đại thực bào. CCL2 là một trong những
chemokine quan trọng nhất liên quan đến việc thu hút đại thực bào trong tình trạng viêm mãn tính [ 73 , 86 ] và
nồng độ CCL2 tăng cao thúc đẩy sự phát triển viêm khớp [ 87 ]. CCL13 có liên quan đến việc tuyển dụng bạch cầu
đơn nhân và tế bào lympho T vào khớp. Cao, et al. đã tìm thấy mối tương quan tích cực giữa nồng độ CCL13 trong
huyết thanh và hoạt dịch với mức độ nghiêm trọng của viêm khớp gối trên phim chụp X quang [ 88]. Ngoài ra,
CXCL12 tham gia vào việc huy động đại thực bào và mức độ dịch khớp và huyết tương của CXCL12 có tương quan
với mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm khớp trên phim X quang, điều này có thể được giải thích bằng vai trò của
chúng trong việc thu hút đại thực bào [ 89 ]. Các chất trung gian khác liên quan đến việc thu hút đại thực bào bao
gồm CCL22, chất này tăng cao trong dịch khớp của bệnh nhân viêm khớp [ 84 ] và CCL3, trong đó nồng độ trong
huyết tương có mối tương quan thuận với mức độ nghiêm trọng của bệnh viêm khớp trên X quang [ 90 ]. Do đó, các
chemokine có thể làm trung gian thu hút các đại thực bào đến khớp và làm trầm trọng thêm bệnh viêm khớp.

Các đại thực bào hoạt dịch trong các giai đoạn bệnh viêm khớp khác nhau
Các nghiên cứu về biểu hiện của CD68 cho thấy có sự thâm nhiễm đại thực bào rõ rệt trong màng hoạt dịch của
bệnh nhân viêm khớp sớm so với viêm khớp tiến triển [ 73 , 91 ]. Ðiều này trùng hợp với sự gia tăng biểu hiện của
yếu tố hạt nhân (NF)-κβ, nitric oxide synthase cảm ứng (iNOS) và các chất trung gian gây viêm khác bởi đại thực
bào ở giai đoạn đầu của viêm khớp [ 39 , 93 ] . Ene, et al. đã báo cáo mức độ cao của các cytokine gây viêm, bao
gồm IL-6, IL-1, TNF-α và một tế bào đơn nhân lớn hơn xâm nhập sớm so với viêm khớp tiến triển [ 92 ] . Một cách
nhất quán, Benito, et al. báo cáo tăng biểu hiện TNF-α, IL-1β và VEGF và thâm nhiễm tế bào đơn nhân sớm so với
viêm khớp tiên tiến [ 91]. Cuối cùng, Ning, et al. đã xác nhận sự gia tăng các chất trung gian liên quan đến đại thực
bào sớm so với viêm khớp tiên tiến [ 93 ].

Ngược lại, các nghiên cứu khác đã quan sát thấy số lượng đại thực bào CD68+ tương tự trong màng hoạt dịch của
bệnh viêm khớp giai đoạn đầu và tiến triển [ 83 , 94 ]. Ngoài ra, các mức độ TNF-α trong dịch khớp tương tự đã
được tìm thấy trong viêm khớp giai đoạn đầu và giai đoạn tiến triển, trong khi biểu hiện IL-1β được tăng lên ở nhóm
viêm khớp giai đoạn tiến triển [ 83 ]. Lý do cho sự khác biệt rõ ràng trong kết quả này là không rõ ràng.

Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng khả năng miễn dịch bẩm sinh nổi bật hơn trong viêm khớp sớm, trong khi khả
năng miễn dịch thích ứng chiếm ưu thế trong viêm khớp tiến triển. Ðầu tiên, sự thâm nhiễm bạch huyết lớn hơn đã
được quan sát thấy trong màng hoạt dịch ở viêm khớp tiến triển so với viêm khớp sớm [ 38 ]. Thứ hai, sự xâm nhập
tế bào miễn dịch rộng rãi hơn ở giai đoạn tiên tiến so với viêm khớp sớm có thể được giải thích bằng việc kích hoạt
miễn dịch thích ứng sau đó. Thứ ba, giả thuyết này có thể giải thích sự gia tăng của các chất trung gian như VEGF,
IL-4, IL-6, IL-8, CCL3 và CCL4 trong viêm khớp giai đoạn tiến triển và mối tương quan tích cực của chúng với mức
độ nghiêm trọng của X quang của viêm khớp [ 77 , 80 , 91 , 95 ].

Tổn thương sụn do đại thực bào

Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đã chỉ ra rằng viêm bao hoạt dịch có liên quan đến tổn thương sụn
trong viêm khớp [ 96 ]. Ðại thực bào là tế bào miễn dịch chiếm ưu thế trong viêm bao hoạt dịch [ 27 ] và sự thiếu
hụt CD14 có liên quan đến sự thoái hóa sụn chậm trong các mô hình viêm khớp sụn chêm trung gian (DMM) mất ổn
định ở chuột [ 53 ]. Utomo, et al. đã nghiên cứu tác động của các yếu tố được giải phóng bởi các tập hợp con đại
thực bào đối với sự thoái hóa của sụn trong mô hình khám phá sụn trong ống nghiệm . Kết quả của họ đã chứng
minh rằng các sản phẩm tiền viêm M1 kích thích tổn thương sụn, trong khi các yếu tố M2 chống viêm không trực
tiếp ức chế quá trình thoái hóa hoặc viêm sụn [ 97]. Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng các chất trung
gian M1 ức chế khả năng tạo sụn của tế bào gốc trung mô và do đó làm trầm trọng thêm tổn thương sụn [ 68 ].

Các chất trung gian gây viêm do đại thực bào giải phóng ít nhất một phần gây tổn thương sụn bằng cả quá trình
đồng hóa ma trận điều hòa giảm bởi tế bào sụn và gây giải phóng MMP, aggrecanase và các chất trung gian gây
viêm khác bởi nguyên bào sợi hoạt dịch [ 77 , 94 , 98 ] (Hình 1). Bondeson, et al. các đại thực bào hoạt dịch bị cạn
kiệt bởi các hạt từ tính liên hợp chống CD14 trong nuôi cấy tế bào hoạt dịch có nguồn gốc từ hoạt dịch viêm khớp
đã tiêu hóa, dẫn đến giảm sản xuất IL-1β, TNF-α và MMP bởi các nguyên bào sợi hoạt dịch và ít tổn thương sụn hơn
[ 22 ] . Hơn nữa, sự thoái hóa sụn đã giảm trong các thí nghiệm trung hòa IL-1β và TNF-α [ 22 ].

Ðại thực bào gây ra tổn thương sụn thông qua việc giải phóng MMP, bao gồm MMP-1, -3 và -9 [ 48 ], và thông qua
việc tiết ra các cytokine, từ đó dẫn đến sự tiết proteinase bởi các nguyên bào sợi hoạt dịch [ 99 ]. Sự cạn kiệt các
đại thực bào từ hoạt dịch viêm khớp dẫn đến biểu hiện thấp hơn của MMP-2, -3 và -9 [ 22 , 48 ], cũng như CCL2 [
22 ]. CCL2 là một chemokine liên quan đến việc thu hút đại thực bào và thường liên quan đến việc tăng sản xuất
MMP-3 và MMP-13 [ 87 ]. Sự giải phóng MMP-3 cũng được tăng lên khi kích thích TNF-α và IL-1β [ 100 ], cả hai
chất trung gian chính được giải phóng bởi đại thực bào.

Ngoài tổn thương sụn do MMP gây ra, các đại thực bào được kích hoạt làm tăng sự thoái hóa của sụn thông qua
việc gây ra stress oxy hóa trong khớp. Các nghiên cứu của Steinbeck, et al. cho thấy ở những bệnh nhân viêm khớp
sớm, các đại thực bào hoạt dịch tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), axit hypochlorous, khí clo và peptide clo hóa,
gây ra tác dụng oxy hóa trên sụn [ 101 ] . Một cách nhất quán, myeloperoxidase, một loại enzyme chịu trách nhiệm
sản xuất khí clo, axit hypochlorous và peptide clo hóa, xuất hiện tăng cao trong viêm khớp sớm so với đối chứng và
viêm khớp giai đoạn cuối [ 101 ] . Hơn nữa, mức iNOS cao, gây ra sản xuất oxit nitric (NO), đã được phát hiện ở bệnh
nhân viêm khớp [ 38]. Cụ thể, nhuộm hóa mô miễn dịch kép cho thấy biểu hiện iNOS mạnh mẽ trong các đại thực
bào CD68+ trong lớp màng hoạt dịch và lớp dưới của bệnh nhân viêm khớp tiến triển [ 102 ]. Việc giải phóng NO
dẫn đến stress oxy hóa và các quá trình miễn dịch bị ảnh hưởng làm trung gian cho tính toàn vẹn của sụn [ 102 ].
Những phát hiện này đã được xác nhận trong một nghiên cứu gần đây, cho thấy rằng sản xuất NO trong đại thực
bào hoạt dịch tăng đáng kể ở bệnh nhân viêm khớp gối từ nhẹ đến nặng so với nhóm chứng [ 103 ].

