Tiến trình viêm tủy răng

1 MỞ ĐẦU
Cơ chế miễn dịch bẩm sinh và thích nghi phổ biến ở tủy răng và là đặc điểm bảo
vệ chính của nó để giảm thiểu tác động của tổn thương. Do đó, tủy răng thể hiện sự
tương đồng với nhiều mô liên kết khác của cơ thể nhưng có lẽ do môi trường khác nhau,
nơi lớp vỏ cứng của mô khoáng hạn chế sự sưng tấy của mô tủy. Cấu trúc của mô cung
cấp thêm hạn chế về mặt lâm sàng và hạn chế cho việc loại bỏ và sửa chữa các nguyên
nhân gây ra chấn thương. Nhiễm khuẩn tủy răng là tổn thương phổ biến nhất đối với
răng do ảnh hưởng của sâu răng, quá trình điều trị trên lâm sàng và chấn thương. Kết
quả là, một hệ vi sinh vật hỗn hợp, đặc biệt bao gồm vi khuẩn gram âm, kỵ khí, hiện
diện trong tuỷ răng nhiễm bệnh [1].
Các quá trình viêm rất quan trọng trong phản ứng miễn dịch của vật chủ đối với
thách thức gây tổn thương và đại diện cho một loạt các sự kiện tế bào và phân tử. Các
quy trình này nhằm mục đích thu nạp cả các tế bào có năng lực miễn dịch tuần hoàn từ
hệ mạch để loại bỏ mầm bệnh và các mảnh vụn hoại tử và kích thích phản ứng của các
tế bào thường trú trong tủy răng để giảm thiểu tổn thương mô và bắt đầu các sự kiện
phục hồi và tái tạo. Các phản ứng miễn dịch bẩm sinh sẽ đặc biệt kích hoạt sản xuất
cytokine tại chỗ và thúc đẩy dòng bạch cầu thực bào như một phần của phản ứng tiền
viêm. Môi trường tương đối không tuân thủ và không tự làm sạch của tủy răng thường
có thể dẫn đến nhiễm trùng trở thành mãn tính, và các phản ứng miễn dịch thích nghi
cũng có thể phát huy tác dụng. Quá trình thứ hai dẫn đến việc tập kết và kích hoạt tế
bào T và B và làm tăng thêm sự phức tạp cho phản ứng viêm. Mặc dù rõ ràng những
phản ứng khác nhau này mang tính chất phòng thủ, nhưng sự kết hợp giữa tính phức
tạp của chúng và những ràng buộc do cấu trúc của răng có thể dẫn đến trầm trọng thêm
chấn thương mô và làm giảm sức sống của răng. Ngày càng có nhiều bằng chứng về sự
cô lập nhiều loại phân tử hoạt tính sinh học trong chất nền ngà răng [2] và việc giải
phóng chúng trong quá trình phân giải chất nền sâu răng sẽ làm phức tạp thêm tín hiệu
tế bào diễn ra trong tủy răng. Rõ ràng, mặc dù có thể khái quát về các phản ứng phòng
vệ khác nhau xảy ra ở tủy răng bị bệnh và bị nhiễm trùng, nhưng mỗi trường hợp cá
nhân sẽ là duy nhất về mức độ hoạt động của bệnh và sự liên quan do hậu quả và thời
gian của các phản ứng bảo vệ khác nhau. Do đó, việc kiểm soát trên lâm sàng bệnh
viêm tuỷ răng có thể là một thách thức đáng kể.
Mặc dù có sự đánh giá tốt về mặt lâm sàng về tác động của viêm đối với sự tiến
triển của bệnh và kết quả điều trị, nhưng mối tương quan giữa các biến cố sinh học của
viêm tủy răng và biểu hiện lâm sàng về sự tiến triển của bệnh hiện chưa được hiểu rõ.
Điều này thể hiện một bước ngoặt quan trọng đối với chẩn đoán lâm sàng và quản lý
bệnh lý tuỷ [3, 4], đặc biệt khi các phương pháp tái tạo để điều trị thúc đẩy sức sống
của răng xuất hiện [5–10]. Tầm quan trọng của việc hiểu cơ sở tế bào và phân tử của
các quá trình viêm tuỷ răng hiện được nhấn mạnh hơn nữa với sự công nhận rằng có sự
trao đổi chéo đáng kể giữa các sự kiện viêm và tái tạo. Theo truyền thống, bảo vệ và
sửa chữa / tái tạo mô được coi là các quá trình riêng biệt nhưng rõ ràng, các quá trình
này hiện nay nên được coi là hoạt động song song với nhau.

2 MÔI TRƯỜNG CỦA TUỶ RĂNG VÀ SỰ ĐÁP ỨNG VỚI TỔN THƯƠNG

Sâu răng là bệnh nhiễm khuẩn phổ biến nhất trên toàn cầu và ảnh hưởng đến
phần lớn dân số. Mặc dù không phải là một căn bệnh nguy hiểm đến tính mạng, nhưng
sâu răng có tác động đáng kể về mặt kinh tế, dinh dưỡng, đau đớn và chất lượng cuộc
sống. Về sức khỏe, cấu trúc của răng bảo vệ tốt tủy răng khỏi các tác động lây nhiễm
trong khoang miệng. Tuy nhiên, nhiễm trùng sâu răng của răng sẽ sớm khiến tủy răng
tiếp xúc với vi khuẩn và các sản phẩm của chúng. Chấn thương răng, mặc dù về bản
chất vật lý, khiến tủy răng tiếp xúc gián tiếp với những ảnh hưởng của vi khuẩn này vì
răng thường xuyên được tiếp xúc với vi khuẩn - có chứa trong dịch tiết trong miệng.
Tăng cường xác định tình trạng mòn răng trong dân số cũng là một yếu tố nguy cơ đối
với nhiễm trùng tuỷ răng khi tiếp xúc với ngà răng do xói mòn, mài mòn mở ra các
đường khuếch tán đến tủy răng.
Bản chất của phát tán vi khuẩn sẽ khác nhau tùy thuộc vào sự tiến triển của bệnh
và mức độ mất mô răng hiện có. Ở giai đoạn đầu, các sản phẩm vi khuẩn tương đối nhỏ
có thể bắt đầu khuếch tán trong ống tủy đến tủy răng, nhưng với sự tiến triển của bệnh
ngày càng tăng, tính thấm của các mô sẽ tăng lên và cho phép vi khuẩn còn nguyên vẹn
di chuyển và cư trú ở các vùng sâu hơn của ngà răng và tủy răng (Hình. 1.1a – c). Do
đó, cả phạm vi thách thức gây bệnh của vi khuẩn và cường độ của chúng đều có thể cho
thấy sự thay đổi đáng kể trong quá trình bệnh. Cũng như thách thức từ vi khuẩn nguyên
vẹn, cả các sản phẩm phân hủy tế bào và các chất chuyển hóa của vi khuẩn có thể sẽ
góp phần. Do đó, các sản phẩm phân hủy màng tế bào từ vi khuẩn gram dương và gram
âm, chẳng hạn như axit lipoteichoic, lipopolysaccharide và DNA cũng như các sản
phẩm có nguồn gốc tế bào khác, đều có thể góp phần vào thách thức do vi khuẩn đặt ra.