Sự hình thành gai xương qua trung gian đại thực bào
Bên cạnh thoái hóa sụn, việc giải phóng MMP bởi các đại thực bào hoạt dịch cũng cho phép hình thành và/hoặc tiến
triển gai xương thông qua tái tạo ma trận sụn [ 104 , 105 ]. Gai xương là phần xương mọc ra ở rìa khớp (Hình 1) và sự
hiện diện của chúng có liên quan đến cơn đau trong viêm khớp [ 12 ]. Trong viêm khớp do collagenase giai đoạn
đầu, viêm bao hoạt dịch được coi là yếu tố chính góp phần hình thành gai xương [ 106 ]. Các đại thực bào hoạt dịch
cũng giải phóng các yếu tố tăng trưởng có thể gây ra sự hình thành gai xương, chẳng hạn như TGF-β [ 28 ] (Hình 1).
Hơn nữa, mức độ đánh dấu bề mặt tế bào đại thực bào tỷ lệ thuận với sự hình thành loãng xương [ 25 ].

Một nghiên cứu về collagenase gây ra viêm khớp gối ở khớp gối cho thấy rằng sự cạn kiệt của các đại thực bào hoạt
dịch dẫn đến giảm 85% sự hình thành gai xương sau 7 ngày [ 28 ]. Mô hình động vật này cho thấy sự tương đồng
với viêm khớp gối của con người và được cho là mô hình phù hợp để nghiên cứu sự hình thành xương trong viêm
khớp. Ðáng chú ý, trong một mô hình chuột khác của viêm khớp do papain được điều trị bằng triamcinolone
acetonide (TA), Siebelt, et al. báo cáo rằng sự xâm nhập của đại thực bào tăng cường làm giảm sự hình thành gai
xương [ 66 ]. Hiệu ứng này có thể đã được gây ra bởi sự gia tăng tỷ lệ của các đại thực bào chống viêm M2 dương
tính với CD163/FRβ, trong môi trường nuôi cấy in vitro , biểu hiện IL-10 mRNA tăng lên [ 66]. Những phát hiện này
nhấn mạnh tầm quan trọng tiềm năng của sự phân cực đại thực bào trong sự hình thành loãng xương trong viêm
khớp.

Sự hình thành gai xương được điều chỉnh bởi các yếu tố tăng trưởng được tạo ra bởi các đại thực bào hoạt dịch, đặc
biệt là TGF-β [ 28 ]. Van Lent, et al. cho thấy rằng các đại thực bào gây ra sự hình thành gai xương thông qua việc
sản xuất TGF-β và bằng sự biểu hiện của các yếu tố gây ra sự hình thành sụn của các tế bào trung mô [ 107 ]. Hơn
nữa, các nghiên cứu của họ đã nhấn mạnh vai trò quan trọng có thể có của các protein hình thái xương (BMP) trong
quá trình hình thành gai xương. Ngoài ra, ở những bệnh nhân bị viêm khớp tiến triển, yếu tố tăng trưởng tế bào gan
(HGF) đã kích thích sản xuất chọn lọc đại thực bào của TGF-β1 và BMP-2 [ 76 ]. Những phát hiện này xác định
TGF-β và BMP là nhân tố chính trong việc hình thành gai xương ở viêm khớp, mặc dù đại thực bào có thể không
phải là nhà sản xuất độc quyền của các yếu tố tăng trưởng này [28 ].

Ngoài việc sản xuất yếu tố tăng trưởng, vai trò của các protein alarmin S100A8/A9 trong sự hình thành gai xương đã
được nghiên cứu ở viêm khớp do collagenase gây ra, viêm khớp do DMM và ở những bệnh nhân bị viêm khớp sớm [
104 , 105 ] . Các báo động được giải phóng bởi các đại thực bào đã kích hoạt và truyền tín hiệu qua TLR-4 [ 106 ,
108 ]. Nồng độ S100A8/A9 trong huyết tương của alarmin tăng cao ở những bệnh nhân bị viêm khớp gối sớm tương
quan với sự phát triển của gai xương trong 2 và 5 năm [ 104 ]. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để phát hiện ra mối
quan hệ cơ học có thể có giữa bài tiết alarmin và sự hình thành xương.

Trong viêm khớp, quá trình tu sửa xương dưới sụn thay đổi theo không gian và liên quan đến giai đoạn bệnh [ 109 ].
Sự tái hấp thu xương tăng lên ở giai đoạn đầu, trong khi ở giai đoạn tiến triển, sự hình thành xương lạc chỗ chiếm ưu
thế [ 109 ]. Ðại thực bào có thể ảnh hưởng đến quá trình tái tạo xương này, bao gồm quá trình tái hấp thu xương bởi
các nguyên bào xương và sự hình thành bởi các nguyên bào xương [ 109 ]. Các hủy cốt bào đa nhân có nguồn gốc
từ các tế bào tiền thân giống như đại thực bào thông qua kích thích M-CSF và chất kích hoạt thụ thể của phối tử
NF-κB (RANKL) [ 110 , 111 ]. Hơn nữa, đại thực bào có thể tạo ra quá trình tạo cốt bào thông qua việc sản xuất các
cytokine gây viêm, bao gồm IL-1, TNF và IL-6 [ 110]. Các cytokine này thúc đẩy quá trình tạo cốt bào một cách trực
tiếp bằng cách kích thích các tiền chất hủy cốt bào và gián tiếp bằng cách tạo ra RANKL trên các nguyên bào sợi
hoạt dịch [ 110 , 111 ].

Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các đại thực bào được phân lập từ dịch khớp của bệnh nhân viêm khớp gối đã biệt
hóa thành các nguyên bào xương và cho thấy sự tái hấp thu lỗ khuyết khi kích thích RANKL [ 112 - 114 ]. Tuy nhiên,
Adamopoulos, et al. đã báo cáo sự biệt hóa hủy cốt bào lớn hơn khi kích thích RANKL của các đại thực bào dịch
khớp RA so với các đại thực bào dịch khớp viêm khớp [ 112 , 113 ]. Tuy nhiên, mặc dù sự biệt hóa hủy cốt bào của
các đại thực bào dịch khớp có thể phù hợp hơn ở RA, nhưng việc tạo ra sự hình thành hủy cốt bào bởi các đại thực
bào vẫn có thể là một cơ chế góp phần liên quan đến, ví dụ, sự hình thành loãng xương trong viêm khớp.

Xâm nhập đại thực bào tương quan với đau

Viêm bao hoạt dịch đã được công nhận là một trong những yếu tố quyết định tiềm năng gây đau ở bệnh nhân viêm
khớp và trên mô hình động vật [ 2 , 38 , 77 , 115 , 116 ]. Viêm bao hoạt dịch khi quan sát bằng MRI có liên quan đến
đau đầu gối [ 117 ], thậm chí nhiều hơn khi sử dụng MRI tăng cường độ tương phản [ 118 , 119 ] hoặc MRI tăng
cường độ tương phản động [ 120 ]. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác báo cáo rằng những thay đổi trong viêm màng
hoạt dịch không liên quan đến những thay đổi đồng thời về cơn đau [ 96 ]. Ngoài ra, trong một mô hình động vật bị
viêm khớp do collagenase gây ra, đỉnh điểm của viêm bao hoạt dịch không tương quan với việc phát hiện ra cơn
đau [ 121]. Cho dù những phát hiện mâu thuẫn này có liên quan đến các kiểu hình viêm khớp khác nhau ở bệnh
nhân và/hoặc chỉ là những hạn chế của các mô hình viêm khớp động vật hay không, cần phải điều tra thêm [ 116 ].

Mối liên hệ cụ thể giữa đại thực bào và đau viêm khớp đã được mô tả trong mô hình chuột monosodium iodoacetate
(MIA) của viêm khớp [ 116 ]. Hơn nữa, sự xâm nhập của đại thực bào tương quan với cơn đau ở những bệnh nhân bị
viêm khớp gối ở các mức độ khác nhau [ 29 ]. Các đại thực bào xâm nhập này đã được kích hoạt dựa trên việc loại
bỏ các dấu hiệu CD163 và CD14 và có liên quan đến cơn đau [ 29 ]. Một nghiên cứu khác đã xác nhận mối liên hệ
giữa biểu hiện CD14 của đại thực bào với cơn đau ở bệnh nhân viêm khớp gối [ 25 ]. Hơn nữa, biểu hiện tăng cao
của CCL2 trong màng hoạt dịch đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị viêm khớp có triệu chứng và nồng độ CCL2
trong dịch khớp của những bệnh nhân này có liên quan đến cơn đau [ 85]. Có thể hình dung, những chất trung gian
này đóng một vai trò trong cơn đau liên quan đến viêm khớp thông qua việc thu hút các đại thực bào và các tế bào
miễn dịch khác, dẫn đến thâm nhập tế bào miễn dịch gia tăng [ 115 ].