Các chất chuyển hóa của vi khuẩn như axit hữu cơ yếu được tạo ra trong quá trình lên
men cacbohyđrat được coi là yếu tố chính làm suy thoái mô răng trong quá trình sâu
răng, và những chất này cũng có thể góp phần vào sự xâm phạm do vi khuẩn gây ra.
Tuy nhiên, điều quan trọng là phải nhận ra rằng cũng có thể có một xâm nhập vi khuẩn
gián tiếp đặt ra thông qua tác động của các chất chuyển hóa trực tiếp này lên các mô
răng. Quá trình khử khoáng của ngà răng bằng axit vi khuẩn sẽ đi kèm với sự hòa tan
một tỷ lệ đáng kể chất nền ngoại bào không hình thành của ngà răng. Các thành phần
chất nền ngà răng này hiện được công nhận là bao gồm nhiều loại phân tử khác nhau;
một số trong số đó bao gồm các phân tử nền cấu trúc trong khi những chất khác bao
gồm cytokine, yếu tố tăng trưởng và chất trung gian gây viêm [2, 11]. Phân tích
proteomic của ngà răng đã chỉ ra sự hiện diện của gần 300 protein khác nhau [12, 13],
và nhiều trong số này hiển thị các đặc tính hoạt tính sinh học có khả năng báo hiệu vô
số các sự kiện tế bào ở cả tế bào cư trú tại mô và những tế bào được tập kết vào tủy răng
như một một phần của quá trình bảo vệ miễn dịch và chữa lành vết thương. Các mô
khoáng hóa cung cấp một môi trường duy nhất trong đó sự biểu hiện của các phân tử
hoạt tính sinh học bởi các tế bào hình thành của chúng thường dẫn đến sự cô lập tiếp
theo của chúng trong chất nền ngoại bào ở trạng thái hóa thạch. Điều này đặc biệt đúng
với ngà răng, cho thấy sự tái tạo hạn chế, không giống như xương, và các phân tử được
sắp xếp này có thể vẫn giữ nguyên hoạt tính sinh học của chúng ở trạng thái được bảo
vệ cho đến khi chất nền được khử khoáng trong các sự kiện tổn thương, chẳng hạn như
sâu răng. Trong khi vi khuẩn và các sản phẩm của chúng có thể bắt đầu các phản ứng
phòng vệ liên quan đến nhiều mô khác của cơ thể, việc chồng chất các tác động của các
thành phần nền ngà được giải phóng trong quá trình khử khoáng sâu răng có thể điều
chỉnh đáng kể các phản ứng miễn dịch và tuỷ răng (Hình 1.1a – c). Thật vậy, hoạt động
kháng khuẩn do một số thành phần chất nền ngà răng này thể hiện [14] có thể thay đổi
bản chất hoặc cường độ của vi khuẩn đối với tủy răng. Một số con đường tín hiệu phổ
biến đối với một số loại tế bào và các quá trình của chúng, dẫn đến những tác động khó
lường hơn của những thách thức kết hợp từ việc tiếp xúc với thành phần chất nền ngà
răng và vi khuẩn. Ví dụ, tín hiệu protein kinase kích hoạt p38 mitogen (MAPK) đã được
phát hiện có liên quan trong việc kiểm soát hoạt động chế tiết nguyên bào ngà trong quá
trình tạo tế bào bậc ba [15]. Tiếp xúc với các loại oxy phản ứng (ROS), được tạo ra
trong quá trình xâm nhập của vi khuẩn, cũng có thể kích hoạt các con đường tín hiệu
MAPK và NF-κB [16, 17]. Những con đường này có thể được bắt đầu thông qua nhiều
loại tiếp xúc tế bào, chẳng hạn như tiếp xúc với cytokine và vi khuẩn LPS cũng như sốc
nhiệt [18, 19].
Theo truyền thống, sự hình thành và chữa lành vết thương trong các mô của cơ
thể tuân theo một mô hình thời gian riêng biệt với các cơ chế bảo vệ được bắt đầu trước
và một khi việc loại bỏ lớp da bị thương đã đạt được phần lớn, gọi là quá trình chữa
lành (Hình 1.1a – c). Mô hình như vậy có thể ít khác biệt hơn trong ngà răng-tủy răng
nơi giải phóng đáng kể các yếu tố hỗ trợ tái tạo tại thời điểm tổn thương mô có thể dẫn
đến các ảnh hưởng cạnh tranh của việc bảo vệ và tái tạo hoặc chữa lành xảy ra song
song với nhau. Trong những trường hợp như vậy, cường độ tương đối của các ảnh
hưởng c này có thể định hướng kết quả của các sự kiện diễn ra trong mô, mặc dù các
yếu tố khác cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả. Sự phát sinh tầng thứ ba đại diện cho
một phản ứng sửa chữa của ngà răng-tủy răng, cuối cùng nhằm mục đích tái tạo mô nếu
điều kiện cho phép. Quá trình sửa chữa này có thể được phân loại thêm dựa trên cơ chế
phản ứng và cơ chế phát sinh tái tạo tùy thuộc vào các loại tế bào hình thành là các
nguyên bào ngà được điều chỉnh hay một thế hệ mới của các tế bào giống như nguyên
bào ngà phát sinh từ sự biệt hóa của tế bào gốc / tế bào tiền thân do sự chết cục bộ của
tế bào sơ cấp nguyên bào ngà. Rõ ràng, mức độ phức tạp của hai quá trình này khác
nhau đáng kể, và trong bối cảnh cạnh tranh về ảnh hưởng bảo vệ và chữa bệnh của mô,
việc điều chỉnh hoạt động tạo ra đơn giản của một quần thể nguyên bào ngà (phản ứng
dentinogenesis) hiện có có thể dễ dàng đạt được hơn. Trong quá trình tạo ngà sửa chữa,
sự tham gia của các tế bào gốc trung mô có nguồn gốc từ tuỷ răng (MSC) có thể ảnh
hưởng đến các sự kiện phòng thủ thông qua các đặc tính điều hòa miễn dịch của chúng
[20–22]. Do đó, điều quan trọng là quá trình viêm và sửa chữa / tái tạo được coi là quá
trình chồng chéo và có liên quan lẫn nhau.
 3 CẢM BIẾN MÔI TRƯỜNG BỞI NGUYÊN BÀO NGÀ VÀ TẾ BÀO
TUỶ RĂNG
Vai trò chính của nguyên bào ngà từ lâu đã được coi là chế tiết chất nền ngà răng,
và về mặt hình thái, những tế bào này thích nghi tốt với chức năng này. Tuy nhiên, ngày
càng thấy rõ rằng nguyên bào ngà có vai trò rộng hơn nhiều trong việc bảo vệ răng và
cảm nhận môi trường (Hình 1.1a – c). Điều này được xác định rõ ràng bởi cấu trúc mô
học của ngà răng - tủy răng, nơi có sự phức tạp của chất nền ngà răng bởi cấu trúc thân
răng và các nhánh bên của nó [23] đảm bảo rằng tế bào giao tiếp mật thiết với chất nền
ngoại bào của nó. Do đó, các nguyên bào ngà có vị trí tốt để phát hiện vi khuẩn xâm
nhập và các sản phẩm của chúng, cũng như các thành phần chất nền ngà răng được giải
phóng trong quá trình khử khoáng sâu răng, ở giai đoạn đầu của quá trình bệnh. Trong
khi nguyên bào ngà có khả năng là những tế bào đầu tiên của tủy răng tiếp xúc với mầm
bệnh của vi khuẩn và các thành phần của chúng, các tế bào tuỷ răng khác sau đó cũng
sẽ tiếp xúc với những kích thích này. Thật vậy, bằng chứng gần đây ám chỉ các nguyên
bào ngà, nguyên bào sợi tuỷ răng và tế bào nội mô trong việc phát hiện tiếp xúc với
mầm bệnh vi khuẩn. Do đó, những tế bào này nên được coi là một phần cấu thành của
phản ứng bảo vệ của tủy răng đối với các mầm bệnh vi khuẩn [16].

4 ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH BẨM SINH VÀ THÍCH NGHI

Cả đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi đều bao gồm một loạt các sự kiện
tế bào và phân tử phức tạp. Trong khi các phản ứng sớm hơn đối với vi khuẩn và các
thách thức gây tổn thương khác thường phản ánh khả năng miễn dịch bẩm sinh, quá
trình chuyển đổi sang miễn dịch thích nghi diễn ra từ từ khi nhiễm trùng trở thành mãn
tính và sẽ thay đổi giống như sự tiến triển của bệnh ở mỗi bệnh nhân khác nhau. Do đó,
ở các giai đoạn tiến triển sau của bệnh, các phản ứng thích nghi có thể sẽ được xếp
chồng lên các phản ứng bẩm sinh. Tình huống này gây ra những thách thức đáng kể đối
với việc xác định các mục tiêu thích hợp để chẩn đoán hoặc can thiệp điều trị. Khi mô
tả các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi của tủy răng, rất khó để phân loại
hoặc gán những thay đổi phân tử và tế bào được quan sát thấy trong mô là khác biệt với
một trong hai phản ứng này. Thay vào đó, có lẽ sẽ hữu ích hơn cho người đọc khi xem
xét những thay đổi này theo trình tự thời gian liên quan đến sự phát triển của bệnh. Bằng
cách này, có lẽ sẽ dễ dàng hơn để hiểu rõ sự tham gia của họ vào biểu hiện lâm sàng
của viêm tuỷ răng.
4.1 Nhận biết mầm bệnh do vi khuẩn
Các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) là một nhóm các thụ thể liên kết với màng tế
bào và nội mạc, có thể nhận ra các phối tử (các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh
hoặc PAMP) được chia sẻ rộng rãi bởi các mầm bệnh nhưng khác biệt với các phân tử
vật chủ [24] . Các thụ thể giống Toll (TLR) là một họ quan trọng của PRR, đóng vai trò
trung tâm trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh trong việc nhận biết các phối tử hoặc
PAMP của chúng. Những phối tử này chủ yếu bao gồm các thành phần bề mặt của vi
khuẩn, bao gồm lipopolysaccharides (LPS), axit lipotei-choic (LTS), trùng roi,
peptidoglycans và lipoprotein cũng như các phối tử axit nucleic từ mầm bệnh vi khuẩn
hoặc vi rút. Biểu hiện TLR-1 đến TLR-6 và TLR-9 đã được phát hiện trong nguyên bào
ngà và nguyên bào sợi cuống phổi, và sự liên kết của các PRR này với các phối tử tương
ứng của chúng tạo ra phản ứng viêm cấp tính, dẫn đến kích hoạt tế bào và giải phóng
các chất trung gian tiền viêm [16 , 25–31]. Những phân tử này bao gồm những phân tử
được liên kết chủ yếu với phản ứng mạch máu của tủy răng bao gồm histamine,
endothelin, serotonin và neuropeptide và một loạt các cytokine và chemokine có đặc
tính tín hiệu tế bào mạnh mẽ (Hình 1.1a – c). Các PRR khác bao gồm các thụ thể giống
NOD trong tế bào chất (NLR) và các thụ thể giống như gen cảm ứng axit retinoic (RIG)
(RLRs) [32], mặc dù hiện có rất ít thông tin về sự liên quan của chúng trong quá trình
viêm qua trung gian ngà răng - tủy răng.
4.2 Các phản ứng sớm của mạch máu
Đặc điểm ban đầu của viêm tuỷ răng là thay đổi lưu lượng mạch máu trong tủy
răng với sự giãn mạch và tăng lưu lượng máu. Những thay đổi này có liên quan đến
việc tăng tiết dịch và protein huyết tương và tập kết bạch cầu. Sự tiết dịch hoặc phù nề
trong quá trình viêm cấp tính thường dẫn đến sưng tấy ở các mô mềm, mặc dù, như đã
nói trước đây, sự sưng tấy đó được hạn chế trong tủy răng bởi lớp vỏ cứng bao phủ của
ngà răng đã khoáng hóa. Các chất trung gian chính của các phản ứng mạch máu này có
thể bao gồm histamine, endothelin, neuropeptides và serotonin. Cả hai nghiên cứu in
vitro [33, 34] và in vivo [35, 36] đều chỉ ra rằng histamine có thể làm giãn mạch và
giảm lưu lượng máu trong tủy răng. Endothelin-1, một chất co mạch, và các thụ thể của
nó được thể hiện thành phần trong răng và nhú răng của răng đang phát triển [37], và
ứng dụng của nó đối với tủy răng làm giảm lưu lượng máu [38]. Một số loại neuropeptit
đã được báo cáo trong tuỷ răng bao gồm chất P, peptit liên quan đến gen calcitonin,
neurokinin A, neurokinin K, neuropeptide K, neuropeptide Y, somatostatin, và peptide
hoạt động của ruột [39], và trong khi những chất này phần lớn liên quan đến cấu trúc
thần kinh, một số loại neuropeptide đã được báo cáo là biểu hiện trong nguyên bào sợi
tủy [40, 41]. Một số loại neuropeptit này là chất tạo mạch, trong khi một số khác là chất
co mạch. Sự tham gia của chúng vào chứng viêm thần kinh là liên kết [39], nhưng những
chất kích thích thần kinh này có thể cung cấp các mục tiêu điều trị mới để kiểm soát
đồng thời cả đau và viêm [42]. Serotonin, một chất co mạch, có thể kích thích sản xuất
prostaglandin E2 (PGE2) [43] và prostacyclin (PGI2) [44] cũng như tăng lưu lượng
máu trong mô tủy [45]. PGE2 và PGI2 nằm trong một họ prostaglandin rộng hơn, có
liên quan đến viêm tuỷ răng [46–48]. Điều thú vị là, histamine đồng thời kích hoạt
COX-2 (một trong những enzym cyclooxygenase liên quan đến việc tạo ra
prostaglandin) và sản xuất PGE2 trong nguyên bào sợi của tuỷ răng thông qua một quá
trình qua trung gian TLR2 [49].
4.3 Tập kết bạch cầu
Tập kết bạch cầu đến các vị trí viêm là một khía cạnh quan trọng của việc loại
bỏ mầm bệnh thông qua cơ chế thực bào và phân hủy. Sự gia tăng tính thấm thành mạch
tạo điều kiện thuận lợi cho sự di chuyển của chúng qua lớp nội mô, và sự thoát mạch
như vậy được điều chỉnh cẩn thận bởi hoạt động của các phân tử liên quan đến sự kết
dính và di chuyển của chúng. Các phân tử này bao gồm thụ thể xuyên màng, selectin,
phân tử kết dính nội mô và các phân tử kết dính tế bào (phân tử kết dính gian bào 1–5,
ICAM 1–5; phân tử kết dính tế bào mạch máu 1, VCAM-1; phân tử kết dính nối, JAM;
phân tử kết dính tế bào nội mô tiểu cầu 1, PECAM-1; phân tử kết dính tế bào nội mô,
ECAM). Trong khi một số phân tử kết dính này được biểu hiện thành phần trong nguyên
bào ngà và các tế bào tủy răng khác ở trạng thái khỏe mạnh [60, 61] để duy trì cấu trúc
mô, thì sự biểu hiện của những phân tử khác tăng lên đáng kể trong các đợt viêm. Ví
dụ, phản ứng yếu đối với E- và P-selectin trong tuỷ răng khỏe mạnh được điều chỉnh
mạnh mẽ sau khi bị thương [62, 63].