Ngoài sự xâm nhập của đại thực bào, một số nghiên cứu đã chứng minh rằng sự giải phóng cytokine bởi đại thực
bào cũng liên quan đến cơn đau trong viêm khớp. Ðáng chú ý, nồng độ TNF-α trong huyết thanh có liên quan đến
đau ở bệnh nhân viêm khớp có triệu chứng [ 122 ], trong khi ở viêm khớp nặng, sự giải phóng IL-6 tương quan với
đau [ 123 ]. IL-6 có thể được tiết ra bởi đại thực bào hoặc tế bào T, nhưng nguồn tế bào của IL-6 trong viêm khớp
vẫn chưa được biết [ 123 ]. Nồng độ chất lỏng hoạt dịch của yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào (MIF), một
cytokine tiền viêm chủ yếu được sản xuất bởi đại thực bào, có mối tương quan thuận với cơn đau trong một nghiên
cứu trên bệnh nhân viêm khớp gối Kellgren-Lawrence (KL) độ 2-4 [ 124]. MIF gây ra sự giải phóng cytokine gây
viêm bởi đại thực bào, điều này có thể giải thích mối tương quan này. Cuối cùng, các đại thực bào hoạt dịch hiển thị
tăng biểu hiện yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), có liên quan đến cơn đau ở viêm khớp [ 77 ]. Cùng với nhau,
những phát hiện này nhấn mạnh mối tương quan tích cực giữa các chất trung gian đại thực bào hòa tan và đau
trong viêm khớp gối.

Tuy nhiên, những phát hiện sơ bộ của một nghiên cứu về viêm khớp gối ở giai đoạn cuối đã chứng minh rằng mức
GM-CSF và thụ thể CD116 của nó cao hơn có tương quan với việc giảm đau, độc lập với biểu hiện của các dấu hiệu
đại thực bào khác [ 125 ] . Ðiều này có vẻ phản trực giác vì GM-CSF và thụ thể của nó có liên quan đến sự sống sót
và thu hút đại thực bào [ 126 ]. Tuy nhiên, trong giai đoạn đầu viêm khớp do collagenase gây ra, cơn đau được báo
cáo là phụ thuộc vào GM-CSF [ 126 ]. Với thực tế là sự kích thích của các tế bào tiền thân monocytic có thể rõ rệt
hơn ở bệnh sớm, điều này có thể giải thích sự khác biệt quan sát được giữa viêm khớp sớm và tiến triển.

Các nghiên cứu của Klein-Wieringa, et al. và De Jong, et al. chứng minh rằng sự hiện diện của tế bào T CD4+ trong
màng hoạt dịch chứ không phải đại thực bào có liên quan đến đau đầu gối ở bệnh viêm khớp tiến triển [ 45 , 46 ].
Tuy nhiên, vai trò gián tiếp của đại thực bào vẫn có thể được hình dung khi chúng tham gia vào việc kích hoạt các tế
bào T CD4+ và ngược lại, các tế bào T kích hoạt các đại thực bào.

Các liệu pháp viêm khớp liên quan đến đại thực bào hoạt dịch
Tác dụng của các liệu pháp nội khớp đối với đại thực bào
Glucocorticoid làm giảm nhẹ các đại thực bào CD68+ trong lớp lót ở bệnh nhân viêm khớp gối có triệu chứng,
nhưng điều này không chuyển thành các mức MCP-1, MIP-1 alpha, MMP-1, MMP-3, TIMP-1 và TIMP-2 khác nhau
trong lớp lót hoạt dịch và lớp dưới [ 127 ]. Rochetti, và cộng sự. báo cáo giảm số lượng đại thực bào trong viêm khớp
gối tiến triển sau khi tiêm hyaluronan hoặc methylprednisolone trong khớp [ 128 ]. Về mặt cơ học, điều này bao gồm
hai quá trình; hyaluronan dường như chủ yếu kích thích quá trình sửa chữa, trong khi corticosteroid dường như làm
giảm quá trình viêm [ 128 ].

Các liệu pháp nội khớp có thể không chỉ làm giảm số lượng đại thực bào mà còn điều chỉnh các kiểu hình của đại
thực bào. Glucocorticoid làm tăng biểu hiện đại thực bào hoạt dịch của CD163, một dấu hiệu đề xuất của đại thực
bào M2 sản xuất IL-10 [ 25 , 62 , 65 , 66 ]. Utomo, et al. đã thêm dexamethasone vào các chất tiết dịch khớp của
bệnh nhân viêm khớp và cho thấy tác dụng chống viêm trong các phân tích biểu hiện gen [ 62 ]. Ngoài ra,
dexamethasone đã được thêm vào các tế bào đơn nhân sơ cấp của con người lần đầu tiên được phân cực trong ống
nghiệmở kiểu hình M1 hoặc M2. Dexamethasone đã ức chế các đại thực bào M1 tiền viêm và tăng cường các đại
thực bào M2 chống viêm. Các thí nghiệm tương tự đã được thực hiện với rapamycin, protein hình thái xương 7
(BMP-7) và pravastatin. Nói chung, rapamycin và BMP-7 đã tăng cường phản ứng viêm trong các chất giải phóng
synovium và ức chế đại thực bào M2. Pravastatin không có tác động đến tình trạng viêm nhiễm của mẫu cấy nhưng
đã ức chế đại thực bào M2. Hơn nữa, do các kết quả khác nhau giữa mô bao hoạt dịch không được xử lý và mô
được xử lý trước bằng IFN-γ và TNF-α, người ta kết luận rằng tác động của các hợp chất được thử nghiệm có thể
khác nhau giữa các mức độ nghiêm trọng của bệnh [ 62 ] .

Trong một mô hình chuột bị viêm khớp do papain gây ra, tiêm triamcinolone acetonide (TA) vào khớp dẫn đến giảm
sự hình thành gai xương nhưng không ảnh hưởng đến thoái hóa sụn hoặc xơ cứng dưới màng cứng. Về mặt cơ học,
các thí nghiệm trong ống nghiệm cho thấy TA phát huy tác dụng của nó bằng cách tạo ra sự biệt hóa tế bào đơn
nhân thành đại thực bào M2 [ 66 ].

Một phương pháp hiện đang được nghiên cứu nhằm làm lệch đại thực bào là Tissuegene-C, một phương thức trị
liệu gen qua trung gian tế bào để phân phối TGF-β1 cục bộ. Trong mô hình MIA của chuột, quá trình sản xuất IL-10
và các dấu hiệu đại thực bào M2 khác đã tăng lên ở các khớp gối của nhóm Tissuegene-C so với nhóm đối chứng,
mặc dù số lượng đại thực bào M1 là tương tự nhau. Những phát hiện này cho thấy rằng Tissuegene-C tạo ra một
môi trường chống viêm ở khớp gối [ 130 ]. Tissuegene-C hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm
sàng giai đoạn II ở bệnh nhân viêm khớp gối [ 129 ].

Các cytokine liên quan đến đại thực bào là mục tiêu điều trị
Cho đến nay, việc nhắm mục tiêu vào các cytokine đã mang lại kết quả đáng thất vọng [ 7 ]. Ví dụ, liệu pháp kháng
NGF-β ở bệnh nhân viêm khớp gối giúp giảm đau đáng kể nhưng kèm theo các tác dụng phụ nghiêm trọng [ 7 ].
Hơn nữa, điều trị kháng IL-1β đã thất bại trong việc cải thiện kết quả lâm sàng ở bệnh viêm khớp [ 7 ], mặc dù IL-1 là
một cytokine chính được sản xuất bởi các đại thực bào được kích hoạt. Cuối cùng, liệu pháp kháng TNF cũng cho
thấy kết quả đáng thất vọng tương tự đối với viêm khớp [ 7 ].

Việc thiếu phản ứng ở bệnh nhân viêm khớp có thể là kết quả của sự không đồng nhất của họ. Schue, et al. so sánh
các phân nhóm có tỷ lệ tế bào cao và thấp của bệnh viêm khớp gối trên phim chụp X quang liên quan đến đáp ứng
với điều trị kháng TNF bằng infliximab. Lúc ban đầu, phân nhóm có tỷ lệ tế bào cao cho thấy số lượng tế bào đơn
nhân và mạch máu tăng lên, đồng thời biểu hiện COX-2 và IL-1 cao hơn so với phân nhóm có tỷ lệ tế bào thấp, trong
khi các mức độ cytokine khác là tương tự nhau. Ðáng chú ý, chỉ những bệnh nhân có thâm nhiễm tế bào hoạt dịch
cao mới đáp ứng với điều trị chống TNF mặc dù các nhóm nhỏ [ 130 ]. Phát hiện này làm nổi bật sự không đồng
nhất giữa các bệnh nhân và tầm quan trọng tiềm ẩn của nó đối với đáp ứng điều trị.

Tác dụng tích cực, vừa phải đã được quan sát thấy bởi các loại thuốc chống viêm có tác dụng rộng. Ví dụ, ở thỏ
ACLT, statin đã ức chế CCL2 và MMP, giảm sự xâm nhập của đại thực bào CD68+ trong lớp dưới nội mạc viêm khớp
[ 99 ] và giảm thoái hóa sụn khớp. Tương tự như vậy, quá trình trung hòa CCL9 làm giảm sự xâm nhập của đại thực
bào và tế bào T CD4+ cũng như biểu hiện IL-1β tiền viêm ở chuột ACLT, điều này chuyển thành các dấu hiệu mô
bệnh học ít nghiêm trọng hơn của bệnh viêm khớp, giảm sự hình thành hủy cốt bào và giảm biểu hiện MMP-13 [ 131
] . Hơn nữa, một nghiên cứu ở những bệnh nhân bị viêm khớp gối tiến triển cho thấy điều trị bằng celecoxib làm
giảm sự xâm nhập của đại thực bào và biểu hiện cytokine trong màng hoạt dịch, không phụ thuộc vào sự ức chế
cyclooxygenase (COX)-2 [ 132].