Việc tập kết bạch cầu và các tế bào khác đến các vị trí viêm liên quan đến sự thu
hút dọc theo các phân tử hóa học (Hình 1.1a – c). Các phân tử hóa học này rất đa dạng
về nguồn gốc của chúng, có lẽ phản ánh ở một mức độ nào đó sự thiếu tính cụ thể về
ảnh hưởng của chúng đối với từng loại tế bào. Các thành phần của vi khuẩn là chất hóa
học đối với bạch cầu trung tính trong tủy răng [64], và các thành phần của chất nền ngà
răng được giải phóng trong quá trình khử khoáng sâu răng là chất hóa học đối với cả tế
bào viêm [65–68] và tế bào tủy răng thường trú [69]. Việc thừa nhận rằng thành phần
của chất nền ngà răng phản ánh sự biểu hiện của một loạt các phân tử bởi nguyên bào
ngà ngoài các thành phần chất nền ngoại bào có cấu trúc được thiết lập tốt [2, 11] giải
thích tại sao các thành phần chất nền này có tác dụng điều hòa miễn dịch. Một số
interleukin nhất định được biểu hiện cơ bản bởi tế bào răng [70] dẫn đến sự cô lập của
chúng trong chất nền ngà răng, và một hỗn hợp phức tạp của các phân tử chống viêm
và chống viêm đã được phát hiện trong chất nền ngà răng [71]. Một số chất trung gian
gây viêm cũng cho thấy các đặc tính hóa học bao gồm các thành phần bổ thể C3a và
C5a, các chất chuyển hóa của axit arachidonic, và các leukotriene (đặc biệt là
leukotriene B4 - LTB4).
Các yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine cũng điều chỉnh quá trình hóa học. Các
tác động hóa học của một số phân tử này ảnh hưởng đến sự di chuyển của cả tế bào tiền
thân tủy răng và tế bào viêm [56, 69] làm nổi bật tác động qua lại giữa bảo vệ viêm và
các sự kiện tái tạo trong mô này sau tổn thương (Hình 1.1a – c).
4.4 Liên quan giữa cytokine và Chemokine đối với các sự kiện trong chấn
thương và sau chấn thương
Sự nhận biết PAMP bằng TLR trên nguyên bào ngà và nguyên bào sợi tuỷ răng
dẫn đến việc kích hoạt con đường tín hiệu nội bào của yếu tố nhân kappa B (NF-κB),
là trung tâm điều chỉnh phản ứng viêm phân tử ở nhiều loại tế bào [16, 25–31]. Một loạt
các cytokine và chemokine được tạo ra do kích hoạt tín hiệu NF-κB và các phân tử này
điều chỉnh phần lớn phản ứng miễn dịch và viêm. Các cytokine và chemokine này được
tổng hợp bởi nhiều loại tế bào miễn dịch và cấu trúc mô để đáp ứng với thách thức lây
nhiễm và chấn thương và có các đặc tính truyền tín hiệu tế bào mạnh mẽ. Liên kết của
các phân tử này với bề mặt tế bào cụ thể các thụ thể điều chỉnh thêm sự biểu hiện gen
của tế bào đích và các phản ứng phân tử thông qua cơ chế truyền tín hiệu thứ hai [72,
73]. Các hoạt động của các cytokine và chemokine này thường hiệp đồng với việc kích
thích một dòng thác giải phóng các phân tử liên quan khác sau liên kết thụ thể ban đầu
của chúng [74]. Các hoạt động mô phỏng miễn dịch của các cytokine và chemokine này
sẽ tác động đến cả quá trình miễn dịch bẩm sinh và thích nghi, bao gồm thoát mạch, tập
kết bạch cầu, kích hoạt và biệt hóa tế bào, sản xuất kháng thể, cũng như các sự kiện tái
tạo liên quan đến phản ứng chữa lành vết thương.
Các cytokine điều hòa tiền viêm nguyên mẫu bao gồm interleukin-1α và
interleukin-1β (IL-1α, IL-β) và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), đã được chứng minh
là có vai trò quan trọng trong phản ứng của tủy răng đối với thách thức trực khuẩn [66,
67, 75–81]. Sự hòa tan chất nền trong răng trong quá trình sâu răng cũng có thể kích
thích sự biểu hiện của cả TNF-α và IL-1β bởi đại thực bào [65] nhấn mạnh rằng cơ chế
bảo vệ và cảm nhận môi trường trong tủy răng có thể rất khác nhau. Các dòng chất trung
gian gây viêm được giải phóng sau tương tác PAMP-PRP sớm được minh họa rõ ràng
bởi sự cảm ứng của cytokine tiền viêm, IL-8 (là trung tâm của việc tập kết và hoạt hóa
bạch cầu trung tính), bằng cách kích thích với các thành phần vi khuẩn hoặc do IL-1β
và TNF -α tiếp xúc [70]. Sự điều chỉnh IL-8 đã được báo cáo trong mô tủy răng sâu
răng của con người [71, 78, 82], và sự biểu hiện cấu thành của cytokine này trong
nguyên bào ngà [70] cũng làm nổi bật sự phức tạp của các mối quan hệ giữa các tế bào
diễn ra trong quá trình bảo vệ tủy răng. Cả hai công nghệ mảng gen và kháng thể đều
cho phép chứng minh mức độ gia tăng của một số cytokine gây viêm, phiên mã S100
và protein một cách nghiêm trọng so với mô tuỷ răng khỏe mạnh [71, 78, 83]. Những
dữ liệu này được chứng thực bởi các báo cáo khác cho thấy mức độ interleukin tăng lên
trong mô tuỷ răng bị phát tán vi khuẩn, bao gồm cả sự gia tăng IL-4 [84], IL-6 [85] và
IL-10 [84]. Việc giải phóng các cytokine tiền viêm trong tủy răng bị bệnh sẽ có những
tác động trên phạm vi rộng nói chung nhằm tăng cường khả năng kiểm soát thách thức
gây bệnh và sau đó giải quyết các quá trình viêm và kích thích các sự kiện tái tạo. Trong
số những tác động tiền viêm này sẽ là sự phát triển của các gradient hóa học thúc đẩy
việc tập kết và kích hoạt các tế bào của hệ thống miễn dịch [86, 87] để củng cố các phản
ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi (Hình 1.1a – c). Các cơ chế hóa trị này sẽ hoạt
động song song với các cơ chế đã được mô tả trước đây để tập kết bạch cầu đến các vị
trí viêm.