Methotrexate (MTX) có thể có tác dụng tích cực đối với viêm khớp do thụ thể folate β trên đại thực bào hoạt dịch
có thể đóng vai trò là đường xâm nhập [ 71 ]. Một thử nghiệm thực tế giai đoạn III của MTX ở bệnh nhân viêm khớp
gối hiện đang được tiến hành [ 133 ]. Tuy nhiên, với số lượng đại thực bào dương tính với FRβ trong viêm khớp thấp
hơn so với RA, hiệu quả của nó có thể kém hơn trong viêm khớp [ 42 ]. Cuối cùng, việc đánh giá biểu hiện FRβ bằng
hình ảnh đại thực bào không xâm lấn [ 25 , 29 ] có thể chứng minh một công cụ chẩn đoán hữu ích để xác định
bệnh nhân viêm khớp đủ điều kiện điều trị MTX.

Tóm tắt, kết luận và định hướng tương lai

Các đại thực bào hoạt dịch được cho là nhân tố chính trong viêm khớp và dường như đóng một vai trò trong sự hình
thành loãng xương đặc trưng, thoái hóa sụn và đau. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng các đại thực bào trong hoạt
dịch viêm khớp là nhà sản xuất chính của các chất trung gian gây viêm, từ đó tạo ra sự giải phóng proteinase,
aggrecans và các yếu tố tăng trưởng bởi các nguyên bào sợi hoạt dịch. Mặc dù các chất kích hoạt của các đại thực
bào hoạt dịch vẫn chưa được biết, nhưng có giả thuyết cho rằng các mảnh vụn ECM kích hoạt các đại thực bào
trong viêm khớp, từ đó làm trầm trọng thêm sự mất cân bằng đồng hóa và dị hóa trong khớp viêm khớp. Do đó, các
đại thực bào hoạt dịch trong viêm bao hoạt dịch được coi là động lực quan trọng của viêm khớp.

Trong viêm bao hoạt dịch, đại thực bào hoạt dịch chủ yếu hiện diện ở lớp lót của màng hoạt dịch và phân bố không
đều ở lớp dưới màng hoạt dịch. Các đại thực bào này hiển thị cả hai kiểu hình M1 và M2, được chứng minh bằng
biểu hiện của các dấu hiệu bề mặt tế bào, biểu hiện gen và cấu hình cytokine. Mặc dù sự phân đôi M1/M2 là một
khái niệm rất đơn giản và chủ yếu dựa trên các quan sát trong ống nghiệm , nhưng nó là một công cụ hữu ích. Thật
không may, trong hầu hết các nghiên cứu về viêm khớp, sự phân cực của đại thực bào không được mô tả đầy đủ.
Tuy nhiên, rõ ràng là trạng thái phân cực của các đại thực bào hoạt dịch khác nhau giữa các bệnh nhân viêm khớp
và giữa các giai đoạn nghiêm trọng của bệnh. Cần có nhiều nghiên cứu hơn để hiểu rõ hơn về vai trò của các kiểu
 hình đại thực bào riêng biệt.

Vai trò của đại thực bào có thể khác nhau trong viêm khớp sớm và nâng cao. Người ta đưa ra giả thuyết rằng khả
năng miễn dịch bẩm sinh đóng một vai trò quan trọng trong bệnh lý viêm khớp sớm, trong khi ở giai đoạn nâng cao,
khả năng miễn dịch thích ứng nổi bật hơn. Tuy nhiên, đại thực bào thuộc tính cho cả hai phản ứng miễn dịch. Các
đại thực bào chủ yếu được nghiên cứu trên các mô hình động vật, giữa các mô hình viêm khớp tự phát và DMM,
ACLT, collagenase gây ra. Tuy nhiên, sự khác biệt trong các mô hình cần được lưu ý và cần thận trọng giải thích các
kết quả. Mô hình viêm khớp DMM do phẫu thuật gây ra không liên quan đến viêm, mặc dù viêm nhẹ có thể được
kích hoạt bởi quy trình phẫu thuật, trong khi mô hình do collagenase gây ra có liên quan đến viêm bao hoạt dịch
đáng kể [ 50]. Do đó, các mô hình khác nhau có thể đưa ra các kết luận khác nhau về vai trò của đại thực bào trong
viêm khớp.

Ðể kết luận, vì các đại thực bào hoạt dịch được coi là nguyên nhân chính gây viêm màng hoạt dịch và có liên quan
đến tiến triển viêm khớp, nhắm mục tiêu các đại thực bào hoạt dịch đại diện cho một phương pháp điều trị tiềm
năng. Các liệu pháp liên quan đến điều chế kiểu hình đại thực bào rất hứa hẹn; tuy nhiên, cần có thêm kiến thức về
sự phân cực của đại thực bào trong các giai đoạn bệnh khác nhau và giữa các kiểu hình viêm khớp. Hình ảnh đại
thực bào hoạt dịch và đặc điểm đánh dấu có thể xác định bệnh nhân viêm khớp gối đủ điều kiện cho các liệu pháp
nhắm mục tiêu đại thực bào. Do đó, nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào vai trò của đại thực bào trong
viêm khớp sớm và tiến triển và giữa các kiểu hình khác nhau của bệnh nhân viêm khớp.

Người giới thiệu

1. Cross M, Smith E, Hoy D, Nolte S, Ackerman I, et al. (2014) Gánh nặng toàn cầu của thoái hóa khớp gối và hông:
Ước tính từ nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2010. Ann Rheum Dis 73: 1323-1330.

2. Loeser RF, Goldring SR, Scanzello CR, Goldring MB (2012) Viêm xương khớp: Một bệnh của khớp như một cơ
quan. Viêm khớp Rheum 64: 1697-1707.

3. Cucchiarini M, de Girolamo L, Filardo G, Oliveira JM, Patrick Orth, et al. (2016) Khoa học cơ bản về xương khớp. J
Exp Chỉnh hình 3: 22.

4. Bondeson J, Blom AB, Wainwright S, Hughes C, Caterson B, et al. (2010) Vai trò của các đại thực bào hoạt dịch và
các chất trung gian do đại thực bào tạo ra trong việc thúc đNy các phản ứng viêm và phá hủy trong viêm xương khớp.
Viêm khớp Rheum 62: 647-657.

5. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Abramson SB (2001) Viêm xương khớp, một bệnh viêm nhiễm: Ý nghĩa tiềm Nn đối
với việc lựa chọn các mục tiêu điều trị mới. Viêm khớp Rheum 44: 1237-1247.

Y. Hügle T, Geurts J (2016) Điều gì thúc đNy viêm xương khớp?-Bệnh lý xương khớp so với xương dưới màng cứng.
Thấp khớp học 56: 1461-1471.

7. Chevalier X, Eymard F, Richette P (2013) Các tác nhân sinh học trong viêm xương khớp: Hy vọng và thất vọng. Nat
Rev Rheumatol 9: 400-410.

Z. Hochberg MC, Altman RD, April KT, Benkhalti M, Guyatt G, et al. (2012) Các khuyến nghị năm 2012 của American
College of Rheumatology về việc sử dụng các liệu pháp điều trị bằng thuốc và không dùng thuốc trong viêm xương
khớp bàn tay, hông và đầu gối. Chăm sóc viêm khớp Res (Hoboken) 64: 465-474.

9. Mobasheri A, Batt M (2016) Bản cập nhật về sinh lý bệnh của viêm xương khớp. Ann Phys Rehabil Med 59: 333-
339.

10. Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP (2011) Viêm xương khớp: Bản cập nhật phù hợp với thực hành lâm sàng.
Lancet 377: 2115-2126.

11. Samuels J, Krasnokutsky S, Abramson SB (2008) Viêm xương khớp: Câu chuyện về ba mô. Bull NYU Hosp Jt Dis
66: 244-250.

12. Sellam J, Berenbaum F (2010) Vai trò của viêm bao hoạt dịch trong sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng của viêm
xương khớp. Nat Rev Rheumatol 6: 625-635.

13. Berenbaum F (2013) Viêm xương khớp là một bệnh viêm (viêm xương khớp không phải là thoái hóa khớp!). Xương
Khớp Sụn 21:16-21.

14. Kraus VB, Blanco FJ, Englund M, Karsdal MA, Lohmander LS (2015) Kêu gọi các định nghĩa tiêu chuNn về viêm
xương khớp và phân tầng rủi ro cho các thử nghiệm lâm sàng và sử dụng lâm sàng. Xương Khớp Sụn 23: 1233-1241.

15. Wallace G, Cro S, Doré C, King L, Kluzek S, et al. (2016) Mối liên quan giữa bằng chứng lâm sàng về viêm và viêm
bao hoạt dịch trong viêm xương khớp gối có triệu chứng: Một nghiên cứu phụ của thử nghiệm VIDEO. Chăm sóc
bệnh viêm khớp Res 69: 1340-1348.