4.5 Tế bào miễn dịch trung gian của các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và
miễn dịch thích nghi
Các tế bào lympho T và B, tế bào plasma, bạch cầu trung tính và đại thực bào
được quan sát thấy xâm nhập vào tủy răng với số lượng ngày càng tăng khi bệnh sâu
răng tiến triển [88, 89] (Hình 1.1a – c). Những tế bào này cấu thành các tác nhân của
các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi; cái sau sẽ ngày càng chồng lên cái
trước khi sâu răng mở rộng và sâu hơn vào ngà răng và tình trạng viêm trở nên mãn tính
hơn. Khi sâu răng mở rộng, tế bào miễn dịch thâm nhập vào tủy răng cũng sẽ tăng lên
và sẽ thay đổi từ khu trú và khu trú sang biểu hiện rộng hơn nhiều. Những thay đổi như
vậy phản ánh sự chuyển đổi từ tình trạng viêm cấp tính sang mãn tính hơn (Hình 1.1a
– c).
Vai trò chính của bạch cầu trung tính và đại thực bào là thực bào, đặc biệt là
trong giai đoạn viêm cấp tính trước đó khi lần đầu tiên bắt gặp mầm bệnh vi khuẩn. Sự
thoát mạch của các tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) đến các vị trí viêm để đáp ứng với các
cytokine [90] cho phép tương tác của chúng với các tế bào đuôi gai (DC) chưa trưởng
thành, có thể dẫn đến kích hoạt tương hỗ và tăng sản xuất cytokine của các tế bào này
[91]. Tế bào NK có thể góp phần sản xuất thêm cytokine trong quá trình sâu răng bao
gồm cả IFN-γ [84], có thể kích hoạt đại thực bào để kích thích quá trình thực bào cũng
như thúc đẩy phản ứng của tế bào T [92]. Các DC thường trú trong mô được tìm thấy
trong tủy răng và sau khi nhận biết PAMP; các DC chưa trưởng thành sẽ trải qua quá
trình trưởng thành, sau đó chúng có khả năng hoạt động trong việc trình bày kháng
nguyên cho các tế bào T chưa trưởng thành. Tế bào T đã được chứng minh là có trong
tủy răng khỏe mạnh [93] với tế bào T CD8 + chiếm ưu thế [88, 89, 94]. Vai trò giám
sát miễn dịch thường được đảm nhận cho các tế bào này. Điều này trái ngược với các
tế bào B, dường như hầu như không có trong tủy khỏe mạnh [89, 93] cũng như thế hệ
con cháu tế bào plasma của chúng [51]. Tuy nhiên, với sự hình thành nhiễm trùng sâu
hơn trong ngà răng, sự xâm nhập tế bào viêm ban đầu của bạch cầu trung tính và bạch
cầu đơn nhân sẽ tăng cường với sự tích tụ của tế bào T trợ giúp, tế bào T (TC) gây độc
tế bào, tế bào T (Treg) điều hòa, B tế bào, và tế bào plasma với tư cách là hệ thống
phòng thủ miễn dịch thích nghi phát triển [88]. Trong khi các tế bào miễn dịch này được
tập kết vào mô với mục đích phòng vệ, khả năng loại bỏ nhiễm trùng của chúng thường
không đủ, và sự phá hủy mô thường sẽ dẫn đến hậu quả. Sự phá hủy mô như vậy một
phần có thể là kết quả trực tiếp của các hoạt động nhặt rác của tế bào miễn dịch đối với
mầm bệnh vi khuẩn trong đó giải phóng các phân tử và enzym phân hủy, chẳng hạn như
chất nền metalloproteinase (MMPs) và các loại oxy phản ứng (ROS) có thể tác động
tiêu cực đến vật chủ môi trường ngoại bào mô. ROS, bao gồm các anion superoxide,
hydrogen peroxide và các gốc hydroxyl, có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tổn
thương mô do tác động gây hại của chúng lên DNA, protein và lipid. Apoptosis có thể
là kết quả của việc tế bào tiếp xúc với ROS thông qua việc kích hoạt các đường truyền
tín hiệu protein kinase được kích hoạt bởi mitogen (MAPK) và NF-κB [16, 17]. Những
con đường này có thể được bắt đầu thông qua một loạt các căng thẳng tế bào, chẳng hạn
như tiếp xúc với cytokine và vi khuẩn LPS, và sốc nhiệt [18, 19] làm nổi bật nhiều cơ
hội kích hoạt chúng trong quá trình nhiễm trùng và viêm tủy răng. Việc kích hoạt các
con đường này sẽ tiếp tục kích thích hoạt động của tế bào miễn dịch và góp phần làm
tăng tích tụ các chất trung gian gây viêm. Rõ ràng là các phản ứng tế bào bắt đầu trong
quá trình đáp ứng bẩm sinh liên quan đến viêm cấp tính và sự phức tạp ngày càng tăng
của chúng khi các phản ứng miễn dịch thích nghi phát huy trong quá trình viêm mãn
tính vẫn chưa được xác định rõ trong tủy răng khi bệnh tiến triển. Trong khi nhiều
nghiên cứu quan sát đã báo cáo sự hiện diện của các tế bào miễn dịch khác nhau và chất
trung gian gây viêm của chúng trong mô tuỷ sâu răng, một số nghiên cứu chức năng đã
cung cấp một bức tranh rõ ràng về các hoạt động chức năng cụ thể của những tế bào
này và mối quan hệ phức tạp giữa chúng. Điều này có khả năng phản ánh sự thay đổi
của từng cá nhân trong quá trình tiến triển của bệnh trong tủy răng, được kiểm soát bởi
các yếu tố đa dạng. Những thách thức đáng kể vẫn còn tồn tại đối với tình trạng bảo vệ
miễn dịch bẩm sinh và thích nghi của chúng ta trong tủy răng, và điều này hạn chế các
phương pháp tiếp cận lâm sàng để kiểm soát nhiễm trùng và viêm tuỷ răng .
4.6 Hoạt động kháng viêm và các giải pháp kháng viêm
Trong những trường hợp lý tưởng, việc bảo vệ miễn dịch sau thử thách có hại
đối với mô sẽ dẫn đến việc loại bỏ tác nhân lây nhiễm và cuối cùng tạo ra một môi
trường thuận lợi để vết thương có thể được chữa lành. Những trường hợp như vậy không
dễ dàng đạt được trong ngà răng với môi trường không tuân thủ và sự tiếp xúc của răng
với khoang miệng với hệ vi sinh phức tạp và nguồn cung cấp chất dinh dưỡng dồi dào.
Tuy nhiên, các cơ chế điều chỉnh phản ứng viêm đòi hỏi cả việc ức chế và kích hoạt các
phản ứng. Việc xác định một số chất trung gian chống viêm và hòa tan đã bắt đầu làm
rõ cách thức tình trạng viêm có thể được kiềm chế sau khi đạt được mục đích.