1Y. Scanzello CR, Goldring SR (2012) Vai trò của viêm bao hoạt dịch trong cơ chế bệnh sinh viêm xương khớp. Xương
51: 249-257.

17. Scanzello CR (2017) Vai trò của viêm cấp thấp trong viêm xương khớp. Curr Opin Rheumatol 29: 79-85.

1Z. Ayral X, Pickering EH, Woodworth TG, Mackillop N, Dougados M (2005) Viêm bao hoạt dịch: Một yếu tố dự đoán
tiềm Nn về sự tiến triển cấu trúc của viêm xương khớp chày đùi trong-Kết quả của một nghiên cứu nội soi khớp kéo
dài 1 năm ở 422 bệnh nhân. Xương Khớp Sụn 13:361-367.

19. D'Agostino MA, Conaghan P, Le Bars M, Baron G, Grassi W, et al. (2005) Báo cáo của EULAR về việc sử dụng siêu
âm trong điều trị đau khớp gối. Phần 1: Tỷ lệ viêm trong viêm xương khớp. Ann Rheum Dis 64: 1703-1709.

20. Edwards SW, Hallett MB (1997) Xem gỗ cho cây: Vai trò bị lãng quên của bạch cầu trung tính trong bệnh viêm khớp
dạng thấp. Immunol Hôm nay 18: 320-324.

21. Fort JG, Flanigan M, Smith JB (1995) Phân nhóm tế bào đơn nhân (MNC) trong dịch khớp xương khớp. So sánh với
các phân nhóm MNC trong dịch khớp viêm khớp dạng thấp. J Rheumatol 22: 1335-1337.

22. Bondeson J, Wainwright SD, Lauder S, Amos N, Hughes CE (2006) Vai trò của các đại thực bào hoạt dịch và các
cytokine do đại thực bào sản xuất trong việc thúc đNy aggrecanase, metallicoproteinase ma trận và các phản ứng viêm
và phá hủy khác trong viêm xương khớp. Viêm khớp Res Ther 8: 187.

23. Hamilton JA, Tak PP (2009) Động lực học của quần thể dòng đại thực bào trong các bệnh viêm nhiễm và tự miễn
dịch. Viêm khớp Rheum 60: 1210-1221.

24. de Lange-Brokaar BJE, Ioan-Facsinay A, van Osch GJVM, Zuurmond AM, Schoones J, et al. (2012) Viêm bao hoạt
dịch, tế bào miễn dịch và các cytokine của chúng trong viêm xương khớp: Đánh giá. Xương Khớp Sụn 20: 1484-
1499.

25. Daghestani HN, Pieper CF, Kraus VB (2015) Dấu ấn sinh học đại thực bào hòa tan cho thấy kiểu hình viêm ở bệnh
nhân thoái hóa khớp gối. Viêm khớp Rheumatol 67: 956-965.

2Y. Blom AB, Van Lent P, Van Den Bosch M, Cats H, Van Den Hoogen F, et al. (2014) Xác định các gen hoạt dịch và các
con đường liên quan đến sự tiến triển của bệnh trong một nhóm bệnh nhân thoái hóa khớp sớm (CHECK). Viêm
xương khớp và Sụn 22: S23-S24.

27. Mabey T, Honsawek S (2015) Cytokine là chất đánh dấu sinh hóa cho bệnh thoái hóa khớp gối. Thế giới J Orthop 6:
95-105.

2Z. Blom AB, van Lent PL, Holthuysen AE, van der Kraan PM, Roth J, et al. (2004) Các đại thực bào lót màng hoạt dịch
làm trung gian cho sự hình thành gai xương trong quá trình viêm xương khớp thực nghiệm. Xương Khớp Sụn 12:
627-635.

29. Kraus VB, McDaniel G, Huebner JL, Stabler TV, Pieper CF, et al. (2016) Bằng chứng in vivo trực tiếp về các đại thực
bào được kích hoạt trong viêm xương khớp ở người. Xương Khớp Sụn 24: 1613-1621.

30. Bhattaram P, Chandrasekharan U (2017) Hoạt dịch khớp: Yếu tố quyết định quan trọng đối với số phận của sụn khớp
trong các bệnh viêm khớp. Semin Cell Dev Biol 62: 86-93.

31. Smith MD (2011) Hoạt dịch bình thường. Mở Rheumatol J 5: 100-106.

32. Iwanaga T, Shikichi M, Kitamura H, Yanase H, Nozawa-Inoue K (2000) Hình thái và vai trò chức năng của
synoviocytes trong khớp. Arch Histol Cytol 63:17-31.

33. Loeuille D, Chary-Valckenaere I, Champigneulle J, Chuột AC, Toussaint F, et al. (2005) Các đặc điểm đại thể và vi
thể của viêm màng hoạt dịch ở khớp gối do thoái hóa khớp gối: Kết quả chụp cộng hưởng từ tương quan với mức độ
nghiêm trọng của bệnh. Viêm khớp Rheum 52: 3492-3501.

34. Siebuhr A, Bay-Jensen A, Jordan J, Kjelgaard-Petersen C, Christiansen C, et al. (2016) Viêm xương khớp do viêm
(hoặc viêm bao hoạt dịch): Cơ hội để cá nhân hóa tiên lượng và điều trị? Scand J Rheumatol 45:87-98.

35. Saito I, Koshino T, Nakashima K, Uesugi M, Saito T (2002) Tăng thâm nhiễm tế bào trong bao hoạt dịch viêm của
khớp gối bị thoái hóa khớp. Xương Khớp Sụn 10: 156-162.

3Y. Oehler S, Neureiter D, Meyer-Scholten C, Aigner T (2002) Phân loại bệnh viêm bao hoạt dịch xương khớp. Lâm sàng
Exp Rheumatol 20: 633-640.

37. Deligne C, Casulli S, Pigenet A, Bougault C, Campillo-Gimenez L, et al. (2015) Biểu hiện khác biệt của interleukin-
17 và interleukin-22 ở màng hoạt dịch bị viêm và không bị viêm ở bệnh nhân viêm xương khớp. Xương Khớp Sụn
23: 1843-1852.

3Z. Wyatt LA, Moreton BJ, Mapp PI, Wilson D, Hill R, et al. (2017) Phân nhóm mô bệnh học trong thoái hóa khớp gối.
Xương Khớp Sụn 25:14-22.

39. Ostojic M, Soljic V, Vukojevic K, Dapic T (2017) Đặc tính hóa mô miễn dịch của thoái hóa khớp gối giai đoạn đầu và
tiến triển bằng biểu hiện NF-κB và iNOS. J Orthop Res 35: 1990-1997.

40. Kerna I, Kisand K, Suutre S, Murde M, Tamm A, et al. (2014) ADAM12 được điều chỉnh tăng trong viêm bao hoạt
dịch và xơ hóa sau viêm của màng hoạt dịch ở những bệnh nhân bị viêm xương khớp chụp X quang sớm. Xương
Khớp Cột Sống 81:51-56.

41. Favero M, Ramonda R, Goldring MB, Goldring SR, Punzi L (2015) Thoái hóa khớp gối sớm. RMD Mở 1: e000062.

42. Ashraf S, Mapp PI, Walsh DA (2011) Đóng góp của sự hình thành mạch đối với chứng viêm, tổn thương khớp và đau
trong mô hình chuột bị viêm xương khớp. Viêm khớp Rheum 63: 2700-2710.

43. Tsuneyoshi Y, Tanaka M, Nagai T, Sunahara N, Matsuda T, et al. (2012) Các đại thực bào biểu hiện thụ thể folate
chức năng beta trong màng hoạt dịch viêm xương khớp và hồ sơ biểu hiện M1/M2 của chúng. Scand J Rheumatol 41:
132-140.

44. Hogg N, Palmer DG, Revell PA (1985) Thực bào đơn nhân của màng hoạt dịch bình thường và thấp khớp được xác
định bởi các kháng thể đơn dòng. Miễn dịch học 56: 673-681.

45. Farahat MN, Yanni G, Poston R, Panayi GS (1993) Biểu hiện Cytokine trong màng hoạt dịch của bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Ann Rheum Dis 52: 870-875.

4Y. Klein-Wieringa IR, de Lange-Brokaar BJ, Yusuf E, Andersen SN, Kwekkeboom JC, et al. (2016) Tế bào viêm ở bệnh
nhân thoái hóa khớp gối giai đoạn cuối: So sánh giữa màng hoạt dịch và đệm mỡ dưới xương bánh chè. J Rheumatol
43: 771-778.

47. De Jong AJ, De Lange-Brokaar BJ, Klein-Wieringa IR, Heijink M, Hoekstra A, et al. (2016) Các tế bào T CD4 + hoạt
dịch liên quan đến đau trong viêm xương khớp: Axit béo có vai trò gì không? Sụn xương khớp 24: S321.

4Z. Haywood L, McWilliams DF, Pearson CI, Gill SE, Ganesan A, et al. (2003) Viêm và hình thành mạch trong viêm
xương khớp. Viêm khớp Rheum 48: 2173-2177.