Các lipoxit là chất chuyển hóa của axit arachidonic, chất này điều chỉnh tiêu cực
hoạt động của các leukotrienes ức chế sự kết dính và hóa học của bạch cầu trung tính
cũng như kích thích sự thực bào của tế bào apoptotic bởi đại thực bào và các hoạt động
chống viêm khác [95]. Mặc dù không có báo cáo nào về lipoxin trong tuỷ răng cho đến
nay, nhưng chúng đại diện cho một mục tiêu tiềm năng thú vị để kiểm soát viêm tuỷ
răng cùng với các họ chất trung gian chống viêm khác được mô tả sau trong chương
này. Ba họ riêng biệt của các chất trung gian phân giải lipid chống viêm hiện nay đã
được công nhận: phân giải, chất bảo vệ và maresin [96]. Những họ này nhắm mục tiêu
đến các quần thể tế bào bằng cách tương tác với các thụ thể cụ thể và góp phần vào việc
phân giải tổng thể của quá trình viêm. Resolvins ức chế sản xuất chất trung gian tiền
viêm và điều chỉnh sự di chuyển của bạch cầu trung tính đến các vị trí viêm. Trong một
mô hình động vật gặm nhấm về sự lây nhiễm và viêm của tuỷ răng, việc giải quyết ứng
dụng E1 (RvE1) đã dẫn đến sự giảm viêm ở 24 giờ và 72 giờ [97]. Các chất bảo vệ có
thể ngăn chặn sự di chuyển của tế bào T và tiết ra TNF-α và IFN-γ, đồng thời thúc đẩy
quá trình chết rụng của tế bào T cũng như điều hòa thụ thể chemokine CCR5 trên bạch
cầu trung tính để ngăn chặn tín hiệu chemokine. Các maresin được phát hiện gần đây
được sản xuất bởi đại thực bào và ức chế sản xuất chất trung gian tiền viêm bởi LTA4
hydrolase [98]. Hoạt động của các chất trung gian chống viêm chuyên biệt hóa giải pháp
này chỉ mới bắt đầu được làm sáng tỏ, và rất ít thông tin tồn tại về sự liên quan của
chúng trong bệnh viêm tuỷ. Tuy nhiên, chúng gửi lại các mục tiêu thú vị để điều chỉnh
hoạt động viêm, và việc sử dụng các chất tương tự có thể cung cấp các công cụ điều trị
mới để kiểm soát viêm trên lâm sàng.
4.7 Quá trình viêm – tái tạo ngà-tuỷ sau chấn thương
Môi trường chuyên biệt của ngà răng-tủy răng có thể dẫn đến các tác động gây
bệnh cạnh tranh về mặt giải phóng đồng thời các yếu tố tiền viêm và tiền phục hồi / tái
tạo như đã xác định trước đó trong chương này. Rõ ràng, sự cân bằng có lợi cho việc
sửa chữa mô là mục tiêu của kiểm soát trên lâm sàng đối với bệnh lý tuỷ, nhưng điều
này có thể không thực tế khi mức độ nhiễm trùng và viêm nhiễm tương đối cao vẫn tồn
tại. Bằng chứng hiện tại cho thấy rằng các quá trình phục hồi và tái tạo chỉ xảy ra sau
khi kiểm soát hoặc giải quyết đáng kể nhiễm trùng và viêm đã xảy ra [99–101] (Hình
1.1a – c). Nhiều chất trung gian truyền tín hiệu tế bào tiềm năng hiện diện trong mô sau
chấn thương chứng tỏ tác dụng toàn thân, có thể cho thấy sự phụ thuộc vào liều lượng
và góp phần cân bằng kết quả của mô. Do đó, các cytokine và các yếu tố tăng trưởng,
chẳng hạn như TNF-α và TGF-β cũng như các thành phần chất nền ngà răng được giải
phóng, có thể có tác động bất lợi trên mô tuỷ răng và gây chết tế bào nếu xuất hiện ở
nồng độ tương đối cao trong quá trình nhiễm trùng và viêm [66, 68, 102, 103] ngược
lại với tác dụng có lợi của chúng ở nồng độ thấp hơn. Trong khi việc nhắm mục tiêu
điều trị đối với chứng viêm có thể hấp dẫn để thay đổi sự cân bằng của các sự kiện mô,
việc kiểm soát nhiễm trùng có thể chứng minh hiệu quả hơn vì thách thức viêm sẽ tiếp
tục miễn là sự tham gia của vi khuẩn vẫn còn. Tuy nhiên, việc loại bỏ vi khuẩn xâm
nhập vào các mô răng, đặc biệt là trong khi giảm thiểu tổn thương tế bào chủ, từ lâu đã
là một thách thức đối với nha khoa phẫu thuật và nội nha. Do đó, điều quan trọng là
phải hiểu rõ hơn về tác động qua lại giữa viêm và sửa chữa / tái tạo để hướng dẫn việc
ra quyết định trong việc quản lý bệnh răng miệng.
Gần đây người ta đã nhấn mạnh rằng viêm là tiền đề quan trọng để cho phép sửa
chữa và tái tạo sau đó [104]. Điều này có thể phản ánh sự cần thiết của các quá trình
phòng vệ để tạo ra một môi trường thuận lợi cho việc sửa chữa / tái tạo và, cũng như
các tác động toàn thân của một số chất trung gian tiền viêm, có thể tác động đến các sự
kiện sửa chữa / tái tạo. Một số chất trung gian tiền viêm có thể thúc đẩy các sự kiện
thoái hóa trong mô miệng và răng trong quá trình phản ứng bảo vệ của chúng trước
thách thức gây bệnh, ví dụ, trong quá trình tiêu xương ở các tổn thương quanh răng [66,
105]. Tuy nhiên, một số cytokine, chẳng hạn như TNF-α, cũng có thể kích thích tín hiệu
tái tạo / tái tạo, bao gồm thông qua hoạt hóa con đường p38 MAPK, dẫn đến sự biệt hóa
giống như nguyên bào ngà của tế bào gốc tủy răng với sự gia tăng phosphoprotein ngà
(DPP) và sialoprotein ngà (DSP) biểu hiện và phát sinh bậc ba [106]. Tầm quan trọng
của tác động qua lại quá trình tái tạo viêm này được nhấn mạnh hơn nữa bởi mối tương
quan của tín hiệu p38 MAPK với việc bắt đầu tạo sinh bậc ba [15]. Sự chuyển đổi phân
tử như vậy là nền tảng cho sự điều chỉnh hoạt động bài tiết của tế bào gốc và lắng đọng
ngà răng trong các phản ứng chữa lành vết thương ở tủy răng. Các chất trung gian tiền
viêm khác, bao gồm IL-1β, cũng có thể góp phần vào việc liên kết các biến cố trong tủy
răng sau chấn thương. IL-1β có thể kích thích sự hình thành chất nền xương khoáng hóa
bởi nguyên bào xương trong khi ức chế sự tăng sinh và phân chia tế bào gốc trung mô
tủy xương (BMMSCs) [107]. Trong gan, IL-1β có thể cảm ứng các tế bào gan thường
tĩnh lặng tăng sinh, do đó góp phần tái tạo cơ quan này [107]. Trong bối cảnh của ngà
răng, các cytokine tiền viêm có thể kích thích quá trình chữa lành vết thương ở các
nguyên bào ngà còn sót lại ở các giai đoạn tai của bệnh khi thách thức gây bệnh tương
đối ít dữ dội hơn. Tuy nhiên, trong thời kỳ bệnh mãn tính, những cytokine này có thể
ngăn chặn sự biệt hóa tế bào giống tế bào gốc từ các tế bào gốc / tiền thân cho đến khi
kiểm soát được nhiễm trùng và môi trường mô thuận lợi hơn để chữa lành vết thương
chiếm ưu thế (Hình 1.1a – c).