49. Blom AB, van Lent PL, Libregts S, Holthuysen AE, van der Kraan PM, et al. (2007) Vai trò quan trọng của đại thực
bào trong quá trình phá hủy sụn qua trung gian metallicoproteinase trong quá trình viêm xương khớp thực nghiệm: Sự
tham gia của metallicoproteinase ma trận 3. Arthritis Rheum 56: 147-157.

50. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O, Erhart JC, Chandra PE, et al. (2012) Protein huyết tương có trong dịch khớp xương
khớp có thể kích thích sản xuất cytokine thông qua thụ thể giống như Toll 4. Arthritis Res Ther 14: 7.

51. Liu-Bryan R (2013) Synovium và mạng lưới viêm nhiễm bNm sinh trong bộ sưu tập thuốc bôi tại chỗ tiến triển viêm
xương khớp về viêm xương khớp. Curr Rheumatol Rep 15: 323-330.

52. Corr EM, Cunningham CC, Helbert L, McCarthy GM, Dunne A (2017) Các tinh thể canxi photphat cơ bản liên quan
đến viêm xương khớp kích hoạt các kinase gần màng trong các tế bào miễn dịch bNm sinh của con người. Viêm khớp
Res Ther 19:23.

53. Sambamurthy N, Nguyen V, Smalley R, Dodge GR, Scanzello CR (2016) Sự thiếu hụt CD14 làm chậm quá trình
thoái hóa sụn và bảo vệ chống lại sự thiếu hụt sớm về kết quả chức năng trong mô hình viêm xương khớp ở chuột.
Viêm khớp Rheumatol 68: 2763-2764.

54. Moradi B, Rosshirt N, Tripel E, Kirsch J, Barie A, et al. (2015) Thoái hóa khớp gối một ngăn và hai ngăn cho thấy
các kiểu thâm nhiễm tế bào đơn nhân và giải phóng cytokine khác nhau ở các khớp bị ảnh hưởng. Clin Exp Immunol
180: 143-154.

55. Shen PC, Wu CL, Jou IM, Lee CH, Juan HY, et al. (2011) Các tế bào trợ giúp T thúc đNy sự tiến triển của bệnh viêm
xương khớp bằng cách tạo ra protein gây viêm đại thực bào-1γ. Sụn xương khớp 19: 728-736.

5Y. Yang X, Chordia MD, Du X, Graves JL, Zhang Y, et al. (2016) Nhắm mục tiêu thụ thể formyl peptide 1 của các đại
thực bào được kích hoạt để theo dõi tình trạng viêm xương khớp thực nghiệm ở chuột. J Orthop Res 34: 1529-1538.

57. Van Tiel ST, Utomo L, De Swart J, De Jong M, Bernsen M, et al. (2016) ChNn đoán hình ảnh viêm khớp gối bằng
111-inoctreoscan. Sụn xương khớp 24: S320.

5Z. Udalova IA, Mantovani A, Feldmann M (2016) Sự không đồng nhất của đại thực bào trong bối cảnh viêm khớp dạng
thấp. Nat Rev Rheum 12: 472-485.

59. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, et al. (2014) Phân tích mạng dựa trên phiên mã cho thấy một mô
hình phổ kích hoạt đại thực bào của con người. Miễn dịch 40: 274-288.

Y0. Roszer T (2015) Hiểu về đại thực bào M2 bí Nn thông qua các dấu hiệu kích hoạt và cơ chế hiệu ứng. Người hòa giải
Inflamm 2015: 1-16.

Y1. Wang N, Liang H, Zen K (2014) Các cơ chế phân tử ảnh hưởng đến sự cân bằng phân cực M1-M2 của đại thực bào.
Front Immunol 5: 1-9.

Y2. Martinez FO, Gordon S (2014) Mô hình kích hoạt đại thực bào M1 và M2: Đã đến lúc đánh giá lại. Đại diện
F1000Prime 6: 13.

Y3. Utomo L, van Osch GJ, Bayon Y, Verhaar J, Bastiaansen-Jenniskens YM (2016) Hướng dẫn điều trị viêm màng hoạt
dịch bằng cách điều biến kiểu hình đại thực bào: Một nghiên cứu trong ống nghiệm hướng tới một liệu pháp điều trị
viêm xương khớp. Xương khớp Sụn 24: 1629-1638.

Y4. Vogelpoel LTC, Hansen IS, Rispens T, Muller FJM, van Capel TMM, et al. (2014) Trao đổi chéo giữa thụ thể gamma
Fc-TLR kích thích quá trình sản xuất cytokine tiền viêm bởi các đại thực bào M2 của con người. Nat Cộng 5: 5444.

Y5. Clavel C, Ceccato L, Anquetil F, Serre G, Sebbag M (2016) Trong số các đại thực bào ở người được phân cực thành
các kiểu hình khác nhau, các tế bào định hướng M-CSF thể hiện phản ứng tiền viêm cao nhất đối với các phức hợp
miễn dịch đặc hiệu cho bệnh viêm khớp dạng thấp có chứa ACPA. Ann Rheum Dis 75: 2184-2191.

YY. Daghestani HN, McDaniel G, Huebner JL, Stabler T, Pieper C, et al. (2013) Dấu ấn sinh học đại thực bào hòa tan có
liên quan đến viêm khớp gối liên quan đến viêm xương khớp. Sụn xương khớp 21: S76-S77.

Y7. Siebelt M, Korthagen N, Wei W, Groen H, Bastiaansen-Jenniskens Y, et al. (2015) Triamcinolone acetonide kích hoạt
một đại thực bào dương tính với thụ thể folate và chống viêm giúp ngăn ngừa bệnh loãng xương trong cơ thể. Viêm
khớp Res Ther 17: 352.

YZ. Fahy N, de Vries-van Melle ML, Lehmann J, Wei W, Grotenhuis N, et al. (2014) Synovium xương khớp của con
người tác động đến sự biệt hóa sụn của các tế bào gốc trung mô thông qua trạng thái phân cực đại thực bào. Sụn
xương khớp 22: 1167-1175.

Y9. Manferdini C, Paolella F, Gabusi E, Gambari L, Piacentini A, et al. (2017) Sự chuyển đổi qua trung gian các tế bào
mô đệm của cấu hình tiền viêm của các đại thực bào giống M1 được hỗ trợ bởi PGE2: đánh giá trong ống nghiệm .
Sụn xương khớp 25: 1161-1171.

70. Nakashima-Matsushita N, Homma T, Yu S, Matsuda T, Sunahara N, et al. (1999) Biểu hiện có chọn lọc của beta thụ
thể folate và vai trò có thể có của nó trong việc vận chuyển methotrexate trong đại thực bào hoạt dịch từ bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp Rheum 42: 1609-1616.

71. Xia W, Hilgenbrink AR, Matteson EL, Lockwood MB, Cheng JX, et al. (2009) Một thụ thể folate chức năng được tạo
ra trong quá trình kích hoạt đại thực bào và có thể được sử dụng để nhắm mục tiêu thuốc đến các đại thực bào đã kích
hoạt. Máu 113: 438-446.

72. van der Heijden JW, Oerlemans R, Dijkmans BAC, Qi H, van der Laken CJ, et al. (2009) Beta thụ thể folate như một
con đường vận chuyển tiềm năng cho các chất đối kháng folate mới đến các đại thực bào trong mô hoạt dịch của bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp Rheum 60:12-21.

73. Puig-Kroger A, Sierra-Filardi E, Dominguez-Soto A, Samaniego R, Corcuera MT, et al. (2009) Beta thụ thể folate
được thể hiện bởi các đại thực bào liên quan đến khối u và tạo thành một dấu hiệu cho các đại thực bào điều
tiết/chống viêm M2. Ung thư Res 69: 9395-9403.

74. Manferdini C, Paolella F, Gabusi E, Silvestri Y, Gambari L, et al. (2016) Từ hoạt dịch xương khớp đến đặc tính tế bào
có nguồn gốc từ hoạt dịch: đại thực bào hoạt dịch là tế bào tác động chính. Viêm khớp Res Ther 18: 83.

75. Geven EJW, Sloetjes A, DiCeglie I, De Munter W, Van Dalen S, et al. (2015) THU0026 Một sự thay đổi có hệ thống
đối với quần thể tiểu cầu đơn nhân gây viêm trong tủy xương do viêm xương khớp thực nghiệm gây ra tại chỗ. Ann
Rheum Dis 74: 202.

7Y. Chimenti MS, Bergamini A, Triggian P, Baffari E, Conigliaro P, et al. (2015) AB0046 Chất lỏng hoạt dịch từ bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp điều chỉnh kiểu hình miễn dịch và khả năng tồn tại của bạch cầu đơn nhân. Ann Rheum
Dis 74:15-21.

77. Dankbar B, Neugebauer K, Wunrau C, Tibesku CO, Skwara A, et al. (2007) Cảm ứng yếu tố tăng trưởng tế bào gan
của protein-1 chất hóa học đại thực bào và các yếu tố gây loãng xương trong viêm xương khớp. J Orthop Res 25: 569-
577.

7Z. Stoppiello LA, Mapp PI, Wilson D, Hill R, Scammell BE, et al. (2014) Mối liên hệ cấu trúc của thoái hóa khớp gối có
triệu chứng. Viêm khớp Rheumatol 66: 3018-3027.

79. Gómez-Aristizábal A, Sharma A, Bakooshli MA, Kapoor M, Gilbert PM, et al. (2017) Sự khác biệt theo giai đoạn cụ
thể trong cấu hình bài tiết của các tế bào mô đệm trung mô (MSC) chịu tác động của dịch khớp viêm khớp giai đoạn
đầu và giai đoạn cuối. Sụn xương khớp 25: 737-741.

Z0. Radojèiae MR, Thudium CS, Henriksen K, Tan K, Karlsten R, et al. (2017) Dấu ấn sinh học của C1M tái tạo ma trận
ngoại bào và cytokine tiền viêm IL-6 có liên quan đến viêm bao hoạt dịch và đau ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối giai
đoạn cuối. Nỗi đau 158: 1254-1263.

Z1. Mabey T, Honsawek S, Tanavalee A, Yuktanandana P, Wiliratana V, et al. (2016) Hồ sơ cytokine gây viêm huyết
tương và dịch khớp trong thoái hóa khớp gối nguyên phát. Dấu ấn sinh học 21: 639-644.

Z2. Lafeber FPJG, van Spil WE (2013) Đánh giá bệnh viêm xương khớp năm 2013: Dấu ấn sinh học; suy ngẫm trước khi
tiến về phía trước, từng bước một. Sụn xương khớp 21: 1452-1464.

Z3. Al-Madol MA, Shaqura M, John T, Likar R, Ebied RS, et al. (2017) Phân tích biểu hiện so sánh giữa các chất trung
gian chống viêm trong Synovium của bệnh nhân bị chấn thương khớp, viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp.
Người hòa giải Viêm.

Z4. Scanzello CR, Umoh E, Pessler F, Diaz-Torne C, Miles T, et al. (2009) Hồ sơ cytokine cục bộ trong viêm xương khớp
gối: interleukin-15 trong dịch khớp tăng cao phân biệt sớm với bệnh ở giai đoạn cuối. Xương Khớp Sụn 17:1040-
1048.

Z5. Beekhuizen M, Gierman LM, van Spil WE, Van Osch GJVM, Huizinga TWJ, et al. (2013) Một nghiên cứu khám phá
so sánh mức độ của các chất trung gian hòa tan trong dịch khớp kiểm soát và xương khớp. Xương Khớp Sụn 21: 918-
922.

ZY. Li L, Jiang BE (2015) Nồng độ chemokine ligand 2 / monocyte chemoattractant protein 1 trong huyết thanh và dịch
khớp tương quan với mức độ nghiêm trọng của triệu chứng ở bệnh nhân viêm xương khớp gối. Ann Clin Biochem
52: 276-282.

Z7. Wei Y, Bai L (2016) Những tiến bộ gần đây trong việc tìm hiểu cơ chế phân tử của thoái hóa sụn, viêm màng hoạt
dịch và thay đổi xương dưới màng cứng trong viêm xương khớp. Kết nối mô Res 57: 245-261.

ZZ. Xu Y, Ke Y, Wang B, Lin J (2015) Vai trò của trục thụ thể phối tử MCP-1-CCR2 đối với sự thoái hóa của tế bào sụn
và tiến triển của bệnh trong viêm xương khớp gối. Sinh học Res 48:64.

Z9. Gao F, Tian J, Pan H, Gao J, Yao M (2015) Hiệp hội nồng độ CCL13 trong huyết thanh và dịch khớp với mức độ
nghiêm trọng của viêm xương khớp gối trên X quang. J Điều tra Med 63: 545-547.

90. He W, Wang M, Wang Y, Wang Q, Luo B (2016) Nồng độ CXCL12 trong huyết tương và dịch khớp có tương quan
với mức độ nghiêm trọng của bệnh ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối. J Arthroplasty 31: 373-377.

91. Zhao XY, Yang ZB, Zhang ZJ, Zhang ZQ, Kang Y, et al. (2015) CCL3 đóng vai trò là dấu ấn sinh học huyết tương
tiềm năng trong thoái hóa khớp gối (viêm xương khớp). Sụn xương khớp 23: 1405-1411.

92. Benito MJ, Veale DJ, FitzGerald O, van den Berg WB, Bresnihan B (2005) Viêm mô hoạt dịch trong viêm xương
khớp sớm và muộn. Ann Rheum Dis 64: 1263-1267.

93. Ene R, Diana Sinescu R, Ene P, Mihaela Cîrstoiu M, Catalin Cîrstoiu F (2015) Viêm bao hoạt dịch ở những bệnh
nhân bị thoái hóa khớp gối ở các giai đoạn khác nhau. Rom J Morphol Phôi 56: 169-173.

94. Ning L, Ishijima M, Kaneko H, Kurihara H, Arikawa-Hirasawa E, et al. (2011) Mối tương quan giữa cả mức độ biểu
hiện của các chất trung gian gây viêm và yếu tố tăng trưởng trong mô hoạt dịch quanh khớp giữa và mức độ nghiêm
trọng của viêm xương khớp gối giữa. Int Orthop 35: 831-838.

95. Rubenhagen R, Schuttrumpf JP, Sturmer KM, Frosch KH (2012) Nồng độ interleukin-7 trong dịch khớp tăng theo
tuổi và nồng độ MMP-1 giảm khi tiến triển của viêm xương khớp. Acta Chỉnh hình 83: 59-64.

9Y. de Lange-Brokaar BJ, Ioan-Facsinay A, Yusuf E, Kroon HM, Zuurmond AM, et al. (2016) Sự tiến triển của viêm bao
hoạt dịch ở đầu gối do thoái hóa khớp và mối liên quan của nó với các đặc điểm lâm sàng. Xương Khớp Sụn 24:
1867-1874.

97. Utomo L, Bastiaansen-Jenniskens YM, Verhaar JA, van Osch GJVM (2016) Tình trạng viêm và thoái hóa sụn được
tăng cường bởi các đại thực bào tiền viêm (M1) trong ống nghiệm , nhưng không bị ức chế trực tiếp bởi các đại thực
bào chống viêm (M2). Xương Khớp Sụn 24:2162-2170.

9Z. Rosshirt N, Hadrian P, Elena T, Gotterbarm T, Babak M (2016) Tác động của sự xâm nhập tế bào đơn nhân pro/-anti-
viêm đối với nồng độ MMP/ADAMTS ở khớp gối bị thoái hóa khớp. Xương Khớp Sụn 24: S332-S333.

99. Akasaki Y, Matsuda S, Nakayama K, Fukagawa S, Miura H, et al. (2009) Mevastatin làm giảm thoái hóa sụn ở bệnh
viêm xương khớp thực nghiệm trên thỏ thông qua ức chế viêm hoạt dịch. Xương Khớp Sụn 17:235-243.

100. Kjelgaard-Petersen C, Siebuhr AS, Christiansen T, Ladel C, Karsdal M, et al. (2015) Dấu ấn sinh học viêm màng hoạt
dịch: Đặc tính ex vivo của ba dấu ấn sinh học để xác định viêm xương khớp. Dấu ấn sinh học 20: 547-556.

101. Steinbeck MJ, Nesti LJ, Sharkey PF, Parvizi J (2007) Myeloperoxidase và các peptid clo hóa trong viêm xương khớp:
Dấu hiệu sinh học tiềm năng của bệnh. J Orthop Res 25: 1128-1135.

102. Grabowski PS, Wright PK, Van't Hof RJ, Helfrich MH, Ohshima H, et al. (1997) Miễn dịch hóa tổng hợp oxit nitric
cảm ứng trong synovium và sụn trong viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Br J Rheumatol 36: 651-655.

103. Suantawee T, Tantavisut S, Adisakwattana S, Tanpowpong T, Tanavalee A, et al. (2015) Tái điều chỉnh tổng hợp oxit
nitric cảm ứng và biểu hiện nitrotyrosine trong viêm xương khớp gối nguyên phát. J Med PGS Thail 98: S91-S97.

104. Schelbergen RF, De Munter W, Van Den Bosch MH, Lafeber FP, Sloetjes A, et al. (2016) Alarmins S100A8/S100A9
làm trầm trọng thêm sự hình thành gai xương trong viêm xương khớp thực nghiệm và dự đoán sự tiến triển của gai
xương trong viêm xương khớp có triệu chứng sớm ở người. Ann Rheum Dis 75: 218-225.

105. Van Lent PLEM, Blom AB, Schelbergen RF, Slöetjes A, Lafeber FP, et al. (2012) Sự tham gia tích cực của các chất
báo động S100A8 và S100A9 trong quy định kích hoạt hoạt dịch và phá hủy khớp trong quá trình viêm xương khớp ở
chuột và người. Viêm khớp Rheum 64: 1466-1476.

10Y. Van den Bosch MH, Blom AB, Schelbergen RF, Vogl T, Roth JP, et al. (2016) Cảm ứng tín hiệu Canonical Wnt của
Alarmins S100A8/A9 ở khớp gối Murine: Hệ lụy đối với bệnh viêm xương khớp. Viêm khớp Rheumatol 68: 152-
163.