Các chất trung gian gây viêm khác cũng có thể ảnh hưởng đến các biến cố sau
chấn thương ở tủy răng. Trong khi ROS có nguồn gốc từ tế bào miễn dịch có thể góp
phần gây tổn thương mô, ở mức độ tương đối thấp, các phân tử này có thể tạo ra sự biệt
hóa và khoáng hóa tế bào gốc / tế bào gốc [108]. Rõ ràng, có một sự tác động lẫn nhau
phức tạp xảy ra giữa các phân tử khác nhau làm trung gian cho các sự kiện trong tủy
răng sau chấn thương, và nồng độ tương đối của các phân tử này có thể là chìa khóa
cho các kết quả tín hiệu tế bào. Do đó, ở nồng độ tương đối thấp, các phân tử này có thể
kích thích các sự kiện tái tạo / tái tạo, bao gồm sự tập kết tế bào, sự khác biệt và bài tiết
chất nền. Tuy nhiên, ở nồng độ cao hơn, các sự kiện như vậy có thể bị cản trở thông
qua các quá trình ức chế tín hiệu và phân hủy mô (Hình 1.1a – c). Việc làm sáng tỏ các
mối quan hệ tác động qua lại quá trình viêm-tái tạo này rất phức tạp bởi nguồn gốc khác
nhau của các phân tử trung gian này. Các nguồn đóng góp sẽ là các tế bào cư trú và
miễn dịch của mô cũng như các bể cô lập chất nền ngà răng được giải phóng trong quá
trình hòa tan mô cứng do sâu răng. Sự đóng góp tương đối từ các nguồn khác nhau này
sẽ dao động theo cả tốc độ tiến triển của bệnh (và do đó, sự hòa tan chất nền sâu răng)
và mức độ tín hiệu tế bào diễn ra trong mô (Hình 1.1a – c). Một số thụ thể cytokine chịu
trách nhiệm kích hoạt các phản ứng của tế bào là phổ biến cho cả tế bào miễn dịch /
viêm và tế bào gốc, điều này có thể giải thích tác dụng toàn thân của các cytokine này.
Ví dụ, thụ thể chemokine C-X-C 4 (CXCR4) được biểu hiện trên tế bào lympho và bạch
cầu hạt và cũng tham gia vào quá trình tập kết tế bào gốc [109, 110]. Cả yếu tố có nguồn
gốc từ tế bào mô đệm-1 (SDF-1) / CXCL12 và thụ thể của nó đều được biểu hiện trong
tuỷ răng và được điều chỉnh trong quá trình phân biệt [111, 112]. Việc chia sẻ các thụ
thể cytokine chung giữa tế bào gốc và tế bào miễn dịch phản ánh sự bảo tồn tiến hóa
của các quá trình truyền tín hiệu tế bào. Việc tập kết cả hai loại tế bào là cần thiết sau
khi bị thương, và mức độ tổn thương hoặc nhiễm trùng có thể là yếu tố quyết định chính
về mức độ tham gia của các loại tế bào khác nhau này [113]. Kiểm soát điều hòa hơn
nữa các sự kiện mô trong mô viêm cũng có thể được kích hoạt thông qua việc điều chỉnh
biểu hiện thụ thể cytokine của tế bào gốc. Ví dụ, nồng độ cytokine tăng lên có thể điều
chỉnh sự biểu hiện bề mặt của CXCR4 trên tế bào gốc [109]. Điều biến như vậy có thể
dẫn đến việc ngăn chặn các phản ứng tái tạo / phục hồi trong quá trình viêm hoạt động.
Ngoài ra, tế bào gốc trung mô (MSCs) có thể hiển thị các hiệu ứng điều hòa miễn
dịch trong các mô, thể hiện rõ hơn tác động qua lại giữa viêm và tái tạo [114]. Việc làm
giảm các phản ứng viêm quá mức của MSC thông qua việc điều chỉnh các tế bào miễn
dịch có thể liên quan đến một số cơ chế. Một quá trình như vậy gần đây đã được xác
định, trong đó MSCs đã được chứng minh là có khả năng ức chế họ thụ thể giống NOD,
vùng pyrin kết hợp 3 (NLRP3) viêm nhiễm trong tế bào đơn nhân / đại thực bào bằng
cách giảm sự tạo ROS [115]. Mặc dù phạm vi của các đặc tính miễn dịch của tế bào gốc
tủy răng vẫn đang được khám phá [20–22], nhưng sự đóng góp của chúng đối với tác
động qua lại giữa phản ứng viêm và tái tạo trong tủy răng đã được thấy rõ. Đáng chú ý,
liên kết TLR với các tế bào gốc, bao gồm cả các tế bào từ tuỷ răng, có thể kích hoạt
dòng chảy tín hiệu tiền viêm NF--B, kết quả là ngăn chặn sự biệt hóa của chúng [25,
26]. Ngoài ra, LPS liên kết với TLR4 trong tế bào gốc từ nhú đỉnh (SCAP) tạo ra IL-6,
IL-8 và TNF-α theo cách phụ thuộc vào thời gian và điều này có thể bị ngăn chặn bằng
cách điều trị với yếu tố phiên mã hạt nhân. yếu tố IC (NFIC) [116].
Ảnh hưởng của sự chết tế bào lên môi trường mô cũng nên được xem xét trong
bối cảnh tác động qua lại giữa viêm và tái tạo. Các chất che tuỷ, chẳng hạn như canxi
hydroxit và chất khoáng trioxit tổng hợp (MTA), từ lâu đã được sử dụng để kích thích
sự tạo ngà theo sau bệnh lý tuỷ răng. Mặc dù cơ chế hoạt động chính xác của các tác
nhân này vẫn còn gây tranh cãi, người ta cho rằng sự giải phóng ion hydroxyl từ vật
liệu [117] dẫn đến điều kiện pH cao cục bộ trong mô dẫn đến hoại tử tế bào [118, 119].
Kích ứng hóa học của mô tủy bên dưới vùng hoại tử được đề xuất để kích thích quá
trình phục hồi. Các cơ chế hoạt động có thể có khác, bao gồm sự hòa tan cục bộ các yếu
tố tăng trưởng và các cytokine khỏi chất nền ngà răng [120, 121], cũng đã được đề xuất.
Hiện nay người ta đã biết rằng các tế bào hoại tử giải phóng các chất trung gian gây
viêm ở mức thấp [122–125], và những chất này có thể gây ra các sự kiện tái tạo / phục
hồi nếu mức độ phóng thích không trở nên quá mức. Tăng giải phóng cytokine (IL-1α,
IL-1β, IL-2, IL-6 và IL-8) từ các tế bào khoáng hóa cũng đã được báo cáo sau khi tiếp
xúc với MTA [126–128]. Việc giải phóng lượng cytokine thấp từ các tế bào hoại tử và
khoáng hóa, ngoài việc hòa tan chất nền ngà của các phân tử này, có thể cung cấp nồng
độ có lợi cho sự hồi phục / sửa chữa hơn là thúc đẩy quá trình viêm đáng kể trong các
tình trạng bệnh nhẹ hơn ở mô. Khi kích thích gây bệnh trở nên dữ dội hơn, mức độ gia
tăng của các tế bào này được giải phóng sau đó có thể khiến sự cân bằng trở nên viêm
mãn tính hơn.Điều này rõ ràng là có nhiều phản ứng phân tử và tương tác liên kết xảy
ra trong tủy răng bị bệnh. Việc xác định sự tham gia của các phân tử này là rất quan
trọng đối với sự hiểu biết của chúng ta về các sự kiện viêm và tái tạo /sửa chữa, xác
định các dấu hiệu chẩn đoán và phát triển các chiến lược điều trị lâm sàng mới để duy
trì sức sống của tủy răng. Khi các công nghệ mới trở nên sẵn có, các cơ hội để tạo ra
các mô hình phân tử nhạy cảm hơn của các mô bệnh xuất hiện. Việc sử dụng phương
pháp này để điều tra các mô tủy răng sâu đã xác định rằng tình trạng viêm là phản ứng
mô học chiếm ưu thế được cải thiện; tuy nhiên, một số quá trình được kích hoạt khác
cũng được phát hiện [129].