107. Van Lent PLEM, Blom AB, van der Kraan P, Holthuysen AEM, Vitters E, et al. (2004) Vai trò quan trọng của các đại
thực bào màng hoạt dịch trong việc thúc đNy sự hình thành loãng xương qua trung gian beta của yếu tố tăng trưởng
biến đổi. Viêm khớp Rheum 50: 103-111.

10Z. Schelbergen RF, Blom AB, Van Den Bosch MH, Slöetjes A, Abdollahi-Roodsaz S, et al. (2012) Alarmins S100A8 và
S100A9 tạo ra hiệu ứng dị hóa trong các tế bào sụn xương khớp của con người phụ thuộc vào thụ thể giống như thu
phí 4. Viêm khớp dạng thấp 64: 1477-1487.

109. Burr DB, Gallant MA (2012) Tái tạo xương trong viêm xương khớp. Nat Rev Rheumatol 8: 665-673.

110. Nakashima T, Takayanagi H (2009) Osteoimmunology: Crosstalk giữa hệ thống miễn dịch và xương. J Clin Immunol
29: 555-567.

111. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL (2003) Phân biệt và kích hoạt hủy cốt bào. Thiên nhiên 423: 337-342.

112. Adamopoulos IE, Danks L, Itonaga I, Locklin RM, Sabokbar A, et al. (2006) Kích thích hình thành hủy cốt bào bởi
dịch viêm. Virchows Arch 449: 69-77.

113. Adamopoulos IE, Sabokbar A, Wordsworth BP, Carr A, Ferguson DJ, et al. (2006) Các đại thực bào trong dịch khớp
có khả năng hình thành và tái hấp thu hủy cốt bào. J Pathol 208: 35-43.

114. Danks L, Sabokbar A, Gundle R, Athanasou NA (2002) Sự khác biệt giữa đại thực bào và hủy cốt bào trong viêm
khớp. Ann Rheum Dis 61: 916-921.

115. Wyatt LA, Mapp PI, Wilson D, Hill R, Scammell BE, et al. (2016) Các mẫu biểu hiện gen trong màng hoạt dịch và
mối liên hệ của chúng với viêm xương khớp gối có triệu chứng. Thoái hóa khớp Sụn 24: S28-S29.

11Y. Nwosu LN, Mapp PI, Chapman V, Walsh DA (2016) Mối quan hệ giữa bệnh lý cấu trúc và hành vi đau trong mô hình
viêm xương khớp (OA). Xương Khớp Sụn 24: 1910-1917.

117. Hill CL, Hunter DJ, Niu J, Clancy M, Guermazi A, et al. (2007) Viêm bao hoạt dịch được phát hiện trên hình ảnh
cộng hưởng từ và mối liên quan của nó với đau và mất sụn trong thoái hóa khớp gối. Ann Rheum Dis 66: 1599-1603.

11Z. Baker K, Grainger A, Niu J, Clancy M, Guermazi A, et al. (2010) Mối liên quan của viêm màng hoạt dịch với đau
đầu gối khi sử dụng MRI tăng cường tương phản. Ann Rheum Dis 69: 1779-1783.

119. Krasnokutsky S, Belitskaya-Lévy I, Bencardino J, Samuels J, Attur M, et al. (2011) Bằng chứng hình ảnh cộng hưởng
từ định lượng về sự tăng sinh hoạt dịch có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của viêm xương khớp gối trên phim
chụp X quang. Viêm khớp Rheum 63: 2983-2991.

120. Dáng đi AD, Hodgson R, Parkes MJ, Hutchinson CE, O'Neill TW, et al. (2016) Các phép đo thể tích hoạt dịch so với
hoạt dịch từ MRI tăng cường độ tương phản động như các biện pháp đáp ứng trong viêm xương khớp. Xương Khớp
Sụn 24: 1392-1398.

121. Golds EE, Cooke TD, Poole AR (1983) Điều hòa miễn dịch bài tiết collagenase trong nuôi cấy tế bào hoạt dịch khớp
và thấp khớp. Coll Relat Res 3: 125-140.

122. Stannus OP, Jones G, Blizzard L, Cicuttini FM, Ding C (2013) Mối liên quan giữa nồng độ các dấu hiệu viêm trong
huyết thanh và sự thay đổi của chứng đau đầu gối trong 5 năm ở người lớn tuổi: Một nghiên cứu đoàn hệ tương lai.
Ann Rheum Dis 72: 535-540.

123. Imamura M, Ezquerro F, Marcon Alfieri F, Vilas Boas L, Tozetto-Mendoza TR, et al. (2015) Nồng độ huyết thanh của
các cytokine tiền viêm trong viêm xương khớp gối gây đau và nhạy cảm. Int J Viêm 2015: 329792.

124. Zhang PL, Liu J, Xu L, Sun Y, Sun XC (2016) Mức độ yếu tố ức chế di chuyển đại thực bào dịch khớp tương quan
với mức độ nghiêm trọng của cơn đau tự báo cáo ở bệnh nhân thoái hóa khớp gối. Med Sci Monit 22: 2182-2186.

125. Pustjens MF, Mastbergen SC, Eijkelkamp N, Lafeber FP (2015) Biểu hiện của GM-CSF và thụ thể CD116 của nó
trong màng hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp có tương quan nghịch với cơn đau. Sụn xương khớp 24: 923-924.

12Y. Cook AD, Pobjoy J, Steidl S, Durr M, Braine EL, et al. (2012) Yếu tố kích thích khuNn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào
là yếu tố trung gian chính trong quá trình phát triển bệnh và đau xương khớp thực nghiệm. Viêm khớp Res Ther 14:
199.

127. Young L, Katrib A, Cuello C, Vollmer-Conna U, Bertouch JV, et al. (2001) Tác dụng của glucocorticoid nội khớp đối
với sự xâm nhập của đại thực bào và các chất trung gian gây tổn thương khớp ở màng hoạt dịch của viêm xương
khớp: Những phát hiện trong một nghiên cứu kiểm soát giả dược, mù đôi. Viêm khớp Rheum 44: 343-350.

12Z. Ronchetti IP, Guerra D, Taparelli F, Boraldi F, Bergamini G, et al. (2001) Phân tích hình thái sinh thiết màng hoạt
dịch đầu gối từ một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát so sánh tác dụng của natri hyaluronate (Hyalgan)
và methylprednisolone axetat (Depomedrol) trong viêm xương khớp. Bệnh thấp khớp 40: 158-169.

129. Choi H (2016) Tissuegene-c (INVOSSATM) Tạo ra một môi trường chống viêm trong khớp gối bị viêm khớp thông
qua sự phân cực của đại thực bào. Thoái hóa khớp Sụn 24:S335.

130. Schue JR, Tawfik O, Bolce R, Smith DD, Hinson G, et al. (2012) Infliximab nội khớp cho thoái hóa khớp gối: Mức
cơ bản cao của tế bào hoạt dịch và tổn thương sụn MRI cao ở mâm chày ngoài dự đoán sự cải thiện trong tổng số
điểm WOMAC. Viêm khớp Rheum 64: S485.

131. Shen PC, Lu CS, Shiau AL, Lee CH, Jou IM, et al. (2013) Sự phân hủy RNA của kẹp tóc nhỏ lentivirus của protein-
1gamma gây viêm đại thực bào giúp cải thiện chứng viêm xương khớp do thực nghiệm gây ra ở chuột. Hum Gene
Ther 24: 871-882.

132. Alvarez-Soria MA, Largo R, Santillana J, Sanchez-Pernaute O, Calvo E, et al. (2006) Điều trị dài hạn NSAID ức chế
tổng hợp COX-2 trong màng hoạt dịch đầu gối của bệnh nhân viêm xương khớp: Hồ sơ cytokine tiền viêm khác biệt
giữa celecoxib và aceclofenac. Ann Rheum Dis 65: 998-1005.

133. Kingsbury SR, Tharmanathan P, Arden NK, Batley M, Birrell F, et al. (2015) Giảm đau bằng methotrexate đường
uống trong viêm xương khớp gối, thử nghiệm hiệu quả điều trị giai đoạn iii thực tế (PROMOTE): Quy trình nghiên
cứu cho thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Thử nghiệm 16: 77.

Định dạng bài viết

PDF | HTML | XML | ePub

Tải xuống bài báo

Mục lục

trừu tượng
từ khóa
Các từ viết tắt
Giới thiệu
Hình 1
Hình 2
Hình bổ sung
Tệp bổ sung
Người giới thiệu

Thực đơn đường dẫn nhanh Liên hệ chúng tôi

Trang chủ Hướng dẫn đánh giá Thư viện Quốc tế ClinMed
tạp chí hướng dẫn của tác giả 3511 Ðường Silverside,
Gửi bản thảo Truy cập mở Phòng 105
Liên hệ Tham gia với chúng tôi Wilmington, DE 19810, Hoa
Kỳ
E-mail:
contact@clinmedjournals.org

© 2023 Thư viện Quốc tế ClinMed . Ðã đăng ký Bản quyền. Bằng cách tiếp tục sử dụng trang web này, bạn đồng ý với Ðiều khoản sử dụng của
chúng tôi | Chính sách bảo mật