Đáng chú ý, việc xem xét kỹ lưỡng các phản ứng hỗ trợ tái tạo / phục hồi chỉ ra
rằng cytokine adrenomedullin (ADM) cũng được điều chỉnh trong mô tủy răng sâu răng.
Phân tử này có tác dụng trên phạm vi rộng, bao gồm khả năng điều hòa miễn dịch và
kháng khuẩn, đồng thời có thể kích thích sự phân hóa và khoáng hóa tế bào mô cứng
[130–133]. Bây giờ chúng tôi đã chứng minh các hiệu ứng tương tự đối với ADM trong
tuỷ răng [134]. Điều thú vị là ADM là một phần của họ neuropeptide được giải phóng
trong các sự kiện viêm thần kinh răng [135], và như đã thảo luận trước đây, các
neuropeptide này có thể thể hiện các hoạt động chống viêm [136, 137], và do đó ADM
có thể góp phần vào quá trình tái tạo viêm. ảnh hưởng lẫn nhau trong cùi bệnh. Việc
khai thác các công nghệ tạo cấu hình mô mới chắc chắn sẽ góp phần hơn nữa vào sự
hiểu biết của chúng ta về ảnh hưởng lẫn nhau của các sự kiện mô trong tủy răng bị bệnh
ở cấp độ phân tử và xác định các mục tiêu phân tử chẩn đoán và điều trị hơn nữa.
5 HƯỚNG ĐI TRONG TƯƠNG LAI
Các vai trò bảo vệ và cảm nhận môi trường của nguyên bào ngà và nguyên bào
sợi ở tuỷ cung cấp một hệ thống tinh vi để phát hiện ra các yếu tố gây bệnh, sau đó dẫn
đến giải phóng nhiều loại cytokine và chemokine điều hòa [138] báo hiệu các phản ứng
viêm, miễn dịch và tái tạo tiếp theo trong tủy răng. Sự cô lập của nhiều phân tử hoạt
tính sinh học và chất trung gian tiền viêm trong chất nền ngà răng ở trạng thái fossilized
cung cấp một mức độ điều hoà cao hơn khi các phân tử này được giải phóng trong quá
trình sâu của các mô răng. Rõ ràng là một tác động qua lại phức tạp có thể diễn ra giữa
tất cả các phân tử này và tình trạng viêm và tái tạo / sửa chữa không khác biệt, nhưng
có mối liên hệ mật thiết với nhau. Tác động chéo và cân bằng lẫn nhau giữa viêm và tái
tạo / sửa chữa phụ thuộc vào cả sự hiện diện và nồng độ của các chất trung gian truyền
tín hiệu khác nhau. Do đó, trong một mô sâu răng đang tiến triển chậm, các điều kiện
có thể có lợi cho các sự kiện tái tạo / phục hồi, các sự kiện này bị kìm hãm khi tổn
thương tăng lên khi bệnh đang tiến triển (Hình 1.1a – c). Mặc dù vẫn còn nhiều vấn đề
đáng kể cần được hiểu rõ hơn về sự tham gia của nhiều chất trung gian truyền tín hiệu
trong cả quá trình viêm và tái tạo / sửa chữa, nhưng giờ đây cũng có một cơ hội để điều
trị nhắm vào một số chất trung gian gây viêm để làm giảm tác dụng của chúng. Ví dụ,
việc sử dụng các chất chống oxy hóa, chẳng hạn như N-acetyl cysteine (NAC), kết hợp
với các vật liệu phục hồi nha khoa có thể hạn chế sự kích hoạt các con đường tín hiệu
tiền viêm quan trọng, bao gồm cả kích hoạt NK-κB, với các tác động tiếp theo lên giải
phóng cytokine mà sau đó có thể có lợi các sự kiện tái tạo bên trong ngà răng [139].
Ngoài ra, các hoạt động chống viêm của TGF-β1 [30, 140] có thể bổ sung cho các tác
dụng kích thích của nó trong quá trình sinh tế bào tái tạo. Hơn nữa, sự điều chỉnh có
mục tiêu của yếu tố phiên mã NFIC, yếu tố quan trọng trong sự phát triển chân răng, có
thể ngăn chặn sự sản xuất cytokine của tế bào gốc tủy răng [116]. Những phương pháp
này và nhiều lộ trình điều trị khác cung cấp những khả năng thú vị để điều chỉnh các
phản ứng viêm trong tủy răng bị bệnh và giúp cân bằng các phản ứng của mô nhằm duy
trì sức sống của tủy răng và sửa chữa mô.
Hình 1.1 (a) Giai đoạn đầu của bệnh sâu răng với sự liên quan tối thiểu đến mô cứng.
(i) Tình trạng viêm và nhiễm trùng ở mức độ tương đối thấp giúp kích hoạt và thúc đẩy
các cơ chế tái tạo mô, chẳng hạn như phản ứng tạo ngà răng. (ii) Vi khuẩn và các sản
phẩm của chúng, cũng như các thành phần chất nền ngà răng (DMC) được giải phóng,
khuếch tán trong các ống tủy sống nơi chúng được phát hiện bởi các nguyên bào ngà,
sau đó có thể gây ra các sự kiện tạo ngà và bài tiết cytokine và bổ thể. Các tế bào gốc
miễn dịch và tiềm năng có thể được thu hút đến vị trí bên dưới tổn thương ở mức độ
tương đối thấp, nơi chúng góp phần sâu hơn vào việc sản xuất chất trung gian tiền viêm.
(b) Các giai đoạn mãn tính và muộn hơn của bệnh sâu răng với sự liên quan ngày càng
nhiều của các mô cứng. (i) Mức độ nhiễm trùng và viêm tương đối cao dẫn đến sự cản
trở của các sự kiện tái tạo mô. (ii) Số lượng vi khuẩn và các sản phẩm của chúng tăng
lên, cũng như các DMC được giải phóng, khuếch tán xuống các ống ngà nơi chúng báo
hiệu cái chết của nguyên bào ngà. Mức độ tương đối cao của các cytokine và các tế bào
của hệ thống miễn dịch có trong mô tuỷ răng bị nhiễm bệnh. (c) Giải quyết nhiễm trùng
và điều chỉnh tình trạng viêm, ví dụ, sau can thiệp lâm sàng. (i) Các sự kiện tái tạo mô
răng, chẳng hạn như quá trình tạo ngà, được kích hoạt khi mức độ nhiễm trùng và viêm
giảm. (ii) Các tế bào tiền thân được tập kết và biệt hóa để tạo ra một quần thể mới gồm
các tế bào giống tế bào nguyên bào. Các nguồn tiềm năng của tế bào tiền thân bao gồm
tế bào gốc tủy răng (DPSC). Các chất trung gian tiền viêm mức độ thấp, ví dụ, bổ thể,
các cytokine và các loại oxy phản ứng (ROS), có thể thúc đẩy tín hiệu về những sự kiện
này. Các mũi tên trong tuỷ răng cho biết hoạt động báo hiệu hoặc bài tiết.